BG99710A - Спиропиперидини и техни хомолози,стимулиращи освобождаването на растежен хормон - Google Patents

Спиропиперидини и техни хомолози,стимулиращи освобождаването на растежен хормон Download PDF

Info

Publication number
BG99710A
BG99710A BG99710A BG9971095A BG99710A BG 99710 A BG99710 A BG 99710A BG 99710 A BG99710 A BG 99710A BG 9971095 A BG9971095 A BG 9971095A BG 99710 A BG99710 A BG 99710A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
ethyl
dihydro
aryl
Prior art date
Application number
BG99710A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61979B1 (bg
Inventor
Meng-Hsin Chen
David Johnston
Ravi Nargund
Arthur Patchett
James Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG99710A publication Critical patent/BG99710A/bg
Publication of BG61979B1 publication Critical patent/BG61979B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения, стимулиращи освобождаването на растежен хормон у хора или животни, по-специално за стимулиране растежа на използвани за храна животни, за да се повиши рентабилността на производството на месни продукти за храна, а при хората - за лечение на физиологични или медицински състояния, характеризиращи се с недостиг в секрецията на растежен хормон, например ниския ръст у деца с дефицит на растежен хормон, и за лечение на медицински състояния, които се подобряват от анаболното действие на растежния хормон. Изобретението се отнася и до състави за стимулиране освобождаването на растежен хормон, които съдържат катоактивен компонент спиросъединения.

Description

Предшествува що състояние на техниката
Растежният хормон, който се секретира от хипофизата, стимулира растежа на всички тъкани на тялото, които са способни да растат. Освен тона, за растежния хормон е известно, че притежава следните основни ефекти върху метаболитните процеси в тялото:
1. Увеличава скоростта на синтезата на протеин във всички клетки на тялото, въглехидратите в клетките на тялото, киселини и използуването на мастни
Недостигът в секрецията на киселини за енергия.
растежен хормон може да доведе различни медицински увреждания като нанизъм.
Известни са различни начини за освобождаване на растежен хормон.Например химически вещества като аргинин,
1.-3,4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA), глюкагон, вазопресин и инсулин предизвикват хипогликемия, а също активности • · » · · · « « ·
- 2 като спане и упражнения косвено причиняват освобождаване на растежен хормон от хипофизата като действуват по някакъв начин върху хипоталамуса вероятно да намали секрецията на соматостатин или да увеличи секретирането на известен усилващ секрецията фактор освобождаващ растежен хормон (GRF) или неизвестен ендогенен , освобождаващ растежен фактор хормон или всичките заедно.
В случаите когато се желае увеличено ниво на растежен хормон, проблемът се решава най-общо като се осигурява растежен хормон отвън или като се дава растежен хормон или пептидно съединение, което стимулира продуцирането и/или освобождаването на растежен хормон. Във всеки случай, пептидната природа на съединението дава възможност то да бъде прилагано чрез инжектиране.
Първоначално суровини за растежен хормон са били извадени от трупове хипофизи. Това е много скъп продукт и използването му е свързано с риска болест свързана с източника на хипофизната жлеза да бъде предадена на приемащия растежния хормон. В последно време, е достъпен рекомбинантен растежен хормон, който вече не носи никакъв риск от пренасяне на болести, но все още е скъп продукт, който трябва да бъде прилаган чрез нжектиране или посредством назален спрей.
Създадени са други съединения, които стимулират освобождаването на ендогенен растежен хормон като аналогични пептидилни съединения родствени на растежен хормон или на пептидите от патент на САЩ 4,411,890. Тези пептиди, въпреки че са значително по-малки от растежните хормони, все още са чувствителни към различни протеази.
за орална ί*.
Както π повечето пептиди, техният потенциал биодостъпност е нисък. Настоящите съединения са непептидни аналози за стимулиране освобождаването на растежен хормон, които са стабилни в различни физиологични среди и които могат да бъдат прилагани парентерално, назално или по орален път.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до някои спиро съединения, които имат способността да стимулират освобождаването на природен или ендогенен растежен хормон.
По такъв начин съединенията могат да се използуват за третиране на състояния, които изискват стимулиране на продукцията на растежен хормон или секретирането на такъв било у хора с дефицит на природен растежен хормон, било при животни използувани за производство на храна, при които стимулирането на растежния хормон води до по-едри, по продуктивни животни. Така, предмет на -настоящото изобретение е да се опишат спиросъединенията. Друг предмет на изобретението е да се опишат методите за получаването на тези съединения.Друг предмет на изобретението е да се опише използуването на тези съединения за увеличаване на секрецията на растежен хормон у хора и животни. Друг предмет на изобретението е да се опишат съставите съдържащи спиросъединенията за използуване при третирането на хора и животни така, че да се увеличи нивото на секреция на растежен хормон. Други предмети на изобретението ще станат очевидни от следващото описание.
Новите спиросъединения съгласно изобретението са описани със следните структурни формули I и II:
·· 9999 • 9
999
Формула I
Формула II в които Rj означава СрС^алкил, арил, арил(С| С^алкил) и Сз-С7ЦИклоалкил(СрСбалкил) или С|-СдвлкнА-К-Сj-Сзалкил, арил(С(}-С5алкил)-К-(С|-С5алкил), Сз-Суциклоалкил(С()-С5 / I алкил)-К-(С|-С5алкил), където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), •ο
C(O)N(R2), OC(O), C(O)O или -CR2=CR2- или -CC и където арилната група е дефинирана по-долу и R2 и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 9 халогенни атома, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат да бъдат заместени с фенил, фенокси, халофенил, 1-3 C|-Cg алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2, 1 до 2 CF3, OCF3, нитро, N(R2)(R2), N(R2C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)S(O) 2арил или N(R2)SO2R2.
R2 означава водород, Cj.CgaAKHA, Сз-Суциклоалкил, а където две С]-С5алкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват Сз-Сдциклен пръстен ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · ··· • · · · · ··· · ···· • ·· ·· ·· · · ··· · ··· · · · · · · ·· · · · ·· ····· j - 5 - j включващ в даден случай кислород, сяра или NR2a» NR2a означава водород или СрСеалкил, R3a и R3b означават независимо един от друг водород, халоген, СрС^алкил, OR2, циано, OCF3, метилендиокси, нитро, S(O)mR, CF3 или C(O)OR2, а когато R3a и R3b са в орто разположение могат да образуват С5 до Cg алифатен или ароматен пръстен, в даден случай включващ 1 или 2 хетероатома като кислород, сяра или азот,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород, С^-С^алкил, заместен С^-С^алкил, където заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидрокси групи, 1 до 3 СрС-ю алканоилокси, 1 до 3 С |-С^алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, С j-С^алкоксикарбонил, S(O) m (С j-С^алкил) или R4 и R5 взети заедно могат да образуват -(СН2)rLa(CH2>s, където La е C(R2)2< О, S(O)m или N(R2), г и s независимо един от друг са 1 до 3 и R2 има горните значения,
Rg означава водород или СрС^алкил,
А означава
или
където х и у независимо един от друг означават 0-3, ···· • · · ··· ··· • · · ···· · ···· • · · · · ·· · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · ·· · · · · ·
- 5 Z означава N-R2 или Ο,
R7 и R7a независимо един от друг означават водород, СрС^алкил, OR2, трифлуорометил, фенил, заместен Cj-Cg алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, 1 до 3 флуорни атома, S(O)mR2, C(O)OR2, С3-С7циклоалкил, N(R2)(R2), С(О)N(R2)(R2) «ли R7 и R7a независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или R7a групите, като мостът съдържа 1 до 5 въглеродни атоми,
В, D, Е и F независимо един от друг означават C(R8)(R10), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един или два от заместителите В, D, Е или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5, 6 или 7 членен пръстен и при условие, че В, D, Е или F могат да означават C(Rq)(Rιθ) или С=О само когато един от останалите заместители В, D, Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg, В и D или D и Е заедно могат да означават N=CRjo- или CR|g=N или В и D или D и Е заедно могаг да означават Cg=CRig , при условие, че един от другите заместители В и Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg,
Rg и Rjg независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)чарил, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qapHA или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 СрСдалкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
Rg означава R2, (СН2)чарил, C(O)R2, С(О)(СН2Иарил,
SO2R2, SO2(CH2)qapHA, С(О)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)qapHA,
C(O)OR2, 1 Н-тетразол-5-ил, SO3H, SO2NHCsN, SO2 N (R2) а рил, ·· · · · · ··· • · « · · · · · · · ··· • ·· ·· · · ·· ···· ··· ···· · · • · · ···· ·····
- 7 - j
SO2N(R2)(R2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 СЦ С^алкил и R2 и арил могат освен тона в даден случай да бъдат заместени с ί до 3 OR2a, О(СН2)чарил, 1 до 2 C(O)OR2a- 1 А° 2 С(О)О(СН2)чарил, 1 до 2 C(O)N(R2a)(R2ah 1 ДО 2 С(О) N(R?a )(CH2)qa рил, 1 до 5 халогенни атома, 1 до 3 СЦ С^алкил, 1,2,4-триазолил, 1Нтетразол-5-ил, C(O)NHSO2R2a· S(O)mR2a,
С(О) NHSO2(CH2)qaрил, SO2NHCN, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O) (СН2)чарил, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qaPHA, N(R2a)(R2ah N(R2a)C(O)R2a ,
N ( R2a )C(O) (CH2)qa рил, OC(O) N (R 2 a ) (R2 a), OC(O) N (R2a) (CH 2) q арил, SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)R j j, където w e 2-6 и Rjj може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, m е 0, 1 или 2, х е 1 или 2 q в даден случай може да бъде 0, 1, 2, 3 или 4 и
G, Η, I и J са въглеродни, азотни, серни или кислородни атоми, така че най-малко един е хетероатом и един от G, Η, I или J може в даден случай да отсъствува при образуването на 5 или 6 членен хетероциклен ароматен пръстен и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
В горните структурни формули и в настоящото описание, заместителите имат посочените значения:
Алкилните групи определени точно по-горе, включват и тези алкилни групи с определена дължина, които са или с права или с разклонена верига, която в даден случай може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи • · · · · · · • · ·· ·· · · · · ♦
- 8 са метилна, етилна, пропилна, етинилна, изопропилна, бутална, втор.бутилна, трет.бутилна, пентилна, изопентилна, хексилна, изохексилна, алилна, пропенилна, бутенилна, бутадиенилна и подобни.
Алкоксигрупите определени точно по-горе, включват и тези алкилни групи с определена дължина, които са или с права или с разклонена верига, която в даден случай може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет.бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси, алилокси, пронионилокси, изобутенилокси, 2хексенилокси и подобни.
Значението ’’халоген включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.
Значението ’’арил” включва фенил и нафтил и ароматен остатък с 5- и б-членен пръстен с 1 до 3 хетероатома или кондензирани 5 или 6 членни бициклени пръстени с 1 до 3 хетероатома като азот, сяра или кислород. Примери за такива хетероциклени ароматни пръстени са пиридин, тиофен, бензотиофен, тетразол, индол, N-метилиндол, дихидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол, фуран, пиримидин и тиадиазол.
Някои от горедефинираните значения могат да се срещат повече от един път в горните формули и в такъв случай всяко значение трябва да се дефинира независимо от другото.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение са:
·· ··· · • · · · • · · ··· · « · • · · · ···· · ·«·· • ·· · · ·· ·· · · · · • · · ···· · · • · · ·· ·· ·····
Формула in където Rj озачава СрС^алкил, арил(С1-С4алкил) и С3С(}Циклоалкил(С1-С4алкил), С j С^алкил-К-С j - С4алкил, арил(Со-С5алкил)-К-(С1-С4алкил), Сз-СуциклоалкилССд-Сз алкил)-К-(С 1-С4алкил), където К е О, S(O)m, -CR2=CR2-,
ОС или N(R2)C(O), където R2 и алкидните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 7 халогенни атома, тсГс4алкил' ок2а или C(O)OR2a, а арилните групи могат да бъдат заместени с 1-2 С4-С4 алкил, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2, CF3, OCF3, N(R2C(O)R2, C(O)OR2, SO2 N (R2) (R2) - или N(R2)SO2R2,
R2 означава водород, С^.С^алкил, Сз-Суциклоалкил, и ако две С^-С^алкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват C4-CQ циклен пръстен включващ в даден случай 1 до 2 хетероатома като кислород, сяра или NR2a,
NR2a означава водород или СрС^алкил,
Кза и Изь означават независимо един от друг • · • · · · · · ♦ · · · · ·· ·· ·· водород, халоген, С(-С4алкил, ОК2,иетилендиокси, нитро,
S(O)mCi-C4aAKHA, CF3 или C(O)OR2,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород,
Cj-CgaAKHA, заместен СрСеалкил, където заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 2 хидрокси групи, 1 до 2 Cj-Cg алканоилокси, 1 до 2 Сj-Сеалкилокси или S(O)m(C 1 -С4алкил)
А означава
или
където х и у независимо един от друг означават 0, 1 или 2,
R7 и R7a независимо един от друг означават водород, Cj-CgaAKHA, OR2< заместен С1-С4 алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, 1 до 3 флуорни атома, S(O)mC 1 -СДалкил, C(O)OR2, или R7 и R7a независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или R7a групите, като мостът съдържа 1 до 3 въглеродни атоми,
В, D и F независимо един от друг означават
C(Rfl)(Rio), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един от заместителите В, D или F могат в даден случай да отсъствуват • · · · ···· · ···· • ·· ·· ·· ·· ··· · • · · ···· · · ·· · ·· ·· ·····
- 11 при образуването на 5 или 6 чл!енен пръстен и при условие, че В, D и F могат да означават C(Rg)(Rjg) или С=О само когато един от останалите заместители В, Dh F е едновременно О, S(O)m или NRg,
Rg и R]0 независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)яарил, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qaPHA или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 СрСзалкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
Rg означава R2, (CH2)qapHA, C(O)R2, C(O)(CH2)qapMA,
SO2R2, SO2(CH2)qapHA, С(О) X ( R 2) ( R 2), С(О) X (R2) (СН2) qa рил, 1Н-тетразол-5-ил, SO2XHCX, SO2 N (R2) а рил, SO2N(R2)(R2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С1-С2алкил и R2 може в даден случай да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, О(СН2)Чарил, 1 до 2 C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a, 1Н-тетразол-5-ил, С(О)NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2)qapHA, N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qapHA, а арилт може да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С|-С4алкил, 1Нтетразол-5-ил, SO2(CH2)WCONH-(CH2)WNHC(O)Rj |, където w е 2-6 и Rn може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, ш е 0, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3 и арилната група е фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
Други предпочитани съединения са, когато F не присъствува в съединение с формула III.
- 12 - I i
Други предпочитани съединения са съединенията със структурна формула IV.
IV в която
R| означава С|-С4алкил, арил(СрС^алкил), Cs-Cg циклоалкил(СрСдалкил) или (Ci-СдалкилЬК-СрС2алкил, арил (С0-С2алкил)-К-(С|-С2алкил), Сз-С0циклоалкил(с0-С2алкил)-К(СрСгалкил), където К еО или S(O)m и арилната група може да бъде заместена с 1 до 2 С|-С4алкил, 1 до 2 халогенни атома, OR2, C(O)OR2, CF3 или S(O)mR2,
R2 означава водород, С1-С4алкил, циклоСз-Сеалкил и ако два С1-С4алкилни групи са свързани с един атом, те могат да образуват С5-С0циклен пръстен в даден случай включващ хетероатоми кислород или NR2a,
R2a означава водород или СрС4алкил, R3a и ^ЗЬ независимо един от друг означават водород, халоген, С|-С4алкил, C(O)OR2, хидрокси, Ср С4алкокси, S(O)тС 1-С4алкил или CF3,
R4 и R5 независимо един от друг означават водород,
• · • ·
I 13 I
С^-С^алкил, заместен СрСдалкил, където заместителят може да бъде I или 2 хидрокси групи или S(O)m(Cj-Сзалкил),
А е:
--<СН2)х~С-където х е 0 или 1,
R7 и 1?7а независимо един от друг означават водород, С^-Сзалкил или R7 и R7a могат независимо един от друг да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образува алкиленов мост между крайния азотен атом и алкидната част на R7 или R7a групи като се образува 5 или 6членсн пръстен съдържащ крайния азотен атом,
В и D независимо един от друг означават C(Rg)(Rio)r С=О, О, S(O)m, NRg при условие, че единият В и D може да бъде C(RB)(Ri0) или С=О само когато другият В и D е О, S(O)m или N^g,
Rg и R|0 независимо един от друг означават водород, R2 или (CH2)qapHA и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 СЦ-С^алкил, OR2 или до 2 C(O)OR2,
Rg означава C(O)R2, C(O)(CH2)qapHA, SO2R2, SO(CH2)qa рил, С(О) N(R2) (R2), С(О) N(R2(CH2)qapHA и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 СрС2алкил и R2 може да бъде в даден случай заместен с 1 до
OR2a, О(СН2)Чарил, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a), 1Н-тетразол-5-ил, C(O)NHSO2R2a илн N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a) и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 OR2a, до 2 халогенни атома, 1 до 2 С1-С2алкил, C(O)OR2a, • · · · • · · · • · • · · · ·
1Н-тетразол-5-ил или S(O)mR2a,
SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)Ri ι, където w - 2-6 и Rjj може в даден случай да бъде биотин, арил и арил в даден случай заместен с до
OR2, 1-2 халогенни атома, азидо, нитро, е 0, или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3, арил е фенил, нафтил, пиридил, индолил, тиенил или тетразолил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
Особено предпочитани съединения от настоящото изобретение са съединенията със структурна формула V:
V • · · · · · • ·
R3a e н» F'
D е O, S, S(O)m, N(R2, NSO2(CH2)tapiu, NC(O)(R2),
NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2(CH2)qC(O) N(R2) (R2),
NSO2 (CH2) qC(O) N (R2(CH2) WOH,
• · ·
N—NH
NSO2(CH)q— 'n=n арилът е фенил или пиридил, а фенилът може да бъде заместен с 1-2 халогенни атома,
R2 е Н, С|-С4алкил, ш е 1, 2, t е 0, 1, 2, qe 1,2, 3, w е 2-6 и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
Представители на особено предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение стимулиращи освобождаването на растежни хормони са следните:
1. N-[ 1 (R)-[( 1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН- иидол-3,4' - пи пери дин]-1 '-ил)ка рбонил]-2-( 1 Н-индол-3-ил)етил2- а м и но- 2- м ети л π ро п а нам и д
2. 1Ч-(1(Н)-[(1,2-дихидро-1 - мета нкарбонил сулфонилспиро(ЗН- и н дол-3,4'-пиперидин] - 1'-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3ил) етил- 2 -а ми но- 2- метил про па на ми д
3. ?^-[1(Н)-[(1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4' - пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3-ил)етил2-а мино-2-метилпро па намид
4. Н-[1(Н)-((3,4-дихидро-спиро(2Н-1-бензопиран-2,4'- пиперидин] 1'-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3-ил)етил-2-амино-2метилпропанамид
5. N-[l(R)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро- [и зохинолин-4,4’-пиперидин]-Г-ил)ка рбонил )-2-( 1Н-индол-3ил) етил -2- амино-2 -метил пропана ми д
6. ГЧ-]1(К)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро|ЗНиндол-3,4'-пи пери дин] - 1'-ил)ка рбонил]-2-(фенилметилокси)етил]- 2-а ми но- 2- метил пропана ми д
7. Мезилатна сол на ГЧ-[1(И)-[(1,2-дихидро-1метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Гил)ка рбонил]-2-(фенилметилокси)-етил]- 2-а ми но-2 метилпропана мид
8. 1Ч-[1(1?)-[(1,2-дихидро - 1-метансулфонилспиро(ЗН- индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)ка рбонил] - 2-( 2',6’-дифлуорофенилметилокси) -етил]-2-а ми но-2-метил пропана мид
9. ГЧ-[1(1?)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5-флуорспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]- 1'-ил)карбонил]-2(фенил метилокси)- етил]- 2-а ми но-2- метил пропана мид ί ί
10.1Ч-|1(8)-|(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро|ЗНиндол-3,4'-пи перидин]- ί’-ил) ка рбонил]-2-(фенил метилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
11.1\[1(К)[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пи перидин]- Г-ил)карбонил]-3-фенилпропил]-2амино-2-метилпропанамид
12. ГЧ-[1(К)-[(1,2-дихидро- 1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-3-циклохексилпропил]2-амино-2-метилпропанамид
13. N-[1(R)-](1,2-ahxhapo-1 - метансулфонилспиро]ЗН- индол-3,4’- пи перидин] - Г-ил) ка рбонил ]-4-фенилбутил]-2-амино2-метил пропана мид
14. N-] l(R)-[( 1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН- ин дол-3,4'-пи перидин] - 1’-ил)карбонил]-2-(5-флуоро- 1Н-индол-3• · · · ·· · ··· · · · • · · · ···· · · ··· • · · · · ·· · · · · · · ··· ···· · · • · · · · · · · · · · ·
I - 18 - I и л) етил)- 2- а ми но- 2 -метил пропя на ми д
15. N-[l(R)-[( 1,2-дихидро- 1-метансулфонил-5флуороспи ро[ЗН-индол-3,4'-пи пери дин]-Г-ил)карбонил]2-(5-флуоро - 1Н-индол-3-ил)етил|-2-амино-2-метилпропанамид
16. ГЧ-[1(И)-[(1,2-дихидро-1-(2-етоксикарбонил)меилнсулфон илспи ро[ЗН-индол-3,4г-пи пери дин]- Гил)карбонил]-2-( 1 Н-индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид
17. М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1,1-диоксоспиро[ЗНбензотиофен-3,4'-пиперидин] - 1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)-етил]-2-амино-2-метилпропанамид и техни фармацевтичноприемливи соли.
Примери на представители с използваната номенклатура са дадени по-долу
N-[ 1 (11)-[(3,4-дихи дро-4-оксоспиро[2Н - 1-бензопиран-2,4'пиперидин] Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил]-2-амино-2метилпропана мид • · ·· ·· ···· • · · · ·· • ···· · · ·· · • · · ·· ···· • · · · ·· ·« · · ·· · · ·
N -[ 1 (S)-[(1, 2-дихидро- 1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'пиперидин]1'-ил)ка рбонил]-2-(фенилметилтио)етил!-2-амино-2метилпропанамид
N-[ 1 (К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино2-метилпропанамид
В настоящото описание са използвани следните означения:
FAB-MS - масспектроскопия при бомбардиране с бързи атоми
HPLC - течна хроматография при високо налягане
MPLC - течна хроматография при средно налягане
ЯМР - ядреномагнитен резонанс • · ♦ · ·· · · · · ··· • « « · ♦ ··· · · ·*· • · · · · ·· · · ··· · ··· ···· · · • · · 9 9 9 9 99 999 , - 20 - ι
I '
TCX - тънкослойна хроматография
Всички съединения съгласно настоящото изобретение имат най-малко един асиметричен център както е отбелязано със звездичка в структурните формули I и II по-горе.В молекулата може да има други асиметрични центрове в зависимост от природата на различните заместители към молекулата. Всеки такъв асиметричен център осигурява два оптични изомера и всички такива оптични изомери, както са изолирани, чисти или частично пречистени оптични изомери, рацемични смеси или техни диастереомерни смеси, са включени в обхвата на настоящото изобретение. В случая, когато асиметричният център е означен със звездичка във формули I и II, е установено, че абсолютната стереохимия на по-активните и поради това по-предпочитани изомери са показаните с формула 1а. Когато заместителят 1?2 означава водород, специфичната конфигурация на асиметричния център съответствуза на тази на D-аминокиселина. В много случаи тя се означава също като R-конфигурация, макар че ще варира в зависимост от значенията на R] и R2 използвани за предизвикване на R- и S-стереохимичното отнасяне.
·· ···· ·· ·· ·· ·«·· • · · · » · ·· · • · · · · · · · ····· • · · ·· · · · · · · ·· • · · · · · · ·· ·· · ·· ·······
I
- 21 ί I
Настоящите съединения обикновено се изолират под форма на техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли като соли получени при използване на неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са солна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуороцетна, пропионова, малеинова, янтарня, малонова, метансулфонова и подобни. Освен това някои съединения притежаващи киселинна функция като карбоксилна функция, могат да се изолират под форма на тяхна неорганична сол, която може да бъде натриева, калиева, литиева, калциева, магнезиева и подобни или под форма на органични основи.
Получаването на съединенията с формула I и II съгласно настоящото изобретение може да се извърши в последователен или директен синтезен път. Синтезите описани подробно за получаване на съединенията с формули I и II в последователност са представени в следващата реакционна схема.
Производните с формула 1 със защитена аминокиселинна група в много случаи са търговскодостъпни продукти, където защитната група L е например трет.бутилоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна група. Други производни с формула 1 със защитена аминокиселинна група могат да се получат по известни в литературата методи. Много от спиропиперидините и спироазепините (п=2) с формули 2 и 2а са известни в литературата и с тях могат да се получат модифицирани съединения с фенил или хетероарил по стандартен начин като халогениране, нитриране, сулфонилиране и др. Обратно, различни фенил или хетероарилзаместени • · · ♦ · ···· • · · · · · · · · ···· • · · 9 9 9 9 9 9 999 9
9 9 ····· ·
9 9 99 ··;·····
I - 22 - I
I спиропиперидини и спироазепини (n=2) могат да се получат като се използват модифицирани фенилни или хетероарилни междинни съединения по методи от литературата. В схемите следващи схемата 1, методите за синтез са илюстрирани само със спиропиперидини, макар че за специалистите в областта е ясно, че илюстрираните трансформации могат да се проведат също и с по-висшите хомоложни серии за получаване на съединения с формула I и II с п=2.
Междинните съединения с формули 3 и За могат да се синтезират както е описано в схема 1. Присъединяването на спиропиперидини с формула 2 и 2а към защитените аминокиселини с формула 1, където L е подходяща защитна група, обикновено се извършва в инертен разтворител като дихлорметан с помощта на свързващ агент като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид в присъствие на хидроксибензтриазол. Алтернативно, присъединяването може да се осъществи със свързващ агент като бензотриазол-1 -илокси трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат в инертен разтворител като дихлорметан. Отделянето на нежеланите странични продукти и пречистването на междинните съединения се постига чрез хроматография върху силикагел като се използва флаш хроматография (w.C.Still et al, J.Org.Chem., 1978, 43, 2923), MPLC или препаративна TCX.
··
СХЕМА 1
Rf R2
--N—L
COOH
Превръщането на съединения c формула и За в междинните съединения c формула 4 и 4a може да се извърши както е илюстрирано на схема 2. Отстраняването на бензилоксикарбонилната група може да се постигне по редица известни методи в тази област, например каталитично хидрогениране с водород в присъствие на паладиев или платинов катализатор в протен разтворител като метанол. В случаите, където каталитичното хидрогениране е противопоказно заради присъствието на друга потенциалнореактивна • ·
може да се осъществи чрез обработване с разтвор бромоводород в оцетна киселина. Остраняването на трет.бутилоксикарбонилните групи се извършва в разтворител като метиленхлорид или метанол, със силна киселина, като солна киселина или трифлуороцетна киселина. Условията необходими за отстраняване на други защитни групи, които могат да присъстват могат да се намерят в Greene,Т., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.
СХЕМА 2
Ri
--N—L
Rf
R2
--N—H
• · • · · ··· ··· • ♦ · · ···· · ····
··· ···· · · ·· · · · ·· ·····
Междинните съединения с формула 5 и 5а, където А е метилен или заместена метиленова група, могат да се получат както е показано на схема 3 чрез присъединяване на междинните съединения с формула 4 и 4а към аминокиселини с формула 6, отново в инертен разтворител като дихлорметан с помощта на свързващи агенти като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропилГ-3-етилкарбодиимид хидрохлорид в присъствие на хидроксибензтриазол. Тези аминокиселини с формула 6 са известни аминокиселини или са аминокиселини лесно синтезиращи се по известни на специалистите методи. Алтернативно, присъединяването може да се извърши с помощта на свързващ агент като бензотриазол-1-илокси трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, в инертен разтворител като дихлорметан. Също, когато R4 или R5 е водород, тогава се използват аминокиселини с формула 7 при реакцията на свързване, където L е защитна група както е дефинирана по-горе, като се получават съединения с формула 5а и 5с. Дезащитата на съединения с формули 5ь и 5с (Ь=защитна група) може да се извърши при ·· · · · · ··· • · · · · ♦ · · · ···· • · · · · · « · · · · · · ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ····· известни на специалистите условия.
СХЕМА 3 R2
N—Н
4а
НООС—А—N—L
5Ь и 5с
Съединенията с формула I и II, където R4 и/или Rg означават водород могат да се доразвият в нови съединения с формула I и II (за предпочитане в страничната верига R7 = СН2-СН(ОН)-СН2Х, където X = Н или ОН), които се заместват при аминогрупата както е описано в схема 4.
Редуктивното аминиране на съединения с формула I и II с алдехид при извършва по известни на специалистите условия, например чрез каталитично хидрогениране с водород в присъствие на платинов, паладиев или никелов катализатор или с химически редуциращи средства като натриев цианоборохидрид в инертен разтворител като метанол или етанол. Алтернативно, подобно трансформиране може да се извърши чрез реакция за отваряне на епоксид.
• · • · · · · ··· · · ··· ··· · · · · · • · · · · ·· · · · ··
- 28 СХЕМА 4
zR<
N
I където R4 и/или R5 е С)-Сб &лкил или заместен алкил
II където R4 и/или Rj е C-|-Cg алкил или заместен алкил
Съединенията с формула I и II, където А означава N(R2)-(CH2)z-C(R7)(R7a)-(CH2)yf могат да се получат както е показано на схема 5 чрез взаимодействие на съединения с формула 4 и 4а с реагент с формула 8, където X е лесноотцепваща се група като Cl, Вг, I, имидазол. Алтернативно, • a ·· ······ • · · ···· · · • · Φ 9 9 999 9 9 999
9 9 99 99 99 999 9
9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 999
-29 съединения с формула 4 и 4а могат да взаимодействат с изоцианат с формула 9 в инертен разтворител като 1,2-дихлоретан. Ако R4 и R5 означават водород в крайния продукт, реагентите с формули 8 и 9 трябва да носят отцепваща се защитна група L вместо к4 и R5.
