PL176993B1 - Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL176993B1
PL176993B1 PL93309331A PL30933193A PL176993B1 PL 176993 B1 PL176993 B1 PL 176993B1 PL 93309331 A PL93309331 A PL 93309331A PL 30933193 A PL30933193 A PL 30933193A PL 176993 B1 PL176993 B1 PL 176993B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
groups
group
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
PL93309331A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309331A1 (en
Inventor
Meng-Hsin Chen
David B. Johnston
Ravi P. Nargund
Arthur A. Patchett
James R. Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL309331A1 publication Critical patent/PL309331A1/xx
Publication of PL176993B1 publication Critical patent/PL176993B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki spiropiperydynowe o wzorze I, w którym· R 1 oznacza grupe C1 -C10 alkilowa, arylowa, heteroarylowa, arylo-(C1 -C6)- -alkilowa, heteroarylo-(C1-C6)alkilowa, C1-C7-cykloalblo-C 1 -C6alkilowa), C l-C5alkilo-K-Cr C5 alkilowaJ arylo-(C0-C5alkilo)-K-(C1-C 5alkilowa), hete- r o a r y lo - ( C O- C 5 a l k i l o ) - K - ( C 1- C 5 a l k i l o w a ) , albo C 3 - C 7 - -cykloalkilo- CO -C5 alki- lo- K-(C 1 -C5 -alkilowa), gdzie K oznacza O, S(O)m , N(R2)C(O), C(O)N(R2 ), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2 - lub -C= C-, przy czym R2 i grupy alkilowe moga byc ponadto podstawione przez 1 do 9 atomów chlorowca, S(O)m Ra2a, 1 do 3 grup OR2a lub C(O)OR2a, a grupy arylowa i heteroarylowa moga byc ponadto podstawione przez grupe fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenylowa, 1 do 3 grup C 1 -C6-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2 , grupa metylenodioksy, S(O)m R2 , 1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2 ), N(R2)C(O)(R2 ), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2) , SO2 N( R 2 )( R 2 ) , N(R2)SO2-ary- lowa, N(R2)SO2 -heteroarylowa lub N(R2)SO 2R2; R2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -C6 alkilowa, lub grupe C3-C7 cykloa- lkilowa, przy czym gdy dwie grupy C 1-C6 alkilowe sa przylaczone do tego sa- mego atomu, to moga one byc ewentualnie polaczone tworzac pierscien cykliczny C3 -C8 zawierajacy ewentualnie 1 tub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupe NR2a; R2a oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -C6 alkilowa, kazdy z R3a 1 R3 b oznacza niezaleznie atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1 -C6 alkilowa, OR2, cyjanowa, OCF3, metylenodioksy, nitrowa, S(O)m R 2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3a i R3a znajduja sie wzgledem siebie w pozycji orto, to moga byc polaczone tworzac pierscien alifatyczny lub aroma- tyczny C5 do C8, ewentualnie zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy wybrane spo- sród atomów tlenu, siarki 1 azotu; kazdy z R4 i R5 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe C1-C6 alkilowa lub grupe C1 -C6 alkilowa podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, R6 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe o wzorze 55, w której x i y oznaczaja 0 lub 1, a R7 i R7 a oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe C 1 -C6 alkilowa; B, D, E i F oz- naczaja niezaleznie C(R8 )(R1 0 ), O, C=O, S(O)m lub NR9, .... W zór I PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki spitypipdradynywe, wykazujące zdolność stymulowania uwalniania naturalnego lub endogennego hormonu wzrostu. W związku z tym związki według wynalazku mogą być stosowane w przypadkach wymagaj ących pobudzania wytwarzania lub wydzielania hormonu wzrostu, dotyczących ludzi z deficytem naturalnego hormonu wzrostu, oraz zwierząt wykorzystywanych w produkcji żywności, gdy pobudzanie hormonu spowoduje uzyskanie większego bardziej produktywnego zwierzęcia.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki spiropipdtydynewd przedstawione ogólnym wzorem strukturalnym I, w którym:
R1 oznacza grupę CrC 10 alkilową arylową, hdteryαtylywą, aryly-(C--C6)αlkilywą, heteroaralo-(C--C6)alkilową, C3-C7-cykloalkilo-(C1-C6alkilową), Cl-C5alkily-K-Cl-C5alkilywą, aryle-(C(-C5alkilo)-K-(Cl-C5alkilową), hdtdroaryle-(Co-C5αlkily)-K-(Cl-C5αlkilową), albo C3-C7-cykleαlkilo-(C(-C5αlkilo)-K-(Cl-C5-alkilową), gdzie K oznacza O, S(O)ni, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CityC®- lub -CsC, przy czym R2 i grupy alkilowe mogą być ponadto podstawione przez 1 do 9 atomów chlorowca, S(O)mR2l, 1do 3 grup OR2i lub C(O)OR2i, a grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione przez grupę fenylową fenoksylową, uhlotI^^’^o^^eίi^Ig^ lιy^^ą 1 do 3 grup C ^-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup
176 993
OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R.2)(R.2), N(R2)C(O)(R,), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2>SO2-heteroarylową lub \'iiR,)S(O2R,;
R2 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C6 alkilową, lub grupę C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy C-CR, alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogąbyć ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-C8 zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
R2a oznacza atom wodoru lub grupę CR-C(, alkilową; każdy z R3a i R31, oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC6 alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową. S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3J R3b znajdująsię względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do C8, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu;
każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC6 alkilowąlub grupę CrC?6 alkilową podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
R6 oznacza atom wodoru;
A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczaj ą 0 lub 1, a R7 i R7a oznaczaj ą niezależnie atom wodoru lub grupę Cj-CR alkilową;
B, D, E i F oznaczają niezależnie C(R8)(RW), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F sąnieobecne, tak że B, D, E i F sączłonami pierścienia 5- lub 6-członowego; z tym że B, D, E i F mogąoznaczać C^KR^) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NRg albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę N=CRo- lub -CR, o=N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę CR8=CRw, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O)m lub NR9;
każdy z R8 i Rw oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CiYRarylową. (C^Rheteroaryloweą (CH2)OC(O)OR2, (C^RO^OKC^Rarylową (CH2)qOC(O)(CH2)heteroarylowąlub (CH2)q(1H-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowców7, 1 lub 2 grupy Υ-(γ alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C(O)OR2;
R9 oznacza grupę R2, (CTRRarylową, (CH2)qheteroarylową, C(O)R2, C(O)(CH^2)qarylową, C(O)(CH2)qheteroarylową, SO2R2, SO^CCFRRarylową SO2(CH2)qlieteroairylow<ą (C(O)N(R2)(R2). C(O)N(R2)(ClI2)qarydo\vą. C(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową, C(O)OR2, 1H-tetrazol-5-ilową, SO3H, SO2NHC=N, S(O)2N(R2)arylową, SRORNRRRheteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (CH2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami CrC,4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR2a, O(CH2)qarylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qarylowych, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qheteroarylowych, 1do 2 grup C(Q)N(R2a)(R2a), 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)qarylowych, 1do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)q-heteroarylowych, 1do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grup C)-C4 alkilowych, grupą 1,2, 4-triazolilową 1H-tetrazol-5-ilową C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a, C(O)NHSO2(CH2)qaryl(^^ią COjNHSORCIRRheteroarylową. SOAdiC-N, arylową N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), \UYjC(T))N(R2RCHRammv;ą
N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qheteroarylową, N(R2a)C(O)R2a, N^ajOKC^Rarylową, NORaJCCOKCH^heteroarylową, OC^NflR)^, OC(O)N(R.2a)(CH2)qarylową OCOMR^C^Rheteroarylową lub SQ2(CH2)qOONH(CH2)wNHC(Q)R11, gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2. 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6-sześcioczłonowych, zawierających od 1 do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki;
m jest równe 0, 1 lub 2;
176 993 njest równe 1; q jest równe O, 1, 2, 3 lub 4;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
Grupę korzystnych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze III, w którym:
R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową, arylo-RRalkilową), heteroarylo-(CRalkilową), C3-C)ęykloalkilo-(CrC4alkilo\vą). (CRalkilo)-K-(CRalkilową), arylo-(Co-C5alkilo)-K-(CrC4alkilową), heteroarylo-RRalkiloj-K-RRalkilową) albo (C3-C7cykloalkilo)-(Co-C5alkilo)-K-(C1-C4alkilową), gdzie K oznacza O, S(O)m, -CR2=CR2-, -C=C- albo N(R2)C(O), gdzie R2 i grupy alkilowe mogąbyć ponadto podstawione przez 1 do 7 atomów chlorowca, grupą S(O)mC1-C4 alkilową grupą OR2 lub C(O)OR2a, a grupy arylowe i heteroarylowe mogąbyć ponadto podstawione przez grupę CR alkilową, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub 2 grupy OR2, CF3, OCF3, metylenodioksy, S(O)mR-2’ SO2N(R2)(R22-N(R2)SO2R2 albo C(O)OR2;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C,-C6 alkilową lub C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy C,-C6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C4-C6, zawierający ewentualnie 1 lub 2 heteroatomy wybrane z atomów tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
R2a oznacza atom wodoru łub grupę CR alkilową; każdy z R3a i R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę C'C alkilową, OR2, metylenodioksy, nitrową, S(O)mCrC4 alkilową, CF3 lub C(O)OR2a;
każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę RC, alkilową lub grupę RC alkilową, podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczają 0 lub 1, a każdy z R7 i R7a oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę RC alkilową;
B, D i F oznaczają niezależnie C(R8)(RW), C=O, O, S(O)m lub NRg, przy czym jeden lub dwa człony spośród B, D i F mogąbyć ewentualnie nieobecne, tak że uzyska się pierścień 5- łub 6-członowy; pod warunkiem że jeden z B, D i F oznacza C(R8)(R!o) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D i F oznacza w tym samym czasie O, S(O)m lub NR9, każdy z R8 i Rw oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R-,, grupę OR,, (CH,)„arylową, (CH2)qheteroarylową, (CH2)qOC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)airylową, (CH2)qOC(O)(CH2)qheteroarylową lub (CH2)q(1H-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowca, 1 lub 2 grupy CR alkilowe, 1 do 3 grup ORj, lub 1 do 2 grup C(O)OR2;
R9 oznacza grupę R2, (CHCarylową. (CH2)qheteroarylową C(O)R2, C(O)(CH2)qarylową C(O)(CH2)qheteroarylową, SOR, SO2(CH2)qarylową, SO2(CH2)qheteroar^’lową, (C(O)N(R2)(R2), CO)N(R2)(CH2)qarylową, C(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową, OR2, 1H-tetrazol-5-ilową, SO2NHC=N, S(O)2N(R2)arylową, S(O)2N(R2)heteroarylową, lub SO2N(R2)(R.2), przy czym grupa (COq może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami CR alkilowymi, a grupa R2 może być ewentualnie podstawiona przez 1do 2 grup OR2a, O(CH2)qarylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy CROR^, 1 do 2 grup ΟΌ)\©;ιΟ, S(O)mR2a, 1H-tetrazol-5-ilową, C(O)NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2)aarylową, C(O!\nSO2(CH2)qicteroaryIową. (R2a)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2DC(O)N(R2a)(CH2)qarylową, N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qheteroarylową, gdzie grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy OR^, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub dwie grupy RC alkilowe, C(O)OR2a, 1H-tetrazolil-5-ilową; SO2(CH2)vCONH(CH2)vNHC(O)R11 gdzie w oznacza liczbę całkowitąod 1do 6, a R11 oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2, 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
m jest równe 0, 1 lub 2; q jest równe 0, 1, 2 lub 3;
grupa arylowa oznacza grupę fenylowa, naftylową, zaś grupa heteroarylowa oznacza grupę pirydylową, tienylową, indolilową, tiazolilową lub pirymidynylową;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
Korzystne sązwiązki o wzorze III zdefiniowanym powyżej, w którym człon F jest nieobecny.
176 993
Następnąkorzystnąpodgrupę związków według wynalazku stanowiązwiązki o wzorze IV, w którym:
R1 oznacza grupę CrC10a^lową, arylo-(C^^C4a^lową), heteroarylotyCj ^alkilową), Cj-C^ykloalkilotyC, ^alkilowa), (C1-C4ałkilo)-K-C1-C2alkiłową, arylo-(C()-C2ałkiło)-K-(C, -C2 alkilową), heteroarylo-(CcC2alkilo)-K-(C]-C2-alkilową) albo C3-C6cykloalkilo-(C0-C2alkilo)-K-(CrC2 alkilową), gdzie K oznacza O lub S(O)m; przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione 1 lub 2 grupami C-C4 alkilowymi, 1-2 grupami OR2, C(O)OR2, CF3 lub S(O)mR-2 albo 1 lub 2 atomami chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C-C4 alkilową, C3-C6 cykloalkilową, a gdy dwie grupy C,-C4 alkilowe są przyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C5-C6, zawierający ewentualnie atom tlenu albo grupę NR2a;
R2a oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową; każdy z R3a i R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę C-C4 alkilową, hydroksylową, C(O)OR2, C-C4 alkoksylową, S(O)mCrC4 alkilową lub CF3;
każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C-C4 alkilową lub podstawioną C,-C4 alkilową, w której podstawnikami mogąbyć 1 lub 2 grupy hydroksylowe;
A oznacza grupę o wzorze 58, w której x jest równe 0 lub 1; każdy z R7 i R7a oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową;
B i D oznaczająniezależnie C(R8)(R!o), C=O, O, S(O)m lub NR9, pod warunkiem że jeden z B i D oznacza C^KRmO lub C=O tylko wtedy, gdy drugi z pozostałych członów B i D oznacza w tym samym czasie O, S(O)m lub NR9,
Każdy z R8 i R,o oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CH2)qarylową, (CH2)qheteroarylową, przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 2 atomów chlorowca, 1 lub 2 grupy C-C4 alkilowe, 1do 2 grup OR2, lub 1do 2 grup C(O)OR2;
R9 oznacza grupę C(O)R2, C(O)(CH2)arylową, C(O)(CH2)qheteroarylową, SO2R2, SO2(CH2)qarylową, SO2(CH2)qheteroarylową, (C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)qarylową. C(O)N(R2)(CH2)0heteroarylową, przy czym grupa (CH2)rl może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami CrC2 alkilowymi, a grupa R2 może być podstawiona przez 1 do 2 grup OR2a, OCH^arylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2:i, 1H-tetrazol-5-Uową, C(O)NHSO2R2a lub N(R2;1)C(O)N(R2,1)(CH2)qar^-lową N(R2a)C(O)N(R2a)(C^gheteroarylową, gdzie grupy arylowa i heteroarylowa mogąoyć ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy OR2;i, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub 2 grupy CrC2 alkilowe, COpty, 1H-tetrazoliłi5-ilową; S(O)mR2a lub S02(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)Rn, gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową, ewentualnie podstawioną lub 1 lub 2 grupami OR2,1 lub 2 atomami chlorowca, grupą arylową lub nitrową;
m oznacza 0, 1 lub 2; q oznacza 0, 1, 2 lub 3, przy czym grupa arylowa oznacza grupę fenylowąlub naftylową, zaś grupa heteroarylowa grupę pirydylową, indolilową, tienylową lub tetrazolilową;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
Najbardziej korzystną podgrupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze V, w którym:
R1 oznacza podstawniki wybrane spośród grup o wzorach 59-68,
R3a oznacza atom wodoru lub fluoru;
D oznacza O, S, S(O)m, MIR), NSO2(R2), grupę NSO2(CH2)tfenylową, grupę NSO^CH^jpirydylową, NC(O)R2>, NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2(CH2)()C(O)N(R2)(R2), NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)wOH, grupę o wzorze 69, grupę o wzorze 70 lub grupę o wzorze 71, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez 1 lub 2 atomy chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C-C4 alkilową; m jest równe 1 lub 2;
176 993 t jest równe 0, 1 lub 2; q równe jest, 1, 2 lub 3; w jest równe od 2 do 6;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
Wynalazek obejmuje także związki, będące stereoizomerami o konfiguracji określonej wzorem 1a, w którym Rb R2, R3a, R3b, R4, Rs, R6, A, B, D, E, F oraz n majjąznaczenia zdefiniowane powyżej dla wzoru I.
Korzystnymi konkretnymi związkami wchodzącymi w zakres związków o wzorze I zdefiniowanych powyżej są związkami wybrane z grupy związków, w skład której wchodzą.:
\-[1(R')-[(1,2-dihydro-1-metanosułf6nyl6spiro[3H-mdolo-3,4'-piperydynI-Γ-ylo)karbonyl6]-2-(1H-mdoł-3-ilo)etyło]-2-amino-2-metyłopropanamid,
N-[1(R)-[(-,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]--'-ylo)karbonylo]-2-( 1 H-indol-3 -iło)etyło]-2-amino-2-metylopr6panamid,
N-[1(R)-[( 1,2-dihydro---benzenosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]- f-ylo^arbonylo]-2-( 1 H-indol-3 -ilojety lo]-2-amino-2-metylopropanamid,
N-[-(R)-[(3,4-dihydro-spiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo] -2-( 1 H-indol-3-iło)etyło']-2-ammo-2-metylopropanamid,
N-[-(R)-[(2-aeetylo-1,2,3,4-tetrahydrospiro[izoceniollno-4,4'-piperydyn]-Γ-ylo)karbonyło]-2-(indoł-3-iło)etyło]-2-amino-2-metylopIΉpanamid,
Ni[1(R)-[(1,2-dihydro---metanosułfonyl6spiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]--'-yło)karb6nylo] -2-(fenylometoksy)etylo] -2-amino-2-metylopropanamid, metanosulfonian N-[ 1 (R)-[(1,2-dihydro---metanosułίbnyłospira[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]--'-ylo)karbonyło]-2-(fenyłometoksy)etylo]-2-amino-2-metyłopropanamidu, \-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metan6sulfonyl6spiro[3H-mdolo-3,4'-pipe:tydyn]-Γ-yl6)karbonyło]-2-(2',6'-difłuorofenylometoksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
N-[1(R)-[(-,2-dihydro-1-metanosulfonylo-5-fluorospiro[3H-indoło-3,4'-piperydyn] -1 '-ylo)k.arbonylo] ^-(fenylometoksy^tylo] -2-amino-2-metylopropanamid,
N-[1(S)- [(1.,2-dihydro-1 -metanosulfonylospiro [3H-indolo-3,4'-piperydyn]d'-ylo)karbonyło]-2-(fenyłom^etyłotio)etylo]-2-amino-2-metyłopropanamid,
N- [ 1 (R)- [(1,2-dihydro-1 -metanosulfonyłospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]- V-ylo)karbonylo]-3-fenylopropyło]-2-amino-2-metyloprΌpanamid, \-[-(R)-[(1,2-dihydro-1-met.ansułfonyłospiro[3II-mdolo-3,4'-piperydyn]d'-yło)karbonylo]-3-cykłoheksyłopropylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
N-[ 1(R)- [(1,2-dihydro-1 -metanosulfonylospiro [3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1 ^^karbonylo] -4-fenylobutylo] -2-amino-2-metylopropanamid,
N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulf6nylospiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-r-ylo)karbonylo]-2-(5-fluoro--H-indoł-3-ilo)etyło]-2-amino-2-metylopropanamid,
N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulf6nyl6-5-flu6rospiro[3H-ind6l6-3,4'-piperydyn]-Γiyło)karb6nylo]-2-(5-fluoro-1H-mdol-3-ilo)etyl6]-2-amino-2-metylopropanamid,
N- [ 1 (R)- [(1,2-dihydro-1 -(2-etoksykarbonylo)metyl6sulfonyłospiro [3 H-indolod ,4'-piperydyn]--'-ył6)karbonylo]-2-(1H-md6l-3-ił6)etyl6]-2-amino-2-metyłopropanamid,
N-[ 1 (R)-[( 1,2-dihydro-1,1 -dioksospiro [3H-benzotiofeno-3,4'-piperydyn] -1 '-ykfikarbonylo] -2i(fenyłometoksy)etył6]-2-amino-2-metyklpropanamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery. Szczególnie korzystnymi związkami z powyższej grupy związków są: N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metan6sulfonylospiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karb6nylo^-fenylometoksyfietylofk-ammo-k-metylopropanamid (związek o wzorze 74), oraz metanosulfonian N- [1(R) - [(1 ^-dihydro-1 -metanosul.fonylospiro[3 H-.indo.lo-3,4i-piperydyn]-1 i-ylo)karbonyl6]-2-(fenylomet6ksy)etylo]-2-amin6-2-metyl6pr6panamidu.
Dodatkowo nomenklaturę stosowaną w niniejszym opisie zilustrowano za pomocą związku o wzorze 72, którym jest:
176 993
N-[1(R)-[(3,4-dihydro-4-oksospiro[1H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn]-r-ylo)karbonylo]-4-fenylobutylo]-2-amino-2-metylopropanamid, oraz związku o wzorze 73, którym jest:
N-[1(S)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometylotio)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid.
Przedmiotem wynalazkujest także sposób wytwarzania nowych związków spiropiperydynowych o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę C(-C10 alkilową, arylową, heteroarylową, arylo-(C1-C6)alkilową, heteroarylo-(C1-C6)alkilową, C3-C7-cykloalkilo(CrC6alkilową), C^alkilo-K-C ^alkilową, arylo-(Co-C5alkilo)-K-(C1-C5alkilową), heteroarylo/Co^alkiloj-K-CCj^alkilową), albo C3-C7-cykloalkilo-(Co-C5alkilo)-K-(CrC5-alkilową), gdzie K oznacza O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- lub -C=C, przy czym R2 i grupy alkilowe mogą być ponadto podstawione przez 1 do 9 atomów chlorowca, S(O)mR2;i, 1 do 3 grup OR2a lub C(O)OR2a, a grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione przez grupę fenylową, fenoksylową, chlorowcofenylową, 1 do 3 grup C1-C6-alkilowych, 1do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2)SO2, heteroarylową lub N(R2)SO2R2; .
R2 oznacza atom wodoru, grupę CrC6 alkilową, lub grupę C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy Cj-C6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-C8 zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
R2a oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową;
każdy z R3a i R-3, oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę C rC6 alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową, S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R2a i R3b znajdują się względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do C8, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu;
każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodom, grupę CrC6 alkilową lub grupę CrC6 alkilową podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
R oznacza atom wodoru;
A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczają 0 lub 1, a
Ryi I©,, oznaczają niezależnie atom wodom lub grupę C-Ck, alkilową;
B, D, E i F oznaczająniezależnie C(R8)(R]0), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F sąnieobecne, tak że B, D, E i F sączłonami pierścienia 5- lub 6-członowego; z tym że B, D, E i F mogą oznaczać C(R8)^d) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NR9; albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę N=CRW. lub -CR^N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę CR8=CRW, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O)m lub NR9;
każdy z R8 i Rw oznacza niezależnie atom wodom, grupę R2, grupę OR2, (CH2)qarylową, (CH2)qheteroarylową, (CH2)qOC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)qaiylową, (CH2)qOC(O)(CH2)qheteroarylową lub (CH2)q(1H-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1do 3 atomów chlorowców, 1 lub 2 grupy CrC8 alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C(O)OR2;
R9 oznacza grupę R2, (CH2)qarylową, (CH2)qheteroarylową, C(O)R2, C(O)(CH2)qarylową, C(O)(CH2)qheteroarylową, SO2R2, SO2(CH2)qarylową, SO^CN^heteroarylocwą, (C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)qarylową, C(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową, C(O)OR2, 1H-tetrazol-5-ilową, SO3H, SO^NUCwN, S(O)2N(R2)arylową, S(O)2N(R2)heteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (C^)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C1-C4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR2;I, O(CH2)qarylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a,
176 993 do 2 grup C(O)O(CH2)qarylowych, 1 do 2 grup O(C)O(CH2)qheteroarylowych, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)q-heteroaiylowych, 1 do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grupOl-C4 alkilowych, grupą 1,2, 4(triαzolilową, 1H(tetrazol-5-ilowa, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR.2a- C(O)NHSO2(CH2)qarylową, O(0)NHSC2(CH2)qheteroarylową, SO2NHC=N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)qarylową, SC2NHO(0)(OH2)qheteroarylowa, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), N(R2a)O(0)N(R2a)(CH2)aarylowaN(R2))O(O)N(R2))fCH2)qhetóroarylowa, N^^, KR^CiOR^, N^ąOKCH^arylową, , N(R2a)C(O)(CH2)qheteroarylową, OO(C)N(R2a)(R2a)- O0(O)N(R2))(CH2)qarylowąOC(C)N(R2))(,CH2) heteroarylową lub SO2(CH2)qCONH(OH2)wNHC(C)Rll- gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2,1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową; .
m jest równe 0, 1 lub 2; n jest równe 1; q jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4;
zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6-sześcioczłonowych, zawierających od 1do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że poddaje się reakcji sprzęgania, w obecności czynnika sprzęgającego dicykloheksylokarbodiimidu, bp-dimetyloaminopropylojG-etylo-karbodiimidu lub heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy tris(dimetyloamino)fosfoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym, związek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole mająznaczenia podane dla wzoru I, ze związkiem o wzorze 12 lub związkiem o wzorze 12a, w którym R4 i R5 mająznaczenia podane dla wzoru I, a L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę benzyloksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową, którą następnie w razie potrzeby usuwa się, i ewentualnie wytwarza się sól.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych związków spiropiperydynowych o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę Ol-Clo alkilową, arylową. heteroarylową, arylo(C1 ^alkilową), Ol-O5alkilo-K-Cl-O5alkilową, arylo-(Oo(O5alkilo)-K-(Cl-C5alkilową), heteroarylo^CO-CjalkilofK-^f^alkilową), albo C3-C7-cykloalkilo-(Oo-C5alkilo)-K-(Ol-C5-alkilową)- gdzie K oznacza O,' S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- lub -C=C-, przy czym R2 i grupy alkilowe mogąbyć ponadto podstawione przez 1do 9 atomów chlorowca, S(O)mR2a, 1 do 3 grup OR2 lub C^OR^, a grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione przez grupę fenylową, fenoksylową, chlorowcofenylową, 1 do 3 grup C1 ^-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)^^, SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2)SC2-heteroarylową lub N(R2)SO2R2;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkill^o^c^, lub grupę C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy C1-C6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-C8 zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
R2a oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową;
każdy z R3a i R3 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1 -C6 alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową, S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3) i R3b znajdują si? względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do Cg, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu;
każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę alkilowąlub grupę C1-C6 alkilową podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
R() oznacza atom wodoru;
176 663
A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y opnαuzają0 lub 1, a R7 i R7i opnauza1ągidzaldżnie atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową;
B, D, E i F oznaczają niezależnie C(R8)(R10), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F sąnidybdune, tak że B, D, E i F są członami pierścienia 5- lub 6-cpłonowego; z tym że B, D, E i F mogą oznaczać C^KR^) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NR9; albo B i D lub D i E wzięte razem megątworpyć grupę N=CR10- lub -CRU)=N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworpać grupę CR8=CRw, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O)m lub NR9;
każdy z R8 i Rw oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CC2)qatylową, (CC2)qhetererralową, (CC2)qOC(O)OR2, (CC2)qOC(O)(CC2)qαrarewą, (cC2)qOC(O)(CC2)qhdtdroarylową lub (CC2)q( 1H-tdttapy^5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowców, 1 lub 2 grupy CrC8 alkilowe, 1do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C(O)OR2;
R9 oznacza grupę R2, (CH2)qarylyw¾ (CC2)qhdteryatylywą, C(O)R2, C(O)(CC2)qαralową, C(O)(cC2)qhetdrerralową, SO2R2, SO2(CC2)qαtalową, SO2(CC2)qheteroarylową, (C(O)N(R2)(R.2), C(O)N(R2XCC2)rrylewą, C(O)N(R2)(CC2)qhdteroαrylową, C(O)OR2, 1C-tetrapol-5-ilową, SO3C, SO2NCC=N, S(O)2N(R2)atylywą, S(O)2N(R2)hdteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (ΟΤχ, może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami ©^€4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i ndtdrerrylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR •2a’
O(CC2)qaralowych, O(CC2)qhetetoarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2i, 1 do 2 grup C(O)O(CC2) qarylowych, 1do 2 grup C(O)O(cC2)qhdtereatalywyuh, 1do 2 grup C(O)N(R2i)(R2i), 1 do 2 grup C(0)N(R2a)(CC2)qαrylywyuh, 1 do 2 grup C(O)N(R2l)(CH2)q-hdterelrylowyuh, 1 do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grup C-C4 alkilowych, grupą 1,2,4-triapylilywą, 1C-tetrapol-5-ilową, C(O)NCSO2R2i, S(O)mR2a C(O)NCSO2(CC2)qarylewą, C(O)NCSO2(CC2)qhdteroarylową, SO2NCC=N, SO2NCC(O)R2i, SO2NHC(O)(CC2)qaralewą, S02NHC(0)CC2)qhdteroarylową, N(R2)C(O)N(R2iXR2i), Ν^ι^^Ν^ιΧ^Ι^Ι^^ N(R2i)(R2i), N(R2i)C(O)R2i,
Ν^ι)^)^)^'^ N(R2l)C(O)(CC2)qhdtdroarylową, OC(O)N(R2i)(R2i), OC(O)N(R2a)(CC2)qarylo^ią OC(O)N(R2l)(CC2)qhdteroarylową lub S02(C^2)□C0NC(CC2)oNCC(O)Rlb gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, hdteroarylewą lub aktową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2,1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
m jest równe 0,1 lub 2; n jest równe 1; q jest równe 0,1, 2, 3 lub 4;
zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-człogewy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6-sześuieczłogowyuh, zawierających od 1do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że poddaje się reakcji sprzęgania, w obecności czynnika sprzęgającego dicakloheksylokαrbodiimidu, 1-(3-dimetyloaminepropylo)-3-dtylekarboaiimidu lub heksafluorofoseftαgu begzetriazel-1-iloksyttis(aimdtyleamige)fosfoniowdgo, w rozpuszczalniku obojętnym, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mαjąpnαcpema podane dla wzoru I, ze związkiem o wzorze 75 lub związkiem o wzorze 76, w którym R4 i R5 mająpnaczenia podane dla wzoru I, a L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę benzyloksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową, którą następnie w razie potrzeby usuwa się, i ewentualnie wytwarza się sól.
W powyższych wzorach strukturalnych oraz w całym opisie następujące określenia mają podane pnaupegie'.
Określone powyżej grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe C1-C10 o długości określonej dla danego podstawnika, o konfiguracji prostej lub rozgałęzionej, które mogą ewentualnie zawierać wiązanie podwójne lub potrójne. Do przykładowych takich grup alkilowych należy grupa
176 669 metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, heksylowa, izoheksylowa, allilowa, etynylowa, propenylowa, butadienylowa, heksenylowa itp.
Określenie grupy alkoksylowe obejmują grupy alkoksylowe C-C,, o długości określonej dla danego podstawnika, o konfiguracji prostej lub rozgałęzionej, które mogą ewentualnie zawierać wiązanie podwójne lub potrójne. Do przykładowych takich grup alkoksylowych należy grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, tert-butoksylowa, pentoksylowa, izopentoksylowa, heksoksylowa, izoheksoksylowa, alliloksylowa, 2-propynyloksylowa, izobutenyloksylowa, heksenyłoksylowa itp.
Określenie „atom chlorowca“ obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „grupa arylowa“ obejmuje fenyl i naftyl.
Do przykładowych heteroarylowych należy pirydynyl, tienyl, furyl, benzotienyl, tretrazolil, indolil,N-metyloindolil, dihydroindolil, indazolil.N-formyloindolil. benzimidazolil, tiazolil, pirymidynyl i tiadiazolil.
Pewne z wyżej podanych określeń mogąwystępować więcej niż raz w powyższym wzorze; w takim przypadku każde określenie należy zdefiniować niezależnie od innego.
W niniejszym opisie stosowane są następujące skróty o poniższych znaczeniach:
BOC tert-butoksykarbonyl
BOP Heksafluorofosforan benzotriazol-1 -iloksy tris(dimetyloamino)fosfoniowy
CBZ benzyloksykarbonyl
DCC dicykloheksylokarbodiimid
DMF N ^-dimetyloformamid
EDC Chlorek 1-(3-dimetyloąminopropylo)-3-etylokąrbodiimidu
FAB-MS Spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkim atomami
GHRP Peptyd uwalniający hormon wzrostu
HOBT hydroksybenzotriązol
LAH Wodorek litowo-glinowy
HPLC Wysokociśnieniowa chromαtografią cieczowa
MHz megaherc
MPLC Średniociśnieniowa chromatografia cieczowa
NMM N-metylomorfolina
NMR magnetyczny rezonans jądrowy
OXONE nadtlenomonosiarczan potasu
PLC preparatywna chromatografia cienkowarstwowa
PCC Chlorochromian pirydyniowy
Ser Seryna
TFA Kwas trifluorooctowy
THA Tetrahydrofuran
TLC Chromatografia cienkowarstwowa
TMS Tetrametylosilan
Związki według wynalazku zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii zaznaczone gwiazdką w powyższym wzorze strukturalnym I. Dodatkowe centra asymetrii mogą występować w cząsteczce w zależności od charakteru różnych podstawników. Każde takie centrum asymetrii będzie powodować występowanie dwóch izomerów optycznych, przy czym wszystkie takie izomery optyczne, rozdzielone, czyste lub częściowo oczyszczone izomery optyczne, mie18
176 993 szaniny racemiczne lub mieszaniny diastereoizomeryczne, należy uważać za objęte zakresem wynalazku. W przypadku centrum asymetrii zaznaczonego gwiazdką we wzorze I stwierdzono, że absolutna stereochemia aktywniejszego, a więc korzystniejszego izomeru jest taka, jaką przedstawiono we wzorze Ia. Taka specyficzna konfiguracji centrum asymetrii odpowiada konfiguracji D-aminokwasu. W większości przypadków określa się ją również jako konfigurację R, choć zmienia się to w zależności od znaczenia podstawnika Rj wykorzystywanego do określania stereochemicznej konfiguracji R- lub S-.
Związki według wynalazku zazwyczaj wydziela się w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, takich jak sole uzyskane w wyniku zastosowania kwasów nieorganicznych i organicznych. Do przykładowych takich kwasów należy kwas solny, azotowy, siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, maleinowy, bursztynowy, malonowy, metanosulfonowy itp. Ponadto związki zawierające grupę kwasową takąjak grupa karboksylowa, można wydzielać w postaci ich soli nieorganicznych, w których przeciwjon może być wybrany z grupy obejmującej jon sodowy, potasowy, litowy, wapniowy, magnezowy itp., a także spośród zasad organicznych.
Związki o wzorze I wytworzyć można drogą syntez sekwencyjnych lub konwergentnych. Szczegóły wytwarzania związków o wzorze I w wyniku sekwencji syntez przedstawiono na schematach reakcji.
W wielu przypadkach dostępne są zabezpieczone pochodne aminokwasów 1, w których grupę zabezpieczajacąL stanowi np. grupa BOC lub CBZ. Inne zabezpieczone pochodne aminokwasów 1 wytworzyć można sposobami opisanymi w literaturze. Wiele spiropiperydyn o wzorach 2 j est znanych z literatury i można wytworzyć ich pochodne podstawione na grupie arylowej lub heteroarylowej znanymi sposobami obejmującymi np. chlorowcowanie, nitrowanie, sulfonowanie itp.. Alternatywnie, różne podstawione arylem lub grupą heteroarylową związki spiropiperydynowe można wytworzyć postępując zgodnie z literaturą, stosując związki pośrednie podstawione na grupie arylowej i heteroarylowej.
