BRPI0209554B1 - métodos para a preparação de (s)-(+)- e (r)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5h-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, e, compostos - Google Patents
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Abstract
"métodos para a preparação de um composto, e composto". um método eficiente e de elevado rendimento para a preparação de (s)-(+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (r) (-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por resolução de (+)- 10, 11 -di-hidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica usando um anidrido de ácido tartárico.
Description
“MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE (S)-(+)- E (R)-(-)-10,ll-DI-HIDRO-10-HIDRÓXI-5H-DIBENZ[B,F] AZEPINA-5-CARBOXAMIDA, E, COMPOSTOS” A invenção refere-se a um método para a preparação de (S)-(+)- e (R) (-) -10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida.
Em anos recentes, foi prevista uma mudança significante no modo que os compostos quirais são vistos na indústria farmacêutica. Antes, muitas moléculas contendo centros assimétricos foram lançadas no mercado de drogas como misturas racêmicas. Subsequentes preocupações quanto a segurança e/ou eficácia destas drogas racêmicas tem persuadido a indústria a procurar e desenvolver drogas estereoisoméricas únicas. Estas preocupações são baseadas no conceito de que as drogas racêmicas poderíam ser consideradas como sendo 50% impuras, porque um isômero de uma dada mistura racêmica é com freqüência farmacologicamente inativa ou significativamente menos ativa do que o outro isômero; de fato, um isômero pode exercer uma ação diferente ou dar origem a efeitos laterais indesejados. Os compostos isoméricos podem sofrer diferentes processos metabólicos que complica ainda os aspectos farmacocinéticos. Consequentemente, as autoridades regulatórias de drogas tem se tomado cada vez mais cuidadosas e com freqüência demandam informação concisa sobre as propriedades e comportamento dos isômeros individuais.
Um exemplo particularmente interessante neste aspecto é o caso de oxcarbazepina (OXC), o análogo 10-ceto de carbamazepina (CBZ). Estes dois composto são estruturalmente muito similares e são atualmente usados no tratamento de epilepsia. Oxcarbazepina foi projetada para evitar a transformação metabólica oxidativa de CBZ e é reivindicada como sendo uma droga melhor tolerada (Grant, S.M. et al, Drugs, 43, 873- 888 (1992)). No entanto, oxcarbazepina sofre metabolismo rápido e completo in vivo para o derivado 10-hidróxi racêmico de oxcarbazepina, chamado "MHD" (ver (+)- MHD, Schutz, H. et al, Xenobiotica 16 (8), 769-778 (1986)) e assim representa uma droga aparentemente aquiral que sofre transformação metabólica para dar uma mistura de dois enantiômeros farmacologicamente ativos. A síntese e propriedades anticonvulsivas melhoradas de (S)-(-)-10-acetóxi-10,l l-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (BIA 2-093) e (R) (+))-10-acetóxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (BIA 2-059), ambas as drogas de isômero único especificamente projetadas para evitar esta formação de misturas racêmicas de metabólitos ativos foram descritas (Benes, J. et al, patente US 5 753 645 e Benes J. et al, J. Med. Chem. 42, 2582- 2587 (1999)). A etapa chave da síntese de compostos BIA 2-093 e BIA 2 059 envolve a resolução de 10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica ((+)- MHD) em seus estereoisômeros opticamente puros, separados, (S)-(+) 10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ((S)-(+) MHD), e (R)-(-) 10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ((R)-(-)-MHD), que são os intermediários principais.
