BG64006B1

BG64006B1 - Индазоламидни съединения като серотонинергични средства

Info

Publication number: BG64006B1
Application number: BG103863A
Authority: BG
Inventors: Allessandra ALISI; Mario Brufani; Nicola Cazzolla; Marilena Giannangeli; Mario Pinza
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A.
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2003-09-30
Also published as: PT975623E; WO1998046589A2; CZ362599A3; SK142399A3; CA2286870A1; EA199900935A1; JP2010195813A; HUP0002057A3; EP0975623A2; EP0975623B1; PL336348A1; CZ295190B6; ITMI970867A1; JP5237324B2; DK0975623T3; SK284731B6; HUP0002057A2; KR20010006120A; DE69806141T2; BG103863A

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с обща формула, в която R1, R2, R'3, R4, R5 и R6 имат посочените в описанието значения, до киселинно присъединителни соли с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини и до фармацевтично приемливи кватернерни соли на съединението.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до индазоламидно съединение, което има серотонинергично действие, до метод за получаването му и съдържащи го фармацевтични състави.

Предшестващо състояние на техниката

Между редицата известни фамилии серотонинови рецептори едва напоследък рецепторите 5НТ₄ бяха идентифицирани в пикочния мехур, гладкия сърдечен мускул и определени участъци на централната нервна система. Съединения с агонистично, частично агонистично и антагонистично действие срещу такива рецептори са от потенциален интерес за фармакологичното лечение на смущения в стомашно-чревната подвижност, разстройства на централната нервна система, незадържане на урина и сърдечна аритмия. Действието на такива съединения на практика се реализира чрез имитиране или антагонизиране на способността на серотонина да стимулира чревната подвижност чрез активиране на ентеричните неврони, да модулира важни мозъчни процеси като учене, памет и страх, да предизвиква отпускане на пикочния мехур и увеличаване честотата на артериалните съкращения.

Сега е открита фамилия индазоламидни съединения, които имат афинитет към 5НТ₄ рецепторите и които действат като антагонисти на серотонина.

Техническа същност на изобретението

Задача на настоящото изобретение е да осигури имидазоламидно съединение с обща форму-

5-6 члена, където 1-4 член са хетероатоми, еднакви или различаващи се един от друг, избрани от групата, включваща N, О и S, диметиламиноС, ₃алкил, метоксиС₍ алкил, N-фениламид, аминосулфонилметил, дихидроксиС_{2 3} алкил, арил, заместен с хидрокси;

киселинно присъединителни соли с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини и фармацевтично приемливи кватернерни соли на същото съединение.

Предпочитани примери за арил са фенил, нафтил и бифенил.

Предпочитани примери за хетероциклични пръстени са тиенил, фуранил, пиранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фуразанил, пиролинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, триазинил, тиазолил, тетразолил и тиадиазолил. Типични примери за R₆ са циклопропил, циклохексил, пиридинил, тетразолил, морфолинил, метоксиметил, метоксипропил, хидроксифенил, диметиламинометил и аминосулфонилметил.

Задача на настоящото изобретението е и да осигури метод за получаване на съединение с формула I, негови киселинно присъединителни соли с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини и фармацевтично приемливи кватернерни соли, включващ:

а) ацилиране на 4-аминометилпиперидин с формула

в която Р е подходяща защитна група; чрез халид на 1 -алкил-индазол-3-карбоксилна киселина с формула

в която R₆ е избран от групата, включваща

С₃.₇ циклоалкил, хетероцикличен пръстен, имащ в която X е халоген, до получаване на съединение с формула

b) освобождаване от защита на сьеджение- то с формула IV до получаване на съедииение с 10 формула

с) алкилиране на съединение с формула V със съединение с формула VI до получаване на съединение с формула I съгласно следната реакционна схема

(I) (V) (VI) в която R₆ има споменатите по-горе значения и Y е халоген

d) евентуално образуване на киселинно присъединителна сол на индазаламидно съединение с формула I с фармацевтично приемлива органична или неорганична киселина или фармацевтично приемлива кватернерна сол на индазоламидно съединение с формула I.

