ES2294101T3 - Compuestos de beta-lactama, procedimiento para producir los mismos y agentes que reducen el colesterol en suero que contienen los mismos. - Google Patents
Compuestos de beta-lactama, procedimiento para producir los mismos y agentes que reducen el colesterol en suero que contienen los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294101T3 ES2294101T3 ES02703861T ES02703861T ES2294101T3 ES 2294101 T3 ES2294101 T3 ES 2294101T3 ES 02703861 T ES02703861 T ES 02703861T ES 02703861 T ES02703861 T ES 02703861T ES 2294101 T3 ES2294101 T3 ES 2294101T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- baselineskip
- compounds
- general formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Híbrido de Beta-lactama y C-glucósido de la siguiente fórmula general (I); ** ver fórmula** en la que, A1, A3 y A4 son un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, grupo alcoxilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, -COOR1, una fórmula siguiente (b) ** ver fórmula**; en la que, R1 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, o una fórmula siguiente; ** ver fórmula**en la que, R2 es un grupo -CH2OH, grupo -CH2OC(O)-R1 o grupo -CO2-R1, R3 es un grupo -OH o grupo -OC(O)-R1, R4 es un grupo -(CH2)kR5(CH2)l- en el que, k y l son 0 ó 1 o número entero mayor, k+l es 10 o número entero menor, además R5 significa un enlace y es un enlace simple -- , -CH=CH-, -OCH2-, grupo carbonilo o - CH(OH)-, y uno de A1, A3 y A4 en la fórmula (I) debe ser el grupo en la fórmula (a) mencionada anteriormente, además A2 es una cadena de alquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, cadena de alcoxilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, cadena de alquenilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, cadena de hidroxialquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono o cadena de carbonilalquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, n, p, q o r son 0, 1 ó 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de \beta-lactama,
procedimiento para producir los mismos y agentes que reducen el
colesterol en suero que contienen los mismos.
Esta invención se refiere a compuestos de
\beta-lactama novedosos, a un procedimiento de
fabricación de estos compuestos y a un agente hipocolesterolémico
en suero que contiene estos compuestos.
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo
para la cardiopatía ateroesclerótica. La cardiopatía
ateroesclerótica representa la principal causa de muerte y
morbilidad cardiovascular en el mundo (Lipid Research Clinics
Program. J. Am. Med. Assoc., 1984, 251, 351 ó 365). Recientemente,
se han usado inhibidores de la HMG-CoA reductasa
como agentes hipocolesterolémicos en la práctica clínica. Se
demuestra que los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa tienen una potente actividad hipocolestorolémica en
suero, sin embargo, también se ha informado de que tienen efectos
secundarios desfavorables (Mevacor in Physician's Desk Reference,
49ª edición, Medical Economics Date Production Company, 1995,
1584). Por tanto, se desean agentes hipocolesterolémicos en suero
potentes y
seguros.
seguros.
Se ha notificado que los glucósidos que se
producen de manera natural tienen actividad hipocolesterolémica en
suero (M. A. Farboodniay Jahromi et al., J. Nat. Prod., 1993,
56, 989., K. R. Price, The Chemistry and Biological Significance of
Saponins in Foods and Feeding Stuffs. CRC Critical Reviews in Food
Science and Nutrition, CRC Press, 1987, 26, 27). Se considera que
estos glucósidos reducen los niveles de colesterol en suero debido
a la inhibición de la absorción de colesterol en el intestino
delgado (P. A. McCarthy et al., J. Med. Chem., 1996, 39,
1935). Adicionalmente, se ha notificado la actividad
hipocolesterolémica de algunos compuestos de
\beta-lactama (S. B. Rosenblum et al., J.
Med. Chem., 1998, 41, 973, B. Ram et al., Indian J. Chem.,
1990, 29B, 1134. USP 489,
3597).
3597).
Los compuestos de
\beta-lactama tienen en sí mismos una débil
actividad inhibidora sobre la absorción de colesterol, y además el
glucurónido de los compuestos de \beta-lactama es
más potente que las \beta-lactamas originales. En
el proceso de absorción, los compuestos de
\beta-lactama se glucuronizan rápidamente en el
intestino delgado tras la administración oral, y los derivados de
glucurónido resultantes se secretan a través del conducto biliar al
intestino delgado. Estos derivados conjugados del ácido
\beta-lactama-O-glucurónico
están situados en la capa mucosa en el intestino delgado, un sitio
de acción, e inhiben la absorción de colesterol (M. van Heek et
al., Brit. J. Pharmacol., 2000, 129, 1748., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1997, 283, 157). Debido a que los compuestos de
\beta-lactama mencionados anteriormente muestran
una actividad hipocolesterolémica en suero en el intestino delgado
mediante los derivados conjugados del
\beta-lactama-O-glucuronato,
se sintetizaron las actividades hipocolesterolémicas de estos
compuestos que incorporan derivados de ácido glucurónico o glucosa
(W. D. Vaccaro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8,
313). Sin embargo, se considera que los enlaces de
O-glucósido en estos compuestos se hidrolizan
fácilmente con glucosidasa existente en el intestino delgado tras
la administración oral, y se supone que se reducirán las actividades
hipocolesterolémicas de estos compuestos en el intestino delgado.
Al pensar que el sitio activo de estas
\beta-lactamas es la capa mucosa en el intestino
delgado, se requiere que los mejores inhibidores de la absorción de
colesterol actúen sólo en el intestino delgado con una alta
eficacia y larga duración. Se espera que los inhibidores de la
absorción de colesterol ideales no deban absorberse en el intestino
delgado y se eliminen sin absorción en el intestino delgado de modo
que se reducirán los efectos secundarios tras la absorción en el
intestino
delgado.
delgado.
El objetivo principal de la presente invención
es proporcionar agentes hipocolesterolémicos novedosos que tienen
un resto \beta-lactama y
C-glucósido en las moléculas, que es estable al
metabolismo mediante glucosidasa y la hidrólisis con ácidos o
bases. Concretamente, el objetivo de la presente invención es
proporcionar moléculas híbridas con \beta-lactama
y C-glucósido como agentes hipocolesterolémicos.
El documento WO9716455 da a conocer
principalmente
\beta-lactama-O-glucósidos
y, en una realización,
\beta-lactama-C-glucósidos,
que difieren de los compuestos de la presente solicitud en los
sustituyentes en el resto tetrahidropirano.
Pensamos que los compuestos híbridos de
\beta-lactama y C-glucósidos son
metabólicamente estables frente a la glucosidasa y la hidrólisis
con ácidos o bases (R. J. Linhald et al., Tetrahedron, 54,
9913-9959, 1998). En primer lugar, se espera que
los compuestos de
\beta-lactama-C-glucósido
sean estables frente a la glucosidasa existente en el intestino
delgado y era posible situar estos híbridos en la capa mucosa en el
intestino delgado durante largo tiempo. En segundo lugar, se pensó
que estos compuestos se absorbían poco en la capa mucosa en el
intestino delgado de modo que se reducirán los efectos secundarios.
En el esfuerzo de descubrir compuestos de
\beta-lactama novedosos que tengan actividad
hipocolesterolémica en suero, se descubrió que los compuestos de
fórmula general (I) son excelentes agentes hipocolesterolémicos.
Concretamente, los compuestos de la presente
invención tienen la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que: A_{1}, A_{3} y
A_{4} son un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo
que tiene uno a cinco átomos de carbono, grupo alcoxilo que tiene
uno a cinco átomos de carbono, -COOR_{1}, una fórmula siguiente
(b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que: R_{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono) o una fórmula siguiente
(a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que: R_{2} es un grupo
-CH_{2}OH, grupo
-CH_{2}OC(O)-R_{1} o grupo
-CO_{2}-R_{1}; R_{3} es un grupo
-OH o grupo
-OC(O)-R_{1}; R_{4} es
-(CH_{2})_{k}R_{5}(CH_{2})_{l}-
(k y l son 0 ó número entero mayor que 1; k+l es 10 o número entero
menor); R_{5} significa un enlace (enlace simple (-), -CH=CH-,
-OCH_{2}-, grupo carbonilo o
-CH(OH)-).
Uno de A_{1}, A_{3} y A_{4} en la fórmula
(I) debe ser el grupo en la fórmula (a) mencionada anteriormente.
A_{2} es una cadena de alquilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono, cadena de alcoxilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono, cadena de alquenilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono, cadena de hidroxialquilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono o cadena de carbonilalquilo que tiene uno a cinco átomos de
carbono. n, p, q o r son 0, 1 ó 2] o sus sales farmacéuticas
aceptables.
Además, esta invención se refiere a un
procedimiento de fabricación de los compuestos de fórmula general
(I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta
invención también se refiere a un agente hipocolesterolémico en
suero que contiene los compuestos de fórmula general (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, esta invención se
refiere a un agente hipocolesterolémico en suero mediante
tratamiento de combinación de los compuestos de fórmula general (I)
e inhibidores de la \beta-lactamasa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de esta
invención se mencionan tal como sigue. Como sal básica mineral, se
mencionan sales de sodio o de potasio de fórmula general (I). Como
sales de ácido orgánico, se mencionan ácido succínico, ácido
maleico, ácido toluensulfónico o ácido tartárico. Los compuestos de
fórmula general (I) pueden administrarse por vía oral solos o en
combinación con diluyentes o vehículos farmacéuticamente
aceptables. Pueden administrarse por vía oral como polvos, gránulos,
comprimidos, cápsulas mediante técnicas farmacéuticas
convencionales y también por vía parenteral como administraciones
intrarrectales, supositorios e
inyecciones.
inyecciones.
La dosificación oscila entre
0,01-1000 mg por día y se administra en una única
dosis o varias dosis. Sin embargo, se producirán necesariamente
variaciones dependiendo de los estados, la edad y el peso corporal
del receptor. Adicionalmente, se mejora la actividad
hipocolesterolémica en suero en la combinación con los compuestos de
fórmula general (I) e inhibidores de la
\beta-lactamasa.
Los inhibidores de la
\beta-lactamasa tales como el ácido clavulánico
son un fármaco que inhibe la degradación del anillo de
\beta-lactama por bacterias.