Półprodukty o wzorach 3 wytworzyć można w sposób pokazany na schemacie 1. Sprzęganie spiropiperydyn o wzorze 2 z zabezpieczonymi aminokwasami o wzorze 1, w którym L oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę aminową, dogodnie przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, stosując odczynnik sprzęgający taki jak DCC lub EDC w obecności HOBT. Alternatywnie sprzęganie można przeprowadzić stosując odczynnik sprzęgający, taki jak BOP, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Separację niepożądanych produktów ubocznych oraz oczyszczanie półproduktów przeprowadza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, wykorzystując chromatografię „flash“ (W.C. Still, M. Kahn i A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923), MPLC lub preparaty wnąTLC.
Związki 3 przekształcić można w półprodukty 4 w sposób przedstawiony na schemacie 2. Grupę benzyloksykarbonylowąusunąć można różnymi znanymi sposobami, np. stosując katalityczne uwodornienie wodorem w obecności katalizatora palladowego lub platynowego w protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol. W przypadku, gdy uwodornienie katalityczne nie jest wskazane z uwagi na obecność innej potencjalnie reaktywnej grupy funkcyjnej, grupę benzyloksykarbon^yli^^^iąusunąć można działając roztworem bromowodoru w kwasie octowym. Grupy zabezpieczające BOC usuwa się w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu łub metanol, stosując mocny kwas taki jak kwas chlorowodorowy lub kwas trfluorooctowy. Warunki niezbędne do usunięcia innych grup zabezpieczających, które mogąbyć obecne, znaleźć można w pracy T. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.
Półprodukty 5 i 5a, w których A oznacza grupę metylenowajub podstawioną grupę metylenową, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 3, sprzęgając półprodukty 4 z aminokwasami o wzorze 6, również w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak dichlorometan, stosując odczynnik sprzęgający taki jak EDC lub DCC w obecności HOBT. Takie aminokwasy 6 są znanymi aminokwasami lub aminokwasami łatwymi do zsyntetyzowania sposobami znanymi specjalistom. Alternatywnie sprzęganie można również przeprowadzić stosując odczynnik
176 993 sprzęgający taki jak BOP w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Ponadto w przypadku gdy R4 lub R5 oznacza atom wodoru, to w reakcji stosuje się aminokwasy o wzorze 7, w którym L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową określoną powyżej, uzyskując związki 5a. Odbezpieczenie 5a(L = grupa zabezpieczająca grupę aminową) przeprowadzić można w znanych warunkach.
Związki o wzorze I, w których R4 i/lub R5 oznacza atom wodoru, można także przekształcić w inne związki, o wzorze I, podstawione przy grupie aminowej, w sposób przedstawiony na schemacie 4. Redukcyjne aminowanie związków o wzorze I aldehydem przeprowadza się w znanych warunkach; np. na drodze katalitycznego uwodornienia wodorem w obecności platyny lub palladu lub katalizatora niklowego, albo stosując chemiczne środki redukujące takie jak cyjanoborowodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Alternatywnie podobne przekształcenie można przeprowadzić w reakcji otwierania epoksydu.
Związki o wzorze I według wynalazku można także wytwarzać na drodze syntezy konwergentnej w sposób przedstawiony na schematach 5, 6 i 7.
Zabezpieczone pochodne aminokwasów o wzorze 10, w którym M oznacza grupę metylową, etylową lub benzylową, sąw wielu przypadkach dostępne w handlu. Inne aminokwasy zabezpieczone w postaci estrów wytworzyć można klasycznymi sposobami znanymi specjalistom. Niektóre z tych sposobów obejmująreakcję zabezpieczonego aminokwasu z diazoalkanem i usunięcie grupy zabezpieczającej L, reakcję aminokwasu z odpowiednim alkoholem w obecności mocnego kwasu takiego jak kwas solny lub kwas p-toluenosulfonowy. Syntezy nowych aminokwasów przedstawiono na schematach 14, 15 i 16.
Półprodukty o wzorach 11 i 11a wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 5, sprzęgając aminy o wzorze 10 z aminokwasami 6 i/lub 7, w których L oznacza grupę zabezpieczającą, w sposób przedstawiony powyżej na schemacie 3.
Ester o wzorze 11 lub 11a przekształcić można w półprodukty w postaci kwasów o wzorze 12 lub 12a różnymi znanymi sposobami, w sposób przedstawiony na schemacie 6; tak np. ester metylowy i etylowy można zhydrolizować wodorotlenkiem litu w rozpuszczalniku protonowym, takim jak uwodniony metanol. Natomiast grupę benzylowąmożna usunąć różnymi sposobami redukcyjnymi takimi jak uwodornienie w obecności katalizatora platynowego lub palladowego w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol. Ester allilowy można rozszczepić katalizatorem tetrakis-trifenylofosfinopalladem w obecności kwasu 2-etyloheksanowego w różnych rozpuszczalnikach takich jak octan etylu i dichlorometyn (patrz J. Org. Chem. 1982, 42, 587).
Kwas o wzorze 12 lub 12a można następnie przekształcić w związek 5 i 5aw sposób przedstawiony na schemacie 7. Sprzęganie spiropiperydyny o wzorze 2 z kwasami o wzorach 12 i 12a, w których L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, dogodnie przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan stosując odczynnik sprzęgający, taki jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub EDC, w obecności 1 -hydroksy-benzotriazolu. Alternatywnie, sprzęganie można także przeprowadzić stosując odczynnik sprzęgający taki jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy tris(dimetyłoamino)-fosfoniowy („BOP“) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Związki o wzorach 5 i 5a przekształca się w związki o wzorze I usuwając grupę zabezpiecząjącąL. Gdy R4 i/lub R5 oznacza atom wodoru, podstawniki alkilowe można ewentualnie dołączyć do atomu azotu w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Wytwarzanie utlenionych półproduktów spiroindanylopiperydynowych przedstawiono na schemacie 8, na którym R3a i R3b oznaczają atomy wodoru. Poddanie zabezpieczonego spiroindenu o wzorze 13 działaniu borowodoru, a następnie utlenianie chlorochromianem pirydyniowym prowadzi do spiroindanonu o wzorze 14.
Przekształcenie spiroindanów w benzolaktamowe związki pośrednie ilustruje schemat 9. Działanie na spiroindanon kwasem azotowodorowym w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform (reakcja Schmidta) jest jedną z wielu odpowiednich metod literaturowych dla takiego przekształcenia. W przykładzie tym wytwarza się mieszaninę dwu benzolaktamów. Izomery oddziela się łatwo za pomocą chromatografii na silikażelu. W otrzymanych związkach pośred20
176 669 nich mogą zostać następnie odbezpieczone grupy funkcyjne i można je wprowadzić do związków według wynalazku, jak pokazano na schematach 1 i 7, stosując ogólny związek pośredni o wzorze 2.
Alkilowanie związków o wzorach 15 i 16 halogenkiem alkilowym w rozpuszczalniku takim jak DMF w obecności NaH daje związki o wzorze 17 i 18 (R2 oznacza grupę Cj-^alkilową).
Jeżeli L oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak benzylowa, amidy mogą być zredukowane wodorkiem litowo-glinowym, z wytworzeniem amin o wzorach 19 i 21. Aminy te, w których R2 oznacza H, można następnie alkilować, arylować, acylować lub poddawać reakcji z podstawionymi halogenkiem sulfonylowymi lub izocyjanianami w warunkach znanych specjalistom, otrzymując związki o wzorze 20 i 22. Usunięcie grupy zabezpieczającej przez wodorolizę z zastosowaniem katalizatora palladowego daje związki pośrednie, które można włączyć do związków według wynalazku stosując procedury pokazane na schematach 1 i 7 i związek pośredni o wzorze ogólnym 2.
Alternatywnie wytworzyć można układ pierścienia 1,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolino-4,4'-piperydyny], jak pokazano na schemacie 12. Ozonoliza zabezpieczonego spiroindenu, a następnie działanie siarczkiem dimetylu, daje hemiącetąlowy związek pośredni o wzorze 24, który w warunkach redukcyjnego aminowania i acylowania daje aminę o wzorze 25. Zabezpieczający grupę aminową podstawnik L zdefiniowano powyżej.
Pierścieniowe analogi o wzorze 26, w którym X, Y oznaczają H,H; OH,H; H,OH; oraz O mogąbyć wytwarzane metodami opisanymi w literaturze i znanymi specjalistom. Na przykład, jak pokazano na schemacie 13, analog spiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydynowej można wytworzyć z podstawionego lub niepodstawionego 2-hydroksyącetofenonu i odpowiednio zabezpieczonego 4-piperydonu, jak podano w pracy H. J. Kabbe, Synthesis, 1978, 886-887 i w cytowanych tam odnośnikach. Z kolei 2-hydroksyącetofenony są albo dostępne na rysunku albo można je otrzymać według literatury znanej specjalistom. Tego typu metody opisane są w pracach C. T. Chang i in., J. Am. Chem. Soc., 1961,3414-3417 oraz J.M. Elliot i in., J. Med. Chem., 1992,35,3973-3976. Usunięcie grupy zabezpieczającej, w sposób opisany w książce „Protective Groups in Organie Synthesis. T. W. Greene, P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York 1991, oraz w artykule R. A. Olofson i in. w J. Org. Chem., 1984,49, 2081-2082, prowadzi do aminy, która następnie może być włączona do związku według wynalazku przy zastosowaniu procedur pokazanych na schematach 1 i 7 i związku pośredniego o ogólnym wzorze 2.
Ketonowa grupa funkcyjna w związkach o ogólnym wzorze 27 może być zredukowane do alkoholu borowodorkiem sodu lub może być zredukowana całkowicie do grupy metylenowej w warunkach znanych specjalistom. Naprzykład, redukcja ketonu borowodorkiem sodu, następnie działanie stężonym kwasem solnym i uwodornianie daje związki o ogólnym wzorze 29. Amina o wzorze 27, 28 lub 29 może być włączona do związków według wynalazku przy zastosowaniu procedur pokazanych na schematach 1i 7 i związku pośredniego o ogólnym wzorze 2. Alternatywnie, często można zredukować grupę ketonową, po włączeniu do związku o wzorze I.
Chiralne analogi hydroksyspiro[2H-1-benzopirano-2.4'-piperydynowej można otrzymać stosując optycznie czynne środki redukujące i krystalizację soli diastereoizomerycznych^.
Związki o wzorze I według wynalazku wytwarza się z różnych podstawionych naturalnych i nienaturalnych aminokwasów, takich jak aminokwasy o wzorach 30 oraz 6 i 7, w których A oznacza podstawioną grupę -(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-. Wytwarzanie wielu z tym kwasów opisano w opisie patentowym USA nr 5206237.
Półprodukty takie w formie racemicznej wytwarza się klasycznymi sposobami znanymi specjalistom (R.M. Williams, „Synthesis of Optically Active a-Amino Acids“, Pergamon Press: Oxford, 1989, Vol. 7). Istnieje kilka sposobów rozdzielania (DLN-aminokwasów. Jednąz popularnych metod jest rozdzielanie związków pośrednich z zabezpieczonymi grupami karboksylowymi lub aminowymi przez krystalizację soli pochodzących od optycznie czynnych kwasów lub amin. Alternatywnie, można sprzęgać grupę aminową związku pośredniego z zabezpieczoną grupąkarboksylowąz czynnymi optycznie kwasami, stosując metody chemiczne opisane wcześniej. Rozdzielenie indywidualnych diastereoizomerów za pomocą albo technik chromatografi176 993 cznych albo przez krystalizację i następnie hydrolizę chiralnego amidu, prowadzi do rozdzielonych aminokwasów; Podobnie, związki pośrednie z zabezpieczoną grupą aminową mogą być przekształcone w mieszaninę chiralnych diastereoizomerycznych estrów i amidów. Separacja mieszaniny przy użyciu opisanych powyżej metod i hydroliza poszczególnych diastereoizomerów daje aminokwasy (D) i (L). Ostatnio opisano metodę enzymatycznego rozdziału N-acetylowych pochodnych (DL)-aminokwasów w pracy Whitesides i wsp. w J. Am. Chem. Soc., 1989, 11 6354-6364.
Gdy wymagane jest wytwarzanie tych półproduktów w postaci optycznie czystej, do uznanych sposobów należą:
1) asymetryczne aminowanie elektrofilowe chiralnych enolanów (J Am. Chem. Soc., 1986,108, 6394-6395, 6395-6397 i 6397-6399),
2) asymetryczne -aminowanie nukleofilowe optycznie czynnych pochodnych karbonylowych (J. Am. Chem. Soc., 1992,114,1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32),
3) diastereoselektywne alkilowanie chiralnych syntonów enolanowych glicyny (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276; J. Org.. Chem., 1989, 54, 3916).
4) diastereoselektywna addycja nukleofilowa do chiralnych syntonów glicynianowych (J. Am. Chem., Soc., 1986,108, 1103).
5) asymetryczne uwodornienie prochiralnych pochodnych dehydroaminokwasów
Synthesis, Chiral Catalysis; J.D. Morrison (red.), Academic Press: Orlando, FL, 1985, Vol. 5), oraz
6) syntezy enzymatyczne (Angew. Chem Int. Ed. Engl. 1978, 17, 176).
Tak np. alkilowanie enolanu difenylooksazynonu o wzorze 31 (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276) bromkiem cynamylu w obecności bis(trimetylosililo)amidku sodowego przebiega gładko z wytworzeniem związku o wzorze 32, który można przekształcić w pożądany kwas (D)-2-amino-5-fenylopentanowy o wzorze 33 przez usunięcie grupy N-tert-butoksykarbonylowej kwasem trifluorooctowym i uwodornienie w obecności katalizatora PdR (schemat 14).
Związki pośrednie o wzorze 30, będące pochodnymi O-benzylo-(D)-seryny o wzorze 34 dogodnie wytwarza się z odpowiednio podstawionych halogenków benzylowych i N-zabezpieczonej-(D)-seryny o wzorze 34. Dobrą grupą zabezpieczającą L stanowi grupa BOC lub CBZ. Benzylowanie związku o wzorze 34 można przeprowadzić różnymi sposobami opisanymi w literaturze, obejmującymi deprotonowanie dwoma równoważnikami wodorku sodowego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, a następnie działanie jednym równoważnikiem dowolnego halogenku benzylu (Synthesis 1989, 36), co pokazano na schemacie 15.
Stosując procedurę alkilowania przedstawioną na schemacie 15 można także wytwarzać pochodne 0ó>-alkilo-(D)-seryny. Inna metoda, którą można wykorzystać do wytwarzania pochodnych (D)-seryny o wzorze 35 to katalizowane kwasem benzylowanie pochodnych z zabezpieczoną grupa karboksylowa wywodząca się ze związku o wzorze 34, za pomocą reagentów o wzorze ArCTTOCRNHjCCh, (D. Yonemitsu i współpr., Chem. Pharm. Buli., 1968, 36, 4244). Alternatywnie, alkilowanie chiralnych eolanów glicyny (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276; J. Org. Chem., 1989, 54,3916) za pomocą związku ArCH2OCH2CX, w którym X oznacza grupę odchodzącą, prowadzi do związku o wzorze 35. Ponadto, D,L-0-arylo(alkilo)seryny można wytworzyć i rozdzielić za pomocą metod opisanych powyżej.
Alkilowanie N-zabezpieczonej-(D)-cysteiny o wzorze 36 przeprowadza się zgodnie z procedurą opisaną dla syntezy pochodnych (D)-seryny, stosując związek Ru-X, w którym R oznacza grupę ulegającą odszczepieniu taką jak halogenek lub grupa mezyloksylowa, co zilustrowano na schemacie 16.
Utlenianie pochodnych cysteiny o wzorze 37 do sulfotlenku o wzorze 38 (n=1) i sulfonu o wzorze 38 (n=2) można przeprowadzić za pomocą wielu środków utleniających. (Odnośnie przeglądu dotyczącego utlenianie siarczków patrz Org. Prep. Proced. Int., 1982,1·4,45). Często stosuje się nadjodan sodowy do wytwarzania sulfotlenków (J. Org. Chem., 1967, 32, 3191), a wodorosiarczan potasowy (OXONE) (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287) stosuje się w syntezie sulfonów.
176 993
Tak więc stosując procedury chemiczne zilustrowano szczegółowo na schematach 1 i 7 można włączyć do związków według wynalazku różne podstawione pochodne aminokwasów. Związki według wynalazku, które zawierają funkcyjną grupę sulfotlenkowąlub sulfonową wytwarzać można również z pochodnych cysteinowych, stosując nadjodan sodowy lub O)XOONE®. Można także zastosować nadtlenek wodoru jako środek utleniający w ostatnim etapie syntezy przedstawionej na schemacie 17. Analogi sulfotlenkowe o wzorze 40 (n = 1) i sulfonowe o wzorze 40 (n = 2) można rozdzielić metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej.
Grupy zabezpieczające grupy aminowe usunąć można różnymi znanymi sposobami, opisanymi powyżej oraz w pracy „Protective“ Groups in Organie Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, NY, 19S1.
Związki o wzorze I, w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru można przekształcać dalej przeprowadzając redukcyjne alkilowanie z aldehydem, sposobami wspomnianymi powyżej, albo alkilowanie, np. poprzez reakcje z różnymi epoksydami. Produkty uzyskane w postaci chlorowodorku lub trifluorooctanu, dogodnie oczyszcza się metodąwysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróceniem faz (HPLC) lub na drodze rekrystalizacji.
Związki spiropiperydynowe o wzorze 41 można wytwarzać wieloma sposobami, w tym sposobem opisanym poniżej.
Związki spiropiperydynowe o wzorze 42, w którym L oznacza określoną grupę zabezpieczającą- można syntetyzować według metod znanych w literaturze (na przykład H. Ong i współpr., J. Med. Chem., 1933,23, 981-9S6). Azot indolinowy w związku o wzorze 42, w którym L oznacza grupę zabezpieczającą jak metylowa lub benzylowa, może reagować z wieloma elektrofilami, daj ąc spiropiperydyny o wzorze 43, w którym R może oznaczać różne grupy funkcyjne. Związek o wzorze 42 może reagować na przykład z izocyjanianami w obojętnym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, dając pochodne mocznika, z chloromrówczanami w rozpuszczalniku obojętnym, jak dichlorometan, dając karbaminiany, z chlorkami kwasowymi, bezwodnikami kwasowymi lub z acyloimidazolami, z wytworzeniem amidów, z chlorkami sulfonowymi z wytworzeniem sulfamidów, z chlorkami sulfamylowymi z wytworzeniem sulfamidów. Indolinowy azot w związku o wzorze 42 może być również alkilowany redukcyjnie aldehydami w warunkach znanych specjalistom. Jeżeli w redukcyjnym aminowaniu stosowanym aldehydem jest kwas glioksalowy z zabezpieczoną grupą karboksylową o wzorze HCOCOOM, gdzie M oznacza grupę zabezpieczającą, to M można usunąć z produktu i dalej go przekształcać. Alternatywnie, związek o wzorze 42 może reagować z epoksydami z wytworzeniem związku o wzorze 43, w którym R oznacza β-hydroksypodstawione grupy alkilowe lub aryloalkilowe. Indolina o wzorze 42 może być również przekształcona w związki o wzorze 43, w których R oznacza grupę fenylową lub podstawioną fenylową, heteroarylową lub podstawioną heteroarylowa, przez reakcję związku o wzorze 42 z reagentem fluorofenylowym lub fluoroheteroarylowym. Reakcje tego typu opisane są szczegółowo przez H. Ong i współpr. w J. Med. Chem., 1983,23, 981-986.
Pośredni związek spiropiperydynowy o wzorze 43 (L oznacza grupę metylową lub benzylową), w którym R oznacza atom wodoru lub większość pochodnych opisanych powyżej, można poddać reakcji demetylowania lub debenzylowania, otrzymując związek o wzorze 44, w którym R oznacza atom wodoru lub większość pochodnych opisanych powyżej, jak pokazano na schemacie 19. Dla związków o wzorze 43, w którym L oznacza grupę metylową, demetylowanie można przeprowadzić licznymi sposobami znanymi specjalistom. Na przykład demetylowanie związku o wzorze 43 można osiągnąć przez reakcję z bromocyjanem i węglanem potasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, z utworzeniem cyjanamidu, który można zredukować, otrzymując związek o wzorze 44, przez działanie wodorkiem litowo-glinowym we wrzącym tetrahydrofuranie, wrzącym mocnym kwasem, jak kwas solny, lub przez działanie odczynnikami Grignarda, jak bromek metylomagnezowy. Alternatywnie, demetylowanie związku o wzorze 43 można osiągnąć metodą ACE-Cł, opisaną w pracy R. Olofsonna i in. w J. Org. Chem., 1984,49,2795 i cytowanych w niej odnośnikach. Dla związków pośrednich o wzorze 43, w którym L oznacza grupę benzylową, usunięcie tej grupy można osiągnąć metodami redukcyj176 ?63 nymi, w tym wedorowagiem w obecności katalizatora platynowego lub palladowego w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol. Alternatywnie, ddbdnpylowagie związku o wzorze 43, w którym L oznacza grupę benzylową, uzyskać można za pomocą metody ACE-C1, opisanej w pracy R. O^so^a i in. w J. Org. Chem., 1984.
Związki spiteheterecykliupge o wzorze 45 można wytworzyć licznymi sposobami, z tym za pomocą syntez opisanych w schemacie 20.
Allilowe utlenianie zabezpieczonej piperydyny o wzorze 47 osiąga się klasycznymi sposobami znanymi specjalistom (N. Ra^oRn, Org. React., 1976,24,261). Na wytworzony alkohol allilowy działa się chlorkiem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku, jak benzen, otrzymując odpowiadający chlorek o wzorze 48. Jeżeli grupa D oznacza O lub S, alkilowanie przeprowadza się w DMF lub acetonie jako rozpuszczalniku, z węglanem potasuj ako zasadę, gatomiastJdżeli D oznacza NR9, (R9 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, acylową, sulfygalewa, karboaminiagową), reakcję przeprowadza się z wodorkiem sodu jako zasadą, w rozpuszczalniku obojętnym, jak TCF, uzyskując cyklin^ę prekursora o wzorze 49. Jeżeli L oznacza grupę zabezpieczający cyklizację związku o wzorze 49 prowadzi się za pomocą licznych metod znanych specjalistom. Na przykład cyklin^ę związku o wzorze 49 można przeprowadzić w reakcji z wodorkiem tributylocagy (D. R Curran, Synthesis, 1988,417 i 489) w rozpuszczalniku obojętnym, jak benzen, uzyskując związek o wzorze 46. Alternatywnie, związek o wzorze 46 (D oznacza NR9) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schematach 18 i 19. Jeżeli D oznacza atom siarki, związek o wzorze 46 można utlenić do sulfotlenku o wzorze 47 (n = 1) i sulfonu (n=2) różnymi środkami utleniającymi (schemat 21). Na przykład często stosuje się gαajeaag sodu w syntezie sulfotlenków oraz OXONE w syntezie sulfonów·. Usunięcie grupy zabezpieczającej prowadzi do aminy o wzorze 45, którą dalej można włączyć do związków · według wynalazku, stosując chemiczne procedury zilustrowane szczegółowo w schematach 1 i 7, i związek pośredni o wzorze ogólnym 2.
Spirepipetydygy o wzorze 50 i wzorze 51 można wytworzyć w syntezach pokazanych na schemacie 22.
Ftalimiaagy o wzorze 53, w którym RH oznacza grupę alkilową, akrową, hdtdteatylewą, (CC2)qarylewą, (CC2)qhetdroarylewą lub grupę zabezpieczającą, są albo dostępne na rynku albo można je psygtdtazewać z odpowiednich ftalimidów znanymi w literaturze metodami (na przykład Bewster i in., w J. Org. Chem., 1963, 28, 501; Mcalees i in., w J. Chem. Soc., 1977, 2038). Ftalimidyna o wzorze 53 może być alkilowana w obecności zasady, jak wodorek potasu, bis(trimetylosililo)amiddk litowy potasowy, za pomocą zabezpieczonej bis 2-chlorewuydtyloaminy, w której L oznacza grupę zabezpieczającą taką jak metylowa, benzylowa, T-BOC lub CBZ, itp., a Y może oznaczać Cl, Br, I, z wytworzeniem spiropiperydyny o wzorze 54. Można usunąć, grupę zabezpieczającą za pomocą procedur opisanych powyżej, otrzymując związek o wzorze 50. Redukcja laktamu we wzorze 50 wodorkami, takimi jak wodorek litowo-glinowy, daje związek o wzorze 51.
Należy zauważyć, że kolejność przeprowadzenia reakcji przedstawionych na powyższych schematach nie jest kluczowa i można ją zmieniać, aby ułatwić zajście reakcji lub uniknąć powstawania niepożądanych produktów reakcji.
Związki o wzorze I, stymulujące uwalnianie hormonu wzrostu są przydatne in vitro jako unikatowe narzędzia umożliwiające zrozumienie, w jaki sposób wydzielanie hormonu wzrostu jest regulowane na poziomie przysadki mózgowej. Obejmuje to ich wykorzystanie do oceny wielu czynników podejrzanych lub znanych z tego, że wpływają na wydzielanie hormonu wzrostu, takichj ak wiek, płeć, czynniki odżywcze, glikoza, aminokwasy, kwasy tłuszczowe, a także stany odchudzania i nie odchudzania się. Ponadto związki według wynalazku mogąbyć przydatne w badaniach, jak inne hormony modyfikują aktywność uwalniania hormonu wzrostu. Tak np. stwierdzono, że sαmatostatyga hamuje uwalnianie hormonu wzrostu. Do innych istotnych hormonów, które powinny zostać przebadane z uwagi na ich wpływ na uwalnianie hormonu wzrostu, należą hormony gonadowe, np. testosteron, estradiol i progesteron, hormony nadnercza, np. kortyzol i inne kortykoidy, epigefryga i nerdpigefryna, hormony trzustki i żyłąakowe-jelitowd,
176 669 np. insulina, glukagon, gastryna i sekretyna, peptydy działające na układ naczyniowy, np. bombezyna i neurokininy, oraz hormony tarczycy, np. tyroksyna i trijodotyroksyna. Związki o wzorze I mogąbyć również wykorzystane do badania ewentualnego wpływu ujemnych lub dodatnich sprężeń zwrotnych, np. hormonu wzrostu i peptydów endorfinowych, na przysadkę mózgową w sposób modyfikujący uwalnianie hormonu wzrostu. Szczególne znaczenie naukowe ma wykorzystanie tych związków do badania mechanizmów subkomórkowych odgrywających rolę w uwalnianiu hormonu wzrostu.
Związki o wzorze I można również stosować in vivo do podawania zwierzętom, w tym ludziom, w celu uwalniania hormonu wzrostu. Tak np. związki można podawać ważnym zwierzętom hodowlanym takim jak trzoda, bydło, owce itp., w celu przyspieszenia i zwiększenia szybkości i stopnia wzrostu, do poprawy wykorzystania paszy oraz do zwiększenia ilości mleka wytwarzanego przez te zwierzęta. Związki te można również stosować in vivo w odniesieniu do ludzi jako narzędzia diagnostyczne umożliwiające bezpośrednie określenie, czy przysadka mózgowa jest zdolna do uwalniania hormonu wzrostu. Tak np. związki o wzorach I można stosować in vivo u dzieci. W próbkach surowicy pobranych przed i po podaniu związku można oznaczać zawartość hormonu wzrostu. Porównanie ilości hormonu wzrostu w każdej z tych próbek może stanowić środek umożliwiający bezpośrednie określenie zdolności przysadki mózgowej pacjenta do uwalniania hormonu wzrostu.
Związki o wzorze I według wynalazku mogąbyć podawane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Środki te mogą ewentualnie zawierać jako składnik aktywny środek anaboliczny oprócz co najmniej jednego związku o wzorze I, albo inny środek o odmiennym działaniu, np. antybiotyk ułatwiający wzrost lub środek do leczenia osteoporozy, lub też kombinację z kortykosteroidem w celu zmniejszenia do minimum katabolicznych skutków ubocznych, albo z innymi środkami farmaceutycznie czynnymi powodującymi zwiększenia skuteczności lub zmniejszenie skutków ubocznych.
Do środków przyspieszających wzrost i anabolików należą, ale nie wyłącznie, THR, dietylostilbestrol, estrogeny, β-agoniści, teofilina, steroidy anabolicze, enkefaliny, prostaglandyny z serii E, związki ujawnione w patencie USA nr 3 239 345, np. zeranol, związki ujawnione wpatencie USA nr 4 036 979, np. sulbenoks lub peptydy ujawnione w patencie USA nr 4 411 890.
Kolejne zastosowanie środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu według wynalazku stanowi kombinacja z innymi środkach pobudzającymi wydzielanie hormonu wzrostu, takimi jak peptydy uwalniające hormon wzrostu, GHRP-6 i GHRP-1, opisane w patencie USA nr 4 411 890 i w publikacjach Wo 89/07110, WO 89/07111 i BHT920, a także heksarelina i nowo odkryty GHRP-2 opisany w WO 93/04081, albo hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH, określany także jako GRF) i jego analogi, hormon wzrostu i jego analogi, somatomedyny takie jak IGF-1 i IGF-2, agoniście a-adrenergiczni, jak kloidyna, antagoniści serotoniny 5HTID, jak sumitriptan, albo środki inhibitujące samotostatynę lub jej uwalnianie, takie jak fizostygmina i pirydostygmina.
Jak to jest dobrze znane specjalistom, znane i potencjalne zastosowania hormonu wzrostu są różnorodne. Podawanie związków według wynalazku w celu pobudzania uwalniania endogennego hormonu wzrostu może wywierać taki sam wpływ jak zastosowanie samego hormonu wzrostu. Różne zastosowanie hormonu wzrostu można przedstawić następująco: pobudzanie uwalniania hormonu wzrostu u starszych ludzi; leczenie dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu; zapobieganie ubocznym efektom katabolicznym glukokortykoidów, leczenie osteoporozy··, pobudzanie układu odpornościowego, przyspieszenie gojenia się ran, przyspieszenie zrastania się złamań kości, leczenie zahamowania wzrostu, leczenie ostrej lub przewlekłej niedomogi lub niewydolności nerek, leczenie fizjologicznego niskiego wzrostu, w tym u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu, leczenie niskiego wzrostu związanego z przewlekłąchorobą, leczenie otyłości i zahamowania wzrostu związanego z otyłościią leczenie zahamowania wzrostu związanego z zespołem Pradera-Willi'ego i zespołem Turnera; przyspieszanie zdrowienia skrócenie hospitalizacji pacjentów z oparzeniami lub pacjentów po poważnych operacjach chirurgicznych, np. po
176 993 operacjach przewodu pokarmowego; leczenie odmacicznego zahamowania wzrostu, dysplazji szkieletu, nadmiernego wydzielania hormonów kory nadnercza i zespołu Cushinga; przywracanie hormonu wzrostu u pacj entów obarczonych napięciem; leczenie dysplazj i kostno-chrzęstnej, zespołu Noonana, zaburzeń snu, choroby Alzheimera, opóźnionego gojenia się ran i pozbawienia uczuć psychospołecznych; leczenie zaburzeń czynności płuc i uzależnienia od sztucznego oddychania; osłabianie katabolicznej reakcji białkowej po poważnej operacji; leczenie zespołów złego wchłaniania pokarmu, zmniejszanie wyniszczenia organizmu i utraty białka, spowodowanych przewlekłymi chorobami takimi jak rak i AIDS; przyspieszenie przybierania na wadze i narastania ilości białka u pacjentów na TPN (wyłącznie odżywianych pozajelitowo); leczenie hiperinsulinemii, w tym przerostu wysp trzustki; leczenie wspomagające przy wywoływaniu jajeczkowania oraz zapobieganiu i leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy; w pobudzaniu rozwoju tarczycy i zapobieganiu związanego z wiekiem osłabiania działania tarczycy; terapia wspomagajaca w przypadku pacjentów poddawanych długotrwałej hemodializie; leczenie pacjentów z osłabioną odpornością oraz wzmacnianie reakcji na przeciwciała po szczepieniach; zwiększenie siły mięśni, ruchliwości, utrzymanie grubości skóry, homeostazy metabolicznej, homeostazy nerkowej u wątłych starszych osób; pobudzanie osteoblastów, przebudowy kości i wzrostu chrząstek; leczenie chorób neurologicznych takich jak neuropatia obwodowa i polekowa, zespół Guiniana-Barre'a, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, udar mózgowy i choroby demielinacyjne; pobudzanie układu odpornościowego u zwierząt domowych i leczenie zaburzeń związanych ze starzeniem się zwierząt domowych; przyspieszanie wzrostu zwierząt hodowlanych; oraz pobudzanie wzrostu wełny u owiec.
Specjalistom wiadome jest, że obecnie stosowane sąróżne związki w celu leczenia wymienionych powyżej chorób i oznak chorobowych. Kombinacje tych środków terapeutycznych, z których pewne wymieniono powyżej, ze związkami pobudzającymi wydzielanie hormonu wzrostu według wynalazku wywołają dodatkowe, uzupełniające, a często synergistyczne działanie wzmacniające wpływ środka przyspieszającego wzrost i środka anabolicznego oraz pożądane właściwości takich różnych środków terapeutycznych. W kombinacjach takich środki terapeutyczne i środki pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu mogą niezależnie występować w dawkach w zakresie od 1/1000 do 1 dawki skutecznej przy osobnym stosowaniu tych związków i środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu.
Kombinowaną terapię w celu zahamowania resorpcji kości, zapobiegania osteoporozie i przyspieszania zrastania się złamań kości można zilustrować na przykładzie kombinacji bisfosfonianów i związków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu według wynalazku. Przegląd wykorzystania bisfosfonianów do takich zastosowań opublikował np. N. A. T. Hamdy, Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases. Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4,
19-25. Do przydatnych bisfosfonianów należy alendronian, tiludronian, dimetylo-ADP, ryzedronian, etidronian, yM-175, klodronioan, pamidroniani BM-210995. W zależności od skuteczności w celu skutecznego działania leczenia osteoporozy pacjentom podaje się dzienną dawkę bisfosfonianu wynosi od 0,1 mg do 5 g bisfosfonianu oraz dzienną dawkę środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu według wynalazku od 0,01 do 20 mg/kg.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (np. domięśniowo, dootrzewnowo, dożylnie lub podskórnie, albo w postaci implantu), donosowo, dopochwowo, doodbytowo, podjęzykowo lub miejscowo, przyrządzając dawki w postaci odpowiedniej do sposobu podawania.
Do stałych form dawkowania stosowanych doustnie należąkapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulaty. W takich stałych formach dawkowania związek aktywny jest wymieszany z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie formy dawkowania mogą również zawierać, co się powszechnie praktykuje, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek formy dawkowania mogąrównież zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można ponadto wytwarzać z powłoką rozpuszczającą się w jelitach.
176 993
Do ciekłych form dawkowania do stosowania doustnego należą farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda. Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami mogą one również zawierać środki pomocnicze takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, a także środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Do preparatów według wynalazku do podawania pozajelitowego należą sterylne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Do przykładowych niewodnych rozpuszczalników lub nośników należy glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny taki jak oliwa i olej kukurydziany, żelatyna oraz estry organiczne do iniekcji takie jak oleinian etylu. Takie formy dawkowania mogą również zawierać środki pomocnicze takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące lub dyspergujące. Mogąbyć one sterylizowane na drodze filtracji przez filtr zatrzymujący bakterie, w -wyniku wprowadzenia środków sterylizujących do kompozycji, w wyniku napromieniowania kompozycji lub w wyniku ogrzewania kompozycji. Można je również wytwarzać w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można rozpuszczać w sterylnej wodzie lub w pewnych innych sterylnych ośrodkach do iniekcji bezpośrednio przed użyciem.
Kompozycje do podawania doodbytowego lub dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które mogą zawierać oprócz substancji aktywnej wypełniacze takie jak masło kakaowe lub wosk czopkowy.
Kompozycje do podawania donosowego lub podjęzykowego wytwarza się stosując zwykłe znane dodatki.