Типични примери на защитни групи Р са бензилоксикарбонил, бензил, тербутоксикарбонил и триметилсилилетоксикарбонил.

Етап а) се извършва предпочитано чрез взаимодействие на съединение с формула II със съединение с формула III, в което X е хлор, в присъствието на подходящ разредител при температура от 0 до 140°С за 30 min до 20 h.

За предпочитане разредителят е непротонен, полярен или неполярен. Повече се предпочита той да е непротонен, неполярен. Пржери за подходящи непротонни неполярни разтворители са ароматни въглеводороди, например като бензен, толуен и ксилени. Примери за подходящи непротонни полярни разтворители са диметилформамид и диметилсулфоксид.

Още по-предпочитано реакцията се ижършва при температура от около 15 до 40°С за 1 до 14 h.

На свой ред етап (Ь) се извършва но методи, известни на специалистите в тази област за защитната група (Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts, “Protective Groups in organic synthesis” (“Защитни групи в органичния синтез”), рр. 309406, John Wiley & Sons, Ιηο.,Ν.Υ., 1991). В случая с бензил и бензилоксикарбонил освобождаването от защитните групи за предпочитане се извършва чрез каталитично хидрогениране. Пример за подходящ катализатор е паладий върху активен въглен.

За предпочитане освобождаването от защита се прави чрез хидрогениране в присъствието на подходящ разредител, например като нисш алифатен алкохол, нисша алифатна киселина или смес от тях. Пример за предпочитан разредител е смес етилов алкохол/оцетна киселина.

Етап с) се извършва за предпочитане със съединение с формула VI, в която Υ е хлор ири бром в присъствието на подходящ киселинен акцептор, например като алкални карбонати и бикарбонати, нисши триалкиламини, и подходящи разредители, например като ароматни въглеводороди, диметилформамид и алифатни нисши алкохоли.

Типични примери за предпочитани органични и неорганични киселини за получаване на присъединителни соли от настоящото изобретение (етап d) са оксаловата, малеиновата, винената, метансулфоновата, сярната, фосфорната киселина, бромоводород и хлороводород.

Метилйодидът е типичен пример на предпочитано съединение, образуващо фармацевтично приемлива кватернерна сол от изобретението.

Получаването на посочените соли включва прибавянето (етап d) на фармацевтично приемлива органична или неорганична киселина или на метил йодид към индазоламидното съединение от формула I, получено в етап с.

Междинните съединения с формула IV и V са нови. Следователно те са следващ обект на настоящото изобретение.

Алтернативно, индазоламидно съединение с формула I може да бъде получено чрез ацилиране на подходящ 4-аминометилпиперидин със съединение с формула III.

Типични примери на патологични състояния, за които може да е от полза лечението с фармацевтичен състав съгласно изобретението, са всичките патологии, които са чувствителни на лечение с антагонисти на 5-НТ₄ рецептор, например като стомашночревни смущения, свързани с голяма чревна подвижност, например като IBS (синдром на възбудени черва), незадържане на урина и сърдечни аритмии като предсърдна фибрилация.

За предпочитане фармацевтичните състави от настоящото изобретение се получават в подходящи дозирани форми, съдържащи ефективна доза от най-малко едно съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол или кватернерна сол и поне една фармацевтично приемлива инертна съставка.

Примери за подходящи дозирани форми са таблетки, капсули, филм-таблетки, гранули, разтвори и сиропи за перорално прилагане; кремове, мехлеми и медицински лепещи ленти за повърхностно прилагане; супозитории за ректално прилагане и стерилни разтвори на инжекционно, аерозолно и офталмологично прилагане.

Дозираните форми могат да съдържат също и други конвенционални съставки като стабилизатори, консерванти, повърхностно активни вещества, буфери, соли за настройване на осмотичното налягане, емулсии, подсладители, оцветители, подобряващи вкуса средства и др.