Los compuestos se ejemplifican tal como
sigue:
(1)
(4S*,3R*)-4-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(2)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(3) acetato de
(3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidin-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetiloxi-6-(acetoximetil)perhidro-2H-piran-3-ilo
(4)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(5)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il}metil}fenil)-1-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(6) acetato de
(3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidin-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetiloxi-6-(acetoximetil)perhidro-2H-piran-3-ilo
(7)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(8) acetato de
(3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidin-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetiloxi-6-(acetoximetil)perhidro-2H-piran-3-ilo
(9)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(10) acetato de
(3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidin-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetiloxi-6-(acetoximetil)perhidro-2H-piran-3-ilo
(11)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(fenil)propil]azetidin-2-ona
(12)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]azetidin-2-ona
(13) acetato de
(3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-2-oxoazetidin-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetiloxi-6-(acetoximetil)perhidro-2H-piran-3-ilo
(14)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metoxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(15)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metoxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)etil]azetidin-2-ona
(16)
(4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metoxi}fenil)-1-fenilmetil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(17) ácido
(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[4-{(4S*,3R*)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidin-4-il}
fenil)metil]-3,4,5-trihidroxiperhidro-2H-piran-2-carboxílico
fenil)metil]-3,4,5-trihidroxiperhidro-2H-piran-2-carboxílico
(18) éster etílico del ácido
2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenoxi}-2-metilpropiónico
(19) ácido
2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenoxi}-2-metilpropiónico
\newpage
(20) éster etílico del ácido
2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-metilfenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenoxi}-2-metilpropiónico
(21) ácido
2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-metilfenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenoxi}-2-metilpropiónico
(22)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(23)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenilazetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenilazetidin-2-ona
(24)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-metilfenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-metilfenil)azetidin-2-ona
(25)
(4S,3R)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(26)
(4S,3R)4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidin-2-ona
(27)
(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenil-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidin-2-ona
(28)
(4S,3R)4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidin-2-ona
(29) ácido
4-[(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hi-
droximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-2-oxoazetidinil]benzoico
droximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-2-oxoazetidinil]benzoico
(30) ácido
4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}
fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-2-oxoazetidinil]benzoico
fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-2-oxoazetidinil]benzoico
(31) ácido
4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}
fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]benzoico
fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]benzoico
(32)
3-[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(33)
(4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidin-2-ona
(34)
(4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidin-2-ona
(35)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(36)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-metilfenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-1-(4-metilfenil)azetidin-2-ona
(37)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]-1-fenilazetidin-2-ona
(38)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(39)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}
fenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
fenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(40)
(4R*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(41)
3-((3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil)(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenilazetidin-2-ona
(42) éster etílico del ácido
4-[3-((3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-2-oxoazetidinil]benzoico
(43)
4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)(4S,3R)-1-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenoxi)etil]azetidin-2-ona
(44)
3-(3-fenilpropil)(4S,3R)-4-(4-{[(5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-1-fenilazetidin-2-ona
(45)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]eten}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]eten}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(46)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]etil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]etil}fenil)-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(47)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-propen-3-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-propen-3-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(48)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]propil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]propil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(49)
3-((3S)-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]fenil}-3-hidroxipropil)(4S,3R)-1,4-bis(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(50)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]metoxipropil-3-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(51)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]metoxi-2-propen-3-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]metoxi-2-propen-3-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(52)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-buten-4-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-buten-4-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(53)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]butil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]butil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(54)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-penten-5-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]-1-penten-5-il}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(55)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]pentil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]pentil}fenil-1-(4-fluorofenil)azetidin-2-ona
(56)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroxime-
til)perhidro-2H-piran-2-il]etil-2-il}fenil-1-fenilazetidin-2-ona
til)perhidro-2H-piran-2-il]etil-2-il}fenil-1-fenilazetidin-2-ona
(57)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-([(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)perhidro-2H-piran-2-il]etil-2-il}fenil-1-(4-metilfenil)azetidin-2-ona
(58)
(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(carboxil)perhidro-2H-piran-2-il]etil-2-il}fenil-1-(fenil)azetidin-2-ona.
Se muestra la preparación típica de los
compuestos según la invención. Los compuestos que muestran la
rotación específica se preparan como el compuesto ópticamente
activo o bien se separan como los compuestos ópticamente activos
mediante los procedimientos adecuados y se determina la rotación
específica.
\newpage
El compuesto de fórmula general (I) puede
obtenerse tal como sigue.
Procedimiento
1
(1)(a) En caso de que R_{4} sea
-CH_{2}- en los compuestos de fórmula
general (I), se prepara el compuesto mediante las siguientes
reacciones.
Se usa el compuesto (1-2)
obtenido mediante una reacción de glucuronolactona de tetrabencilo
(1-1) con reactivo de Tebbe (T. V Rajanbabu et
al., J. Org. Chem. 1986, 51, 5458) como material de partida. Se
somete el compuesto (1-2) a una reacción de
acoplamiento de Suzuki con el compuesto (1-3) (C. R.
Johnsone et al., Synlett 1997, 1406) seguido de desililación
proporcionando el compuesto (1-4).
(b) El compuesto
(1-5) se obtiene mediante la oxidación del grupo
hidroxilo del compuesto (1-4) obteniendo el
compuesto de aldehído
(1-5).
(c) El compuesto de aldehído
(1-5) y el compuesto de amina (1-6)
se condensan en presencia de tamices moleculares y ácido
p-toluensulfónico obteniendo el compuesto
(1-7).
El compuesto de imina (1-7) y el
compuesto (1-8) se someten a una reacción de
Staudinger mediante reflujo en presencia de una base proporcionando
un compuesto de \beta-lactama. En esta reacción,
cuando se usa tri-n-butilamina como
la base, se obtiene el compuesto de
trans-\beta-lactama. Cuando se usa
LDA (diisopropilamida de litio) como la base, se obtiene el
compuesto cis-\beta-lactama.
Además, también puede obtenerse el compuesto de
\beta-lactama asimétrico mediante la adición de de
un ligando quiral en la mezcla de reacción (A. M. Hafez et
al., Org. Lett. 2000, 2(25), 3963-3965).
Posteriormente, se obtiene el compuesto desbencilado
(1-9) mediante hidrogenación catalítica.
(d) El compuesto
(1-10) se obtiene mediante una acetilación del
compuesto
(1-9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En caso de que R_{4} sea
-CH_{2}- en los compuestos de fórmula
general (I), se prepara el compuesto mediante las siguientes
reacciones.
Se hace reaccionar el compuesto
(1-11) con reactivo de Grignard
(1-12) proporcionando el compuesto
(1-13) (M. F. Wong et al., J. Carbohydr.
Chem. 1996,15(6), 763; C. D. Hurd et al., J. Am. Chem.
Soc. 1945, 67, 1972; H. Togo et al., Synthesis 1998, 409).
Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto
(1-11) con reactivo de Grignard
(1-12) seguido de deshidroxilación con hidruro de
trietilsililo. El grupo hidroxilo generado se transforma en un
grupo saliente tal como grupo tosilo o halógeno y se hace reaccionar
el compuesto resultante con una base proporcionando el compuesto de
olefina. Entonces se obtiene el compuesto (1-13)
mediante la hidrogenación del compuesto de olefina. El compuesto
(1-13) se transforma en reactivo de Grignard con
metal de magnesio y se hace reaccionar con DMF (dimetilformamida)
proporcionando el compuesto (1-14). El compuesto
(1-15) se obtiene mediante la reacción de reactivo
de Grignard del compuesto (1-13) con hielo seco
(CO_{2}).
El compuesto (1-14) y el
compuesto (1-15) que se obtienen tal como se
mencionó anteriormente son los productos intermedios sintéticos de
fórmula general (I) según el procedimiento 1-(1)-(c) y (d).
Procedimiento
2
(1) En caso de que R_{4} sea un enlace
conectado directamente en los compuestos de fórmula general (I), se
prepara el compuesto mediante las siguientes reacciones.
Se hace reaccionar tetrabencilglucuronolactona
(1-1) con el compuesto (2-1) seguido
de la reacción con Et_{3}SiH y BF_{3}\cdotEt_{2}O
proporcionando el compuesto (2-2) (J. M. Lancelin
et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4833). El compuesto
(2-2) es el producto intermedio sintético de fórmula
general (I) según el procedimiento 1-(1)-(b), (c) y (d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En caso de que R_{4} sea un
enlace conectado directamente en los compuestos de fórmula general
(I), se prepara el compuesto mediante las siguientes
reacciones.
El compuesto (2-4) se obtiene
mediante la reacción del compuesto (1-11) con
reactivos de Grignard (2-3) (F. Marquez et
al., An. Quim., Ser. C. 1983, 79(3), 428).
El compuesto (1-14) se obtiene
mediante la transformación del grupo metilo del compuesto
(2-4) en el compuesto de aldehído (P. S. Portoghese
et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2489).
El compuesto (2-2) se obtiene
mediante la reducción del compuesto (1-14) con
NaBH_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
(1) En caso de que R_{4} sea
-OCH_{2}- en los compuestos de fórmula
general (I), se prepara el compuesto mediante las siguientes
reacciones.
(a) El compuesto (3-1) preparado
mediante el procedimiento conocido (D. Zhai et al., J. Am.
Chem. Soc. 1988, 110, 2501.; P. Allevi et al., J. Carbohydr.
Chem. 1993, 12(2), 209) se somete a la reacción de Mitsunobu
con el compuesto (3-2) proporcionando el compuesto
(3-3).
(b) El compuesto
(3-4) se obtiene mediante la reducción del grupo
éster metílico del compuesto (3-3) para que resulte
el grupo alcohol con
LiAlH_{4}.
El compuesto (3-4) es el
producto intermedio sintético de fórmula general (I) según el
procedimiento 1-(1)-(b), (c) y (d).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
En caso de que uno de A_{1}, A_{3}, y
A_{4} sea el siguiente compuesto en los compuestos de fórmula
general (I), se prepara el compuesto mediante las siguientes
reacciones.
Se hace reaccionar el compuesto
(4-1) con éster alquílico del ácido
2-bromoisoláctico (4-2) en presencia
de K_{2}CO_{3} seguido de hidrogenación proporcionando el
compuesto de fórmula general (I). Como alternativa, el compuesto
(4-3) se obtiene mediante la hidrólisis con
hidróxido de litio y seguido de desprotección proporcionando el
compuesto de fórmula general (I).
Procedimiento
5
En caso de que R_{2} sea -CO_{2}H
en los compuestos de fórmula general (I), se prepara el compuesto
mediante las siguientes reacciones.
El compuesto (5-1) se oxida con
TEMPO
(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre) proporcionando el compuesto
(5-2).
Procedimiento
6
El compuesto (6-3) se obtiene
mediante la reacción del compuesto (6-1) y
(6-2). El compuesto (6-3) se oxida
para que resulte el compuesto de sulfona seguido de la reacción de
Ramberg-Bäcklund (P. S. Belica et al.,
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8225.; F. K. Griffin et al.,
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8179) dando el compuesto
(6-4). El compuesto (6-4) se
hidrogena seguido de una reacción con TBAF proporcionando el
compuesto (1-4). El compuesto (1-4)
puede usarse como material sintético para obtener la fórmula general
(I) según el procedimiento 1.
Procedimiento
7
(1) En caso de que R_{3} sea
-OH- y -OC(O)R_{1}
en los compuestos de fórmula general (I), se preparan los
compuestos mediante las siguientes reacciones.
El compuesto (7-3) se obtiene
mediante la glucosidación del compuesto (7-1) con el
compuesto (1-11) en presencia de ácido de Lewis
(BF_{3}\cdotEt_{2}O, SnCl_{4},
AgOTf-Cp_{2}HfCl_{2}, etc.) (R. R. Schmidt et
al., Synthesis 1993, 325). La reacción avanza en 2 etapas, la
primera etapa es una O-glucosidación y la segunda
etapa es una transposición de O-glucósido en
C-glucósido. Además, el compuesto
(7-3) puede transformarse en el compuesto
(7-4) mediante la esterificación del grupo hidroxilo
fenólico. El compuesto (7-3) y (7-4)
puede usarse como el material sintético para obtener la fórmula
general(I) según el procedimiento 1 y 3.
2) En caso de que R_{3} sea
-OH- y -OC(O)R_{1}
en los compuestos de fórmula general (I), se preparan los
compuestos mediante las siguientes
reacciones.
El compuesto (7-6) obtenido
mediante el mismo procedimiento del procedimiento 7-(1) se
desprotege obteniendo el compuesto (7-7). Uno de
los grupos hidroxilo del compuesto se trata con triflato, seguido de
una reacción de monóxido de carbono dando el compuesto
(7-3) (R. E. Dolle et al, Chem. Commun. 1987,
904). El compuesto (7-3) se usa como el material de
partida de fórmula general (I) según el procedimiento 7-(1), 1 y
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (7-3) también se
obtiene mediante la misma reacción de acoplamiento del compuesto
(7-11) con el compuesto (1-11)
obteniendo el compuesto (7-12) seguido de la
reacción del haloformo del grupo acetilo obteniendo el compuesto
(7-3) (S. Kajigaeshi et al., Synthesis 1985,
674).
