BE823616A

BE823616A - Preparation de la 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine et composes intermediaires

Info

Publication number: BE823616A
Application number: BE1006340A
Authority: BE
Inventors: S Nakanishi
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-20
Publication date: 1975-06-20
Also published as: PL110958B1; ATA1009874A; JPS60185779A; AT342589B; ES459322A1; SU604486A3; JPS6056716B2

Description


  Préparation de la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
et de ses sels d'addition d'acide qui sont utiles comme bronchodilatateurs (3-adrénergiques agonistes chez les mammifères, et les composés intermédiaires représentés par le 2-hydroxyméthyl-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
l,3-dioxin-6-époxyéthane et les 4H-pyrido/&#65533;,2-d7-1,3-dioxin6-époxyéthanes 2,2-disubstitués.

  
Le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681 délivré le 24 Octobre 1972 décrit et revendique des bronchodilatateurs destinés à être utilisés chez les mammifères et identifiés comme étant des 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoéthyl)pyridines. Dans cette catégorie de pyridines décrites et revendiquées dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681 se trouve la forme t-b&#65533;tylique des pyridines indiquées ci-dessus, qui est représentée par la formule suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
La présente invention concerne un procédé ni décrit ni suggéré dans le brevet E.u.A. N[deg.] 3.700.631 pour la production de la forme

  
 <EMI ID=5.1> 

  
particulièrement intéressant puisque l'on a trouvé par hasard que la forme t-butylique des pyridines brevetées peut être obtenue avec une série de réactions en deux stades à l'opposé des nombreux stades de réaction nécessaires dans le brevet 3.700.681. En outre, il a été déterminé que le présent procédé donne de manière inattendue le produit avec un rendement et une pureté élevés.

  
Entrent également dans le cadre de la présente invention les composés suivants : le 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxypyridine-6-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Ces composés se sont révélés être d'excellents intermédiaires dans le procédé de la présente invention. 

  
Le procédé de la présente invention concerne trois séries apparentées de stades de réaction où chaque série donne la forme désirée du composé de la présente invention. La première série de stades de réaction consister chauffer le 2-hydroxyméthyl-3-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
de t-butylamine puis ensuite à hydrogéner le produit résultant

  
en présence d'un catalyseur au palladium pour produire la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine ou ses sels d'addition d'acide. cette synthèse est illustrée par

  
la série suivante de réactions :

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  
En ce qui concerne la seconde série de stades de réaction pour obtenir la meme forme t-butylique, on chauffe le 2-phényl-4H-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
molaire de t-but&#65533;lamine et ensuite on fait une hydrolyse acide du produit résultant à un pH d'environ 1 à 6 pour obtenir le produit de la présente invention. cette série est illustrée de la manière suivante :

  

 <EMI ID=10.1> 
 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de t-butylamine puis on fait une hydrolyse acide du produit résultant à un pH d'environ 1 à 6 pour obtenir le produit de la présente invention. cette série est illustrée de la manière suivante : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
La présente invention comprend également le procédé de production des sels d'addition de mono- et di-acide de la forme t-butylique des composés de la présente invention qui sont hautement acceptables comme bronchodilatateurs chez les mammifères. 

  
On peut les obtenir, entre autres, en ajoutant l'acide désiré tel que HCl au produit du premier stade de la première série de réactions illustrée précédemment ou en ajoutant HCl au produit de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
acides appropriés qui peuvent être utilisés sont indiqués ci-après.

  
Finalement, la présente invention envisage comme composés

  
 <EMI ID=15.1> 

  
exemples ci-après donnés à titre illustratif.

  
Une quatrième série entrant dans le cadre de la présente invention utilise l'ouverture de l'époxyde à l'aide d'un acide halohydrique suivi du traitement de l'halohydrine résultante par

  
la t-butylamine pour donner l'amino-alcool intermédiaire dont on réalise ensuite le déblocage à l'aide des techniques appropriées décrites-ici.

  
' Dans la réalisation des séries de réactions illustrées ci-dessus, on remarque que dans le stade d'hydrogénation catalytique illustré dans la première série de réactions, les conditions de pression peuvent varier de la pression atmosphérique à une pression effective d'environ 4 atmosphères à la température ambiante. Les conditions

  
ne sont pas essentielles et doivent être choisies selon la vitesse de réaction désirée.

