CZ20033050A3 - Způsob přípravy (S)-(+) - a (R)-(-) - 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz [b, f]azepin-5-karboxamidu - Google Patents
Způsob přípravy (S)-(+) - a (R)-(-) - 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz [b, f]azepin-5-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033050A3 CZ20033050A3 CZ20033050A CZ20033050A CZ20033050A3 CZ 20033050 A3 CZ20033050 A3 CZ 20033050A3 CZ 20033050 A CZ20033050 A CZ 20033050A CZ 20033050 A CZ20033050 A CZ 20033050A CZ 20033050 A3 CZ20033050 A3 CZ 20033050A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- azepine
- dibenz
- carboxamide
- hydroxy
- Prior art date
Links
- BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N (R)-MHD Chemical compound C1[C@@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1C(O)C(=O)OC1=O BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 25
- -1 O'-substituted tartaric acid Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 10
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N [(5r)-11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- NPKCAMZGRRHFTJ-CQSZACIVSA-N (5r)-6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepin-5-ol Chemical compound O[C@@H]1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 NPKCAMZGRRHFTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- AQZFHYYQYWQFAV-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O AQZFHYYQYWQFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- NPKCAMZGRRHFTJ-AWEZNQCLSA-N (5s)-6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 NPKCAMZGRRHFTJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MXJIHAROZZBBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MXJIHAROZZBBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N diacetyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)=O ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical group C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CCl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCC1 UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUQEVFZJAFLTR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) ethaneperoxoate Chemical class CC(C)C1CCC(C)CC1OOC(C)=O VIUQEVFZJAFLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-VWYCJHECSA-N 2-[(1s,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHJWQHRLUVWBR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=CC2=C(O)C=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YKHJWQHRLUVWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-4-yl)-1h-indazole Chemical compound C1COCCC1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019321 monosodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940119126 sodium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Způsob přípravy (S)-( + )- a (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy (S) — ( + )— a (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu
Dosavadní stav techniky
V nedávných létech došlo k významným změnám ve způsobu, kterým byly chirální sloučeniny ve farmaceutickém průmyslu hodnoceny. Dříve byla dodávána na trh řada molekul obsahující asymetrická centra, jako racemické směsi. Další skutečnosti, pokud se týká bezpečnosti a/nebo účinnosti takových racemických léčiv, přesvědčily průmysl zkoumat a vyvíjet léčiva s jednotlivými stereoizomery. Tyto záležitosti byly založeny na představě, že racemická léčiva by mohla být pokládána za z 50 % nečistá, poněvadž jeden izomer dané racemické směsi je často farmakologicky inaktivní nebo výrazně méně aktivní než druhý izomer; ve skutečnosti jeden izomer může působit jiným způsobem nebo může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky. Izomerní sloučeniny mohou prodělat různé metabolické procesy, které komplikují další farmakokinetické působení. V důsledku toho, instituce schvalující léky se stávají více a více opatrnější a často požadují přesné informace o vlastnostech a chování jednotlivých izomerů.
Zvlášť zajímavý případ z tohoto hlediska je oxkarbazepin (OXC), 10-keto analog karbamazepinu (CBZ). Tyto dvě sloučeniny jsou strukturně velmi podobné a často se používají při léčbě epilepsie. Oxkarbazepin byl navržen, aby nedocházelo k oxidační metabolické transformaci CBZ a je nárokován jako léčivo, • · • · které je lépe snášeno (Grant, S. M. a kol., Drugs, 43, 873-888 (1992)). Nicméně, oxkarbazepin prodělává rychlý a kompletní metabolismus in vivo na racemický 10-hydroxyderivát oxkarbazepinu, nazývaný „MHD (viz (±)-MHD, Schutz, H. a kol., Xenobiotica, 16(8), 769-778 (1986)) a proto představuje zdánlivě achirální léčivo, které prodělává metabolickou transformaci za získání směsi dvou farmakologicky aktivních enantiomerů.
Příprava a zlepšené antikonvulzní vlastnosti (S) -(-)-10-acetoxy-10,ll-dihydro-5H-diebenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (BIA 2093) a (R)-(+)-10-acetoxy-lO,ll-dihydro-5H-diebenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (BIA 2-059), v obou případech léčiva na bázi jednotlivých izomerů, specificky navržená, aby nedocházelo k takové tvorbě racemických směsí aktivních metabolitů byla popsána (Beneš, J. a kol., US patent č. 5 753 646 a Beneš, J. a kol. J. Med. Chem., 42, 2528-2587 (1999)). Klíčový stupeň syntézy sloučenin BIA 2-093 a BIA 2-059 zahrnuje štěpení racemického 10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-diebenz/b, f/azepin-5-karboxamidu ((±)-MHD) na jeho jednotlivé opticky čisté stereoizomery (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-diebenz/b,f/azepin-5-karboxamid ((S)-(+)-MHD) a (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-diebenz/b,f/azepin-5-karboxamid ((R)-(-)-MHD), které jsou základními meziprodukty.
Oba stereoizomery MHD jsou známé sloučeniny a obvykle se používají jako standardy ve studiích metabolismu oxkarbazepinu. Štěpení racemického alkoholu bylo již popsáno v chemické literatuře (Beneš, J. a kol., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) a Volosov, A a kol., Epilepsia, 41 (9), 1107-1111 (2000)). Tyto metody zahrnují tvorbu diastereomerních methoxyacetátesterových derivátů (±)-MHD; vezmeme-li v úvahu různé rozpustnosti těchto diastereoizomerních esterů, separace je možná frakční krystalizaci a následná hydrolýza vede k jedno• · • · • β tlivým čistým stereoizomerům (S)-(+)-MHD a (R)-(-)-MHD. Nicméně, tato metoda se používá pouze pro přípravu malého množství každého stereoizomeru a obsahuje některé základní nevýhody, které vylučují její použití ve velkém měřítku a poté v průmyslové výrobě. Nezbytná opticky čistá štěpící činidla, (+) a (-) mentoxyoctová kyselina, jsou extrémně drahá a nejsou snadno dostupná v dostatečném množství z komerčních zdrojů. Jejich příprava z levnějšího, snadno dostupného opticky čistého (+) nebo (-)-mentholu může být zvážena, ale tato příprava je únavná, pomalá a potenciálně nebezpečná.
Dále, tyto menthoxyoctové kyseliny vyžadují „aktivaci, aby došlo k reakci s (±)-MHD a aby vznikly klíčové diastereoizomerní menthoxyacetátové estery. Tato aktivace se obvykle provede přes konverzi volných kyselin na chloridy kyselin (tyto chloridy kyselin jsou opět velmi drahé produkty z komerčních zdrojů), další syntetický stupeň, který vyžaduje použití nepříjemných halogenačních činidel, jako jsou například thionylchlorid nebo oxalylchlorid. Alternativně se tato reakce může provést za použití kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid. Toto činidlo je také drahé; dále, je obtížná manipulace v důsledku jeho nízkého bodu tání a je označen jako dráždidlo pokožky, což představuje nebezpečí pro pracovníky, kteří s ním přichází do styku. Často dochází k obtížím při úplném odstraňování z žádaného produktu dicyklohexylmočoviny, která představuje vedlejší produkt. Dále, velmi vážné omezení této metody spočívá v relativně nízkém výtěžku získaného opticky čistého methoxyacetátového esteru, který se izoluje po krystalizaci ve výtěžcích, které jsou marginálně lepší než 20 % (maximální výtěžek je 50 % pro každý izomer).
Stav techniky postrádá bezpečnou, ekonomickou, průmyslově využitelnou a účinnou (vysoký výtěžek) metodu použitelnou pro přípravu S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin• · • · · • · · · I
5-karboxamidu a (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí zlepšené metody pro přípravu (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí metody, při které nedochází k nevýhodám stavu techniky.
Nyní jsme zjistili, že je možné oddělit (S)-(+)-MHD a (R)-(-)-MHD z racemické směsi účinným způsobem, při kterém se dosahuje vysokých výtěžků a který zahrnuje použití vhodného anhydridu kyseliny vinné ke štěpení stereoizomerů. Zejména jsme zjistili, že anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné se může použít ke srážení diastereomerního prekurzoru (S)-(+)-MHD a anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné se může použít k vysrážení diastereomerního prekurzoru (R)-(-)-MHD.
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy opticky čistého (S)-( + )-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamidu, který zahrnuje následující stupně:
(1) reakci racemického (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di-O,0'-substituované kyseliny vinné za získání oddělitelné směsi diastereomerních poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaných tartarátů (±)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
• · (2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru lO-O-di-O,0'-substituovaného tartarátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separaci, výhodně filtraci; a (3) hydrolýzu méně rozpustného diastereomerniho poloesteru lO-O-di-O,0'-substituovaného tartarátu získaného ve stupni 2, výhodně katalyzovanou s bází za získání opticky čistého (S)- (+)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy opticky čistého (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, který zahrnuje následující stupně:
(1) reakci racemického (+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-su bstituované kyseliny vinné za získání oddělitelné směsi diastereomerních poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaných tartarátů;
(2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru lO-O-di-O, O'-substituovaného tartarátu vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separací, výhodně filtrací; a (3) hydrolýzu méně rozpustného diastereomerního poloesteru lO-O-di-O, 0'-substituovaného tartarátu získaného ve stupni 2, výhodně katalyzovanou s bází za získání opticky čistého (R) -(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Specifičtěji, předkládaný vynález se týká způsobu přípravy (S) -( + )-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/aze pin-5-karboxamidu štěpením racemického (±)-10,ll-dihydro-10* 9 • · • · · · · · · ····· • · · · · • · · · hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu devítistupňovou syntézou uvedenou v dále uvedeném, reakčním schématu
(1) reakce racemického (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem di-0,O'-substituované-L-vinně kyseliny, jako je anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-ace tylvinné kyseliny, za získání směsi (v podstatě 50:50) poloesterů diastereomerních diacetyltartarátů • · (2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru diacetyltatarátu I vzniklého ve stupni 1 a separace filtrací (3) bazicky katalyzovaná hydrolýza poloesteru diacetyltartarátu získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (4) získání z organického filtrátu ze stupně 2 rozpustnějšího diastereomerního poloesteru diacetyltartarátu (5) bazicky katalyzovaná hydrolýza rozpustnějšího diastereomerního poloesteru diacetyltartarátu ze stupně 4 za získání obohaceného (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (6) reakce obohaceného (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepinu ze stupně 5 s anhydridem di-O,O'-substituované-D-vinné kyseliny, jako je anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-acetylvinné kyseliny za získání směsi diastereomerních poloesterů diacetyltartarátů (7) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru diacetyltartarátu II vzniklého ve stupni 6 a jeho oddělení filtrací (8) bazicky katalyzovaná hydrolýza poloesteru diacetyltartarátu získaného ve stupni 7 za získání opticky čistého (R)—(— )-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu
Stupeň 1 využívá anhydridu (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné a stupeň 6 využívá anhydridu (2S, 3S)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné pro přípravu diastereomerního
• · poloesteru acylací (±)-MHD. Je možné zaměnit reakční stupně tak, že nejprve se připraví (R) - (-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid a poté (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid.
V předkládaném vynálezu mají anhydridy -di-O,O'-substituované kyseliny vinné následující strukturní vzorec:
.0 kde každé R je stejné a je Ci až C5 alkyl, nejvýhodněji methyl nebo každé R je fenyl.
Dáváme přednost, když je anhydrid kyseliny vinné buď anhydrid (2R,3R)-di-O, 0'-acetylvinné a jeho antipod anhydrid (2S,3S)-di-0,0'-acetylvinné nebo anhydrid (2R,3R)-di-O,0'-benzoylvinné nebo jeho antipod anhydrid (2S,3S)-di-O,0'-benzoylvinné.
Tyto anhydridy kyseliny vinné jsou známé sloučeniny a mohou se snadno připravit z kyseliny vinné, například reakcí levné a snadno dostupné L-(+)-vinné kyseliny nebo D-(-)-vinné kyseliny s anhydridem kyseliny octové za katalýzy kyseliny sírové (Schriner, R. L. a kol., Organic Synthesis, Collective Volume 4, 242-243). Použití těchto sloučenin jako štěpících činidel je popsáno v nesouvisejících postupech (Varkonyi-Schlovicsko, E. a kol., RO 100033 B1 a J. Heterocycl. Chem., 34(3), 10651066 (1997)).
Reakční stupně 1 a 6 se výhodně provádí mícháním racemického alkoholu s malým přebytkem vhodného anhydridu kyseliny vinné (1,1-1,2 molární ekvivalenty) v přítomnosti organické báze, jako je pyridin nebo trierhylamin ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce se provádí výhodně při teplotě místnosti a když je reakce kompletní (okolo 1 hodiny), k reakční směsi se přidá voda. Směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 12 až 18 hodin, kdy dochází k vysrážení méně rozpustného diastereoizomerního poloesteru diacetyltartarátu (stupeň 2). Sraženina se odfiltruje a výhodně se promyje vodou (viz postup dále) a po sušení se získá diastereomerní ester diacetyltartarátu ve vysokých chemických výtěžcích. Hydrolýza čistého diastereoizomerního poloesteru diacetyltartarátu (stupeň 3) se může provést mícháním v alkoholovém rozpouštědle, jako je například methanol a přidáním přebytku anorganické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, výhodně jako zředěný (2-3N) vodný roztok (stupně 5 a 8 se provedou stejně). Reakce se provede výhodně při teplotě místnosti a když je kompletní, vysrážený bitartarát sodný se snadno odstraní filtrací a je-li to žádoucí, může se recyklovat. Ke zbytku se přidá voda a směs se nechá stát po dobu 16 až 24 hodin, během nichž krystalizuje ze směsi opticky čistý alkohol. Produkt se odstraní filtrací a promyje se přebytkem vody. Po sušení se získá buď opticky čistý (S)—(+)— nebo (R)-(-)-antipod 10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid, v závislosti na optické formě použité kyseliny vinné. Další malé množství téměř opticky čistého alkoholu se může získat z filtrátu extrakcí s organickými rozpouštědly, jako je dichlormethan nebo směs dichlormethan/izpropanol, ve kterých je alkohol rozpustný.
Jeli to žádoucí, spojené frakce alkoholu se mohou rekrystalizovat z horkého alkoholového rozpouštědla, jako je například ethanol, izopropanol nebo z ethylacetátu nebo spojené frakce alkoholu mohou být rekrystalizovány ze směsí jednoho z těchto rozpouštěl s chlorovaným rozpouštědlem, jako ·* ·· ♦♦ · ·· · • · · · ··· · · ί ζ ; *····* · · ϊ · • : : ··:· ·: ; ····
........... · je dichlormethan. Směs se nechá stát po dobu 16-24 hodin, opticky čistý alkohol se sebere filtraci a po sušeni se získá ve výtěžcích 80 až 90 %. Optická čistota produktu se může stanovit polarimetrií nebo HPLC za použití chirální kolony pro analýzu. Alkoholy získané tímto způsobem mají optickou čistotu v rozsahu 92 % až 98 % nebo 99 %. V předkládaném popise výraz „opticky čistý zahrnuje sloučeniny, které mají optickou čistotu v rozsahu 92 až 98 % a výhodně 92 až 99 %.
V bodě popsaném shora, kde se sraženina odfiltruje a výhodně promyje s vodou se organická fáze filtrátu může oddělit a vodná fáze se může extrahovat s organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan. Organické rozpouštědlo se může poté sušit nad bezvodým síranem sodným a po odpaření destilací, výhodně za sníženého tlaku se získá zbytek, který se skládá převážně z opačného diastereomerního poloesteru diacetyltartarátu (stupeň 4), který se může poté hydrolyzovat (stupeň 5) a následně zpracovat stejnou sekvencí jak je popsáno shora za použití odpovídajícího opticky čistého anhydridu kyseliny vinné jako štěpícího činidla (stupně 6 až 8) za případného získání odpovídajícího opticky čistého alkoholového antipodu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III
O ^-Ri
* ····
• · • ♦· · · • ♦ kde Rj je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyl; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, kde uvedený způsob zahrnuje přípravu (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou popsanou shora a poté zpracování (S)-( + )-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Sloučenina vzorce I se výhodně připraví acylací (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
O kde Rx je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyl; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu ·* 9 ·
• · · · • · · ···· · • · · ·· 9
substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, kde uvedený způsob zahrnuje přípravu (R)-(-)-1Ó, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou popsanou shora a poté zpracování (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina vzorce II se výhodně připraví acylací (R)-(-)-10,1l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou podrobněji popsány v našem US patentu č. 5 753 646, jehož obsah je zde uváděn jako odkaz. Způsob se může použít k získání opticky čistých stereoizomerů jakékoliv sloučeniny popsané v US 5 736 646. Například k přípravě (S)-(+)-10-acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu je možné přidat acetylchlorid v dichlormethanu k suspenzi (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamidu a pyridinu v dichlormethanu jak je popsáno v příkladu 4, US patentu č. 5 753 646.
(S) — (+) — a (R)-(-)- stereoizomery sloučenin popsaných v příkladech 4 až 17 US patentu 5 753 646 se mohou získat acylací za použití vhodného acylhalogenidu. Sloučeniny popsané v příkladech 18 až 23 se mohou získat za použití vhodné karboxylové kyseliny.
Za použití předkládaného vynálezu je tak možné získat (S)-(+)a (R)—(—)— stereoizomery následujících sloučenin:
(1) 10-acetoxy-10, ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (2) 10-benzyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (3) 10- (4-methoxybenzoyloxy) -10, ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (4) 10-(3-methoxybenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid
0
0 9 • 9 9·
90009 • 0 9 •00 • · 9 ··♦·
0009 0 (5) 10- (2-methoxybenzoyloxy) -10, ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (6) 10-(4-nitrobenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin -5-karboxamid (7) 10-(3-nitrobenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin -5-karboxamid (8) 10-(2-nitrobenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin -5-karboxamid (9) 10-(4-chlorbenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin -5-karboxamid (10) 10-(3-chlorbenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin- 5-karboxamid (11) 10-(2-acetoxybenzoyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/aze pin-5-karboxamid (12) 10-propionyloxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-kar boxamid (13) 10-btyryloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karbox amid (14) 10-pivaloyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (15) 10—[ (2-propyl) pentanoyloxy]-10, ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (16) 10—[ (2-ethyl) hexanoyloxy]-10, ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/aze pin-5-karboxamid (17) 10-stearoyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (18) 10-cyklopentanoyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (19) lO-cyklohexanoyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5 -karboxamid (20) 10-fenylacetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-kar boxamid (21) 10-(4-methoxyfenyl)acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid ♦ « 0
0
0 0 • 000 0 •00 0« 0 • 0 0 • · 0 • 0 0 0 • 0 0 0 0 0 •00 •0 0 • · • 0 • 0 »000 (22) 10-(3-methoxyfenyl)acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (23) 10-(4-nitrofenyl)acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (24) 10-(3-nitrofenyl)acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (25) 10-nikotinoyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (26) 10-izonikotnoyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (27) 10-chloracetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (28) 10-bromacetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (29) 10-formyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (30) 10-ethoxykarbonyloxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (31) 10-(2-chlorpropionyloxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid
Tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty (jako soli) se mohou použít k přípravě farmaceutických prostředků obsahujících samotnou sloučeninu nebo její derivát, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Takové kompozice mají antikonvulzní vlastnosti a mohou se použít k léčbě některých chorob centrální nervové soustavy, jako je epilepsie.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce V ·· * · ···· ·· ·· • · · ♦ • · · • · · ♦ · · ·· ····
• · » • · · · • · ···· • · · ·· · o
R—
kde každá skupina R je Ci až C6 alkyl (výhodně methyl) nebo každá skupina R je fenyl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce VI
kde každá skupina R je Ci až C6 alkyl (výhodně methyl) nebo každá skupina R je fenyl.
Předkládaný vynález je doložen následujícími příklady přípravy. Je třeba vzít v úvahu, že tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu ·· · • · • · · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Racemický (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxaxnid
K míchané suspenzi oxkarbazinu (10,ll-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu) (172,0 g, 0,682 mol) ve směsi 96% ethanolu (700 ml) a vody (400 ml) se při teplotě místnosti přidá po částech během 10 minut borohydrid sodný (20,0 g,
0,529 mol), což způsobí pěnění reakční směsi. Směs se míchá při 45 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá opatrně aceton (150 ml) . Reakční směs se poté odpaří (40 °C, tlak vodní vývěvy) na zbytkový objem okolo 500 ml. K polotuhému zbytku se přidá za míchání voda (2000 ml) a reakční směs se uchová při 5 °C na 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (1000 ml) a po vysušení do konstantní hmotnosti se získá (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b, f/azepin-5-karboxamid (157,8 g, 91 %) t. t. 185 až 188 °C.
Příklad 2 (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid
L-(+)-vinná kyselina (36,0 g, 0,24 mol) se míchá s anhydridem kyseliny octové (95,3 g, 0,933 mol) při teplotě místnosti a přidají se dvě kapky kyseliny sírové (96%). Po dvou minutách začne exotermní reakce a teplota stoupne na 80 °C. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku 10 minut, načež se odstraní těkavé podíly odpařením (70 °C, tlak vodní vývěvy). Ke zbývající polokrystalické hmotě se přidá toluen (50 ml) a • · · · • · · · · • · · ·· · provede se odpaření za stejných podmínek. Ke zbytku se přidá další toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek.
Ke vzniklému polokrystalickému zbytku (přibližně 52,0 g) se přidá dichlormethan (500 ml) a následně racemický (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (50,8 g, 0,2 mol), pyridin (17,5 g, 0,221 mol) a 4-dimethylaminopyridin (1,0 g, 0,008 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti čtyřicet minut, přidá se voda (350 ml) a vzniklý hnědě zbarvený roztok se míchá 12 hodin při teplotě 18 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (5 x 50 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se meziproduktový krystalický diastereomerní poloester diacetyltartarátu I (46,03 g, 98 %, vztaženo na diastereoizomer), t. t. 228 až 229 °C ([cc]o20 = -37 0 (c = 1, pyridin)). Filtrát se následně použije pro přípravu (R)-(-)-MHD (příklad 3).
K míchané suspenzi tohoto poloesteru diacetyltartarátu (46,0 g, 0,098 mol) v methanolu (270 ml) se pří teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 133 ml, 0,4 mol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, vzniklý vysrážený bitartarát se odfiltruje a promyje se methanolem (40 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (400 ml). Směs se nechá stát při teplotě 18 °C 16 hodin, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2 x 50 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se bílá pevná látka (21,73 g,
87,4 %). Spojené filtráty se extrahují roztokem 10% izopropanol/dichlormethan; organické extrakty se promyj1 solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědel (40 °C, vodní vývěva) se' získá další část stejného produktu (2,14 g, 8,6 %). Spojené : : : · · · · · · • · · ···· · ·.
• · · · · · ···· · · · ··. ··· · · · ··, ······ ·· · produkty se rozpustí v horkém ethanolu (115 ml) a nechají se stát při teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (25 ml) a sušením do konstantní hmotnosti se získá (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (20,90 g, 84 %) t. t. 187 až 189 °C. ([a]D 20 = 189 0 (c=l, pyridin), odpovídající 96% čistotě, potvrzen chirální HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 μπι, (Merck), průtok 0,75 ml/min., mobilní fáze: 0,lM vodný roztok Na2HP04/methanol 8:2 (pH=7,0). Vzorek 10 μπιΐ 0,2 mg analytu/ml mobilní fáze, UV detekce při 254 nM, retenční čas (S)-(+)-alkoholu 9,60 minut).
Příklad 3 (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid
Filtrát z příkladu 2 se separuje a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje roztokem 10% izopropanol/dichlormethan a spojené organické fáze se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědla (40 °C, tlak vodní vývěvy) se získá zbytek, skládající se hlavně z opačného opticky nečistého diastereomerního poloesteru diacetyltartarátu (přibližně 48,0 g) .
K míchané suspenzi tohoto opticky nečistého poloesteru diacetyltartarátu (48,0 g, 0,102 mmol) v methanolu (280 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 139 ml, 0,42 mol) a vzniklá směs'se míchá třicet minut, načež se vysrážený bitartarát odfiltruje a promyje se methanolem (40 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (350 ml). Směs se nechá stát při 18 °C po dobu šestnáct hodin, • · • · · • ···· • ·
krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2 x 50 ml) a po sušení do konstantní hmotnosti se získá bílá pevná látka (21,9 g, 84 %) . Spojené filtráty se extrahují 10% roztokem izopropanol/dichlormethan; organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují. Odpařením rozpouštědel (40 °C, tlak vodní vývěvy) se získá další část stejného produktu (2,98 g, 11,5 %). Obě části se spojí a získá se obohacený (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (24,88 g, 96 %).
Kyselina D-(-)-vinná (17,57 g, 0,117 mol) se míchá s anhydridem kyseliny octové (46,5 g, 0,455 mol) při teplotě místnosti a přidají se dvě kapky kyseliny sírové (96%). Po dvou minutách začne exotermní reakce a teplota stoupne na 80 °C. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku 10 minut, načež se odstraní těkavé podíly odpařením (70 °C, tlak vodní vývěvy). Ke zbývající polokrystalické hmotě se přidá toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek. Ke zbytku se přidá další toluen (50 ml) a provede se odpaření za stejných podmínek.
Ke vzniklému polokrystalickému zbytku (přibližně 26,0 g) se přidá dichlormethan (250 ml) a následně (R)-(-)-obohacený 10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (24,8 g, 0,098 mol), pyridin (8,54 g, 0,108 mol) a 4-dimethylaminopyridin (0,5 g, 0,004 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti čtyřicet minut, přidá se voda (180 ml) a vzniklý světle hnědě zbarvený roztok se míchá 12 hodin při teplotě 18 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (5 x 30 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se meziproduktový krystalický diastereomerní poloester diacetyltartarátu II (37,21 g, 81 %), t. t. 228 až 229 °C ([a]D 20 = (c = 1, pyridin)).
·
9 • ·
9999 9 9
K míchané suspenzi tohoto poloesteru diacetyltartarátu (37,0 g, 0,079 mol) v methanolu (220 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3N, 107 ml, 0,323 mol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, vzniklý vysrážený bitartarát se odfiltruje a promyje se methanolem (30 ml). Methanol se odstraní ze spojeného filtrátu odpařením (45 °C, tlak vodní vývěvy) a ke zbytku se přidá voda (270 ml). Směs se nechá stát při teplotě 18 °C 16 hodin, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se vodou (2 x 30 ml) a suší se do konstantní hmotnosti a získá se bílá pevná látka (17,79 g, 89 %). Spojené filtráty se extrahují roztokem 10% izopropanol/dichlormethan; organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Po odpaření rozpouštědel (40 °C, vodní vývěva) se získá další část stejného produktu (0,72 g, 3,6 %). Spojené produkty se rozpustí v horkém ethanolu (70 ml) a nechají se stát při teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (10 ml) a sušením do konstantní hmotnosti se získá (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid (17,84 g, 89 %) t. t. 187 až 189 °C. ([α]ο2θ = -193 ° (c=l, pyridin), odpovídající 98% čistotě, potvrzen chirální HPLC) (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 jim, (Merck), průtok 0,75 ml, mobilní fáze: 0,lM vodný roztok NažHPCh/methanol 8:2 (pH=7,0). Vzorek 10 μιη.1 0,2 mg analytu/ml mobilní fáze, UV detekce při 254 nM, retenční čas (R)-(-)-alkoholu 9,60 minut).
·» · • · • · • · · • · · · · • · ·· ····
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné za získání oddělitelné směsi (1:1) diastereomerních poloesterů 10-0-di-0,O'-substituovaných tartarátů (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
- (2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru lO-O-di-O,O'-substituovaného tartarátů vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separací, výhodně filtrací; a (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomerního poloesteru lO-O-di-O,0'-substituovaného tartarátů získaného ve stupni 2, za získání opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, kde anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné má kde každá skupina R je stejná a je Ci až C6 je alkyl nebo každá skupina R je fenyl.• 9 ··:· ·: : ··:·22 ...... ·· . ...2. Způsob přípravy opticky čistého (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné za získání oddělitelné směsi diastereomerních poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaných tartarátů;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátů vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separací, výhodně filtrací; a (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomerního poloesteru 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátů získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;kde anhydrid (2S,3S)-di-0,0'-substituované kyseliny vinné má vzorec:kde každá skupina R je stejná a je Ci až C6 je alkyl nebo každá skupina R je fenyl.3. Způsob přípravy opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vy23 • · značující se tím, že zahrnuje následující stupně:(1) reakci racemického (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2R,3R)-di-O,O'-substituované vinné kyseliny za získání oddělitelné směsi (1:1) diastereomerních poloesterů lO-O-di-O,O'-substituovaných tartarátů (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesterů1O-O-di-O,O'-substituovaného tartarátů vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separaci filtrací;
- (3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomerního poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartarátů získaného ve stupni 2 za získáni opticky čistého (S)-( + )-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
- (4) získání z organického filtrátu ze stupně 2 rozpustnějšího diastereomerního poloesterů 1O-O-di-O,O'-substituovaného tartarátů;
- (5) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomerního poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaného tartarátů ze stupně č. 4 za získání obohaceného (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;
- (6) reakci obohaceného (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepinu ze stupně 5 s anhydridem (2S,3S)-di-O,O'-substituované vinné kyseliny za získání oddělitelné směsi diastereomerních poloesterů 10-O-di-O,O'-substituovaných tartarátů;·· · • · · • · · · • 9 · · · · · • · · ·· · • · • · ·
- (7) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesterů 10-0-di-0, 0'-substituovaného tartarátu vzniklého ve stupni 6 přidáním vody a jeho oddělení filtrací;
- (8) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesteru 1O-O-di-O,0'-substituovaného tartarátu získaného ve stupni 7 za získání opticky čistého (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, kde anhydrid (2R,3R)-di-0,0'-substituované kyseliny vinné má vzorec:kde každá skupina R je stejná a je Ci až Οδ alkyl skupina R je fenyl a kde anhydrid (2S,3S)-di-0,0 nebo každá -substituokde každá skupina R je skupina R je fenyl.R stejná a je Ci až Οβ alkyl nebo každá4. Způsob přípravy opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:• ·9 · ···· • ♦··· 9 (1) reakci racemického (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu s anhydridem (2S,3S)-di-0,0-substituované vinné kyseliny za získání oddělitelné směsi (1:1) diastereomerních poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaných tartarátů (±)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(2) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátů vzniklého ve stupni 1 přidáním vody a jeho separaci filtrací;(3) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného diastereomerního poloesterů 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátů získaného ve stupni 2 za získání opticky čistého (R)-(-)-í0, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(4) získání z organického filtrátu ze stupně 2 rozpustnějšího diastereomerního poloesterů 10-0-di-0,O'-substituovaného tartarátů;(5) bazicky katalyzovanou hydrolýzu získaného rozpustnějšího diastereomerního poloesterů 10-0-di-0,O'-substituovaného tartarátů ze stupně 4 za získání obohaceného (S)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu;(6) reakci obohaceného (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepinu ze stupně 5 s anhydridem (2R,3R)-di-0,0'-substituované-D-vinné kyseliny za získání oddělitelné směsi diastereomerních poloesterů lO-O-di-O,O'-substituovaných tartarátů;9 9 9 • 9 9 99 9 99999 99 9 99 99 999 999 9 9 99 9 99 9 9 99 9 999 9999 (7) vysrážení méně rozpustného diastereomerního poloesteru 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátu vzniklého ve stupni 6 přidáním vody a jeho oddělení; a (8) bazicky katalyzovanou hydrolýzu méně rozpustného poloesteru 10-0-di-0,0'-substituovaného tartarátu získaného ve stupni 7 za získání opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, kde anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-substituované kyseliny vinné má vzorec:kde každá skupina R je stejná a je Ci až Ce alkyl nebo každá skupina R je fenyl vaně kyseliny vinné
i kde anhydrid (2S,3S)-di-O,0 -substituo- má vzorec: A 0 cAr ** •K O^OZ je stejná a je Ci až C6 alkyl nebo každá kde každá skupina R skupina R je fenyl.5. Způsob podle nároku 1, 3 nebo 4, vyznačuj ící se t í m, že anhydrid (2R,3R)-di-O,0'-substituované kyseliny je anhydrid (2R,3R)-di-O,O'-acetylvinné kyseliny nebo anhydrid (2R,3R)-di-O,0-benzoylvinné kyseliny.6. Způsob podle nároku 2, 3 nebo 4, vyznačuj ící se t í m, že anhydrid (2R,3R)-di-O,0'-substituované • · • * * • ··· kyseliny je anhydrid (2S,3S)-di-O,O'-acetylvinné kyseliny nebo anhydrid (2S,3S)di-O,Ο'-benzoylvinné kyseliny.7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že acylační stupeň 1 a/nebo 6 se provede v dichlormethanu v přítomnosti pyridinu.8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že báze použitá pro hydrolýzní stupně 3, 5 a 8 je vodný hydroxid sodný.9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIIO cr nh2 kde Ri je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyl; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje přípravu (S)-(+)-10,ll-dihydro-lO-hydroxy-SH-dibenz/b, f /azepin-5-karboxamidu metodou popsanou v nároku 1, 3 nebo 4, poté zpracování (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.• · • * « • · · « • · · · · • · · ···· · ·10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se připraví acylací (S)- ( + )-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.11. Způsob přípravy (S)-(+)-10-acetoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou podle nároku 1, 3 nebo 4 a poté acylací (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu acetylchloridem.12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVO kde Ri je vodík, alkyl, halogenalkyl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyskupina, aryl nebo pyridyl; výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; výraz cykloalkyl znamená acyklickou nasycenou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a výraz aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H~dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu metodou podle nároku 2, 3 nebo 4 a poté zpracování ·· · • · • · · • »·· • · · • ♦ · · * « • · ·· ·· • · · • · • · • · • · ···· ·· · (R)- (-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV se připraví acylací (R)-(-)-10, ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu.14. Způsob přípravy (R)-(-)-10-acetoxy-10, ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy5H—dibenz/b, f/azepin-5-karboxam.idu metodou podle nároku 2, 3 nebo 4 a poté acylaci (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu acetylchloridem.15. Sloučenina obecného vzorce VOR—- kde každá skupina R je Ci až C6 alkyl nebo každá skupina R je fenyl.16. Sloučenina podle nároku 15, kde každá skupina R je methyl.17. Sloučenina obecného vzorce VIO • · φ • φφφ • φφφφφ • φ φ Φ· φ φφ φ • φ · • φφφ • · φ φφφ • φ φ φφ φR-<každá skupina R je fenyl.Sloučenina podle nároku 17, kde každá skupina R je methyl.19. Způsob přípravy opticky čistého (S)-(+)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, v podstatě jak je popsán v předkládaném dokumentu s odkazy na příklady.20. Způsob přípravy opticky čistého (R)-(-)-10,ll-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu, v podstatě jak je popsán v předkládaném dokumentu s odkazy na příklady.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0111566.6A GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033050A3 true CZ20033050A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ302843B6 CZ302843B6 (cs) | 2011-12-07 |
Family
ID=9914475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033050A CZ302843B6 (cs) | 2001-05-11 | 2002-05-10 | Zpusob a meziprodukty pro prípravu (S)-(+)- a (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a jejich 10-acylderivátu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119197B2 (cs) |
| EP (1) | EP1385826B1 (cs) |
| JP (1) | JP4060717B2 (cs) |
| KR (1) | KR100898760B1 (cs) |
| CN (1) | CN100366613C (cs) |
| AR (1) | AR035969A1 (cs) |
| AT (1) | ATE349430T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002253397B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0209554B1 (cs) |
| CA (1) | CA2447980C (cs) |
| CZ (1) | CZ302843B6 (cs) |
| DE (1) | DE60217096T2 (cs) |
| DK (1) | DK1385826T3 (cs) |
| ES (1) | ES2278017T3 (cs) |
| GB (2) | GB0111566D0 (cs) |
| HU (1) | HU230020B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010298A (cs) |
| PL (1) | PL213299B1 (cs) |
| RU (1) | RU2318813C2 (cs) |
| SI (1) | SI1385826T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002092572A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| RU2417085C2 (ru) * | 2005-05-06 | 2011-04-27 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Эсликарбазепина ацетат и способы его применения |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| CN102746229B (zh) * | 2005-09-02 | 2015-04-08 | 大塚制药株式会社 | 制备苯并氮杂*化合物或其盐的方法 |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| RU2012106827A (ru) | 2009-07-27 | 2013-09-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| WO2012120356A2 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of (s)-(+)-or (r)-(-)-10 hydroxy dihydrodibenz[b,f]azepines by enantioselective reduction of 10, 11-dihydro-10-oxo-5h-dibenz[b,f]azepines and polymorphs thereof |
| HUE038800T2 (hu) | 2011-04-13 | 2018-11-28 | Codexis Inc | Biokatalitikus eljárás eszlikarbazepin és ennek analógjai elõállítására |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| IN2015DN02296A (cs) | 2012-09-26 | 2015-08-21 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| CN116063231A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-05 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种s-利卡西平的回收方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2773587B2 (ja) * | 1992-11-30 | 1998-07-09 | 東レ株式会社 | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 |
| DE29510334U1 (de) * | 1995-06-26 | 1995-10-26 | AQS Dimensionale Meßtechnik GmbH, Hallein/Salzburg | System zur zweidimensionalen Vermessung planer Objekte |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| JPH1087536A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Toray Ind Inc | 光学活性脂環式アルコール誘導体の製造法 |
| JPH10139732A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Toray Ind Inc | 光学活性酒石酸エステルおよびその製造法 |
| JPH10139832A (ja) * | 1996-11-08 | 1998-05-26 | Nof Corp | 共重合体およびグルコースセンサー |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2001
- 2001-05-11 GB GBGB0111566.6A patent/GB0111566D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-10 JP JP2002589458A patent/JP4060717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 US US10/477,371 patent/US7119197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 CZ CZ20033050A patent/CZ302843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 EP EP02722518A patent/EP1385826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 AT AT02722518T patent/ATE349430T1/de active
- 2002-05-10 PL PL366927A patent/PL213299B1/pl unknown
- 2002-05-10 AR ARP020101721A patent/AR035969A1/es unknown
- 2002-05-10 WO PCT/GB2002/002176 patent/WO2002092572A1/en not_active Ceased
- 2002-05-10 ES ES02722518T patent/ES2278017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 GB GB0210798A patent/GB2377440B/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 DE DE60217096T patent/DE60217096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 RU RU2003135850/04A patent/RU2318813C2/ru active
- 2002-05-10 HU HU0400294A patent/HU230020B1/hu unknown
- 2002-05-10 SI SI200230486T patent/SI1385826T1/sl unknown
- 2002-05-10 CA CA2447980A patent/CA2447980C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 CN CNB028139933A patent/CN100366613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 MX MXPA03010298A patent/MXPA03010298A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 BR BRPI0209554A patent/BRPI0209554B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 KR KR1020037014665A patent/KR100898760B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 AU AU2002253397A patent/AU2002253397B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 DK DK02722518T patent/DK1385826T3/da active
-
2006
- 2006-09-25 US US11/525,811 patent/US7820813B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033050A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-(+) - a (R)-(-) - 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz [b, f]azepin-5-karboxamidu | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| CA2525419C (en) | Method for racemisation of (s)-(+)- and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5hdibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof | |
| EP1789395B1 (en) | Method for chiral inversion of (s)-(+)- and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof | |
| KR20070032370A (ko) | (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210510 |