Dawka składnika czynnego w kompozycji farmaceutycznej może zmieniać się; jednakże ilość składnika aktywnego musi być taka, aby uzyskać odpowiedniąpostać dawkowania. Wybrana dawka zależy od pożądanego działania terapeutycznego, sposobu podawania oraz od czasu trwania leczenia. Zazwyczaj dawki w zakresie od 0,0001 do 100 mg/kg wagi na dzień podaje się pacjentom lub zwierzętom, np. ssakom, w celu osiągnięcia skutecznego uwalniania hormonu wzrostu.
Poniższe przykłady podano w celu dokładniejszego zilustrowania wynalazku, jednakże nie ograniczają one jego zakresu.
Przykład I. Chlorowodorek \-[1(R)i[(2',3'-dihydro-2-6kso-spir6[piperydyno-4,4'i -(1 H)-chinolin]-Γylo)karbonylo]-2-(indol-3-ilo)etylo]-2-amino-2-metylopr6panamidu
Etap A. -'i(t-butoksykarb6nylo)-3,4-dihydro-3-oksospiro[1H-mden6-1,4'-piperydyna]
Do roztworu 661 mg (2,31 mmoli) T-(t-butoksykarbonylo)spiro[1H-indeno-1,4'-piperydyny] (wytworzonej według metody Chambers i współpr., J. Med. Chem. 1992, 35, 2036) w 5,0 ml THF dodaje się 5,8 ml (1,0M roztwór w THF, 2,9 mmola) 9-BBN. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 70°C aż analiza TLC pokaże całkowity zanik materiału wyjściowego. Roztwór zatęża się i pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie. Roztwór schładza się do 0°C i dodaje powoli w ciągu 15 minut 4,1 g (19,2 mmola) PCC. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Roztwór następnie rozcieńcza się eterem i sączy przez złoże mieszaniny celitu i florisilu. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash (silikażel), heksan/octan etylu, 4:1) otrzymuje się 326 mg (47%) związku tytułowego.
!H NMR (200 MHz, CDCl·,): 7,75-7,60 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,98 (dt, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etap B. Trifluoroacetamid spiro[-H-inden6-1,4'-piperydyn]-3(2H)-6nu
Roztwór związku z etapu A w mieszaninie 1: 1:0,5 kwasu trifluorooctowego, dichlorometanu i anizolu miesza się przez 1 godzinę, po czym zatęża i wydziela azeotrop z toluenu, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (200 MHz, CDCl·,): 7,81-7,70 (m, 1H), 7,62-7,45 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,29-3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Etap C: Trifluoroacetamid 2,3-dihydr6spir6[indeno-1,4'piperydyny]
Do roztworu 1,0 g (3,21 mmola) związku pośredniego wytworzonego w Etapie B w 3,0 ml dichlorometanu dodaje się 0,945 ml (6,74 mmola) trietyloaminy i 50 mg DMAP i na koniec
176 993
0,501 ml (3,53 mmola) bezwodnika kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny, po czym rozcieńcza. 20 ml dichlorometanu. Roztwór płucze się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Oczyszczenie chromatografią -szybką (silikażel), heksan/octan etylu 2:1) daje 568 mg (1,91 mmola).
'HNMR (200 MHz, CDC^13): 7,79-7,64 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,37 (dt, 1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Etap D: Trifluoroacetamid 3', 4'-dihydro-2-oksospiro[piperydyno-4.4'(1H)-chinoliny]
Do roztworu 218 mg (3,36 mmola) azydku sodu w 0,285 mi wody i 1,5 ml chloroformu w 0°C dodaje się 0,105 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2,5 godziny, po czym rozdziela się warstwy i chloroformową suszy nad siarczanem sodu. Dodaje się następnie roztwór kwasu azotowodorowego do roztworu 400 mg (1,34 mmola) pośredniego związku, wytworzonego w Etapie A. Do roztworu tego dodaje się 400 ml kwasu siarkowego przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 minut, po czym przez 45 minut w 45°C i na koniec przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę kwasu siarkowego dodaje się do lodu, po czym alkalizuje 50% wodorotlenkiem sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Oczyszczenie porcji 100 mg surowego produktu chromatografią szybką (silikażel, dichlorometan/octan etylu 1:1, następnie 1:2) daje 50 mg (0,160 mmola) produktu o wysokim RF i 16 mg (0,051 mmola) produktu o niskim RF.
*H NMR (200 MHz, CDC13, wysoki RF): 8,9-8,7 (bs, 1H), 7,40-7,21 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dt, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,12-1,66 (m,;4H), Ή NMR (200 MHz, CDC13, niski RF): 8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.95 (bs, 1H), 4.56-443 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20-1,80 ((m, 4H).
Etap E: 3', ^-dihydro^-oksospiroljpiperydyno^AUHj-chinolina]
Miesza się przez noc roztwór 49 mg (0,157 mmola) produktu o wysokim RF z Etapu B w metanolu/wodzie 4:1 z nadmiarem wodorotlenku potasu. Roztwór zatęża się i do pozostałości dodaje wodę i octan etylu. Rozdziela się warstwy i wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 31 mg (0,143 mmola) tytułowego związku.
Etap F: N-[1(R)-[(2', 3/-dihydoo-2-oksospiro[piperydyno-4,4r(1H)-chinolin|-Ί-yl)karbonylo] -2-(indol-3-yl)etylo]-2- [ 1,1 -dimetyloetyloksykarbonylo] amino] -2-metylopropanamid
Do roztworu 29 mg (0,134 mmola) związku pośredniego wytworzonego w Etapie C, 65 mg (0,167 mmola) 2-amino-N-[1(R)-[2', 3'-dihydro-2-oksospiro[piperydyno-4,4' (1H)-chinolin]-1-yl)karbonylo]-2-(1H-indol-3-ylo)etylo-2-metylopropanamidu i 24 mg (0,174 mmola) HOBT w dichlorometanie dodaje się 33 mg (0,174 mmola) EDC. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym postępuje się z nią i oczyszcza jak podano w Przykładzie I (Etap A), z wyjątkiem stosowania mieszaniny dichlorometan/aceton w chromatografii. Uzyskuje się
34,8 mg (0,059 mmola) tytułowego związku.
Etap G: Chlorowodorek N-[1(R)-[(2', 3'-dihydro-2-oksospiro[piperydyno-4,4' (1H)-chinolin]-1'-yl)karbonylo]-2-(indol-3-yl)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
Związek tytułowy (7,2 mg, 0,013 mmola) wytwarza się ze związku pośredniego z Etapu D (14 mg, 0,023 mmola)' zgodnie z procedurą opisaną w POrzykladzie I (Etap C), z wyjątkiem tego, że w tym przypadku sól chlorowodorkową wytwarza się z oczyszczonej wolnej aminy przez dodanie 4N HCl w dioksanie.
*H NMR (400 MHz, CD3OD, 2:1 mieszanina rotomerów): 8,34 (d, 2/3H), 8,27 (d, 1/3H), 7,59 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7.33 (d, 2/3H), 7,25 (d, 1/3H), 7,18-6,98 (m, 4H), 6,85 (d, 1.3H), 6,80 (d, 2/3H), 6,68 (d, 2/3H), 5,23-5,17 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 2/3H), 4,09-3,95 (m, 1/3H), 3,62-3,59 (m, 1/3H), 3,36-3,17 (m, 2 2/3H), 3,08 (dt, 1/3H), 2,75 (dt, 1/3H), 2,69 (dt, 2/3H), 2,48 (dd, 2H), 1,93-1,75 (m, 2/3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,10 (m, 1/3H), 1,02(m,2/3H),0,90(dt,2/3H),0,22(dt,2/3H).FAB-MS:m/e490(m+1).
Przykład II. Chlorowodorek N-[1(R)-[(2', 3'-dihydro-1-oksospiro[piperydyno-4,4' (1H)-izochinolin]-r-yl)karbonylo]-2-(indol-3-yl)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
176 993
Etap A: [3', 4'-nihydrd-1-dksdspird[piperydyno-4,4'(1H)-izocyinołina]
Związek tytułowy (11,3 mg, 0,036 mmola) wytwarza się z pośredniego związku o niskim RF z Przykładu I (Etap D) (16,0 mg, 0,051 mmola) według procedury opisanej w Przykładzie XIII (Etap D).
‘H NMR (200 MHz, CDCh): 8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3-62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2-20-1,80 (m, 4H).
Etap B: N-[1(R)-[(2', 3'-dihydro-1-oksospiro[piperydyno-4,4'(1H)-izochinoim]-1'-yl)karbonylo]-2-(indol-3-yl)etylo]-2-[[1,1-dimetyloetyloksykarbonylo]αmino]-2-metylopropαnamir
Związek tytułowy (13,6 mg, 0,023 mmola) wytwarza się ze związku pośredniego z Etapu A (10,0 mg, 0,032 mmola) i 2-amino-N-[1(R)-[2', 3'-di^ydro-2-oksospiro[piperydyno-4,4' (1! I)-chinoliη] -1 -ytykarbonylo-^ 11 H-indol-- -ylo)ttylo-2-mttylopropanamrdu (11,6 mg,
0,055 mmola) według procedury opisanej w Przykładzie XIII (Etap D).
Etap C: CHlorowodorek N-[1(R)-[(2', 3'-dihydro-f(Oksospird[piperynynd-4,4'(fH)-izochinolin]-f'-yl)karbdnylo]-2-(innol-3-yl)etyld]-2-amino-2-metyldprdpanaminu
Roztwór 10,1 mg (0,017 mmola) pośredniego związku z Etapu B w 1,5 N HCl i octanie etylu miesza się przez noc, po czym zatęża i wydziela azeotrop z metanolu, otrzymując 8,3 mg (0,015 mmola) tytułowego związku.
'1! NMR (400 MHz, CD^D, 2:1 mieszanina rotomerów): 7,94 (d, 1/3H), 7,87 (d, 2/3H),
7-62-7,53 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2 1/3H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,75 (d, 2/3H), 5,22-5,18 (m, 2/3H), 5,15 (t, 1/3H), 4,27-4,23 (m, 2/3H), 4,14-4,10 (m, 1/3H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 4H), 3,10 (dt, 2/3H), 2,87 (dt, 1/3H), 2,70 (dt, 1/3H), 2,65 (dt, 2/3H), 1,88 (dt, 1/3H), 1,75 (dt, 1/3H), 1,62+1,61+1,59+1,51 (s, 6H całka), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 1/3H), 1,15-1,10 (m, 1/3H), 0,929 (dt, 2/3H), 0,19 (dt, 2/3H). FAB-MS: m/e 490 (m+1).
Przykład III. CyldrdwodorekN-[1(R)([(4H-1-oksospiro[3H-2-benzopirano-3,4'-piperydyn] -1 '-yło)karbdnylo] -2- (indol-3 -yl)etylo]-2-amino-2-metyldpropanaminu
Etap A: Spird[3H-2-benzopirand-3,4'-piperydyn]-1(4H)-on
Do zawiesiny 10% palladu na węglu (5 mg) w etanolu (5 ml) dodaje się 1'-benzyldspirD[3H-2-benzopirano-3,4'-piperydyn]-1(4H)-on (20 mg, 0,058 mmola). (Hashigaki etał., Chem. Pharm. Bull., 32, str. 3561-3568 (1984)). Uwodornienie przeprowadza się pod ciśnieniem 1,013 x 105Pa w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w atmosferze wodoru, aż analiza TLC wykaże zakończenie reakcji. Usuwa się katalizator przez filtrowanie próżniowe przez celit 545 i przesącza zatęża, uzyskując pożądany produkt (12 mg, 98,5%).
FAB-MS obliczono dla Ol3Hl5NO( 217; stwierdzono 218 (M+H, 100%).
Etap B: N-[1 (R)-[(4H-1 -oksospiro[3H-2-benzdpirand-3,4'-pipery dyn]-1 '-ylo)karbonylo]-2((indol-3(yl)etylo]-2-[[1,1-dimetyloetyloksy)karbdnylo]amino]-2-metyłdpropanαmin
Roztwór związku pośredniego z Etapu A (12 mg, 0,055 mmola) i kwasu a(R)-[[2-[[ 1,1 -dimetyłdetyloksy)karbdnylo] amino] -2,2-dimetylo-1 -oksoetylo]amino]-1 H-insolo-3-propanowego (27 mg, 0,058 mmola) w dichlorometanie schładza się do 0°C, po czym dodaje HOBT (2 mg, 0,015 mmola). N-metylomorfolinę (8,8 mg, 0,084 mmola) i EDC (22 mg, 0,12 mmola). Miesza się mieszaninę reakcyjnąw temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, aż stwierdzi się całkowite zajście reakcji analizą TLC. Płucze się następnie roztwór nasyconym roztworem chlorku sodu i suszu nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie roztwór filtruje się i zatęża. Oczyszczenie chromatograficzne na silikażelu daje związek tytułowy (15 mg, 47%).
FAB-MS obliczono dla C-H40N4O6 588: stwierdzono 589 (M+H, 39%), 489 (M+H-100, 42%) utrata grupy t-Boc.
Etap C: ChldrowodorekN-[1(R)-[(4H-f-oksospiro[3H-2-benzopirand-3-4'-piperydyn]- -1 '(yld)karbonylo]-2-(innol-3-yl)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
Roztwór związku pośredniego z Etapu B (12 mg, 0,02 mmola) w metanolu (3 ml) schładza się do 0°C. Dodaje się powoli, mieszając, stężony kwas solny (3 ml). Miesza się całość przez 30 minut, aż analiza TLC wskaże zakończenie reakcji. Roztwór zatęża się następnie kilkakrotnie z toluenu. Kwas solny stosuje się bez oczyszczania (10,15 mg, 96%).
176 993
1{ NMR (400 MHz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwukonformerów (2:1): δ 7,977-7,905 (2d, 2/3H), 7,604-6,994 (m, 8H), 5,134-5,093 (m, 12/3H), ukryte, 5,025-4,715 (m, 2H), 4,191-4,114 (m, 1/3H), 3,637-3,587 (m, 1H), 3,344-3,299 (m, 1H), 3,188-3,124 (m, 1H), 3,030 (s, 2/3H), (dt, 2,81 Hz, 9,4 Hz, 1/3H), 2,536 (q, 1H), 2,301 (t, 1/3H), 1,590, 1,571 (2s, 6H), 1,539-1,483 (m, 2/3H), 1,275 (s, 6H), 1,259-1,206 (m, 2/3H), (m, 1H), 0,633-0,545 (m, 1/3H), 0,277-0,361 (m, 1/3H).
FAB-MS obliczone dla C28H32N4O4 488; stwierdzono 489 (M+H, 65%).
Przykład IV. Chlorowodorek N-[1(R)-[(4', 5'-dihydro-4'-oksospiro[piperydyno-4,6'- [6H]tieno [2,3 -bjtiop i ran] -1 -ylo)karbonylo] ^(ΟκΙο^ -yl)etylo] -2-amrmo-2-propanamidu
Etap A: N-[1(R)-[(4', 5'-dihydrr-4'-oksospiro[piperydyno-4,6'-[6H]tieno[2.3-r]tioplran]-1 -ylo)k-rronylo]-2-(indol-3-ylletylo]-R-[[( 1,1 -dimetyloetyloksy)k-rbonylo]amino]-R-prop-namid
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap B. Chlorowodorek spirn[piperydyno-4,6'-|6H]tienlr|R,3-b]tirplr-n]-4'(5'Hl-onu (10 mg, 0,44 mmola), publikacja EP 90313262.9, kwas a (R)-[[l[-dlmetyloetyloksy)kaabonoyojaminor-2,2-dime)ylo-l-oksoetylo]-minr]-1H-indolo-3-propanowy (20 mg, 0,051 mmola), HOBT (1 równoważnik), N-metylomorfolina (0,01 ml, 0,093 mmola) i EDC (20 mg, 0,10 mmola). Czas reakcji: 5 godzin. Wydajność: 22 mg (98%).
*H NMR (400 MHz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwukonformerów (2:1): δ 8,240 (s, 2/3H), 8,063 (s, 1/3H), 7,680 (d, 2/3H), 7,628 (d, 1/3H), 7,416-6,962 (m, 5H),
5.279- 5,162 (m, 1H), 4,878-4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 3,376 (d, 2/3H), 3,342-3,196 (m, 1H), 3,129-2,973 (m, 12/3H), R.715]2,662 (m, 1H), 2,285 (d,2/3H), 2,139 (d,2/3H), 1,683-1,567 (m,8 1/3H), 1,503,1454,1,427, l,409(4s, 12H), 1,278-1,217^,2^,0,708-0,628^,2/3^.
FAB-MS obl. dla C31^38iN4O5S2 610; stwierdzono 611 (M+H, 32%).
Etap B: Chlorowodorek N][1.(Rl-[(4'.5'-dihydro-4'-oksospiro[pipet·ydyno-4,6'-[6H]tieno[R,3-b]tiopiran]-1-ylo)karbonylo]-2](lndol-3-yl)etylo]-2-amino-2-propan-midu
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie XV, Etap C. Związek pośredni z poprzedniego Etapu (200 mg, 0,033 mmola) i metanol (3 ml). Czas reakcji: 1,5 godziny. Wydajność: 12,2 mg (69%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwukonformerów (2:1): δ 7,562-7,022 (m, 6H), 5,513-5,446 (m, 6 2/3H), 5,099-5,003 (m, 1H), ukryte 4,914-4,726 (m, 2/3H), 4,178 (d, 1H), 3,624 (d, 1H), 3,337-3,043 (m, 2 2/3H), 2,760-2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 (d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574, 1,510 (4s, 4H), 1,364-1,225 (m, 3H), 0,562-0,482 (m, 2/3H), 0,311-0,391 (m, 2/3H).
FAB-MS obi. dla C-6H3oN4O3S- 510; stwierdzono 511 (M+H, 51%).
Przykład V. ChlorrwodorekN-[1(R)-[(3-hγdrospiro[1Π-iz.orenzofurano- 1,4'-piperydyn]-Γ-ylr)karronylo]-2-(lndol-3-ylletylo]-2]ammr-R-metylopropanamldu
Etap A: N- , ((R--(33 -hydro-piro [ 1 H-irrbenzofuaanOl, ,4Pp-peryynn]- - '-vłokkarbonylo,]R-(mdrl-3-ylletylo] -2- [[1,1 -c^imei^yloetylbksylkarrooylo]amioo]-2-metylopropan^iid
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap B. Chlorowodorek 3-hydrbspiro[1H-izbrenzofuraoo-1,4'-piperydyny] (10 mg, 0,044 mmola), (Bauer et al., US 3985889), kwas α(Rl---R---1,1-dimetyloetyloksy)kίαbonylo]aϊmno]-2,2-dimetylo-1-bksoetylb]-mino]-111-lodolo-3-propanowy (20 mg, 0,051 mmola), HOBT (1 równoważnik), N-metylomorfolma (0,01 ml, 0,093 mmola) i EDC (20 mg, 0,10 mmola). Czas reakcji: 5 godzin. Wydajność: 21 mg (81%). Produkt występuje jako mieszanina dwu konformerów (1:1).
’H NMR CDCR δ 8,096 (s, 1H), 7,689 (t, 1H), 7,341 (d, 1H), 7,244-6,611 (m, 6H), 5,288-5,202 (m, 1/2H), 4,945 (br, s, ^^H), 4,161 (d, 1/RH). 4,003 (d, ^^H), 3,338 (d, 1/2H),
3.280- 3,115 (m, 2H), 3,005-2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/RHl. 2,416 (d, 1/2H), 1,787-1,549 (m, 3 1/2H), 1,491, 1,461, -,4R1, 1,410 (4s, 12H), 1,281-1,212 (m, 3H), 0,857 (t, 6H).
FAB-MS obl. dla C32H40N4O5 560; stwierdzono 561 (M+H, 33%).
Etap B: Chlorowodorek N-[1(R)-[(3]hydrospiro[1H-izbrenzofurano-14'-piperydyn]-['-ylb)karbonylo]-2-(indol-3-y'l)eΐY'lo]]R--mloblR-metyloprop-oamldu
176 663
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap C. Związek pośredni z poprzedniego Etapu (20 mg, 0,04 mmola) i metanol (3 ml). Czas reakcji: 1 godzina. Wydajność: 18,2 mg (93,5%).
'C NMR (400 MCz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwu konior-merów (1:1): δ 7,621-6,568 (m, 8C), 5,198-5,136 (m, 1C), ukryte 4,856 (br, s, 1O), 4,098-4,045 (m, 1C), 3,611-3,499 (m, 1C), 3,348-3,110 (m, 5 1/2C), 2,987-2,903 (m, 2 1/2C), 2,618 (d, 1/2C), 2,508 (d, 1/2C), 1,691-1,473 (m, 8C), 1,271 (br, s, 2 1/2C), 0,081-0,006 (m, 1/2Π).
FAB-MS obl. dla C27C32N4O3 460; stwierdzono 461 (M+C, 96%).
PπγΡΕιd VI, Chle)roo··ΌdotekN-[1(a)-[(3,4-aihadto-6-metySo-4-oksospiry[2Π-1-l^egI^e^pitlge-2,4'-piperaayn]-1'-ylo)klrbogyly]-2-(igdol-3-yl)etalo]-2-amigy-2-mdtalypryplgamidu
Etap A: N-[1(R)-[(3,4-dihydro-6-mdtyie-4-oksospire[2H-1-begpopitano-2,4'-pipdtydyg]-1'-yio)karbegylo]-2-(indol-3-yl)etylo]-2-[[(1,1-dimdtyiedtyioksy)kαrbogyio]amigo]-2-metaloprepagamia
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap B. Chlorowodorek 3,4-aihydre-6-mdtylospπΌ[2C-1-bdgpopirlgo-2,4'-piperydyn]-4-og (20 mg, 0,058 mmola), (Cashigaki et al., Cham. Pharm. Buli., 32, str. 3561-3568 (1984)), kwasa(R)-[[2-[[1,1-aimdtalodtyloksy)karbenylo]αmino]-2,2-dimetylo-1-oksoety|y]amino]-1C-inaolo-3-pryplgewa (32 mg, 0,082 mmola), COBT (1 równoważnik), N-metalomerfoliga (0,03 ml, 0,28 mmola) i EDC (40 mg, 0,21 mmola). Czas reakcji: 8 godzin. Wydajność: 34 mg (86%).
*CNMR (400 MCz, CDCl·;): produkt występuje jako mieszanina dwu kogfotmdrów (2:1): δ 8,154 (s, 2/3C), 8,088 (s, 1/3C), 7,626 (d, 2/3C), 7,591-7,060 (m, 6C), 6,725-6,688 (m, 2/3C), 5,265-5,168 (m, 2/3C), 4,985-4,900 (m, 2/3C), 4,289-4,178 (m, 2/3C), 3,469 (s, 2/3C), 3,229-3,064 (m, 2 2/3C), 2,730 (t, 2/3 IC), 2,562 (s, 2 1/3C), 2,251 (d, 2 1/3C), 2,158 (d, 2/3C), 2,068 (d, 2/3C), 1,680-1,541 (m, 3C), 1,502,1ΑΊ5,1,454,1,427, 1,402 (5s, 15C), 1,292-1,226 (m, 3C), 0,616-0,532 (m, 1/3C), 0,495-0,590 (m, 1/3C).
FAB-MS obi. dla C34C42N4O6 602; stwierdzono 603 (M+C, 37%).
Etap B: Chlorowodorek N-[C(R)-[(3,4-dihaare-6-metyke-4-oksospiro['2ϋ-1-bdgpopirage-2,4'-piperydyn]-1'-yle)kαtbogylo]-2-(igdol-3-y|)dtyle]-2-amigo-2-mdty|ypropagamidu
Wytwarza się według procedury opisanej w przykładzie III, Etap C. Związek pośredni z poprzedniego Etapu (20 mg, 0,029 mmola) i metanol (3 ml). Czas reakcji: 3 godziny. Wydajność:
17,5 mg (96,5%).
*C NMR (400 MCz, CDCb,): produkt występuje jako mieszanina dwu konior-merów (2:1): δ 7,550-6,768 (m, 7 1/3M), 5,089-5,016 (m, 2C), ukryte 4,872-4,679 (m, m), 4,144-4,093 (m, m), 3,569-3,485 (m, 1C), 3,321-3,081 (m, 2 1/3C), 2,716-2,600 (m, 1 1/3M), 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4C), 1,569, 1,541, 1,475 (3s, 7C), 1,388-1,237 (m, 3 2/3C), 0,881-0,808 (m, 2C), 0,434-0,420 (m, 2/3C), 0,427-0,436 (m, 2/3C).
FAB-MS obi. dla ©29^4^04 502; stwierdzono 503 (M+C, 97%).
Przykład VII. Chl(^^ltee^χyayt^^kN-[1(R)-[(3,4-ai^τ^a^I^Ie-^^^(el^^<^es]piI^I^e[d2H-1-bdgzopitage-2,4'-piperydyn]-1'-aio)kαtbenyio]-4-fegyiobutyio-2-amige-2-metyiopropagamidu
Etap A: Ester fdgaiomdtyiowy kwasu αCR)-[[2-[[1,1-aimdtyioetyioksy)karbogyie]amige]-2,2-dimetylo-1-ekseetyie]amino]-4-fegyiybutαnowdgo
Ekstrahuje się roztwór soli kwasu teiudgesuifenewdge estru fegyiomdtyiowdge kwasu 2(R)-amigo-4-fdgyiebutanowdgo (6,0 g, 13 mmola) w dichlorometanie za pomocą rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje do sucha. Do roztworu pozostałości po odparowaniu, N-tdrt-butyleksykarbogyio-α-metyioaiagigy (3,21 g, 15,8 mmola), COBT (1,7 g, 13 mmola) w dichlorometanie dodaje się eDc (5,1 g, 26 mmola) i całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się następnie do mieszaniny solanki i 3N CCI i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy się, odparowuje i oczyszcza chromatografią szybką, wymywając 40% octanem etylu w heksanie, uzyskując pożądany produkt (5,47 g, 91%).
176 669
Ή NMR (400 MHz, CDC13): 6 7,34-7,07 (m, 10H), 5,11 (d, JAB=12 Hz, 1H), 5^8 (d, Jba=12 Hz, 1H), 4,86 (br, s, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H), ^,8^^^,44 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etap B: Kwas a (R)-[i2-[[J.1-dimety4o-etyloksy)kaaibrnylo|ćaminoJ-2,2-dimetylo-1-oksoet.y') lojaminoj^-fenylobutanowy
Związek pośredni z poprzedniego Etapu (5,37 g, 11,8 mmola) uwodornia się w temperaturze pokojowej iciśnieniu H2 1,013x105 Pa, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu (0,5 g) przez 2 godziny. Katalizator usuwa się filtrując przez celit i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (4,22 g, 100%).
Ή NMR (200 MHz, C.D3OD): δ 7,804-7,143 (m, 5H), 4,402-4,359 (m, 1H), 2,672 (dt, 2 Hz, 6 Hz, 2H), 2,126-2,004 (m, 2H), 1,483, 1,444 (2s, 5H), 1,423 (s, 9H), 1,412 (s, 3H).
Etap C: N- [ 1 (IR) - [(3 A-dihydnwJ-oksospiro [2H-- -benzopiąano-2.4-pipeyydyn]l 1 -yto) karbonylo]-4-fenylobutylo-2-[[1,1-dimetyloetyloksy)k:ąbonylo]amino]ammo-2-metylopropąnamid
Roztwór spiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn]-4(3H))Onu (20 mg, 0,0776 mmola) i związku pośredniego z poprzedniego Etapu (31 mg, 0,085 mmla) w dichlorometanie schładza się do 0°C, po czym dodaje HOBT (1 równoważnik), N-metylomorfolinę (0,1 ml, 0,90 mmola) i EDC (33 mg, 0,17 mmola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, aż do zakończenia reakcji stwierdzonego analizą TLC. Następnie płucze się roztwór nasyconym chlorkiem sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Filtruje się i zatęża. Po chromatografi) cznym oczyszczeniu na silikażelu uzyskuje się związek tytułowy (41,6 mg, 95,5%).
Ή NMR (400 MHz, CDCR): produkt występuje jako mieszanina dwu konformerów (1:1): δ 7,853-6,925 (m, 9H), 4,936-4,868 (m, 2H), 4,355-4,265 (mt, 1H), 3,605-3,565 (m, 1/2H), 3,388)3.318 (m, 1H), 3,022-2,965 (m, 1H), 2.686-2.608 (m, 3H), 2,067-1,948 (m, 2 1/2H), 1,871-1,810 (m, 1H), 1,580 (br, s, 2H), 1,503,1,488,1,455,1,-41111,403 (5s, 15H), 1,292-1,227 (m, 2H).
Etap D: ChlorowodorekN-[1(R))[(3,4-dihydro-4-oksospiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn|-Γ-ylo)karbonylo]-4)fenylobutylO)2-ąmino-2)metylopropanαmidu
Roztwór związku pośredniego z poprzedniego Etapu (40 mg, 0,071 mmola) w octanie etylu schładza się do 0°C. Następnie przepuszcza się przez roztwór gazowy chlorowodór przez 2 minuty. Całość miesza się przez 15 minut aż TLC pokaże zakończenie reakcji. Roztwór zatęża się i sól chlorowodorową (33,8 mg, 95,5%) stosuje bez oczyszczania.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwu konformerów (1:1): δ 8,271-8.229 (m, 1H), 7,999 (dd, 1 3/4Hz, 7,84 Hz, 1H), 7,545 (q, 1H), 7,289-7,006 (m, 7H), 4,737-4,703 (m, 1H),4,277 (d, 1/2H),4,186 (d, 1/2H), 3,555-3,292 (m, 1 1/2H), 3,187-3,068 (m, 1H), 2,809-2,724 (2m, 2H), 2,633-2,563 (m, 1H), 2,085-1,927 (m, 3 1/2H), 1,645, 1,639, 1,616 (3s, 6H), 1,677-1,603 (m, 3H) 1,316-1,279 (m, 2H).
FAB-MS obl. dla C27H33N3O4 463; stwierdzono 464 (M+H, 54%).
Przykład VIII. Chlorowodorek N-|1(I<)-{(3,4-dihydrir-4-oksospiro[2l·I-1-benzopirano-2,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2)aminO)2)metylopropanamidu
Etap A: N)[1(R)-[(3,4-dihydrO)4-oksospiro[2H-1-benzopirano-2,4')piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo] )2-(fenylometyloksy)etyulo] -2-[ [(1,1 -dimety lo ett^ ok sy)karb onylo] amino] -2-metylopropanamid
Roztwór spiro[2H4)benzopiranO)2,4'-piperydyn]-4(3H))Onu (20 mg, 0,776 mmola) i kwasu cc(R)- [[2- [[1,1 -dimetyloetyloksy)kąrbonylo] amino] -2,2-dimetylo-1 -oksoetylo] amino] Y-fenylometoksy^-propanowego (32 mg, 0,082 mmola) w dichlorometanie schładza się do 0°C, po czym dodaje HOBT (1 równoważnik), N-metylomorfolinę (0,1 ml, 0,90 mmola) i EDC (3 3 mg, 0,171 mmola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, aż do zakończenia reakcji stwierdzonego analizą TLC. Następnie płucze się -roztwór nasyconym chlorkiem sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnzeu. Filtruje się i zatęża. Po chromatograficznym oczyszczeniu na silikażelu uzyskuje się związek tytułowy (40,8 mg, 91%).
176 993
FAB-MS obl. dla C32H41N3O7 579; stwierdzono 580 (M+H, 23%); stwierdzono 480 (M+H-100, 57%) utrata osłaniającej grupy t-Boc.
Etap B: Chlorowodorek N- [1 (R)- [(3,4-dihydro-4-oksospiro [2H-1 - ben z.oprraroo-2,4'-pipe rydyn]iΓ-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap D. Związek pośredni z poprzedniego Etapu (35 mg, 0,061 mmola) i octan etylu (10 ml). Czas reakcji: 1 godzina. Wydajność: 30,2 mg (97%).
*H NMR (400 MHz, CD3OD): produkt występuje jako mieszanina dwu konformerów (1:1): δ 7,800-7,792 (m, 1H), 7,533-7,578 (m, 1H), 7,395-7,285 (m, 5H), 7,088-7,015 (m, 2H), 5,551-5,107 (m, 1H), ukryte 4,921-4,816 (m, 1H), 4,535-4,518 (2s, 1 1/2H), 4,295 (d, 1H), 3,911-3,803 (m, 1H), 3,717-3,703 (2s, 1 1/2H), 3,499-3,400 (m, 1H), 3,309-3,291 (4s, 3 1/2H), 3,211-3,051 (m, 1H), 2,789 (q, 1/2H), 2,633-2,513 (AB q, 1H), 2,060 (t, 1H), 1,897 (d, 1/2H), 1,821-1,725 (m, 1/2H), 1,626-1,567 (6s, 6H), 1,564-1,410 (m, 1/2H), 1,301 (br, s, 1 1/2H).
FAB-MS obl. dla C27H33N3O5 479; stwierdzono 480 (M+H, 100%).
Przykład IX. Chlorowodorek N-[1(R)-[(6-chłoro-3H-4-oksospiro[1H-chinαzolii no-2,4'-piperydyn]-Γ-yło)karbonyło]-2-(indol-3-yło)etylo]-2-rmino-2-metyłopropanamidu
Etap A: N-[1(R)-[(6-chłoro-3H-4-oksospiro[1H-chmazołino-2,4'-piperydyn]-1’-yło)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-[[(1,1-dimetyloetyloksy)krrbonylo]amino]-2-metylopropanrmid
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap B. Chlorowodorek 6-chlorospiiO(piperydyno-4,2(1'H)-chinazolin)-4(3H)onu (50 mg, 0,17 mmola) kw^ua(R)[[2-[[1,1idimetyloetyloksy)karbonylo]rmino]-2,2-dimetylo-1iOksoetylo]amino]-1H-indolo-3i propanowego (81 mg, 0,21 mmola), HOBT (1 równoważnik), N-metylomorfblma(- równoważnik) i EDC (80 mg, 0,42 mmola). Czas reakcji: 3 godziny. Wydajność: 64,5 mg (60%).
FAB-MS obl. dla C32H39N6O5 623: stwierdzono 624 (M+H, 29%).
Etap B: Chlorowodorek N-[((R)-[(6iChlnro-3H-4-oksospiro[(H-chinazolien-2,4'-oiperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(indol-3iylo)etylo]i2-amino-2-metyłopropanamidu
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie VII, Etap D. Pośredni związek z poprzedniego Etapu (50 mg, 0,08 mmola). Czas reakcji: 1 godzina. Wydajność: 40 mg (89,5%).
FAB-MS obl. dla C27H3jN6O3Cl 523: stwierdzono 524 (M+H, 71%).
Przykład X. ChlorowodorekN-[1(R)-[(1,4-dihydro-4-fenylo-1-oksospiro[3H-2ibenzopirrno-3,4'-pipcrydyn]-1'-yło)krrbonylo|-2-(indol-3-ylo)etyło]-2-amir^Ό-2-metyłoproprnamidu
Etap A: 1,4-dihydro-4-fenylospiro[3H-2-benzopirrnOi3,4'-piperydvn)-1 -on
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap A z chlorowodorku F-benzylo-1,4idihydro4-fenylospiro[3H-2-benzopirano-3,4'-pi]peιydyn)-1-onu (8 mg, 0,019 mmola) i etanolu (5 ml). Czas reakcji: 45 minut. Wydajność: 5,5 mg (98,5%).
FAB-MS obl. dla C19H19NO2 293; stwierdzono 294 (M+H, 93%).
Etap B: N-[1 (RH( 1,4-dUiydro-4-feyylo- - -oksoppiro [3H-2-benoopiaano-3,4'-piperyyyni -F-yło)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-[[(1,1-dimetyloetyloksy)karbonylo]ammo]-2-metylnornpaermid
Wytwarza się według procedury opisanej w Przykładzie III, Etap B. Związek pośredni z Etapu poprzfdeifgo (5 mg, 0,017 mmola), kwas a(R)-[[2-[[(,1-dimftyloftylo0sy)karboeyłn]amino]-2,2-dimetylo-1-o0snetylo]amino]-(H-mdoln-3-propreowy (12 mg, 0,030 mmola), HOBT (1 równoważnik), N-mftylomnrfolier (1 rówenwrżei0) i EDC (12 mg, 0,060 mmola). Czas reakcji: 5 godziny. Wydajność: 9,2 mg (86%).