  
Afin de minimiser l'hydrogénolyse du groupement hydroxyle

  
situé sur la chaîne latérale basique il est préférable que de l'eau soit présente pendant la réaction d'hydrogénation. La quantité

  
d'eau peut varier d'une trace à une quantité équivalente à 30 moles, le facteur limitant étant l'effet de dilution de l'eau ajoutée sur la vitesse de la réaction de débenzylation. La quantité préférée d'eau dans cette réaction est 'équivalent à 10 - 20 moles.

  
Le catalyseur au palladium peut être utilisé seul^. cependant, la forme préférée est le palladium sur charbon et de préférence

  
le palladium à 5 % sur charbon. En outre, le palladium sur sulfate de baryum peut également être utilisé comme catalyseur dans la  présente invention. Les formes qui se sont également révélées appropriées sont le noir de palladium qui est du palladium rouge franc et l'oxyde de palladium qui est réduit en palladium dans les conditions d'hydrogénation. Le nickel de Raney peut également être utile dans le procédé comme catalyseur.

  
Les conditions de chauffage ou de température utilisées dans le premier stade des deux séries de réaction avec la t-butylamine ne sont pas vraiment essentielles et dépendent de la vitesse de réaction désirée. Des températures allant de 35[deg.]C à la température de reflux ont la préférence dans un système de réaction ouvert. cependant, si la série de réactions est réalisée dans un système

  
 <EMI ID=16.1> 

  
de réaction de l'ordre de une à cinq heures sont généralement nécessaires.

  
Pendant le stade d'hydrolyse acide dans la seconde et la troisième séries de réaction illustrées précédemment, on hydrolyse

  
 <EMI ID=17.1> 

  
préférence de 2 à 4. L'hydrolyse est réalisée de manière classique et tous les acides minéraux habituellement utilisés pour l'hydrolyse acide conviennent. Les acides préférés sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique en raison de leur facilité d'obtention.

  
Naturellement, cette invention comprend également la préparation du chlorhydrate ou d'un autre sel d'addition d'acide du type

  
mono- ou di-acide. On peut la réaliser, entre autres, en ajoutant un acide convenable tel que l'acide chlorhydrique au produit du premier stade de la première série de réactions illustrée précédemment ou en ajoutant de l'acide chlorhydrique au produit

  
du second stade de réaction de la seconde série de réactions illustrée- précédemment. Des exemples d'autres acides qui donnent

  
 <EMI ID=18.1> 

  
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfonique, sulfureux, phosphonique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique, et gluconique. Si l'on désire obtenir la base libre après avoir obtenu le sel d'acide, on peut neutraliser le sel d'acide en faisant réagir le composé avec une substance basique telle que l'hydroxyde de sodium. On peut ensuite transformer la base libre en tout autre sel d'addition d'acide désiré. Il faut noter que le sel d'addition de diacide est la forme préférée

  
de ces t-butyl pyridines.

  
Les parties phényle peuvent comprendre des substituants non réagissants, interférant ou bloquant. L'homme de l'art verra que le substituant 3-benzyloxy de la matière première pour la première série de réactions et le substituant 2-phényle de la matière première pour les seconde et troisième séries de réaction peuvent être substitués par n'importe quel substituant interférant non réagissant désiré. Un groupement de blocage préféré dans ce contexte est le groupement p-nitrob&#65533;nzyloxy pour le premier schéma de réaction et le groupement p-nitrophényle pour les second et troisième schémas.

  
EXEMPLE 1

  
Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-t-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
de 700 g (2,88 moles) de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-pyridine6-carboxaldéhyde (brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681) dans 6,5 1 de tétrahydrofuranne sec tout en y ajoutant en un laps de temps de

  
5 minutes 381 ml (3,02 moles) de triméthylchlorosilane. On continue à agiter pendant encore 15 minutes, puis on ajoute 417 ml

  
 <EMI ID=20.1> 

  
on filtre le chlorhydrate de triméthylamine.