СХЕМА 5 R2
--Ν—Η
Ο R2a
II 1
X—И—Ν—(CH2)XR7 R7a
ZR<
(CH2)yN4
Rs
I или
или
O=C=N—(CH2)XR7 R7a zR<
(CH2)y\
R5
II
Съединенията c формула I и II съгласно настоящото изобретение могат да се получат по директен начин както е описано в реакционни схеми 6, 7 и 8.
• · • · ··· · · · • · · ···· · ···· ··· · · · · · · • · · ·· ·· ·····
I - 30 Производните c формула 10 със защитена аминокиселина в много случаи са търговски достъпни, като М = метилов, етилов или бензилов естер. Други защитени като естер аминокиселини могат да се получат по класически методи, известни на специалистите. Някои от тези методи включват взаимодействие на защитената аминокиселина с диазоалкан и отстраняване на защитната L група, взаимодействие на аминокиселина с подходящ алкохол в присъствие на силна киселина като солна киселина или ртолуенсулфонова киселина. Синтетичен път за получаване на нови аминокиселини е описан в схеми 14,15 и 16.
Междинните съединения с формула и 11а могат да се получат както е показано на схема 6, чрез присъединяване на амини формула 10 към аминокиселини с формула 6 и/или
7, където е защитна група, както е описано по-горе в схема
3.
Когато има карбамидно свързване в съединения с формула и 11а, то може да се осъществи както е описано на схема 5.
СХЕМА 6
R,--N—
COOM
Т4
НООС—A— N— R5 или
НООС—A— N—L
Ri соом
R2 Ra О Rx ги г
--N—С—A—N—L
Rf
COOM
11а
Превръщането на естера с формула 11 или 11а в междинни киселини с формула 12 и 12а може да се достигне по редица известни на специалистите методи както е описано ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ··· ··· • · · · · ··· · · ··· • · · ·· ·· ·· ··· · • · · ····· · ··· ···· ·····I
- 31 -’ на схема 7, например, метилов и етилов естери могат да се хидролизират с литиев хидроксид в протен разтворител като воден метанол. Освен това, отстраняването на бензилната група може да се извърши по редица редуктивни методи, включително хидрогениране в присъствие на платинов или паладиев катализатор в протен разтворител като метанол. Алилов естер може да се отцепи с тетракис-трифенилфосфин паладиев катализатор в присъствие на 2-етилхексанова киселина в различни разтворители, включително етилацетат и дихлорметан (виж J.Org.Chem., 1982, 42, 587).
СХЕМА 7
R|--N—
COOM
Ri
R? РЦ ОR
Г III
--N—С—A—N—R5
СООН
RjNCOOM
11а
СООН
12а
Киселина с формула 12 и 12а може да се развие до съединения с формула 5,
5а и 5Ь, 5с, както е описано в схема
8. Присъединняването на спиропиперидини с формула 2 и 2а към киселини с формула подходяща отцепваща се или 12а, където L означава група, се извършва обичайно в инертен разтворител като дихлорметан, с помощта на свързващ агент като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, в присъствие на 1-хидроксибензтриазол. Алтернативно, присъединяването може да се извърши с помощта на • · · · · · · · · · · · · • · · ······ ··· · ··· · ♦ · · · · ·· · ·· · · ·····
- 32 свързващо средство като бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат в инертен разтворител като дихлорметан. Трансформирането на 5а, 5с до съединения с формула I и II се постига чрез отстраняване на защитната група L. Когато R4 и/или R5 означават водород, в даден случай могат да се притъкмят заместени алкилни групи към азотния атом както е описано в схема 4.
Ri
COOH
12a
СХЕМА 8
Ro Rx θ Rd
Γ II I
--N—С—A—N—R5
COOH
5Ь И 5c • · • · · · • ·
Получаването на окислен^ спироиндалилпиперидини е илюстрирано на схема 9, в която Кза и Изь и двата са водород. Хидроборирането на защитения спироинден с формула 13 и след това окислително обработване с пиридиниев хлороформиат води до получаване на спироинданон с формула 14.
СХЕМА 9
Превръщането на спироиндани в бензолактамни междинни съединения е илюстрирано на схема 10. Обработването на спироинданон с хидразосна киселина в инертен разтворител като хлороформ най-подходящите известни в литературата методи за тази трансформация. Смес от два бензолактама се образува в този пример. Изомерите се разделят лесно чрез хроматография върху силикагел. Тези междинни съединения след това могат да бъдат дезащитени и включени в съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон, както е описано на схеми 1 и 8 като са използвани генерични междинни съединения с формула 2.
• · · · · · • ·
Алкилирането на съединения с формула 15 и 16 с алкилхалиди в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид в присъствие на NaH води до получаване на съединения с формула 17 и 18 (R2 = СрСд алкил).
СХЕМА 10А i
или 16
R2X, NaH
N, N-диметилформамид
Когато L означава подходяща защитна група като бензилна група, амидите могат да се редуцират с литиевоалуминиев хидрид като се получават амини с формула 19 и 21. Тези амини, в които R2 = Н могат след това да се алкилират, арилират, ацилират или да взаимодействат със заместени сулфонилхалиди или изоцианати използване на известни на специалистите условия до получаване на съединения с формула 20 и 22. Отстраняването на защитната • · · · • · · · · · · · • · · ····· · · ··· · · · · · • · · ·· ·· ·· група L посредством хидрогенолиза като се използва паладиев катализатор води до получаване на междинни съединения, които могат да се включат в съединението стимулиращо освобождаването съгласно настоящото изобретение като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения формула 2.
LiAlH
Алтернативно, пръстенната система 1,2,3,4-тетра хидроспиро|изохинолин-4,4'-пиперидин] може да се получи както е скицирно на схема 12. Озонолизата на защитения ·· ···· • · ♦· • · · ··· ··· • · 9 9 9 99 9 9 9 9 99
9 9 99 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 ··
999 99 99 99999 спироиндон и след това обработване с диметилсулфид води до получаване на хемиацетал междинно съединение с формула
24, от което след редуктивно аминиране и условия на ацилиране се получава амин с формула 25. Аминозащитната група L е дефинирана по-горе.
DNH3
2)NaBH3CN
Пръстенните аналози на съединенията с формула 26 където Χ,Υ е Η,Η, ΟΗ,Η, Н,ОН и =О могат да се получат по методи описани в литератерата и известни на специалистите. Например, както е илюстрирано на схема 13, аналог на спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин] може да се получи от заместен или незаместен 2-хидроксиацетофенон и предварително защитен 4-пиперидон както е описано от ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · • · · · · ··· · ···· • · · ·· · · · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · · ·····
- 37 Kabbe, H.J., Synthesis, 1978, 886-887 и цитатите там.
2-Хидроксиацетофеноните пък са или търговсидостъпни или могат да се получат по известни на специалистите от литературата начини. Такива методи са описани от Chang, С.Т. et al, в J.Am.Chem.Soc., 1961, 3414-3417 и от Elliot, J.M. et al в Med.Chem., 1992, 35, 3973-3976. Отстраняването на защитната група е описано в Protektive Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., Wuts, P.G., John Willy & Sons, New York, 1991 и Olofson, R,A. et al, J.Org.Chem., 1984, 49, 20812082, като се получават амини, които след това могат да се включат в съединението стимулиращо освобождаването съгласно настоящото изобретение като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми 1 и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения с формула 2.
·· ····
1) HCI
2) H2, Pd/C
·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · 9 · е · · · • · · · · · · · · ···· • ·· ·· ·· ·· ··· · • · · ··«· · « ·· · ·· ·· ·····
I -39-( j ι
Кетонната функционалност на съединенията с обща структурна формула 27 може да се редуцира до алкохолна като се използва натриев борохидрид или може да се редуцира напълно до метилен, като се използват условия известни на специалистите. Например, редукцията на кетона с натриев борохидриди след това обработване с концентрирана солна киселина и хидрогениране води до получаване на съединения с обща структурна формула 29 . Аминът със структурна формула 27, 28 или 29 могат да се включат съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми ί и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения с формула 2. Алтернативно, кетонът често може да се редуцира след включване в съединенията с формула I.
Получаване на хирлни хидроксиспиро[2Н-1бензопиран-2,4г-пиперидин] аналози може да се осъществи като се използват оптичноактивни редуциращи средства и кристализация на диастереомерните соли.
Съединенията с формула I и II съгласно настоящото изобретение се получават от различни заместени природни и неприродни аминокиселини като тези с формули 30 и 6 и 7, където А означава -(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-· Получаването на много от тези киселини е описано в САЩ патент 5 206 237. Получаването на тези междинни съединения в рацемична форма се извършва по класически методи известни на специалистите от областта (Williams, R.M.,Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, vol. 7). Съществуват няколко метода за разделяне на (DL)··
зо аминокиселини. Един от общоприетите методи е разделяне на амино и карбоксилзащитено междинно съединение чрез кристализация на соли получени от оптичноактивни киселини или амини. Алтернативно, аминогрупата на карбоксилзащитеното междинно съединение може да се присъедини към оптичноактивните киселини като се използва по-рано описан химически метод. Разделянето на отделните диастереомери или чрез хроматографски техники или чрез кристализация и след това хидролиза на хиралния амид води до получаване на разделени аминокиселини. Подобно, аминозащитени междинни
съединения ^иогат да се превърнат в смес от хира^ни диастереомерни естери и амиди. Разделянето на смеси като се използват методи описани по-горе и хидролиза на отделните диастереомери води до получаване на (D) и (L) аминокиселини. Накрая, ензимен метод за разделяне на N-ацетилни производни на (DD-аминокиселини е описано от Whitesides et al в J.Am.Chem.Soc., 1989,111, 6354-6364.
Когато се желае да се синтезират тези междинни съединения в оптически чиста форма, някои установени методи са: (1) асиметрично електрофилно аминиране на хирални енолати (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 6394-6395, 63956397 и 6397-6399), (2) асиметрично нуклеофилно аминиране на оптичноактивни карбонилни производни (J.Am.Chem.Soc., 1992, 114, 1906, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32), (3) диастереоселекI 41 * i тивно алкилиране на хирални глициненолатни синтони (J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 9276, J.Org.Chem., 1989, 54, 3916), (4) диастереоселективно нуклеофилно присъединяване към хирален електрофилен глицинатен синтон (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 1 103), (5) асиметрично хидрогениране на прохирални производни на дехидроаминокиселина (Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison, J.D., Ed. Academic Press, Orlando, FL, 1985, vol. 5) и (6) ензимни синтези (Angew.Chem. Int., Ed. Engl., 1978, 17, 176).
Например, алкилиране на енолат на дифенилоксазинон с формула 31 (J.Am.Chem.Soc., , 1991, 1 13, 9276) с цинамилбромид в присъствие на натриев бис(триметилсилил)амид води гладко до получаване на съединение с формула 32, което се превръща в (D)-2-aмино-5-фенилпентанова киселина с формула 33 чрез отстраняване на N-трет.бутилоксикарбонилната група с три флуороцетна киселина и хидрогениране върху PdCl2 катализатор (схема Ш4)
СХЕМА 14
Междинните съединения с формула 30, които са О-бензнл-(О)• · • · • · · ··· ·· · • · · · · · · · ····· • ♦· ·· * · ·· · · ·9 • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 ·······
- <2 серинови производни с формула 34 обичайно се получават от подходящи заместени бензилхалиди и N-за местен-(О)-серин с формула 34. Защитната група L обикновено е трет.бутилоксикарбонилна група или бензил-оксикарбонилна група. Бензилирането на съединение с формула 34 може да се осъществи по редица методи добре известни в литературата, включително депротониране с два еквивалента натриев хидрид в инертен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид и след това обработване с един еквивалент различни бензилхалиди (Synthesis, 19899, 36) както е показано на схема 15.
СХЕМА 15
О-Алкил-(О)-сериновите производни се получават също като се използва начинът на алкилиране показан на схема 15. Други методи, които могат да се използват за получаване на (DJ-серинови производни с формула 35 са катализирано с киселина бензилиране на карбоксизащитено междинно съединение получено от съединение с формула 34 с реагент с формула АгСН2ОС(=№[)СС1з (О. Yonemltsu et al, Chem.Pharm.Bull., 1988, 36,4244). Алтернативно, алкилиране на хиралните глицинови енолати (J.Am.Chem.Soc., 1991, 1 13, 9276, J.Org.Chem., 1989, 54, 3916) с АгСН2ОСН2Х, където X е отцепваща се група давайки съединение с формула 35. Освен това, О,1.-О-арил(алкил)серини могат да се получат и разделят по методи описани по-горе.
- 43 г ι
Алкилирането на М-защитен-(О)-серин с формула 36 се извършва по процедури описани за синтез на (О)-сериново производно и илюстрирано по-долу с R|a-X, където X е отцепваща се група като халидини и мезилоксигрупи както е показано на схема 16.
СХЕМА 16
NaH/тетрахидрофуран
Rja-X
П=1,2
Окисляването на цистеиновите производни с формула 37 до сулфоксид с формула 38 (п = 1) и сулфон (п=2) може да се извърши с много окисляващи агенти. (За справка за окисляване на сулфиди виж Org.Prep.Proced.Int., 1982, 14,45). Натриев перйодат (J.Org.Chem., 1967, 32, 3191) често се използва за синтез на сулфоксиди, а калиев хидроген персулфат (OXONE) (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1287) се използва за синтез на сулфони.
Тъй като различни заместени аминокиселини могат да се вкарат в съединението стимулиращо освобождаването на ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · » · ··· • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · ·· · · · · · · ·
- 44 - j растежен хормон посредством подробния химически процес от схеми 1 и 8. Съединението стимулиращо освобождаването, което съдържа сулфоксидна или сулфонова функционална група може да се получи също от цистеиново средство стимулиращо освобождаването като се използва натриев перйодат или OXONE®. Алтернативно, хидроген пероксид може да се използва като окисляващо средство в последния етап на синтезата показана на схема 17. Сулфоксидните с формула 40 (п=1) и сулфоновите с формула 40 (п = 2) аналози могат да се разделят чрез препаративна ТСХ.
СХЕМА 17
NH, CF,COOH
Отстраняването на аминоза щи тните групи може да се осъществи по редица известни на специалистите методи както е описано по-горе и в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Sons, N,Y., 1981.
Съединения с формула I, където R4 и R5 всеки един ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · ·· ···· • · • ··· • · · · · · · · · ·· · ·· ·· *· ··· означава водород могат по-нататък да се доразвият чрез редуктивно алкилиране като взаимодействие с различни
I | епоксиди. Продуктите, получени като хидрохлориди или трифлуорацетатни соли обикновено се пречистват посредством HPLC с обърната фаза или чрез прекристализация.
Спиропиперидините с формула 41 могат да се получат по редица методи, вклюючително синтезата, както е описанй по-долу.
Спиропиперидините с формула 42, където L защитна група дефинирана по-горе, могат да се синтезират по известни в литературата методи (например H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986). Азотът при индолин с формула 42, където L е защитна група като метилна или бензилна, може да взаимодейства с различни елекрофилни средства като се получават спиропиперидини с формула 43, където Rg може да означава различни функционалности. Съединение с формула 42 може да взаимодейства с, например, изоцианати в инертен разтворител като дихлорметан като се получават карбамидни производни, с хлороформиати в инертен разтворител като дихлорметан като се получават карбамати, с киселинни • · · · · · • ·
- 46 хлориди,
СХЕМА 18
анхидриди или ацилимидазоли като се получават амиди, със сулфонилхлориди като се получават сулфонамиди, със сулфамилхлориди като се получават сулфамиди. Също така азотът при индолин с формула 42 може да алкилира редуктивно с алдехиди при известни на специалистите условия. Когато използваният при реакцията на редуктивно ' ж I аминиране алдехид е глиоксалова киселина с формула
НСОСООМ, където М е дефинирана защитна група, М може да се отстрани от продукта и след това да се получи производното. Алтернативно, съединението с формула 42 може да
взаимодейства с епоксид като се получава съединение с формула 43, където Rg е β-хидроксизаместена алкидна или арилалкилна група. Индолинът с формула 42 може също така да се трансформира до съединения с формула 43, където Rg = фенил или заместен фенил, хетероарил или заместен хетероарил, чрез провеждане на взаимодействие на съединение с формула 42 с флуорфенилен или флуорохетероарилен реагент.
Това химическо взаимодействие е описано подробно от H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986.
Спиропиперидин междинните съединения с формула
(L=Me или Вп), където Rg означава водород или повечето от производните описани по-горе могат да се деметилират или дебензилират като се получават съединения с формула 44, където Rg означава водород или повечето от производните описани по-горе както е показано на схема 19. За съединенията с формула 43, /където L =Ме, деметилирането / може да се проведе по редица методи известни на специалистите. Например, деметилирането на съединения с формула 43 може да се извърши чрез взаимодействие с цианогенбромид и калиев карбонат в инертен разтворител като дихлорметан, като се получава цианамид, който може да се редуцира до получаване на съединение с формула 44, чрез обработване с литиевоалуминиев хидрид в нагряван под обратен хладник тетрахидрофуран, нагрявана под обратен хладник силна киселина като водна солна киселина или с реактив на Grinard като метилмагнезиев бромид.
Алтернативно, деметилиране на съединение с формула 43 може да се осъществи с АСЕ-С1 метод както е описано от
R.Olofson et al.
За междинните отстраняването ·· ···· ·· • · · · • · · · i
J.Org.Chem., 1984, 4I, 2795 и цитатите вътре.
съединения c формула 43, където L=Bn, на бензилната група може да се осъществи
I ί I i посредством редуктивни методи, вклюючително хидрогениране в присъствие на платинов или паладиев катализатор в протен разтворител като метанол. Алтернативно, дебензилирането на съединения с формула 43, L=Bn, може да се извърши с АСЕ-С1 метод както е описано от R.Olofson et al, J.Org.Chem., 1984.
Спирохетероциклените съединения с формула 45 могат да се получат по редица методи, включително синтезата описана на схема 20.
СХЕМА 20
BuaSnH
D=O, S, NR9, Х= халиди, Se, S
Алилно окисляване на защитени пиперидини с ·· ····
формула 47 се осъществява по класически методи известни на специалистите (Rabjohn.N., Org. React., 1976, 24, 261).
Полученият алилов алкохол се обработва с тионилхлорид в ί ί инертен разтворител като бензен като се получава съответният хлорид с формула 48. Когато D=O или S, алкилирането се извършва в Ν,Ν-диметилформамид или ацетон като разтворител с калиев карбонат като основа и когато D=NRg (Rg-H, алкил, арил, ацил, сулфонил, карбамат) взаимодействието се
извършва с натриев хидрид като основа в инертен разтворител като тетрахидрофуран, като се получава циклизирано изходно съединение с формула 49. Когато L е дефинираната защитна група, съединение с формула 49 може да се циклизира по редица методи известни на специалистите в областта. Например, циклизирането на съединения с формула 49 може да се осъществи чрез взаимодействие с трибутилкалаен хидрид (Curran, D.P., Synthesis, 1988, 417 и 489) в инертен разтворител като бензен, като се получава съединение с формула 46. Алтернативно, съединения с формула 46 (D=NRg) могат да се получат по метод показан на схема 18 и 19. Когато D=S, съединение с формула 46 могат да се окислят до сулфоксид с формула 47 (п=2) посредством много окисляващи агенти (схема 21). Например, натриев перйодат често се използва за синтез на сулфоксиди, а OXONE се използва за синтез на сулфони. Отстраняването на защитната група води до получаване на амин с формула 45, който след това се включва в съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон посредством химически процес описани подробно в схема 1 и 8 показани по-горе, като се използва генерично междинно съединение с формула 2.
·· ····
СХЕМА 21
[Ο]
D=S
D=S(O)m m=1,2
Спиропиперидините c формула 50 и формула 51 могат да се получат по синтезата описана в схема 22.
Фталимидините с формула 53, където Рц означава алкил, арил, (СН2)ч-арил или защитна група, са или търговски достъпни или могат да се синтезират от съответните ф^галимиди по известни в литературата методи (например Bew^ter et at, J.Org.Chem., 1963, 28, 501, Mcalees et al, J.Chem.Soc., 1977, 2038). Фталимидините c формула 53 могат да се алкилират в присъствие на основа като калиев хидрид, литиев или калиев бис(триметилсилил)амид, с
защитен 2-халоетиламин, където L е дефинираната защитна група като метил, бензил, трет.бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонилна и т.н. и Y може да бъде Cl, Br, I като се получават спиропиперидини с формула 54. Защитната група може да се отстрани по описани по-горе процедури като се получават съединения с формула 50. Редукцията на лактам с формула 50 с помощта на хидриди като литневоалуминиев хидрид, води до получаване на съединение с формула 51.
·· ··♦♦
Трябва да се отбележи, че редът на провеждане на горните реакционни схеми не е критичен и специалистите могат да променят реда на взаимодействията, за да се улесни реакцията или да се избегнат нежелани продукти.
Освобождаващите растежния хормон съединения с формула I и II са полезни In vitro като уникални средства за разбиране как се регулира секрецията на растежния хормон на ниво хипофизна жлеза. Това включва използване за определяне на много фактори, за които се приема или е известно, ·· ···· ·· ·· ·· 0·0· ·· · · · ♦ ··· • · · · ···· ····· • · · ·· · · ·· ··♦ · • · · · · · · 9 9
9 99 99 99 999
- 52 че повлияват секрецията на растежния хормон, като възраст, пол, хранителни фактори, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и състояния на постене и непостене.В допълнение, съединенията от изобретението могат да бъдат използвани за преценка как други хормони изменят активността за освобождаване на растежен хормон. Например, вече е установено ,че соматостатинът инхибира освобождаването на растежен хормон.Други хормони, които са важни и се нуждаят от изследване по отношение на освобождаването на растежен хормон включват хормоните на половите жлези,
например тестостерон, естрадиол, прогестерон, хормоните на надбъбречните жлези например кортизол и други кортико иди, епинефрин и норепинефрин, панкреатичните и стомашно чревните хормони напр. инсулин, глюкагон,гастрин,секретни, вазоактивни пептиди, напр.бомбезин, неврокинините и тироидните хормони напр.тЦроксин и трийодтиронин. Съединенията с формулите I и II могат да се използуват също да се изследват възможните негативни или позитивни ефекти на обратна връзка на някои хормони на хипофизата,
например растежен хормон и ендорфинпептиди върху хипофизата, за промяна в освобождаването на растежен хормон. От особено научно значение е използуването на тези овце и подобни, за да се ускори и увеличи скоростта и съединения за изясняване на подклетъчния медиаторен механизъм на освобождаване на растежния хормон.
Съединенията с формули I и II могат да се прилагат на животни, включително човек, за да освобождават растежен хормон In vivo. Например, съединенията могат да се дават на стопански важни животни като свине, едър рогат добитък, ·· ···· . ·· • ♦ · • · ··· ·· ····
степента на техния растеж, да се пбдобри ефикасността на
храненето и да се увеличи производството на мляко от такива животни. Освен това тези съединения могат да се прилагат на i
хора In vivo като диагностично средство, за да се определи директно дали хипофизата е способна да освобождава растежен хормон.Например, съединенията с формула 1 и II могат да се дават In vivo на деца. Проби от серума взети преди и след приемането им могат да бъдат изследвани за растежен хормон. Сравнението на количеството на растежен хормон във всяка от тези проби е начин директно да се определи способността на хипофизата на пациента да освобождава растежен хормон.
В съответствие с това, настоящото изобретение включва в своя обхват фармацевтични състави , които съдържат като активна съставка, най-малко едно от съединенията с j формули I и II заедно с фармацевтичен носител или разредител. По избор, активната съставка на фармацевтичните състави може да съдържа анаболно средство в допълнение към поне едно от съединенията с формула I и II или други състави, показващи различна активност, например антибиотик позволяващ растежа или средство за лечение на остеопороза или в комбинация с кортикостеронд, за да се сведат до минимум катаболичните странични ефекти, или с други фармацевтнчноактивни вещества , при което комбинацията увеличава ефикасността и намалява до минимум страничните действия.
Стимулиращите растежа средства и анаболните средства включват,но без ограничаване само до тях, TRH, диетилстилбестрол, естрогени, β-агонисти, теофилин, анабо ·· ····
лни стероиди, енкефалини, простагл
Е, съединения описани в патент на САЩ № 3,239,345 напр.
зеранол и съединения описани в патент на САЩ № 4,036,979 напр.
сулбенокс, или пептиди описани в патент на САЩ №
4,411,890.
Друго използуване на съединенията стимулиращи освобождаването на растежен хормон от настоящото изобретение е в комбинация с други средства стимулиращи освобождаването на растежен хормон, като освобождаващите растежен хормон пептиди GHRP-6, GHRP-1 описани в патент
на САЩ № 4,41 1,890 и публикациите WO 89/071 10, WO
89/07111 и ВНТ-920 както и хексарелин и новооткритият
GHRP-2, описан в W093/04081 или хормонът освобождаващ растежен хормон( GHRH означаван също GRF) и неговите аналози, или растежният хормон и неговите аналози или сомат^медини включително IGF-1 и IGF-2, или аадренергични агонисти като клонидин или се ротонин 5HTID., агонисти като сумитриптан или средства, които инхибират соматостатина или неговото освобождаване като физостигмин и пиридостигмин.
Както е добре известно на специалистите от областта, известните и потенциалните приложения на растежния хор мон са разнообразни и многочислени.Така, прилагането на растежен хормон у възрастни хора, лечение на дефицит на съединенията съгласно изобретението с цел стимулиране освобождаване на ендогенен растежен хормон може да има същия ефект или приложения както самият растежен хормон. Тези различни приложения на растежния хормон могат да бъдат резюмирани както следва: стимулиране освобождаването на • · · · · · · · · • · · · ···· · ···· • · · ······ ··· · ··· · · · · · · ·· · ·· ·· · · · ··
I - 55 - I растежния хормон у възрастни, предотвратяване на катаболни странични ефекти на глюкокортикоидите, лечение на остеопороза,стимулиране на имунната система, ускоряване на заздравяването на рани, ускоряване на заздравяването на счупени кости, лечение на изоставане в растежа, лечение на остри или хронични бъбречни увреждания или недостатъчност при лечение на физиологически нисък ръст, включително недостиг на растежен хормон у деца,лечение на нисък ръст свързан с хронично заболяване, лечение на затлъстяване и изоставане в растежа свързано със затлъстяването, лечение на изоставане в растежа свързано със синдрома на PraderWilli и синдрома на Turner, ускоряване на възстановяването и намаляване на хоспитализацията при обгорени пациенти или след голяма хирургия като стомашночревната хирургия, лечение на вътрематочно закъснение в растежа , скелетна дисплазия, хиперкортисонизъм и синдром на Cushing, заместване на растежния хормон у пациенти в стрес, лечение на остеохондродисплазия, синдром на Noonans, растройства на съня, болест на Алцхаймер, бавно оздравяване на рани и психосоциално отхвърляне, лечение на белодробна дисфункция и респираторна зависимост, отслабване на катаболния протеинов отговор след голяма операция, лечение на синдрома на маладсорбция, намаляване на кахексията и протеиновата загуба дължащи се на хронично заболяване като рак или спин, ускоряване в наддаването в теглото и прираста на протеини у пациенти на изцяло парентерално хранене, лечение на хиперинсулинемия включително незидиобластоза, допълващо третиране за овулационна индукция и да се предотврати и лекува стомашна и дуоденална язви, да се ·· ···· • ·· ·· ·· ·· ··· · ··· · · · « ·· ·· · ·· ·· ·····
- 56 стимулира развитието на тимусната жлеза и за предпазване от свързано с възрастта намаляване на тимусната функция, допълваща терапия за пациенти на хронична хемодиализа, третиране на имуносупресирани пациенти и да се засили отговора на антителата след вакциниране, повишаване на мускулната сила,подвижността, поддържане на дебелината на кожата, метаболитна хомеостаза, ренална хомеостаза у болнави възрастни хора,стимулиране на остеобластите, реконструкция на костите, и растежа на хрущялите, лечение на неврологични заболявания като периферна и предизвикана от лекарства невропатия,синдром на Gulllia п-Ba гге, амиотрофна латерална склероза, мултиплена склероза, мозъчносъдови травми и заболявания съпроводени с демиелинизация, стимулиране на имунната система у домашни животни и лечение на смущения в израстването на
I ι домашни животни, стимулатори на растежа у добитък и стимулиране на растежа ва вълната на овце.
На специалистите от областта е известно, че има многобройни съединения, които сега се използуват за лечение на болестите или за терапевтичните индикации изброени погоре. Комбинациите на тези терапевтични средства, някои от които също бяха споменати по-горе, със стимулиращите освобождаването на растежен хормон съединения от настоящото изобретение, водят до допълнителни и често синергични свойства да усилват стимулиращите растежа, анаболните и желаните свойства на тези разнообразни терапевтични средства. В тези комбинации терапевтичните средства и стимулиращите освобождаването на растежен хормон съединения съгласно изобретението, могат да бъдат независимо • ·· · ·· ···· •· •V •· • · • · • · · · · · • · · · « « · • · · a · • ·· ··
представени, в порядък на дозиране от една стотна до единица доза концентрация, които са ефективни, ако тези съединения и стимулиращите освобождаването на растежния хормон средства се използуват отделно.
Комбинираната терапия за инхибиране на костната резорбция предотвратява остеопорозата и ускорява оздравяването на счупвания на кости, което се илюстрира с комбинации на бифосфонати и съединеният стимулиращи освобождава нето на растежен хормон съгласно настоящото изобретение. Използуването на бифосфонати за тези цели е разгледано например от Hamdy N.A.T.Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases. Trends in Endocrinol.Metab.,1993, 4, 19-25. Бифосфонатите полезни за целта включват алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, етидронат, YM-175, клодронат, памидронат, и ВМ-210995. Съобразно тяхната сила, концентрациите на дозите, които се дават на пациентите за да се получи ефикасно лечение на остеопорозата, за бифосфонатите са между 0,1 mg и 5 g, дневна доза, а дневната доза на съединенията стимулиращи освобождаването на растежен хормон съгласно изобретението е между 0,01 mg/kg до 20 mg/kg телесно тегло.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат по орален, парентерален (напр. мускулни, интраперитонеални, венозни, или подкожни инжекции или импланти), назален, вагинален, ректален, сублингвален или локален път на приемане и могат да се преработват в дозирани форми подходящи за всеки начин на приложение.
Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули,таблети,пилюли, прахове и гранули. В таки• · • · • · • · · ··· • · · · · • · · · • ·· ·· • ·
ва твърди дозирани форми активното съединение е смесено с поне един инертен фармацевтичнодопустим носител като захароза, лактоза или нишесте. Тези дозирани форми, както е в нормалната практика, могат да съдържат също допълнителни субстанции различни от инертнте разредители, напр. смазващи средства като магнезиев стеарат. В случаите на капсули, таблети и пилюли, дозираните форми могат да съдържат също буфериращи средства.Таблетите и пилюлите могат допълнително да се приготвят с ентеросолвентни покрития.
Течните дозирани форми за орално приемане включват фармацевтичноприемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи, еликсири съдържащи инертни разредители обичайно използувани в областта, като например вода. Освен такива инертни разредители, съставите могат да включват също добавки, като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства и подсладители,коригиращи вкуса и ароматизиращи средства.
Препаратите съгласно настоящето изобретение за парентерално приложение, включват стерилни водни или неводни разтвори,суспензии или емулсии. Примери за неводни разтвори или носители са пропиленгликол,полиетиленгликол, растителни масла като маслинено масло и царевично масло, желатина, и инжектируеми органични естери като етилолеат. Такива дозирани форми могат да съдържат също добавки като консерванти, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства. Те могат да се стерилизират, например чрез филтриране през задържащ бактериите филтър, посредством включване на стерилизиращи средства във състава, чрез облъчване на съставите или чрез нагряване на съставите. Те могат да бъдат • · • · · · • · • · · · ·· · · · · · · ·· · ·· ·· .....
j - 59 произвеждани под формата на стерилни твърди състави, които се разтварят в стерилна вода, или някоя друга стерилна ин жектируема среда, непосредствено преди употребата.
Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които магат да съдържат в допълнение към активното вещество, ексципиенси като какаово масло или восък за супозитории.
Съставите за назална или сублигвална употреба също се приготвят със стандартни ексципиенси, добре известни на специалистите от областта.
Дозирането на активните съставки в съставите съгласно настоящото изобретение може да варира, необходимо е обаче, количеството на активната съставка да бъде такова, че да се получи подходяща доза.Избраната доза зависи от желаният терапевтичен ефект, от начина на приложение и от продължителността на лечението.Най-общо, за да се получи ефективно освобождаване на растежен хормон, на пациентите и животните напр. бозайници, се прилагат концентрации на дозите между 0,0001 до 100 mg/kg телесно тегло за ден.
Следващите примери са дадени за целите само на допълнителна илюстрация и не могат да бъдат ограничение на изобретението само до описаното в тях.
• · · · • ·
- 60 ПРИМЕР 1
N-[ 1(Р)-((2',3'-дихидро-2-оксоспиро(пиперидин-4,4'(1Н)-хи нолин] - 1’ил) карбонил ]-2-(индол-3-ил) етил]-2-а мино-2 метипропанамид хидрохрлорид
Етап А: 1'-(трет.бутилоксикарбонил)-3,4-дихидро-3оксоспиро(1 Н-инден-1,4-пиперидин]
Към разтвор от 661mg (2,31 mmol) 1'-(трет.бутилоксикарбонил)спиро[ 1Н-инден- 1,4'-пиперидин][получен по метода на Chambers et al, J.Med.Chem.,1992, 35, 2036] в 5,0 ml тетрахидрофуран се прибавя 5,8 ml (1,0 M тетрахидрофуран, 2,9 mmol) 9- BBN. Реакционната смес се нагрява при 70сС докато ТСХ анализ покаже, че изходният продукт е изразходван. Разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Разтворът се охлажда до 0°С и бавно, за период от 15 минути се прибавя 4,1 g (19,2 mmol) пиридиниев хлорохромат. Реакционната смес се затопля
I i до стайна температура и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути. Разтворът след това се разрежда с етер и се филтрира през слой от смес на целит и флоризил. След пречистване с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексан/етилацетат 4:1) се получава 326 mg (47%) от съединението съгласно заглавието.
’НЯМР (200 MHz, CDC13): 7,75-7,60 (m, 2Н), 7,50-7,44 (m, 2Н), 4,30-4,15 (ш, 2Н), 2,85 (dt, 2Н), 2,63 (s, 2Н), 1,98 (dt, 2Н), 1,53-1,40 (m, 2Н), 1,49 (s, 9Н).
Етап В: Спиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-он трифлуороацетамид
Разтвор на междинното съединение от етап А в смес от 1:1:0,5 трифлуороцетна киселина, дихлорметан и анизол ·· ···· ·· ·· .. ···· • · · · · · · · · • · · ···· · · · · · ·· · · · · · · ‘ · · ·· ·· ·····
- 61 се разбърква в продъжение на 1 час и след това се концентрира и от толуен след азеотропна дестиация се отделя съединението съгласно загавието.
^НЯМР (200 MHz, CDC13): 7,81-7,70 (m, 1Н), 7,62-7,45 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,29-3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Етап C: Трифлуороацетамид-2,3-дихидроспиро[инден1,4'-пиперидин)
Към разтвор на 1,0 g (3,21 mmol) от междинното съединение получено в етап В в 3,0 ml дихлорметан се прибавя 0,94 5 ml (6,74 mmol) три етила мин и 50 mg 4-Ν,Νдиметиламинопиридин и накрая 0,501 ml (3,53 mmol) анхидрид на трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и след това се разрежда с 20 ml дихлорметан. Разтворът се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексан/ етилацетат 2:1) се получава 568 mg (1,91 mmol).
!НЯМР (200 MHz, CDCI3): 7,79-7,64 (m, 2Н), 7,52-7,41 (m, 2Н), 4,75-4,65 (m, 1Н), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,37 (dt, 1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Етап D: Трифлуорацетамид-3',4'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4'( 1Н)-хинолин]
Към разтвор от 218 mg (3,36 mmol) натриев азид в 0,285 ml вода и 1,5 ml хлороформ при 0°С се прибавя 0,105 ml сярна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2,5 часа и след това слоевете се разделят и хлороформният слой се суши над натриев сулфат. След това към разтвор на 400 mg (1,34 mmol) от междинното съединение • · ··· · • ·
получено в етап А се прибавя разтвор на хидразинова киселина. Към този разтвор се прибавя 0,400 ml сярна киселина за период от 5 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути и след това в продължение на 45 минути при 45°С и накрая 16 часа при стайна температура. Сярнокиселият слой се прибавя към лед и след това се алкализира с 50%-ен натриев хидроксид. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. След пречистване на 100 mg порция от суровия продукт с помощта на флаш хроматография (силикагел, дихлорметан/етилацетат 1:1 и след това 1:2) се получава 50 mg (0,160 mmol) продукт с висока Rf стойност и 16 mg (0,051 mmol) с ниска Rf стойност.
*НЯМР (200 MHz, CDC13, висока Rf): 8,9-8,7 (bs, 1Н), 7,40-7,21 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dt, 1H), 2,79 (s,2H), 2,12-1,66 (m, 4H). !НЯМР (200 MHz, CDC13, ни€ка Rf): 8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 ((bs, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20- 1,80 (m, 4H).
Етап E: 3',4'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4'( 1 H)хинолин]
Разтвор на 49 mg (0,157 mmol) от продукта c висока Rf стойност от етап В в метанол/вода 4:1 с излишък от калиев хидроксид се разбърква една нощ. Разтворът се концентрира и към остатъка се прибавя вода и етилацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се концентрират като се получава 31 mg (0,143 mmol) от • · ··· · ·· ·· • · · • · · · • · · • · ♦ · · · • · · · · · ···
- 63 - j съединението съгласно заглавието.
Етап F: 1Ч-[1(К)-[(2',3'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4'( 1 Н)-хи нолин]- 1'ил)ка рбонил ]-2- (индол-З-ил)етил ]- 2[(1,1-диметилетилокейкарбонил] а ми но]-2-метил пропана ми д
Към разтвор на 29 mg (0,134 mmol) от междинното съединение получено в етап С, 65 mg (0,167 mmol) 2-aMHHo-N[1(К)-[2',3'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4'(ГН)-хинолин]1-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3-ил)етил-2-метилпропанамид и 24 mg (0,174 mmol) хидроксибензтриазол в дихлорметан се прибавя 33 mg (0,174 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Реакционната смес се разбърква една нощ и след това се обработва и пречиства както е описано в пример 1 (етап А) с едно изключение, че се използва дихлорметан/ацетон за хроматографията. Получават се 34,8 mg (0,059 mmol) от съединението съгласно заглавието.
Етап G: N-[ l(R)-((2',3,-AHXHApo-2-oKcocnHpo[nHnepHдин-4,4'(1Н)-хинолин]-1 'ил)карбонил]-2Чиндол-3-ил)етил]-2амино-2 -метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието (7,2 mg, 0,013 mmol) се получава от междинното съединение от етап D (14 mg, 0,023 mmol) съгласно процедурата описана в пример 1 (етап С) с едно ограничение. Хидрохлоридът в този случай се получава от пречистения свободен амин посредством прибавяне на 4N НС1 в диоксан.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, 2:1 смес на ротамери): 8,34 (d, 2/3 Н), 8,27 (d, 1/3 Н), 7,59 (d, 2/3 Н), 7,55 (d, 1/3 Н), 7,38 (d, 1/3 Н), 7,33 (d, 2/3 Н), 7,25 (d, 1/3 Н), 7,18-6,98 (m, 4Н),
6,85 (d, 1/3 Н), 6,80 (d, 2/3 Н), 6,68 (d, 2/3 Н), 5,23-5,17 (ш,
1Н), 4,22-4,19 (т, 2/3 Н), 4,09-3,95 (т, 1/3 Н), 3,62-3,59 (т, ·· ···· ·· -· ·· ···· ·· « · · · ··· • · · · ···· · · · · · ··· ······ ··· · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·····
- 64 I - I
I/3H), 3,36-3,17 (m, 2 2/3 H), 3,08 (dt, 1/3H), 2,75 (dt, 1/3 H), 2,69 (dt, 2/3 H), 2,48 (dd, 2H), 1,93-1,75 (m, 2/3 H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,10 (m, 1/3 H), 1,02 (m, 2/3 H), 0,90 (dt, 2/3 H), 0,22 (dt, 2/3 H ).
FAB-MS: m/e 490 (m+1).
ПРИМЕР 2
1\-[1(К)-[(2',3'-дихидро-1-оксоспиро[пиперидин4,4'(1Н)-изохинолин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2a мино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: (3',4'-дихидро-1-оксоспиро(пиперидин4,4'( 1 Н)-изохинолин]
Съединението съгласно заглавието (11,3 mg, 0.036 mmol) се получава от междинното съединение от пример 1 (етап D) с ниска Rf стойност (16,0 mg, 0,051 mmol) по процедурата описана в пример 13 (етап D).
!НЯМР (200 MHz, CDC13): 8,12 (dd, 1Н), 7,60-7,52 (m,
1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,S5 (bs, 1H), 4,56-4,43 ((m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,201,80 (m, 4H).
Етап В: 1Ч-[1(Р)-((2',3'-дихидро-1-оксоспиро(пиперидин-4,4'(1Н)-изохинолин]Гил)карбонил]-2-(индол-3ил) етил]- 2-(( 1,1 - ди метил етилоксика рбонил]а мино]-2-метилпропанамид
Съединението съгласно заглавието (13,6 mg, 0,023 mmol) се получава от междинното съединение от етап А (10,0 mg, 0,032 mmol) и 2-амино-1Ч-(1(К)-((2',3’-дихидро-2-оксоспиро(пиперидин-4,4г( ГН)-хинолин] - Гил)карбонил]-2-( lH-индол-Зил)етил]-2-метилпропана мид (21,6 mg, 0,055 mmol) съгласно процедурата описана в пример 13 (етап D).
• · · · · ···· • · · · ···· · · ···
9 9 9 9 9 9 9 9 999· ··· ···· · · ·· · ·· ·· · · 9 · ·
I ' 65 I
Етап C: N-[ 1(Р)-((2’,3'-дихидро-2-оксоспиро[11иперидин-4,4'( 1 Н)-изохинолин J- Гил)карбонил]-2-(индол-3ил) етил]-2-метил προ па на ми д хидрохлорид
Разтвор на 10,1 mg (0,017 mmol) от междинното съединение от етап В в 1,5 N HCI в етилацетат се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира и се отделя от метанол след азеотропна дестилация като се получава 8,3 mg (0,015 mmol) от съединението съгласно заглавието.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD, 2:1 смес на ротамери): 7,94 (d, 1/3 Н), 7,87 (d, 2/ЗН), 7,62-7,53 (m, 2Н), 7,40-7,33 (т, 2 1/3 Н), 7,18-7,10 (т, ЗН). 6,75 (d, 2/ЗН), 5,22-5,18 (т, 2/ЗН), 5,15 (t, 1/ЗН), 4,27-4,23 (т, 2/ЗН), 4,14-4,10 (т, 1/ЗН), 3,68-3,61 (т,1Н), 3,25-3,18 (т,4Н), 3,10 (dt, 2/ЗН), 2,87 (dt, 1/ЗН), 2,70 (dt, 1/ЗН), 2,65 (dt, 2/ЗН), 1,88 (dt, 1/3 Н), 1,75 (dt, 1/ЗН), 1,62+1,61 + 1,59+1,51 (s, 6Н общо), 1,57-1,44 (т, 1Н), 1,38-1,35 (т, 1/ЗН), i
1,15-1,10 (и, 1/ЗН), 0,929 (dt, 2/3 Η), 0,19 (dt, 2/3 Η).
FAB-MS: m/e 490 (m+1)..
ПРИМЕР 3
N-[1(R)-((4H-1-oKcoc пи po(3H-2-бензопи pa h-3,4'-пи перидин]- 1'-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил) етил]-2-а ми но-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Спиро[ЗН-2-бенопиран-3,4'-пиперидин]1(4Н)-он
Към суспензия от 10% паладий върху въглен (5 mg) в етанол (5 mL) се прибавя Г-бензилспиро[ЗН-2-бензопиран-3,4'пиперидин-1 (4Н)-он (20 mg, 0,058 mmol). (Hashigaki et al,
Chem. Pharm. Bull., 32, pp.3561-3568 (1984)). Хидрогенирането се осъществява при налягане от една атмосфера при стайна • · · ··· ··· • · · · ···· · ···· • ·· · · · · · · ··· · • a · ···· · · ·· · · · ·· ·«···
- 66 I температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа под атмосфера от водород, докато ТСХ анализ покаже, че реакцията е завършила. Катализаторът се отстранява чрез вакуум филтриране през целит 545 и филтратът се концентрира като се получава желаният продукт (12,4 mg, 98,5%).
FAB-MS изчислено за C13H15NO2 217, намерено 218 (М + Н 100%).
Етап В: М-[1(К)-[(4Н-1-оксоспиро[ЗН-2-бензопиран3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил|-2-(инАол-3-ил)етил]-2-[[(1,1дим е тилетилокси)карбонил]амино]-2 -метил пропан амид
Разтвор на междинното съединение от етап А (12 mg, 0,055 mmol) и а(К)-([2-[((1,1-диметилетокси)карбонил]амино]2,2-диметил -1 -ок co етил ]а ми но J -1 Н-индол-3- пропанова киселина (27 mg, 0,058 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0°С и се прибавят хидроксибензтриазол (2 mg, 0,015 mmol), N-метилморфолин (8,8 mg, 0,084 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (22 mg, 0,12 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, докато се реши след ТСХ анализ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на силикагелна хроматография се получава съединението съгласно заглавието (15 mg, 47%).
FAB-MS изчислено за СззНдд^Ое 588, намерено 589 (М+Н, 39%) [489 М+Н-100, 42%) загуба на трет.бутилоксикарбонилната група].
- 67 · I
Етап C: 1Ч-[1(11)-((4Н-1-оксоспиро(ЗН-2-бензопиран3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропана мид хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение от етап В (12 mg, 0,02 mmol) в метанол (3 mL) се охлажда до 0°С. При разбъркване, към сместа бавно се прибавя концентрирана солна киселина (3 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, докато ТСХ анализ покаже, че реакцията е завършила. Разтворът след това се концентрира няколко пъти из толуен. Хидрохлоридната сол се използва без пречистване (10,15 mg, 96%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 7,977, 7,905 (2d, 2/3 Н), 7,604-6,994 (m, 8Н), 5,134-5,093 (т,1 2/ЗН), скрита 5,025-4,715 (т, 2Н), 4,191-4,114 (т, 1/ЗН), 3,637-3,587 (т, 1Н), 3,344-3,299 (т,1Н), 3,188-3,124 (т, 1Н), 3,030 (s, ?/3 Н), (dt, 2,81 Hz, 9,4 Hz, 1/3 Η), 2,536 (q, 1Η), 2,301 (t, 1/3 H), 1,590, 1,571 (2s, 6H), 1,539-1,483 (m, 2/3 H), 1,275 (s, 6H), 1,259-1,206 (m, 2/3 H), (m, 1H), 0,633-0,545 (m,l/3H), -0,277 -0,361 (m, 1/3 H).
FAB-MS изчислено за C2BH32N4O4 488, намерено 489 (М+Н, 65%).
ПРИМЕР 4
1Ч-[1(К)-((4',5'-дихидро-4'-оксоспиро(пиперидин-4,6'[ 6Н] ти ено [ 2,3-Ь] ти опиран] -1 - ил) карбонил]-2-(индол-3-ил) етил ]2-а м и н о - 2 - π ро п а н а м и д хидрохлорид
Етап А: 1Ч-[1(Ю-[(4’,5'-дихидро-4'-оксоспиро[пиперидин-4,6'-[6Н]тиено(2,3-Ь]тиопиран]-1-ил)карбонил]-2(индол-З-ил)етил]- 2-]((1,1 -диметилетилокси) карбонил ]амино]- 2пропана мид • · ·· · ··· · · · • · · · ···· · ···· • ·· · · · · · · ··· · ··· ···· · · •· · ·· ·· ·····
- 68 Получава се съгласно процедурата описана в пример 3, етап В. Спиро[пиперидин-4,6'-[6Н]тиено(2,3-Ь]тиопиран4'(5'Н)-он хидрохлорид, (10 mg, 0,044 mmol) ЕР публикация 90313262.9, a(R)-[[2-[[(l,l -диметилетокси)карбонил]амино]-2,2диметил - 1-оксоетил]амино]- 1Н-индол-3-пропанова киселина (20 mg, 0,051 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), Nметилморфолин (0,01 mL, 0,093 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (20 mg, 0,10 mmol). Реакционно време: 5 часа. Добив: 22 mg (98%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 8,240 (s, 2/ЗН), 8,063 (s, 1/3Η), 7,680 (d, 2/3 Η), 7,628 (d, 1/ЗН), 7,416-6,962 (m, 5H), 5,279-5,162 (m, 1H), 4,878-4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 3,376 (d, 2/3H), 3,342-3,196 (m, 1H), 3,129-2,973 (m, 1 2/3H), 2,7 15-2,662 (m, 1H), 2,285 (d, 2/3H), 2,139 (d, 2/3 H), 1,683-1,567 (m, 8 1/3H), 1,503, 1,454, 1,427, 1,409 (4s, 12H), 1,278-1,217 (m, 2H), 0,708-0,628 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за C31H38N4O5S2 610, намерено
611 (М + Н, 32%).
Етап В: N-] 1(И)-](4’,5,-дихидро-4'-оксоспиро[пиперидин-4,6'-[6Н]тиено[2,3-Ь]тиопиран]-1-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-амино -2 -пропанамид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 15, етап С. Междинното съединение от предишния етап (200 mg, 0,033 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време: 1,5 часа. Добив: 12,2 mg (69%).
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 7,562-7,022 (m, 6Н), 5,5135,446 (m, 6 2/ЗН), 5,099-5,003 (m, 1Н), скрит 4,914-4,726 (m, • · • ·· · ·· • · · · « ···· • · · · ···· · · ··♦ • · · · · ♦ · · · ···· ··· · · · · ·· ··· ···· · · · · ·
I - 69 -I
2/ЗН), 4,178 (d, 1H), 3,624 (d, 1H), 3,337-3,043 (m, 2 2/3H), 2,760-2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 (d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574, 1,510 (4s, 4H), 1,364-1,225 (m, 3H), 0,562-0,482 (m, 2/3H), -0,311 -0,391 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за C26H30N4°3s2 51°» намерено 511 (M+H, 51%).
ПРИМЕР 5
М-[1(Р)-((3-хидроспиро[1Н-изобензофуран-1,4'пиперидин]Г-ил)ка рбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: \-{1(К)-((3-хидроспиро[1Н-изобензофуран1,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-[((1,1диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 3-Хидроспиро[1Н-изобензофуран-1,4'-пиперидин] хидрохлорид (10 mg, 0,044 mmol), (Bauer et al, САЩ 3 985 889, a(R) - [[ 2-(( (1,1 - ди метилетокси)ка рбонил]а ми но ]-2,2- ди метил -1 оксоетил]амино]-1Н-индол-3-пропанова киселина (20 mg, 0,051 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,01 mL, 0,093 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (20 mg, 0,10 mmol). Реакционно време*. 5 часа. Добив: 21 mg (81%).
Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): (’НЯМР CDC13): δ 8,096 (s, 1Н), 7,689 (t, 1H), 7,341 (d, 1H), 7,244-6,61 1 (m, 6H), 5,288-5,202 (m, 1/2H), 4,945 (широк s, 1/2H), 4,161 (d, 1/2H), 4,003 (d, 1/2H), 3,338 (d, 1/2H), 3,2803,115 (m, 2H), 3,005-2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/2H), 2,416 (d, 1/2H), 1,787-1,549 (m,3 1/2H), 1,491, 1,461, 1,421, 1,410 (4s, 12H), 1,281-1,212 (m, 3H), 0,857 (t, 6H).
·· ···· • « · ♦ · ···· • · · · · · · · · · · · · • ·· ·· «· · · · · ·· ··· ···· ·· ··· ♦ · · ······
Ii
I-70’I
FAB-MS изчислено за C32H40N4O5 560, намерено 561 (M+H, 33%).
Етап В: 1Ч-(1(Я)-[(3-хидроспиро( 1 Н-изобензофуран1,4'-пиперидин)- Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап С. Междинното съединение от предишния етап (20 mg, 0,04 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време: 1 час. Добив: 18,2 mg (93,5%).
!НЯМР (400MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,62 1 -6,568 (m, 8Н), 5,190-5,136 (m, 1Н), скрит 4,856 (широк s, 1Н), 4,098-4,045 (m, 1H), 3,6113,499 (m, 1H), 3,348-3,1 10 (m, 5 1/2H), 2,987-2,903 (m, 2 1/2H), 2,618 (d, 1/2H), 2,508 (d, 1/2 H), 1,691-1,473 (m, 8H), 1,271 (широк s, 2 1/2H), 0,081-0,006 (m, 1/2H).
FAB-MS изчислено за C27H32N4O3 460 · намерено 4б 1 (М+Н, 96%).
ПРИМЕР 6
ГЧ-(1(К)-[(3,4-дихидро-6-метил-4-оксоспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-2-(индол-3 ил) етил)-2-а ми но-2-метил пропана ми д хидрохлорид
Етап A: N-[ 1(И)-[(3,4-дихидро-6-метил-4-оксоспиро[2Н - 1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-[((1,1-ди метил етилокси)карбонил)амино]-2метилпропана мид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 3,4-Дихидро-6-метилспиро[2Н- 1-бензопиран-2,4’пиперидин-4-он хидрохлорид (20 mg, 0,058 mmol), (Hashigaki et al, Chem. Pharm.Bull., 32, pp. 3561-3568 (1984)) • · ··· · ·· · ··· · · · • · · ····· ····· • · · ·· ·· · · · · · · • · · · · · · · « • · · ·· ·· ····· Ί 71 ' a(R)-[[2-{[(l,l -ди метил етил окси)к а рбонил ] а ми но ]- 2,2- ди и етил1-оксоетил]амино]-1Н-индол-3-пропанова киселина (32 mg, 0,082 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,03 mL, 0,28 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (40 mg, 0,21 mmol). Реакционно време: 8 часа. Добив: 34 mg (86%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,154 (s, 2/ЗН), 8,088 (s, 1/ЗН), 7,626 (d, 2/ЗН), 7,591-7,060 (m, 6Н), 6,725-6,688 (ш, 2/ЗН), 5,2655,168 (т,2/ЗН) 4,985-4,900 (т, 2/ЗН), 4,289-4,178 (т,2/ЗН), 3,469 (s, 2/ЗН), 3,229-3,064 (т,2 2/ЗН), 2,730 (t, 2/ЗН), 2,562 (s, 2 1/ЗН), 2,251 (d, 2 1/ЗН), 2,158 (d, 2/ЗН), 2,068 (d, 2/ЗН), 1,6801,541 (т, ЗН), 1,502, 1,475, 1,454, 1,427, 1,402 (5s, 15Н), 1,2921,226 (т, ЗН), 0,616-0,532 (т, 1/ЗН), -0,495 -0,590 (т, 1/ЗН).
FAB-MS изчислено за СздНд^^дО^ 602, намерено 603, (М+Н, 37%).
Етап В: 1^-[1(И)-((3,4-<дихидро-6-метил-4-оксоспиро]2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил) етил]-2-а мино-2-метил пропана мид хидрохлорид
Получава се по процедурата от пример 3, етап С. Междинното съединение от предишния етап (20 mg, 0,029 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време 3 часа. Добив: 17,5 mg (96,5%).
^НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 7,550-6,768 (m, 7 1/ЗН), 5,0895,016 (m, 2Н), скрит 4,872-4,679 (m, 1Н), 4,144-4,093 (m, 1Н), 3,569-3,485 (т, 1Н), 3,321-3,081 (т, 2 1/ЗН), 2,716-2,600 (т, 1 1/ЗН), 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4Н), 1,569, 1,541, 1,475 (3s 7Н), 1,388-1,237 (т, 3 2/ЗН), 0,881-0,808 (т, 2Н), • · · · «· · ··· « · · • · · · ···· · · · · ·
0,434-0,420 (m, 2/ЗН), 0,427-0,436 (m, 2/ЗН).
FAB-MS изчислено за C29H34N4O4 502, намерено 503 (М+Н, 97%).
ПРИМЕР 7
N-[l(R)-[(3,4-AHXHApo-4-OKCocnHpo[2H - 1-бензопиран2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил|-4-фенилбутил-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Фенилметилов естер на a(R)-[[2-[[(1,1диметилетилокси)карбонил]амино]-2,2-диметил -1оксоетил]амино]-4-фенилбутанова киселина
Дихлорметанов разтвор на фенилметилов естер на 2(R)-a мино-4-фенилбутанова киселина толуенсулфонатна сол (6,0 д, 13 mmol) се екстрахира с разреден разтвор на натриев хидроксид. Органичният слой се суши над MgSO4 и се изпарява като се получава остатък. Към разтвора на този остатък, N-трет.бутоксикарбонил-а-метилаланин (3,21 д, 15,8 mmol), хидрокскбензтриазол (1,7 д, 13 mmol) в дихлорметан се прибавя 1 (3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (5,1 д, 26 mmool) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа след това се излива в смес от разтвор на натриев хлорид и 3N НС1 и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат, изпаряват и се пречистват посредством флаш хроматография, елюиране с 40% етилацетат в хексан, като се получава желаният продукт (5,47 д, 91%).
WlRMP (400 MHz, CDCI3): δ 7,34-7,07 (m, 10H), 5,15 (d, JAB=12 Hz, 1H), 5,08 (d, JBA = 12Hz, 1H), 4,86 (широк s, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,01-1,96 (m,lH), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
·· · ··· ··· • · · · ···· · ···· • ♦ · · · · · · • · · ·· · · ·····
- 73 Етап В: а(К)-[[2-[[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино[-2,2-диметил-1-оксоетил]амино[-4-фенилбутанова киселина
Междинното съединение от предишния етап (5,37 д, 11,8 mmol) се хидрогенира при стайна температура и 1 атм. Н2 като се използва катализатор 10% паладий върху въглен (0,5 д) в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрира през целит и след изпаряване се получава съединението съгласно заглавието (4,22 д, 100%).
’НЯМР (200 MHz, CD3OD): δ 7,804-7,143 (m, 5Н), 4,402-4,359 (m, 1Н), 2,672 (dt, 2Hz, 6Hz, 2H), 2,126-2,004 (m, 2H), 1,483, 1,444 (2s, 5H), 1,423 (s, 9H), 1,412 (s, 3H).
Етап C: N - [ 1 (R)-[ (3,4-ди хид po-4-оксоспи po[ 2H-1бензопиран-2,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил)-4-фенилбутил-2([(1,1 - диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид Разтвор на спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]4(ЗН)-он (20 mg, 0,0776) и междинното съединение от предишния етап (31 mg, 0,085 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0°С и след това се прибавя хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,1 mL, 0,90 mmol) и 1 - (3-ди метила ми нопропил)-3-етилка рбодиимид хидрохлорид (33 mg, 0,17 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, докато се установи с помощта на ТСХ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел се получава съединението съгласно заглавието (41,6 mg, 95,5%).
• 4
4 444444
4 4 4 4444 44444
44 44 4 4 44 4444 ··· 4444 4·
444 444444444 ) ' 74 'I ^НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,853-6,925 (m, 9Н), 4,936-4,868 (m, 2Н), 4,355-4,265 (mt, 1Н), 3,605-3,565 (m, 1/2Н), 3,388-3,318 (т, 1Н), 3,022-2,965 (т, 1Н), 2,686-2,608 (т, ЗН), 2,067-1,948 (т, 2 1/2Н), 1,871-1,810 (т, 1Н), 1,580 (широк s, 2Н), 1,503, 1,488, 1,455, 1,41 1, 1,403 (5s, 15Н), 1,292- 1,227 (т, 2Н).
Етап D: 1^-[1(К)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил-2а мино-2 -метилпропанамид хидрохлорид
Разтвор на междинното съеинение от предишния етап (40 mg, 0,071 mmol) в етилацетат се охлажа до 0сС. В разтвора се пуска да барботира газ хлороводород в продължение на 2 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути, докато с помощта на ТСХ се установи, че реакцията е завършила. Разтворът се концентрира и хидрохлоридната сол (33,8 mg, 95,5%) се използва без по-нататъшно пречистване. ^НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,271-8,229 (m, 1Н), 7,799 (dd, 1 3/4 Hz, 7,84 Hz, 1H). 7,545 (q, 1H), 7,289-7,006 (m, 7H), 4,737-4,703 (m, 1H), 4,277 (d, 1/2H), 4,186 (d, 1/2H), 3,555-3,292 (m, 1 1/2H), 3,187-3,068 (m, 1H), 2,809-2,724 (2m, 2H), 2,633-2,563 (m, 1H), 2,085-1,927 (m, 3 1/2H), 1,645, 1,639, 1,616 (3s, 6H), 1,677- 1,603 (m, 3H), 1,316-1,279 (m, 2H).
