BG107687A - Кристален монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство - Google Patents

Кристален монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство Download PDF

Info

Publication number
BG107687A
BG107687A BG107687A BG10768703A BG107687A BG 107687 A BG107687 A BG 107687A BG 107687 A BG107687 A BG 107687A BG 10768703 A BG10768703 A BG 10768703A BG 107687 A BG107687 A BG 107687A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tiotropium bromide
crystalline
monohydrate
water
preparation
Prior art date
Application number
BG107687A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66161B1 (bg
Inventor
Rolf Banholzer
Manfred Graulich
Christian Kulinna
Andreas Mathes
Helmut Meissner
Peter Sieger
Peter Specht
Michael Trunk
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659568&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107687(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of BG107687A publication Critical patent/BG107687A/bg
Publication of BG66161B1 publication Critical patent/BG66161B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до кристален монохидрат на (1алфа,2бета,4бета,5алфа,7бета) -7-[(хидроксиди-2-тиетилацетил)окси] -9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4] нонан бромид, до метод за получаването му, както и доизползването му за получаване на лекарствено средство, по-специално на средство с антихолинергична активност.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до кристален монохидрат на (1а,2р,4р,5а,7р)-7-[(хидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-
9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромид, до метод за получаването му както и за използването му за получаване на лекарствено средство, поспециално за получаването на лекарствено средство с антихолинергична активност.
Предшестващо състояние на техниката
Съединението (1 а,23,4р,5а,7р)-7-[(хидроксиди-2-тиенилацетил)Λ л окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0 ' ]нонан бромид е известно от Европейска патентна заявка ЕР 418 716 А1 и има следната химическа структура:
• · • · · · · · • · · · ··· ·· · ·· · • · ··· · · · · · ·
Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е известно под наименованието тиотропиев бромид (ВА679). Тиотропиевият бромид представлява високоефективен антихолинергик и поради това може да се използва при лечението на астма или COPD (хронично обструктивно белодробно заболяване) като показва ценни терапевтични свойства.
Приложението на тиотропиевия бромид се извършва предимно чрез инхалиране. При това могат да се прилагат подходящи инхалационни прахове, които са напълнени в подходящи капсули (инхалети) чрез съответни прахови инхалатори. Алтернативно на това може да се използва инхалативно приложение чрез подходящи инхалационни аерозоли. Такива се примерно инхалационни аерозоли които съдържат като газ носител, например HFA134a, HFA227 или смес от тях.
Правилното получаване на споменатите смеси за инхалационно приложение на лекарственото активно вещество трябва да се обосновава на различни параметри, които са свързани с естеството на лекарственото активно вещество. Без да се ограничава до тях, това са примерно параметрите на активната стабилност на изходното вещество при различни условия на околната среда, стабилността в процеса на получаването на фармацевтичната формулировка както и стабилност на крайния състав на лекарственото средство. Използваното лекарствено • · • · · · • · · · · · · • · ··· · ··· активно вещество за получаването на лекарствените състави трябва да е възможно по-чисто и неговата стабилност трябва да е осигурена при дългосрочно лагеруване при различни условия на околната среда. Това е обезателно необходимо за да се предотврати примерно наличието на продукти на разграждането заедно с същинското активно вещество в лекарствения състав. В такъв случай може съдържащото се в капсулата активно вещество да е с по-ниско съдържание от това което е обявено. Абсорбирането на влага намалява съдържанието на лекарствено активно вещество поради увеличаването на теглото в резултат на поемането на вода. При лекарствени средства, които имат склонност да поемат влага, трябва през време на съхранението да се пазят от влага, примерно чрез прибавяне на подходящи сушители или при съхраняване на лекарството в запазена от влага среда. Освен това поемането на влага може да намали съдържанието на лекарствено активно вещество при получаването му, когато лекарственото средство е изложено на влага без да бъде защитено.