Когато се изисква при по-специални лечения, фармацевтичният състав от настоящото изобретение може да съдържа други фармакологично активни съставки, чието едновременно прилагане е полезно в терапевтично отношение.

Количеството на съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол може да варира в широки граници, в зависимост от известни фактори, например като вида на болестта, която ще бъде лекувана, силата на заболяването, телесното тегло на пациента, дозираната форма, изб рания начин на прилагане, броя дозирани форми, прилагани на ден, и ефективността на избраното съединение с формула I. Оптималното количество обаче може да бъде определено лесно и рутинно от специалист в тази област.

Обикновено количеството на съединението с формула I или на негова сол във фармацевтичния състав от това изобретение трябва да бъде такова, че да осигури приемането на дозирано количество от 0,01 до 50 mg/kg на ден.

Дозираните форми от фармацевтичния състав съгласно изобретението могат да бъдат приготвени по методи, известни на фармацевтичния химик, и включват смесване, гранулиране, пресоване, разтваряне, стерилизация и др.

Следващите примери са предназначени да илюстрират настоящото изобретение, без да го ограничават по какъвто и да е било начин.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Получаване на 1-изопропил-1Н3-индазолкарбонилхлорид (III: X = С1)

a) 2-метилпропил-1 -изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксилат

Към разтвор на 2-метилпропил- 1Н-3-индазолкарбоксилат (50 g, 0,24 mol) в 1,2-диметоксиетан (300 ml) се прибавя разтвор на изопропилбромид (27,5 ml, 0,29 mol) в 1,2-диметоксиетан (100 ml) и КОН (13,5 g, 0,24 mol) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 8 h. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разтваря в толуен (300 ml), така полученият разтвор се измивас IN NaOH (100 ml), Н₂О (2 х 100ml) и след това се изсушава и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства от изомерния 2-метилпропил-2-изопропил-2Н-3-индазол карбоксилат чрез бърза хроматография (елуент, хексан : етилацетат = 95,5), давайки съединението, посочено в заглавието (23 g) под формата на масло.

Ή NMR (CDC1₃,6); 1,07 (d, J=7 Hz, 6H); 1,66 (d, J=7 Hz, 6H); 1,95-2,48 (m, IH); 4,26 (d, J=7 Hz, 2H); 4,96 (хептет, J=7 Hz, IH); 7,157,70 (m, 3H); 8,03-8,33 (m, IH).

b) 1-изопропил-1Н-3-индазолкарбоксилна киселина

Суспензия от съединението от пример 1а (10 g, 0,04 mol) в 0,75 N NaOH (100 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 12 h. След това разтворът се охлажда, подкислява се с 6N НС1 (40 ml), твърдата утайка се филтрира и прекристализира в 1:1 хексан/етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието (5,5 g), температура на топене 162-163°С (Harada Н. et al., “Chem. Pharm. Bull.”, 43 (11), 1912-1930, 1995).

Ή NMR (DMSO,6); 1,54 (d, J=7 Hz, 6H); 5,15 (хептет, J=7 Hz, 1H); 7,20-7,65 (m, 2H); 7,85 5 (d, J=8 Hz, 1H); 8,14 (d, J=7 Hz, 1H); 13,08 (s, широка, 1H).

c) 1-изопропил-ΙΗ-3-индазолкарбонилхло рид

Към разбъркван разтвор на съединението от 10 пример 1 b се прибавя тионилхлорид (4 ml, 0,054 mol) и сместа се разбърква на обратен хладник в продължение на 2 h. След отстраняване на разтворителя във вакуум остатъкът се прекристализира в хексан, давайки 3,5 g от съединението, посочено 15 в заглавието, температура на топене 63-64°С.

Елементен анализ за
Ο,,Η^ΙΝ,Ο	С	Н	N
% получено:	59,29	5,20	12,76
% изчислено:	59,33	4,98	12,58 20

Ή NMR (CDCl-,,δ); 1,69 (d, J=7 Hz, 6H); 5,00 (хептет, J=7 Hz, 1H); 7,20-7,70 (m, 3H); 8,038,33 (m, 1H).

