BE846035A

BE846035A - Nouvelles procidines utiles comme inhibiteurs de proteasses

Info

Publication number: BE846035A
Application number: BE1007615A
Authority: BE
Inventors: Sh Kojima; K Nakamura; T Koide; S Ogino
Priority date: 1975-09-12
Filing date: 1976-09-10
Publication date: 1976-12-31
Also published as: JPS5234982A; JPS5434834B2

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
Cette invention concerne un nouveau micro-organisme et les

  
produits qu'il produit. Plus particulièrement, cette invention

  
concerne une nouvelle souche appartenant au genre Streptomyces,

  
un procédé de production de diverses procidines par utilisation

  
de ladite souche, et les nouvelles procidines obtenues par ledit procédé.

  
On a fait des études importantes sur les produits obtenu par

  
culture de micro-organismes en cherchant de nouveaux inhibiteurs

  
des protéases, et l'on a découvert qu'une nouvelle couche

  
appartenant au genre Streptomyces produit et accumule dans le

  
milieu de culture des substances pouvant inhiber de façon importante

  
les activités de la pepsine et de plusieurs protéases acides.

  
Par suite de diverses études, on a réussi à isoler sous forme des cristaux les inhibiteurs de protéase ainsi produits.

  
Le micro-organisme utilisé dans la présente invention est

  
une nouvelle souche que l'on a isolée du sol de Fukuzaki-cho,

  
préfecture de Hyogo, Japon, et il a été nommé Streptomvces

  
procidinanus. Le micro-organisme a été déposé au Fermentation

  
Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology,

  
Chiba, Japon , sous le numéro d'acceptation FERM-P N[deg.]3156. Il a

  
été également été déposé à la American Type Culture Collection,

  
le 29 juillet 1976 et a reçu le numéro ATCC N[deg.] 31233.

  
Dans ce qui suit, on décrit en détail les propriétés bactériologiques du micro-organisme de cette invention, appelé

  
ci-après "souche SC-4708". En ce qui concerne la description des couleurs, on se référa aux normes des couleurs du Japan Color  Institute.

  
Propriétés bactériologiques de la souche SC-4708

  
I. Caractéristiques morphologiques

  
On examine au microscope la croissance du mycélium aérien légèrement ondulé, à partir du mycélium de base bien ramifié. Il

  
n'y a pas de formation de spirales et de boucles. La chaîne de

  
spores arrivée à maturité a dix spores ou plus, ayant une dimension

  
de 1,4 - 1,8 x 0,8 - 1,0 micron, avec une surface lisse.

  
II. Croissance sur divers milieux de culture :

  
(1) Gélose saccharose-nitrate (cultivée à 27[deg.]C) . croissance médiocre, incolore. Pas de mycélium aérien. Pas de pigment soluble.

  
(2) Gélose glycérol-asparagine (cultivée à 27[deg.]C) ; culture jaunâtre pâle. Mycélium aérien, gris brillant. Pigment soluble légèrement jaune pâle. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
médiocre, culture jaune pâle ; mycélium aérien rare et blanc. Pigment soluble, légèrement jaune pâle.

  
(4) Gélose au glucose de Czapeck (cultivée à 27[deg.]C) : culture jaune rougeâtre pâle. Pas de mycélium aérien. Pigment légèrement jaune rougeâtre.

  
(5) Gélose d'amidon (cultivée à 27[deg.]C) : culture jaune pâle; mycélium aérien blanc. Pigment soluble légèrement jaune pâle.

  
(6) Gélose nutritive (cultivée à 27[deg.]C): croissance très faible, couleur incolore. Pas de mycélium aérien. Pas de pigment soluble.

  
(7) Gélose peptone-glucose (cultivée à 27[deg.]C): culture jaune rougeâtre terne. Mycélium aérien rare et blanc. Pigment soluble légèrement jaune rougeâtre terne.

  
(8) Gélose d'extrait;de Malte (cultivée à 27[deg.]C) : culture  jaune grisâtre. Mycélium aérien blanc. Pigment soluble légèrement jaune grisâtre.

  
(9) Gélose de Tyrosine (cultivée à 27[deg.]C) . culture jaune pâle. Mycélium aérien très légèrement blanc. Pas de pigment soluble. Réaction négative à la tyrosinase.