  
On ajoute alors goutte à goutte le filtrat résultant à une suspension d'hydrure de sodium (128 g d'hydrure de sodium à 57 % en suspension dans l'huile lavéeavec du tétrahydrofuranne sec ;

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Après l'addition qui nécessite 20 minutes, on ajoute 676 g

  
(3,31 moles) d'iodure de triméthylsulfonium en poudre ; et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante.

  
On ajoute goutte à goutte 108 ml d'eau en l'espace de une heure pour décomposer l'excès d'hydrure, et on laisse le mélange sous agitation pendant encore 1 heure. On ajoute alors le mélange

  
à 43 1 d'eau glacée et on l'extrait plusieurs fois par l'éther isopropylique. On lave les extraits réunis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée aqueuse et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, par élimination du solvant sous pression réduite

  
on obtient le produit intermédiaire sous forme d'une huile, 575 g

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Analyse RMN (CDC13) : pics - ppm (&#65533;) : 3,0 (2H de l'époxyde)  3,9 (1H de l'époxyde) : 4, 3 (1H de OH) ; 4, 8 (2H de CH20H) ; 

  
5,0 (2H du groupement benzyle) ; 7,05 (2H - C4, C5 de la pyridine) et 7,3 (5H du groupement phényle). 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
le mélange résultant sous reflux à la pression atmosphérique pendant 47 heures. On évapore le mélange de réaction jusqu'à obtention d'une huile, que l'on traite par 1 litre de tétrahydrofuranne et que l'on concentre sous pression réduite à siccité.

  
On dissout de nouveau l'huile résiduelle dans le tétrahydrofuranne
(4,32 1) et ensuite on le traite par 592 ml d'acide chlorhydrique
12N (7,1 moles) en agitant pendant une demi-heure. On réduit le

  
 <EMI ID=24.1> 

  
A 5,5 1 de méthanol absolu on ajoute 675 g (1,67 mole) du composé benzyloxy précédent, 199 ml d'eau distillée et 347,4 g

  
de palladium sur charbon à 5 % humide (50 % de catalyseur ; 

  
50 % d'eau), et on agite le mélange dans un autoclave d'hydrogénation de 7,5 litres à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 3,4 atmosphères. Après 3 heures et 45 minutes, l'absorption d'hydrogène cesse et on filtre le catalyseur épuisé pour le séparer du mélange d'hydrogénation. On concentre le filtrat sous vide en une huile que l'on dissout dans 3 1 d'éthanol absolu. L'eau forme un azéotrope par concentration en une huile, que l'on

  
dissout alors dans 1 litre de méthanol contenant 47 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. Après avoir agité la solution pendant

  
30 minutes, on ajoute 4 litres d'éther isopropylique et on laisse le précipité résultant sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le produit, on le lave avec de l'éther isopropylique et on le sèche sous vide, 509 g (rendement de 97,5 %) . On effectue une purification ultérieure du produit final en le recristallisant dans un mélange méthanol-acétone, 470 g,

  
 <EMI ID=25.1>  

  
 <EMI ID=26.1> 

  
désigné sous le nom de "éthérate de fluorure de bore". On laisse

  
le mélange sous agitation à la température ambiante pendant

  
2 heures et on chasse le benzaldéhyde en excès sous pression réduite. On ajoute le résidu, après l'avoir laissé reposer à la température ambiante, à 75 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lOM, et on extrait le produit par le dichlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la concentre sous vide à 100 ml et on dilue le dichlorure de méthylène avec du n-hexane. On filtre le produit brut qui cristallise et on le sèche, 37,4 g (rendement de 77 %), p.f. 85-89[deg.]C. On effectue une purification ultérieure par recristallisation dans un mélange acétone-n-hexane, 22,1 g,

  
p.f. 114-118[deg.]C.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
A une suspension de 38,8 g (0,4 mole) de bioxyde de manganèse activé dans 400 ml de benzène on ajoute 48,6 g (0,2 mole)de

  
 <EMI ID=29.1> 

  
250 ml du même solvant, et on agite le mélange à la température de reflux pendant une nuit. On filtre le mélange pendant qu'il est chaud (50[deg.]C) et on concentre le filtrat sous vide en une mousse huileuse, 49,7 g. On purifie le produit intermédiaire par chromatographie sur une colonne de gel de silice (1 kg de gel de silice

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Analyse.