(3) En caso de que R_{3} sea
-OH- y -OC(O)R_{1}
en los compuestos de fórmula general (I), se preparan los
compuestos mediante la siguiente
reacción.
El compuesto (7-10) se obtiene
mediante la C-glucosidación en arilo del compuesto
(7-9) según el procedimiento 7(1). El
compuesto (7-10) se usa como material de partida de
fórmula general (I) según el procedimiento 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
8
Los procedimientos preparativos de los
compuestos ópticamente activos (I).
(a) La bencilación del grupo hidroxilo de
D-p-hidroxifenilglicina
(8-1) proporciona el compuesto (8-2)
usando el procedimiento de E. Wunsch (Chem. Ber. 1958, 91,543).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (8-3) se obtiene
mediante la protección del grupo amino del compuesto
(8-2) con un grupo Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (8-3) se transforma
en el compuesto (8-4) mediante homologación (W. W.
Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7,1521). Entonces,
el compuesto (8-5) se obtiene mediante la
desprotección del grupo Boc del compuesto
(8-4).
La ciclación del compuesto (8-5)
proporciona la \beta-lactama (8-6)
usando el procedimiento de W. W. Ogilvie (W. W. Obilvie et
al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7,1521).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (8-5) también se
obtiene mediante el siguiente procedimiento como el compuesto
ópticamente activo.
Concretamente, el compuesto
(8-9) se obtiene mediante la reacción del compuesto
(8-7) con los derivados de aminoácido ópticamente
activos (8-8) en presencia de un catalizador ácido.
El compuesto (8-9) se reduce directamente para que
resulte el compuesto (8-11). El compuesto
(8-11) también se obtiene mediante una reducción de
olefina (ejemplos NaHB(OAc)_{3}, NaBH_{4}) y se
trata con un ácido fuerte (ejemplos HCO_{2}H, Et_{3}SiH) (C.
Cimarell et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5557) o
hidrogenolisis. El compuesto (8-11) proporciona el
compuesto (8-5) mediante una reacción de
intercambio de éster con BnOH. El compuesto (8-5)
puede transformarse en el compuesto (8-6) mediante
el mismo procedimiento que se mencionó anteriormente.
El compuesto de \beta-lactama
(8-6) se N-alquila el procedimiento
de D. M. T. Chan (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933), seguido de
desbencilación dando el compuesto (8-12).
El compuesto (8-13) se obtiene
mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki del compuesto
(8-12) y los derivados de glucosa
(1-2) según el procedimiento de C. R. Johnson (C. R.
Johnson et al., synlett 1997, 1406).
Se hace reaccionar el compuesto
(8-13) con LDA, seguido de
C-alquilación con acrilato de metilo proporcionando
el compuesto (8-14).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con la transformación del grupo éster del
compuesto (8-14) en el cloruro ácido, y el
acoplamiento con el compuesto (8-15) usando el
procedimiento de Negishi se obtuvo el compuesto
(8-16).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (8-16) se
desbencila para que resulte el compuesto (8-17) y va
seguido de la reducción asimétrica del grupo cetona del compuesto
(8-17) mediante el procedimiento de E. J. Corey (E.
J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) Se hace reaccionar el compuesto
(8-13) con LDA, seguido de la reacción con el
compuesto (8-20) proporcionando el compuesto
(8-21). El compuesto (8-22) se
obtiene mediante la hidrogenación del compuesto
(8-21).
En caso de que A_{1} en la fórmula general (I)
sea el siguiente compuesto,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, según el procedimiento
8, se prepara el compuesto 39 a partir del siguiente compuesto
(8-23) que corresponde al compuesto
(8-15).
En caso de que A_{4} en la fórmula general (I)
sea el siguiente compuesto,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, según el procedimiento
8, se prepara el compuesto 38 a partir del siguiente compuesto
(8-24) que corresponde al compuesto
(8-12).
El compuesto (8-25) también se
obtiene mediante la separación enzimática de un compuesto racémico
(S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41,
2679). El compuesto (8-25) puede transformarse en la
fórmula general (2) mediante el acoplamiento de Suzuki tal como se
mencionó anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
9
El procedimiento preparativo de los compuestos
ópticamente activos (II).
El compuesto (9-1) se condensa
con el compuesto (9-2) proporcionando el compuesto
(9-3) mediante el procedimiento de K. Tomioka (K.
Tomioka et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999, 715). El
compuesto de fórmula general (I) se obtiene mediante la
desprotección del compuesto (9-3). El compuesto
(9-3) también se obtiene mediante la reacción del
silil enol éter con ácido de Lewis en lugar del compuesto
(9-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
10
El procedimiento preparativo de los compuestos
ópticamente activos (III).
El compuesto (10-1) se condensa
con el compuesto (9-2) proporcionando el compuesto
(10-4) mediante el procedimiento de E. J. Corey (E.
J. Corey et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5287). El
compuesto de fórmula general (I) se obtiene mediante la
desprotección del compuesto (10-4).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
11
El procedimiento preparativo de los compuestos
ópticamente activos (IV).
Se hace reaccionar
(R)-(+)-2,10-alcanforsultama
(11-1) con cloruro de ácido (11-2) y
se obtiene el compuesto (11-3). El compuesto
(11-5) se obtiene mediante la reacción de
acoplamiento del compuesto (11-3) y el compuesto
(11-4) en presencia de ácidos de Lewis (TiCl_{4},
BF_{3}\cdotOEt_{2}). Se hace reaccionar el compuesto
(11-5) con BSA, seguido de reacción con TBAF
(fluoruro de n-tetrabutilamonio) dando el compuesto
de \beta-lactama (11-6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido (11-6) se
transforma en el compuesto (8-15) mediante el mismo
procedimiento que el procedimiento 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (11-6) puede usarse
como el material de partida del compuesto de fórmula general (I),
según el procedimiento 8. Además, cuando se usa el compuesto
(11-7) en lugar del compuesto
(11-4), el compuesto (11-8) que
corresponde al compuesto (11-6) puede obtenerse
mediante el mismo procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto (11-9) puede
obtenerse a partir del compuesto (11-8) mediante el
mismo procedimiento que el procedimiento 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (11-9) puede usarse
como el material de partida de fórmula general (I), según el
procedimiento
8.
8.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
12
El compuesto (11-6) se somete a
una reacción de Heck con el compuesto (12-1)
preparado mediante el procedimiento notificado (M. Yokoyama et
al., Synthesis 1998, 409) y se obtiene el compuesto
(12-2). (R. F. Heck et al., J. Am. Chem.
Soc.1968, 90, 5518). El compuesto (12-2) puede
usarse como el material de partida de fórmula general (I), según el
procedimiento 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (12-3) se obtiene
mediante la hidrogenación del compuesto (12-2). El
compuesto (12-3) puede usarse como el material de
partida de fórmula general (I), según el procedimiento 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
13
La C-glucosidación del compuesto
(13-1) con el compuesto (1-11)
(R_{6} es -Me, -Br o -CH_{2}OTBS)
proporciona el compuesto (13-2) en presencia de
ácido de Lewis (BF_{3} \cdot OEt_{2}, ZnCl_{2}, AgOTf). (K.
C. Nicolaou et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1153).
El R_{6} del compuesto (13-2) se transforma en
aldehído mediante el mismo procedimiento que el procedimiento
1-(1)-(6), 1-(2) ó 2-(2). El compuesto obtenido puede usarse como
el material de partida de fórmula general (I), según el
procedimiento 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
14
El compuesto (14-1) se somete a
la reacción de acoplamiento tal como reacción de acoplamiento de
Suzuki y reacción de Grignard (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000,
4415), o alquilación en presencia de una base. Tras la
desprotección, se obtiene el compuesto (14-3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
15
El compuesto (15-1) que se
prepara mediante el procedimiento de L. Dheilly (L. Dheilly et
al., Carbohydr. Res. 1992, 224, 301), se transforma en el
compuesto (15-2) mediante reducción y halogenación.
El compuesto (15-2) se transforma para que resulten
los reactivos organometálicos (reactivo de Grignard, reactivo de
organozinc), seguido de la reacción de acoplamiento con el
compuesto (15-3) en presencia de catalizadores de
paladio o de níquel. Entonces, se obtiene el compuesto
(15-4) mediante ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
16
El compuesto (16-1) puede
obtenerse mediante una reacción de Heck usando el compuesto
(12-1) y el compuesto (15-3) al
igual que el procedimiento 12. El compuesto (16-1)
se transforma en la fórmula general (I) según el procedimiento
17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
17
El compuesto (17-1) se trata con
hidróxido de litio para eliminar la alcanforsultama y se obtiene el
compuesto (17-2). (La alcanforsultama puede
recogerse y reutilizarse). Entonces, se cicla el compuesto
(17-2) con POCl_{3} en un disolvente tal como
diclorometano o dicloroetano proporcionando la fórmula general (I).
El compuesto de fórmula general (I) también se obtiene usando los
reactivos de condensación tales como DCC
(1,3-diciclohexilcarbodiimida) o DEPC
(dietilfosforilcianuro) en diclorometano o DMF en presencia de una
base. Además el compuesto de fórmula general (I) también se obtiene
usando reactivo de Mitsunobu, DEAD (azodicarboxilato de dietilo) o
DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) con Bu_{3}P o Ph_{3}P o
haciéndolo reaccionar con (PyS)_{2} o tras reaccionar con
cloruro de 2,6-dicloro-benzoílo o
cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en presencia de
NaH y tratándolo con una base como disolución de NaOH y se obtiene
la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
O se esterifica el compuesto
(17-2) para que resulte el compuesto
(17-3), seguido de la reacción de una base tal como
LDA, LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio), NaHMDS
(bis(trimetilsilil)amida de sodio), NaH,
t-BuOK en un disolvente tal como THF proporcionando
la fórmula general (I). La fórmula general (I) también se obtiene
mediante una reacción de reactivo de Grignard tal como EtMgBr,
t-BuMgBr con el compuesto (17-3).
Aplicando la misma reacción al compuesto (17-1), se
obtiene el compuesto de fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
18
El compuesto (18-2) se obtiene
mediante la oxidación con SeO_{2} del compuesto
(18-4) u oxidación con
Pd(OAc)_{2}-
benzoquinona-HClO_{4} del compuesto (18-4), entonces una reducción asimétrica del grupo cetona del compuesto (18-2) proporcionado el compuesto (18-3). El compuesto (18-3) también se obtiene mediante la hidroboración del compuesto (18-4). Cuando se usa un agente reductor de borano quiral, la hidroboración avanza de manera estereo-
selectiva.
benzoquinona-HClO_{4} del compuesto (18-4), entonces una reducción asimétrica del grupo cetona del compuesto (18-2) proporcionado el compuesto (18-3). El compuesto (18-3) también se obtiene mediante la hidroboración del compuesto (18-4). Cuando se usa un agente reductor de borano quiral, la hidroboración avanza de manera estereo-
selectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula que se describe entre el
procedimiento 1 y el procedimiento 18, A_{1}, A_{2}, A_{4},
R_{3}, R_{4}, p, q, r, y Z son tal como se mencionó
anteriormente, y R_{6} es -CH=CH_{2}, -CH_{2}OH. k
es un número entero \geqq 1, l es 0 o un número entero \geqq 1,
k+l es un número entero \leqq 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (19-2) se obtiene
mediante la reducción asimétrica del compuesto
(19-1). En cuanto a las reducciones asimétricas, se
usan catalizadores de metales de transición (R. Noyori et
al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.). Tras transformarse el
grupo hidroxilo del compuesto (19-2) en un grupo
saliente, se cicla el compuesto resultante obteniendo el compuesto
(19-3). O directamente se obtiene el compuesto
(19-3) mediante la reacción de Mitsunobu del
compuesto (19-2). El compuesto
(19-3) se somete a una reacción de Heck con el
compuesto (12-1), entonces se hidrogena el doble
enlace generado dando el compuesto (19-4). O el
compuesto (19-3) se somete a una reacción de
acoplamiento de Negishi (T. Hayashi et al., J. Am. Chem. Soc.