NMR (400 MHz, CD3OD): produkt istnieje jako mieszanina dwu Ooefnrmerów (1:1): δ 8,185-8,072 (m, 1 1/2H), 7,885 (s, 1/2H), 7,710-6,813 (m, 12H), 5,331-5,309 (m, 1/2H), 5,(98-5,((( (m, 1/2H), 4,710-4,605 (m, 1/2H), 4,300-4,235 (m, 1/2H), 3,876 (d, 1/2H), 3,719-3,617 (m, 1H), 3,355-3,046 (m, 1 1/2H), 2,746 (q, 1/2H), 2,006-1,960 (m, 1H), 1,678-1,574 (m, 2H), 1,438, -1,368 (m, 6H), 1,257, 1,240, 1,221,1,208, 1,186 (5s, 5H).
176 993
Etap C: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,4-dihydro-4-fenylo-1-6ks6spiro[3H-2-benzopirano-3,4'-piperydyn]--'-ylo)karb6nyl6]-2-(indoli3-yl6)etylo]-2-amin6-2-metylopropana.midu
Otrzymuje się według procedury opisanej w Przyładzie VII, Etap D. Związek pośredni z poprzedniego Etapu (9 mg, 0,015 mmola) i octanu etylu (10 ml). Czas reakcji: 1 godzina. Wydajność: 8 mg (97%).
lH NMR (400 MHz, CDC13): produkt istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 8,347-8,333 (m, 1H), 8,043 (t, 1/2H), 7,662-6,869 (m, 12 1/2H), 5,355-5,315 (m, 1/2H), 5,108-5,061 (m, 1/2H), ukryte 4,897-4,768 (m, 1/2H), 4,174-4,103 (m, 1/2H), 3,717-3,526 (m, 1H), 3,387-3,237 (m, 2H), 3,179-3,067 (m, 1H), 2,660 (q, 1/2H), 2,044-1,981 (m, 1H),
1,655-1,212 (m, 11H), 0,964-0,820 (m, 21/2H), 0,575-0,423 (m, 1/2H), -0,271,-0,448 (m, 1/2H).
FAB-Ms obl. dla C34H36N4O4 564; stwierdzono 565 (M+H, 25%).
Przykład XI. Chlorowodorek \-[l(R)i[(3,4-dihydro-4-oksospiro[2H-1-benzopiran6i2,4'-piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-2-(mdołi3iylo)etyło]-2-amino-2-metyl6pr6panamidu
Etap A: N-[1 (R)-[(HH-dihydroH-oksospiropH-1 -benzopirano-2,4-piperydyn]-1 '-yUo)karb6nylo]-2-(ind6l-3-yło)etyło]-2-[[(1,1-dimetyl6etyloksy)karbonylo]amino]-2-metylopropanamid
Ten związek pośredni wytwarza się z kwasu α (R)-[[2-[[1,1idimetyl6etyloksy)karbonylo]amiro]-2,2-dirmetylo-1-6ksoetyło]amίno]-lH-mdol6-3-propan6wego (903 mg, 2,3 mmola) i chlorowodorku spiro[2H-1-benzopiran6-2,4'-piperydyn]-4(3H)-6nu (535 mg, 2,11 mmola) (Elliott, J. et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 3973-3976), stosując procedurę opisaną w Przykładzie XXV, Etap A (1,25 g, 100%).
'H NMR (400 MHz, CDCl3): związek istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 8,42, 8,31 (2s, 1H), 7,79, 7,75 (2dd, 1,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,47-6,78 (m, 8H), 5,37-5,15 (m, 1H),4,98,4,94(2br,s, lH),4,24,4,18(2br,d, 1H), 3,40-3,32(2 br, d, 2H), 3,23-3,02 (m, 3H), 2,73 (dt, 3 Hz, 13 Hz, 1H), 2,47 (d, 2 Hz, 1/3Hz), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3H), 2,08 (d, 16,7 Hz, 2/3H), 1,84 (br, s, 2H), 1,70-1,60 (br, dd, 1H), 1,3-1,2 (br, dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H), -0,55 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H).
FAB-MS obl. dla C33H40N4O6 588; stwierdzono 595 (M+Li, 100%).
Etap B: Chlorowodorek \-[1(R)-[(3,4idihydr6-4-oksospiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn] -1 '-ylo)karboryl6] -2-(mdol-3-ylo)etyo)]-2-amino-2-metylopropanamidu
Do mieszanego roztworu związku pośredniego wytworzonego w Etapie A (1,0 g, 1,7 mmola) w metanolu (5 ml) dodaje się stężony kwas solny (5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, po czym dodaje się 20 ml toluenu i mieszaninę odparowuje pod próżnią. Procedurę tę powtarza się dwa razy, uzyskując związek tytułowy (0,87 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): związek istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 7,76-6,90 (m, 10H),5,11 (dd, 5,11 Hz, 1H), 4,16,4,11 (2 td, 2,0 Hz, 14 Hz, 1H), 3,60,3,33 (2 md, 14 Hz, 1H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,92-2,67 (m, 2H), 2,30-2,17 (AB centrowane na w, 23,16,7 Hz, 2H), 2,85-2,80 (br, d, 1/3H), 1,60,1,59 (2s, 6H), 1,70-1,50 (m, ukryte), 1,40-1,30 (md, 1H),0,47 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3H), -0,38 (dt, 5,5,13,5 Hz, 2/3 Hz).
FAB-MS obl. dla C28H32N4O4 488; stwierdzono 489 (M+H, 100%).
Przykład XI A. \-[1(R)-[(3,4idihydro-4(RS)-hydroksyspπΌ[2H-1ibenz6pirano-2,4'-piperydyn]-1'iylo)karbonylo]-2i(ind6|i3iyl6)etyl6]-2-aminOi2-metyloproparamid
Do mieszanego roztworu tytułowego związku z Przykładu XI (55 mg, 0,09 mmola) w metanolu (5 ml) w 0°C dodaje się borowodorek sodu (16 mg, 0,4 mmola) w kilku porcjach. Po 30 minutach mieszania w 0°C mieszaninę odparowuje się do sucha i rozpuszcza w dichlorometanie, po czym oczyszcza chromatografią szybką, eluując 10% metanolem w dichlorometanie, uzyskując związek tytułowy (35 mg, 78%).
1HNMR (400 MHz, CD3OD): związek istniejejako mieszanina 2 diastereoizomerów (1:1) i każdy z nichjako dwa konformery (2:1): δ 7,89-6,66 (m, 9H), 5,14-5,06 (m, 1H), 4,52-4,45 (2dd, 1H), 4,22-4,10 (2 md, 1H), 3,58-3,44 (2 md, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,10-2,59 (4 dt, 1H), 2,02 (dd,6,2,14,7Hz, 1/3H), 1,79-1,74(dd, 1/3H), 1,60-1,40(m,3H), 1,37,1,31,1,28,1,28, 1,26(4s,
176 993
6H), 1,3-1,05 (m, ukryte), 0,71, 0,49 (2 dt, 5,6,13,5 Hz, 2/3H), AO, -0,47 (2 dt, 4,6,13,5 Hz, 2/3H).
FAB-MS obl. dla C(gH34N4O4 490; stwierdzono 491 (M+H, 100%).
Przykład XII. Chlorowodorek N-[f(R)-[(3,4-dihydrospπΌ[2H-1-benzopirand-2,4'-piper^'dyn]-Γ-yło)karbdnyldJ-2-(innoł-3-yło)etyld]-2-amino-2-metyldpropanamidu
Etap A: 3,4-diyydrospiro[2H-1-benzopirand-2,4'-piperydyna]
Do mieszanego roztworu chlorowodorku spird[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn](4(3H)-onu (53 mg, 0,21 mmola) w metanolu (5 ml) w 0°C dodaje się borowodorek sodu (38 mg, mmol) w kilku porcjach. Po 30 minutach mieszaninę odparowuje się, po czym traktuje stężonym kwasem solnym (2 ml) przez 30 minut. Odparowanie daje pozostałość, którą uwodornia się z katalizatorem pallad na węglu (10%), H2 (1,013x105 Pa) w etanolu przez dwie godziny. Odfiltrowanie celem usunięcia katalizatora daje surowy związek pośredni (89 mg), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
’H NMR (400 MHz, CD^D): 7,07 (przejawia się jako d, 5Hz, 2H), 6,84 (przejawia się jako t, 7Hz, 2H), 7,07-7,08 (m, 4H), 2,82 (t, 7Hz, 2H), 2,02 (br, d, 14,5Hz, 2H), 1,90-1,85 (m, 4H).
EI-MS: obl. dla Cl-Hl7NO 203; stwierdzono 203 (M+, 45%).
Etap B: N-[1(R)-[(3,4-nihydrospiro[2H-1 -ben/Opirano-l^-piperYdyn]- 1'-Ylo)karbonvlo]-2((inddł-3-ylo)etylo]-2-[[(1,1-dimetyłdetyloksy)karbonylo]amino]-2-metylopropanamid
Ten związek pośredni wytwarza się z produktu Etapu A oraz kwasu a(R)- [[2-[[1,1 -dimetyldetyłdksy)karbonylo]amino]-2,2-dimetylo-f-oksdetylo]amino]-1H-indołd-3-prdpanowego według standardowych metod sprzęgania peptydów.
*H NMR (400 MHz, CDCk,): związek istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 8,04, 8,02 (2s, 1H), 7,70, 7,61 (2d, 8Hz, 1H), 7,49-6,66 (m, 1H), 4,92 (br, s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 4H), 2,85-2-45 (m, 3H), 1,68 (t, 7,6Hz, 1H), 1,49, 1,45, 1,44, 1,43, 1,41 (5s, 12H), 1,30-1,21 (m, 3H), 1,11-1,07 (dd, 2,5, 14Hz, 1/3H), 0,68 (dt, 4,5Hz, 13¾ 1/3H), (0,33—0,43 (dt, 1/3H).
FAB-MS obl. dla C-3H42N4O5 547; stwierdzono 575 (M+H, 35%).
Etap C: Oł^lordwodorek N-[1(R)-[(3,4-niyynospir<l[2H-1(benzdpirαno-2-4'-pipεrydyn]-1'-yłd)karbdnyld]-2((innoł-3-ylo)etyld]-2-amino-2-metyłdpropanamidu
Związek tytułowy wytwarza się ze związku pośredniego z Etapu B, według procedury opisanej w Przykładzie XI, Etap B. (90%).
*H NMR (400 MHz, CD3OD): związek istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 8,31, 8,21 (2d, 6,6Hz, 2/3H), 7,58, 7,52 (2d, 7,8¾ 1H), 7,37 (d, 8-2Hz- 1H), 7,15-6,60 (m, 6 1/3H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,14 (br, d, 13,2Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 3H), 2,90-2,45 (m, 3H), 1,70 (t, 6,9Hz, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,60-1,40 (m, ukryte) 1,40-1,20 (m, 2H), 1,11 (br, d, 12,7Hz, 2/3H), 0,57 (dt, 4,3,13Hz, 2/3H), -0,31 (dt, 4,3,13, 2/3H).
FAB-MS obl. dla C2gH-4N4O3 474; stwierdzono 475 (M+H, 60%).
Przykład XIII. Oyłdrowdndrek N-[f(R)-[(3,4-nihynrdh6-metandsulfdnyloamino-4-dksospiro[2H-1(benzopirano-2,4'-piperydyn]-Γ(ylo)karbdnylo]-2-(indoł-3-ylo)etylo] -2-amino-2-metylopropanamidu
Związek tytułowy wytwarza się z kwasu α (R)-[[2-[[1,1-dimetyloetyldksy)karbonyło]ami( no]-2,2-nimetylo-1-oksdetylo]iaιmno]-1H-indolO(3-propanowego oraz 3,4-diyynrd-6-metandsulfdnyldamind-4-dksdspiro[2H-1-ben/dpirαnd-2,4'-piperydyny] według procedur opisanych w Przykładzie X, Etapy A i B.
N-[f(R)-[(3,4-dihynro-6-metanosulfonyłoamino-4-oksospiro[2H-1-ben/dpirand-2,4'-piperynyn]-Γ-yld)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-[[(1,1-dimetyloetyłoksy)karbonylo]amind]-2(metyloprdpanamid.
’H NMR (400 MHz, CD3OD): związek istnieje jako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ (2br, s, 1H), 7,63-6,81 (m, 8H), 5,20 (br, s, 1H), 5,10-5,02 (br,m, 1H), 3,45-3-30 (br,m,
1H), 3,25-3,10 (br, m, 2H), 2,97, 2,95 (2s, 3H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,28 (v, br, s, 1H), 2,18 (d, 16,6Hz, 1H), 2,05 (d, f6-6Hz, 1H), 1,86-1,45 (m, ukryte), 1,51, 1,44, 1,43,1,42, 1,39 (6s,
12H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2/3H), -0,55, -0,65 (m, 2/3H).
176 993
335
FAB-MS obl. dla C34H43NAS 681; stwierdzono 688 (M+Li, 40%).
Chlorowodorek N- [1 (R)- [(3 A-dihydro-6-mietanosulforiylo amino-4-oksospiro [2H-- -benzopioano-2,4'-piperydyn]-Γ-ylo)kaobonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): związek istniejejako mieszanina dwu konformerów (2:1): δ 7,63-6,92 (m, 8H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,18-4,08 (2md, 1H), 3,62-3,51 (2md, 1H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,91,2,89 (2s, 3H), 2,78-2,67 (2dd, 2Hz, 15Hz, 2H), 2,27 (d, 16,7Hz, 1H), 2,19 (d, 16,6Hz, 1H), 186-1,80 (m, 1/3H), 1,80-1,50 (m, ukryte), 1,60, 1,59, 1,48 (3s, 6H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,47 (dt, 4,8Hz, 13Hz, 2/3H), -0,39 (dt, 4,8Hz, 13Hz, 2/3H).
FAB-MS obl. dla C29H37N5O6S 581; stwierdzono 582 (M+H, 75%).
Przykład XIV. N-[1(R)-[(3,4-dihydro-4(RS)-hydroksy-6-metanosulfonyloaminospiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid.
Związek tytułowy wytwarza się ze związku tytułowego w Przykładzie XIII, postępując według procedury z Przykładu XIA.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): związek istnieje jako mieszanina 2 diastereoizomerów (1:1) i każdy z nichjako 2 konformery: δ 7,62-7,50 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,17-6,98 (m, 4H), 6,68 (d, 8,7Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1/3H), 4,57 (dd, 7Hz, 9Hz, 1/3H), 4,44 (dd, 6,5Hz, 9,0Hz, 1/3H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 2/3H), 2,89, 2,86 (2s, 3H), 12,82-2,55 (m, 1H), 2,03 (dd, 6,0Hz, 13,8Hz, 1/2H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7,1/2H), 1,70-1,35 (m,3H), 1,33, 1,32, 1,31,1,28,1,24(5s,6H), 1,33-1,29 (m, ),l,06(br,d, 13 Hz, 1/3H), 0,71 (dt, 4,6Hz, 13Hz, 1/3H), 0,49 (dt, 4,6Hz, 13Hz, 1/3H),-0,21 (dt, 4,6Hz, 13Hz, 1/3H), -0,49 (dt, 4,6Hz, 13Hz, 1/3H).
FABS-MS: obl. dla związku C^H^NjOgS, 583; wykryto 584 (M+H, 20%).
Przykład XV. Chlorowodorek N-[1(R)-[(2-acetylo-1,2,3,4-tetoahydrospπΌ[izochinolino-4-4'-piperydyn]-r-y]o)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
Etap A: Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu 1,3-dihydro-1,3-dihydooksy-spπΌ[4H-2-benzofurano-4,4'-piperydyno]-1 '-karboksylowego
Przez mieszany roztwór estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu spiro[1H-indeno-1,4'-piperydyno]-1'-karboksylowego (800 mg, 2,8 mmola) w metanolu (50 ml) w temperaturze -78°C przepuszcza się ozon, aż do momentu gdy roztwór stanie się niebieski. Pozostawia się mieszaninę w tej temperaturze przez 20 minut, po czym przepuszcza się azot. Dodaje się siarczek dimetylu (3 ml) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez dwie godziny. Odparowanie rozpuszczalnika daje surowy produkt (940 mg), który stosuje się bez oczyszczania.
Etap B: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydrospioo[izochinolino-4,4'-piperydyno] -1 '-karboksylowego
Związek pośredni z Etapu A (100 mg) miesza się w metanolu (2 ml) nasyconym amoniakiem przez 1 dzień, po czym odparowuje celem usunięcia amoniaku. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (3 ml) i dodaje cyjanoborowodorek sodu (50 mg, nadmiar. Mieszaninę miesza się do dnia następnego. Odparowanie i oczyszczenie daje aminę.· 'HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,35-6,96 (m, 4H), 4,00. (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,90 (br, s, 2H), 2,05 (br, s, 2H), 1,95 (br, t, 2H), 0,69 (d, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etap C: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-acetylo-1,2,3,4-tetrahydoospπΌ[izochinoliro-4,4'-pipeoydyno] -1 -karboksylowego
Związek pośredni (16 mg) z Etapu A traktuje się piry ml) i bezwodnikiem octowym (2 ml) przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią, otrzymując pożądany związek (12 mg).
Ή NMR (400 MHz, CDO3): związek istniejejako mieszanina dwu rotamerów 3:1): δ 7,36-7,05 (m, 4H), 4,72 (s, 2/4H), 4,65 (s, 6/4H), 4,10-4,00 (br, d, 12,8Hz, 2H), 3,85 (br, s, 3/4H), 3,65 (s, 1/4H), 3,11 (t, 13,1Hz, 3/4H), 3,00 (t, 13,1Hz, 1/4H), 2,19 (s, 3/4H), 2,18 (s, 9/4H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 2H ukryte), 1,47 (s, 9/4H), 1,45 (s, 27/4H).
176 6?3
Etap D: 2-audtylo-1,2,3,4-tdtrahyarospiro[ipouhigeiigo-4,4'-piperydyga]
Do roztworu związku pośredniego z Etapu C (12 mg) w octanie etylu (5 mi) w 0°C wpuszcza się gazowy CCI do nasycenia. Po 30 minutach mieszaninę teakuyjnćąedpatewujd się pod próżnią, uzyskując pożądany związek pośredni.
‘CNMR (400 MCz, CD3OD): δ 7,47-7,19 (m, 4C), 4,79 (s, 2C), 3,96 (s, 2C), 3,36 (br, d, 6,7^, 2C), 2,30-2,24 (m, 1C), 2,21 (s, 3C), 1,76 (d, 13Cz).
FAB-MS obl. dla C15C20N2O 244; stwierdzono 245 (M+1, 100%).
Etap E: N-[1(^a)-[(2-αcetylo-1,2,3,4-tdtrahydrospiro[izochinoIiny-4,4'-piperydyn]-1'-yIe)kltbynyIo]-2-(igdel-3-ylo)etylo]-2-[[(1,1-dimetaIodtyloksy)kabonylo]lmino]-2-mdtalopropagamia
Związek tytułowy wytwarza się ze związku pośredniego z Etapu D według procedur opisanych uprzednio.
Przykład XVI. ChlorowodorekN-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metyIosuIfogy|yspiro[3R-igdoIo-3,4-pipdrydyn]-Γ-yIy)katbogyIy]-2-(2', 6'-difluorofenylomdtyIoksy)etyIy]-2-amino-2-metylopreplgamiau
Etap A: Kwas mdtyIo-α(R)-[[2-[[(1,1-dimdtyledtyloksy)karbonyIo]ammo]-2,2-aimdtyIo-1 -oksedtγlo|amigo]-36'-difluoroeenylo)metoksy]proplmooy
Wolny od oleju wodorek sodu (otrzymany/ z 60% dyspersji olejowej wodorku sodu przez płukanie heksanami (3x), 1,2 g, 30,0 mmola) w postaci zawiesiny w 30 mi N,N-dimetyIefyrmamidu dodaje się do N-t-butyIoksykarbegyIe-(D)-sdrygy w 10 ml N,N-dimetyIoformamidu w temperaturze pokojowej. Gdy przestanie wydzielać się gaz, dodaje się bromek 2,6-aifiuyrobegzylu (2,68 g, 12,9 mmola). Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się jodometan (1,0 ml, 16,0 mmola). Całość miesza sięJdSPUZd przez godzinę, po czym wlewa do wody i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwę organiczną płucze się kolejno wodą (5x), solanką, suszy nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml chloroformu i dodaje BOC-α-metyIeaIagigę, EDC, COBT i Et3N w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Związek tytułowy otrzymuje się po oczyszczeniu chtomltografiupnym (heksan/octan etylu: 3/1) w ilości 2,37 g (35%).
'CNMR (300 MCz, CDC13, mieszanina rotamerów): 7,27 (m, 1C), 7,02-6,88 (m, 2C), 4,95 (m, 1C), 4,72 (dt, 8,3Cz, 1C), 4,58 (br, s, 2C), 3,90 (m, 1C), 3,78 (s, 1C), 3,69 (s, 3C), 1,48 (s, 3C), 1,45 (s, 3C), 1,41 (s, 9C).
Etap B: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metyIosuIfynyIospiro[3C-indoIo-3,4'-pipdrydan]-1'-yio)katbogyIo]-2-(2',6'-aifIuerofdnylometyloksy)dtyIo]-2-amigo-2-mdtyIopropanamidu
Do roztworu związku pośredniego wytworzonego w Etapie A tego Przykładu (2,37 g, 5,29 mmola) w 30 ml metanolu dodaje się wodorotlenek litu (340 mg, 8,1 mmola) w 3 ml wody. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się, po czym rozcieńcza wodą i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwę organiczną usuwa się. Warstwę wodną zakwasza się 1N kwasem solnym do pR=1,5 i ekstrahuje eterem etylowym (3x). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża, otrzymując 2,18 g (95%) kwasu. Związek tytułowy wytwarza się z kwasu (78 mg, 0,18 mmola) i chlorowodorku 1,2-aihyaro-1-metyiosuIfogaiospiro[3R-indy|y-3,4,-piperyayny (50 mg, 0,165 mmola) zapemocąproudduty opisanej w Przykładzie XX, Etap B (stosując chlorowodorek w eterze etylowym zamiast kwasu trifluorooutewdge), otrzymując 48 mg (44%) związku.
1CNMR(400MRz,CD30D,midszαninarotαmerów): 7,39 (m, 2C), 7,22 (m, 1 1/2R),7,03 (m, 3 1/2C), 5,14 (dd, 13^, 1C), 4,66 (d, ^Cz, 2C), 4,49 (m, 1C), 4,09 (m, 1C), 3,92 (br, s, 2C), 3,76 (m, 2C), 3,25 (m, 1C), 2,97 (s, 3/2C), 2,96 (s, 3/2C), 2,87 (m, 1C), 1,95 (m, 1C), 1,76 (m, 3C), 1,61 (s, 3/2C), 1,57 (s, 3 3/2C).
FAB-MS: 565 (M+1).
Przykład XVII. ChIyryoΌd0rekN-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-mdtaIesul·ίΌgyIespito[3C-igdoIo-3,4'-piperydyn]-1'-yiy)katbonyIo]-3-uykIohdksyIopropaIo]-2-amigo-2-mdtaioproplgamidu
176 669
Etap A: t-butyloksykarbonylo^DRheksahydrohomofenyloalanina
Uwodornia się roztwór t-butyloksykarbonylo-(D)-homofenyloalanmy (100 mg, 0,358 mmola) w 1 ml kwasu octowego, w obecności PtO2 pod ciśnieniem wodoru 1,013x105 Pa przez 16 godzin. Mieszaninę filtruje się przez Celit, przesącz zatęża i odbiera w postaci azeotropu w toluenie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,03 (d, 8Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Etap B: Kwas beneylo-α(R))[[2-[[(1.1)dimetyloetyloksy)karbonylo]αmimo]-2,2-dimetylo-1- oksoetylo] amino] ©-cykloheksylobutanowy
Uwodornia się roztwór BOC-D-homofenyloalaniny w kwasie octowym nad PtO2 przez 16 godzin pod ciśnieniem 1,013x105Pa. Mieszaninę filtruje się przez Celit i zatęża. Do otrzymanej w ten sposób pozostałości (44 mg), rozpuszczonej w 15 molach DMF dodaje się bromek benzylu (198 ml) i K2CO3 (970 mg) w temperaturze pokojowej. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę wlewa się do 200 ml eteru i płucze wodę. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką (silikażel), 7,5% octanu etylu w heksanach), uzyskując 534 mg (95%) związku pośredniego. Roztwór 534 mg tego związku w 10 ml mieszaninie 1:1 TFA/CH2C12 miesza się przez 1 godzinę, po czym odpędza się rozpuszczalnik i odbiera w postaci azeotropu w toluenie. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml OH2Cl2 i schładza do 0°C. Dodaje się BOC-a-metyloalaninę (362 mg), EDC, HOBT i NMM, po czym miesza przez noc. Roztwór wlewa się do 250 ml octanu etylu i płucze kolejno 1N wodnym roztworem NaHCO3, wodąi nasyconym wodnym roztworem NaHOC3. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zatęża. Oczyszczenie chromatografią szybką (silikażel), octan etylu/heksany), daje 638 mg związku tytułowego.
’H NMR (200 MHz, CDCR): 8-95 (m, 3H), 1,05-1,3 (m, 7H), 1,4-1,9 (m, 19H), 2,15 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
FAB-MS obl. dla C26H40N2O5 460; wykryto 461,5 (M+H).
Etap C; Chlorowodorek N-[1(R))[(1,2)dihydro-1-metylosulfonylospiro[3H-indolo-3,4') )piperydyn]-1'-ylo)kαrbonylo]-3)Cykloheksylopropylo]-2-amino-2-metylopropanamidu
Mieszaninę 638 mg związku pośredniego wytworzonego w Etapie B i 100 mg 10% Pd na węglu miesza się w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Mieszaninę filtruj e się przez Celit i zatęża. Porcję (87 mg) pozostałości rozpuszcza się w 2 ml CHjCR i dodaje 49,8 mg chlorowodorku 1,2-dihydro-1-metylosulfonylospiro[3H-indolo-3,4')piperydyny. EDC i HOBT, po czym miesza się przez 16 godzin. Roztwór wylewa się do 200 ml octanu etylu i płucze kolejno 1N wodnym roztworem NaHSO4, wodą i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zatęża. Oczyszczenie chromatografią szybką (silikażel), 60% octan etylu/heksany) daje 55 mg (47%) związku pośredniego. Całość tego związku rozpuszcza się 2 ml mieszaniny 1: 1 TFA/CH2Cl2, i miesza przez pół godziny. Z roztworu odpędza się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką (silikażel), metanol, NH4OH(aq), OH2CJ2). traktuje HCl w eterze i zatęża, uzyskując związek tytułowy.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 93 (m, 2H), 1,15-1,3 (m, 6H), 1,55-1,8 (m, 1H), 2,06 (dt, 15,4Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,06 (q, 7Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS obl. dla C27H42N4O4S 518: wykryto 519,7 (M+H).
Przykład xViII. (Sposób 1). Chlorowodorek N)[1(R)-[(1.2-dihydro-1-metαnO) sulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo] ^-amino^-metylopropanamidu
Etap A: Chlorowodorek 1,2-dihydro-1)metanosulfonylospiro[32I-indolO)3.4')piperydyny]
Do roztworu 1,20 g (5,8 mmola) 1')metylo-1,2-dihydrospiro[3H)indol)3,4^')piperydyny] (wytworzonego według H. Ong et al., J. Med. Chem., 1983, 23, 981-986) w 20 ml suchego dichlorometanu w 0°C dodaje się trietyloaminę (0,90 ml, 6,4 mmola) i chlorek metanosulfonylu (0,49 ml, 6,35 mmoli) i miesza przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjnąwlewa się do 15 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem (2x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (20 ml), suszy nad bezwodnym węglanem potasu,
176 993 filtruje i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,44 g pochndeej metannoulfoermidu w postaci jrora-żółtfgn oleju, otosowreego dalej bez oczyszczania.
Do roztworu powyższego surowego produktu w 20 ml suchego 1,2-dichlorometanu w 0°C dodaje się 1,0 ml (9,30 mmola) chlnroformiaeu 1-chloroftylu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut i na koniec w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzfz 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do około jednej trzeciej objętości, po czym rozcieńcza 20 ml suchego metanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Całość schładza się do temperatury pnknjnwfj i zatęża w przybliżeniu do jednej drugiej objętości. Osad odsącza się i płucze mrłąilnściązimefgo metanolu. Uzyskuje się 1,0 g soli HCl piperydyny w postaci białego ciała stałego. Przesącz zatęża się i dodaje małą ilość metanolu, następnie eteru. Osad raz jeszcze filtruje się, płucze zimnym metanolem i suszy. Daje to dodatkowo 0,49 g pnżądrefgo produktu. Całkowita wydajność 1,49 (70%).
H NMR (200 MHz, CDC^): δ 7,43-7,20 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,55-3,40 (bd, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,00 (t, 2H).
Etap B: N-[((R)-[(1,2-dihydro-1-metannsulfoeylnspiro[3H-indolni3,4'-pipe]rydyn]-1'-ylo)karbneyln]-2i(ffnylometyloksy)ftylo] -2- [(1,1 -dimetyłnftoksy)karbonyłn] rmino]-2-mftyloproprermid
Do 0,35 g (1,15 mmola) kwasu (2R)-[[2-[[(,1-dimetyloetyloksy)krrbnnyln]rminn]-3-[2-(feeylometyloksy)etylo]-1-propreowfgo w 13 ml dichlorometanu dodaje się chlorowodorek (,2-dihydro-1-mftrenoulfnnyłospirn[3H-mdoln-3,4'-piperydyny] (0,325 g, 1,07 mmola), 0,18 ml (1,63 mmola) N-mftyłomorfolmy, 0,159 g (1,18 mmola) 1ihydroksybeezntrianolu (HOBT) i miesza przez 15 minut. Dodaje się EDC (0,31 g, 1,62 mola) i kontynuuje mieszanie przez 1 godzinę. Dodatkowo dodaje się 60 μ1 N-metylsmnrfnliny i miesza przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 5 ml wody i oddziela fazę organiczną. Warstwę organiczną płucze się 5 ml 0,5n wndefgn roztworu kwasu solnego i 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża, uzyskując 0,627 g produktu w pnotrci żółtej pianki, stosowanej dalej bez oczyszczania.
Do 0,627 g (1,07 mmnłr) powyższego produktu w 5 ml dichlorometanu, dodaje się 1,0 ml kwasu tri-lunrnnctnwego i miesza w temperaturze pokojowej przez 75 minut. Dodatkowo dodaje się 1,00 ml kwasu tri-luorooctnwfgo i miesza przez 10 minut. Mieszaninę zatęża się, rozcieńcza 5,0 ml dichlorometanu i ostrożnie analizuj e, wlewaj ąc do 10 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną separuje się, a warstwę wodną ekstrahuje dalej 2x15 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne płucze się 5 ml wody, suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, otrzymując 0,486 g aminy w postaci jasnożółtej pianki, którą stosuje się dalej bez oczyszczania.
Do 0,486 g (1,01 mmola) aminy i 10 ml dichlorometanu dodaje się 0,26 g (1,28 mmola) kwasu2i[((,(-dimftyloetoksy)krrbneylo]aminn-2-metyloproprnowfgn, 0,173 g (1,28 mmola) 1-hydrnksybfe.notrirnnlu (HOBT) i EDC (0,245 g, 1,28 mmola), po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 5,0 ml wody i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się 5 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne płucze się 5 ml 0,5N wodnego roztworu kwasu solnego i 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża, uzyskując 0,751 g produktu surowego w postaci żółtej pianki. Roztwór tego produktu w dichlorometanie poddaje się chromatografii na 25 g silikażelu, eluując najpierw mieszaniną heksre/rcftoe/dii chlorometan (70/25/5), następnie heksany/aceton/dichlorometan (65/30/5). Daje to 0,63g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
’H NMR (CDCR, 400 MHz); związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2, δ
7,40-7, K0(m,6H), 7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90(t, 1/3H), 6,55(d, 1/3H),5,15(m, UH), 4,95 (bs, 1H), 4,63 (bd, ^/3H), 4,57-4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3H), 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, 1H), 1,90 (bs, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,82-1,60 (m,3H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45 (s,4H), 1,42 (s,2H),
1,39 (s, 9H).
176 993
Etap C: Chlorowodorek N][[(Rl--([,R-dihydro-[-metaobsulfboylosplro[3H-iodolo-3,4'-piperydyn]-['-ylolkarrboylo]-R-(feoylometylbksy)etylo]-R-amino-R-metylbpropanamldu
Do 0,637 g (0,101 mmola) pośredniego związku z Etapu B w 5 ml dichlorometanu dodaje się 2,5 ml kwasu triflubrboctowegb i, miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do oleju, roztwarza w 10 ml octanu etylu i płucze 8 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodnąekstrahuje się dalej 5 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne płucze się 10 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża, uzyskując 0,512 g wolnej zasady w postaci białej pianki.
Do 0,512 g wolnej zasady w 5 ml octanu etylu w 0°C dodaje się 0,2 ml nasyconego kwasu solnego w bct-nic etylu i miesza przez 1,5 godziny. Biały osad filtruje się w atmosferze argonu, płucze eterem i suszy, uzyskując 0,50 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz); związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2, δ
7.40- 7,28 (m, 4H), 7.R5-7.17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (bs, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H),2,95 (s, 2H), 2,90-2,78(^ 1H), 1,96(t, 1/3H), 1,85-1,65 (m,4H), 1,63 (s^H), 1,60(s,4H).
Przykład XIX. (Sposób2). ChlorbWbdorekN][1(R)-[([,R-dihydro-1-metaoosulfboylbspiro[3H-mdblo-3,4'-piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-2](fenylbmetyloksy)etylo]-2-ammo-2 ]metylbpropanamidu
Etap A: Ester allilowy kwasu (RR)-[[[R](1.1-dimctyloctoksy)karbboylo]αmioo]-2,R]dlmetylo-1 -oksbctylb]amlob-R-(feoylomctoksy)ctylo]-1 -propanowego
Wytwarza się z kwasu (2R)-2--(1,1]dimctyloctbksy)kαrrboylb]amioo]-3-(fenylbmctbksy)ctylo]-propanbwcgb i alkoholu allilowego, prowadząc reakcję sprzęgania w CH2CI w obecności eDc i DMAP.
*H NMR (400 MHz, CDR) δ 7,25 (s, 5H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H).
Etap B: Kwas (2R)-[[[R-( [,1-dimctyloctbksy)kabonylo]^nino]-2,2-dimeΐylo-[-oksbctylb]-minb]R-(fcnylometoksy)ctylb]-1 -propanowy
Do mieszanego roztworu surowego produktu pośredniego wytworzonego w Etapie A (6,7 g, 15,9 mmola), tetrakis(trifcnylofbsflmyl palladu (1,8 g, 0,1 rówobważoik-l, trifcoylofbsfiny (1,25 g, 0,3 równoważnika) dodaje się roztwór 2]CtylO]hcksaniaou potasu (35 ml, 0,5 M roztwór w octanie etylu). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę, po czym rozcieńcza eterem (100 ml) i wlewa do wody z lodem. Oddziela się warstwę organiczną, a wodną zakwasza kwasem cytrynowym (20%) i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne płucze się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i odparowuje, otrzymując związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Ή NMR (400Hz, CD3OD)ó 7,3 (s, 5H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
Etap C: N-[1 (R)- [(1,2-dihydro- 1 ]mctαobsulfonylospiro [3 H-indolom ,4'-piperydyn]-1 '-ylo)karbbnylo]-R-(fcnylometylbksy)etylo]-R-[([,[-dlmctylbetbksy)karbbnylo]aminb]R-mctylO] propanamid
Do roztworu 1,0 g (3,44 mmola) chlorowodorku l]metaobsulfbnylbspiro[lndollnb-3.4'-plperydyny], 1,44 g (3,78 mmola) kwasu (2Rl-[[R-([,1-dimctyloctoksylkarbonylb]aminb]]R,R-dimctylo-1 ]Oksbctylo]-amioo-2-(fenylbmctyloksy)etylo)-1 -propaobwcgo, N-metylomorfoliny (0,58 ml 5,20 mmola) i [-hydroksybcozbtriαzolu (hObT) (0,58 g, 3,78 mmola) w 50 ml dichlorometanu dodaje się EDC (1,03 g, 5,20 mmola) i miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dodatkowo 50 ml dichlorometanu i płucze wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (50 ml, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża. Chromatografia szybka (50 g silikażelu) surowej oleistej pozostałości daje 2,148 g (90%) pożądanego materiału jako bezbarwną piankę.
