CZ302843B6 - Zpusob a meziprodukty pro prípravu (S)-(+)- a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátu - Google Patents
Zpusob a meziprodukty pro prípravu (S)-(+)- a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302843B6 CZ302843B6 CZ20033050A CZ20033050A CZ302843B6 CZ 302843 B6 CZ302843 B6 CZ 302843B6 CZ 20033050 A CZ20033050 A CZ 20033050A CZ 20033050 A CZ20033050 A CZ 20033050A CZ 302843 B6 CZ302843 B6 CZ 302843B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- azepine
- carboxamide
- hydroxy
- dibenz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N (R)-MHD Chemical compound C1[C@@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1C(O)C(=O)OC1=O BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- -1 O-substituted tartaric acid Chemical class 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 30
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 10
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N [(5r)-11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- JXXURQWKKCNUBH-UHFFFAOYSA-N Benzoyl-meso-weinsaeure Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXXURQWKKCNUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N diacetyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)=O ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical group C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LXKCVAXDCKLXJE-UHFFFAOYSA-N thiazepine-5-carboxamide Chemical compound S1N=CC=C(C=C1)C(=O)N LXKCVAXDCKLXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- DHDFMPKJHFPCOM-CQSZACIVSA-N (5S)-5-acetyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)[C@H]1CC2=C(N(C3=C1C=CC=C3)C(=O)N)C=CC=C2 DHDFMPKJHFPCOM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NPKCAMZGRRHFTJ-AWEZNQCLSA-N (5s)-6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 NPKCAMZGRRHFTJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVANDLOBMHTTNX-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=CN1 JVANDLOBMHTTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-VWYCJHECSA-N 2-[(1s,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)C(O)=O IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRIZWKOAYKZGHB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 WRIZWKOAYKZGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical class COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy opticky cistého (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátu štepením racemického (.+-.)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu za použití anhydridu kyseliny vinné s prípadnou následnou acylací do polohy 10. Meziprodukty pro tento zpusob.
Description
Způsob a meziprodukty pro přípravu (SH+)- a (RH-}“l*Ml-dihydro-lfr-hydroxy-5Hdibenz/b,f/azepin-5~karboxamidu a jejich 10-acylderivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy (S)-(+)- a (RM~)-10,ll-dihydro-10-hydroxy5H-dibenz/b,í7azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátů a meziproduktů pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
V nedávných létech došlo k významným změnám ve způsobu, kterým byly chirální sloučeniny ve farmaceutickém průmyslu hodnoceny. Dříve byla dodávána na trh řada molekul obsahující asymetrická centra, jako racemické směsi. Další skutečnosti, pokud se týká bezpečnosti a/nebo účinnosti takových racemických léčiv, přesvědčily průmysl zkoumat a vyvíjet léčiva s jednotlivými stereoizomery. Tyto záležitosti byly založeny na představě, že racemická léčiva by mohla být pokládána za z 50 % nečistá, poněvadž jeden izomer dané racemické směsi je často farmakologicky inaktivní nebo výrazně méně aktivní než druhý izomer; ve skutečnosti jeden izomer může působit jiným způsobem nebo může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky. Izomemí sloučeniny mohou prodělat různé metabolické procesy, které komplikují další farmakokinetické působení.
V důsledku toho, instituce schvalující léky se stávají více a více opatrnější a často požadují přesné informace o vlastnostech a chování jednotlivých izomerů.
Zvlášť zajímavý případ z tohoto hlediska je oxkarbazepin (OXC), 10-keto analog karbamazepinu (CBZ). Tyto dvě sloučeniny jsou strukturně velmi podobné a často se používají při léčbě epilepsie, Oxkarbazepin byl navržen, aby nedocházelo k oxidační metabolické transformaci CBZ a je nárokován jako léčivo, které je lépe snášeno (Grant, S. M. a kol., Drugs, 43, 873-888 (1992)). Nicméně, oxkarbazepin prodělává rychlý a kompletní metabolismus in vivo na racemický 10hydroxyderivát oxkarbazepinu, nazývaný „MHD“ (viz (±)-MHD, Schutz, H. a kol., Xenobiotica, 16(8), 769-778 (1986)) a proto představuje zdánlivě achirální léčivo, které prodělává metabolickou transformaci za získání směsi dvou farmakologicky aktivních enantiomerů.
Příprava a zlepšené antikonvulzivní vlastnosti (S)-(-)-10-acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,fazepin-5-karboxamidu (BIA 2-093) a (R} (+)-10-acetoxy -10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (BIA 2-059), v obou případech léčiva na bázi jednotlivých izomerů, specificky navržená, aby nedocházelo k takové tvorbě racemických směsí aktivních metabolitů byla popsána (Beneš, J. a kol., patent US 5 753 646 a Beneš, J. a kol. J. Med. Chem., 42, 25282587 (1999). Klíčový stupeň syntézy sloučenin BIA 2-093 a BIA 2-059 zahrnuje štěpení racemického 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu ((±)-MHD) na jeho jednotlivé opticky čisté stereoizomery (S)—(+)-10,1 1-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid ((S)-(+)-MHD) a (R)-(-)-10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid ((R)-(-)-MHD), které jsou základní meziprodukty.
Oba stereoizomery MHD jsou známé sloučeniny a obvykle se používají jako standardy ve studiích metabolismu oxkarbazepinu. Štěpení racemického alkoholu bylo již popsáno v chemické literatuře (Beneš, J. a kol., J. Med. Chem,, 42, 2582-2587 (1999) a Volosov, A a kol., Epilepsia, 41 (9), 1107-1111 (2000)). Tyto metody zahrnují tvorbu diastereomemích methoxyacetátesterových derivátů (±)-MHD; vezmeme-li v úvahu různé rozpustnosti těchto diastereoizomemích esterů, separace je možná frakční krystalizací a následná hydrolýza vede kjednotlivým čistým stereoizomerům (S)-(+)-MHD a (R)-(-)-MHD. Nicméně, tato metoda se používá pouze pro přípravu malého množství každého stereoizomeru a obsahuje některé základní nevýhody, které vylučují její použití ve velkém měřítku a poté v průmyslové výrobě. Nezbytná opticky čistá štěpící činidla, (+) a (-) mentoxyoctová kyselina, jsou extrémně drahá a nejsou snadno dostupná v dostatečném množství z komerčních zdrojů. Jejich příprava z levnějšího, snadno dostupného
- 1 CZ 302843 B6 opticky čistého (+) nebo (-)-mentholu může být zvážena, ale tato příprava je únavná, pomalá a potenciálně nebezpečná. Dále, tyto menthoxyoctové kyseliny vyžadují „aktivaci“, aby došlo k reakci s (±)-MHD a aby vznikly klíčové diastereomemí methoxyacetátové estery. Tato aktivace se obvykle provede přes konverzi volných kyselin na chloridy kyselin (tyto chloridy kyselin jsou opět velmi drahé produkty z komerčních zdrojů), další syntetický stupeň, který vyžaduje použití nepříjemných halogenačních činidel, jako jsou například thionylchloríd nebo oxalylchlorid. Alternativně se tato reakce může provést za použití kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid. Toto činidlo je také drahé; dále, je obtížná manipulace v důsledku jeho nízké teploty tání a je označen jako dráždidlo pokožky, což představuje nebezpečí pro pracovníky, kteří s ním přicházejí do syku. Často dochází k obtížím při úplném odstraňování z žádaného produktu dicyklohexyl močoviny, která představuje vedlejší produkt. Dále, velmi vážné omezení této metody spočívá v relativně nízkém výtěžku získaného opticky čistého methoxyacetátového esteru, který se izoluje po krystal i zac i ve výtěžcích, které jsou marginálně lepší než 20 % (maximální výtěžek je 50 % pro každý izomer).
Stav techniky postrádá bezpečnou, ekonomickou, průmyslově využitelnou a účinnou (vysoký výtěžek) metodu použitelnou pro přípravu (S)-(+)-10,l l—dihydro-10-hydroxy -5H—ciibenz/b,f/azepin-5—karboxamidu a (R)-(-)-1 OJ l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy (S)-(+)-10,11-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)—(+)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátů, při kterém nedochází k nevýhodám stavu techniky.
V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že je možné oddělit (S)-(+)-MHD a (R)-(-)~MHD z racemické směsi účinným způsobem, při kterém se dosahuje vysokých výtěžků a který zahrnuje použití vhodného anhydridu kyseliny vinné ke štěpení stereoizomerů. Zejména se zjistilo, že an hydrid (2 R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné se může použít ke srážení diastereomemího prekurzoru (S)-(+)-MHD a anhydrid (2S,3Sj-di-O,O -substituované kyseliny vinné se může použít k vysrážení diastereomemího prekurzoru (R)-(-)-MHD.
Podle provedení i) je předmětem vynálezu způsob přípravy (S)-(+)-10,1 1—dihydro—10-hydroxy5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jeho 10-acety(derivátu, kde acyl má vzorec RiC(=O)-, kde Rt znamená vodík, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu, cykloalkylalkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu nebo pyridylskupinu; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, který zahrnuje následující stupně:
(1) reakcí racemického (+)-10,11-dihydro-l 0-hydroxy-5H -dibenz/b,t7azepin-5 - karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di^O,O'-substituované kyseliny vinné za získání separovatelné ekvimolární směsi diastereomemích poloesterů 10-0—di-0,0'-substituovaného tartrátu (+)-10,11dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení filtrací; a (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2, za získání opticky čistého (S)-(+)-10,l 1dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamÍdu; a popřípadě (4) acylací získaného (3)-(+)-10,11-dihydro-l0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu příslušným acylačním činidlem;
kde anhydrid (2R,3R)-di-O,O-substituované kyseliny vinné má vzorec:
kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají bud’ C| až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.
io Podle provedení ii) je předmětem vynálezu způsob přípravy (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-diben2/b,f/azepin-5-karboxamidu a jeho 10-acylderivátu, kde acyl je definován v nároku 1, který zahrnuje následující stupně:
(1) reakcí racemického (+)-10,1 1-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné za získání separovatelné ekvi15 molámí směsi diastereomemích poloesterů lO-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu (+)-10,11dihydro-10-hydroxy-5H~dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-Odi^O, O '-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení filtrací; a (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesterů 10-O-di-O,O’20 substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R}-(-}-l 0,11-dihydro-l 0~hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu; a popřípadě (4) acylací získaného (R)-(-)-10,l 1—dihydro-10-hydroxy-5H-dtbenz/b,f/azepin-5~karboxamidu příslušným acylačním činidlem;
kde anhydrid (2R,3R)-di-C,O'-substituované kyseliny vinné má vzorec:
kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď Ci až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.
jo Podle provedení iii) je předmětem vynálezu způsob přípravy (8)-(+)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-l 0,11-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a 10-acylderivátů těchto sloučenin, kde acyl je definován v provedení i), který zahrnuje následující stupně:
(1) reakcí racemického (±)-l 0,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R, 3 R)-di-O, O '-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné ekvímolámí směsi diastereomemích poloesterů lO-O-di-O, O '-substituovaného tartrátu (±)~10, lití i hydro-10-hydroxy-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di-O,O-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení fíltrací;a
CZ 302843 Β6 (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesteru 10-O-di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (S)-(+)-10,11dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(4) případnou acylaci získaného (S)—(+)-10,1 l-dihydro-lO-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu příslušným acylačním činidlem;
(5) získání rozpustnějšího diastereomemího poloesteru 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu z organického filtrátu ze stupně 2;
(6) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomemího poloesteru 10O-di-O,O -substituovaného tartrátu ze stupně 5 za získání obohaceného (R)-(-)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(7) reakcí obohaceného (R)—(-)-10,1 1-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu ze stupně 6 s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné směsi diastereomemích poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu;
(8) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesteru 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 7 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;
(9) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesteru 10-O-di-O,(/-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 8 za získání opticky čistého <R)—(—)—10,11 —dihydro—10hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, a (10) případnou acylaci získaného (R)-(-}-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu příslušným acylačním činidlem;
kde anhydrid (2 R,3R)-di-O,O-substituované kyseliny octové je definován v provedení i) a anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné je definován v provedení 2.
Podle provedení iv) je předmětem vynálezu způsob přípravy (S)—(+)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,ť/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f7azepin-5—karboxamidu a 10-acylderivátů těchto sloučenin, kde acyl je definován v provedení i), který zahrnuje následující stupně;
(1) reakci racemického (±)-10,l I-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2 R,3R)-di-O,O'-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné ekvimolární směsi diastereomemích poloesteru lO-O-di-O,O -substituovaného tartrátu (+)-10,11 dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesteru 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;
(3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesteru 10-O-di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R)-(-)-10,l 1dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5~karboxamidu;
(4) případnou acylaci získaného (R)-(-)-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu příslušným acylačním činidlem;
(5) získání rozpustnějšího diastereomemího poloesteru lO-O-di-O,O -substituovaného tartrátu z organického filtrátu ze stupně 2;
(6) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomemího poloesteru 10(f-di-O, O '-substituovaného tartrátu ze stupně 5 za získání obohaceného (S)-(-)-l OJ l-d i hydro-1 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
(7) reakcí obohaceného (S)—(+)-10,1 l-dihydro~10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepÍnu ze stupně 6 s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-substÍtuované-E>-vinné kyseliny za získání separovatelné směsi diastereomemích poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu;
(8) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesteru 10-O-di-O, O '-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 7 přidáním vody a jeho oddělení filtrací; a
-4CZ 302843 B6 (9) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesteru 10-0-di-0,0 substituovaného tartrátu získaného ve stupni 8 za získání opticky čistého (5)-(+)-10,1 1-dihydro10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, a (10) případnou acylaci získaného (S)-(+)-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin--55 karboxamidu příslušným acyiačním činidlem;
kde anhydrid (2R,3R)-di-0,0'-substituované kyseliny vinné je definován v provedení i) a anhydrid (2 S,3S)-dt-O,O -substituované kyseliny vinné je definován v provedení 2.
Podle provedení v) je předmětem vynálezu způsob podle provedení i), iii) nebo iv), kde anhydríio dem (2R,3R)-di-0,0'-substituované kyseliny je anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-acetylvÍnné kyseliny nebo anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-benzoylvinné kyseliny.
Podle provedení vi) je předmětem vynálezu způsob podle provedení ii), iii) nebo iv), kde anhydridem (2 S.3 Sý-di-O.O'-substituované kyseliny je anhydrid (2S,3R)-di-O,O'-acetylvinné kyse15 liny nebo anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-benzoylvinné kyseliny.
Podle provedení vii) způsob podle kteréhokoliv z předchozích provedení, kde acylační stupeň 1 a/nebo 7 se provádí v dichlormethanu v přítomnosti pyridinu.
Podle provedení viii) je předmětem vynálezu způsob podle kteréhokoliv z předchozích provedení, kde bází použitou pro hydrolytické stupně iii), vi) a ix) je vodný hydroxid sodný.
Podle provedení ix) je předmětem vynálezu způsob podle provedení i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III θν >-R,
kde Ri má význam definovaný v provedení i), při kterém se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce III uvedené v provedení i).
Podle provedení x) je předmětem vynálezu způsob podle provedení iii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, při kterém se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce III uvedené v provedení iii).
Podle provedení xi) je předmětem vynálezu způsob podle nároku i v) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, při kterém se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce III uvedené v provedení iv).
Podle provedení xii) je předmětem vynálezu způsob podle kteréhokoliv z provedení ix) až xi) pro přípravu (5)-(+)-10-acetoxy-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, při němž se (S>—(+)—10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid acyluje acety[chloridem.
- 3 CZ 302843 B6
Podle provedení xiii) je předmětem vynálezu způsob podle provedení i i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV
padne stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v provedení ii).
Podle provedení xiv) je předmětem vynálezu způsob podle provedení iii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, při kterém se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v provedení iii).
Podle provedení xv) je předmětem vynálezu způsob podle provedení iv) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, při kterém se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v provedení iv).
Podle provedení xvi) je předmětem vynálezu způsob podle kteréhokoliv z nároků xiii až xv) pro přípravu (R)-(-}-10-acetoxy-10,11 -dihydro-5H-d ibenz/b,f/azepin-5-karboxam idu, při kterém se (R)—(-)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid acyluje acetylchloridem.
Předmětem vynálezu je dále také sloučenina obecného vzorce V
(V), kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají bud5 C| až C6 alkylskupiny, nebo feny (skupiny. V přednostním provedení sloučeniny vzorce V substituenty R představují methylskupiny. Předmětem vynálezu je dále také sloučenina obecného vzorce VI
-6CZ 302843 B6
kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď Ct až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.
V přednostním provedení sloučeniny vzorce VI substituenty R představují methyl skupiny.
V dalším popisu je vynález objasňován v modifikovaném a poněkud širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozio sáhu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy opticky čistého (SM+)10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, který zahrnuje následující stupně:
(1) reakci racemického (±)~10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di-O,O-substituované kyseliny vinné za získání oddělitelné směsi díastereomemích poloesterů 10-O-di-O,O-substituovaných tartrátů (±)-10,ll-dihydro-10hydroxy~5H-dÍbenz/b,f/azepín-5-karboxamidu; je dichlormethan. Směs se nechá stát po dobu
16 až 24 hodin, opticky čistý alkohol se sebere filtrací a po sušení se získá ve výtěžcích 80 až
%. Optická čistota produktu se může stanovit polarimetrií nebo HPLC za použití chirální kolony pro analýzu. Alkoholy získané tímto způsobem mají optickou čistotu v rozsahu 92 až 99 %. V předkládaném popise výraz „opticky čistý“ zahrnuje sloučeniny, které mají optickou čistotu v rozsahu 92 až 98 % a výhodně 92 až 99 %.
V bodě popsaném shora, kde se sraženina odfiltruje a výhodně promyje s vodou se organická fáze filtrátu může oddělit a vodná fáze se může extrahovat s organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan. Organické rozpouštědlo se může poté sušit nad bezvodým síranem sodným a po odpaření destilací, výhodně za sníženého tlaku se získá zbytek, který se skládá převážně z opačného diastereomemího poloesterů diacetyltartrátu (stupeň 4), který se může poté hydrolyzovat (stupeň 5) a následně zpracovat stejnou sekvencí jak je popsáno shora za použití odpovídajícího opticky čistého anhydridu kyseliny vinné jako štěpícího činidla (stupně 6 až 8) za případného získání odpovídajícího opticky čistého alkoholového antipodu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III
- 7 CZ 302843 B6
V
(lil), kde Rj je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyi; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až
18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, kde uvedený způsob zahrnuje přípravu (S)-(+)-10,l l-dihydro-10hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou popsanou shora a poté zpracování (S)i() (+)-10,1 Id i hydro- 10-hydroxy-5H-d ibenz/b,f/azep i nókarboxam idu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Sloučenina vzorce I se výhodně připraví acylací (S)-(+)-10,l 1-dihydro10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
O y~R,
kde R| je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyi; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující l až
18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, kde uvedený způsob zahrnuje přípravu (R)-(-)-l0,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou popsanou shora a poté zpracování (R)-(-)25 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepm~5~karboxamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina vzorce II se výhodně připraví acylací (R>—(—)—10,1 l-dihydro-lOhydroxy-5 H-d i benz/b,f/azep i n-5-karboxamidu.
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou podrobněji popsány v našem patentu US 5 753 646, jehož obsah je zde uváděn jako odkaz. Způsob se může použít k získání opticky čistých stereoizomerů jakékoliv sloučeniny popsané v US 5 736 646. Například k přípravě (S)-(+)-10-aceto\y-10J l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu je možné přidat acetylchlorid v dichlormethanu k suspenzi (S)-(+)-10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a pyridinu v dichlormethanu jak je popsáno v příkladu 4, patentu US 5 753 646.
-8CZ 302843 B6 (S)—(+)- a (R)-(-)- stereoizomery sloučenin popsaných v příkladech 4 až 17 patentu US 5 753 646 se mohou získat acylact za použití vhodného acylhalogenidu. Sloučeniny popsané v příkladech 18 až 23 se mohou získat za použití vhodné karboxylové kyseliny.
Za použití předkládaného vynálezu je tak možné získat (S)-(+)- a (R)-(-)- stereoizomery následujících sloučenin:
(1) 10-acetoxy-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz/b,17azepin-5-karboxamid (2) 10-benzy Ioxy-10,11 -dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (3) 10-(4-methoxybenzoyloxy)-10,l 1-dihydro—SH-diben^b.fazepin-S-karboxamid i <j (4) 10-(3-methoxybenzoyloxy)-10,1 1-d ihydro-5 H-dibenz/b,f/azep i n-5-karboxamid (5) 10-(2-methoxybenzoyloxy) )-10,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (6) 10-(4-nitrobenzoyloxy)-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (7) 10-(3-nitrobenzoyl oxy )-l 0,1 l-dihydro_5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (8) 10-(2-nitrobenzoyloxy)-10J l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (9) 10-(4—chlorbenzoy loxy)-10,11 -d ihydro-5 H-d i benzZb,f/azepin-5-karboxamid (10) 10-(3-chlorbenzoyloxy)-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (11) 10-(2-acetoxybenzoyloxy)-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepÍn-5-karboxamid (12) 10-propionyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (13) 10-butyryloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (14) 10-pivaloyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (15) 10-[(2-propyl)pentanoy loxy]-l 0,11—díhydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5“karboxamid (16) 10-[(2-ethy I )hexanoy loxy]-10,11 —d ihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (17) 1O-stearoyloxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepÍn-5-karboxamid (18) 10-cyklopentanoyloxy-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (19) 10-cyklohexanoyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepÍn-5-karboxamid (20) 10~fenylacetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (21) 10-(4-methoxyfenyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (22) 10-{3~methoxyfenyl)acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (23) 10-(4-nitrofenyl)acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (24) 10-{3-nitrofenyl)acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (25) lO-nikotinoyloxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (26) 10-izonikotinoyloxy-l 0, l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (27) 10-chloracetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (28) 10-bromacetoxy-10,1 l-dihydro-5 H~dibenz/b,f/azep i n-5-karboxam i d (29) 10~formyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (30) 10-ethoxykarbonyloxy-10,l l-dihydro-5H~dibenz/b,f/azepin-5~karboxamid (31) 10-(2-chlorpropionyloxy)~l 0,1 1-d ihydro-5 H-d i benz/b,f/azepin-5~karboxam i d
Tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty (jako soli) se mohou použít 40 k přípravě farmaceutických prostředků obsahujících samotnou sloučeninu nebo její derivát, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Takové kompozice mají antikonvulzivní vlastnosti a mohou se použít k léčbě některých chorob centrální nervové soustavy, jako je epilepsie.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce V
-9CZ 302843 B6
kde každá skupina R je Ci až Có alkyl (výhodně methyl) nebo každá skupina R je fenyl. Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce VI
O R-^
kde každá skupina R je C] až C6 alkyl (výhodně methyl) nebo každá skupina R je fenyl.
Předkládaný vynález je doložen následujícími příklady přípravy. Je třeba vzít v úvahu, že tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Racemický (±)-10,1 l-dihydro-10”hydroxy-5H^dibenz/b,f/azepin-5--karboxamid
K míchané suspenzi oxkarbazinu (10,11-dihydro—lQoxo— 5H—dibenz/b,t7azepín—5- karboxamidu) (172,0 g, 0,682 mol) ve směsi 96% ethanolu (700 ml) a vody (400 ml) se při teplotě místnosti přidá po částech během 10 minut borohydrid sodný (20,0 g, 0,529 mol), což způsobí pěnění reakční směsi. Směs se míchá při 45 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá opatrně aceton (150 ml). Reakční směs se poté odpaří (40 °C, tlak vodní vývěvy) na zbytkový objem okolo 500
-10CZ 302843 B6 ml. K polotuhému zbytku se přidá za míchání voda (2000 ml) a reakční směs se uchová při 5 °C 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (1000 ml) a po vysušení do konstantní hmotnosti se získá (±)-I0,l l-dihydro-10-hydroxy-5H~dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (157,8 g, 91 %),t.t. 185 až 188 °C.
Příklad 2 (S)~(+)-l 0,1 1 -dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid io
E-(+)vinná kyselina (36,0 g, 0,24 mol) se míchá s anhydridem kyseliny octové (95,3 g, 0,933 mol) při teplotě místnosti a přidají se dvě kapky kyseliny sírové (96%). Po dvou minutách začne exotermní reakce a teplota stoupne na 80 °C. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku 10 minut, načež se odstraní těkavé podíly odpařením (70 °C, tlak vodní vývěvy). Ke zbývali jící polo krystalické hmotě se přidá toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek.
Ke zbytku se přidá další toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek,
Ke vzniklému polokrystalickému zbytku (přibližně 52,0 g) se přidá dichlormethan (500 ml) a následně racemický (±)-10,l l-dihydro-10-hydroxy~5H-díbenz/b,f/azepin-5-karboxamid (50,8 g. 0,2 mol), pyridin (17,5 g, 0,221 mol) a 4-dimethylaminopyridin (1,0 g, 0,008 mol).
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti čtyřicet minut, přidá se voda (350 ml) a vzniklý hnědě zbarvený roztok se míchá 12 hodin při teplotě 18 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (5 x 50 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se meziproduktový krystalický diastereomemí poloester diacetyltartarátu I (46,03 g, 98 %, vztaženo na diastereoizomer),
t. t. 228 až 229 °C ([a]D 2° = -37° (c = I, pyridin). Filtrát se následně použije pro přípravu (R)( ) MHD (příklad 3).
K míchané suspenzi tohoto poloesteru diacetyltartrátu (46,0 g, 0,098 mol) v methanolu (270 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 133 ml, 0,4 mol) a vzniklá směs se míchá pri teplotě místnosti, vzniklý vysrážený bitartrát se odfiltruje a promyje se methanolem (40 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (400 ml). Směs se nechá stát při teplotě 18 °C 16 hodin, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2 x 50 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se bílá pevná látka (21,73 g, 87,4%). Spojené filtráty se extrahují roztokem 10% izopropa35 nol/dichlormethan; organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědel (40 °C, vodní vývěva) se získá další část stejného produktu (2,14 g, 8,6%). Spojené produkty se rozpustí v horkém ethanolu (115 ml) a nechají se stát pri teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (25 ml) a sušením do konstantní hmotnosti se získá (5)-(+)-10,11-dihydro40 10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (20,90 g, 84 %) t. t. 187 až 189 °C. ([a]D 20 = 189° (c=l, pyridin), odpovídající 96% čistotě, potvrzen; chirální HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 μπι, (Merck), průtok 0,75 ml/min., mobilní fáze: 0,lM vodný roztok Na2HPO4/methanol 8:2 (pH=7,0). Vzorek ΙΟμπιΙ 0,2 mg analytu/ml mobilní fáze, UV detekce při 254 nM, retenční čas (S)-(+)-alkoholu, 9,60 minut).
Příklad 3 (R)—(—)—10,1 1-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin~5-karboxamid
Filtrát z příkladu 2 se separuje a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje roztokem 10% izopropanol/dichlormethan a spojené organické fáze se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědla (40 °C, tlak vodní vývěvy) se získá zbytek, skládající se hlavně z opačného opticky nečistého diastereomemí ho poloesteru diacetyl55 tartrátu (přibližně 48,0 g).
K míchané suspenzi tohoto opticky nečistého poloesteru diacetyltartrátu (48,0 g, 0,102 mmol) v methanolu (280 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 139 ml, 0,42 mol) a vzniklá směs se míchá třicet minut, načež se vysrážený bitartrát odfiltruje a promyje se methanolem (40 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (350 ml). Směs se nechá stát při 18 °C po dobu šestnáct hodin, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2 x 50 ml) a po sušení do konstantní hmotnosti se získá bílé pevná látka (21,9 g, 84 %). Spojené filtráty se extrahují 10% roztokem izopropanol/dichlormethan; organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší se hí nad bezvodým síranem sodným a filtrují. Odpařením rozpouštědel (40 °C, tlak vodní vývěvy) se získá další část stejného produktu (2,98 g, 11,5 %). Obě části se spojí a získá se obohacený (R)(-)-10,11—dÍhydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamÍd (24,88 g, 96 %).
Kyselina D-(-)-vinná (17,57 g, 0,117 mol) se míchá s anhydridem kyseliny octové (46,5 g, i? 0,455 mol) při teplotě místnosti a přidají se dvě kapky kyseliny sírové (96%). Po dvou minutách začne exotermní reakce a teplota stoupne na 80 °C. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku 10 minut, načež se odstraní těkavé podíly odpařením (70 °C, tlak vodní vývěvy). Ke zbývající polokrystalické hmotě se přidá toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek.
Ke zbytku se přidá další toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek.
Ke vzniklému polokrystalickému zbytku (přibližně 26,0 g) se přidá dichlormethan (250 ml) a následně (R)-(-)-obohacený 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (24,8 g, 0,098 mol), pyridin (8,54 g, 0,108 mol) a 4-dimethylaminopyridin (0,5 g, 0,004 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti čtyřicet minut, přidá se voda (180 ml) a vzniklý světle hnědě zbarvený roztok se míchá 12 hodin při teplotě 18 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (5 x 30 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se meziproduktový krystalický diastereomemí poloester diacetyltartrátu II (37,21 g, 81 %), t. t. 228 až 229 °C ([a]D 20 = 42° (c = 1, pyridin)).
K míchané suspenzi tohoto poloesteru diacetyltartrátu (37,0 g, 0,079 mol) v methanolu (220 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 107 ml, 0,323 mol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, vzniklý vysrážený bitartrát se odfiltruje a promyje se methanolem (30 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (270 ml). Směs se nechá stát při teplotě 18 °C 16 hodin, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2x30 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se bílá pevná látka (17,79 g, 89%). Spojené filtráty se extrahují roztokem 10% izopropanol/dichlormethan; organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědel (40 °C, vodní vývěvy) se získá další Část stejného produktu (0,72 g, 3,6 %). Spojené produkty se rozpustí v horkém ethanolu (70 ml) a nechají se stát při teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (10 ml) a sušením do konstantní hmotnosti se získá (R)-(-)-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (17,84 g, 89 %) t, t. 187 až 189 °C. ([ct]D 20 = -193° (c-1, pyridin), odpovídající 98% čistotě, potvrzen chirální HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 μπι, (Merck), průtok 0,75 ml, mobilní fáze: 0,lM vodný roztok
Na2HPO4/methanol 8:2 (pH=7,0). Vzorek 10 μηιΐ 0,2 mg analytu/ml mobilní fáze, UV detekce při 254 nM, retenční čas (R)-(-)-alkoholu 9,60 minut).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob přípravy (S)—(+)-10,1 1-dihydro-10-hydroxy-5H~dibenz/b,f/azepin-5~karboxamidu a jeho 10-acylderivátu, kde acyl má vzorec RiC(=O)_, kde Rt znamená vodík, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkyískupinu, cykloalkylalkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu nebo pyridyl skupinu; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom io nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu15 sanhydridem (2R,3R)-di-0,0'-substituované kyseliny vinné za získání separovatelné ekvimolámí směsi diastereomemích poloesterů 10-0-di-0,0 -substituovaného tartrátu (±>-10,11dihydro-10-hydroxy-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
- (2) vysrážení méně rozpustného diastereomemí ho poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení Filtrací; a20 (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2, za získání opticky čistého (S)-(+}-l0,lití i hydro- 10-hydroxy-5H-d i benz/b,f/azepin-5-karboxam idu; a popřípadě (4) acylaci získaného (S)—(+>—10,1 1-dihydro-l 0-hydroxy~5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu příslušným acylačním činidlem;25 kde anhydrid (2R,3R)-di-O,O -substituované kyseliny vinné má vzorec kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď Ci až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.2. Způsob přípravy (R)-(-)-10,Í 1-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jeho 10-acylderivátu, kde acyl je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)-(-)-l 0,11-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karbox35 amidu sanhydridem (2S,3S)-di-O,O-substituované kyseliny vinné za získání separovatelné ekvimolámí směsi diastereomemích poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu (±)10,11-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů lO-O-di-O,O -substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělením filtraci; a40 (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R>~(-)-l0,11-dihydro-l0hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu; a popřípadě (4) acylaci získaného (R)-(-)-10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepín-5-karboxamidu příslušným acy lačním činidlem;45 kde anhydrid (2S,3S)-di-0,0'-substituované kyseliny vinné má vzorec- 13 CZ 302843 B6 kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď Ci až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.3. Způsob přípravy (S)-(+)-10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-di benz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a 10-acylderivátů těchto sloučenin, kde acy 1 je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:to (1) reakci racemického (±)-10,11 -dihydro-10-hydroxy-5H-di benz/b, f/azep i n-5-karboxam idu s anhydridem (2R,3R)-di-O, O '-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné ekvimolámí směsi diastereomemích poloesterů 10-O-di-O,O -substituovaného tartrátu (±)-10,lldihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,fZazepin-5-karboxamidu;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného15 tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;
- (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (S)-(+)-10,l 1dÍhydro-IO-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5~karboxamidu;
- (4) případnou acylaci získaného (8)-(+)-10,11-d i hydro-10-hydroxy-5H—d ibenz/b,f/azepi n-520 karboxamidu příslušným acytačním činidlem;
- (5) získání rozpustnějšího diastereomemího poloesterů 10-O-di-O,O -substituovaného tartrátu z organického filtrátu ze stupně 2;
- (6) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomemího poloesterů 10O-di-O,O'-substituovaného tartrátu ze stupně 5 za získání obohaceného (R)~(-)-10,11-dihyd25 ro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
- (7) reakci obohaceného (R)-(-}-10,l l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamídu ze stupně 6 s anhydridem (2 S, 3 S)-di-O, O '-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné směsi diastereomemích poloesterů 10-0-di-0,0'-$ub$tituovaného tartrátu;
- (8) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-O-di-O,O -substituovaného30 tartrátu vzniklého ve stupni 7 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;
- (9) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 8 za získání opticky čistého (R)-(-)-10,11-dihvdro-lO hydroxy-5 H-d i benz/b, f/azepi n-5-karboxam idu, a (10) případnou acylaci získaného (R)—(—)—10,11-dihydro-10-hydroxy-5 H-d i benz/b, f/azepin-535 karboxamidu příslušným acylačním činidlem;kde anhydrid (2R,3R)-dkO,O'-substituované kyseliny vinné je definován v nároku 1 a anhydrid (2 S, 3 S)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné je definován v nároku 2.4. Způsob přípravy (S)~(+)-10,l 1-dihydro-10-hydroxy-5 H-d ibenz/b,f/azepin-5-karbox40 amidu a (R)(-)-10,11-d i hydro- 10-hydroxy-5 H-d ibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a 10-acyIderivátů těchto sloučenin, kde acyl je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)~ 10,11 -dihydro-10-hydroxy-5 H-d i benz/b, f/azepin-5 -karboxam idu s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-substituované vinné kyseliny za získání separovatelné ekvi- 14CZ 302843 B6 molámí směsi diastereomemích poloesterů 10-0—di-O.O-substituovaného tartrátu (±)-10,11dihydro-1O-hydroxy-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;s (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-0—di0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R.)—(-)-10,11dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(4) případnou acylaci získaného (R)—(-)-10,1 1-dihydro-l O-hydroxy-5 H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu příslušným acylačním činidlem;io (5) získání rozpustnějšího diastereomemího poloesterů 10-0-di-0,0-substituovaného tartrátu z organického filtrátu ze stupně 2;(6) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomemího poloesterů 10O-di-O,O'-substituovaného tartrátu ze stupně 5 za získání obohaceného (S)-(+)-10,l 1dihydro~10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;15 (7) reakci obohaceného (8)-(+)-10,11-dihydro-l 0_hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepinu ze stupně6 sanhydridem (2R,3R)-di-0,0'-substituované-D-vinné kyseliny za získání separovatelné směsi diastereomemích poloesterů lO-O-di-O,O'-substituovaného tartrátu;(8) vysrážení méně rozpustného diastereomemího poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu vzniklého ve stupni 7 přidáním vody a jeho oddělení filtrací; a20 (9) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartrátu získaného ve stupni 8 za získání opticky čistého (S)-(+)-10,l l-dihydro-10-hydroxy~5H-dibenz/b,f/azepin_5-karboxamidu, a (10) případnou acylaci získaného (S)-(+)-10,l 1-dihydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxamidu příslušným acylačním činidlem;25 kde anhydríd (2R,3R)-di-O,O -substituované kyseliny vinné je definován v nároku 1 a anhydrid (2 S,3S>-di-O,O'-substituované kyseliny vinné je definován v nároku 2.5. Způsob podle nároků 1, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že anhydridem (2R,3R)di-O,(/-substituované kyseliny je anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-acetylvinné kyseliny nebo anhyd30 rid (2R,3R)-di-O,O-benzoylvinné kyseliny.6. Způsob podle nároků 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že anhydridem (2S,3S)di-O,O'-substituované kyseliny je anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-acetylvinné kyseliny nebo anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-benzoylvinné kyseliny.7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že acylační stupeň 1 a/nebo 7 se provádí v dichlormethanu v přítomnosti pyridinu.8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že báze40 použitá pro hydrolytické stupně 3, 6 a 9 je vodný hydroxid sodný.9. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III-15CZ 302843 B6 kde R) má význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce III uvedené v nároku 1.10. Způsob podle nároku 3 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 111, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce III uvedené v nároku 3.11. Způsob podle nároku 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce lil uvedené v nároku 4.12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 pro přípravu (S)-{+)-10-acetoxy-10,l 1dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že se (S)-(+)10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f7-azepin-5-karboxamid acyluje acetychloridem.13. Způsob podle nároku 2 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV kde R) má význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v nároku 2.14. Způsob podle nároku 3 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v nároku 3.15. Způsob podle nároku 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, vyznačující se tím, že se provedou všechny obligatomí a případné stupně vedoucí k požadované sloučenině vzorce IV uvedené v nároku 4.- 16CZ 302843 B616. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15 pro přípravu (R)-(-)-10-acetoxy-10,lldihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že se (R}-(-)~10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/-azepin-5-karboxamid acyluje acetylchloridem.5 17. Sloučenina obecného vzorce V (V), kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď C| až C6 alkytskupiny, nebo fenyl skupiny, io18. Sloučenina podle nároku 17, kde substituenty R představují methyl skupiny.19. Sloučenina obecného vzorce VI kde oba substituenty R jsou stejné a znamenají buď C| až C6 alkylskupiny, nebo fenylskupiny.20. Sloučenina podle nároku 19, kde substituenty R představují methylskupiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0111566.6A GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033050A3 CZ20033050A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ302843B6 true CZ302843B6 (cs) | 2011-12-07 |
Family
ID=9914475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033050A CZ302843B6 (cs) | 2001-05-11 | 2002-05-10 | Zpusob a meziprodukty pro prípravu (S)-(+)- a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119197B2 (cs) |
| EP (1) | EP1385826B1 (cs) |
| JP (1) | JP4060717B2 (cs) |
| KR (1) | KR100898760B1 (cs) |
| CN (1) | CN100366613C (cs) |
| AR (1) | AR035969A1 (cs) |
| AT (1) | ATE349430T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002253397B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0209554B1 (cs) |
| CA (1) | CA2447980C (cs) |
| CZ (1) | CZ302843B6 (cs) |
| DE (1) | DE60217096T2 (cs) |
| DK (1) | DK1385826T3 (cs) |
| ES (1) | ES2278017T3 (cs) |
| GB (2) | GB0111566D0 (cs) |
| HU (1) | HU230020B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010298A (cs) |
| PL (1) | PL213299B1 (cs) |
| RU (1) | RU2318813C2 (cs) |
| SI (1) | SI1385826T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002092572A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| RU2417085C2 (ru) * | 2005-05-06 | 2011-04-27 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Эсликарбазепина ацетат и способы его применения |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| CN101967107B (zh) * | 2005-09-02 | 2012-12-12 | 大塚制药株式会社 | 制备苯并氮杂*化合物或其盐的方法 |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| CA2769181C (en) | 2009-07-27 | 2017-11-28 | Bial-Portela & Ca., S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| ES2687678T3 (es) | 2011-03-08 | 2018-10-26 | Jubilant Life Sciences Limited | Procedimiento para la preparación de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida y ésteres de la misma mediante reducción enantioselectiva de 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida |
| EP2697662B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-06-06 | Codexis, Inc. | Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| EP2900640A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| CN116063231A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-05 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种s-利卡西平的回收方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10139732A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Toray Ind Inc | 光学活性酒石酸エステルおよびその製造法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2773587B2 (ja) * | 1992-11-30 | 1998-07-09 | 東レ株式会社 | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 |
| DE29510334U1 (de) * | 1995-06-26 | 1995-10-26 | AQS Dimensionale Meßtechnik GmbH, Hallein/Salzburg | System zur zweidimensionalen Vermessung planer Objekte |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| JPH1087536A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Toray Ind Inc | 光学活性脂環式アルコール誘導体の製造法 |
| JPH10139832A (ja) * | 1996-11-08 | 1998-05-26 | Nof Corp | 共重合体およびグルコースセンサー |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2001
- 2001-05-11 GB GBGB0111566.6A patent/GB0111566D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-10 RU RU2003135850/04A patent/RU2318813C2/ru active
- 2002-05-10 US US10/477,371 patent/US7119197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 AR ARP020101721A patent/AR035969A1/es unknown
- 2002-05-10 DK DK02722518T patent/DK1385826T3/da active
- 2002-05-10 CN CNB028139933A patent/CN100366613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 BR BRPI0209554A patent/BRPI0209554B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 AT AT02722518T patent/ATE349430T1/de active
- 2002-05-10 KR KR1020037014665A patent/KR100898760B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 GB GB0210798A patent/GB2377440B/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 SI SI200230486T patent/SI1385826T1/sl unknown
- 2002-05-10 CZ CZ20033050A patent/CZ302843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 CA CA2447980A patent/CA2447980C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 AU AU2002253397A patent/AU2002253397B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 EP EP02722518A patent/EP1385826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 JP JP2002589458A patent/JP4060717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 HU HU0400294A patent/HU230020B1/hu unknown
- 2002-05-10 DE DE60217096T patent/DE60217096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 ES ES02722518T patent/ES2278017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 PL PL366927A patent/PL213299B1/pl unknown
- 2002-05-10 WO PCT/GB2002/002176 patent/WO2002092572A1/en not_active Ceased
- 2002-05-10 MX MXPA03010298A patent/MXPA03010298A/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-25 US US11/525,811 patent/US7820813B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10139732A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Toray Ind Inc | 光学活性酒石酸エステルおよびその製造法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Benes a kol., J. Med. Chem., 1999, 42 (14), str. 2582-2587 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7119197B2 (en) | Method for preparation of (s)-(+)-and(r)-(-)10,11-dihydro-10-hydrodoxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| EP2004610A1 (en) | Preparation of eslicarbazepine and related compounds by asymmetric hydrogenation | |
| US7189846B2 (en) | Method for racemization of (S)-(+)- and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[B,F]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof | |
| CA2574002C (en) | Method for chiral inversion of (s)-(+)- and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof | |
| KR20070032370A (ko) | (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210510 |