OA12403A

OA12403A - Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament.

Info

Publication number: OA12403A
Application number: OA1200300107A
Authority: OA
Inventors: Rolf Banholzer; Peter Sieger; Christian Kulinna; Michael Trunk; Manfred Ludwig August Graulich; Peter Specht; Helmut Meissner; Andreas Mathes
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2006-04-18
Also published as: CN1733761A; EE04567B1; AP1572A; HK1060567A1; EA200300457A1; ATE276253T1; CA2425539A1; EP1326862B1; UA74215C2; PT1326862E; CZ301841B6; EP1468998A1; ES2228965T3; UY26962A1; NO20031694L; NZ525733A; MA25842A1; IS6772A; NO328465B1; EG24142A

Description

012403

MONOHYDRATE CRISTALLIN, PROCEDE POUR SA FABRICATION ET SON UTILISATION POUR LA FABRICATION D'UN MEDICAMENT. L'invention concerne un monohydrate cristallin de5 (Ια,2β,4β,5a,7β)7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9, 9- diméthyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1. O2,4] nonane-bromure, unprocédé pour sa fabrication et son utilisation pour lafabrication d'un médicament, en particulier pour lafabrication d'un médicament avec un effet anticholinergique. 10

CONTEXTE DE L'INVENTION

Le composé de Ια, 2β, 4β, 5a, 7β-[(hydroxydi-2- thienylacetyl)oxy]-9,9-diméthyl-3-oxa-9- 15 azoniatricyclo [3.3.1. O2,4] nonane-bromure est connu d'après lademande européenne de brevet EP 418 716 Al et présente lastructure chimique suivante :

(l) 0124Ù3 - 2 -

Le composé possède des propriétés pharmaceutiques précieuseset est connue sous le nom de bromure de tiotropium (BA67 9) .Le bromure de tiotropium représente un anticholinergique trèsefficace et peut développer une utilité thérapeutique lors dutraitement de l'asthme ou de la bronchite COPD (maladiepulmonaire obstructive chronique). L'administration du bromure de tiotropium s'effectue depréférence par voie d'inhalation. On peut utiliser despoudres d'inhalation appropriées, qui remplissent descapsules appropriées (aérosols) et qui peuvent êtreadministrées au moyen d'inhalateurs en poudre correspondants.Alternativement, il est possible de mettre en œuvre uneadministration par inhalation au moyen d'aérosols pourinhalation appropriés. On peut également compter parmi ceux-ci des aérosols pour inhalation de substance sous forme depoudre qui contiennent par exemple du HFA134a, HFA227 ouleurs mélanges comme gaz propulseur.

La bonne fabrication des compositions précitées utilisablespour l'administration d'un médicament à inhaler se base surdifférents paramètres qui sont liés eux-mêmes à laparticularité du médicament. Sans limitation, on peut citerdes exemples de ces paramètres tels que la stabilité del'activité de la substance initiale dans différentesconditions environnantes, la stabilité en cours defabrication de la préparation pharmaceutique, ainsi que lastabilité dans la composition finale du médicament. Lemédicament utilisé pour la fabrication des compositionsprécitées de médicament devrait être aussi pur que possibleet sa stabilité au stockage à long " terme garantie dansdifférentes conditions d'environnement. Il est cruciald'éviter l'utilisation de compositions médicamenteuses danslesquelles on retrouve des produits de décomposition de cesdernières à côté de la substance active proprement dite. Dansun tel cas de figure, la teneur en substance active setrouvant dans des capsules pourrait être inférieure à celle 012403 - 3 - spécifiée. L'absorption d'humidité diminue la teneur ensubstance active en raison de l'augmentation pondéraleprovoquée par l'absorption de l'eau. Des médicaments qui onttendance à absorber l'humidité doivent être protégés del'humidité pendant le stockage, par exemple par ajout dedéshydratants appropriés ou par stockage du médicament dansun environnement à l'abri de l'humidité. En outre,l'absorption de l'humidité peut diminuer la teneur ensubstances thérapeutiques pendant la fabrication si lemédicament est exposé à un environnement sans aucuneprotection contre l'humidité.

Une répartition homogène du médicament dans la préparationest un facteur critique, en particulier quand une faible dosedu médicament est nécessaire. Pour assurer une répartitionhomogène, on peut diminuer la taille des particules de lasubstance active à une valeur appropriée, par exemple parbroyage. Un autre aspect qui est important, avec dessubstances actives à appliquer par inhalation au moyen d'unepoudre, est conditionné par le fait que seules des particulesd'une certaine taille parviennent dans les poumons parinhalation. La taille de ces particules respirables(proportion inhalable) est du domaine submicronique. Pourobtenir des substances actives de la dimension particulairecorrespondante, une opération de broyage (laditemicronisation) est également nécessaire. Malgré lesconditions très sévères qui sont nécessaires au déroulementdu procédé, il faut que les effets secondaires du broyage (oude la micronisation) tels une désagrégation de la substancethérapeutique soient en majorité évités ; une stabilitéélevée de la substance active est dès lors une nécessitéabsolue lors de l'opération de broyage. Seule une stabilitésuffisante de la substance active lors de l'opération debroyage permet la fabrication d'une préparationmédicamenteuse homogène dans laquelle la quantité fixée desubstance active est toujours présente de manièrereproductible. 012403 - 4 -

Un autre problème qui peut survenir lors du broyage pour lafabrication de la préparation pharmaceutique désirée, estl'apport d'énergie provoqué par ce processus et lasollicitation de la surface des cristaux. Cela peutentraîner, dans certaines circonstances, des modificationspolymorphes, une transformation en une forme amorphe ou unemodification du réseau cristallin. Etant donné qu'il fauttoujours garantir, pour la qualité pharmaceutique d'unepréparation médicamenteuse, la même morphologie cristalline,il est nécessaire d'accroître les exigences en terme destabilité et de propriétés de la substance activecristalline.

La stabilité d'une substance médicamenteuse active est enoutre importante dans les compositions thérapeutiques pourdéfinir la durée de validité du médicament; cette duréereprésente la période pendant laquelle le médicament peutêtre administré sans aucun risque. Une stabilité élevée dumédicament dans les compositions thérapeutiques sousdifférentes conditions de stockage représente donc unavantage supplémentaire, aussi bien pour les patients quepour le fabricant.

Outre les nécessités citées précédemment, il faut considérer,d'une manière générale, que chaque modification de l'étatsolide d'un médicament, pouvant améliorer sa stabilitéphysique et chimique, présente un avantage considérable parrapport à des formes moins stables du même médicament.

Le but de l'invention consiste donc à mettre à dispositionune nouvelle forme cristalline stable du composé de bromurede tiotropium, répondant aux exigences très strictes citéesprécédemment, et qui sont attendues pour substance activemédicamenteuse. °’24Ο3 5

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Il a été constaté que le choix des conditions mises en œuvrespour la purification du produit brut obtenu lors de lapréparation technique, le bromure de tiotropium induitdifférentes modifications cristallines du bromure detiotropium.

On a constaté que ces différentes modifications peuvent êtreobtenues de manière ciblée, principalement par le choix dusolvant utilisé pour la cristallisation, ainsi que par lechoix des conditions de procédé, choisies lors du processusde cristallisation.

Il a été constaté de manière surprenante que le monohydratedu bromure de tiotropium, qui peut être obtenu sous formecristalline par le choix de conditions spécifiques deréaction, satisfait aux exigences élevées précitées etatteint ainsi le but de la présente invention. Parconséquent, la présente invention concerne un monohydratecristallin de bromure de tiotropium.

Un autre aspect de la présente invention concerne un procédéde fabrication d'hydrates cristallins du bromure detiotropium. Ce procédé de fabrication est caractérisé par lefait que du bromure de tiotropium, qui peut par exemple êtreobtenu selon les indications décrites dans le documentEP 418 716 Al, est mis dans l'eau, que le mélange obtenu estchauffé et ensuite, que les hydrates du bromure de tiotropiumsont cristallisés par refroidissement lent. La présenteinvention concerne en outre des hydrates cristallins dubromure de tiotropium qui sont obtenus par la procédureprécédente.