  
(10) Gélose de malate de calcium (cultivée à 27[deg.]C) : croissance médiocre. Pas de mycélium aérien. Pas de pigment soluble. Le malate de calcium à la circonférence de la culture n'est pas dissous.

  
(11) Gélose de pomme de terre (cultivée à 27[deg.]C) : pas de croissance même au bout de 21 jours.

  
(12) Gélose de carotte (cultivée à 27[deg.]C) : pas de croissance même après 21 jours.

  
(13) Sérum de cheval (cultivé à 30[deg.]C) : pas de croissance même après 21 jours.

  
(14) Cellulose (cultivée à 25[deg.]C) : pas de croissance

  
même après 21 jours.

  
(15) Gélose de levure et de malt (cultivée à 27[deg.]C) : culture abondante rose jaunâtre à rose pâle. Mycélium aérien gris brillant.

  
Pas de pigment soluble.

  
(16) Gélose de farine d'avoine (cultivée à 27[deg.]C) : pas de croissance même après 21 jours.

  
(17) Oeuf (cultivé à 27[deg.]C) : pas de croissance même après

  
21 jours.

  
(18) Lait (cultivé à 37[deg.]C) : pas de croissance même après  <EMI ID=3.1> 

  
à jaune pâle. Mycélium aérien blanc. Pas de pigment soluble. Pas de liquéfaction importante de la gélatine.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
même après 21 jours.

  
III. Caractéristiques physiologiques 

  
(1) Intervalle de température de croissance :

  
 <EMI ID=5.1> 

  
et d'asparagine, montrent qu'il y a une croissance à chaque température sauf à 37[deg.]C. La température optimale de croissance semble

  
 <EMI ID=6.1> 

  
(2) Utilisation des sources de carbone (culture sur gélose de pridham-Gottrieb à 27[deg.]Ç) . bonne croissance avec utilisation du glucose et du galactose. Le xylose, l'arabinose, le rhamnose, le fructose, le saccharose., le maltose, le lactose, le raffinose, l'inuline, le mannitol, le sorbitol, le dulcitol, l'inositol et la salicine ne sont pas utilisés.

  
Pour résumer les caractéristiques précédentes, la souche  SC-4708 appartient du genre Streptomyces ; son mycélium aérien

  
ne forme ni boucle ni spirale, les spores ayant.une surface lisse ;

  
la souche a de manière spécifique une croissance médiocre sauf sur la gélose de levure et de malt , et la croissance est particulièrement mauvaise à 37[deg.]C ; en dépit de cette croissance médiocre, elle a une activité particulière dans l'hydrolisati,on de l'amidon ; elle appartient à un micro-organisme du type non chromogène avec une culture incolore, jaune pâle ou brun pâle, formation faible d'un mycélium aérien blanc ou gris brillant et difficulté de détecter un pigment soluble ; elle a une réaction négative à la liquéfaction de la gélatine, à la coagulation et. à la formation de peptone dans le lait débarrassé des matières grasses, à la dissolution du malate de calcium et à la réduction de nitrate. Si l'on recherche des micro-organismes connus ayant de telles caractéristiques, on ne trouve pas de souche similaire.

   Mais on trouve que Streptomyces omiyaensis est une souche ayant des caractéristiques relativement similaires. On a comparé les caractéristiques de la souche SC-4708 avec la description de cette souche dans la littérature, (1) dans le "Manual of Determinative Bacteriology" de Bergey, 8ème édition, page 762-1964 et dans "The Actinomycetes", de Waksman, vol.2, page  <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
Comme on le voit dans le tableau précédent, la souche SC-4708 ressemble à Streptomyces omyaensis mais en diffère par la protéolyse et l'utilisation des sources de carbone, et en diffère en outre en ce qu'elle.ne produit pas de chloramphénicol; En conséquence, il convient de conclure que la souche 4708 est une nouvelle souche et on l'a donc appelée Streptomyces procidinanus.

  
Les actinomycètes en général sont susceptibles de subir des mutations de façon artificielle ou naturelle. Donc, Streptomyces  procidinanu&#65533; selon cette invention comprend tous ses mutants. 