FAB-MS изчислено за C27H33N3O4 463, намерено 464 (M+H, 54%).
ПРИМЕР 8
М-[1(К)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1-бензопиран2,4'-пипери дин]- Г-ил) карбонил]-2-(фенилметилокси) етил]-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид ·· · ··· ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · ·· • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ····· ί ’ 75 ’I
Етап A: N-[ 1 (К)-{(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н1 бензопиран-2,4,-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(фенил метил окси) етил]-2- [[(1,1 - ди метилетилокси) ка рбонил] амино]-2-метил пропана мид
Разтвор на спиро[2Н- 1-бензопиран-2,4'-пиперидин]4(ЗН)-он (20 mg, 0,776 mmol) и а(К)-[[2-[[(1,1-диметилетило кси )ка рбонил] а мино]-2,2-диметил- 1-оксоетил]амино]-3(фенилметилокси)-З-пропанова киселина (32 mg, 0,085 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0°С и след това се прибавя хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,1 mL, 0,90 mmol) и 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (33 mg, 0,171 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, докато се установи с ТСХ анализ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел се получава съединението съгласно заглавието (40,8 mg, 91%).
FAB-MS изчислено за C32H41N3O7 579, намерено 580 (М+Н, 23%), [намерено 480 (М + Н-100, 57%) загуба на трет.бутилоксикарбонилната защитна група].
Етап В: N-[ 1 (R)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро( 2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-а мино-2-метилпропа на ми д хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап D. Междинното съединение от предишния етап (35 mg,
0,061 mmol) и етилацетат (10 mL). Реакционно време: 1 час.
• · · · · ···· • · · · ···· · ···· • ·· ·· ·· ·· ♦ · ·· • · · · · · · · ·· · ·· ·· ·····
-76 Добив: 30,2 mg (97%).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,800-7,792 (m, 1Н), 7,5337,578 (m, 1H), 7,395-7,285 (m, 5H), 7,088-7,015 (m, 2H), 5,5515,107 (m,lH), скрит 4,921-4,816 (m, 1H), 4, 535-4,518 (2s, 1 1/2H), 4,295 (d, 1H), 3,911-3,803 (m, 1H), 3,717-3,703 (2s, 1 1/2H), 3,499-3,400 (m,lH), 3,309-3,291 (4s, 3 1/2 H), 3,211-3,051 (m, 1H), 2,789 (q, 1/2H), 2,633-2,513 (AB q, 1H), 2,060 (t, 1H), 1,897 (d, 1/2H), 1,821-1,725 (m, 1/2H), 1,626-1,567 (6s, 6H), 1,564-1,410 (m, 1/2H), 1,301 (широк s, 1 1/2H).
FAB-MS изчислено за C27H33N3O5 479, намерено 480 (M + B, 100%).
ПРИМЕР 9
ГЧ-(1(К)-{(6-хлоро-ЗН-4-оксоспиро|1Н-хиназолин-2,4'пиперидин] - 1'-ил)ка рбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-а ми но-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[l(R)-[(6-XAopo-3H-4-oKcocnHpo[lHхиназолин-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил)-2-(индол-3ил)етил]-2-[[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 6-Хлороспиро(пиперидин-4,2( 1'Н)-хиназолин)-4(ЗН)он хидрохлорид (50 mg, 0,17 mmol), α (R)-|I2-f[(l,lди метилетокси) карбонил]амино| - 2,2 -ди метил-1оксоетил]амино)- 1Н-индол-3-пропанова киселина (81 mg, 0,21 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (80 mg, 0,42 mmol). Реакционно време 3 часа. Добив: (60%).
' - 77 FAB-MS изчислено за Г32ΗθρN5O5CI 623, намерено 624 (М+Н, 29%).
Етап В: ГЧ-[1(К)-[(6-хлоро-ЗН-4-оксоспиро)1Нхиназолин-2,4'-пи перидин] - 1'-ил)карбонил]-2-(индол-3ил) етил]- 2-а ми но- 2- метил пропана ми д хидрохлорид Получава се по процедурата описана в пример 7, етап D. Междинното съединение от предишния етап (50 шд, 0,08 mmol). Реакционно време: 1 час. Добив: 40 mg (89,5%).
FAB-MS изчислено за С27Нз1№(;ОзС1 523, намерено 523 (М+Н, 71%).
ПРИМЕР 10 М-]1(К)-](1,4-дихидро-4-фенил-1-оксоспиро(ЗН-2бензопиран-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]- 2-амино - 2 - метилпро па на мид хидрохлорид
Етап А: 1,4-дихидро-4-фенилспиро(ЗН-2-бензопиран3,4'-пи перидин)- 1-он
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап А от Г-бензил-1,4-дихидро-4-фенилспиро(ЗН 2 бензопи ран-3,4'-пи периди н) -1-он хидрохлорид (8 mg, 0,019 mmol) и етанол (5 mL). Реакционно време: 45 минути. Добив
5,5 mg (98,5%).
FAB-MS изчислено за CjgHjgNO2 293, намерено 294 (М + Н, 93%).
Етап В: 1Ч-[1(К)-](1,4-дихидро-4-фенил-1оксоспиро]ЗН-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-([( 1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропана мид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. Междинното съединение от предишния етап (5 mg, ·· · ··· · · · • · · ····· ····· ••••♦е······· ······· * « I ··· ···· ··j ···
- 78 0,017 mmol), а(К)-](2-Ц(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]2,2-ди метил -1-оксо етил] а ми но]-1 Н-индол-3-пр о па нова киселина (12 mg, 0,030 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), Nметилморфолин (1 екв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (12 mg, 0,060 mmol). Реакционно време: 5 часа. Добив: 9,2 mg (86%).
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,185-8,072 (m, 1 1/2Н), 7,885 (s, 1/2Н), 7,710-6,813 (m, 12H), 5,331-5,309 (m, 1/2H). 5,198-5,111 (m, 1/2H), 4,710-4,605 (m, 1/2H), 4,300-4,235 (m, 1/2H), 3,876 (d, 1/2H), 3,719-3,617 (m, 1H), 3,355-3,046 (m, 1 1/2H), 2,746 (q, 1/2H), 2,006- 1,960 (m, 1H), 1,678- 1,574 (m, 2H), 1,438-1,368 (m, 6H), 1,257, 1,240, 1,227, 1,208, 1,186 (5s, 5H).
Етап C: N-{ 1 (R)-[(1,4-дихи дро4-фенил-1оксоспиро] ЗН- 2- бензоли ра н-3,4'- пи пери ди н ]- 1’-ил)ка рбонил]-2(и ндол-3-ил) етил]-2-амино-2-метил пропана ми д хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 7, етап D. Междинното съединение от предишния етап (9 mg, 0,015 mmol) и етилацетат (10 mL). Реакционно време: 1 часа. Добив: 8 mg ( 97%).
^НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 8,347-8,333 (m, 1Н), 8,043 (t, 1/2H), 7,662-6,869 (m, 12 1/2H), 5,355-5,315 (m, 1/2H), 5,1085,061 (m, 1/2H), скрит 4,897-4,768 (m, 1/2H), 4,174-4,103 (m, 1/2H), 3,717-3,526 (m, 1H), 3,387-3,237 (m, 2H), 3,179-3,067 (m, 1H), 2,660 (q, 1/2H), 2,044-1,981 (m, 1H), 1,655-1,212 (m, 11H), 0,964-0,820 (m, 2 1/2H), 0,575-0,423 (m, 1/2H), -0,271, -0,448 (m, 1/2H).
FAB-MS изчислено за C34H36N4O4 564, намерено 565 • « « · • 4 ·· · ♦ · ··« ·· · ····· ·· ··· ··*·· * ♦ * 4* 4 «··
- 79(М + Н, 25%).
ПРИМЕР 11
N-[1 (К)-|(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1-бензопиран2,4’-пиперидин(-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропана мид хидрохлорид
Етап A: N-[ 1(К)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-[[( 1,1-диметилетиллокси) карбонил)амино}-2метилпропанамид
Това междинно съединение се получава от <x(R)-((2Ц(1,1 -ди метилетокси)карбонил]а м ин о j - 2,2-диметил -1 оксоетил]амино]- 1Н-индол-3-пропанова киселина (903 mg, 2,3 mmol) и спиро[2Н-1 -бензопи ран-2,4'-пи перидин]-4(ЗН)-он хидрохлорид (535 mg, 2,11 mmol) (Elliott, et al, J.Med.Chem., 1992, 35, 3973-3976) по процедурата описана в пример 25, етап А (1,25 д, 100%).
^НЯМР (40G'MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,42, 8,31 (2s, 1Н), 7,79, 7,75 (2dd, 1,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0 Hz,
7,6 Hz, 1H), 7,47-6,78 (m, 8H), 5,37-5,15 (m, 1H), 4,98, 4,94 (2 широки s, 1H), 4,24, 4,18 (2 широки d, 1H), 3,40, 3,32 (2 широки d, 2H), 3,23-3,02 (m, 3H), 2,73 (dt, 3Hz, 13 Hz, 1H), 2,47 (d, 2Hz, 1/3H), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3H), 2,08 (d, 16,7 Hz, 2/3H), 1,84 (широк s, 2H), 1,70,-1,60 (широк dd, 1H), 1,3-1,2 (широк dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H), -0,55 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H).
FAB-MS изчислено за СззН^Х^Од 588, намерено 595 (M + Li, 100%).
Етап В: М-[1(Я)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил)-2-(индол-3• · в r • to • ♦ * to « · · · · • · * « · · to · · · · to to • · · · β · « · · • ♦ · «Ь · to · to · · to
- 80 ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разбъркван разтвор от междинното съединение получено в етап А (1,0 д, 1,7 mmol) в метанол (5 mL) се прибавя концентрирана солна киселина (5 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна тмпература в продължение на един час и се прибавят 20 mL толуен и сместа се изпарява под вакуум. Процедурата се повтаря два пъти за получаване на съединението съгласно заглавието (0,87 д, 98%).
JHHMP (400 MHz, CD3OOD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1) δ 7,76-6,90 (m, 10Н), 5,11 (dd,5,11 Hz, 1H), 4,16, 4,11 (2 td, 2,0 Hz, 1H), 3,60, 3,33 (2 md, 14 Ηζ,ΙΗ), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,92-2,67 (m, 2H), 2,302,17 (AB, центриран при w.23, 16,7 Hz, 2H), 2,85-2,80 (широк d, 1/3H), 1,60, 1,59 (2s, 6H), 1,70- 1,50 (m, скрит), 1,40- 1,30 (md, 1H), 0,47 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3H), -0,38 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3 H).
FAB-MS изчислено за C28H32N4O4 488, намерено 489 (M + H, 4 00%).
ПРИМЕР 1 ΙΑ №-[1(Р)-[(3,4-дихидро-4(К5)-хидроксиспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил)-2-(индол-3ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
Към разбъркван разтвор от съединението съгласно заглавието на пример 11 (55 mg, 0,09 mmol) в метанол (5 mL) при 0 ° С, се прибавя натриев борохидрид (16 mg, 0,4 mmol) на няколко порции. След разбъркване при 0°С в продължение на 30 минути, сместа се изпарява до сухо, разтваря се в дихлорметан и се пречиства с помощта на флаш колона при елюиране с 10% метанол в дихлорметан, като се получава съединението съгласно заглавието (35 mg, 78%).
• · · · · ♦ ···· • · · · · a • · · ···· · ···« ·· ·· · a · · ··· · • · · · · · · · ·· · ·· ·· ····· ^НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от два диастереоиера (1:1) и всеки изомер съществува като два конформера (съотношение 2:1) δ 7,89-6,66 (m, 9Н), 5,14-5,06 (m, 1Н), 4,52-4,45 (2dd, 1H), 4,22-4,10 (2md, 1H), 3,58-3,44 (2 md, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,10-2,59 (4 dt, 1H), 2,02 (dd, 6,2, 14,7 Hz, 1/3H), 1,79- 1,74 (dd, 1/3H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,37, 1,31, 1,28, 1,26 (4s, 6H), 1,3-1,05 (m, скрит), 0,71, 0,49 (2 dt, 5,6, 13,5 Hz, 2/3 H), -0,20, -0,47 (2 dt, 4,6, 13,5 Hz, 2/3H).
FAB-MS изчислено за C20H34N4O4 490, намерено 491 (M + B, 100%).
ПРИМЕР 12 М-(1(К)-((3,4-дихидро-спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'пиперидин]1'-ил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: 3,4-дихидроспиро[2Н-1-бензопиран-2,4'пиперидин]
Към разбъркван разтвор на спиро(2Н-1-бензопиран2,4'-пиперидин]-4(ЗН)-он хидрохлорид (53 mg, 0,21 mmol) в метанол (5 mL) при 0°С се прибавя натриев борохидрид (38 mg, 1 mmol) на няколко порции. След 30 минути сместа се изпарява и след това се обработва с концентрирана солна киселина (2 mL) в продължение на 30 минути. След изпаряване се получава остатък, който се хидрогенира с паладий върху въглен (10%, 10 mg), Н2 (1 атм.) в етанол в продължение на 2 часа. След филтриране за отстраняване на катализатора се получава сурово междинно съеддинение (89 mg), което се използва без по-нататъшно пречестване.
]НЯМР (400 MHz, CD3OD): 7,07 (изглежда като d,
5Hz, 2Н), 6,84 (изглежда като 1, 7Hz, 2Н), 7,07-7,08 (m, 4Н), • · · · · · • ·
- 82 2,82 (t, 7Hz, 2H), 2,02 (широк d, 14,5Hz, 2Η), 1,90- 1,85 (m, 4H).
FAB-MS изчислено за C13H17NO 203, намерено 203 (М+, 45%).
Етап В: Н-[1(11)-((3,4-дихидро-спиро|2Н-1-бензопиран2,4'-пиперидин1-1'-ил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил]2-[[(1,1ди метилетилокси)карбонил]а ми но]- 2- метил пропана ми д
Това междинно съединение се получава от продукта от етап А и а(И)-([2-]|(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2диметил-1-оксоетил]амино]-1Н-индол-3-пропанова киселина като се следват стандартни методи за пептидно свързване.
’НЯМР (400MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,04, 8,02 (2 s, 1Н), 7,70, 7,bl (2 d, 8Hz, 1H), 7,49-6,66 (m, 1H), 4,92 (широк s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 4H), 2,85-2,45 (m, 3H), 1,68 (t,
7.6 Hz, 1H), 1,49, 1,45, 1,44, 1,43, 1,41 (5 s, 12 H), 1,30-1,21 (m, 3H), 1,11-1,07 (d, 2,5, 14 Hz, 1/3H), 0,68 (dt, 4,5 Hz, 13 Hz, l/ЗН), -0,33--0,43 (dt, 1/3H).
FAB-MS изчислено за C33H42N4O5 574, намерено 575 (М + Н, 35%).
Етап С: N -11 (R) - [ (3,4-ди хи д ро-с пи ро ] 2 Η-1бензопиран-2,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил]-2-(ин до лЗ ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от междинното съединение получено в етап В съгласно процедурата описана в пример 11, етап В. (90%).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,31, 8,21 (2d,
6.6 Hz, 2/ЗН), 7,58, 7,52 (2 d, 7,8 Hz, 1Н), 7,37 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,15-6,60 (m, 6 1/3H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,14 (широк d, 13,2 Hz, i - 83 1H), 3,35-3,10 (m, 3H), 2,90-2,45 (m, 3H), 1,70 (t, 6,9 Hz, 1H),
1,60 (s, 6H), 1,60-1,40 (m, скрит), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,11 (широк d, 12,7 Hz 2/3H), 0,57 (dt, 4,3 13 Hz, 2/3H), -0,31 (dt, 4,3 13 Hz, 2/3H). FAB-MS изчислено за C23H34N4O3 474, намерено 475 (М + Н, 60%).
ПРИМЕР 13 1\-[1(к)-[(3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро{2Н-1-бензопиран-2,4,-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от a (R) - [ [ 2 - ([ (1,1 - д и м е т и л е т о к с и) к а р б о н и л ] а ч и п о ] - 2,2 - д и м е т и л -1 оксоетил]амино]- 1Н-индол-3-пропанова киселина и 3,4дихидро-6-метансулфониламино-4-оксоспнро[2Н-1-бензопиран2,4'пиперидин] като се следва процедурата описана в пример 10, ета п А и В.
ГЧ-(1^)-((3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]--2(индол-3-ил)етил ]- 2-[ [ (1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид ^НЯМР (400 MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,60, 8,36 (2 широки s, 1Н), 7,63-6,81 (m, 8Н), 5,20 (широк s, 1Н), 5,10-5,02 (широк m, 1Н), 3,45-3,30 (широк m, 1Н), 3,25-3,10 (широк ш, 2Н), 2,97, 2,95 (2s, ЗН), 2,75-2,56 (m, 1Н), 2,28 (ν.ιππροκ s, 1Н), 2,18 (d, 16,6 Hz, 1Н), 2,05 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86-1,45 (т,скрит), 1,51, 1,46, 1,44, 1,43, 1,42, 1,39 (6 s, 12H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2/3H), -0,55--0,65 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за СздЩз^ОдЗ 681, намерено 688 (M + Li, 40%).
- 84 - '
М-[1(Р)-((3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро[2Н-1-бензопиран-2,4г-11Иперидин]-1'-ил)карбонил]-2(и ндол-3-ил) етил ]-2 а ми но-2 -метил пропа на ми д хидрохлорид *НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 7,63-6,92 (ш, 8Н), 5,14-5,08 (m, 1Н), 4,18-4,08 (2 md, 1Н), 3,62-3,51 (2 md, 1Н), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,91, 2,89 (2s, ЗН), 2,78-2,67 (2 dd, 2Hz, 15 Hz, 2H), 2,27 )d, 16,7 Hz, 1H), 2,19 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86-1,80 (m, 1/3H), 1,80-1,50 (m, скрит), 1,60, 1,59, 1,48 (3s, 6H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,47 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3H), -0,39 (dt, 4,8Hz, 13 Hz, 2/3H). FAR MS изчислено за €291135^50^8 581, намерено 582 (M+H, 75%).
ПРИМЕР 14
N-(l(R)-[(3,4-AHXHApo-4(RS)-XHApoKCH-6метансулфониламино-спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]1'-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид °
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението съгласно заглавието на пример 13, като се следва процедурата описана в пример 11А.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от 2 диастереомера (1:1) и всеки изомер съществува като два конформера: δ 7,62-7,50 (m, 1Н), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,17-6,98 (m, 4H), 6,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,75-
4,65 (m, 1/3H), 4,57 (dd, 7Hz, 9Hz, 1/3H), 4,44 (dd, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1/3H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 2/3H), 2,89, 2,86 (2s, 3H), 2,82-2,55 (m, 1H), 2,03 (dd, 6,0 Hz, 13,8 Hz, 1/2H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7 Hz, 1/2H), 1,701,35 (m, 3H), 1,33, 1,32, 1,31, 1,28, 1,24 (5s, 6H), 1,33- 1,29 (m,
- 85 скрит), 1,06 (широк d, 13 Hz, 1 /ЗН), 0,71 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), 0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,21 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H).
FAB-MS изчислено за C29H37N5O6S 583, намерено 584 (M+H, 20%).
ПРИМЕР 15
N - [ 1 (1?)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: 1,1 -диметилетилов естер на 1,3-дихидро-1,3дихидроксиспиро(4Н-2-бензофуран-4,4'-пиперидин]Гкарбоксилна киселина
През наситен разтвор на 1,1-диметил етилов естер на спиро[1Н-инден-1,4 -пиперидин] Г-карбоксилна киселина (800 mg, 2,8 mmol) в метанол (50 mL) при -78°С барботира озон докато разтворът посинее. Сместа се оставя да стои при тази температура в продължение на .20 минуси, след което се продухва с азот. Прибавя се ди метилсулфид (3 mL) и сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на два часа. След изпаряване на разтворителя се получава суров продукт (940 mg), който се използва без понататъшно пречистване.
Етап В: 1,1-ди метил етилов естер на 1,2,3,4тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]Г-карбоксилна киселина
Междинното съединение от етап А (100 mg) се разбърква в метанол (2 mL) наситен с амоняк в продължение на един ден и се изпарява, за да се отстрани амонякът.
Остатъкът се разтваря повторно в метанол (3 mL) и се ·· : .· . : :···..: ::..
• . . .::: .....
....... ..·...·
- 86 прибавя натриев цианоборохидрид (50 mg, излишък). Сместа се разбърква една нощ. След изпаряване и пречистване се получава аминът.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,35-6,96 (m, 4Н), 4,00 (s, 2Н), 3,14 (s, 2Н), 3,90 (широк s, 2Н), 2,05 (широк s, 2Н), 1,95 (широк t, 2Н), 0,69 (d, 2Н), 1,49 (s, 9Н).
Етап С: 1,1-диметилетилов естер на 2-ацетил-1,2,3,4тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]Г-карбоксилна киселина
Междинното съединение (16 mg) от етап А взаимодейства с пиридин (2 mL) и оцетен анхидрид (2 mL) в продължение на 2 часа и реакционната смес се изпарява под вакуум като се получава желаното съединение (12 mg).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): съединението съществува като смес 3:1 от ротамери: δ 7,36-7,05 (m, 4Н), 4,72 (s, 2/4Н),
4,65 (s, 6/4Н), 4,10-4,00 (широк d, 12,8 Hz, 2H), 3,85 (широк s, 3/4Н), 3,65 (s, 1/4H), 3,11 4<t, 13,1 Hz, 3/4H), 3,00 (t, 13,1 Hz, 1/4H), 2,19 (s, 3/4H), 2,18 (s, 9/4H), 2,00- 1,80 (m, 2H), 1,65-1,47 (m. 2H скрит), 1,47 (s, 9/4H), 1,45 (s, 27/4H).
Етап D: 2-а цетил-1,2,3,4-тетра хи дроспи po(изохинолин-4,4’-пиперидин]
В разтвор на междинното съединение от етап С (12 mg) в етилацетат (5 mL) при 0°С се барботира НС1 (газ) докато се насити. След 30 минути реакционната смес се изпарява под вакуум като се получава желаното междинно съединение.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,19 (m, 4Н), 4,79 (s, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 3,36 (широк d, 6,7 Hz, 2Н), 2,30-2,24 (m, 1Н), 2,21 (s, ЗН), 1,76 (d, 13 Hz).
FAB-MS изчислено за C15H20N2O 244, намерено 245
- 87 (M+1, 100%).
Етап Е: М-[1(И)-((2-ацетил-1,2(3,4-тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин|- 1'-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил) - 2-[[( 1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2 метилпропанамид
Съединението съгласно заглавието се получава от междинното съединение от етап D, съгласно по-рано описана процедура.
ПРИМЕР 16 .1Ч-[1(К)-[1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(2',6'-дифлуорофенилметилокси)етил-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап Л: Метилов естер на a(R)-[[2-([(l,lдиметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил-1-оксоетил]амино]-3((2',6'-дифлуорофенил)метокси]пропанова киселина
Към освободена от маслото суспензия на натриев хидрид (получена от 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид чрез промиване с хексан (Зх), 1,2 д, 30,0 mmol), в 30 mL N,N-диметилформамид се прибавя N-трет.бутилоксикарбонил-(О)-серин (3,07 д, 15,0 mmol) в 10 mL Ν,Νдиметилформамид при стайна температура. Когато не се отделя повече газ се прибавя 2,6-дифлоробензилбромид (2,68 д, 12,9 mmol). След 18 часа разбъркване при стайна температура, към реакционната смес се прибавя йодометан (1,0 mL, 16,0 mmol). Сместа се разбърква още един час, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива последователно с вода (5х), воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се разтваря в 20 ml хлороформ и се ·* ·· * » Λ.
• · ·· ·· ·· прибавят трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, хидроксибенз-триазол и ΕΙβΝ при стайна температура. След 3 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира. Съдинението съгласно заглавието 2,37 g (35%) се получава след хроматографско пречистване (хексан/етилацетат 3/1).
^НЯМР (300 MHz, CDC.I3 смес от ротаметир): 7,27 (ш, 1Н), 7,02-6,88 (m, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 4,72 (dt, 8, 3 Hz, 1Н), 4,58 (широк s, 211), 3,90 (т, 1Н), 3,78 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Етап Β: N-[ 1 (R)-[ 1,2-дихидро-1 - метил сулфонилспи po[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(2',6'дифлуорофенил метил ок си) етил- 2-а мино-2-метил пропана ми д хидрохлорид.
Към ратвор на междинното съединение получено в този пример, етап А (2,37 д, 5,29 mmol) в 30 mL метанол се прибавя литиев хидроксид (340 mg, 8,1 mmol) в 3 mL вода. След 2 часа разбъркване при стайна температура реакционната смес се концентрира и след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отстранява. Водният слой се подкислява с 1N солна киселина до рН=5 и се екстрахира с етилацетат (Зх). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава 2,18 g (95%) киселина. Съединението съгласно заглавието се получава от получената киселина (78 mg, 0,18 mmol) и 1,2дихидро- ЬметилсулфонилспирорН-индол-ЗЛ^пиперидин хидрохлорид (50 mg, 0,165 mmol) по процедурата описана в • · • · · ···· · · • · · ·· · · ·····
- 89 i пример 20, етап В (като се използва хидрохлорид в етилов етер вместо трифлуороцетна киселина) в количество 48 mg (44%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD смес от ротамери): 7,39 (т, 2Н), 7,22 (т, 1 1/2Н), 7,03 (т, 3 1/2Н), 5,14 (dd, 13, 7 Hz, 1Н),
4,66 (d, 16 Hz, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,92 (широк s, 2H)r 3,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,87 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,76 (т, 3H), 1,61 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3 3/2H). FAB-MS: 565 (M+l).
ПРИМЕР 17
1Ч-[1(К)-[1,2-дихидро-1-метилсулфоннлспиро{ЗНиндол-3,4'-пиперидин] - 1'-ил)карбонил]-3- циклохексил пропил-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Трет.бутилоксикарбонил-(В)-хексахидрохомофенилаланин
Разтвор на трет.бутилоксикарбонил-(О)-хомофенилаланин (100 mg, 0,358 mmol) в 1 mL оцетна киселина се хидрогенира над РЮ2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира и се дестилира азеотропно с толуен.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3): 5,03 (d, 8Hz, 1Н), 4,22 (m,
1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Етап В: Бензилов естер на а(Р)-Ц2-[[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил-1-оксоетил]амино]-4циклохексилбутанова киселина
Разтвор на трет.бутилоксикарбонил-О-хомофенилаланин в оцетна киселина се хидрогенира над РЮ2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрира • « · ··«· · · *· · ·· ·· ·····
- 90 през целит и се концентрира. Към този остатък (44 mg) в 15 mol N,N-диметилформамид се прибавя бензилбромид (198 ml) и К2СО3 (970 mg) при стайна температура. След разбъркване една нощ, сместа се излива в 200 ml етер и се промива с вода. Органичната фаза се суши над Мд5Од, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 7,5% етилацетат в хексан) като се получава 534 mg (95%) от това междинно съединение. Разтвор на 534 mg от този продукт в 10 ml 1:1 трифлуороцетна киселина/СН2С12 се разбърква в продължение на 1 час, дестилира се и се отделя от толуен след азеотропна дестилация. Остатъкът се разтваря в 10 ml CH2CI2 и се охлажда до 0сС. Прибавят се трет.бутилоксикарбонил-аметилаланин (362 mg), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид, хидроксибензтриазол и Nметилморфолин и се разбърква една нощ. Разтворът се излива в 250 ml етилацетат и се промива последователно с 1N воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен воден разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се суши, филтрира и концентрира.
Пречиства се с помощта на флаш хроматография (силикагел, етилацетат/хексан) като се получава 638 mg от съединението съгласно заглавието.
’НЯМР (200 MHz, CDCI3): 0,8-0,95 (m, ЗН), 1,05-1,3 (m, 7Н), 1,4-1,9 (m, 19Н), 2,15 (m, 2Н), 4,59 (m, 1Н), 4,87 (ш,1Н),
5,18 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
FAB-MS изчислено за C26H40N2O5 460, намерено 461,5 (M+H).
Етап C: N-[ 1 (R) - [ 1,2-ди хидро-1-метилсулфонилспиро91 • · · · ·· ···· • · · · * · • · · · · · ···· • ·· ·· ··· · • · · · · · ·· ·· ·· ·«·
I [ЗН-индол-3,4' - пи перидин] - Г-ил)карбонил]-3ци клохексил пропил]- 2-а ми но- 2- метил пропана ми д хидрохлорид
Смес от 638 mg от междинното съединение получено в етап В и 100 mg 10% паладий върху въглен се разбърква под балон съдържащ Н2 в продължение на 4 часа. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира. Част (87 mg) от този остатък се разтваря в 2 ml СН2С12 прибавят се 49,8 mg 1,2-дихидро-1 -метилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'пиперидин] хидрохлорид, 1-(3-диметиламинопропил)-3етилка рбодии мид хидрохлорид и хидроксибензтриазол и се разбърква 16 часа. Разтворът се излива в 200 ml етилацетат и се промива последователно с 1N воден разтвор на XaHSO4, вода и наситен воден разтвор на NaHCOg. Органичната фаза се суши, филтрира и концентрира. Пречиства се с флаш хроматография (силикагел, 60% етилацетат/хексан) като се получава 55 mg (47%) от това междинно съединение. Всичкият продукт се разтваря в 2 ml 1:1 трифлуороцетна киселина/ ° СН2С12 и се разбърква в продължение на 1/2 час. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, метанол, воден разтвор на ΝΗ,^ΟΗ, СН2С12). Съединението след това се разтваря в СН2С12, обработва се с НС1 в етер и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): 0,93 (m, 2Н), 1,15-1,3 (m, 6Н), 1,55-1,8 (m, 1Н), 2,06 (dt, 15, 4 Hz, 1H) 2,88 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,06 (q, 7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS изчислено за C2?H42N4O4S 518, намерено • · · · · · • · • · • · · · 5 · • · · ··· ·· « • · · · ···· · 9 9 99 • ·· ·· ·· ·· 9 9 ·9
9 9 9 9 9 9 99 ·· · ·· 9 9 9 9 999
- 92519,7 (М + Н).