Ambos os estereoisômeros de MHD são compostos conhecidos e são comumente usados como padrões em estudos de metabolismo de oxcarbazepina. A resolução do álcool racêmico foi previamente descrita na literatura química (Benes J. et al, J. Med. Chem. 42, 2582- 2587 (1999) e Volosov A. et al, Epilepsia, 41 (9) 1107-1111 (2000)). Estes métodos envolvem a formação de derivados de éster -mentoxiacetato diastereoisoméricos de (+) MHD; ao tomar vantagem de diferentes solubilidades destes ésteres diasteroisoméricos, a separação é possível por cristalização ffacional e subsequente hidrólise dá os estereoisômeros individualmente puros, (S)- (+) MHD e (R)- (-)-MHD. No entanto, este método foi usado para a preparação de quantidades somente bastante pequenas de cada estereoisômero e contém algumas desvantagens inerentes que excluem seu uso para a preparação de quantidades em escala piloto e, a seguir, produção industrial. Os agentes de resolução opticamente puros, necessários, (+) e (-) ácido mentoxiacético são extremamente caros e não são prontamente disponíveis em quantidades suficientemente grandes de fontes comerciais. Sua preparação a partir de (+)- ou (-) mentol opticamente puro, prontamente disponível, mais barato, pode ser considerada, mas sua preparação é enfadonha, lenta e potencialmente perigosa. Além disso, estes ácidos mentoxi acéticos requerem "ativação" a fim de reagir com (+) MHD e formam o intermediário chave ésteres de mentoxiacetato diastereoisoméricos. Esta ativação é normalmente obtida via conversão dos ácidos livres para os cloretos de ácido (estes cloretos de ácidos são novamente produtos muito caros de fontes comerciais), uma etapa sintética extra que requer o uso de reagentes halogenantes desagradáveis como, por exemplo, cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. Altemativamente, esta reação pode ser obtida usando um reagente de copulação, como por exemplo diciclohexilcarbodiimida. Este reagente é também caro, adicionalmente, é difícil manipular devido a seu ponto de fusão baixo e é indicado como um irritante potente da pele, assim colocando riscos à saúde dos trabalhadores. Com ffeqüência, são encontradas dificuldades na remoção completamente do sub-produto diciclohexiluréia do produto desejado. Uma outra e muito séria limitação deste processo é o rendimento relativamente baixo obtido do éster mentoxiacetato opticamente puro que é isolado após cristalização, em rendimentos geralmente apenas marginalmente melhores do que 20% (o rendimento máximo sendo 50% para cada isômero).
Existe, assim, na arte anterior a falta de um método seguro, econômico, confiável e eficiente (com alto rendimento) utilizável para a preparação de (S)-(+)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R)-(-)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. É um objeto da invenção prover um método melhorado para a preparação de (S)-(+)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R)-(-)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. Um outro objeto da invenção consiste em prover um método que evita as desvantagens da arte anterior.
Os requerentes verificaram agora que é possível separar os estereoisômeros de (S)-(+)-MHD e (R)-(-) MHD) a partir da mistura racêmica por meio de um processo eficiente e de alto rendimento que envolve o uso de um anidrido de ácido tartárico apropriado para resolver os estereoisômeros. Particularmente, os requerentes verificaram que o anidrido de ácido (2R, 3R)-di-Ο,Ο'- substituído tartárico pode ser usado para preparar o precursor diastereoisomérico de (S)-(+)- MHD, e o anidrido de ácido (2S,3S)-di-0,0' -substituído-tartárico pode ser usado para precipitar o precursor diastereoisomérico de (R)-(-) MHD.
De acordo com um aspecto da invenção, é provido um método para a preparação de (S)-(+)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida opticamente pura compreendendo as etapas de: (1) reação de (+)-10,11-di-hidro-l 0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido (2R,3R)-di-Ο,Ο' -substituído tartárico para dar uma mistura separável de meio-ésteres 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisoméricos de (+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo por filtração; e (3) hidrólise de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel obtido na etapa (2), preferivelmente catalisado com uma base, para dar a (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,í7azepina-5-carboxamida opticamente pura.
De acordo com outro aspecto da invenção, é provido um método para a preparação de (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida opticamente pura, compreendendo as etapas de: (1) reação de (+)- (-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido (2S,3S)-di-Ο,Ο' -substituído tartárico para dar uma mistura separável de meio-ésteres 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisoméricos; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo, preferivelmente por filtração; e (3) hidrólise de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato menos solúvel obtido na etapa (2), preferivelmente catalisado com uma base, para dar a (R)-(-)-10,l 1 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenzfà,f/azepina-5- carboxamida opticamente pura.
Mais especificamente, a invenção refere-se a um método para a preparação de (S)-(+)-10,l 1 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R)-(-)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por resolução de 10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com as oito etapas indicadas abaixo (que devem ser lidas em conjunto com o esquema de reação especificado aqui abaixo). (1) reação de (+)-10,11-di-hidro-l 0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido di-0,0'-substituído L-tartárico, como anidrido de ácido (2R,3R)-di-0,0' -substituído tartárico para dar uma mistura (substancialmente 50:50) de meio-ésteres de tartrato de diacetila diastereoisoméricos (2) precipitação de meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico menos solúvel (I) formado na etapa (1) separação por filtração; e (3) hidrólise catalisada por base de meio-éster tartrato de diacetila obtido na etapa (2) para dar a (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida opticamente pura, (4) recuperação de filtrado orgânico da etapa (2) do meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico mais solúvel; (5) hidrólise catalisada por base de meio-éster de tartrato de diacetila diastereoisomérico mais solúvel da etapa (4) para dar a (R) (-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida; (6) reação de (R) (-)-10,11-di-hidro-l 0-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida da etapa (5) com anidrido de ácido -di-O, Ο'-substituído D- tartárico como anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,0' - acetil tartárico para dar uma mistura de meio-ésteres de tartrato de diacetila diastereoisoméricos; (7) precipitação do meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico menos solúvel (II) formado na etapa (6) e separação por filtração; (8) hidrólise catalisada por base de meio-éster de tartrato de diacetila obtido na etapa (7) para dar a (R) (-)-10,11-di-hidro-l0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida opticamente pura. A etapa (1) usa anidrido de ácido (2R, 3R)- di-O,Ο'-substituído tartárico e etapa (6) usa anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,Ο'-substituído tartárico para preparação dos meio-ésteres diastereoisoméricos por adição de (±) MHD. É possível mudar a ordem das etapas de reação de modo que (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida é produzida primeiro, seguido por (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Na presente invenção, os anidridos de ácido di-O, Ο'-substituído tartárico podem ter a seguinte fórmula estrutural: onde cada R é igual e é alquila CrC6, mais preferivelmente metila, ou cada R é fenila.
Os requerentes preferem que o anidrido de ácido tartárico seja ou anidrido de ácido (2R, 3R)-di-0,0'- acetil tartárico e seu antípoda anidrido de ácido (2S, 3S) -di-Ο,Ο'- acetil tartárico; ou anidrido de ácido (2R, 3R)-di-0,0'- benzoil tartárico ou seu antípoda anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,0'-benzoil tartárico.
Estes anidridos de ácido tartárico são compostos conhecidos e podem ser facilmente preparados a partir de ácido tartárico, por exemplo, pela reação de ácido L (+)-tartárico ou D-(-) tartárico prontamente disponíveis, e baratos, respectivamente com anidrido acético sob catálise de ácido sulfurico (Shriner, R. L. et al, Organic Synthesis, Collective Volume 4, 242- 243). O uso destes compostos como agentes de resolução foi descrito em um processo não relacionado. (Varkonyi- Schlovicsko, E. et al, RO 100033 BI e J. Heterocycl. Chem. 34 (3), 1065- 1066 (1997).
As reações nas etapas (1) e (6) são preferivelmente realizadas por agitação do álcool racêmico com um excesso pequeno de anidrido de ácido tartárico apropriado (1.1 - 1.2 equivalentes molares) na presença de uma base orgânica como piridina ou trietilamina em um solvente substancialmente inerte, preferivelmente um solvente hidrocarboneto clorado como diclorometano. A reação é realizada preferivelmente em temperatura ambiente e quando a reação está completa (em tomo de uma hora), água é adicionada à mistura de reação. A mistura pode então ser agitada em temperatura ambiente durante um período de 12-18 horas, durante este tempo ocorre precipitação do meio-éster de tartrato de diacetila diastereoisomérico menos solúvel (etapa (2)). O precipitado é filtrado e é preferivelmente lavado com água (ver outra descrição abaixo) e secado para dar o meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico puro em rendimentos químicos elevados. A hidrólise do meio-éster de tartrato de diacetila diastereoisomérico puro (etapa (3)) pode ser obtida por agitação em um solvente alcoólico como, por exemplo, metanol e adição de um excesso de base inorgânica como hidróxido de sódio ou potássio, preferivelmente como uma solução aquosa diluída (2-3N) (etapas (5) e (8) são realizadas similarmente). A reação é realizada preferivelmente em temperatura ambiente e quando completa, o bitartrato de sódio precipitado é facilmente removido por filtragem e pode ser reciclado, se desejado. Água é preferivelmente adicionada ao resíduo e a mistura é deixada permanecer durante um período de 16-24 horas, durante o que o álcool opticamente puro cristaliza da mistura. O produto é removido por filtragem e lavado com água em excesso. Após secagem, é obtido ou o (S)-(+)- ou (R)-(-) antípoda opticamente puro de 10,ll-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, dependendo da forma óptica do ácido tartárico usado. Outras quantidades menores de álcool quase opticamente puro podem ser recuperadas do filtrado por extração com solvente(s) orgânico(s), como diclorometano ou uma mistura diclorometano/isopropanol, em que o álcool é solúvel. Se desejado, as culturas combinadas do álcool podem ser recristalizadas de um solvente alcoólico quente como por exemplo etanol, isopropanol ou de acetato de etila ou o álcool pode ser recristalizado de misturas de um destes solventes com um solvente clorado como diclorometano. Na permanência durante um período de 16-24 horas, o álcool opticamente puro é coletado por filtragem e, após secagem, é obtido em rendimentos químicos dentro da faixa de 80-90%. A pureza óptica do produto pode ser avaliada por polarimetria ou por HPLC usando uma coluna quiral para análise. Os álcoois obtidos por este método tem pureza óptica na faixa de 92% a 98% ou 99%. Neste relatório, a expressão " opticamente puro" inclui compostos que tem pureza óptica na faixa de 92-98% e preferivelmente 92-99%.
No ponto descrito acima, onde o precipitado é filtrado e preferivelmente lavado com água, a fase orgânica do filtrado pode ser separada e a fase aquosa pode ser extraída com um solvente orgânico como diclorometano. O solvente orgânico pode ser então secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado por destilação, preferivelmente sob pressão reduzida, para deixar um resíduo que consiste principalmente do meio-éster de tartrato de diacetila diastereoisomérico oposto (etapa (4)), que pode ser então hidrolisado (etapa 5) e subseqüentemente tratado pela mesma seqüência como descrito no processo acima usando o reagente de resolução de anidrido de ácido tartárico opticamente puro correspondente (etapas 6-8) para eventualmente prover o antípoda de álcool opticamente puro correspondente.
De acordo com outro aspecto da invenção, provê-se um método para a preparação de um composto de fórmula III: em que R\ é hidrogênio, alquila, halogenoalquila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila significa um grupo saturado alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arila significa um grupo fenila não substituído ou fenila substituída por alcóxi, halogênio ou grupo nitro, referido método compreendendo formar (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f7azepina-5-carboxamida por um método como descrito acima, então tratar a (S)-(+)-10,l l-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida para produzir o composto de fórmula III. O composto de fórmula I é preferivelmente preparado por acilação de (S)-(+)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
De acordo com outro aspecto da invenção, provê-se um método para a preparação de um composto de fórmula IV: em que Ri é hidrogênio, alquila, halogenoalquila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila significa um grupo saturado alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arila significa um grupo fenila não substituído ou fenila substituída por alcóxi, halogênio ou grupo nitro, referido método compreendendo formar (R) (-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por um método como descrito acima, então tratar a (R) (-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f7azepina-5- carboxamida para produzir o composto de fórmula IV. O composto de fórmula II é preferivelmente preparado por acilação de (R)-(-)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Os compostos de fórmulas III e IV são descritos em maiores detalhes na patente US dos requerentes no. 5753646, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência. O método pode ser usado para produzir estereoisômeros opticamente puros de qualquer um dos compostos descritos em US 5753646. Por exemplo, para produzir (S)-(-)-10-acetóxi- 10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, é possível adicionar cloreto de acetila em diclorometano a uma suspensão de (S)-(+)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e piridina em diclorometano, como descrito no exemplo 4 de US 5753646.
Os (S)-(+) - e (R)-(-)- estereoisômeros dos compostos descritos nos exemplos 4 a 17 de US 5753646 podem ser produzidos por acilação usando o halogeneto de acila apropriado. Os compostos descritos nos exemplos 18 a 23 podem ser produzidos usando o ácido carboxílico apropriado.
Usando a presente invenção, é assim possível produzir os (S) e (R)-estereoisômeros dos seguintes compostos: (1) 10-acetóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida (2) 10-benzoilóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida (3) 10-(4-metoxibenzoilóxi) -10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (4) 10- (3-metoxibenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (5) 10- (2-metoxibenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (6) 10- (4-nitrobenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (7) 10- (3-nitrobenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (8) 10- (2-nitrobenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (9) 10- (4-clorobenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (10) 10- (3-clorobenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (11) 10- (2-acetoxibenzoilóxi) -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (12) 10-propionilóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (13) 10-butirilóxi -10,1-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5- carboxamida (14) 10-pivaloilóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5- carboxamida (15) 10- [ (2-propil) pentanoilóxi] -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (16) 10- [ (2-etil) hexanoilóxi] -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (17) 10-estearoilóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5- carboxamida (18) 10-ciclopentanoilóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f7azepina- 5-carboxamida (19) 10-ciclohexanoilóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (20) 10-fenilacetóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5- carboxamida (21) 10- (4-metoxifenil) acetóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz^,f/azepina- 5-carboxamida (22) 10- (3-metoxifenil) acetóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (23) 10- (4-nitrofenil) acetóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (24) 10- (3-nitrofenil) acetóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (25) 10-nicotinoilóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (26) 10-isonicotinoilóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (27) 10-cloroacetóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (28) 10-bromoacetóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (29) 10-formilóxi -10,11-di-hidro- 5H-dibenz/b,f7azepina- 5- carboxamida (30) 10-etoxicarbonilóxi -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (31) 10- (2-cloropropionilóxi) -10,11-di-hidro- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida Estes compostos, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (como sais), podem ser usados na preparação de composições farmacêuticas compreendendo o próprio composto, ou o derivado, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições tem propriedades anticonvulsivas e podem ser usadas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico, como epilepsia.
De acordo com um outro aspecto da invenção, provê-se um composto de fórmula V: onde cada R é alquila Q a C6 (preferivelmente metila), ou cada R é fenila.
De acordo com um outro aspecto da invenção, provê-se um composto de fórmula VI: onde cada R é alquila Cj a Ce (preferivelmente metila), ou cada R é fenila. A invenção descrita aqui é exemplificada pelos seguintes exemplos de preparação. Deve-se entender que a invenção não é limitada aos detalhes exatos de operação como modificações óbvias e equivalentes serão evidentes para os versados na arte.
Exemplo 1 (±) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida racêmica A uma suspensão agitada de oxcarbazepina (10,11-di-hidro -10-oxo- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida) (172,0 g, 0,682 mol) em uma mistura de 96% de etanol (700 mL) e água (400 mL) a uma temperatura ambiente foi adicionado em porções borohidreto de sódio (20,0 g, 0,529 mol) durante dez minutos, causando a espumação da mistura de reação. Após agitar a 45 °C durante uma hora, adiciona-se acetona (150 mL) com cuidado. A mistura de reação é então evaporada (40 °C, pressão de aspirador de água) a um volume residual em tomo de 500 mL. Água (2000 mL) foi adicionada ao resíduo semi-sólido com agitação e a mistura de reação foi armazenada a 5 °C durante dezesseis horas. O produto cristalino foi filtrado, lavado com água (1000 mL) e secado em peso constante para dar (±) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida racêmica (157,8 g, 91%) de p.f. 185 - 188°C.
Exemplo 2 (S)-(+) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H- dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida Ácido L-(+)-tartárico (36,0 g, 0,24 mol) foi agitado com anidrido acético (95,3 g, 0,933 mol) a uma temperatura ambiente e duas gotas de ácido sulfurico (96%) foram adicionadas. Após dois minutos, uma reação exotérmica começou e a temperatura se elevou a 80 °C. A mistura de reação foi então aquecida em refluxo durante dez minutos, quando então os componentes voláteis foram removidos por evaporação (70 °C, pressão de aspirador de água). A uma massa semi-cristalina restante foi adicionado tolueno (50 mL) e a evaporação foi repetida sob as mesmas condições. Mais tolueno (50 ml) foi adicionado ao resíduo, seguido por evaporação sob as mesmas condições. A um resíduo semi-cristalino resultante (aproximadamente 52,0 g) foi adicionado diclorometano (500 mL) seguido por (±) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida racêmica (50,8 g, 0,2 mol), piridina (17,5 g, 0,221 mol) e 4-dimetilaminopiridina (1,0 g, 0,008 mol). A mistura de reação foi agitada a uma temperatura ambiente durante quarenta minutos quando então água (350 mL) foi adicionada e a solução marrom claro resultante foi agitada durante doze horas a 18 °C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (5 x 50 mL) e secado até peso constante para dar o meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico cristalino intermediário (I) (46,03 g, 98% com base em um diastereoisômero) de p.f. 228 - 229 °C. ( [a]D20 = -37° (c = 1, piridina)). O filtrado foi subseqüentemente usado para a preparação de (R)-(-)-MHD (Exemplo 3). A uma suspensão agitada deste meio-éster tartrato de diacetila (46,0 g, 0,098 mol) em metanol (270 mL) a uma temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso (3N, 133 mL, 0,4 mol) e a mistura resultante foi agitada durante trinta minutos, quando então o bitartrato de sódio precipitado foi filtrado e lavado com metanol (40 mL). O metanol foi removido do filtrado combinado por evaporação (45 °C, pressão de aspirador de água) e água (400 mL) foi adicionada ao resíduo. Após permanecer a 18 °C durante dezesseis horas, o produto cristalino foi filtrado, lavado com água (2 x 50 mL) e secado até peso constante para dar um sólido branco (21,73 g, 87,4%). Os filtrados combinados foram extraídos com 10% de uma solução de isopropanol/diclorometano; os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. Evaporação dos solventes (40 °C, pressão de aspirador de água) deu uma outra colheita do mesmo produto (2,14 g, 8,6%). As culturas combinadas foram dissolvidas em etanol quente (115 mL) e deixadas permanecer a 5 °C durante dezesseis horas. O produto cristalino foi filtrado, lavado com etanol frio (25 mL) e secado até peso constante para dar (S)-(+) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (20,90 g, 84%) de p.f. 187 -189 °C. ( [oc]D20 = 189° (c = 1, piridina), correspondente a 96% de pureza óptica, confirmada por HPLC quiral) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5pm, (Merck), Fluxo: 0,75 mL/min, Fase Móvel: 0,1 M solução aquosa de Na2HP04/metanol 8:2 (pH = 7,0), amostra 10 pmL de 0,2 mg análito/mL de fase móvel, detecção de UV a 254 nm, tempo de retenção de (S)-(+)-álcool 9,60 min).
Exemplo 3 (R)-(-) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H- dibenz/b,17azepina- 5-carboxamida O filtrado do exemplo 2 foi separado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída por 10% de uma solução de isopropanol/diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Evaporação do solvente (40 °C, pressão de aspirador de água) deu um resíduo consistindo principalmente do meio-éster tartrato de diacetila diastereoisomérico opticamente impuro oposto (aproximadamente 48,0 g). A uma suspensão agitada deste meio-éster tartrato de diacetila opticamente impuro (48,0 g, 0,102 mol) em metanol (280 mL) a uma temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso (3N, 139 mL, 0,42 mol) e a mistura resultante foi agitada durante trinta minutos, quando então o bitartrato de sódio precipitado foi filtrado e lavado com metanol (40 mL). O metanol foi removido do filtrado combinado por evaporação (45 °C, pressão de aspirador de água) e água (350 mL) foi adicionada ao resíduo. Após permanecer a 18 °C durante dezesseis horas, o produto cristalino foi filtrado, lavado com água (2 x 50 mL) e secado até peso constante para dar um sólido branco (21,9 g, 84%). Os filtrados combinados foram extraídos com 10% de uma solução de isopropanol/diclorometano; os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. Evaporação dos solventes (40 °C, pressão de aspirador de água) deu uma outra colheita do mesmo produto (2,98 g, 11,5%). As duas culturas foram combinadas para dar (R)-(-) -10,11-di-hidro-10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida enriquecida (24,88 g, 96%). Ácido D-(-)-tartárico (17,57 g, 0,117 mol) foi agitado com anidrido acético (46,5 g, 0,455 mol) a uma temperatura ambiente e duas gotas de ácido sulfurico (96%) foram adicionadas. Após dois minutos, uma reação exotérmica foi iniciada e a temperatura se elevou a 80 °C. A mistura de reação foi então aquecida em refluxo durante dez minutos, quando então os componentes voláteis foram removidos por evaporação (70 °C, pressão de aspirador de água). A uma massa semi-cristalina restante foi adicionado tolueno (50 mL) e a evaporação foi repetida sob as mesmas condições. Mais tolueno (50 ml) foi adicionado ao resíduo seguido por evaporação sob as mesmas condições.
Ao resíduo semi-cristalino resultante (aproximadamente 26 g) foi adicionado diclorometano (250 mL) seguido por (R)-(-) 10,11-di-hidro-10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f7azepina- 5-carboxamida enriquecida (24,8 g, 0,098 mol), piridina (8,54 g, 0,108 mol) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 g, 0,004 mol). A mistura de reação foi agitada a uma temperatura ambiente durante quarenta minutos quando então água (180 mL) foi adicionada e a solução marrom claro resultante foi agitada durante doze horas a 18 °C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (5 x 30 mL) e secado até peso constante para dar o meio-éster tartrato diacetil diastereoisomérico cristalino intermediário (II) (37,21 g, 81%) de p.f. 228 - 229 °C. ( [a]D20 = 42° (c = 1, piridina)). A uma suspensão agitada deste meio-éster (37,0 g, 0,079 mol) em metanol (220 mL) a uma temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso (3N, 107 mL, 0,323 mol) e a mistura resultante foi agitada durante trinta minutos, quando então o bitartrato de sódio precipitado foi filtrado e lavado com metanol (30 mL). O metanol foi removido do filtrado combinado por evaporação (45 °C, pressão de aspirador de água) e água (270 mL) foi adicionada ao resíduo. Após permanecer a 18 °C durante dezesseis horas, o produto cristalino foi filtrado, lavado com água (2 x 30 mL) e secado até peso constante para dar um sólido branco (17,79 g, 89%). Os filtrados combinados foram extraídos com 10% de uma solução de isopropanol/diclorometano; os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. Evaporação dos solventes (40 °C, pressão de aspirador de água) deu uma outra colheita do mesmo produto (0,72 g, 3,6%). As culturas combinadas foram dissolvidos em etanol quente (70 mL) e deixadas permanecer a 5 °C durante dezesseis horas. O produto cristalino foi filtrado, lavado com etanol frio (10 mL) e secado até peso constante para dar (R)-(-) -10,11-di-hidro- 10-hidróxi- 5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida (17,84 g, 89%) de p.f. 187 -189 °C. ( [a]D20 = -193° (c = 1, piridina), correspondente a 98% de pureza óptica, confirmado por HPLC quiral) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5pm, (Merck), Fluxo: 0,75 mL/min, Fase Móvel: 0,1M de solução aquosa Na2HP04/metanol 8:2 (pH = 7,0), amostra 10 pmL de 0,2 mg análito/mL de fase móvel, detecção de UV a 254 nm, tempo de retenção de (R)-(-)-álcool 8,74 min).
Será notado que a invenção descrita acima pode ser modificada.
Claims (16)
1. Método para a preparação de um composto sendo (S)-(+)- 10,11-di-hidro-10-hidróxi-5E[-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) reação de (±)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamída racêmica com anidrido de ácido (2R.3R)-di-Ο,Ο' -substituído tartárico para dar uma mistura separável (1:1) de meio-ésteres 10-O-di-O,O’- substituído tartrato diastereoisoméricos de (+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O’- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo por filtração; e (3) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O'-substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel obtido na etapa (2) para dar a (S)-(+)-l 0,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, em que o anidrido de ácido (2R,3R), di-O,Ο'-substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Q a Cô ou cada R é fenila.
2. Método para a preparação de um composto sendo (R)-(-)- 10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,:í7azepina-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) reação de (+)- (-)-10,11 -di-hidro- 10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido (2S,3S)-di-Ο,Ο' -substituído tartárico para dar uma mistura separável de meio-ésteres 10-0-di-0,0- substituído tartrato diastereoisoméricos de (+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo por filtração; e (3) hidrólise catalisada por base de meio-éster lO-O-di-0,0'-substituído tartrato menos solúvel obtido na etapa (2) para dar a (R)-(-)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, em que o anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,0'- substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Q a Q, ou cada R é fenila.
3. Método para a preparação de um composto sendo (S)-(+)- 10,ll-di-hidfõ-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carbexamida e um composto sendo (R)-(-)-l 0,11-di-hidro- 10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) reação de (+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido (2R,3R)-di-Ο,Ο' -substituído tartárico para dar uma mistura separável (1:1) de meio-ésteres 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisoméricos de (+)-10,11-di-hidro- 10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O’- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo por filtração; e (3) hidrólise catalisada por base de meio-éster lO-O-di-0,0'-substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel obtido na etapa (2) para dar a (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (4) recuperação a partir de filtrado orgânico da etapa (2) do meio-éster 10-O-di-O,O' - substituído tartrato diastereoisomérico mais solúvel; (5) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O' - substituído tartrato diastereoisomérico mais solúvel recuperado da etapa (4) para dar a (R)-(-)-10,11 -di-hídro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida enriquecida; (6) reação de (R)-(-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida da etapa (5) com anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0, Ο'-substituído tartárico para dar uma mistura separável de meio-ésteres de 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisoméricos; (7) precipitação do meio-éster lO-O-di-Ο,Ο'- substituído-tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (6) por adição de água e separação da mesma por filtração; e (8) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O' -substituído tartrato menos solúvel obtido na etapa (7) para dar a (R)-(-)-10,l 1-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, que o anidrido de ácido (2R,3R), di-O,Ο'-substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Ci a ou cada R é fenila, e em que o anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,0'- substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Cj a C6, ou cada R é fenila.
4. Método para a preparação de um composto sendo (S)-(+)- 10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e um composto sendo (R)-(-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (1) reação de (+)-l 0,11-di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racêmica com anidrido de ácido (2S,3S)-di-0,0’ -substituído tartárico para dar uma mistura separável (1:1) de meio-ésteres lO-O-di-Ο,Ο'- substituído tartrato diastereoisoméricos de (+)-10,11-di-hidro- 10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitação de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (1) por adição de água e separação do mesmo por filtração; e (3) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O'- substituído tartrato diastereoisomérico menos solúvel obtido na etapa (2) para dar a (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida, (4) recuperação de filtrado orgânico da etapa (2) do meio-éster lO-O-di-Ο,Ο' - substituído tartrato diastereoisomérico mais solúvel; (5) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O' -substituído tartrato diastereoisomérico mais solúvel da etapa (4) para dar a (S)-(+)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida; (6) reação de (S)-(+)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida da etapa (5) com anidrido de ácido (2R, 3R)-di-0, Ο'-substituído tartárico para dar uma mistura separável de meio-ésteres de lO-O-di-Ο,Ο'- substituído tartrato diastereoisoméricos; (7) precipitação do meio-éster lO-O-di-Ο,Ο'- substituído-tartrato diastereoisomérico menos solúvel formado na etapa (6) por adição de água e separação da mesma por filtração; e (8) hidrólise catalisada por base de meio-éster 10-O-di-O,O' -substituído tartrato menos solúvel obtido na etapa (7) para dar a (S)-(+)- 10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, em que o anidrido de ácido (2R,3R), di-O,Ο'-substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Q a Cô ou cada R é fenila, e em que o anidrido de ácido (2S, 3S)-di-0,0’- substituído tartárico tem a fórmula: em que cada R é igual e é alquila Q a Cô, ou cada R é fenila.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o anidrido de ácido (2R,3R, di-O,Ο'-substituído tartárico é anidrido de ácido (2R, 3R)-di-0,0'- acetil tartárico ou anidrido de ácido (2R,3R)-di-0,0'-benzoil tartárico.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o anidrido de ácido (2S,3S)-di-0, Ο'-substituído tartárico é anidrido de ácido (2S,3S)-di-0,0'-acetil tartárico ou anidrido de ácido (2S,3S)-di-0,0- benzoil tartárico.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as etapas de acilação (1) e/ou (6) são efetuadas em diclorometano na presença de piridina.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a base usada para etapas hidrolíticas (3), (5) e (8) é hidróxido de sódio aquoso.
9. Método para a preparação de um composto de fórmula III: em que Ri é hidrogênio, alquila, halogenoalquila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia hidroearboneto reta ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila significa um grupo saturado alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arila significa um grupo fenila não substituído ou fenila substituída por alcóxi, halogênio ou grupo nitro, referido método caracterizado pelo fato de compreender formar (S)-(+)-l 0,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por um método de acordo com a reivindicação 1, 3, ou 4, então acilar a (S)-(+)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,i7azepina-5-carboxamida para produzir o composto de fórmula III.
10. Método de acordo com a reivindicação 9. caracterizado pelo fato de que (S)-(+)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida é acilado com cloreto de acetila para produzir (S)-(-)-10-acetóxi- 10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
11. Método para a preparação de um composto de fórmula IV: em que Rj é hidrogênio, alquila, halogenoalquila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila significa um grupo saturado alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arila significa um grupo fenila não substituído ou fenila substituída por alcóxi, halogênio ou grupo nitro, referido método caracterizado pelo fato de compreender formar (R) (-)-10,11-di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida por um método de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 4, então acilar a (R) (-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H~dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida para produzir o composto de fórmula IV.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que (R)-(-)-10,11 -di-hidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida é acilado com cloreto de acetila para produzir (R)-(+)-10-acetóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
13. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula V: em que cada R é alquila Ci a C6 ou cada R é fenila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que cada R é metila.
15. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula VI: em que cada R é alquila Q a Cô ou cada R é fenila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada R é metila.
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