Пример 2. Получаване на Ν3-{[1-(2-φεΗΗлетил) -4-пиперидинил] метил}-1 -изопропил-1Н- 25 3-индазолкарбоксамид хидрохлорид (AFR 306) (I: R₆ = C₆H_S) [ 1 - (2-фенилетил) -1 -пиперидинил] метиламин (3 g, 0,014 mol), получен, както е описано в ЕР-А-0 343 307, в толуен (30 ml) се прибавя на 30 капки към суспензия от съединението от пример 1с (3 g, 0,014 mol) в толуен (30 ml). След 3 h при стайна температура твърдото вещество се филтрува, разтваря се в Н₂О, алкализира се с 6N разтвор на NaOH и се екстрахира с СН₂С1₂ (2 х 200 ml). 35 Разтворителят се отстранява чрез изпарение, остатъкът се пречиства в колона със SiO₂ (елуент, СНС1₃: МеОН=95:5) и се превръща в съответния хидрохлорид. Полученият продукт (2 g) се топи при 211-212°С. 40

3-индазол карбоксамид (IV: Р = -СН₂С₆Н₅)

Към разбъркван разтвор на 1 -изопропилШ-З-индазолкарбонилхлорид (52 g, 0,234 mol) в толуен (300 ml) се прибавя на капки разтвор на [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] метиламин, получен, както е описано във WO 94/10174, (47,7 g, 0,234 mol) в толуен (200 ml). След 5 h разтворителят се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане. Реакционната смес се третира с 2N NaOH, екстрахира се с дихлорометан и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък (95 g) се прекристализира в 7:3 хексан/етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието под формата на бяло твърдо вещество (45 g), температура на топене 72-74°С.

Елементен анализ за

C_MH_MN«O С ΗN % получено: 73,78 7.8714,35 % изчислено: 73,81 7,7414,35

Ή NMR (CDClj,6); 1,59 (d, J=7H, 6H); 1,10-2,25 (m, 7H) 2,80-3,15 (m, 2H); 3,27-3,60 (m, 4H); 4,86 (хептет, J=7 Hz, 1H); 7,00-7,60 (m, 9H); 8,27-8,52 (m, 1H).

IR (KBr): v_m 1641 cm¹.

Пример 4. Получаване на Ю-(4-пиперидинилметил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазол карбоксамид хидрохлорид

Суспензия от реакционния продукт от пример 3 (28 g, 0,076 mol) в етилалкохол (1500 ml) и ледена оцетна киселина (66 ml) се хидрогенира върху 10% Pd-C (13,4 g) при 35 psi в продължение на 24 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода, третира се с 5N NaOH и се разбърква 2 h при стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване (16,6 g) и се превръща в съответния хидрохлорид (9,5 g), температура на топене 211 -214°С (разлагане).

Елементен анализ за

Елементен анализ за
C₂₅H₃₃C1N₄O	С	Н	N	С1-
% получено:	68,13	7,52	12,78	8,03
% изчислено:	68,09	7,54	12,70	8,04

C₁₇H_aClN₄O.l/2H₂O С	Η	N
% получено: 58,82	7,68	16,36
% изчислено: 59,03	7,58	16,20
Н NMR (DMSO,δ); 1,55	(d,J=	=7 Hz, 6H);

Ή NMR (DMSO, δ); 1,56 (d, J=7 Hz, 6H); 45 1,50-2,30 (m, 5H); 2,70-3,90 (m, 10H); 5,10 (хептет, J=7 Hz, 1H); 7,05-7,63 (m, 7H); 7,81 (d, J=8 Hz, 1H); 8,47 (t, J=6 Hz, 1H); 11,05 (s, широка, 1H).

IR (KBr): v_m 1652cm¹. 50

Пример 3. Получаване на ИЗ-{[1-(2-фенилметил) -4-пиперидинил] метил}-1 -изопропил-1Н

1,31-2,18 (m, 5Н); 2,58-3,64 (т, 7Н); 5,09 (хептет, J=7 Hz, 1Н); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,80 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (d, J=8 Hz, 1H); 8,41 (t, J=6 Hz, 1H); 8,82-9,60 (m, 2H).