Равномерното разпределение на лекарственото средство във формулировката е критичен фактор, особено когато се изисква ниско дозиране на лекарството. За да се осигури равномерно разпределение, £ едрината на частичките на активното вещество може да са намали до подходящ размер примерно чрез смилане. Друг аспект при инхалационното чрез прах приагане на активните вещества, който е от значение, се основава на обстоятелството, че само частички с определени размери могат при инхалирането да достигнат белия дроб. Размера на тези достигащи до белия дроб частички (инхалираща част) е в областта на субмикроните. За да се получат активни вещества със съответните размери на частичките се изисква също смилане (така нареченото микронизиране).
Като придружаващи явления при смилането (съответно микронизирането), поради суровите условия в този етап на протичане на • · · · ··· ·· · ·· · ·· · · · · ··· · процеса, е разграждане на лекарственото активно вещество, което трябва максимално да се избегне. Поради това безусловна необходимост е добрата стабилност на активното вещество при смилането. Само достатъчно добра стабилност на активното вещество в етапа на смилане позволява получаването на хомогенна формулировка на лекарствното средство, в която по възпроизводим начин, се осигурява съдържание на определеното количество от активно вещество.
Друг проблем, който може да възникне в процеса на смилане при получаването на желаните лекарствени формулировки е въвеждането на енергия и натоварване повърхността на кристалите. Това при известни обстоятелства може да доведе до полиморфни изменения, до превръщане в аморфна структура или до промени в кристалната решетка. Тъй като за фармацевтичното качество на лекарствена формулировка е желателно винаги да се осигурява една и съща кристална морфология на активното вещество, то и по тази причина се поставят повишени изисквания по отношение на стабилността и свойствата на кристалното активно вещество.
Стабилността на лекарственото активно вещество е освен това важно и за определяне на продължиттелността на съхранение на лекарствения препарат; тази продължителност е времето за което лекарственото средство може да се използва без какъвто и да е риск. Висока стабилност на лекарствено средство в по-горните състави при различни условия на съхранение представлява поради това едно допълнително предимство както за пациента, така и за производителя.
Заедно с изброените изисквания най-общо трябва да се има предвид, че всяко изменение на състоянието на твърдото вещество на лекарственото средство, което може да подобри неговата физическа и химическа стабилност по отношение на по-малко стабилни форми на същото лекарствено средство представляват съществено предимство.
• · • · • · · ·
Задача на изобретението е разработването на нова, стабилна кристална форма на съединението тиотропиев бромид, която да задоволява по-горе споменатите високи изисквания към лекарственото активно вещество.
Техническа същност на изобретението
Намерено бе, че тиотропиев бромид според подбора на условията които се прилагат при пречистването на суровия продукт, получен след техническото му получаване, води до получаването на различни кристални модификации.
Намерено бе, че тези различни модификационни форми могат целево да бъдат получени чрез подбора на използвания при кристализацията разтворител, както и на условията на кристализация.
Изненадващо бе установено, че монохидрата на тиотропиевия бромид, който може да се получи в кристална форма чрез подбора на специфични реакционни условия, задоволява по-горе споменатите високи изисквания и с това разрешава поставената пред настоящето изобретение задача. В съответствие с това, настоящето изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на кристални хидрати на тиотропиев бромид. Този метод за получаване се характеризира с това, че тиотропиев бромид, който е получен съгласно описания в ЕР 418 716 А1 метод, се поема във вода и получената смес се загрява и накрая при бавно охлаждане изкристализират хидратите на тиотропиевия бромид. Освен това изобретението се отнася до кристални хидрати на тиотропиев бромид, които се получават по този метод.
Един аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат, което е описано подробно. За получаването на кристалния монохидрат съгласно • · · · изобретението е необходимо тиотропиев бромид, който е получен съгласно метода описания в ЕР 418 716 А1 метод, да се поеме във вода, да се загрее, да се проведе пречистване с активен въглен и след отделянето на активния въглен и бавно охлаждане, тиотропиевият бромид - монохидрат да се остави бавно да изкристализира.