1984, 106, 158-163.; A. Saiga et al.,
Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4629-4632; C. Dai et
al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719-2724)
con el compuesto (19-5) obteniendo el compuesto
(19-4). El compuesto (19-4) puede
usarse como el material sintético de fórmula general (I) según el
ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de imina (20-1) se
somete a una reducción asimétrica obteniendo el compuesto
(20-2) según el ejemplo 19. El grupo éster del
compuesto (20-2) se hidroliza para que resulte el
compuesto de ácido carboxílico correspondiente y el ácido
carboxílico obtenido se somete a
\beta-lactamización usando el reactivo de
condensación (por ejemplo DCC) dando el compuesto
(19-3). El compuesto (19-3) también
se obtiene mediante la \beta-lactamización del
compuesto (20-2) usando EtMgBr, por ejemplo. El
compuesto (19-3) puede usarse como el material
sintético de fórmula general (I) según el ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento
21
El compuesto (19-1) se hace
reaccionar con una base, seguido de la adición del compuesto
(21-1) dando el compuesto (21-2).
El compuesto (21-2) se transforma en el compuesto
(21-4) mediante la reducción asimétrica o en el
compuesto (21-5) mediante la reacción con el
compuesto (21-3).
El compuesto (21-4) se hace
reaccionar con el compuesto (21-3) dando el
compuesto (21-6). Posteriormente, se acopla el
compuesto (21-6) con el compuesto de azúcar
(12-1 ó 19-5) dando el compuesto
(21-8), entonces se obtiene el compuesto de
\beta-lactama (21-10).
Por otro lado, tras obtener el compuesto
(21-7) mediante la reducción asimétrica del
compuesto (21-5) se acopla el compuesto
(21-7) obtenido con el compuesto de azúcar
(12-1 o 19-5) dando el compuesto
(21-9). El compuesto (21-10)
también se obtiene mediante la \beta-lactamización
del compuesto (21-9). El compuesto
(21-10) puede ser el material sintético de la
fórmula general (I).
Se derivaron los hámsters en grupos con 3
animales por grupo y se alimentaron con una dieta
CE-2 que contenía el 0,5% de colesterol (CLEA Japan
Inc.) durante 4 ó 7 días. Se alimentó al grupo de dieta normal con
CE-2 convencional durante el experimento. Cada
compuesto o vehículo (0,2 ml de aceite de maíz) por 100 g de peso
corporal se administró por vía oral diariamente durante 4 ó 7 días
desde el día en el que se inició la dieta rica en colesterol. 20 h
tras la administración final, se tomaron muestras de sangre de la
aorta abdominal de animales que no se habían sometido a ayuno con
anestesia con dietil éter. Se midió el colesterol en suero mediante
un procedimiento enzimático usando la prueba E de colesterol de Wako
(Wako Pure Chemical Industries). La actividad de los compuestos de
prueba se expresa como el porcentaje de reducción del compuesto de
prueba basándose en la comparación con el aumento de colesterol
total tratado sólo con dieta rica en colesterol sin tratamiento.
Los compuestos de prueba con el valor de rotación óptica en los
compuestos 1-58 se evaluaron como los compuestos
quirales. El resultado se muestra en la tabla siguiente. Cada valor
en la tabla muestra el porcentaje de cambio y el valor negativo
indica la acción hipocolesterolémica
positiva.
positiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar la estabilidad del
C-glucósido, se comparó la estabilidad biológica del
derivado de C-alilo (A) y el derivado de
O-alilo (B) frente a
\alpha-N-acetil-D-galactosaminidasa
como glucosidasa según el procedimiento de Mark von Itzstein (Org.
Lett., 1999, 1, 443-446).
- enzima;
- \alpha-N-acetil-galactosaminidasa
- \quad
- 0,32 unidades (1,69 unidades/ml de BSA al 0,1% que contiene tampón citrato de sodio 0,5 M)
- disolvente;
- tampón ácido cítrico (pD=3) 0,6 ml
- temperatura;
- 35ºC
- procedimiento;
- se disolvió el sustrato (2 mg) en tampón ácido cítrico (0,6 ml) y se añadió \alpha-N-acetil-galactosaminidasa (0,32 unidades). Se determinó el espectro de RMN a cada tiempo constante y se determinó el contenido de los sustratos restantes.
El resultado de los sustratos restantes se
muestra en la tabla 14.
A partir de los resultados anteriores, se
hidrolizó claramente el 78% del derivado de O-alilo
(B) tras 24 h. El derivado de C-alilo (A), enlace
éter sustituido por enlace C-C, no se vio afectado
por la enzima tal como se esperaba y no se observó formación de la
degradación tras 24 h.
Ejemplo
Se proporcionan los siguientes ejemplos.
Referencia
1
Referencia
1-a
Se añadieron 50 ml de 9-BBN
(disolución de tetrahidrofurano 0,5 M) a una disolución del
compuesto (1-2) (5,37 g) en tetrahidrofurano (70
ml) y se sometió la mezcla a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se añadió fosfato de potasio 3 M (10 ml) a
la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de
reacción se le añadió una disolución de
4-(terc-butildimetil-sililoximetil)bromo-benceno
(3,01 g) y PdCl_{2} (dppf) (0,73 g) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). Se agitó la mezcla
durante 18 h. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al
residuo se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución de
tetrahidrofurano 1,0 M) (15 ml). Se agitó la mezcla durante 3 h y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/hexano = 1/2) dando 3,58 g (2 etapas, 56%)
del compuesto (1-4).
Masa (ESI) m/z: 662
(M+H_{2}O)^{+}
IR (KBr): 3430 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,71(d,
J=8,8, 13,2 Hz), 3,13(d, J=2,4, 14,2 Hz),
3,32\sim3,36(m, 2H), 3,45\sim3,50(m, 1H),
3,60\sim3,74(m, 4H), 4,48\sim4,68(m, 6H),
4,80\sim4,95(m, 4H), 7,18\sim7,37(m, 24H)
Referencia
1-b
A una disolución del compuesto
(1-4) (3,6 g) en cloroformo (22,0 ml) se le añadió
dióxido de manganeso (9,65 g) y se sometió la mezcla a reflujo
durante 2 h, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró la
mezcla a través de un lecho de Celite y se evaporó dando 3,46 g
(97%) del compuesto (1-5) como un cristal
incoloro.
Masa (ESI) m/z: 660
(M+H_{2}O)^{+}
IR (KBr): 1692 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,77(d, J=8,
8,14, 2 Hz), 3,16\sim3,20(m, 1H), 3,32\sim3,36(m,
2H), 3,49(dt, J=2,0, 9,3 Hz), 3,61\sim3,66(m, 3H),
3,72(t, J=8,8 Hz), 4,46\sim4,67(m, 4H),
4,81\sim4,97(m, 4H), 7,18\sim7,41(m, 22H),
7,74(d, J=8,3 Hz), 9,95(s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(I) A una disolución del compuesto
(1-5) (3,46 g) en tolueno (54,0 ml) se le añadió un
tamiz molecular (3,46 g), una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico y p-fluoroanilina
(0,61 ml). Se sometió la mezcla a reflujo durante 1,5 h y se
filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se sometió el
residuo a la siguiente reacción sin purificación.
(II) A la disolución del compuesto obtenido
anteriormente en tolueno (54,0 ml) se le añadieron tributilamina
(5,1 ml) y cloruro de
5-(4-fluorofenil)pentanoílo (1,16 g). Tras
someter la mezcla a reflujo durante 15 h y añadir a la mezcla ácido
clorhídrico 1 N (15 ml), se agitó la mezcla durante 15 min. Se
separó la fase orgánica y se lavó con disolución saturada de
bicarbonato de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se sometió el residuo a la siguiente
reacción sin purificación.
(III) Se hidrogenó la disolución del compuesto
obtenido anteriormente en metanol-tetrahidrofurano
(5/1) (6 ml) a temperatura ambiente durante 5 h en presencia de
paladio sobre carbono al 10% (200 mg). Tras la eliminación del
catalizador y evaporar la mezcla de reacción se sometió el residuo a
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol=10/1) dando
64 mg (26%) del compuesto 2.
Masa (ESI) m/z: 554 (M+H)^{+}
IR (KBr): 3376, 1737, 1503, 1218 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
1,82\sim1,98(m, 4H), 2,65\sim2,78(m, 3H),
3,09\sim3,39(m, 7H), 3,64(d, J=5,4, 12,2 Hz),
3,77\sim3,81(m, 1H), 4,94\sim4,98(m, 1H),
6,98\sim7,05(m, 4H), 7,18\sim7,22(m, 2H),
7,30\sim7,33(m, 4H), 7,38(d, J=7,8 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una disolución del compuesto 2 (600 mg) en
diclorometano (11,0 ml) se le añadieron trietilamina (0,77 ml),
anhídrido acético (0,49 ml) y una cantidad catalítica de
4-dimetilamino-piridina. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se lavó la fase
orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/2) dando 600 mg (77%)
del compuesto 3.
Masa (ESI) m/z: 722 (M+H)^{+}
IR (KBr): 1749, 1506, 1380, 1221, 1029
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,82\sim1,84(m, 4H), 1,93(s, 3H), 1,97(s,
1,5H), 1,98(s, 1,5H), 1,99(s, 1,5H), 2,00(s,
1,5H), 2,02(s, 3H), 2,61\sim2,64(m, 2H),
2,79\sim2,82(m, 2H), 3,07\sim3,08(m, 1H),
3,56\sim3,69(m, 2H), 4,02\sim4,23(m, 2H),
4,58(d, J=2,4 Hz), 4,89\sim4,95(m, 1H),
5,03(t, J=9,3 Hz), 5,17(t, J=9,3 Hz),
6,90\sim7,007(m, 4H), 7,08\sim7,12(m, 2H),
7,18\sim7,24(m,6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 7,31 g de tetrabencilgluconolactona se le
añadieron gota a gota a -78ºC el anión litio, preparado a
partir de 6,66 g de
p-(terc-butildifenilsililoximetil)bromobenceno
y 10 ml de n-butil-litio (disolución
de hexano 1,57 M) a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 2
h y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se
sometió el residuo a la siguiente reacción sin purificación. A una
disolución del compuesto obtenido anteriormente en diclorometano (26
ml) se le añadieron trietilsilano (0,82 ml) y complejo trifluoruro
de boro-dietil éter (0,33 ml) a -50ºC. Se
agitó la mezcla durante 1,5 h. Se añadió una disolución de
bicarbonato de sodio. Se agitó la mezcla durante 1 h, y entonces se
extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando
1,48 g (15%) del compuesto (2-2).
IR (KBr): 3388, 1452, 1362, 1210, 1068, 1026
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
3,49\sim3,81(m, 4H), 4,04\sim4,96(m, 13H),
6,92\sim6,95(m, 2H), 7,09\sim7,76(m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
3-a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto
(3-1) (555 mg), p-hidroxibenzoato de
metilo (153 mg) y trifenilfosfina (394 mg) en tetrahidrofurano (5,0
ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,3 ml). Se agitó
la mezcla durante 22 h y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/hexano = 1/3) dando 180 mg (26%) del
compuesto (3-a).
IR (puro): 1713, 1605, 1434, 1359, 1248, 1164
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
3,49\sim3,77(m, 7H), 3,89(s, 3H),
4,07\sim4,11(m, 1H), 4,19\sim4,22(m, 1H),
4,51\sim4,60(m, 4H), 4,82\sim4,89(m, 2H),
4,94(s, 2H), 6,87(d, J=8,8 Hz, 2H),
7,15\sim7,36(m, 20H), 7,96(d, J=8,8 Hz, 2H)
\newpage
Referencia
3-b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 10 mg de hidruro de aluminio
y litio en 5 ml de éter se le añadieron 180 mg del compuesto
(3-a) en 5 ml de éter a 0ºC. Tras agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 min, se añadieron agua (2,0 ml) y
una disolución de hidróxido de sodio al 15% (0,5 ml) y se filtró la
suspensión resultante a través de un lecho de Celite. Tras la
eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano
= 1/1) dando 160 mg (93%) del compuesto (3-b).
Masa (ESI) m/z: 684 (M+H+Na)^{+}
IR (puro): 3442 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,56(s, 1H),
3,49\sim3,53(m, 1H), 3,60\sim3,77(m, 6H),
4,08\sim4,12(m, 1H), 4,20\sim4,23(m, 1H),
4,52\sim4,61(m, 6H), 4,85(ABq, J=11,2 Hz, 2H),
4,93(s, 2H), 6,88(d, J=8,8 Hz, 2H),
7,15\sim7,36(m, 22H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
3-c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(I) A una disolución del
4-(2,3,4,6-tetra-o-bencil-\beta-D-glucopiranosil)tolueno
(0,3 g) en tetracloruro de carbono (3 ml) se le añadió NBS (0,9 mg)
y peróxido de benzoílo (0,05 g). Se sometió la mezcla a reflujo
durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió éter
(30 ml) a la mezcla. Se eliminaron por filtración las sales
resultantes mediante aspiración. Se concentró el filtrado y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/hexano = 1/8).
(II) A una disolución de bromuro (224 mg)
obtenido anteriormente en dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadió
bicarbonato de sodio (45 mg). Tras agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h y 100ºC durante 4 h, se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (30 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente
a presión reducida dio el compuesto (1-14) (2
etapas, 26%).
Masa (m/z): 436 (M^{+}), 394, 307, 273, 245,
214, 163, 135, 105, 77, 51(BP)
IR (puro): 2914, 1641, 1437, 1257, 1017, 954,
708 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{2}, 400 MHz) \delta:
1,96, 1,97, 2,06(12H, cada uno, s), 3,75\sim5,40(7H,
m), 7,96\sim8,02(4H, ABq), 10,06(1H, s)
\newpage
Ejemplo
3
(I) A una disolución del compuesto
(4-4) (3,19 g) en acetona (22,0 ml) se le añadieron
2-bromo-2-metilpropionato
de etilo (0,77 ml) y carbonato de potasio (0,97 g). Se sometió la
mezcla a reflujo durante 40 h, se filtró y se concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/hexano = 1/3).
(II) Se hidrogenó una disolución del compuesto
18 (2,93 g) obtenido anteriormente en
etanol-tetrahidrofurano (1/1) (40 ml) a temperatura
ambiente durante 3 h en presencia de paladio sobre carbono al 10%
(0,3 g). Tras la eliminación del catalizador, se evaporó el
filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) dando 1,21 g (2 etapas,
51,8%) del compuesto 18.
A una disolución del compuesto 18 (400 mg) en
tetrahidrofurano-agua (5/1) (3 ml) se le añadió
hidróxido de litio (50 mg). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 8 h y se añadió ácido clorhídrico 1 N para ajustar
hasta pH 3. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 5/1) dando 377 mg (3
etapas, 51,0%) del compuesto 19.
Masa (ESI) m/z: 636
(M-H)^{-}
IR (KBr): 3400, 1722, 1503 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 1,53(s, 6H),
1,81\sim1,95(m, 4H), 2,65\sim2,68(m, 2H),
2,72\sim2,78(m, 1H), 3,09\sim3,41(m, 7H),
3,62\sim3,66(m, 1H), 3,77\sim3,82(m, 1H),
4,81(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,85(d, J=9,3 Hz, 2H),
6,97\sim7,02(m, 2H), 7,18\sim7,22(m, 4H),
7,30(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38(d, J=8,3 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto 2 (300 mg), radical
libre de
2,2,6,6-tetrametil-1-piperodiniloxi
(10 mg) y bromuro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (6,6 ml) se le
añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (6,6 ml) e
hipoclorito de sodio (6,6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 h y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
10/1) dando 90 mg (29,4%) del compuesto 17.
Masa (ESI) m/z: 566
(M-H)^{-}
IR (KBr): 3388, 1737, 1509 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
1,82\sim1,97(m, 4H), 2,65\sim2,68(m, 2H),
2,71\sim2,79(m, 1H), 3,12\sim3,24(m, 3H),
3,34\sim3,52(m, 3H), 3,62\sim3,68(m, 1H),
4,84(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,98\sim7,05(m, 4H),
7,18\sim7,21(m, 2H), 7,29\sim7,37(m, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-a
A una disolución de
D-p-hidroxifenilglicina (16,7 g) en
hidróxido de sodio 2 N (50 ml) se le añadió una disolución de
sulfato de cobre (12,5 g) en agua (100 ml). Se agitó la mezcla a
60ºC durante 1 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se
añadieron hidróxido de sodio 2 N (50 ml), metanol (50 ml) y bromuro
de bencilo (13,0 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 20 h. Se recogieron las sales resultantes mediante
aspiración, se lavaron con agua y acetona y se disolvió el residuo
en ácido clorhídrico 1 N (300 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 h. Se recogieron las sales
resultantes mediante aspiración, se lavaron con agua y acetona y se
secaron dando 13,18 g (51,3%) del compuesto
(8-2).
Masa m/z: 212
(M-45)^{+}, 122, 91(base), 65
IR (KBr): 3022, 1587, 1509, 1389, 1248, 1008
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 5,07(s,1H),
5,16(s,2H), 7,12(d, J=6,8 Hz, 2H),
7,34\sim7,48(m, 5H), 7,45(d, J=6,8 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-b
A una disolución del compuesto
(8-2) (12,53 g) en
tetrahidrofurano-agua (140 ml) se le añadieron
trietilamina (16,4 ml) y bicarbonato de
di-terc-butilo (13,5 ml) a 0ºC. Tras
agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se concentró
la mezcla a presión reducida. Se añadió el residuo con disolución de
ácido cítrico al 10% hasta pH 4 y se extrajo con acetato de etilo
(100 ml X 3). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml X 3),
salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Tras la eliminación
del disolvente orgánico a presión reducida, se obtuvieron 17,4 g
(cuantitativos) del compuesto (8-3).
Masa m/z: 357 (M^{+}), 331, 301, 283, 256,
212, 148, 120, 91(base)
IR(KBr): 3298, 2968, 1791, 1656, 1608,
1506, 1452, 1392, 1242, 1161 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,23(s, 9H),
5,05(sa, 3H), 6,94(d, J=8,3 Hz, 2H),
7,32\sim7,41(m, 8H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-c
A una disolución del compuesto
(8-3) (14,4 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se le
añadieron trietilamina (5,9 ml) y cloroformiato de isobutilo (5,8
ml) a 0ºC. Tras agitar la mezcla durante 40 min, se añadió una
disolución en éter de diazometano, preparado a partir de
N,N-dimetilnitrosourea (30,0 g) y disolución de
hidróxido de potasio al 40% (100 ml). Se agitó la mezcla durante
1,5 h y entonces se extinguió con ácido acético. Se añadieron éter
(100 ml) y agua (100 ml) a la mezcla. Se lavó la fase orgánica
separada con disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml X 2),
salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. A una
disolución del residuo en tetrahidrofurano (80
ml)-agua (15 ml) se le añadió una disolución de
benzoato de plata (0,93 g) en trietilamina (8,3 ml). Tras agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó la mezcla con
éter (100 ml). Se lavó la disolución en éter con ácido clorhídrico
al 10% (50 ml X 2), agua (100 ml X 4), salmuera (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. A una disolución del residuo en
acetonitrilo (80 ml) se le añadieron DBU (7,0 ml) y bromuro de
bencilo (5,7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
4 h y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó el extracto de
acetato de etilo sucesivamente con disolución de ácido cítrico al
10% (50 ml X 2), Na_{2}CO_{3} saturado (100 ml), salmuera (100
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo/hexano = 1/2) dando 10,35 g (55,7%) del compuesto
(8-4).
Masa m/z: 461 (M^{+}), 404, 360, 314, 270,
212, 180, 121, 91, 57(base)
IR (KBr): 3394, 2956, 1731, 1689, 1500, 1290,
1224, 1149 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,51(s, 9H),
2,89\sim3,12(m, 2H), 5,10(s, 4H),
5,09\sim5,13(m, 1H), 6,99(d, J=8,8 Hz, 2H),
7,30\sim7,54(m, 12H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-d
A una disolución del compuesto
(8-4) (3,00 g) en acetato de etilo (30 ml) se le
añadió ácido clorhídrico al 17% en etanol (10 ml). Se agitó la
mezcla durante 3 h y se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadió acetato de etilo-hexano (1/4) con el fin
de que cristalizara. Se filtraron los cristales resultantes y se
secaron dando 2,46 g (95,2%) del compuesto
(8-5).
Masa m/z 361
(M-36,5)^{+}, 344, 270, 147, 121,
91(base), 65
IR (KBr): 3016, 2908, 1725, 1581, 1512, 1299,
1245, 1185 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 3,05(d,
J=6,4 Hz, 18,3 Hz, 1H), 3,27(d, J=6,4 Hz, 16,8 Hz, 1H),
4,64\sim4,65(m, 1H), 4,94\sim5,03(m, 4H),
6,89(d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15\sim7,41(m, 12H),
8,77\sim8,78(m, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-e
A una suspensión del compuesto
(8-5) (6,48 g) en acetato de etilo se le añadieron
agua (15 ml) y una disolución de carbonato de potasio 1 M para
convertirla en alcalina. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo
(30 ml X 2). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. A una disolución del residuo en
benceno (60 ml) se le añadieron trietilamina (3,6 ml) y
clorotrimetilsilano (2,7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 14 h y se filtró a través de un lecho de Celite. Se
evaporó el filtrado a presión reducida y se disolvió el residuo en
éter (65 ml) y se añadió una disolución de cloruro de
terc-butilmagnesio 2 M en éter (10,7 ml) a 0ºC y se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y entonces se añadieron
una disolución saturada de cloruro de amonio (50 ml), acetato de
etilo (50 ml) y ácido clorhídrico al 10% (50 ml) sucesivamente a
0ºC. Tras agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
1 h, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos de acetato de etilo combinados con agua (50 ml),
NaHCO_{3} saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona =
10/1) dando el compuesto objetivo como un sólido bruto. Se purificó
este sólido lavando con acetato de etilo-hexano
dando 2,50 g (60,7%) del compuesto (8-6).
Masa m/z: 253 (M^{+}), 162,91(base),
65
IR (KBr): 3184, 1749, 1698, 1540, 1410, 1248,
1100 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,84\sim2,88(d, J=1,0 Hz, 2,4 Hz, 15,1 Hz, 1H),
3,39\sim3,44(d, J=2,4 Hz, 5,4 Hz, 14,8 Hz, 1H),
4,68(d, J=4,9 Hz, 14,9 Hz, 1H), 5,08(s, 2H),
6,09(sa, 1H), 6,97(d, J=2,9 Hz, 7,8 Hz, 2H),
7,28\sim7,44(m, 7H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-f
A una disolución del compuesto
(8-6) (1,00g) en diclorometano (10 ml) se le
añadieron trietilamina (0,8 ml), ácido
4-fluorofenilbórico (1,11 g) y acetato de cobre
(0,75 g). Se sometió la mezcla a reflujo durante 48 h y se evaporó
a presión reducida. Se repartió el residuo en acetato de etilo (50
ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
(50 ml x 3). Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados
sucesivamente con agua (50 ml), ácido clorhídrico al 10% (50 ml),
disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50
ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (benceno/éter = 12/1) dando un sólido, que se recristalizó en
acetato de etilo-hexano dando 1,06 g (77,3%) del
compuesto objetivo (8-26).
Masa m/z: 347 (M^{+}), 256, 210, 137,
91(base), 65
IR (KBr): 1731, 1620, 1506, 1380, 1242
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,93(d,
J=3,0 Hz, 15,2 Hz, 1H), 3,52(d, J=5,4 Hz, 15,2 Hz, 1H),
4,93(d, J=2,4 Hz, 5,4 Hz, 1H), 5,05(s, 2H),
6,90\sim6,99(m, 4H), 7,24\sim7,43(m, 9H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-g
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una disolución del compuesto
8-26 (2,00 g) obtenido anteriormente en la etapa de
referencia 4-f en acetato de
etilo-metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante
9 h en presencia de paladio sobre carbono al 5% (0,20 g). Tras la
eliminación del catalizador a través de un lecho de Celite, se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona =
10/1) dando 1,36 g (91,9%) del compuesto
(8-27).
Masa m/z: 257 (M^{+}), 214, 120(base),
91, 58
IR (KBr): 3106, 1707, 1620, 1503, 1453, 1383,
1257, 1218 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,93(d,
J=2,4 Hz, 15,7 Hz, 1H), 3,53(d, J=5,9 Hz, 15,2 Hz, 1H),
4,94(d, J=2,9 Hz, 5,4 Hz, 1H), 5,22(s, 1H),
6,85(d, J=8,3 Hz, 2H), 6,93(s, J=8,8 Hz, 2H),
7,23\sim7,27(m, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-h
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto
(8-27) (0,35 g) en diclorometano (10 ml) se le
añadieron piridina (0,12 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,26 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h y se vertió en agua
enfriada con hielo (20 ml). Se extrajo la mezcla resultante con
acetato de etilo (30 ml X 2). Se lavaron los extractos de acetato
de etilo combinados con ácido clorhídrico al 10% (20 ml), disolución
saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), salmuera (30 ml), se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo/hexano = 1/3) dando 0,48 g (90,7%) del compuesto
objetivo
(8-28).
(8-28).
Masa m/z: 389 (M^{+}), 347, 252, 214, 186,
137, 119(base), 69
IR(KBr): 1734, 1509, 1416, 1383, 1248,
1212, 1131, 900 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,94(d,
J=2,5 Hz, 15,2 Hz, 1H), 3,16(d, J=5,9 Hz, 15,2 Hz, 1H),
5,04(d, J=2,5 Hz, 5,4 Hz, 1H), 6,98(t, J=8,8 Hz, 2H),
7,21\sim7,25(m, 2H), 7,31(d, J=2,0 Hz, 6,8 Hz, 2H),
7,45(d, J=2,2 Hz, 6,8 Hz, 2H)
\newpage
Referencia
4-i
A una disolución del compuesto
(8-28) (0,32 g) en tetrahidrofurano (4,1 ml) se le
añadió 9-BBN 0,5 M en tetrahidrofurano (3 ml) y se
sometió la mezcla a reflujo durante 6 h. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente se añadieron una disolución de fosfato de
potasio 3 M (0,6 ml), tetrahidrofurano (4,7 ml), el compuesto
obtenido en la referencia 4-h (0,22 g) y PdCl_{2}
(dppf) (0,042 g) a la mezcla y se agitó la mezcla resultante a 50ºC
durante 16 h. A la mezcla se le añadieron agua (30 ml) y acetato de
etilo (30 ml) y se filtró la mezcla resultante a través de un lecho
de Celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (30 ml X 2).
Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados con agua
(30 ml X 2) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano
= 1/4) dando 0,209 g (45,4%) del compuesto
(8-29).
Masa (ESI) m/z: 800 (M+Na(23))^{+}
IR (KBr): 2896, 1746, 1509, 1377, 1095, 1068,
750 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,69\sim2,75(d, J=7,8 Hz, 14,7 Hz, 1H), 2,89(d,
J=2,5 Hz, 15,1 Hz, 1H), 3,12(d, J=1,5 Hz, 14,2 Hz, 1H),
3,30\sim3,37(m, 2H), 3,46\sim3,53(m, 2H),
3,59\sim3,74(m, 8H), 4,45\sim4,64(m, 4H),
4,81\sim4,94(m, 5H), 6,90(t, J=8,8 Hz, 2H),
7,19\sim7,35(m, 26H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-j
A una disolución de diisopropilamida de litio 2
M (1,3 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió una disolución
del compuesto (8-29) (1,00 g) en tetrahidrofurano
(1,5 ml) a -78ºC y se agitó la mezcla durante 1 h y se
añadió una disolución de acrilato de metilo (0,132 g) en
tetrahidrofurano (2 ml) a la mezcla. Se agitó la mezcla resultante
durante 0,5 h y se extinguió la mezcla con disolución saturada de
cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml
X 2). Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados con
agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4) dando 0,793
g (71,8%) del compuesto (8-30).
Masa (ESI) m/z: 864 (M+1)^{+}
IR (KBr): 2854, 1740, 1509, 1452, 1362, 1215,
1140, 1098 cm^{-1}
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,19\sim2,23(m, 2H), 2,47\sim2,59(m, 2H),
2,72(d, J=8,8 Hz, 14,6 Hz, 1H), 3,04\sim3,13(m,
2H), 3,30\sim3,37(m, 2H), 3,42\sim3,48(m, 1H),
3,64(s, 3H), 3,61\sim3,74(m, 4H),
4,47\sim4,63(m, 5H), 4,81\sim4,94(m, 4H),
6,90(t, J=8,8 Hz, 2H), 7,15\sim7,35(m, 26H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4-k
A una disolución del compuesto
(8-30) (1,75 g) en
tetrahidrofurano-metanol (20 ml) se le añadieron
agua (5 ml) e hidróxido de litio (0,084 g). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 h. Se acidificó la mezcla de
reacción mediante la adición de ácido clorhídrico al 10% y se
extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). Se concentraron los
extractos de acetato de etilo combinados a presión reducida y se
pasó el residuo a través de una columna de gel de sílice corta
(acetato de etilo/hexano = 1/1) dando el producto bruto que se
sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. A una
disolución del compuesto obtenido anteriormente en diclorometano
(8,4 ml) se le añadió cloruro de oxalilo 2 M (0,84 ml) en
diclorometano y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
16 h. La eliminación del disolvente orgánico dio el cloruro de ácido
bruto. A una suspensión de cloruro de cinc (0,368 g) en
tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparado a partir de
magnesio (0,084 g) y 4-bromofluorobenceno (0,47 g)
en tetrahidrofurano (8 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h y se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,068 g) a 10ºC.
Tras agitar la mezcla durante 5 min, se añadió el cloruro de ácido
obtenido anteriormente en tetrahidrofurano (7 ml). Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se
extinguió con ácido clorhídrico al 10% (20 ml). Se extrajo la
mezcla con acetato de etilo (50 ml X 2). Se lavó la fase orgánica
con agua (50 ml X 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano =
1/5) dando 0,910 g (73,7%) del compuesto
(8-31).
Masa (ESI) m/z: 551
(M+Na(23)+1)^{+}
IR (KBr): 2920, 1746, 1690, 1610, 1310, 1280,
1240, 1100 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,23\sim2,42(m, 2H), 2,72(d, J=8,8 Hz, 14,7 Hz, 1H),
3,09\sim3,74(m, 11H), 4,46\sim4,63(m, 4H),
4,66(d, J=2,5 Hz, 1H), 4,81\sim4,94(m, 4H), 6,91 (t,
J=8,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,33\sim7,89(m,
26H), 7,96\sim8,00(m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto
(8-31) (0,27 g) en diclorometano (5,4 ml) se le
añadió tribromuro de boro 1 M en diclorometano (1,8 ml) a
-78ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se vertió la
mezcla en agua helada (30 ml) y se extrajo con cloroformo (30 ml X
3). Se lavaron los extractos de cloroformo combinados sucesivamente
con agua (50 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio (50
ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 8/1) dando 0,147 g
(89,1%) del compuesto (26).
Masa (ESI) m/z: 568 (M+1)^{+}
IR (KBr): 3400, 2902, 1737, 1680, 1596, 1506,
1386, 1224, 1152, 1134, 1086 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
2,28\sim2,34(m, 2H), 2,74(d, J=8,3 Hz, 14,6 Hz, 1H),
3,09\sim3,39(m, 10H), 3,64(d, J=5,3 Hz, 11,7 Hz,
1H), 3,78(d, J=2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 4,95(d, J=2,4 Hz,
1H), 7,01\sim7,05(m, 2H), 7,22\sim7,26(m, 2H),
7,27\sim7,38(m, 6H), 8,06\sim8,10(m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una disolución del compuesto
(8-32) (0,061 g) en diclorometano (0,6 ml) se le
añadió el compuesto (26) (0,115 g) en diclorometano (2,8 ml) a
-20ºC y se agitó la mezcla durante 2 h. Se extinguió la
mezcla mediante la adición de metanol (2 ml) y se agitó durante 1
h. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y ácido clorhídrico al 10%
(30 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30
ml X 3). Se lavó la fase orgánica con agua (30 ml X 3) y salmuera
(50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol = 10/1) dando 0,089 g (77,1%) del
compuesto (22).
Masa (ESI) m/z: 570 (M+1)^{+}
IR(KBr) 3370, 2902, 1725, 1506, 1389,
1218, 1083, 1011 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
1,88\sim1,99(m, 4H), 2,76(d, J=8,3 Hz, 14,2 Hz, 1H),
3,09\sim3,40(m, 7H), 3,64(d, J=5,4 Hz, 11,5 Hz,
1H), 3,79(d, J=2,0 Hz, 11,7 Hz, 1H), 4,65(dt, J=4,8
Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,85(d, J=2,0 Hz, 1H),
7,00\sim7,09(m, 4H), 7,29\sim7,40(m, 8H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto
(8-29) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió
diisopropilamida de litio 2 M (0,6 ml) en tetrahidrofurano a
-78ºC y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadieron
1,8 ml de DMPU
(1,3-dimetil-3,4-5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona)
a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 min. A la mezcla de
reacción se le añadió bromuro de 4-fluorocinamilo
(0,111 g) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y se agitó la mezcla
resultante durante 30 min. Se extinguió la mezcla de reacción con
una disolución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (50 ml X 2). Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con agua (50 ml X 3), salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/hexano = 1/5) dando 0,253 g (64,4%) del compuesto
(8-33).
Masa (ESI) m/z: 934 (M+Na(23))^{+}
IR (KBr): 2890, 1746, 1509, 1383, 1359, 1224,
1137, 1098 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,63\sim2,88(m, 3H), 3,12(d, J=1,9 Hz, 14,7 Hz, 1H),
3,20\sim3,38(m, 4H), 3,47\sim3,48(m, 1H),
3,59\sim3,74(m, 5H), 4,45\sim4,63(m, 4H),
4,65(d, J=2,4 Hz, 1H), 4,81\sim4,94(m, 4H),
6,12(dt, J=6,8 Hz, 14,6 Hz, 1H), 6,45(d, J=14,7 Hz,
1H), 6,90(t, J=8,8 Hz, 2H), 6,95(t, J=8,7 Hz, 2H),
7,14\sim7,35(m, 28H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se hidrogenó una disolución del compuesto
(8-33) (0,23 g) en
metanol-tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura
ambiente durante 5 h en presencia de paladio sobre carbono al 5%
(0,115 g). Tras la eliminación del catalizador a través de un lecho
de Celite, se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
9/1) dando 0,113 g (81,1%) del compuesto (25).
