BE896592A

BE896592A - NOUVEAUX DERIVES CYCLOALIPHATIQUES CONDENSES DE PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDINES SUBSTITUEES

Info

Publication number: BE896592A
Application number: BE0/210647A
Authority: BE
Inventors: G Doria; C Passarotti; P Lovisolo; A Buttiononi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-04-29
Filing date: 1983-04-28
Publication date: 1983-10-28
Also published as: ZA833007B; KR840004427A; JPS58194888A

Description


  Nouveaux dérivés cycloaliphatiques

  
 <EMI ID=1.1> 

  
substituées La présente invention concerne de nouveaux dérivés

  
 <EMI ID=2.1> 

  
utiles notamment comme médicaments antiallergiques, anti-inflammatoires et dans la prévention ou le traitement des ulcères gastrointestinaux et un procédé pour leur préparation.

  
Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

  

 <EMI ID=3.1> 


  
n es t 1 ou 2 ;

  
 <EMI ID=4.1> 

  
densé au cycle pyrido ;

  
R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle ; ou b) un radical de formule
 <EMI ID=5.1> 
 où

  
 <EMI ID=6.1>  
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
L'invention comprend également tous les isomères possibles, par exemple les stéréo-isomères et les isomères optiques et leurs mélanges et métabolites et précurseurs métaboliques des composés de formule (I).

  
La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de formule (I) est classique, comme illustré dans les exemples suivants :
A) lorsque n = 1 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  
Il ressort de la définition ci-dessus des significations du symbole A que, quelles que soient les significations de

  
 <EMI ID=12.1> 

  
liaison entre les atomes de carbone 7 et 8 des composés où n est 1 ou entre les atomes de carbone 8 et 9 des composés où n est 2,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les radicaux alkyles, alcoxy, alcanoyles et alcanoyloxy peuvent être ramifiés ou droits. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ti tué, c'est de préférence un radical méthyle, éthyle, isopropyle, hexyle ou n-butyle.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
est un atome d'halogène, c'est de préférence un atome de chlore ou de brome.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
est un atome d'halogène, c'est de préférence un atome de fluor ou de chlore.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Les radicaux alcanoyloxy préférés sont les radicaux acétoxy et propionyloxy.

  
Les radicaux alcanoyles préférés sont les radicaux acétyle et propionyle.

  
Les composés préférés de l'invention sont les com-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
carbonyle non substitué ou substitué par un radical 2-N,N-di-alkyl-
(C.-C-)amino ; R2 est un atome d'hydrogène; R3 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy ; R4 est un atome d'hydrogène ; A forme une liaison créant ainsi une double liaison, ou, lorsque R1 est un radical carboxy libre, A peut représenter éga-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
densé au cycle pyrido ; n.est 1 ou 2 ; R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle ; ou b) un radical de formule 
 <EMI ID=20.1> 
 où

  
 <EMI ID=21.1> 

  
forment ensemble un radical méthylènedioxy ; et leurs sels acceptables en pharmacie.

  
Des exemples de sels acceptables en pharmacie sont ceux formés avec des bases minérales telles que les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium ou avec des bases organiques telles que la lysine, la triéthylamine, la triéthanol
-amine, la dibenzylamine, laméthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexyl&#65533;

  
 <EMI ID=22.1> 
-amine, la N-éthylmorpholine, la 2-phénéthylamine, la N-benzyl&#65533;-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-diméthylamine et d'autres amines acceptables ainsi que les sels formés avec des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique et sulfurique ou avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique. Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple des esters diéthylaminoéthyliques et diméthylaminoéthyliques.

  
Des exemples de composés de l'invention particulièrement préférés sont :

  
 <EMI ID=23.1> 

  
[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
acide 3-(2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
acide 3-(2,5-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxocyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, acide 3-(2,3-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxocyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
acide 3-(3-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
acide 3-(2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
quinzoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-

  
 <EMI ID=28.1>   <EMI ID=29.1> 

  
pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(4-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
acide 4-(4-fluoro-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llHpyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
 <EMI ID=31.1>   <EMI ID=32.1> 

  
et leur sels acceptables en pharmacie, en particulier les sels de sodium et les chlorhydrates, les esters basiques (par exemple ceux formés avec le 2-diéthylamino-éthanol) et les esters alkyliques en

  
 <EMI ID=33.1> 

  
liques, n-butyliques et hexyliques.