Съгласно метода на изобретението се предпочита за се работи по следния начин: В чист реакционен съд с подходящи размери се смесва разтворителя с тиотропиев бромид, който примерно е получен съгласно метода описан в ЕР 418 716 А1. За едни мол използван тиотропиев бромид се прибавят 0.4 до 1.5 кг, с предпочитание 0.6 до 1 кг, особено предпочитано 0.8 кг вода като разтворител. Получената смес се загрява при бъркане, с предпочитание до над 50° С, особено предпочитано на повече от 60° С. Максималната избрана температура се определя от температурата на кипене на използвания разтворител вода. Сместа се загрява предимно в границите до 80 - 90° С. В този разтвор се поставя активен въглен, сух или влажен от вода. Предпочита се за мол вложен тиотропиев бромид да се поставят 10 до 50 г, особено предпочитано 15 до 35 г , най-добре около 25 г активен въглен. Активният въглен може евентуално преди поставянето му в съдържащия тиотропиев бромид Q разтвор се да суспендира във вода. За един мол вложен тиотропиев бромид се използват за суспендиране на активния въглен 70 до 200 г, предимно 100 до 150 г, особено предпочитано около 135 г вода. Ако активният въглен преди да се постави в съдържащия тиотропиевия бромид разтвор се суспендира, препоръчва се да се изплакне след това със същото количество вода.
При постоянна температура, след прибавянето на активния въглен бъркането се продължава между 5 и 60 минути, предпочитано между 10 и 30 минути, особено предпочитано около 15 минути и получената смес се филтрува за да се отстрани активния въглен. След това филтъра се промива с вода. За целта за мол вложен тиотропиев бромид се използват • · · ·
140 до 400 г, с предпочитание 200 до 320 г, най-вече се предпочита около 270 г вода.
След това филтрътът се охлажда бавно, предимно до температура 20 - 25° С. Олаждането се провежда със скорост предимно 1 до 10° С за 10 до 30 минути, предимно от 2 до 8° С за 10 до 30 минути, особено предпочитано от 3 до 5° С за около 20 минути. Евентуално след охлаждането на 20 до 25'° С може да се проведе едно допълнително охлаждане до под 20° С, особено предпочитано до 10 до 15° С.
След проведеното охлаждане се бърка допълнително още между 20 минути и 3 часа, предимно между 40 минути и 2 часа, особено предпочитано около един час за напълно протичане на кристализацията.
Получените кристали след това се изолират от разтворителя чрез филтруване или изсмукване върху нуч-филтър. Ако е необходимо, получените кристали да се подложат на допълнителен етап на промиване, препоръчва се за промиването да се използва вода или ацетон. За мол вложен тиотропиев бромид за промиване на получените кристали от тиотропиев бромид - монохидрат може да се използва 0.1 до 1.0 л, предимно 0.2 до 0.5 л, особено предпочитано около 0.3 л разтворител. Това може евентуално да се повтори. Полученият продукт се суши под вакуум или посредством затоплен въздух до постигане на водно съдържание 2.5 - 4.0 %.
Един аспект на настоящето изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който е получен съгласно по-горе описания метод.
Полученият съгласно гореописания метод тиотропиев бромид монохидрат се подлага на изследване чрез DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-диаграмата показва два характерни сигнала. Първият, сравнително широк, ендотермапен сигнал между 50 - 120° С се отнася до обезводняването на тиотропиевия бромид - монохидрат до безводната форма. Вторият, относително остър, ендотермален максимум при 230 ± 5° • *
С се преписва на топенето на веществото (фигура 1). Тези данни се получават чрез Mettler DSC 821 и се остойностяват чрез Mettler SoftwarePaket STAR. Данните са получени при скорост на загряване 10 К/мин.
Тъй като веществото се разлага при топене (= съвпадащ процес на топене), наблюдаваната точка на топене зависи много от скоростта на загряване. При по-малки скорости на загряване процесът на топенеразлагане се наблюдава при по-ниски температури, така например при скорост на загряване 3 К/мин при 220 ± 5°. Освен това пикът на топене може да е разцепен. Разцепването е толкова по-силно, колкото е поG малка скоростта на загряване при DSC-експеримента.