Masa (ESI) m/z: 554 (M+1)^{+}
IR (KBr): 3394, 2908, 1737, 1506, 1386, 1218,
1089 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
1,88\sim1,95(m, 4H), 2,66(t, J=7,3 Hz, 2H),
2,75(d, J=8,3 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,09\sim3,40(m,
7H), 3,64(d, J=5,8 Hz, 11,7 Hz, 1H), 3,78(d, J=2,5 Hz,
11,7 Hz, 1H), 4,91(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,97\sim7,04(m,
4H), 7,18\sim7,33(m, 6H), 7,38(d, J=8,3 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-(+)-2,10-alcanforsultama (0,89
g) en tolueno (14 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,182 g) a 0ºC
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. A la
mezcla de reacción se le añadió
5-cloro-5-oxo-valerato
de metilo (0,816 g) y se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante
la adición de cloruro de amonio saturado (40 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (50 ml X 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona =
40/1, entonces acetato de etilo/hexano = 1/2) dando 1,30 g (91,8%)
del compuesto (11-3).
Masa m/z: 343 (M^{+}), 312, 279,
129(base), 101
IR (KBr): 2944, 1720, 1689, 1440, 1413, 1389,
1335, 1215, 1050 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,97(s, 3H),
1,16(s, 3H), 1,35\sim1,41(m, 2H),
1,87\sim2,12(m, 7H), 2,39(t, J=8,3 Hz, 2H),
2,78(t, J=7,4 Hz, 2H), 3,46(q, J=4,4 Hz, 2H),
3,67(m, 3H), 3,85\sim3,88(m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
5-b
A una disolución de tetracloruro de titanio
(0,23 ml) en diclorometano (10 ml) se le añadió tetraisopropóxido
de titanio (0,2 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 5 min. Se
añadió el compuesto (11-3) (0,65 g) en diclorometano
(3,5 ml) a la mezcla y se agitó durante 5 min. Se añadió
diisopropiletilamina (0,72 ml) a la mezcla y se agitó durante 1 h y
entonces se enfrió hasta -20ºC. Se añadió
(1Z)-1-aza-2-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)eteno
(1,15 g) en diclorometano (3,5 ml) a -20ºC y se agitó la
mezcla resultante durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción
mediante la adición sucesiva de ácido acético (1 ml) en
diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico al 10% (30 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con agua (50 ml), disolución saturada de bicarbonato
de sodio (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona = 50/11 entonces
acetato de etilo/hexano = 1/2) dando 0,708 g (61,1%) del compuesto
(11-10).
Masa m/z: 622 (M+2)^{+}, 620 (M^{+}),
343, 278, 200, 135, 95
IR (KBr): 3376, 2944, 1734, 1683, 1509, 1437,
1269, 1131, 1059, 1008 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,95(s, 3H),
0,95(s, 3H), 1,24\sim1,39(m, 2H),
1,60\sim2,04(m, 5H), 2,28\sim2,33(m, 2H),
3,45\sim3,57(m, 3H), 3,62(s, 3H),
3,79\sim3,91(m, 1H), 4,56(t, J=9,3 Hz, 1H),
4,95(d, J=10,2 Hz, 1H), 6,34\sim6,38(m, 2H),
6,71\sim6,76(m, 2H), 7,17(d, J=8,3 Hz, 2H),
7,41(d, J=8,3 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
5-c
A una disolución del compuesto
(11-10) (0,52 g) en tolueno (10 ml) se le añadió BSA
(N,O-bistrimetilsililacetamida, 0,41 g) a 50ºC y se
agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio 1 M (0,84 ml) en tetrahidrofurano y se agitó la
mezcla resultante a 50ºC durante 3 h. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se extinguió la mezcla con metanol (1 ml). Se agitó la
mezcla durante 5 min y entonces se añadió ácido clorhídrico al 10%
(15 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml X 2). Se
lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (50 ml), disolución
saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/hexano= 1/3) dando 0,227 g (66,7%) del compuesto
(11-11).
Masa m/z: 407 (M+2)^{+}, 405 (M^{+}),
270, 208, 169, 129(base), 95
IR (KBr): 2938, 1758, 1503, 1440, 1371, 1233,
1101 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
2,21\sim2,56(m, 2H), 2,49\sim2,61(m, 2H),
3,08\sim3,12(m, 1H), 3,67(s, 3H), 4,66(d,
J=2,5 Hz, 1H), 6,92\sim6,97(m, 2H),
7,18\sim7,22(m, 4H), 7,51(d, J=1,9 Hz, 6,3 Hz,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
6
A una disolución del compuesto
(11-11) (575 mg) y
3-(2,3,4,6-tetra-o-bencil-\beta-D-glucopiranosil)-1-propeno
(1,2 g) en trietilamina (5 ml) se le añadieron
tri-o-tolilfosfina (43 mg) y acetato
de paladio (16 mg). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 13 h. Se
enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo (50 ml) y se lavó la fase de acetato de etilo con ácido
clorhídrico al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4) dando
1,1 g (87,0%) del compuesto (12-4).
Este compuesto puede usarse como un producto
intermedio para la síntesis del compuesto representado en la
fórmula general (I) en la referencia 4-1,
4-j y 4-k, y ejemplo 5, 6, 7 y
8.
Masa (ESI) m/z: 890 (M+1)^{+}
IR (puro): 3016, 2896, 1741, 1503, 1371, 1215,
1092, 831, 747 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,23(q,
J=7,8 Hz, 2H), 2,44-2,60(m, 4H),
3,11(m, 1H), 3,33-3,44(m, 3H),
3,58-3,75(m, 4H), 3,66(s, 3H),
4,54-4,94(m, 9H), 6,38(m, 2H),
6,91-7,32(m, 28H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de sodio (4,5 mg) en
DMF (N,N-dimetilformamida, 1 ml) se le añadió
2,3,4,6-o-tetrabencil-1-desoxi-\beta-D-glucopiranosilmetanol
(62 mg) en DMF (3 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 20 min. Se
añadió
(4S,3R)-4-[4-(3-bromopropil)fenil]-3-[(3S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-azetidin-2-ona
(57 mg) en DMF (3 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua
enfriada con hielo (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml
X 2). Se lavó la fase orgánica con agua (30ml X 2) y salmuera (40
ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se
hidrogenó una disolución del residuo en
tetrahidrofurano-metanol (1/1) (10 ml) a temperatura
ambiente durante 9 h en presencia de paladio sobre carbono al 5%
(50 mg). Tras la eliminación del catalizador se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) dando 43 mg
(61,2%) del compuesto 50.
Masa (ESI) m/z: 628 (M+1)^{+}
IR (puro): 3388, 2902, 1734, 1509, 1389, 1218,
1080 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD):
1,87-1,97(m, 6H), 2,73(t, J=7,4 Hz,
2H), 3,10-3,5(m, 1H),
3,12-3,39(m, 5H),
3,52-3,57(m, 2H),
3,53-3,69(m, 2H), 3,78(d, J=2,0 Hz,
10,7 Hz, 1H), 3,87(d, J=1,0 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,64(ta,
1H), 4,85(d, J=2,5 Hz, 1H),
7,00-7,09(m, 4H),
7,27-7,37(m, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
8-a
A una disolución de
3-(4-bromofenil)-3-oxo-N-fenilpropanamida
(950 mg) en etanol-diclorometano (3:1, 4 ml) se le
añadió catalizador de RuCl_{2}[(S)-BINAP]
(dicloro[(S)-(-)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio(II))
(12 mg). Se hidrogenó la mezcla de manera asimétrica y catalítica a
100ºC durante 6 h bajo una atmósfera de H_{2} de 5 atm. Tras
enfriar hasta temperatura ambiente se concentró la mezcla. Se
recogieron los cristales resultantes y se secaron dando 725 mg
(rendimiento del 76%, rendimiento asimétrico del 99% e.e.) del
compuesto (19-6).
p.f. = 210-212ºC
[\alpha]^{D}: +33,0 (c= 1,0, THF)
Masa m/z: 319 (M^{+}), 183, 157, 135,
93(base), 65
IR(KBr): 3316, 1614, 1599, 1530, 1443,
1368, 1065, 693 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (DMSO): 2,69(dd, J=4,4 Hz,
14,2 Hz, 1H), 2,77(dd, J=8,8 Hz, 14,2 Hz, 1H), 5,16(n,
1H), 5,69(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,3 Hz, 1H),
7,40(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,46(d, J=8,3 Hz, 2H),
7,64(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,69(d, J=7,8 Hz, 2H).
Referencia
8-b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto
(19-6) (500 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) se le
añadieron DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) (0,67 ml) y
PPh_{3} (479 mg) a -78ºC. Se calentó lentamente la
mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se
concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5 a 1/2)
dando 260 mg (55,2%) del compuesto 19-7.
p.f. = 113-115ºC
[\alpha]^{D}: -146,0 (c= 1,0,
CHCl_{3})
Masa m/z: 301 (M^{+}), 260, 184, 103,
77(base)
IR (KBr): 1728, 1599, 1485, 1377, 1149, 828, 750
cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 2,91 (dd, J=2,9 Hz,
15,1 Hz, 1H), 3,56(dd, J=5,4 Hz, 15,1 Hz, 1H),
4,98(dd, J=2,4 Hz, 5,9 Hz, 1H),
7,04-7,52(m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Zn(Cu) (106 mg) en
tetrahidrofurano-HMPA (3:1, 4 ml) se le añadió el
compuesto (19-8) (1,0 g) y se sometió la mezcla a
reflujo durante 3 h. Se añadieron acetato de paladio (1,7 mg) y
2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo
(4,4 mg) a la mezcla a 0ºC. Tras 5 min, se añadió el compuesto
(19-7) (223 mg) y se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente. Se añadieron HCl acuoso al 10% (50 ml) y
acetato de etilo (30 ml) a la mezcla y se filtró. Se extrajo el
filtrado con acetato de etilo (50 ml X 2). Se lavó la fase orgánica
con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4) dando
480 mg (84,3%) del compuesto (19-9).
p.f. = 95-97ºC
[\alpha]^{D}: -61,2 (c = 1,0,
CHCl_{3})
ESI-MS (m/z): 796
(M+Na)^{+}, 774 (M+1)^{+}
IR(KBr): 2854, 1749, 1599, 1497, 1452,
1371, 1212, 1068 cm^{-1}
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,71-1,75(m, 1H),
2,04-2,10(m, 1H),
2,63-2,74(m, 1H),
2,81-2,87(m, 1H), 2,94(dd, J=2,4 Hz,
15,1 Hz, 1H), 3,18-3,22(m, 1H),
3,29(t, J=13,1 Hz, 1H), 3,36-3,40(m,
1H), 3,53(dd, J=5,9 Hz, 15,1 Hz, 1H),
3,59-3,75(m, 4H),
4,55-4,66(m, 4H),
4,80-4,88(m, 4H),
4,96-4,98(m, 1H), 7,02(t, J=6,8 Hz,
1H), 7,14-7,37(m, 28H).
Esta invención se refiere a compuestos de
\beta-lactama novedosos que son metabólica e
hidrolíticamente estables frente a
\beta-glucosidasas, ácidos y bases y que tienen
C-glucósidos en las moléculas y ejercen efectos
fuertes de reducción del colesterol en plasma y útiles como agentes
hipolipidémicos en plasma.