  
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui comprend :
a) la réaction d'un composé de formule (II)
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 

  
pondant, avec un aldéhyde de formule (III)

R-CHO (III)

  
où

  
R est comme défini ci-dessus, pour obtenir des composés de formule (I) où A est une liaison ; ou b) la cyclopropylation d'un composé de formule (IV)
 <EMI ID=36.1> 
 où

  
 <EMI ID=37.1> 

  
et/ou,si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I)

  
en un autre composé de formule (I) et/ou,si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire la conversion d'un sel en un composé libre et/ou,si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés.

  
Les sels préférés d'un composé de formule (II)sont par exemple ceux formés avec des bases minérales telles que les sels de sodium, de potassium et de calcium ainsi que les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique.

  
On effectue de préférence la réaction d'un composé de formule (II) avec un aldéhyde de formule (III) en présence d'agents de condensation basiques tels que l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'aaidure de sodium ou le tert-butylate de potassium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le <EMI ID=38.1>  prises de préférence entre environ 0[deg.]C et environ 120[deg.]C.

  
Les sels préférés d'un composé de formule (IV) sont par exemple ceux formés avec des bases minérales, tels que les sels de sodium, de potassium et de calcium.

  
On peut effectuer la cyclopropylation d'un composé de formule (IV) par exemple par réaction avec le méthylure de diméthylsulfoxonium (préparé par exemple selon le procédé décrit dans J. Chem. Soc., 1967, 2495) en opérant dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le

  
 <EMI ID=39.1> 

  
tion est généralement inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 2 heures. De préférence on utilise 1 à 3 moles, en particulier 1

  
à 1,5 mole du composé réagissant par mole du composé de formule (IV). 

  
On peut transformer un composé de formule (I) comme indiqué ci-dessus, en un autre composé de formule (I) selon des procédés connus ; par exemple on peut transformer le composé de formule

  
 <EMI ID=40.1> 

  
mule (I) où R est un radical carboxy par hydrolyse, par exemple hydrolyse basique, en employant par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur et en opérant à une température comprise entre la température ordinaire et 150[deg.]C ; on peut par exemple effectuer aussi la même réaction par traitement avec le bromure de lithium dans le

  
 <EMI ID=41.1> 

  
tement avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique ou sulbrique dans l'acide acétique à une température supérieure à 50[deg.]C.

  
 <EMI ID=42.1> 
-COOH peut être transformé en un composé de formule (I) où R. est un radical -CONH-, par exemple par réaction du composé de formule (I) <EMI ID=43.1> 

  
présence de triéthylamine dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le dichloroéthane à

  
 <EMI ID=44.1> 

  
mixte correspondant qu'on fait réagir à son tour avec de l'ammoniac gazeux dans les mêmes solvants à une température comprise entre

  
 <EMI ID=45.1> 

  
radical -CN, par déshydratation de l'amide, par exemple avec le chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine et le diméthylformamide à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100[deg.]C,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est un radical carboxy en un composé de formule (I) où R, est un  radical carboxy estérifié, par exemple un radical alcoxycarbonyle non substitué ou substitué par un radical dialkylamino inférieur, selon des procédés classiques, par exemple par réaction d'un sel alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide à une température comprise entre

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Sinon, un composé de formule (I) où Rlest un radical

  
 <EMI ID=48.1> 

  
un radical carboxy estérifié, comme défini ci-dessus, par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dioxanne ou le dichloroéthane à la température de reflux pour obtenir le dérivé chlorocarbonylé correspondant qu'on fait réagir à son tour avec un alcanol approprié dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le chloro-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
On peut par exemple éthérifier les radicaux hydroxy libres substituant u n cycle phényle par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, la carbonate de potassium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium dans un solvant tel que le méthanol l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne ou l'eau ou leurs mélanges,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
De plus, on peut transformer des radicaux hydroxy éthérifiés en des radicaux hydroxy libres par exemple par traitement avec le chlorhydrate de pyridine ou avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique ou avec un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le tribromure de bore.

  
De plus, on peut transformer par exemple un radical hydroxy ou amino libre respectivement en un radical alcanoyloxy en

  
 <EMI ID=51.1> 

  
connus en chimie organique.

  
Un radical nitro substituant le cycle phényle peut être transformé en un radical amino par traitement par exemple avec le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré en employant s'il 1 e s't nécessaire un cosolvant organique tel que l'acide acétique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ordinaire et environ 100[deg.]C. 

  
Egalement, la salification éventuelle d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés peuvent être effectuées selon des procédés classiques.

  
Par exemple la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères isolés peut être effectuée par salification avec une base optiquement active puis cristallisation fractionnée.