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
agite le mélange à 55[deg.]C pendant encore une heure et demie. On concentre le mélange de réaction sous vide à 10 ml, on ajoute goutte à goutte 25 ml d'eau sous azote et on extrait le produit intermédiaire par l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait, on le sèche sut sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'un solide huileux, de 2,45 g.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
6-époxyéthane dans 25 ml d'éthanol on ajoute 0,95 ml de t-butylamine, et on chauffe le mélange de réaction résultant à la température de reflux pendant 2 heures. On ajoute encore 1 ml de

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On élimine sous.vide le solvant et l'excès d'amine pour obtenir 2,21 g du produit intermédiaire désiré.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
dent dans 20 ml d'un mélange acétone-eau (1:1 v/v) et on traite

  
par 1 ml d'acide chlorhydrique 12N. Après avoir chauffé la solution à reflux pendant 5 heures on concentre le mélange en une huile

  
et on le dissout dans 100 ml d'éthanol. On met l'eau sous forme d'azéotrope avec 3 portions de 100 ml d'éthanol et on fait

  
forâtes . la base libre du produit en ajoutant de la triéthylamine. 

  
On concentre la solution sous vide en une suspension huileuse et

  
on extrait la base libre du chlorhydrate de triéthylamine en faisant une extraction par l'acétone. On réunit les extraits acétoniques, on concentre en une huile et on dissout l'huile dans
10 ml d'éthanol sec. On ajoute de l'éthanol (0,184 ml) contenant de l'acide chlorhydrique (188 g de HCl/ml d'éthanol) et on ajoute

  
la solution goutte à goutte à 2 litres d'éther isopropylique sec. On filtre le produit et on le sèche, 1,05 g. La purification ultérieure par recristallisation dans un mélange méthanol-acétone donne 950 mg du produit que la spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince

  
 <EMI ID=36.1> 

  
dessication, d'un thermomètre et/un agitateur magnétique en forme de barreau/'; on introduit 3,0 g (19,3 mmoles) de 2,6-bis(hydroxyméthyl)3-hydroxypyridine, 45 ml (362 moles) de 2,2-diméthoxypropane,

  
60 ml de diméthylformamide et 30 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, et on chauffe le mélange de réaction résultant à

  
 <EMI ID=37.1> 

  
bicarbonate de sodium et on refroidit la mélange de réaction jaune à la température ambiante. On filtre le mélange, et on ajoute le filtrat à 100 ml d'eau/100 ml d'acétate d'éthyle et on laisse sous agitation pendant 20 minutes. On sépare la couche organique, et on sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis faits à l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et ensuite

  
on les concentre en une huile chaude, 3,47 g.

  
On traite un échantillon de 514 mg de l'huile résiduelle dans 15 ml d'un mélange (1:1) d'éthanol et d'eau par 1 ml d'une solution acétique à 5 % et on laisse sous agitation pendant

  
3 heures. On alcalinise la solution (pH 8) avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on chasse la plus grande partie

  
de l'éthanol sous pression réduite. On sature la partie résiduelle de chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du

  
 <EMI ID=38.1>   <EMI ID=39.1> 

  
On chauffe sous reflux un mélange de 4,55 g (52,5 mmoles)de Dioxyde de manganèse activé dans 160 ml de benzène contenu dans

  
un ballon muni d'un condenseur à reflux et d'un piège de distillation de Dean-Stark jusqu'à ce que environ 80 ml de benzène aient été éliminés par le piège. A la suspension résultante restant dans le ballon on ajoute 2,06 g (10,5 mmoles) de 2,2-diméthyl-6-hydroxy-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
poursuit le reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide en une huile qui cristallise, 1,85 g. On purifie ensuite le produit par recristallisation dans

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Analyse . 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
On lave avec du pentane sous une atmosphère d'azote un échantillon de 384 mg d'hydrure de sodium à 50'% en suspension dans l'huile jusqu'à ce qu'il soit exempt d'huile. A l'hydrure de sodium