IR (KBr): 1658 cm¹.

Пример 5. Получаване на N3-{ [ 1 - (4-фенилбутил) -4-пиперидинил] метил}-1 -изопропил-1Н3-индазолкарбоксамид оксалат (AFR603) (I: И₆ = -СН₂СН₂С₆Н₃)

Към разбърквана суспензия на реакционния продукт от пример 4 под формата на свободна база (5,27 g, 15,6 mmol) в етилалкохал (20 ml) се прибавят К₂СО₃ (6,5 g, 50 mmol) и 4-фенилбромобутан (“Braun”, В-44, 2872, 1911) (3,6 g, 17,1 mmol). Реакционната смес се разбърква при кипене в продължение на 10 h. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разделя между етилацетат и IN НС1. Водната фаза се алкализира с 2N NaOH, диметиламин хидрохлорид (580 mg) дават съединението, посочено в заглавието (950 mg), температура на топене 155-156°С.

Елементен анализ за

Η N

11,11

7,08 11,18

C₃₀H₄₃N₅O,.l/2H₂O С % получено: 57,83 7,01 % изчислено: 57,50

Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J-7 Hz, 6H);

1,68-2,28 (m, 7H); 2,81 (s, 6H); 2,75-3,75 (m,

UH); 5,09 (хептет, J=7 Hz, 1H); 6,09 (s, 4H);

екстрахира се с етилацетат и се концентрира във вакуум. Твърдата фаза се превръща в съответната оксалатна сол (2 g), температура на топене 154155°С.

Елементен анализ за

C₂₉H₃₈N₄O₅.1/2H₂O % получено:

% изчислено:

65,87 7,47

10,62

65,52 7,39

10,54

Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);

1,31-2,18 (m, 5H); 2,30-3,64 (m, 14H); 5,08 (хеп тет, J=7 Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 7H); 7,80 (d, J=8 Hz, 1H); 8,19 (d, J=8 Hz, 1H); 8,41 (t, J=6 Hz, 1H).

Пример 6. Получаване на ИЗ-{[1-(2-циклохексилетил) -4-пиперидинил] метил}-1 -изопропил- 1 Н-З-индазолкарбоксамид хидрохлорид (AFR604) (I:R₆ = C₆H_n)

Като се следва методът от пример 5 N3-(4пиперидинилметил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид (4,42 g) и (2-бромоетил) -циклохексан (“J.A.C.S.”, 48, 1089-1093, 1926) (4,63 g) дават съединението, посочено в заглавието (2,5 g), температура на топене 244-246°С (разлагане).

Елементен анализ за
Ο^Η,,Ν,Ο.Ι/ΖΗ,Ο С	Η N	a
% получено: 65,51	9,05 12,57	7,89
% изчислено: 65,83	8,84 12,28	7,77
Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J=7 Hz,	6H)

0,68-2,18 (m, 17Н); 2,63-3,70 (m, 10Н); 5,09 (хептет, J=7 Hz, 1Н); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,80 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (d, J=8 Hz, 1H); 8,41 (t, J=6 Hz, 1H); 10,70 (s, широка 1H).

IR (КВг): v _и 1656 cm'.

Пример 7. Получаване на №-({1-[3-диметиламино) пропил] -4-пиперидинил }метил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид дималеат (AFR606) (I: R₆ =-CHjNCjHj)

Като се следва методът от пример 5 N3-(4пиперидинилметил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид (3 g) и И-(3-хлоропропил)-№ N

7,12-7,60 (m, 2H); 7,81 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (d, J=8 Hz, 1H); 8,45 (t, J=6 Hz, 1H).

Пример 8. Получаване на N3-({1-[2-(4морфолинил) етил] -4-пиперидинил}метил) -1 15 изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид дихидрохлорид (AFR607) (I: R₆ = -C₄H₄NO)

Като се следва методът от пример 5 N3(4-пиперидинилметил) -1 -изопропил-1 Н-З-инда20 золкарбоксамид (3 g) и 4- (2-хлороетил) морфолин (3,42 g) дават съединението, посочено в заглавието (3,2 g), температура на топене 266-267°С (разлагане).