  
On peut par exemple préparer les composés de formule
(II) par réaction d'un composé de formule (V)

  

 <EMI ID=52.1> 


  
où

  
 <EMI ID=53.1> 

  
formule (VI)

  

 <EMI ID=54.1> 


  
où

  
 <EMI ID=55.1> 

  
la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VI) en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide polyphosphorique (on entend par acide polyphosphorique un

  
 <EMI ID=56.1> 

  
solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acide acétique, l'acide formique, le benzène, le toluène, le xylène, ou l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol, mais on opère de préférence en l'absence de solvant. 

  
On peut par exemple préparer les composés de formule (IV) par réaction d'un composé de formule (VII)

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
de formule (III) en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de formule (II) et un aldéhyde de formule (III).

  
On peut par exemple préparer les composés de formule
(VII) par réaction d'un composé de formule (VIII)

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
formule (VI) en employant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VI).

  
Les composés de formule (III), (V), (VI) et (VIII) sont des composés connus et on peut les préparer selon des procédés classiques : dans certains cas ce sont des produits commercialisés.

  
Les composés de l'invention sont utiles pour la prévention et le traitement de toutes les maladies dans lesquelles interviennent des médiateurs inflammatoires et/ou anaphylactiques, par exemple les affections allergiques et les maladies inflammatoires.

  
Donc les composés de l'invention sont utiles dans la prévention et le traitement par exemple de la rhinite allergique, du rhume des foins, de l'urticaire, des dermatites et ils sont en particulier efficaces pour la prévention et le traitement de l'asthme allergique. 

  
De plus, les composés de l'invention sont également utiles pour le traitement par exemple de la polyarthrite rhumatoide et de l'ostéoarthrose.

  
L'activité des composés de l'invention ressort par exemple du fait qu'ils sont actifs dans les tests biologiques suivants :

  
in vitro

  
1) test de production de la SRS provoquée par

  
l'A 23187 à partir de cellules péritonéales de rats, selon M.K. Bach et J.R. Brashler (J. Immunol., 113, 2040, 1974) ;

  
2) test de la production de SRS provoquée par un antigène à partir de broyat de poumon de cobaye, selon W.E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, 416, 1960) ; et

  
in vivo

  
3) test de l'anaphylaxie péritonéale passive à médiation par l'IgG chez le rat selon H.C. Morse, K.J. Bloch et

  
K.F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1968) ; et

  
4) test de l'anaphylaxie cutanée passive à médiation par l'IgE chez le rat selon A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749,
1969).

  
Les résultats ce ces tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs par exemple comme inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes, et comme inhibiteurs de la production et/ou de la libération des médiateurs anaphylactiques tels que la "slow reacting substance" (SRS) dans le système péritonéal et pulmonaire, sous l'effet d'une provocation par un ionophore ou un antigène.

  
Comme exemple préféré de composé ayant une activité antiallergique, on peut citer :

  
l'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique (code interne.FCE 21273).

  
Le tableau I suivant montre par exemple l'inhibition in vitro obtenue avec le composé FCE 21273 de la production de SRS

  
à partir de cellules péritonéales de rat et de broyat de poumons de cobaye. 

TABLEAU I

  

 <EMI ID=61.1> 


  
De plus les composés de l'invention sont efficaces

  
 <EMI ID=62.1> 

  
inversé qui est un modèle de réaction inflammatoire induite par un complexe immunitaire amorcée par l'interaction d'un antigène et d'un anticorps provoquant la formation d'un complexe immunitaire suivie d'une fixation du complément et d'une accumulation de leucocytes neutrophiles dans le site focal (D.K. Gemmell, J. Cottney et A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).

  
Par exemple dans le test ci-dessus effectué sur le rat, le composé FCE 21273 provoque une inhibition d'environ 30 %

  
du phénomène passif d'Arthus inversé lorsqu'on l'administre par voie orale à la dose de 100 mg/kg.

  
De plus les composés de l'invention sont actifs

  
sur le système gastro-intestinal en particulier ils sont doués d'une activité antiulcérogène et antisécrétoire et sont donc utiles en thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement des ulcères gastro-duodénaux, par exemple duodénaux, gastriques et oesophagiens et pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique. L'activité antiulcérogène des composés de l'invention se manifeste par exemple par le fait qu'ils sont actifs dans le test d'inhibition des ulcères de contrainte chez le rat selon la méthode de Bonfils et coll.

  
 <EMI ID=63.1> 

  
tableau II suivant montre par exemple la DE__ approximative de l'activité antiulcérogène chez le rat obtenue avec un des composés de l'invention après administration orale. 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Le composé étudié à été administré per os une heure avant l'immobilisation.

