ITMI970867A1 - Indazolammidi come agenti serotoninergici - Google Patents

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alkyl
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Alessandra Alisi
Mario Brufani
Nicola Cazzolla
Marilena Giannangeli
Mario Pinza
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Angelini Ricerche Spa
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Description

DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Indazolammidi come agenti serotoninergici"
La presente invenzione riguarda una indazolammide dotata di attività serotoninergica, il metodo per prepararla e le composizioni farmaceutiche che la contengono.
Tra le numerose classi recettoriali note della serotonina, solo recentemente sono stati individuati i recettori 5HT4 nella vescica urinaria, nella muscolatura liscia e cardiaca ed in specifiche regioni del sistema nervoso centrale. I composti dotati di attività agonista, agonista parziale e antagonista nei confronti di detti recettori sono di potenziale interesse nel trattamento farmacologico di disturbi della motilità gastrointestinale, di disturbi del sistema nervoso centrale, di incontinenza urinaria e di aritmie cardiache. Essi infatti svolgono la loro azione mimando o antagonizzando la capacità della serotonona di stimolare la motilità intestinale attraverso l’attivazione dei neuroni enterici, di modulare importanti processi cerebrali quali l'apprendimento, la memoria e l'ansia, di indurre il rilassamento della vescica urinaria e di aumentare la frequenza di contrazione atriale.
Ora è stata trovata una classe di indazolammidi dotate di affinità per i recetori 5HT4 e agenti come agonisti parziali o antagonisti della serotonina.
Costituisce quindi un primo oggetto della presente invenzione un'indazolammide di formula generale
dove
R1 è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, ammìnocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile;
R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio;
R3 ed R’3 uguali o diversi fra loro, sono idrogeno o metile;
R4 ed R5 sono idrogeno o metile;
R6 è scelto dal gruppo comprendente alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, cicloalchile, eterociclo, arile, alchilarile in cui l'alchile ha da 1 a 3 atomi di carbonio, arile sostituito da alogeno, alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio od alcossile avente da 1 a 3 atomi di carbonio;
ed i suoi sali di addizione acida con acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili.
Esempi preferiti di R2 sono metile, propile ed isopropile.
Esempi preferiti di arile sono fenile, naftile e bifenile.
Esempi preferiti di R6 sono etile, cicloesano, piridina, fenile, fenetile, fenìlpropile, e fenile sostituito da CI, CH3, OCH3, 2,3, 3,4 o 4,5 -0-CH2-CH2-0-.
Un secondo oggetto della presente invenzione è costituito da un procedimento per preparare il composto di formula (I) ed i suoi sali di addizione acida con acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto di comprendere le seguenti fasi:
a) acilazione di una 4-amminometil-piperidina di formula
dove
R3, R'3 R4 e R5 hanno i significati indicati più sopra; e
P è un adatto gruppo proteggente;
mediante un alogenuro di un acido 1-alchil-indazol-3-carbossilico di formula
dove
R1 ed R2 hanno i significati indicati più sopra, ed
X è alogeno,
a dare il composto di formula
dove
R1, R2, R3, R’3, R4, RS e P hanno i significati indicati più sopra,
b) deprotezione del composto di formula (IV) a dare il composto di formula
dove R1 R2, R3 R’3 R4 ed R5 hanno i significati indicati più sopra, c) alchilazione del composto di formula (V) con il composto di formula (VI) a dare il composto di formula (I) secondo il seguente schema:
)
dove
R1, R2, R3, R’3, R4, R5 ed R6 hanno i significati indicati più sopra, ed
Y è alogeno,
d) eventuale formazione di un sale di addizione acida della indazolammide di formula (I) con un acido organico od inorganico farmaceuticamente accettabile.
Tipici esempi di gruppi proteggenti (P) sono: benzilossicarbonile, benzile, terbutossicarbonile e trimetilsililetossicarbonile,
La precedente fase a) viene preferibilmente condotta facendo reagire un composto di formula (II) con un composto di formula (III) in cui X è cloro, in presenza di un adato diluente ed a una temperatura compresa fra 0 e 140°C per un tempo compreso fra 0,5 e 20 ore.
