CZ295190B6 - Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents
Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295190B6 CZ295190B6 CZ19993625A CZ362599A CZ295190B6 CZ 295190 B6 CZ295190 B6 CZ 295190B6 CZ 19993625 A CZ19993625 A CZ 19993625A CZ 362599 A CZ362599 A CZ 362599A CZ 295190 B6 CZ295190 B6 CZ 295190B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- -1 Indazole amide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical class C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLHKTXMUSWEWPI-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)N=C(C(Cl)=O)C2=C1 LLHKTXMUSWEWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEQSTMITLEXKD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1CC1=CC=CC=C1 RGEQSTMITLEXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUPHXAYPNYFIU-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)N=C(C(O)=O)C2=C1 FHUPHXAYPNYFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKBHBQHDAYMI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 1h-indazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC(C)C)=NNC2=C1 SDGKBHBQHDAYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXXDNPQVBXHQV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-propan-2-ylindazole-3-carboxylate Chemical class C1=CC=CC2=C(C(=O)OCC(C)C)N(C(C)C)N=C21 PRXXDNPQVBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000005216 enteric neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- CRKKBLJOBGERJR-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-4-ylmethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCC1CCNCC1 CRKKBLJOBGERJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Indazolamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R.sub.6.n. je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou hesteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli. Je také popsán několikakrokový způsob přípravy této sloučeniny a farmaceutický prostředek s obsahem této sloučeniny. Sloučeniny vykazují serotoninergní působení a jsou využitelné při léčbě poruch gastrointestinální pohyblivosti, poruch centrální nervové soustavy, neschopnosti udržet moč a srdeční arytmii.ŕ
Description
Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká indazolamidových sloučenin, které vykazují serotoninergní působení, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Vynález se také týká meziproduktů, které se používají při přípravě předmětných indazolamidových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Mezi řadou známých tříd serotoninových receptorů byly teprve v poslední době v močovém měchýři, hladkém a srdečním svalu a určitých oblastech centrální nervové soustavy identifikovány receptory 5HT4. Sloučeniny vykazují agonistická, částečně agonistická a antagonistická působení na takové receptory jsou možným zájmem při farmakologické léčbě poruch gastrointestinální pohyblivosti, poruch centrální nervové soustavy, neschopnosti udržet moč a srdeční arytmie. Působení takových sloučenin ve skutečnosti probíhá napodobováním nebo antagonizováním schopnosti serotoninu stimulovat intestinální pohyblivost aktivováním enterických neuronů, modulováním důležitých mozkových procesů jako jsou výcvik, paměť a strach, vyvoláním relaxace močového měchýře a zvýšením četnosti síňových kontrakcí.
Nyní byla nalezena třída indazolamidových sloučenin vykazujících afinitu k receptorům 5HT4 a které působí jako částeční agonisté nebo antagonisté serotoninu.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem tohoto vynálezu jsou proti indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a jejich farmaceuticky přijatelných kvartérních solí.
-1 CZ 295190 B6
Výhodnými příklady arylových skupin jsou fenylová skupina, nafitylová skupina a bifenylová skupina.
Výhodnými příklady heterocyklických kruhů jsou thienyl, furanyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, thiazolyl, tetrazolyl a thiadiazolyl. Typickými příklady R6 jsou cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, methoxymethyl, methoxypropyl, hydroxyfenyl, dimethylaminomethyl a aminosulfonylmethyl.
Druhým předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy indazolamidových sloučenin obecného vzorce I, jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, jehož podstata spočívá vtom, že se
a) acyluje 4-aminomethylpiperidin obecného vzorce Π
(II) , ve kterém
P je vhodná chránící skupina, vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu /erc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou, halogenidem kyseliny l-alkylindazol-3-karboxylové obecného vzorce HI
(III), ve kterém
X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
P má výše uvedený význam, (IV) ,
-2CZ 295190 B6
b) se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V
(V)
c) alkyluje sloučenina vzorce V sloučeninou obecného vzorce VI
(VI) , ve kterém
R6 má významy jako jsou zmíněny výše a
Y je atom halogenu, za zisku sloučeniny obecného vzorce I,
d) popřípadě připraví adiční sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelná kvartémí sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I.
Krok a) je s výhodou prováděn reagováním sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém X je chlor, za přítomnosti vhodného ředidla a při teplotě od 0 do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodin.
S výhodou je rozpouštědlo aprotické, polární nebo nepolární. Výhodněji je rozpouštědlo aprotické nepolární. Příklady vhodných aprotických nepolárních rozpouštědel jsou aromatické uhlovodíky, jako jsou například benzen, toluen a xyleny. Příklady vhodných aprotických polárních rozpouštědel jsou dimethylformamid a dimethylsulfoxid.
Ještě výhodněji je reakce prováděna při teplotě od 15 do 40 °C po dobu od 1 do 14 hodin.
Naopak, krok b) je prováděn ve shodě s postupy známými odborníkovi v oboru chránících skupin [Theodora W. Greene a Peter G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis“, stránky 309 až 406, John Willey & Sons, lne., (1991)]. V případě benzylu a benzyloxykarbonylu je sejmutí chránící skupiny s výhodou prováděno pomocí katalytické hydrogenace. Příkladem vhodného katalyzátoru je palladium na aktivním uhlí. S výhodou je odstranění chránící skupiny prováděno hydrogenací v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například alifatický alkohol s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci, alifatická kyselina s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci a jejich směsi. Příkladem výhodného rozpouštědla je směs ethylalkoholu a kyseliny octové.
Krok c) je s výhodou prováděn se sloučeninou obecného vzorce VI, ve kterém Y je chlor nebo brom, za přítomnosti vhodného akceptoru kyselin, jako jsou například alkalické uhličitany a hydrogenuhličitany, trialkylaminy s malým počtem uhlíkových atomů a vhodného rozpouštědla, jako jsou například aromatické uhlovodíky, dimethylformamid a alifatické alkoholy s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci.
Typickými příklady výhodných organických a anorganických kyselin pro tvorbu adičních solí podle tohoto vynálezu (krok d) jsou kyselina ethandiová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a kyselina chlorovodíková.
Methyljodid je typickým příkladem výhodné sloučeniny tvořící farmaceuticky přijatelnou kvartérní sůl podle tohoto vynálezu.
Příprava výše zmíněných solí zahrnuje přidání (krok d) farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny, nebo methyljodidu k indazolamidové sloučenině obecného vzorce I získané v kroku c).
Alternativně může být imidazolamidová sloučenina obecného vzorce I připravena acylací vhodného 4-aminomethylpiperidinu sloučeninou obecného vzorce III.
Meziprodukty obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny a jsou dalším předmětem tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I
O (I) ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 3 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami nebo její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli.
Typickými příklady chorobných stavů, které by mohly mít prospěch z léčby farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu jsou všechny chorobné stavy, které reagují na léčbu antagonisty 5-HT4 receptoru, jako jsou například poruchy trávicího traktu spojené a intestinální pohyblivostí, jako je IBS (dráždivý střevní syndrom), neschopnost udržet moč a srdeční arytmie jako je síňová fibrilace.
Výhodně se farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu připraví ve vhodných dávkových formách tvořených účinnou dávkou nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo její kvartérní soli a nejméně jednou farmaceuticky přijatelnou inertní přísadou.
-4CZ 295190 B6
Příklady vhodných dávkových forem jsou tablety, kapsle, potahové tablety, granule, roztoky a sirupy pro orální užití, krémy, masti a lepivé proužky s obsahem léčiva pro povrchové použití, čípky pro rektální podávání a sterilní roztoky pro injekční, aerosolové nebo oftalmické podávání.
Dávkované formy mohou též obsahovat jiné běžné složky, jako jsou stabilizační činidla, konzervační činidla, povrchově aktivní činidla, pufry, soli pro nastavení osmotického tlaku, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, ochucovadla a tak podobně.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může, pokud je vyžadováno pro jednotlivé terapie, obsahovat jiné farmakologicky aktivní složky, jejichž průvodní podávání je terapeuticky vhodné.
Množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se může měnit v širokém rozsahu v závislosti na známých faktorech jak jsou například typ léčené choroby, vážnost choroby, tělní hmotnost pacienta, dávková forma, zvolená cesta podávání, počet dávkových forem podávaných za den a efektivita zvolené sloučeniny obecného vzorce I. Nicméně optimální množství může být snadno a běžně určeno odborníkem vdaném oboru.
Běžně bude množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu takové, aby byla zajištěna úroveň podávaného dávkování od 0,001 do 50 mg/kg za den.
Dávkové formy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu se připraví způsoby známými farmaceutickým chemikům a zahrnují míšení, granulaci, stlačování, rozpouštění, sterilizaci a tak podobně.
Následující příklady jsou zamýšleny pro ilustrování uvedeného vynálezu, bez jeho omezování v jakémkoliv směru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1 -isopropyl-1 H-3-indazolkarbonylchloridu (III: X = Cl)
a) Methylpropyl-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxylát
Do roztoku 2-methylpropyl-lH-3-indazolkarboxylátu (50 g, 0,24 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (300 ml) byly přidány roztoky isopropylbromidu (27,5 ml, 0,29 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) a hydroxid draselný (13,5 g, 0,24 mol) a směs byla pod zpětným chladičem zahřívána po dobu 8 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl odparek rozpuštěn v toluenu (300 ml), takto získaný roztok byl promyt 1N roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a poté vysušen a odpařen ve vakuu. Odparek byl očištěn od izomeru 2-methylpropyl-2-isopropyl-2H3-indazolkarboxylátu pomocí rychlé chromatografíe (eluent hexan:ethylacetátu v poměru 95:5) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpise (23 g) ve formě oleje.
Ή NMR (CDC13, δ): 1,07 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,95-2,48 (m, 1H), 4,26 (d, J = 7 Hz), 1H), 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 7,15-7,70 (m, 3H), 8,03-8,33 (m, 1H).
-5 CZ 295190 B6
b) Kyselina l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxylová
Suspenze sloučeniny z příkladu la), (10 g, 0,04 mol) v 0,75N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Roztok byl poté ochlazen, okyselen pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové (40 ml), pevná sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 za zisku sloučeniny uvedené v nadpisu (5,5 g), teplota tání 162 až 163 °C [Harada H. a kol., „Chem. Pharm. Bull.“ 43 (11) 1912— 1930, (1995)].
Ή NMR (DMSO, δ): 1,54 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,13 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,20-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 13,08 (široký s, 1H).
c) l-Isopropyl-lH-3-indazolkarbonylchlorid
Do míchaného roztoku sloučeniny příkladu lb) byl přidán thionylchlorid (4 ml, 0,054 mol) a směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl odparek rekrystalizován z hexanu za zisku 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
| teplota tání 63 až 64 °C. | |||
| Elementární analýza pro | C | H | N |
| CnHnCINzO | |||
| % nalezeno: | 59,29 | 5,20 | 12,76 |
| % vypočteno: | 59,33 | 4,98 | 12,58 |
Ή NMR (CDC13, δ): 1,69 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,00 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,20-7,70 (m, 3H), 8,03-8,33 (m, 1H).
Příklad 2
Příprava hydrochloridu N-3-{ [l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3indazolkarboxamidu (AFR 306) (I: R6 = C6H5)
Roztok [l-(2-fenethyl)-l-piperidinyl]methylaminu (3 g, 0,014 mol), připraveného podle popisu v EP-A-0 343 307 v toluenu (30 ml) byl přikapán do suspenze sloučeniny z příkladu lc) (3g, 0,014 mol) v toluenu (30 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti byl pevný podíl odfiltrován, rozpuštěn ve vodě, zalkalizován 6N roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl čištěn na sloupci SiO2 (eluent směs trichlormethanu a methylalkoholu v poměru 95:5) a převeden na příslušný hydrochlorid. Získaný produkt (2 g) měl teplotu tání při 211 až 212 °C.
| Elementární analýza pro | C | H | N | cr |
| C25H33C1N4O | ||||
| % nalezeno: | 68,13 | 7,52 | 12,78 | 8,03 |
| % vypočteno: | 68,09 | 7,54 | 12,70 | 8,04 |
-6CZ 295190 B6 ‘HNMR (DMSO, δ): 1,56 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,50-2,30 (m, 5H), 2,70-3,90 (m, 10H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,63 (m, 7H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,05 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1652 cm'1.
Příklad 3
Příprava N-3-{ [l-(2-fenylmethyl)^4-piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (IV: P = -CH2C6H5)
Do míchaného roztoku chloridu l-isopropyl-lH-3-indazolkarbonylu (52 g, 0,234 mol) v toluenu (300 ml) byl přikapán roztok [l-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]methylaminu, připraveného podle popisu v WO 94/10 174 (47,7 g, 0,234 mol) v toluenu (200 ml). Po 5 hodinách bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Reakční směs byla zpracována s 2N roztokem hydroxidu sodného, extrahována dichlormethanem a odpařena ve vakuu. Pevný odparek (95 g) byl rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 za zisku sloučeniny pojmenované v nad-
| pisu ve formě bílé pevné lát] | ky (45 g), teplol | ;a tání 72 až 74 °C. | |
| Elementární analýza pro | C | Η | N |
| C24H30ClN4O | |||
| % nalezeno: | 73,78 | 7,87 | 14,35 |
| % vypočteno: | 73,81 | 7,74 | 14,35 |
’H NMR (CDC13, δ): 1,59 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,10-2,25 (m, 7H), 2,80-3,15 (m, 2H), 3,27-3,60 (m, 4H), 4,86 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,00-7,60 (m, 9H), 8,27-8,52 (m, 1H).
IČ (KBr): Vc0 1641 cm'1.
Příklad 4
Příprava hydrochloridu N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu
Suspenze produktu z příkladu (28 g, 0,076 mol) v ethylalkoholu (1500 ml) a ledové kyselině octové (66 ml) byla hydrogenována na 10% Pd-C (13,4 g) při tlaku 241,32 kPa (35 psi) po dobu 24 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve vodě, zpracován s 5N roztokem hydroxidu sodného a 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Pevný podíl byl odfiltrován (16,6 g) a převeden na příslušný hydrochlorid (9,5 g), teplota tání 211
| a 214 °C (rozklad). | |||
| Elementární analýza pro | C | H | N |
| Ci7H25C1N4O.1/2 H2O | |||
| % nalezeno: | 58,82 | 7,68 | 16,36 |
| % vypočteno: | 59,03 | 7,58 | 16,20 |
'H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,58-3,64 (m, 7H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,82-9,60 (m, 2H).
IČ (KBr): Vco 1658 cm’1.
Příklad 5
Příprava oxalátu N-3-{[ l-(4-fenylbutyl)-4—piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 603) (I:R6 = -CH2CH2C6H5)
Do míchané suspenze produktu z příkladu 4 ve formě volné báze (5,27 g, 15,6 mmol) v ethylalkoholu (20 ml) byl přidán uhličitan draselný (6,5 g, 50 mmol) a 4-fenylbrombutan [Braun, B-44, 2872, (1911)] (3,6 g, 17,1 mmol). Reakční směs byla pod zpětným chladičem míchána po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl odparek rozdělen mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla zalkalizována 2N roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem a odpařena ve vakuu. Pevný podíl byl převeden na odpovídající sůl kyseliny
| oxalové (2 g), teplota tání 154 až 155 °C. | |||
| Elementární analýza pro | C | H | N |
| C29H38ClN4O5.l/2 H2O | |||
| % nalezeno: | 65,87 | 7,47 | 10,62 |
| % vypočteno: | 65,52 | 7,39 | 10,54 |
'H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,30-3,64 (m, 14H), 5,08 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 7H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H).
Příklad 6
Příprava hydrochloridu N-3-{[l-(2-cyklohexylethyl)^4—piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH3-indazolkarboxamidu (AFR 604) (I:R6 = C6Hn)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (4,42 g) a (2-bromethyl)cyklohexan [J.A.C.S., 48, 1089-1093 (1926)] sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (2,5 g), teplota tání 244 až 246 °C (rozklad).
| Elementární analýza pro | C | H | N | Cl |
| C25H39N4O.l/2 H2O | ||||
| % nalezeno: | 65,51 | 9,05 | 12,54 | 7,89 |
| % vypočteno: | 65,83 | 8,84 | 12,28 | 7,77 |
-8CZ 295190 B6
Ή NMR (DMSO, 8): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,68-2,18 (m, 17H), 2,63-3,70 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J - 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,70 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1656 cm1.
Příklad 7
Příprava dimaleátu N-3-{ {l-[3-(dimethylamino)propyll-4—piperidinyl}methyl}-l-isopropylΙΗ-3-indazolkarboxamidu (AFR 606) (I: R6 = -CH2NC2H6)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (3 g) a hydrochlorid N-(3-chlorpropyl)-N,N-dimeťhylaminu (580 mg) a sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (950 mg), teplota tání 155 až 156 °C.
Elementární analýza proC
C30H43N5O9.l/2 H2O % nalezeno:57,83 % vypočteno:57,50
7,01 11,11
7,08 11,18 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68-2,28 (m, 7H), 2,81 (s, 6H), 2,75-3,75 (m, 11H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 6,09 (s, 4H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H, 8,20 (d, J = 8 Hz), 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H).
Příklad 8
Příprava dihydrochloridu N-3-{{l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]^4-piperidinyl}methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (ARF 607) (I: R6 =-C4H4NO)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (3 g) a 4-(2-chlorethyl)morfolin (3,42 g) sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto
| příkladu (3,2 g), teplota tání 266 až 267 °C (rozklad). | |||
| Elementární analýza pro | C H | N | Cl |
| C23H37Cl2N5O2.l/2 H2O | |||
| % nalezeno: | 55,74 7,61 | 13,96 | 14,12 |
| % vypočteno: | 55,75 7,73 | 14,13 | 14,31 |
’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30-2,25 (m, 5H), 2,75-4,30 (m, 19H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,80 (široký s, 1H), 10,60 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1652 cm’1.
-9CZ 295190 B6
Příklad 9
Příprava hydrochlorid N-3-{{l-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl}methyl}-lisopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 703) (I: R6: CH3SO2NH-)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (5 g) a sulfonamid N-(bromethyl)methyl [WO 93/18036] (3 g) sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (1,5 g), teplota tání 186 až 187 °C (rozklad).
| Elementární analýza pro | C | H | N | S | Cl |
| C20H32ClN5O3S | |||||
| % nalezeno: | 52,15 | 7,22 | 15,30 | 6,98 | 7,77 |
| % vypočteno: | 52,45 | 7,04 | 15,29 | 7,00 | 7,74 |
Ή NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40-2,30 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,75-3,80 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz), 7,12-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,73 (široký s, 1H).
IČ (KBr): VCO1651 cm1.
Příklad 10
Příprava hydrochloridu N-3-{{l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]^l-piperidinyl}methyl}-l-isopropylΙΗ-3-indazolkarboxamidu (AFR 605) (I: R6 = C5H4N)
Do míchané suspenze produktu z příkladu 4 ve formě volné báze (10 g, 33,3 mmol) byly přidány 2-vinylpyridin (3,6 g, 34 mmol), ledová kyselina octová (2 ml) a voda (2,5 ml). Po 16 hodinách při teplotě 95 °C byla reakční směs zalkalizovaná pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografíí na silikagelu pomocí směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 97:3 jako eluentu, za zisku pevné látky, která byla převedena na odpovídající hydrochlorid (5g) s teplotu tání 122 až 123 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C
N Cl
C24H32C1N5O3.H2O % nalezeno:
% vypočteno:
62,80 7,42
62,66 7,45
15,18 7,78
15,22 7,71
Ή NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68-2,30 (m, 5H), 2,80-3,78 (m, 12H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 4H), 7,68-8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,33-8,70 (m, 2H), 11,05 (široký s, 1H)
IČ (KBr): Vco 1644 cm'1.
-10CZ 295190 B6
Test 1
Antagonistické působení na receptor 5-HT4
Antagonistické působení sloučeniny obecného vzorce I bylo zhodnoceno testováním vlivu sloučeniny během hodnocení na serotoninem vyvolané uvolnění jícnového obalu prekontrahovaného karbacholem podle způsobu který popsal J. D. Gale a kol. v „Br. J. Pharmacol“, 111, 332-338 (1994).
Všechny testované sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly pA2>8. Konkrétní hodnoty pro ARF 603, AFR 604, AFR 605 a AFR 306 jsou ukázány v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
| Sloučenina | pA2 | směrodatná chyba |
| AFR 603 | 9,12 | 1,42 |
| ARF 604 | 8,19 | 0,99 |
| AFR 605 | 10,8 | 1,90 |
| AFR 306 | 9,36 | 0,38 |
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (16)
1. Indazolamidová sloučenina obecného vzorce I
O ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde heterocyklickými kruhy jsou thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furaza
-11 CZ 295190 B6 nyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, thiazolyl, tetrazolyl a thiadiazolyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R6 je vybrán ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, methoxymethyl, methoxypropyl, hydroxyfenyl, dimethylaminomethyl a aminosulfonylmethyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje cyklohexyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje pyridyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Re je dimethylaminomethyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje morfolinyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje aminosulfonylmethyl.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, jejich adiční solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a jejich farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, vyznačujících se tím, že se
a) acyluje 4-aminomethylpiperidin obecného vzorce II ve kterém
P je vhodná chránící skupina, halogenidem kyseliny l-alkylindazol-3-karboxylové obecného vzorce III
O (III), ve kterém
X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,
-12CZ 295190 B6 ve kterém
P je vhodná chránící skupina, vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu Zerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou,
b) se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V (V)
c) alkyluje sloučenina vzorce V sloučeninou obecného vzorce VI (VI) , ve kterém
R6 má významy jako jsou zmíněny výše a
Y je atom halogenu, za zisku sloučeniny obecného vzorce I,
d) popřípadě připraví adiční sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelná kvartémí sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že P je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu íerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ící se tím, že krok a) se s výhodou provádí reagováním sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém X je chlor, za přítomnosti vhodného rozpouštědla a při teplotě od 0 °C do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodin.
12. Způsob podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se tím, že když P je skupina benzylová nebo skupina benzyloxykarbonylová, krok b) se provádí katalytickou hydrogenací.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 9 až 11,vyznačující se tím, že pokud ve sloučenině obecného vzorce VI je Y chlor nebo brom, krok c) se provádí za přítomnosti akceptoru kyselin a za přítomnosti rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že methyljodid tvoří farmaceuticky přijatelnou kvartémí sůl sloučeniny obecného vzorce I, krok d).
-13CZ 295190 B6 (IV) ,
15. Indazolamidová sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
P je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu Zerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I
O ve kterém
Re je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 3 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami nebo její farmaceuticky přijatelné kvartémí soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000867A IT1291569B1 (it) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ362599A3 CZ362599A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ295190B6 true CZ295190B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=11376888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993625A CZ295190B6 (cs) | 1997-04-15 | 1998-04-02 | Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197769B1 (cs) |
| EP (1) | EP0975623B1 (cs) |
| JP (2) | JP4578581B2 (cs) |
| KR (1) | KR100563867B1 (cs) |
| CN (1) | CN1318416C (cs) |
| AR (1) | AR012426A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219490T1 (cs) |
| AU (1) | AU740360B2 (cs) |
| BG (1) | BG64006B1 (cs) |
| CA (1) | CA2286870C (cs) |
| CZ (1) | CZ295190B6 (cs) |
| DE (1) | DE69806141T2 (cs) |
| DK (1) | DK0975623T3 (cs) |
| EA (1) | EA002352B1 (cs) |
| ES (1) | ES2178205T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20022654B (cs) |
| HU (1) | HU227973B1 (cs) |
| IL (1) | IL132127A (cs) |
| IT (1) | IT1291569B1 (cs) |
| PL (1) | PL193308B1 (cs) |
| PT (1) | PT975623E (cs) |
| SK (1) | SK284731B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902546T2 (cs) |
| UA (1) | UA58550C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998046589A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA982926B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
| PL364625A1 (en) | 2001-02-23 | 2004-12-13 | Merck & Co, Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists |
| WO2002080928A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) * | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
| ITMI20031468A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US7399862B2 (en) * | 2004-11-05 | 2008-07-15 | Theravance, Inc. | 5-HT4 receptor agonist compounds |
| WO2006052889A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| CA2588037A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
| WO2006088988A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Theravance, Inc. | Crystalline form of an indazole-carboxamide compound |
| CN101163701A (zh) * | 2005-03-02 | 2008-04-16 | 施万制药 | 作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物 |
| ITMI20062230A1 (it) * | 2006-11-22 | 2008-05-23 | Acraf | Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende |
| UA99927C2 (uk) * | 2007-11-12 | 2012-10-25 | Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. | Медикамент, який є активним при невропатичному болі |
| US8377968B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
| KR20140041519A (ko) * | 2011-06-07 | 2014-04-04 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 인다졸-유도체 및 피롤로피리딘-유도체 및 그의 약제학적 용도 |
| CA2860250C (en) * | 2012-02-21 | 2020-11-10 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors |
| RS54539B1 (sr) * | 2012-02-21 | 2016-06-30 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A. | Upotreba 1h-indazol-3-karboksamidnih jedinjenja kao inhibitora kinaze 3-beta glikogen sintetaze |
| EP2961403A4 (en) | 2013-03-01 | 2016-11-30 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL |
| CN114340670B (zh) | 2019-07-11 | 2026-02-17 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2116024A1 (en) * | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Francis David King | 5-ht4 receptor antagonists |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0829474B1 (en) * | 1995-05-31 | 2003-04-09 | Nisshin Seifun Group Inc. | Indazole derivatives having monocyclic amino group |
| IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
-
1997
- 1997-04-15 IT IT97MI000867A patent/IT1291569B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99116211A patent/UA58550C2/uk unknown
- 1998-04-02 EA EA199900935A patent/EA002352B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 DK DK98919257T patent/DK0975623T3/da active
- 1998-04-02 DE DE69806141T patent/DE69806141T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 ES ES98919257T patent/ES2178205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 JP JP54347598A patent/JP4578581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 CN CNB988041987A patent/CN1318416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 PT PT98919257T patent/PT975623E/pt unknown
- 1998-04-02 CZ CZ19993625A patent/CZ295190B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 AT AT98919257T patent/ATE219490T1/de active
- 1998-04-02 CA CA002286870A patent/CA2286870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 IL IL13212798A patent/IL132127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/002129 patent/WO1998046589A2/en not_active Ceased
- 1998-04-02 HU HU0002057A patent/HU227973B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PL PL336348A patent/PL193308B1/pl unknown
- 1998-04-02 KR KR1019997009198A patent/KR100563867B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 GE GEAP19985083A patent/GEP20022654B/en unknown
- 1998-04-02 AU AU72159/98A patent/AU740360B2/en not_active Ceased
- 1998-04-02 SK SK1423-99A patent/SK284731B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 EP EP98919257A patent/EP0975623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 US US09/403,007 patent/US6197769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 TR TR1999/02546T patent/TR199902546T2/xx unknown
- 1998-04-06 ZA ZA982926A patent/ZA982926B/xx unknown
- 1998-04-15 AR ARP980101721A patent/AR012426A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-05 BG BG103863A patent/BG64006B1/bg unknown
-
2010
- 2010-04-26 JP JP2010100701A patent/JP5237324B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295190B6 (cs) | Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| US5874447A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| PT1499589E (pt) | Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| CN101896459A (zh) | 驱肠虫药及其用途 | |
| JPH10501524A (ja) | ４−アリール−１−（インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類 | |
| KR20010053254A (ko) | 무스카린성 길항제 | |
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FI64364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat | |
| SK2192002A3 (en) | Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| HK1027811B (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| MXPA99009422A (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| JPH09291090A (ja) | ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 | |
| CZ20003948A3 (cs) | Derivát l-[(l-substituovaného-4- piperidinyl)methyl]-4-piperidinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický přípravek obsahující tento derivát, a meziprodukt pro tento derivát | |
| JPWO1998012195A1 (ja) | ２−カルボニルチアゾール誘導体及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150402 |