  
On utilise pour l'expérience six rats mâles Sprague-Dawley (100-120 g) à jeun depuis 24 heures : on utilise pour l'immobilisation un morceau de grillage fin souple et quatre heures après l'immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève les estomacs et on compte les lésions avec un microscope de dissection.

  
Les composés de l'invention possèdent également une activité antisécrétoire comme le montre le fait qu'après administration intraduodénale,ils inhibent de façon efficace la sécrétion gastrique des rats selon la méthode de H. Shay et coll.
(Gastroenter., 1945, 43, 5).

  
Un des composés préférés de l'invention ayant une activité antisécrétoire est par exemple l'acide 3-(2-méthyl-ben-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
pyrimidine-7-carboxylique qui a une DE25 approximative de 10 mg/kg dans le test ci-dessus chez le rat après administration intraduodénale. En raison de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés sans danger en médecine. Par

  
 <EMI ID=66.1>  7-carboxylique et 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième

  
 <EMI ID=67.1>  

  
Des valeurs analogues de la toxicité ont été établies pour les autres composés de l'invention.

  
La posologie dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration ; par exemple la posologie adoptée pour l'administration orale à l'homme adulte peut être comprise entre environ 50 et environ 200 mg par dose une à.cinq fois par jour. L'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention en association avec un excipient
(qui peut être un support ou un diluant) acceptable en pharmacie.

  
Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont généralement préparées selon des procédés classiques et on les administre sous une forme pharmaceutique appropriée par exemple sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols et de poudres, de comprimés, de pilules, de capsules de gélatine, de sirop, de gouttes, de suppositoires ou de crème ou de lotions pour l'usage local.

  
Donc, pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont

  
de préférence des comprimés, des pilules ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, la mannitol, le sorbitol, la cellulose ; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols ; ou qui peuvent également contenir des liants tels que des amidons, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone ; des agents de désintégration tels que des amidons, l'acide alginique, des alginates, le glycolate d'amidon sodique ; des mélanges effervescents ; des colorants ; des édulcorants ; des agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les laurylsulfates ; et en général des substances non toxiques et

  
sans activité pharmacologique utilisées dans les compositions pharmaceutiques.

  
Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de façon connues, par exemple par mélange, granulation, façonnage en comprimés, dragéification ou revêtement avec une pellicule. 

  
Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés de l'invention par inhalation. Les compositions appropriées à cet emploi peuvent être constituées

  
d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif, de préférence sous forme d'un sel tel que le sel de sodium ou le sel de triéthanolamine ou de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, dans l'eau, pour l'administration avec un nébuliseur classique.

  
Sinon les compositions peuvent être constituées d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquifié classique tel que le dichlorodifluorométhane

  
ou le dichlorotétrafluoroéthane pour l'administration au moyen

  
d'un récipient sous pression, par exemple d'un distributeur d'aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un cosolvant tel que l'éthanol, le dipropylèneglycol, le myristate d'isopropyle et/ou

  
un agent tensio-actif pour mettre le médicament en suspension dans

  
le milieu propulsif et de tels agents tensio-actifs peuvent être

  
l'un quelconque de ceux couramment utilisés à cet effet tels que

  
les agents tensio-actifs non ioniques, par exemple la lécithine.

  
Les composés de l'invention peuvent également

  
être administrés sous forme de poudres au moyen d'un insufflateur approprié et dans ce cas des poudres fines des ingrédients actifs peuvent être mélangées avec une matière diluante telle que le lactose.

  
De plus les composés de l'invention peuvent également être administrés par injection intradermique ou intraveineuse de façon classique.

  
En plus de l'administration interne, les composés de l'invention peuvent être utiles dans des compositions pour l'application locale telles que des crèmes, des lotions ou des pâtes

  
pour l'emploi dans des traitements dermatologiques.

  
Pour ces compositions les ingrédients actifs peupeuvent être mélangés avec des excipients oléagineux ou émulsifiants classiques.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 

  
EXEMPLE 1

  
On fait réagir 3,8 g de 2-amino-5-chloro-pyridine avec 9,2 g de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d'éthyle en présence d'acide polyphosphorique (38 g, obtenu à partir de 18,1 g de

  
 <EMI ID=68.1> 

  
Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on neutralise à pH 6 en utilisant de l'hydroxyde de sodium à 35 %.

  
On filtre le précipité et on le cristallise

  
 <EMI ID=69.1> 

  
qu'on fait réagir avec 6,7 g de benzaldéhyde dans 140 ml de méthanol en présence de 3,38 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 68 h.