  
Les nouvelles procidines que l'on peut obtenir selon le  procédé de cette invention sont représentées par la formule  générale: 

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
i sopropyl méthyle, ladite prccidine existant sous forme d'un mélange

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Pour être plus précis, la souche SC-4708 de cette invention produit et accumule les nouvelles procidines décrites ci-dessous, qui sont utiles dans la prévention des ulcères gastriques ou duodénaux : 

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
un mélange de
 <EMI ID=17.1> 
  <EMI ID=18.1> 

  
S-346 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
en outre, la souche SC-4708 produit la procidine (S-735 A) 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
est donnée ci-dessous, qui est utile comme agent anti-ulcères gastriques ou duodénaux et son dérivé ester méthylique (S-735 M) que l'on retrouve dans le produit de la culture de cette souche, et on peut donc utiliser cette couche pour produire ces composés.

  
 <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
En conséquence, dans son aspect le plus large, la présente invention fournit un procédé de production d'au moins l'une des procidines de formule générale :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
représentent un groupement propyle ou isopropylméthyle ; et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement carboxylique ou carboxylate de méthyle quand R et R sont tous deux un groupement

  
 <EMI ID=25.1> 

  
différents ou quand Ri et R2 sont tous deux un groupement isopropylméthyle, ladite procidine existant sous forme d'un mélange de

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
Dans les dessins annexés, les figures 1, 3, 5, 7 et 9  représentent respectivement les spectres infrarouges des procidines  S-735, S-114, S-346, S-735A et S-735 M ; et les figures 2, 4, 6, 

  
8 et 10 représentent les spectres RMN des procidines S-735, .  S-114, S-346, S-735 A et S-735 M. 

  
Le milieu de culture utilisé dans la présente invention peut  être liquide ou solide. Généralement cependant en utilisant un  milieu liquide on peut effectuer une culture agitée ou une culture  dans des conditions aérobies . On peut utiliser un quelconque  milieu pour autant que le micro-organisme de la présente invention  puisse s'y développer en accumulant la procidine dans le milieu.

    Notamment, on peut y utiliser des sources de carbone comme le  glucose, le lactose, la glycérine, l'amidon, le saccharose, la  dextrine, les mélasses, les acides organiques , etc..., et des  sources d'azote comme les produits de protéolyse, par exemple la  peptone, le casamino-acide ou la N-Z-amine, l'extrait de viande,  l'extrait de levure, les graines de soja, la liqueur de macération  de mais . les amino-acides, les sels d'ammonium, les nitrates et  d'autres composés azotés organiques ou minéraux. On trouve que  l'addition de L-leucine au milieu est nécessaire pour la production  de S-114 et S-346. La quantité de L-leucine ajoutée est de préfé- 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
sels minéraux, on peut ajouter divers phosphates, du sulfate de magnésium, du chlorure de sodium, etc... pour l'accélération de 

  
la croissance du micro-organisme, on peut également ajouter des  vitamines ou des composés apparentés aux acides nucléiques. Dans  certains cas, l'addition d'un agent anti-moussant comme un silicone, des dérivés de propylèneglycol ou de l'huile de soja, peut également permettre d'augmenter la quantité de procidines accumulées dans le milieu.

  
Dans la mise en oeuvre de la culture, il est indiqué d'inoculer le milieu à l'aide d'un milieu d'ensemencement obtenu par une pré-incubation effectuée précédemment sur une petite échelle. On choisit et on règle de façon appropriée les conditions de culture comme la température et la durée de la culture, de façon à obtenir la quantité maximale de procidines accumulées. Dans de nombreux cas, on effectue la culture de préférence dans des conditions aérobies à 25[deg.]C, 35[deg.]C pendant 2 à 7 jours, à un pH compris entre 4 et 9,5.

  
Dans le produit ainsi cultive, des procidines se forment et  <EMI ID=29.1> 

  
s'accumulent. Quand on effectue la culture en utilisant un milieu  liquide, le produit s'accumule principalement dans la partie  liquide. En conséquence, on soumet d'abord le produit cultivé à 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
du micro-organisme, puis on sépare le produit du filtrat ou de la  liqueur surnageante obtenue. Ou bien, on peut directement séparer  le produit du milieu cultivé sans élimination des cellules du  micro-organisme. On peut facilement effectuer la séparation et la  purification du produit désiré à partir du produit cultivé, en  combinant de façon variée des méthodes basées sur les propriétés  chimiques des procidines.