NMR (CDCl, 400 MHz); związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2, δ
7.40- 7,10 (m, 6H), 7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57-4,40 (m, 2 2/3H), 4,10 (bd, 1/3ΗΧ 4,00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H),
176 993
3,78-3,62 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2,60 (m, 1H), 1,90 (bs, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,82-1,60 (m,3H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45 (s,4H), 1,42 (s,2H),
1,39 (s, 9H).
Etap D: Chlorowodorek N-[-(R)-[(1,2-dihydro-1-metan6sulfonyl6spiro[3H-md6lo-3,4'-piperydynj-r-ylo^arbonylo^-fenylometyloksy^tylo^-ammo^-metylopropanamidu
Do roztworu 2,148 g(3,41 mmola) związku pośredniego z Etapu C w 10 ml dichlorometanu dodaje się 5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i alkalizuje 100 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem (3x50 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką 50 ml), suszy nad bezwodnym węglanem potasu, filtruje i zatęża, uzyskując bezbarwną piankę. Do roztworu pianki w 25 ml octanu etylu w 0°C dodaj e się 4 ml 1M roztworu kwasu solnego w octanie etylu. Osad filtruj e się i płucze najpierw octanem etylu, potem mieszaninąoctan etylu-eter (1:1), suszy, otrzymując 1,79 g (93%) związku tytułowego jako bezbarwne ciało stałe.
!H NMR (CD3OD, 400 MHz); związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2, δ
7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (bs, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4H).
Przykład XX. Trifluorooctan. N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metan6Sulfonylo-5-brom6spiro[3H-indolo-3.4'-pipeIrydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-2-(feryl6metyloksy')etyl6]-2-amin0-2-mety'lopropanamidu
Etap A: N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylo-5-bromospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-[(1,1l-dimetyloetoksy)karb6nykyjamino^-metylopropanamid
Do roztworu 300 mg (1,03 mmola) chlorowodorku 1-metanosulfonylospiro[3H-indol6-3,4'ipiperydyny] w 5 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się 0,28 g (2,06 mmola) bromu i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę zatęża się do sucha, alkalizuje 10 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem (3x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (10 ml), suszy nad bezwodnym węglanem potasu, filtruje i zatęża. uzyskując 0,25 g surowego produktu w postaci żółtego oleju, stosowanego bez oczyszczania.
Etap B: Do roztworu powyższego produktu surowego w 10 ml dichlorometanu dodaje się 0,43 g (1,13 mmola) produktu pośredniego z Przykładu XIX, Etap B, 0,17 g (1,13 mmola) HOBT i 0,34 g (1,70 mmola) EDC, po czym miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 15 ml eteru i płucze 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (15 ml), nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (15 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża, uzyskując surowy oleisty produkt. Oczyszcza się go chromatografiąszybką^5 g SiO2: CIĘC^/aceton (10:1) jako eluent), otrzymując 0,184 g (26% dla 2 etapów) sprzężonego materiału w postaci bezbarwnej pianki.
Do 0,184 g (0,26 mmola) powyższego materiału w 2 ml dichlorometanu dodaje się 2 ml kwasu trifłu6r6oetowego i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, uzyskując 0,146 g (93%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego.
FAB-MS: obl. dla C27H34BrN^5S 608; wykryto 609,5
Przykład XXI. DiehlorowodorekNi[1(R)-[(1,2-dihydrosplro[3H-lndolo-3,4'ipiperydyn]-1'iyl6)karbonylo]-2-(mdol-3-yl6)etyl6]-2-amln6-2-metylopropanamidu
Etap A: SpnO[3H-indolo-3,4'-piperydyna]
Do roztworu 1,0 g (5,0 mmola) l'metyl6spir6[3H-lndolo-3,4'-piperydyny] (wytworzonej według H. Ongetal., J. Med. Chem., 1983,23,981-986) i 1,0 g sproszkowanego węglanu potasu w 30 ml suchego dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,5 g bromku cyjanu i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez wkład z celitu i płucze mieszaniną chloroform-metanol (95:5). Przesącz zatęża się i pozostałość przepuszcza się przez wkład z celitu, eluując mieszaniną chloroform-metanol (95:5). Daje to ~1,2 g żółtego oleju, który stosuje się bez oczyszczania.
176 993
Do zawiesiny powyższego związku w 30 ml suchego DME w 0°C dodaje się 0,30 g wodorku litowo-glindwegd i ogrzewa do temperatury pokojowej, po czym gotuje pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C i reakcję tłumi się 0,30 ml wody, 0,30 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 0,90 ml wody. Osad dnfίltrowuje się przez wkład z celitu i dobrze płucze mieszaniną chloroform-metanol (10:1). Zatężenie przesączu daje 0,74 g związku w postaci żółtej pianki. Materiał tenjest mieszaniną 1:1 związku tytułowego i 1 '-metyldspirΌ |3H-i ndoow 3,4’-pi p ery dy ny].
Etap B: Ester benzylowy kwasu (2R)-[[-2-[[1,1-nimetyldetoksy)karbonylo]amind]-2,2-nimetyld-1 (Oksdetylo]amino]-1H-indold-3-propanowego
Do 5,0 g (16,5 mmola) dostępnego w handlu N-t-BOC-D-tryptofanu w 100 ml chloroformu dodaje się 1,80 ml (16,5 mmola) alkoholu benzylowego, 0,20 g (1,65 mmola) 4-N,N-nimetyloaminopirydyny (DMAP) i 3,20 g EDC, po czym miesza przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody i onn/ieła warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się następnie 2x100 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne płucze się 50 ml 10% wodnego roztworu kwasu cyd-mowego, 100 ml 10% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad be/wdnnym siarczanem magnezu, fiktruje i zatęża, otrzymując gęsty olej.
Do roztworu tego oleju w 10 ml dichlorometanu dodaje się 20 ml kwasu trifłuorooctowegd i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, alkalizuje ostrożnie nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje chloroformem (2x100 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(l 00 ml), suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, otrzymując 5,46 g aminy jako brązowy olej, stosowany dalej bez oczyszc/ania.
Do 5,46 g powyższego produktu w 100 ml chloroformu dodaje się 3,40 g (22,2 mmola) HOBT, 4,60 g (22,2 mmola) N-BOC-α-metyłdalaniny i 5,32 g (28,0 mmola) EDC i miesza przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąwlewa się do 100 ml wody i ddd/iela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się dalej 2x100 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne płucze się 50 ml 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, 100 ml 10% wodnego roztworu kwaśnego sodu, suszy nad bezwdnnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża, uzyskując 6,94 g produktu jako gęsty olej. Chromatografia szybka (200 g SiO^ heksan/octan etylujako eluent) daje 4,75 g pożądanego materiału w postaci bezbarwnej pianki.
Ή NMR (ODOl-, 200 MHz) δ 8,48 (bs, 1H), 7,54 (bd, 1H), 7-38-7,23 (m, 3H), 7,19 (bd, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,06 (bs, 2H), 4,95 (ddd, 1H), 3,30 (2^, 2H),
1,40 (s, 15H)
Etap C: Kwas (2R)([[(2-[[f,1-dimeteldetoksy)kiM·bonylo]amino]-2,2-dimetylo-1-oksoetylo]amino] -1 H-indolo-3 -propanowy
Do roztworu 4,75 g materiału z Etapu B w 100 ml etanolu dodaje się 1,0 g 10% Pd/C i miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze H2 przez 18 godzin. Katalizator filtruje się przez wkład z celitu i płucze octanem etylu. Przesącz zatęża się, uzyskując 2,96 g kwasu w postaci bezbarwnej pianki.
1 HNMRRDC]- 200 Mhz)ó 8,60 (bs, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26-6,90 (m, 3H), 6,88 (bd, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2^, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H)
Etap D: N-[1(R)-[(1,2-diyynrospiro[3H-innokl-3,4'-piperydyn]-f-yło)karbdnyło](2-(indol(3-yło)etylo]h2-[( 1,1 -dimety loetoksy)karbonylo] amino-2-mety lopropanamid
Do roztworu 0,122 g (0,542 mmola) mieszaniny 1:1 związku pośredniego z Etapu A i ł'-metyłospiro[3H-inndlo-3,4'-piperynyny] w 5 ml suchego chloroformu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,105 g (0,271 mmola) związku pośredniego z Etapu C, 41 mg (0,271 mmola) HOBT i 80 mg (0,41 mmola) EDC i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę rcakcyj j^iąrozcieńcza się 10 ml chloroformu, płucze nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i 10 ml solanki, suszy nad bezwodnym węglanem potasu, filtruje i zatęża. Chromatografia szybka (10 g SiO2; 2% MeOH-CHOł3) daje 94 mg pożądanego produktu w postaci żółtej pianki. Związek wystęouje jako mieszanina rotamerów 3:2.
Ή NMR (CDCl- 400 MHz) δ 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 2/3H),
7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m, 3H), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H),
176 663
6,69 (t, 1C), 6,60 (d, 1/3C), 6,56 (d, 2/3C), 6,50 (d, 2/3C), 5,30-5,15 (m, 1C), 5,00 (bs, 1C), 4,34 (m, 1C), 3,62-3,50 (m, 1C), 3,30-3,11 (m, 4C), 2,90 (dt, 1C), 2,40 (dt, 1/3C), 1,70-1,55 (m, 1 2/3C), 1,34 (s, 2C), 1,31 (s, 4C), 1,28 (s, 1C), 1,31 (s, 9C), 1,20-1,11 (m, 1C), 0,32 (dt, 1/3C)
Etap E: Dichlerewoaordk N-[1(R)-[(1,2-aihadrospiro[3H-indolo-3,4'-pipdrydyn]-1'-yIe)karbogyie]-2-(igdei-3-yio)dtyIo]-2-amigo-2-metaIeprypaglmiau
Do 27,5 mg związku pośredniego z Etapu D dodaje się 1,0 ml metanolu i 1,0 ml stężonego kwasu solnego i miesza przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, aIkaiipuJd 5 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje chloroformem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką^ 0 ml), suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, otrzymując gęsty olej. Preparatawga TLC (0,50 mm płytka; uhloryfyrm-metlgel 96:5 + 1% NILOH) daje 12 mg pożądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego. Związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2.
'CNMR (CDCI3, 400 MCz) δ 8,37 (d, 1/3C), 8,35 (d, 2/3C), 8,19 (d, 1C), 7,72 (d, 2/3C),
7,60 (d, 1/3C), 7,38 (d, 2/3C), 7,32 (d, 1/3C), 7,22-7,08 (m, 3C), 7,00 (2t, 1C), 6,93 (d, 1/3C), 6,69 (t,.1C), 6,60 (d, 1/3C), 6,56 (d, 2/3C), 6,50 (d, 2/3C), 5,30-5,15 (m, 1C), 4,34 (m, 1C), 3,62-3,50 (m, 1C), 3,30-3,11 (m,4C),2,90 (dt, 1C), 2,40 (dt, 1/3C), 1,70-1,55 (m, 1 2/3C), 1,34 (s, 2C), 1,31 (s, 4C), 1,28 (s, 1C), 1,20-1,11 (m, 1C), 0,32 (dt, 1/3C).
Przykład XXII. Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metyiokαtbonyiespiro[3C-lndoIe-3,4'-pipdΓadyn]-Γ-yIo)karbonyIe]-2-(mdoI-3-yIe)etaIy]-2-aminy-2-metaIyproρanamidu
Do 26 mg związku pośredniego z Przykładu XXI, Etap D w 1,0 ml 1,2-aiuhioroetagid i 55 μ1 (0,14 mmola) N-metyiomorfyiiga w 0°C, dodaje się 6,6 μ1 (0,93 mmola) chlorku acetylu i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę rdαkuyJgątozuldńcza się 5 ml eteru, płucze 5 ml 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża, uzyskując jasgeżółtą piankę, stosowaną bez oczyszczania.
Do powyższego materiału w 1,0 mi dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, aikaiipujd 5 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje chloroformem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(10 mi), suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, uzyskując gęsty olej. Do roztworu tego materiału w 1,0 ml metanolu dodaje się 1,0 ml 4M kwasu solnego w dioksanie i zatęża do sucha, uzyskując 16 mg tytułowego związku w postaci jasneżóStdgo ciała stałego.
Związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2.
'C NMR (CD3OD, 400 MCz) δ 8,43 (d, 1C), 8,35 (t, 1C), 7,72 (d, 2/3C), 7,61 (d, 1/3C),
7,40-7,25 (m, 2C), 7,20-7,08 (m, 3C), 7,05-6,95 (m, 2 2/3C), 6,50 (d, 1/3C), 5,25-5,10 (m, 1C), 5,00-4,84 (2db, 1C), 3,68-3,45 (m, 3C), 3,20 (m, 2C), 2,60-2,48 (m, 11/3C), 2,30 (dt, 1/3H), 2,00 (s, 1C), 1,98 (s, 2C), 1,81-1,40 (m, 4C), 1,35 (s, 2C), 1,33 (s, 2C), 1,32 (s, 1C), 1,30 (s, 1C), 1,25-1,15 (m, 1C), 1,10-1,00 (m, 1C), 0,20 (dt, 1/3C)
Przykład XXIII. N-[1(R)-[(1,2-dihyaro-1-benPdnesuIfonyIospiro[3C-ilndoio-3,4'-plpdrydyn]-1'-aIe)karbonylo]-2-(indol-3-yIo)dtyio]-2-amino-2-mdtylepropagamid
Do 26 mg (0,050 mmola) związku pośredniego z Przykładu xXi, Etap D w 1,0 mi 1,2-dichloredtαgu i 5 μ1 N-mdtyiemorfoIiny dodaje się w temperaturze 0°C 7,5 μ1 chlorku bdnzdgesuifonylu i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 mi eteru, płucze 5 mi 10% wodnego roztworu kwasu cytrogywdgo, 5 ml nasyconego kwaśnego węglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża, uzyskując 29,8 mg surowego produktu jako jasnożółtą piankę. Do roztworu tego materiału w 2 mi metanolu dodaje się 1,0 ml stężonego kwasu solnego i miesza przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe.
Związek ten występuje jako mieszanina rotamerów 3:2.
*C NMR (CDCI3 400 MCz) δ 8,30 (bs, 1/3C), 8,20 (bs, 2/3C), 8,05 (bs, 2/3C), 7,88 (d, 1/3C), 7,72-7,45 (m, 5C), 7,43-7,30 (m, 4C), 7,20-7,05 (m, 2C), 7,00-6,90 (m, 2 2/3C), 6,35 (d,
176 6Ó9
1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,15 (dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 2,73 (dt, 2 2/3H), 2,35 (m, 1 1/3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,00 (bd, 1/3H), 0,90-0,70 (m, 2H), 0,55 (bd, 1/3H), 0,48 (dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H)
Przykład XXIV. Chlorowodorek N-[1(R))[(1,2-dihydro-1)metanosulfonylospiro[3H-indolO)3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo])2-(indol)3-ylo)etylo])2-amino-2-mety) lopropanamidu
Do roztworu 0,25 8 g (0,50 mmola) związku pośredniego z Przykładu XXI, Etap D w 10 ml suchego dichlorometanu w 0°C dodaje się 0,39 ml (1,00 mmol) N-metylomorfoliny i 45 μ1 (0,60 mmola) chlorku metanosulfonylu i miesza przez 30 minut. Całość rozcieńcza się 10 ml eteru i płucze nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml), solanki (5 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtruje i zatęża do otrzymania produktu w postaci bladożółtej pianki, stosowanej bez oczyszczania. Do roztworu tego materiału w 3,0 ml dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się alkalizuje 5 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje chloroformem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(10 ml), suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, uzyskując gęsty olej. Do roztworu tego materiału w 3,0 ml metanolu dodaje się 200 μ1 4M kwasu solnego w dioksanie i zatęża do sucha, otrzymując 98 mg pożądanego materiału w postaci bladożółtego ciała stałego.
Związek występuje jako mieszanina rotamerów 3:2.
Ή NMR (CD3QD, 400 MHz) δ 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H),
7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2 2/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 5,00-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2.60)2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
Przykład XXV. Chlorowodorek N)[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospi) ro[3H)indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo])[3-fenylopropylo])2)αmino-2)metylopropa) namidu
Etap A: N)[1(R)-[(1,2)di^^<ir<^-1 -metanosulfonylospiro[3H)indolo-3,4')piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-[3-fenylopropylo]-2-[(1,1-dimetyloetoksy)kiarbonylo]amino-2-metylopropanamid
Związek tytułowy wytwarza się z kwasu (2R)-2-[(1,1-dimetoksy)karbonylo]amino-4) -fenylo-1-butanowego i chlorowodorku 1.2-dihydro-1)metylosulfonylospiro[3H-indolo-3,4')pi) perydyny] stosując metodę sprzęgania opisaną w Przykładzie XVIII, Etap B. Surowy produkt oczyszcza się na silikażelu, stosując 5% aceton w C^CR.
Ή NMR (400 MHz, CDCR) δ 7,2 (m, 9H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,5 (s, 6H), 1,4 (s, 9H).
Etap B: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1.2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4') )piperydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-[3)fenylopropylo]-2-aminO)2-metylopropanamidu
Wytwarza się ze związku pośredniego z Etapu A, stosując metodę odsłonięcia grupy funkcyjnej opisaną w Przykładzie XVIII, Etap C.
JH NMR (400 MHz, CD3OD)6 7,3 (m, 9H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
Przykład XXVI. TrifluorooctanN-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-trifluorometanosulfonylO)5-fluorospiro[3H)indolo-3.4'-piperydyn]-1')ylo)karbonylo]-2-(mdol-3-ylo)etylo]-2)amino-2-metylopropanamidu .
Etap A: 1,2-dihydro-1)benzyloksykarbonylo-5-fluorospiro[3H-indolO)3,4')piperydyna]
Do 7,82 g 60% wodorku sodu dodaje się heksan i dekantuje ciecz. Dodaje się· do .niej roztwór 11,10 ml (89 mmola) 2,5)difluorofenyloacetonitrylu w 150 ml DMSO i miesza przez 30 minut. Dodaje się kroplami roztwór 15,10 g chlorowodorku 1-chlorometyloetyloaminy w 150 ml DMSO i ogrzewa w temperaturze 75°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 600 g lodu i ekstrahuje eterem (5x200 ml). Połączone fazy organiczne płucze się 3x100 ml 2N kwasem solnym. Połączone ekstrakty wodne alkalizuje się do pH:=9 50% wodnym roztworem
176 993 wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem (3x200 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (100 ml), suszy nad węglanem potasu i zatęża, uzyskując 15,54 g gęstego oleju.
Dodaje się kroplami etanol (24 ml) do 9,90 g wodorku litowoglinowego w 250 ml DME w 0°C, po czym ogrzewa do wrzenia. Dodaje się roztwór związku w 250 ml DME, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 72 godziny. Mieszaninę schładza się następnie do 0°C i tłumi reakcję wodą(10 ml), 10ml 15%NaOHi3Omwody. Gęstą ciecz suszy się nad K2CO3, filtruje i zatęża, uzyskując 13,6 g gęstego oleju. Ten surowy produkt uciera się z heksanami, ciało stałe filtruje i płucze heksanami. 200 MHz NMR (CDCl3) ciała stałego (2,6 g) pokazuje około 75% pożądanej spiro indolmy.
Do roztworu 1,02 g tej mieszaniny w 50 ml CH2O2 w 0°C dodaje się 1,0 ml trietyloaminy, 0,80 ml CBZ-Cl i miesza przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 50 ml 5% HCl i oddziela warstwę wodną. Alkalizuje się warstwę wodną50% NaOH do pH=10 i ekstrahuje CH2O2 (3x25 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(50 ml), suszy nad K2CO3 i zatęża, otrzymując 1,26 g związku jako gęsty olej.
'H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,7-7,90 (m, 1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Etap B: N-[ 1(R)-[(1,2-dihydro-1-benzyloksykarbonylo-5-fluooospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn] -1 '-ylojkarbonylo] -2-(indol-3 -ylo)etylo] -[[(11 -dimetyloetoksy)karbonyl o] amiro]-2-metylopropanamid.
Do 1,62 g (4,62 mmola) powyższego związku pośredniego z Etapu A w 10 ml 1,2-dichloroetanu w 0°C dodaje się 0,65 ml ACE-C1 i gotuje się pod chłodmcąrwrotnąpozez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do jednej trzeciej objętości i rozcieńcza 10ml metanolu, po czym ogrzewa do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę zatęża się do sucha i uciera z eterem uzyskując brązowe ciało stałe. Materiał ten rozpuszcza się w nasyconym kwaśnym węglanie sodu (25 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (2x25 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad K2CO3 i zatęża, uzyskując 0,384 g wolnej zasady.
Do 0,384 g tego związku w 15 ml CH2O2 dodaje się 0,483 g związku pośredniego wytworzonego w Etapie C Przykładu XXI, 0,189 g HOBT, 0,34 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 10 ml wody i ekstrahuje CH2O2 (2x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się 20 ml 10% kwasu cytrynowego, 20 ml nasyconego NaHCO3, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 25 g silikażelu z zastosowaniem mieszaniny heksany-aceton (1:1) jako eluentu daje 0,389 g pożądanego materiału.
Ή NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,7-7,90 (m, 1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Etap C: N- [1 (R)- [(1,2-dihydrO-5-fluorospiro ^H-indoloG^-pipery dyn] 11 '-ylo)karbony lo]-2-(irdol-3-ylo)etylo]-[[(1,1-dimetyloetoksy)kaobonylo]amino]-2-metylopoopana.mid.
Do roztworu 0,363 g związku pośredniego wytworzonego w Etapie B w 5 ml etanolu dodaje się 0,10 g 20% wodorotlenku palladu na węglu i uwodornia się w atmosferze H2 przez 1 godzinę. Odfiltrowuje się katalizator i płucze metanolem. Przesącz zatęża się, uzyskując 0,262 g pożądanego produktu.
*H NMR (400 MHz, CDO3). Produkt jest mieszaniną rotamerów 2:1. δ 8,85-8,60 (2bs, 1H), 7,70 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,28-7,15 (m, 4H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,65 (dt, 2H), 6,50 (dd, 1/3H), 6,45 (dd, 2/3H), 6,14 (dd, 2/3H), 5,30-5,13 (m, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,30 (bd, 2/3H), 422 (bd, 1/3H), 3,50-3,30 (m, 1H), 3,0-3,00 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 2,53-2,40 (m, 11/3H), 2,20 (t, 1/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Etap D: N- [1 (R) -[(1,2-dihydro-1 -tritluorometari osunony-loto-fluorospiro [3 H-indolo-3 ,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(indol-3-ylo)etylo]-[[(1,1-dimetyloetoksy)kaobonylo]amiro]-amino]-2-metylopropanamid.
Do roztworu 30 mg związku pośredniego wytworzonego w Etapie C w 1ml dichlorometanu w 0°C dodaje się 0,050 ml trietyloaminy, 0,020 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego i miesza przez 5 minut. Mieszaninę wlewa się do 5 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu i mie176 993 sza przez 5 minut. Warstwę wodną ekstrahuje się (2x5 ml) i połączone fazy organiczne suszy nad MgSO,,, filtruje i zatęża. Chromatografia szybka ponnstrłości na 3 g silikażelu z mieszaniną CH2Cl2-rcftoe (4:1) jako eluentem, daje 21 mg produktu.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3). Produkt jest mieszaniną rotamerów 2:1. δ 8,40 (bs, 2/3H), 8,25 (bs, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,18 (dd, 1H), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 385-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s,3H), 1,45 (s,3H), 1,41 (s,9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd,2/3H), 0,90 (dt,2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Etap E: Tri-luornoctae N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-trifluorometrensulfnnylo-5-fluorospiro[3JI-indolo-3,4'-piperydyn]-K-yło)karbonyln]-2-(indnl-3-ylo)ety]o]-2-metyłnproprermidu.
Utrzymuje się roztwór 21 mg związku pośredniego wytwnrnnnegn w Etapie D w 1 ml dichlorometanu i 1 ml kwasu trifłunrnoctowego w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Odparowuje się do sucha i uciera z eterem, uzyskując żółte ciało stałe.
*H NMR (400 MHz, CD3OD). Produkt jest mieszaniną rotamerów 2:1. δ 7,65 (d, 2/3H),
7.60 (d, 1/3H), 7,42 (d, 2/3H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,93-6,80 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd,2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 385-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,93 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Przykład XXVII. Tri-Iuorooctrn N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-[metnksykarbneyln]mftyłosulfneylo-5-fłuorosoiro[3H-iednlo-3,4'-pipfrydyn]-1'-yln)krrbonylo]-2-(indnl-3-ilo)ftyłn]-2-amino-2-mftyloproprnamidu.
Etap A: N-[1(R)-[( 1,2-dihydro-(-[metoksykarbonylo]meΐylosulfoeylo-5--luorospiro[3H-mdnło-3,4'-pipeΓydyn]-Γ-yln)krrbonyłn]-2-(indol-3-iln)etylo]-2-metyloproprermid.
Do roztworu 77 mg związku pośredniego wytworzonego w Etapie C Przykładu XXVI w 1 ml dichlorometanu w 0°C dodaje się 0,30 ml N-mftyłnmnr-oliny, 0,024 ml chlorku 2-karbometnksymftaeosulfoeylu i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę wlewa się do 5 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu i miesza przez 5 minut. Warstwę wodną ekstrahuje się CH-Cl- (2x5 ml) i połączone fazy organiczne płucze się sulankąty ml), suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 5 g silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę CH2Cl2-acetoe (4:1), daje 64 mg produktu. Produkt jest mieszaniną rotamerów 2:1.
Ή NMR (400 MHz, CD^H) δ 8,70 (bs, 1/3H), 8,60 (bs, 2/3H), 7,60 (m, 2/3H), 7,50 (d, 2/3H), 7,48 (m, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,31 (d, 1/3H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd,2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,38 (bd, 1/3H), 4,28 (bd, 2/3H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,65 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,30 (m, 1/3H), 1,00 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), '0,10 (dt, 1/3H).
Etap B: Trifłunronctre N-[1(R)-[(1,2-dihydro-(-[mftoksykrrboeyło]metylnsulfonyłOi 5--luorospiro[3H-indnlo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karboeylo]i2-(iednł-3-yln)etyłn]-2-mftyłoprooreamidu.
Utrzymuje się roztwór 24 mg związku pośredniego wytworzonego w Etapie A w 1 ml dichlorometanu i 1 ml kwasu triflunrooctnwfgo w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Odparowuje się do sucha i uciera z eterem, uzyskując 23 mg bezbarwnego ciała stałego.
1HNMR(400 MHz, CD3OD). Produkt jest mieszaniną rotamerów 2:1.δ 8,70 (bs, 1/3H),
8.60 (bs, 2/3H), 7,60 (m, 2/3H), 7,50 (d, 2/3H), 7,48 (m, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,31 (d, 1/3H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,38 (bd, 1/3H), 4,28 (bd, 2/3H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q,2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H).
Przykład XXVIII. Chlorowodorek N-[((R)-[(1,2-dihydro-1-metaeosulfonyln-5flusrospiro[3H-mdołn-3,4'ipipfrydyn]-K-ylo)karbneyłn]-2-(feeylomftylnksy)etylo]-2-rmmoi2-mftyłnpropanrmidu.
176 993
Etap A: N-[1(R)-[(1,2-nihydro-f-ben/yloksykarbdnylo-5-fluorosolro[3 H-indolO(3,4'-oi0erγdyn]-1'-yło)karbdnylo]-2-(fenylometγloksy)etylo]-[[(1.1-dlmetyłoetyłoksy)karbonyld]amino-2-metyłopropanamin.
Do 0,330 g 1,2 dlyydro-1-ben.zyldksykarbonylo-5-fluorospiro[3H-indoło-3,4'-plperydyny] wytworzonej w Etapie A Przykładu XXVI w 10 ml 1,2-dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,35 g N-t-BOC-O-benzylo-D-seryny, 0,195 g HOBT, 0,30 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 10 ml wody i ekstrahuje CH2Ck (2x10 ml). Połączone fazy drgαnic/ne płucze się 20 ml 10% kwasu cytrynowego, 20 ml nasyconego NaHOC-, suszy nad MgSO4 i zatęża.
Do roztworu związku pośredniego wytworzonego w Etapie A w 5 ml CifC'^ dodaje się 5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie zatęża się, rozcieńcza 5,0 ml dichlorometanu i ostrożnie ałkalizuje 10 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną odn/iela się, a wodną ekstrahuj dalej 2x15 ml nicyldrometanu. Połączone warstwy organiczne płucze się 5 ml wody, suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża uzyskując 0,39 g aminy jako gęsty olej.
Do 0,39 g powyższego związku w 10 ml 1,2-dichłdrometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,24 g N-t-BOC-α-metyloałaniny, 0,195 g HOBT, 0,30 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę wlewa się do 10 ml wody i ekstrahuje CRCf (2x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się 20 ml 10% kwasu cytrynowego, 20 ml nasyconego NaHCO-, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 30 g silikażelu z eluowaniem mieszaniną haksan-octan etylu (2:1) daje 0,33 g produktu.
>H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7,80 (bs, 1 H)-7-50-7-15 (m, 5H), 7,10 (bd, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,27 (bd, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 5,35-5,10 (m, 3H), 4,99 (s, 1H), 4,70-4,40 (m, 3H), 3,90-3,50 (m, 4H), 3-15-2,90 (m, 2H), 2,80-2,50 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 2H), 1,50 (3H), 1,42 (s, 6H).
Etap B: N([1(R)-[(1,2(diyydro-5-fluorospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbdnyłd]-2((fenyłometyldksy)etylo]-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amlno]-2-metylopropanamld.
Do roztworu 0,330 g zwia/ku pośredniego wytworzonego w Etapie A w 5 ml etanolu dodaje się jedną kroplę trietyloaminy i uwodornia w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Odfiltrowuje się katalizator przez wkład z celitu i płucze octanem etylu. Przesącz zatęża się, uzyskując 0,269 g produktu w postaci bezbarwnej pianki.
Ή NMR (400 MHz, CDC^) δ 7,35-7,20 (m, 4H), (m, 2H), 6,80-6,65 (m,
2/2/3H), 6,27(^, 1/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,00 (bt, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,55-3,40 (m, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etap C: N-[1 (R)-[(1,2-di^τ^'dro-1-metanosułfonyłd(5-fłudrdspird[3H-inddlo-3,4'-oiperγnyn]-Γ-yld)karbdnylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-[[(1,1-dlmetyłdetoksy)karbonylo]amind]-2-metyłooropanamid.
Do roztworu 0,134 g związku pośredniego z Etapu B w 5 ml dichlorometanu dodaje się 0,080 ml N-metylomoribliny, 0,022 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w 0°C przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się dddatkowąoorcją5 ml dichlorometanu i płucze 5 ml roztworu nasyconego kwaśnego węglanu sodu, solanl^£ą(5 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 20 g silikażeli daje 0,101 g pożądanego produktu.
Ή NMR (400 MHz, CDC^) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5-20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3-10-2-95 (m, 1H), 2,86 (s,1H), 2,84 (s, 2H), 2.80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Etap D: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1-2-ni^ydro-1-metanosulfonyld-5-fluorospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenyldmetyldksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
176 993
Do roztworu 0,101 g związku z Etapu C w 1ml dichlorometanu dodaj e się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, alkalizuje 10% wodnym roztworem węglanu sodu (10 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(5 ml), suszy nad węglanem potasu i zatęża. Materiał ten rozpuszcza się w 2 ml octanu etylu i w temperaturze 0°C dodaje się 0,10 ml 4M HCl w octanie etylu. Osad filtruje się w atmosferze azotu, płucze mieszaniną octan etylu/eter (1:1) i suszy, uzyskując 62 g produktu w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H),
6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s,1H),
2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
Przykład XXIX.
Etap A: Trifluorooctan Ni[1(R)-[(1,2-dihydro-1-benzenosulfonylo-5-fluorospiro[3H-indol6-3,4'-piperydyn]-Γ-ylo)karbonyl6]-2-(fenyl6metoksy)etylo]-2-amino-2-metylopr6pai namidu.
Do roztworu 0,026 g związku z Etapu B Przykładu XXVII w 2 ml dichlorometanu dodaje się 0,020 ml N-metylomorfoliny, 0,012 ml chlorku benzenosulfonylu i miesza w 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wlewa się do 10 ml eteru i płucze 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu z eluowaniem mieszaniną CltyCf-eter (2:1) daje 0,019 g produktu.
Produkt ten traktuje się 1 ml dichlorometanu i 1 ml kwasu trifluorooctowego przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość uciera się z eterem otrzymując 18 mg pożądanego związku w postaci białego ciała stałego.
lH HMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, 2H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H),
7,40-7,20 (m, 42/3H), 7,03-6,92 (m, 1H), 6,82 (dt, 2/3H), 6,47 (dt, 2/3 H), 5,08 (dt, 1H), 4,60-4,48 (m, 2H), 4,33 (bt, 1H), 3,94-3,85 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,50 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H), 1,10 (dt, 2H).
Przykład XXX. Chlorowodorek\-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-etanosulf6nylo-spiro[3H-lnd6l6-3,4'-ρiperydyn]-Γ-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyl6ksy)etylo]-2-amlno-2-metyl6propanamidu.
Etap A: N-[1 (R)-[( 1.2idihydro-1 -bcn^yooksy karboo nylo-spi6o[ 3 Π-ϊ nddo-3,4'-pipeyydyn'q -l'-yl6)karb6nyl6]-2-(fenylometyloksy)etylo]-[[(1,1-dlmetyloetyl6ksy)karbonylo]amlno-2i -metylopropanamidu.
Do 5 g chlorowodorku 1,2idihydro-1-benzyloksykarb6nylo-spiro[3Hiindolo-3,4'-piperydyny] w 100 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 3,64 g N-tBOC-O-benzylo-D-seryny, 1,83 g HOBT, 2,60 ml N-metylomorfoliny, 3,70 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę wlewa się do 100 ml wody i ekstrahuje CILC^ (2x100 ml). Połączone fazy organiczne płucze się 100 ml 10% kwasu cytrynowego, 100 ml nasyconego NaHCO3, suszy nad MgSO4 i zatęża.
Do roztworu związku pośredniego wytworzonego w Etapie A w 20 ml CI I2Cl2 dodaje się 20 ml kwasu triłluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się, rozcieńcza 50 ml dichlorometanu i ostrożnie alkalizuje 100 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę organiczną rozdziela się, .a wodną ekstrahuje dalej 2x50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne płucze się 50 ml wody, suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża, otrzymując aminę jako gęsty olej.
Do powyższego związku w 50 ml dichlorometanu w -temperaturze pokojowej dodaje się 2,50 g N-tBOC-a-metyloalaniny, 1,83 g HOBT, 3,70 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę wlewa się do 10 ml wody i ekstrahuje CH2Cl2 (2x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się 20 ml 10% kwasu cytrynowego, 20 ml nasyconego NaHCO2, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 300 g silikażelu, eluując mieszaninąheksan-octan etylu (2:1) daje 8,1 g produktu.