  
Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène/acétone pour

  
 <EMI ID=70.1> 

  
C-2), 7,39 (m) (6H, protons phényle et mêthine), 8,27 (d) (1H, proton C-5), 8,50 (d.d) (1H, proton C-6), 9,47 (d) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue à partir des 2-amino-pyridines halogénées appropriées, on prépare les composas suivants :

  
 <EMI ID=71.1> 

  
[l,2-a]pyrimidine-10-one.

  
EXEMPLE 2 

  
On fait réagir 4 g de 7-chloro-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one (préparée selon

  
 <EMI ID=72.1> 

  
160 ml de méthanol en présence de 1,65 g de méthylate de sodium à la température de reflux pendant 140 h. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de

  
 <EMI ID=73.1> 

  
one, F. 222-223[deg.]C.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
3,95 (s large) (9H, -OCH3), 6,82 (s) (2H, protons phényle), 7,42 (s large) (1H, =CH-), 7,58 (d) (2H, protons C-5 et C-6), 9,02 (t)

  
(1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=75.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one,  <EMI ID=76.1> 

  
l'exemple 1 avec 3,4 g de 2-chlorobenzaldéhyde dans 150 ml de méthanol en présence de 1,73 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 36 h.

  
Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cris-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
(3H, protons phényle 3, 4 et 5), 7,70 (m) (1H, proton phényle 6), 7,91 (m) (1H, =CH-), 8,25 (d) (1H, proton C-5), 8,50 (d.d) (1H, proton C-6), 9,48 (d) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue par réaction de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
appropriées avec des benzaldehydes substitués appropriés, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=79.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 253-256[deg.]C. 

  
 <EMI ID=80.1>  

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=81.1> 

  
oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F. 153-154[deg.]C, avec 5,52 g de 3-méthoxybenzaldéhyde dans 145 ml de méthanol en présence de 2,97 g de méthylate de sodium en agitant

  
à la température de reflux pendant 144 h. Après refroidissement,

  
on sépare le précipité par filtration et on traite avec de l'acide formique, puis avec de l'eau : on récupère le composé brut par filtration, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour

  
 <EMI ID=82.1> 

  
hydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, F. 310-312[deg.]C.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
4,11 (s) (3H, OCH3), 7,2-7,6 (m) (4H, protons phényle), 7,61 (large)
(1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, proton C-5), 9,11 (d.d) (1H, proton C-6),
10,20 (d) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=84.1> 

  
penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

  
EXEMPLE 5 

  
 <EMI ID=85.1>  F. 153-154[deg.]C, dans 300 ml de méthanol contenant 6,45 g de méthylate de sodium avec 10,9 g de benzaldéhyde, en agitant à la température de reflux pendant 96 h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et

  
on le traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau ; on récupère le produit brut par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol puis dans le dioxanne pour obtenir 3,25 g d'acide 3-benzyli-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
(6H, protons =CH- et phényle), 8,44 (d) (1H, proton C-5), 9,15 (d.d)
(1H, proton C-6), 10,23 (d) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=87.1> 

  
décomposition, et  <EMI ID=88.1> 

  
10-oxo-cyclopenta[d] pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique dans

  
55 ml de méthanol contenant 2,9 g de méthylate de sodium avec 4,86 g de 2-méthylbenzaldéhyde sous agitation à la température de reflux pendant 144.h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau ; on récupère

  
le composé brut par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de methanol puis dans le dioxanne pour obtenir 1,9 g d'acide 3-(2-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
RMN (CF3COOD) 6 ppm : 2,49 (s) (3H, -CH3), 3,36 (s) (4H, protons cyclopentane), 7,42 (m) (3H, protons phényle), 7,64 (m) (1H, proton phényle), 7,81 (s large) (1H, =CH-), 8,40 (d) (1H, proton C-5),

  
lique, préparé selon l'exemple 4, avec 54 ml d'acide chlorhydrique à
37 % dans 54 ml d'acide acétique en agitant à la température de reflux pendant 20 h. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau puis on traite avec de l'acétate de sodium aqueux sous agitation : par filtration et cristallisation du précipité dans le dimêthylformamide, on obtient 1,85 g d'acide 3-(3-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=91.1> 

  
[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

  
acide 3-(3,4-méthylènedioxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxocyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1>   <EMI ID=94.1> 

  
déhyde dans 200 ml de méthanol en présence de 6,8 g de mêthylate de sodium à la température de reflux pendant 96 h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité ; par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient la 3-benzylidène-7-méthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta[dlpyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 197-199[deg.]C.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
C-l et C-2), 7,2-7,7 (m) (8H, protons =CH-, C-5, C-6 et phényle), 8,80 (s large) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=96.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=97.1> 

  
cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-10-one, F. 212-214[deg.]C, avec 8 g

  
de benzaldéhyde dans 150 ml de méthanol en présence de 4 g de méthylate de sodium à la température de reflux pendant 150 h. Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on filtre le précipite et,on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité : par cris-tallisation dans le dioxanne, on obtient 2,5 g de 3-benzylidène-5-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
one, F. 229-230[deg.]C.