Preferibilmente il diluente è aprotico, polare o apolare. Ancor più preferibilmente è aprotico apolare. Esempi di adati diluenti aprotici apolari sono gli idrocarburi aromatici quali, ad esempio, il benzene, il toluene e gli xileni. Esempi di adatti diluenti aprotici polari sono la dimetil formammide ed il dimetil solfossido.
Ancor più preferibilmente, la reazione viene condota ad una temperatura compresa fra 15 e 40°C per un tempo compreso fra 1 e 14 ore.
A sua volta, la fase b) viene condota secondo tecniche note al tecnico del ramo in funzione della natura del gruppo proteggente (Theodora W. Greene e Peter G.M.Wuts, “Protective groups in organic synthesis", pagg. 309-406, John Wiley & Sons, Ine., N.Y., 1991). Nel caso del benzile e del benzilossicarbonile, lo sblocco del gruppo proteggente viene preferibilmente condotto per idrogenazione catalitica. Un esempio di adatto catalizzatore è costituito da palladio su carbone.
Una forma di esecuzione preferita è costituita dall'idrogenazione, in presenza di un adato diluente quale ad esempio, un alcole alifatico a basso peso molecolare, un acido alifatico a basso peso molecolare e loro miscele. Un esempio di diluente preferito è costituito da una miscela alcole etilico/acido acetico.
La fase c) viene preferibilmente condota con un composto di formula (VI), in cui Y è cloro o bromo, in presenza di un adatto accettore di acidi quali, ad esempio carbonati e bicarbonati alcalini, trialchilammine a basso peso molecolare e di un adatto diluente quale, ad esempio, idrocarburi aromatici, dimetilformamide ed alcoli alifatici a basso peso molecolare.
Tipici esempi di acidi organici ed inorganici preferiti per formare i sali di addizione acida della presente invenzione (fase d) sono: ossalico, maleico, tartarico, metansolfonico, solforico, bromidrico, fosforico e cloridrico.
La preparazione di tali sali comprende l’isolamento della indazolammide di formula (1) ottenuta nella fase c), nonché la successiva aggiunta di un acido organico od inorganico farmaceuticamente accettabile (fase d).
Gli intermedi di formula (IV) e (V) sono nuovi. Essi costituiscono quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Alternativamente, l’indazolammide di formula (I) può essere preparata per acilazione di un’opportuna 4-amminometil-piperidina con il composto -di formula (III).
Tipici esempi di stati patologici che possono trarre giovamento dal trattamento con una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono tutte le patologie trattabili con gli antagonisti del recettore 5-HT4 quali, ad esempio, i disordini gastrointestinali associati all’elevata motilità intestinale, come l'IBS (irritable bowel disease), l’incontinenza urinaria e le aritmie cardiache come la fibrillazione atriale.
Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione vengono preparate sotto forma di adatte forme di dosaggio comprendenti una dose efficace di almeno un composto di formula (I) o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile ed almeno un ingrediente inerte farmaceuticamente accettabile.
Esempi di adatte forme di dosaggio sono le compresse, le capsule, le compresse rivestite, i granuli, le soluzioni e gli sciroppi per somministrazione orale; le creme, gli unguenti ed i cerotti medicati per somministrazione topica; le supposte per somministrazione rettale e le soluzioni sterili per somministrazione per via iniettabile, aerosolica od oftalmica.
Le forme di dosaggio possono anche contenere altri ingredienti tradizionali come: conservanti stabilizzanti, tensioattivi, tamponi, sali per regolare la pressione osmotica, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromi e simili.
Se richiesto da particolari terapie, la composizione farmaceutica della presente invenzione può contenere altri ingredienti farmacologicamente attivi la cui somministrazione contemporanea sia utile.