В съответствие с това, целта на настоящето изобретение е кристален тиотропиевия бромид - монохидрат, който съгласно фигура 1 се охарактеризира с ендотермален максимум при 230 (± 5° С) при скорост на загряване 10 К/мин.
Тиотропиевият бромид - монохидрат съгласно изобретението се охарактеризира чрез ИЧ-спектроскопия. Данните се получават чрез Nicolet FTIR спектрометър и се остойностяват с помощта на Nicolet Softwarepaket OMNIC, Version 3.1. Измерването се провежда с 2.5 мкмола тиотропиев бромид - монохидрат в 300 мг КВг. Полученият ИЧ**· спектър е даден на фигура 2. На таблица 1 са дадени характерните ивици на ИЧ-спектър.
Таблица 1: Подреждане на специфичните ивици
дължина на вълната (см'1) съответствие осцилиращ тип
3570, 3410 О-Н разтягащо осцилиране
3105 арил О-Н разтягащо осцилиране
1730 С=О разтягащо осцилиране
1260 епоксид С-0 разтягащо осцилиране
1035 естер С-ОС разтягащо осцилиране
720 тиофен кръгово осцилиране
• · · · • ·
В съответствие с това, настоящето изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който се охарактеризира чрез ИЧ-спектър даден на фигура 2 и който дава ивици при дължина на вълната 3570, 3410, 3105,1730,1260,1035 и 720 см’1.
·. Тиотропиевият бромид - монохидрат съгласно изобретението се охарактеризира чрез рентгенов стуктурен анализ. Измерванията на рентгеновите интензитетни отклонения се провеждат върху AFC7R-KpbroB дифрактометър (Rigaku) при използване на монохроматизирано медно Κα-лъчене. Структурното разчитане и прецизирането на кристалната структура се извършва чрез директни методи (програма SHELXS86) FMLQ-прецизиране (програма TeXsan). Експерименталните детйли за кристалната структура, структурното разчитане - прецизиране са дадени в таблица 2
Таблица 2: Ексериментални данни за анализа на кристалната структура на тиотропиев бромид - монохидрат
А. Данни за кристалите
емпирична формула [C19K22NO4S2]Br. Н2О
молекулно тегло 472.43 ±18
цвят и форма на кристалите безцветни, призматични
измерения на кристалите 0.1 х 0.3 х 0.3 мм
кристална система моноклинална
тип на решетката примитивна
пространствена група Р 2ϊ/π
решетъчни константи а= 18.0774 А Ь = 11.9711 А С = 9.9321 А β = 102.691° V = 2096.96 A3
• · · · • ·
молекулни единици за елементарна клетка 4
В. Интензитетни измервания
дифрактометър Rigaku AFC7R
рентгенов генератор Rigaku RU200
дължина на вълната λ. 1.54178 A
(монохроматизирано медно Ка-лъчене)
ток, напрежение 50 kV, 100 mA
Take-off ъгъл 6
кристален монтаж носитени c водна пара капиляри
кристал-детектор - разстояние 235 мм
отвор на детектора 3.0 мм вертикално и хоризонтално
температура 18
определяне на решетъчните константи 25 рефлекси (50.8,20 < 56.2°)
сканиращ тип ω-20
скорост на сканиране 8.0 32.0/мин в ω
сканираща ширина (0.58 + 0.30 tan 0)°
20 max 120
измервания 5193
независими рефлекси 3281 (Rint=0.051)
корекции Lorentz-Polarisation абсорбция
(трансмисионни фактори
0.56- 1-00)
Kristall-decay 10.47% отпадък
С. прецизиране • · · · • · π
рефлекси (I > 3σΙ) вариантност съотношение рефлекси/параметер
R-стойност: R, Rw • с
1078
254
7.8
0.062, 0.066
Проведеният рентгенов стуктурен анализ показва, че кристален тиотропиев бромид - хидрат има проста моноклинална клетка със следните размери: а= 18.0774 A, b = 11.9711 А, с = 9.9321 А, β = 102.691°, V = 2096.96 А3. В съответствие с това, настоящето изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който се характеризира със следната описана елементарна клетка.