  
RMN (DMSO d6) S ppm : 3,26 (s large) (4H, protons C-l et C-2),

  
4,20 (s) (3H, OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H, protons =CH, C-6, C-7 et phényle; 8,90 (d.d) (1H, proton C-8).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=99.1> 

  
EXEMPLE 10

  
On fait réagir 1,8 g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium avec 0,39 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 30 ml de dimêthylformamide en agitant à la température ordinaire pendant 60 min puis on

  
 <EMI ID=100.1> 

  
10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F. 248-250"C, dans 30 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 1 h puis on le dilue avec de l'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique. On sépare le précipité par filtration et on lave à l'eau pour obtenir 2,55 g

  
 <EMI ID=101.1> 

  
penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F. 185-187[deg.]C, qu'on traite avec 90 ml d'hydroxyde de potassium à 0,5 % en solution

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on dilue avec de l'eau : on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 1,8 g d'acide 3-benzylidène-7,8-méthylène-1,2,3,10-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
(1H, proton 7,8-méthylène), 3,32 (s large) (4H, protons cyclopentane), 3,51 (d.d) (1H, proton C-8), 7,01 (d) (1H, proton C-5), 7,45 (m) (1H, =CH-), 7,58 (s large) (5H, protons phényle), 8,26 (d) (1H, proton C-6).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=104.1> 

  
oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. EXEMPLE 11

  
On met en suspension 3,2 g d'acide 3-benzylidène- <EMI ID=105.1>  carboxylique dans 70 ml de dioxanne et 30 ml de tétrahydrofyranne et

  
on fait réagir avec 4,55 g de chlorocarbonate d'éthyle en présence

  
de 4,05 g de triéthylamine en agitant à 15[deg.]C pendant 2 h. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 200 ml de dioxanne saturé d'ammoniac gazeux pendant 30 min sous agitation. Après dilution avec de l'eau glacée et neutralisation avec de l'acide chlorhydrique, on sépare le précipité par filtration et on le purifie par lavage avec du diméthyl-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
(6H, protons =CH- et phényle), 8,42 (d) (1H, proton C-5), 9,03 (d.d)
(1H, proton C-6), 10,09 (d) (1H, proton C-8). 

  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=107.1> 

  
2,28 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 80 ml de diméthylformamide en présence de 2 ml de pyridine sous agitation à la température ordinaire pendant 24 h. On dilue avec de l'eau glacée pour obtenir un précipité qu'on filtre et qu'on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique pour obtenir 1,25 g

  
 <EMI ID=108.1> 

  
7,52 (s large) (6H, protons =CH- et phényle), 8,45 (m) (2H, protons C-5 et C-6), 9,76 (s large) (1H, proton C-8).

  
EXEMPLE 13

  
On fait réagir 1 g d'acide 3-benzylidène-1,2,3,10-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
pendant 72 h. Après refroidissement et dilution avec de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à

  
 <EMI ID=110.1> 

  
F. 225-227[deg.]C.

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=111.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate d'éthyle et  <EMI ID=112.1> 

  
pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate d'éthyle.

  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=113.1> 

  
10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique avec la quantité stoechiométrique de méthylate de sodium dans le méthanol

  
à 60[deg.]C pendant 10 min.

  
Après concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une petite quantité de méthanol froid puis d'hexane : on obtient le 3-benzyli-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
dine-7-carboxylate de sodium, F.>300[deg.]C.

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=115.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium, 3-(4-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro -10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium,

  
 <EMI ID=116.1> 

  
3 -benzylidène-7,8-méthylène-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium,

  
 <EMI ID=117.1> 

  
pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylate de sodium. EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=118.1> 

  
pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de.mèthyle, F. 123-124[deg.]C,

  
avec 11 g de benzaldéhyde dans 250 ml de méthanol en présence de

  
7,3 g de méthylate de sodium sous agitation à la température de reflux pendant 140 h. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide à un faible volume : on sépare le précipité par filtration et on lave avec un peu de méthanol puis on dissout dans l'eau. 

JU

  
L'acidification avec l'acide acétique forme un précipité qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on dissout dans l'acétone : par traitement avec une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique à 37 %, on forme le chlorhydrate de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
quinazoline-8-carboxylique peu soluble, F. > 300[deg.]C, qu'on récupère par filtration et qu'on lave abondamment avec de l'acétone.