ПРИМЕР 18 (МЕТОД 1) ]Ч-[1(Я)-[1,2-дихидро- 1-метансулфонилспиро-[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-а ми но-2-метили ро па памид хидрохлорид
Етап А: 1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро-[ЗНиндол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид
Към разтвор на 1,20 g (5,8 mmol) Г-метил-1,2дихидроспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] (получен както е описано от H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986) в 20 mL fyx дихлорметан при 0cC се прибавя триетиламин (0,90 mL, 6,4 mmol) и метансулфонилхлорид (0,49 mL, 6,35 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се излива в 15 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2x10 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (20 mL), сушат се над безводен калиез карбонат, филтрират и разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава 1,44 g производно на метансулфона мид като бледожълто масло, което се използва без пречистване.
Към разтвор на горния суров продукт в 20 mL сух
1,2-дихлоретан при 0°С се прибавя 1,0 mL (9,30 mmol) 1хлоретилхлороформиат и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и накрая под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до приблизително една трета от обема и след това се разрежда с 20 mL сух метанол и нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 часа. Реакционната смес се tt ·· • · · ···· · · * · · 9 ···· · ···· ··· ········· · • · 9 · · · · » ·· · 9 9 9 9 9 9 999 ' -93 охлажда до стайна температура и се концентрира до приблизително половината от обема. Утайката се филтрира и промива с малко количество студен метанол. Така се получава 1,0 g пиперидин НС1 сол като бяло твърдо вещество. Филтратът се концентрира и се прибавя малко количество метанол и след това етер. Утаеният продукт се филтрира още веднъж, промива се със студен метанол и се суши. Така се получават още 0,49 g от желания продукт. Общ добив 1,49 g (70%).
!НЯМР (CDCI3, 200 ΜΗζ) δ 7,43-7,20 (ш, ЗН), 7,10 (dd,
1Н), 3,98 (bs, 2H), 3,55-3,40 (bd, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,00 (t, 2H).
Етап В: М-(1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4' -пиперидин] Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино-2метилпропанамйд
Към 0,35 g (1,15 mmol) (2Ю-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино-3-(2(фенилметилокси)етил)-1-пропанова киселина в 13 mL дихлорметан се прибавя 1,2-дихидро-1метансулфонилспиρο-f ЗН-индол-3,4' - пиперидин] хидрохлорид (0,325 д, 1,07 mmol), 0,18 mL (1,63 mmol) N-метилморфолин, 0,159 д (1,18 mmol) 1-хидроксибензтриазол и се разбърква в продължение на 15 минути. Прибавя се 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,31 д, 1,62 mol) и разбъркването продължава един час. Прибавя се още 60 pL N-метилморфолин и се разбърква в продължение на 45 минути. Реакционната смес се излива в 5 mL вода и органичният слой се отделя. Органичният слой се промива с 5 mL 0,5N водна солна киселина и 5 mL носитен воден разтвор ·· ···· • * ··«·· · · : : · · · ··♦ · · ·«· • · · ···♦· J ·· · ·· ·· ·· ···
- 94на натриев бикарбонат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат и се концентрират като се получава 0,627 g продукт като жълта пяна, който се използва без пречистване.
Към 0,627 g (1,07 mmol) от горния продукт в 5 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуорооцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 75 минути. Прибавя се още 1,00 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 10 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 5,0 mL дихлорметан и внимателно се а л кал изпра като (е излива в 10 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се отделя и водният слой след това се екстрахира с 2x15 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5 mL вода, сушат се над калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава 0,486 g от амина като лекожълта пята,.който се използва без пречистване.
Към 0,486 g (1,01 mmol) от амина и 10 mL дихлорметан се прибавя 0,26 g (1,28 mmol) 2-(( 1,1 -ди метилетокси)карбонил]амино-2-метилпропанова киселина, 0,173 g (1,28 mol) 1-хидроксибензтриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,245 д, 1,28 mol) и се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива в 5,0 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 5 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5,0 mL 0,5 N водна солна киселина, 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира като се получава 0,751 g суров продукт като жълта пяна. Разтвор
- 95 на този суров продукт в дихлорметан се хроматографира върху 25 g силикагел като се елюира първо с хексани/ацетон/ дихлорметан (70/25/5) и след това с хексани/ацетон/ дихлорметан (65/30/5). Така се получава 0,63 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
^НЯМР (CDCI3, 400 MHz). Съединението съществува като смес 3:2 от ротамери: δ 7,40-7,10 (m, 6Н), 7,06 (d, 1/ЗН), 7,02 (t, 1/ЗН), 6,90 (t, 1/ЗН), 6,55 (d, 1/ЗН), 5,15 (m, 1Н), 4,95 (bs, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57-4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H), 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, 111), 1,90 (bs, 1H), 2,85-2,75 (m,lH), 1,82- 1,60 (m, 3H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап C: N-[ 1 (R)-[( 1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси) етил] - 2 амино - 2- метил προ па на ми д хидрохлорид
Към 0,637 g (0,101 mmol) от междинното съединение от етап В в 5 mL дихлорметан се прибавя 2,5 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира като се получава масло, разбърква се с 10 mL етилацетат и се промива с 8 mL 10% воден разтвор на натриев карбонат. Водният слой след това се екстрахира с 5 mL етилацетат. Обеинените органични фази се промиват с 10 mL вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират като се получава 0,512 g от свободната основа като бяла пяна.
Към 0,512 g от свободната основа в 5 mL етилацетат при 0°С се прибавя 0,2 mL наситен разтвор на солна киселина • · · ·
- 96 в етилацетат и се разбърква 1,5 часа. Бялата утайка се филтрира под азот, промива се с етер и се суши, като се получава 0,50 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD). Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери. δ 7,40-7,28 (m, 4Н), 7,25-7,17 (ш, 2Н), 7,08 (t, 1/ЗН), 7,00 (t, 1/ЗН), 6,80 (d, 1/ЗН), 5,16 (ddd, 1Н), 4,60-4,42 (ш, ЗН), 4,05 (t, 1Н), 3,90 (bs, 2Н), 3,83-3,70 (m, 2Н), 3,30-3,15 (т, 1Н), 2,97 (s, 1Н), 2,95 (s, 2Н), 2,90-2,78 (т, 1Н), 1,96 (t, 1/ЗН), 1,85-1,65 (т, 4Н), 1,63 (s, 2Н), 1,60 (s, 4Н).
ПРИМЕР 19 (МЕТОД 2) Г^-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро-[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Алилов естер на (2й)-[Ц2-Ц1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил - 1-оксоетил]амино-2(фенилметокси)етил)-1-пропанова киселина
Получава се от (2R) - 2-[ (1,1-ди метилетокси)карбонил]амино-3-(фенилметилокси)етил-пропанова киселина и алилов алкохол чрез провеждане на присъединителна реакция в CH2CI2 в присъствие на 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и 4-N , N - дииетила минопи ридин.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 5Н), 5,8 (m, 1Н),
5,2 (dd, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H).
Етап В: (2И)-[([2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил 1-оксоетил]амино-2(фенилметилокси)етил] - 1-пропанова киселина
Към разбъркван разтвор на суровия междинен
- 97 продукт! получен в етап А (6,7 д, 15,9 mmol), тетракис (трифенилфосфин)-паладий (1,8 д, 0,1 екв.) се прибавя разтвор на калиев 2-етилхексаноат (35 mL, 0,5 М разтвор в ЕЮАс). Реакционната смес се разбърква при стайна температура под азотна атмосфера в продължение на 1 час и след това се разрежда с етер (100 mL) и се излива в лед-вода. Органичният слой се отделя и водната фракция се подкислява с лимонена киселина (20%), след това се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и изпаряват като се получава съединението съгласно заглавието като твърд продукт.
’НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,3 (s, 5Н), 4,7 (m, 1Н), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
Етап C: М-(1(И)-|(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4' - пипери дин|- 1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)-етил]-2-((1,1-диметилетокси)карбонил]амино-2метил пропанамид
Към разтвор от 1,0 g (3,44 mmol) на 1-метанс ул ф он и лсп и ро [ и н дол и н - 3,4'- п и п е р и д и н ] хидрохлорид, 1,44 g (3,78 mmol) (2К)-Ц[2-)(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2диметил-1-оксоетил]амино-2-(фенилметокси)етил)-1-пропанова киселина, N-метилморфолин (0,58 mL, 5,20 mmol) и 1хидроксибензтриазол (0,58 д, 3,78 mmol) в 50 mL дихлорметан се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1,03 д, 5,20 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с още 50 mL дихлорметан и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL), суши се над безводен • · «··· ·· ·« ·· · · · · · · · • · · · ···· · ···· • · · ········· · ··· ···· · · • · · · · · · ·····
- 98 магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. След флаш хроматография (50 g силикагел) на суровия маслообразен остатък се получава 2,148 g (90%) от желания продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (CDCI3, 400 MHz) Съдинението съществува като 3:2 смес на ротамери: δ 7,40-7,10 (m, 6Н), 7,06 (d, 1/ЗН), 7,02 (t, 1/ЗН), 6,90 (t, 1/ЗН), 6,55 (d, 1/ЗН), 5,15 (m, 1Н), 4,95 (bs, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57-4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H), 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2.60 (m, 1H), 1,90 (bs, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап D: N-[ 1 (R) - ((1,2-ди хи дро-1 - мета нсулфонилспи po[3H-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)ка рбонил]-2 -(фенилметилокси )етил] -2-амино -2-метилпропана мид хидрохлорид
Към разтвор от 2,148 g (3,41 mmol) от междинното съеинение от етап С в 10 mL дихлорметан се прибавя 5 mL « трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и алкализира с 100 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорметан (3x50 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), сушат се над безводен калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава безцветна пяна. Към разтвор на пяната в 25 mL етилацетат при 0сС се прибавя 4 mL 1М разтвор на солна киселина в етилацетат. Утайката се филтрира и се промива първо с етилацетат и след това с етилацетат-етер (1:1), суши се и се получава 1,79 g (93%) от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо • · • · ··♦· • · · ··· ·· · • · · · ···· ····· • ·· · · ·· · · ···· • · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · ·
- 99 вещество.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD). Съединението съществува като 3:2 смес на ротамери. δ 7,40-7,28 (m, 4Н), 7,25-7,17 (m, 2Н), 7,08 (t, 1/ЗН), 7,00 (t, 1/ЗН), 6,80 (d, 1/ЗН), 5,16 (ddd, 1Н), 4,60-4,42 (m, ЗН), 4,05 (t, 1H), 3,90 (bs, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85-1,65 (m,4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4H).
ПРИМЕР 20 1\-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5-бромоспиро[ЗН-индол-3,4'- пи перидин] - 1'-ил)карбонил]-2-(фенилметило к с и) е т и л ] - 2 - а м и н о - 2 - м е т и л π ρ ο п а н а мид г р и ф л у ο ρ о а ц е т а т
Етап А: М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5бромоспиро]ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]а ми но-2-метил пропана ми д
Към разтвор на 300 mg (1,03 mmol) 1-метансулфонилспиро[ЗН-индол З,4'-пиперидин] хидрохлорид в 5 ftiL ледена оцетна киселина се прибавя 0,28 д (2,06 mmol) бром и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до сухо, алкализира се с 10 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорметан (ЗхЮ mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над безводен калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава 0,25 g суров продукт като жълто масло, което се използва без пречистване.
Етап В:
Към разтвор от горния суров продукт в 10 mL дихлорметан се прибавя 0,43 g (1,13 mmol) междинното • · · · · ♦ ·· · • · · · · · · · ····· • ♦ ♦ · · · · ·· · · ·· ··· · · · · ·· • · · ·· · ······
- 100 съединение от пример 19, етап В, 0,17 g (1,13 mmol) хидроксибензтриазол и 0,34 g (1,70 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодии мид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 15 mL етер и се промива с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина (15 mL), наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 mL), суши се над безводен магнезиев сулфат,филлтрира се и се концентрира като се получава суров маслообразен продукт.Този остатък се пречиства посредством флаш хроматография (15 g SIO2, CH2CI2 - ацетон (10:1) като елюент) като се получава 0,184 g (26% на два етапа) от свързания продукт като безцветна пяна.
Към 0,184 g (0,26 mmol) от горния продукт в 2 mL дихлорметан се прибавя 2 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в проължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо като се получава 0,146 g (93%) от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
FAB-MS: изчислено за С27Н34ВrN4O5S 608, намерено 609,5. ПРИМЕР 21 \-[1(К)[(1,2-дихидро-спиро[ЗНиндол-3,4'пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил)-2-амино-2метилпропана мид хидрохлорид
Етап А: Спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин1
Към разтвор на 1,0 g (5,0 mmol) 1'-метил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин] (получен както е описано от H.Ong el al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986) и 1,0 g прахообразен калиев карбонат в 30 mL сух дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,50 g цианогенбромид и се разбърква в продължение ·· ···« ♦· ·♦ ·· ·«·· • · · · · · ·· · « · · · · · · · · · · ·· • · · ·· · · · · · · ·· ··· · · · · ·· • · · ·· · · · · · · ·
- 101 ί -t на 1 час. Реакционната смес се филтрира през целит и се промива с хлороформ-метанол (95:5). Филтратът се концентрира и остатъкът се промива през слой силикагел с хлороформ-метанол (95:5) като елюент. Така се получава -1,2 g жълто масло, което се използва без пречистване.
Към суспензия от горното съединение в 30 mL сух Ν,Ν-диметилформамид при 0°С се прибавя 0,30 g литиевоалуминиев хидрид и се загрява до стайна температура и накрая под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С и реакцията се прекъсва с 0,30 mL вода, 0,30 mL 15%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и 0,90 mL вода. Полученият твърд продукт се филтрира през слой от целит и се промива добре с хлороформ-метанол (10:1). След концентриране на филтрата се получава 0,74 g от съединението като жълта пяна. Продуктът е 1:1 смес от съединението съгласно заглавието и Г-метилспиро[ЗН-индол-3,4’-пиперидин].
Етап В: Бензилов естер на ( 2 R) - [ ([ 2-[( 1,1 - ди метил етокси)ка рбонил ]амино)-2,2-ди метил -1-окссоетил]амино] -1Ниндоло-3-пропанова киселина
Към 5,0 g (16,5 mmol) от търговски достъпния Nтрет.бутилоксика рбонил-D-три птофа н в 100 mL хлороформ се прибавя 1,80 mL (16,5 mmol) бензилов алкохол, 0,20 g (1,65 mmol) 4-ГЧ,№-диметиламинопиридин и 3,20 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 16 часа. Реакционната смес се излива в 100 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 2х 100 mL хлороформ. Обединените органични слоеве се промиват с 50 mL 10%-ен воден разтвор ·· ···· ·* ·· ·· ···· • · · ··· ·· · • » · · » · · · ····· • ·· · · · · · · · ® «*· • · · · · · · ·· β · · * β · ·····«
- 102 на лимонена киселина, 100 mL 10% ен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава плътно масло.
Към разтвор на това масло в 10 mL дихлорметан се прибавя 20 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира внимателно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ (2x100 mL) Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 5,46 g амин като кафяво масло, който се използва без пречистване.
Към 5,46 g от горния продукт в 100 mL хлороформ се прибавя 3,40 g (22,2 mmol) хидроксибензтриазол, 4,60 g (22,2 mmol) N-трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин и 5,32 g (28,0 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 16 часа. Реакционната смес се излива в 100 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 2x100 mL хлороформ. Обединените органични фази се промиват с 50 mL 10%ен воден разтвор на лимонена киселина, 100 mL 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират и концентрират като се получава 6,94 g продукт като плътно масло. След флаш хроматографиране (200 g SiO2> хексан-етилацетат като елюент) се получава 4,75 g от желания продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (CDCI3, 200 ΜΗζ ) δ 8,48 (bs, 1Н), 7,54 (bd,
1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,19 (bd, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,90 (d, • · ···· ·· ·· ·· ···· ·· · ··« · · ·
- 103 IH), 6,86 (d, 1H), 5,06 (bs, 2H), 4,95 (ddd, 1H), 3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s,15H).
Етап C: (2К)-(]2-((1,1-диметилетокси)карбонил]амино2,2-дим етил -1 - оксо етил] а ми но] - 1Н-ин дол-3-п ро панова киселина
Към разтвор на 4,75 g от продукта от етап В в 100 mL етанол се прибавя 1,0 g 10% Pd/C и се разбърква при стайна температура под балон с Н2 в продължение на 18 часа. Катализаторът се филтрира през слой от целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 2,96 g безцветна пяна.
’НЯМР (С1)С13, 200 MHz) δ 8,60 (bs, 1 Η), 7,55 (d, 111), 7,26-6,90 (m, ЗН), 6,88 (bd, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Етп D: N-[ 1 (R)-{(1,2-ди хи дро-спи ро(ЗН-и ндол-3,4'пиnеридин] Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-]( 1,1диметилетокси)карбонил]а мино-2-метилпропанамид
Към разтвор на 1,222 д (0,542 mmol) 1:1 смес от междинно съединение от етап А и Г-метил - спиро[ЗН-индол3,4’-пиперидин] в 5 mL сех хлороформ при стайна температура се прибавя 0,105 g (0,271 mmol) междинно съединение от етап С, 41 mg (0,271 mmol) хидроксибензтриазол и 80 mg (0,41 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в проължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 mL хлороформ и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и 10 mL воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен калиев карбонат, филтрира се и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка (10 g S1O2, 2% МеОН-СНС!з) се получава 94 mg от желания продукт ·· · ··· ··· • · · · ···· · ···· • · · ·· ·· ·· ··· · ··· ···· · · • · · ·· ·· · « ·««
- 104 като жълта пяна.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери.
*НЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8,37 (d, 1/ЗН), 8,35 (d,
2/ЗН), 8,19 (d, 1Н), 7,72 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m,3H), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, 1H), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H), 6,50 (d, 2/3H), 5,305,15 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,303,11 (m, 4H), 2,90 (dt, 1H), 2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 1 2/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,31 (s,9H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
Етап Е: N - J1 (R) -1 (1,2-дихи дро-спи ро[ЗН-и ндол - 3,4'пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропана мид хирохлорид
Към 27,5 mg от междинното съединение от етап D се прибавя 1,0 mL метанол и 1,0 mL концентрирана солна киселина и се разбъркв при стайна температура в продължение на· 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава плътно масло. След препаративна ТСХ (0,50 mm плочка, хлороформ-метанол 96:5 + 1% NH4OH се получава 12 mg от желания проукт като жълто твърдо вещество.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери. ’НЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8,37 (d, 1/ЗН), 8,35 (d, 2/ЗН), 8,19 (d, 1Н), 7,72 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,38 (d, 2/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,22-7,08 (m, ЗН), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, ··· · ··· · · • · · ·· ·· ·····
- 105 1Н), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3 H), 6,50 (d, 2/3H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H), 2,90 (dt, 1H), 2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 1 2/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s,lH), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 22 №[1(Р)[(1,2дихидро1метилкарбонил<пиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1 ’-ил) ка рбонил ]-2-(индол-3-ил) етил]-2амино-2-метилпропанамид хирохлорид
Към 26 mg от междинното съединение от пример 21, етап D в 1,0 mL 1,2-дихлоретан и 55 pL (0,14 mmol) N-метилморфолин при 0сС се прибавя 6,6 pL (0,93 mmol) ацетилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реаакционната смес се разрежда с 5 mL етер, промива се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава бледожълта пяна, която с използва без прелистване.
Към горния продукт в 1,0 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава плътно масло. Към разтвор от този продукт в 1,0 mL метанол се прибавя 1,0 mL 4М солна киселина в диоксан и се концентрира до сухо като се получава 16 mg от съединението съгласно заглавието като бледожълто твърдо вещество.
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· • · · · ···· · ···· • · « ·· ·· · · · · · · ··· ···· · · • · · «· ·· ·····
- 106 Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери. ^НЯМР (CD3OD), 400 ΜΗζ) δ 8,43 (d,lH), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,056,95 (m, 2 2/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 5,00-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 2,00 (s, 1H), 1,98 (s,2H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 23
ГЧ-[1(1?)-[(1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2амино-2-метилпропанамид
Към 26 mg (0,050 mmol) от межднното съединение от пример 21, етап D в 1,0 mL 1,2-дихлоретан и 5 μΐ N-метилморфолин се прибавя при 0°С 7,5 μι бензенсулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционнаата смес се разрежда.с 10 ml \STep, промива се с 5 ml 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, 5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава 29,8 mg суров продукт като бледожълта пяна. Към разтвор от този продукт в 2 ml метанол се прибавя 1,0 ml конц. солна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава съединението съгласно заглавието като кафяво твърдо вещество.
Това съединение съществува като смес 3:2 от ротамери. *НЯМР (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8,30 (bs, 1/ЗН), 8,20 (bs, 2/ЗН), 8,05 (bs, 2/ЗН), 7,88 (d,l/3H), 7,72-7,45 (m, 5H), 7,43-7,30 • · ···« ·· · • · · · ·«·· · · ··· • ·· · · · · ·· 9 9 ·· ··· · · · 9 99 *· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 107(m, 4ΗΕ 7,20-7,05 (m, 2Н), 7,00-6,90 (m, 2 2/ЗН), 6,35 (d, 1/ЗН), 5,25-5,10 (m, 1Н), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,15 (dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 2,73 (dt, 2 2/3H), 2,35 (m,l 1/3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,00 (bd, 1/3H), 0,90-0,70 (m, 2H), 0,55 (bd, 1/3 H), 0,48 (dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 24
N-( 1 (R) -((1,2-дихи дро - 1-бензенсулфонилспиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил)-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор па 0,258 g (0,50 mmol) от междинното съеддинение от пример 21, етап D в 10 mL сух дихлорметан при 0°С се прибавя 0,39 mL (1,00 mmol) N-метилморфолин и 45 pL (0,60 mmol) метансулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с 10 mL етер и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 mL), воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над безводден магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава продукт като бледожълта пяна, който се използва без пречистване. Към разтвор на този продукт в 3,0 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава плътно масло. Към разтвор от този продукт в 3,0 mL метанол се прибавя 200
9 · ······ • · · · ···· · ···· • 99 9 9 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9 99 9 ·· · 9 9 ·······
- 108ίί μί 4Μ солна киселина в диоксан и се концентрира до сухо като се получава 98 mg от желания продукт като бледожълто твърдо вещество.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери.
!НЯМР (CD3OD), 400 ΜΗζ) δ 8,43 (d, 1Н), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,056,95 (m,2 2/3H), 6,50 (d,l/3H), 5,25-5,10 (m,l H), 5,00-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H),
2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,80-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 25 М-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-[3-фенилпропил]-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[ 1 (R)-[(1,2-дихидро-1-метаннсудфонилVI спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] Г ил)ка рбонил ]-3фенилпропил]-2-[( 1,1-диметил етокси)ка рбонил]амино-2метилпропанамид
Съединението съгласно заглавието се получава от (Р)-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино-4-фенил-1-бутанова киселина и 1,2-дихидро-1 - метилсулфонилспи ро[ЗН-индол-3,4'пиперидин] хидрохлорид като се използва методът на свързване описан в пример 18, етап В. Суровият продукт се пречиства върху силикагел като се използва 5% ацетон в СН2С12.
^НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,2 (m, 9Н), 4,9 (m, 1Н),
4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H|, 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,5 (s, 6H), 1,4 (s, 9H).
· ·· 4 4 4 4 ·· · 4 · ·4 4 4 • · · · · · 4 · 4 4444
44 44 ·> 44 t··4
444 4444 44
4 · t 4444444 j - 109Етап В: М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспирорН-индол-З^-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-3фенилпропил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Получава се от междинното съединение получено в етап А като се използва метод за дезащита както е описан в пример 18, етап С.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,3 (m, 9Н), 4,5 (m, 1Н), 3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
ПРИМЕР 26 \-|1(К)-((1,2-дихидро-1-трифлуорометансулфонил-5флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4,-пиперидин)-Г-ил)карбоиил]-2(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Етап А: 1,2-ихидро-1-бензилоксикарбонил-5-флуороспиро[ЗН-индол-3,4' - пиперйдин
Към 7,82 g 60%-ен натриев хидрид се прибавя хексан и течността се декантира. Към нея се прибавя разтвор на 11,10 mL (89 mmol) 2,5-дифлуорофенилацетонитрил в 150 mL диметилсулфоксид и се разбърква в продължение на 30 минути. На капки се прибавя разтвор на 15,10 g 1-хлорометилетила мин хидрохлорид в 150 mL диметилсулфоксид и се нагрява при 75°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в 600 g лед и се екстрахира с етер (5 х 200 mL), Обединените органични фази се промиват с 3x100 mL 2N солна киселина.Обединените водни екстракти се алкализират до рН=9 с 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахират с етер (3x200 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 mL), • · · · · · ·· · • · · · · · ·· ♦·«·· • · · · · * · ·· 4 4 4· • 4 · · · · · ··
4 · 4 4 4 4···«·
- 110 сушат се над калиев карбонат и ссе концентрират като се получава 15,54 g плътно масло.
Етанол (24 mL) се прибавя на капки към 9,90 g литиевоалуминиев хидрид в 250 mL Ν,Ν-диметилформамид при 0°С и след това се нагрява под обратен хладник. Прибавя се разтвор на съединението в 250 mL Ν,Ν-диметилформамид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 72 часа.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и реакцията се прекъсва с вода (10 mL), 10 mL 15%-ен NaOH и 30 mL вода. Суспензията се суши над К2СО3, филтрира и концентрира като се получава 13,6 g плътно масло. Суровият продукт се обработва с хексан, твърдият продукт се филтрира и се промива по-нататък с хексани. 200MHz ЯМР (CDCI3) на твърдия продукт (2,6 д) показва около 75% от желания спиро-индолин.
Към разтвор на 1,02 g от тази смес в 50 mL CH2CI2 при 0°С се прибавя 1,0 mL триетиламин и 0,80 mL бензилоксика рбонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 mL 5%-на солна киселина и водният слой се отделя. Водният слой се алкализира с 50%-ен NaOH до рН=10 и се екстрахира с CH2CI2 (3x25 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), сушат се над К2СО3 и се концентрират като се получава 1,26 g от съединението като плътно масло.
!НЯМР (200 MHz, CDCI3) δ 7,7-7,90 (m, 1Н), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Етап В: N-[ l(R)-[( 1,2-дихидро-1-бензилокснкарбонил5-флуоро-спи ро(ЗН-индол-3,4' - пи п ер иди н] -Г-ил) ка рбонил j-2·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ♦ · · ·· · • · · · · ··· ····· • * · · · · · · · ·*·· • · · · · · · ·· ·· · ·· · ······
I - ill (индол-3-ил)етил]-[[( 1,1-диметилетилокси)карбонил|амино]-2метилпропанамид
Към 1,62 g (4,62 mmol) от горното междинно съединение от етап А в 10 mL 1,2-дихлоретан при 0°С се прибавя 0,65 mL АСЕ-С1 и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до една трета от обема и се разрежда с 10 mL метанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. След това реакционната смес се концентрира до сухо и се обработва с етер като се получава кафяво твърдо вещество. Този продукт се разтваря в наситен разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и се екстрахира с дихлорметан (2x25 mL). Обединените органични фази се сушат над К2СО3 и се концентрират като се получава 0,384 g от свободната основа.
Към 0,384 g от този продукт в 15 mL CH2CI2 се прибавя 0,483 g от киселото междинно съединение от етап С на пример 21, 0,189 g хидроксибензтриазол и 0,34 g> 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL наситен NaHCOg, сушат се над MgSOj и се концентрират След флаш хроматография на остатъка върху 25 g силикагел с хексан-ацетон (1:1) като елюент се получава 0,389 g от желания продукт.
!ΗΗΜΡ (200 MHz, CDCI3) δ 7,7-7,90 (m, 1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Етап C: N-[ 1 (R)-[(1,2-дихидро-5-флуоро-спиpoJ3H• ·· ·· ·· ·· ·♦· · ······· · · ί ··· ·* · · ·····
- 112 индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил((((1, l-ди метилетилокси)карбонил(а мино(-2-метилпропана мид
Към разтвор на 0,363 д от междинното съединение получено от етап В в 5 mL етанол се прибавя 0,10 g 20%-ен паладиев хидроксид върху въглен и се хидрогенира под балон с Н2 в продължение на 1 час. Катализаторът се филтрира и промива с повече метанол. Филтратът се концентрира като се получава 0,262 g от желания продукт.
^НЯМР (400 MHz, CDCI3). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,85-8,60 (2bs, 1Н), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,38 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,28-7,15 (m, 4H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,65 (dt, 2H), 6,50 (dd, 1/ЗН), 6,45 (dd, 2/ЗН), 6,14 (dd, 2/ЗН), 5,30-5,13 (m, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,30 (bd, 2/3H), 4,22 (bd, 1/3H), 3,50-3,30 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 2,53-2,40 (m, 1 1/3H), 2,20 (t, 1/3H), 1,49 (s, 3H),
1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, l/ЗН). .
Етап D: \-[1(Р)-|(1,2-дихидро1трнфлуорометансулфонил-5-флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4'- пи пери дин] - Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-(((1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Към разтвор на 30 mg от междинното съединение получено от етап С в 1 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,050 mL триетиламин и 0,020 mL трифлик анхидрид и се разбърква в продължение на 5 минути. Катализаторът се филтрира и се промива с повече метанол. Реакционната смес се излива в 5 mL воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква в продължение на 5 минути. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2x5 mL) и обединените органични фази • · ···· «· · · · · ···· • · · ··· ··· * · · · · · · · · · · · · ··· ······ ··· · • · · « · · · · φ ·· ♦ ·· ·♦ ·····
- 113 се сушат над MgSO.4, филтрират и концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 3 g силикагел с CH2CI2ацетон (4:1) като елюент се получава 21 mg продукт.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,40 (bs, 2/ЗН), 8,25 (bs, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,40 (d, 2/ЗН), 7,35-7,10 (m, 5Н), 6,90-6,80 (m, 2Н), 6,18 (dd, 1Н), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H),
4.45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H),
1.45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Етап E: N-[ 1 (R)-[( 1,2-дихидро-1-трифлуорометансулфонил-5-флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] -Гил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Разтвор на 21 mg от междинното съединение получено в етап D се държи в 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина при стайна температура в продължение на 30 минути. Летливите вещества се изпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава жълто твърдо вещество.
'ням? (400 MHz, CDCI3). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 7,65 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,42 (d, 2/ЗН), 7,357,10 (m,5H), 6,93-6,80 (m, 2Н), 6,24 (dd, 1Н), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (sr 3H), 0,93 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
• · · · • · • · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · ··· · ···· • ·· ·· ·· · · ···· ··· · · · · ·· • · · ·· ·· ·····
- 114ПРИМЕР 27
ГЧ-(1(К)-](1,2-дихидро- 1-]метоксикарбонил]метилсулфонил-5-флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1 ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-а мино-2 - метилпропанамид трифлуороацетат
Етап А: Ь1-[1(11)-((1,2-дихидро-1-[метоксикарбонил]метилсулфонил-5-флуоро-спиро]ЗН-индол-3,4'-пиперидин]- Гил) карбонил]-2-(индол-3-ил) етил]-2-метили ро па памид трифлуороацетат
Към разтвор на 77 mg от междинното съединение получено получено в етап С на пример 26 в 1 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,30 mL N-метилморфолин и 0,024 mL 2карбометоксиметансулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива в 5 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква в продължение на 5 минути. Водният слой се екстрахира с CH2CI2 (2x5 mL) и обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSC>4, филтрират и концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 5 g силикагел с СЬ^С^-ацетон (4:1) като елюент се получава 64 mg продукт.
'НЯМР (400 MHz, CDCI2). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,48 (bs, 2/ЗН), 8,35 (bs, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7.40 (d, 2/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,25-7,00 (m, 4Н), 6,90 6,78 (m, 2Н), 6,18 (dd, 1Н), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,97 (bs, 2/3H), 4,91 (s, 1/3H), 4,50-4,35 (2bd, 1H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,50 (s, 2H), 1,46 (s, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 1/3H), 1,10 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), • · ···· • · · · a · a a · • · · · ···· · a a a a • ·· ·· ·· ·· ··« · • · · ····· « •· · · · ·······
- 115ι
-0,13 (dt,l/3H).
Етап В: М-[1(К)-](1,2-дихидро-1-]метоксикарбонил]метил сулфонил-5-флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]] - Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Разтвор на 24 mg от междинното съединение получено в етап А се държи в 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина при стайна температура в продължение на 30 минути. Летливите компоненти се изпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 23 mg безцветно твърдо вещество.
]НЯМР (400 MHz, CD3OD). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,70 (bs, 1/ЗН), 8,60 (bs, 2/ЗН), 7,60 (m, 2/ЗН), 7,50 (d, 2/ЗН), 7,48 (m, 1/ЗН), 7,40 (d, 2/ЗН), 7,31 (d, 1/ЗН), 7,257,00 (m,4H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,38 (bd, 1/3H), 4,28 (bd, 2/3H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,65 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,30 (m, 1/3H), 1,00 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), -0,10 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 28 \[1(К)[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5-флуороспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-а ми но - 2- метилпропа на мид хидрохлорид
Етап A: N-]l(R)-((l,2-AHXHApo-l-6eH3HAOKCHKap6oHHA5-флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(фен ил иетилок с и) ети л ] -1 {1,1 - ди метил етилокси) ка рбон ил ]амино]-2-метилпропанамид хидрохлорид • · · · · · · · · ·· · ·· ·· ····· i - 116 Към 0,330 g 1,2-дихидро-1-бензилоксика рбонил-5флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] получент в етап А на пример 26 в 10 mL 1,2-дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,35 g ГЧ-трет.бутилоксикарбонил-О-бензил-О-серин, 0,195 g хидроксибензтриазол и 0,30 g 1 -(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен ΝβΗΟΟβ, сушат се над MgSO4 и се кон цент ри рат.
Към разтвор на межинното съединение получено в етап А в 5 mL CH2CL2 се прибавя 5 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна тмпература в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 5,0 mL дихлорметан и внимателно се алкализира с 10 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичните слоеве се разделят и водният слой след това се екстрахира с 2 xl5 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5 mL вода, сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 0,39 g амин като плътно масло.
Към 0,39 g от горното междинно съединение в 10 mL
1,2-дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,24 g Nтрет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 0,195 g хидроксибензтриазол и 0,30 g 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2х 10 mL). Обединените органични фази се промиват с •· ·»·· ·« · · ♦ ···· • · · · · · · · · ···· • ·· ·· · · · · «·· · • · · ···· · · *· · ·· · ······
-117 20 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен NaHCO3, сушат се над MgSC>4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 30 g силикагел с хексанетилацетат (2:1) като елюент се получава 0,33 g продукт.
!НЯМР (200 MHz, CDC13) δ 7,80 (bs, 1H), 7,50-7,15 (m, 5H), 7,10 (bd, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,27 (bd, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 5,35-5,10 (m,3H), 4,99 (s, 1H), 4,70-4,40 (m, 3H), 3,90-3,50 (m, 4H), 3,15-2,90 (m,2H), 2,80-2,50 (m, 2H), 1,80- 1,40 (m, 2H), 1,50 (3H), 1,42 (s, 6H).
Етап В: М-[1(Я)-((1,2-дихидро-5-флуоро-спиро[ЗНи идол -3,4' - пи пери дни] Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-[{(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Към разтвор на 0,330 g от междинното съединение получено в етап А в 5 mL етанол се прибавя 1 капка триетиламин и се хидрогенира с водород в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрира през слой целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 0,269 g продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,20 (m, 4H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,80-6,65 (m, 2 2/ЗН), 6,27 (dt, 1/ЗН), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,60-4,40 (m,3H), 4,00 (bt, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 3H), 3,18-3,30 (m,2H), 2,90-2,65 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап C: N-[ 1 (R)-((1,2-дихи дро-1 - метансулфонил-5флуоро-спиро{ЗН-индол-3,4'-пиперидин] Г-ил)карбонил]-2(фенилметилoкси)етил]-[[( t, 1 -диметилетилокси)ка рбонилΙα ми но]-2-метил пропана мид
Към разтвор на 0,134 g от междинното съединение от ·· ·· • · · · · · · • · * ····· · • ·· · · · · · · • · · · · · · · · ·· · ·· ·· ·····
I - 118 етап В в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,080 mL N-метилморфолин и 0,022 mL метансулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с още 5 mL дихлорметан и се промиват с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел се получава 0,101 g от желания продукт.
’НЯМР (400 MHz, CDCI3) 5 7,40-7,20 (m, 5Н), 7,08 (d,
1Н), 6,95-6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H) 5,20-5,10 (m, 1H),
4,90 (bs, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 3,88-3,70 (m, 2 1/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s,2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,902,50 (m, 4H), 1,45 (s,4H), 1,44 (s, 2H), 1,42 (s, 3H|, 1,40 (s, 6H).
Етап D: М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5флуоро-спиро[ЗНАиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид J хидрохлорид
Към разтвор на 0,101 g от междинното съединение от етап С в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонатх (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,10 mL 4М НС1 в ЕЮАс при 0°С. Утайката се филтрира под азот и с промива с ЕЮАс/етер (1:1) и се суши
- 119като се получава 62 mg продукт като бяло твърдо вещество.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5Н), 7,08 (d, 1 Η), 6,95-6,80 (m, 2 1/ЗН), 6,23 (dd, 2/ЗН), 5,20-5,10 (m, 1Н),
4,60 (bd, 2/ЗН), 4,58-4,40 (m, 3 1/ЗН), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,883,70 (m, 2 1/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s,2H).
ПРИМЕР 29
Етап А: \-(1(й)-[(1,2-дихидро-1-бензенсулфонил-5флуоро-спиро[ЗН-и идол -3,4'- пи перидин] - 1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,026 д от междинното съединение получено в етап В на пример 27 в 2 mL дихлорметан се прибавя 0,020 mL N метилморфолин и 0,012 mL бензенсулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива в 10 mL етер и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - етер се получава 0,019 g от продукта. Този продукт се обработва с 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 18 mg от желания продукт като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, 2Н), 7,70-7,55 (m,
2Н), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,40-7,20 (m, 4 2/ЗН), 7,03-6,92 (m, 1Н),
6,82 (dt, 2/ЗН), 6,47 (dt, 2/ЗН), 5,08 (dt, 1H), 4,60-4,48 (m, 2H),
4,33 (bt, 1H), 3,94-3,85 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), • ·
• * · · • · · • · ·
- 120 2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,50 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H), 1,10 (dt, 2H).
ПРИМЕР 30
N-[1(R)-[(1,2-amxhapo - 1-етансулфонил-спиро{ЗНикдол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-аиино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: {Ч-{1(Р)-[(1,2-дихидро-1-бензилоксикарбонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(ф енилметило кси) етил] - [[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Към 5 g 1,2-дихидро-1-бензилоксикарбонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пи пери ди н ] хидрохлорид в 100 mL дихлорметан при стайна температура се прибавя 3,64 g N-трет.бутилоксикарбонил-О-бензил-В-серин, 1,83 g хидроксибензтриазол и 3,70 g 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 100 mL вода и c-s екстрахира с CH2CI2 (2x100 mL). Обединените органични фази се промиват с 100 mL 10%-на лимонена киселина, 100 mL наситен NaHCOj, сушат се над MgSO4 и се концентрират.
Към разтвор на междинното съединение получено в етап А в 20 mL CH2CI2 се прибавя 20 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 50 mL дихлорметан и внимателно се алкализира с 100 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се отделя и водният слой след това се екстрахира с 2x50 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 50 mL вода, сушат се над калиев карбонат, • · • · · · ' - 121 филтрират и концентрират като се получава амин като плътно масло.
Към горното междинно съединение в 50 mL дихлорметан при стайна температура се прибавя 2,50 g Nтрет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 1,83 g хидроксибензтриазол и 3,70 g 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен ΝβΗΟΟβ, сушат се над MgS€>4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 300 g силикагел с хексанетилацетат (2:1) като елюент се получава 1,8 g продукт.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (bs, 1Н), 7,45-7,20 (m, 10H), 7,20-7,05 (m, 2 2/3H), 6,95 (t, 1/3H), 6,88 (t, 1/3H), 6,53 (dd, 2/3H), 5.35-5,20 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,65-4,20 (m, 4-51), 4,05 (bd, 2/3H), 4,00-3,80 (m, 1, 1/3H), 3,80-
3,60 (m,l H), 3,10 (t, 2/3H), 3,00-2,85 (m, 1/3H), 2,82-2,60 (21, 1H), 1,90-1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Етап В: N - [ 1 (R) - [(1,2 - ди x и д po-c пи po[3H-индол-3,4'пиперидин] 1'-ил)карбонил]2(фенилметилокси)етил]-[[(1,1диметилетилокси)карбонил|а.м и но]-2 -метил пропана мид
Към разтвор на 8,10 g от междинното съединение получено в етап А в 80 mL етанол се прибавя 1 g 20%-ен паладиев хидроксид/въглен и се хидрогенира под балон с водород в продължение на 1 часл Катализаторът се филтрира през слой целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 4,69 g от продукта като безцветна пяна.
- 122 ’НЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,20 (m, 5Η), 7,18 (d,
1/2Н), 7,10 (d, 1/2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,205,10 (m, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,55-4,40 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,73-
3,61 (m, 1H), 3,60-3,50 (m,l H), 3,50-3,33 (m, 3H), 3,10 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,85-1,55 (m, 5H), 1,47 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап C: N-[ 1 (R)-[( 1,2-дихидро- 1-етансулфоиилспи ро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил) карбон ил] -2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
Към разтвор на 0,158 g от междинното съединение от етап В в 5 ml дихлорметан се прибавя 0,05 3 mL N-метилморфолин и 0,034 mL етансулфонилхлорид и се разбърква при 0сС в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с още 5 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев (бикарбонат, воден разтвор на натрией хлорид (5 ш), Чути се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 -етер (3:1) като елюент се получава 0,057 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,057 g от горния междинен продукт в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира до сухо и се обработва с етер като се получава 0,034 g от продукта като жълто твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,25 (m, 5Н), 7,257,13 (m, 2 1/2Н), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (t, 1/2H), 6,80 (d, 1/2H),
5,18 (dt, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,833,70 (m, 2H), 3,29-3,15 (m,3H), 2,84 (dt, 1H), 1,90 (dt, 1H), 1,74- 123 -
1,62 (m, 4H), 1,62 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,33 (dt, 3H).
ПРИМЕР 31
Етап А: ГЧ-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-[2-метил-2пропансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]]Гил) ка рбонил ]-2 - (фенил метилокси)-етил]-[[( 1,1диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Към разтвор на 0,212 д от междинното съединение от етап В на пример 29 в 2 mL 1,2-дихлоретан се прибавя 0,083 mL триетиламин и 0,054 mL изопропилсулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с 5 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - етер (3:1) като елюент се получава 0,113 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,101 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и сместа се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,10 mL 4М НС1 в EtOAc при 0°С. Утайката се филтрира под азот и се промива с EtOAc/етер (1:1) и се суши като се получава 88 mg от продукта като бял
·· ·· ···· • · · «· · · ··· • · ··· · • · · ·· ·· ···
- 124 твърд продукт.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5Н), 7,08 (d, 1Н), 6,95-6,80 (m, 2 1/ЗН), 6,23 (dd, 2/ЗН), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,60 (bd, 2/3), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2 1/3), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, ΪΗ), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-
2.50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
ПРИМЕР 32
Етап C: ^[1(Н)-[(1,2-дихидро-1-[2-карбометоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Ги л) ка рбонил] - 2 - (фен ил м етил окси) - ети л ] - [ [ 11,1 диметилегилокси)карбонил)амино|-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,50 g от междинното съединение от етап В от пример 29 в 10 mL дихлорметан се прибавя 0,21 mL N-метилморфолин и 0,10 mL 2-карбометоксиметансулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с 10 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над MgSO4 и се концентрираО. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с CH2CI2 - етер (3:1) като елюснт се получава 0,529 g от желания продукт.
^НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,20 (m, 5Н), 7,20-7,10 (m, 2 1/2Н), 7,08 (dt, 1H), 6,92 (t, 1/2H), 6,55 (d, 1/2H), 5,205,10 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H), 4,60 (bd, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,10 (2bs, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,70 (dt, 1H), 3,63 (s, 1 1/2H), 3,61 (s, 1 1/2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,05 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-
1.50 (m, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
: · · · .. .··.;··· • : .: ···· . ....
• · . ·::::···: : β · · ·· ····· ί - 125 Етап В: М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-(2-карбометоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,113 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Гози продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се концентрира. Този концентрат се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,20 mL 4М НС1 в АЮАс при 0°С. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,108 g продукт като бялоз твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5Н), 7,08 (d,
1Н), 6,95-6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,60 (bd, 2/3), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2 1/3), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-
2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
ПРИМЕР 33
Етап А: №-(1(К)-[(1,2-дихидро-1-[2-карбоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол 3,4' пиперидин)] - 1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-Ц(1,1-диметилетилокси)-карбонил]амино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат • ·
• · · · • ·
- 126 Към разтвор на 0,126 g от междинното съединение от етап А от пример 32 в 3 mL метанол и 1 mL вода при 0°С се прибавя 2 капки 5N воден разтвор на натриев хидроксид и разтворът се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се подкислява до рН = 2 с 0,50N водна солна киселина, разрежда се с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL) и се екстрахира с СН2С12 (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират като се получава 0,098 g бяла пяна.
*НЯМР (400 MIIz, CDC13) δ 9,80 (bs, 1Н), 7,45 (d,
1/2H), 7,40-7,13 (m, 7H), 7,02 (t, 1/2H), 6,90 (1, 1/2H), 6,50 (d, 1/2H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,92 (d, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,04 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-
1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (s, 9H).
Етап В: ГЧ-(1(К)-((1,2-дихидро-1-[2-карбоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин)}Г-ид)карбонил]-2(фенилметилокси)етил ]-2-амино|-2 -метил пропана мид
Към разтвор на 0,098 g междинно съединение от етап А в 1 mL дихлорметан се прибавя 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,096 g продукт като бяло твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,28 (m, 6Н), 7,247,15 (m, 2 1/2Н), 7,00 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,17 (dt, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,14-4,00 (m,3H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,96 (dt, 1/2H), 1,80-1,64 (m, 4 1/2H), 1,62 (s, 1H), 1,60 (s, 5H).
ПРИМЕР 34
- 127 Етап А: N-[ 1 (R)-[ (1,2-ди хидро-1-[ 2-хи дрокси метансулфонил-спи ро]ЗН-индол-3,4'- пи перидин ]] -1 'ил) карбон ил] - 2(фенилметилокси)етил]-[[(1,1-диметилетилокси)-карбонил]амино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,222 g междинно съединение от етап А на пример 32 в 2 mL безводен тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя 0,48 mL 2М разтвор на литиев борохидрид в тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакцията се прекъсва с 0,50 mL ацетон, разрежда се с 15 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x15 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев лорид (10 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират като се получава 0,27 g бяла пяна. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - ацетон (2:1) като елюент се получава 0,129д от желания продукт като плътно масло.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,20 (m, 6Н), 7,20-7,10 (m, 2Н), 7,09 (d, 1/2Н), 6,98 (t, 1/211), 6,90 (t, 1/2H), 6,54 (d, 1/2H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,61-4,39 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 5H), 3,93-3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,27 (dt, 2H), 3,00 (dt,lH), 2,70 (dt, 1H), 1,90-1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H), 1,41 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Етап В: К!-[1(И)-|(1,2-дихидро-1-|2-хидроксиетан-сулфонилспиро|ЗН-индол-3,4'-пи перидин]] - 1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,129 g междинно съединение от етап А в 1 mL дихлорметан се прибавя 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,113 g от продукта като бяло твърдо вещество.
• ·· · •· •· •· • · • ·· • ·· · · • ·· • ·· ·· ··
128 !НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,25 (m, 6Η), 7,257,13 (m, 2 1/2Н), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,60-4,43 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 5H),
3,81-3,70 (m, 2H), 3,40-3,33 (dt, 2H),
3,20 (dt, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,00-1,63 (m, 4H), 1,61 (s,
ПРИМЕР 35
Етап A: N-[ 1 (R)-(( 1,2-дихидро- 1-трифлуорометансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин|-Г-ил)карбонил]-2 (ф енилметилокси)етил )-(((1,1-ди метилетилокси) карбонил ] амино]-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,150 g междинно съединение от етап
В на пример 29 в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,10 mL N-ме тилморфолин и 0,057 mL анхидрид на трифлуорометансулфоновата киселина и се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути. Реакционната смес се разрежда с 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 2x5 mL дихлорметан. Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с хексан - ацетон (3:1) като елюент се получава 0,136 g от желания продукт.
'НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,15 (m, 6Н), 7,15-6,93 (m, 2 1/2Н), 6,53 (d, 1/2И), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-
4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd,lH), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93- 1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,40 (s,9H).
Етап В: N-[ 1 (R) - [ (1,2-ди хи дро-1-три флуо ромета hмета нсулфонил-спиро(ЗН-индол-3,4'- пи пери дин) - l'-ил) карбонил]- 2-(фенилметилокси) етил] - 2-амино - 2 - метилпро па памид • · · · · 9··· • · · · ···· · ···· • ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · ·« ··· · · 9 9. 9 9 9 99
- 129 - j хидрохлорид
Към разтвор на 0,136 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и разтворът се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (5 mL) и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,20 mL 4М НО в EtOAc при О С. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,94 g от продукта като бяло твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,15 (m, 6Н), 7,156,93 (m, 2 1/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd,1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93- 1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H).
ПРИМЕР 36 !\'-{1(К)-((1,2-дихидро-1-бензенсулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил ] - 2-а ми но - 2 - метилп ропана ми д хидрохлорид
Към разтвор на 0,148 g от междинното съединение от етап В на пример 29 в 3 mL дихлорметан се прибавя 0,30 mL N-метилморфолин и 0,022 mL бензенсулфонилхлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 10 mL дихлорметан и се промива с 10 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбо-нат, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на ♦ · · ··· ··· • · · · ···· · ···· • ·· ·· ·· ·· · ♦ · · ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·····
- 130 остатъка върху 10 g силикагел с хексан-ацетон (3:1) като елюент се получава 0,190 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,190 g от горното междинно съединение в 3 mL дихлорметан се прибавя 3 mL трифлуороцетна киселина и разтворът се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбо-нат (5 mL) и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбона! и се к о н центрн - ра т. loan продукт te разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,40 mL 4М НС1 в EtOAc при 0“С. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,136 g от продукта като бяло твърдо вещество.
ГНЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, 2Н), 7,67-7,58 (m,
2Н), 7,52 (t,2H), 7,40-7,20 (m, 6И), 7,10-6,90 (m, 1 1/2H), 6,68 (J, 1/2H), 5,10 (dt, 1H), 4, 53 (ABq, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,00-3,80 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,73 (dt, 1H), 1,75 (dt, 1/2H), 1,48 (m, 1 1/2H), 1,20-1,05 (m, 2H).
ПРИМЕР 37
Етап А: N-[ 1 (R)-(( 1,2-дихидро-( 1-уреидометил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин|] -Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,148 g от междинното съединение от етап В на пример 29 в 5 mL 1,2-дихлоретан се прибавя 0,10 mL метилизоцианат и се разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционата смес се ·· ···· 44 44 ·· ···· ·· · 4 · · 4 4· • · · · 4 · · 4 4 4 4 44 • · 4 · ♦ 4 · 4 · 4 4 4е • 44 44·· 4· · 44 · 4 4 4 4··
- 131 ji изпарява до сухо. След флаш хроматография на остатъка върху 15 g силикагел с СН2С12 - ацетон (2:1) като елюент се получава 0,137 g от желания продукт.
Този продукт се обработва с 3 mL дихлорметан и 3 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,126 g бледожълто твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (dd, 1Н), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2 1/2H), 6,75 (d, 1/2H), 5,19 (dt, 1H), 4,604,50 ( m , 3 H ), 4,13 ( b d , 1 H), 3,90-3,68 ( m , 4 H ), 3,25 (t, 1 H), 2,90 2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2H), 1,85- 1,65 (m, 3 1/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59 (s, 4H).
ПРИМЕР 38 М-[1(11)-[(1(2-дихидро-1-[1-метоксикарбонил-1-метилетансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин]] - Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил)-2-амино-2-метиЛ’пропанамид трифлуороацетат
Етап А: 1,2-дихидро-1 - [ 1 -метоксикарбонил-1-метилетан сулфонил)-спиро[ЗН-ин до л-3,4'-пиперидин]
Към 5,06 g 1,2-дихидро-1-бензилоксикарбонилсп и ро[ЗН - и н дол - 3,4’- пи пе р и ди н J хидрохлорид в 50 mL дихлорметан се прибавя 3,0 mL триетиламин и 3,40 g ди-трет. бутилкарбонат и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и се разрежда с 100 mL етер и се промива с 50 mL 0,50 N водна солна киселина, 50 mL воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4 и се концентрира. Към този суров продукт в 50 mL етанол се прибавя 1 g 20%-ен паладиев • · • · · · • · • · ·· · · · · ··· • · · · ···· · ···· • ·· ♦ · · · ·· ··· · ··· · · · · · · • · · ·· ·· ·····
- 132 i . :
хидроксид върху въглен и се хидрогенира под балон с водород една нощ. Към 0,506 g от това съединение в 15 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,74 mL триетиламин и 0,41 mL карбометокси мета нсулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 25 mL етер и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 25 g силикагел с хексан етилацетат 4:1 като елюент се получава 1,79 g от желания продукт като плътно масло.
Натриев хидрид (0,102 g 60% в минерално масло) се промива с хексани и след това се суспендира в 5 mL сух Ν,Νдиметилформамид. Разтвор на 0,158 g от горното междинно съединение се прибавя в 1 mL Ν,Ν-диметилформамид и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се метилйодид (1,85 mmol) и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес, се излиза в 15 mL наситен воден разтвор на амонив хлорид и се екстрахира с етер (2x15 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода (15 mL), воден разтвор на натриев хлорид (15 mL), сушат се над МдЗОд и се концентрират като се получава 0,179 д от желания продукт.
’НЯМР (200 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, 1Н), 7,20-6,90 (m, ЗН), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
Етап В: ^[1(К)-[(1,2-дихидро-1-|1-метоксикарбонил-1метил-етансулфонил-спи ро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]] -Гил)карбоннл]-2-(индол-3-ил)етил1[[( 1, l-димeτилeτилoκcи)κapбoнил]aминo]-2-мeτилπpoπaнaмид •· ···· · · ·« ·· ···· • · · ··· ·· · • · · · ··«· ····· • ·· ·· 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 133Към разтвор на 0,179 g от междинното съединениее от етап А се прибавя 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо,алкализира се с 10 %ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с 2x10 mL дихлорметан. Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 0,120 g пиперидин като плътно масло. Към разтвора на това съединение в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,132 g от киселото междинно <ъ еди пени е от пример 2 1, етап В, 0,0.55 g хидроксибензтриазол, 0,102 g 1-(3-ди метила ми но пропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 25 mL етер и се промива с 15 mL 0,05N НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флапт хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с CH2CI2 - ацетон (5:1) като елюент ссе получава 0,094 g от желания продукт.
ЙНЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 2/ЗН), 8,50 (s, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,35 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,26-7,00 (m, 5Н), 6,90 (t, 1,1/ЗН), 6,40 (d, 2/ЗН), 5,285,16 (m, 1Н), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd.lH), 2,75 (t,lH), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s,9H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Етап C: ГЧ-[1(К)-[(1,2-дихидро-[1-метоксикарбонил1 - метилетансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4' -пиперидин]] - Гtt ·®ν· ·· ♦· ·· ···· ·· · ··· ··· • · · · ··«· · ···· • · · ··«· · · ·· · ···· ·· ···
- 134 ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Разтвор на 0,094 g от междинното съединение от етап В се обработва с 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 30 минути, изпарява се до сухо и се обработва с етер като се получава 0,082 g от желания продукт.
•нямр (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,35 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,26-7,00 (m, 5Н), 6,90 (t, 1 1 /ЗН), 6,40 (d, 2/ЗН), 5,28-5,16 (m, 1Н), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd.lH), 2,75 (t,lH), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 211), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 39
ГЧ-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНинд9л-3,4'-пипсридин]Г-ил)кар0онил]-2-|индол-3-ил)етил]-3a мино - 3 - метилб ута на ми д хидрохлорид
Етап А: Г\’-(1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]1'-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил J -3-а ми но -3 метил бута на мид
Към суспензия на 1,14 g 1,2-дихидро-1 - метансулфонил-спи ро[ЗН-индол-3,4'-пи пери дин J хидрохлорид (получен както е описано в етап А на пример 18 (метод 1)) в 50 mL дихлорметан се прибавя 0,80 mL N-метилморфолин, 1,00 g Nтрет.бутилоксика рбонил-О-три птофан, 0,80 g хидроксибензтриазол и 1,20д 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 100 • · · · · ···· • · · 4 · · · · · · · ·· • · · · · ·· ·· · · ·· • · · · · · · «« ·· · · · «· ·····
-135 mL етер и се промива с 50 mL 0,05N НС1, 50 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над Mg SO 4 и се концентрира.
Разтвор на горното междинно съединение в 50 mL етилацетат при 0°С се обработва с НС1 (газ) в продължение на 2 минути и след това се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се сух етер (50 mL) и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Добив 1,44 д.
Към 0,86 g от аминхидрохлорида в 30 mL дихлорметан се прибавя 0,24 mL N - м етил мо рфоли н, 0,36 g х и д рокси бсн ? ί р и а зол, 0,56 g 1 (3-ди м етн л а м и но п ро п и л) - 3етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с 100 mL етер и се промива с 0,05N HCI (50 mL), 50 mL наситен \аНСОз, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с CH2CI2 - ацетон (5:1) като елюент се получава 0,74 g от желания продукт.
В разтвор на 0,74 g от горното междинно съединение в 5 mL етилацетат при 0°С се барботира сух HCI газ в продължение на 2 минути и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се етер за пълно утаяване на продукта. 1върдият продукт се филтрира и промива с етер под азот и се суши като се получава 0,57 g от желания продукт.
*НЯМР (CD3OOOD, 400 ΜΗζ) δ 7,69 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, /ЗН), 7,37-6,90 (m, 5Н), 6,82 (bt, 1 1/ЗН), 6,43 (d, 2/ЗН), 5,315,18 (m, 1Н), 4,40 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63-3-38 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,20 (bd, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,38 (2H), 1,36 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,34 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H), ·· ·««·
9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 99 999
9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ··· · · · · ·9
9 9 9 9 9 9 9 9 999
- 1361,20,1Н), 1,20-0,94 (m, 1 1/ЗН), 0,03 (dt, 2/ЗН).
ПРИМЕР 40
1Ч-(1(К)-](1,2-дихидро- 1-метансулфонил-спиро]ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-]3]2(Я)-3-дихидроксипропил]амино]-3-метилбутанамид хидрохлорид
Етап А: М-(1(Я)-](1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4’-пи перидин] -1'-ил)ка рбонил]-2-(индол-3ил)етил]-(3-(2(К)-3-дихидроксипропил]амино]-3метилбутанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,3() g от съединението получено в етап В на пример 39 в 5 mL сух метанол се прибавя 1,5 g безводен натриев ацетат, 0,30 g (R)- 1,2-изопропилиденIлицералдехид (Tetrahedron, 1985, 41, 31 17) и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се тетрахидрофуранов разтвор на натриев цианоборохидрид (8,7 mL от 1М разтвор) и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 20 mL вода и се екстрахира с дихлорметан (3x10 mL). Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 mL), сушат се над К2СО3 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - метанол (98:2) се получава 0,146 g от редуктивно аминираното съединение.
'НЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8,70-8,40 (m, 2Н), 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,37 (t, 1Н), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,28 (d, 2/ЗН), 7,20-6,95 (m, 4 1/ЗН), 6,52 (d, 2/ЗН), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,55-4,24 (m, 3H), 4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,703,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,802,70 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,70 (t, 2/3H), 1,52 ♦« ···· ·· ·· ·· ···· ·· · ······ • · · · ···· · ···· • · · ·· · ·· ··· · ··· ····· · ·· · ·· ·· ·····
-137 (bd, 1/ЗН), 1,44 (s,2H|, 1,43 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 1H),
1.25 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,20-1,05 (m, 2H), 0,90-0,65 (m, 1/3H), 0,30 (dt, 2/3H).