   Par exemple, on peut effectivement  utiliser des procédés comme : la précipitation par addition d'un  agent de précipitation comme le sulfate d'ammonium ; l'extraction  par un solvant organique, comme le n-butanol, qui n'est pas facile-  ment miscible avec l'eau mais qui peut dissoudre les procidines :  la dissolution dans un solvant polaire comme l'éthanol ou le  méthanol ; l'élimination des impuretés par traitement avec l'hexane,  etc... ; la filtration sur gel de Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals); chromatographie d'échange d'ions avec divers échangeurs d'ions comme les résines échangeuses d'ions, la cellulose échangeuse d'ions, le Sephadex échangeur d'ions (pharmacia Fine Chemicals) ;

  
et la chromatographie d'adsorption avec des adsorbants comme le  charbon activé, l'alumine, le gel de silice, l'amberlite SAD-1,2,  etc... En outre, on peut disposer de façon appropriée d'autres  procédés de purification basés sur les propriétés des procidines.  Dans une combinaison appropriée de ces procédés, on peut isoler les  procidines à partir du milieu cultivé, sous forme de cristaux. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
S-735A et S-735-M, mesurées par chromatographie sur couche mince,  dans divers systèmes de solvants. On utilise comme couche mince,  'une couche mince de gel de silice produite par Merck Co. (N[deg.] de 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
développement à la température ambiante. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
Notes) Système A : chloroforme-méthanol-acide acétique (92,5:6:1,<2>) 

  
Système B : chloroforme-méthanol-acide acétique (86:12:2) Système C : butanol-acétate de butyle-acide acétique-eau

  
(10:20:1:1)

  
On effectue la mesure de l'activité d'inhibition de la pepsine selon le procédé suivant 

  
à 1,9 ml d'un mélange réactionnel comprenant 1,0 ml d'une  solution à 0,6% de caséine dans laquelle la caséine utilisée comme  substrat (Wako Gunyaku Co., Japon) est dissoute dans une solution tampon 0,08 M en acide lactique (pH 2,2), 0,7 ml d'une solution tampon 0,02 N en chlorure de potassium et 0,02 N en acide chlorhydrique (pH 2,2) et 0,2 ml d'une solution échantillon contenant 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
(Sigma Chemical Company) à une concentration de 40pg/ml. Une fois  la réaction effectuée à 37[deg.]C pendant 30 minutes, on l'arrête par 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
'pendant une heure supplémentaire puis on le centrifuge, et on mesure \ l'absorbance A de la liqueur surnageante résultante, à 280&#65533;m . 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
bance B d'un échantillon de référence préparé en utilisant seulement la solution tampon sans procidine. On calcule le degré d'inhibition  i à partir de l'équation (B - A)/B x 100. La quantité de procidine

  
 <EMI ID=39.1> 

  
donnée dans le tableau 2 suivant : 

  
TABLEAU 2

  

 <EMI ID=40.1> 


  
Pour expliquer en détail l'action anti-ulcère de la procidine type de la présente invention, à savoir S-735, on donne dans le tableau 2 l'effet de S-735 sur un ulcère gastrique provoqué par ligature du pylore (rat Shay).

  
TABLEAU 3

  
Action anti-ulcère de S-735

  

 <EMI ID=41.1> 


  
Notes) 1. Les rats utilisés sont des rats mâles Wister type HLA, d'un poids de 180 à 240 g.

  
2. Immédiatement après ligature du pylore, on administre S-735 par voie orale. Après 18 heures, on extrait l'estomac pour observer à l'oeil nu s'il y a ulcération. On évalue le degré d'ulcération avec six possibilités de 0 à 6.

  
La toxicité de S-735 est extrêmement faible et la DL50 pour

  
 <EMI ID=42.1> 

  
et 0,5 g/kg ou plus par injection intra-abdominale. Ainsi, les  procidines de la présente invention ont une très faible toxicité

  
et ont cependant une très forte activité d'inhibition de la. pepsine.