  
On traite avec du carbonate de potassium aqueux pour obtenir le composé libre qu'on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 2,9 g d'acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 261-263[deg.]C.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
protons C-l et C-3), 7,55 (s large) (5H, protons phényle), 7,76 (s large) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1H, proton C-6), 9,06 (dd) (1H, proton C-7), 10,13 (d) (1H, proton C-9).

  
EXEMPLE 16

  
On fait réagir 2,5 g de 1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
4,3 g de tert-butylate de potassium sous agitation à la température de reflux pendant 8 h. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide à un faible volume, on sépare le précipite par filtration, on le lave avec un peu de méthanol puis on le dissout dans

  
de l'eau contenant du bicarbonate de sodium : on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique à 23 % et on sépare par filtration le précipité qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient 1,1 g d'acide 4-(2-mèthoxy-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
carboxylique, F. 300[deg.]C (décomposi tion).

  
 <EMI ID=123.1> 

  
(dd) (1H, proton C-7), 9,73 (d) (1H, proton C-9). 

  
EXEMPLE 17

  
En opérant selon les exemples 15 et 16, on prépare les composes suivants :

  
 <EMI ID=124.1> 

  
[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 295-300[deg.]C, décomposition,

  
 <EMI ID=125.1> 

  
acide 4-(3-chloro-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 285-293[deg.]C,  <EMI ID=126.1> 

  
quinazoline-8-carboxylique, F. 296-299[deg.]C,

  
acide 4-[(2-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(3-hydroxy-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(4-hydroxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
 <EMI ID=128.1>   <EMI ID=129.1> 

  
acide 4-(2,6-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11Hpyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, F. 320-330[deg.]C, décomposition,

  
 <EMI ID=130.1> 

  
acide 4-(3-isopropoxy-benzylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-llHpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
acide 4-(4-isopropoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11Hpyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
 <EMI ID=131.1> 

  
acide 4-(3-propoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique et

  
 <EMI ID=132.1> 

  
EXEMPLE 18

  
En opérant selon l'exemple 15 à partir du 1,2,3,10-

  
 <EMI ID=133.1> 

  
méthyle et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=134.1> 

  
acide 3-(2-furfurylidène)-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. 

  
EXEMPLE 19

  
En opérant selon les exemples 15 et 16 à partir

  
 <EMI ID=135.1> 

  
blement substituées, on prépare les composés suivants :
4-benzylidène-l,2,3,4-têtrahydro-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-ll-one,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
pyrido[2,l-b]quinazoline-ll-one,

  
 <EMI ID=137.1> 

  
quinazoline-11-one,  <EMI ID=138.1> 

  
[2,1-b]quinazoline-11-one

  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=139.1> 

  
hydro-ll-oxD-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique avec 1,25 g d'iodure de méthyle et 1,15 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml de diméthylformamide sous agitation à la température ordinaire pendant 24 h. On dilue avec de l'eau glacée pour obtenir un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité : on obtient 0,9 g de 4-benzylidène-l,2,3,4tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate de méthyle, F. 166-168[deg.]C.

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=140.1> 

  
4-(2-mêthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de méthyle,

  
 <EMI ID=141.1> 

  
quinazoline-8-carboxylate de méthyle. 

  
EXEMPLE 21

  
On fait réagir 1,8 g d'iodure de triméthylsulfoxonium

  
 <EMI ID=142.1> 

  
mide sous agitation à la température ordinaire pendant 60 min, puis on ajoute une solution de 2,7 g de 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-
11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate de méthyle dans
30 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 1 h puis on le dilue avec de l'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique. On sépare le précipité par filtration et on lave à l'eau pour obtenir 2,25 g de 4-benzyli-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
d'une solution à 0,5 % d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol à
95 % à la température de reflux pendant 15 min. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on dilue avec de l'eau : on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 1,3 g d'acide

  
 <EMI ID=144.1> 

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=145.1>   <EMI ID=146.1> 

  
acide 4-(2-thénylidène)-8,9-mèthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11Hpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

  
 <EMI ID=147.1>   <EMI ID=148.1> 

  
0,25 g de chlorure de thionyle dans 250 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on évapore

  
le mélange réactionnel à sec sous vide et on dissout le résidu dans
70 ml de dioxanne puis on fait réagir avec 3,5 g de 2-(N,N-diéthylamino)-éthanol sous agitation à la température ordinaire pendant

  
20 h.