176 669 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,85 (bs, 1H), 7,45-7,20 (m, 10H), 7,20-7,05 (m, 22/3H), 6,95 (t, 1/3H), 6,88 (t, 1/3H), 6,53 (dd, 2/3H), 5,35-5,20 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,65-4,20 (m, 4H), 4,05 (bd, 2/3H), 4,00-3,80 (m, 1,1/3H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,10 (t, 2/3H), 3,00-2,85 (m, 1/3H), 2,82-2,60 (2t, 1H), 1,90-1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,40 C 9H).
Etap B: N-[1(R)-[(1.2)dihydrO)Spiro[3H-indolO)3 Y-piperydyn]- 1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-[[(1,1 )dimetyloetyloksy)kαrbonylo]amino]-2-metylopropanamid.
Do roztworu 8,10 g związku wytworzonego w Etapie A w 80 ml etanolu dodaje się 1 g 20% wodorotlenku palladu/C i uwodornia się w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Katalizator odfiltrowuje się przez wkład z celitu i płucze octanem etylu. Przesącz zatęża się, uzyskując 4,69 g produktu w postaci bezbarwnej pianki.
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,20 (m, 5H), 7,18 (d, 1/2H), 7,10 (d, 1/2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,55-4,40 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 3H), 3,10 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,85-1,55 (m, 5H), 1,47 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etap C: N)[1(R)-[(1,2-dihydro-1)etαnosulfbnylO)Spiro[3H-indolo-3,4'-piρerydyn]-1')ylo)kαrbonylo] ^(fenylometyloksy^tylojY-aminoY-metylopropanamid.
Do roztworu 0,15 8 g związku z Etapu B w 5 ml dichlorometanu dodaje się 0,053 ml N-metylomorfoliny. 0,034 ml chlorku etanosulfonylu i miesza w 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się dodatkową porcję 5 ml dichlorometanu i płucze 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, solanką(5 ml), suszy nad MgOO4 i aatęaa. Chroma-ograτia zzybka pzzesaarości na 00 g silikżżeuu, miezanmna CI-ĘCY-eter (3:1) jako eluent, daje 0,057 g pożądanego produktu.
Do roztworu powyższego związku w 1 ml dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się do sucha i uciera z eterem, uzyskując 0,034 g produktu jako żółte ciało stałe.
’H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,25 (m, 5H), 7,25-7,13 (m,21/2H), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (t, 1/2H), 6.00 (d, 1/2H), 5,18 (dt, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,29-3,15(m,3H),2,84(dt, 1H), 1,90(dt, 1H), 1,74-l,62(m.4H), ^(s^H), 1,60(s,4H), 1,33 (dt, 3H).
Przykład XXXI. Chlorowodorek N)[1(R)-[(1.2-dihyaro-1-[2)metylo-2-propknoeulfonylo-spiro[3H-indolO)3,4'-piperydyn]-Γ)ylo)karbonylo])2)(fenylometylobey)żty) lo] )2-αminO)2-mżtylopropanamiau.
Do roztworu 0,212 g związku z Etapu B, Przykład XXX w 2 ml 1,2)dichloroetknu dodaje się 0,083 ml trietyloaminy, 0,054 ml chlorku izopropylosulfonylu i miesza przez 30 minut w 0°C, po czym przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńcza się 5 ml dichlorometanu i płucze 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, solankę (5 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, CTĘCik-eter (3:1) jako eluent, daje 0,113 g pożądanego produktu.
Do roztworu 0,101 g powyższego związku w 1ml dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, analizuje 10% wodnym roztworem węglanu sodu (10 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (5 ml), suszy się węglanem potasu i zatęża. Materiał ten rozpuszcza się w 2 ml octanu etylu i dodaje 0,10 ml 4m HCl w octanie etylu w 0°C. Osad filtruje się pod azotem i płucze mieszaniną octanem etylu/eter (1:1) oraz suszy, uzyskując 88 mg produktu jako białe ciała stałe.
*H NMR (400 MHz, CD3QD) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H),
6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3.388)3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H),
2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
176 663
Przykład XXXII. ChIor<^^’^(^eaoI^t^^< N-[1(R)-[(1,2-dihyare-1-[2-karbometoksymdtagosuIfogyIyspito[3R-igdoIo-3,4'-piperadyg]-Γ-yIo)kαrbynyIy]-2-(fegaIomdty|yksy)ety|y]-2-αmlgo-2-metyIopropagamidu.
Etap A: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-aihyaro-1-[2-karbymdtyksymdtagesuIfonyIospiro [3 C-igdoIo-3,4'-piperyayg]-1 '-yke)karbonyIo]-·2-(fdgyk)mdtγIoksy')etyle]-[[(1,1 ^dmieąio^etoksy)katbonyIo]amigo-2-metyiypropαnamiau.
Do roztworu 0,50 g pośredniego związku z Etapu B, Przykład XXX, w 10 ml dichlorometanu dodaje się 0,21 ml N-mdtyIomorίbIlgy, 0,10 ml chlorku 2-karbomdtyksametagosuIfenyIu i miesza w 0°C przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się 10 ml dichlorometanu i płucze 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, solanką (5 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 20 g silikażelu, CC2Cl2-etdr (3:1) jako eluent, daje 0,529 g pożądanego produktu.
‘C NMR (400 MCz, CDCI3) δ 7,39-7,20 (m, 5C), 7,20-7,10 (m, 21/2C), 7,08 (dt, 1C), 6,92 (t, 1/2H), 6,55 (d, 1/2C), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,94 (bs, 1C), 4,60 (bd, 1C), 4,53-4,40 (m, 2C), 4,10 (2bs, 2C), 4,05-3,90 (m, 2C), 3,70 (dt,IC), 3,63 (s, 11/2C), 3,61 (s, 11/2C), 3,59-3,50 (m, 1C), 3,05 (dt, 1C), 2,70 (dt, 1C), 1,90-1,50 (m, 4C), 1,49 (s, 4C),1,44 (s, 2C), 1,39 (s, 9C).
Etap B: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-aihydre-1-[2-karbomdtoksymdtagosίtIfynyIo-spiro[3C-igdoIo-3,4'-piperyayn] -1 '-ylo)karbonylo]-2-(feIlylometyloksy)e1aιlo]-2-amino-2-metyleprepanamidu.
Do roztworu 0,113 g powyższego związku w 1 ml dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trlfluorooctewege i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, alkalizuje 10% wodnym roztworem węglanu sodu (10 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką( 10 ml), suszy nad węglanem potasu i zatęża. Materiał ten rozpuszcza się w 2 ml octanu etylu i dodaje 0,20 ml 4M CCI w octanie etylu w 0°C. Dodaje się eter i osad filtruje w atmosferze azotu, po czym płucze eterem i suszy, uzyskując 0,108 g produktu w postaci białego ciała stałego.
*C NMR (400 MCz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5C), 7,08 (d, 1C), 6,95-6,80 (m, 2/1/3C),
6,23 (dd, 2/3C), 5.20-5,10 (m, 1C), 4,60 (bd, 2/3C), 4,58-4,40 (m, 3/1/3C), 4,10-4,00 (m, 1C), 3,388-3,70 (m,21/3C), 3,66-3,60 (m, 1/2C), 3,60-3,50 (m, 1C), 3,10-2,95 (m, 1C), 2,86 (s, 1C),
2,84 (s, 2C), 2,80 (t, 1/3C), 2,65 (t, 2/3C), 2,90-2,50 (m, 4C), 1,45 (s, 4C), 1,44 (s, 2C).
Przykład XXXIII. TriΠuorooctanN-[1(R)-[(1,2-dihyaro-1-[2-katboksymetαgosuIfonyIespiro[3C-indolo-3,4'-piperydyn]-Γ-yIo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-[[(1,1-dimdtaieetyIoksy)katbogykl]αminll-2-meΐylopropagamlau.
Etap A: N- [ 1 (R)- (11.2-dihydro1 - [ [2-kareokayme1anotul0onylo-spieo[3H-iayolo-3,4'-pi pdraayn]-Γ-yIe)karbynyIo]-2-(fdgyIomdtyIeksy)etylo]-[[(1,1-aimetyIoetyIyksy)katbygylo] amino-2-mdtyIepropanamid.
Do roztworu 0,126 g związku z Etapu A, Przykład XXXII w 3 ml metanolu i 1 ml wody w 0°C dodaje się 2 krople 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i miesza przez 30 minut. Mieszaninę zakwasza się do pC=2 0,50N wodnym roztworem kwasu solnego, ropuieńupα solanką (5 ml) i ekstrahuje CC2CI2 (2x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się sola^l^^(10 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża, uzyskując 0,098 g białej pianki.
•C NMR (400 MCz, CDCI3) δ 9,80 (bs, 1C), 7,45 (d, 1/2C), 7,40-7,13 (m, 7C), 7,02 (t, 1/2C), 6,90 (t, 1/2C), 6,50 (d, 1/2C), 5,22-5,10 (m, 1C), 4,60-4,40 (m, 3C), 4,20-4,00 (m, 3C), 3,92(d, 111).3,70-5,50(,,211),3.04^, 1C),2,70(dt, 1C), 1,93-1,50(,^), 1,42 (s, 6C), 1,33 (s, 9C).
Etap B: Triflueroyctαg N--1(R)-[(1,2-dihydro-1-[2-katbeksametagysuIfygyIo-spiro[3R-igdeIo-3,4'-ρiperydyn]-Γ-yIo)karbygyIo]-2-(fegyIemetyloksy)etyly]-2-amlne-2-mdtyIypropanamidu.
Do roztworu 0,98 g związku z Etapu A w 1 ml dichlorometanu dodaje się 1 ml kwasu trifluoroectowdgo i miesza przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha i uciera z eterem, uzyskując 0,096 g produktu w postaci białego ciała stałego.
176 993 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,28 (m, 6H), 7,24-7,15 (m, 21/2H), 7,00 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,17 (dt, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,14-4,00 (m, 3H), 3,81-3,70 (m, 2H),3,22(dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,96(dt, 1/2H), 1,80-1,64(m,41/2H), 1,62(s, 1H), 1,60(s,5H).
Przykład XXXIV. Triiluorooctan N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-[2-hydroksyetanosulfonylo-spiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
Etap A: N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-[2-hydroksyetanosulfonylo-spiro[3H-indoło-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-[[(1,1-dimetyloetyloksy)karbonydo]-amino]-2-metylopropanamidu.
Do roztworu 0,222 g związku z Etapu A, Przykład XXXII w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,48 ml 2M roztworu borowodorku litu w tetrahydoofroanie i miesza przez 3 godziny. Reakcje w mieszaninie tłumi się 0,50 ml acetonu, rozcieńcza 15 ml wody i ekstrahuje CH2G2 (2x15 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(10 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża, uzyskując 0,27 g białej pianki. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, CH2Cl2-aceton (2:1) jako eluent, daje 0,129 g pożądanego materiału w postaci gęstego oleju.
*HNMR(400 MHz, CDCl3)Ó 7,32-7,20 (m, 6H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,09 (d, 1/2H), 6,98 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,54 (d, 1/2H), 5,17-5,10 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,61-4,39 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 5H), 3,93-3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,27 (dt, 2H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H), 1,41 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etap B: Trifiuorooctan N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-[2-kaoboksymetanosulfonylo-spioo[3H-indolo-3,4'-pipeiydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
Do roztworu 0,129 g związku z Etapu A w 1 ml dichlorometanu dodaje się 1 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha i uciera z eterem, co daje 0,113 g produktu w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,25 (m, 6H), 7,25-7,13 (m, 21/2H), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,81-3,70 (m, 2H),
3,40-3,33 (dt, 2H), 3,20 (dt, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,00-1,63 (m, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,58 (s, 5H).
Przykład XXXV. Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-trifluooometanosulfonylo-spnO[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
Etap A: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-trifluooometanosulfonylo-spiro[3H-indolo-d^-piperydyn]- 1'-ylo)kaobonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]- [[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo] amino] -2-metylopropanamidu.
Do roztworu 0,150 g związku z Etapu B, Przykładu XXX, w 5 ml dichlorometanu dodaje się 0,10 ml N-metylomorfoliny, 0,057 ml bezwodnika trifluooometanosulforowego i miesza w 0°C przez 15 minut. Mieszaninę rozcieńcza się 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje 2x5 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne płucze się solanką (5 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, heksan-aceton (3:1) jako eluent, daje 0,136 g pożądanego materiału.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,15 (m, 6H), 7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53 (d, 1/2H),
5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H),3,00(dt, 1H),2,70(dt, 1H), 1,93-1,55 (m,4H), 1,46 (s,4H), 1,43 (s,2H), 1,40 (s,9H).
Etap B: N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-trifluorometanosulfonylo-spiro[3H-indolo-3,4'-pipeoydyn]-r-ylo)karbonylo]-2-(fenylometyloksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
Do roztworu 0,136 g powyższego związku w 1ml dichlorometanu dodaje się 1,0 ml kwasu trifiuorooctowego i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, alkalizuje 10% wodnym roztworem węglanu sodu (5 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(5 ml), suszy nad węglanem potasu i zatęża. Materiał ten rozpuszcza się w 2 ml octanu etylu i dodaje 0,20 ml 4M HCl w octanie etylu w
176 993
0°C. Dodaje się eter i osad filtruje pod azotem, płucze eterem, suszy, co daje 0,94 g produktu w postaci białego ciała stałego.
'HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,15 (m, 6H), 7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53 (d, 1/2Η),
5.20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3.60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H).
Przykład XXXVI. Chlorowodorek N--[(R)--(LR-dihydro-[-ben/z)nosulfbnylo-spiro[3H-mdolo-3.4'-ρiρerydyn]-['-ylb)kαrbonylo]-2-(fcoylometylbksy)ctylo]-2-amioo-R-mctylopropanamidu.
Do roztworu 0,148 g związku z Etapu B, Przykład XXX w 3 ml dichlorometanu dodaje się 0,30 ml N-metylomorfoliny, 0,022 ml chlorku renzcnosulfooylu i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się 10 ml dichlorometanu i płucze 10 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, heksao-aceton (3:1) jako eluent, daje 0,190 g pożądanego materiału.
Do roztworu 0,190 g powyższego związku w 3 ml dichlorometanu dodaje się 3 ml kwasu trifluorooctowego i utrzymuje w temperature pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, alkalizuje 10% wodnym roztworem węglanu sodu (5 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką(5 ml), suszy nad węglanem potasu i zatęża. Materiał ten rozpuszcza się w 2 ml octanie etylu i dodaje 0,40 ml 4M HCl w octanie etylu w 0°C. Dodaje się eter i osad filtruje w atmosferze azotu, płucze eterem i suszy, uzyskując 0,136 g produktu jako białe ciało stałe.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, 2H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,10-6,90 (m, 11/2H), 6,68 (d, —Η), 5,10 (dt, 1H), 4,53 (ABq, 2H), 4,35 (t, kH), 4,00-3,80 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, 1H), 2,73 (dt, 1H), 1,75 (dt, 1/2Η), 1,48 (m, 11/2Η), 1.R0-1.05 (m, 2H).
Przykład XXXVII. Trifluorbbctan N][1(R)-[(1,2-dihydro-[[-urcldometylo-spirb[3H-iodblo-3Rpiperydynj-['-ylblkarrooylb]-2-(feo.ylbmlctyloksylety'lo]-2-an^lno-R-mciy·lbpropαoamidu.
Do roztworu 0,148 g związku z Etapu B, Przykład XXX w 5 ml 1 ^-dichloroetanu dodaje się 0,10 ml izocyjaniaou metylu i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowuje się do sucha. Chromatografia szybka pozostałości na 15 g silikażelu, CH2Cl2-acetoo (2:1) jako eluent, daje 0,137 g pożądanego produktu.
Produkt traktuj e się 3 ml dichlorometanu i 3 ml kwasu trifluorooctowego przez 3 0 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się do sucha i uciera z eterem, uzyskując 0,126 g bladożółtego ciała stałego.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 21/21), 6,75 (d, 1/2H), 5,19 (dt, 1H), 4,60-4,50 (m, 3H), 4,13 (bd, 1H), 3,90-3,68 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 2,90-2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2Η), 1,85-1,65 (m, 31/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59 (s, 4H).
Przykład XXXVIII. Trifluorobctao N-[1(R)-[([,2-dihydro-[1-metoksykarronylo-1 -metyto-etanosul fonylo-spiro |311-indolo-3,4'-piperydyn]-1 oi-yo o] -2(iindok3-ylolclylb]-R-amlob-R-metyloprrιpαoαmldu.
Etap A: 1,2-dihydrb- [ 1 -meto ksykar bonyło - - -metylo)e-anosulbonylo--piro[3 Hiindolo-3,4' -piperydyna],
Do 5,06 g chlorowodorku 1,2-dihydro-1-reozylbksykarbbnylb-spiro[3H-mdblb-3.4'-plperydyoy] w 50 ml dichlorometanu dodaje się 3,0 ml trictyloaminy. 3,40 g di-t-butytowęglaou i miesza w temperaturze pokoj owej przez 3 godziny. Mieszaninę odparowuj e się do sucha i rozcieńcza 100 ml eteru, po czym płucze 50 ml 0,50N wodnego roztworu kwasu solnego, 50 ml solanki, suszy nad MgSO4 i zatęża. Do tego surowego produktu w 50 ml etanolu dodaje się 1 g 20% wodorotlenku palladu na węglanu i uwodornia się w atmosferze wodoru przez noc. Do 0,156 g tego związku w 15 ml dichlorometanu w 0°C dodaje się 0,74 ml trietytoamioy, 0,41 ml chlorku karbbmctbksymetanbsulfboylu i miesza się przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się 25 ml eteru i płucze nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (20 ml), suszy oad MgSO4 i zatęża. Chro52
176 993 matografia szybka pozostałości na 25 g silikażelu, heksan-octan etylu 4:1 jako eluent, daje 1,79 g pożądanego produktu w postaci gęstego oleju.
Płucze się heksanami wodorek sodu (0,102 g 60% roztworu w oleju mineralnym), po czym zawiesza w 5 ml suchego DMF. Dodaje się roztwór 0,158 g powyższego związku w 1 ml DMF miesza przez 30 minut. Dodaje się jodek metylu (1,85 mmola) i miesza się 3 godziny. Mieszaninę wlewa się do 15 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem (2x15 ml). Połączone fazy organiczne płucze się wodą (15 ml), solanką (15 ml), suszy nad MGSO4 i zatęża, uzyskując 0,179 g pożądanego produktu.
Ή NMR (200 MHz, CDC^) δ 7,32 (d, 1H), 7,20-6-90 (m, 3H), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
Etap B: ^[1^)-((1,2-^117010-1 -metoksykarbonyło-l-metylde1anosulfonylo]-spiro[3H-innołd-3,4'-piperynyn]-1'-yid)karbonyłd]-2-(inndłh3-yld)etylo]h[[( f,fhnimetyldetyldksy)karbonylo] amino] (2-metyłd-propanamin.
Do roztworu 0,179 g /wia/ku z Etapu A dodaje się 1 ml dichlorometanu, 1 ml kwasu trifłuorodctowegd i miesza przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, alkali/uje 10 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i ekstrahuje 2x10 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne płucze się solanką (10 ml), suszy nad węglanem potasu, filtruje i zatęża otrzymując 0,120 g piperydyny j ako gęsty olej. Do roztworu tego /wią/ku w 5 ml dichlorometanu dodaje się 0,132 g kwasowego związku pośredniego wytworzonego w Przykładzie XXI, Etap B, 0,055 g HOBT, 0102 g EDC i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 25 ml eteru i płucze 15 ml 0,05N HCl, nasyconym kwaśnym węglanem sodu (15 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 20 g silikażelu, ClkCk-aceton (5:1) jako eluent, daje 0,094 g pożądanego produktu.
Ή NMR (CDCh, 400 MHz) δ 8,60 (s, 2/3H), 8,50 (s, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H),
7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26-7-00 (m, 5H), 6,90 (t, H/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78(3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H),
3.50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (dm, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H),
1.50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 11/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Etap C: Trifłudrodctan N-[1(R)([(k2-dihydro-[1-metoksykarbonylo-1-metyło-etanosulfdnylo-spiro[3H-mdolo-3,4'-pipeΓydyn]-1'-yld)karbonylo]-2-(inddl-3-ylo)etyło]-2-amino-2-metyłdpropanαminu.
Traktuje się roztwór 0,094 g związku z Etapu C 1 ml dichlorometanu i 1 ml kwasu trifluorooctdwego przez 30 minut, odparowuje do sucha i uciera z eterem, otrzymując 0,082 g pożądanego produktu.
‘H NMR ^jOD, 400 MHz) δ 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26-7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 11/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (dm, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1^/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Przykład XXXIX. Chlorowodorek N-[f(R)-[(1-2-diyydro-1-metanosulfonyld-spiro[3H-lndolo-3,4'-piperydyn]-Γ-yld)karbonylo]-2-(innoł-3-ylo)etylo]-3-ammd-3-metyldbutanamidu.
Etap A: N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metanosułfonyld-soiro[31I-indołd-3,4'-piperynyn]-1 '-yld)( karbonyło]-2((inddl-3-ylo)etyło]-3-amino-3-metylobutanαmin.
Do zawiesiny 1,14 g chlorowodorku 1-2-nihydro-1-metandsulfdnylo-splro[3H-lndold-3,4'-piperydyny] (wytworzonego jak opisano w Etapie A z Przykładu XVIII (sposób 1)) w 50 ml dichlorometanu dodaje się 0,80 ml N-metyłdmorfollny, 1,00 g N-tBCC-D-tryptofanu, 0,80 g HOBT, 1,20 g EDC i miesza w temperaturze pokojowej przez 18 gon/in. Mieszaninę rozcieńcza się 100 ml eteru i płucze 50 ml 0,05N HCL, 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad MgSO4 i zatęża.
176 993
Roztwór powyższego związku w 50 ml octanu etylu w 0°C traktuje się gazowym HCl przez 2 minuty, po czym miesza przez 2 godziny. Dodaje się suchy eter (5 0 ml), a wytrącony osad zbiera się przez filtrację. Wydajność 1,44 g.
Do 0,86 g chlorowodorku aminy w 30 ml dichlorometanu dodaje się 0,24 ml N-metylomorfoliny, 0,36 g HOBT, 0,56 g EDC i miesza się przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się 100 ml eteru, płucze 0,05N HCl (50 ml), 50 ml nasyconego NaHCO3, suszy nad MgSO4 i zatęża. Chromatografia szybka pnznstałnści na 20 g silikażelu, CH2Cl--acftne (5:1) jako eluent, daje 0,74 g pożądaefgn produktu.
Przez roztwór 0,74 g powyższego związku w 5 ml octanu etylu w 0°C przepuszcza się suchy gazowy HCl przez 2 minuty i miesza przez 30 minut. Dodaje się eter do całego wytrącenia produktu. Osad odfiltrowywuje się i płucze eterem w atmosferze motu, suszy, uzyskując 0,57 g pożądanego produktu.
Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,69 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37-6,90 (m, 5H), 6,82 (bt. 11/3H), 6,43 (d, 2/3H), 5,31-5,18 (m, 1H), 4,40 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63-3,38 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,20 (bd, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,38 (2H), 1,36 (s,2H), 1,35 (s, 1H), 1,34 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H),
1,20-0,94 (m, 11/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Przykład XL. Chlorowodorek N-[1(R)-[((,2-dihydro-(-mftrnnsułfonyło-spiro[3JI-iednłni3,4'-piperydyn]-('-ylo)krrbneyln]-2-(iedol-3-yln)ftylo]-[3-[2(R)-3-dihydroksyprooylo] ^ίιη ] -3 'metylobut an amidu.
Do roztworu 0,30 g związku wytworzonego w Etapie A, Przykład XXXIX w 5 ml suchego metanolu dodaje się 1,5 g bezwodnego octanu sodu, 0,30 g (R)-l.2-izoprooγlidenroglicfroałdehydu (Tetrahedron 1985, 41, 3117) i miesza przez 1 godzinę. Dodaje się roztwór cyjreobnrowsdorku sodu w THF (8,7 ml 1M roztworu) i miesza przez 18 gndzie. Mieszaninę rozcieńcza się 20 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem (3x10 ml). Połączone fazy organiczne płucze się nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml), suszy nad K2CO3 i zatęża. Chromatografia szybka poznstałnści na 10 g silikrżfłu, SH2Cł2-mftaeol (98:2) jako eluent, daje 0,146 g rmieowreego redukcyinego związku.
*H nMr (CDCl3, 400 MHz) δ 7,70-8,40 (m, 2H), 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1/3H), 7,28 (d, 2/3H), 7,20-6,95 (m, 41/3H), 6,52 (d, 2/3H), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,55-4,24 (m, 3H), 4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,70 (t, 2/3H), 1,52 (bd, 1/3H), 1,44 (s, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,20-1,05 (m, 2H), ,90-0,65 (m, 1/3H), 0,30 (dt, 2/3H).
Etap B: Roztwór 0,146 g powyższego związku miesza się w 3 ml metanolu i 0,100 ml stężonego kwasu solnego przez 30 minut. Mieszaninę odparowuje się do sucha, osad płucze się eterem i suszy, co daje 0,109 g oożądrnfgn związku.
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-7,00 (m, 21/3H), 6,63 (d, 2/3H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,04-0,18 (m, 22/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
Przykład XLI. Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-mftrensulfoeylo-soiro[3Hiindolo-3,4'-piperydyn]-('-ylo)krrbonylo]-2-(indol-3-ylo)etyln]-[3-[2(R)-hydroksypropylo]rminn] -3 -metylnbutaeamidu.
Etap A: Chlnrnwndnrek N-[l(R)-[((,2-dihydro-(-mΊetrnosułfoeyło-spiro[3H-indolOi3,4'-pipfrydyn]-1'-yło)krrboeylo]i2-(iedol-3-yło)etyln]-3-(2(R)-hydroksyprnoyln]jιmino-3-metyłobutrnrmidu.
Do 0,26 g związku pośredniego z Etapu B, Przykład XXXIX, dodaje się 5 ml suchego metanolu, 1,5 g bezwodnego octanu sodu, 0,10 g świeżego przygotowanego aldehydu 2(R)-(tftrai hydrnpiranyl)oksy-prooinnowego i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
176 669
Dodaje się roztwór cyjanoborowodorku sodu w THF (8,5 ml 1M roztworu) i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 10 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem (2x15 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (10 ml), suszy nad K2CO3 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, mieszanina C^CI-metanol (98:2) jako eluent, daje 0,219 g pożądanego produktu.
Powyższy materiał miesza się w 3 ml suchego metanolu z 0,1 ml stężonego kwasu solnego odparowuje do sucha, a pozostałość uciera się z eterem, otrzymując 0,174 g tytułowego związku w postaci bladożołtej pianki.
Ή NMR (400 MHz, CD3QD) δ 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-7,00 (m, 21/3H), 6,63 (d, 2/3H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,43 (s,2H), 1,39 (s,2H), 1,37 (s, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 0,04-0,18 (m, 22/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
Przykład XLII. TrifluorooctanN)[1(R)-[(3-oksospπΌ[izobenzofurano-1-(3H).4'-pipieryayn]-1'-ylo]kαrbonylo]-2-(fenylometoksy)żtylo]-2)kmino-2-metylopropanamidu.
Etap A: Do 0,165 g kwasowego związku pośredniego wytworzonego według Etapu B, Przykład XIX w 10) ml CNCR dodaje się 0,095 g 3)Okeospiro[izobenzofurano-((3H).4'-pipżrydyny], 0,067 g HPBT, 0,110 g EDC i miesza w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę wlewa się do 10 ml C^CR, płucze 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (5 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml), suszy nad MgSQ4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości na 10 g silikażelu, mieszanina heksan-aceton (3:1) jako eluent, daje 0,234 g sprzężonego produktu.
Do roztworu 0,024 g powyższego związku w 1 ml C^CR dodaje się 1,0 ml kwasu trifluO) rooctowego i utrzymuje w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Odparowuje się składniki lotne, a pozostałość uciera z eterem, uzyskuj ąc 21 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego.
1HNMR(CD3QD, 400 MHz)ó 7,85 (d, 1/2H), 7,80 (d, 1/2H), 7,63 (t, 1/2H), 7,54-7,40 (m, 21/2H) 7,35-7,20 (m, 51/2H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1/2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,69 (bd, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,13 (dt, 1H), 2.90)2.75 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 1,47 (s, 1,5H), 1,46 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
Przykład XLIII. Chlorowodorek N)[1(R)-[(1,2-dihydro-1)mżtanosulfonylO)epiro[3H-inaolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo])4-fenylobutylo])2-αmino-2-mżtylopropknamidu.
Etap A: Chlorowodorek N-[1(R)-[(1,2)dihyaro-1)metnnoeulfonylospiro[3H)indO) lo)3,4-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-4)fenylobutylo])2-αmmo-2)metylopropknamidu
Związek ten wytwarza się z chlorowodorków 2(R)-N)t-butokeykkrbonylO)5-pżntknowego i 1,2-dihydro-1.mżtanoeulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-pipżryayny], stosując procedury opisane dla wytwarzania związku w Przykładzie XVIII.
FAB MS obl, dla C2oH38N4O4g: M. cz. = 526,2, stwierdzono m/e=(m+1) 527,9.
Przykład XLIV. Trifluorooctan N-[1 (R--(( 1,2-dihydtO- - -metonouf-foyy-ospiro[3H-inclolo-3.4'-piperydyn]-J'-ylo]kαryonylo]-2-(fżnylomżtylotio)ż'ty·l-]-2-αmin--2-metyl-propanamidu.
Etap A: Trifluorooctan N)[((R)-[((.2-dihydIi^-(-mżtaoosulfoonloepirr|3Π)inaolO)3.4'-pipżrndno]-(')ylo]kαrbooylo]-2)(fennlometylotio)żtnlo]-2-kmioO)2)metylopropaokmidu.
Związek ten wytwarza się z dostępnej w handlu N)t-BOC-S-beoznlo-D-cnstżion i chlorowodorku 1,2-dihydro-1)mżtaooeulfonnloepiro[3H-inaolo-3.4'-piperydynn]. według procedur opisanych dla wytwarzania związku w Przykładzie XVIII.
FaB MS obl. dla C27H36N4O4S2: M. cz. = 544,7, stwierdzono m/e = (m+1) 548,5.
176 993
Przykład XLV. Trifluorooctan \-Il(R,S)-[(1,2-dihydro-1-metarosułfony-łospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-yl6]karb6nyl6]-2-(2'-piryd6metyloksy)etył6]-2-ammo-2-metylopropanamidu.
Etap A: Ester 1,1-dimetyloetyl6wy kwasu \-[1(R,S)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonyl6spir6[3H-lnd6l6-3,4'-piρerydyn]-1'-yl6]karb6nylo]-2-hydroksylokarbamoweg6.
Do roztworu \-t-BOC-(D)-seryny (56 mg, 275 mmol) w 2,5 ml THF w temperaturze pokojowej dodaje się chlorowodorku 1,2-dihydr6-1-metan6Sulfonylospiro[3H-ind6lo-3,4'-piperydyny] (wytworzonego w Przykładzie XVIII, Etap A, 83 mg, 0,274 mmola), trietyloaminy (45 ml,0,33 mmola), HOBT (4 mg, 0,33 mmola) i EDC (63 mg, 0,33 mmola). Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, po czym płucze kolejno wodąi solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez MPLC (silikażel, 100% octan etylu), otrzymując 112 mg (90%) tytułowego związku.
Etap B: Ester 1,1-dimetyl6etylowy kwasu \-[1(R,S)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-lnd6lo-3,4'-piperydyn]-Γ-yl6]karb6nylo]-2-(2'-pirydometyloksy)etylo]karbamowego.
Do wolnego od oleju wodorku sodu (wytworzonego z 60% dyspersji wodorku sodu przez płukanie heksanami (3x), 9 mg, 0,21 mmol) w 0,3 ml THF dodaje się chlorku 2-pikolilu (16 mg, 0,1 mmola) w 0,3 ml DMF. Po 5 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek pośredni wytworzony w Etapie A (45 mg, 0,1 mmola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńcza eterem. Warstwę eterową płucze się wodą(5x), solanką i suszy nad siarczanem sodu. Po oczyszczeniu (preparatywna chromatografia cienkowarstwowa, silikażel, 100% octan etylu) izoluje się 16 mg związku tytułowego (29%).
Ή NMR (400 MHz, CDC© mieszanina rotamerów): 8,53 (m, 1H), 7,77-6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m, 2/1H), 4,25 (m, 1/2H), 4,10 (m, 1/2H), 3,91-3,67 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,91 (s,3/2H), 2,89 (s, 3/2H), 2,79 (m, 1H), 1,95-1,69 (m,4H), 1,42 (s, 9/2H), 1,41 (s, 9/2H).
Etap C: Trifluorooctan \i[1(R,S)i[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylosplr6[3H-indol6-3,4'-piperydyn]- l'iylo] karbonylo] ^-(Z-pirydomety loksy)etylo] -2-amino-2-metylopropanamidu.
Miesza się przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej roztwór związku z Etapu B (16 mg, 0,029 mmola) w 0,5 ml kwasu triflu6r66et6wego, po czym zatęża. Do roztworu pozostałości w 1 ml chloroformu dodaje się t-butyloksykarbonylo-a-metyloalaninę (6,5 mg, 0,032 mmola), HOBT (4,3 mg, 0,032 mmola), trietyloaminę (10 ml, 0,064 mmola) i EDC (6 mg, 0,032 mmola). Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, po czym płucze wodąi solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się preparatywną TLC (silikażel, 100% octan etylu). Oczyszczony produkt zatęża się. Do pozostałości dodaje się kwas triHuorooctowy w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę zatęża się, uzyskując związek tytułowy (5,3 mg).
'HNMR (400 MHz, CD3OD), mieszanina rotamerów): 8,70 (br, s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1 1/2H), 7,06 (m, 1 1/2H), 5,24 (t, 6Hz, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,56 (d, 13Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,01-1,78 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H).
Przykład XLVI. Trifluorooctan \-[1(R,S)-[(1,2-dihydro-1-metan6sulfonylospir6[3H-ind6lo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo]karborylo]-2i(2'-pirydotio)etyio]-2iamlno-2-metylopropanamidu.
Etap A: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu \-[1(R,S)-[(1,2idihydro-1imetan6sulf6nylospiro^H-indolo-SALpiperydynl-F-ylo^arbonylo^-^-pirydotiojetylo^arbamowego.
Do wolnej od oleju zawiesiny wodorku sodu (600 mg, 7,5 mmola) w 20 ml DMF dodaje się N-t-BOC-D-cysteinę (1,2 g, 5,4 mmola) w 20 ml DMF w temperaturze -10°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez godzinę. Dodaje się roztwór 2-bromopirydyny (0,514 ml, 5,4 mmola) w 10 ml DMF. Po ogrzewaniu przez 20 godzin w temperaturze 80°C dodaje się CuJ (1,03 g, 5,4 mmola) i miesza w tej samej temperaturze przez następne 20 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i wlewa do 0,5N kwasu solnego, po czym ekstrahuje eterem. Warstwę eterową filtruje się przez Celit, suszy nad siarczanem sodu i zatęża.
176 663
Pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC (silikażel, chlorek metylenu/metanol: 10/1). Do oczyszczonego związku (170 mg, 0,57 mmola) w chlorku metylenu dodaje się chlorowodorek 1,2-dihydIΌ-1-mdtanesuIfynyIospπΌ-3R-inaoIo-3,4'-pipetadyny] (wytworzony w Przykładzie XVIII, Etap A, 172 mg, 0,57 mmola), trietalylmigę (95 ml, 0,68 mmola), COBT (92 mg, 0,68 mmola), EDC (130 mg, 0,68 mmola) i prowadzi się reakcję zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie XLV, Etap A, uzyskując związek tytułowy (310 mg, 99%).