Чрез следния рентгенов стурктурен анализ са определени описаните в таблица 3 атомни координати: Таблица 3: Координати
атом X У Z u (eq)
Вг(1) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4)
S(1) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)
S(2) 0.4555(3) 0.6370(40 0.4214(5) 0.141(2)
0(1) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)
0(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)
0(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)
0(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)
0(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)
N(1) 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2)
С(1) 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)
С(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)
С(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)
С(4) 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)
С(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3)
С(6) 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3)
• ·
атом X У Z u (eq)
С(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.379(1) 0.059(3)
С(8) 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3)
- С(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)
С(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3)
• С(11) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3)
С(12) -0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)
С(13) -0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3) '
С(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2)
С(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3)
С(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)
С(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)
С(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)
С(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4)
Н(1) -0.0767 0.8453 0.5286 0.102
Н(2) -0.0572 0.8919 0.3949 0.102
Н(3) -0.1021 0.7810 0.3906 0.102
Н(4) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073
Н(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073
Н(6) 0.0377 0.6134 0.5781 0.073
Н(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069
Н(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069
Н(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069
Н(Ю) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069
Н(11) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073
Н(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066
Н(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075
Н(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071
Н(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063
• · · ·
атом X У Z u (eq)
Н(16) 0.2906 0.5927 0.22065 0.065
Н(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094
. Н(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097
, Н(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037
Н(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268
Н(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165
Н(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084
Н(23) 0.7603 0.0105 0.2412 0.084
x, y, z: фракционни координати
U(eq) средна квадратна амплитуда на атомното движение в кристала.
Друг аспект на настоящето изобретение е, въз основа на фармацевтичната активност на хидрата от изобретението, използването на тиотропиев бромид - монохидрат като лекарствено средство.
За получаването на инхалационно приложими лекарствени средства, по-специално на инхалационен прах, който съдържа описания в изобретението кристален тиотропиев бромид - монохидрат, могат да се използват познати от нивото на техниката методи. В това отношение може да се има предвид DE-A-179 22 07. Следователно един друг аспект на изобретението е инхалационен прах, характеризиращ се с това, че съдържа тиотропиев бромид - монохидрат.
Въз основа на антихолинергичната активност на тиотропиев бромид - монохидрат друг аспект на изобретението цели използването на тиотропиев бромид - монохидрат за получаването на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които приложението на антихолинергици може да има лечебна полза. Предпочита се съответното използване за получаване на лекарствено средство за лечение на астма или COPD.
• · · · · ·
Следващия пример за синтеза служи за илюстриране на примерно проведен метод за получаване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат. Той трябва да се разбира като примерен начин на получаване, без да се ограничава изобретението да неговото съдържание.
Пример за синтеза
В подходящ реакционен съд в 25.7 кг вода се поставят 15.0 кг тиотропиев бромид. Сместа се загрява до 80 - 90° С и при постоянна температура се бърка докато се получи бистър разтвор. В 4.4 кг вода се G суспендира влажен от вода активен въглен (0.8 кг), суспензията се прибавя в съдържащия тиотропиев бромид разтвор и се изплаква с 4.3 кг вода. Така получената смес се бърка най-малко 15 минути при 80 - 90° С и след това се филтрува през затоплен филтър при 70° С температура на кожуха на апарата, филтърът се промива с 8.6 кг вода. Съдържанието на апарата се охлажда с 3 - 5° С на минута до температура 20 - 25° С. При охлаждане със студена вода апарата се охлажда по-нататък до 10 -15° С и изкристализирането се довършва чрез най-малко едночасово допълнително бъркане. Кристалите се отделят върху нуч-филтьр, изолираната каша от кристали се промива с 9 л студена вода (10-15° С) w и със студен ацетон (10-15 С). Получените кристали се сушат при 25 С над 2 часа в азотен поток.