Un aspect de la présente invention concerne un procédé de fabrication d'un mônohydrate cristallin de bromure de tiotropium qui va être décrit en détail dans ce qui suit. 0)2403 - 6 -

Pour la fabrication du monohydrate cristallin selon laprésente invention, il est nécessaire que le bromure detiotropium soit mis dans de l'eau, celui-ci ayant par exempleété obtenu selon les indications décrites dans le documentEP 418 716 Al, de le chauffer et d'effectuer une purificationau charbon actif, et, après la séparation du charbon actif,de cristalliser lentement le monohydrate de bromure detiotropium par refroidissement lent.

Un mode de réalisation préféré de l'invention est décrit dansce qui suit. Dans un réacteur de dimension approprié, lesolvant est mélangé au bromure de tiotropium qui est obtenupar exemple selon les indications décrites dans le documentEP 418 716 Al. Par mole de bromure de tiotropium utilisé, onutilise 0,4 à 1,4 kg, de préférence 0,6 à 1 kg, et pluspréférentiellement environ 0,8 kg d'eau en tant que solvant.Le mélange obtenu est chauffé sous agitation de préférence àplus de 50°C et plus préférentiellement à plus de 60°C. Latempérature maximale choisie est conditionnée par le pointd'ébullition du solvant utilisé, en l'espèce l'eau. Depréférence, le mélange est chauffé à une plage de températurede 80 à 90°C. On ajoute à ce mélange du charbon actif sec ouhumidifié. De préférence, on incorpore, par mole de bromurede tiotropium, 10 à 50 g, plus préférentiellement 15 à 35 g,et plus préférentiellement encore environ 25 g de charbonactif. Le cas échéant, le charbon actif est mis en suspensionavant l'incorporation dans la solution aqueuse contenant lebromure de tiotropium. Par mole de bromure de tiotropiumutilisé, on utilise 70 à 200 g, de préférence 100 à 160 g, etplus préférentiellement environ 135 g d'eau pour la mise ensuspension du charbon actif. Si le charbon actif est mis ensuspension dans l'eau avant l'incorporation dans la solutioncontenant le bromure de tiotropium, il est recommandé derincer avec la même quantité d'eau.

En présence d'une température constante, après avoir effectué l'ajout du charbon actif, on continue à agiter entre 5 et 012403 - 7 - 60 minutes de préférence de 10 à 30 minutes, et pluspréférentiellement environ 15 minutes, puis le mélange obtenuest filtré pour éliminer le charbon actif. Le filtre estensuite lavé à l'eau. Pour ce faire, on utilise, par mole debromure de tiotropium, 140 à 400 g, de préférence 200 à320 g, et plus préférentiellement environ 270 g d'eau.

Le filtrat est ensuite refroidi lentement de préférence à unetempérature comprise de 20 et 25°C. Le refroidissement esteffectué de préférence à une cadence de 1 à 10°C toutes les10 à 30' minutes, de préférence de 2 à 8°C toutes les 10 à30 minutes, plus préférentiellement de 3 à 5°C toutes les 10à 20 minutes, plus préférentiellement encore de 3 à 5°Ctoutes les 20 minutes environ. Le cas échéant, après, lerefroidissement à une température de 20 à 25°C, lerefroidissement peut se poursuivre jusqu'à une températureinférieure à 20°C, de préférence de 10 à 15°C.

Le refroidissement terminé, on continue à agiter pendant20 minutes à 3 heures de préférence entre 40 minutes et2 heures, plus préférentiellement pendant une heure environpour achever la cristallisation.

Les cristaux produits sont ensuite isolés par filtration ouaspiration du solvant. S’il était nécessaire, de soumettreles cristaux obtenus à une autre étape de lavage, il estrecommandé d'utiliser de l'eau ou de l'acétone comme solutionlavante. Pour le lavage des cristaux obtenus de monohydratede bromure de tiotropium, on peut utiliser, par mole debromure de tiotropium, 0,1 à 1,0 litre de préférence 0,2 à0,5 litre, et plus préférentiellement environ 0,3 litre desolvant. Le cas échéant, l'étape de lavage peut être répétée.Le produit obtenu est séché sous vide ou au moyen decirculation d'air chaud jusqu'à l'obtention d'une teneur eneau de 2,5 à 4,0%. 01 24 0 3 - 8 -

Un aspect de la présente invention concerne un monohydratecristallin de bromure de tiotropium produit d'après laprocédure précédemment décrite.

Le monohydrate de bromure de tiotropium, pouvant être obtenuselon la procédure décrite, a été soumis à un examen decalorimétrie différentielle à balayage (DSC). Le diagrammeDSC présente deux signaux caractéristiques. Le premier signalendothermique relativement large, entre 50 et 120°C, provientde la déshydratation du monohydrate de bromure de tiotropiumsous une forme anhydre. Le second maximum endothermiquerelativement vif à 230° ± 5°C est à attribuer à la fusion dela substance (figure 1) . Ces données ont été obtenues aumoyen d'un appareil Mettler DCS 821 et analysées à l'aide dulogiciel STAR Mettler. Les données ont été relevées à unecadence de chauffage de 10 K/min.

Etant donné que la substance fond en se décomposant (=procédure de fusion incongruente), le point de fusion observédépend beaucoup de la cadence de chauffage. En cas decadences de chauffage faibles, l'opération dedécomposition/fusion est observée à des températuresnettement plus faibles, ainsi par exemple à une cadence dechauffage de 3K/min à 220 ± 5°C. Il peut en outre se produireque le pic de fusion soit divisé. La scission survientd'autant plus fortement que la cadence de chauffage dansl'expérience de DSC est faible.

Par conséquent, la présente invention vise un monohydratecristallin de bromure de tiotropium qui est caractérisé enfonction de la figure 1, par un maximum endothermique à 230°C(± 5°C) à une cadence de chauffage de 10 k/min.

Le monohydrate de bromure de tiotropium conforme à l'invention a été caractérisé par spectroscopie infrarouge.

Les données ont été relevées au moyen d'un spectromètre

Nicolet FTIR et le logiciel Nicolet OMNIC, version 3.1. La 012403 9

mesure a été effectuée avec 2,5 pmol de monohydrate debromure de tiotropium dans 300 mg de KBr. Le spectre IRobtenu est reproduit sur la figure 2. Le tableau 1 rassemblequelques unes des bandes essentielles du spectre IR

Tableau 1 : Répartition de bandes spécifiques

Nombre d'ondes (cm'1) Affectation Type d'oscillations 3570, 3410 O-H Oscillation étirée 3105 Aryl C-H Oscillation étirée 1730 C=O Oscillation étirée 1260 Epoxyde C-0 Oscillation étirée 1035 Ester C-OC Oscillation étirée 720 Thiophène Oscillation annulaire

Par conséquent, la présente invention concerne un monohydratecristallin de bromure de tiotropium qui est caractériséconformément à la figure 2 par un spectre IR qui présenteentre autres des bandes à des nombres d'ondes de 3570, 3410,3105, 1730, 1260, 1035 et 720 cm"1.

Le monohydrate cristallin de bromure de tiotropium conforme àl'invention a été caractérisé par analyse structurelle radiographique. Les mesures radiographiques d'intensité dediffraction ont été effectuées sur un diffractomètre 4 cercles AFC7R (Rigaku) en utilisant le rayonnementmonochromatisé de la raie Ka du cuivre. La solution structurale et l'affinement de la structure cristalline s'effectuaient au moyen de méthodes directes (ProgrammeSHELXS86) et de l'affinement FMLQ (programme TeXsan). Desdétails expérimentaux relatifs à la structure cristalline,l'affinement et la solution structurale sont reportés autableau 2.

Tableau 2 : Données expérimentales relatives à l'analyse structurale cristalline de monohydrate cristallin de bromure de tiotropium. 012403 10 A. Données cristalline

Formule empirique

Poids de la formuleForme et couleur du cristalDimension du cristalSystème cristallinType de réseau

Groupe spatial

Constantes de réseau

Unités de formules parcellule élémentaire B. Mesures d'intensitéDiffractomètreGénérateur radiographiqueLongueur d'ondes

Tension, courant

Angle d'appel

Montage cristallin

Distance détecteur cristalOuverture de détecteurTempérature Définition des constantes deréseau

Type de balayage

Vitesse de balayage

Largeur de balayage 2 Omax

Mesures

[Ci9H22NO4S2] Br. H2O 472,43+18,00

Incolore, prismatique0,2 x 0,3 x 0,3 mmMonocliniquePrimitif P2i/n A = 18,0774 Â, B = 11,9711 Â C = 9,9321 Â β = 102,691) V = 2096, 96 Â3 4

Rigaku AFC7R

Rigaku RU200 λ = 1,54178Â (rayonnement monochromatisé de la raie Kodu cuivre)

50 kV, 100 mA 6

Capillaires saturés à lavapeur d'eau235 mm 3,0 mm vertical et horizontal18 25 réflexes (50,8 < 2Θ < 56,2°) ω - 2 Θ 8,0 32,0/min en ω (0,58 + 0,30 tan Θ) 120 5193 012403 11 Réflexes indépendantsCorrections C. Affinement Réflexes (i > 3ol)

Variable

Rapport réflexes/paramètresValeurs R : R, Rw 3281 (Rint=0,051)

Polarisation de LorentzAbsorption (Facteurs de transmission0,56 - 1,00)

Corrosion cristalline 10,47 %de déchet 1978 254 7,8 0,062 ; 0,066 L'analyse radiographique structurale a donné que lemonohydrate cristallin de bromure de tiotropium présente unecellule simple monoclinique avec les dimensions suivantes : 5 a= 18,0774 À, b = 11,9711 Â, c = 9,9321 Â, β = 102,691°), V =2096,96 Â3.

Par conséquent, la présente invention concerne un monohydratecristallin de bromure de tiotropium qui est caractérisé par 10 la cellule élémentaire décrite précédemment.

Les coordonnées d'atome décrites au tableau 3 ont étédéfinies par la présente analyse structurale radiographique: 15 Tableau 3 : coordonnées

Atome X Y Z u (eq) Br(l) 0,63938(7) 0, 0490(1) 0,2651(1) 0,0696(4) S (1) 0,2807 (2) 0,8774 (3) 0,1219(3) 0,086(1) S(2) 0,4555(3) 0, 6370 (4) 0,4214(5) 0,141(2) 0(1) 0,2185(4) 0, 7372(6) 0,4365 (8) 0,079(3) 0(2) 0,3162 (4) 0, 6363 (8) 0,5349(9) 0,106(3) 0(3) 0,3188 (4) 0,9012(5) 0,4097(6) 0,058(2) 0(4) 0,0416 (4) 0, 9429(6) 0,3390(8) 0,085 (3) 012403 - 12 -

Atome X Y Z u (eq) 0(5) 0,8185(5) 0,0004 (8) 0,2629(9) 0,106(3) N(l) 0,0111(4) 0,7607 (6) 0,4752 (7) 0,052 (2) C(l) 0,2895(5) 0,7107(9) 0,4632 (9) 0,048(3) C (2) 0,3330(5) 0, 7876(8) 0,3826(8) 0,048 (3) C(3) 0,3004(5) 0,7672 (8) 0,2296(8) 0,046(3) C(4) 0,4173(5) 0,7650(8) 0,4148(8) 0,052(3) C(5) 0,1635(5) 0, 6746(9) 0,497(1) 0,062(3) C(6) 0,1435 (5) 0,7488 (9) 0,6085(9) 0,057(3) C(7) 0,0989(6) 0, 6415(8) 0,378 (1) 0,059(3) C(8) 0,0382(5) 0, 7325 (9) 0,3439(9) 0,056(3) C (9) 0,0761(6) 0,840 (1) 0,315(1) 0,064 (3) C(10) 0,1014(6) 0, 8974 (8) 0,443 (1) 0,060(3) 0(11) 0,0785(5) 0, 8286 (8) 0,5540(9) 0,053(3) C (12) -0,0632(6) 0,826 (1) 0, 444 (1) 0,086(4) C(13) -0,0063(6) 0,6595 (9) 0,554 (1) 0,062(3) C(14) 0,4747 (4) 0, 8652(9) 0,430 (1) 0,030 (2) C(15) 0,2839(5) 0, 6644(9) 0,1629(9) 0,055 (3) C ( 16) 0,528 (2) 0,818 (2) 0,445 (2) 0,22(1) C(17) 0,5445(5) 0,702 (2) 0,441 (1) 0,144(6) C(18) 0,2552(6) 0, 684 (1) 0,019 (1) 0,079(4) C (19) 0,2507(6) 0,792 (1) -0,016 (1) 0,080(4) H(l) -0,0767 0,8453 0,5286 0,102 H(2) -0,0572 0,8919 0,3949 0,102 H(3) -0,1021 0,7810 0,3906 0,102 H(4) -0,0210 0,6826 0,6359 0,073 H (5) -0, 0463 0,6178 0,4982 0,073 H(6) 0,0377 0,6134 0,5787 0,073 H (7) 0,1300 0,7026 0,6770 0,069 H(8) 0,1873 0,7915 0,6490 0,069 H ( 9) 0,1190 0,6284 0,2985 0,069 H(10) 0,0762 0,5750 0,4016 0,069 H(ll) 0,1873 0,6082 0,5393 0,073 H (12) -0,0025 0,7116 0,2699 0,066 H(13) 0,1084 0,8383 0,2506 0,075 H (14) 0,1498 0,9329 0,4626 0,071 012403 13

Atome X Y Z u (eq) H(15) 0,0658 0,8734 0,6250 0,063 H(16) 0,2906 0,5927 0,2065 0,065 H (17) 0,2406 0,6258 -0,0469 0,094 H (18 ) 0,2328 0,8191 -0,1075 0,097 H (19) 0,4649 0,9443 0,4254 0,037 H (20) 0,5729 0,8656 0,4660 0,268 H(21) 0,5930 0,6651 0,4477 0,165 H(22) 0,8192 -0,0610 0,1619 0,084 H{23) 0,7603 0,0105 0,24x12 0,084 X, Y, Z : cordonnées fractionnelles ü(eq) Amplitude moyenne quadratique de mouvement atomiquedans le cristal

Un autre aspect de la présente invention concerne, en raisonde l'efficacité pharmaceutique de l'hydrate conforme àl'invention, l'utilisation du monohydrate cristallin debromure de tiotropium en tant que médicament.

Pour la fabrication d'un médicament administré parinhalation, en particulier une poudre à inhaler qui contientle monohydrate cristallin de bromure de tiotropium selon laprésente invention, on peut procéder d'après le procédé connudans l'état de la technique. Il est fait référence à cepropos à l'enseignement du document DE-A-179 22 07. Parconséquent, un autre aspect de la présente invention vise unepoudre à inhaler qui est caractérisée par une teneur enmonohydrate de bromure de tiotropium.

En raison de l'efficacité anticholinergique du monohydrate debromure de tiotropium, un autre aspect de la présenteinvention concerne l'utilisation du monohydrate de bromure detiotropium pour la fabrication d'un médicament en vue dutraitement d'affections dans lesquelles l'application d'unanticholinergique peut développer un effet thérapeutique. Une 012403 14 utilisation préférée est la fabrication d'un médicament pourle traitement de l'asthme ou de la bronchite COPD. L'exemple suivant de synthèse sert à illustrer un procédé defabrication exécuté, à titre d'exemple, pour un monohydratecristallin de bromure de tiotropium. Cette procédure possibleest donnée à titre d'exemple et n'a pas pour but de limiterl'invention à son contenu.

Exemple de synthèse

Dans un réacteur approprié, on ajoute 15,0 kg de bromure detiotropium dans 25,7 kg d'eau. Le mélange est chauffé à 80-90°C et est mélangé à température constante jusqu'à obtentiond'une solution claire. Du charbon actif (0,8 kg), humidifié,est mis en suspension dans 4,4 kg, ce mélange est ajouté à lasolution contenant du bromure de tiotropium et est rincé avec4,3 kg d'eau. Le mélange ainsi obtenu est agité au moinspendant 15 min à 80-90 °C et ensuite filtré parl'intermédiaire d'un filtre chauffé dans un appareilpréchauffé à une température d'enveloppe de 70 °C. Le filtreest rincé avec 8,6 kg d'eau. Le contenu de l'appareil estrefroidi de 3-5 °C par étape de 20 minutes pour atteindre unetempérature de 20-25 °C. L'appareil est refroidi davantage à10-15 °C par un refroidissement à l'eau froide et lacristallisation est achevée par une agitation durant au moinsune heure. Le cristallisât est isolé par un appareil àsuccion, le produit cristallin isolé est lavé avec 9 1 d'eau froide (10-15 0 C) et de l'acétone froid (10-15 ’C). Les cristaux obtenus sont séchés à 25 °C pendant 2 heures dans un courant d'azote. Produit obtenu ; 13,4 kg de monohydrate de bromure de tiotropium (86 % de la théorie).

Claims

072403 15 REVENDICATIONS

1. Monohydrate cristallin de bromure de tiotropium.
2. Monohydrate cristallin de bromure de tiotropium selon la revendication 1, caractérisé par un maximum endothermique à 230° ± 5°C lors de l'analyse thermique par la DSC à une cadence de chauffage de 10 K/min.
3. Monohydrate cristallin de bromure de tiotropium selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par un spectre IR quiprésente, entre autres, des bandes pour des nombresd'ondes de 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 et 720 cm’1.
4. Monohydrate cristallin de bromure de tiotropium selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé par unecellule monoclinique simple aux dimensions suivantes :a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9, 9321 À, β = 102,691°, V = 2096,96 A3.
5. Procédé pour la fabrication d'un monohydrate cristallinde bromure de tiotropium selon l'une des revendications1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que a) le bromure de tiotropium est mis dans l'eau, b) le mélange obtenu est chauffé, c) du charbon actif est ajouté et d) après avoir retiré le charbon actif, le monohydratede bromure de tiotropium est cristallisé lentementpar refroidissement lent de la solution aqueuse. 012403 - 16 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu ' a) on utilise 0,4 à 1,5 kg d'eau par mole de bromure de tiotropium utilisé t b) le mélange obtenu est chauffé à plus de 50 °c, c) on ajoute 10 à 50 g de charbon actif par mole de bromure de tiotropium utilisé et après l'ajout ducharbon actif on continue à remuer pendant 5 à 60minutes, d) le mélange obtenu est filtré, le filtrat obtenu estrefroidi à une cadence de 1 à-10°C toutes les 10 à30 minutes à une température de 20 à 25°C et lemonohydrate de bromure de tiotropium cristallisependant cette opération.
7. Médicament caractérisé par une teneur en monohydratecristallin de bromure de tiotropium selon l'une desrevendications 1 à 4.
8. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en cequ'il s'agit d'une poudre à inhaler.
9. Utilisation du monohydrate cristallin de bromure detiotropium selon l'une des revendications 1 à 4 pour lafabrication d'un médicament pour le traitementd'affections, dans lesquelles l'application d'unanticholinergique peut développer une actionthérapeutique.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en cequ'il s'agit d'affections telles que l'asthme ou labronchite COUD. 012403 - 17 -
11. Procédé pour la fabrication d'hydrates cristallins dubromure de tiotropium, caractérisé en ce que le bromurede tiotropium est mis dans l'eau, le mélange obtenu estchauffé et ensuite les hydrates du bromure de tiotropium 5 sont cristallisés par refroidissement lent.
12. Hydrates cristallins du bromure de tiotropium, pouvantêtre obtenu par le procédé selon la revendication 11.