Етап В: Разтвор на 0,146 g от горното межинно съединение се разбърква в 3 mL метанол и 0,100 mL концентрирана солна киселина в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и твърдото вещество се промива с етер и се суши като се получава 0,109 g от желания продукт.
!НЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d,
1/ЗН), 7,41 (d, 2/ЗН), 7,38 (d, 1/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,26 (d, 2/ЗН), 7,21-7,10 (m, 411), 7,08-7,00 (m, 2 1/ЗН), 6,63 (d, 2/ЗН),
5.25 (dd, 2/ЗН), 5,19 (dd, 1/ЗН), 4,36 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/ЗН), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,43 (s,2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s,l H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,04-0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 41 \-{1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-[3[2(К)-хидроксипропил]амино]-3-метилбутанамид хидрохлорид
Етап А: М-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-{3-(2(Р)-хидроксипропил]амино]-3-метилбутанамид хидрохлорид
Към 0,26 g от междинното съединение от етап В на пример 39 се прибавя 5 mL сух метанол, 1,5 g безводен натриев ацетат, прясно получен 0,10 g 2(К)-(тетрахидропиранил)окси-пропионалдехид и се разбърква в продължение
138 на 1 час при стайна температура. Прибавя се тетрахидрофуранов разтвор на натриев цианоборохидрид (8,5 mL от 1М разтвор) и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2x15 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над К2СО3 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - метанол (98:2) се получава 0,219 g от желания продукт.
Горният продукт се разбърква в 3 mL сух метанол с
0,10 mL концентрирана солна киселина, изпарява се до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 0,174 g от съединението съгласно заглавието като бледожълта пяна.
^НЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,41 (d, 2/ЗН), 7,38 (d, 1/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,26 (d, 2/ЗН), 7,21-7,10 (m, 4Н), 7,08-7,00 (m, 2 1/ЗН), 6,63 (d, 2/ЗН),
5,25 (dd, 2/ЗН), 5,19 (dd, 1/ЗН), 4,36 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/ЗН), 3,92-3,83 (m, 1Н), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83- 1,65 (m, 1H), 1,43 (s,2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1 H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,04-0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3II).
ПРИМЕР 42 1Ч-[1(И)-П(3-оксоспиро[изобензофуран-1(ЗН),4'пиперидин1]Г-ил)карбонил)-2-(фенилметокси)етил]-2-амино-2метилпропанаиид трифлуороацетат
Етап А:
Към 0,165 g киселото междинно съединение получено както е описано в етап В на пример 19 в 10 mL CH2CI2 се ·· ···· ·· ·· ·« ···· • · · ··· · · · • · · · · · · · · ···· • ·· ·· ·· · · ··· · ··· ···· · · • · · · · · · ·····
- 139 прибавя 0,095 g 3-оксоспиро[изобензофуран-1 (3H),4rпиперидин), 0,067 g хидроксибензтриазол и 0,110 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL CH2CI2 и се промива с 20%-на водна лимонена киселина (5 mL), наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 mL), суши се над MgSO4 и се концентрира. След флаш хроматография тна остатъка върху 10 g силикагел с хексан-ацетон (3:1) като елюент се получава 0,234 д от присъединителния продукт.
Към разтвор на 0,024 g от горното междинно съединение в 1 mL СН2С12 се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Летливите компоненти се изпаряват и остатъкът се обработва с етер като се получава 21 mg от съединението съгласно заглавието като твърдо вещество.
!НЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ J,85 (d, 1/2H), 7,80 (d, 1/2H), 7,63 (t, 1/2H), 7,54-7,40 (m, 2 1/2H), 7,35-7,20 (m, 5 1/2H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1/2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,96 (bd, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,18-3,10 (m,lH), 2,13 (dt, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 1,47 (s, 1,5 H), 1,46 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
ПРИМЕР 43 >]-[1(К)[(1,2-дихидро1-метансулфонил-спиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил]-2-амино2-метилпропанамид хидрохлорид
Етар А: 1Ч-[1(И)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-4• · · · • · ' • · * « • * * · • · · ·
- 140 - i фенилбутил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Това съединение се получава от 2(R)-Nтрет.бутоксика рбонил-5-фенилпентанова киселина и 1,2дихидро -1 - мета нсулфонилспи ро[ЗН-индол-3,4'- пи перидин] хидрохлорид като се използва химическия процес описан за получаване на съединението от пример 18.
FAB-MS Изчислено за МТ = 526,2, намерено m/е = (т +1) 527,9.
ПРИМЕР 44
М-(1(Н)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро]ЗНи н д о л - 3,4' - п и п е р и д и н ] Г - и л) к а р б о н и л ] - 2 - (ф е н и л м е т и л т и ο Ιο тил]-2-амино-2-метилпро пана мид трифлуороацетат
Етап А: N - {1 (R) -((1,2-ди хи д ро-1 - мета нcyлφoнилcπиpo[ЗH-индoл-3,4’-πиπepидин]Γ-ил)κapбoнил]-2(фенилметилтио) етил] -2-а ми но -2 -метил пропана мид трифлуороацетат
Това съединение се получава от търговски достъпния N-трет.бутилоксика рбонил-5-бензил-О-цистеин и 1,2-дихидро1 - м ета н с улфо н и л с п и ро [ 3 Н - и н д ол - 3,4' - п и п е р и д и н ] хидрохлорид като се използва химическия процес описан за получаване на съединението от пример 18.
FAB-MS Изчислено за C27H36N4O4S2: МТ = 544,7, намерено m/е = (т+1) 548,5.
ПРИМЕР 45 М-(1(Р,5)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пи перидин] - Г-ил)карбонил]-2-(2'-пиридометилокси)етил]-2-а ми но-2-метил пропан а мид трифлуороацетат
Етап А: 1,1-диметилетилов естер на N-[1(R,S)-](1,2дихидро-1-метансулфонилсп и ро]ЗН-индол-3,4'-пипери дин]-Г• · · ·9 9 • · · ·· f • · · · 9999 · 99 9 9 • ·· ·· ·· ·· · · « · • · · ··»· « « ·· · ·· ·· · ·9 9 ·
- 141ил)карбонил]-2-хидроксилкарбаминова киселина |
Към разтвор на М-трет.бутилоксикарбонил-(О)-серин (56 mg, 274 mmol) в 2,5 mL тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя 1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро{ЗН-индол-3,4'-пи перидин] хидрохлорид (получен от пример 18, етап А, 83 mg, 0,274 mmol), триетиламин (45 mL, 0,33 mmol), хидроксибензтриазол (44 mg, 0,33 mmol) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодии мид хидрохлорид (63 mg, 0,33 mmol). След 3 часа сместа се разрежда с етилацетат и след това се промива последователно с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичния! слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства посредством MPLC (силикагел, 100% етилацетат) като се получава 112 mg (90%) от съединението съгласно заглавието.
Етап В: 1,1-диметилетилов естер на N [ 1 (R,S)-]( 1,2дихидро -1 - мета нсулфонил-спи ро]ЗН-и идол-3,4' - пи перидин]-1 'ил)ка рбонил]- 2-(2'-пиридометилокси)етил]ка рбаминова киселина
Към свободен от масло натриев хидрид (получен от 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид чрез промиване с хексани (Зх), 9 mg, 0,21 mmol), в 0,3 mL тетрахидрофуран се прибавя 2-пиколилхлорид (16 mg, 0,1 mmol) в 0,3 mL Ν,Νдиметилформамид. След 5 минути към реакционната смес се прибавя полученото междинно съединение от етап А (45 mg, 0,1 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се разрежда с етер. Етерният слой се промива с вода (5х), воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След пречистване (препаративна ТСХ, силикагел, 100% етилацетат), • · · · ·· «· · · ·· trtt • · · · · · ··· • · · · ···· · ···· • ·· ·· · · · · ··« · • · · ···· · · ·· · ·· · · ·· · ··
- 142 се изолира 16 mg от съединението съгласно заглавието (29%).
*НЯМ₽ (400 MHz, CDCI3 , смес от ротамери): δ 8,53 (m, 1Н), 7,77-6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m,
1/2H), 4,25 (m, 1/2H), 4,10 (m, 1/2H), 3,91-3,67 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,91 (s, 3/2H), 2,89 (s, 3/2H), 2,79 (m, 1H), 1,95-1,69 (m, 4H), 1,42 (s, 9/2H), 1,41 (s, 9/2H).
Етап C: М-(1(Я,5)-[(1,2 дихидро-1-метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин] Г-ил)карбонил]-2-(2'пи ри дометилокси) етил] - 2-а ми но- 2- метил п ропа на ми д трифлуорацетат
Разтвор на междинното съединение получено от етап В (16 mg, 0,029 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура 1/2 чс и след това се концентрира. Към разтвор на този остатък в 1 mL хлороформ се прибавя трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин (6,5 mg, 0,032 mmol), хидроксибензтриазол (4,3 mg, 0,032 mmol), триетиламин (10 mL, 0,064 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)- е гилкарбодии мид хидрохлорид (6 mg, 0,032 mmol). След 12 часа при стайна температура сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ТСХ (силикагел, 100% етилацетат). Пречистеното съединение се концентрира. Към остатъка се прибавя трифлуороцетна киселина при стайна температура. След един час сместа се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието (5,3 mg).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес на ротамери): δ 8,70 (широк s, 1Н), 8,30 (m, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,36 (т, • · • · » ♦ • · ·· ♦ · · · ·· · • · · · · · ·· ····· • · · · · ·· · · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9999
- 1431Н), 7,24 (m, 1 1/2H), 7,06 (m, 1 1/2H), 5,24 (t, 6Hz, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,56 (d, 13Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,01-1,78 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H).
ПРИМЕР 46 !Ч-{1(К,5)-|(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(2'-пиридотио)етил]-2а ми но-2- метил пропана мид трифлуорацетат
Етап А: 1,1 -ди мететилов естер на N-] 1 (R,S)-(( 1,2ди хи дро-1 - мета нсулфонилспиро[ЗН-и ндол-3,4'- пи перидин] - Ги л) к а р б о н и л ] - 2 ( 2' - пи ри дотио) етил] к а р б а м и н о в а к и < е л и н а
Към освободен от масло суспензия на натриев хидрид (600 mg, 7,5 mmol) в 20 mL N, N - д и м е т и л ф ο р м а м и д се прибавя М-трег.бутилоксикарбонил-О-цистеин (1,2 д, 5,4 mmol) в 20 mL Ν,Ν-диметилформамид при -10°С. Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква още един час. Към реакционната смес се добавя 2-бромпиридин (0,514 mL, 5,4 mmol) в 10 mL Ν,Ν-диметилформамид. След нагряване в продължение на 20 часа при 80°С към реакционната смес ссе прибавя Cui (1,03 g, 5,4 mmol) и се разбърква при същата температура в продължение на още 20 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в 0,5N солна киселина и се екстрахира с етер. Етерният слой се филтрира през целит, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством MPLC (силикагел, метиленхлорид/метанол=10/1). Към това пречистено съединение (170 mg, 0,57 mmol) в метиленхлорид се прибавя 1,2- дихи дро -1- мета нсулфонилспи ро]ЗН-индол-3,4'- пиперидин] хидрохлорид (получен в пример 18, етап А, 172 mg, 0,57 ·· ··· · • · · · · · ·· ·· ·· · · · · ·· · • 9 9 9 · · · · · · · ·· • ♦ · ·· · · · · · · ·9
9 9 9 9 9 9 9· ·· 9 99 9999999
- 144mmol), триетиламин (95 mL, 0,68 mmol); хидроксибензтриазол (92 mg, 0,68 mmol) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиииид хидрохлорид (130 mg, 0,68 mmol) и взаимодейства съгласно процедурата описана в пример 45, етап А като сеполучава съединението съгласно заглавието (310 mg, 99%).
Етап В: М-[1(К,8)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин ]- Г-ил)карбонил]-2-(2'пиридотио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение от етап А (290 mg, 0,53 mmol) посредством процедура на дезащита с трифлуороцетна киселина. 1ака се получава съединението съгласно заглавието (102 mg).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): δ 8,45 (dd, 1Hz, 1Н), 7,61 (m, 1H), 7,39-7,05 (m, 6H), 5,27 (m, 1H), 4,52 (t, 12Hz, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,80 (m,l H), 3,45 (m, 1H), 2,98 (s,
3H), 2,90 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,60 (s,
3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H). FAB MS: 532,7 (M+l).
ПРИМЕР 47
М-[1(К,8)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро(ЗНи н до л - 3,4' - π и π е ρ и д и н ] - Г - и л) к а р б о н и л ] - 2 - (ц и кл о х ек с и л т и о) етил]-2-амино-2-метилпропанамид три флуора цетат
Етап А: N-трет.бутилоксикарбонил-циклохексил-цистеин
Към разтвор на циклохексилмеркаптан (1 mL, 8,18 mmol) и метил 2-ацетамидоакрилат (1,29 g, 9 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя каталитично количество натриев хидрид при стайна температура. След 7 дни реакционната смес се концентрира. Разтвор на остатъка в 20 mL 6N солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа и се охлажда при стайна температура. Полученият ·· ··· · • ·
- 145 разтвор се оставя да стои 12 часа и се филтрира. Твърдият продукт се суши под вакуум. Към смес от тази хидрохлоридна сол в 1N разтвор на натриев хидроксид (15 mL) се прибавя дитрет.бутиликарбонат (1,68 д, 7,7 mmol) в 15 mL 1,4-диоксан. След 12 часа сместа се излива в 0,5N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтриране и концентриране се изолира съединението съгласно заглавието с 92% добив (2,23 д).
Етап В: 1,1-димететилов естер на N - [ 1 (R, S) - [ (1,2 ди х и д ро -1 - мета нсулфонилспи ро(ЗН-индол - 3,4' - пи пери ди н] Гил)ка рбонил)- 2-(циклохексилтио) етил ]-карба ми нова киселина
Получава се от междинното съединение получено в етап А (303 mg, 1,0 mmol) по процедурата описана в пример 45, етап А, като се получава съединението съгласно заглавието (420 mg) с 76% добив.
Етап С: N-[ 1 (R,Sj-[( 1,2-дихидро1-метансулфонНл спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(циклохексилтио)етил]-2-[[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Разтвор на междинното съединение получено в етап
В (420 mg, 0,76 mmol) в 5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна тмпература в продължение на 1/2 час и след това се концентрира и суши. Към разтвора на този остатък в 10 mL хлороформ се прибавя трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин (170 mg, 0,84 mmol), хидроксибензтриазол (113 mg, 0,84 mmol), триетиламин (116 mL, 0,84 mmol) и 1-(3-ди м етил а м и но п ро пил)-З-етил ка рбо ди и м и д хидрохлорид (160 mg, 0,84 mmol). След 12 часа при стайна температура
I - 146 - I сместа се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства с помощта на MPLC (силикагел, хексани/етилацетат = 1/1) като се получава съединението съгласно заглавието (430 mg) с 89%.
Етап D: 1Ч-[1(К,5)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(циклохексилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуо ра цета т
Разтвор на междинното съдинение получено в етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура 1/2 час като се получава съединението съгласно заглавието (33 mg).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): δ 7,38 (d, 8Hz, 1Н), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,39 (m? 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05-1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,32 (m, 5H).
FAB-MS: 537,9 (M+l).
ПРИМЕР 48
N-[ 1(К,5)-[(1,2-дихидро-1-метансулфони.гспиро[.ЧНиндол-3,4'-пиперидин]-1’-ил)карбонил]-2-(циклохексилсулфинил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор от междинното съединение от пример
47, етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 1 mL метанол се прибавя натриев перйодат в 1 mL вода при стайна температура. След два часа взаимоействие реакционната смес се разрежа с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев сулфит.
• *
- 147 t I ! - i
Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. След дезащита на остатъка по процедура с трифлуороцетна киселина (пример 47, етап D) се получава суров проукт, който се пречиства с помощта на препаративна ТСХ (силикагелл, метиленхлорид/метанол/амониев хироксид = 10/1/0,1). Пречистеният проукт се подкислява повторно с HCI в етер като се получава съединението съгласно заглавието (21 mg). 'НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от диастереомери и ротамери): δ 7,38-7,04 (m, 4Н), 5,43 (m, 1Н), 4,50 (m, 1Н), 4,05 (m, 1Н), 3,96 (ш, 2Н), 3,38 (m, 1Н), 3,13 (m, 1Н), 2,98 (s, ЗН), 2,90-2,71 (т, ЗН), 2,05- 1,74 (т, 9Н), 1,62 (т, 611), 1,51-1,32 (т, 5Н). FAB-MS: 553,9 (М + 1).
ПРИМЕР 49
ГЧ-[1(К,5)-((1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(циклохексилсулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор от междинното съединение получено в пример 47, етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 1 mL метанол се прибавя калиев пероксимоносулфат (OXONE) в 1 mL вода при стайна температура. След взаимодействие 1 час реакционната смес се разрежа с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев сулфит. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Към остатъка се прибавя трифлуороцетна киселина по процедурата описана в пример 47, етап D като се получава суров продукт, който се пречиства с помощта на препаративна ТСХ (силикагел, метиленхлорид/ метанол/амониев хидрокси = 10/1/0,1). Пречистеният продукт се подкислява повторно с НС1 в етер като се получава съединението съгласно заглавието (12 mg).
• ·
148 ^НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): δ 7,36 (dd, 7,2 Hz, 1Н), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2 H), 2,91 (m, 1H), 2,201,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,51-1,32 (m, 5H). FAB-MS: 569,9 (M+l).
ПРИМЕР 50
N( 1 (R) - [ (сп и ρ o [ б енз o [ b ] ти o ф ен-3 (2 H), 4'п и п ep и д и н ]
Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил|етил] - 2-амино- 2-метил пропан амид хидрохлорид
Етап А: 1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-3-хидрокси4-метилен-1,2,5,6-тетрахидропиридин
Към суспензия/разтвор на метилтрифенилфосфониев йодид (30 д, 74 mmol) в 150 mL тетрахидрофуран се прибавя бавно бутилитий (2,5 N, 25,5 mL, 63,7 mmol) при 0°С. След разбъркване един час при суайна температура към реакционната.смес при стайна температура бавно се прибавя защитен с N-трет.бутило кси ка рбони л на група 4-пипридин (получен от 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид по процедура описана в Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene, John Wiley and Sons, NY, 1981) в 50 mL тетрахидрофуран. Тази реакционна смес се разбърква 2 часа и се филтрира. Филтратът се концентрира и пречиства (MPLC, силикагел, хексани/етилацетат = 10/1 като се получава Wittig-ов продукт (7,9 д) с 82% добив.
Към суспензия от селениев диоксид/силикагел (получена съгласно процедурата описана в Chem.Lett., 1981, 1703) в 30 mL метиленхлорид се прибавя трет.бутилхидропероксид (1,23 mL). След 15 минути се прибавя Wittlg-овият • · · · · · • · • · · « ··· · • · • · · · · продукт (0,72 g
-149 ί
3,69 mmol) в 5 mL метиленхлорид. Мътният разтвор се разбърква в продължение на 3 часа и се филтрира през целит. Филтратът се промива с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се концентрира и пречиства посредством флаш хроматография (хексани/етилацетат=4/1) като се получава съединението съгласно заглавието с 52% добив (0,41 д).
Етап В: 1 -[(1,1 -диметилетокси)ка рбонил]-4хлоро метил - 1,2,5,6-тетрахидропиридин
Междинното съединение получено в етап А (400 mg,
1,88 mmol) се разтваря в 10 mL беи зей, прибавя се тионилхлорид (165 ml, 2,26 mmol) и се нагрява до 60°С в продължение на 25 минути. Получената смес се излива във воден разтвор на NaHCC>3 и се екстрахира с етер. Етерният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието (333 mg, 77%).
' Етап С: 1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-4-П(2бромофенил)тио)метил1-1,2,5,6-тетрахидропиридин
Междинното съединение получено в етап В (330 mg,
1,43 mmol) се разтваря в 10 mL ацетон и се прибавят 2бромотиофенол (172 ml, 1,43 mmol) и калиев карбонат (390 mg, 2,86 mmol). Реакционната смес се нагрява до 60сС в продължение на един час и след това се филтрира през силикагел (100% етер). Органичният слой се концентрира и пречиства с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексани/етилацетат = 10/1) като се получава съединението съгласно заглавието с 84% добив (460 mg).
Етап D: Г-((диметилетокси)карбонил]-спиро[бензо[Ь]тиофен-3(2Н),4'-пиперидин ·· ····
• · · · · · • · • ♦<·
- 150Междинното съединение получено от етап С (450 mg,
1,17 mmol) се разтваря в 60 mL бензен и ссе прибавя AIBN (10 mg) трибутилкалаен хидрид (644 mL, 2,39 mmol). Тази смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер и се прибавя бром докато реакционният разтвор се промени в кафеникав цвят.
Към този кафеникав разтвор при стайна температура се прибавя DBU (650 mL) на капки. Полученият мътен разтвор се филтрира през силикагел и се промива с етер. Етерният разтвор се концентрира и остатъкът се пречиства посредством кръгова хроматография (силикагел, хексани/етилацетат = 10/1 като се получава съединението съгласно заглавието (157 mg) с 43% добив.
Етап Е: N-] 1 (1R)-[(спиро[бензо[Ь]тиофен-3(2Н) ,4'пиперидин] Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропана мид хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение получено в етап
D (50 mg, 0,164 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура в продължение на 1/2 час и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с хлороформ и се промива с воден разтвор на \аНСОзОрганичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира като се получава свободен амин (32 mg) с 95%.
Към разтвор на свободния амин (5,1 mg, 0,025 mmol) в 1 ml хлороформ се прибавя междинното съединение получено в пример 21, етап С (9,2 mg, 0,0246 mmol), хидроксибензтриазол (4,0 mg, 0,0295 mmol) и 1 -(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (5,6 mg 0,0295 mmol) при стайна температура. След 12 часа реакционната смес се ··· ···· · · ·· · ·· · · ·····
- 151 ! ι излива във вода и се екстрахира с хлороформ. Хлорбформният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (силикагел, хексани/етилацетат = 1/1) като се получава безцветна пяна (13 mg, 94%). Съединението съгласно заглавието се получава от тази безцветна пяна съгласно процедурата описана в пример 18, етап С.
’НЯМР (400 MHz, CD3OD) смес от ротамери: δ 7,62 (d, 8Hz, 2/ЗН), 7,54 (d, 8Hz, 1/3Η), 7,39 (d, 8Hz, 2/3Η), 7,35 (d, 8Hz, 1/3Η), 7,19-7,00 (m, 6 1/3Η), 2,62 (m, 1Η), 1,72-1,65 (m, 2 1/ЗН), 1,61 (s, 411), 1,50 (s, 2H), 0,94 (m, 111), 0,10 (m, 2/311).
FAB-MS: 477 (m+1).
ПРИМЕР 51
Етап A: 1 ',2-диметилспиро[изоиндолин-1 -он-3,4'пиперидин]
Към разбъркван разтвор на 2-метилизоиндолин- 1-он (1,47 д, 10 mmol, получен от фирмата Aldrich Chemical Company) и мехлоретамин хидрохлорид (2,9 д, 15 mmol) в N,Ν'диметилформамид (50 mL) при 0сС под аргон, бавно се прибавя калиев хидрид (35% в минерално масло, 4,5 д, 40 mmol). Реакционната смес след това бавно се затопля до стайна температура и се разбърква още 3 часа. ТСХ (60% етилацетат в хексан) показва, че реакцията е завършила. Сместа бавно се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат шест пъти. Обединените органични екстркти се сушат (Na2SO4) и се изпряват. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография като се екстрахира градиентно с 5-10% метанол в дихлорметан и се получава 1,17 g от продукта.
- 152 ’НЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 7,85 (dd, J=l,5 Hz, 6,5Hz, 1H), 7,81 (d, J-7,1 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m,2H), 3,03 (s, 3H), 2,952,90 (m, 2H), 2,71 (dt, J = 2,6Hz, 11,4Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 4,7Hz, 13Hz,2H), 1,44 (d, J=l,6Hz, 13Hz, 2H).
FAB-MS изчислено за C^Hjg^O, 230, намерено 231 (М+Н).
Етап В: 2-метилспиро[изоиндолин- 1-он-3,4'пи периди н]
Процедурата на деметилиране се осъществява съгласно Tidwell and Buchwald, J.Org.Chem., 1992, 57, 63806382. Към разбъркван разтвор на продукта от етап Л (1,0 g, 4,35 mmol) в 1,2-дихлоретан (10 mL) при 0°С се прибавя 1хлоретил-хлороформиат (0,56 mL, 5,2 mmol) и сместа се раазбърква в продължение на 20 минути. Прибавя се метанол (10 mL) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на един час. След изпаряване и пречистване с помощта на флаш кюлона и елуиране с 10-20% ΝΗ,^ΟΗ-ΜβΟΗ (1:10) в хлороформ се получава 0,63 g продукт.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d,J=8Hz, 1Н), 7,85 (d, J = 8Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H),3,10 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,72 (широк d, J = 14Hz, 2H). El MS изчислено за C|3HjgN2O. 216, намерено 301 (M + ,5%), 216 (M + ), 185, 160.
Етап С: 1,1 -Диметилетилов естер на 2-метилспиро(изоиндолин- 1-он З,4'-пиперидин]-1'-карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 2-метилизоиндолин-1 -он (100 mg) в Ν,Ν-диметилформамид (2 mL) се прибавя излишък от калиев хидрид в минерално масло при 0°С под аргон. След минути се прибавя бис(2-бромоетил)-трет.бутилкарбамат ··· ···· · · • · · ·· ·· ····· | - 154 (2m, 1H), 4,98 (широк s,lH), 4,60-4,50 (широк m, 1H), 3,64-3,50 (широк m, 1H), 3,40-3,05, 2,72-2,64 (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45,1,44 (2s, 9H), 1,40-0,40 (няколко m, 2H).
FAB-MS изчислено за C33H41N5O5 587, намерено 588 (M + H), 532,488.
Етап F: N-( 1 (R)-( (2-метилспи ро(и зоиндолин-1-он3,4'пиперидин]-1'ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава като се използва НС1 и етилацетат, от продукта от етап Е.
}НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,84-6,89 (m, 9Н), 5,30,
5,15 (2dd, 1Н), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1 H),3,65-3,50 (m), 3,40-3,15 (m), 2,95, 2,58 (2s, 3H), 2,95-2,85 (m), 2,55-2,47 (m), 2,22-2,15 (m), 2,09-2,00 (m), 1,65, 1,64, 1,60
FAB -MS изчислено за C28H33N5O3 471, намерено 472 (M + H).
ПРИМЕР 52 ^-[1(К)-[[1-[[[[[6-[([4-азидо2-хидрокси-5-йодофенил]карбонил]амино]хексил]амино]карбонил]метил)сулфонил)-2,3дихидроспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]2(фенил мети локси)етил]-2-ам и но-2 -метил пропана мид хидрохлорид
Към разтвор на търговски достъпен N-хидроксисукцинимидил-4-азидо-2-хидрокси-безоат в 5 mL CH2CI2 се прибавя 6-1Х1-трет.бутоксикарбонил-норм.хексиламин хидрохлорид и 0,10 mL основа на Hunig и се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и се хроматографира върху 15 g силикагел. След • · · · • · ·· · ··· · · · • · * « ···· · ···· • ·· ·· · · ·· ··· · ··· ···· · · • · · ·· ·· ·····
I -153-:
(300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура в продържение на 1 час и се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Сместа се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (Na2SO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна ТСХ при елуиране с 60% етилацетат в хексан, при което се получава 16 mg продукт.
!НЯМР (400 MHz, CDC13): δ 7,89 (dd, J = l,3Hz, 5,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 4,35-4,10 (широк m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 5,3 Hz, 13Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46 1,40 (m, 2H). FAB-MS изчислено за ^18^4^03, 316, намерено 317 (М + Н, 100%).
Етап D: 2 - метил с пи ро [ и зои ндол и н-1-он-3,4'пиперидин]
Междинното съединение от етап С (16 mg) се обработва с концентрирана НС1 и МеОН при стайна температура в продължене на 2 часа и се изпарява като се получава желаният продукт.
Всички спектрални данни на това съединение са същите както в етап В.
Етап Е: \-(1(К)-[(2-метилспиро[изоиндолин-1-он3,4'пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-([1,1диметилетилокси)карбонил]амино]2-метилпропанамид
Съединението се получава съгласно стандартна процедура на свързване, от a(R)-[[2-[[(1,1 -диметилетокси) карбонил]амино]-2,2-диметил-1-оксоетил]амино)-1Н-индол-3пропанова киселина (25 mg) и продукта от етап В.
’НЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 8,58, 8,44 (2 широки s,
1Н), 7,80-7,15, 6,44 (m,d,J = 7,6Hz общо 10H), 5,43-5,36, 5,22-5,15 • · · · • · • · ·· · ··· ·· · • · 9 9 9 9 9· · · 9 · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 ·· ·· 9 99 9 9
-155 ii елуиране c хексани-етилацетат (2:1) се получава 0,229 g ацилиран продукт. Към 29 mg от горния продукт се прибавя 2 mL тетрахидрофуран и 2 mL 0,01 М водна NaOH, 25 mg калиев йодид. Прибавя се хлорамин-Т (15 mg) и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакцията се прекъсва с 2 mL наситен разтвор на натриев тиосулфат, разрежда се с 5 mL 0,05N НС1 и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка (5 g силикагел) с хексанетер (3:1) се получаг>а 26 mg йодиран продукт. Дезащитата на N-трет.бутилоксикарбонилната група се извършва с 4М НС1 в етилацетат като се получава 21,4 mg хидрохлорид.
Към разтвор от този продукт в 5 mL СН2С12 co прибавя 49 mg от киселото междинно съединение от етап А на пример 33, 0,016 mL N-метилморфолин, 19,8 mg хидроксибензтриазол и 29 mg 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се обработва и пречиства по обичаен начин.