Etap B: Triifuoroocttai N--1(R,S)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfogyIospiro-3C-igdoIy-3,4'-plpdryayn]-1'-yIo]karbenyIo]-2-(2'-pirydotio)etyIe]-2-amine-2-mdtyIopropagamidu.
Wytwarza się ze związku wytworzonego w Etapie A (290 mg, 0,53 mmola), stosując procedurę odblokowania za pom^c^i^TFA. Daje to związek tytułowy (102 mg).
1RNMR(400MCz, CD3OD, mieszanina retamdrów): 8,45 (dd, 5,1ώ, 1C), 7,61 (m, 1C), 7,39-7,05 (m, 6C), 5,27 (m, 1C), 4,52 (t, 12Cz, 2C), 4,01 (m, 3C), 3,80 (m, 1C), 3,45 (m, 1C), 2,98 (s, 3C), 2,90 (m, 1C), 2,10-1,79 (m, 4C), 1,63 (s, 3/2C), 1,60 (s, 3/2C), 1,59 (s, 3/2C), 1,58 (s, 3/2C), FAB-MS: 532,7 (M+I).
Przykład XLVlI. Trifluoryeutlg N-[1(R,S)-[(1,2-dihydro-1-mdtagysuIfogyIospiro[3 R-igdoIe-3,4'-piperydyn]-1'-yIo]karbygyIo]-2-(cykIohek.syIotlo)eta4o]-2-αmlgy-2-metylopropaglmidu.
Etap A: N-t-Bec-uykIoheksaIouystdiga.
Do roztworu cykloheksylomdrkαptαgu (1 ml, 8,18 mmola) i 2-audtamiayaktyIagu metylu (1,29 g, 9 mmola) w TCF dodaje się katalityczną ilość wodorku sodu w temperaturze pokojowej. Po 7 dniach mieszaninę zatęża się. Roztwór pozostałości w 20 ml 6N kwasu solnego gotuje się pod chłodmcązeoTOtnąptzdz 4 godpiga, po czym schładza do temperatury pokojowej. Otrzymany roztwór zostawia się na 12 godzin, po czym filtruje. Substancję stałą suszy się pod próżnią. Do mieszaniny tej soli kwasu solnego w 1N roztworze wodorotlenku sodu (15 ml) dodaje się dwuwęglan di-t-butylu (1,68 g, 7,7 mmola) w 15 ml M-dioksanu. Po 12 godzinach mieszaninę wlewa się do 0,5N kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną płucze się wodą, solankąi suszy nad siarczanem sodu. Po filtracji i zatężeniu uzyskuje się związek tytułowy w ilości 2,23 g (wydajność 92%).
Etap B: Ester 1,1-dimdtylodtylywa kwasu N-[1(R,S)-[(1,2-aihydro-1-mdtagosuIfogaIespiro[3C-igaeIo-3,4'-piperydyn]-1'-yIy]karbogyIe]-2-uykIohdksyIotlo)etyIo]katblmywego.
Wytwarza się ze związku pośredniego otrzymanego w Etapie A (303 mg, 1,0 mmol) według procedury opisanej w Przykładzie LXV, Etap A, uzyskuje związek tytułowy (420 mg) z wydajnością 76%.
Etap C: N- [1(^, S)-[(1,2-dihy dro-1 -me1gnotuleonylo-pieo [3Hiindolo-3,4'-p-peaydyn- - - ' -ylo] karbonylo] -2-uykloheksyIotio)etyIy] -2-[ [(1,1 -dimdtylodtaloksy)katbonyly] amino] ©-metyloprypaglmld.
Roztwór związku wytworzonego w Etapie B, (420 mg, 0,76 mmola w 5 ml kwasu trifluorooctewegy miesza się w temperaturze pokojow-ej przez pół gedpiny, po czym zatęża i suszy. Do roztworu tej pozostałości w 10 ml chloroformu dodaje się tlbutyloksylkαrbegalo-«lmdtyloαllginę (170 mg, 0,84 mmola), COBT (113 mg, 0,84 mmola), ttidtyloaminę (116 ml, 0,84 mmola) i EDC (160 mg, 0,84 mmola). Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej rozcieńcza się mieszaninę chlorkiem metylenu i płucze wodąi solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą MPLC (silikażel), heksany/octan etylu: 1/1), co daje związek tytułowy (430 mg) z wydajnością 89%.
Etap D: Trifluoroyutag Nl[1(R,S)-[(1,2-dihy'dro-1-metαnosuIfogaIospiro[3łl-lgdeIll-3,4'-pil pdtydyg]l 1 '-ylojkarbonylo] -2-cykIoheksyloΐio)dΐyIo] -2lαmmy-2-metyIyproplglam-du.
Miesza się roztwór związku wytworzonego w Etapie C (35 mg, 0,055 mmola) w 0,5 ml kwasu trifluerooctewdgo w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym zatęża, uzyskując związek tytułowy (33 mg).
1C NMR (400 MCz, CD3Od, mieszanina rotamerów): 7,38 (d, 8Rp, 1C), 7,25-7,17 (m, 2C), 7,06 (m, 1C), 5,02 (m, 1C), 4,52 (m, 1C), 4,11 (m, 1C), 3,97 (m, 2C), 3,39 (m, 1C), 3,02 (m,
176 993
1H), 2,98 (s. 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05-1-74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,32 (m, 5H). FAB-MS: 537,9 (M+1).
Przykład XVIII. Chlorowodorek N-[f(R,S)-[(1,2-niyynro-f-metandsulfonylosplro[3H-lnddlo-3,4'-piperydyn]-Γ-yld)karbonyłd]-2((cykloheksylosulfdnyld)etylo]-2-amino-2-metyłopropanaminu.
Do roztworu /wia/ku pośredniego wytworzonego w Przykładzie XLVII, Etap C (35 mg, 0,055 mmola) w 1 ml metanolu dodaje się nadjdnan sodu w 1 ml wody w temperaturze pokojowej. Po paru godzinach mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i płucze wodnym roztworem siarczynu sodu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Odsłonięcie grupy funkcyjnej za pomocą kwasu trifluorodctowegd (procedura z Przykładu XLVII, Etap D), daje surowy produkt, który oczyszcza się preparatywnąTLC (silikażel, chlorek metylenu/metandl/wondrotlenek amonu: 10-/1/0,1). Oczyszczony produkt zakwasza się powtórnie HCl w eterze, uzyskując związek tytułowy (21 mg).
*H NMR (400 MHz, CD3Od, mieszanina niastereolzomerów i rotamerów) 7,38-7,04 (m, 4H), 5,43 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05-1,74 (m, 9H), 1,62 (m, 6H), 1,51-1,32 (m, 5H). FAB-MS: 553,9 (M+1).
Przykład XLIX. Chlorowodorek N-[1(R,S)-[(f-2-diyyn^o-f-metanosulfonyłdspiro[3H-indolo-3,4'-piperynyn]-Γ-ylo)karbdnyłd]-2-(cykloyeksylosulfonyld)etylo]-2-ammo-2-metyłdprdpanαminu.
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie XLVII, Etap C (35 mg, 0,055 mmola) w 1ml metanolu dodaje się OXONE w 1ml wody w temperaturze pokoj owej. Po paru godzinach mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, płucze wodnym roztworem siarczynu sodu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża. Odsłonięcie grupy funkcyjnej za pomocą kwasu trifluorooctdwego (procedura z Przykładu XLVII- Etap D), daje surowy produkt, który oczyszcza się preparaty wnąTLC (silikażel, chlorek metylenu/metanol/wonordtlenek amonu: 10-/1/0,1. Oczyszczony produkt zakwasza się powtórnie HCl w eterze, uzyskując związek tytułowy (12 mg).
!Η NMR (400 MHz, CD3OD, mieszanina rotamerów): 7,36 (dd, 7,2H/- 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2H), 2,91 (m, 1H), 2,20-1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,51-1,32 (m, 5H). FAB-MS: 569,9 (M+1).
Przykład L: Cyłdrdwdnorek N-[1(R)-[spiro[ben/d[b]tidfeno-3(2H)-4'-piperynyn]-1'-yło)karbonylo]-2-(indoło]-3-yld)-etylo]-2-amlno-2-metylopropanamlnu.
Etap A: ‘-[(1,1 -dimetyloetoksy)karbdnyld]-3(hydroksy-4-metyłeno-1,2,5,6461x31^0pirydyna.
Do ro/tworu/zawieslny jodku metylotrifenylofósfoniowego (30 g, 74 mmola) w 150 ml THF dodaje się powoli butylolit (2,5N, 25,5 ml, 63,7 mmola) w 0°C. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze pokojowej dodaje się powoli w temperaturze pokojowej 4-piperynon osłonięty N-t-BOC (wytworzony z chlorowodorku monohydratu 4-ploerynonu według procedury opisanej w Protectwe Groups in Organie Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY, 1981) w 50 ml THF. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny i filtruje. Przesącz zatęża się i oc/yszcza (MPLC, silikażel, heksany/octan etylu: 10/1), uzyskuje produkt Wittiga (7,9 g), z wydajnośi^i<ą82%.
Do zawiesiny dwutlenku selenu/silikażelu (wytworzonej według procedury opisanej w Chem. lett. 1981,1703)w30 ml chlorku metylenu dodaje się woddronadlenekt-butylu(1,23 ml). Po 15 minutach dodaje się związek Wittiga (0,72 g, 3,69 mmola) w 5 ml chlorku metylenu. Mętny roztwór miesza się przez 3 gdd/iny i filtruje przez Celit. Przesącz płucze się wodą, solanką i suszy nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatęża się i dczyszcza chromatografia szybką (heksany/octan etylu : 4/1), uzyskując związek tytułowy z wydajnością 52% (0,41 g).
Etap B: 1-[(1,1 -dimetyłdetoksy)karbdnyło]-4-chlorometylo-1,2-5-6-tetrayynropirynyna.
Związek wytwdr/ony w Etapie A (400 mg, 1,88 mmola) rdzous/cza się w 10 ml benzenu, dodaje chlorek tionylu (165 ml, 2,26 mmola) i ogrzewa do 60°C przez 25 minut. Ctrzymanamie58
176 993 szaninę wlewa się do NaHCO3 (aq.) i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża, uzyskując związek tytułowy (333 mg, 77%).
Etap C: 1-[(1,1-dimetyloetoksy)karborylo]-4-[[(2-biΌmofenylo)-tio]metylo-1 ,2,5,6-tetoahydropirydyna.
Do związku wytworzonego w Etapie B (330 mg, 1,43 mmol) rozpuszczonego w 10 ml acetonu, dodaje się 2-bromotiofenol (172 ml. 1,43 mmol) i węglan potasu (390 mg, 2,86 mmola). Mieszaninę ogrzewa się do 60°C przez godzinę, po czym filtruje przez silikażel (100% eteru). Warstwę organiczną zatęża się i oczyszcza chromatografią szybką (silikażel, heksany/octan etylu: 10/1), co daje związek tytułowy z wydajnością 84% (460 mg).
Etap D: 1'- [(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]-spiro[benzo [b]tiofeno-3-(2H).y'-pipery'dy'na.
Rozpuszcza się związek wytworzony w Etapie C (450 mg, 1,17 mmola) w 60 ml benzenu i dodaje AIBN (10 mg) oraz wodorek tributylotyny (644 ml, 2,39 mmola). Mieszaninę gotuje się pod chłodmcązwrotnąprzez 2 godziny i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i dodaje brom aż roztwór zmieni kolor na brązowawy·'. Do brązowawego roztworu w temperaturze pokojowej dodaje się kroplami DBU (650 ml). Otrzymany mętny roztwór filtruje się przez silikażel i płucze eterem. Roztwór eterowy zatęża się pozostałość oczyszcza przez chromatografię krążkową (silikażel, heksany/octan etylu: 10/1), uzyskując związek tytułowy (157 mg) z wydajnością 43%.
Etap E. Chlorowodorek N-[1(R)-[spiro[benzo[b]tiofeno-3(2H),4'-piperydyny]-1'-ylo)karbonylo] -2-(indol]-3-ylo)-ety lo]-2-tmlmo-2-metyloproparlamidu.
Miesza się w temperaturze pokojowej roztwór związku wytworzonego w Etapie D (50 mg, 0,164 mmola) w 0,5 ml TFA przez 0,5 godziny, po czym zatęża. Pozostałość rozcieńcza się chloroformem i płucze NaHCO3 (aq.). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża, uzyskując wolną aminę (32 mg, 95%). Do roztworu wolnej aminy (5,1 mg, 0,025 mmola) w 1 ml chloroformu w temperaturze pokojowej, dodaje się związek pośredni wytworzony w Przykładzie XXI, Etap C (9,2 mg, 0,0246 mmola), HOBT (4,0 mg, 0,0295 mmola) i EDC (5,6 mg, 0,0295 mmola). Po 12 godzinach mieszaninę wlewa się do wody i ekstrahuje chloroformem. Warstwę chloroformową suszy się nad siarczanem sodu, filtruje się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się preparatywną TLC (silikażel, heksany/octan etylu: 1/1), uzyskując bezbarwną piankę (13 mg, 94%). Związek tytułowy wytwarza się z tej bezbarwnej pianki według procedury opisanej w Przykładzie XVIII. Etap C.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) mieszanina rotamerów: δ 7,62 (d, 8 Hz, 2/3H), 7,54 (d, 8H, 1/3H), 7,39 (d, 8Hz, 2/3H), 7,35 (d, 8Hz, 1/3H), 7,19-7,00 (m, 6 1/3H), 2,62 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 2 1/3H), 1,61 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,10 (m, 2/3H). FAB-MS 477 (m+1).
Przykład LI. Chlorowodorek N-[1(R)-[(2-metylospiro[iroindolin-1-on-3,4'-pipeoydyrj-Ίylo)karbonylo]-2-(mdol-3-ilo)etylo-2-amino-2-metylopropanamidu.
Etap A: 1',2-dimetylospiro[izoindolin-1-ono-3,4'-piperydyna].
Do mieszanego roztworu 2-metyloizoindolin-1-oru (1,47 g, 10 mmola, firmy Aldrich) i chlorowodorku metylobis((3-chloroetylo)aminy (2,9 g, 15 mmola) w DMF (50 ml) w 0°C w atmosferze argonu, dodaje się powoli wodorek potasu (35% w oleju mineralnym, 4,5 g, 40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie powoli do temperatury pokojowej i miesza jeszcze przez 3 godziny. TLC (60% octan etylu w heksanie) pokazuje zakończenie reakcji. Mieszaninę wylewa się powoli na lód i ekstrahuje octanem etylu sześć razy. Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO.4) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką, eluując w gradiencie rozpuszczalnika 5-10% metanoli w dichlorometanie, otrzymując 1,17 g produktu.
*H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (dd, J = 1,5Hz, 6,5Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,71 (dt, J=2,6 Hz, 11,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 4,7Hz, 13Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 1,6Hz, 13Hz,2H).
FAB-MS obl. dla C14H18N2O, 230; stwierdzono 231 (M+H).
Etap B: 2-metylospiro[izoindolin-1-ono-3,4'-piperydyna].
Prowadzi się procedurę demetylowania według Tidwella i Buchwalda, J. Org. Chem., 1(^l92,57,6380-6382. Do mieszanego roztworu związku z Etapu A (1,0 g, 4,35 mmola) w 1,2-di176 993 chloroftaeif (10 ml) w 0°C, dodaje się chloromrówczre 1-chloroftylu (0,56 ml, 5,2 mmola) i mieszaninę miesza się przez 20 minut. Dodaje się metanol (10 ml) i otrzymanąmieszaninę gotuje się pod chłndmcąnwrotnąprnfz jednągndz.inę. Odparowanie i oczyszczenie na kolumnie szybkiej, eluując 10-20% mifszreinąNH4OH_MfCH (1:10) w chloroformie, daje 0,63 g produktu.
*HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d, J = 8Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8Hz, 1H), 7,60 (t, J = Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,72 (br. d, J = 14Hz, 2H).
El MS obl. dla Cl3Hl6N-O, 216; stwierdzono 301 (M+, 5%), 216 (M+), 185, 160.
Etap C; Ester 1,(-dimftyłoetyłowy kwasu 2-mftylospiro[izoindolin-1-onOi3,4'-ρiperydyno]-('-krrbnkoyłnwfgn.
Do mieszanego roztworu 2-metyłoizoiednlie-1innu (100 mg) w DMF (2 ml) w 0°C w atmosferze argonu, dodaje się nadmiar KH w oleju mineralnym, po 5 minutach dodaje się karbaminian bis(2-brnmnftyło)t-butylu (300 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewa w 80°C przez noc. Mieszaninę wylewa się na lód i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy się (Nr2SC4) i ndprrnwuje. Pozostałość oczyszcza się preparatywną TLC, eluując 60% octanem etylu w heksanie, otrzymując 16 mg produktu.
’H NMR (400 MHz, CDC^): δ 7,89 (dd, J = 1,3Hz, 5,8Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5Hz, 1H),
7.54- 7,40 (m, 2H), 4,35-4,10 (br. m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 5,3Hz, 13Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46-1,40 (m, 2H).
' FAB-MS obl. dla C18H24N3O3, 316; stwifrdnoen 317 (M+H, 100%).
Etap D: 2-mety lospiro [jzoindolin-1 -ono-3 P-piperydyna].
Traktuje się związek z Etapu C (16 mg) stężonym HCL i MeOH w temperaturze pokoj owej przez 2 godziny, po czym odparowuje, uzyskując onżądaey produkt.
Wszystkie dane spektralne tego związku są identyczne jak w Etapie B.
Etap E: N-[((R)-[(2-mftylospiro[izoiednlin-(ineu-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)krrbnnyłn]i2-(iedoł-3--yło)ftyło]-2-[[((,(-dimetyΊoetyloksy)karbDeyło]amino]-2-metylopropan<mid.
Związek wytwarza się według standardowej technologii sprzęgania peptydnwfgn z kwasu α (R)- [[2- [[(J, 1 -dimetylo-etyloksy)karbonylo]anlino]-2,2-dimety lo-1 -oksoetylojtmuno]-1 Hondo łn-3iprnpaeowego (25 mg) i produktu Etapu B.
Ή NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58, 8,44 (2 br, s, 1H), 7,80-7,15, 6,44 (m, d, J = 7,6Hz, całk. 10H), 5,43-5,36, 5,22-5,15, (2m, 1H), 4,98 (br. s, 1H), 4,60-4,50 (br. m, 1H), 3,64-3,50 (br. m, 1H), 3,40-3,05, 2,72-2,64, (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s. 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45,1,44 (2s, 9H), 1,40-0,40 (kilka m, 2H).
FAB-MS obl. dla C-H41N5O5, 587; stwierdzono 588 (M+H), 532, 488.
Etap F: Chlorowodorek N-[((R)-[(2-metylospiro[izoindolin-(-nen-3,4'-pipfrydyn]-1 '-ylo)krrbonylo]-2i(mdol-3 -ylo)ety!o]-2-jmπnn-2-mftylnpropanamidu.
Związek tytułowy wytwarza się z produktu Etapu E, stosując HCl w octanie etylu.
Ή NMR (400 MHz, CIROD): δ 7,84-6,89 (m, 9H), 5,30, 5,15 (2 dd, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,65-3,50 (m), 340-3,15 (m), 2,95, 2,58 (2s, 3H), 2,95-2,85 (m),
2.55- 2,47 (m), 2,22-2,15 (m), 2,09-2,00 (m), 1,65,1,64,1,60 (3s, 6H), 1,50-1,20 (m), 1,15-1,05 (m), 0,9-0,8 (m), 0,61-0,52 (m).
FAB-MS nbł;. dla C-8E--N5C-, 471; stwierdzm 472 (MCI).
Przykład LII. Chlnrowndorek N-[((R)-[[(i[[[[[6i[[[4-anydo-2-hydroksy-5ijodofenyln]krrbonyln]rminn]hfksylo]rmieo]krrbneylo]-metyło]sulfoeylo]-2,3idihydrospiro03H-indołn-3,4'-piperydyn]-('-yln]krrbnnylo]-2-(feeyłnmetylokoy)ftyło]-2-aminOi2-metyłoprnpreamidu.
Do roztworu dostępnego w handlu N-hydrnksy-bursntynoimidyło-4-anydo-2-hydroksybfnnnesreu w 5 ml CH2Cl2 dodaje się chłorowndorek 6iN-t-butoksykrrbonyło-n-hfkoyi loaminy, 0,10 ml zasady Huniga i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha i poddaje chromatografii na 15 g siłikrżflu. Ełuowreie mifszaninąhfksany-octre etylu (2:1) daje 0,229 acylowrefgn związku. Do 29 mg powyższego związku dodaje się 2 ml THF, 2 ml 0,01M wodnego roztworuNaOI H i 25 mg jodku potasu. Dodaje się chloraminę-T (15 mg) i całość miesza przez 30 minut. Tłumi się reakcję 2 ml nasyconego roztworu tinsirrczreu sodu, rozcień60
176 669 cza 5 ml 0,05N HCl i ekstrahuje octanem etylu (2x5 ml). Połączone fazy organiczne płucze się solanką (5 ml), suszy nad MgSQ4 i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości (5 g eilibkżelu. heksan-eter (3:1) jako eluent, daje 26 mg jodowanego materiału. Usunięcie grupy N-tBOC prowadzi się 4M HC1 w octanie etylu, uzyskując 21,4 mg chlorowodorku.
Do roztworu tego związku w 5 ml CI-ĘCI dodaje się 49 mg kwasowego związku pośredniego z Etapu A, Przykład χΧχΐΙΙ, 0,016 ml NMM, 19,8 mg HOBT, 29 mg EDC i miesza przez 18 godzin. Dalsze postępowanie i oczyszczanie prowadzi się w zwykły sposób.
Powtórne odblokowanie grupy N-tBOC prowadzi się 4M HCl w octanie etylu. Daje to związek tytułowy jako żółtobrązowe ciało stałe. Materiał ten alkalizuje się przez rozpuszczenie w 2 ml nasyconego NaHCQ3 i ekstrahuje CH2O2 (2x3ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża, otrzymując związek tytułowy·.
NMR (CDCR, 400 MHz) Związek ietniżjżjako mieszanina rotamerów 3:2. δ 8,40)8,20 (m, 1H), 7,95 (s, 2/3H), 7,90 (s, 1/3H), 7,40-6,90 (m, 9 1/3H). 6,70 (s, 2/3H), 6,55 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,70-4,40 (m, 4H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3.80)3.50 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 4H), 3,(0)3.00 (m, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-1,20 (m, 14H), 1,30 (s, 6H).
Przykład LIII. Chlorowodorek N-[1 (S)-[((,2)dihyaro-1 -metylos ulfonylospiro [3ΗΙ^ϊηdolo-3,4'-pipżrydyn]-Γnlo)karbooylo]-2-(feoylometyloeulfonylo)etylo]-2)ammo-2-metnlopropkOkmiau.
Etap A: N-[1(S)--((,2)dihydro-1 -mletylrrsjllfooyloepiro[3H-maolo-3,4')pipżrydyn]-1 'ylo)kαrbonnlo]-2-(fenylomeΐylosulfonylo)etnlo]-2-αminO)2)metylopropknαmid.
Rozpuszcza się 72 mg próbki N)-1(R))[(1,2-dihydro-(-metkooeulfonnlo-epiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-1'nlo)karyonnlo])2-(fżnylometylotio)etylo]-2-[[(,()dimetnlożtnlobeγ)bar) booylo]amino])2-mżtylopropaonmiau (Przykład XLIV, Etap C), w 0,5 ml metanolu i schładza w łaźni wodnej. Dodaje się kroplami, mieszając, roztwór 101 mg QXQNE (TM) w 0,5 ml wody. Reakcj ę kontroluj e się przez kilka godzin za pomocąTLC na płytkach GF pokrytych silikażelem, rozwijanych mieszaniną2:( octanem etnlu:heksαo; o dwie więcej polarne plamki pojawiają się i rosną w czasie kosztem materiału wyjściowego. Gdy materiał wyjściowy w zasadzie zanikanie, mieszaninę reakcyjną doprowadza się prawie do sucha w strumieniu azotu, a pozostałość ekstrahuje chloroformem. Osuszony nad MgSO4 ekstrakt poddaje się preparatywnej TLC na płytach GF 8x8x1000 μ eilikażżlu. rozwijanych mieszaniną octan etnlu:hżksao; izoluje się dwa pasma. Mniej polarny składnik rozpuszcza się w 0,5 ml anizolu, schładza w łaźni lodowej i traktuje 0,5 ml TFA. Mieszaninę szczelnie zamyka się i wyjmuje z łaźni. Po 30 minutach usuwa się TFA za pomocąpompki próżniowej, a pozostały anizol odparowuje w strumieniu azotu. Pozostałość roztwarza się w chloroformie i wytrząsa z 1M K2SO4, -o którego dodaje się wystarczającą ilość NaOH, by uzyskując pH>9. Usuwa się chloroform, a fazę wodną, ekstrahuje jeszcze kilka razy chloroformem połączone fazy organiczne suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania gumy. Prepαrktnwok TLC na płytach GF z eilibażżlem z mieszaniną0,5:5:95 stężony NH4OH:MżOH:CH0l3 daje tytułowy związek w postaci wolnej zasady.
Obl. dla C27H36N4O6S2: M. cz. = 576,7; stwierdzono m/e = (m+1) 577,5.
Etap B: Chlorowodorek N--1(S)-[(1.2-aihyaro-1-metyloeulfooylospiro[3H-mdolO)3,4') -pipżrndyn]-Γ-nlo)kαrbonnlo]-2-(fżoylomżtnlosulfonnlo)żtnlo])2)aminO)2)mżtnlopropaoamιidu.
Sól chlorowodorkową, związku z powyższego Etapu A wytwarza się stosując standardowe procedury opiekOż powyżej, otrzymując związek tytułowy.
Przykład LlV. Wytwarzanie dwu chlorowodorkówN-[1(S)-[(1,2-dihyaro-()mżtnlosulfoonloepiro [3H-ioaolo-3,4'-pipżrndno] -1 -ylo^arbonylo] )2-(fżnnlornżtnlosulfonylo)etylo]-2-kminO)2-metnlopropanamiau.
Etap A: N-[ 1 (S)-[(1,2-dihyalro-1 -meydosulfonylospiro[3H-0-dolo-3,4'-piJżaιydnn]- F-yto)) kαrboonlo]-2-(fżnylometylosulflnnlo)żtnlo]-2-amioo-2)metnlopropkoamidu.
Poddając bardziej polarne pasmo z Etapu A, Przykład LIII procedurze odblokowywania TFA/anizol tam opisanej, z następującą preparaty wną TLC, izoluje się dwa pasma, o-powiadające dwu oczekiwanym diαsterżoizomerncznnm sulfotlenkom.
176 993
Dla mniej polarnego diastereoiznmeru: obl. dla C27H36N4O5S2: M. cz. = 560,7; stwierdzono m/e = (m+1) 561,7.
Dla bardziej pblaroegb diastcrcbizbmeru: obl. dla C27H36N4O5S2: M. cz. = 560,7; stwierdzono m/e = (m+1) 561, 7.
EtapB: Chlorowodorek N-[[(S)--(1.2]dihydr<r-1]mctylbsulfboylb-splrb[3H-iodblb-3.4'-piperydyo]-1-ylb)karrbnylbj-2-(f'eoylbmetylbsulfmylbletylb|-2-ammb-2-metylbprbpanamidu.
Tytułowy związek wytwarza się podstawiając dowolny ze związków wyizolowanych w powyższym Etapie A w miejsce związku wytworzonego w Etapie A, Przykład LIII dla Etapu B, Przykład LIII.
Przykład LV. MetaoosulfonianN-[1(S)-[(1,2-dihydrb-1-metaobsul·fboylbspirb[3H-mdblb-3,4'-pίperydynJ-['-ylblkarbboylb]-R-(fcnylbmctylbksy)ctylb]-R-ammb-2-metylbprbpanamidu.
Związek ten wytwarza się traktując wolną zasadę wytworzoną w Przykładzie XVIII, Etap C kwasem metaoosulfooowym. Związek tytułowy wytwarza się rekrystalizując z mieszaniny octan etylu-etanol-woda.
1.1. = 166°-168°C.
Przykład LVI. Trifluorooctao 6-[[[[[1'-[[(29R)-[[2-Mnino-2-metylo-1-oksopropylb]ammb]-3-(fenylbmetylbksy)-1-bksbprbpylb]-2,3]dihydrbspirb -3H-indblb-3,4'-piperydyo]-1 '-ylb]sulfbnylb]metylb]kαrbbnylb]amiob]heksylbwegb estru kwasu 2.3.3a.4.6,6a-heksahydrb-2-bkso-[H-tieob[3,4-d]imidazlllb-4(Sl-peotanbwegll.
Do roztworu 0,108 g związku wytworzonego w Przykładzie XXXIII, Etap A, w 5 ml CH2Cl2 dodaj e się 20 mg 6-aminoheksaoolu. 28 mg HOBT, 42 mg EDC i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 10 ml CH2Cl2 i płucze 0,5N HCl (5 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (5 ml), suszy oad MgSO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką(10 g silikażelu), eluując mieszamnąCH2Cl2-αcctbo (1:1).
Do 56,2 mg powyższego związku w 2 ml CRCk i 2ml DMF dodaje się 23 mg biotyny, 14 mg DMAP, 28 mg EDC i miesza przez 18 godzin. Dalej postępuje się w typowy sposób. Oczyszczenie pozostałości chromatografią szybką na 5 g silikażelu, eluując mieszaniną CH2Cl2-acetoo (1:1), daje 22 mg koniugatu biotynowego. Odblokowanie N-tBOC prowadzi się w mieszaninie CH2Cl2-TFa, uzyskując 18,9 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego.
1H NMR(CDCl3,400MHz)Związekjestmiesza0ną3:2rotamerów; δ 8,45-8.R3 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,00 (dt, 2/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5.R1-5.14 (m, 1H), 4,60-4,42 (m, 4H), 4,28 (bt, 1H), 4,15-4,00 (m, 6H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3,R0-3.10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,00-0,60 (m, 18H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
R4 r±C-n-C-A-N 11 \
O R5 c=o
Ń 'i/'·
R3b
Wzór I
Η H R4 Ri-Ć-Ń-C-A-N7
I* II \
I O Rc C=O ϋ !
N
R3b Wzór I
176 993
R3b
Wzór 2
R3b Wzór 4
176 993
HRÓO r4 Rr-N-C-A-N-R5
COOH
Wzór 12
H Ró O R4
R^Ń-C-A-Ń-L
COOH
Wzór 12α
Rt
H /«6 — A co2h h
Wzór 30
- (CH2)x-C-(CH2)y r7cl
Wzór 55
176 663 ?7
-(ch2)x-cr7q
Wzór 58
Wzór 59 //
Wzór 60
Wzór 61 ch2
H
Wzór 62
176 993
o
CH2
Wzór 63
F ch2och2
F
Wzór 64 <3+WH2
Wzór 65
n^ch2ch2ch2
Wzór 66
Wzór 67
Wzór 68
176 993
N-SO2(CH2)qC(O)-N(R2)(CH2)w
HQ
Ή
HNVNH
O
Wzór 69
OH
N-SO2(CH2)qC(O)-N(R2)(CH2)w-NJN ^3
Wzór 70
N-NH
N-SO2(CH2)a-</ 1 M N-N
Wzór 71
Η H
Wzór 72
\ Ί
Η H s-^c
Xh
C >IH2 ć=o ó
NX-N-S02-CH3
Wzór 73
176 993
0'
H H ,©n
I
C=0
C><NH2
O ^^^N-SO^CHb Wzór 74
R4
HOOC-A-N<n Rs
Wzór 75
R4 hooc-a-n<l Wzór 76
H Ró Ri-}- N-L
CO
I
H Ró R —N-L
COOH Wzór 1
R3b
Wzór 2 R3b
Wzór 3
SCHEMAT 1
176 993
H Ró Ri-|— N-L
H R<s Rj-4-Ń-H R3b
Wzór 3
SCHEMAT 2
H R6
R3b Wzór 4 R1 H R6 O — N-C-A-N
CO R5 lub L
Nx
SCHEMAT 3
176 993
Η % O A
Rp-j-N-C-A-N ęo xr5
M
B^F
AW30
R3b
WZOP T gdzie R4 i/lub R5=H
H f?6 O A
R-j—(-N-C-A-N
CO b
Aminowanie redukcyjne lub otwarcie epoksydu
Wzór I gdzie R4 i/lub R5 = C1-C6 - alkil lub podstawiony alkil
SCHEMAT 4
N-H
COOM
Wzór 10
A l· Rr H RóO R4 —Ń-Ć-A-Ń-Rg
HOOC-A-N-R5 COOM
Wzór 6 Wzór 11
lub —>
R4 H Ró-0 R4
HOOC-A-N-L Rr -N-C-A-N-L
Wzór 7 COOM
Wzór 11a
SCHEMAT 5
176 993
Η 0 ©
C~A-N-R5
COOM Wzór 11
H Ró θ R 4 R^Ń-f-A-Ń-Rg
COOH Wzór 12
HRÓO Ra R^-f-Ń-C-A-N-L
COOM
Wzór Ha
H R6 O R4
I i U U (
R]y N~ C_A-N_L COOH
Wzór 12a
SCHEMAT 6
Ry hr6o r4
--Ń-C-A-Ń-R5
COOH
Wzór 12 lub
H r6 O R4 R^Ń-C-A-N-L
COOH
Wzór 12a
SCHEMAT 7
176 993
r3q Wzór 13
9 BBN 2. PCC
Wzór 14
SCHEMAT 8
Wzór 14
HN3 ,H2S04
SCHEMAT 9
O
Wzór 15
Wzór 15 lub Wzór 16
SCHEMAT 10
R2
Wzór 18
LAH
SCHEMAT 11
176 993
R9
Wzór 22
SCHEMAT 11α
L
I
Wzór 23
D nh3 2) NaBH3CN
SCHEMAT 12
176 66β
Wzór 26
V
SCHEMAT 13H)
1) HCl
2) Η2, Pd/C V
R3b
Wzór 29 co.SCHEMAT 13(2)
176 663
Pk,
Ph f-Boc' ©o
N^o
NqN(TMS)2, bromek cynamylu
Ph.