  
On concentre le mélange réactionnel sous vide à un faible volume puis on dilue avec de l'eau glacée : on extrait le précipité avec du chloroforme et on évapore la solution o r.ganique à sec sous vide.

  
Par cristallisation du résidu avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique, on obtient 2,9 g de 4-

  
 <EMI ID=149.1>  8,12 (s large) (1H, =CH-), 9,50 (d) (1H, proton C-9).

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=150.1> 

  
quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,  <EMI ID=151.1> 

  
4-(2-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,

  
 <EMI ID=152.1> 

  
[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diêthylamino)-êthyle et  <EMI ID=153.1> 

  
EXEMPLE 23

  
On fait réagir 3,23 g de 4-(4-nitro-ber.zylidène)-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de méthyle avec 17 g de chlorure stannique dihydraté dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et 40 ml d'acide acétique sous agi-

  
 <EMI ID=155.1> 

  
méthyle et on le lave avec de l'eau puis on le dissout dans 60 ml

  
de diméthylformamide et on traite avec 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N à la température ordinaire pendant 3 h. Après acidification avec de l'acide acétique et dilution avec de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité formé et on le lave avec de l'eau : par cristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 2,1 g d'acide

  
 <EMI ID=156.1> 

  
quinazoline-8 -carboxylique.

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=157.1> 

  
quinazoline-11-one.

  
EXEMPLE 24

  
On fait réagir 1 g d'acide 4-(4-amino-benzylidène)-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
sement et dilution avec de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau : par cristallisation à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, on obtient 0,7 g

  
 <EMI ID=159.1>  

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composes suivants :

  
 <EMI ID=160.1> 

  
EXEMPLE 25

  
On traite l'acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
pendant 10 min.

  
Après concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une petite quantité de méthanol froid puis avec de l'hexane : on obtient le

  
 <EMI ID=162.1> 

  
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=163.1> 

  
quinazoline-8-carboxylate de sodium,

  
4-(4-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate de sodium,

  
 <EMI ID=164.1>  

  
EXEMPLE 26

  
On prépare comme suit des comprimés pesant chacun
200 mg et contenant 100 mg de la substance active.

  
 <EMI ID=165.1> 

  

 <EMI ID=166.1> 


  
 <EMI ID=167.1> 

  
lique, le lactose et la moitié de l'amidon de maïs. On force ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de

  
0,5 mm. On met en suspension 18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau chaude. On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre. On sèche les granules et on les fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 mm. On ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés avec des poinçons de 10 mm de diamètre.

  
EXEMPLE 27

  
On prépare comme suit des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la substance active :
Composition (pour 10 000 comprimés)

  
 <EMI ID=168.1> 

  

 <EMI ID=169.1> 


  
On mélange l'acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tètrahydro-ll-oxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, le lactose et la moitié de l'amidon de mais. On force ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,5 mm. On met en suspension
18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau chaude. On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre. On sèche les granules et on. les fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 mm. On ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre.

  
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=170.1>

1. Nouveaux composée, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)

où

n est 1 ou 2 ;

condensé au cycle pyrido ;

R est a) un radical furyle,. thiényle ou pyridyle, ou

b) un radical de formule <EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1> des radicaux adjacents représentés par deux des symboles

[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

acide 4-(4-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido-

quinazoline-8-carboxylique,

acide 4-[(2-pyridyl)-methylène]-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-pyrido. [2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

pyrimidine-10-one,

et leurs sels acceptables en pharmacie.

[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, <EMI ID=185.1>

pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

acide 4-(2,3-dimêthoxy-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-llH-

[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique,

acide 4-(4-c-éthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo-11H-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1,

ou substitué par un radical 2-N,N-alkyl(C.-C )amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy ; R4 représente un atome d'hydrogène ; A forme une liaison réalisant ainsi une double liaison ou, lorsque

au cycle pyrido ; n est 1 ou 2 ; R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle ; ou b) un radical de formule

ensemble un radical méthylènedioxy ; et leurs sels acceptables en pharmacie.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en :

penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-(2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

5. Un procédé pour préparer un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend :

a) la réaction d'un composé de formule (II) <EMI ID=190.1> ou

sel correspondant, avec un aldéhyde de formule (III)

où R est comme défini dans la revendication 1,

pour obtenir des composés de formule (I) où A est une liaison, ou

b) la cyclopropylation d'un composé de formule (IV) <EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1> sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés.

6. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiallergiques, anti-inflammatoires et dans la prévention ou le traitement des ulcères gastro-intestinaux, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels acceptables en pharmacie.

7. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que composant actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels acceptables en pharmacie.