Още един път се провежда дезащита на Nтрет.бутилоксика рбонилната група с 4М НС1 в етилацетат. Така се получава съединението съгласно заглавието като жълтокафяво твърдо вещество. Този продукт се алкализира чрез разтваряне в 2 mL наситен NaHCOg и се екстрахира с СН2С12 (2x3 mL). Обединените органични фази се сушат над Na2SO4 и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
*НЯМР (CDCI3, 400 MHz) Съединението съществува • · · · · · • · ·· ·· ··· · • * · · · · • · · · · · ···· • ·· ·· · · · · ··· · · · · · · ·· · ·« ·· · · · · · i - 156 - j като смес 3:2 от ротамери. δ 8,40-8,20 (m, 1Н), 7,95 (s, 2/ЗН), 7,90 (s, 1/ЗН), 7,40-6,90 (m, 9 1/ЗН), 6,70 (s, 2/ЗН), 6,55 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,70-4,40 (m, 4H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,70 (dt, IH), 1,901,20 (m, 14H), 1,30 (s, 6H).
ПРИМЕР 53
N[ 1 (S)[( 1,2дихидро1- метилсулфонилспиро[ЗН индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилсулфонил)етил] -2-а мино - 2 -метил п ропана мид хидрохлорид
Етап. А: №-{1(5)-[(1,2-дихидро-1-метилсулфонил< пи ро[ 3 Н и идол - 3,4’ - пи и ери ди н ] -1' - ил I к а рбонил]-2(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
Проба от N -[ 1 (S) -[(1,2-ди хи д po l -метилсулфонил спи ро|ЗН-индол-3,4'-пи перидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилтио)етил]-2-Ц1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид (пример 44, етап С) 72 mg, се разтваря в 0,5 mL метанол и се охлажда в ледена баня. Към о получения разтвор на капки, при разбъркване се прибавя разтвор от 101 mg OXONE (ТМ) в 0,5 mL вода. Реакцията се контролира няколко часа с помощта на ТСХ върху силикагел GF плочки, развити с 2:1 етилацетат:хексан, наблюдават се в повече две полярни петна, които нарастват за сметка на изходния продукт. Когато изходният продукт по същество е изчерпан, реакционната смес се довежда почти до сухо под ток от азот и остатъкът се екстрахира с хлороформ.
Екстрактът се суши над MgSO4 и се подлага на препаративна ТСХ на плочки със силикагел GF с размери 8 х 8 х 1000 μ, които се развиват с етилацетат:хексан. Изолират се две ивици. По-малко полярният компонент се разтваря в 0,5 mL
• · · ··· · ···· • ·· ·· ·· ··· · • · · · · · · • · · ·· ·····
-157i ; - ί анизол, охлажда се на ледена баня и се обработва с 0,5 mL трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се затваря и се отстранява от банята. След 30 минути, основното количество трифлуороцетна киселина се отстранява посредством вакуум с аспиратор, а остатъчното количество анизол се изпарява под азотен поток. Остатъкът се разбърква в хлороформ и се разклаща с IM К2НРО4, прибавя се достатъчно количество NaOH до рН>9. Хлороформът след това се отстранява и водната фаза се екстрахира още няколко пъти с хлороформ, обединените органични фази се сушат с MgSO4 и се сушат под намалено налягане до смолест продукт. След препаративна ТСХ върху силикагел C.F плочки с 0,5:5:95 конц.ШЦОЖМеОН: CHCI3 се получава свободната основа на съединението съгласно заглавието.
Изчислено за C27H3gN4OgS2: МТ = 576,7, намерено m/е = (т+1) 577,5.
Етап В: N - [ 1( S)[ (1,2-ди х и д р ol-м етил <у л н и л спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин[Г-ил)карбонил]-2(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Хидрохлоридна та сол на съединението от етап А погоре се получава като се използват стандартни процедури описани по-горе като се получава съединението съгласно заглавието.
ПРИМЕР 54
Получаване на два N-(l(S)-{(lf2-AHXHApo-lметилсулфонилспи ро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин1- Гил)карбонил]-2-(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорида ···: ·· ·· ......
· ··· . ..
• · · · ···· . ....
* · · · · · » · · ... .
·..· . .... .:
• ·· ·♦ ···..
- 158 Етап А: ГЧ-]1(5)-](1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин]-1 '-ил)карбонил]-2-(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
Продуктът от по-полярната ивица от етап А, пример
53, се подлага на деблокиране с трифлуороцетна киселина/ анизол по процедурата описана тук и след това се обработва с прпаративна ТСХ, като се изолират две ивици, съответстващи на двата очаквани диастереомерни сулфоксида.
За по-малко полярния диастереомер: изчислено за C27H36N4O5S2 МТ = 560,7, намерено: m/е = (ш+1) 561,7.
За по-полярния диастереомер: изчислено за
C27H36N4O5S2 МТ = 560,7, намерено: т/е = (т + 1) 561,7.
Етап В: N - ] 1 (S) - ] (1,2 ди хи дро -1 - метил с улфонилспи ро ]ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилсулфонил)етил]-2-а ми но - 2- метил пропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава чрез използване на някое от съединенията изолирани от етап А вместо съединението получено в етап А на пример 53 и вместо съединението получено в етап В на пример 53.
ПРИМЕР 55 №-(1(Р)-](1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро]ЗНиндол-3,4’-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид мезилат
Това съединение се получава чрез обработване на свободната основа получена в пример 18, етап С метансулфонова киселина. Съединението съггласно заглавието се получава чрез прекристализиране из етилацетат-етанолвода. Т. на топене 166°-168°С.
·· ·· ·· ···· • · · · · · • ···· · · · a.
* · · · · ··· · • · · · · · ·· ·· ·· · ♦ ·
- 159 i ПРИМЕР 56 2,3,За,4,6,6а-хексахидро-2-оксо-1Н-тиено|3,4-<1]имидазол-4(5)-пентанова киселина-6-[[ЦГ-Ц(29й)-[[2-амино-2метил-1-оксопропил]амино]-3-(фенилметилокси)-1оксопропил]-2,3-дихидроспиро(ЗН-индол-Л,4'-пиперидин]-Гил]сулфонил]метил]карбонил]амино]хексилов естер трифлуорацетат
Към разтвор на 0,108 g от междинното съединение получено в пример 33 етап А в 5 mL CH2CI2 се прибавя 20 mg 6-аминохексанол, 28 mg хидроксибензтриазол и 24 mg 1-(3диметиламинопронил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 mL СН2С12 и се промива с 0,5 N HCI (5 mL), наситен воден разтвор на \аНСС>з (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография (10 g силищагел) с СН2С12-ацетон (1:1) като елюент. «
Към 56,2 mg от горното междинно съединение в 2 mL СН2С12 и 2 mL N,Ν-ди метилформа ми д се прибавя 23 mg биотин, 14 mg 4-N ,N-ди метила минопи ридин, 28 mg 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се обработва по обичаен начин. След пречистване на остатъка посредством флаш хроматография върху 5 g силикагел с СН2С12-а цетон (1:1) като елюент се получава 22 mg биотинов конюгат. Дезащитата на N-трет.бутилоксика рбонилната група с помощта на СН^С^-трифлуороцетна киселина води до получаване на 18,9 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
• · · · · · • · • · ·· · · · · ·· · ··· ··· J J · ··♦·· ····· ··· ···· · · • · · ·· ·· ·····
I -160-.
]НЯМР (400 MHz, CDCI3). Съединението е смес 3:2 от ротамери. δ 8,45-8,23 (m, 1Η), 7,9 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,00 (dt, 2/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,60-4,42 (m, 4H), 4,28 (bt, 1H), 4,15-4,00 (m, 6H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,70 (d,
1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,00-0,60 (m, 18H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s,
3H).

Claims (16)

1. Съединения с формула
X /
Формула I
Формула II в които R| означава СрС^алкил, арил, арил(С|-С0алкил) и Сз-С7ЦИКлоалкил(С |-Сбалкил) или С ;-Сзалкил-К-С ;-Сзалкил, арил(С0-С5алкил)-К-(СрС5алкил), Сз-С7ЦИКлоалкил(С()-С5 алкил)-К-(С|-С5алкил), където К е О, S(O)m, N(R2)C(O)r C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О или -CR2=CR2- или С = С и където арилната група е дефинирана по-долу и R2 и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 9 халогенни атома, S(O)mR2ai 1 А° 3 OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат ·· ··· · да бъдат заместени с фенил, фенокси, халофенил, 1-3 Cj-Cg алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)m R2« 1 А° 2 CF3- OCF3, нитро, N(R2)(R2), N(R2C(O)R2, C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N (R2)S(O) 2a рил или N(R2)SO2R2,
R2 означава водород, С^.С^алкил, Сз-С2циклоалкил, а където две СрСдалкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват Сз-Сдциклен пръстен включващ в даден случай кислород, сяра или NR2a'
NR2a означава водород или Cj-Сдалкил,
R3a и R3b означават независимо един от друг водород, халоген, СрСдалкил, OR2, циано, OCF3, метилендиокси, нитро, S(O)mR, CF3 или C(O)OR2, а когато Кза и R3b са в орто разположение могат да образуват С5 до Cg алифатен или ароматен пръстен, в даден случай включващ 1 или 2 хетероатома като кислород, сяра или азот,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород, СрСдалкил, заместен СрСдалкил, където заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидрокси групи, 1 до 3 Cj-Cjg алканоилокси, 1 до 3 С j-Сдалкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, С |-Сдалкоксика рбонил , S(O) m (С j-Cga л кил) или R4 и R5 взети заедно могат да образуват - (CH 2) rLa (СН2) s, където La е C(R2)2, О, S(O)m или N(R2), ths независимо един от друг са 1 до 3 и R2 има горните значения,
Rg означава водород или Cj-Сдалкил,
А означава
- 3 t !
R?
--(CH2)X— C—(CH2)y-R 7a или r7 —Z-(CH2)X—c—(CH2)y-R7a където x и у независимо един от друг означават 0-3,
Z означава \ - R 2 или Ο,
Ry и Rya независимо един от друг означават водород, СрС^алкил, OR2, трифлуорометил, фенил, заместен Cj-Ce алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, 1 до 3 флуорни атома, S(O) mR2' C(O)OR2, Сз-Суциклоалкил, N(R2)(R2)i C(O)N(R2)(R2) или r7 и R7a независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или Rya групите, като мостът съдържа 1 до 5 въглеродни атоми,
В, В, Е и F независимо един от друг означават C(Rg)(R|g), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един или два от заместителите В, D, Е или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5, 6 или 7 членен пръстен и при условие, че В, D, Е или F могат да означават CiRgHRjo) или С~О само когато един от останалите заместители В, D, Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg, В и D или D и Е заедно могат да означават N=CR|g- или CRjq^N или В и D или ·· ···· • · · • · · • · ·· • ·· • · · ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ··· · ·· ···· • ·· • ··♦· • ···· • · ·· ···
D и Е заедно могаг да означават Cg=CRjg , при условие, че един от другите заместители В и
Е или F е едновременно О,
S(O)m или NRg,
Rg и R10 независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)царил, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qapHA или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 СЩ-Сдалкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
Rg означава R2, (CH2)qapMA, C(O)R2, C(O)(CH2)qa рил, SO2R2, SO2 (CH 2) qa рил, C(O) N (R2) (R2), C(O) N(R2) (CH2) qa рил, C(O)OR2, 1Н-тетразол-5-нл, SO3II, SO2 \ll( X, SO2 X ( R 2) а ри л, SO2N(R2)(R2) и групата (CH2|q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С{алкнл и R2 и арил могат освен тона в даден случай да бъдат заместени с 1 до 3 OR2a, O(CH2)qapHA, 1 до 2 C(O)OR2a, 1 до 2 C(O)O(CH2)qapHA, 1 до 2
С(О) N(R2a) (R2a) · 1 Д° 2 C(O)N(R2a)(CH2)qaPHA, 1 до 5 халогенни атома, 1 до 3 С|-С4алкил, 1,2,4-триазолил, 1Н ’ тетразол-5-ил, С(О) N HSO2R2a, S(O) m«2aС(О) X'HSO2(CH2)qa рил, SO2NHCsN, SO2 N HC(O) R2a , SO2NHC(O)(CH2)qaPHA, X (R2)C(O) X4R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qapHA, N(R2a)(R2a). N(R2a)C(O)R2a, N (R2a)C(O) (CH2) qa рил, OC(O) N (R2a) (R2a) - OC(O) N (R2a )(CH2)q арил, SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)Ri j, където w e 2-6 и Rjj може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, m е 0, 1 или 2, х е 1 или 2 q в даден случай може да бъде 0, 1, 2, 3 или 4 и
G, Η, 1 и J са въглеродни, азотни, серни или • · • · · · кислородни атоми, така че най-малко един е хетероатом и един от G, Η, I или J може в даден случай да отсъствува при образуването на 5 или 6 членен хетероциклен ароматен пръстен и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е
К—С—N—С—А—ν' \
Rs където Rj означава СрС^алкил, арил(С рС4алкил) и С3СбЦиклоалкил(С|-С4алкил), С1-С4алкил-К-С|-С4алкил, арил(С()-С5алкил)-К-(С;-С4алкил), С3-С7ЦИКлоалкил(С0-С5 алкил)-К-(С(-С4алкил), където К е О, S(O)m, -CR2 =CR2-, -С=С- или N(R2)C(O), където R2 и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 7 халогенни атома, S(O) mC j-С4алкил, OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат да бъдат заместени с 1-2 С1-С4 алкил, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2, CF3, OCF3, N(R2C(O)R2, C(O)OR2, SO2N(R2)(R2), или N(R2)SO2R2, • · ···· • · · · · · • · · · · · • ···· · · · · · • · · · · :
•· ·· ·· ·«« ί
Rj означава водород, С|_С^алкил, Сз-Суциклоалкил, и ако две СрС^алкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват циклен пръстен включващ в даден случай 1 до 2 хетероатома като кислород, сяра или NR^a»
NR2a означава водород или СрС^алкил,
Иза и Кзь означават независимо един от друг водород, халоген, СрСдалкил, ОР2,метилендиокси, нитро, S(O)mC]-C4aAKHA, CF3 или C(O)OR2,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород, Cj-Cf,алкил, заместен СЦ-С^алкил, където заместителите мотат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 2 хидрокси групи, 1 до 2 Cj-Cg алканоилокси, 1 до 2 С j-Сеалкилокси или S(O) m (С ; С^алкил)
А означава
Т7
--(СН2)— С—(СН2)у—
I или
Т7 —N(R2)-(CH,)— С—(СН2)у— ^7а където х и у независимо един от друг означават 0, 1 или 2,
R7 и R7a независимо един от друг означават водород, Cj-С^алкил, OR2, заместен СЦСЦ алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, 1 до 3 флуорни атома, S(O) щС]-С4алкил, C(O)OR2, или R7 и Rya независимо един от • ·· · • · · · · · · • · ···· · ·· друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленова мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или R?a групите, като мостът съдържа 1 до 3 въглеродни атоми,
В, D и F независимо един от друг означават
C(R8)(Rio), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един от заместителите В, D или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5 или 6 членен пръстен и при условие, че В, D и F могат да означават C(Rg)(Rig) или С=О само когато един от останалите заместители В, Du F е едновременно О, S(O) m или XRy,
Rg и Rjq независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)чарил, (CH2)qC(O)OR2, (СН2)qC(O)O(CH 2) qa рил или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с I до 3 халогенни атома, 1 до 2 С|-С4алкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
Rg означава R2, (СН2)чарил, C(O)R2, С(О)(СН2)чарил, SO2R2, SO2 (СН 2 ) qa ри λ , С(О) N(R2)(R2), С(О) N (R2) (СН 2) qa рил , 1Н-тетразол-5-ил, SO2NHCsN, SO2N (R2)a рил, SO2N(R2)(R2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 СрС2алкил и R2 може в даден случай да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, О(СН2)чарил, 1 до 2 C(O)OR2a, С(О) N (R2a) (R2a), S(O)mR2a, 1 Н-тетразол-5-ил, С(О) N HSO2R2a ,
С(О) NHSO2(CH2)qa рил, N (R2a)С(Ο) N (R2a) (R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qapHA, а арилт може да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С]-С4алкил, 1Нтетразол-5-ил, SO2(CH2)WCONH-(CH2)WNHC(O)R 1 j, където w е 2-6 и Rn може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, • · · · · · • · · · · · • · · · · · ···· • · · · · * ·· ·· ·· ···
8 m е Ο, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, ί, 2 или 3 и арилната група е фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че не присъствува F.
4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че е
IV в коя го
Rj означава С;-С4алкил, арил(С|-С4алкил), Cg-Cg циклоалкил(С j-Сдалкил) или (С| -С4алкил)-К-С|-С2алкил, арил 1сОс2алкил)'к'1с1'с2алкилк Сз-С5Циклоалкил(С()-С2алкил)-К(С j-С2алкил), където К е О или S(O)m и арилната група може да бъде заместена с 1 до 2 С1-С4алкил, 1 до 2 халогенни атома, OR2, C(O)OR2, CF3 или S(O)mR2,
R2 означава водород, СрС4алкил, циклоСз-С5алкил и • · · · οι ί ако два С|-С4алкилни групи са свързани с един атом, те могат да образуват С5-Сбциклен пръстен в даден случай включващ хетероатоми кисслород или NR2a,
R2a означава водород или С1-С4алкил,
R3a и R31J независимо един от друг означават водород, халоген, С1-С4алкил, C(O)OR2, хидрокси, Ср С4алкокси, 5(О)тСрС4алкил или CF3,
R4 и R5 независимо един от друг означават водород,
СрС4алкил, заместен С1-С4алкил, където заместителят може да бъде 1 или 2 хидрокси групи или S(O) m (С|-Сзалкил),
I’ А е: —(СН2) — с— където х е 0 или 1,
R7 и Rya независимо един от друг означават водород, СрСзалкил или R7 и R7a могат независимо един от друг да . бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образува алкиленов мост между крайния азотен атом и алкилната част на R7 или R7a групи като се образува 5 или 6членен пръстен съдържащ крайния азотен атом,
В и D независимо един от друг означават C(Rg)(Rjg), С=О, О, S(O)m, NRg при условие, че единият В и D може да бъде C(Rq)(Rjq) или С=О само когато другият В и D е О, S(O)m или NRg,
Rg и Rfo независимо един от друг означават водород,
R2 или (СН2)чарил и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 СрС4алкил, OR2 или
1 до 2 C(O)OR2, • · · · • · • · • · « • · ·♦ ···· ·· • · · « · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ··
- 10 i
Rg означава C(O)R2, С(О)(СН2)царил, SO2R2, SO(CH2)qapHA, C(O) N (R2) (R2), C(O) N(R2(CH2)qa рил и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С2алкил и R2 може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 OR2a, О(СН2)Чарил, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a)< S(O)mR2a). 1Н-тетразол-5-ил, C(O)NHSO2R2a или N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a) и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С1-С2алкил, C(O)OR2a,
1 Н-тетразол-5-ил или S(O)mR2a,
SO2 (СН 2) qCON Н (СН 2) WN НС( О) R j j, където w = 2-6 и RH може в даден случай да бъде биотин, арил и арил в даден случай заместен с 1 до 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо, нитро, m е 0, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3, арил е фенил, нафтил, пиридил, индолил, тиенил или тетразолил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула • · R3a e H- F<
D е O, S, S(O)m, N(R2, NSO2(CH2)tapHA, NC|O)(R2), v
NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2(CH2) qC(O) N(R2) (R2),
N SO2(СИ2)qC(O) N (R2 (CH2) WOH, ··· ···· · ф ·· · ·· ·· ·· ···
- 12 i
N—NH
N-SO2(CH2)q—ς
N=N арилът е фенил или пиридил, а фенилът може да бъде заместен с 1-2 халогенни атома,
R2 е Н, С1-С4алкил, m е 1, 2, t е 0, 1, 2, q е 1, 2, 3, w е 2-6 и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
Г^ЕНРЬПЬг-дихидро-Ьметансулфонилспиро^Ни нд ол-3,4’ -пипери ди н]-1'-ил) ка рбонил] -2 -(Ш-индол-З-ил) етил2-амино-2-метилпропанамид,
1Ч-]1(К)-{(1,2-дихидро-1-метанкарбонилсулфонилспиро|ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3ил)етил-2-амино-2-метилпропанамид,
1Ч-(1(Р)-((1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро]ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3-ил)етил 2-амино-2 - метил п ро па на мид,
М-[1(К)-[(3,4-дихидро-спиро(2Н-1-бензопиран-2,4'пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3-ил)етил-2-амино-2метилпропанамид,
М-]1(кН(2аЦетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро{изохинолин-4,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3• 4
4 4 4 4
- 13 ил) етил-2-а мино-2-метил προ пана ми д,
М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро13Ниндол-3,4'-пиперидин]- 1’-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид,
Мезилатна сол на М-(1(К)-((1,2-дихидро-1метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'пиперидин}Гил) к а рб онил ]-2-(фен и л м етил о кс и) ети л ]-2-а м и н о-2метил π рο па на м и д, ]\-[1(К)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(2',6'-дифлуорофенилм етил о к си) е ι ил ]- 2 - а м и и о - 2 - м ети л и ро па на ми д, №[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5-флуорспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин}Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид,
М-[1(8)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4’-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамиду \-|1(К)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-3-фенилпропил]-2амино-2-метилпропанамид,
Г\-[1(к)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'пиперидин)Г-ил)карбонил]-3-циклохексилпропил]2-амино-2-метилпропанамид,
N-(1(R)-[(1,2-ahxhapo 1 - метансулфонилспи ро{ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил]-2-амино2-метилпропанамид,
N-[ 1 (R)-[( 1,2-дихидро -1 -метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4' пи пери дин] - Г-ил)карбонил1-2-(5-флуоро-1Н-индол-3ил) етил J-2-а ми но -2-метил пропана ми д, • · ··· ·
N-[ 1 (R) - [ (1,2-дихидро- 1-метансулфонил-5флуороспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]2-(5-флуоро- ί Н-и ндол-3-ил) етил]-2-а ми но-2-метил пропана мид, М-]1(И)-](1,2-дихидро-1-(2-етоксикарбонил)меилнсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин ]-Г ил)ка рбонил] - 2-( 1 Н-индол-3-ил)етил ]- 2-а ми но - 2 метилпропанамид,
РЧ-(1(К)-((1,2-дихидро-1,1-диоксоспиро]ЗНбензотиофен-3,4’-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)-етил]-2-а мино-2 -метил пропана мид и техни фариацевтичноприемли ви соли.
7.Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са в която Rp R2> Кза- R3b- R4' R5> R6> A> D· G, Η, I, J и n са дефинирани както в претенция 1.
8. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула • · · · • · • · · · или
взаимодейства със съединение с формула Л Л НООС—Α-Ν или НООС—Α-Ν L където R1( R2, R3a, R3b- R4- r5 , Rg, А, В, , Е,
имат значенията дефинирни в претенция 1 и L е защитна група, която се отстранява ако присъствува и при желание се образуват соли.
9. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула
2а • · · · · · • ···· · « · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· взаимодейства със съединение с формула
R2 Rfi θ R4
Γ II I4 R2 Вб Q
N—C—A—N—R5 или
COOH
COOH
12a където където R|, R2> R3a' R3b- r4' r5' r6» A' b- » E- F< G' I» J и n имат значенията дефинирни в претенция 1 и L е защитна група, която след това се отстранява ако присъствува и при желание се образуват соли.
10. Метод за повишаване концентрацията на ендогенен растежен хормон у хора или животни, характеризиращ се с това, че на такива хора или животни се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
11. Състав за повишаване ендогенната продукция или освобождаването на растежен хормон у хора или животни, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
12. Състав за повишаване ендогенната продукция или освобождаването на растежен хормон у хора или животни, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, в комбинация с друго средство стимулиращо освобождаването на растежен хормон като GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, фактор (GRF) освобождаващ растежен хормон, един от неговите аналози IGF-1 или IGF-2.
13. Метод за лечение на остеопороза характеризиращ се с това, че пациентът с остеопороза се • · · · • · • · • · · · • · · • · · • · • · · ·· ·
- 17 t i
лекува c бифосфатно съединение в комбинация със съединение съгласно претенция 1.
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че бифосфатното съединение е алендронат.
15. Състав за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител, бифосфатно съединение и съединение съгласно претенция 1.
16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че бифосфатното съединение е алендронат.
·· · ··· ··· • · · · ···· · ···· • ·· ·· · · ·· ··· · ··· ···· · · • · « ·· ·· ·····
Преработени претенции в отговор на доклада от международната патентна експертиза
BG99710A 1992-12-11 1995-06-07 Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон BG61979B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PCT/US1993/011038 WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99710A true BG99710A (bg) 1996-01-31
BG61979B1 BG61979B1 (bg) 1998-11-30

Family

ID=26844709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99710A BG61979B1 (bg) 1992-12-11 1995-06-07 Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (bg)
EP (1) EP0615977B1 (bg)
JP (1) JP2509530B2 (bg)
CN (1) CN1034733C (bg)
AT (1) ATE220071T1 (bg)
AU (1) AU673552B2 (bg)
BG (1) BG61979B1 (bg)
CA (1) CA2110670C (bg)
CZ (1) CZ151495A3 (bg)
DE (1) DE69332075T2 (bg)
DK (1) DK0615977T3 (bg)
DZ (1) DZ1736A1 (bg)
ES (1) ES2177538T3 (bg)
FI (1) FI952863A0 (bg)
HR (1) HRP931486B1 (bg)
HU (2) HUT72076A (bg)
IL (1) IL107837A0 (bg)
MX (1) MX9307850A (bg)
NO (1) NO952295L (bg)
NZ (1) NZ258412A (bg)
PL (1) PL176993B1 (bg)
PT (1) PT615977E (bg)
RO (1) RO115804B1 (bg)
RU (1) RU2168512C2 (bg)
SI (1) SI9300646A (bg)
SK (1) SK282166B6 (bg)
WO (1) WO1994013696A1 (bg)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
HUT75224A (en) * 1993-10-19 1997-04-28 Merck & Co Inc Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995034311A1 (en) * 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5783582A (en) * 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
EP0823904A4 (en) * 1995-04-19 1998-09-09 Merck & Co Inc Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
ATE288444T1 (de) * 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
WO1997015574A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
SK51198A3 (en) * 1995-10-27 1998-11-04 Merck & Co Inc Method for producing n-[1(r)-[(1,2-dihydro-1- -methanesulfonylspiro[3h-indole-3,4'-piperidine-1'-yl)carbonyl]- -2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamide
EP0870199B1 (en) 1995-12-13 2006-07-26 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
AU3220097A (en) 1996-05-22 1997-12-09 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998016527A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
WO1998018815A1 (en) * 1996-10-25 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JP2000514838A (ja) * 1997-05-14 2000-11-07 藤沢薬品工業株式会社 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6251902B1 (en) 1997-06-25 2001-06-26 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
BRPI9911756B1 (pt) * 1998-06-30 2016-06-14 Helsinn Healthcare Sa composto, uso do mesmo, e composição farmaceutica
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
JP2002520011A (ja) 1998-07-13 2002-07-09 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進物質関連受容体および核酸
JP2002522058A (ja) 1998-08-10 2002-07-23 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド イヌ成長ホルモン分泌促進物質受容体
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1112071A4 (en) * 1998-08-18 2003-03-19 Lilly Co Eli SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONES
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1158996A4 (en) * 1999-02-18 2005-01-12 Kaken Pharma Co Ltd NEW AMIDE SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONE DERIVATIVES
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6420376B1 (en) * 1999-07-13 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
EP1227090A4 (en) * 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMINE DERIVATIVES
WO2001060796A1 (fr) 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE PHENOXYALKYLAMINE UTILES EN TANT QU'AGONISTES DU RECEPTEUR OPIOIDE $g(d)
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
AP2001002264A0 (en) 2000-08-30 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Sustained release formulations for growth hormone secretagogues.
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
WO2002059117A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003061660A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
US7396846B2 (en) 2002-04-09 2008-07-08 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
BRPI0311812B8 (pt) 2002-06-05 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
WO2004080459A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Method for treating mild cognitive impairment and for preventing or delaying alzheimer’s disease
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
NZ543102A (en) * 2003-04-24 2008-12-24 Incyte Corp Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7504506B2 (en) 2003-11-04 2009-03-17 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
CA2561801A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamides and uses thereof
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023608A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
TW200621244A (en) 2004-08-19 2006-07-01 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
JP2008521825A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
MX2008000585A (es) * 2005-07-14 2008-03-14 Hoffmann La Roche Derivados de indol-3-il-espiro-piperidina como antagonistas del receptor v1a.
US7858635B2 (en) 2005-12-22 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US20070213341A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
EP2051712A2 (en) 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel spiropiperidine derivative
KR20090107088A (ko) 2007-02-09 2009-10-12 트랜자임 파르마 인크 거대고리 그렐린 수용체 조절제 및 이의 사용 방법
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
EP2598517B1 (en) * 2010-07-28 2019-06-26 The University of Queensland Modulators of protease activated receptors
AR086554A1 (es) * 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
RU2695649C2 (ru) * 2014-08-05 2019-07-25 Раквалиа Фарма Инк. Производные серина в качестве агонистов грелиновых рецепторов
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
US12589097B2 (en) 2018-02-21 2026-03-31 OrphAl Therapeutics Inc. Apilimod compositions and methods of use
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 Orphai Therapeutics Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5536716A (en) * 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
HU9501683D0 (en) 1995-08-28
BG61979B1 (bg) 1998-11-30
MX9307850A (es) 1994-06-30
FI952863A7 (fi) 1995-06-09
CA2110670C (en) 2001-04-17
RO115804B1 (ro) 2000-06-30
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
CN1034733C (zh) 1997-04-30
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10
SI9300646A (en) 1994-09-30
AU5232093A (en) 1994-06-23
PT615977E (pt) 2002-10-31
PL309331A1 (en) 1995-10-02
NO952295L (no) 1995-08-10
HU211301A9 (en) 1995-11-28
NO952295D0 (no) 1995-06-09
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
CN1092071A (zh) 1994-09-14
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
AU673552B2 (en) 1996-11-14
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
DK0615977T3 (da) 2002-07-22
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
NZ258412A (en) 1997-01-29
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
PL176993B1 (pl) 1999-08-31
SK282166B6 (sk) 2001-11-06
US5652235A (en) 1997-07-29
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
HUT72076A (en) 1996-03-28
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
SK75995A3 (en) 1995-11-08
IL107837A0 (en) 1994-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99710A (bg) Спиропиперидини и техни хомолози,стимулиращи освобождаването на растежен хормон
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
JP2509147B2 (ja) 成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
EP2788359B1 (en) Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists
HK1009276A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
CA3018344A1 (en) Neuropeptide s receptor (npsr) agonists