Claims (7)
1. Híbrido de \beta-lactama y
C-glucósido de la siguiente fórmula general (I);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, A_{1}, A_{3} y
A_{4} son un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo
que tiene uno a cinco átomos de carbono, grupo alcoxilo que tiene
uno a cinco átomos de carbono, -COOR_{1}, una fórmula siguiente
(b);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{1} es un átomo de
hidrógeno o grupo alquilo que tiene uno a cinco átomos de carbono, o
una fórmula
siguiente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{2} es un grupo
-CH_{2}OH, grupo
-CH_{2}OC(O)-R_{1} o grupo
-CO_{2}-R_{1}, R_{3} es un grupo
-OH o grupo
-OC(O)-R_{1}, R_{4} es un
grupo
-(CH_{2})_{k}R_{5}(CH_{2})_{l}-
en el que, k y l son 0 ó 1 o número entero mayor, k+l es 10 o
número entero menor, además R_{5} significa un enlace y es un
enlace simple -, -CH=CH-, -OCH_{2}-, grupo carbonilo o
-CH(OH)-,
y uno de A_{1}, A_{3} y A_{4} en la
fórmula (I) debe ser el grupo en la fórmula (a) mencionada
anteriormente, además A_{2} es una cadena de alquilo que tiene
uno a cinco átomos de carbono, cadena de alcoxilo que tiene uno a
cinco átomos de carbono, cadena de alquenilo que tiene uno a cinco
átomos de carbono, cadena de hidroxialquilo que tiene uno a cinco
átomos de carbono o cadena de carbonilalquilo que tiene uno a cinco
átomos de carbono, n, p, q o r son 0, 1 ó 2, o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. Un procedimiento para preparar los compuestos
de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende reacciones de Staudinger o Mannich de los compuestos de
fórmula general (II);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: A_{1}, A_{2},
R_{3} y p se definen tal como se indicó anteriormente; X es un
grupo saliente tal como un átomo de halógeno o derivado de sultama
ópticamente
activo,
\newpage
y los compuestos de fórmula general (III);
en la que, A_{3}, A_{4},
R_{3}, n, q y r se definen tal como se indicó
anteriormente.
3. Un procedimiento para preparar los compuestos
de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende la reacción de los compuestos de fórmula general (IV);
en la que, n, q, r, A_{3},
A_{4} y R_{3} se definen como
anteriormente,
y los compuestos de fórmula general (V);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, A_{1}, A_{2}, p, X y
R_{3} se definen como
anteriormente,
en presencia de una base.
4. Un procedimiento para preparar los compuestos
de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende la \beta-lactamización de los compuestos
de fórmula general (VI);
en la que: n, p, q, r, A_{1},
A_{2}, A_{3}, A_{4} y R_{3} se definen como anteriormente e
Y es un derivado de sultama ópticamente
activo,
para producir los compuestos de fórmula general
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un procedimiento para preparar los compuestos
de fórmula general (VII) y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en la que, A_{1}, A_{2},
A_{4}, R_{2}, R_{3}, n, p, q y r se definen como
anteriormente; R_{7} es un enlace simple -, -CH=CH-,
-OCH_{2}-, k es un número entero mayor que 1, l es 0 ó 1 o número
entero mayor, k+l es 10 o número entero menor; que comprende la
reacción de acoplamiento de los compuestos de fórmula general
(VIII)
en la que, A_{1}, A_{2},
A_{4}, R_{3}, n, p, q y r se definen como anteriormente; Z es un
grupo saliente tal como un átomo de halógeno o triflato; k es 0 ó
un número entero 1 a
10,
y los compuestos de fórmula general (IX);
en la que, R_{2} y R_{3} se
definen como anteriormente, R_{6} es un átomo de halógeno,
-CH=CH_{2},
-CH_{2}OH.
6. Agentes hipocolesterolémicos en suero que
contienen los compuestos de fórmula general (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
7. Agentes hipocolesterolémicos en suero que
contienen en combinación los compuestos de fórmula general (I) e
inhibidores de la \beta-lactamasa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001048202 | 2001-02-23 | ||
| JP2001-48202 | 2001-02-23 | ||
| JP2001-128031 | 2001-04-25 | ||
| JP2001128031 | 2001-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294101T3 true ES2294101T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=26609978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02703861T Expired - Lifetime ES2294101T3 (es) | 2001-02-23 | 2002-02-20 | Compuestos de beta-lactama, procedimiento para producir los mismos y agentes que reducen el colesterol en suero que contienen los mismos. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045515B2 (es) |
| EP (1) | EP1362855B1 (es) |
| JP (1) | JP4229701B2 (es) |
| KR (1) | KR100721639B1 (es) |
| CN (1) | CN1273467C (es) |
| AT (1) | ATE374769T1 (es) |
| AU (1) | AU2002237522B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0206193B1 (es) |
| CA (1) | CA2438961C (es) |
| DE (1) | DE60222742T2 (es) |
| DK (1) | DK1362855T3 (es) |
| ES (1) | ES2294101T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03005073A (es) |
| PT (1) | PT1362855E (es) |
| RU (1) | RU2301799C2 (es) |
| TW (1) | TWI291957B (es) |
| WO (1) | WO2002066464A1 (es) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1373230T3 (da) | 2001-03-28 | 2005-11-07 | Schering Corp | Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2005015434A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
| WO2005044256A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| ATE369335T1 (de) * | 2003-11-10 | 2007-08-15 | Microbia Inc | 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one |
| EP1832576A1 (en) * | 2003-11-10 | 2007-09-12 | Microbia Inc. | 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones |
| AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| ATE376997T1 (de) | 2004-05-21 | 2007-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Verfahren zur herstellung von 1,4- diphenylazetidinon-derivaten |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| CN102633730A (zh) | 2004-12-03 | 2012-08-15 | 先灵公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| MX2007014172A (es) * | 2005-05-11 | 2008-04-02 | Microbia Inc | Procedimiento para la produccion de 4-bifenililacetidina-2-onas fenolicos. |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| JP2008545700A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-12-18 | マイクロビア インコーポレーテッド | ４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸類の製造方法 |
| US7696177B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| TW200738676A (en) | 2005-06-20 | 2007-10-16 | Schering Corp | Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists |
| UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057072A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW200806623A (en) * | 2005-10-05 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| JP2009528266A (ja) * | 2006-01-18 | 2009-08-06 | シェーリング コーポレイション | カンナビノイド受容体修飾因子 |
| JP4880348B2 (ja) * | 2006-04-25 | 2012-02-22 | 壽製薬株式会社 | アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤 |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| US20080070890A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Burnett Duane A | Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof |
| CN101541805A (zh) | 2006-09-15 | 2009-09-23 | 先灵公司 | 用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物 |
| CA2663502A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
| CA2663500A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
| EP2124549A4 (en) * | 2006-12-20 | 2010-01-20 | Merck & Co Inc | ANTIHYPERCHOLESTERINAMIC COMPOUNDS |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| CA2692268A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| CA2694264A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| EP2403848A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | Lipideon Biotechnology AG | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) * | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| CN104860980B (zh) * | 2015-04-23 | 2018-06-19 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
| EP3942048A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors |
| WO2020191163A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors |
| WO2025049558A1 (en) | 2023-08-29 | 2025-03-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of liver disease or metabolic disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5857360A (ja) | 1981-10-01 | 1983-04-05 | Ajinomoto Co Inc | アゼチジノン誘導体 |
| JP2525125B2 (ja) | 1991-07-23 | 1996-08-14 | シェリング・コーポレーション | 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 |
| RU2130927C1 (ru) * | 1992-09-18 | 1999-05-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения |
| US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| EP0877750B1 (en) | 1995-10-31 | 2002-06-19 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents |
| WO1997016424A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| MXPA03005019A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-25 | Avantis Pharma Deutschland Gmb | Derivados de difenilazetidinonas, metodo para su produccion farmacos que contienen estos compuestos y su uso. |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102310A patent/TWI291957B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 JP JP2002565979A patent/JP4229701B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 BR BRPI0206193A patent/BRPI0206193B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 DK DK02703861T patent/DK1362855T3/da active
- 2002-02-20 AT AT02703861T patent/ATE374769T1/de active
- 2002-02-20 CA CA2438961A patent/CA2438961C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-20 DE DE60222742T patent/DE60222742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 PT PT02703861T patent/PT1362855E/pt unknown
- 2002-02-20 ES ES02703861T patent/ES2294101T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 MX MXPA03005073A patent/MXPA03005073A/es active IP Right Grant
- 2002-02-20 WO PCT/JP2002/001481 patent/WO2002066464A1/ja not_active Ceased
- 2002-02-20 EP EP02703861A patent/EP1362855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 KR KR1020037010927A patent/KR100721639B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-20 US US10/450,171 patent/US7045515B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 CN CNB028052013A patent/CN1273467C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-20 RU RU2003128424/04A patent/RU2301799C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 AU AU2002237522A patent/AU2002237522B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2002066464A1 (ja) | 2004-06-17 |
| CN1273467C (zh) | 2006-09-06 |
| WO2002066464A1 (fr) | 2002-08-29 |
| DE60222742T2 (de) | 2008-07-17 |
| US20040063929A1 (en) | 2004-04-01 |
| DE60222742D1 (de) | 2007-11-15 |
| KR20030076690A (ko) | 2003-09-26 |
| EP1362855B1 (en) | 2007-10-03 |
| KR100721639B1 (ko) | 2007-05-23 |
| TWI291957B (en) | 2008-01-01 |
| JP4229701B2 (ja) | 2009-02-25 |
| RU2003128424A (ru) | 2005-01-27 |
| CA2438961A1 (en) | 2002-08-29 |
| DK1362855T3 (da) | 2008-01-28 |
| AU2002237522B2 (en) | 2007-08-02 |
| BRPI0206193B1 (pt) | 2016-05-24 |
| CN1492865A (zh) | 2004-04-28 |
| PT1362855E (pt) | 2007-12-04 |
| HK1060357A1 (en) | 2004-08-06 |
| EP1362855A1 (en) | 2003-11-19 |
| BR0206193A (pt) | 2004-02-03 |
| MXPA03005073A (es) | 2003-09-05 |
| US7045515B2 (en) | 2006-05-16 |
| EP1362855A4 (en) | 2005-02-23 |
| RU2301799C2 (ru) | 2007-06-27 |
| CA2438961C (en) | 2010-02-16 |
| ATE374769T1 (de) | 2007-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2294101T3 (es) | Compuestos de beta-lactama, procedimiento para producir los mismos y agentes que reducen el colesterol en suero que contienen los mismos. | |
| KR100186853B1 (ko) | 저콜레스테롤혈증제로서 유용한 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물 | |
| US7696177B2 (en) | Anti-hypercholesterolemic compounds | |
| EP2004639A2 (en) | Processes for the synthesis of azetidinone | |
| CA2624481C (en) | Anti-hypercholesterolemic compounds | |
| RU2619105C2 (ru) | Фенильное производное | |
| WO2008106900A1 (en) | Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone | |
| CA2672221A1 (en) | Anti-hypercholesterolemic compounds | |
| Couladouros et al. | Total synthesis of combretastatins D | |
| RU2639875C2 (ru) | Производное фенила | |
| HK1060357B (en) | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same | |
| JP5448420B2 (ja) | ヘキサヒドロキシジフェノイル化合物 | |
| JP2008542205A (ja) | ４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法 | |
| JP3274247B2 (ja) | 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体 | |
| Rojas-Lima et al. | Diastereoselective synthesis of spiro-β-lactams via Staudinger reaction | |
| JPH0657683B2 (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体 | |
| JP2009132650A (ja) | イソオキサゾリジン化合物 | |
| JPH0796547B2 (ja) | 新規な２―アゼチジノン誘導体 | |
| EP1817027A2 (en) | Process for preparating enantiomerically pure fluvastatin sodium and a novel polymorphic form thereof |