  
 <EMI ID=44.1> 

  
15 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes on cesse le refroidissement et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on ajoute 30 ml d'eau et 40 ml d'éther diéthylique et on sépare la couche aqueuse au diméthylsulfoxyde pour faire d'autres extractions par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 1,11 g du produit sous forme d'une huile jaune. Analyse :

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
l,3-dioxin-6-époxyéthane on ajoute 20 ml de t-butylamine et on chauffe le mélange de réaction à refl-ix, de la t-butylamine étant ajoutée périodiquement pour remplacer celle qui s'évapore jusqu'à utilisation d'un total de 80 ml. Après 90 heures, on arrete de chauffer et on chasse l'amine en excès sous pression réduite. On isole le produit sous forme d'un solide jaune, 1,168 g.,

  
p.f. 89,5-92[deg.]C. On purifie ultérieurement le produit par recristal-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Analyse 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
de résonance magnétique nucléaire, au produit du brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681.

  
exemple 4

  
En partant de benzophénone et d'acétophénone ap lieu de benzaldéhyde dans le procédé de l'Exemple 2A-C on prépare le

  
 <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine, identique au produit obtenu dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681.

EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Dans une bouteille de Parr de 500 ml on introduit 3,7 g
(0,01437 mole) de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxypyridine-6-époxyéthane et 20 ml de t-butylamine sous une pression d'azote de 2 atmosphères et on secoue le mélange à 75[deg.]C pendant quatre heures et demie. Après avoir refroidi, on chasse la t-butylamine sous pression réduite, on dissout l'huile résultante dans 57 ml de méthanol et on agite cette solution qu fur et à mesure qu'on ajoute lentement
13,0 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,25 M. La température

  
 <EMI ID=53.1> 

  
à l'aide d'un bain de glace. Ensuite on ajoute 70 ml d'éther diisopropylique. On obtient une suspension et on agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 minutes avant de faire la filtration. On lave le solide récupéré avec de l'éther diisopropylique et ensuite on le sèche pendant une nuit sous un vida élevé pour obtenir un rendement de 3,99 g (68,7 %) de

  
 <EMI ID=54.1> 

  
butylaminoéthyl)-pyridine. 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé de préparation d'un composé de formule

  

 <EMI ID=55.1> 


  
et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables,

  
caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule : 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans laquelle W est un groupement benzyle lorsque Z est un atome

  
 <EMI ID=57.1> 

  
acétal d'acétaldéhyde ou de cétone, avec au moins une quantité équimolaire de t-butylamine.; 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
ci-dessus,

  
et, si on le désire, on prépare les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la matière première a la formule <EMI ID=59.1> et que la transformation en composé final de Formule I selon la revendication 1 est effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium.

3. procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait <EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

<EMI ID=62.1>

et que la transformation en composé final de Formule I selon la revendication 1 est effectuée par hydrolyse acide à un pH de 1 à 6.

4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par

<EMI ID=63.1>

température de reflux.

5. procédé melon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que le stade de chauffage est effectué dans un système clos à des températures de reflux allant jusqu'à environ 85[deg.]C.

6. Procédé selon les revendications 2, 4 et 5, caractérisé par le fait que le stade d'hydrogénation catalytique est effectué à une pression allant de la pression atmosphérique à une pression efficace d'environ 4 atmosphères à la température ambiante.

7. Procédé selon les revendications 2, 4, 5 et 6, caractérisé par le fait que le catalyseur au palladium est constitué de

<EMI ID=64.1>

par le fait que l'on forme un sel d'addition de mono- ou di-acide en ajoutant au produit obtenu par réaction avec la t-butylamine

un acide choisi dans le groupe comprenant les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique.

10. Composé utilisé dans le procédé selon la revendication 1, de formule

<EMI ID=65.1>

dans laquelle W est un groupement benzyle lorsque Z est un atome d'hydrogène ou bien W et Z, pris ensemble, forment le reste d'un acétal d'acétaldéhyde ou de cétone tel que défini ici.

11. Composé selon la revendication 10, de formule s <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

13. Composé selon la revendication 10, de formule :

<EMI ID=69.1>

<EMI ID=70.1>

<EMI ID=71.1>