t-Boc
Ph
Ά
-NWzór 31
Wzór 32
Ph
1) TFA
2) PdCt2/H2 pi<^VH2 co2h
Wzór 33
SCHEMAT 14
Η H
Λ NaH/DMF J, hcCy^l Α<ο^νΝΊ co2h co2h
Wzór 34 Wzór 35
SCHEMAT 15
H NaH/THF H hs^Yn^l —->rvs^yn-l
CC^H CO2H
Wzór 36 Wzór 37
H [0] R1Q'X s © l ró]n co2h n=1,
Wzór 38
SCHEMAT 16
176 993 R1a^S^1NTFA CO O
N30% H2O2/TFA
B F
Wzór 39
Wzór 42
SCH E MAT 18
SCHEMAT 19
176 993
Wzór
1) SeO2
2) SOCI2
SCHEMAT 20
Wzór 46 D=S Wzór 46 D-S(O)m m=1,2
SCHEMAT 21
176 993
R3b
Wzór
^11 ->
o
R3b
Wzór 51
LN(CH2CH2Y)2 R3b 0 Wzór 53
SCHEMAT 22(1)
R3b
Wzór 51 caSCHEM AT 22 2)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki spiropiperydynowe o wzorze I, w którym:
    Rt oznacza grupę Cr<C10 alkilową, arylową, heteroarylową, arylo-(CrC6)alkilową, heteroarylo-(Cr(C6)alkilową, C3-Crcykloalkilo-(C1-C6alkilową), CrC5alkilo-K-Cr<C5alkilową, arylo-(C0-C5alkilo)-K-(C1-C5alkilową), heteroarylo-(C0-C5alkilo)-K-(C1-C5alkilowa), albo C3-C7-cykloalkilo-(C0-C5alkilo)-K-(Cr(C5-alkilową), gdzie K oznacza O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(0)0, -CR2=CR2- lub -C=C-, przy czym R2 i grupy alkilowe mogą być ponadto podstawione przez 1 do 9 atomów chlorowca, S(O)mRa2a, 1 do 3 grup OR2a lub C(O)OR2a, a grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione przez grupę fenylową, fenoksylową, chlorowcofenylową, 1 do 3 grup Ci ^-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N^)^), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2)SO2-heteroarylową lub N(R3)SO2R2;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę CrC6 alkilową, lub grupę C3-C7 cykloalkilową. przy czym gdy dwie grupy CrC6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogąone być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-Cg zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
    R2a oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową;
    każdy z R3J R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę φ-ί’^ alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3a i R35 znajdują się względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do C8, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C© alkilową lub grupę C1-C6 alkilową podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
    R6 oznacza atom wodoru;
    A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczają 0 lub 1, a R7i R7a oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową; B, D, E i F oznacząjąniezależnie C(Rg)(Rw), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F sąnieobecne, tak że B, D, E i F są członami pierścienia 5- lub 6- członowego; z tym że B, D, E i F mogą oznaczać C(R8)(Rj 0) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NR9; albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę N=ClRo- lub -CR1()=N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę CRg=CR10, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O) lub NRy;
    każdy z Rgi Rw oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (C^arylową (CH2)qheteroarylową, (CH2)qOC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)arylową, (CH2)qOC(O)(CH2)qheteroarylową lub (CTR^Ol I-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowców, 1 lub 2 grupy C-Cg alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C(O)OR2;
    R9 oznacza grupę R2, (CH2)qarylową, (CH2qheteroarylową C(O)R2, C(O)(CH2)qarylową C(O)(CH2)qheteroarylową SO2R2, SO2(CH2)qarylową, SO2(CH2)qheteroaylową (C(O)N(R2)(2), C(O)N(R2)(CH2)qarylową, C(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową C(O)OR2, 1H-tetrazol-5-ilową, SO3H, SO2NHC=N, S(O)2N(R2)arykn\a. S(O)2N(R2)heteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (CH2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C1-C4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR2a, O(CH2)qarylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a, 1 do 2 grup C(0)C(OH2)qarylowych, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qheteroarylowych, 1 do2 grupC(O)N(R2a)(R2a),
    176 993
    1do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)qarylowych, 1do 2 grup C(O)N(R2&)(CH2)q-heteroaryłowyeh, 1do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grup Cj-C4 alkilowych, grupą 1,2,4-triazolilową, 1H-tetrazol-5-ilową C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a, C(O)NHSO2(CH2)qarylową, C(O)NHSO2(CH2)qheteroarylową, SO2NHC=N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)qarylową, SO2NHC(O)(CH2)qheteroarylową, N(R2)C(O)N(R2a)(R2a), \(R?a)© O)N(R2a)<CH2),aryloxwą \(R2a)C(O)\(R2a)( CH?)qhe;eroarvlową, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N^ąOKCH^arylową N(R2a)C(O)(CH2)qheteroarylową, OC(O)N(R2a)(R2a), OC^N^aKC^Iarylową OC(O)N(R2a)(CH2)qheteroarylowąlub SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)Rn, gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2, 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
    m jest równe 0, 1 lub 2; n jest równe 1; q jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4;
    zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6- sześcioczłonowych, zawierających od 1do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze III, w którym:
    Rj oznacza grupę C,-C10 alkilową, arylo-CC-(^alkilową), heteroarylo-(C,^alkilową), C3-C6eykloalkilo-(C1-C4ałkiłową), (Cl-C4ałkiło)-K-(Cl-C4alkilową), aryło-(Co-C5alkiło)-K-(C'1-{^alkilową), heteroarylo-(Cθ-C5alkiło)-K-(C1 ^alkilową) albo (Cj-Cycykloalkilo)-(C0-C5ałkilo)-K-(Cr-C4ałkiłową), gdzie K oznacza O, S(O)m, -CR2=CR2-, -CsC- albo N(R2)C(O), gdzie R2 i grupy alkilowe mogąbyć ponadto podstawione przez 1do 7 atomów chlorowca, grupą S(O)m C1-C4 alkilową, grupą OR2 lub C(O)OR2a, a grupy arylowe i heteroarylowe mogąbyć ponadto podstawione przez grupę C1-C4 alkilową, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub 2 grupy OR2, CF3, OCF3, metylenodioksy, S^),©, SO2N(R2)(R2),N(R2)SO2R2 albo C(O)OR2;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę CrC6 alkilową lub C3-C7 eykłoałkiłową, przy czym gdy dwie grupy CrC6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C4-C6, zawierający ewentualnie 1 lub 2 heteroatomy wybrane z atomów tlenu lub siarki albo grupę NRja;
    R2a oznacza atom wodom lub grupę CrC6 alkilową; każdy z R3a i R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC., alkilową, OR2, metylenodioksy, nitrową, S(O)mCrC4 alkilową, CF3 lub C(O)OR2;
    każdy zR4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC6 alkilową lub grupę C,-(C alkilową, podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
    A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczają 0 lub 1, a każdy z R7 i Rya oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę CpC.) alkilową;
    B, D i F oznaczają niezależnie C(R8)(RW), C-O, O, S(O)m lub NR,, przy czym jeden lub dwa człony spośród B, D i F mogąbyć ewentualnie nieobecne, tak że uzyska się pierścień 5- lub
    6-członowy; pod warunkiem że jeden z B, D i F oznacza C(R8)(Rd) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D i F oznacza w tym samym czasie O, S(O)m lub NR,;
    każdy z R8i R10 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CH2)qarylową, (CH2)qheteroarylową, (CH2)qOC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)qarylową, (CH2)qOC(O)(CH2)qheteroarylowąlub (C^lOH-tetrazol-ó-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowca, 1 lub 2 grupy C1-C4 alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C(O)OR2‘
    R, oznacza grupę R2, (CH2)qarylową, (C^^hcteroarylową, C(O)R2, C(O)(CH2)qarylową C(O)(CH2)(1eteroarybową, SO2R2, SO2(CH2)qaryłową, SO2(CH2)qheteroarylową, (C^N^)^), C(O)N(R2)(CH2)qarylową, C(O)\(R2)heteroaryłową, OR2, -H-tetrazol-5-ilową, SO2NHCsN, S(O)2N(R2)arylową, S(O)2\(R2)heteroarylową, lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (CII2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C1-C2 alkilowymi, a grupa R2 może być
    176 993 ewentualnie podstawiona przez 1 do 2 grup OR2a, O(CH2) arylowych, OCCH^heteroarylowych,
    1 lub 2 grupy C(O)OR2i, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(R2,), S(O)mR2,;, lC-tettazol-5-ilową, C(O)NC SO2R2a C(O)NCSO2(CC2)(1rrylową, CONCSO^ClT^heteroaraiow^, (R2i)C(O)N(R2i)(R2i), N(R2r)C(O)N(R2r)(CC2)rtylową, N(R2i)C(O)N(R2i)(CC2) □heteroarylową, gdzie grupy arylowa
    1 heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy OR2i, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub dwie grupy C,-C4 alkilowe, C(O)OR2a, 1ϋ-tetrazolil-5-ilywą; SO2(CC2)WCONC(CC2)wNCC(O)R!), gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, a R, 1 oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylowąpodstawioną 1 lub 2 grupami OR2,1 lub
    2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
    m jest równa 0, 1 lub 2; q jest równe 0,1, 2 lub 3;
    grupa arylowa oznacza grupę fenylową, naftylową, zaś grupa heteroarylowa oznacza grupę pirydylową tienylową, indolilową, tiazolilowąlub pitamidynylywą;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
  3. 3. Związew wedkiw e.astrz . 1, o wzoozw IV, w któtr^m tRr omnacoa grupa gq -C , oa1ki Iową, io^©-(Cb-C^alkilową), hdteroαtylo-(Cl-C4alkilywą), C5-C6uaąloalkilo-(Cl-C4alkilywą), (CrC4alkilo)-K-C1-^alkilową, αtylo-(CoC2alkilo)-K-(C--C2αlkilewą), heteryatylo(C(-C2alkile)-K-(C1-C2alkilową) albo C3-C6cyąloalkilo(CΌ-C2aląilo)-K-(C--C2 alkilową), gdzie K oznacza O lub S(O)m; przy czym grupy arylowa i hetetoatylowa mogąbyć ponadto podstawione 1 lub 2 grupami CrC4 alkilowymi, 1-2 grupami OR2, C(O)OR2, CF3 lub S(O)mR2 albo 1 lub 2 atomami chlorowca.
    R2 oznacza atom wodoru, grupę C-C4 alkilową, C3-C6 cyk^^lową, a gdy dwie grupy Cr(^Z4 alkilowe są przyłączone do tego samego atomu, to mogą one być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C5-C6, zawierający ewentualnie atom tlenu albo grupę NR2i; R2i oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową; każdy z R3i i R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę C-C4 alkilową, hydroksylową, C(O)OR2, C1-C4 αlkoksylewą, S(O)m CrC4 alkilową lub CF3;
    każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru; grupę CrC4 alkilową lub podstawioną CrC4 alkilową, w której podstawnikami mogąbyć 1 lub 2 grupy hydroksylowe;
    A oznacza grupę o wzorze 58, w której x jest równe 0 lub 1; każdy z R7 i R7i oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę C-C3 alkilową;
    B i D oznacząjąniepαleżgid C(R8)(R10), C=O, O, S(O)m lub NR9, pod warunkiem że jeden z B i D oznacza lub C=O tylko wtedy, gdy drugi z pozostałych członów B i D oznacza w tym samym czasie O, S(O)m lub NR9;
    każdy z R8 i R^ oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CC2)qatylową, (CC2)qhdtetortylową, przy czym grupy aktowa i hdteteatylewa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 2 atomów chlorowca, 1 lub 2 grupy CrC4 alkilowe, 1 do 2 grup OR2, lub 1do 2 grup C(O)OR2;
    R9 oznacza grupę C(O)R2, C(O)(CC2)qaralywą,
    C(O)(CC2)qhdtdtearylewą, SO2R2, SO2(CC2)qarylewą, SO2(CC2)qhdtdtorrylewą, (C(O)n(R2)(R2), C(O)N(R2)(CC2)qarylową, C(O)N(R2)(CC2)qheteroarylową, przy czym grupa (CC2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C-C2 alkilowymi, a grupa R2 może być podstawiona przez 1 do 2 grup OR2i, O(CC2)qarylowyuh, O(CC2)qhetetorralywych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2i, 1 do 2 grup C^N^^, S^),^, 1^^1-54^ C(O)NCSO2R2i lub N(R2l)C(O)N(R2a)(C^2)qαtylową, N(R2l)C(O)N(R2l)(CC2)qhetetyaralową, gdzie grupy arylowa i hetdreatylowα mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 grupy OR2i, 1 lub 2 atomy chlorowca, 1 lub 2 grupy C1-C2 alkilowe, C(O)OR2i, lC-tettaPolil-5-ilywą; S(O)mR2a lub S02(CC2)qC0NC(CC2)oNCC(0)Rn, gdzie w oznacza liczbę całkowitąod 2 do 6 a Rn, oznacza grupę biotynową, atylywą, heteroarylową lub arylową albo hdtetyαtylową, ewentualnie podstawioną lub 1 lub 2 grupami OR2, 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą apydywą lub nitrową;
    m oznacza 0, 1 lub 2; q oznacza 0,1, 2 lub 3,
    176 993 przy czym grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową, zaś grupa heteroarylowa grupę pirydylową, indolilową, tienylową lub tetrazolilową;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze V, w którym R, oznacza podstawniki wybrane spośród grup o wzorach 59-68;
    R3a oznacza atom wodoru lub fluoru;
    D oznacza O, S, S(O)m, N/R^), NSC^cR^), grupę NSO2(CH2)tfenylową, grupę NSO2(CH2)tpirydylową, NC(O)R2), NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(R2), N-SO2(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)wOH, grupę o wzorze 69, grupę o wzorze 70 lub grupę o wzorze 71, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez 1 lub 2 atomy chlorowca;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C4alkilową; m jest równe 1 lub 2; t jest równe 0, 1 lub 2; q równe jest 1, 2 lub 3; w jest równe od 2 do 6;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomery,
  5. 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy związków, w skład której wchodzą:
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1 -metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]- 1'-ylo)karbonylo]-2-( 1H-indol-3 -ilojetylo] -2-amino-2-imetylopropamamid,
    N- [ 1 (R)- [(1,2-dihydro-1 -metanokarbonylospiro [3 H-indolo-3,4' -piperydyn]-1 '-ylo)karbonylo] -2-( 1 H-indol-3 -ilo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-benzenosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-r-ylo)karbonylo]-2-( 1 H-indol-3-ilo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(3,4-dihydro-spiro[2H-1-benzopirano-2,4'-pipcrvdyn]-1'-ylo)karbonyło]-2-(1H-mdol-3-ilo)etylo]-2-ammo-2-metylopropanamid,
    N- [ 1 (R)- [(2-acetylo-1,2,3,4-tetrahydrospiro [izochinolino-4,4'-piperydyn] - 1'-ylo)karbonylo]-2-(indol-3-ilo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-r-ylo)karbonylo] -2-(fenylometoksy)etylo] -2-amino-2-metylopropanamid, metanosulfonian N-[1(^)-[(1,2-dih;yd:^o-1-me^anosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenyłometoksy)etyło]-2-amino-2-metylopropanamidu,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'piperydyn]-r-ylo{karbonyło]-2-(2''6'-difluorofenyłometoksy)etylo]-2-amino-2-metylopropana.mid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylo-5-fluorospiro[3H-indoło-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenyłometoksy)etylo)-2-amino-2-metyłopropanamid,
    N- [ 1(S)- [(1,2-dihydro-1 -metanosulfonylospiro [3 H-indolo-3,4'-piperydyn] -1 'ylo)karbo nylo]-2-(fenylometyłotio)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihyd^o-1-metanos'ul^^:^;^l^(^^]^ii^(^[^]^-ii^(^<^ll^-^-^,,^'-^p:^]^i^:r^(^;^n]-1'-ylo)karbo· nylo^-fenylopropylo^-amino^-metylopropanamid,
    Ni[1(R)-[(1,2-dihydro-1-Imetanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-Γ-yło)karbo nylo]-3-cykloheksylopropylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-mdolo-3,4'-piperydyn]-r-ylo)karbo· nylo]-4-fenylobutylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N- [ 1 (R) - [(1,2 -dihydro-1 -metanosulfonylospiro [3 H-indolo-3,4' -piperydyn] -1 '-ylo)karbo nyło]-2-(5-fluoro-1H-mdol-3-ilo)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonyło-5-fluorospiro[3H-indolo-3,4'-pipery· dyn]-1'-ylo)ka^bo^;ylo]-^-(5-^^o^io-1H-indol-3 -ilo)etylo] -2-amino-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1i(2-etoksykarbonyło)metylo-sulfonyłospiro[3H-indolo-3,4'-pl· perydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(1H-mdoł-3-iło)etyło]-2-ammo-2-metylopropanamid,
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1,1 idioksospiro[3H-benzotiofeno-3,4'-piperydyn-Γ-yło)karbony ło]-2i(fenylometoksy)etylo]-2iamino-2-metylopropanamid,
    176 993 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i poszczególne diastereoizomeiy.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, będący stereoizomerem o konfiguracji określonej wzorem la, w którym Rb R2, Rja, R31,, R4, R5, !R„ A, B, D, E, F oraz n mająznaczenia zdefiniowane w zastrz. 1.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, którym jest:
    N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometoksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamid.
  8. 8. Związek według zastrz. 6, w którym jest: metanosulfonian N-[1(R)-[( 1,2-dihydro-1-metanosulfonylospiro[3H-indolo-3,4'-piperydyn]-1'-ylo)karbonylo]-2-(fenylometoksy)etylo]-2-amino-2-metylopropanamidu.
  9. 9. Sposób wytwarzania nowych związków spiropiperydynowych o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę CrCjo alkilową, arylową, heteroarylową, arylo-(C1-C6)alkilową, heteroarylo-(CrC6)alkilową, C3-C7-cykloalkilo-(C1-C6alkilową), Cr-C5alkilo-K-CrC5alkilową, arylo-(Co-C5alkilo)-K-(CrC5alkilową), heteroarylo-(Co-C5alkilo)-K-(CrC5alkilową), albo C3-C7-cykloalkilo-(Co-C5alkilo)-K-(C1-C5-alkilową.), gdzie K oznacza O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- lub -C^C-, przy czym R2 i grupy alkilowe mogą być ponadto podstawione przez 1do 9 atomów chlorowca, S(O)mR-2a, 1do 3 grup OR2a lub C(O)OR2a, a grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ponadto podstawione przez grupę fenylową, fenoksylową, chlorowcofenylową, 1 do 3 grup C^-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2)SO2-heteroarylową lub N(R2)SO2R2;
    R2 oznacza atom wodom, grupę CrC6 alkilową, lub grupę C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy CYR alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogąone być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-C6 zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
    R2a oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową;
    każdy z R3a i R31, oznacza niezależnie atom wodom, atom chlorowca, grupę C1-C6 alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową, S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3a i R3,, znajdują się względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do C8, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu;
    każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodom, grupę C ,-C6 alkilową lub gmpę CYCR alkilową podstawioną 1 lub 2 gmpami hydroksylowymi;
    IR oznacza atom wodoru;
    A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczająO lub 1, a R7 i R7a oznaczają niezależnie atom wodom lub grupę CYC alkilową;
    B, D, E i F oznuczająniezuleżnie C(Rg)(R10), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F są nieobecne, tak że B, D, E i F sączłonami pierścienia 5- lub 6- członowego; z tym że B, D, E i F mogą oznaczać C(R8)(Rd) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NR9; albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę N=CR10- lub -CR,o=N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę CR8=CR10, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O)m lub NR9 każdy z R8 i R^ oznacza niezależnie atom wodom, grupę R2, grupę OR2, (CH2)qaiylową; (CH2)qheteroarylową, (CH2)qOC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)qarylową, (CH2)qOC(O)(CH2)heteroarylowąlub (CH2)q(1H-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogąbyć ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowców, 1 lub 2 grupy CrC8 alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 gmp C(O)OR2;
    Rg oznacza grupę R2, (C^^arylową (CH2)qheteroaiylow% C(O)R2, C(O)(CH2)qarylową, C(O)(CH2)qheteroarylową, SO2R2, SO2(CH2)qarylową, SO2(CH2)qheteroarylową, (C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)qarylową, C(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową, C(O)OR2, 1H-tetrazol-5-ilową,
    176 993
    SO3H, SO2NHC=N, S(O)2N(R2)arylową, S(O)2N(R2)heteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (CH2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C-C4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR2a, O(CH2)qarylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qarylowych, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qheteroarylowych, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(R2a), 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)qarylowych, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(CH2)q-heteroarylowych, 1 do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grup C-C4 alkilowych grupą 1,2,4-triazolilową, 1H-tetrazol-5-ilową, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2a, C(O)NHSO2(CH2)qarylową, C(O)NHSO2(CH2)qheteroarylową, SO2NHON, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)qarylową, SO2NHC(O)(CH2)qheteroarylową, N^C^N^CR^, N(R2a)C(O)N^2a)(CH2)qarylową, N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qheteroarylową, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N(R2a)C(O)(ĆH2)qarylową, N(R2a)C(O)(CH2)qheteroarylową, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2a)(CH2)arylową, OC(O)N(R2a)(CH2)qheteroaiylowąlub SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)R11, gdzie w oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a Rn oznacza grupę biotynową, arylową, heteroarylową lub arylową albo heteroarylową podstawioną 1 lub 2 grupami OR2, 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
    m jest równe 0, 1 lub 2; njest równe 1; q jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4;
    zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6-sześcioczłonowych, zawierających od 1 do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji sprzęgania, w obecności czynnika sprzęgającego dicykloheksylokarbodiimidu, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-et.ylokarbodiimidu lub heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy tris(dimetyloamino)fosfoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym, związek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole mająznaczeniapodane dla wzoru 1, ze związkiem o wzorze 12 lub związkiem o wzorze 12a, w którym R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru I, a L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę benzyloksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową, którą następnie w razie potrzeby usuwa się, i ewentualnie wytwarza się sól.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych związków spiropiperydynowych o wzorze I, w którym:
    R, oznacza grupę CrC10 alkilową, arylową, heteroarylową, arylo-(C,-C6)alkilową, heteroaryko-(C,-C6)alkilo\vą, C3-C7-cykloalkilo-(C1-C6alkilową), CrC5alkilo-K-C1-C5alkilową, arylo-(C0-C5alkilo)-K-(C1-C5alkilową), heteroarylo-(C0-C5alkilo)-K-(C1-C5alkilową), albo C3-C7-cykloalkilo-(C0-C5alkilo)-K-(C,-C5-allcilową), gdzie K oznacza O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- lub -CO, przy czym R2 i grupy alkilowe mogą być ponadto podstawione przez 1 do 9 atomów chlorowca, S(O)mR2a, 1 do 3 grup OR2a lub C(O)OR2a, a grupy arylowa i heteroarylowąmogą być ponadto podstawione przez grupę fenylową, fenoksylową, chlorowcofenylową, 1do 3 grup C ©-alkilowych, 1 do 3 atomów chlorowca, 1 do 2 grup OR2, grupą metylenodioksy, S(O)mR2,1 do 2 grup CF3, OCF3, nitro, N(R2)(R2), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-arylową, N(R2)SO2-heteroarylową lub N(R2)SO2R2;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę CrC6 alkilową, lub grupę C3-C7 cykloalkilową, przy czym gdy dwie grupy CrC-6 alkilowe sąprzyłączone do tego samego atomu, to mogąone być ewentualnie połączone tworząc pierścień cykliczny C3-C8 zawierający ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupę NR2a;
    R2a oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową; każdy z R3a i R3b oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC6 alkilową, OR2, cyjanową, OCF3, metylenodioksy, nitrową, S(O)mR2, CF3 lub C(O)OR2, a gdy R3a i R3b znajdująsię względem siebie w pozycji orto, to mogąbyć połączone tworząc pierścień alifatyczny lub aromatyczny C5 do C8, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu; każdy z R4 i R5 oz8
    176 993 nacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC6 alkilową lub grupę C^^C6 alkilową podstawioną 1 lub 2 grupami hydroksylowymi;
    R6 oznacza atom wodoru;
    A oznacza grupę o wzorze 55, w której x i y oznaczająO lub 1, a R7i R7a oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową;
    B, D, E i F oznaczająnizależnie C(R.g)(R]o), O, C=O, S(O)m lub NR9, przy czym jeden lub dwa człony pierścienia spośród B, D, E i F są nieobecne, tak że B, D, E i F sączłonami pierścienia 5- lub 6- członowego; z tym że B, D, E i F mogą oznaczać C(Rg)(Rw) lub C=O tylko wtedy, gdy jeden z pozostałych członów B, D, E i F oznacza O, S(O)m lub NRg; albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę N=CR1o- lub -CR1o=N, albo B i D lub D i E wzięte razem mogątworzyć grupę CRg=CR10, pod warunkiem że jeden z pozostałych członów B i E lub F jednocześnie oznacza O, S(O)m lub NRg;
    każdy z Rg i Rw oznacza niezależnie atom wodoru, grupę R2, grupę OR2, (CI I2)arylową, (CTI2)qheteroarylową, (CH2>OC(O)OR2, (CH2)qOC(O)(CH2)arylową, (CH2)qOC(O)(CH2)qheteroarylową lub (CC I2)q 1H-tetrazol-5-ilową), przy czym grupy arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 atomów chlorowców, 1 lub 2 grupy CrC.g alkilowe, 1 do 3 grup OR2, lub 1 do 2 grup C^OR^
    Rg oznacza grupę R2, (CH2)qarylową, (Ckk^heteroarylową. C(O)R2, C(O) (C^^arylową O(O)(CH2)qheterojIylowa, sO2R2, SO^C^^arylową, SO2(CH2)Jieteroarylową (C(O)N(R2)(R2), C(O)N(R2)(CH2)qarylową, O(O)N(R2)(CH2)qheteroarylową, C(O)OR2, 1H-tetrazol-5-ilową, SORt, SO2NHC=\, S(O)2N(R2)arylową, S(O)2N(R2)heteroarylową lub SO2N(R2)(R2), przy czym grupa (CH2)q może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami C1 -C4 alkilowymi, a grupy R2, arylowa i heteroarylowa mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 3 grup OR2a, OCCH^arylowych, O(CH2)qheteroarylowych, 1 lub 2 grupy C(O)OR2a, 1 do 2 grup C(O)O(CH2)qarylowych, 1 do 2 grup C^O^^^ieteroarylowych, 1 do 2 grup C(O)N(R2a)(R2a), 1 do 2 grup C^N^aKC^arylowych, 1 do 2 grupC(O)N(R2a)(CH2)q-heteroarylowych, 1 do 5 atomów chlorowca, 1 do 3 grup CrC4 alkilowych, grupą 1,2, 4-triazolilową, 1H-tetrazol-5-ilową, C(O)NHSO2R2a, S(O)mR2;i, ąONHSO^C^arylową, O(O)NHSC2(CH2)qheteroarylową, SO2NHC=N, SOjNHCCO^ SO2NHC(O)(CH^2)qarylową, SO2NHC(O)(CH2)qheteroarylową, \iR2)C(O)\(R2a)(R2ak Nn^aCaUMR-aRC^yarykrną, N(R2a)C(O)N(^(CH^heteroarylową, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N(R2a)C(O)(CH2)qarylową, N(R2a)C(C)(OH2)qheteroαrylowa, OC(O)N(R2a)(R2a), OC(O)N(R2a)(CH2)qarylową, OC(O)N(R2a)(CH^heteroarylową lub SO2(CH2)qCONH(CH2) wNHC(O)Rn, gdzie w oznacza liczbę całkowitąod 2 do 6, aRn oznacza grupę biotynową, arylową heteroarylowąlub arylową albo heteroarylowąpodstawioną 1 lub 2 grupami OR2,1 lub 2 atomami chlorowca, grupą azydową lub nitrową;
    m jest równe 0, 1 lub 2; n jest równe 1; q jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4;
    zaś grupę heteroarylową stanowi 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny zawierający 1 do 3 heteroatomów lub bicykliczne aromatyczne ugrupowanie skondensowanych pierścieni 5i/lub 6-sześcioczłonowych, zawierających od 1 do 3 heteroatomów, przy czym heteroatomy wybrane są z azotu, tlenu i siarki;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji sprzęgania, w obecności czynnika sprzęgającego dicykloheksylokarbodiimidu, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu lub heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maj ąznaczenia podane dla wzoru I, ze związkiem o wzorze 75 lub związkiem o wzorze 76, w którym R4 i R5 mająznaczenia podane dla wzoru I, a L oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie grupę benzyloksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową, którą następnie w razie potrzeby usuwa się, i ewentualnie wytwarza się sól.
    176 663
    Przedmiotem wagαlapku są nowe związki spirepiperyaynowd stymulujące uwalnianie hormonu wzrostu oraz sposób ich wytwarzania.
    Cormon wzrostu, który jest wydzielany przez przysadkę mózgową, pobudza wzrost wszystkich zdolnych do wzrostu tkanek w organizmie. Ponadto wiadomym jest, że hormon wzrostu wywiera następujące działanie na procesy metaboliczne w organizmie:
    1. Związek szybkość syntezy białka we wszystkich komórkach organizmu;
    2. Zmniejsza szybkość wykorzystania węglowodanów w komórkach organizmu;
    3. Zwiększa ruchliwość tłuszczowych i wykorzystania kwasów tłuszczowych w celach energetycznych.
    Niedobór wydzielania hormonu wzrostu może spowodować różne zaburzenia, takie jak karłowatość.
    Znane są różne drogi uwalniania hormonu wzrostu. Tak np. chemikalia takie jak arginina, L-3,4-dihadryksyfenalyαlagiga (L-DOPA), glukagon i w^prosym, hipoglikemia wywołana przez insulinę, atakże upyggości takie jak sen i ćwiczenia, pośrednio powodują uwalnianie hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową, oddziaływując w pewien sposób na podwzgórze, prawdopodobnie powoduj ąc zmniej szenie wydzielania samytostαtygy lub zwiększenie wydzielania znanego czynnika pobudzającego uwalnianie hormonu wzrostu (GRF) albo nieznanego endogennego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, bądź też wykazując wszystkie takie oddziaływania.
    W przypadku, gdy pożądany jest zwiększony poziom hormonu wzrostu, problem zazwyczaj rozwiązywano dostarczając egzogenny hormon wzrostu lub podając GRF albo związek peptydowy pobudzający wytwarzanie i/lub uwalnianie hormonu wzrostu. We wszystkich przypadkach peptydowy charakter związku powoduj e konieczność podawania go przez iniekcj e. Początkowo hormon wzrostu wydzielano z przysadek mózgowych osób zmarłych. Powodowało to, że produkt taki był bardzo drogi, a ponadto występowało ryzyko związane z tym, że choroba związana z przvs:^a^l^:imózgowąjako jej źródłem mogłaby zostać przeniesiona na biorcę hytmonu wzrostu. Ostatnio dostępne stały się tekombigauyJge hormony wzrostu, które jakkolwiek pozbawione ryzyka przenoszenia choroby, są w dalszym ciągu drogimi produktami, które muszą być podawane przez iniekcje lub w^rewnie przez nos.
    Odkryto inne związki stymulujące uwalnianie endogennego hormonu wzrostu, takie jak analogi związków peptydowych pokrewnych GRF, albo peptydy opisane w patencie USA nr 4 411 890. Mimo iż peptydy te są znacznie mniejszymi cząsteczkami niż hormony wzrostu, to w dalszym ciągu są podatne na działanie różnych proteaz. Podobnie jak w przypadku większości peptydów, ich biydostępność przy podawaniu doustnym jest niska. Związki według wynalazku są gidptydowymi analogami ułatwiającymi uwalnianie hormonu wzrostu, stabilnymi w wielu środowiskach fizjologicznych, tak że możnaje podawać pozajelitowo, donosywo lub doustnie.
PL93309331A 1992-12-11 1993-11-15 Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania PL176993B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PCT/US1993/011038 WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309331A1 PL309331A1 (en) 1995-10-02
PL176993B1 true PL176993B1 (pl) 1999-08-31

Family

ID=26844709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309331A PL176993B1 (pl) 1992-12-11 1993-11-15 Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (pl)
EP (1) EP0615977B1 (pl)
JP (1) JP2509530B2 (pl)
CN (1) CN1034733C (pl)
AT (1) ATE220071T1 (pl)
AU (1) AU673552B2 (pl)
BG (1) BG61979B1 (pl)
CA (1) CA2110670C (pl)
CZ (1) CZ151495A3 (pl)
DE (1) DE69332075T2 (pl)
DK (1) DK0615977T3 (pl)
DZ (1) DZ1736A1 (pl)
ES (1) ES2177538T3 (pl)
FI (1) FI952863A0 (pl)
HR (1) HRP931486B1 (pl)
HU (2) HUT72076A (pl)
IL (1) IL107837A0 (pl)
MX (1) MX9307850A (pl)
NO (1) NO952295L (pl)
NZ (1) NZ258412A (pl)
PL (1) PL176993B1 (pl)
PT (1) PT615977E (pl)
RO (1) RO115804B1 (pl)
RU (1) RU2168512C2 (pl)
SI (1) SI9300646A (pl)
SK (1) SK282166B6 (pl)
WO (1) WO1994013696A1 (pl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
HUT75224A (en) * 1993-10-19 1997-04-28 Merck & Co Inc Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5777112A (en) * 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU3128195A (en) * 1994-07-20 1996-02-16 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
AU5486396A (en) * 1995-04-19 1996-11-07 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
FI974368A7 (fi) * 1995-05-29 1997-11-28 Pfizer Kasvuhormonin vapautumista edistäviä dipeptidejä
PL326428A1 (en) * 1995-10-27 1998-09-14 Merck & Co Inc Method of obtaining a compound stimulating hormonal secretion of a growth hormone
WO1997015574A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
ES2268713T3 (es) 1995-12-13 2007-03-16 MERCK &amp; CO., INC. Ensayos de receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento.
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
WO1997044042A1 (en) * 1996-05-22 1997-11-27 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998016527A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
AU4993497A (en) * 1996-10-25 1998-05-22 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JP2000514838A (ja) * 1997-05-14 2000-11-07 藤沢薬品工業株式会社 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
WO1998058947A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DK1100824T3 (da) * 1998-06-30 2011-06-20 Helsinn Therapeutics Us Inc Forbindelser med væksthormonfrigivende egenskaber
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
WO2000002919A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
WO2000010565A1 (en) * 1998-08-18 2000-03-02 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
JP2002542151A (ja) * 1999-02-18 2002-12-10 科研製薬株式会社 成長ホルモン分泌促進物質としての新規なアミド誘導体
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1200432B1 (en) * 1999-07-13 2004-05-12 Merck & Co., Inc. Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
AU7556800A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
US6916822B2 (en) 2000-02-18 2005-07-12 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
DE60140285D1 (de) 2000-05-31 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
CA2432988A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Cristina Garcia-Paredes Melanocortin receptor agonists
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly &amp; Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003061660A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
US7396846B2 (en) 2002-04-09 2008-07-08 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
RS52552B (sr) 2002-06-05 2013-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
WO2004080459A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Method for treating mild cognitive impairment and for preventing or delaying alzheimer’s disease
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
EP1622569B1 (en) * 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7504506B2 (en) * 2003-11-04 2009-03-17 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
WO2005097788A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamides and uses thereof
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023608A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP2374455A3 (en) 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
CA2615726C (en) * 2005-07-14 2014-05-27 Caterina Bissantz Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080098070A (ko) 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US20070213341A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
AU2007284548A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2660974A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel spiropiperidine derivative
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
AU2011284801B2 (en) * 2010-07-28 2016-01-28 The University Of Queensland Modulators of protease activated receptors
UY34094A (es) * 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
RU2695649C2 (ru) * 2014-08-05 2019-07-25 Раквалиа Фарма Инк. Производные серина в качестве агонистов грелиновых рецепторов
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
US12589097B2 (en) 2018-02-21 2026-03-31 OrphAl Therapeutics Inc. Apilimod compositions and methods of use
TW202000205A (zh) 2018-02-21 2020-01-01 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
BG99710A (bg) 1996-01-31
HUT72076A (en) 1996-03-28
PL309331A1 (en) 1995-10-02
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
FI952863A7 (fi) 1995-06-09
PT615977E (pt) 2002-10-31
AU5232093A (en) 1994-06-23
BG61979B1 (bg) 1998-11-30
MX9307850A (es) 1994-06-30
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
HU9501683D0 (en) 1995-08-28
CN1092071A (zh) 1994-09-14
RO115804B1 (ro) 2000-06-30
NO952295L (no) 1995-08-10
CA2110670C (en) 2001-04-17
CN1034733C (zh) 1997-04-30
AU673552B2 (en) 1996-11-14
SK75995A3 (en) 1995-11-08
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
NO952295D0 (no) 1995-06-09
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
SK282166B6 (sk) 2001-11-06
US5652235A (en) 1997-07-29
HU211301A9 (en) 1995-11-28
IL107837A0 (en) 1994-04-12
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
SI9300646A (en) 1994-09-30
NZ258412A (en) 1997-01-29
DK0615977T3 (da) 2002-07-22
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176993B1 (pl) Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
WO1997034604A1 (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
CZ109196A3 (en) Combination of active compounds and a pharmaceutical preparation for treating and preventing osteoporosis
AU673017B2 (en) Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
EP2328412A1 (en) Iap inhibitors
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU767433B2 (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
HK1009276A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone