BE841879A - Produits pharmaceutiques a action hemostatique comprenant des steryl-b -d-glucosides et leurs monopalmitates - Google Patents

Description

  produits pharmaceutiques à action hémostatique comprenant des

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention se rapporte à des produits pharma-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
mitates.

  
On connaît de nombreuses plantes naturelles qui ont un

  
effet styptique ou hémostatique, et on considère que cet effet est

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1>  

  
manière inespérée que les composants efficaces de ces extraits, bien que connus en soi, sont les composés ayant la formule générale suivante 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
palmitoyle.

  
Une étude ultérieure de ces composants efficaces a conduit à découvrir que ces composés, qu'ils soient utilisés seuls ou en mélange, ont non seulement un fort effet hémostatique jamais réalisé jusque présent, mais aussi des effets extraordinaires

  
de prévention de choc et de stabilisation vasculaire. La demanderesse est arrivée à la présente invention sur la base de ces découverte s.

  
Les composés mentionnés précédemment peuvent être ex-  traits de divers genres de plantes naturelles ou synthétisés à

  
 <EMI ID=8.1> 

  
cholestérol. Quand on les extrait des plantes, ces composés sont obtenus sous forme d'un mélange des trois premiers des stérols mentionnés précédemment. Les teneurs en ces stérols varient selon le genre de plantes d'où les composés sont extraits. On indique ci-dessous quelques exemples.

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
extraction à partir de l'une quelconque des plantes mentionnées ci-dessus ou d'autres plantes semblables en utilisant un solvant organique convenable, tel que, par exemple l'hexane, le méthanol

  
ou l'acétone et, si cela est nécessaire, par hydrolyse de l'extrait ainsi obtenu avec un alcali caustique ou un carbonate alcalin.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
ne et le composant de lécithine obtenu par traitement à l'eau de

  
la solution d'hexane est sorti par fournée et additionné de 2 litres de méthanol et de 200 g de potasse; puis le mélange est alors chauffé et soumis au reflux pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute en plus au mélange 8 litres de solution aqueuse de méthanol et puis on le laisse reposer tel qu'il est jusqu'à ce que les cristaux se séparent. Ces cristaux sont séparés par filtration et recristallisés dans du méthanol. on obtient en conséquence 20 g de cristaux incolores ayant un point de fusion de 300 à 310[deg.]C (décomposition) . Ces cristaux sont solubles dans la pyridine et le dioxane mais insolubles dans d'autres solvants organiques et dans l'eau.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ge est agité à la température ambiante pendant 7 heures et demie. Ensuite, le solvant est retiré par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. La substance raffi-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
un point de fusion de 162 à 163[deg.]C. Ce composé est dissous dans
200 ml de solution ammoniacale de méthanol et on le laisse reposer pendant 20 heures. Ensuite, on y. ajoute de l'eau et les cristaux  <EMI ID=15.1> 

  
(décomposition). Les propriétés physico-chimiques de la matière  ainsi obtenue sont entièrement les mêmes que celles de la matière  obtenue dans l'exemple de production 1. 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
composé désiré. Ce composé a un point de fusion de 300[deg.]C (décompo-  sition) et a entièrement les mêmes propriétés que la matière obte-  nue dans].' exemple de production 1. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
le réacteur pendant une période de 5 minutes dans l'intervalle de  2 heures et le méthanol produit est retiré par distillation. Apres 
20 heures de réaction, le solvant est enlevé par distillation, le  résidu est additionné de 1 litre de benzène et refroidi, et les cristaux résultants qui se séparent sont retirés par filtration.

  
On fait passer la solution benzénique des cristaux séparés à travers une colonne de gel de silice et on la raffine, puis les cristaux résultants sont recristallisés dans l'éthanol pour obtenir

  
 <EMI ID=18.1> 

  
198 à 200[deg.]C et est facilement soluble dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, mais seulement à peine soluble dans l'eau.

  
 <EMI ID=19.1>  ques de 6-monopalmitate de p-sitostéryl-, campestéryl., stigmasté-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Les composés mentionnés ci-dessus, c'est-à-dire:

  
Point de fusion

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ne sont tous pas très. différents les uns des autres du point de vue action pharmacologique et, de ce fait, sensiblement le même effet est produit indépendamment du taux suivant lequel ils sont mélangés. Par exemple, les tableaux suivants donnent des comparaisons de leur effet de stabilisation vasculaire, que l'on décrira. en détail ultérieurement.

  
Effets du p-sitostéryl-, campestéryl-, stigmastéryl- et cholestéryl-p-D-glucoside sur la stabilité vasculaire chez les souris

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
de sur la stabilité vasculaire chez les souris 
 <EMI ID=25.1> 
 A. Toxicité aiguë

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
B. Effet hémostatique

  
1) Effets du stéryl-p-D-glucoside (GS) et du monopalmitate de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
des bouts de queue chez les souris.

  
La dose de chaque produit pharmaceutique expérimenté e gée pour réduire de moitié le temps de saignements (ou d'écouleme

  
 <EMI ID=29.1> 

  
a été calculée selon le procédé de Motohashi et collaborateurs,  <EMI ID=30.1> 

  
nettement un bout de 1 cm de longueur de la queue de chacune de s souris divisées en groupes de 10 et en mesurant le temps qui s'est écoulé jusque ce que le saignement filiforme provenant de l'ex-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Effets du GS et du GSP sur le saignement induit par l'amputation

  
d'extrémités de queue chez les souris

  

 <EMI ID=32.1> 


  
Note : a) Marque déposée Adona AC-17 b) Marque déposée Premalin

  
Comme cela apparaît d'après le tableau indiqué ci-dessus,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tions intraveineuse et intrapéritonéale, et approximativement 22 fois plus élevé, lors de l'administration per os, que le produit pharmaceutique de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodiuc

  
 <EMI ID=34.1> 

  
177 fois plus élevé lors de l'administration intraveineuse que l'oestrogène conjugé (produit connu sous la marque déposée Premalin) (extrait d'urine de jument enceinte) (référence de litté-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
plus élevé dans les administrations intraveineuse et intrapérito-

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
le sulfonate de carbazo chrome sodium, et un effet approximative- 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
l'oestrogène conjugué. 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de la veine de l'oreille chez les lapins 

  
La durée du saignement après perforation des veines de  l'oreille chez les lapins a été prise comme indice, et le temps  de saignement à partir des veines d'oreille de lapin perforées 

  
trois heures après l'administration de chaque produit pharmaceuti-  que expérimental a été mesuré et exprimé par le taux de réduction 

  
de temps, en fonction du temps de saignement à partir de veines  d'oreilles de lapins non traités, selon le procédé de Duke 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
TABLEAU 2

  
Effet du SG et du SGP sur le saignement induit par la perforation

  
de veines de l'oreille chez les lapins

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
vé d'arrêt de saignement, plus de 100 fois plus élevé que pour le produit pharmaceutique de contrôle, ou le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué.

  
3) Effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection

  
de muqueuse vésicale chez des chiens

  
L'effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection de la muqueuse vésicale chez des chiens a été exprime par le taux d'inhibition par rapport au saignement (calculé à partir de la quantité de pigments sanguins) dans des produits pharma-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
teurs (Arch. int. pharmacodyn. Vol. le 5179 1963).

TABLEAU 3

  
 <EMI ID=44.1> 

  
muqueuse vésicale chez les chiens

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
viron 50 fois plus élevé que le produit pharmaceutique de contrôlé)

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué, respectivement.

  
4) Effet d'inhibition sur l'hémorragie de la muqueuse gastrique

  
induite par électrochoc chez les rats

  
L'hémorragie de la muqueuse de l'estomac (muqueuse

  
 <EMI ID=50.1> 

  
a été prise comme indice, et la dose de chaque produit pharmaceutique expérimental exigée pour inhiber l'hémorragie de la muqueuse

  
 <EMI ID=51.1>  

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Le SG et le SGP présentaient un effet important d'arrêt

  
 <EMI ID=55.1> 

  
et de 66 mg/kg, respectivement, mais aucun effet remarquable n'a été produit par une dose de 200 mg/kg dans le cas du sulfonate

  
 <EMI ID=56.1> 

  
l'oestrogène conjugué.

  
5) Effet d'inhibition sur l'hémorragie cutanée abdominale induite

  
par du venin de serpent

  
L'effet d'inhibition du SG et du SGP sur l'hémorragie locale induite par administration intracutanée abdominale de venin de serpent (cobra dit Naja Naja) chez les rats a été déterminé en fonction du taux d'inhibition par rapport au contrôle non traité.

  
TABLEAU 5

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
par le venin du serpent dit Naja Naja chez les rats
 <EMI ID=59.1> 
  <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
gène conjugué ne présentaient qu'un léger effet pour une dose respectivement égale à 100 mg/kg et 50 mg/kg.

  
C. Effet de stabilisation vasculaire

  
1. Effet sur la résistance vasculaire pulmonaire chez les souris.

  
Le degré d'hémorragie pulmonaire chez les souris, sous

  
 <EMI ID=62.1> 

  
duit pharmaceutique expérimental a été calculée à partir du taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé

  
 <EMI ID=63.1> 

  
1, 1944). 

  
TABLEAU 6

  
 <EMI ID=64.1> 

  
les souris

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
7 fois plus efficace, lors de l'administration per os, que le pro-duit pharmaceutique de contrôle, le sulfonate de carbaxochrome-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
intrapéritonéale, que l'oestrogène conjugué. D'autre part, le SGP

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ministration intraveineuse, une action environ 20 fois plus importante lors de l'administration intrapéritonéale et une action plus

  
 <EMI ID=69.1> 

  
le sulfonate de carbazochromesodium et une action environ 19 fois plus importante, lors de l'administration intraveineuse, que l'oestrogène conjugué.

  
2. Effet sur la résistance vasculaire cutanée abdominale chez les

  
cochons d'Inde

  
Le temps d'apparition des pétéchies sur la peau abdominale de cochons d'Inde, sous pression réduite de 250 à 260 mm Hg,

  
a été pris comme indice, et l'effet de retard de l'apparition des pétéchies pour chaque produit pharmaceutique expérimental par comparaison avec les produits pharmaceutiques de contrôle, a été déterminé en fonction du taux de prolongement du temps d'apparition des pétéchies, selon le procédé de V. Borbély et collaborateurs

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Effet du SG sur la résistance vasculaire cutanée abdominale chez

  
les cochons d'Inde
 <EMI ID=71.1> 
 Le SQ présentait un effet puissant de renforcement de

  
 <EMI ID=72.1> 

  
pharmaceutiques de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué.

  
3. Effet d'inhibition sur la perméabilité vasculaire augmentée,

  
provoquée par diverses substances

  
La perméabilité vasculaire augmentée, provoquée par

  
 <EMI ID=73.1> 

  
cithinase A et de formaline, a été mesurée par le procédé de fuite de matière colorante, et l'effet d'inhibition de chaque produit pharmaceutique expérimenté a été exprimé en fonction du taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé de

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée,

  
provoquée par l'histamine chez les rats et les lapins

  

 <EMI ID=75.1> 


  
b. Effet antihyaluronidase TABLEAU 9

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
c. Effet antilécithinase A

  
TABLEAU 10 <EMI ID=78.1> 

  
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la lécithinase A chez les lapins

  

 <EMI ID=79.1> 


  
d. effet antiformaline

  
TABLEAU 11 <EMI ID=80.1> 

  
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la formaline chez les lapins
 <EMI ID=81.1> 
 On a trouvé que le SG a un effet d'inhibition narqué contre la perméabilité vasculaire augmentée provoquée par l'hista-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
l'oestrogène conjugué. Le SGP présentait également un effet d'inhibition marqué sur la perméabilité vasculaire augmentée provoqué

  
 <EMI ID=83.1> 

  
obtenus étant environ 100 fois plus importants que pour le sul-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
que pour l'oestrogène conjugué. En ce qui concerne l'hyaluronidase, le SGP présentait un effet environ 5 fois plus important que pour

  
 <EMI ID=85.1> 

  
4. Effet d'inhibition sur la réaction d'Arthus

  
La perméabilité vasculaire augmentée en cinq heures après avoir provoqué la réaction a été mesurée par la fuite d'hémoglobine prise comme indice, selon le procédé de B. Benacerral

  
 <EMI ID=86.1> 

  
chaque produit pharmaceutique expérimental en fonction du groupe de contrôle a été présenté, en étant exprimé par le taux d'inhibition.

TABLEAU 12

  
 <EMI ID=87.1> 

  
Effet du SG et du SGP sur la réaction d'Arthus chez les cochons

  
d'Inde
 <EMI ID=88.1> 
  <EMI ID=89.1> 

  
fois plus puissant que l'oestrogène conjugué, alors que le SGP  présentait un effet 10 fois plus puissant que le sulfonate de car-  bazochromesodium et 5 fois plus puissant que l'oestrogène conjugué. 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
(8 mg/kg) d'endotoxine a été pris comme indice, et l'effet de chaque produit expérimental pharmaceutique a été exprimé par la dose effi-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  

 <EMI ID=96.1> 


  
Le 8G et le SGP présentaient un excellent effet d'inhi-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
et, également, amélioraient nettement les symptômes dus aux chocs  chez les survivants Le sulfonate de carbazochromesodium et l'oes-  trogène conjugué étaient bien inférieurs par leur effet au SG et  au SGP, et aucun effet remarquable n'a été produit pour des doses  respectivement inférieures à 200 mg/kg et 50 mg/kg.

  
2. Effet préventif contre l'anaphylaxie systémique passive  <EMI ID=98.1> 

  
voie intraveineuse à des cochons d'Inde sensibilisés par un antisérum, et la mortalité résultante due à la PSA (anaphylaxie systémique passive) a été exprimée par le taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé de J. Munoz et collabora-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
cochons d'îhde

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Le SG et le SGP pouvaient soulager les symptômes marqués dus à la PAS (tel que le fait de sauter et les convulsions chroniques) et réduisaient considérablement la mortalité due à la PSA.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
gué présentait un effet comparable à ceux du SG et du SGP, seule-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
Comme cela est évident d'après les résultats expérimen-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
lent effet de stabilisation vasculaire et un excellent effet antihémorragique contre le saignement induit par diverses causes et agissent également spécifiquement sur les parois vasculaires pour

  
 <EMI ID=105.1>  

  
Ainsi, ces substances peuvent être employées comme excellent hémostatique avec une faible toxicité et sont efficaces pour arrêter le saignement (écoulement de sang) induit par diverses causes

  
et également servent d'agent de renforcement vasculaire à titre

  
de remède ou de prévention de diverses lésions vasculaires, par exemple, à titre de remède des troubles fonctionnels vasculaires périphériques provoqués par une perméabilité vasculaire augmentée, due à des vaisseaux sanguins fragiles. Egalement, les résultats expérimentaux pharmacologiques montraient qu'un excellent effet des présentes substances contre les chocs rapides et intenses assure une utilisation efficace de ces substances comme agents antichoc, fortement efficaces pour divers symptômes de choc.

  
Ces composés peuvent être utilisés sous forme d'injections ou sous forme de produits pharmaceutiques (solides) à utilisation orale. Par exemple, pour l'utilisation comme injection, le mélange des substances suivantes :

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
additionné d'eau distillée pour l'injection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée

  
 <EMI ID=108.1> 

  
par jour.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
tes
 <EMI ID=110.1> 
  <EMI ID=111.1> 

  
additionné d'eau distillée pour l'injection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée

  
 <EMI ID=112.1> 

  
jour.

  
Pour l'utilisation comme poudre, par exemple 300 mg à 1 g du mélange des substances suivantes : 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
est absorbé en plusieurs parties par jour.

  
Pour l'utilisation comme tablettes, ou comme comprimés par exemple, les substances suivantes : 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
sont mélangés suivant les quantités indiquées respectivement, pour former un comprimé, et 2 à 6 tablettes sont prises en plusieurs parties par jour.

  
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire

  
 <EMI ID=115.1> 

  
l'honnie de l'art.

Claims (1)

1. REVENDICATION. <EMI ID=116.1>

   Produits hémostatiques, stabilisants vasculaires et agents antichoc, caractérisés en ce qu'ils sont composés de stéryl P-D-glueosides et de leurs monopalmitates, représentés par la formule générale suivante :

   <EMI ID=117.1>

   <EMI ID=118.1>