Добив: 13.4 кг тиотропиев бромид - монохидрат (86 % от теоретичния).

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат.
  2. 2. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат, съгласно претенция 1, характеризиращ се с ендотермален максимум настъпващ при 230 ± 5° С при термичен анализ чрез DSC (Differential Scanning Calorimetry) при скорост на загряване ЮК/мин.
  3. 3. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с ИЧ-спектър, който между
    I w другото показва ивици при дължина на вълната 3570, 3410, 3105, 1730, 1260,1035 и 720 см'1.
  4. 4. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат, съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с проста моноклинална клетка със следните размери: а= 18.0774 A, b = 11.9711 А, с = 9.9321 А, β = 102.691°, V = 2096.96 А3.
  5. 5. Метод за получаване на кристален тиотропиев бромид монохидрат, съгласно една от претенциите 1,2,3 или 4, характеризиращ се с това, че
    а) тиотропиев бромид се поема във вода, w b) получената смес се загрява,
    c) прибавя се активен въглен и
    d) след отделяне на активния въглен, тиотропиевият бромид монохидрат изкристализира от водния разтвор при бавно охлаждане.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че
    a) за един мол вложен тиотропиев бромид се използва 0.4 до 1.5 кг вода,
    b) получената смес се загрява до температура по-висока от 50° С,
    c) за един мол вложен тиотропиев бромид се прибавят 10 до 50 г активен въглен и след прибавянето на активния въглен се бърка допълнително още 5 до 60 минути, • · · · · ·
    d) получената смес се филтрува, полученият филтрат се охлажда при скорост на охлаждането 1 до 10° С за 10 до 30 минути до температура 20 - 25° С при което тиотропиевия бромид - монохидрат изкристализира.
  7. 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенции 1 до 4.
  8. 8. Лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че е под формата на прах за инхапиране. ·
  9. 9. Използване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат w съгласно претенции 1 до 4 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които прилагането на антихолинергично средство може да има лечебна полза.
  10. 10. Използване съгласно претенция 8, при което се касае до заболявания астма или COPD (хронично обструктивно белодробно заболяване).
  11. 11. Използване на получаване на кристални хидрати на триотропиевия бромид, при което тиотропиев бромид се поема във вода, получената смес се загрява и накрая хидратите на тиотропиевия бромид изкристализират при бавно охлаждане.
  12. 12. Кристални хидрати на тиотропиев бромид, получени чрез метода съгласно претенция 11.
BG107687A 2000-10-12 2003-03-28 Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство BG66161B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050621 2000-10-12
PCT/EP2001/011225 WO2002030928A1 (de) 2000-10-12 2001-09-28 Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107687A true BG107687A (bg) 2003-09-30
BG66161B1 BG66161B1 (bg) 2011-09-30

Family

ID=7659568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107687A BG66161B1 (bg) 2000-10-12 2003-03-28 Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство

Country Status (46)

Country Link
EP (2) EP1468998A1 (bg)
JP (1) JP3764422B2 (bg)
KR (1) KR100823860B1 (bg)
CN (2) CN1221549C (bg)
AP (1) AP1572A (bg)
AR (2) AR034389A1 (bg)
AT (1) ATE276253T1 (bg)
AU (2) AU2002214996B2 (bg)
BG (1) BG66161B1 (bg)
BR (1) BR0114584A (bg)
CA (1) CA2425539C (bg)
CR (1) CR6938A (bg)
CZ (1) CZ301841B6 (bg)
DE (1) DE50103666D1 (bg)
DK (1) DK1326862T3 (bg)
DZ (1) DZ3478A1 (bg)
EA (1) EA004381B1 (bg)
EC (1) ECSP034540A (bg)
EE (1) EE04567B1 (bg)
EG (1) EG24142A (bg)
ES (1) ES2228965T3 (bg)
GE (1) GEP20063905B (bg)
HR (1) HRP20030276B1 (bg)
HU (1) HU226830B1 (bg)
IL (2) IL155335A0 (bg)
IS (1) IS2339B (bg)
MA (1) MA25842A1 (bg)
ME (2) MEP40008A (bg)
MX (1) MXPA03003221A (bg)
MY (1) MY126931A (bg)
NO (1) NO328465B1 (bg)
NZ (1) NZ525733A (bg)
OA (1) OA12403A (bg)
PE (1) PE20020422A1 (bg)
PL (1) PL207870B1 (bg)
PT (1) PT1326862E (bg)
RS (1) RS50218B (bg)
SA (1) SA01220412B1 (bg)
SI (1) SI1326862T1 (bg)
SK (1) SK287009B6 (bg)
TR (1) TR200402579T4 (bg)
TW (1) TW589313B (bg)
UA (1) UA74215C2 (bg)
UY (2) UY26962A1 (bg)
WO (1) WO2002030928A1 (bg)
ZA (1) ZA200302500B (bg)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
