RS50218B - Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje leka - Google Patents
Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje lekaInfo
- Publication number
- RS50218B RS50218B YU27303A YUP27303A RS50218B RS 50218 B RS50218 B RS 50218B YU 27303 A YU27303 A YU 27303A YU P27303 A YUP27303 A YU P27303A RS 50218 B RS50218 B RS 50218B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- monohydrate
- crystalline
- preparation
- fact
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat. Prijava sadrži još 117 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na kristalni monohidrat (la,2p,4p,5cc,7p)-7-[(hidroksi-2--tiemlaceitl)oksi]-9,9-dimetil-3<^ na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.
Stanje tehnike
Jedinjenje (la,2p,4p,5a7P)-7-[(rudroksi-2-tienikre^ niatriciklop.S.l.^lnonan-bromid poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 Al, a ima sledeću hemijsku strukturu:
Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavka veoma delotvoran antiholinergikum pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).
Tiotropijumbromid se prvenstveno koristi inhalativnim putem. Za to se može upotrebiti pogodan inhaladoni prah, sa kojima su napunjene pogodne kapsule (inhalete), koje se koriste pomoću odgovarajućih inhalatora za prah. Pored toga se alternativno inhalativna primena može postići i putem primene pogodnih inhalacionih aerosolova. U to se ubrajaju i inhalacioni aerosolovi u obliku praha, koji kao potisni gas sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihove smeše.
Ispravno pripremanje pomenutih, za inhalativnu primenu lekovite supstance upotrebljivih preparata, zasniva se na različitim parametrima, koji su povezani sa svojstvima same lekovite supstance. Bez ograničenja na to, primeri ovih parametara su, delotvorna stabilnost polaznog materijala pod različitim pratećim uslovima, stabilnost u toku pripremanja farmaceutske formulacije, kao i stabilnost finalnog sastava leka. Lekovita supstanca, koja je upotrebljena za pripremanje pomenutih lekovitih preparata, trebalo bi da bude čista koliko je to moguće i njena stabilnost pri dužem lagerovanju mora da bude obezbeđena pod različitim pratećim uslovima. To se neophodno zahteva, kako bi se sprečilo da se upotrebe lekoviti preparati u kojima se pored stvarne delotvorne supstance nalaze, na primer, i njegovi proizvodi razlaganja. U takvom slučaju, moglo bi da se dogodi da je nađeni sadržaj delotvorne supstance u kapsuli manji od onog koji je naznačen. Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj lekovite supstance zbog priraštaja mase, prouzrokovanog vezivanjem vode. Zbog vezivanja vlage, lekovite supstance koje su sklone tome, moraju za vreme skladištenja da budu zaštićene, na primer, dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje, ili skladištenjem lekovite supstance u sredini koja je zaštićena od vlage. Osim toga, vezivanjem vlage za vreme pripremanja može sadržina lekovite supstance da bude smanjena, kada je lekovita supstanca izložena okolini bez potpune zaštite od vlage.
Ravnomerna raspodela lekovitog sredstva u formulaciji jeste kritički faktor, naročito kada je potrebno manje doziranje lekovitog sredstva. Da bi se osigurala ravnomerna raspodela, može se veličina čestica delotvorne supstance smanjiti na pogodnu vrednost, na primer, putem mlevenja. Jedan drugi aspekt, koji je važan kod inhalativne delotvorne supstance, koja se daje pomoću praha, uslovljen je okolnošću da samo čestice jedne određene veličine dopiru do pluća pri inhalaciji. Veličina ovih čestica, koje dopiru do pluća (udeo koji može da bude inhaliran), odgovara submikro opsegu. Da bi se dobila delotvorna supstanca odgovarajuće veličine čestica, takođe je potrebno primeniti postupak mlevenja (takozvano mikroniziranje). Pošto kao prateća pojava pri mlevenju (odn. mikroniziranju), uprkos postojanju strogih uslova za odvijanje postupka, razgrađivanje lekovite supstance mora što je moguće više da se izbegne, velika stabilnost delotvorne supstance, u odnosu na postupak mlevenja, predstavlja bezpogovornu potrebu. Samo izuzetno velika stabilnost delotvorne supstance, dozvoljava u postupku mlevenja, pripremanje homogene formulacije lekovitog sredstva, u kojem se uvek, na način koji se može reprodukovati, dobija određena količina delotvorne supstance.
Dalji problem, koji može da se javi u postupku mlevenja radi dobijanja željene formulacije lekovitog sredstva, predstavlja opterećivanje površine kristala usled dovođenja energije u tom procesu. To može, pri uslovima za polimorfne promene, da dovede do prelaska u amorfno stanje, ili do promene kristalne rešetke. Pošto za farmaceutski kvalitet neke formulacije lekovitog sredstva uvek mora da bude obezbeđena ista kristalna morfologija delotvorne supstance, i zbog ovog razloga se postavljaju povećani zahtevi u pogledu stabilnosti i svojstava kristalne delotvorne supstance.
Stabilnost delotvorne supstance u preparatima sa lekovitim sredstvom dalje je značajna još i zbog utvrđivanja roka važnosti (trajanja) lekovitog preparata; ta važnost je tolika da za to vreme lek može da se upotrebi bez bilo kakvog rizika. Velika stabilnost lekovitog sredstva u pomenutim preparatima sa lekovitim sredstvom, pri različitim uslovima lagerovanja, predstavlja zbog toga, kako za pacijente tako i za proizvođače, još jednu prednost.
Osim prethodno iznetih potreba, generalno treba uzeti u obzir da svaka promena stanja čvrste supstance, nekog lekovitog sredstva, koja može da poboljša njenu fizičku i hemijsku stabilnost u odnosu na manje stabilne oblike istog lekovitog sredstva, predstavlja značajnu prednost
Zadatak pronalaska se prema tome sastoji u pripremanju novog, stabilnog, kristalnog oblika, jedinjenja tiotropijumbromid, koji zadovoljava prethodno navedene stroge zahteve, koji se traže od lekovite supstance.
Detaljan opis pronalaska
Otkriveno je, da se tiotropijumbromid, u zavisnosti od izbora uslova, koji mogu biti primenjeni prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda, dobijenog pod uslovima tehničke proizvodnje, javlja u različitim kristalnim modifikacijama.
Utvrđeno je, da za ove različite modifikacije presudni mogu biti izbor rastvarača upotrebljenog za kristalizaciju, kao i izbor odabranih uslova u procesu kristalizacije.
Neočekivano je otkriveno, da se monohidrat tiotropijumbromida, koji se može dobiti izborom specifičnih reakcionih uslova, u kristalnom obliku, koji ispunjava prethodno pomenute visoke zahteve, pa da time ovaj pronalazak rešava postavljeni zadatak. Prema tome ovaj se pronalazak odnosi na kristalni tiotropijumbromid-monohidrat
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak pripremanja kristalnih hidrata tiotropijumbromida. Za ovaj postupak je karakteristično da se tiotropijumbromid, koji je dobijen, na primer, prema postupku dobijanja objavljenom u EP 418 716 Al, unosi u vodu, da se dobijena smeša zagreva i da na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališe hidrat tiotropijumbromida. Ovaj pronalazak se odnosi još i na kristalne hidrate tiotropijumbromida, koji se đobijaju prema prema prethodnom postupku.
Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, koji će u daljem biti detaljno opisan. Za pripremanje kristalnog monohidrata, prema ovom pronalasku, potrebno je da se tiotropijumbromid, koji je, na primer, dobijen prema postupku za dobijanje objavljenom u EP 418 716 Al, unese u vodu, da se zagreje, da se izvede prečišćavanje pomoću aktivnog uglja i da posle odvajanja aktivnog uglja, uz postepeno hlađenje, tiotrop<g>umbromid-monohidrat polako izkristališe.
Na osnovu pronalaska prednost ima sledeće opisano izvođenje. U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu, pomeša se rastvarač sa tiotropijumbromidom, koji je dobijen, na primer, prema postupku priprema objavljenom u EP 418 716 Al. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida koristi se 0,4 do 1,5 kg, prvenstveno 0,6 do 1 kg, a naročito je pogodno ca. 0,8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može odabrati određuje se na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno se smeša zagreva u opsegu od 80-90 °C. U taj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju, aktivni ugalj se pre unošenja u rastvor koji sadrži tiotropijombromid, razmulja u vodi (radi oslobađanja od praha). Na 1 mol tiotropijumbromida, aktivni ugalj se razmulja sa 70 do 200 g, prvenstveno 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivan ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijumbromida, prethodno oslobođen praha tretiranjem sa vodom, preporučuje se da se sa istom količinom vode ispere. Pri konstantnoj temperaturi, posle obavljenog dodavanja aktivnog uglja, meša se još 5 do 60 minuta, prvenstveno između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša filtrira kako bi se aktivni ugalj ukonio. Zatim se filter ispere sa vodom. Za to se na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebi 140 do 400 g, prvenstveno 200 do 320 g, a njpovoljnije je ca. 270 g vode. Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20-25 °C. Hlađenje se izvodi prvenstveno brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, može se posle hlađenja na 20 do 25 °C, nastaviti sa daljim hlađenjem na ispod 20 °C, a naročito je povoljno na 10 do 15 °C. Posle završenog hlađenja, za vreme između 20 minuta i 3 sata, prvenstveno između 40 minuta i 2 sata, a naročito je povoljno oko jednog sata, vrši se dalje mešanje radi potpune kristalizacije. Dobijeni kristali se zatim odvajaju od rastvarača filtriranjem ili odsisavanjem. Ako bi bilo potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom stupnju pranja, kao sredstvo za pranje preporučuje se da se upotrebi voda ili aceton. Na 1 mol tiotropijumbromida, za pranje dobijenih kristala tiotropijumbromid-monohidrata, može se upotrebiti 0,1 do 1 lit, prvenstveno 0,2 do 0,5 lit, a naročito je povoljno 0,3 lit rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha, dok se ne dostigne sadržaj vode od 2,5 -4,0%.
Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na tiotropijumbromid-monohidrat, koji se može dobiti prema prethodno opisanom načinu rada.
Tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva karakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijumbromid-monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance (si. 1). Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler--ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettier-ovog Software--Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.
Pošto se supstanca topi uz razlaganje (= inkongruentan tok topljenja), utvrđena tačka topljenja veoma zavisi od brzine zagrevanja. Pri manjim brzinama zagrevanja odigravanje topljenja/razlaganja zapaža se pri znatno ružim temperaturama, tako na primer, pri brzini zagrevanja od 3 K/min, to je na 220 ± 5 °C. Osim toga može se dogoditi da je pik topljenja rascepljen. Rascepljivanje se javlja utoliko jače, ukoliko je manja brzina zagrevanja u DSC-eksperimetu. Prema tome, cilj ovog pronalaska je kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, za koji je, prema slici 1, karakterističan endotermni maksimum na 230 °C (± 5 °C), pri brzini zagrevanja od 10 K/min.
Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena pomoću IR-spektro-skopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FT-IR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 pjnol tiotropijumbromid-monohidrata, u 300 mg KBr. Dobijeni IR-spektar je prikazan na si. 2. Tabela 1 zbirno prikazuje neke od važnijih traka IR-spektra.
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, za koji je pored drugih, prema si. 2, karakteristično postojanje traka kod talasnih brojeva 3570,3410,3105,1730,1260,1035 i 720 cm"<1>.
Karakterizacija tiotropyumbrorruđ-monohidrata je izvršena i pomoću Rendgenske strukturne analize. Merenja intenziteta rendgenske difrakcije su izvedena na kružnom difraktometru AFC7R-4 (Rigaku) primenom monohromatskog Ka--zračenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanje strukture (program TeXsan). Eksperimentalne pojedinosti o kristalnoj strukturi, određivanju strukture i usavršene strukture, prikazani su u tabeli 2.
Obavljena rendgenska strukturna analiza pokazala je da kristalni tiotropijumbromid-monohidrat ima prostu monokliničnu ćeliju, sledećih dimenzija: a - 18,0774 A, b - 11,9711 A, c - 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A<3>. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, za koji je karakteristična prethodno opisana elementarna ćelija.
Na osnovu prethodne rendgenske strukturne analize određene su atomske koordinate opisane u tabeli 3:
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska, na osnovu farmaceutske delotvornosti hidrata, prema pronalasku, odnosi se na primenu tiotropijumbromid-monohidrta kao leka. Za pripremanje leka koji se može inhalativno primeniti, naročito inhalacionog praha, koji sadrži kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, opisan ovim pronalaskom, može se postupiti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. U vezi sa tim, ukazuje se, na primer, na podatke u DE-A-179 22 07. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah za koji je karakteristično da sadrži tiotropijumbromid-monohidrat
Na osnovu antiholinergijskog delovanja tiotropijumbromid-monohidrata, dalji aspekt ovog pronalaska je usmeren na primenu tiotropijumbromid-monohidrata za pripremanje leka za lečenje oboljenja, u kojima primena nekog antiholinergikuma može da bude od terapeutske koristi. Prvenstveno, odgovarajuća primena se odnosi na pripremanje leka za lečenje astme ili COPD.
Sledeći primer sinteze služi kao ilustracija egzemplarno izvedenog postupka pripremanja kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata. On se može se razumeti samo kao egzemplarno prikazan postupak, bez ograničavanja pronalaska na osnovu njegovog sadržaja.
Primer sinteze
U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 10 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.
Prinos: 13,4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).
Claims (12)
1) Kristalni tiotropijumbrormd-monohidrat
2) Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1, naznačen time, što se pri termičkoj analizi pomoću DSC javlja endotermni maksimum na 230 ± 5 °C, pri brzini zagrevanja od 10 K/min.
3) Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se u IR-spektru, pored drugih traka, javljaju trake pri talasnim brojevima 3570,3410,3105,1730,1260,1035 i 720 cm<1>.
4) Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što ga karakteriše prosta monoklinična ćelija sledećih dimenzija- a = 18,0774 A, b -11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V=2096,96 A3.
5) Postupak za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1,2,3 ili 4, naznačen time, a) što se tiotropijumbromid stavlja u vodu, b) što se dobijena smeša zagreva, c) što se dodaje aktivni ugalj i d) što posle odvajanja aktivnog uglja, tiotropijumbromid-monohidrat, uz sporo hlađenje vodenog rastvora, polako kristališe.
6) Postupak, prema zahtevu 5, naznačen time, što se a) na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebljeva 0,4 do 1,5 kg vode, b) dobijena smeša zagreva na više od 50 °C, c) na 1 mol upotrebljenog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g aktivnog uglja, pa se po završenom dodavanju aktivnog uglja meša još 5 do 60 minuta, d) dobijena smeša filtrira, dobijeni filtrat se hladi, brzinom od 1 do 10°C, na 10 do 30 minuta, na temperaturu od 20 -25 °C, i što pritom tiotropijumbromid-monohidrat kristališe.
7) Lek, naznačen time, što sadrži kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, prema nekom od zahteva 1 do 4.
8) Lek, prema zahtevu 6, naznačen time, što se radi o inhalacionom prahu.
9) Upotreba kristalnog h^tropijumbromid-monohidrata, prema nekom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima primena antiholinergikuma može da predstavlja terapeutsku potrebu.
10) Upotreba, prema zahtevu 9, naznačena time, što se radi o oboljenjima kao astma ili COPD.
11) Postupak za pripremanje kristalnih hidrata tiotropijumbromida, naznačen time, što se tiotropijumbromid unosi u vodu, što se dobijena smeša zagreva i što na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališu hidrati tiotropijumbromida
12) Kristalni hidrati tiotropijumbromida, koji se dobijaju na osnovu postupka, prema zahtevu 11.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-400/08A MEP40008A (en) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050621 | 2000-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU27303A YU27303A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50218B true RS50218B (sr) | 2009-07-15 |
Family
ID=7659568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU27303A RS50218B (sr) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje leka |
Country Status (46)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL208137B1 (pl) * | 2001-06-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| UY28590A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, así como las formulaciones medicamentosas que las contienen. |
| EP2083007B1 (de) * | 2003-11-03 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| CN100509809C (zh) * | 2003-11-03 | 2009-07-08 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 具有抗胆碱能作用的新颖无水晶体 |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| WO2005102349A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE602004020337D1 (de) | 2004-08-11 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten der ableitenden Harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| EP1827541B1 (de) * | 2004-10-21 | 2013-05-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Blister für inhalatoren |
| CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| CN101163706A (zh) | 2005-04-21 | 2008-04-16 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶 |
| NZ563448A (en) | 2005-04-28 | 2011-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Benzofuranone derivatives for treating inflammatory diseases |
| JP5227790B2 (ja) | 2005-05-02 | 2013-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| EP1879888A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| RU2418796C2 (ru) * | 2005-06-15 | 2011-05-20 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения новых солей тиотропия |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| KR20080039974A (ko) * | 2005-08-06 | 2008-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 중증 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 |
| KR101360803B1 (ko) | 2005-08-15 | 2014-02-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 베타모방제의 제조방법 |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| KR101395881B1 (ko) | 2005-12-19 | 2014-05-21 | 시코르, 인크. | 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN101360744A (zh) * | 2005-12-19 | 2009-02-04 | 西科尔公司 | 纯和稳定的噻托溴铵 |
| ATE500825T1 (de) * | 2006-01-04 | 2011-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Verwendung von tiotropium-salzen bei der behandlung von mässigem persistierendem asthma |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| US20090324510A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| CN104069112A (zh) | 2007-10-19 | 2014-10-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶 |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20100272811A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-10-28 | Alkermes,Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| DK2379525T3 (en) | 2008-12-19 | 2015-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides, as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| CA2931876A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| WO2011073154A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| WO2011073155A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| CN102822172A (zh) | 2010-01-29 | 2012-12-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 取代的二氮杂萘及其作为syk 激酶抑制剂的用途 |
| US8877745B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
| US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
| EP2576538B1 (en) | 2010-06-01 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New CCR2 antagonists |
| JP5959537B2 (ja) | 2011-01-28 | 2016-08-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| JP5786258B2 (ja) | 2011-07-15 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬 |
| CA2843022C (en) | 2011-07-26 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) * | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| ME02679B (me) | 2012-11-05 | 2017-06-20 | Zentiva Ks | Stabilizacija tiotropij solvata |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| CA2942997C (en) | 2014-03-19 | 2022-09-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl syk inhibitors |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| EP3430011A4 (en) * | 2016-11-04 | 2019-08-14 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI | NOVEL ACTIVE SUBSTANCE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP0673240B1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| EP1102579B1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-03-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
-
2001
- 2001-09-28 DE DE50103666T patent/DE50103666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 RS YU27303A patent/RS50218B/sr unknown
- 2001-09-28 EP EP04016877A patent/EP1468998A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011225 patent/WO2002030928A1/de not_active Ceased
- 2001-09-28 MX MXPA03003221A patent/MXPA03003221A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 PL PL366041A patent/PL207870B1/pl unknown
- 2001-09-28 SK SK436-2003A patent/SK287009B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CZ CZ20031025A patent/CZ301841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AU AU1499602A patent/AU1499602A/xx active Pending
- 2001-09-28 ME MEP-2008-400A patent/ME00243B/me unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037005083A patent/KR100823860B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EA EA200300457A patent/EA004381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01983510T patent/ES2228965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 PT PT01983510T patent/PT1326862E/pt unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02579T patent/TR200402579T4/xx unknown
- 2001-09-28 SI SI200130219T patent/SI1326862T1/xx unknown
- 2001-09-28 UA UA2003054185A patent/UA74215C2/uk unknown
- 2001-09-28 NZ NZ525733A patent/NZ525733A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EP EP01983510A patent/EP1326862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 AT AT01983510T patent/ATE276253T1/de active
- 2001-09-28 JP JP2002534314A patent/JP3764422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 HR HR20030276A patent/HRP20030276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002775A patent/AP1572A/en active
- 2001-09-28 GE GE5214A patent/GEP20063905B/en unknown
- 2001-09-28 DK DK01983510T patent/DK1326862T3/da active
- 2001-09-28 DZ DZ013478A patent/DZ3478A1/fr active
- 2001-09-28 IL IL15533501A patent/IL155335A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 BR BR0114584-3A patent/BR0114584A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 CN CNB2005100977370A patent/CN100519558C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 OA OA1200300107A patent/OA12403A/fr unknown
- 2001-09-28 HU HU0301022A patent/HU226830B1/hu unknown
- 2001-09-28 CA CA002425539A patent/CA2425539C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EE EEP200300171A patent/EE04567B1/xx unknown
- 2001-09-28 AU AU2002214996A patent/AU2002214996B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 ME MEP-400/08A patent/MEP40008A/xx unknown
- 2001-09-28 CN CNB018171435A patent/CN1221549C/zh not_active Ceased
- 2001-10-02 SA SA01220412A patent/SA01220412B1/ar unknown
- 2001-10-09 TW TW090124963A patent/TW589313B/zh active
- 2001-10-09 EG EG20011058A patent/EG24142A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014705A patent/MY126931A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001000A patent/PE20020422A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26962A patent/UY26962A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 AR ARP010104782A patent/AR034389A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6938A patent/CR6938A/es unknown
- 2003-03-28 BG BG107687A patent/BG66161B1/bg unknown
- 2003-03-31 ZA ZA200302500A patent/ZA200302500B/en unknown
- 2003-04-07 EC EC2003004540A patent/ECSP034540A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27102A patent/MA25842A1/fr unknown
- 2003-04-09 IS IS6772A patent/IS2339B/is unknown
- 2003-04-10 IL IL155335A patent/IL155335A/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031694A patent/NO328465B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 AR ARP080104109A patent/AR068527A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-11 UY UY34901A patent/UY34901A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00243B (me) | Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje lijeka | |
| RS50441B (sr) | Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka | |
| JP4331619B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの結晶性微粒子 | |
| RS50353B (sr) | Inhalacione kapsule | |
| AU2013234081A1 (en) | Crystalline PI3 kinase inhibitors | |
| CN102639531A (zh) | 噻托溴铵的无水合物 | |
| JP2022000451A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| KR20200030106A (ko) | 빌란테롤 트리페나테이트의 신규의 결정형 및 이들의 제조방법 | |
| RS52481B (sr) | Formulacija hfa-suspenzije koja sadrži anhidrat | |
| RS52178B (sr) | Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže antiholinergik | |
| EP2116536A1 (en) | Crystal form of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)- quinolinone monohydrochloride | |
| HK1086557B (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament | |
| HK1060567B (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament | |
| HK1068540B (en) | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug | |
| CN105193728A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物干混悬剂 |