La quantità di composto di formula (I) o di un suo sale farmaceuticamente accettabile nella composizione farmaceutica della presente invenzione può variare entro un ampio intervallo in funzione di fattori noti come, per esempio, il tipo di malattia da trattare, la severità delia malattia, il peso corporeo del paziente, la forma di dosaggio, la via di somministrazione prescelta, il numero di somministrazioni giornaliere e l’efficacia del composto di formula (I) prescelto. Tuttavia, la quantità ottimale può essere determinata dal tecnico del ramo in modo facile e routinario.
Tipicamente, la quantità di composto di formula (I) o di un suo sale con un acido farmaceuticamente accettabile nella composizione farmaceutica della presente invenzione sarà tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 0,001 e 50 mg/Kg/giomo.
Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note al chimico farmaceutico che comprendono la miscelazione, la granulazione, la compressione, la dissoluzione, la sterilizzazione e simili.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.
ESEMPIO 1
Preparazione del cloruro dell'acido 1-metil-1H-indazol-3-carbossilico
Ad una sospensione di acido 1-metil-1H-indazol-3-carbossilico (40 g; 0,22 moli) in toluene (400 mi) è stato aggiunto cloruro di tionile (33 mi; 0,45 moli) e la miscela è stata riscaldata a riflusso per 3 ore. Poi, il solvente è stato evaporato a pressione ridotta, il residuo è stato ripreso con esano (200 mi) ed il solido è stato separato per filtrazione.
Sono stati così ottenuti 44 g del prodotto desiderato (p.f. 125-126°C).
1H-NMR (δ,DMSO): 4,2 (s, 3H); 7,3-8, 1 (m, 4H).
ESEMPIO 2
Preparazione del cloridrato del'N- [(1-benzil-4-metil) piperidini]-1-metil-1H-indazol-3-carbossammide (AFR 3081
Il prodotto dell'Esempio 1 (8,2 g; 0,042 moli) è stato aggiunto a porzioni, a temperatura ambiente, ad una sospensione in toluene (100 mi) di (1-benzil-4-piperidinil) metilammina (8,6 g ; 0,042 moli) preparata come descritto nella domanda di brevetto WO 94/10174 e la miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione per 12 ore. Dopo filtrazione, il solido è stato cristallizzato da una miscela alcool isopropilico : acqua = 50 : 1 (200 mi).
Sono stati così ottenuti 12 g del prodotto desiderato (p.f. 247-248°C).
ESEMPIO 3
Preparazione del cloridrato dell'N-r(4-metin piperidinin-1-metil-1H-indazol-3-carbossammide (AFR 409)
Il prodotto dell'Esempio 2 (6 g) è stato trasformato nella base corrispondente per dissoluzione in acqua (500 mi), alcalinizzazione con NaOH 6N ed estrazione con CH2CI2 (2 x 300 mi). Dopo aver allontanato il solvente per evaporazione, il prodotto ottenuto è stato sciolto in una miscela etanolo : acido acetico = 30 : 1 ,2 (312 mi) e la soluzione è stata idrogenata al Parr (28 psi) in presenza di Pd/C al 10% (2,4 g) per 24 ore. Dopo aver allontanato il catalizzatore per filtrazione, la soluzione è stata evaporata ed il residuo è stato ripreso con una soluzione acquosa di NaOH 2N (100 mi) ed estratto con CH2CI2 (2 x 100 mi). Il residuo della fase organica (2,5 g) è stato trasformato nel cloridrato corrispondente utilizzando etanolo cloridrico. Il cloridrato è stato poi cristallizzato da una miscela acetato di etile : etanolo = 1 : 1 (80 mi).
Sono stati così ottenuti 1 ,8 g del prodotto desiderato (p.f. 222-224°C).
per C15H21CIN4O
ESEMPIO 4
Preparazione del cloridrato deirN-rn-etilfenil-4-metil)piperidinin-1-metil-1H-indazol-3-carbossammide (AFR 301)
a) Ad una soluzione di 1-etilfenil-4-amminometilpiperidina (3,3 g; 0,015 moli), preparata come descritto nella domanda di brevetto EP-A-0 343 307, in toluene (100 mi), è stato aggiunto, a porzioni, il prodotto dell’Esempio 1 (2,91 g; 0,015 moli) sotto agitazione e a temperatura ambiente.
Dopo 2 ore a temperatura ambiente, il solido formatosi è stato raccolto per filtrazione e cristallizzato da una miscela di AcOEt : EtOH = 8 : 2.
Sono stati così ottenuti 1 ,8 g del prodotto desiderato (p.f. 219-220°C).
b) Una sospensione in etanolo (15 mi) del composto di formula (V) dell’Esempio 3, come base (2,72 g; 0,01 moli), e di bromuro di fenetile (1 ,85 g; 0,01 moli) è stata trattata con K2C03 ( 2,76 g; 0,02 moli) a 60°C per 4 ore. Il residuo inorganico è stato allontanato per filtrazione ed il prodotto desiderato è stato ottenuto dopo evaporazione del solvente.
Sono stati cosi ottenuti 2 g del prodotto desiderato da cui è stato poi preparato il corrispondente cloridrato che è risultato essere identico a quello preparato nella precedente parte a) di questo Esempio.
ESEMPIO 5
Preparazione del cloridrato del'N-[(1-butil-4-metil)piperidinill-l-metil-1H-indazol-3-carbossammide (AFR 103)
a) Ad una sospensione del prodotto dell’Esempio 1 (0,7 g; 0,029 moli) in toluene (70 mi) è stato aggiunto goccia a goccia, sotto agitazione ed a temperatura ambiente, 1-butil-4-(1-amminometil) piperidina (5 g; 0,029 moli), preparata come descritto nella domanda di brevetto WO 93/18036. La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 2 ore. Il solido ottenuto è stato separato per filtrazione e cristallizzato da alcool isopropilico.
Sono stati così ottenuti 7 g del prodotto desiderato (p.f. 194-195X). b) Una sospensione in etanolo (30 mi) del composto di formula (V) dell’Esempio 3, come base (5,44 g; 0,02 moli), e di bromobutano (2,74 g; 0,02 moli) è stata trattata con di K2C03 ( 5,52 g; 0,04 moli ) a 60°C per 4 ore. Il residuo inorganico è stato allontanato per filtrazione ed il prodotto desiderato è stato ottenuto dopo evaporazione del solvente.
Sono stati così ottenuti 3,7 g del prodotto desiderato da cui è stato poi preparato il corrispondente cloridrato che è risultato essere identico a quello preparato nella precedente parte a) di questo Esempio.
ESEMPIO 6
Preparazione del cloruro dell’acido 1-isopropil-1H-indazol-3-carbossilico
a) estere isobutilico dell’acido 1-isopropil-1H-indazol-3-carbossilico
Ad una soluzione di estere isobutilico dell’acido 1 H-indazol-3-carbossilico (50 g; 0,24 moli) in 1 ,2-dimetossietano (300 mi), è stata aggiunta una soluzione di isopropil bromuro (27,5 mi; 0,29 moli) in 1 ,2-dimetossietano (100 mi) e KOH (13,5 g; 0,24 moli). La miscela così ottenuta è stata riscaldata alla temperatura di riflusso.
Dopo 8 ore, il solvente è stato allontanato per evaporazione a pressione ridotta, il residuo è stato ripreso con toluene (300 mi) e la soluzione organica è stata lavata con NaOH 1N e poi con H20. Il residuo oleoso (40 g) è stato purificato dall'isomero di posizione (estere isobutilico dell’acido 2-isopropil-2H-indazol-3-carbossilico) mediante cromatografia flash usando, come eluente, una miscela esano : acetato di etile = 95 : 5.
Sono stati così ottenuti 23 g del prodotto desiderato.
b) acido 1-isopropil-1 H-indazol-3-carbossilico.
Il prodotto dell'Esempio 6a) (10 g; 0,04 moli) è stato sospeso in una soluzione (100 mi) di NaOH 0,75 N e la sospensione così ottenuta è stata fatta bollire a riflusso per 12 ore. La soluzione è stata poi acidificata con acido HCI 6N (40 mi) fino a completa precipitazione del prodotto. Infine, il precipitato è stato separato per filtrazione, seccato e cristallizzato da esano : acetato di etile = 1 : 1.