CA2450961C (en) * 2001-06-22 2010-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005042527A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit
DK1682541T3 (da) * 2003-11-03 2010-06-28 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til fremstilling af tiotropiumsalte
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
DK1682543T3 (da) * 2003-11-03 2010-12-13 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til fremstilling af nye tiotropiumsalte
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
EP1781298B1 (de) 2004-04-22 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2322148T3 (es) 2004-08-11 2009-06-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias.
US20060079544A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
AU2005298780A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Blister for inhalers
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
KR20080007645A (ko) 2005-04-28 2008-01-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 염증성 질환 치료용 신규 화합물
EP1879888A2 (en) * 2005-05-02 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline forms of tiotropium bromide
KR20080012932A (ko) 2005-05-02 2008-02-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 티오트로퓸 브로마이드의 신규한 결정형
KR20080024532A (ko) * 2005-06-15 2008-03-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
KR20080039974A (ko) * 2005-08-06 2008-05-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 중증 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도
EP1917253B1 (de) 2005-08-15 2015-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von betamimetika
US20070086957A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
JP2008530251A (ja) * 2005-12-19 2008-08-07 シコール インコーポレイティド 純粋且つ安定な臭化チオトロピウム
PT1869035E (pt) 2005-12-19 2013-01-10 Sicor Inc Novas formas de brometo de tiotrópio e processos para sua preparação
KR20080083060A (ko) * 2006-01-04 2008-09-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도
HRP20090395T1 (hr) 2006-04-19 2009-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihidrotienpirimidini za liječenje upalnih bolesti
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US20080051582A1 (en) 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
JP2010500318A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療用医薬組成物
PE20080610A1 (es) 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
SI2610258T1 (sl) 2007-10-19 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituirani piperidino-dihidrotienopirimidini
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
WO2010011813A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
ES2551557T3 (es) 2008-12-19 2015-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC
EP2201934A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
EP2403851B1 (en) 2009-03-06 2015-06-17 Mahmut Bilgic New crystalline forms of tiotropium bromide
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
CA2768553C (en) 2009-08-07 2016-08-02 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011073155A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
PL2513093T3 (pl) 2009-12-17 2015-03-31 Centrexion Therapeutics Corp Nowi antagoniści receptora CCR2 i ich zastosowanie
CA2786245A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
EP2668177B1 (en) 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
TR201102068A2 (tr) * 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
WO2012171863A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
PH12014500209A1 (en) 2011-07-26 2014-03-03 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinolines and their use as medicaments
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
ES2620758T3 (es) 2012-11-05 2017-06-29 Zentiva K.S. Estabilización de solvatos de tiotropio
EP2913332A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
ES2738416T3 (es) 2014-03-19 2020-01-22 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores heteroarílicos de SYK
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
RU2567539C1 (ru) * 2015-02-04 2015-11-10 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
WO2017138896A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
EP3430011A4 (en) * 2016-11-04 2019-08-14 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI NOVEL ACTIVE SUBSTANCE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES2129117T3 (es) * 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.