Елементен анализ за

0^,01^0,.1/2^0 С Η N С1 % получено: 55,74 7,61 13,96 14,12 % изчислено: 55,75 7,73 14,13 14,31

Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);

' ο*»*¹

1,30-2,25 (m, 5H) ; 2,75-4,30 (m, 19H); 5,09 (xen30 тет, J=7 Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,81 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (d, J=8 Hz, 1H); 8,45 (t, J=6 Hz, 1H); 10,80 (s широка, 1H); 10,60 (s широка, 1H).

IR(KBr):v 1652 cm¹.

CO

Пример 9. Получаване на N3- [ (1 -{2- [ (метилсулфонил) амино] етил}4-пиперидинил) метил] -1-изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид хидрохлорид (AFR703) (I: R₆ = -CH₃SO₂NH-)

Като се следва методът от пример 5 N3(4-пиперидинилметил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазолкарбоксамид (5 g) и N-(2-бромоетил) метансулфонамид (WO 93/18036) (3 g) дават съединението, посочено в заглавието (1,5 g), темпера45 тура на топене 186-187°С (разлагане).

Елементен анализ за
C_MH₃₂C1N₅O₃S	С	Н	N	S	С1
% получено:	52,15	7,22	15,30	6,98	7,77
% изчислено:	52,45	7,04	15,29	7,00	7,74

Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J-7 Hz, 6H);

1,40-2,30 (m, 5H); 3,00 (s, 3H); 2,75-3,80 (m,

10H); 5,09 (хептет, J-7 Hz, 1H); 7,12-7,70 (m,

ЗН); 7,80 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (d, J-8 Hz, IH); 8,45 (t, J=6 Hz, 1H); 10,73 (s широка, 1H).

IR(KBr):v 1651cm'.

co

Пример 10. Получаване на N3-({1-(2-(2пиридинил) етил] -4-пиперидинил }метил) -1 -изопропил-1 Н-З-индазол карбоксамид хидрохлорид (AFR605) (I: R₆ = -C₅H₄N)

Към разбъркван разтвор на реакционния продукт от пример 4 под формата на свободна база (10 g, 33,3 mmol) се прибавят 2-винилпиридин (3,6 g, 34 mmol), ледена оцетна киселина (2 ml) и вода (2,5 ml). След престояване 16 h при 95°С реакционната смес се алкализира с 2N NaOH, екстрахира се с етилацетат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с СНС1₃:МеОН=97:3 като елуент, давайки твърдо вещество, което се превръща в хидрохлоридна сол (5 g), температура на топене 122-123°С (разлагане).

Елементен анализ за

C₂₄H₃₂C1N,.O.H₂O С Н N С1 % получено: 62,80 7,42 15,18 7,78 % изчислено: 62,66 7,45 15,22 7,71

Ή NMR (DMSO,δ); 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);

I, 68-2,30 (m, 5H); 2,80-3,78 (m, 12H) ; 5,10 (xenтет, J=7 Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 4H); 7,68-8,00 (m, 2H); 8,21 (d, J=7 Hz, 1H); 8,33-8,70 (m, 2H);

II, 05 (s широка, 1H).

IR (KBr): v_m 1644 cm'.

Тест 1. Антагонистично действие върху 5НТ₄ рецептор

Антагонистичното действие на съединенията с формула I се оценява чрез изпитване на влиянието на съединението върху индуцираната от серотонин релаксация на езофагиалната ципа на плъх, предварително съкратена с карбахол съгласно метода, описан от J.D. Gale et al., в “Br.J. Pharmacol.”, 111,332-338, (1994).

Всичките изпитани съединения от изобретението показват рА₂>8. Специфичните стойности за AFR 603, AFR 604, AFR 605 и AFR 306 са показани по-долу в таблица 1.

Таблица 1.

Съединение	рА₂	s.e.
AFR 603	9,12	1,42
AFR 604	8,19	0,99
AFR 605	10,8	1,90
AFR 306	9,36	0,38

s.e. = стандартна грешка

Claims

Патентни претенции в която R₆ е избран от групата, включваща С.. циклоалкил, хетероцикличен пръстен, имащ от 5 до 6 члена, където 1 до 4 члена са хетероатоми, еднакви или различаващи се един от друг, избрани от групата, включваща Ν, О и S, диметиламиноС₁₃ алкил, метоксиС,.₃ алкил, N-фениламид, аминосулфонилметил, дихидроксиС_{2 3} алкил, арил, заместен с хидрокси;

киселинно присъединителни соли на съединението с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини и фармацевтично приемливи кватернерни соли на същото съединение.
2. Съединение съгласно претенция 1, където хетероцикличните пръстени са тиенил, фуранил, пиранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фуразанил, пиролинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, триазинил, тиазолил, тетразолил и тиадиазолил.
3. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е избран от групата, включваща циклопропил, циклохексил, пиридинил, тетразолил, морфолинил, метоксиметил, метоксипропил, хидроксифенил, диметиламинометил и аминосулфонилметил.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е циклохексил.
5. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е пиридинил.
6. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е диметиламинометил.
7. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е морфолинил.
8. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е аминосулфонилметил.
9. Метод за получаване на съединение с формула I, негови киселинно присъединителни соли с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини и фармацевтично приемливи кватернерни соли, характеризиращ се с това, че включва:

а) ацилиране на 4-аминометилпиперидин с формула в която Р е подходяща защитна група; посредством халид на 1 -алкил-индазол-3-карбоксилна киселина с формула

X (Ш) в която X е халоген, до получаване на съединение с формула

Ь) освобождаване от защита на съединението с формула IV до получаване на съединение с формула

с) алкилиране на съединение с формула V със съединение с формула VI до получаване на съединение с формула I съгласно следната реакционна схема

О (V) (VI) в която R₆ има споменатите по-горе значения и Y е халоген;

d) евентуално образуване на киселинно присъединителна сол на индазоламидно съединение с формула I с фармацевтично приемлива органична или неорганична киселина или фармацевтично приемлива кватернерна сол на индазоламидно съединение с формула I.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че Р е избран от групата, включваща бензилоксикарбонил,бензил, тербутоксикарбонил и триметилсилилетоксикарбонил.
11. Метод съгласно претенции 9 или 10, характеризиращ се с това, че етап а) се извършва чрез взаимодействие на съединение с формула II със съединение с формула III, в което X е хлор, в присъствието на разредител при температура от 0 до 140°С за 0,5 до 20 h.
12. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че когато Р е бензил или бензи- локсикарбонил, етап Ь) се извършва чрез каталитично хидрогениране.
13. Метод съгласно всяка от предшестващите претенции от 9 до 11, характеризиращ се с това, че когато в съединение с формула VI Y е хлор или бром, етап с) се извършва в присъствието на киселинен акцептор и в присъствието на разредител.
14. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че метилйодид образува фармацевтично приемлива кватернерна сол на съединение с формула I, етап d).
15. Междинно съединение с обща формула в която Р е избран от групата, включваща бензилоксикарбонил, тербутоксикарбонил или триметилсилилетоксикарбонил.
16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от ефективна доза от наймалко едно съединение с формула в която R₆ е избран от групата, включваща С₃₇ циклоалкил, хетероцикличен пръстен, имащ от 5 до 6 члена, където 1 до 3 члена са хетероатоми, еднакви или различаващи се един от друг, 5 избрани от групата, включваща Ν, О и S, диметиламиноС_|3 алкил, метоксиС, ₃ алкил, N-фениламид, аминосулфонилметил, дихидроксиС_{2 3} алкил, арил, заместен с хидрокси; киселинно присъединителни соли на съединението с фармацевтично 10 приемливи органични и неорганични киселини и фармацевтично приемливи кватернерни соли на същото съединение.