Sono stati così ottenuti 5,5 g del prodotto desiderato (p.f. 162-163°C).
c) cloruro dell’acido 1-isopropil-1 H-indazol-3-carbossilico.
Ad una sospensione del prodotto dell’Esempio 6b) (5,5 g; 0,027 moli) in toluene (50 mi) è stato aggiunto cloruro di tionile (4 mi; 0,054 moli) e la miscela di reazione è stata riscaldata alla temperatura di riflusso.
Dopo 2 ore, il solvente è stato allontanato per evaporazione a pressione ridotta ed il residuo così ottenuto è stato cristallizzato da esano.
Sono stati così ottenuti 3,5 g del prodotto desiderato (p.f. 63-64°C).
per CnH^CINjO
ESEMPIO 7
Preparazione del cloridrato deH’N-i(1-etilfenil-4-metih piperidinin-1-isopropil-1H-indazol-3-carbossammide (AFR 306)
Una soluzione toluenica (30 mi) di 1-etilfenil-4-amminometil-piperidina (3 g; 0,014 moli), preparata come descritto nella domanda di brevetto EP-A-0 343 307 è stata gocciolata in una sospensione del prodotto dell’Esempio 6c) (3 g; 0,014 moli) in toluene (30 mi). Dopo 3 ore a temperatura ambiente, il solido precipitato è stato separato per filtrazione.
Il cloridrato così ottenuto è stato trasformato nella base corrispondente per dissoluzione in acqua (800 mi), alcalinizzazione con NaOH 6N ed estrazione con CH2CI2 (2 x 200 mi). Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente è stato purificato su colonna di silice (50 g) eluendo con una miscela CHCI3 : MeOH = 95 : 5. Il prodotto eluito è stato trasformato nel cloridrato con etanolo cloridrico e poi cristallizzato da una miscela di alcool isopropilico . etere isopropilico = 1 : 1.
Sono stati così ottenuti 2 g del prodotto desiderato (p.f. 211-212°C).
Dr. Massimo MARCHI
SAGGIO 1
Attività antagonista sul recettore 5-HT4
L’attività antagonista dei composti di formula (I) è stata messa in evidenza, valutandone l'influenza sul rilassamento indotto da serotonina, della tunica esofagea del ratto precontratta con cardacelo secondo la procedura descritta da J.D. Gale et al. in “Br. J. Pharmacol.", 111. 332-338, (1994).
Tra i composti saggiati l’AFR 103 e l’AFR 301 hanno fornito rispettivamente una pA2 di 8,2 e 8,7.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula generale dove
    R1 è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, amminocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile; R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; R3 ed R’3, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o metile; R4 ed R5 sono idrogeno o metile; R6 è scelto dal gruppo comprendente alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, cicloalchile, eterociclo, arile, alchilarile in cui Calchile ha da 1 a 3 atomi di carbonio, arile sostituito da alogeno, alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio od alcossile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; ed i suoi sali di addizione acida con acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R2 è scelto dal gruppo comprendente metile, propile ed isopropile.
  3. 3. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che arile è scelto dal gruppo comprendente fenile, naftile e bifenile.
  4. 4. Un composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R6 è scelto dal gruppo comprendente etile, cicloesano, piridina, fenile, fenetile, fenilpropile, e fenile sostituito da CI, CH3, OCH3, 2,3, 3,4 o 4,5 -O-CH2-CH2-0-.
  5. 5. Un composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R1, R3, R'3 R4 ed R5 sono idrogeno, R2 è CH3 ed R6 è fenile.
  6. 6. Un composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R1, R3, R’3 R4 ed R5 sono idrogeno, R2 è CH3 ed Re è CH2-CH3.
  7. 7. Un composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R1, R3, R’3, R4 ed R5 sono idrogeno, R2 è isopropile ed R6 è fenile.
  8. 8. Un procedimento per preparare un composto di formula generale
    dove R1 è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, amminocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile; R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; R3 ed R’3, uguali o diversi fra loro, sono idrogeno o metile; R4 ed R5 sono idrogeno o metile; R6 è scelto dal gruppo comprendente alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, cicloalchile, eterociclo, arile, alchilarile in cui l’alchile ha da 1 a 3 atomi di carbonio, arile sostituito da alogeno, alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio od alcossile avente da 1 a 3 atomi di carbonιο; ed i suoi sali di addizione acida con acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili, comprendente le fasi di: a) acilazione di una 4-amminometil-piperidina di formula generale
    dove R3, R’3. R4 e R5 hanno i significati indicati più sopra; e P è un gruppo proteggente, mediante un alogenuro di un acido 1-alchil-indazol-3-carbossilico di formula generale dove
    R1 ed R2 hanno i significati indicati più sopra, ed X è alogeno, a dare il composto di formula
    dove R1, R2, R3, R’3, R4, R5 e P hanno i significati indicati più sopra, b) deprotezione del composto di formula (IV) a dare il composto di formula
    dove R1, R2, R3, R’3, R4 ed R5 hanno i significati indicati più sopra, c) alchilazione di un composto di formula (V) con il composto di formula (VI) a dare il composto di formula (I) secondo il seguente schema:
    dove R1 R2, R3, R’3, R4, R5 ed R6 hanno i significati indicati più sopra, ed Y è alogeno, ed d) eventuale formazione di un sale di addizione acida della indazolammide di formula (I) con un acido organico od inorganico farmaceuticamente accettabile.
  9. 9. Un procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che P è scelto dal gruppo comprendente benzilossi carbonile, benzile, terbutossicarbonile, trimetilsililetossicarbonile.
  10. 10. Un procedimento secondo le rivendicazioni 8 o 9, caratterizzato dal fatto che fase a) viene condotta facendo reagire il composto di formula (II) con il composto di formula (III) in cui X è cloro, in presenza di un diluente ed a una temperatura compresa fra 0 e 140°C per un tempo compreso fra 0,5 e 20 ore.
  11. 11. Un procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che quando P è benzile o benzilossicarbonile, la fase b) viene condotta per idrogenazione catalitica.
  12. 12. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 8 a 11, caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula (VI) Y è cloro o bromo la fase c) viene condotta in presenza di un accettore di acidi e di un diluente.
  13. 13. Un composto intermedio di formula generale dove
    R, è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, amminocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile; R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; R3 ed R’3 uguali o diversi fra loro, sono idrogeno o metile; R4 ed R5 sono idrogeno o metile; e P è un gruppo proteggente.
  14. 14. Un composto secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che P è scelto dal gruppo comprendente benzilossi carbonile, benzile, terbutossicarbonile, trimetiisililetossicarbonile.
  15. 15. Un composto secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che R1, R3, R’3, R4 ed R5 sono idrogeno, R2 è metile e P è benzile.
  16. 16. Un composto intermedio di formula generale
    dove R1 è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, amminocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile; R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; R3 ed R’3 uguali o diversi fra loro, sono idrogeno 0 metile; e R4 ed R5 sono idrogeno o metile.
  17. 17. Un composto secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che R1, R3, R’3, R4ed R5 sono idrogeno e R2 è metile.
  18. 18. Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di comprendere una dose efficace di almeno un composto di formula
    dove R1 è scelto dal gruppo comprendente idrogeno, amminocarbonile, amminocarbonilmetile, solfonilmetile e amminosolfonilmetile; R2 è un alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; R3 ed R'3, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno o metile; R4 ed R5 sono idrogeno o metile; R6 è scelto dal gruppo comprendente alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, cicloalchile, eterociclo, arile, alchilarile in cui l’alchile ha da 1 a 3 atomi di carbonio, arile sostituito da alogeno, alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio od alcossile avente da 1 a 3 atomi di carbonio; o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile ed almeno un ingrediente inerte farmaceuticamente accettabile.
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