  
Elles sont donc utiles comme médicament pour empêcher ou guérir

  
les ulcères gastriques et duodénaux dont on considère que la pepsine est l'une des causes.

  
La présente invention est décrite plus en détail en se référant aux exemples suivants qui ne sont pas considérés comme limitatifs de la présente invention mais qui sont donnés uniquement à titre i llustratif . 

  
EXEMPLE 1

  
On inocule Streptomyces procidinanus dans un ballon de Sakaguchi d'une capacité de 500 ml, contenant 100 ml d'un milieu liquide stérilisé de pH 7,0 ayant la composition suivante  
 <EMI ID=43.1> 
 <EMI ID=44.1> 

  
pendant 7 jours sous agitation de va-et-vient, pour obtenir 3,0 1 de bouillon de culture. On filtre ledit bouillon de culture et l'on traite le filtrat résultant deux fois avec 2,0 1 de n-butanol pour extraire les substances actives. On concentre l'extrait nbutanolique et l'on mélange le concentré obtenu avec 200 ml de méthanol pour l'y dissoudre. Puis on fait passer la solution sur une colonne de 100 ml de charbon activé. On recueille 500 ml d'éluat et on les concentre pour obtenir 1,8g de poudre jaune pâle. On place la poudre, après dissolution dans le méthanol et dépôt sur 2g de gel de silice, sur 150g de gel de silice que l'onaa introduit dans une colonne (diamètre 2,6 cm) et que l'on /équilibré avec un mélange de solvant comprenant du chloroforme, du méthanol et de l'acide acétique (92,5:6:1,2) puis on élue avec ledit mélangé de solvant.

   On analyse par chromatographie sur couche mince l'éluat obtenu en fractions de 15g chacune. On trouve que S-735-M est élue dans les fractions 43 à 51, S-735 dans les fractions 53 à 67, et S-735-A dans les fractions 72 à 85. On recueille les fractions  correspondantes, on les concentre et on les sèche, puis on recristallise deux fois dans le méthanol anhydre, et l'on obtient respectivement sous forme de fines aiguilles 20 mg de S-735-M,

  
18 mg de S-735 et 180 mg de S-735-A.

  
EXEMPLE 2

  
On inocule la souche Streptomyces procidinanus dans quatre flacons de Sakaguchi d'une capacité de 500 ml, contenant chacun
100 ml d'un milieu liquide stérilisé de pH 7,0 ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=45.1> 
 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
On effectue la culture à 28[deg.]C pendant deux heures, sous une  agitation en va-et-vient, et on obtient 400 ml d'un bouillon de  culture. On tranfère le bouillon de culture dans deux réservoirs  d'une capacité de 25 <1>, contenant chacun 121 du milieu liquide  stérilisé précédent. Tout en ajoutant environ 100 ml de silicone  dans chaque réservoir, on effectue la culture à 28[deg.]C pendant 72  heures, sous agitation avec aération. On filtre le bouillon de  culture et on traite le filtrat résultant avec environ 151 de  n-butanol pour extraire les substances actives. On concentre l'ex-  trait n-butanolique. Après lavage du concentré avec 1 1 d'hexane,  on ajoute 500 ml de méthanol pour dissoudre le produit concentré.  On fait passer la solution sur une colonne de 300 ml de charbon  activé et l'on recueille 1,51 d'éluat.

   On concentre l'éluat pour  obtenir 5,6g d'une poudre brun jaunâtre. Après dissolution de la  poudre dans du méthanol et dépôt sur 3g de gel de silice, on  dépose cette poudre sur 200g de gel de silice introduit dans une  colonne d'un diamètre de 4,5 cm et équilibré avec un mélange de  solvant comprenant du chloroforme, du méthanol et de l'acide  acétique (92,5:6:1,2), et on élue avec ledit mélange de solvant.  Quand on recueille l'éluat en fractions de 15g chacune, on trouve que S-735-M est élue dans les fractions N[deg.]93 à 101, S-735 dans les  fractions 109 à 121 et S-735-A dans les fractions 125 à 134. On  recueille les fractions correspondantes, on les concentre et on les 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
et l'on obtient respectivement sous forme d'aiguilles blanches  l40mg de S-735-M, 160 mg de'S-735 et 1680mg de S-735-A.

  
EXEMPLE 3

  
(1) On inocule la couche Streptomyces procidinanus dans un flacon de Sakaguchi d'une capacité de 500ml, contenant 100 ml d'un milieu liquide stérilisé de pH 7,0, ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=48.1> 
 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
On effectue la culture avec agitation à 28[deg.]C pendant 2 jours. On répartit ensuite le bouillon de culture, à raison de 10ml par portion dans 10 flacons de Sakaguchi d'une capacité de 2 1, contenant chacun 500 ml d'un milieu liquide stérilisé à pH 7,0, ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
On effectue la culture dans chaque flacon à 28[deg.]C pendant 7 jours, avec une agitation de va-et-vient, et l'on obtient 7,0 1 de bouillon de culture. On filtre le bouillon de culture et on fait passer le filtrat résultant sur une colonne de 3,3cm de diamètre dans lequel on a introduit 120g de charbon activé pour chromato-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
concentre l'éluat obtenu avec du méthanol, sous pression réduite,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
poudre brute dans du méthanol et on fait passer sur une colonne de 2,2 cm de diamètre dans laquelle on a introduit 40g de charbon active pour chromatographie, mouillé avec du méthanol. On concentx

  
 <EMI ID=53.1> 

  
l'on obtient 2,3g d'une poudre blanche.

  
(2) Après dissolution dans le méthanol et dépôt sur 3,0 g de

  
gel de silice, on place la poudre blanche ainsi obtenue sur 200 g de gel de silice introduits d'une colonne de 2,6 cm de diamètre et équilibrés avec un mélange de solvants, comprenant du chlorofoi

  
 <EMI ID=54.1> 

  
mélange de solvants. On analyse par chromatographie sur couche  <EMI ID=55.1> 

  
mince l'éluat obtenu en fractions de 20g chacune. On trouve que S-114 et S-345 sont élues dans les fractions 64 à 68. On recueille lesdites fractions et on les concentre sous pression réduite, et l'on obtient 1,4 g d'une poudre blanche. Après dissolution dans le méthanol et dépôt sur 2,0 g de gel de silice, on place les poudres sur 200 g de gel de silice introduits dans une colonne de 2,6 cm de diamètre et équilibrés avec un mélange de solvants comprenant du butanol, de l'acétate de butyle, de l'acide acétique et de l'eau
(10:20:1:1), et on élue avec ledit mélange de solvants.On analyse par chromatographie sur couche mince l'éluat obtenu en fractions de 15g chacune. On trouve que S-346 est élué dans les fractions

  
64 à 70 et S-114 dans les fractions 73 à 85. On recueille les fractions correspondantes, on les concentre et on les sèche. Après

  
 <EMI ID=56.1> 

  
solutions reposer dans un;.lieu refroidi, ce qui permet d'obtenir respectivement sous forme. d'aiguilles 178mg de S-346 et 303mg de S-114.

  
Les propriétés chimiques et physiques de diverses procidines obtenues selon le procédé de cette invention sont déterminées et l'on obtient les résultats donnés dans le tableau 4. 

  

 <EMI ID=57.1> 


  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 


  

 <EMI ID=60.1> 
 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
1. procidine de formule générale : 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
représentent un groupement isopropyle ou isopropylméthyle ; et

  
 <EMI ID=64.1> 

  
un groupement isopropyle, ou un groupement carboxylique quand

  
 <EMI ID=65.1>

Claims

2. Procidine selon la revendication 1, ayant la formule suivante: <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1>

suivante :

<EMI ID=68.1>

<EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>

<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>

5. Procédé de production d'au moins une procidine de formule générale :

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

représentent un groupement isopropyle ou isopropylmêthyle ; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement carboxylique

<EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

<EMI ID=77.1>

isopropylméthyle, ladite procidine existant sous forme d'un mélange

<EMI ID=78.1>

à cultiver .. Streptomyces procidinanus dans un milieu approprié

<EMI ID=79.1>

6. Composition pharmaceutique comprenant une procidine selon la revendication 1 et un support pharmaceutiquement acceptable.

7. Méthode de traitement -ou de prévention des ulcères, qui consiste à administrer une procidine selon la revendication 1.

8. Utilisation d'une procidine selon la revendication 1, comme agent anti-ulcères.