DE19834506A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil
ATE234604T1 (de) * 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1733761A (zh) 2006-02-15
EE04567B1 (et) 2005-12-15
AP1572A (en) 2006-02-13
HK1060567A1 (en) 2004-08-13
EA200300457A1 (ru) 2003-10-30
ATE276253T1 (de) 2004-10-15
CA2425539A1 (en) 2003-04-11
EP1326862B1 (de) 2004-09-15
UA74215C2 (uk) 2005-11-15
PT1326862E (pt) 2004-11-30
CZ301841B6 (cs) 2010-07-07
EP1468998A1 (de) 2004-10-20
ES2228965T3 (es) 2005-04-16
UY26962A1 (es) 2002-06-20
NO20031694L (no) 2003-04-11
NZ525733A (en) 2005-01-28
MA25842A1 (fr) 2003-07-01
IS6772A (is) 2003-04-09
OA12403A (en) 2006-04-18
NO328465B1 (no) 2010-02-22
EG24142A (en) 2008-08-06
HRP20030276A2 (en) 2005-02-28
AU1499602A (en) 2002-04-22
TW589313B (en) 2004-06-01
HU226830B1 (en) 2009-11-30
BR0114584A (pt) 2003-08-26
KR100823860B1 (ko) 2008-04-21
HUP0301022A2 (hu) 2003-10-28
CN1221549C (zh) 2005-10-05
EE200300171A (et) 2003-06-16
HUP0301022A3 (en) 2005-12-28
AP2003002775A0 (en) 2003-03-31
AR068527A2 (es) 2009-11-18
CA2425539C (en) 2007-04-03
PE20020422A1 (es) 2002-06-28
UY34901A (es) 2015-02-27
MY126931A (en) 2006-10-31
HK1086557A1 (zh) 2006-09-22
DK1326862T3 (da) 2004-11-22
DE50103666D1 (de) 2004-10-21
YU27303A (sh) 2006-05-25
IS2339B (is) 2008-02-15
SK4362003A3 (en) 2003-08-05
ZA200302500B (en) 2004-04-22
ECSP034540A (es) 2003-07-25
AR034389A1 (es) 2004-02-25
MEP40008A (en) 2011-02-10
TR200402579T4 (tr) 2004-12-21
SI1326862T1 (sl) 2005-02-28
EP1326862A1 (de) 2003-07-16
IL155335A (en) 2009-02-11
BG66161B1 (bg) 2011-09-30
GEP20063905B (en) 2006-08-25
JP3764422B2 (ja) 2006-04-05
EA004381B1 (ru) 2004-04-29
ME00243B (me) 2011-05-10
NO20031694D0 (no) 2003-04-11
KR20030042008A (ko) 2003-05-27
DZ3478A1 (fr) 2002-04-18
SK287009B6 (sk) 2009-09-07
CR6938A (es) 2004-10-28
WO2002030928A1 (de) 2002-04-18
HRP20030276B1 (en) 2006-02-28
RS50218B (sr) 2009-07-15
PL366041A1 (en) 2005-01-24
PL207870B1 (pl) 2011-02-28
AU2002214996B2 (en) 2007-03-15
CN1469877A (zh) 2004-01-21
IL155335A0 (en) 2003-11-23
MXPA03003221A (es) 2004-12-03
JP2004526668A (ja) 2004-09-02
CN100519558C (zh) 2009-07-29
SA01220412B1 (ar) 2006-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66161B1 (bg) Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство
US6777423B2 (en) Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
CN100586948C (zh) 结晶性抗胆碱能药,其制备方法及其在药物制备中的用途
PL220730B1 (pl) Sposób wytwarzania produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, jego zastosowanie, lek i proszek do inhalacji, sposób wytwarzania proszku, oraz kapsułka
CN1875019A (zh) 具有抗胆碱能的新颖无水晶体
UA82414C2 (uk) Солі тіотропію, спосіб їх одержання, а також лікарські композиції, які їх містять
EP2897955A1 (en) New tiotropium bromide crystalline form
HK1060567B (en) Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
HK1086557B (en) Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament