BRPI0307355B1 - composto de 2,4-pirimidinodiamina, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

composto de 2,4-pirimidinodiamina, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo

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BRPI0307355B1
BRPI0307355B1 BRPI0307355-6A BR0307355A BRPI0307355B1 BR PI0307355 B1 BRPI0307355 B1 BR PI0307355B1 BR 0307355 A BR0307355 A BR 0307355A BR PI0307355 B1 BRPI0307355 B1 BR PI0307355B1
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Argade Ankush
Sylvain Catherine
G Payan Donald
Keim Holger
Liu Hui
Clough Jeffrey
Singh Rajinder
J Holland Sacha
Bhamidipati Somasekhar
Molineaux Susan
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Publication of BRPI0307355B1 publication Critical patent/BRPI0307355B1/pt
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Abstract

"composto, composição farmacêutica e métodos de inibir desgranulação celular, uma quinase syk e uma cascata de transdução de sinal de receptor fc e de tratar ou prevenir uma doença". a presente invenção fornece compostos de 2,4pirimidinodiamina que inibem as cascatas de sinalização de receptores ige/ou igg que levam à liberação de mediadores químicos, intermediários e métodos de sintetização dos compostos e métodos de utilização dos compostos numa variedade de contextos, incluindo o tratamento e a prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por e associadas com a liberação de mediadores químicos através da desgranulação e de outros processos afetados pela ativação das cascatas de sinalização de receptores ige/ou igg.

Description

(54) Título: COMPOSTO DE 2,4-PIRIMIDINODIAMINA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO (73) Titular: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC., Sociedade Norte Americana. Endereço: 1180 Veterans BLVD., South San Francisco, CA 94080, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: RAJINDER SINGH; ANKUSH ARGADE; DONALD G. PAYAN; SACHA J. HOLLAND; JEFFREY CLOUGH; HOLGER KEIM; SOMASEKHAR BHAMIDIPATI; CATHERINE SYLVAIN; HUI LIU; ALEXANDER B. ROSSI; SUSAN MOLINEAUX.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 13/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 13/11/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados “COMPOSTO DE 2,4-PIRIMIDINODIAMINA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO”
1. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente está de acordo com o código dos
Estados Unidos, USC 35, § 119(e) para o número de série do pedido
60/353.333, registrado em 1 de fevereiro de 2002; número de série US
60/353.267, registrado em 1 de fevereiro de 2002; número de série US
60/399.673, registrado em 29 de julho de 2002; e número de série US
60/434.277 registrado em 1° de dezembro de 2002.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se no geral aos compostos de
2,4-pirimidinodiamina , composições farmacêuticas que abrangem os compostos, métodos de fabricação de compostos intermediários e sintéticos, e métodos de uso dos compostos e composições numa variedade de contextos.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A reticulação dos receptores Fc, tais como os receptores de alta afinidade para IgE (FcsRI) e/ou (FcyRI), ativa uma cascata de sinalização nos mastócitos, basófilos e em outras células imunológicas, resultando na liberação de mediadores químicos responsáveis por vários eventos adversos.
Por exemplo, tal reticulação leva à liberação de mediadores pré-fabricados de reações de hipersensibilidade anafilática de Tipo I (imediatas), tais como histamina, a partir de locais de armazenamento nas glânulas via degranulação. Ela leva também à síntese e liberação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e fatores de ativação de plaquetas (PAFs), que possuem funções importantes nas reações inflamatórias. Os mediadores adicionais que são sintetizados e liberados com a reticulação de receptores de Fc incluem as citocinas e o óxido nítrico.
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 7/20
Figure BRPI0307355B1_D0001
A(s) çaseata(s) de sinalização ativada(s) pela reticulação de receptores de Fc, tais como FceRl e FcyRl englobam uma série de proteínas celulares. Entre os propagadores de sinal intracelular mais importantes estão as tirosínas quinases. Uma importante tirosina quinase envolvida nas vias de transdução de sinal associadas com a reticulação de receptores FceRl e/ou FcyRl, assim como outras cascatas de transdução de sinal, é a quinase Syk (vide Valctit et aí, 2002, hui J. Heinetoí 75(4):257-362 para análise).
Cee» os tnediedores Bbaadoe coo» resultado A retiewlaçlo de receptores FceRl e FcyRl são responsáveis pela, ou possuem funções importantes na manifestação de vários eventos adversos, seria altamente desejável a disponibilidade de compostos capazes de inibir a(s) eascata(s) de sinalização respoiisáveRis) pela liberação. Além disso, devido à função crucial que a quinase Syk desempenha nestas e em outras cascatas de sinalização de receptor, a disponibilidade de compostos capazes de inibir a quinase Syk seria altamemc desejável.
3, SlÍMÁRIO DA INVENÇÃO
N«m aspecto, a presente invenção fornece compostos de 2,4pirimidínodiamina novos que, como serão apresentados cm detalhes abaixo, possuem muitas atividades biológicas. Os compostos geralmente englobam um núcleo de 2,4 pirimidinodiamina que possui a seguinte» estrutura e caiveaçio lanelóea:
H2M * N ’ RHg
Os compostos da invenção sâo substituídos no nitrogênio (N2 ) de C2 para íónear w» amina secundária e sào opcionalmente substituídas mais adiante numa ou mais das seguintes posições: o nitrogênio (N4) de C4. a posição C5 e'ou a posição Có. Quando substituído em N4, o substitumte forma uma amina secundária. O subslituinte em K2, assim como os
Μ* ··* s» ««·# #·* * « # * > * • * * * * » • * * *» β * · »· «β « *·* »* »» »« * «l·* '*··«·* ·<«>#* *« » «*« »«:« * * Η * * · S Β • β »
Ο 10 substituintes opcionais nas outras posições, pode variar amplamente em earítet © propriedades físicoquímicas. Por exemplo, ofs) substituinte(s) pode(m) ser um alquila ou heteroalquíla ramificada, de cadeia reta ou cíclica, um arílico ou heteroarílico monoctclico ou policiclico, ou combinações desses grupos. Esses grupos substituintes podem ser substituídos mais adiante, como será descrito co» detalhes abai«
Os substituintes de N2 e ou N4 podem ser anexadas diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio, ou podem ser distanciados de seus respctwoe eloeos dc miroge·® via. ligedores» qee podem ser iguais ou diferentes. A natureza dos ligadores pode variar «aplaeerrte e pode incluir wlaaleeite ipalqtier eonAíBaçl® de átomos ou grupos, útil para separar uma metade molecular da outra. For exemplo, o lígador pode ser uma ponte de hidrocarboneto actclico (o; alquileno saturado ou insaturado, tais como metano, etano, «eno, propano, prop-l-eno, butano, tmt-l-eno» tat->eno» tata-lj-die», e «atros do im» tipo), ema porte de hidrocarboneto monoctclico ou policiclico («; 1,2-benzeito, 2,3-naftaleno, e outros do mesmo tipo), uma ponte simples heieroatòmica ou he®m»aiq»ltfíl acíclicas (ar.· -O-, -S-, -S-O-. -NH-, -PH-, ~C(Ok -C<O)NH-, -S(O>-, -S(O)r, -S(O)NII-, -S(O);NH-, -O-CH;-, -CHrO-CHr, -<)-CH-CH-CHr, c outras do tipo), uma ponte de heteroarila monocíclica ou policíclica (t’x;5,4-fiirano. piridina, tíofeno, pipendina, piperazína. piraztdina, pirrolidina, e outras do tipo) ou combinações de tais pontes.
Os substituintes nas posições N2, N4, C5 e«'ou C6. assim como os ligadores opcionais, podem ser substituídos meís .adiante ©ora um ou inab dos mesmos ou diferentes grupos substituintes. A natureza destes grupos substituintes pode variar imensamente. Exemplos não limitantes de grupos de substituintes adequados incluem alquilas ramificadas, de cadeia reta oa cíclicas, arilas mono ou polictdicas, heteroalquilas ramificadas, de cadeia rela ou cíclicas, heteroarilas mono ou policicticas. halos, haloalquilas ramificadas,
Figure BRPI0307355B1_D0002
de cadeia reta ou cíclicas, hidroxilas, oxos, tioxos, alcóxidos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos, haloalcóxidos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos, trifluorometoxís. ariloxis monocíclicos ou policícíicos, heteroariloxis monocíclicos ou policícíicos, éteres, álcoois. sulfetos, tioéteres, sulfanil (tioí), imínas, azos, azidos, aminas (primária, secundária e terciária), nitrilas (qualquer ísftreo)» cianeto» (flpalqaer iefteero)» tioelanatos (fljmbpeisòmero), nitrosos, nitros, diazos. sulfâxidos, sulfonilas, ácidos sulfônicos, sulfamidos, sulfonamidos, ésteres suliümicos, aldeídos, cctonas, ácidos cwboxilicos, ésteres, amidos, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetílcnos, carbamatos, lactonas, lactamas, glueosídios, glueonuridas, sulfonas. cetais, aeetaís, tíecetais» «ôma% áridos oxâmicos, esteres oxâmicos, etc.. © combinações desses grupos. Grupos sabsittentes que canregtna funcionalidades reativas podem ser protegidos ou nâo protegidos como é bem sabido ®o o»©,
Numa materialização ilustrativa, os compostos d© 2,4pírintidinodiamina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I):
Figure BRPI0307355B1_D0003
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxtdos desses, em que:
I. e V são selecionados, independentes um do outro, do grupo que consiste de uma ligante direto e imi ligador;
K? é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (C 1 Có) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes gnapos K* eíoloalqoila (C3-CS) opcinealmert» wbstitatte por ws cm mais dos aieenioB o« iifciwle grepas R* riclo-herila opobnaltaeite substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R?, ciclo-heteroalquila com * *·*» ***!.*·*·*·«·****·*»««* í £ «* 2 * * * * * / ί » ·* « ** »»·**./ * * · · · * # ít * φ C > a
3-8 membros opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos oa diferentes grupos RK, arila (C5-CI5) opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, fenila opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs e heteroarila de 5-15 membros opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R*;
R4 c selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6) opcíonalmente substituída com um ou mais dos mesmos o« diferentes grupos R\ cicloalquila (C3-C8) opcíonalmente substituída por um o« mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ ctclo-hcxiia opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs. cicloheteroalquila com 3-8 membros opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ arila (C5-C15) opcionaímente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R®, fenila opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R®e heteroarila de 5-15 membros opcíonalmente substituída ptir um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R*:
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de R'1, alquila (Cl-CG) opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ alcanila (C1-C4) opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos K\ alquenil (C2-C4) opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R* e alquimia (C2-C4) opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R’;
cada R6 c independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo. -OR4, -SRd, haloalquiloxi (C1-C3), per-haloalquiloxi (0-0), -NRflV, halogênio, haloalqutla (C1-C3), per-haloalquila (CI-C3), -CF?, -CH2CF.„ -CP2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO;, -X\ -S(O)Rd, -S(O)2R(J. -S(O),ORd, t : tΐ~~ι·**·*·*:*·*::£******* ·** > 5 > % J ** ·»**·*· * * « ♦· ** I » „ L * » <V • ·** m «» , *«·*«”,,·
S(O)NRCIV; -S(O)2NRcR\ -OS(O)Rd, -GS(O)2Rd? -OS(O)2ORd, OSCTWne ~08<0)2NRcRÁ -C(O}Rá. -C(O)O< -OÍOPRM, C(NH)NRCRC, -OCíOlR11, -SCf>p*, -©Ο(Ο)ΟΚξ -80(0)01^ OC(O)Nrr, -SC(O)NRCRC, -OC(NH)NRfRc, -80(ΗΗ)ΝΚ'Β* [NHC(O)i,Rl1, -LNHC(O)KORd, -JXHC{O)],NRcR' e -[NHC(NH)J^NRCRC, arila (C5-C10) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ fenila opeionalmente substituída por um « mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, arilalquila (C6-C16) opcionalmenie substituída por um ou mais dos niesmos ou diferentes grupos Rs, heteroarila '15 de 5-10 meebros «paonaltaeníe substituída. por wm o» maía dos mesmos «a diferentes grupos R4 e heteroanlalquila de 6-16 opcíonaímente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rb;
Rs é independeníemente selecionado a partir do grupo que consiste de Ril, Rb, R“ substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes R* ou R·', -OR3 substituído por um ou mais tios mesmos ou diferentes Ra ou < -B(GR*h -ΒΟΛΤΤΒ -O-(CHaV< -SCCBalM -O-CHíVR*, -CMRa(Rh>;. -G-<CBri,-R*s -O- (08^
CHÍ(CH2KR''|R\ -S-<CHRaVR\ -C(O)NH-(CH?VR·, -C(O>NH-(CHRa)CT-S-(CH2U-C(O)NH-(CH2)M-R\ -o.
(CHRX-QOINH-ÍCHIOVK?, -S-(CHR VC{Ü)NH-(CHR#)b,-R\ -NII(CH?VRb, -NH-iCHRW, -NHICU-bUCl. -N((CH2kRbh, -NH-('(0}NíI-(CH;VJRh, -NH-C<GMCH?k-CflR‘Rb e -NH-(CH}k-C(O)-NH-tCH2)ffiRb;
cada B* é indepeodeWmÊBte setecíonatto a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (O-('$), ciclobexila, detoalqwlaJquih (C4-C11). arila (C5-C10L fenila, arilalquila (C6C16), benzila, hetcroalquüa de 2-6 membros, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros, morfobnila, piperazínila. bomopiperazinila, piperidmila, cidoheteroalquilalquíla de 4-11 membros, heteroarila de 5-10 membros e ί :ϊ ί.*:: ί f .
heterwriUqBÍle Λ β-16 naeiatoeç
- cada Rh é um gmpo adequado, independentemente selecionado ‘ a partir do grupo que consiste de =O, -ORJ, haloalquiloxi (C1-C3), ^S, -SRd, •, -N Rd, =NORd, -NRCR\ halogênio, -CFj, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, _ 5 -8(0)1,-. -S(O)»< -SPfcCr5» -S(O)2NRcRr, OS(OJ< OSÍOM^ -08(0)201^, -OS(OPRW, -ΟΡΪ< <>)0Κ' CíO)NiCRf, -C(NH)NrR\ -C(NRWRc, -C(NQH)R‘, -C(NOH)NRfRc, OC(O>Rd, -OC(O)ORd, -OCtO;WRcf -QC(KHlNR'R\ -OC(NR’)NRcRc, rmecotM -pwM -0^0(01,0^ S W [NHCíQ)]„NRcRc, -(MÔCíOijefiC -[ΝΗΟΝΗ^ΝίΟίΟ e (NrC(NRaH,NRcRc;
cada 1* é ÍBdsepeadeoíeeenie «a gnipo de proteçic» oti 1*, ou, cada, 1*; ê levado jento coo o âíoe» de nitegftnto pa o tpel é ligado para ’ formar um ciclo-hctcroalquila ou heteroarila de 5 a 8-membros, o qual pode . 15 opciooalwat© incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos • adicionais e o qual pode opcionalmcnte ser substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes R' ou grupos Rb adequados:
cada Rá é independentemente um grupo dc proteção ou Ra;
φ cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece profármacos de compostos de 2,4-pÍrimidmodiamma. Tais profármacos podem ser ativos nas suas fcnnas de pmfinnae© ou podem, ser inativos até convertidos sob condições de uso fisiológicas ou outeas pena wosa tem ativa Λ Sanae®, Nos profármacos da invenção, um ou mais grupos funcionais de compostos de 2,4pirimidinodíamina são incluídos em prometades que se partem da molécula sob as condições de uso, tipicamente via hidrólise, separação enzimática ou algum outro mecanismo de separação, para produzir os grupos funcionais. For exemplo, grupos aminos primários e secundários podem ser incluídos numa
Figure BRPI0307355B1_D0004
prometade amida que se pane sob as condições de uso para gerar o grupo - anúno primário ou secundário. Assim, os profármacos da invenção incluem ’ tipos especiais de grupos de proteção, chamados “progrupos”, disfarçando um , ou mais grupos funcionais de compostos de 2,4-pirimidinodiamina que se parlem sob as condições de uso para produzir um composto de fármaco 2,4pirimidinodiamina. Grupos funcionais dentoo doe eomposlos de 2,4pirimidinodiamina que podem ser disfarçados com progrupos para inclusão numa prometade incluem, mas não estão limitados a, aminas (primárias e secundárias), hidroxil, sulfaníl (tíol), carboxil, carbonil. fenóis, catecol, diol, φ 10 alquinos» fosfatos» etc, Muitos progrupos adequados ao disfarce de tais grupos funcionais, para produzir prometade® que são separadas sob as condições desejadas dc uso, são conhecidos no meio, Todos esses progrupos, sozinhos ou cm combinações, podem ser incluídos nos profármacos da invenção.
* Exemplos específicos de prometades que produzem grupos aminos primários . 15 e secundários, que podem ser incluídos nos profármacos da invenção, • íwrteeoi» mas aS© estio Ιπβΐϊκίοβ a» asaídas» «banistes, imies» ooSas, tbsfenila, fosforil e sulfenil. Exemplos específico» de prometades qwe produzem grupos de sulfanil que podem ser incluídos nos profármacos da invenção incluem, mas não estio limitados a, tioêteres, tioésteres, tioearbonatos, tiocarbamatos, díssulfetos assimétricos, etc. Alguns exemplos específicos de prometades que se separam para produzir grupos de hidroxil que podem ser incluídos nos profármacos da mvençâo incluem, mas não estão limitados a, sulfonatos, ésteres e earbonaios. Exemplos específicos de prometades que produzem grupos dc carboxi) que podem ser incluídos nos profármacos da invenção incluem, mas não estão limitados a, ésteres (incluído ésteres síiíl, ésteres de áctdo oxàmico c tioésteres), amidas e hidrazidas.
Numa materialização ilustrativa, os profármacos da invenção sào compostos de acordo com a fórmula estrutural (I), nos quais o grupo de proteçfi® de If e K* é «a progrape.
A substituição dos hídrogênios anexados a N2 e N4 nas 2,4pírinâdinodiamina s da fórmula estrutural (I) com substituintes afete advesataete a etbidaíe doe compostos, .Potéia» coe» wí observado pelos especialistas, esses nitrogênios podem ser incluídos nas prometades que, sob «adições d» «se, sepataaMe para produzir 2?4-pfcnnldiaodianBie s de acordo cee» a finaela estnrtael (I), Asai», e» outra materialização ilustrativa, os profármacos da invenção s3o compostos de acordo com a fórmula estrutural (II):
R® r*® Ia* incluindo sais, hidrates, sohatos c N-óxidos desses, em que:
R“, R4, R\ R6, L5 e t? são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); e
R2t> e R4b sâo, independentes um do outro, um progrupo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições que englobam um ou mais compostos e ou profármaeos da invenção e um transveículo apropriado, excipícnte ou dihieme. A natureza exata do transveícnlo, excipícnte ou diluente dependerá d© uso desejado da eonçosiçfi©» e pode wrier ífcsfc a adequação ou aceitação para usos wteriaârioe i «fcqseçi© ou aeelteçS© p« »e© 'tamano,
Ainda em oetro aspecto, a presente íbwoçSo fctnece íntenisediános ateis para a sínteiizaçi© de compostos de 2,4pirimidinodiamina c profármaeos da invenção. F.m outra materialização, os intermediários sâo 4-pinmidinoaminas de acordo com a fórmula estrutural (III):
«**
Figure BRPI0307355B1_D0005
**» ** * * « . ϊί : ·# ·♦« incluindo sais, hidratos. solvatos e N-óxidos desses, em que R4, R5, R6 e I? são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I): LG é um grupo de partida, tais como (exemplo! - SíO);Me. SMe ou halo {er: F. Cl Br, I): e R4 í, hidrogênio ou um progrupo.
fita outra meterializaçao» os interaMsdiários sã© 2pirimidinoaminas de acordo com a fórmula estrutural (IV);
R· r\X
LS'^^'^XN''L''R2
R®0 incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, cm que R2, R5, Rf> e LI são definidos como anteríonnente para a fórmula estrutural (1); LG é um grupo de partida, tais como (exemplo) - S(OhMe, -SMe ou halo (o; F, Cl, Br, I) e R.l£ ó hidrogênio ou um progrupo.
Ainda ©« eeta materialização, os intermediários são 4-aminoou 4-hidroxi-2-pinmidtnoaminas de acordo com a fórmula estrutural (V);
Figure BRPI0307355B1_D0006
Ri incluí tido sais, hidratos. solvatos e N-óxidos desses, em que R2» R®. R6 e L1 são definidos como anteriormeme para a fórmula estrutural (Ifi R c um grupo amino ou hidroxil e R2c é hidrogênio ou um progrupo.
Em outra materialização, os intermediários são N4-citocinas substituídas de acordo com a fórmula estrutural (Ví):
·»·
Figure BRPI0307355B1_D0007
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que R4, R\ R6 c I? são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), R4 é um hidrogênio ou um progrupo.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de sãrtetinfãt» de compostos de 2,4-pirimidinodiamina c profármacos da invenção. Em outra materialização, o método envolve a reação de uma 4pirimidínoainina de acordo com a fórmula estrutural <III) com uma amina da fórmula HR^N-lJ-Rfi onde L1, R‘ eR*' s3o definidos como anteriormente pata a fórmula estrutural (IV) para produzir uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estruturai (I) ou um profármaco de acordo com a ts fórmula estruturai fll).
Em outra materialização, o método envolve a reação de uma 2pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IV) com uma amina da fórmula rMÀMHR*, onde L4, R4 e R4' são definidos como antenormente para a fórmula estrutural í III) para produzir uma 2,4-pirimidtnodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou um profármaco de acordo com a fórmula estrutural Uh.
Ainda numa outra materialização, o método envolve a reaçao <le uma 4-amíno-2-pirimidtnoamina de acordo com a fórmula estrutural (V) (na qual R é um grupo animo) com uma amina da fórmula R4-IÂNHR4|;, onde L\ R4 e R4c sâo definidos para a fórmula estrutural (111) para produzir uma ?.,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórrmda estrutural (1) ou um pwfimnaee de ace«te com a fórmula estrutural (ll). Alternativamente, a 4amino-2-pirimtdínamina pode ser reagida com um composto da fórmula R4ÍÂLG, onde R4 e L' slo definidos,, como antenormente, para a fórmula • 10
Figure BRPI0307355B1_D0008
Figure BRPI0307355B1_D0009
·***»« ♦ ** * » *»·» estrutural fl) e LG é um grupo de partida.
Ainda em «a» inateiiliMçto» o método envolve a halogentzação de «ma 4-hídroxi-2-pirimídinoamina de acordo com a fórmula estrutural (V) (R7 é um grupo de hidrexil) para produzir uma 2pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IV) e a reação desta pirimidinoamina cora uma amina apropriada, como descrito acima.
Ainda numa outra materialização, o método envolve a halogenizaçâo de uma citocina substituída cm N4, de acordo com a fórmula estrutural (VI) para produzir uma 4-pirimidinoamma de acordo com a fórmula estrutural (III), e a reação desta pirimidinoamina com uma amína apropriada, como descrito acima.
Os compostos de 2,4-pirimidinodiamina da invenção são inibidores potentes da degranulaçâo das células imunes, tats como mastócitos, basófdos, neutróftlos e ou eosinófilos. Assim, ainda em outro aspecto, a presente ínvençl® fornece métodos d© regular, e m particular inibir» a degnaulaçto de tais células. O1 método geralmente envolve o contato da céfcíâ que degMoale com uma quantidade de composto de 2,4piriinidtnodiamina ou profârmaco da invenção, ou um sal. hidrato» solvato» Nóxido aceitáveis e,'ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a degranulaçâo da célula. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou I» vivo como abordagem terapêutica para o ttataaw»» ou prewnçl© de doenças earacterizadae por, caesedas poe» oo esocíadaa com a degramlaçto celular.
Bjqnaaío il® pretendeo assoear-ee a qualquer teoria de 25 operação, os dados bioquímicos οοηίπηββ qee es «empastes de 2,4pirimidinodiamina cxeicem seus efeitos inibidores de degranulaçâo, pelo menos em parte, ao bloquear ou inibir o sinal th(s) cascata(s) de transdução de sinal iniciado pela relieulaçâo dos receptores Fc de alta afinidade para IgB (“FceRI”) e/ou IgG (FcyRI”), De fato, os compostos de 24-pirimidinoaniina •«ί * * »' * «♦# **·***· **> * · φ * ** **» »«« * »» «'« »* «» «1 são inibidores potentes das degranulaçôcs mediadas por FccRI e por FcyRl. Como consequência, os compostos de 2,4-pirímidinas podem ser usados para inibir essas cascatas de sinalização de receptor Fc em qualquer lipo de célula que expressa tais receptores FceRI etou FeyRI, incluindo, mas nSo se limitando às células: macrófago, mastócito» baséfOo» aeftKlo e/oo eosinófílo.
Os métodos também permitem a regulação, e cm particular a inibição, de processos downstream, que resultam da ativação de tal(ís) cascata! s) dc sinalização de receptor Fc. Tais processos downstream incluem, mas não estão limitados à degranulaçâo mediada por FceRI e/ou por FcfRX, produção dc citocina c ou liberação de mediadores de Hpídio, tais como leucotrienos e prosiaglandinas. O método geralmente envolve o contato de uma célula que expressa um receptor Fc, tais con» wm dos tipos de célula discutidos acima, com uma quantidade de composto de 2,4-pirímidínodianima ou pTüfármaeo da invenção, ou um sal, hidrato, solvente, N-óxido aceitáveis c/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a cascata de sinalização do receptor Fc, etou um processo downstream, pela ativação dessa cascata de sinalização. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção dc doenças emoteozadbs poq, ou associadas a, cascata de sinalização de receptor
Fc, tais como as doenças causadas pela liberação dc mediadores químicos de grwttiaçl© específica, com a degraoHlaçio» a liberação e/ou síntese de citocina e/ou a liberação e/ou síntese de mediadores dc lipídio, tais como leucotrienos e prostaglandinas.
Ainda nooi outro aspecto» a presente invenção fornece métodos de tratamento e/ou prevenção cie doenças caracterizadas por, ou associadas com, liberação de mediadores cjBfeieoe como oonseçplocia da ativação das cascatas de sealízaçio de receptor Fc» 4« eon» cascatas -de sinalização FccRI e/ou FeyRI, Os métodos podem ser praticados cm animais.
ί-, • · • #· ·»»» #* * · * ·
- * * , ·****·£***♦ «·** * £·· nos contextos veterinários, ou «n seres humanos. O método geralmente envolve a administração, num paciente animal ou humano, de uma quantidade de composto de 2,4-pirinudinodiamina ou profãrmaco da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, N-óxido aceitáveis etou composição desses, efetivos para tratar prevenir a doença. Como discutido anteriormente, a ativação da cascata de sinalização de receptor FcsRI ou FcyRI em certas células imunes levara i liberação e/ou síntese de uma variedade de substâncias químicas que são mediadores farmacológicos de uma grande variedade de doenças. Qualquer uma dessas doenças pode ser tratada ou prevenida de acordo com os métodos datnwoçlo.
For exemplo» eao. Btastfctes e basófilos» a ativeçSo da cascata de sinalização de FccRÍ ou FqRI leva à liberação intermediária (ou seja, dentro de 1-3 mm tia ativação do receptor) de mediadores pré-formados de reações atópicas eAw de híperaesíbfiideá© de Tipo I (ex: tóstemâna» prateases como a triplas®» etc.) via o processo de degianuiaçto. Tais reações aiópícas ou dc hipersensibilidade de Tipo 1 incluem, mas nâo estão limitadas a» reações «wfilátteas aos aléigenos anabienteis e o«tw» (ex: pólen», insetos ©ftwi venenos animais» alimentos, medicamentos, corantes de contraste» «te»)» reações anatitáticas, febre do feno, conjuntivite aiérgica, rinite alérgica, asma alérgica» dermaüte alérgica» eczema, «rticária, distúrbios de mucosa, distúrbios de tecidos e certos distúrbios gastrointestinais,
A liberação imediata dos mediadores pré-formados via degranulaçào é seguida pela liberação e'ou síntese de uma variedade de outros mediadores químicos, incluindo» entre outros, o fator de ativação de plaquetas (PAF), proâiaglandmas e leucotrienos (ex; LTC4) e a síntese de novo” e liberação de citocinas, tais como TNFa, ÍL-4. JI.-5, IL-6, 1L-13, etc. O primeiro desses dois processos ocorre aproximadamente de 3 a 30 min da atívBflo d© recepte; o último aproximadamente de 30 min a 7 horas» seguindo a ativação do seeeptot Pensa-s© qee esses amlíadoes d© “estado
Figure BRPI0307355B1_D0010
ί’*ί ’Γϊ*** ***»··*» ·*·♦···«;»·.....
:·· 1 * ί. ’.ϊ : .· Λ adiantado” sejam, em parte, responsáveis pelos sintomas crônicos das reações - atópicas e de hipersensibilidade de Tipo 1 listadas acima, e além disso, são ’ mediadores químicos de inflamações e doenças inflamatórias (ex: osteoartrite, , doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença . 5 intestinal inflamatória ídiopátíca» slndrome do intestino irritável, cólon espástico, etc), formação de cicatriz de baixo grau (ex: escleroderma, fibrose aumentada, quelóidcs, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfiisào e põs-infarto do mioeárdio) e complexo ou síndrorae sicea. Todas essas doenças podem ser tratadas ou φΐ W pevenidas de acordo cee «ηΑοΛοβίιίηνβ^βο·
Doenças adicionais f» pode» ser Medas «t pwweides Λ acordo com os tnftios d» inveaçio íncleeni doenças associada® com a patologia das células basôlllo e mastócito. Exemplos de tais doenças incluem, ’ mas não estão limitadas a, doenças da pele, tais como eselerodenie, doenças . IS cardíacas tais como pós-infarto do mioeárdio, doenças pulmonares tais como ' alterações ou reconstrução da musculatura pulmonar ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) c doenças intestinais, tais como sindrome do cólon ímtávcl (cólon espástico).
Os cenposios de 2,4-pirini<ttttoiíena. da íewaçlo sã© 20 também inibidores potentes da tirosina quinase, quinase Syk, Assim, ainda em outro aspecto, a preenle ímwaçSo fornece métodos para «splat» « ent particular inibir, a atividade da quinase Syk. O método geralmente envolve o contato da quinase Syk ou uma célula que engloba a quinase Syk com uma quantidade de composto de 2,4-piriirtídmodiamina ou profármaco da invenção, ou um sal, hidrato, solvato. N-óxido aceitáveis etou composição desses, efetivos para regular ou inibir a atividade da quinase Syk, Numa materialização, a quinase Syk é uma quinase isolada ou recombinante, Km outra materialização, a quinase Syk é endógena ou recombinante, expressa por uma célula, por exemplo um mastócito ou basófilo. O método pode ser
2?
Tffifí ·** *» Μ V >**·***-»«#*» * *· f ·**» *·♦ ‘ « ··_ J.
·«* praticado em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção ie doenças eacterizadas por, ceaste por» oe associadas com a atividade da quinase Syk.
Enquanto nio pretendana. associar-se a qualquer teoria particular de operação* acredita-se qae os compostas de 2,4pirimidinodiamina da invenção inibem a degranulação celular e/ou a liberação de outros mediadores químicos primariamente ao inibir a quinase Syk que ê ativada através do bomodtero da cadeia gama de fcsll (w&, <ww exemplo, FIG. 2). Esse homodímero de cadeia gana é compartilhado por outros receptores lc„ incluindo FcyRI, FcyRJII e FcaRJ. Para todos esses receptores, a transdução do sinal intracelular é mediado pelo homodímero da cadeia gama comum. A ligação e agregação desses receptores resultam em recrutamento e ativação das tirosínas quinases. tais como a quinase Syk. Coroo consequência dessas atividades de sinalização comum, os compostos de 2,4-pirimidinodiamina descritos aqui podem ser usados para regular, e em particular inibir, as cascatas de sinalização de receptores Pc que têm esse hoeoéime» de cadeia gania, tais «xo» FceRl, FcyRI, PeyMII e PceRJI, como também as respostas celulares obtidas desses receptores.
A quinase Syk é conhecida por desempenhar uma funçSo importante em outras cascatas de sinalização. Por exemplo, a quinase Syk é um executor da sinalização (Turoer et al, 2000, Iromunoíogy Today 21:148154> do receptor de célula-B (BCR) e é um componente essencial da sinalização de íntegrinas betai 1). beta(2) e beta (3) ero neutrófilos (Mocsai ei ul., 2002, ímmunity 16:547-558). Como os composta» de 2*4pirimidinodiatnina aqui descritos são inibidores potentes da quinase Syk, eles podem ser usados para regale, e em particular inibir, qualquer cascato d© sinalização onde a Syk desempenha uma função, como por exemplo o receptor Re» BCR e ae eiecatas de sinalização de íntegrinas. assim como as respostas celulares obtidas atnwis dessw caecatae de simlizaçl©, A resposta
Figure BRPI0307355B1_D0011
2!
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Figure BRPI0307355B1_D0012
celular especial, regulada ou inibida, dependerá, em parte, no tipo de célula específica e cascata de sinalização de receptor, como é bem conhecido no meio. Exemplos não limítantes das respostas celulares que podem scr reguladas ou inibidas com os compostos de 2,4-piriniidinodiamina incluem explosão respiratória, adesão celular, degranu laçâo celular, propagação celular, migração celular, fagocitose (ex: em macrófagos), fluxo dc íon cálcio (ex: em mastócito, basófito, neutrófilo, eosinófilo e células-B), agregação cte plaquetas e maturação celular (ex: em céhtlas-B).
Figure BRPI0307355B1_D0013
Φ 10 métodos reguladores, e em particular de inibição, das cascatas dc transdução de sinal nas quais a Syk desempenha, uma função. O método geralmentc envolve o contato de um receptor dependente de Syk ou uma célula que expressa um receptor dependente de Syk cora uma quantidade de composto de 2,4-ptrtmidinodianuna ou profármaco da invenção, ou um sal, hidrato,
- 15 solvsto» N-óxtdo aceitáveis c ou composição desses, efetivos para regular ou, ' inibir a cascata de transdução de sinal Os métodos podem também scr usados para regular, e cm particular inibir, processos Annstrenm oa «postas celulares obtidas pela ativação da cascata especial de transdução de sinal • dependente de Syk. OS «todos podem ser praticados para regular qualquer cascata dc transdução dc sinal, onde Svk nâo é conhecida ou descoberta mais tarde -por tesce^nbar bo« fttaçlo. Os métodos podem ser pretextas em, contextos » vitm o» w víw? ceo» abordagem terapêutica paa o ftaemento ou prevenção de doenças caracterizadas por. causadas por, ou associadas com a, atívaçio da «rata de ttansdeffe» te stael dependente de ,Syk. Bxanpto
2,5 não limitados de tais doenças incluem aqueles previamente abordados.
< BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figure BRPI0307355B1_D0014
alérgetio e a liberação consequente dos mediadores químicos pré-fbrmados «s «rtms, a partir dos masfódtoe;
: f ·.·«»«%
FIG. 2 fornece uma ilustração da cascata de transdução de sinal de FceRl que leva à dcgranulação de mastóeitos e basófilos;
FIG. 3 fornece uma ilustração dos pontos supostos de ação dos compostos que inibem seletívaniente a dcgranulação upstream mediada por FccRI e compostos que inibem as degranufações mediadas por Fceltí e
2?
induzida por ionomicína;
HCI 4 jfenasee grffees qee ilastmin os efeitos de certos compostos de 2,4-pirimidmüdiamina » DMSO (controle) e ionoeicina en fluxo Ca2 em células C1IMC.
FIG. 5 fornece gráficos que ilustram a urgência de atividades inibidoras de compostos R921218 e R926495;
FIG. 6 fornece gráficos que ilustram o efeito do fracasso na atividade inibidora de compostos R921218 e R95009I;
FIG. 7 fornece dados qoe masteam cpae as «OTcenteaçOes variantes dos compostos R921218 (A) e R921219 (B) inibem a fosforilaçâo de várias proteínas downstream (posterior) da quinase Svk, na cascata de transdução de sinal do receptor IgE nas células BMLMC ativadas.
HG. 8 feoneee dei» que mosfcaei cpe a inibição rnsponsiva da fosforilaçâo da quinase Syk de um substrato endógerso (LAI) c de um substrato peptídeo na presença de concentrações maiores de compostos R921218 (X). R921219 IV) e R9452S0 (Z);
FIG. 9 fornece dados que mostram que a inibição da quinasse Syk por composto R.92 í 2 3 9 c competitivo de ATP;
FIO. 10 fornece dados que inosfeant que as ^cceoeifoaçees variantes de compostos R92I219 (A) e R21821S (B) inibem a fosforilaçâo de proteínas dovasireta» da quinase Syk,, «as nlo da qainase UM, ee cascata de transdução de sinal FccRI em células CHMC atriadas; também é exibida a inibição de fosforilaçâo de proteínas downstrcain da quinase LYX. mas não da quinase Syk. na presença de um conhecido inibidor de quinase LYN (PP2);
*·. ··*:.*·„«« ·™ ί *»ϊ : .· ·.···. ··, * * ·» . * , ; „ * * ** ·» «· » ***%.'
FIGS, 11A-D fornecem dados que mostram a ia&fcçS® de fosforilação de proteínas downstream da quinase Syk nas cascatas de transdução de sinal FceRI em células BM.MC.
5» nSSCBIÇiO DETALHADA DAS
MATERIALIZAÇÕES PREFERIDAS
5.1 Definições
Os termos a seguir destina a ter os seguintes significados,
AAlquikfe por si mesiao o» «o» parte <fc «b entre substífoínte refae-se a bs «tfcal Λ KAoceeboacto monovalente, saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico, possuindo o ninas© declarado de átomos de carbono (ou seja, C1-C6 significa um a seis átomos de carbono), que é derivado da remoção de um átomo de hidrogênio a partir <Je um único átomo de carbono de uma família de alcano, alqueno ou alquíno. Grupos de alquila típicos ínclnena, a»s alo eetlo limitados a» «etil; etil, tais como etanil, etenit, etinil; propii, tais como propan-l-il, propan-2-ίΙ, ciclopropan-l-ii, prop-í-en-t-il, prop-Len-2-il. prop-2-en-l-íl, eicJopsop-l. en-l-il; cicloprop-2-en-l-íl, prop-l-in-l-il , prpp-2-ín-l-tl, etc.; butil, tais como butan-l-tl, botan-2-iL 2-metil-propan-l-íl, Z-eetil-prepae-í-fl, cielobutan-l-íl, but-l-cn-í-il, but-I-en-2-il, 2-raeft1-prop-Len-l-jl, but-2-cnWl, Βηί-2«-β-2-0» buta-13-díen-l-il, buta-L3-diett-2-il, ciclobut-1-en-l-il, cielobut-l-en-3-il, cictobuta-IJ-dicn-l-il, but-l-in-I-il, but-l-tn-3-il, but-3in-l-il, etc.; e outros do tipo. Onde níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas “alcanil”, “alquenir e/ou “alquiml” slo usadas, como definidas abaixo. Xas materializações preferidas, os grupos de alquila são alquila (CI-C6), “AfeaniV por si mesmo ou «cm» parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila saturada c ramificada, de cadeia reta ou cíclica, derivada da remoção de um átomo dc hidrogênio a partir de um único
Figure BRPI0307355B1_D0015
Figure BRPI0307355B1_D0016
átomo dc carbono de um alcarto da família. Grupos de alcanil típicos incluem, mas não estão limitados a, metanil; ctanil; propanil, tais como propan-l-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-l-il, etc.; buíanil tais como butan-l-il, butao-2-i! (sec-butil), 2-metil-propan-í-íl (isobutil},, 2-metil-propan-2-iI (/butíl), cíclobutan-l-il, etc.; e outros do tipo, Nas materializações preferidas, ©s grupos de afanil sio alcanil (Cl-CM).
^WfiaeniF por sí mas»» oe como· parte de im entro substituinte refere-se a uma alquila insaturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no mínimo uma ligação dupla carbono-carbono, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo <te carbono de um alqueno da família. O grupo pode estar em combinação cis ou írans em relação à(s) HgaçàoiÒes) dupla(s). Grupos de alquenil típicos incluem, mas não estão limitados a, etenil; propenil, tais como prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-tl, prop-l-en-l-il» prap-2-en-2-íl, cicloprop-l-en-l-il; ctcloprop2-en-l-il; butenil, tal como-l-cn-l-il, but-l-en-2-il, 2-metíl-prop-l-eo-l-il, but-2-en-l-tl, but-2-en-2-i1, buta-l,3dien-l-il. buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-1en-l-il. eíelobut-l-en-3-il, cíclobuta-IJ-dien-I-il, etc; e outros do tipo. Nas materializações preferidas, os grupos de alquenil são alquenil (C2-C6).
AlqmniF* por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila insaturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no jnínimo trn Bgaçio tripla carbono-carbono derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir dc um único átomo de carbono de urna família de alquíno. Grupos de alquinil típicos incluem, mas não estão limitados a, etíníl; propintla, tal comoprop-l-in-l-il. prop-2-in-l-il, etc.; butinila» tal como buM-m-l-ik but-l-ín-3-il, but-3-in-l-il , etc; c outros do tipo. Nas materializações preferidas, o grupo alquinil é alquinil (C2-C6).
“AlqtitldíiP por si mesmo ou como parte de uni outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto bivalentc saturado ou insatoado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico, que possui o niinso * »» **>» ·♦
Figure BRPI0307355B1_D0017
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*.* declarado de átomos de carbono (ou seja., Cl-Có significa de um a seis
Figure BRPI0307355B1_D0018
átomos de carbono) derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de cada um de dois átomos diferentes 'de carbono de um alcano, alqueno ou alquino da família, ou através da remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo dc carbono de um alcano. alqueno ou alquino da família. Os dois centros de radical monovalente ou cada valcncia do centro de radical bivalente podem formar ligações com os mesmos átomos ou outros diferentes. Os grupos dc alquiidiil incluem, mas não estão limitados a, mctandiil; etildiil, tal como etano-1,1-diil, etano-1,2-diiL eteno-lj-díil, cteno-1.2-diíl; prepildiil, tal como propano-1,1-diil, propano-1.2-diih propano-2,2-diil, propano-1,3diit ciclopropano-l.l-diil, ciciopropano-1.2-dül. prop-1-en-3,1 -dül, prop-1en-l,2-diil, prop-2-en-l,2-diil. prop-l-en-1,3-diil, cicloprop-l-en-l,2-diil, cidoprop-2-cn-l,2-diil, cicloprop-2-en-l ,1-diil, prop-l-ino-i,3-diil, etc-,; butildiil, tal como, butano-1,1-diil, butano-U-diil, butano-1 J-diil, butano1,4-diil, butano-2,2-diil, 2-nietil-propano-l,l-düI, 2-tnctil-propano-l ,2-diil, dclobutano-l ,1-diil: ciclobutano-U-diil, cielübutano-U-diií. but-l-enol ,1diil, but-l-eno-l,2-diil, but-l-eno-l,3-diil. bul-l-cno-lj-dii!. 2-mctil-prop-lcno-l.l-düi, 2-metaníiidcno-propano-l,1-diil, buta-lj-dteno-lj-diil, buta1,3-dieno-l,2-dül, buta-l,3-dieno-l,3-diil. buta-l.B-dicno-M-diü, ciclobut-1cno-1,2-diil, ciclobut-l-eno-I,3-diil, ciclobut-2-cno-1.2-diil. ciclobuta-1,3dieno-i,2-diit. ciclobuta-1,3-dieno-l,3-ditl. bui-I-ino-13-dnl, but-1 -iuo-1,4diíl, buta-l,3-diino-l,4-diil, etc; c outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação sào pretendidos, as nomenclaturas alcanildiii. alquenildiil e/ou alquintWiil são usadas, Quando e cspccificamente pretendido que duas valências estejam no mesmo átomo dc carbono, a nomenclatura alquilidcno” é usada. Nas materializações preferidas, o grupo alquiidiil é alquiidiil (ClC6). Também são preferidos grupos de alcanildiii aciclwos c saturados, nos quais os centros de radical estão nos carbonos terminais, ex: metandid (metano); ctario-1,2-díil (etano): propano-l,3-diil (propano); butano-1,4-diíl
Figure BRPI0307355B1_D0019
Figure BRPI0307355B1_D0020
Figure BRPI0307355B1_D0021
HcteroalguinUa;' HcteroalquMir e '1 leteroatoileno” por st mesmos ou como parte de um outro subslituinte referem-se a grupos de alquila, alcanil, alquenil, alquinila, alquíktiil e alquileno, respectivamente, nos quais um ou mais átomos de carbono sflo Índependentemente substituídos pelos mesmos oo diferentes hetetoífotaí» «* grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas nâo estão limitados a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(Q)-, -S(O)2-, -S(O) NR’··, -S(O),NR'-, e outros do tipo, incluindo combinações destes, onde cada
R* /
A.%.
Figure BRPI0307355B1_D0022
por si mesmos ou eoeto parte de um outro substiruinte referem-se a versões cíclicas de grupos de “alquil” e “heteroalquil”, respectivamente. Para grupos de heteroalquila, um heteroátomo pode se unir ao restante da molécula. Grupos de cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil; ciclobutil, tal como cictobutaníl e ciclobuteníJ; ciclopentil. tal como cíclopentaníl e ciclopentenil; ciclo-hexila, tal como ciclo-hexanil e cíclo-hexenil; e outros do tipo. Grupos de heterocicloalquila típicos incluem, mas nio esH® limitados a, tetrahidro furam! (er. tetrahidrofiiran-2-íl, tetrahidrofuran-3-il, etc,), piperidinil (o: piperidin-l-il, pipendin-2-il, ew,), morfolinii (e.v tnorfolin-3fl, mortolin-4-it, etc.), píperazinil <ev; piperazsn-l-il, piperazin-2-il etc,), e oetros do tipo.
‘T®teJleteío«ifóttHca_AckUca refere-se a wna ponte bivalente na qual os átomos principais sâo exclusivamente heteroátomos e/ou grupos heteroatõmícos. Pomes heteroatômicas acíclicas típicas incluem, mas não estão limitadas a, -O-, -S-, -S-O-» -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)
NR’-, -SfObNR'-, e outras do tipo, incluindo combinações destes, onde cada R,’ é, independentemente. hidrogênio ou alquila i,Cl-Cô).
refere-se a um sistema dc and cíclico ou policíclico insaturado. tendo um sistema de elétron π conjugado. Estão especificamente incluídos na definição de “sistema de anel aromático da família” os sistemas anelares nos quais um ou mais anéis s8o arométíeoe e um ou mais anéis sâo saturados ou insaturados, tal como, por exemplo, fluoreno, indano, índeno, fenaleno. tefrahidronaftaleno, etc» Sistemas típicos de anel aromático da família incluem, mas não estão litnftedoe a, aceaetrileno, acenafiileno, acefenanírileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno. fluoreno» hexaceno. hexafeno, fcexjfcno, índ«emo> .s-inAceno^ indano, inden©» naftaleno, ©ctaceo, ©ctsfeno* oetafaao, evaleao» jwta«2,4-dien®, peelaceno, pentaleno. pentafeno, perileno» fenaleno, fenantreno, pteeno, pletadcno, pireno,
2« f*, ·:·.·%···:.··.
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# *· « * » ··* «·· pirantreno, rubíceno, tetrahidronaftaleno, trifeníleno. trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hídroisóraeros destes.
aÁrir por si jscsB» ou eoe® parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente, possuindo o número declarado de átomos de carbono (o« seja., C5-C15 significa de 5 a 15 átomos de carbono), derivado através da remoção dc um átomo dc hidrogênio de um único átomo de carbono de ura sistema de anel aromático da família. Grupos de arila típicos incluem, mas nâo estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftíleno, acefenantrileno, antace», azai», betzeno, criseno, coroneno. fluoranteno. fluoreno, hetaeeao» beefcno, bexafcao, <w» indacerw, s-índaceno, indano, indeno. tiaftaleno. octaceno, octafcno, octaleno, ovaleno. pcnta-2,4-dicno, pentaceno, pentaleno, pentafeno. perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, plciadeno, pirenu. pirantreno, rubíceno, tnfenileno, trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hídroisómeros destes. Nas materializações preferidas, o grupo arila é arila (C5-C15), com (C5-C10) sendo ainda mais preferido. Os tipos de arila ainda mais preferidos são cíclopcntadíenil, fcnil e naftil.
“Artlaril” por si mesmo ou, «w» parte de «oa ootro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto monovalente, derivado através da leeoçio de um átomo de hidrogênio dc um único átomo dc carbono dc oa sistema anelar no qual dois ou mais sistemas de anel aromático da família idênticos ou não sâo unidos entre si dirctamente por uma ligação única, onde o numero dc tais junções anelares diretas é uni a menos do que o número de sistemas de and aromático da família envolvidos. Grupos de arilarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenila, tnfeniia, fenilnaíUl, binaftit, bifcnil-nafttl, e outros do tipo. Quando o número de átomos de carbono num grupo de arilarila é especificado, o número refere-se aos átomos de carbono que englobam cada anel aromático da família. Por exemplo, arilarila (C5-CIS) é um grupo de anlarila no qual cada anel aromático
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*>£ £ *-*·♦»»» engloba de 5 a 15 carbonos, ex: bifenila, trifenila, binaftil, fenilnaftil, etc. De preferência, cada sistema de anel aromático da família de um gropo de arilarila é, independentemente, um aromático (C5-C15), mais preferivelmente um aromático (C5-C10), São também preferidos grupos de arilarila nos quais todos os sistemas de anel aromático da família são idênticos, ex bifenila, trifenila, binaftil, trinaftil» etc.
“BiariF' por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-sc a um grupo dc arilarila que possui dois sistemas aromáticos idênticos da família, unidos díretamente entre si por uma ligação única.
Grupos dc biariSa típicos incluem, mas nâo estão limitados a, bifenila, binaftil, biantracil, e outros do tipo. De preferência, os sistemas de and aromático sào anéis aromáticos (C5-C15), mais preferivelmente aneis aromáticos (C5-C10). Um grupo de biarila particularmente preferido é btfenil.
“Artlalquir por si mesmo ou como parte dc um outro substituinte refere-sc a um grupo de alquila aciclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo dc carbono, tipícaiwate wa átomo de carbono terminal ou sp, c substituído por um grupo aril. Grupos dc arilalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, benzila. 2-fcniletan-l -il, 2fenileten-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-ii» 2-aafWeten-l-i'i» naftobenzila, ΙΙΟ naftofcntletan-l-íl c outros do tipo. Quando metades de alquila especificas sâo pretendidas, as nomenclaturas arilalcanil, arüaquenil e/ou arilalquinil sào usadas. Nas materializações preferidas, o grupo ariJalquila é arilalquila (C6C21), ex a metade de alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquila é (ClC6) e a metade arila é (C5-C15). Em materializações especial mente preferidas, o grupo arilalquila é (C6-CI3), ex a metade de alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquila é (C1-C3) e a metade arila é (C5-C' 10).
“Sjst«nadej\nelJto^ referc-se a um sistema de «1 awaaático da fbnflía no qual «it ou mais átomos de carbono é, independenJemeote t» <fc> outro» substituído pelo mesmos ou diferentes heteroátanms «ι ιρηιρββ l«e»atítaâe«» WseatOB» ©o grupas heteroatômicos típicos para a substituição de átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, Nt NH, P, O, S, S(O), S(O);, Si, etc. Estão especificamente incluídos na definição de “sistemas de anel beteroarománeo da família” os sistemas anelares unidos nos quais um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis sào saturados ou insaturados, como por exemplo, benzodioxano benzofurano eromano, cromeno, indolo, indolino, xanteno, etc. Estão também incluídos na definição de “sistema de anel aromático da família” os anéis reconhecidos que incluem substituintes comuns, tais «m® beeopíwaa c l-metil-l,2.3,4-ietrazole. Esa© especifieamentc excluídos da definição de “sistema de anel aromático da família'’ os anéis de benzeno unidos aos glieóts de polialquileno cíclicos, tais como glicóis de políetileno cíclicos. Típicos sistemas de anel heteroaromático da família incluem, mas não estão limitados a, acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, beozolnane^ ^benaopin»a, benzotiadiazol, teaotiazol, bcozotriaai, bemaxlee, benzcaaaol, betvoxazoiine, earbazol. β-carbolina, crontano, cromeno, cinnoline, furano, imidazol, indazol, indolo. indolina, índoíizina, isohenzofúrano, isoeronieno, isoindolo, ísoindoltra, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, íenazina, ftalazína, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, pirida/ina, píridina, pirimitiina, pírrolo, pirrolizina, quinazoline, qutnolirta, quinolizina, qniBexafina, tetraml, tiadiazol» tweol, tiofti», teia»!, animo,« oufros do tipo.
“Heteroanl por si mew® oa eon» parte de w» outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente possuindo o número declarado de átomos no anel (ex. “5-14 membros significa de 5 a 14 átomos no anel) derivado através da semoçSo de »« átomo de hidrogênio Λ um único átomo de um sistema de artei aromático da família, Grupos de heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de ** *·*· »»*»
7/ * ·» *«« icridíaa» temeidazol, bmaáseaaol» beazedíoxaa,. benzodiaxole, kenaftow), benzopirona, benzotíadiazol, benzonazol, tenaMriazot, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazolitic, carbazo], β-carbolmc, craniano, cromeno, cinnoline, furano, imidazol, indazol, indolo, indolina, indolizina, isobenzoftirano, ísocromeno, isoíndolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadíazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fcnantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e outros do
1G tipo, assim como os vários hidroisômeros destes, Nas materializações preferidas, o grupo heteroarila é um heteroarila de 5-14 membros, sendo particularmente preferível o heteroarila de 5-10 membros.
“HetcroarlbHsteroâril'’ por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a oa ptpe heteoromític© monovaleofe derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um úníeo átoroo de um sistema de and no qual dois ou mais sistemas de anel heteroareaátieo da família, idênticos ou nfto, são unidos diretamente entre si por uma ligação tinica. quando © ninas» ée teis junções diretas de anel é tma bwos do que © número envolvido de sistemas de anel heteroaromático da família. Grupos típicos de heteroaril-heteroarila incluem, mas não estão limitados a, bipiridil, tripiridíl, piridilpurinila, bipurintla, etc. Quando o número de átomos são especificados, estes referem-se ao número de átomos que englobam cada sistema de anei heteroaromático da tonilia. Por «βφίο, taterearilhelcroarila de 5-Í5 membros é ura grupo heteroaril-heteroarila no qual cada sistema de anel heteroaromático da família engloba de 5 a 15 átomos, ex: bipiridil, tripurídil, etc. De preferência, cada sistema de anel heteroaromático da família é, independentemente, um heteroaromático de 5-15 membros, mais preferivelmente um heteroaromático de 5-10 membros, Sào também preferíveis os grupos heteroaril-heteroarila nos quais todos os sistemas de anel heteroaromático da família são idênticos.
“Bi-hcteroariP por si mesmo ou como parte de ura outro substituinte refere-se a um grupo heteroaril-heteroarila que possui dois sistemas idênticos de anel heteroaromático da família unidos diretamente enirc si por uma ligação única. Grupos bi-heieroarila típicos meluem, mas não estão limitados a, bipiridil, bipurimb» biquinoliníla. e outros tio tipo. De preferência, os sistemas dc anel heteroaromático são anéis heteroaromáticos de 5-15 membros, mais preferivelmente anéis hctcroaromáticos de 5-10 membrae.
“HeteroarilatquiP por si mesmo ou como parte de um outro substituinte referc-sc «τη grupo alquila actclico no qual e dos átomos de hidrogênio ligado a átomo de carbono, tipicamente ura átomo de carbono terminal ou ν/Λ c substituído por um grupo heteroaril. Onde metades específicas de alquila sSo pretendidas, as nomenclaturas hcteroarilalcanii, heteroarilaquenil e/ou bfteroarilalquinil sào usadas. Nas aiMeoalízaçOes preferidas, o grupo heteroarilalquila é um hetcroanlalquila de 6-21 membros, «·; as metades de alcanil, alquenil ou alquinil de heteroarilalquila é alquila (Cl-Cb) e a metade de heteroarila é um heteroarila de 5-15-mcmbros. Em materializações especialmente preteridas, o heteroarilalquila é utn heteroarilalquila de 6-13 membros, er, a Meíiífc <le aleaifil, atqnenil oit alquinil è alquila (C1-C3) c a metade de heteroarila ê um heteroarila de 5-10 membros.
“Halpgênip·’ ou “Halo por si mesmos ou como parte de um outro substituinte, salvo indicação em contrário, referem-se a fluoro, cloro, brotae* e iodo.
“Haloalquil” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um halogênio. Assim, o termo “haloalquil” destina-se a incluir mono-haloalquila, di-haloalquils, tri-haloalquils, etc. ate
2» « *»* «»* $
per-haloalquíl. Por exemplo, a expressão haloalquila (C1-C2) inclui fluoronietil, difiuorometíl, trifluoromeíil, 1-fluoretil, 1,1-difluoretil, 1»2difluoretil, 1,1,1 -trifluoretil, perfluoreril, etc.
Os grupos definidos acima podem incluir prefixos e/ou sufixos 5 que são comumente usados na área para criar grupos substituintes bem reconhecidos. Conto exemplos, “alquiloxi'’ ou “alcóxi” refere-se a um grupo dc fórmula -OR”, '‘alquílamina” refere-se a um grupo de fórmula -NI IR” e “dialquiiamina” refcrc-se a um grupo de fórmula -NR”R, onde cada R” é, independentemente, um alquil. Como um outro exemplo, “haloalcoxi” ou “haloalquíloxí” refere-se a um grupo de fórmula -OR’» onde R' é um haíoalquil.
*‘Gnffip^eJPt2iê£âo’' refcrc-se a um grupo dc átomos que. quando anexados a wm grupo funcional reativo mana molécula, disfarça, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente» um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante o decorrer da síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Grccne e Wuts, ftww Groups em Orgunie Chemistry. 31 Ed., 1999, John Wiiey & Sons. NY e Harrison et td, Compendium dc Synthctic Orgattíe Metody Vols. 1-S, 1971-1996, John Wiiey & Sons, NY. Grupos dc proteção amino representantes incluem, mas nâo estão limitados a, fomiil, acetil, tnfluoruaeeül, benzila. benziloxicaibonil CCRZ”), zerc-butoxicarbonil CBoe”), trimetilsílil (TMS”), 2-trimctílsilil-etanosulfonil (“TES”), tritil © grupos tritil substituídos, aiiloxicaibonil, 9-fluorenilmctiloxicarbonil (FMOC”), nitro-vcratriloxicarbonil f‘NVOC”) e outros do tipo. Grupos dc proteção hidroxil representativos incluem, mas não estão limitados àqueles onde o grupo hidroxi! c adiado ou aiquilado, tal como benzil c éteres tritil, assim como éteres alquila, éteres tetrahídropiranil, éteres trialquilsilíl (ex: grupos TMS ou T1PP5) e éteres alil.
“Profanuaco” refere-se a um derivado de um composto de 2,4• to »«»
Figure BRPI0307355B1_D0023
pirimidinodiamina (fármaco) ativo que requer «ma transformação sob as condições dc uso, tal como dentro do corpo, para liberar o fármaco 2,4pirimidinodiamina ativo. Profármacos slo Éreqiiententente» mas nio necessariamente» inativos farmacologicamente até convertidos num fármaco ativo. Profármacos sào tipicamente obtidos ao disfarçar um grupo funcional no fármaco 2,4-pirimidinodiamina , <jbs acredita-se ser em parte necessário para a atividade com um progrupo (definido abaixo), para formar uma prometadc que passa por uma transformação, tal como separação sob as condições dc uso especificadas. para liberar o grupo fondo»! e, daí, o fármaco 2,4-pírimidínotfamma ativo. A separação da prometadc pode procede* espetatteaesete» como por via de «na nsaçfe <te hidrólise, ou pode ser cataíízada ou induzida por um outro agente» como por uma enzima, pela luz» por tòdo on base, ©e por wms alteeçlo tte um paitmetro ambientai fisíeo ou exposição a esse (como mudança de temperatura). O agente pode scr endógino às condições dc uso, tal como uma enzima presente nas células para as quais o profârmaco é administrado ou as condições ácidas do estômago, ou pode ser fornecido exogenamente.
Uma ampla variedade de prognipos» asstaa «n» as prometades resultantes» adequados para disfarçar grupos funcionais em compostos de 2,4-pirimidinodiamina s ativos, para produção de profármacos, são bem conhecidos no meio. For exemplo, um grupo funcionai hidroxi! pode ser disfarçado como uma prometadc de sulfonato, éster ou carbonato, a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo hidrexil. Um grupo fijBefcesI ao·» pode eer dísferçatlo como waa proeetade de ainída» carbamato» imina, uréia, fosfeni! ou sullenila, a qual pode scr hidrolizada in vwo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxil pode ser disfarçado como uma prometadc de éster (incluindo ésteres sílil e Eioéstcres), amida ou hidrazida. a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo caA<oadl» Outros ββηρϊοβ específico de progrupo» adequados e emas 'respectivas * * * * * ' ** # * ♦ * ’ * » » « « « » * φ » »
3ΐ ; .:/./·.: ·./·././ /<
promeiades serão evidentes àqueles do meio.
•yregrapo” refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quando usado para disfarçar um grupo funcional dentro de um fármaco 2,4pirimidinodíainina ativo para formar uma prometade, converte o fármaco num 5 profármaco. Progrupos são tipicamente anexados ao grupo funcional do fármaco via ligações que são separáveis sob condições de uso especificadas.
Assim. um progrupo é aquela porção da prometade que separa-se para liberar o grapo finwíonal sob as condições de uso especificadas. Como um exemplo específico, uma prometade de amida da fórmula -NH-CfQjCH? engloba o W pograpo -C{O)CHj» “Receptorfc refere-se a um membro da familia de moléculas da superfície da célula que liga a porção Fc (contendo a wgiie constante especifica) de uma ímunoglobulina. Cada receptor Fc liga imunoglobulinas de um tipo específico. Por exemplo o receptor Fcu (“FcnR”) liga ígA, o FccR 15 Bga IgJB e o PeyR liga IgG.
A família FcaR inclui o receptor Ig polimento envolvido no transporte epiteltai de IgAlgM, o receptor especifico miclóide RcaRl (também chamado CÜ89). o FeapR e pelo menos dois receptores IgA alternativos (para uma analise recente, consulte Monteiro & van de Wínkel,
2003, Antui. Rev. Immunol, pubheaçào eletrônica avançada). O FcmRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, mooócitosmaerófagos. células dendriticas e de Kupter, O FeaRI incluí uma cadeia alfa e o homodímero gaaa fcl que cwrega «at demente de ativação (ITAM) «e domÍB» citoplasmático e fósfortla a quinase Syk.
A familia FceR inclui dois tipos, designados fccRl e FeeRJl (também conhecidos corno CD23). FceRI c um receptor de alta afinidade (liga IgE com uma afinidade <te aproximadamente enemtrado em mastòcito, basófilo e eosínófilo que ancora IgE monomérico à superfície da célula. O FceRI possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e um homodímero de
Figure BRPI0307355B1_D0024
cadeia gama abordados acima. O FceRII é um receptor de baixa afinidade expresso em fagóeitos mononucleares, línfócitos B, eosinófitos e plaqueias. O FceRIl engloba uma única cadeia polipeptídíca e não inclui o homodimcro de cadeia gama,
A família FcyR inclui três tipos designados FcyRI (também conhecido como CD64), FcyRíI (também conhecido como CD32) e FcyRIU (também conhecido como CDló). FcyRI é um receptor de alta afinidade (liga IgGl com uma afinidade de IOSM*') encontrado em masíócUos, basófítos, células eeuoeicicaes,^ ncutrófilos, eosinófitos, células dcntrfticas e fagóeitos e que ancora IgG monomérico à superfície da célula, O FcyRI inclui uma cadeia alfa e o dímero de cadeia gama compartilhado por FcuRl e FeaRI.
The FcyRIl é um receptor de baixa afinidade expresso em ncutrófilos, monócitos, eosinófitos. plaqueias c línfócitos Β. O FcyRIl inclui uma cadeia alfa, e nào inclui o homodimcro de cadeia gama abordado acima,
O FcyRIH é de baixa afinidade (liga IgGl com uma afinidade de 5xlO5M’’) expresso cm células NK, eosinófitos, macrófagos, ncutrófilos e mastóeitos, Engloba uma cadeia alfa e o homodimcro gama compartilhados por RwKL JFcsM e ítoyRl,
Especialistas reconhecerão que a estrutura da subunidade e ®5 propriedades de ligação desses vários receptores Fc, tipos tle células expressando-os, não são completamente caracterizados, A abordagem acima simplesmente reflete o nível tecnológico atual em relação a esses receptores (vide. por exemplo, Immurtobiologyi The Immun System em Health & Díscase, 5,h Fduion, Janeway et al, Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura 9.30 na pág. 371), c não tem a intenção de ser limitante em relaçSo às muitas cascatas de sinalização do receptor que podem ser reguladas com os compostos aqui descritos.
“DegEan<«íOteMa*ÍOS^eOl0LFc’’ ou “Degranulasão Induzida por Receptor Fç” refcrc-se à degranulação que procede via uma
Figure BRPI0307355B1_D0025
cascata de transdução de sinal de receptor Fc iniciada pela reticulação de um receptor Rx “DtígranulaçãçJfíduzidarEorJgE’’ ou “Degranulaçâo......Mediada por FckRI” refere-se à degranulaçâo que procede via a cascata de transdução de sinal de receptor ÍgE iniciada pela reticulação de IgE ligado a FceRI, A reticulação pode ser induzida por um alergeno de IgE específico ou outro agente ligante multívalentc, tal como um anticorpo anti-IgE. Referindo-se à FIG.2, em mastócitos e ou basófilos. a cascata de sinalização de FceRI que leva à degranulaçâo pode ser quebrada em dois estágios: dowi&tream e upsireani. O estágio upstream inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização íon cálcio (ilustrado como “Ca*' na FIG. 2; ver também FIG. 3). <3 estágio ájwwfWM inclui mefcífizaçio íon cálcio e todbs os processos ihwfístreatn destes. Compostos que inibem a degranulaçâo mediada por FcaRl podem agir em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução de sinal mediada por Fcf.RI. Cotnpcstoe q«e ínBe» seletwãBieele a degranulaçâo upsímmi mediada por FccRI agem para inibir aquela porção da cascata de sinalização Fcf.RI do ponto no qual a mobilização íon cálcio é induzida. Em ensaios com células, os compostos que inibem selettvamenttí a degranulaçâo upstream mediada por FccRI inibem a degranulaçâo de células» lais como mastócitos ou basófilos, que sâo ativadas ou estimuladas com um alergeno dc IgE especifico ou agente ligante (tal como um anticorpo anti-IgE), mas nflo inibem consideravelmente a AgraiitttafSo cte células que s3© ativadas ou estimuladas com agentes degranuiadores que contornam o caminho da sinalização FecRL como por exemplo» ionotnicina ionóforos de cálcio c A23Í87.
•‘Dcgramla^^ ou -‘Degranulaçâo Mediada porJevRf* rcfcre-sc à degranulaçâo que procede via cascata de transdução de sinal FeyRI iniciada pela reticulação de IgG ligado a FeyRI. A reticulação pode scr induzida por um alérgeno de IgG especifico ou um outro agente
Figure BRPI0307355B1_D0026
ligante multivalente, tal como um anticorpo anti-IgG ou fragmento de • anticorpo. Como a cascata de sinalização FceRl, em mastóeitos e basófilos a cascata de sinalização FcyM também leva à dcgranulação que pode ser
- quebrada nos mesmos dois estágios: upstream e downstream. Similar à , 5 dcgranulação mediada por FccRI, compostos que inibem seletivamente a dcgranulação upstream mediada por FcyRi agem no sentido «/M/rearo do ponto o qual a mobilização íon cálcio é induzida, fim ensaios com células, compostos que inibem seletivamente a degranulaçào itpstream mediada por FcyRi inibem a degranulaçào de células, tais como mastóeitos ou basófilos, que são ativadas on estinmladoeeiaea^rférgei» de IgO específico ou agente ligante (tal como um anticorpo anti-IgG ou fragmento de anticorpo), mas não inibem consideravelmente a degranulaçào de células que são ativadas ou estimuladas com agentes degranuladorcs que contornam o caminho da sinalização de FcyRi, como por exemplo, ionoraicata ionóforos de cálcio e
- 15 Α23Ϊ87.
* '‘Εε£ΓΗηυΐ3£>ουΐηάιιζί^ ou Regranojação
Mediadajugrjonóforos” refere-se à dcgranulação de uma célula, tal como um maslôcito oo teasôfifo <pe ocorre com a exposição a um ionòforo de efleio, como por «βηρίο» iooomidna. ο» A231S7, “Quinase. Syk” rcfcrc-se à conhecida tirosina quinase da proteína do baço não-receptora (citoplasmática) 72kDa expressa cm células B e outras heniatopoéticas. A quinase Syk incluí dois domínios consensuais cora temologia a &c 2 (SHs) em parceria, que ligam aos elementos dc ativação imuno-receptorcs baseados em tirosina (“ÍTAMs”), um domínio “ligador” e um domínio catalítico (para análise da estrutura e funcionamento da quinase, ver Sada eí al, 2001, J. Bíochem, (Tokyo) 130:177-186); vide também Tumer et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). A quinase Syk tem sido estudada extensívamente como um executor da sinalização do receptor (BCR) da célula-B (Tumer et al,. 2000, supra). A quinase Syk é também
Figure BRPI0307355B1_D0027
fbodaesotaJ para « feefcrilafIo ia tirosina de múltiplas proteínas, as quais regulam vias importantes guiadas a partir de imuno-receptorcs, tal como mobilização de Ca*' e degranulaçSo e cascatas de quinase de proteína ativada • 15 por tnitógeno (ΜΛΡΚ) (ver, por exemplo. FIG. 2), A quinase Syk também desempenha um papel fundamental na sinalização de iníegrina em ncutrófilos (vide, por exemplo, Mocsaí et al 2002, Immuniíy 16:547-558).
Como usadas neste documento, a quinase Syk inclui quinases de qualquer espécie animal incluindo, mas nào limitado a» homosapiens, símios, bovinos, suínos, roedores, etc,, reconhecidas como pertencentes à família Syk, Estão especificamente incluídas isoformas. variantes de processamento, variantes alélicas, que tanto ocorrem naturalmente ou por fabricação humana. As sequências de aminoácios de tais quinases Syk são bem conhecidas e disponíveis no GENBAXK. Exemplos específicos de isoformas diferentes dc codificação mRNAs dc quinase Syk humana podem ser encontrados no GENBÂNK, acesso n” gUlMlíiikefiNM. JÜ03177.2), g i 49ó899(embjZ29630.1 ?HSS Y KPTKJ'496899] e gí|15030258|^|BCT1139ft.l|BC0113»(15<B025< <jo© olte api ineíaídos eon» reiaíae».
Especialistas observarão que as quinases tirosínas pertencentes a outras famílias podem ter sítios aiivos ou de ligação similares na estrutura iridimcnsional da Syk, Como consequência dessa similaridade estrutural, espera-se que tais quinases, aqur referidas como ^cópias dc Syk”, calaíizem a fee-fbrilaçlo de subtotw fcsftwrílados pela Syk, Assim, saí observado que tais cópias de Syk, cascatas de transduçào de sinal nas quais tais cópias de Syk desempenham uma função e respostas biológicas efetuadas por tais cópias de Syk e cascatas de sinalização dependentes de cópias de Syk possam scr reguladas, e particularmente inibidas, com os compostos compostos de 2,4-píritnidinodiamina aqui descritos,
Casçatade Sinali^ap_Dependente de Syk” refere-se a uma ' ·«* .*· ♦·** ♦* *♦»# .<»*< «'»«· ««*« J * » · * * a * · « *** * 1 *» ·* * í .. te té t
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».* ** *9 99 · cascata de transdução de sinal na qual a quinase Syk desempenha uma fonçâo. Exemplos não limitantes de tais cascatas de sinalização dependentes de Syk incluem FcoRI, FceRL FcyRI, FeyRIII, BCR e cascatas de sinalização de ittfcfpinas.
5.20s compostos de 2,4-pirimidinodiamina
Os compostos da invenção são geralmente compostos dc 2,4pirmiidinodiamina de acordo com a formula estrutural (1);
Figure BRPI0307355B1_D0028
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que:
1? e L sflo. independentemente um do outro, selecionados a 10 partir do grupo que consiste de ura ligante direto e ura lígador;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (Cl Cd) opcionalmentc substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ cicloalquila (C3-C8) opcionalmentc substituída por um ou mais tios mesmos ou diferentes grupos R\ ciclo-hexíla opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ eiclo-heteroalquila de 38 membros opcíonalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ arila (C5-C15) opcionalmentc substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, fenila opcionalmentc substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 .20 membros opdeealnieBte sobstituída. jmw em oe mais dos mesmos oa diferentes grupos Rx;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, cicloalquila (C3-C8) opcionalmentc substituída por um ou mais dos mesmos oe diferentes grupos R\ ciclo-he.xila opcionalmentc *'·
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substituída por um ou maís dos mesmos ou diferentes grupos Rs, cicloheteroaiquiia de 3-8 membros opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos tf, arila (C5-C15) opcionalmente substituída por um ou maís dos mesmos ou diferentes grupos Rs. fenila opcionahnente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs e heteroarila dc 5-15 membros opcionalmcnte substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de tf, alquila (CI-C6) opcionahnente substituída por um ou maís dos mesmos ou diferentes grupos tf, alcanila (CI-C4) opcionahnente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, alquenil (C2-C4) opcionalmente substituída, por uta ©u «ais doe mesmos on difames popes tf e alquimia (02-04) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos tf;
cada tf é independentemente selecionado a partir do grupo que ©owossíê Λ Mreg®BÍ®. um grupo eletronegativo, -ORd, -SRd, haloalquiloxi (01-03), per-haloalquiloxi (01-03), -NRlR\ balogênio, haloalquila (Cl-03), pcr-haloalquila (01-03), -CFj, -OH2CF?, -CtfCFj, -ON, «NCj -OCN» -SCN» -NO, -MOj» -Nj, ~S<O)tf, -8(0)^, -8(0)2«^ 20 SÍOWtftf -S(O),NRcRr, -OS(ü)tf, -OSíOhtf. -OS(OfcOtf, OS(O)NRtf, -OS(OhNR‘tf. -C«))tf, -C(0)Otf, C(Ü)NtfRe, C(NH)Ntftf, -OC(O»tf, -8C(0)tf, -OC(O)Otf» -SC(O)Otf, OC(O)NRctf, -SC!O)NRcR\ -OO(NH)Ntf tf, ~SC<NH)NtfR\ [NHC(O))„Rd, -[NHC(O)]„OR4, -lNHC(Ü))nNRctf e arila (05-010) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, fenila opcionalmcnte substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ arilalquila (Cõ-016) opeionalmente substituída por um ou mais dos tnesmos ou diferentes grupos Ks, heteroarila de 5-10 membros opcionahnente substituída por um ou mais dos mesmos ou
3« diferentes grupos R5 e heteroarilalquila de 6-16 membros opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grapos R*;
Rs é selecionado a partir da grupo que consiste de R\ Rb, R* substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído por um ou mais cios mesmos ou diferentes R1 ou R\ -B(ORaK « -S-(CH:VRb, -OCHICR^ -O-CR'(RhE -CMCliR^-R*. -O- fCHJ^iRC&V^R'’» -S(CHRVR, -C(O)NH-(CHJ,,,-Rfe, -C<O)NH-<CHRa)„-R\ -0-<C»àr C(O)NH-iCH?VRb, -S-íCH:k-C(O}NH-(CH;URb, -O-(CHRa)„-C(O)NHíchrvr6, -s-(om%-cco)Nii<Hrk-Rb, -mbt'CHRa^-Rb» -NHKCH^rU -M(CH2LRbh. -NH-C(O)-NH-(CH2lw-Rb, NH-CíOKCHjk-CHRV e -NH-(ClI:M'{O)-NU-(CH2)m-Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), ciclohcxtla, cicloalquilalquiia (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquila (C606), benzila, heteroalquila de 2-6 membros, cicio-heteroalquila de 3-8 membros, morfoliníla, piperazinila. homopiperazinila, pipcridinila, cidohcteroalquilalquila de 4-II «èros, toteerib Λ 5-10 membros e heteroarilalquila de 6-16 membros;
caía 1*! é wn gmpo adequado íBdepe»fcoteiiieote selecionado a partir do grupo que consiste dc -O, -OR4, haloalquiloxi (C 1-(3), «S, -SR1*, -NRd, =NOR4, «NKÕV» halogênio, -CF>, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO?, -Nb, -N,, -S(O)R‘\ -S(ObRdf -S(ObORd. -S(O)NR<RÍ’, -S(O):NRCRC, OS(O)Rd, -OS(OhRd. -OS(O)2ORd, -OSíOhNTVRÍ -C(O)Rd. -C(OjORd, QOWr, -CtNH')NRir; -C(NRs)NRcRc, -C(NGH)R\ -C<NOH)NR“Rr, OCfOjR*3, -OCíOfORd, -ÜC(O)NíVR\ -OC(NH)NRcR\ -OCWWT, fNiic(O)]X -[NHccoikoR^ -prc(O>cw*. [NHCíOíbNrr, -[NR’C<G))»;NKCRC, -[NHC(Nll) [BNRciV e |WlVCtNRa))rtNR‘!V;
Figure BRPI0307355B1_D0031
Figure BRPI0307355B1_D0032
Figure BRPI0307355B1_D0033
é levado junto com o átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um ciclo-heteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila o qual pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais c o qual é opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos RB ou grupos Rb adequados;
cada R'1 é, índependeniemente, R*;
cada
Figure BRPI0307355B1_D0034
1 a 3; e cada « é. independentemente, ora mtaero inteiro de 0 to 3,
Nos compostos de fórmula estrutural (I), l? eL: representam, independentetnente um do outro, um ligante direto ou um ligador. Assim, serão observados por especialistas que os substituintes R2 etoti R4 podem ser ligados tanto diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio ou, alternativamente, distanciados dc seus respectivos átomos de nitrogênio por via de um ligador. A identidade do ligador nâo é fundamental e os ligadores adequados típicos incluem, mas nâo estão limitados a. alquildtil (Cl-Có). aleanos (C1-C6) e hcteroalquildiil (Ci-Có), cada um dos quais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R\ onde R5 é como previamente definido para a fórmula estrutural (í). Numa materialização específica. L c 1? são. independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de uma ligação direta, alquildiil (C1-C3) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R*, lí* adequado «i R* e lieteroalquiUiil de 1-3 wnihros opcionalmente substituída por um «a «ais do» meamos «* difteetee grupos
2.5 Rf Rh adequado ou R*, em que R* é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (C1-C3Ç ~OR*» -<3(í^0ltÇ arila (C5-C10) opàcwatowrie substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, fenila opctonafcwete substiínHa jw «b» «b meís <tat taesmos oi» diferentes halogênios. heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída por um
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ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios c heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por ura ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; e R3 e Rb são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Grupos R9 específicos que podem ser usados para substituir I? e I? incluem -ÜR3, -C(O)ÜR\ fenila, halofcnil e 4-halofenila, em que Ra é como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I).
Num ©wt» meteoaliaçio específica» Ll e L2 são» indepeadentes ata do owfto, selecionados a partir do jpmj» que consiste de metano» eian© e propama» cada wra «tos quais pole ser opeioaetaeBte monoesuteiteMo por1 «n» grupo 1?» onde R* i ©otno definido anfcrionneate «ána.
Em todas as materializações acima» grupos Ra específicos que podem ser incluídos era grupos Rp sâo selecionados a partir do grupo que consiste dc hidrogênio» alquila (Cl -C6), fenil e benzil
Ainda num outra materialização especifica, L1 c L: são cada ura ligante direto» tal que os compostos de 2,4-pirimidinodiamina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ia):
Figure BRPI0307355B1_D0037
incluindo saís» hídratos. solvatos e \-óxídos destes, em que R2, R4, R? c Rft são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), Materializações específicas adicionais te «mpoetos de 2,4pirinudinodíamina da invenção estão descritas abaixo.
Na primeira mateóalizaçlo dos compostos de fórmula estrutural (1) e (Ia), RÀ R4, R5, R6, 1? e I? sâo definidos como anteriormente para suas respectivas estruturas (h e (Ia), com a condição de que R2 não seja 3,4,5-trimetoxífenila, 3.4,5-tri (Cl-Cõ) alcoxifenil ou « 4h « φ * φ ♦» ·«
Figure BRPI0307355B1_D0038
Figure BRPI0307355B1_D0039
e Μ respectivamente, da Patente U.S. 6,235.746, cuja divulgação está aqui incluída como referência. Numa materialização específica desta primeira materialização, R': é hidrogênio, halo, alquila (C1-C6) de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituída por ura ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R‘\ hidroxil, alcóxi (CI-C6) opcionalmente substituída por um oh mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25, itol (-SH1, alquiltio (Cl-Có) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25, amino (-Mb), -NIIR*'' ou -NR'6R2fl; R22 e R2? são, independentes um do outro, um alquila (CI-C6) de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R2S; Rs é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, hidroxil, alcóxi (C1-C6), tíol. alquiltio (Cl-C'6). alquiamtnol (C1-C6) e dialquílamino (CICók e cada R2'' é, índependentemente, um alquila (C1-C6) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R:í ou um -C(Ü)R:'. onde R é um alquila (C'l-C’6) opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25.
' Num outra materialização especifica desta primeira materialização, R2i é metoxi opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos qu diferentes grupos halo e ou R*3 e R’ são, independentes um do outro, uni metil ou etil opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo,
Numa segunda materialização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (la), R*„ R4. R' e I? são como descritos anteriormente para suas respectivas estruturas (I) e (ía), I? é um ligante direto e R6 c hidrogênio, com a condição de que R* não seja 3.4,5-trimetoxifeníla, 3,4,5-tri (C1-C6) alcoxifen.il ou
Figure BRPI0307355B1_D0040
onde R1, R e R2’ são como definidos acima, em conexSo com a primeira materialização.
Numa terceira materialização, os compostos de 2,4pirimidinodianüna de fórmula estrutural (I) e (Ia) exdunum ou mais dos seguintes compostos:
N2,N4-bis(4-etoxifenill-5-fluoro-2J-pirimidmodiamina (R070790);
N2.N4-bis(2-metoxücnil)-5-íluoro-2,4-pirtiradin.odiamina (108116¾
M2,M-bis(4-metoxifenÍl>5-t1uoro-2.4-pírimidinodiamina (R08S814!;
N2íN4-bís(2-clorofenit)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (10H815M
N2,N4- bisfcoíl-5’ ftuoro-2,4- pirímidinodiamina (R091880);
N2,N4-bis(3- metilfenil)-5- íluoro-2.4- pírimidinodiamina (ROQ2788);
N2,N4-bís0- cIorofenii)-5- fluoro-2.4 -pirinedinodíanana (R0O962);
N2,.\4-bis(2.5- dimctilfenih-5- fluoro-2,4 -pirimidinodiamina (R067%3);
N2,N4-bis(3.4- dímetiÍfeiiíh-5- fluoro-2,4- pirimidinodianiina (R067964);
N2,N4-bist'4 -ctorofenih-5- fluoro-2,4’ pirímidinodiamina (ROTOTI53);
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N2,N4-his(2.4 -dimetilfenil)-5- fhioro-2,4- pirimidinodiamina (R070791);
N2,N4-bis(3 -bromofenil)-5 -fluuro-2,4- pirimidinodiamina (R008958);
N2.N4-bis (fenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina:
N2,N4-bis (moríolinoriS- fluoro-2,4- pirimidinodiamina; e N2,N4-bis((3- cloro-4- mefóxífenil)]-5- fluoro-24piriniidinodiamma.
Mama quarta materialização» os compostos dc fórmula estrutural (I) e (ta) excluem os ernepostee de acordo ©ont a gegeinte fcmula
Figure BRPI0307355B1_D0041
como anteriormente etn conexão com a primeira materialização.
Nians quinta eeterializaçfc, os «opostas de fónoula estrutural (1) e (la) excluem os compostos descritos nos examples 1-141 da Patente U,S. 6,235,746, cuja díwlgaçí» ©sl» 8Φ» incluída como referência.
Numa sexta materialização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem compostos definidos pela fórmula (1) ou fórmula l<a> da Pwterrte Anteòcea W 6.235,746 (ver, por exemplo, a divulgação na Col. t, hnba 48 até Col. 7» linha 49 e Col. 8, linhas 9-36, a qwl está íootoida. conto referência).
Numa sétima materialização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (la) excluem compostos nos quais R5 é dano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquila (C1-C6), onde R“ é um fenil substituído; R4 é um alquila (C1-C6) substituído ou nüu. cicloalquila (Cj-Cs), ciclo-heteralquíla de 3-8 membros ou heteroarila de 5-15 membros; c Rh é hidrogênio.
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Figure BRPI0307355B1_D0042
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Figure BRPI0307355B1_D0043
Numa oitava materialização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem os compostos definidos pela fórmula (I) e (X) de WO 02/04429 ou qualquer composto revelado em WO 02/04429, cuja divulgação está aqui incluída como referência.
Numa nona materialização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (la), quando R' é ciano ou ~C(O)NHR, onde R é hidrogênio o» alquila (Cl-CÍ); e K6 é Mdmglnío» enfio R2 é «rtr© exceto: enB grupo fenfi substituído.
Numa dédntB eaterial-izafiOi, os compostos de fórmula estrutural (1) e (la) excluem compostos nos quais R~e R sào, independentes um do outro, um anel pirrólico ou indôlico substituído ou nâo-substituído, o qual é anexado ao restante da molécula via seu and com átomo de nitrogênio,
Numa décima primeira materialização, os compostos de fórmula estrutural (t) e (Ia) excluem compostos definidos pela fórmula (1) e (IV) da Patente U.S. 4.983.608 ou qualquer composto revelado «a Patente U.S. 4.983.608, cuja divulgação está aqui incluída como referência,
Os especialistas na área observarão que os compostos da fórmula (1) c (Ia), R‘ e R'1 podem ser iguais ou diferentes e podem variar imcnsatiictue, Quando R? eóu R sào opcional mente anéis substitutos, tais como cicloalquils, ciclo-heteroalquils, artls c hewroarils, o anel pode ser anexado ao restante da molécula através de qualquer carbono ou heteroãtoino disponível. Os substituintes opcionais podem ser anexados a quaisquer átomos dc caAoo® ede hefcroitoeoe dispon;beis.
Numa décima segunda materialização dos compostos de fórmula estrutural (í.) c (la), R* c ou R4 c um fenila opcionalmente substituída ou um arila (C5-C15) opcionalmente substituída, sujeitos às condições que (1) quando R6 é hidrogênio, então R1 não é 3.4,5-trimetoxifenil ou 3,4,5-tri (ClC6) alcoxifcníla: (2) quando R1 é um 3,4,5-íenil trissubstituído, então cs substituintes nas posições 3- e 4-nâo são simultaneamente metoxi ou (C1-C6) alcóxi; ou (3) quando R6 é hidrogênio e R4 c alquila (CI-C6), cicloalquila (Cfe
Ca), ciclo-heteroalquiia dc 3-8 membros ou heteroarila de 5-15 membros, então Rf é algo diferente dc dano. Alternativamente., R2 está sujeito is condições descritas em conexão com a primeira e segunda materializações. Os grupos arila ou fenda opcionalmente substituídas podem ser anexados ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono disponível. Exemplos específicos de tenila opcionaimemc substituída inclui grupos fenil que sâo opcionalmenie mono-, di- ou fríssubstituído com os mesmos oa eereotes gntpoe R8, «ade R1 í coo» definido anteiomete para a ftrnela. estrutural (1) e sujeito às condições acima. Quando o fentl c monossubstituido, o satostituinte R* pode ser poeieienaefo na posição orfo» ttteía eu para. Qeaodo colocado na poeíçSo orto, taeta am para* 9^ é prefawd^taentB edecionado a partir tio grupo que consiste de alquila (Cl-CiO), Apito (C1-C10) ramificado. -OR1* opcionalmenie substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rf, -O-C(QlüR\ -ü-(CH;to-C(O)OR\ -C(O)ORa, -O(CIIrK-MQRÊ -O-ClO)NRíRt', -O-lCH:k-CíO»NRcR\ -Ü-C(NH)NR‘RC, -O(CII;E.-t.'{NH)MReR'i e -NH-(CH;VNRTR\ onde m, Ra c Rl são definidos co» «tenonaeife para a finiinla estrutural (I i. Numa materialização destes compostos, -NRIV é um heteroarila de 5-6 membros heteroarila que inclui, opcíonalmcnte, um ou mais dos mesmos ou tfftasnfcs beteroètomoe adicionais. Exemplos específicos de tato grupes de heteroarila de 5-6 membros incluem, mas nlo Unham-se a oedíizolíl» taazoltl, tiasolil» oxazolil, tetrazolíl c isoxazolil,
No» «tira materia!«aç8© destes compostos, -NR*RC é «na ciclo-heteroalquiia de 5-6 membros saturado que inclui, opcionalmenie, um ou tnais dos mesmos ou diferentes hcicroátomos. Exemplos específicos de tais grupos de ciclo-heteroalquiia incluem, mas não limitam-se a, pirrolidinila, pirazolidintla, imidazolídinila, piperidinila, piperazinil e morfolinil,
Ainda num outra materialização destes compostos, cada R“ <
4« >**, *£*,»**. ****** ***····«»*»*» #·*# * f * * * * * * » »· · **_* *»»*»·♦ # ·** · · · » #, # # #> # # * *#·**·**».***.* í * ** ** · * **· »« ·· ·· « *«· β< «* independentemente, um alquila (Cl-Cõ) e,'ou cada -NRCRÇ é -NURa, onde Ra é um alquila (C1-C6). Numa materialização específica, R? è C(O)NHCH3. Num outra materialização específica Rs é -OH,
Quando o fcail é dissubstituído ou trissubstituído, os 5 substituintes R* podem scr posicionados em qualquer combinação de posição, Pot exemplo, os substituintes Rh podem ser posicionados nas posições 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2.6-, 3,4-, 3,5-, 2,3.4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4/»-. 2,5.6- ou 3,4,5-, Wmia íWtteriaKzaçio de ««porte» úefatacb «a fieíl ^dissebatítiuído, ©s substituintes são posicionados diferentes de 3,4, Numa outra materialização eles são posicionados em 3,4» Numa materialização dc compostos incluindo um fenil trissubstituído, os substituintes sâo posicionados diferentes de 3,4,5 ou, alternativamente. não há dois dos substituintes posicionados em 3,4. Numa outra materialização, os substituintes sâo posicionados em 3,4,5,
Exemplos específicos de substituintes de R* em tais grupos de fenil dí e trissubstituídos incluem os vários substituintes dc Rs descritos acima em conexão com grupos de fenil orto, meta e para substituídos.
Nutn outra materialização específica, substituintes Rs úteis pm aibstífter fa» grupos A fcail ^di- β triasebetifeídos tactoem alquila (ClCó), alcóxi (C1-C61, metoxi, halo, cloro, per-haloalquiia (Cl-Có)» -C1C, (Cl20 Có) par-haloalcoxi e -OCF.t, Numa materialização preferida, tais substituintes R4 sâo posicionados em 3,4 ou 3,5, Exemplos específicos dc anéis de fenil dissubstituidos preferidos incluem 3-cloro-4-metoxi-fentla, 3-metoxi-4clorofcnila, 3-ctoro-4-trií1uoromefoxÍ-fenila, 3-tritluoromctoxi-4-cloro-fenila.
3.4- dtcloro-fenila, 3,4-dimetoxifenil e 3,5-dimetoxifenila, com as condições;
(1) quando R4 é um dos grupas de fenil identificados acima, R e R6 são hidrogênios cada um, então R‘ nâo c 3í4,5-tri(Cl-C6)alcoxifenil ou 3,4,5trimetoxifenila: (2) quando R' é 3.4-dimetoxifenil e R5 e R6 s3o hidrogênio» enfio Ri nã© é 3-(Cl-C6)alcoxtfenila, 3-metoxi fenila, 3.4-di-(C1-Có) alcoxifetiil ou 3,4-dimetoxifenila: (3) quando R4 ê 3-eloro-4-metoxifenil e R5 • 10 »·♦ * # » * * » »» » «·# ·* »«.
*«·* ··#♦♦«*« «««««· »♦ · * «· » * * * * » *** ♦** </ é halo ou fluoro, e opcionalmente é hidrogênio, então R2 não é 3-cloro-4(Cl-Có)aleoxi fenil ou 3-cloro-4-metoxifenila: (4) quando R4 é 3,4diclorofenila, Rs é hidrogênio, alquila (C1-C6), metií, halo ou cloro e opcionalmente R6 é hidrogênio, então R2 não é um fenil monossubstituído na posição para com um grupo de alcóxi (C1-C6) que é opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferemes grupos R\ -OH ou NR;RC, onde R7 e R£ sâo como descritos antenomiente para fórmula estrutural (I)í eA» (5) R2 cA» t4 »1® é 3^5^4Β(ϋΙ-€6)β1βο«®Βί1 ®» 3A5~ trimetoxífenila, especialmente quando Rs e Rfis3o bidrogênios cada um.
Xurna outta «ateriatfeaçl© de «otnpostes, iactaindo w» .fenil trissubstituído, este último possuí a fórmula:
Figure BRPI0307355B1_D0044
e» qae: 1® é metíl oe alquila (01456); R® é hídrofln», tnetil ou alquila (Cl-06); e R® é um grupo halo.
Numa décima terceira materialização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R2 e/ou R* é um heteroarila opcionalmente substituída. Grupos de heteroarila típicos de acordo com esta décima terceira materiaiziçlo engloba de 5 a 15, e neis tipícenenfe de 5 a II anéis de átomos, e inclui um, dois, três ou quatro dos mesmos «· diferente beteíteosoe o« grupos beteioatôoices selecionadoe a partir do grupo que consiste de N, NH, O, S, S(OJ e S(O)> O heteroarila opcionalmcnte substituída pode ser anexado ao seu respectivo átomo dc nitrogênio 02 ou C4 ou ligador L1 ou 1? através de qualquer átomo dc carbono ou heteroátomo disponível, mas é tipicamente anexado viu um átomo dc carbono. Os substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes, e podem ser anexados a qualquer átomo dc carbono ou heíeroâtomo disponível, Numa «>· ·ί ' »*»»♦#»» *«*«·««* ' **» *·* * ♦ *«- »ϊ « »·' ·» materialízaçto destes eeejmstai, R5 é diferente de bromo, mtra» ' trifluorometil, ciano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquila (Cl-Có).
,' Numa outra materialização destes compostos, quando R2 c Rd são cada um • - pirrolo ou indolo substituido ou não-substituido, então o anel é anexado a© . 5 restante da molécula via uni anel de átomo de carbono. Ainda num outra materialização de compostos incluindo um grupo heteroarila opcionalmente substituída, o heteroarila c não-substituído ou substituído por um a quatro dos mesmos ou diferentes grupos R\ onde iC c como definido anteriormente para a fórmula estrutural (í). Exemplos específicos de tais grupos fceterearila φ 10 opcionabnentc substituídas incluem mas não estão limitados aos seguintes:
Figure BRPI0307355B1_D0045
Figure BRPI0307355B1_D0046
Figure BRPI0307355B1_D0047
Figure BRPI0307355B1_D0048
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, ZZZ Ά Λ p _|M 1 a p ,1,31. ,--to,.-o.<;
i É -to, f. SC χΛ, 'χ·· ~''·Ν’',;'·'©
Λ ,
«que;
p é um bísb«© íateíro de um a trfts;
cada -- - representa independeniemente uma ligação simples ou dupla;
'l15 é hiAoflnto «o 1*, onde R* é «on» definido aeterioenente pa« * ISreMb esMwal (I)j
X έ selecionado a partir do grupo que consiste de (Ή, N e NOj cada Y é selecionado, independeniemente, a partir do grupo 10 que consiste de ü, S e NH;
·»
I $ ί *** 6* ## **»»»*».»*»**»**, «* * ♦ *» ♦ s * * * * #·* *»♦ *» * * * * « ** * * * ♦» *» ' ’ -»♦ » ·#> #-♦ «4 cada Y’ é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste de O» S, SO, SO;, SüNR36, NH e NR3';
cada Y* é selecionado» independentemente, a partir do grupo que consiste de CH, CH;» O, S. N, NH e NR' ;
R’6 é hidrogênio ou alquila;
Rr ê selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e um progrupu, preferivelmente hidrogênio ou um progrupo selecionado a partir do grupo que consiste de arila» arilalquila. heteroarila, Ra, Rh-CRaRb-OC(O)Rf, -CR4Rr-O-PO(OR5)?, -CHrO-PO(OR*E -CÍIrPOtOR*);, -C(OΙΙΟ CR-R^NÍCHih -CR^-O-CfOi-CR^R^-NCCUri;, -C(O)R8, -C(O)CF, e C<O)-NR5-C«,)1Ks;
A é selecionado a partir do grupo que consiste de O, NH e
R33 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila e aril;
R\ R.”\ R” e R': sào» independentes » Λ outro» selecionados a partir d» gntpe qwe consiste de alquila» atoem» halogteío» haloalcoxi, amínoaiquila e hidroxi alquila. ou allemativamente, íC e Rin e/ou R-' e R1· são levados juntos de unicetal;
caía Z é eeledonado a partir do grupo que eoesíste &
hídroxil. alcoxs, arilóxi, éster, earbamato e sulfonil;
Q é selecionado a partir do grupo que consiste de -OH, ORS, NRCR£, -NHR^qOjR·, -NHR39-C(O)OR\ -NR?<<CHRW~R.\ -NR5''-(CHjwR” e -NR'”'-C(O)-tTlRJ'!-NRlRh
R'M e R’13 são, independentes um do oulro, selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila. alquilariharilalquila e NHR\ e
R*. Rb c R são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), Substituintes R3 preferidos para Q sâo selecionados de 52
Figure BRPI0307355B1_D0049
Ί.·,·.·»5··»Ϊ5······” '»ί ϊ .* ·,«·.·*·.
»* * « » ». <, *
Figure BRPI0307355B1_D0050
C(O)ORS, -0-C(O)R*, -Ü-!l(OXORsh e -P(O)(ORS)>
Numa materialização dos grupos de heteroarila acima descritos, assim com outros grupos de heteroarila de 545 membros de acordo coni ests materialização <la inveaçio, cada R® é selecionado, índependentemente, a partir do grupo que consiste de Rd. -NlVRfi -(CH2),flNRCRC, -C(O)NRcRf, -(CH.N-CCOINR^1, -C(O)ORd, -(CH2)BI-C(O)ORd e (CBJw-O®4» «®d® ·, 1’ e R1® são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (1).
Numa materialização específica, Rd c/au R' é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra c cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituída por ura ou mais dos mesmos ou diferentes grupos hidroxil, amino cm. caAoxíI,
Numa entra msfceaize箩 doe grupos de heteroarila acima descritos, cada RJ'é hidrogênio ou. etil oneieti (C1436),
Ainda numa outra materialização dos grupos heteroarila acima descritos, a conectividade do anel aromático está na posição 5 ou 6, Deve-sc entender que R: ou R l pode utlizar os grupos heteroarila abordados por toda essa especificação,
Na décima quarta materialização dos compostos dc fórmula estrutural (1) c (la), R e RJ são, independentes um cio outro, um fenila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas, com as condições que: ¢1) quando I.1 έ o ligante direto e R6, c opcionalmente R\ ê hidrogênio, então R2 é diferente dc 3,4,5-trimetoxifcnil ou 3,4,5-trí(CJ-Có) alcoxifenila; (2> quando L1 e l.~ são cada uni ligante direto. R? é hidrogênio e Rs ê talo, enlto R2 e R* nio· sl© cada um simultaneamente 3.4,5-triinetoxifeníl ou 3A5-tri(Ci-Có) alcoxifenila: (3) quando RJ é 3-metoxifcnil ou 3-((1-(16) aleo.xiíenil e R é um fenil 3.4.5-ttissubstnuído, os substituintes colocados nas posições 3 e 4 não sào simultaneamente metoxi ou (C1-C6) alcóxi: (4) quando R“ é nm fenil substituído c Rft ê hidrogênio, então R'1 é diferente de ciano ou -C(O)NHR, *15 onde R é hidrogênio ou alquila (C1-C6); cou (5) quando R2 e R4 são, independentes um do outro, um pirrolo ou indolo substituído ou nãosubsritwdo, então o pirrolo ou indolo c anexado ao restante da molécula via um anel de átomo de carbono. Alternam amente, R está sujeito às condições descritas em conexão com a primeira ou segunda materialização.
Nesta décía». quarta aBterializaçlo «Ia ínvença^ oe substituintes R2 c R4 podem ser iguais ou diferentes. Grupos específicos de fenila, arila c/ou heteroarila opcionalmentc substituídas incluem aqueles ilustrados acima cm conexão com as décima segunda e décima terceira materializações.
Na décima, quieta materialização tios compostos de fórmula estrutural (l) e (ía), incluindo as materializações da primeira à décima quarta descritas acima, Rfe é hidrogênio e R5 é um grupo elctronegativo. Gomo reconhecido por especialistas, grupos eletronegativos são átomos ou grupos de átomos que possunuma tendência rclativamcnte grande de atrair elétrons para si mesmos. Exemplos específicos de grupos eletronegahvos de acordo com esta décima quarta materialização incluem, mas não estão limitados a, CN, -NG, -NOi, halo, bromo. cloro, fluoro, (G1-G3) haloalquila, (C1-C3) perhaloalquila, (C1-G3) tluoroalquila. (Cl-C.N perfluoroalquila. -CFj, (C1-C.3) haloaícoxí.» (C1-C3) per-fcaloalcoast (C1-C3) flaoroalcoxi, (CIO) perflttoroalfiwtí, -OCP,f -C(O)R*, -CCOJOR8» -0(0)0¾ e -0(0)00¾. Numa materialização específica, o grupo dettonegaitvo 4 um grupo qee contém, halogênio, tal como -OGF-, -CFj, bromo, cloro ou fluoro. Num outra materialização específica, R5 4 tluoro, sujeito à condição de que uni composto não é um composto segundo a terceira maleríabzaçào.
Na décima sexta materialização, os compostos dc fórmula estrutural (I) e (ía) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ib):
R6 ««#
Figure BRPI0307355B1_D0051
»**» ·Λ ««*«1 « * # » * # · » * V « * * *» * * « *· ·♦ ♦ ί«» #«*« *«»* * »«« **<
* * · ** .»« Λ# e sais, hidrates, solvatos e X-óxidos destes, em que Ru, Rn, Ru e R são» independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi, (CI-C6) alcóxi c -NíVR'; e R\ R6 e Rc são definidos corno anteriormente para a fórmula estrutural (1), com a condição de qw quando R°» R5 e R* si© Mdwglnios cada ona, enllo· R° e R12 não sfc simultaneamente metoxi. (Cl-Cb) alcóxi ou (C'l-C6) haloalcoxi.
Na décima sétima materialização, os compostos de fórmula estrutural (l) e (Ia) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (1c);
Rl 'Ν' 'Ν' 'Ν' - -R» e sais, hídratos, solvatos c N-óxidos destes, em que:
1* é «lecionado a partir do grupo que consiste de heteroarila de 5-10 membros e 3-hidroxífenila:
Rs é F ou -Oh; e
R8 ê OíClh),onde m e K1* sào definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (1), Numa materialização específica.
R® é -0-CHrC(P)NH-O h e ou R' ê um heteroarila segundo a décima terceira materialização.
Na décima oitava maieriahzaçfc. os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) incluem qualquer composto selecionado da TARELA 1 que inibe uma cascata de transdução de sinal de receptor Fe, uma atividade de quinase Syk, uma cascata de tnneduçio de sinal de receptor d^endeate <te quinase Syk ou depamiafi© «Jatar ««n© «edído nans eesai© « vitiv, opcíonalmente sujeito à condição de que o oompert» nl© é um composto exebido pela terceira materialização deserte acima e/ou «atras #> i * 8 *** *** φ.»β.
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«Λ» *«' ·«·# «*<·>«<· »**♦ * * ♦* * • * * *» Jt, * * * » A • ι» materializações. Numa materialização especifica, tais compostos possunum 1CM de af«»»iBaABWite 20 pM» ow meoes, «aso Basáfdo eana ensaio de dcgranulação in vitro, tal como um dos ensaios de degranulação descritos na seçio de exemplos,
Na décima nona materialização, os compostos dc fórmula estrutural (I) e (Ia) incluem qualquer composto selecionado da TABELA 1 que inibe a cascata de receptor FcyRl ou FceRi um ÍC\O de aproximadamente 20 μ, ou menos, como medido num ensaio de degranulação in vitro, tal como ara doe ensaios <te degenulaçlo descritos na seçio de exemplos, opcíoalnerte sujeito à cenâtçlo de q«e o eotnposto aio © um composto excluído peto tecei» mateoalizafio descrita acima efow. outras materializações.
Estão também especifieamentc descritas as combinações da primeira à décima nona materializações acima.
Os especialistas observarão que os compostos dc 2,4pirimidínodiamina aqui descritos podem incluir gnipoe ftinsíoeto que podem ser disfarçados com progrupos para criar profármaeos. Tais profármaeos são gerahaeete, mas não por necessidade, inativos íarmacologicamente até convertidos em suas formas farmacológicas ativas. De fato, muitos dos compostos de 2,4-p(nmidinodiamina ativos descritos na TABELA 1 a seguir, incluem prometades que são hidroiizàveis ou por outro lado separáveis sob as condições de uso. Por exemplo, grupos de éster sofrem comumente hidrólise catalizada por ácido para produzirem ácido carboxilico da família quando expostos às condições ácidas do estômago, ou hidrólise catalizada por bases quando expostos à condições básicas tio intestino ou sangue. Assim, quando administrados a um paciente por tia oral, 2,4-pirimídinodiamina 8 que incluem metades de éster podem ser consideradas profármaeos de seus correspondentes ácidos carboxílicos, sem considerar se a forma de éster é faimacologicamente ativa. Referindo-se à TABELA 1, muitas 2,4pirimidinodiamina s da invenção contendo éster são ativas em suas formas de éster e poSeaco**.
Nos profirmacos da invcnçSo, quálcjeer metade ftiaeiaBal disponível pode ser disfarçada com um progrupo para produzir um profãrmaco. Grupos fiancfóeaie dentro <t« compostos de 2.4pirimidínodiamina que podem ser disfarçados com progrupos para inclusão numa prometade incluem, mas não estão limitados a, aminos (primário e smtodSrio), hidiwi, suUàml (tiol), eafboril, etc. 'Mantos preyupoe adequados para o disfarce dc tais grupos funcionais para produzir prometades separáveis sob condições de uso desejadas são conhecidos no meio. Todos esses progrupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nos profármacos da invenção.
Numa materialização ilustrativa, os profármacos da invenção slo compostos de acordo com a fórmula estrutural (1) na qual Rs e Rd podem ser, além das alternativas definidas anteriormenie, um progrupo.
Trocar os Udrog&ttos aneados a N2 e N4 nas 2,4» pirimidinodiamina s da fórmula estrutural (I) com substituintes executa conttariamente a atividade dos coeaposfóe. Poren, cob» serS© observados por especialistas, esses nitrogènios podem ser incluídos nas prometades que, sob condições de uso, separam-se para produzir 2.4-pirimidinodiamina s dc acordo com a fórmula estrutural (1). Assim, numa outra materialização, os profármacos da invenção são compostos dc acordo com a fórmula estrutural fW
Figure BRPI0307355B1_D0052
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos destes, em que:
R\ R4, R*, R6, L’ c I? sào definidos como anteriormente para a
Figure BRPI0307355B1_D0053
fórmula estrutural (I); e
Figure BRPI0307355B1_D0054
. Exemplos específicos de progrupos de acordo com essa materialização da ’ · invenção incluem, mas não estão limitados a, alquila (Cl-Có), -C(O)CH3» , 5 CíO)NHRJ6 c -SíObR36, onde Ríú é alquila (Cl-Có), arila (C5-C15) e cicloalquila (C3-C8),
Nos profieiacos Λ iSnnuía sstoitwal (II), os vários substituintes podem ser descritos para as várias materializações da primeira i diante, segunda», descritas aaterianaente je « «xwtpoBtos de ftonuila • 10 estnMnel © e (Ia)» ea eonAíaafies de lais materializaçeee,
Oe epeciaBstas da áwa obserwlo <joe moita® dos compostos e profármacos da invenção, assim como as várias espécies de composto especificamente aqui descritas eàm ítosterfae, podem exibir o fcnôest» de ' tautomeria, isomerismo confonnacional. isomerismo geométrico e,’ou '‘ „ 15 ísojBfirisi» óptfeo, Ror e««Bpte5 oe compostos e profirnaecos «te invençio podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como consequência, podem existir como estewoísfimeros» tais como isftnwos de dupla ligação (ou seja., ísômeros geométricos), enantiômero e diasterômeros © nâsíaras destes» tete ©ono· Hilsftme «esníeas, Como um outro exemplo, os compostos e profármacos da invenção podem existir em diversas formas teutenéricas. iaetoiaío a íbona enei, a fenna ceio e misturas destas. Enquanto os vários nomes de compostos, fórmulas e desenhos de compostos dentro das especificações β pedidos possam wpeeeater somente «ma das possíveis forma® tautomérica, isomérica confonnacional, isomérica óptica ou isomérica geométrica, deve-se entender que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, isomérica confonnacional, isomérica óptica ou isomérica dos compostos ou profármacos, tendo uma ou mais das utilidades aqui descritas, assim como misturas destas vánas formas isoméricas diferentes, Eto caso® Λ rotação limitada em too» da estrutura central da 2,4
Figure BRPI0307355B1_D0055
• 10 . 15 piritnidinodiamina , atropisfleeos slo especiftcamcnte incluídos nos compostos da invenção.
AKia disso» especialistas observei© <ρβ φΒβίϊο ss liste» de substituintes alternativos incluem membros os quais, devido aos requisitos de valéncia ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista deve ser lida no contexto para incluir esses membros da lista, adequados para substituição do grupo em particular. Por exemplo, especialistas observarão que, enquanto todas as alternativas listadas para tf podem ser usadas para substituir um grupo alquila, determinadas alternativas, tais coeso =¾ oi® podem w esaA» pa» «bstitnir era grupo feni, Dew-ee entender que as únicas combinações possíveis dos pares de grupo subsutwnte sl© pretendidas·.
Os compostos c'ou profármacos da invenção podem ser identificados pelas suas estruturas químicas ou nomes químicos. Quando a estrutura química e o nome químico estão cm conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto especifico.
Dependendo da nalare» As vfcios sttbsfiteiBtes» os compostos de 2,4-pirimtdinodiamina e profármacos da invenção podem estar aa forma de sais. Estes sais incluem sais adequados para usos farmacêuticos (“sais aceitáveis farmaceuticamente”), sais adequados para o uso veterinário, etc, Tais sais podem ser derivados de ácidos ou bases, como c bem cebecido na área,
Numa materialização» o sal έ aceitável farmacculicamcnte. Geralmente, sats aceitáveis fármaeeulicamente são aqueles que reílm substancialmente um ou mais das atividades farmaeológtcas desejadas do composto da família e são adequados para serem administrados a seres humanos. Sats aceitáveis farmaceuticamente incluem sais com adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sais com adição de fcldo aceitáveis ·*** ***>*'%**** * * « » · βί · * ** * ·»» * * * »2 ϊ .* ***** ·** * ** ** ’ ** ·« ·<
farmaceuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácidos hidrohalóióes te.·; ácido hidroclòrico, ácido hidrobrômico. hidriodico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico. e outros do tipo. Ácidos orgânicos adequados p» ftjonaçlo de saís coe adição de ácifc aeeitiweís farmaceuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácido acético, ácido triíluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóíco, ácido ciclopentano-propiônico, ácido gíicólico, ácido oxálico, ácido pirüvico, ácido láctico, ácido malõnico, ácido sudníco, ácido mãlieo, ácido maleico, ácido futnánco. ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmitico, ácido benzóico, ácido benzóico 3-(4-hidroxibenzoii, ácido cinàtnico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfònicos te-· ácido metanosulfónico, ácido etanosulfõnico, ácido 1,2etano-disulfônico, ácido 2-hidroxÍctanosulfônico. etc.), ácidos arilsulfônicos (ew; feíd© beazenoeelftBfeo» ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2naftaienosulfônico. ácido 4-toluenosulfòmco, ácido canforsul fônico, etcj, ácido 4-inetilbíciclo[2.2.2]-üct-2-eno-l-carboxtlico, ácido glucoheptõnico, ácido á-femlpropiômeo, ácido trimeíslacético. ácido terc-butüacclico, ácido lauriisulfúríco, ácido glucônico, ácido gkitàmíco, ácido hidroxinaítóico, ácido salidhco, ácido esteárico, ácido omeànic®,« outros do tipo.
Sais aceitáveis farmaceuticamente também incluem sais formados quando um próton acidico presente no composto da família é substituído por um íon metálico (cv; um ion metálico âlcalí. um íon metálico de terra alcalino ou um íon de alumínio) ou coordena-se com «ma base orgânica te·' ctanolamina, dictanolamina, trietanolamina, N-metilglucamma. morlblina, piperidina, dimetilamina. dietilamtna, etc.).
Os compostos de 2,4-piritnidinodiamína da invenção, assim como os sais destes, podem também estar na forma de hidratos, solvatos c Nóxidos, como é bem conhecido no meio,
SJMétodos de Síntese
Os compostos e profiretacos da ínvençâ© podem ser * » « r « .
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Figure BRPI0307355B1_D0056
Figure BRPI0307355B1_D0057
sintetizados via uma variedade de diferentes rotas sintéticas, usando materiais de partida disponíveis cornercialmcnte etou preparados por métodos sintéticos convencionais. Métodos exemplares adequados que podem ser rotineiramcnte adaptados para sintetizar os compostos de 2,4-pirimidinodiamina e profármacos da invenção são encontrados na Patente U.S. 5.958.935, cuja divulgação está aqui incluída como referência. Exemplos específicos que descrevem a síntese dos numerosos compostos c profármacos da invenção, assim como os intermediários para isso, são fornecidos na seção de Exemplos, t odos os compostos de fórmula estrutural (I). fia) e (1Γ) podem ser preparados pela aáapfaçí© wttaeíra desses eéiodos.
Uma variedade de caminhos sintéticos exemplares que podem ser usados para sintetizar os compostos de 2,4-pirimidinodiamina da invenção são descritos nos Esquemas abaixo. Nos Esquemas (I)-(Xl), compostos de números similares possuem estruturas similares. Esses métodos podem ser adaptados rotineiramcnte para sintetizar profármacos de acordo com a fórmula estrutural (11).
Ntama ealerialíziçSo «xeephr, os eonaposlos podem ser sintetizados a partir de grupos de uracil ou tiouracil substituídos ou nãosubstituidos conforme ilustrado nu Esquema (0 abaixo:
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Figure BRPI0307355B1_D0058
Figure BRPI0307355B1_D0059
Figure BRPI0307355B1_D0060
As
Figure BRPI0307355B1_D0061
Figure BRPI0307355B1_D0062
No Esquema (I). Rz, R4, R\ R6, L e L2 sSo definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), X έ um halogênio (er F, Cl» Br o» 1) e Y e Y’ sfa» indepeodeolee wn <Jo ootr®, selecionados a partir A» grupo que consiste dc O e S. Relativo ao Esquema (1), tiracil ou tíouracil 2 é dihalogenado nas posições 2- e 4-usando agente halogenizador padrão PüX3 (ou outro agente halogenizador padrão) sob condições padrão para produzir
2.4- bis-halopirimidina 4, Dependendo do substituinte R5, em pirimidina 4, o halóide na posição C4 é mais reativo cm relação nucleóftlos do que o halóide BB posição C2. Esta reativídade diferencial pode ser explorada para sintetizar
2.4- pirimidinodianrina s de acordo com a fórmula estrutural (I) ao reagir primeiramente 2,4-bis-halopirimidina 4 com um equivalente de amtna 10, produzindo 4N-substituído-2-halo-4-pirimidinoamina 8, seguido por amtna ó para produzir uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (0. 2N,4N-bts(substituído)-2,4-pirimidinodjamina s 12 c 14 podem ser Aá obtidos ao reagir 2,4-bis-hatopiritnidinâ 4 com excesso de 6 ou 10» respeetiveneete,
Na maioria das situações, o halóide C4 é mais reativo em relação aos nucteófilos, como ilustrado no Esquema, Porém, como será reconhecida petos especialistas, a identidade do substituinte R5 pode alterar essa reatividade. Por exemplo, quando R' é trifluorometil, uma mistura 50:50 de 4N-substituído-4-píriniidinoamina 8 e o correspondente 2N-substítuído-2ptrimidmuamina é obtido. Independente da identidade do substituinte R\ a regioseletividade da reação pode ser controlada ao ajustar o solvente e outras condições sintéticas (tal como temperatura», como é bem conhecido no meio.
As reações descritas no Esquema (I) podem proceder mais rapidamente quando as misturas de reação são aquecidas via microondas. Quando aquecidas desta maneira, podem ser usadas as seguintes condições: calar a 173*0 « etanol por 5-20 naín. ata» Reator Sníft (Química Particular) num tubo dc ensaio selado (com pressão de 20 bar).
Os materiais dc partida 2 uracil ou tiouracíl podem ser adquiridos et» ftofcs comereiaie ob preparados por téceieas padrlo de química orgânica, Uracil e tiouracíl comercial mente disponíveis que possam » wte coe» materiais de partida no Esquema (1) incluem, por exemplo e não corno limitação, uracil (Aldnch # 13,078-8; CAS Registro fifi-22-8); 2-tiuuraeil (Aldrich #11,558-4; CAS Registro 141-90-2); 2,4-ditiouraeil (Aldrich #15.846-1; CAS Registro 2001-93-6); 5-acctouracil (Chem. Sources ínfl 2000; CAS Registro 6214-65-9); 5-azidouracíl; 5-aminouraeil (Aldrich #85,528-6; CAS Registro 932-52-5): 5-bromouracÍl (Aldrich #85,247-3; CAS Registro 51-20-7); 5-(tratts 2-bromovinil)-uracil (Aldrich #45,744-2; CAS Registro 69304-49-0); 5-(trans-2-c!orovini])-uraci! (CbVS Registro 81751-482); 5-(trans-?-carboxivinÍlburacil; «cíl-S-lcido carboxílico (2,4dihidroxipírimidina-5- hidrato de ácido carboxílico; Aldrich #27,770-3; CAS #* »»· «> .Mtt * » >
* » » * · * * „» , »** >* «· ## 1 » # a : ,. ·,«·».··» · · » ·· ΐ • ·· ·«
Registro 23945-44-0); 5-clorouraeil (Aldrich *22,458-8; CAS Registro 1820- í Rt-1); 5-cianouracíl (Chem. Sources Infl 2000; CAS Registro 4425-56-3); 5eíihiractl (Aldrich #23,044-8; CAS Registro 4212-49-1); 5-etemluracíl (CAS Registro 37107-81-6); 5-fluorouracil (Aldrich #85,847-1; CAS Registro 512t-B); 5-íodtowael (Aldrich #85,7X5-8; CAS Registro 696-07-1); 5tnetiluracil (tíamina; Aldrich #13,199-7; CAS Registro 65-71-4); 5-nitrouracil (Aldrich #85,276-7; CAS Registro 611-08-5); uracil-5-àcído sulfâmico (Chem. Sources int’l 2000; CAS Registro 5435-16-5); 5-(trif1uorometil)uracil (Aldrich #22,327-1; CAS Registro 54-20-6); 5-(2,2,2- trifluoroetií)uracíl (CAS Registro 155143-31-6); S-(pentafluoroetiI)- uracil (CAS Registro 60007-38-3); €»anaío©«raefl (Aldrich fA5060-6; CAS Regista» 873-83-6) uracil-6- ácido carboxílico (ácido oródco; Aldrich #0-840-2; CAS Registro 50887-69-9); 6-metíluracil (Aldrich =D11.520-7; CAS Registro 626-48-2); uracil-5-amino-ó-ácidocarboxílico (5-amtnoáddo orôúco. Aldrich #19,121-3;
CAS Registro #7164-43-4); 6- amino-5- nitrosouraeil (6-anuno-2,4-dihidroxi5-mtrosopirimidina; Aldrich #27.689-8; CAS Registro 5442-24-0); uracil-5fltíoro-6-ácido carboxílico (5-íluoroãctdo oróttco; Aldrich #42,513-3; CAS Registro 00000-00*0); e uracil-5-nttru-6-ácido carboxílico (5-nttroáeido orttfco; Aldrich #18,528-0; CAS Registro 600779-4S»-9). líntcil eftwt tioonríl adicionai 5-, 6- e 5,6-substitutdo estão disponíveis na General Intermediates de Canada» Inc,, Edmonton, CA (\vww.general intennedsates.com) e/ou Interchim, Cedex. França (uww.mterehím.eoin), ou podem ser preparados por técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, sâo fornecidas a seguir.
Aminas 6 e 10 podem ser adquiridas de fontes comerciais ou podem ser sintetizadas utilizando técnicas padrão. Por exemplo, aminas adequadas podem ser sintetizadas a partir de precursores nitro usando a química padrão. Reações ilustrativas específicas são fornecidas na seção de Exemplos. Ver também Vogei. 1989, Prcietical Orgonie Chemistiy, Addison «4 í :
♦*# »*·, **· I,,»·, *« · · »·· »· *·· ·*. » » * »í · ** ·***·»· * *» ** * * « i* * '·· · ·· · „
Wesley Longman, I,td. e John Wiley & Sons, Inc,
Figure BRPI0307355B1_D0063
Especialistas reconhecerão que. em alguns casos, as aminas 6 e 10 e/ou substituintes Rs e'ou Rfi em uracil ou tiouracil 2 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo(s) de proteção(ôes) usado{s) dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente aos especialistas do meio. Orientação para a seleção de grupos dc proteção apropriados, assim como estratégias sintéticas para sua anexação c remoção, podem ser encontras, por exenpte, eia Oeene > Vuts» ftotacrtw Gmap» es Organie Síntese, 3<t Edition. John Wiley & Sons, lnc„ New York (1999) e nas referências citadas neste documento (dcewrte 'Oreeae & Vols”),
Figure BRPI0307355B1_D0064
Uma materialização especifica do Esquema (1) utilizando 5fluorouracil (Aldrich 432,93t-l) como material de partida é ilustrado ao Isquem. (Ia) âbai«
Esquema <Ia>
Figure BRPI0307355B1_D0065
Figure BRPI0307355B1_D0066
Figure BRPI0307355B1_D0067
Xo Esquema (Ia), R‘, R4, 1? c I? são definidos como anteriormente para o Esquema (I). De acordo com o Esquema (Ia), 5fluorouracil 3 é halogenízado com POC13 para produzir 2,4- dictoro- 5fiuoropirimidma 5, o qual é depois reagido com o excesso de amma 6 ou 10 para produzir N2,N4-bis substituído 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina 11 ou 13, «spectiwneirte, .AHematwânwte. 2X.4N- dísubstituido-S -fluoro-2,4pinmidinodiamina 9 assimétrico pode .ser Aito ao reagir 2^4- dfcloro-SfluoropirimidÍna 5 com um equivalente de amina 10 (paru produzir 2-cloroX4-substituído-5-{luoro-4-pirimidinoamina 7) seguido por um ou mais equivalentes de amína 6.
Em outra materialização exemplar, os compostos de 2,4pirimidinodíamina da invenção podem ser sintetizados a partir de citocinas substituídas ou não-substituídas como ilustrados nos Esquemas (Ila) e (llb) abaixo:
Figure BRPI0307355B1_D0068
Figure BRPI0307355B1_D0069
Esquema (Ilb)
Figure BRPI0307355B1_D0070
Nos Esquemas (Ifa) e (líb), RA R4, R', R6. L2 e X são definidos como anieriormeiHe para o Esquema (1) e PG representa um grupo . de proteção. Referindo-se ao Esquema (Ha}, a amina exociclica C4 da 5 eitocina 20 é prímeiramente protegida por um grupo de proteção adequado
PG para produzir eitocina protegida N4 22. Para obter orientação especifica em relação aos grupos de proteção úteis neste contexto, veja Vorbrüggen e Ruh-Pohlenz, 2001, Handhook de Xudeaside Síntese, John Wiley & Sons, NY. págs. 1-631 {‘'Vorbriiggeri*). Cítocma protegida 22 é balogenizada na
H 10 posição C2 usando um reagente de halogenizaçâo padrão sob condições padrão para produzir 2-cíoro-4N-protegjdo-4-pirinudinoamina 24, Reação com amina 6 seguida de desproteçSo da amina exociclica C4 e reação com amfea 11 produz «na l.ApfeimtdiaodtaeiBe <te accwd© com a fórmula estrttfti»! (I),
Alternativamente, referindo-se ao Esquema (1B>, a cítocma 20 pode ser reagida com amina 10 ou amina protegida 21 para produzir eitocina substituída em N4 23 ou 27, respectivamente. Essas citocinas substituídas podem então ser halogenizadas como descrito anteriormente, desprotegidas (no casa da citosina substituída em N4 27) c reagidas com amina 6 para produzir uma 2,4-ptrinudinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (1),
Figure BRPI0307355B1_D0071
Figure BRPI0307355B1_D0072
como materiais de partida nos Esquemas (Ha) e (Ilb) incluem, mas não estão limitadas a» citocina (Aldrich #14.201-8; CAS Registro 71-30-7); N4aoetílçftoeiaa (Aldrich «37,791-0; CAS Registro 14631-204¾ 5fluorocttocína (Aldrich #27»í 59-4; CAS Registro 2022-85-7); e 5(trifluorometil)-cítocina. Outras citocinas adequadas e úteis como materiais de partida nos Esquemas (Haj estão disponíveis nas empresas General ínterraed iates d© Canada, lae,, HdiBOOtoa, CA (www»ge»walintenneáiates.fioni) etou Intetchíe, Oedex» Rança (w ww.mterchim,eum). ou pudera ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas refertocíis testem, qne «sins» «elodas siatôtíeos adequados» s8o fornecidas a seguir.
Ainda numa outra materialização exemplar, os compostos de
2,4-pri»B4ÍBodía«jiina. da íawafíe podem ser siawiados a partir de 2amino-4-pirÍmidinol substituído ou nào-substítuúto como ilustrados no Esquema (ΠΪ) abaixo;
Figure BRPI0307355B1_D0073
Figure BRPI0307355B1_D0074
definidos como anteriormente para o Esquema (I) e Z é um grupo de partida como discutido cm mais detalhes em conexão com o Esquema IV a seguir. Referindo-se ao Esquema (III), 2-ammo-4 pirimidinol 30 é reagido com amina 6 (ou opcionalmente amina protegida 21) para produzir NZ-subMituido4-pirimidinol 32, o qual ê depois halogemzado como descrito anterionnente para produzir N2-substitusdo-4-halo-2-pirimjdinoamina 34, Desproteção opcional (por exemplo, se a amina protegida 21 foi usada na primeira etapa) seguida pela reação com amina 10 permite uma 2,4-pirmúdmodiamina de acordo com a fórmula estrutural <I). Alternativamente, pirimidinol 30 pode ser reagido com um agente acilante 31,
Elementos 2-amino-4-pirimidinol adequados c comercialmente disponíveis 30 que possam ser usados como materiais de partida no Esquema (III) incluem, mas nào «ββ© IjaátsetoB 8, hídeto 2-a«aÍBO-6-clo»-4pirimidmol (Aldrieh 4A4702-8; CAS Registro 00000-00*0) e 2-amino-óhídroxi-4-pirixnidtnol (Aldrieh ΡΛ5040-1; CAS Registro 56-09-7). Outros elementos 2-amino-4-pírimidinol 30 úteis eoa» HBterims de partida no Esquema (!!!) estão disponíveis «as empresas General Tntermediates de Canada, Ine,, Edmonton, CA (www,,^welÍBlertnedialea,eaBi) e/ou Interchitn, Çedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais» que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Alternativamente, os compostos de 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser preparados a partir dc elementos 4-amino-2-pirimidinoi substituídos ou nào-substituídos como ilustrados no Esquema (IV) abaixo;
«
Esquema (IV)
Figure BRPI0307355B1_D0075
Figure BRPI0307355B1_D0076
Figure BRPI0307355B1_D0077
No Esquema (IV), R', R4, R?, R.\ L? e I? são definidos como anteriormcntc para o Esquema (D e Z representa um grupo de partida. Referindo-se ao Esquema (IV), o C2-hidroxil do 4-ammo-2-pirimidinol 40 é mais reativo em reíação a nudeófflos do que C4-amino. tal que a reação com fflatua 6 prode l®-®bstfceído^-2A^«Bàde<Mlâiai« 42. Rrnçto subseqüente com composto 44, o qual inclui um bom grupo de partida Z, ou amina 10 produz uma 2T4-pirimidinodíamina de acordo com a fórmula estrutural (í). O composto 44 pode incluir virtualmente qualquer grupo de partida que possa ser deslocado pelo C4-amino da N2-substitutdo-2,4pirimidinodiamina 42, Grupos de partida Z adequados incluem, mas nâo estão limitados a, 'hatogftiios, nieanosalfoniloxí (mcssloxi; “OMs”), trifluorometanosulfoniloxi C’OTE) e /«-tuluenosulfoniloxi (tosiloxj; “QTs”), benzeno sulfonüoxi (“besiíato) e metanitro benzeno sulfonüoxi (“nosílato”),
Outros gwj» de pertida adequados fioaite aparentes aos espeeiaBrtas,
Materiais de partida 4-aimno-2-pinmidinol substituídos podem scr obtidos comeicialmente ou sintetizados através de técnicas padrão, Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, sâo femeedas a eegufe
Ainda a««o outra mateõaÍBaçl® os ««apostos de
2,4-pirimidmodíamina da invenção podem ser preparados a partir de 2-cloro4-aminopirimidínas ou 2-ammo-4-cloropirimídinas como ílueteados »0 Esquema (V) abaixo:
Figure BRPI0307355B1_D0078
para o Esquema lí) e Z έ como definido paa o Esquema (IV), Referindo-se ao Esquema (V), 2-ammo-4-claropmmidina 50 c reagida com amina ! 0 para produzir 4N-substituído-2-ptrimidinoa«rina 52 a qual, scgumdo reação com o composto 31 ©a amina 6, poete w» 2»4-pin«BÍdíB«líaa·» <fc aeorf© com a fórmula estrutural (I). Altemath amente, 2-cloro-4-amino-pirimidina 54 pode ser reagida com o competo 44 seguido por anima 6 para produzir um composto de acordo com a fórmula estrutural (1),
Uma variedade de pirimidinas 50 e 54 adequadas para uso como materiais dc partida no Esquema (V) estão comcrcialnientc disponíveis, inctawfo por eempto e oi© eoo» SaAaça©» l-aein©- 4,ti-diel<»©piri»dte (Aldrich AA4S6G-I; CAS Registro 56-05-3): 2- amino-4- doro-6- metoxípirimidina (Aldrich #51,864-6; CAS Registro 5734-64-5); 2- ammo-4- cloro15 6- rnetüpirimidina (Aldrich »12.288-2; CAS Registro 5600-21-5); e 2- amino4- cloro-6- mcíikiopirimidina (Aldrich »A4600-5; CAS Registro 1005-38-5). Materiais de partida pirimidina adicionais estão disponíveis nas empresas General 'Inlenaediate» de Canada» Bc.» Edmonton, CA (www.gsmeidintmnediate.com) «Λ» Interchim, Oeste, Fiança • * * * » a «*.** » * · · * * I * à ί ** * »««••4«<« » * fl* «>» ' * . *
......... ' '•••'• ••Ty (wxw.interchimxom), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão,
Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Alternativamente, 4-cloru-2-pÍrimidinoammas 50 podem ser preparadas como ilustradas no Esquema (Va):
Bsqeenaa(Va) «3
Figure BRPI0307355B1_D0079
Figure BRPI0307355B1_D0080
R®
ACOsK
Figure BRPI0307355B1_D0081
N© Bsfueee (Va^ Jt5 e R* si® definidos com® «teocnneite para a formula estmtural (I). Xo Esquema fYa). dtcafbonii 53 è reagido com guanidina para produzir 2-pirimidinoamina Sl, Reação com perácidos como ácido m cloroperbenzóico, ácido trifluoroperacétíco ou complexo de peróxido de hidrogênio uréia produz N-õxido 55, o qual é então halogcnizado para dar
4-doro-2-pirimidinoamina 50, As 4-haio-2-pirimidinoaminas correspondentes podem s«r obtidas ao '«ser «agente de balogenbaçl© adeqeitltte.
Ainda numa outra materialização exemplar, os compostos de
2,4-píri.eídiiKxfiatnina da invenção podem ser preparados de uridinas substituída* ou nâo-substituídas como ilustrados no E*quema (VI) abaixo:
Figure BRPI0307355B1_D0082
No Esquema (Vil, RÀ RÁ R< R\ L . I? e X são definidos como anteriormente para o F.squema (f) e o PG sobrescrito representa um grupo de proteção» eon» abortsd» ««fdaçte ao· Eequeea (IB), Segundo o Esquema (VI)» uridina 60 possui um centro reativo C4 tal que a reação com aintna 10 ou amina, protegida 21 produz cítidina substituída cm N4 62 ou 64, respectivamente, A desproieção catalizada por ácido de N4-subs!imido 62 ou 64 (fiBíBid® “PO” representa «e. grupo de poteçfc de fcldo-lábíl) produz citocma saftstítoída era. N4 28» a qual pode ser kalegwízada mbseqtolemento na poaíçl© C2 e reagida em» arama 6 para produzir ema
2.4-piritnidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I),
As citidinas podem também ser usadas, dc maneira análoga, como materiais de partida» como ilustradas no Esquema (VH) abaixo;
Figure BRPI0307355B1_D0083
??
Figure BRPI0307355B1_D0084
No Esquema < Vil), R\ R4, R\ R\ 1À I? e X são definidos corno anteriormente no Esquema (I) e o FG sobrescrito representa um grupo de proteção como abordado acima. Referindo-se ao Esquema (VÍI), como a uridtna 60, citidina 70 possui um centro reativo C4 tal que a rcaçào com amma 10 ou atnina protegida 21 produz citidina substituída em N4 62 ou 64» respectivamente. Essas ciridinas 62 e 64 são então tratadas como descritas anteriormente para o Esquema (VI) para produzir a 2,4-pirimidinodiamina de aeooio coe a fieaula estneeel (I),
Embora os Esquemas (Ví) e (VO) sejam exemplificados com ribosiinucleosidcos, os especialistas observarão que os nucleosídeos 2’dcoxiribo e 2’,3’-dídeoxiríbo correspondentes» assim como os nucleosídeos que incluem açúcares ou análogos de açúcar diferentes de ribose, também fbodoaariant
Diversas urídinas c citídinas úteis como materiais de partida
Γ*.
ί« ί ί ί ·»ϊ ϊ * ·*'» »« >#' *«* '** *** * * *·* *#*» * » »«* ίϊ*
Figure BRPI0307355B1_D0085
nos Esquemas (VI) e (Vii) são conhecidas no meio e incluem, por exemplo e nlo carro límitaçao, 5-trifluorometíl-2’-deoxicitidina (Chem, Sourees tfABCR F07669; CAS Registro 66,384-66-5); S-bromouridina (Chem. Sourees Int’l 2000; CAS Registro 957-75-5); 5-iodo-2'-deoxiuridirta (Aldrich iii-775-6; CAS Registro 54-42-2); 5-flwrouridina (Aldrich #32,937-1; CAS Registro 316-46-1); 5-iodouridina (Aldrich #85.259-7; CAS Registro 102499-3); 5-(mhuoromeúl)nriilina (Chem, Sourees lnt'1 2000; CAS Registro 7000-8); 5-triíluorometil-2'-deoxíuridina (Chem. Sourees Inl’l 2000; CAS Registro 70-00-8). Lridinas e cilídinas adicionais que podem scr usadas como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII) estão disponíveis nas empresas General Jnfcereedlstes de Canada. Inc.» Ednwntun. CA (www.geoeralíntenBediatee.coe)^ efoe Interchin» Cedes, 'França (wwxv.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão, Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Os compostos de 2,4-pirímidinodiamina da invenção também podem ser sintetizados a partir de pirimidinas substituídas, tal corno pirimidinas substituídas por cloro, como ilustrados nos Esquemas (VIII) e ÇIX) atoei»
Esquema (VIII)
Figure BRPI0307355B1_D0086
Figure BRPI0307355B1_D0087
Figure BRPI0307355B1_D0088
como anteriormente para a fórmula estrutural (Ii e “Ar” representa um grupo aril, Referindo-se ao Esquema (VIII), reação de 2.4,6-tricloropirimidtna 80 (Aldrich #15,620-0; C'AS#?764-01-0, com amina 6 produz uma mistura de três compostos: ptritntdina substituída mono, dí- e triaminas 81, 82 e 83. a qual pode ser separada e isolada usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Mono- e diamina s Sl c 82 podem scr reagidas mais adiante com saiaas 6 e/ou 10 para produzir N2.N4,N6-trissubstituídas-2,4.6pirimidinatriammas 84 e 85, respectivamentc,
N2,N4-bis-substituidas-2,4-pirimidinodi3m'ma s podem ser preparadas de maneira análoga ao Esquema (Yí 11) ao empregar 2,4-didoro-5mciilpiriraidma ou 2.4-dicloro-pirimidina como materiais de partida. Neste caso, a pirimidtnoamina mono-substituida correspondente ao composto 81 não é obtida. Ao invés disso, prosseguc-se a reaçio pam proAeir a bis-stibstituída-2.4-pirimidinodiamina diretamente.
Referindo-se ao Esquema (IX), 2,4,5,6-tetracloropirimídína 90 (Aldrich #24/71-9; CAS#1780-40-1} é reagida com excesso de amina 6 para
Figure BRPI0307355B1_D0089
produzir uma mistura separados e isolados usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Como foi ilustrado, N2,N4-bis-subsriiuído-5,65-diclorO’2!4-pirimidinüdiatnina 92 pode scr reagida mais adiante no balótde C6 com. por exemplo, um agente nucleofiíico 94 para produzir composto 95. Altemativarncnte, o composto 92 pode ser convertido on N2,N4-bís-substituído-5-c1oro-6-aril-2,4pírimidínodiamina 97 via tinia reação Suzuki. 2,4-Pirimidinodiamma 95 pode scr convertida em 2.4-pirimidinodiamina 99 através da reação com BnjSnH.
Como serão vistas pelos especialistas, 2,4-ptrimidinodiamma s segundo a invenção, sintetizadas pelos métodos exemplificados descritos acima oe por outros sneioe conhecidos, também poderão scr utilizadas como materiais de partida e/ou intermediários para sintetizar compostos adicionais
2,4-pirimidinodiamina da invenção. Um exemplo específico é ilustrado no Esquema (X) abaixo:
Figure BRPI0307355B1_D0090
Figure BRPI0307355B1_D0091
No Esquema (X), R4, R*. R\ 1 2 e Ra são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (1). Cada R3 é, indcpcridcntemente. um R‘\ e podem ser iguais ou diferentes do Ra ilustrado. Referindo-se ao Esquema (X), ácido carboxílico ou esler 100 pode ser convertido em amida
104 pela reação com amina 102, Na amina 102, R'‘ pode ser igual ou diferente de R* dc ácido ou éster tOÍ). Similamicnie. éster carbonado 106 pode ser
Figure BRPI0307355B1_D0092
convertido ea carbonato 101.
Utn segundo exemplo específico é ilustrado no (XI) abaixo:
BsqeenH)(XI)
Figure BRPI0307355B1_D0093
«a
Figure BRPI0307355B1_D0094
Nr°rg
Figure BRPI0307355B1_D0095
M® Bsqeeea <Χΐχ !*» R*, Kç l1 e Rc sSo definidos como antcriormeme para a fórmula estrutural (I). Referindo-se ao Esquema (XI), amida 110 ou 116 pode ser convertida em amina 114 ou 118» respeetiwneote» pete redução de borano com o complexo dc metilsulfeto borano 112. Outras reações adequadas para sintetizar compostos de 2,4pirimidinodiamina a partir de materiais de partida 2,4-pirimidinodiamma serão óbvias aos especialistas.
Embora muitos dos esquemas sintéticos abordados acima nâo ilustram o uso de grupos de proteção, especialistas reconhecerão que em algaos caeoe os sobstiteinte R2» R*, R5, l*f L* eã» t1 pode» swtoir grupos ftasionais que exigem proteção, A identidade exata do grupo de proteção usado dependerá, entre outras coisas, da identidade do grupo funcional sendo protegido e as condições da reação usadas no esquema sintético em particular, e se tomarão aparentes aos especialistas. A orientação para selecionar grupos de proteção c químicas para a anexação e remoção adequadas à aplicação em particular podem ser encontradas, por exemplo, no Greene & Wuts, indicado acima.
Profármacos de acordo com a fórmuia estrutural (II) podem ser
Figure BRPI0307355B1_D0096
preparados pela modificação rotineira dos métodos descritos acima. Altemativamente, tais profármaeos podem ser preparados ao reagir adequadamente uma 2,4 -pirimidmodiamina protegida da fórmula estrutural (I) com um progrupo adequado. As condições para realizar tais reações e para desproteger o produto e produzir um protarmaco da fórmula (11.) são bem οοοΙκθΛβ»
Muitas referências que ensinam métodos úteis para a sintetização de pírimidinas. assim como materiais de partida descritos nos Esquemas são geraimente conhecidos no meio, Para obter uma orientação específica, o leitor deve consultar Brown, D. J„ The Pirimidtnes, em The Chemistry de ffetemiyclsc Compostos, Volume 16 (Weissberger, A., íid.), 1962, Interscicnce Pubbshers, (A Division de John Wiley & Sons), New York (“Brown Γ’); Brown, D, 1, The Pirimidtnes, em The Chemistry <fe Alerocycüe Coaipoataa, Wtaee J< Sitffdeatejtí /{WetsslMtger, À. e Wtor,
E. C, Ed,), 1970, Wiley-íntersciencc. (A Division de John Wiley & Sons), New York (Brown ΙΓ); Brown, D. I, The Pirimidincs, em The Chemistry de UetenxyelK Cotapoatos, Vdlutee Μ II (Weíesbeiger, Á. e
Tatlor, E. C„ Ed.), 1985, An Interscicnce Publication (John Wiley & Sons), New York (“Brown Π1 ); Brown, ü. J.. The Psrimidmes em The Chemistry áe ffeterotyclie Cotttpotíoa, Vdhone 52 (Weissberger, À. e Tiílor, B. C,» Bà), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, págs. 1-1509 (Brown IV’); Kenoer, G. W, e Toíd» À., «a He/smeyeíie Owpwft», Volume 6, (Elderfieíd, R. C.f Ed.), 1957, John Wiley, New York, Capitulo 7 (piritnidinas); Paquette. I.. A., Principies de Modem Heterocycfie Chemistry,
1968, W. A. Benjamm, Inc., New York, págs. 1 - 401 (síntese de uracil págs,
313, 315; síntese de pirímtdina pães, 313-316; síntese de amino pirimidina págs. 315); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., Heterocyclie Chemistry, 3,d Edttion. 1995, Chapman e Hall, London, UK, págs, 1-516; Vorbrüggen, H. e Ruh-Pohlenz, C., Hurtdhnok de Hucteoside Síntese, John Wilcv & Sons, New
Figure BRPI0307355B1_D0097
York, 2001, págs. 1-631 (proteção de pirimidinas por acilação págs. 90-91; sílilação de pirimidinas págs. 91-93); Joule, J. A,, Mills, K, e Smith, G. F., Heterocyclíc Chemistry, 4K F.dition, 2000, Blaekuell Science, Ltd, Oxford, UK, pâgs. 1 589; e Comprehensire Organic Síntese* Volumes 1 -9 (Trost, B.
M, e Fleming, I., Ed/i, 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
5.4Inibição de Cascatas de Sinal de Receptor Fç CfoiHfMStos ativos de 2,4-pjrimidinodiamina da invenção inibem as cascatas de sinalização dc receptor Fc que levam â degranulação das células, entre outras coisas, Como um exemplo especifico, os compostos inibem as cascatas de sinal FeeRl e/ou que levam à degranulação de células imunes, tais como neutrófdo, eosinófilo, mastócfto eâm beéfilo, Os mastócítos e basófilos desempenham uma função central nos distúrbios induzidos por alérgenos, incluindo, por exemplo, rinite e asma alérgicas, Referindo-se à FIO, 1, sob a expoeiçio a itegenos, oe quais podem «, eefoe outros, pólen e® parasitas» anticorpos IgE de aiétgeno específiw si© sintetizados por células B ativadas por IL-4 íou IL-13) c outros mensageiros pare tosar para a aíatese <te antfcoip© IgB de clasee específica, Isses IgBs de alérgenos específicos ligam-se ao FccRl de alta aíimdade, Com a ligação do antígeno, os IgEs ligados por FccRl sâo reticulados e a via de trai»dução de sinal do receptor IgE é ativada, o que leva â degranulação das células e conaeqflerte libeaçio eâ»® síntese de tuna série de mediadores quiaicos, incluindo histamina, proteascs (εχ: triptase e chimase), mediadores lipídicos, tais como leucotrienos (ex: LTC4). fator de ativação de plaqueta (FAF) e prostagtandmas (ex: PGD2) c uma série de citocinas, incluindo TNF-α, IL-4, IL-13, ÍL-5, IL-6, Π.-8. GMCSF, YFGF e TGF-β. A liberação efou síntese desses mediadores do mastúcito e ou basófdo c responsável por respostas de estágio prematuro ou tardio induzidas por alérgenos, e é direlamente vinculada a eventos downstrectm que levam a um estado inflamatório prolongado,
Figure BRPI0307355B1_D0098
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Os eventos moleculares na via de transdução de sinal FceRI ' que levam à liberação de mediadores prê-formados através da degranulaçâo e , liberação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos e ' estão ilustrados na FIG. 2. Referindo-se à FIG. 2. o FckRI é um receptor . 5 heterotetramérico composto de uma ιΑβοκΜε alftt ligante a Igl» enaa subunidade beta e duas subunidades gama (homodimero gama), Relieulaçâo de lgE ligado a Fcalií por agentes ügantes muhivalcntes (incluindo, por exemplo alérgenos de IgE específicos ou anticorpos ou fragmentos anti-IgE) induz a rápida associação e ativação da quinase Ljti relacionada a Src. Lyn φ 10 fosforila os elementos de ativação dc imuno-receptorcs baseados cm tirosina (ITAMs) nas subunidades intracelulares beta e gama, que levam ao recrutamento de Lyn adicional á subunidade beta e quinase Syk ao homodimero gama, Essas quinases associadas ao receptor, ativadas por ' feeforilaçfc» infra e intentoteculaiç ftafianla outros confeientes da via» tais . · 15 como a quinase Btk, I.AT, e tosfolipase C-gama (PLC-gamaJ. Quando ativada» PLC-gama inicia as vias que levam à ativação da proteína quinase C e mobilização Ca2*, ambas requeridas para a degranulaçâo. A relieulaçâo de FceRI também ativa as três classes principais de proteínas quinase (MAP) ativada por mitôgcno. ou seja, ERK 1/2» JNK12, e pM. A ativação dessas vias é importante na regulação transcripctonal dc mediadores pro-inflamatórios, tais como TNF-cx e ÍL-6, assim como o mediador lipiüico leucotrieno CA (LTC4).
Embora não ilustrado, acredita-se que a cascata de sinalização FcyRI compartilha alguns elementos com a cascata de sinalização FceRI. De forma significativa, como FceRI, o FcyRI inclui um homodimero gama que β fbeferilado e icctaía Syk» e «on» o FésRI» a etiwçlo da cascata Λ sinalização FcyRI leva à degranulaçâo, entre outras coisas, Outros receptores Fc que compartilham o homodimero gama, e que podem ser regulados pelos compostos de 2,4-pirimidmodiainina ativos incluem, mas» nâo estão limitados *** * * * ** * * « * >**- <« *» »a * ·» * ** «·** « «r- ♦ a FcaRI e FcyRJIL
A habilidade dos compostos de 2,4-pirimidinodiamina da iwençi© «a inibir as cascatas de sínaüiaçio «to receptor Fe pode ser simplesmente determinada ou confirmada em ensaios W vitro. Ensaios adequados para confirmação da iniciação da degranulaçâo mediada por FccRI são fornecidos na seção de Exemplos. Num ensaio típico, as células são capazes de sofrer degranulaçâo mediada por FccRL tais como mastócíto ou basófilo, crescem primeiramente na presença de IL-4. Fator de Célula-Tronco (SCF). IL-6 e IgE para aumentar a expressão de FceRI» exposto ao composto teste dc 2,4-pirimidmodiamina da invenção e estimulado com anticorpos antiIgE (ou a aléfget» Igfreapecífico), Logo apés a Incebaçfc» o montante de mediador químico ou outro agente químico liberado e/ou sintetizado como ©«sequência da ativação da eaecsti de shalfaaçlo FcaRI pode ser ^antífieadto tasaaáo ífenicaa pedrilo e comparado «o montante de eedíadoc c» agente liberado de células ©oBtraladons <a« seja, cftulas que si© estimuladas mas não são expostas ao composto teste). A concentração de composto teste qoe produz «o» wdnçl© de 5CB4 as cpaaíUade de mediador ou agrafe a#edM® quando comparada a ©ítalas coBtroSadoras é IO» do composto teste. A origem do mastócíto ou basófilo usado no ensaio dependerá» em parte, no uso desejado para os compostos e será óbvio aos especialistas, ft» exeaiplo, se os compostas serio «sattes ja» tratar on prevenir uma doença em particular em seres humanos, uma fonte conveniente dc mastócíto ou basófilo é um ser humano «i outro animal» que constitua um modelo clinico aceito ou conhecido para a doença em particular. Assim» dependendo da aplicação particular, os mastócitos ou basófilos podem ser derivados de uma grande variedade de fontes animais, variando de mamíferos inferiores, tais como camundongos e ratos a cachorros» carneiros e outros mamíferos empregados em testes clínicos, até mamíferos superiores, tais como macacos, chimpanzés, primatas e humanos. Exemplos específicos de células adequadas para a realização de ensaios in vitro incluem, mas não estão limitados a basófilos de roedores ou humanos, linhas de leucemia basAfila de células dc rato, mastóeitos primários de camundongo (tais como mastóeitos de camundongo derivados da medula óssea - “BMMC”) e mastóeitos primários de humanos isolados a partir do sangue do cordão umbilical (“CMMC) ou outros tecidos, tais como pulmão. Métodos de isolamento e cultura desses tipos dc célula sâo bem conhecidos e fornecidos na seçào de Exemplos (vide, por exemplo, Demo et aí, 1999, Cytometry 36(4):340-348 e pedido pendente de N°, Série 10,053,355, registrado em 8 de novembro de
2001, cujas divulgações estão aqui incluídas como refertecia), Oríewote, outros tipos de células imunes que dcgramdam com a ativação da cascata de sinalização FccRl podem também ser usados, incluindo, por exemplo, eosinófitos,
Como sert visto pelos especialistas, o ewdíador ou agente
1,5 quantificado nào é importante. A única condição é que seja um mediador ou agente liberado e/ou sintetizado como uma conscqüència da iniciação ou ativação da cascata de sínaizaçlo de receptor fc. Por exemplo» referindo-se i FIG. 1, a ativação da cascata dc sinalização FetRI em mastócito e/ou basófilo leva a muitos eventos Por exemplo, a ativação da cascata de sinal Fcr.Rl leva a uma liberação imediata (ou seja, dentro de 1-3 min. logo após a ativação do receptor) de uma variedade de mediadores c agentes préfomiados através da degranulaçào. Assim, numa materialização, o mediador ou agente quantificado pode ser especifico aos grânulos (ou seja, presente nos grânulos mas não no citoplasma da célula» geralmente). Exemplos de mediadores ou agentes de grânulos específicos que podem ser quantificados pa» íeleojBwar eãm confirmar a atividade de um composto de 2,4pirimidinodiamína da invenção incluem, mas nào estão limitados a enzimas de grânulos específicos, tais como hexosaminidasc e triptase, c componentes dc grânulos específicos» tais como histamina c serotomna. Ensaios para a quantificação de tais fatores são bem conhecidos e em muitos casos, estão * disponíveis comerciaimente. Por exemplo» a liberação cfe triptase ebi
- hexosaminidase pode ser quantificada ao incubar as células com substratos * separáveis que causa fluorescência com a separação e quantificar o montante * 5 de fluorescência produzida usando técnicas convencionais. Tais substratos lluorogênicos separáveis estão disponíveis comercialmeiite. Por exemplo, os substratos fluorogénícos Z-Gh-Pro-.\rg-AMC (Z=bcnziloxícarbonib AMC-7-amino-4-inetilcuniarina; BIOMOL 'Research Laboralories» Inc.» Plymouth Meeting, PA 19462. Catálogo Ν’. P-142) e Z-Ala-Lys-Arg-AMC φ 10 (Enzyme Systems Products, uma divisão da 1CN Biomedicals, Inc,,
Livermore. CA 94550, Catálogo Ν’, AMC-246) podem ser usados para quantificar a triptasc liberada. O substrato fiuorogênieo 4-inetilumbelUferil-Naeetil-P-D-glucosammida (Sigma, St. Louis, MO, Catálogo N° 69585) pode ~ ser Wâd> para «pentífcar a hexosamimdase liberada. A liberação de . ’ 15 histamina pode ser quantificada usando um teste de imunoabsorçSo ligado à enzima (C1JSA) disponível eomcreialmentc, tal como Immunotech histamina SIJSA. «a» ο* IM2015 (Beefanan-Cbulter, .Inc.). Métodos específicos pa» quantificar a liberação de triptasc, hexosaminidase e histamina são fornecidos na seção de Exemplos. Qualquer um desses testes pode ser festo pae
20^ determinar o« confirmar as atividades dos compostas de 2,4pirimidinodíamína da invenção.
Referindo-se novamente à FIG, 1, a degranulaçüo c apenas uma das várias respostas iniciadas pela cascata de sinalização FccRI. Além disso» a atiwçíto dessa via de sinal,baça© leva à síntese Jfe bow* e liberação de citocinas c quimtoemas, tais como 1L-4, Ji,-5, IL-6, TNF-tx. 1L43 e MIP1a), e liberação de mediadores lipídícos, tais como leucotrienos (ex: LTC4), fator de ativação de plaqueta (PAF) e prostaglandinas. Consequentemente, os compostos de 2,4-pírimidínodiamina da invenção podem ser avaliados quanto I atividade ao quantificar o montante de um ou mais desses mediadores * **·♦» ***♦ ** **·*··*#*·**»»«» * * * * ♦ * * f «· * * * * * *♦» * »* * ·*· *** _* * ** ** * » * *# ·* * »** *♦ ## >♦ « tf β.» liberados e/ou sintetizados pelas células ativadas.
Ao eonteár» dos componentes de grânulos específicos abordados acima, esses mediadores de “estágio tardio” não são liberados imediatamente após a ativação da cascata de sinalização FceRl.
Consequentemente, quando esses mediadores de estágio tardio são quantificados, deve-se tomar cuidado para assegurar que a cultura da célula ativada seja incubada por um tempo suficiente para resultar em síntese (se necessário) e liberação do mediador sendo quantificado. Geralmente, PAF e mediadores lipídieos, tais como leucotrieno C4, são liberados de 3 a 30 min
M após a ativação de FceRl. As citocinas e outros mediadores de estágio tardio são liberados aproximadamente de 4 a 8h após a ativação de FccRI. üs tempos de incubação adequados para um mediador especifico serão aparentes aos especialistas, Grieataçfc» e ensaio® específicos sfa fenecidos na eeçio de Exemplos,
A quantidade de wn mediador de estágio tardio em particular pode ser medida usando qualquer técnica padrão. Numa materialização, a(s') quantidadc(s) pode(m) ser eeAteís) asando «s testes ELISA, Ge kits de teste ELISA adequados para medir a quantidade dc TNF«, 1L-4. 0.-5, II-6 e/ou 1L-13 liberados estão disponíveis, por exemplo, na Biosouree Intentetíonal,
Inc., CamaríSio, CA 93012 (ver, por exemplo. Catálogo bí* KI1C3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 e KHC0132). Os kits dc leste ELISA adequados para medir a quantidade de leucotrieno C4 (LTC4) liberada das células estão disponíveis na Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml 48108 (ver, por exemplo, Catálogo N°. 520211).
Tipicamente, compostos ativos 2,4-piritnidinodiamina da invenção exibirão íCsos ep, com relaçlo á degranulação mediada por Fcf.RI e/ou liberação ou síntese do mediador de aproximadamente 20 μΜ ou mais baixo, como medido nua «nato ia viiro, tal cem© um des «níatos I» vitro descritos acima ou na seção dc Exemplos. Obviamente, os especialistas £*% ******** *****·»· ·*** **** * J ♦ * · « ** **# «« » observarão que os compostos que exibem IC;os mais baixos, por exemplo na ordem de 10 μΜ, t μΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM ou mesmo mais baixos, são . particularmente úteis.
Especialistas também observarão que os vários mediadores 5 abordados acima podem induzir diferentes efeitos adversos ou exibir diferentes potências com relação ao mesmo efeito adverso. Por exemplo, o mediador lipídíco LTC4 é um potente vasoconstritor - ele é íçroxiimdamenfe 1.000 vezes mais potente na indução de vasoconstriçào do que a histamína. Οοεοο: bdi entro «««pie» além de mediar reações «tópicas ou de hipersensibilidade Tipo I, as citocinas podem também causar remodelamento tecidual e proliferação celular. Assim, embora os compostos que inibem a liberação e'ou síntese de qualquer um dos mediadores químicos abordados anteriormente sejam úteis, os especialistas observarão que os compostos que inibem a liberação e/ou síntese de uma grande maioria de, ou mesmo todos, os mediadores descritos anteriormente encontram um uso especial, já que os compostos sâo úteis para melhorar ou evitar por completo uma grande maioria <w mesmo todos os «feitos adversos iateados pelos mediados» em particular. Por exemplo, compostos que inibem a liberação de todos os três tipos dc mediadores—de grânulos específicos, lipídíco e eitodna—s&o úteis para o tratamento ou prevenção de reações imediatas de hipersensibilidade de Tipo I, assim como os sintomas crônicos associados a isso,
Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais dc um tipo de mediador {ex; de grânulos específicos ou estágio tardio) podem ser identificados ao determinar o ICSfi com relação a um mediador representante de cada classe, usando os vários ensaios in vitro descritos acima (ou outros ensaios « v/rro equivalentes). Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais de um tipo de mediador exibirão tipicamente um (Τ'» para cada tipo de mediador testado de menos de. aproximadamente, 20 μΜ. Por exemplo, um composto que inibe um IC5C, de 1 μΜ com relação à * * * ' * '♦# * « * ΐ ί * * * * * • * ♦ » * * # « « ;
«,« «··«· · ·„·*„*%,· liberação de histatnina (ΙίΤ,/”5'™™') c um ICÍO de 1 nM com relação à síntese ' c/ou liberação de leucotrieno LTC4 (ΙΟ,/40) inibe a liberação de mediadores . imediatos {de grânulos específicos) e de estágio tardio. Como um outro '» exemplo específico, um composto que exibe um de 10 μΜ, um » 5 lC50 Lra de 1 μΜ e um IC;/·.4 de 1 μΜ inibe a liberação de mediadores imediatos (dc grânulos específicos), lipídico e citocina. Embora os exemplos específicos acima utilizam os lCJbs de um mediador representante de cada classe, os especialistas observarão que os lC«s da maioria ou mesmo de todos os mediadores que englobam uma ou mais ciasses podem ser obtidos. A(s) φ 10 quantidade(s) c identidade(s) de mediadores, para os quais os dados de 1CW devem ser verificados para um composto em particular e aplicação, seiio aparentes aos especialistas.
Ensaios similares podem ser utilizados para confirmar a inibição dc cascatas de transdução de sinal iniciadas por outros receptores Fc.
. 15 tais como sinalização dc FcaRl, FcyRI e ou FcyRIII, com modificação costumeira. Por exemplo, a habilidade dos compostos em inibir a transdução de sinal FcyRI pode ser confirmada em ensaios similares aos descritos acima, com a exceção de que a cascata de sinalização de FcyRI é ativada, por exemplo ao incubar as células eom IgG e um alérgeno ou anticorpo de IgG específico, ao invés de IgE e e um alérgeno ou anticorpo IgF-espedfieu. Tipos adequados de células» agentes de ativaçSo e agentes para quantificar © confirmar a inibição de outros rcceptors Fc» tais como receptores Fc que englobam um homodímero gama, serão aparentes aos especialistas.
Uma classe particularmente útil de compostos inclui aqueles compostos de 2,4-pirimidinodiamina que míbem a liberaçio de jnediadores de grânulos específicos imediatos e mediadores dc estágio tardio com IC«s aproximadamente equivalentes. Aproximadamente equivalente significa que os ÍC5,>s para cada tipo de mediador estão dentro de uma faixa de aproximadamente 10 vezes um do outro. Uma outra classe de compostos *** • * « « .·* «<·«· »« ΐ»»ϋ*ϊ*» »«♦'» «»» ♦ * # * « Β Β· # # ♦ ♦**·« μ <*» ··» ♦ » » » * * « · « * «* ** * * · ** «· · /$/ ** ·* ** « *· »» ** &f partículiirmente útil inclui os 2,4-pÍrimidínodíamina s que inibem a liberação de mediadores dc grânulos específicos imediatos, mediadores lipídicos e . mediadores citocina com JC59s aproximadamente equivalentes. Numa * · materialização específica, tais compostos inibem a liberação dos seguintes 5 mediadores com IC5,-,s aproximadamente equivalentes: histamina. triptase, hexosaminidase, ÍL-4, IL-5, IL-6. IL-13, TNFa c LTC4. Tais compostos slo partícularmente úteis para, entre outras coisas, melhorar ou evitar por completo as respostas de estágios prematuro e tardio associadas às reações de hipersensibilidade de Tipo 1 imediatas.
| 10 fdealmente. a habilidade em inibir a liberação de todos os tipos desejados de mediadores residirão num simples composto. Porém, as misturas de compostos cpe atinge» © laean» resultado podem também ser identificadas. Por exemplo, um primeiro composto que inibe a liberação de mediadores de grânulo específico pode scr usado em combinação com um
- 1.5 segundo composto que inibe a liberação e ou síntese de mediadores citocina.
Além das vias de degranulaçâo FcsRl ou FcyRI abordadas aeínaa, a cte^anulaçlo de masíôciio efoo 'htséfilo pode ser infcóàt por «tfres agentes. Por exemplo, ionomícma, um ionóforo dc cálcio que contorna a maquinaria de transdução dc sinal precoce FceRi ou FeyRl da célula, induz diretanete um fta» de cálcio que aciona a degMelação. Refcrindo-se novamente à FIG. 2, PLC y ativado inicia as vias que levam â mobilização dc íon cálcio e subsequente degranulaçâo, entre outras coisas. Como ilustrado, essa mobilização Ca~ é acionada tardiamente na via de transdução de sinal FeeRL Como mencionado acima e como ilustrado na FIG. 3, a íonomtcsna dirctamentc induz a mobilização de Ca? e um fluxo de Ca' que leva 4 degranulaçâo. Outros ionóforos que induzem a degranulaçâo desta maneia incluem A23I87. A habilidade dc ionóforos que induzem a granulação, tais como ionomíeína, para contornar os estágios prematuros de cascatas de sinalização FecRi efou FeyRI pode ser usada como tela de contagem para *»* »* '·»·« ** • * » * ♦ # > » # $ * *«** |Í«I * * · · ♦ » ·- « identificar compostos ativos da invenção, que exercem especifícamene suas atividades de inibição de degranulaçào ao bloquear ou inibir as cascatas de sinalização FccRI ou FcyRi prematuras, como abordadas acima. Os compostos que inibem especificamente tal degranulaçào prematura mediada por FeeRI ou FcyRi inibem nâo somente a dcgranulação e a rápida liberação subsequente de histamina, triptase e outros conteúdos granulares, mas também inibem as vias de ativação pro-infiamatórias, causando a liberação dc TNFa, IT.-4, IL-13 c os mediadores lipídieos, tais como LTC4, Assim, os compostos que especificamente inibem tal dcgranulação prematura mediada por FccRI e/ou FcyRi bloqueiam ou inibem nào somente reações atópicas agudas ou de hípersensibiíidade de Tipo I, mas também respostas tardias envolvendo múltiplos mediadores inflamatórios.
Os compostos da mvenção que especificamente inibem a degranulaçào prematura mediada por FccRI eou FcyRi sâo aqueles compostos que inibem a degranulaçào mediada por FckRI e/ou FcyRi (por exemplo, possui um ICjo de menos dc 20 pM, aproximadamente, com relação à liberação de um mediador ou componente de grânulos específicos como medido num ensaio in vitro com células estimuladas com um agente ligante IgE ou IgG), mas não inibem consideravelmente a degranulaçào induzida por .20 ionòforo. Numa materialização, os compostos nào são «meidetwfas coa» inibidores consideráveis da degranulaçào induzida por ionòforo se exibnum ICifi, de dcgranulação induzida por ionòforo maior que 20 pM, aproximadamente, como medido num ensaio in vitro. Obviamente, os compostos ativos que exibem lCs«s ainda mais altos de dcgranulação induzida por ionòforo, ou que não inibem de forma alguma a dcgranulação induzida por ionòforo, são particularmente úteis. Numa «atra nwteríatiaçfai os compostos mie sâo considerados como inibidores consideráveis da degranulaçào induzida por ionòforo se exibnuma diferença de 10 vezes em seus lC;„s dc dcgranulação mediada por FceRI e/ou FcyRi c degranulaçào
É #» * ► * * # «· »«· » »* * * » »#*» *«»· »»«# ·»#» * * a » » « «»» «»« * * * # * * «a * * * * #a *» *« induzida por ionóforo, como medidas em ensaios in vitro. Ensaios adequados paia àrtemínar o IÇ» de degramdação induzida por ionóforo inefaeoi qualquer um dos ensaios de degranulaçào descritos antenormente» com a modificação de que as células sejam estimuladas ou ativadas com um ionóforo de cálcio que ittduz degranulaçào. tal como ionomicina ou A23187 (A.G. Scientific, San Díego» CA), ao invés de anticorpos antí-IgE ou um alérgeno IgE específico, Ensaios para avaliar a habilidade de um composto particular de 2,4-pínmidinodiamma da invenção para inibir a degranulaçào induzida por ionóforo sâo fornecidos na seção dc Exemplos.
Como será observado pelos especialistas» os compostos que ’ exíbnum alto grau dc seletividade de degranulaçào mediada por FceRl possunum uso especifico» já que os compostos almejam seletivamente a cascata FceRI e nâo interferem com outros mecanismos dc degranulaçào. Similarmente, os compostos que exíbnum alto degrau de seletividade de degranulaçào mediada por FcyRI possunum uso específico, já que os compostos almejam seletivamente a cascata FcyRI e não interfere com oulros mecwiseae» de degranulíçlo. Cfompostes qee alio gra» de seletividade são geraímente seletivos 10 vezes ou mais para degranulaçào mediada por FcpRí- ou FcyRI sobre a degranulaçào induzida por ionóforo, tal como degranulaçào induzida por ionomicina.
Dados bioquímicos e outros confirmam que os compostos de 2,4-pirimidimxlianúna aqui descritos são inibidores potentes de atividade da quinase Syk, Por exemplo» em experiências com uma quinase Syk isolada, de vinte e gnetr© «upoetoe de 2,4-pirimidinodiamina tesíados» todos com cxceçâo de dois inibiram a fosforilação catalizada pela quinase Syk dc um substrato peptideo com ICõÜs na faixa subnucrumolar. Os compostos restantes inibiram a fosforilação na faixa micromolar. Além disso» de dezesseis compostos testados num ensaio in vitro com mastócitos, todos inibiram a fosforilação de substratos de quinase Syk (ex: PLC-gamal, LAT) e
Figure BRPI0307355B1_D0099
Figure BRPI0307355B1_D0100
. - 15 proteínas downstreani da quinase Syk {ex; JNK, p38, Erkl/2 c PKB, quando testados), mas nâo proteínas upslreatn da quinase Syk na cascata (ex; Lyn). A fosforilação de substratos nâo foi inibida pelos eoraqpostos de 2.4pirimidinodiamina testados. Além disso, para os compostos a seguir, uma alta correlação fo? observada entre suas inibições de atividade da quinase Syk em ensaios bioquímicos (IC?í,s na faixa de 3 a 1850nM) c suas inibições de degranuiação mediada por FceRI em xnastócitos ClCSí-,s na faixa de 30 a 1650nM); R950373, R950368, R950091, R94S371, R945370. R945369, RM5365, »4528% RS45144, W51< »45071, »40358, »40353,
R940352, R940351, R94Ü350. R940347, R940343, R940338, R940323,
R940290, R940277, R940276. R940275. R940269, R94Q255, R935393,
R935372, R935366, »35310, R935309. »35307, R935304, R935302,
R935293. »35237, »35198, R935196, R935194, R935193, R935191,
R935190, R935138, R927O5O, R926968, R926956, R926931, R926891,
R926839, R926834, R926816. »26813, R926791. R926782, R92678O,
192057, 1926753, »26745, Μ26715, 1926508, »26505, 1926502,
R926501, 1926500, R92121S, R921147, R920410, »09268, R921219,
R908712, R908702.
Consequentemente, a atividade dos compostos de 2,4pirimidinodiamina da invenção pode scr confirmada em ensaios bioquímicos ou celulares de atividade da quinase Syk. Referindo-se novamente à FIO. 2, na cascata de sinalização FceRI em mastócitos e bu basófifos. a quinase Syk fosforila I.AT e Pl,C-gamal, que leva à degranuiação, entre outras coisas. Qualquer uma dessas atividades podem ser usadas para confirmar a atividade dos compostos de 2,4-pírimidinadiamtna da invenção. Numa materialização, a atividade é eoofienswfe ao contatar uma quinase Syk isolada ©u wn fragmento ativo desta com ura composto de 2,4-pirimidinodiamina na presença de um substrato de quinase Syk (ex; um peptídeo sintético ou uma proteína que é conhecida por ser fosforilada pela Syk numa cascata de sinalização) e avaliando se a quinase Syk fasforiiou o substrato, Altemativamente, o ensaio pode ser feito com células que expressam a quinase Syk. As células podem expressar a quinase Syk endogenamente ou podem ser modificadas por engenharia para expressar uma quinase Syk recombinante. As células também podem opcíonalmente expressar q substrato dc quinase Syk. As células adequadas ao desempenho de tais ensaios de confirmação, assim como métodos de engenharia adequados às células serão aparentes aos especialistas, Exemplos específicos dc ensaios bioquímicos e celulares adequados para a confirmação da atividade dos compostos de 2,410 ptrimi.dinodiamfaa sio -fomeeMos na seçto de Exemplos,
GeraSmentc, os compostos que sâo inibidores da quinase Syk exibirão um 1CÍC com relação à atividade quinase Syk, tal como a habilidade da quinase Syk cm fosforilar um substrato sintético ou endógeno, num ensaio » oe cefalar na fim» de aproxía»<hBwle 20 pM oe menos.
Especialistas observarão que os compostos que exibem IC50s mais baixos, tais como na faixa de 10 μΜ, ΙμΛΙ, 100 nM, 10 nM, 1 tiM, ou até nwsmo mais baixos, são particularmente úteis,
5,50*08 e Ontposiçees
Com® abortado anteriorBiente, os compostos ativos da invenção inibem a cascata de sinalização do receptor 1'cs, especialmente os receptores Fc incluindo um homodímero gama, tal como as cascatas de sinalização FcsRf e/ou FcyRI, que levam à liberação e/ou síntese de mediadores químicos das células, entre outras coisas, através da degranulação ou outros processos, Como também foi abordado, os compostos alivos são também inibidores potentes tia quinase Syk. Como consequência dessas atividades» os «apostos atives da invençfo podem ser usados numa, variedade de contextos in vitro, in vivo e e.r vivo para regular ou inibir a quinase Syk, cascatas de sinalização nas quais a quinase Syk desempenha uma função, cascata dc sinalização dc receptor Fcs. e as respostas biológicas ** „ * * ** *»·* *** * ** * » « » a *·:« ««« *
* » , efetuadas por tais cascatas de sinalização. Por exemplo, muna materialização, os compostos podem ser usados para inibir a quinase Syk, in vitro ou iu vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula que expressa a quinase Syk. Eles podem também ser usados para regular cascatas de transdução de sinal, nas quais a quinase Syk desempenha uma função. Tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk incluem, mas não estão limitados às cascatas de sinalização FceRI. FcyRI, FcyRlII, BCR e de integrinas. Os compostos podem ser usados ia vitm ou in viva para regular, e em particular inibir, respostas celulares ou biológicas efetuadas por tais cascatas de transdução de sinal dependentes dc Syk, Essas respostas celulares ou biológicas incluem, mas não estão limitadas a, explosão respiratória, adesão celular, degranulaçâo celular, propagação celular, migração celular, agregação celular, fagocitosc, síntese e liberação dc citocína, maturação celular e fluxo de Ca2'. Significantemente, os #
compostos podem ser usados para inibir a quinase Syk ia vivo como uma • 15 abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção dc doenças mediadas, tatuo completamentc quanto em parte, pela atividade da quinase
Syk. Exemplos nâo limitantes de doenças mediadas pela quinase Syk que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos sào abordados abaixo.
Numa outra materialização, os compostos ativos podem scr usados para regular ou inibir cascatas de sinalização dc receptor Fc e/ou degranulaçâo mediada por FceRI- etou FcyRI como uma abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por e/ou associadas á liberação ou síntese de mediadores químicos de tais cascatas de sinalização de receptor Fc ou degranulaçâo. Tais tratamentos podem scr administrados etn contextos veterinários ou em seres humanos, As doenças que são caracterizadas por, causadas por ou associadas á liberação, síntese ou degranulaçâo de mediador e que podem, portanto, scr tratadas ou prevenidas com os compostos ativos incluem, por exemplo e não como limitação, reações alérgicas ou de liipersensibílidadc anaíilática cm * **í *'* **»* **«» *»*« «·«» * ,* f ΐ * * * *
- * *** »* atópica, alergias (ex; conjuntivile alérgica, nnite alérgica, asma atópica, ' dermatite atópica c alergias alimentares), formação de cicatriz de baixo grau . (ftv; de escleroderma, fíbrose aumentada, quetóides, cicatrizes pós-cirúrgicas, ' - fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão dc reperfusão e pós5 infarto do míocárdio), doenças associadas à destruição dc tecidos (ex: de
COPD, cardiobronquite e pós-infarto cio míocárdio), doenças associadas à inflamação dos tecidos (ev: síndrome do cólon irritável, colon espástico e doença intestinal inflamatória), inflamação c formação de cicatriz.
Quando usados para tratar ou prevenir tais doenças, os I 10 compostos ativos podem ser administrados isoladamente» como misturas de um ou mais compostos ativos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para tratamento dc tais doenças c ou sintomas associados com tais doenças. Os compostos ativos podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar de outros distúrbios ou
- 15 enfermidades, tais como ésteróídes, estabilizadores de membrana, inibidores SLQ, inibidores de receptor e síntese de leucotrieno, inibidores de troca de tsótop© Igfc ou síntese IgB, troca de Isâtopo IgG e» Jgü» agonistas β. inibidores de triptase. aspirina, inibidores COX, metotrexate, dragas antíTNF, rcluxtn, inibidores PD4, inibidores p38, inibidores PDE4 e «nii20 bístairinass, pa» citar alguns, Oa coo»postos ativos podem ser adniimsteaáos por si meemos e» fcoaa de 'ptofinaacos o« íwbo ©cesposiçóes femiacBaticaSj ewolwwto m» composto niw oi» pwAnaaeo,
As coiiçoaiçe® ftnnactuticas q»e englobam os compoetos ativos da invenção (ou profàrmacos destes) podem ser fabricados por meio de mistura convencional» dissolução, em grânulos, pó de drágea» emulsão» encapsulamento, processos de compressão ou liofilizaçào. As composições podem ser formuladas de maneira convencional, usando um ou mais trunsveículocs fiaologíeaeente aceitáveis» diluentes» excipientes ou auxiliares, os quais facilitam o processo de compostos ativos em preparações para uso farmacêutico,
O composto ou profánmaco ativo pode ser formulado nas composições farmacêuticas por sí mesmo» ou em forma de um hidrato, solvato, N-óxido ou sal aceitável farmaceuticamente, como descrito anteriormente. Tipicamente, tais sais sfio mais solúveis em soluções aquosas do que os .ácido» Ibwee e Bases «owsporfeoles, atas ®s sais que poesuea solubilidade mais baixa do que os ácidos livres e bases correspondentes podem ser formados.
As composições farmacêutica* da invenção podem tomar uma too» adequada jj« vfctualaieate qnakjaçr modo de rfmà»straçSo, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral» bucal. sistêmica, nasal, injeção» transdérmica, retal, vaginal, etc, ou uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação,
Para administração tópica. ofs) composto(s) ou profôrmacoÇs) pode(rn) ser fomniíado(s) como soluções, gel, pomadas, cremes, suspensões, etc. corno bem conhecidos «o aieio.
As formulações sistêmicas mclucm aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, seb-cutínea» etwveaosa, íeteenacelar, «ebatacnóídea ou. injeçio iatrapentonert, assfai como as projetadas para administração transdérmica, transmucosal oral ou pulmonar.
Preparações úteis injetáveis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) compostots) arivo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições podem também comer agentes formuiantes, tais como agentes de sespensio, estabilização e ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em dosagens unitárias, por exemplo ampolas, ou em recipientes multidoscâ, c podem ter adição dc preservativos.
Altemativamente, a formulação injetável pode ser fornecida em pó para reconstituição com um veiculo adequado incluindo, mas não se limitando a, água livre pírogènica estéril, tamponador, solução dc dextrose, etc,, antes do uso, Para este fim, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) scr sccado(s) através de qualquer técnica conhecida do meio, tal como liofilização. e reconstituída antes do uso.
Para administração transmueosal, penetrantes apropriados para permear a barreira são usados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos no meio.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de comprimidos, tabletes ou cápsulas, preparados por meios convencionais com exeipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (ex: amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hitiroxípropil metilcelulose); materiais de enchimento (ex: lactose, celulose nucrocristalina ou fosfato hidrogênio cálcio); lubrificantes (cx: estearato de magnésio, talco ou sílica); desíntegrantes (cx: amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes umedecedores (ex: lanril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser wwstídos por métodos bem conhecidos no meio, por exemplo, açúcar, lilmes ou camadas entêrícas. Gs compostos cspccialmente adequados -peta a aAmnistiaçS© por via oril inchee os compostos R940350» R935372, R.935193, R927050 e R93539I.
As preparações líquidas para adBBmsteaçS© par via oral podem tomar a fbmnaa de» por exemplo, elixires, solaçees, xaropes ou suspensões ou podem scr apMsentaios eoa» poduto seco par» eoesÉtaíçâo eeot ígia ou outro veículo antes do uso. íais preparações liquidas podem scr fritas por meios convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensSo (ex: xarope de sorbitol. derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emuísíficantes (ex: lecitina ou acácia); veículos não aquosos (ex: óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, cremophore5'’·1 ou óleos vegetais fraccionados); c preservativos (ex; metií ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações podem também incluir saís tamponadores. preservativos, arontatizantes, corantes e agentes **_·****»··#»♦·*<♦# * * # « * >
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adocicaaíes conforme apropriado.
As preparações para, a administração por via oral podem ser convenientemente formuladas para liberação controlada dc compostos ativos ou profármacos, como é sabido.
Para administração bucal, as composições podem ter a forma dc tabletes ou comprimidos formulados de maneira convencional,
Para administração por vias rctal e vaginal. o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para enemas de retenção) supositórias ou pomadas contendo bases supositórias convencionais, tais coe» manteiga, de cace» o» cotios gleendeoe.
Para administração nasal ou por inalação ou insuflação, o{s) β«ΒφΟ§«θ(ϊ| OB ρΜβθϊ!»<8> ,atí«j(s) f®ÍG<JB) 8βΓ C«WWÍenlOTfiBt» fornecído(s) na forma de spray aerosol em pacotes pressurizados ou, nebolõador para t» coe um popdenle adequado, ex: diclorodiíluorometano, triclorofluorowetano, didoroteirafluoroetano. fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outros gases adequados. No caso de ttm aerosol peseurizado, a dosagem j»fc ser deteoninada, powideotíandc» uma válvula para o fornecimento de uma quantidade medida. As cápsulas e cartedhos pa» uso num inalador ou insuflador (por exenjplo cápsulas e cartuchos dc gelatina) podem ser formulados com uma mistura de pó do composto e eea base adequada e» pó, tal coe© lactase « amido.
Um exemplo específico dc uma formulação de suspensão aquosa adequada à adminstração por via nasal» usando mecanismos de spray disponíveis comercialmente, inclui os seguintes ingredientes: composto o« profármaco ativo (0.5-20 mg ml); cloreto de benzalcônio (0.!»0.2 tng/mL); polisorbato 80 ('fWF.F.X’· 80; 0.5-5 mg ml); carboximatilcelulose de sódio ou celulose microeristaltna (1-15 nigrttí); feniletanol (!-4 mghnl); e dextrose (20-50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar» aproximadamente, de pH5 a pH7, sendo típico um pH de aproximadamente
Um outro exemplo especifico de uma suspensão aquosa adequada para administração dos compostos por inalação» e cm particular para taí administração de Composto R92121S, contém Composto ou profármaco de 1-20 mtpmL. 0.1-1% (v v) Polisorbato 80 (TWEN*’80), 50 mM citem eto« 0.9% cloreto de sécBo.
Para administração ocular, o(s) composío(s) ou profârmaco(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como uma solução, emulsão» suspensão, etc, adequadas para serem administradas no olho, Uma variedade de veículos adequados para a administração de compostos no olho são conhecidos no meio. Exemplos específicos nào limitantes estâo descritos nas Patentes U.S. 00.547; 6.197,934; 6,056.950: 5,800.80?; 5,776.445; 5.698.219;
5.521.222; 5.4O3.S4I; 5,077.033; 4.882,150; e 4,73051.
Ba» fieecímento jwoloogrfo» o(s) coBfx»to<s) «o proíarmaco(s) ativo(s) podeím) scr fomtulado(s) como preparação depositária para administração por iateaBescalar oe inçlaatafeo. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (ex: como uma eneulsie not» àleo aceitável) ou resinas dc troca iõntca, ou como derivados moderadamente solúveis, ex: sal moderadamente solúvel. Alternativamente, os sistemas de femecimento ttaosdfentoo fifaíoadoe eoe» em disco <m patóh adesivo que libera, gradualinente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção percutánea podem ser usados. Para esse fim, podem scr usados reforçadores de permeabilidade para facilitar a penetração transdérmica dois) composto(s) ativo(s). Patches trattsdérmícos adequados estão descritos, por exemplo nas Patentes U.S. 5.407.713.; 5,352.456; 5-332.213; 5.336.168; 5.290,561; 5.254.346;
5464489; 54® J»; 5181.977; 5.087.240; 5.008.110; e 4.921.475.
Altenwíivaiaeote, outros sistema de fornecimento farmacêutico podem ser empregados. Liposomas e emulsões são exemplos
Figure BRPI0307355B1_D0101
/02 ’ * ♦ · * » ·» * ♦ · « « £ ί * * * · ♦ *'** »«« . !. ί, ί ·· <# *« bem conhecidos de veículos fornecedores que podem ser usados para fornecer composto(s) ou profármaco(s) ativo(s). Certos solventes orgânicos, tais como *
dimetilsulfóxido (DMSO) podem ser empregados, embora usualmente ao “ custo de uma maior toxidade.
As composições farmacêuticas podem, se desejado, estar presentes em pacote ou dispositivo ministrador, o qual contenha uma ou mais unidades de dosagem contendo ofs) composto(s) ativo(s). O pacote pode, por exemplo, scr feito com metal ou plástico laminado, tal como um pacote toer. O pacote ou dispositivo ministrador pode vir acompanharão de instruções para a administração.
ODesagens Ifioa»
O(s) composto(s) ou profármaco(s) ativn(s) da invenção, ou composições destes, será(ào) geralmente usado(s) numa quantidade eficaz
Λ para o resultado desejado, por exemplo, numa quantidade eficaz para tratar ou • 15 prevenir a doença em particular, O(s) ccenposto(s) pode(in) ser admmistradoís) tcrapeutícamente para alcançar benefícios terapêuticos ou profílatieanurnte para alcançar benefícios profilátieos. Beneficio terapêutico significa a erradicação ou melhora do distúrbio latente sendo tratado e/ou erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio latente, de forma que o paciente relate uma melhora na sensação oti condição, apesar de ainda estar acometido do distúrbio latente. Por exemplo, a adiBiiaietMçlo de uni composto a um paciente que sofre de alergia proporciona beneficio terapêutico não somente quando a resposta alérgica básica c erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição da gravidade ou duração dos sintomas associados com a alergia, após a exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, beneficio terapêutico no contexto da asma inclui uma melhora na respiração após o inicio de um ataque asmático, ou a redução na frequência ou gravidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico também pode incluir hesitação ou diminuição do avanço da doença, independente da melhora ser observada.
Para a administração profilática. o ©o®>oste pode ser *
administrado a um paciente «o risco de desenvolver una das doenças ‘ prevíamente abordadas. Por exemplo·, caso seja desconhecido se um paciente 5 é alérgico a um medicamento em particular, o composto pode ser administrado antes da administração do medicamento para evitar ou melhorar a resposta alérgica ao medicamento, Altemativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o inicio dos sintomas num paciente diagnosticado com o distúrbio latente. Por exemplo, um composto pode ser administrado a ura paciente alérgico antes da exposição esperada ao alérgeno, Oe e«mpo«t«$ pedem também ser adenoisteides pofihticanKBfc a indivíduos saudáveis que são frequentemente expostos a agentes causadores de enfermidades descritas acima, para prevenir o inicio do distúrbio. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um indivíduo saudável que é fteqttenfcamMe «xpoet© a wa alfcgeoo conlwiíto por cansar alergias, tal como látex» para tentar prevenir o desenvolvimento da alergia no indivíduo. Altemativamente, um composto pode ser administrado a um paciente que sofre <Je asma antes de participar de atividades que levam aos ataques dc asma para diminuir a gravidade do episódio asmático ou evitá-lo por completo.
A qeaatídade de composto aánanisteado depoderâ & ama variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo da administração, seja o beneficio desejado ^de ordem profilática ou terapêutica, a gravidade da indicação a ser tratada» a idade e o peso do paciente, a hiodisponibilidadc do composto ativo em particular, etc, A determinação da dosagem eficaz fica a cargo dos especialistas do meio.
As dosagens eficazes podem ser estimadas imcialmcnte a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para uso em animais pode scr formulada para alcançar uma circulação sanguínea ou concentração sérica de composto ativo que está no nível ou acima de um 1CÍO
100 *«« * :
*·* » * » * » * »*» »«* * · » ♦ • · #» * β s * *· w* «· do composto particular como medido num ensaio in vitro, tal como CHMC ou BMMC in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. Calcular dosagens para atingir a circulação sanguínea ou concentração sèrica levando era conta a biodisponibilidade de um composto particular é da competência dos especialistas. Para obter orientação, devc-sc consultar Fingí & Woodburv', “General Principies,’ /«; Goodman e Gi/man í The Pharmecaitical fíesá de Therapeudcs, Capítulo 1, págs. 1-46, ultima edição, Pagamonon Press, e as referências aqui citadas.
As dosagens iniciais podem ser estimadas a partir de dados in v/w, tais como modelos animais. Os modelos animais úteis para a testagem da eficácia dos compostos para o tratamento ou prevenção das várias doenças descritas acima são bem conhecidos no meio. Modelos animais adequados I pesquisa dc reações alérgicas ou de hipersensibílidade estão descritos no Foster. 1995, Allergy 50(2 ISuppl 1:6-9, discussão 34-38 e Tornas et aí, 2001,
J. Allergy Clin. Immunol. 107(6); 1025-1033. Modelos animais adequados à pesquisa de rinite alérgica estão descritos no Szelenyi ei aí, 2000, Arzncimittelíbrschung 50( II): 1037-42; Rawaguehi e/ aí, 1994, Clin. Exp, Allergy 24(3):238-244 e Sugimoto & al, 2000, Imunofarmacologia 48(1); 1 -7. Modelos animais adequados à pesquisa de eonjuntive alérgica estão descritos no Carrcras et aí, 1993, Br. J. Oftalmol. 77(8):509-514; Saíga et aí, 1992, Oôalaiíc Res. 24(l)i45-50; e Kanert et olt 2001» Inwsi, Olalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489, Modetoe eieais adequedoe à pesquisa de mastoatose siatfcniei esta® descritos no O*K©efe et «<» 1987» J. Vet. Intem, Med. 1 (2):7580 e Bean-Knudsen et aí, 1989, Vet Pathol. 26(1):90-92. Modelos animais adequados à pesquisa de síndrome hiper IgE estão descritos no Claman et aí, 1990, Clin. lemuaol, iBetanopeAol, 56(1):46-53. Modelos animais adequados à pesquisa de linfoma dc célula B estão descritos no Hough et aí, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95; 13853-13858 e Hakim et aí, 1996,1 Immunol. 157(12):5503-55ti. Modelos animais adequados à pesquisa de
101
Figure BRPI0307355B1_D0102
Figure BRPI0307355B1_D0103
·*** *«««* «,« S * · s • ·· #«# « ç * #♦» * » »* « e 10 distúrbios atópicos» tais como dermatite atõpica. eczema atópico e asma atópica estão descritos no Çhan et ai., 2001, J. Invest. DcrmatoL 117(4):977983 e Suto et al., 1999, Int. Arch. Ailcrgy Inimunol. 120(SupI. 1):70-75. Normalmente, os especialistas podem adaptar tais informações para determinar as dosagens adequadas à administração humana. Outro modelos animais adequados à pesquisa estão descritos na seção de Exemplos.
A dosagem será, tipicamente, na faixa de 0.0001 ou 0.001 ou 0.01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 sngftgAfia, mas poderá ser mais alto ou mais baixa, dependendo, entre outros fatores» da atividade do composto, sua biodisponibilidade, © modo de administração c vários fatores abordados acima. A dosagem e o intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do(s) composto(s) que são suficientes para manter o efeito terapêutico ou profslático. Por exemplo» os compostos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (cx: em dias alteeadoe), ema w ao dia oe várias vezes ao dia» depawieado, entre «atras coisas, do modo de administração, a indicação específica sendo tratada e o parecer do médico que prescreve a receita. Em casos de administração local ou absorção seletiva, íais como administração tópica local, a concentração local eficaz do(s) coraposto(s) atívo(s) pode estar relacionada à concentração plasmática. Os especialistas poderão otimizar as dosagens locais eficazes «m excessivas experimentações.
ibeferivetinente, o(s) composto(s) fomccerá(ão) beneficio terapêutico ou profüático sem causar toxidade substancial. A toxidade do(s) composto(s) pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A proporção da dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou piofi lático) é o índice terapêutico. Sào preferíveis o(s) compostos(s) que exibem altos índices terapêuticos
Com a invenção lendo sido descrita, os exemplos a seguir são oferecidos como ilustração e não como limitação.
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f. EXEMPLOS ' 6,1 Síntese de materiais de partida e intermediários úteis para a sintetização de compostos de 2.4-pirimidinodiamína de acordo com os Esquemas (IHV)
Uma variedade de materiais de partida e N4-monosubstituido2-pirimidinoanunas e N2-monosubsiituido-4-pirimidinodiamina s [produtos mono de Reações de Substituição Nudeoíilica Aromática (SNAR)I úteis para sintetizar os compostos de 2,4-pjrimidmodiamina da invenção de acordo com os Esquemas (I)-{V) foram preparados cea» descrito abaixo. As condiçOes adequadas para sintetizar os produtos mono SNAR são exemplificadas com 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifem1)-5-fluoro-4-pirimidmoamina (R926087).
6.1.1 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina
Para uni frasco de reaçào seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo. foi colocado 5-íluorouracil (0.65g,
Smmol) seguido de oxicloreto de fósforo (POCl ) (1 ,53g, lOmmolj. A mistura resultante foi aquecida a 110“C por 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, À reação foi esfriada à temperatura ambiente, adicionou-se pentacioreto de fósforo (PCI?) (3.12g, 1 Smmol) e depois foi aquecida a 110°C' por um período de 12 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura foi colocada em
20^ água griada» «aforada cem cloreto Λ «6<J» e defasada por 1 hora a ÍFO pai» completar a decomposição de POCL e PCU O corpo sólido de 2,4-dicloro-SfluoropirimÍdina foi coletado por filtragem rápida, secado usando mata-borrão e armazenado à baixa temperatura, 'lí NMR (CDClji: δ 8,47 (s, 1H); l3C NMR tCDCb): Õ 155.42, 151.S7, 147.43 e 147.13; NMR (CDCi.fl: 25 381«,
6.1.2 2,4- Dicloro-5- nttropirimidina (Aldrich D6,930-ü)
Untft. sespeosto «fc S-oitreocBcll (1¾ 63 tnael) em FOClj (WO mL) foi refluxada por 5 horas na presença de N,N-dimetilanilína (10 mL), resfriada â temperatura ambiente e colocada em gelo batido com e , ϊ/%·*·*****·-*...·. , _ ϊϊ : : » :» :« j fC»t * ** ·<·»
103 agitação vigorosa, A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. >s camadas orgânicas combinadas foraro secadas com MgSO* c o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por cromatograife em sílica gel (hexano acetato de etila; 11; v/'v) para produzir 2,4-dic!oro-5fotropiriifodma desejado. LCMS: tempo de reto 23.26 min,; pureza: 95%; *H
NMR {CDCh): Õ 9.16(111, s).
U3 2,4- Dicloro-5- cianopírintidina
Da mesa» fome da preparaçl© de 2Adieí®ro«5nitropirimidina, a reação de 5-cianouraeil com POCh e N,N-dimetilanilína produziu 2,4-dicloro~5-cianopintfodina, LCMS: tempo de ret: 13.75 n«i„; pureza: 95%.
. · 15
6.1.4 2,4- Dicloro-5- trifluorometilpirimidina
Da mesma forma da preparação de 2^-dtelero-5nittppirinàdinâ, a reaçio de 5-cíanouraeil com PGCh e Ν,Ν-dimetilanilina produziu 2!4-dicloro-5-cianopirimiidina. ’H NMR (CDjOD): δ 9,07; LCMS; tempo de ret.: 16.98 mm, (método rápídoj; pureza: ~0%,
OJ 2- Cloro-N4-(3,4- ctilenodioxi fenil J-5- fluoro-4pirinidieoanMna (R926017) íao w» ftasco de reaçio »© «pipado com ema fcetra, de agttação magnética e um septo de borracha (para prevenir a perda de 2,4dicloro-f-íluoropirimtdina e entrada de N; foi preenchido com 3,4etilenodioxianilina (34 g, 225 mmol·), MeOH (100 ml.), HuD (300 mL) e 2,425 dtcloro-5-fluoropiritfodina (25 g, 150 mmol). Λ mistura da reaçao foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída com ILO (1.5 litro), acidificada com 2N HCi (200 mL) e sufocada. O corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com HiO e secado para obter 33 g (78%) do produto desejado, 2-cforo-N4(3,4-eri!enodioxitenil)-5-fiuoro-4-pirimidinoantina (R926087), ’H NMR (CDCh): δ 8.02 (IH, d, W 3Hz), 7.25 (d, 1H. J- 1,2 Hz), 6.98 (dd, IH, > 2.4 e 8.1 Hz), 6.85 (d, IH, fo 5.7 Hz). 4,27 (m. 4H); “QF NMR (CDCh): - 44570;
104 * · '»***»»**»**' * * * « * * » * * * # * * * • · «· *» # * '·'· ** ♦· ·· >
ο*»«««·e*** * * * * *β» ·«« * « «
1' ' * * * · ·* ># #* zfc^
LCMS: tempo de ret,: 26,70 min.; pureza 100%; MS (m/e): 283 (MH+).
Oi l-Ooro-Wt -0j4- enlenodioxifcnil)-5- aitnMtpirimidinoamina (R940094)
Da naesina fcona cb pepançl© de 2-cl»o-N4-(33“ etilenodíoxifcnil)-5-fluoro-4-piriiradmoamina, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina e 3,4-etílenodioxianilina reagiram pera prepeer 2-dor©-N4-p»4eüienodioxifenil)-5-nitro-4-pírimidinoaniina. LCMS; tempo de -ret: 28.79 min.; pureza: 90%; MS (me): 308 BC); 'HNMR (Cl>CI3); δ 10.07 (1H, < 9.15 (1H. s), 7.02-6.88 (3H, m), 4.29 (4H, sl
6*1,7 2- Cloro-N4-Í3- hidroxi feni 1)-5- nífco-4ptriaadinoanina (1540097)
Da mês·» fcnaa da pi^aeçio Λ 2-daK»-N4-(3,4etilenodioxifcní])-5-fluarü-4-pirimidmoamina, 2,4-dick)ro-5-nttropirimidtna e
3-hidroxianihna reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nitro-4pirimidinoamtna. LCMS: tempo de ret,: 24,21 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 267 (Míf); 'HNMR (CDCh): ò 10.20 (1H. s). 9.19 (1H. s). 7.32 (1H, t. >
2.2 Hz), 7.28 (1H, d. J- 7,8 Hz), 7.11(1 H, dd, J= 7.8 e 1.8 Hz), 7.76 (1H, dd, > 8.4 e 2,4 Hz), 5.20(1 H, s).
0.1 2-CÍm» -144-(3- hidroxi fenil)-5- fiara®-# pirímidinoamína (R926111)
Da mesma fcnnea da prepeiaçlo de 2<taro-N4~0,4etilenodtoxifenil)-5-íluoro-4-pirimidmoamina, 2,4-didoro-5-fluoropiriniidina e 3-hidroxianihna reagiram para preparar o produto >eloro-N4-(3hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, H NMR (CDjOD): & 8.06 (bd, 1H), 7.26 (bd, 1HK 7.20-7.00 (m, 211), 6,57 (d, 111, J= 7.2 Hz); C NMR (CDjOD): - 44374; LCMS: tempo de ret.; 22.02; pureza: 100%, MS (iwe); 240 <Ml
6.1.5 2»Cfa© -194-(3,4- ditnetoxifenil)-5- fluoro-4pirinadinoaiBiua <152073)
105 *»♦ * » ; • » : ♦ » i •í« *··
Figure BRPI0307355B1_D0104
*..... * ' ' * « * « *»
M t* *·*#
Figure BRPI0307355B1_D0105
Da «lesma fona la pnepafiaç!© de 2-cIoro-N4-(3,4etiienodíoxifcnílJA-fluoroA-pjriniidínoamina, 2I4-diclorO’5-fluuropirimidina e 3,4’dimetüxíaniUna reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifcníl)5-fluoro-4-pirimidmoamina, ‘H NMR (CDCh): fi 8,02 (d, 1H, J^= 2,7 Iíz).
7.38 (d, 1H, J- 2.4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J- 2,4 e 9,0 Hz), 6.89 (bs, 1H), 6,88 (d,
SU, > 9 Hz), 3.91 (s, 311). 3.89 (s, 311): iSF NMR (CDCI0: - 44593; LCMS: tempo de ret; 205 aá; piwza: 9854; MS (mfe); 285
6.1.10 2- Clore-N4-(4- etoxifeniD-5- fiuaro-4 pirimidinoamma (R926066)
D» mesa» fora® da pepareçi© de 2-ctoro-M4-(3,4’ etilenodioxifenin-S-fluoro-d-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-tluoropirimidina e 4-etoxianitina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4pirimidmoamina. H NMR (CDCl·,); ò 8.01 (d. 1H, > 3Hz), 7.49 (bdd, 2H, J= 8.7 Hz). 6,92 (bdd, 2H. J- 9,6 Hz). 4.03 (q. 2H. > 7.2 Hz), 1,42 (t, 311. > 7.2
Hz); NMR (CDCh); - 44627; Í.C.MS: tempo de ret: 29.50 min.; pureza; 9», MS (πΛ):»(fcffll*).
0.11 2- αοβ-Ν4-(4’ cíorofcnih-5- fleoro-4pirimidmoamma (R926207)
Da mesma forma da preparação de '2-elo»-M4-<3,4· 20 ettlenodioxifenil)-5-íluoro-4-pirimidinoamína, 2.4-dtcloro-5-íluoropírimidina e 4-cioroanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(4-elorofenil)-5-íluoro-4pírimidínoamtna. Ή NMR ÍCDCL): S 8,1 (bs. 1H). 8.60 (bdd, 2H), 8.36 (bdd. 2H), 6,90 (bs, 1H); ''fa NMR (CDCU): - 4440?; LCMS: tempo de ret.; 31.63 min.; pureza: 85%: MS (me): 258 (MH‘).
0,12 2- Clea®-5- ί1«ο»-Ν4-0- Wdtaxl-4.
metoxiearboiuJmetilenoxifonib-4- pirimidinoamina (R926393)
De mesma ftwna da pwperaçlo de 2-doro-N4-(3,4eíilenodioxifcml)-54luoro4-piritnidinoamina, 2t4-djcloro-5-0uoropinmidina e 3-hidroxi-4-metoxiearbonilmettlcnoxiunilina reagiram para preparar 2clorO’5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-mctoxicarbonilmciilenoxifenil)-4pírimidinoamma. ’ll NMR (CfWD): δ S,03 (d. IH, J= 3,6 Hz), 7.35 {dd, 1H, J- 2.4 Hz), 7.12 (dd, 1H, J- 2.4 c 8.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J- 8.1 Hz), 4.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3fl).
6.1.13 N4-(4-terc- Butoxicarbünilme(ilcnoxifenií)-2- cloro-5fluoro-4- pírimidinoamína (R926573)
Da mesma forma da preparação de 2-cforo-N4-(3,4etilcnodioxífenil)-5-fluoro-4’pÍrimidinoamína( 2,4-dícloro-5-fluoropirimidina e tere-butii 4-aminofenoxiacetato reagiram para preparar o produto N4-(4ta'c-buíoxtcarbonilmet!lenoxifenÍI)-2-ctoro-5-íluoro-4-pírimidínoamina. *11 NMR (CDCh): 5 8.02 (d, 1H, 3= 2.7 Hz), 7,51 (d. 1H, )- 8.7 Hz), 6,93 « IH, J= 8.7 Hz), 4,52 (s, 2H)), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret,: 29,50 min.; pnrezac ¢7¾) MS (efe): 354 (MH4),
6.1.14 2- Cloro-5- fluoro-N4-(indol-5-ill-4- pirimidinoamina (RS26581)
D» niesnoa foraa» d» pepereçlo de 2-doro-N4«(3,4etilenodioxifenil)-5’tluoro-4-pírjmidinoamina, 2.4-dic!oro-5-íluoropirímidina e 5-umínoindolo reagiram para preparar 2-cioro-5-fluoro-N4-(indol-5-il)-4pirimidinoamina. *H NMR (CDCI, + CDjOD): ô 9.45 (bs, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7,82 (bd, III). 7,75 (s, IH), 7.38-7.10 <m. 3H), 6.40 (bs, II1); LCMS: tempo de ret: 23.85 mm,: pureza: 100%; MS (ni'e): 263 {Mlfl,
O.1S 2- CIor>5- flnore-N4-(4- metoximatil- cumarina-7-íl}4-pirimidinoamina {R926618)
Da mesma forma da preparação de 2~ eloro-N 4-(3,4 eiilenodioxífenil)-5-ttuoro-4-piriraídínoamina, 2.4-dieloro-5-fluoropiriinidina e 4-metoximatiI-7-aminocumarína reagiram para preparar 2-cloro-5-tluoroM-(4-mtítoxsmattl-cumarin-7-íI)-4-pirimidinuarnma. ’H NMR (CDjüD): $ 8.05 (d, IH), 7.90 (s, 1H), 7,70 (ddt 1H, J- 2.4 e 8.7 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.7 Hz), 6.42 (s. III), 4.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS; tempo de ret; 26,38
107
Figure BRPI0307355B1_D0106
Da mes» forma da preparação de 2-cloro-N4-(3,4dicloro-5-
Figure BRPI0307355B1_D0107
Da inseB» fama da preparação de 2-clo»-M4-0,4-
Figure BRPI0307355B1_D0108
Da mesa» fama da peparaçl© de Z-ctara-ÍW-O^-
Figure BRPI0307355B1_D0109
<JL1> N4-P-(l,4- BenzGxazhiib]-N2- cloro-5- fluoro-4-
Figure BRPI0307355B1_D0110
Figure BRPI0307355B1_D0111
fluoro-4-piriiradÍTioanttna, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 6-amino~l,4-
Figure BRPI0307355B1_D0112
108 « ♦« * #« » # » « #« ♦ 9 9* * * 9 9 « '· * * ·«< »* (l,4-benzoxazinít)l-N2-cloTO-5’fluoro-4-pirÍmídinoamina. !Η NMR (DMSOdó): 5 8.2 (d, III), 6.8 (m. JH), 6.75 (m, IH), 6.60 (m.lH), 4.05 (m, 2H), 3.2 (m, 2H); I.CMS: tempo de «t: 20,8 min,; pureza; 95 %, MS (m/e): 295 (Mí-f).
6.1,20 N2-í.:ioro-N4-(2,3- dihidrobenzofiiran-5-il)-5- fluoro4-pirimidinüdiattiína * 10
De forma análoga a 2-doro-M-{3,4-etiienodioxitênil)-5fluiKo-4-pirirnidmoaniina, 2,4-dicioro-5-fluoropirimidina e 5-eaáno-2:f3dihidrobenzofurana reagiram para produzir N2-cloro-N4-(2,3dihidrobenzoftiran-5-il)-5-fluoro-4-pirimjdinodiãmina. ’H NMR (DMSO-dõ): Ô 8.09 (d, IH), 8.00 Sm» IH), 7.42 (nt 2H), 7.05 (ffl, IH), 4.53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3.15 (m, 2H); LCMS: tempo de ret: 20.35 min.; pureza· 90 %; MS (mfo): 266 (MB*), <1.21 2- Oew#t-<3- carboxí-4- elorofeaíI>S- :βηαιο-4pirimidÍnoamina (R940050I
Ba w««a fiaena da. pepaiaçlo de 2<lo»-W4-(3f4títiknodioxiteniO-5-fluoro-4-pirimidÍnoamina. 2,4-dielorü-5-fluoropirimitlina e 2-carboxi-4-doroanilma reagiram para preparar 2-cloro-N4-(2-carboxi-4eioTofeníD-S-fluoro-d-pirimidinoamina. LCMS; tempo de ret.: 20.83 min,; pureza: 98%;'II NMR íCDCl,): 6 8.64 (t H, d, > 4.8 Hz), 8.24 (1H. d, J~ 2.7
Hz), 7.76 (i 11, dd, > 8.7 c 2,7 llz). 7.70 (1H. dd, J- 8.7 e J~ 0.9 Hz).
6.1.22 N- (2-Cloro-S- íluoro-4- pirimidinil)-L-tirosina Metil Éster (R940108)
Ba ««μ fon» da preparação de 2-cloro-N4-(3»4etilenodioxifenil)-5-nuoto-4-pirimidínoamina, 2»4-didoro-5-flueroptriaiMBa e L-tirosina metil éster reagiram para preparar N-(2-cloro-5-íluoro-4pirimidinil)-L-tirosina Metil Éster. LCMS; tempo de ret,: 2332 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 325 (M^); H NMR (CDClj): δ 7,90 (1H, d, J-= 2.7 Hz), 6.95 (2H, d» )= 8.7 Hz), 6,75 (2H, d» > 8.7 Hz). 5,95 (1H, s), 5.72 (1H, d, > 7.5 ι J « »
10® ** «« z-fz * »*» »«* • # * * «># <« <
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Hz), 5.05 (ÍH, < J= 7,5 c 5.3 Ilz), 3.77 (3H, s), 3.16 (2H, m).
6.1.23 2-Cloro- N4-[3-(5- ciano-2- metil-4- tiometil-ópirimidinil) fenil]-5 -fluoro-4 -pirimtdinoamina (R940141)
Da nasaa fiataia. da preperação de 2-eIoro-N4-(3,4ctilenodioxifeniI)-5-fluoro-4-pirinudmoantin3» 2}4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(5-ctano-2-metii-4-tiom«il-6-pmmidínii)anilíiia reagiram para preparar 2« doro-N4-[3-(5-eiano-2-menl-4-tiometil-6-pínmidinil)íénilj-5-fluoro-4pirimtdinoamina, LCMS: tempo de ret; 18.23 min,; pureza; 84%; MS (m/e): 386 (MT); ‘H NMR (CDCI3): 5 8.19 (IH, L .> 1.9 Hz), 8.11 (1H, d» > 3.1
Hz), 7.98 (1HT dd, J~ 8.1 e 3- 2.4 Hz). 7.82 (IH. dd, >7.8 e 1.8 Hz), 7.57 (III, t J= 7.8 Hz), 7.11 (IH, s), 2.79 (3H, sí, 2.69 (311. s).
6.1.24 N4-f4-(N- Bcnzilpiperazíno) ferolj-2- cIoro-5-íluoro-4píriredinoainiaa <R945154)
Da mesma forma da preparação de 2-cIoro-N4-(3,4etilcnodioxÍfenil)-5-fluoro-4-pirinudinoamina, 4~(N-benzilpiperazino)aniIma e 2,4-dfoteK>5«fleofopírinMdÍBa prodearae N4-(4-(Nbenzilp!pcrazino)fenii]-2-cloro-5-tluoro-4-pírimidinüamina. IH NMR (CDC13): δ 2.81 (m. 4 li), 3.37 (m, 6 H), 6.85 (br. i Ii), 6.93 (d. 3= 9.0 Hz, 2
H), 7,40 (in, 5 H), 7 J© (4 J= 9.3 íb» 2 H), 8,02 «1= 2.7 Hz, 1 H); -LCMS; tempo de ret.: 20.56 min, pureza; 97.75%; MS (m/e); 398,00 (MH*).
6.1.25 2- Cioro-N4-(4- cianonietilenoxífenilpS- íluoro-4pirimidínoamina (R945069)
De fone» «nífoga i -prepeçio de N2,N4-bís(4cianomctiltínoxifeml>5-fluoro-2,4-pinmidmodiamma , N4-(4amiriocarbonilmetik*noxifen!l)-2-clorü-5-t1uom-4-pirimidinoamína (178 mg, 0.6 mmol), anidrido tnfluoroacétíeo (0.17 mL, 1.2 mmol) e piridina (0.15 mL, 1.84 mmol) produziu 2-doro-N4-(4-eianometilenoxifenÍl)-5-fluuro-4pirirnidmoamína (110 mg, 66%). IH NMR (acetona-rtá): fi 5.22 (s, 2 II), 7.24 « > 9.3 Hz, 2 H). 7.62 (d. J- 9,0 Hz. 2 H), 8.94 (d, >- 1.8 Hz, 1 H); 19F
110 «·« «-·» * «·». « d · » * * * * » * -*»* *í
NMR (aeetona-ífó): -137.60; LCMS: tempo de ret.: 26.19 min.; pureza: 89.93%; MS (We): 279.06 (ΜϊΓ).
d.2<6 M4-<4* Aet'tüxifenil>2- clo»-5- fluoro-4pirimidirtoamina (R94021Ü)
Da mesma fama -da f«pai»çl» de 2-d«ro-N4-p.4etilenodioxiteml)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina e 4-aeetoxíanilina reagiram para preparar N4-(4-aceíoxiteml)-2-elotO-5íluoro-4-piritnidinoamina. LCMS: tempo de ret.: 25.97 min.; pureza: 98%; MS (m-é): 2S1 (\f); ’Π NMR (CDCL): ô S.07 (1H, d. > 2.7 Hz), 7.64 (2H,
1-0 d, J- 9 Hz), 7.12 (2H, d, J= 9 Hz). 7.00 (1H, s), 2.3 í (3H, s).
0,17 2- Oore-S- ia«o-N4-(»- bidroxifemSMpirimidinoamina (R94G211)
Da mesma fama da. preparaçte de 2faoro-N4-(3,4etiknodic>xifat])-5-flwro»4-peniMieoanÍBa} 2t4-eetos-5-fl»orepiAnidina e 4-htdroxiamlina reegiiam paia preparar 2-cloro-5-íluoro-N4-(4hidroxiienilM-pirirnídinoamina, LCMS: tempo de ret.: 20.10 min,; pureza: 98%; MS (m'e): 240 !11 NMR (CDClfi: 6 8.02 (1H, d, fa 2.7 Hz),
7.46 <2H, < > 8.7 B< O« (2< < 9 Hz),. 6.85 (1< < <04 (1H, s).
6.1.28 2- Cloro-N4-(2,3- dim,etil-4- hidroxi fenil)-5- tluoro-420 pirimidinoamina (R940213)
D» aiesa» fenea da preparaçio de 2-cloro-N4-{3,4etifenodioxifentl)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fiuoropirtmidina e 2,3'dimetil-4-hidroxianilina reagiram para preparar 2-doro-N4-(2,3-dimettl4-hidroxifeml)-5-t1uoro-4-pirimidínoamina. LCMS: tempo de ret.: 23.29 min.; pureza: 93%; MS (me): 268 (MH ); !H NMR (CDC1,): 6 8.00 (111, d, J~ 2.7 Hz), 7.16 (I H, d. > 8.7 Hz), 6.68 (1H. d, J- 8,7 Hz), 6.61 < 1H. s), 4.87 (1H, s), 2.21 (311, s), 2.16 (311, s).
-0,2f 2- Cloro-N4-0- efarent- hfaoxi-5- metil fenil)-5fluoro-4-pinmidinoamsna (R940230) *
./A *♦*
Figure BRPI0307355B1_D0113
D» mesma forma da prepeçlo Λ 2-elo»-M4-(3:S4etílenodioxifeníI>5-fluoro’4-píriTnidínoamína. 2,4-dicíoro-5-fluoropirimidina e 3-doro-4-hidroxi-5-inetilanílma legíram pe» preparar 2-cloro~N4-(3cíoro-4-hidroxi-5-meiilfenil)-5-fli!oro-4-pirimídinoatrana. LCMS: tempo de ret: 26.26 min.; pureza: 90%; 'H NMR (DMSO-d6); δ 9.94 (IH, s), 9.21 (1H, s), 8.37 {IH, d, 3,6 Hz), 7.68 f IH, s), 7.41 (IH, s), 2.30 <3H, s).
6.13® 2- Cfam-S- Αβο»-Μ4<4~Ρ-(Ν· niorfolino) propílJoxifenílJ-4-pirimidinoamina (R94G247)
Da mesma forma da preparação de 2-c1oro-N4-(3,4~ etilenodioxífenil)-5-íluoro-4-piriTnidinoamina, 2,4-dteloro-5-fluoropiriirodma e 4-[3-(N-morfolino)propil]oxíanilina reagiram para preparar 2-eloro-5fluoro-N4-{X[3-(N-morfolíno)propiI]oxtfcniJj-4-pinmidinoamina. LCMS: tempo de ret.: 17.15 min.; pureza: 99%; MS <m.'c): 367 ‘H NMR <CDC1<): ô 8.02 (IH, d. J- 2.7 Hz), 7.49 (2H, d, J= 8.7 Hz), 6.92 (2H. d, J- 9 OS (JH, < 4Λ3 PH, 1, J= 63 3.73 («% t? J= 4,6 233 (2H, t, > 6.7 Hz), 2,47 (4H, m), 1.98 Í2H, ra).
6.1-31 N4-)2-|4-(N- Denzdpiperazino) etíl]]-2-cloro-5íluoro-4~pirimidinoamma (R.940259)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4-{3,4etilenodioxifenil)-5-tluoro-4-pirimidinoamina 2,4-dicloro-5-fluoropirimídina e 2-[4-(N-benzilpíperazino)et<lamina reagiram para preparar N4-(2-[4~fNbenzilpipera2Íno)etilJl’2-cloro-5-fiuoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de ret: 21.11 min.; pureza: 96%: MS (nVe): 349 (M‘); Ή NMR (CDCfi): δ 7,88 (IH, d, J= 2,6 Hz). 731-7.17 (411, m), 7,14 (IH. d, J- 1,7 Hz), 7.10 (IH, s), 3.76 <211. m), 3,24 (211, m), 2.90 (211, m», 2.59 (2H, in). 234 (2H, m), 1.76 (4H„ m).
6332 Wt-tp-ierc ButilfeniD-2- cloo-5» flaoro-4pirimidmoamina (R940268)
Da «mea fcona da pr^etaçlo de l-cloro-W-CS^
112 »
* » • · ««« ****** »<
* * · * * » »* « * * · * * * · **# «»* • ♦ * * * · * φ « * * * * « · » « · · a « «« ·* *« etilenodioxiíenilJ-S-ttuoroA-pirimidinoamina, S^-dicloro-S-fluoropiriinidina e 3-fôre-butiIanílina reagiram para preparar N4-(3-zen~buaIfenü)-2-c1oro-5fluoro-4-pirintidinoamina. LCMS: tempo de ret,: 33.96 min.; pureza: 98 56; MS (We): 279 (M‘); <H NMR (CDCh): δ 8.05 (IH, d. > 3 Hz). 7.62 (111,1» > 1.3 Hz), 7.50 (IH, m), 7,34 (IH, t, J= 7.8 Hz), 7.22 (III, m). 6.96 (1H, sl).
1.34 (9H, s).
033 2- Cloro-5- nuoro-N4-[3-(hidroxiinatil) fenilJ-4pirimidinoamina (R925756)
De forma semelhante i preparação de 2-doro-N4-(3,4etilcnodioxifenil)-5-fluoro-4-piriniidinoamina. 2.4-dícloro-5-íluoropirimidina e 3-amino álcool benzílico reagiram para produzir 2’Cloro-5-f]iioro-N4-[3(hidroximatil)fenil]-4~pirimidinoamina. 'H NMR (CDClj): ò 8,45 (bs. Ui), 7.96 (d. 111, J- 2,9 Hz), 7.65 (d, 1H, J~ 8.2 Hz), 7.34 (s, 1H). 73 1 (UH, J= 8.2 Hz), 7.07 (d, 1H. J- 8.2), 4,52 (s, 2H)); ,WF NMR (CDC1.0: -44394 <s» 1F); LCMS: tempo de ret.: 20.29 min.: pureza: 100 %; MS (nVe); 254 (MH1}.
6.1.34 2- Cloro-5- fluoro-N4-[4-(hidroxímati!) fenílj-4’ piriroidinoanutia (R925759)
De forma, semelhante à preparação de 2-eloro-N4-(3,4etiienod:o.xifenit)-5’-fiuoro-4-pírirm(linoamtna, 2.4-didoro-5-fluoropirimidina e 4-amino álcool benzílico reagiram para produzir 2-ιΊογο-5-Πιιογο-Ν4-[4(hidroxímaül)fcntl]-4-pÍrimidinoainina. !H NMR (CDCR); Ô 8,08 (d, 1H, Js 2.7 Hz), 7,62 (d. 2H, J- 9,0 Hz), 7.40 (d. 2H. > 8.1 Hz), 6.99 tbs, 1H), 4,70 (e, 2H); ‘‘F NMR (CDC1?): -44570 (s, 1F): LCMS: tempo de ret,: 19,57 min.; pureza: 99%; MS (mfe): 254 (MH*),
6.135 2- Cloro-N4-(33- dihidroisobenzofuraniM-ona-6-il)5- fluoro-4-pírimidmoamina R940279
Da «si» fanaa da jwpatagío Λ 2-«ta»-M4-(3.4etilenodioxilenil)-5-fluoro-4-pirimidinoanuna. 2,4-dicloro-5-lluoropirimidina e 6-amino-3,3-dihidroisobcnzofurati-l-üiia reagiram para produzir 2-cloro113 • .·* *·** » * *♦ « ή • * %ί » ,* '*** * *» «* « » » {, • «« >» «< $ #.Λ
N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-lOna-6-il)-5-fiuoro-4-pirimÍdinoamina, LCMS: tempo de ret,: 21.15 min.; pureza: 94.7 %; MS (tm/e): 280 (MHQ.
6.U6 2- Cloro-5 -fluoro-N4-í(2R)- hidraxi-(lS)- mctil-2fcni1etÍl)-4-pÍrimidínoamÍTia(R925762)
De forma semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4ctilenodioxifensl)-5-ftuoro-4’pÍrimidinoamina. 2.4-dicloro-5-íluoropirimidina e (lRs2S)-(-)-norefedrina foram reagidos para produzir 2-eloro-5-fluoro-N4(ZR-hidroxi-lS-metiU-fentletilM-pirimidinoamÍna. 'H NMR (CDCl.i): 5 7.85 (d, 111, J- 3.0 Hz), 7.38 (m, 5H), 5.56 (d, IH, > 7.5 Hz), 5.00 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 4.54 (m. 1H), 2.87 (bs, IH), 1.10 (d, IH, J- 6,9 Hz); WF NMR (¢00,):-44401.
4137 W-(2- Clo»-6- etoxicarbonil-5- nitro-4pirimidiniDglicina Etil Ésíer (R925850)
De lona» se«lha«te I prepaoçio Λ 2-cio»-N4-(3,4ctilenodioxifentl)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dtcloro-6-etüxicarboníl-5nitropirimidina e sal hidrodoreto etil éster de glíeina foram reagidos para produzir N-(2-cloro-6-etoxiearbonil-5-nitro-4-pirimidmil)glteina Etil Éster. 'H NMR íCDCh): S 8.87 (bs, IH), 4.48 (q, 2H» J= 7.2 Hz). 4.39 (d, 211. > 5.1 Hz), 1.40 (t, 3Π, > 6.9 Hz), 1.33 (t, 311, J- 7.2 Hz); LCMS; tempo dc ret,; 28.27 mia.; jmmsb 97%j MS (rafe); 332 (M*).
¢.1.31 2- Cfa®-5- Αημο-ΙΜ-Ρ- UA»xi-2- feniletil)-4pírimidinoamina (R925763)
De fca» aemeBente 1 pepraçlo· de l-eloro-ÍM-O^etilenodioxifeniO-S-tluoroH-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidba e 2-amino-l-feniletanol foram reagidos para produzir 2-cloro-541uoro-N4-(2hi droxi-2 - feni 1 e ti 1 )-4 -piri mi di noamina.
'H NMR (CDCL): S 7,88 (dt 111» > 3,0 Hz), 7.41-7.32 (m, 5H), 5,71 (bs, IH), 4.97 (d, IH, J- 8.1 Hz), 3.98 (m, Ui). 3 56 (m, 1H). 2.57 (s, IH); '*F NMR ÍCDCb): - 45149; LCMS: tempo de wt: ».27 mia.;
·»
114 ·* * # «« >
* ' * * · ·»· Η*« ## «» «à pureza: 98%; MS (nVe); 263 (Μ*).
6.1.39 2- Cloro-5- fluoro-N4-(furfuri])-4-pirimidinoaraiíia (R925764)
De forma semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3»45 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e íurfuiilamtna foram reagidos para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(ftirfuril)-4pirirmdinnamina. SH NMR (CDClj); ò 7.91 (d, IH, J= 1,8 Hz). 7.39 (d, IH. > 1.2 Hz), 6.35 (m, 2H), 5.50 (bs, IH), 4.69 (d, 21!» > 5.1 Hz); Í9F NMR (CDClj); - 45163; LCMS: tempo de ret.: 24.52 min.; pureza: 97%; MS (m/e):
228 (M*).
6.1.40 R935Ü1 ü: Í+H-Ctoro -5-fluoro -N441-(4-hídroxífenií) etilj-4-pirimidinoamiua
Da mesma fcre da p»peiaç*o de 2-cloro-N4-{3,4etilenodioxifcniI)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 2.4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com 1 -í4-hídroxifeníl)etilamina para fornecer C:)-2-cloro-5fluürü-N4-[l-(4-hidroxifenil)ct(lJ-4-pirínudmoamína. 1H NMR (CDCij): i 7.88 (d, IH, J- 2.3 Hz), 7.50-7.47 (dd, 2H, > 1.7 e 8.7 Hz). 7.26-7.23 (dd, > 8.7 e 1.7 Hz), 5.35-5,28 (m. 2Π), 1.5«) (d. 311. > 7.0 Hz).
6.1.41 R935ÍH1: t+.)-N-Hl-(4-Bromofenil) etílJ-2 -ctnro-5 20 rtuoro-4-piriinidinoamma
D» leeseia. (nm» d» pr^eraçlo d© 2-elero-N4-(3Jtíiilenodioxifenil)-5-tluoro-4-pirimidínoamina. 2,4-dicloro-5-nuoropiriinidina foi reagida com l-(4-bromofcnil)eti lamina para fornecer (*)-N4-[l-(4brotnofciiit)cti[]-2-cloro-5-tluoro- 4-pirimidinoamina: 'lí NMR (CDClj); Õ
7.88 (d, 1H, J- 2,3 Hz), 7.49 (d, 2H. > 8,7 Hz), 7.25 (d. 211, J= 8.7 Hz), 4.455.26 (ηι, 2H>, 1.59 (d, 3H, J-7.0 Hz).
6.1.42 R935007: 2-cloio -5-fluoro -N4-[l-[(15)- fenil] etilJ-4pirimidinoamina
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4-(3»4115 * *** *»· **>* «· * * * ® # # · * * ♦ * ♦ *«9 *«« # · * * · * « * «♦ » # # »· »> « .«· «« «. «· >« ·« ctilenodíoxifenil)-5-fluoro-4-pirinudinoamína3 2,4-dicíoro-5-fluoropirimidina e 1 -<Z5)-fenil etilamina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[l-[(l.$)fenilJetil]-4-pirimidinoamina. !H NMR (CDCh): õ 7.86 (d, 1H, J ~ 2.9 Hz), 7.37 (d, 4H, J - 4,7 Hz). 7.34-7.30 (m, 1H). 5,40-5.32 (ro, 2H). 1.62 (d. 3H, J = 6.4 Hz); LCMS: taape de iet.: 20.5 min.; perca: 0894; MS <e€): 252 (MB*).
6,1.43 R93500S: 2-Cloro -5- fíuoro-N4~[!-[(!*)- fenil] etil]4-pirimidÍnoamÍna
D® mesa» ftxnoa d» peparaçl© de '2«clot»-N4-O,4eiilcnodioxífcniI)-5-fluoro-4-pirimÍdinoamina, 2,4-dicIoro-5-fluoropíriniidina e H/A)-feníl etilamina reagiram para produzir 2-cloro-5’fíuoro-N4-[l-((/A)fenilJetii]-4-pirimidinoamina. fH NMR (CDCl·): 6 7,87 (d, 111, J ~ 2.9 Hz)s 7 J7 « 4< J » 4.1 734-7,30 (m, 1H), 538-5.31 (m, 2H), 1.62 « 3H» J «Iz)
6.1.44 853501.2: 2-CIoro-N4-[fdi(3.5-di(trií1uorometÍb feníí)]metil]“5-fIuoro-4-pírimídinoamina
Da mesta foraa» da prepaiaçio de 3-cloro-N4-C3,4etiIent)dwxifenil)-5-fluoro-4-pirim!dinoamina. 2,4-dicloro-5-fíuoropirimjdina reagiu com dÍ[3,5-di(trifluoromt:tíl)fcni!]metilamina para fornecer 2-cloroN4-][di{.3,5-di0rifluorornet«f)feni!)]met!l]-5-fluoro-4-pirimidmoamina. *H NMR (CDCh): δ 8,06 (d, lf(, fo 2.3 Hz). 7.92 (s, 2H), 7,74 (s, 411). 6.75 (d, 1 f t, J- 7.6 Hz). 5.80 íd, 11Ϊ» > 7.0 I Iz).
6.1.45 R935014: 2-Cta» -5-fluoro ~Ν4ψ-Γ(1/?)-4mctoxifentl]ctil]-4-pirimidínoamina
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4-(3,4etiÍenodioxífenil)-5-fluoro-4-pÍriniidÍnoainina. 2,4-dícloro-5-fluoropirimidina reagiu com (A}-<1 )-I-(4-metoxifenii)etilamÍna para fornecer 2-cloro-541uoroN4-fl-[(lA)-4-nietü.xifenilJetilH-pirimidmoamina. lH NMR (CDCh): Ó 7.84 (d, 111» J- 23 IIz), 7.30 (d, 2H, > 8.8 Hz). 6.89 (d, 2H, J- 8.8 Hz), 539-5.26
Figure BRPI0307355B1_D0114
(m, 211), 3.80 fc 3H), 1.59 (d, 3H, > 6.4 Hz).
6.1.46 R935015: > Cloro-5metox ifieni 1 ] et j 11-4-pi ri mi dinoamina
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3.4etilenodíoxifenílH-pírimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidína reagiu com (5)-(-)- l-(4-metoxifeníl)etilaniina para fornecer 2-cloro-5-fluoro-N4-[l[í lò)-4'metoxifenÍijeulj-4-pirimidinoamina, *H NMR (CDClj): δ 7.85 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 731 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J- 8,8 Hz), 538-5.29 (m, 2H), 3.80 fc 3H), 1.59 « 3H» > 7.7 Hz).
6.L47 R935Ü13: 2- Cloro -N-{ fluoren-9-it)-5- fluoro-4pirimidinoamina
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4-(3,4eti!enodioxifeníl)-5-fluoro 4-pirimidinoamina, hidrocloreto 9-aminofluoreno e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com adição de diísopropiletilamina reagiram para produzir 2-cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4-pirimidmoamina. 'H NMR CCDC1,): 6 7-97 (d, 1H, J- 2.3 Jlzf 7.73 M» 2H. .1 7.6 Hz), 7.59(d» 2H» J= 7.6 Hz), 7.44 ít, 2H, J- 7.6 Hz), 7.32 ( app t. 21 í, J~ 7.6 Hz), 6.50 (d, 1H» > 8.8 Hz), 5.45 (d, 1H, J- 8.4 Hz).
6.1.48 R935210: 2-Cloro-5-fluoro-N-| Mmetoxicartmnil) metil-mdazolÍne-6-ilH-pirímidinoumina
De feone «eoga à jwperaçio Λ 2-cluro-N-(3,4etilenüdioxifctitl,|-5-tluoro-4-pirimjdinoamina, experimento, 2.4-dicloro-5tluoropirimidina reagiu com 4-(mctoxicarbontlmeltlenoxi)anilina para produar 2-cloro-5’fluoro-N-f4-(metoxícarbonilmetilenoxt)íénil]-4pirimidmoamtna. 'H NMR (l)MSO-d6): õ 10.17 fc 1H), 8.3) (d, IH, > 3.5 Hz), 8.05 fc 1H), 7.91 fc IH), 7.74 (d, 1H, > 8.2 Hz), 7.40 (d, IH, fo 7.6 Hz), 531 fc 2H), 3.66 fc 3H).
6.1.49 R93520Ü: 2- Cloro-5- fluoro-N-(l-nietil-indazoline-Sil)-4-pirimidinoaniina·.
117
Figure BRPI0307355B1_D0115
·»« «*«« jbbsib» fcona A prepar^io de 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenili-5-fluoro-4-pinmidinoamma, 2.4-dicloro-5-fluoropirimidina e S-enei-l-eicti-intiezftliBe reagíeiB para gawlnzjr 2-β1β»-5-ββατο-ΐ4-(1meti]-indazolin-5-il)-4’pirimidinoaínina, *H NMR (DMSO-dó): δ 10,01 (sf
111.),8.27 (d, IH. > 3.5 Hz), 8,04(4, IH, J- 1.7 Hz), 7,98 (d, 1H,> 1.7 Hz), 7.64 (d, IH, J- 8.8 Hz), 7 56 (dd, IH, > 1.7 e 8.8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: tempo dc rct.; 2172 min.; pureza; 995o; MS (wré): 2^8 (ΜΙΓ).
64,50 R9350I7: N-(5- Brorno-2- cloropirirntdinii}-4fluorofcniletilamina
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-N443,4etilenodioxifenil)-5-fluoro 4-piriniidinoamína, 4-fiuoro-a-metilbenzilamina e 5-bromo-2,4-dieloropirimidina «agira·! para profcar N-(5-bKW»-2cloropinmidinil)-4-fluorofeniíeiilamina. H NMR (CDCL): ô 8.12 (s, 1H),
735-7.25 <d< 2fl, 3.5 e 8.7 Hz), 7>5 0,1H, > 8.7 H< 5.63 (d, M >
6,4 Hz), 5.36 (dq, iH, III, > 6.4 e 7.0 Hz). 1.60 (d, 311, > 7.0 Hz); LCMS; tempo de ret: 30,73 min.; pureza: 94%; MS (w-e): 331 (MI-Tf
64,51 R935009; (i)-N-(2- Cloro-5- flnoropirimidinil)-l-(4fluorofeml)ettlamina
Da mesma fenma. da prepsraçio de 2<lsro-N4-(34~ etilenodioxifenil>5-íluoro 4-pirimidinoamina, 4-íluoro-a-meitlbenzilamina e 2,4-dicloro-5-fluoropjrimidina reagiram para produzir (’+)-N-(2-eloro-5fluoropínmidinilM44-fluorofemhetilamdna. ’H NMR (CDC1.4: δ 7.87 « IH, 2.3 737-7,33 (d< IH, > 5.4 e 8.4 »< 7.04 (t, 2H» > 84 Be),
535-5.31 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, > 6,4 Hz); LCMS; tempo de rei,: 32,90 min.; pureza. 98%; MS (m-e): 270 (Mlf).
«432 1S35022: 5- Bromo-2- cioro-N4-f4-(N-mctíl-2metoxicarbonil) pirroliI)-4- pirimídinoatnina
Da mesma fteo» da preparação de 2-deto-N4-(3,<· etUenodioxifeml)-5-fiunro 4-pirimidinaannna, 5-bromo-2,4-dicloropinmidina /22
118
Figure BRPI0307355B1_D0116
e N-metil-2-c3rbometoxi-4-aminopimolo MAoclerto com diisopropiletilamína adicionada reagiram para produzir o produto desejado 5bromo-2-cloro-N'(N-metii-2-carbümetoxipirroI'4-il)-4-pirimidinoamina. 'H NMR (CDCU): δ 8.21 (s. 1H), 7.43 <. IH, > l.S Hz), 7.13 (br s, IH), 6.84 (β, llí, > Í.8 Hz), 3.95 (s. 3H). 3.82 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 26.96 min.; pureza: 91%; MS (nre). 346 (MH~).
6,1,53 1935234; 2-Oora -5-flaoK>N<-04-(3-ffaBfl-l»2>
• 10 oxadiazol-5-il) metilenoxi Fenil ]-4- pirimidinoamina
D« fflese ftena da prepasçio Λ 2-o1okj-N4-(3,4ctilenodioxi&nil)-5-í1uoro-4-pirimidinoamína. 2}4-diekw-5-fl«oropirimiciina e 5-(4-aminofenoximatil)-3-fenil-L2-4-oxadia7oío reagiram para produzir 2cloro-5-fluorO’N4-[4-í3-fetuI-l,2,4-oxadiazül-5-il)metiIenoxifeni!]-4pirimidinoamma. fH NMR (DMSO-4): δ 9.92 (s, 1H), 8.26 (d, IH» J~ 3.5 Hz); 8.02-7,» (ra, 2H), 7,60-7,56 <ra» SH)» 7,11 (d, ZB, 7= O Ife), 5.58 (s, 211); LCMS. tempo de ret: 32,09 mm,; pureza: %%: MS (ra/e); 398 (ΜΗ*).
6.1,54 1935235: 2- Cloro-S- fleo»-NW~|4-(3- nmiM> oxadiazol-5-tl) nteülenoxifenilj-4 -pirímidmoamírta
Da mea» fo-naa da preparação de 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxÍfeiitl)-5-fluoro-4-pmmjdmoamina, 2,4-dícloro-5-fluoropirimidina e 5-(4-aminofetioximatil)-3'mehl-l,2-4-oxadtazolo reagiram para produzir 2cloro-5-fiuorO'N4-[4-(3-inetíl-l,2.4-o.xadíazot-5’ii)ineülenoxit'eniI]-4pirimidinoamina. lH NMR (D.MSO-O: Õ9.91 (s, IH), 8,26 (d, IH, J= 3.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.05 (d, ?.H, J~ 8.8 Hz). 5.46 <s, 2H), 2.34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 25.05 min.; pureza: 98%; MS (mfo): 336 (MH*).
0,55 1931236: 2- Ciaro-5- fl«oro-N4-(4-[(l- etoecaAanil1-meti!) etil]fer»ilH- pirimidinoamina
Da mesma Forma da preparação cie 2-cloro-N4-(3,4etilenoioxifenil)-5-íluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dieloro-5-fiuoropirimidina e 4-fl-etoxicarbonil-1-metil )etiijaniíína reagiram para produzir 2-c1oro-525
119
Figure BRPI0307355B1_D0117
*« «» ; · · · *
Figure BRPI0307355B1_D0118
·#*» » * ♦* «« ·« Ι Μ » * # > » * * «»« * · « · « * « « # *· » *# fiuurü-N4-[4-[(l -etoxicarbonil-l -meúl)etiljfenii}-4-pirimidinoamina. ’Η NMR (DMSO-df,); δ 9.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.8 fiz), 7,30 (d, 211, J- 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7.0 Hz), 1.47 ft ÓH), 1.10 ft
3H, J= 7.0 Hz); LCMS. tempo de ret,: 31.07 min.; pureza: 97%; MS (w/è); 338 (MHft . - 15
6.1.56 2,4- Dicloro-5 -etoxicarbontlpirimidina
Lm frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo foi preenchido com S-eíoxiraAonHuraril (1 Mg, 10 mmol), POClj (10 mL) e Ν,Ν-diinctílanilina (1 mL) e aquecido a 90aC por 2 horas, O excesso de POCh foi removido sob uma pressão reduzida e esfriado com água gelada (WO g), A solução aquosa foi extraída com éter etílico (3 x 100 mL), lavado com solução dc NaHCO.s aquosa saturada e água (100 mL, eada), Apés secar com selftlo <1© sédio, o éter etílico ft» wmovído e o resíduo foi secado com um alto vácuo j»a» jpopereieBar 2,4-®dc«-5etoxicarbonílpirimidina.‘H NMR. (CDCh): 6 9.00 (s, 1H), 4.45 (q, 2H» J~ 6.9 fiz), 1.42 ít 3H, J- 6.9 Hz!.
6.1.57 N-(2-Ooro -5- ctoxicarboniI-4-pirimidínii)-L fenílalanina Etil Éster iR.926538) c N-(4-Cloro-5 -etoxicarbonil-2 pirimtdini1)-L-fcniIalanina Etil Éster (R926519)
Λ mistura de Hidrocloreto Etil Éster L-fenilalanina (0,137g,
0.6 mmol) SA-dicIoroS-etoxicarbonilpírimidtna <0.1 tlg, 0.5 «eoí), trietilamina (0.7 mL, 0.6 mmol) em THF (4 mL) num tubo de ensaio selado foi aquecido a 3<)0eC por 3 horas. Λ reação foi diluída com li-0 (20 ML), extraída com CH2d2 (3 x 50 mL), lavada «o® 2N MCI (10 <}, água (10 mL) e o solvente evaporado, ü resíduo obtido foi purificado pelo preparativo TLC usando 15% EtOAc em hexanos para obter principalmente doía produtos, N-(2-cloro-5-etoxicarbontl-4-pirinudtnil)-L-fcnilalanina Etil Éster (R926518). H NMR (CDCh): 6 8.72 (d, IH, W 6.92 Hz), 8.66 (s, II1), 7.327.17 (m, 5H), 5.05 {dqt LH, ft 1.2 e 5.7 Hz), 4.34 fq. 2H, ft 6.9 Hz), 4.20 ft.
Figure BRPI0307355B1_D0119
Figure BRPI0307355B1_D0120
120
2Η, > 5.1 Hz), 3.24 (dd, IH, > 5.4 Hz), 3.16 (dd, IH, > 7.5 Hz),
3H, J- 7.2 Hz), 1.24 (t, 3Hf > 7.2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 37.15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 378 (Μ1Γ) e N-(4-cloro-5-etoxicarbonih2pirimid!nil)-L-fenilalanina Etil Éster (R926519). 'H NMR (CDCh): δ 8.83 (s, IH), 7.28 (m, 3H), 7.18 (ra, 2H), 6.00 (bt. 1H), 4.99 (bdq, IH), 4,36 (q, 2H» >7.8 Hz), 4.19 (q, 2H, > 6,9 Hz), 3.20 (t, 2H, > 6.9 Hz), 1.38 (t, 311 J= 4.5 Hz), 1.24 (t, 3H, J- 6 Πζι; LCMS: tempo de ret,; 34.80 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 378 (M+).
6,1.58 N-(2- Cloro-5- etoxicarboml- 4-pírimiditul)-L-valina Etil Éster (R92652G) e
Figure BRPI0307355B1_D0121
Figure BRPI0307355B1_D0122
e L-valina Etil Ester reagiram para preparar N-(2-eíoro-5’etoxicarbonil-4pirimidinil)-L-valina 1UÍ1 Éster (R926520). H NMR (CDC13): Ô 8.80 (d, IH, J- 8.1 Hz), 8.68 {s, IH), 4.77 (dd, IH, > IS Hz). 4.36 <q» 2H. > 7.2 Hz). 4.24 <q, 2H, i~ 0 6 líz), 2,38 (tn, ΠΪ), 1.39 <ts 3Π. > 6.9 Hz), 1.29 (t, 3H, > 7.2 Hz), 1.03 {d, 3H, J~· 3 Hzj, 100 (d, M > 2.7 ftz); LCMS: tempo de ret.: 36.54 min,; pureza: 89%; MS (me): 330 (Mil’) e N-(4-cloro-5-eioxtcari»nií2-píriinidmil)-L-valma Etil Éster (R926521), 'lí NMR (CDCh): ô 8.82 <s» IH), 6.02 (tn, 111). 4.69 (dd, IH, )= 18 e 15 Hz), 4.33 (q. 211, J- 7.5 Hz), 4.23 (q, 2H. > 7.5 Hzl, 2.28 (sept, 111). 1.34 (t, 311, J= 6.9 Hz), 1.28 (t. 311, LCMS:
> 7 Hz). 1,00 (d, 6H, > 91%; MS (nVe): 330 (M‘).
tempo' pureza:
>»)í
Figure BRPI0307355B1_D0123
121 *** ι
♦ * » ♦» » * * -» «0 ·« « « ··* »· »· *· » » ÍH ««* * * * » «Λ «* 0 *· <a «« e Ι,-leucina Etil Éster reagiram para preparar N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4pirimidinilH.-Ieueína Etil Éster. Oi NMR (CDCfi): δ 8.69 (s, 1H>, 8.64 (d. IH. 7.8 Hz), 4.84 (s, 1H), 4.38 (q, 2Π, > 7,2 Hz), 3.75 (s, 3H), 1,73 (ra, 2H), 139 (t, 3FI, J- 6.9 Hz), 0.97 (d, 311, > 4.2 Hz), 0.95 (d, 3H, > 4,8 Hz); I.CMS: tempo de ret.: 36.09 min.; pureza: 92%; MS (twê): 330 (MIF).
6.1.60 N-(2- CIoro-5- etoxkarboraI-4- pirimidinjI)-L-alanina EtíS Éster (R926523)e
N-(4- Cloro-5- etoxicarbonil-2- pirimidiniI)d,-aÍanina Etil
Éster
D® «esm» fcnna da p^eaçio^ Λ N-(2-cloa»-etoxícaAoeti-4pirimidíml)-L-fenilalanina Etil Éster, S.ú-didoro-S-etoxicarbonilpirimidma e E-valina Etil Éster reagiram para preparar N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4pirimidinil)-L-alanina Etil Éster (R926523). lH NMR (CDCIj): ô 8.80 fbd, IH), 8.68 ts, IH), 4.?9 (q. 111, 3- 7.2 Hz), 4.35 (q, 2H, 3- 7.2 Hz). 4.24 (m. 2H), ES3 (d, 3H, J- 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J- 7.2 ite), 1.29 (t, 3H, > 7.2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 3 f .89 min,; pureza: 94%; MS (nVc): 303 ('MH) e N-(4cloro-5-etoxÍcarbonil-2-pirimidinii)-L-alantna Etil Éster (R926524). :H NMR (CDCIO 5 8.80 (s, UI), 6,01 (bs. 1H), 4.65 íbq. IH). 4.35 (q. 2H), 4.20 (q, 28), 1.55, t» 3B)? 1 JO (t, 3H), 1,25 (t, 3H); LCMS: teu^o de «t.i 2S.W aninq pureza; 84%; MS {oVe); 302 fM),
6.1.61 2- €3oro-N4-(4-i- butiloxiíenih-5- fle«»-4pirímidinoamína
Para uma solução de 2,4-dÍc!oro-5-fluoropirimidina (0.5 g. 3.0 mmol) e 4>n-butoxiamltna (0.49 g, 3 mmol) em aceíGtiadfcO (1:9 ml.) à tempewter® ambiente feí .adicionado BOI ooneenoado (®. 1 nC). A «estofa íbi aquecida a reflexo por 1 hera» teaiiada i teBpeetwa ambíate © tomada bésíca eom 2 N NaOH <2 mL). A camada aquosa fbl «traída «n BtOAe <2 x 50 ihL) e os «teafcs «glnicos combinados fiara» secados filtrados, e concentrados cm vácuo. O corpo sólido preto cm foi purificado **·* #·** »««♦ * · * * » * *«* M»« por cromatografia (4:1 hexanos/EtÜAc) para proporcionar 2-cloro-N4-(4-nbutiloxÍferti!)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (0,71 g» 80¾) como um óleo marrom: 'H NMR (300 MHz. CDCfi) δ 8.01 (d, J- 2.7 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2HK 6.95-6.89 fm, 2H), 6.83 (bs, 1H), 3.99-3.95 (t, 6.5 Hz, 2H), 1.825 1.57 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 0.98 (t,J- 7.2 Hz, 3H).
6.1.62 2- Cloro-N4 -(4-n-hexiIoxifenil)-5- fluoro-4piridinamína
De forma análoga à preparação dc 2<to»>M4-(4-obutÍloxifenÍl)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, a reação de 2/-didonj-510 fluoropirimidina coro 4-n-hexiloxianihna produziu 2-cloro-N4-(4-nhex!loxifenil)-5-fluoro-4-piridínamina. O produto cru foi purificado por cromatografia (4:1 CHCfi.EtOAe) para proporcionar (14) (0.74 g, 76%) como uni óleo marrom-avennelhado solidificado com a espera: 'H NMR (300 MHz, CDCfi) S 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d. J = 9.0
Hz, 2H), 6.84 (bs, 1H), 3.96 (t, J ~ 6.5 ílz, 2Π). 1.83-1.74 (m, 2H). 1.48-1.41 (m, 2H), 1.36-1.34 ím, 41!). 0.93-0.89 (m, Mb,
6.1.63 N4-(3~ tíenziltwifenií)-2- cloro-4- pirimidinoamina
A mistura dc 2,6-dicloropirimídina (2.00 g, 13.4 mmol), 3benziluxoanílina (2.07 g, 13.4 mmol) e trietilamina (2.72 g, 26.8 mmol) em 1>
butanol (20 rol.) foi agitada a 50 (' por 17 horas. A mistura da reaçSo foi concentrada para remover a maior parte de 1-butanol, o produto cru foi préabsorvido em sílica get usando clorofórmio e purificado por cromatografia flash” (95:5 clorofórmio, metanol) para proporcionar N4-(3-bcnziloxifenil)2“Cloro-4-piritnidinoamina (1.70 g, 40%) como óleo incolor: ’H NMR (300
MHz, DMSO-dJ ô 10.2 (s. 1H). 8.16 (d, J- 6.Ü Hz, 1H), 7.48-7.24 (m, 7H), 7.12 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 5.11 (s, 2H); ESI MS m/= 312 [CuHhCIN/) i llf,
6.1.64 N4-[4-(terc~ Butoxicarbon«lmctiknoxi)fenil]-3- cloro5-etoxicarboml-4- pirimidinoamina (R926578)
Figure BRPI0307355B1_D0124
Figure BRPI0307355B1_D0125
123
Figure BRPI0307355B1_D0126
Da mesma forma da preparação de N-(2-cloro-5-etoxicarbonih 4-pirimidinil)-L-feniIalanina Etíí Éster. 5-carboxietoxi-2,4-dicloropirimidina e Eerc-butil 4-aminofenoxiaceíaio reagiram para preparar N4-E4-(tercbutoxicarbonilmetiienoxi)feml]-2-c3oro-5-etoxicarbonih2-cloro-4pirimidinoaruina. LCMS: MS (m e): 407 (MIÍ).
6.1.65 N4-(4-Etoxifenil)-5’etoxicarbonth2-Erifluoromctil-410 pirirriidinoanuna (R926059)
Da mesma forma da preparação de N-(2-ciom-5-etoxicarbonih 4-pirimídinil)-L-fenilalanina Etíí Éster, 4-doro-5-etoxicarbonil-2trifluorometilpirimidina e 4-etoxianiIina reagiram para preparar N4-(4eíox5fenil)-5-etoxicarboni]-2-trinuoronietil-4-pírimidinoarreÍna. lH NMR (CDCla): i 10.30 (s5 IH), 9Λ2 (§, IH), 7.5» (M, 2H, 3= 2.1 e 7J 6.91 (dd, 2H, J= 1.8 e 6,6 Hz), 4.44 (q, 211, > 7.5 Hz). 4.06 (q, 2H. > 7.2 Hz). 1.44 (m, 611); LCMS; tempo de ret: 38.49 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 356<MHf).
6.1.66 N2-(4-Etoxilcml)-5-metoxicarboi«I-4-trifluon)metíl-2pinmidinoamina (R926060)
Da mesma forma da preparação de N'-(2-cloro-5-ctüxicarbonil4-pirimidinÍI)-L-fenilaIanÍ!i3 Etil Ester. 2-cloro-5-metoxícarboni1-4trifluorometilpírimidina e 4-etoxianiiína reagiram para preparar N2-(2etoxifenil)-5-metoxíearboni!-4-trifluorometiI-2-pirimsdinoamina. *H NMR (CDC1,): δ 8.98 (s, IH). 7.47 (m, 311), 6,91 (dd, 2H. J= 2.1 e O Hz). 4.05 (q( 211. 6.9 Hz), Í.42 (E, 3H, 3~ 6.8 Hz); NMR (CDCi.t): -19105; LCMS; tempo de ret.: 33.87 min; pureza: 100%; MS ímré); 342 (Μ1Γ),
64.67 2-Ctoro-5’ffooro-N4-l3-( 1 H-tetrazol-5-ji)fenil]-4priiniíiinoaeajia (1926153)
Uma mistura de reação contendo 2.4-dieIoro-5-fluoropirimidína (L2 equivalentes) e 3-(tetrazoh5-il)aniiina (1 equivalentes) em metanohágua (1:1; v/v) foi aquecida a 60“C por 24 h, Com a diluição com
124 água c acidificação, o corpo sólido formado foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir 2-doro-5-fluoro-N4-|3-(lH-teírazol-5il)fenilj-4-piriniidinoaniina (R926853). Altemativamente, essa reação pode ser alcançada ao tratar 2,4-dícloro5-fluoropinmidina (1 equivalem) com 3(tctrazol-5-il)aniIma (3 equivalentes) em raetanolágua (1:1; v/v) a 60 oC por 2-3 horas ou à temperatura ambiente poi 24 h para produzir 2-cloro-5-fluoro'N4-f3-(lH-tetrazoi-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina. Ή NMR (DMSO-dõ): δ 10.25 (s, IH), 8,43 («, 10), 8.37 (d, IH, > 3.6 Hz). 7.90 (dd, IH, J- 0.9 e 9 Hz), 7,75 (d, 111, J= 7.5 Hz), 7,61 (t, IH, > 7.8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
6.1.68 2-Cloro-N4-( 2T5-dímetoxi’4-elorofeniI)-5-fluoro-4pirinudinoamina (R926858)
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-5-fluoro-N4-[3(lH-tetrazol-5-íI)fenil]-4-pirimidinoamtna. a reaçio «Ie 2,4-<ictaro-5fluoropirimidína com 2,5-dinietoxM-eloroanilma produziu 2-doru-N4-(2,5dimetoxi-4-cíorofenili-fl-fluoro-4-pirimidinoamina, LCMS: pureza: 97%; MS (m/e); 316 (M-2H) e 320 (M+2H).
6.1.69 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-meioxtearhonil-5trifluoromctil fenii)-4-pirimidinoamina (R926S61)
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-5-fluoro-N4-|3(lH-tetrazol-5-il)fenil|-4-p!rimidinoamina. a weaçlo de 2,4-dicloro-5íluoropirimidina com 3-inetoxiearbonil-5-trifluoromclilanílma produziu 2eí<ro^-Íeo»-lW>(3-ineto«c«footBl-5-ttifljiORMi»eefcea)-4pinmidínoamina. !H NMR (CDjOD): ô 8,60 (s. IH), S.43 (s, IH), 8.20 (d, ] H, J- 3 Hz), 7,99 (s, 1H), 3,96 (s. 31J); :'T NMR (CD?OD>: -18332, - 18374; e - 44259; LCMS: pureza: 91%. MS <m e): 350 (ΜΗΊ.
6.1.70 2-Cloro-5-fluuro-N’4-[3-(2-fenil-l ,3,4-oxadiazol-5il)fenil)-4-pÍrimidínoamina (R926869)
Da mesma forma da preparação de 2-e1oro-5-fluoru-N4-[3A*··
125 * **♦* Λ···* «·«« ► * » *
A # β
Ϊ
11·'· *<· (lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoaimna, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3'(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)anilína produziu 2-cloro5-fluoro-N4-[3-(2-fenít-13A<wadj^ol-foil)femD-4^mniidiooamÍn,a. lH NMR (DMSO-dô): δ 10.28 (s, IH), 8.62 (s, IH), 839 (d, IH, >33 Hz), 8.11 (m, 2H), 7.98 (bd, Π1, > 6.9 Hz), 7.88 (bd, IH, > 8.4 Hz), 7.65 (m, 4H);
LCMS: pureza: 76%: MS <m c): 76%,
6.1.71 2-CIoro-N4-J3-(2-etoxícar1>onilmetíleno-3 3,4oxadia7ol-5-iV)fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoarotna(R926873)
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-5-fluoro-N4~[310 (lH-tctr3zol-5-íl)fenÍl]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5~ íluoropirimjdma com 3-(2-etoxicarbonilmetileno-l .3,4-oxadiazol-5-il)anilina produziu 2-eloro-N4-[3-(2-etoxicarbon!lmetileno-13,4’Oxadiazol-5-il)fenÍil5-fluoro-4-ptrimidinoamÍna. Ή NMR (CDOD): δ 8.42 (t, IH, > 1.8 Hz), 8.19 (d, IH, > 3.3 ib), 7.99 (di, IH» J= 1.2 e 8.1 Hz). 7.82 (dl, 111 > 1.2 ©
8,1 Hz), 7.58 (t, IH, > 9 Hz), 4.24 íq, 211> 3-9 Hz). 4.17 (s. 2ΙΪ), 128 (1
311 > 7.2 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m‘c): 379 (MIC).
63.71 2-aerO’5-lnoro-N4-(4-trifluorometoxifawl)>4pirimidinoamina (R9268751
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-(luoro-N4-[320 (llí-tetrazol5-il)fentn-4-piriinidinoairíina. a ícafio dt« 2,4-díc!oro-5fluoropirimidina com 4-tri íluoromctoxianilina produziu 2-cloro-5-íluoro-N4(4-trifluoromctoxjfenil)-4-pirimidinoaniina. SH NMR (CDCIf): δ 8.11 (d, IH, > 2.1 Hz), 7.68 (dd, 2H, > 2.4 e 7.6 llz), 736 (dd, 2H. > 3 e 8.7 Hz), 7.0 (bs, IH); <9F NMR (CD3OD): δ -16517 e -44523; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 308 (ΜΙ Γ).
63.73 2-Cloro-5-flno»-M4 - (4-tri fluoromctil feni 1 )-4pirimidinoamina (R926876)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(in-tetra7.ol-5-il)lenil3-4-pirimidinüamina, a reaçlo de 2,4-dicloro-5126 ί··. ·;·*·*,·»«»,, ·«· Λ ί S ,? ϊ »· · *», »., ϊ 4. ί ·./.,/,.· fiuoropinmddina com 4-tritluorometilanilina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(4trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina, Ή NMR (CDCl.,): ã 8.15 (d, 2.1 Hz),
7,80 (d, 211. J- 7.) Hz), 7,66 (d, 2H, J- 9 Hz), 7.10 (bs, 1H); l9F NMR (CDCb): -17682 e · 44362; LCMS: pureza: 91% c MS (m/z): 292 (MH+).
6.1.74 2-Clorü-N4-(4-dorü-3-trifluorometiífeni])-5-fluoro-4~ pirimidinoamina (R926877)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-f3(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-piriniidÍnoamina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 4-doro-3-trifluoromedlanilina produziu 2-cloro-N4-(4cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. ’H NMR (CDCb): 8 8.15 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7.96 (d, Ul, > 3 ífe), 7.91 (dd, 1H, J~ 2.7 Hz e 8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, > 8.1 Hz), 7.06 (bs, 111); !9F NMR (CDCb): - 17892 e 44402; LCMS: pureza: 93%; MS (me): 326 (M).
6.1.75 2’Cloro-5-íluoro-N4-(6-mcioxípiridirt-3-iI)-4pirimidinoamina (R926878)
Da mesma forma da preparação de 2-düro-5-fluoro-N4-[3(lH-tetrazo!-5-il)temlJ-4-pirimidinoamina, a reação de 2μΜίο1βο>5· iluoropirimidina com 3-amino-ó-meiüxipiridina produziu 2-cloro-5-fluoroN4-(ó~metoxipindin’3bl)-4-pirnnidinoanuna, ’H NMR (CD,,OD): δ 8,39 « 1H, J- 3.0 Hz), 8.10 (d, IH, J- 3.6 Hz). 7.95 (dd. 1H, > 2,4 c 9 Hz), 8.30 ítl 1H, j- 9 Hz). 3,91 (s. 311); '*F NMR (CD.OD); - 44737; LCMS: pureza: 97%; MS (m'é): 255 <M’)·
6,1.76 2-Cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5~fluoro-4pirimidinoamína (R926882)
Da mesma forma da preparação de 2-dort>5-íluuro-N4-|3(lH-tctrazol-5-il)feniiJ-4-piriinidinoamina, a reação de 2,4-dtdoro-5fluyropirimidina com 3,4-íIiíluüroanilÍna produziu 2-doro-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-4-piritmdinoamina. lH NMR (CDCb): δ 8,10 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.72 (ra, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (bs, 1H): LCMS: pureza: 93%;
127 ** * *· * » # «*#» s» « I » I »»« *
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··
MS (m/e): 260 (Mf).
6.1.77 2-Cloro-N4-(3,4-DÍciorofenil>5-fluorü-4pirimidinoamina (R926884)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[35 (lH-tetrazol-5-il)fcniI]-4-pirimidinoamina, a reaçio de 2»4-dÍctaro-Sfluoropirimidina com 3,4-dicloroanilina produziu 2-cloro-N4-(3,4didorofeml)-5-fluoro-4-pirimidinoamma. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e):
294 (M+ 2H),
6.1.78 2-Clüra-5-fiuoro-N4-í6-rneíiIpiridin-2-il)-410 pirimidinoamina (R9268S8)
Da mesma forma da preparação dc 2-doro-5-fluoro-N4-(3(lH-tctrazol-5-iI)fenil]-4-pirimidinoamtna. a «açlo de 2,4-dieloro-5fluoroptrimidina com 2-amino-6-melílpiridina produziu 2~clorO’5-ÍIuoro-N4(6-metilpiridin-2-ilM-pirinndinoamina. H NMR (CDCI.ri: Ô 8.23 ís» IH),
8,19 (s, I Et), 8.Ϊ 2 í.d, IH. > 3 Hz), 7.55 (bs. IH), 7.69(1. IH, J-7.4 Hz), 9.35 (d, IH, J- 7.5 Hz); 19F NMR (CDC13): - 44073; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 239 (M ),
6.1.79 2-Ck)ro-X4-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoiO-4pirimidinoamma (R926889)
Bt mesras tema da jjrepaiaçto «to 2-doro-5-flearo-lB-P(IH-teirazoh5-il)fenil)’4-pirimidinoainina. a reação de 2,4-dicloro-5thioropirimidína com 3-amino-2.6-dinietoxipiridina produziu 2-cloro-N4(2,ó-dimeioxipiridin-3-iS)-5-í)uoro-4-pirimidinoanuna. *H NMR (CDClj): S S.57 (d, 1Π, > 8.7 Hz). 8.02 (d, IH, > 2.7 Hz), 6. 40 (d, IH, .1 ·- 8.1 Hz), 4.03 (s. 3H), 3.98 (s, 3H); 'Ύ NMR (CDCL): - 44640; LCMS: pureza; 90%; MS
6.1.80 2-CIoro-N4-(6-cloropiridin-3-il )-54Iuoro-4pirímidinoamiíta (R920400)
Da mesma forma da preparação de 2’doro-5-{luoro-N4-[3121 £ # *** **» «« »« * * » »« j * í í · * <
* · « · · « » · « * # * a ·«· **** ·· ** '··**» <**.» * *« Φ » < »»* » » » · • * ·* .♦ í * ·« *# »« (lH-tetrazol-5-il)têml]-4-pirimidinoamína, a «açlo de 2,«β1ο»-5- /j£, fluoropirimidina com 3-amino-6-cloropiridina produziu 2-cIoro-N4-(6cloropiridin-3-ii)-5-fluoro-4-pirimÍdino2mina, ’H NMR (CDClj): ô 8,53 (d,
111, J- 3 Hz), 8.25 (dd. IH, > 3 e 9 Hz), 8.15 (d, IH. J- 2.4 Hz), 7.39 (d, 1H,
J- 8.7 Hz), 7,00 (bs, 1H); I.CMS: pureza: 98%; MS (nve): 259 (M‘).
6.1.81 2-C!oro-5-fluoro-N4-(4-nieúlpiridin-2-il)-4pirimidinoamina (R920401)
Da mesma forma da preparação de 2-doro-5-fluoro-N4-[3(lH-tetrazol-5-íl)fenil]-4-pirtmidinoamina, a reaçSo de 2»4-dicloro-510 fluoropirimidina com 2-amíno-4-metilpiridina produziu 2-doro-5-íluoro-N4|4-metilpiridm-2-il)-4-pirimidinoamina. ‘li XMR (CDCi.d: 5 8.22 (s, 1H).
8.16 (d, IH, J= 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2.42 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (tu'e): 239 (MH).
6.1.82 2-C1oro-5-fiuorü-N4.(3~trifluorometoxifeni1)-415 pirímidinoamína (R920402)
Da mesn» fona·: da prepewçfe de 2-elo»-5-fl«oi»-X4-P' {iH-tetrazul-5-il)fenÍl]-4-pirimidinoamma. a reaçit» de íji-dicloro-Sfluorapirimidina com 3-trifluorometoxiamltna produziu 2-cforo-5-fluoro-N4(3-trífluoromctoxifeníl)-4-pirimidinoamina, 'H NMR (CDCh): S 8.12 (d, 1H, ,1= 3 Hzj, 7.68 (bs, 1H), 7.53 (dd, 1H, J- L2 e 8,4 Hz), 7,41 9t 1 IL fo 8.1
Hz), 7.04 (bdt, 2H); NMR (CDCh); -16430 c - 44463; LCMS: pureza:
89%; MS <bA): 308 (MH*),
6.1.83 2-Cloro-N4-(3,4'Difluorometilenodioxifeníl)-2-5fluoro-4-pirimidinoainína(R920403)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-|3(lH-tetrazol-5-íl)fenil|-4-pírimidinoamina, a retçlo de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3,4-difluorornetilcnodioxianilina produziu 2-cloro-N4(3,4-dÍ£luorometílenc»díoxiiènil)-2-5-fluoro-4-pirimidínoamina. ’l 1 NMR (CDCh): δ 8.09 (d, 1H, J- 3 Hz), 7.70 (d, IH. J= 2,4 Hz), 7.10 (dd, IH, J- 2.4
433 ****
129 ♦ * * * · * * · · ♦ ·** *♦ ν » ··* e 8.7 Hz), 7.06 (t, 1H, J- 8,1 Hz), 6.97 (bs, 1H); l9F NMR (CDC1.0: - 14175 e
- 44562; LCMS: pureza: 95%; MS (m'c): 304 (Mlf).
6.1.84 2-Cloro-5-fluoro-N4-(qumolin-6-il)’4-pmmidinoamina (R920409)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(]lí-tetra2ol-5-il)feníl|-4-pirimidÍTioamma, a reação de 2,4-dicloro-5fiuorapírimidina com 6-aminoqumohna produziu 2-doro-5-fluoro-N4(c|uinoltn-6-!l)-4-pírimidinoamtna. Ή NMR (CDC1?): δ S.02 (dd. 1H. J-= 2.7 Hz), 8.00 {dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7.73 (d, 1H. J=- 9 Hz), 7,68 (dd. 111, > 2.4 e 8,7 Hz), 7.28 (t, 1H, J- 10.5 Hz), 6.42 (d, 1H. J= 9.3 Hz): WF NMR (CDClj):
- 44344; LCMS: pureza: 91%; MS liwe): 292 (M).
6.1.85 2-Cloro-N4’(3-cloro-4-trittuorometoxilcnil)-5-fluoro4-pirirnidinoamína
Da mesma forma da preparação de 2-c!oro-5-fluoro-N4-[3(1 H-tetrazol-5-il)fenjl)-4-pÍnmidinoamina, a reação de 2.4-dicloro-5lluoropirimtdtna com 3-cloro-4-trifluorometoxiamlina produziu 2-ctoro-N4(3-cloro-4-triílt.iorometoxifeniI)-5-fluoro-4-pirimidtnoarnma. '11 NMR (CDCL); δ 8.15 (d, 1K, > 3.0 ID), 7.86 (d. 1H, J- 2.1 Hz). 7.61 (dd, 1H, > 2.1 e 8.7 Bs), 7.35 « 1H, > 1.2 β 8.71¾ 08 -(bs, ÍJft LCMS; pureza: 97%; MS frn/e): 342 (M -211).
6.1.86 2-C'iorü-N4-(4-cloro-3-metoxifentl)-5“íluoro-4pirimidinoamina
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(lH-tetrazol-5-ÍÍ)fenil]-4-ptrinitdtnoamtna, a weaçi© de 2,4-dícloro-5fluoropirímidina cora 4-eloro-3-metoxtanilina produziu 2-doro-N4-(4-cloru3’metoxifenil)-5-lluoro-4-aminopirimidina. LCMS; pureza; 88%; MS (rcu'e); 288 (Mlf).
6.1,87 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxíetiltíiioxi) piridin-5il]-4-pirimidinodiamina
130 **!
·· * » * ·.> j .· » ··« «».
···*.»·*«*··„* í AAA
Da mesma forma da preparação de 2-«1οι»-5-βΒθ»-Ν4-[3(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2.4-dicloro-5fluoropirimidina com 5-amtno-2-(2-hidroxiedloxi)piridina produziu 2-cloro5-lluoro-N4-t2-(2-hidroxietilenoxí)piridm-5-il]-4-pirimidmodiamina. *Η NMR (CDCb): δ 8.28 (d, IH, J= 2.4 ííz). 8.08 (m, IH), 7,99 (m, IH), 7,00 (bs, IH), 6,87 (bd, 111). 4.47 (m. 2H), 3.97 (m, 2H).
6.1.88 2-doro-N4-[2-l2-cloro-5-íluüropirmiÍdin-4-Í!)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamma (R926910)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifcnil)5-flw<h2,4-priwdto!odiíttBÍBa , ^2»<4icio»-5-íleoi^irfaBdme e 7-anÉao1,2,3,4-tetrahidroisoquitiolina reagiram para produzir 2-cloro-N4-[2-(2-eloro5-fluoropirimidin-4-il)-l12,3.,4-tetrahidroi$oquirtolm-7-iri-5-fluoro-4pirimidmoamína.lH NMR (CDC13): ô 8.08 (d, IH, J~ 3.0 Hz), 7.95 (d, IH» > 6.0 Hz), 7.50-7.42 (m, 21'i), 7.21 (d, IH. J= 8.4 Hz). 6.96-6,90 (m, IH), «5 (s, 2IB 4.04 < 2B» > 5.7 Hz), 2.» (I, 2B, > 5.7 Hz); W NMR (282 MHz, CIK'13): -42555, -44573; LCMS: pureza: 98%; MS (mfo); 41ϋ(ΜΐΓ).
64.89 2-Cloro-54)uoro-N4-f2-(t-butoxicarbonil)-l ,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinoamina (R926911)
Da mesma fama da preparação de 2-cioro-N4-(3,4etilenodioxifend)-5-rtuoro-4-piriimdinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidsna e 7-amino-2-{t-butoxicarbonil)-Í,2,3,4-tetrahÍdroisoquinolina reagiram para produzir 2-ctoro-5-fluoro-N4-[2-ít-bu»oxicarbonsl>-L2J,4« tetraíiidroísoquinoHn-7-il]-4-pjrimidinoamina.
1Π NMR (CDCÍ3); δ 8.03 (s, 1H), 7,50-7.26 (m, 2H), 7.197.11 (m, 2H), 4.57 1% 2H), 3.64 (t, 211, J- 5.7 Hz), 2.80 (t, 214, J~ 5.7 Hz),
1,48 (s, 9H); LCMS: pureza. 89%; MS (nve); 37«M‘).
64.90 2-Cioro-5-íluoro-N'4-(l ,2,3,4-íetrahídroisoquinoIin-7il)-4-pirimidmoarmna (R926912)
A solução de 2-cloro-5-f!uoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)131 . . ···?.··. ·”··<··»·»·· »··· ··**** *· ·,·«.».* ·„··„”«· j .·« »
40% de ácido ·'* #»» * * « ** * *
«sa
1,2t33-tetraliÍdroÍsoqwnoíin-7-íll-4-pÍrimÍdinoamma em trifiuoroacético/diclorometano foi agitada a tr por 30 min, Â remoção do solvente deixou uni resíduo oleoso que foi suspenso em água, tomado básica com NaHCOi, e extraído com acetato de etila. A purificação pela 5 cromatografia cm coluna sobre sílica gel forneceu 2-cloro-5-fluoro-N4(I,2,3,4-tetrahidroisoquinoíin-7-il)-4-pírimidinoamina. IH NMR (CDC13): 8 8.04 fd, IH, J- 3.0 Hz), 737 (dd, IH, J- 2.4 e S.4 Hz), 7,27 (d, IH, J- 1.5 Hz), 7.11 (d, IH, J= 8.4 Hz), 6.92 (s, IH), 4.04 (s, 2H). 3.15 (t. 2IL J- 6.0 Hz), 2.79 (t, 2H. > 6.0 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -44648; LCMS: 10 pureza: 9«; MS (ιυΑφ 279(MH*).
6.1.91 2’Cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-triíluorometilfênil)-4priBadinoaoiina {M26M0}
Da mesma fonte da ppparaçto de 2-çloro-N4-(3,4etiSctiodioxifenil)-5-fluoro-4-pjrimidinoamina, 2.4-dicloro-5-fluoropirimídina β 4-mctil-3-triíluorometilanilina reagiram para produzir 2-cIoro-5-fluoro-N’4~ {4-metil-3-trifluoronietilfenÍl)-4-piriniidtnoamina. UI NMR (CDC13): δ 8,10 (d, IH, > 3,0 Hz), 7.85-738 (ra, 211), 7.33 (d, IH} J- 9.3 Hz), 6.96 (bs. 111), 2.48 (d. 3H, J- 1.2 Hz); 19F NMR (282 MHz. CDC13): 47641, -44541; LCMS; pureza: 97%; MS (nVe): 306{Μ1Γ).
6.1.92 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3.mçtilfcnil)-4pirimidinoamina (R926921)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro~N4-(3,4etik’nüdiüxiftfnil)-5-fluoro-4-pinmÍdÍnoamína, 2,4-didoro-5’fluoropÍrimtdÍna e 4-tluoiO-3-metilanilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fiuoro-N4-(425 tluoro-3-metilfenil)-4-piriinidinoamina. IH NMR (CDCI3): δ 8.06 (d, IH, J2.4 Hz), 7.48-7.43 (rn, SH), 7.39 (dd, IH, > 2.? e 63 Hz), 7.03 (1, IH, » 9.0 Hz), 6.84 (bs, IH), 230 (d, IH, J- 1,8 Hz); 19F NMR (282 MHz. CDC13); 34285» -446»; LCMS: po»»: 95%; MS 2S7<MH*),
6,1.93 N4-[3-[(N-t-butoxicarbon!l)aininometil]-4-nictilfcnil]2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926924)
Da mesma forma da preparação de 2-ctoro-N4-(3,4etilenodioxifeni))-5-fluoro-4-pirimidinoarnina, 2,4-dícloro-5-fluoropirimjdina e 3-((N-t-butoxícarbotiií)aminometil]-4-nietiíanílina reagiram para produzir N4-(3-((N-t-butoxiearbonit)anr«nonietil]-4-meti1tenil}-2-cloro-5-nuoro-4pirimidinoamína.
111 NMR (CDC13): ft 8,05 (d, IH, > 3.0 Hz), 7.52 (d, 1H, > 9,3 Hz), 7.45 fs» IH), 7.19 (d, III, > 8.1 Hz), 6.96-6.89 (m, IH), 4.80 (bs, IH), 2.31 fc 2H), 1,46 fc 9H); LC.MS: pureza: 97%; MS (m/e)· 311 (M - 0bnlfl) *).
6.1.94 2-Cloro-N4-t3-[[4-(ctoxiearbonil)piperidino] metil jlenilJ-5-fluoro-4-pirtmidínoamiiia
Da mesma forma da pwparaçi© de 2-elon>-N4-0,4etilenodioxifenit)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicIoro-5-iluoropirirtiidma e etil t-(3-aminobenzil)piperidina-4-carboxilato reagiram para produzir 2clorO’N4-f3-[[4-(etoxicarbonil)piperidm{}]meúl]feníl}-5-fluoro-4pirtmidinoarrtina. LCMS: pureza: 97%; MS (nve); 394(MH~).
6.1.95 2-Cioro-N4-f3-[4-(etoxicarbonil)piperidino carbonil3fenil]-5-{luoro-4-pirimidinoamina
Da mesma fonea da peparaçi© de .2-<ϊ1<ϊγ0-ΝΉ3»4» etilenod!oxifcml)-5 foioro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-{luoroptrimidina e 3-||4-(etoxiçarboníl)piperidinoJcarboníl]aniltna reagiram para produzir 2cloro-N4-(3-[[4-(etoxívarbonil)piperidino]carboiul]fenilJ-5-fluoro-4pirimídinoamina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 40?(JvC).
6.1.96 2-CSoro-5-fluoro-N4-( 1,2.3,4-tetrahidro-1 hidroxiiiaftalen-7-iíM-pirimidÍnoamina
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4»etiIenodioxi)-5fluoro-N2-[2-(hÍdruxímatirsbenzofuran-5-il]-2,4-pírímidinodiaiinna , 2-cloro5-fluoro-N4-(L2,3.4’tetrahidro- l-oxonaftalen-7-!l)-4-pirimidinoamina foi
133
Figure BRPI0307355B1_D0127
reduzido com Dibal-H para produzir 2-cloro-5-fluüro-N4-(1.2,3f4-tetrahidrol-hí±oxinaftalen-7-ií)-4-pirimidinoamÍna.
ÍH NMR (CDCB): δ 8.05 (d, 1II, > 3,0 Hz), 7.59 (d, IH, >
2.4 Hz), 7.14 (d, IH, > 8.1 Hz), 6.93 (bs, IB), 4.82-4.78 (mf 111), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.08-1,74 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz. CDCB): -44661; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 294(MH').
6.1.97 2-Cloro-5-fluoro-N4-(l,23.4-(ctra1udro-l-oxonaftalen7-ii)-4-pirimidmoamina.
Da eesnae fama í» prepacaçi© de Ι-εΙοιο-ΙΛ-Ρ,Αcti]en.odioxifenil)-5-tluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dtcIoro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l-tccralona reagiram para produzir 2-cloro-5-fluom-N4-(l,2,3,4tetrahidro-l-oxonaftalcn-7-ÍI)-4-pirimidínoamína. IH NMR (DMSO-tfõ): δ 10.08 ís, 1H), 831 (d, IH, > 33 Hz). 8,15 (d. IH, > 2.4 Hz), 7.82 (dd, 111, J= 2.4 e 83 Hz), 736 (4 «1» > « H< 2.91 (Ç 2H, J= 6.0 H< 2,50 2H» > 6.0 Hz), 2.07-1.98 (m. 211); LCMS; pureza: 93%; MS (m/e): 294(MH*).
6.1.98 2-Cloro-5-íluoro-N4-l3-(trifíuorometiltíolfcnil]-4ptrimídinoamina
Da mesma fbona da prejjeaçie de 2-el»o-l«-(3,4ctilcnodioxtfenil)-5-{luoro-4-pirimidínoamina. 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(tritluoromchltio)a»ilina reagiram para produzir 2-doro-5-f1uoro-N4-[3(trifluorometiltio)fenÍl]-4-pirimidinoamina. IH NMR (CDCB): δ 8,13 (bs, IH), 7,92 (bs, IH), 7.89-7.84 (m. IH), 7.48-7,45 (m. 2H), 7.04 (bs, IH); LCMS; pureza; 97%; MS (me): 325{M1L).
6.1.99 2-Cloro-5-í1uoro-N4-((3-dihidroxiboril)fcnil)J-4pínmidinoamina
Bit iwsea itane da prepaaçio de 2-clo»-tW-<3:»4ctilenodioxifenil)-5-fluuro-4-piiimtdinoamina, 2,4-diclon)-5-fluoropirimidirta e 3-aminobenzeno ácido borônico reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoroN4-[(3-dihídroxíboril)fenil)]-4-p!rimidinoamina.
134 *· »»« «* **** »«1*#**·Α*· # · « » « .> # i, $ $ Λ * * * ί * * * * * '»* *· * » # » « * * * * » * * * * · * 9 # * ; »·» «· «» ·* » *< ## * 6,l,1002-Cloro-5-íluoro-N4-((lH)-indol-6-il]-4- piriiniiinoaiHiiia . Da n»sma fonna da fisparaçSo de 2-doro-N4-(3.4etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-4-ptrimidmoamina. 2,4-dicloro-5-fluoropirimidína 5 e 6-aminoindulo reagiram para produzir 2-eloro-5-fluoro-N4-)tlH)- índol-6ilJ-4-piritnitlinoamina. LCMS: pureza: 92%. MS (ιη¥): 263(Μ1Γ).
6.1.l012-ClorO’5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-tneíiHénil)-4peinridtnoaBiina
Da íiiesma Sauna Λ pwptetçl» eb 2-cloro-N4-(3.4φ 10 etitenodioxileni!)-5-f1uoro-4-p3rimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidína e 3-hidroxí-4-metilanilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(2hidroxi-4-meti!fenil)-4-pÍrimidraoamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e):
255(MHl),
6,l.l022-Cloro-5-íluoro-N4-[2-(metoxicarbonil)-(lH)-indol-6il|-4-psriniídmoairana
Da mesma Sena da prepaiaçto d© 2«cte»-N4-(3,4etiíenodioxiíénil)-5-fluoro-4-pÍrimídmoamina, 2,4-díebro-5-íluoropírimidma © 6-amino-2-(inetoxieaTbonil)-( IHí-indoto reagiram para produzir 2-cloro-5ΑαοΓ0-Ν4-(2-(ιηείοχΚ8Γΐχ}ηί1)-(ΙΗ)-»ηί1οΙ’ίι-ί1]-4-ρίπη'ΐίάίηο3ηιίΐ)3 que foi usado sem purificação adicional. LCMS: pureza: 65%; MS (m/c): 322(MH').
6.1.103N4-(3-(4-( 2-Cloro-5-fluoropirimidina)-Naminonietíleno)-fmffl>2-doro-5-fleo»-<-pÍEÍeíáinoanHna(R940298)
Fera en tasco de reaçio eceo equipado coe ae bana de agitação magnética e um septo de borracha (para prevenir a perda de 2,4dicloro-5-fluoropirimÍdma e «atrada. Λ Ni) foram incluídos 3atninobcnzilamina t.0.22 g» 1.79 mmol). MeOH (l ml.), 1 CO (3 mL) e 2,4dícloro-5-fluoiopirimsdma (03 g, 1.79 mmol). A mistura da reação foi agitada a 8ü°C por 30 min,, resfriada à temperatura ambiente, diluída com ICO (30 ml), Feita a saturação com cloreto de sódio, tbi extraída com acetato de etila
135 ♦ »»«« #s «».
* * »-« « * Λ Λ «r # r * # # * > * * »« * » # » . Μ β ««'·· ·* » #«« # * (3 x 20 mL), secada com sulfato de sódio anidra c sohente removido. O resíduo resultante foi filtrado através de um chumaço de sílica gel (200-400 redes) usando 1 a 3% MeOH em CH2C12 para obter N4-(3-(4-(2-cloro-5fiuoropirinndtna)-N-mctilamÍnometíIeno)-fenil3-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinoamina R940298. 'H NMR (DMSO-dõ): ô 10.09 (1H. s), OS (1H„ t, ft 5,85 Ha 8.40 (1H, d, J- 3.6 Hz), 8.23 (IH, d, ft 33 Hz), 7.74 (IH, s), 7.70 (1H, d.ft S.l Hz), 7.44(111, pft 7,8 Hz), 7.19 (IH, d, ft S.l Hz), 4.69 (2H, d, ft 5,7 fiz, pureza 92 %.
6.L1042-Ooro-5-fluoro-N4-«3-metíloxicarborul-4metoxi fcnil)-4-pirimtdinoamma (R94O3O2)
Fa» wn fitas» ée «açi© aeco equipado eom «na bem de agítaçl® magnética e w» septo de borracha (para prevenir « peda Λ 2,4dicloro-5-fluoropirimidina e entrada de N?) foi preenchido com 3metíloxicarbonil-4-nietoxianilina (O.SS g, 4.86 mmol), MeOH (3 mL), H-0 (7 mL) c 2,4-dícloro-5-fluoropírimidina (0,81 g, 4.86 mmol), A mistura da reação foi agitada a 60°C por 30 min,, diluída cora H-ü (50 mL), acidificada com 2N HCi (6 mJ.) e sonicada. O corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com H;O e secado para produzir 2-cloro5-nuoro-N4-<3-metiloxícarbonil’4inctoxifeníl)-4-pirimidinoamina R940302. lH NMR (DMSO-dó): 5 10.10 (IH, < 09 (UH, <ft 3,6 8.04 (IH, < ft 2,7 Hz), 7.983Λ3 (IH, nft
7.30 í 1H, d, ft 9 Hz), 3.92 (3H, st. 3.89 (3H. m): pureza 96%; MS f m/e): 312 (Mlft).
ft
2.5
6.1.í052-Cloro-5-fluoro-N4-(4-ftalitnída)-4-pirimidmoamina (R94O3O3)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3· metiloxtcarbonil-4-metoxifcnil>4-pininidinoamina, 2,4-dicloro-5flunropírímidina c 4-aminoíWimida reagiram para produzir 2-cioro-5-tluoroN4-(4-ftat5inida)-4-pírimidinoamtna R9403Ü3. 'H NMR (DMSO-d6): õ 11.38 (UI, s), 10.60 (IH, s), 8,57 (IH. d.ft 3.3 Hz), 8.39 (IH, d.ft 1,8 Hz), 8.18
136 »#» « «· « * ****!««« * * » : Β · ί «»« <» β * 3' # « * » » » ** ** ' (IH, dd, J= 8.4 Hz, J-= 2.1 ΙΙζ). 7.93 (IH. d, J-8.1 Hz); pureza 90%; MS • ' (m/e); 293 (MH+).
. 6.1.1062-Çíoro-5-fiuoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4metoxifeniI)-4-pir:midmoamina (R940305)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3meiisoxicarbomW-oietoxifenil)-4-pirimidinoamina» 2,4-dicloro-5fluoropirimidina e 3-metiíaminocarbonil-4-meiüxianilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifcnil)-4ptrimidínoamina R940305. 'H NMR (DMSCMió,: δ9,91 (IH, s), 8,31 (111, d» £ 10 7= 3.6 Hz), 8.11 (III, d, 7-2,7 Hz), 7.78 (IH, dd, 7-9 Hz, J-2.7 Hz). 7,59 (IH, m), 6.87 (IH, df J- 9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.96 (3H. d, J= 4.5 Hz); pureza 13%.
6.1.107N2-Cloro-5-fluoro~N4-[3-(N-morfcimomctíleno)-4metox t feni 1 ] -4-pirimi dinoamtna ( R940313)
Da mesma forma da preparação dc 2-cluro-5-íluoro-N4-(3metiloxicarbonÍM-metoxiíendH-pirimidmoamína. 2,4-dicIora-5~ fluoropirimidina e 3-(N-morfolinoiuetileno)-4-metoxianibn,a reagiram para produzir 2-cloro-5-fiuoro-N4-[3-(N-morfolinomeiiIeno)-4-metoxifenil|-4pinmidinoamina R9403O,’H NMR (DMSO-dó); ò 10.00 OH, s), 8.35 (IH, d, J- 3.3 Hz), 7.72 (IH, d, J- 3 Hz), 7.58 (IH, d, 7- 9.3 Hz), 7.12 (IH, d. J8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3.S-3.5 (6H, rn), 2.58 (4H, m); pureza 96%; MS (mM 352 (M).
6.1.108N4 p-(N-/m’-BMoxícarbonil’N-metbamínometileno)feni I]-2-e toro · 5-fluoro-4-pírinúdinoamina (R940315)
Da meem» fonnt da preparaçlo <fe 2-cton>-5-fl;uoeo-N4-(3metiUíxÍearbon,il-4-tnetoxífenil)-4-psrimÍdmoamina. 2»4-dicloro-5iluoropirimidína e 3-(N-«?re-butoxícarbonil-N-metilaminoiTietíleno)-atHlina reagiram para produzir N4-l3-(N-/<?rc-butoxiearbonibN-metilaminomet:leno)fenilJ-2-eloro-5-thioro-4-pirimidinoamina R940315. ΊΙ NMR (DMSO-dó):
/4/
137 »*·· «« *«««·«»« * * · · * '* * * * * 2 * » ♦ · « ««« ν«· *· V# ·® δ 10.13 (ί Η, s), 8.42 (1 Η» d, J- 3.6 Ηζ), 7.69 (1Η. m), 7J4 (1 Η» s), 7.45 (1¾ t,,/- 7.6 Ife), 7.09 (1¾ d, J= 7.8 Hz), 4.48 <2H, s), 2,90 (3¾ s), 1.49 (9H, m); pureza 92%; MS (in/e); 367 (MH+).
6,1.109N4-(3-(N-<w-tíutoxicarbonÍl-N-rio5 propilaminometileno)-4-metoxifeni])- 2-doro-5-fluüro-4-pirimidinoamina (R94Q320)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fiuoro-N4-(3metilodearbordM-metüxífenjlH-pirimidinoairtina, 2,4-didoro-5fluoropirimidina e 3-(N-íe/-c-biiíoxícarboni1’N-í50-propi1aminonifdleno)-410 metoxí-anilina reagiram para produzir N4-t3-(N-rert'-butoxícarbonil-N-í,TOpropilarmnometileno)-4-metoxifenil}-2-doro-5-fluaro-4-pírimidinoamina R940320. 'II NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (1H, s), 8.34 {111, d, J- 3.6 Hz), 7.52 (211, m), 7.08 (1H, d,./- 8,7 Hz). 4,33 <3H, m), .3.90 <3H, s), 1.50-1.30 (911, m), 1.18 (6H, d, J= 6,9 Hz); pureza 95%.
6.1,lJ02-Ctero-N4-[í2,2-dÍmetil-4H-benzofl,4]ox.azm-3-ona)6-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamma (R940322)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3metiioxÍearbonil-4-nietoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4-dic!oro-5fluoropírimidina e 6-amino~2,2-dimetil-4H-benzol 1,4]oxazm-3-ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo| 1,4]oxaztn-3-ona)-6-tl]-5fluoro-4-pirinudinoamma R940322. ’H NMR (DMSÜ-dó); δ 10,89 (1H, s), 10,04 (1¾ < 8.3« (IH, < 7= 16 li< X35 (2¾ 7J4 (1¾ < J- 8 J
1.50 <«s s); pesa 914%; MS 322
6.1.1112-Cioro-N4-f 3-di Wdro-2,2-dimetiI-4(2-(piridil-1 25 óxido)-benzo[1,41oxazin-6-il]-5-fluoro-4’piriniidjnoamma (R940328)
Da mesma forma da preparação de 2-c1oro-5-fluoro-N4-(3metiSoxicarbomÍ-4-mtítoxiíenil)-4-pirimidinoamina, 2,4-diefaro-Sfluoropirirnidina e 2-(6-amino-3-díhidro-2.2-dimetil-benzo(l,4)oxazin-4il)piridina 1-óxido reagiram para produzir 2-clüro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil138
4-(2-(piridil-1 -óxido)-bcnzo[ 1,4Joxazin-6-Íl]-5-fluoro-4-pirimidínoaniina K940328. Ή NMR (DMSO-dó): Ô 9,82 (IH, s)f 8,39 (111, dd, J- 6.3 Hz,
1.2 Hz), 8.30 (IH, d, J- 3.6 Hz). 7.63 (1H, dd, ,/= 8.4 Hz, J= 2,4 Hz), 7.47 (IH, td,./“ 7.5 Hz,./- 1,8 Hz), 7.34(111, m), 7.21 (1II, dd, 3= 8.7 Hz, J= 2.4 Hz), 7.07 (111,4 J~ 2.7 Be), OI (IB, < J- 8.7 ü< 3.64 <2B» < 1.41 («SM» s)í pureza Í5.8X; MS (nsft): 402 (MH+),
6.I.1122-C(oro-N4-[3-dihidro-2.2-dimcnl-4-(2-piridn)benz.o( 1,4 joxazin-ó-O J-5-fluoro-4-pirimidinoaniina (R94Q336)
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-5-Ouoro-N4-(3metílüxicarboníM-metoxifenüM-pirinudinoaniina, 2,4-dieta>-5« fluuropirimídina e 6-ammo-3-dihidro-2,2-dimclil-4-(2-ptridil)benzo[1.4]oxazína reagiram para produzir 2-elora-N4-[3-dihidro-2,2-d:mctil4-(2-piridil)-benzo[l,4]oxazin-641)-5-fluoro-4-pinmidínoamina R940336. fH NMR (DMSCM6): S 9.» (IB, sX 8.38 (1< «M» 3= <8 Hz, J= L8 Hz| 03 (IB, d, 3.6 H< 7,84 (IB, 4 2.1 Ife), 7.79 (IB, «4 7= 15.6 Hz,
7.2 Hz» J- 2.1 Hz». 7.57 (IH. d. ,> 44 Hz», 7,19 (IH, dd. J- 8.4 Hz, J- 2.4
7.01-6.95 <2H» «X 336 <211, < 132 (6BL, #)j pureza. »3%; kB (βΛ): 386 (ΜΠ-).
6,1,1132-Cloro-N4-((2,2-difluoro-4I í-bcn/o[ 1,4Joxazin-3ona)-fj-i1]-5-fluoro-4-pirirmdínoamina (R940342)
Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3:mfltítafcarbeíl-4-»to«fcn»l44-pínniMii»aniÍBa5 2,4-dtdoRH5fluoropírimtdina e 6-amÍno-2,2-difluoro-4n-benzoíl »4Joxazin-3-ona reagiram para produzir 2-doro-N4-f(2,2-difluoro-41I-ben?of l»4]oxazin-3-ona)-6-il]-5fluoro-4-pirimidínoatnina R940342. *11 NMR (DMSO-dó): δ 12.24 (IH, s), 10,23 (IB» < 8.45 (IH, < J= >3 W 4= 03 Bz), 7Λ5 (IB,. dd, 7= 4.2 Bz, J- 2,4 Hz), 7.55 (IH, dt, 3= 9 Hz, J- 2.5 Hz), 7.43 (iH. d, J- 9 Hz+); ,SF NMR (DMSO-dó): δ -21582, -434 i 5; pureza 96.2%: MS (m'e): 331 (MHr).
6.1.1142-Cloro-N4-f(2,2-dÍJnetil-4H-5-piridoJ 1,4)oxazin-3139
Figure BRPI0307355B1_D0128
«**···*««««·«·» ‘ « ** ««* * # < «* * *« '« otia)’7-iI]-5-íluoro-4-pirimidinoamina(R940344)
Da mesma forma da preparação fc 2-oloro-5^-fbo»-N4-(3· metiloxÍLarboml-4-metoxifeni1)-4-pmmt<Jínoamína. 2,4-dicloro-5:fleoropiBHHfcna e 7-ainino-2,2-dimetil’4H-5-pirido[l,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir 2~€ΐθΓθ-Ν4-[(2,2-ά^είϊ1~4ίΙ-5-ρΐηάο[1,4]οχ3Ζΐη-3ona)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidínoamina JB40344, *B NMR (DMSQ-dô): δ 11.32 (iH, s), 10.20 (IH, s), 8.45 (ÍH. d, ./= 3.6 Hz). 8,33 (IH. d» fc 2.1
Hz), 7.84 (III. d» fc 2.1 Hz), 1.54 (ÓH. s); pureza 90.87o; MS (m/e): 324 (MH+).
6.1.115N4R4-Amwocarbomlmetilenoxifenil )-2-cloro-515 fluoro-4-pirinudinoamma (R945028)
De forma semelhante à preparação fc 2-eloi»-N4-<3A etileiuxlioxifcnil)’5-f)uoro-4-pirimidinoamina. 2,4-dieloro-5-fluoropirimidina (250 mg, 1.50 mmoi) e 4-anunocarbonilmehlenoxianilma (540 mg, 3,25 mmol) Foram reagidos para produzir N4-(4-aminocarbonílmetilenoxifenil)-2eloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina, LCMS: tempo <fo ret: 1834 «Ia,; peew 100%; MS (We)i 298.47 (MlT>
6.1.1162-Cloro-5-fluoro-N442H-pirido[3,2-hJ-l,4-oxazin3(4H)-ona-ó-il]-4-pirimidinoamina (R945298)
Üc forma semelhante á preparação de 2-eloro-N'4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pÍrimidinoamina, 2,4-dieloro-S-iluoropirimidina e 6-amino-2H-piridof3,2-b]-l,4-oxazÍn-3(4H)-ona foram reagidos para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[2H-ptridol3J2-b]-l,l4-oxazm-3(4H)-üna-ó-il]'4pirimidinoamina, IH NMR (DMSO-dó): ft 4.63 ís. 2H), 7,34 (d, J- 8,7 Hz, IH), 7.44 (d, J- 8.4 Hz, IH), 833 (d, fc 33 Hz, III), 10.14 (s, IH, NH). 11,19 (s, IH, NH); 19F NMR (2S2 MHz, DMSO-dó): δ - 15235; LCMS; tempo de ret.; 26,74 min.; pureza: 85.90%; MS (xn'e)· 296.13 (ΜΙΓ).
6,1.117N4-( 1,4-Benzoxazin-6-il )-N2-cloro-5fluoropirimidinoamina
140 **· ** ®«·» »* *»#*#««#«<«« *«« ~ * * * * # * * · » * «*· ·»* * * * » * * · » « ** »* * * * »· ** * ♦ 9S* »« φ: #,S „ .Μ
De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4-etilentMlioxifenil)-5fluoro-4-pirimídínoaminaí 2,4-diclüro-5-fíuQrepirimidÍHa e 6-amíno-l,4benzoxazina foram reagidos para produzir N44l,4-Bcnzoxazin-6-il)-N2cloro-5-fluoropirirnídmoamma 1H DMSO 8.2 (d, 1H).6.8 (tn, lH)t 6.75 (m,
111), 6.60 (mlH), 4,05 ím, 2H). 3.2 (m, 2H) pureza 95 % MS
281(MH’).
6.1.1 í 8N4-Í1,4-Ben2oxazin-7-íl)l-N2-cloro-5fl uoropi ri mi dinoamina
De .feona «Ooga a 2’Cloro-N4-{3,4-etilenodioxífenil)-510 fluüro-4-pirimidínoaminat 2,4-dicloro-5-fluoropirimÍdma e 7-amino-l,4bcnzoxazina foram reagidos para produzir M-0,4~benzoxazin~7-il)3-N2cloro-S-fíuoropirimidinoamina 1H DMSO 8.2 (d, 1H),6.8 (m, 111), 6.75 (m, 1H), 6.60 (mJH), 4.05 (m. 2H), 3.2 (m. 2H) pureza 94 % MS (m/e):281(MH).
6.1,119N4-(1.4-Benzoxazin’3-on-6-íl)-N2’Cloro-5íluoropirimidinoamina
De fteaa análoga a 2<lto»-W-(3,4-elfle»iioKÍfianl)-5fluoro-4-pirimÍdinoamjna, 2,4-dictoro-5-fluoropirímidma e ó-amino-1,4bcnzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N4-(l (4-Bcnzoxazin-3-on-620 il)-N2-clon)-5-fluoropirimidinoamina 1H DMSO 8.2 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (m.Ul), 4.73 (s, 2H) pureza 96 % MS (m/e): 295 (MH‘).
6.1.120N4-(l,4-Benzoxazin-3-un-7-ií)-N2-eloro-5fluoropirimidinoamina
De forma análoga a 2-Cforo-N4-(3,4-etí!enodioxífenil)-525 fl««-4-pfcBaidÍBoaoBeet 2,4-dfcleo-5-fl«»oro(WB»dj» © 7-aaaÍno-l,4beowxaaaa-3-«ea fera· wagfotae pan. produzir M<l,4-Bena»«azÍB-3-«o-7» il)-N2-cloro-5-fluoropirimidinoamina 1H DMSO 8.2 (d, 1H),6.8 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.6 (m.líl), 4.68 (s, 2H) pureza 93 % MS (me): 295 (MH+).
6.1.121 N2-Cloro-5-fluoro-N’4’(N-metí 1-1,4-benzoxazin-ó-il)141 *·* «*«# * * · #.
* · « 0 * 0 « ,· * * '»* $ »»» «0 » *,» **»« »»«« «««« 000« » * * ® * · 8 · * # #0» #.#« « · « φ « .
» «« ·# «· pinmidittoamina
De forma análoga a 2-('loro-N4-(3,4-eti]enodioxifcnil)-5fluoro-4-pirimidinoamína, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e f-amao-é-M» metil- 1,4-benzoxazína foram reagidos para produzir N2-Cloro-5-fluoro-N4(N-mtí£iMt4-benzoxazín-6-il)-piríiTudinoamina IH DMSO 8.2 (d, 1H),6.8 (ni, 1H), 6.75 (m, UI), 6.60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) pureza 95%MS(e/e)i295(MH*).
6.1.122N2-Cioro-5-íluom-N4-( N-meUl-l,4-benzo.\azin’7-il·)pirimidínoamina
De fonna análoga a 2-Cloro-N4-(3,4-eiilenodíoxifenil)-5fluoro-4-pÍrimidínoamina, 2,4-dic1oro-5-fIuoropirimidina e 7-ambo-4-Bmetil -1,4-benzoxazma foram reagidos para produzir N2-Cioro-5-fluoro-N4-( N-meti]-l54-benzoxÈizin-7-il>-pirintidinoamína IH DMSO 8.2 (d, Hí),6.8 (m, 1»), 6.75 (m, IH), 6.60 (m.lH). 4.05 (m, 2H), 3.2 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) pureza 94% MS (me): 295 (Ml Γ).
6.1.123N2-Cioro-5-fluüro-N4-( N-metü-l,4-batzoxa?.m-3-on6-íí)-pirieidinoanàBa
De fonna análoga a 2-Cloro-N4-(3.4-etiienodioxifenil)-5fluoro-4-pírimidinoamina, 2,4-dicloro-5 íluoropírimídina e 6-ansmo«4-Nmetil -l,4-benzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N2-Cloro-5fiuoro-N4-( N-metil-í,4’henzoxazin-3-on-6-ih-p!rimidinoaínina IH DMSO
8.2 (d, 1H),6,8 (m, IH). 6,75 írn, IH). 6.60 (mJH). 4.73 (s, 2H| 2.8 (s, 311) pureza 96 % MS (nVc): 309 (Míf).
6.1.124N2-Ctoro-5-fluoro-N4-(N-meul-l,4-benzoxazin-3-on7-iri-pirimidinoamina
De forma análoga a 2-C5oro-N4-(3,4-etilenodtoxifenil)-5fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluüropirimidina e 7-eeiiao-4-Mmetil· l ,4-benzoxazma-3-ona foram reagidos to N2-ClotO'5’fluoro-N4-(Nmetil-l,4-benzoxazin-3-on-7-ii)-pÍrimidinoamma IH DMSO 8.2 (d, 1H),6.8
142 **.** ·*«*·♦«#«*»«·« **11* *.ί ί ,**' *****._***..
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..... „ , *» * ♦ »» «# (m, 1Η), 6.75 (m, ΙΗ), 6.60 (m,l II), 4.6S (s. 2Η) 2.8 (s, 3Η) pureza 93 % MS (m/e): 309 (ΜΗΓ).
644 25N2-cloro-N4-(3-eiiIcarboxi-4//-imidazol5:1 -c]-1,4benzoxazin-6-íl)-5-fluoropírimidinotliamírja (R909258):
De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4-eti!enodioxífeniI}-5íluoro-4-pirimidtnoamina, 2,4-djcloro-5-íluoropirimidina e etil 6-amíno-3carbüxi-4/f-imidazo[5,l-e)4,4-benzoxazina tbram reagidos para produzir N2-cloro-N4-(3-etilcarboxi-4//«imidazo(5, l-ej-1 ,4-benzoxazin-6-il)-5fluoropirimidinodiamina III (DMSO-dó) 8.42 (s, IH). 8.30 (m, IH), . 8.05 (in, IH), 7.43 (m. 1H), 5,53 (s, 2H). 4.25 (q, 2H >6.5 Hz), 1.2S (t, 2H, >6.5 Hz), pureza 90 % MS (m/e): 390 (MH').
4 26N2-Cloro-N4-(3.3-dÍmetil-l,4-bcnzoxazín-6-il)-5ftBoro-píntMdieoamíaa
De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3f4-eJiknodioxjfenil)-515 fluoro-4-pirimidtnoamina, 2.4-dieloro-5'fíuoropirimtdtna e 6-Amino-3,3diajfita-ls4-beeawaana fcau. «agidos para, prectazâr Ν2-αο»-Ν4-ρ,3dimetiI-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-pirimidnioamina IH DMSO 8.18 (d, 111), 6,8 (d, 1H), 6.67 (m, 211), 3.76 (s. 2H), 1.05 (s, 6H) pureza 99 % MS (πΛ):309(ΜϊΤ)
64 4 272-C’Ioro-5-fluoro-N-(l-(mctoxicarbonil)metiIindazoline-5-il]-4-pirimidinoamina(R935241)
Db inesme fama ia pepareçl© de 2<!»-M-<3# 4ctiI«modioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2.4-dicloro-5-fluoropiritnidÍna foi reagida com 5-amtno-l-ímetoxicarbonil)meül-indazo!ine para produzir 2« eloro-5-fluüro-N-[l-(metüxÍearboni!)metil’índazoline-5-iI]-4piiimidinoamina. ’H NMR (DMSO-d6): õ 10.04 (s, IH), 8.28 (d, IH, J 3.5 Hz), 8.12 (s, IH), 8.00 (dd, 111, 3 - 1,2 e 4.1 Hz), 7.64 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7.58-7.54 (m, IH), 5.39 (s, 211). 3.66 (s, 3H).
644282-Cloro-5-fluoro-N-( W-imidazo{2.1 -t]( 1,4]143 /^7 »*♦ *
# ** **** #* ***.» «« »« * »* « · «* » » · * · » *·* ·*· p « * * * * * ή « *♦ «* *» · «· ## benzoxazín-8-il]-4-piriiradinoamina (R935257)
Da mesma forma da pepançio <fe 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pÍrimidmoamina, 2,4-díeforo-5-fluoropirimidina foi reagida com 8-amino-4//'inwdazo[2J-cj[lf4]-benzoxazina para produzir
2-cloro-5-fluoro-N-[4f/-imidazo[2tl-c](l,4]-benzoxazin-8-il]’4pinrnidinoamina. ‘H NMR (DMSOfe,): 'H NMR (DMSO-cL): ΰ 10,08 (s, IH), 8J1 (s. IH), 7,91 (d. IH. J - 2.3 Hz), .74 (d, IH, J - 1,2 Hz), 7.37 (dd. IH, J = 2.3 e 8.S Hz), 7.16 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7.14 (d, IH, .1 “ 1,2 Hz). 5.29 (s, 2H). LCMS; tempo de ret.: 18.74 min,; pureza: 99%; MS (m/e): 318 (MH*).
6.1.1292-CIoro-5-fluoro-N-(indazolinc-6-íl)-4pirimidinoamtna (R935260)
Da mesma forma da preparação de 2-eloro-N-(3^ 4etflenodííJxifcniI)-5-fluoro-4-pirintidinoamma, 2.4-dicloro-5-fluoropirimídina foi reagida coa ó-aminoindazole para produzir 2-eleo-5-fleot»-N(indazoltne-6-Íl)-4-pirimidinoamina. ‘lí NMR (CDC13). fi 13.03 (s, IH). 10,07 (s, IH), 8.32 (d, IH. J - 3.5 Hz), S.07 (s. 1 lí), 7.99 (s. IH), 7.71 (d, 111, J = 8.8 Hz), 734 (dd. 1ΙΪ, J - 1,7 c 8,8 Hz). LCMS; tempo de rei.; 18.52 min.; pureza: 99%ς 148 (pás): 2β (ΜΗ*>
6.1.l302-CIoro-5-fluoro-N-(índazoline-5-tl}-4' pirimidinoamina (R9352.65)
Da mesma forma da pepaeçio de 2-clo»-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamtna, 2,4-dicloro-5-ll«oropirimidina foi reagida com 5-aminoitidazoline. !H NMR (CDCfi): δ 9,99 (s, IH), 8.26 (d, IH, 3 = 3.5 O? (s, IH), 7.» < IB, J = 1.1 Ife), 7.S3 <d< 2H, í = 1.7 e 8.8 Hz), LCMS: tempo de ret.: 18.03 min.; pureza; 97%: MS (w/e): 264 (MB*),
6.1.1312-Cíoro-5-fluoro-N-( 1 f í-pirrol-1 -tl)-4-pirtmidinoamina (R935275)
144 ♦ :
*»* «·
Figure BRPI0307355B1_D0129
»**·* •» * » s S * s « *· * ♦ # «» *· ♦»* * ****·*·· *»** « · ««ft #«« » « « fl * » * * * fl fl * «· «« »»
Da ijaesnoe forma da preparação fc 2-«l»-»-p,
Figure BRPI0307355B1_D0130
eíilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidmoainina, S^-dicloro-S-tluoropírimidina foi reagida com Uanúnopirrolo para produzir 2~cloro-5-Íluoro-N-(lH-pirroll-ÜH-pírimidinoamina. 1IÍ NMR (CDCh): õ 11.39 (s. IH), 835 (d, 1Π, J = • 10
- * 15
3,5 Hz), 6.83 ((. 2H, J ~ 2.3 Hz), 6.07 (t, 2H, J - 2.3 Hz). LCMS: tempo fc ret.: 18,95 min,; pureza; 97%; MS (»Ce): 213 (MJ-T).
6.1,1322-CÍoro-5-fiuoro-N4-[3-( 1 H-tetrazol-5-iI)fenil ]-4pirimidinoamina (R926853)
Uma mistura de reação contendo 2,4-dicloro-5-fiuoropirimidina (1.2 equivalentes) e S-ltetrazol-S-ihanilina (1 equivalentes) em metanokágua (1:1; v/\ ) foi aquecido a 60°C por 24 h. Com a diluição com água e acidificação, o corpo solido formado foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-f3’(1H-íetrazol-5il)fenil]-4-pirtmidinoanuna (R926853). Altemativameme essa reação pode scr alcançada ao tratar 2,4-dicíoro-5-f1uoropinmidina (l eqqivatoal) com 3(tctrazoL5-il)anUina (3 equivalentes) em metanokágua (Ui; v/v) a 60 oC por
2-3 horas ou à temperatura ambiente por 24 h para produzir 2-cloro-5-fluoroN4-[3-(lIT-tetrazol-5-il)fenill-4-pirimidinoamina. ’ll NMR (DMSG-dó): I 10.25 (s, IH), 8.43 (s, 111), 8.37 (d, IH, > 3.6 Hz), 7.90 (dd, IH, > 0.9 e 9 Hz), 7,75 « IH, J= 7,5 7.61 <t» IH, > 7.1 Hz); LCMS: pureza: 90%;
MS (m/e): 292 (Μ1Γ).
6.1.1332-Ctoro-N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l -benzopíran-6Íl)-5-fluoro-2,4ptjimidinoamina (R95O297)
A solução de 3,4-dihidro-4-hidroxi-6-ammo-2H-í-benzopiran e 2,4-dÍdo(O-5-f1uoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 7ü°C. A mistura foi diluída cora água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-ctoro-N4-(4-hÍdroxi-3,4-dihidro-2I1-1 -benzopiran-6-jl)-5-fluoro2,4-pirimidinoamina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 99.3%; MS (m/e): 296.1 (MH‘).
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63.1342-Cloro-N4-(4'TneToxÍcarbonilctiIenoxifenil)-5-fluoro2.4-pirimidinoamina (R950375)
Λ solução de 3-(p-aminofenil>ácido propiônico e 2,4-díeloro5-fluoro-pirimidtna em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante fot tiltrado para produzir 2-cloroN4-(4-metoxiearboni1etilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimjdinoamina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 93.3%; MS (nbej: 311.98 (M‘).
6.1.1352-Cloro-N4-(4’hidroxí-3-hidroxiearbonilfenií)-5fluoro-2,4-pirimidinoamina(R950298j
Λ solução de 4-hidroxi-3-hidroxiearbonilamlina e 2,4-dicloro5-fluoro-pirimldtna em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro15
N4-(4-hídroxi-3-hidroxicarbonilfeniU-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina como um corpo sólido roswrom píJídio. LCMS: puwea; 87.4%; MS (tnfe): 2S4.1 (MBf).
6.í.t362-ClorO’N444’trifluorometií-3-metoxicarboniIfenil)-5fluoro-2,4-pirimtdinoaminaCR95O390)
A solução de 4-trifluorometil-3-metoxicarbonilanilina c 2,4dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH feí agitada por 2 horas a WO, A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante fot filtrado para produzir 2-cloro-N4-(4-íriíluoromettl-3-metoxicarbonilfenÍl)-5-fluoro-2,4' pirimidmoamina corno um corpo sólido marrom pálido. LCMS; pureza:
MS (mAt 3«,34 (MH*).
6, ί, 1372-Cioro-N4-(3 - metil carboníl fen i 1) -5 - fluoro-2,4pirimidinoamina (K95O369)
A solttçfc és 3-mtilcaAeBlaB»B»a e 2,4-dicíoro-5-flttoropirimtdina era MeOH fot agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluida com água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-í3mefilearbonilfenÍl)-5-iluoro-2,4-pirimidinoamina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 99.1%; MS {tfoel: 266,12 (MIÍ),
146 »**» *·%··»··*».··„···j ♦»«··»·»*··« ~ » ·.? t ,· %··%··% ·· • * í j, íí ,. . .. .. .
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6,1,1382-Cloro-N4-(3-fenilcarbontlfentl)-5-fluoro-2,4pirimidirtoamina (R950370)
A solução de 3-feníícarboràlaniíina e 2.,4-dicíore-5-fluoro0e» pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70T. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(3feniícarbonilfenil)-5-thioro-2.4-pirimidtnoamina conto uni corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 78,5%; MS (me): 328.16 (MH).
6.I.1392-Cloro-N4-(3-nitrüfenil>-5-fluorO’2,4pirimidinoamina
A solução de 3-nítroanitina c 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina cm MeOH foi agitada por 2 horas a 70T, A mistura foi diluída com água c o precipitado resultante foi filtrado para, produzir 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5fluoro-2,4-pirÍmidifioamina como um corpo sólido marrom pálido. ’H NMR (DMSO): δ 10,34 (s, 1H), 8.73 (d1, 1H. J = 2.4 Hz), 7.66-8.29 (m, 4H>.
6.1.1402-C]oro-N4-(3-hidfoximaiilen-4-metoxÍfcní1)-5-fluoro4- aniinopiridina (R950384)
A setoçS© <te 3-hidmxhnatíle»-<Bfaoxieiba e 2,4-dieloro5- fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 7CFC. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloroN4-(3-htdroximatiíeno-4-metoxifenil)-5-fiuor{>-4-aminopirídina -coo» uni corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 91,8%; MS (mrê): 266.03 (MH).
<J,1412-awo-N4-(3-amino-4-etoxífenil )-5-fluoro-4aminopiiidina (R950387)
A eoàiçlo- de 3-aeino-4-etoxianiíina e 2,4-dieloro-5-fluoropirimidina ein MeOH foi agitada por 2 horas a ?ÜT, A mistura foi diluida com agua e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(3amino-4-etoxifenil)~5~fluoro-4~aminopiridina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 93.2%; MS (me): 252,06 (MH).
OSímtese de Aminas e Precursores de Aminas
6.2.1 5-Amino-2-(2-hidroxietilenoxi)piridina
Uma solução metanólica (50 mL) de 2-(2-hidroxietilenüxi)-5nitropiridina (0,5 g) foi hidrogenizado na presença de Pd'C (10%; 0,05 g) usando ura balão preenchido com hidrogênio por 2 horas. Após a filtragem afwwfe de «a» eboneço de edite e bogeoi «on» mefaadl» a sofciçi® feí concentrada para produzir o 5-amino-2-(2-hidroxietiloxi)piridma. SH NMR (CDCb): õ 7.58 (d. IH. J= 3 Hz), 7,05 (dd, IH, J= 2,7 e 8,1 Hz), 6.64 (d, III > 8.7 Hz), 4.36 fm, 211), 3.89 (m. 2H).
6.2.2 4-Cloro-3-metoxianilina
W Da aiesea faona da peparaçio de 5-amino-2-(2’ htdroxietilenoxbpiridina, a hídrogenização de 4*doro-3-metexÍmtrobenzeno pwAízfa 4-d«»-3-njefceiaoHina. LOIS: preza; 98%; MS: 199 (M+ aceloaiinJâ),
6.2.3 2-|5-Ammo-2-oxo-l J-benzoxazolAííHj-illacetamida
D» iwana ftwaa da pepataçlo de 5>amii»-2-phidiOxieítlenoxi)piridina, a hídrogenização de 2-Ib3-benzoxazob2-oxo-5nítro-3(2H)4I)aeetí«i5Ída poâeiw 2-I5-ei»-2-o»<>Í3’batzoxazol-3(2H)>iljacetamida. LCMS: pureza: 96%; MS: 208 (Mlf), <2.4 7-«lro-lJ»3^ABt»lBd»js»C|BÍBoltaa
7-nitro-l.»23,4-*eteat»<ta>i»q»ttn<rfm foi peparado por nitraçâo de 1.2,3,4-tetrahidroisoquinoiína de acordo com a seguinte referência: Grunewaíd, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwelb Timothy M.; Criscione, Kcvtn R.; Journal de Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 39974005.
6.2,5 ^-(t-BetoxiearteBlO^-nlfro-lXJ,^tetrahidroisoquinolína
A Bàstw» de 7-aeftx»-1.2,3,4-tctrahidroisoqumoüna (0.55g, 3,1 mmol), di-t-butildicíirbonato (0,7Üg, 3.2 mmol), trietilamina fbü mL, 7,7 mmol) em diclorometano (8 mL.) foi agitada a tr por 8h. A mistura da reação
Figure BRPI0307355B1_D0131
foi diluída com água (50 mL) e agitada por 1 hora. A ft®e oiginiea foi separada e lavada com salmoura. A concentração da fase orgânica produziu 2(t-butoxicarboníl)-7-nitro-l,2,3.4-tetrahidroisoqu3nü)ina. IH NMR (CDCB): 8 8.03-7.95 (m, 2H), 7.28 (d, IH. > 8.4 Hz). 4.66 (s, 211), 3.68 (t, 2H, > 6.0 Hz). 2.92 (t, 2H, > 6.0 Hz),l,49 (s, 9H).
6.2.6 2,3-Dihidro-6-nitro-4-benzypiranon
3-(p-Nítrofenii)-ãcido propiônico é dissolvido em ácido sulfúrico concentrado e tratado com P2O5. A mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e derramada sobre gelo. A filtragem produziu 2.3dihÍdro-6-nitro-4-benzypiranon como um corpo sólido hrane©. 'H NMR (DMSO): S 8.47 (d, J - 3.0 Hz, IH), 8.35 (dd, 3 = 3.0, 9.0 Hz. IH), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.70 (t. J-7.2Hz, IH), 2.90 (t.J = 7.2 Hz, 111),
6.2.7 3,4-Khidro-4-hidroxi-6-amino-211-1 -benzopiran
Uma mistura de 2,3-dihídro-6-mtro-4-benzypiranon e Pd/C (10%) cm Mt-OH foi hí drogem zado a 22T por 3 horas (40psi), A mistura foi filtrada c concentrada para a secura para produzir 3,4-dihidro-4-hsdroxi-6armno-2H-l-benzopirano como um óleo marrom. !II NMR (DMSO): 8 6,406.56 (m, 3H). 5.05 (bs, IH), 4.45 (bs. 1H). 3.94-4.09 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 2H).
6.2.8 N4-(3,4-F.tilenodioxtfenil)-5-ctoxicarbonil-2,4pirini(dttiodiamÍna (R95O287)
A solução de 2-('loro-5-etoxicarbonil-N4-(3.4etilenodioxifenil)-2,4-pirimidinoamina em 14011 foi tratada com uma solução aquosa de 25% dc NIC,. Λ mistura fot agitada por 30 min a 100C e purificada por cromatografia “fiash em sihca gel para produzir N4-(3,4etjlenod!ox.!fcnil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirinudinodiamina como um corpo sólido branco. LCMS: pureza: 92.3%; MS (m e): 3 3 7.28 (Mlf, 100).
6.2.9 3-(N-mürfülinocarbt)nil)anilina
Para uma solução a 0°C de 3-nitrobenzoiicloreto (0.50g, 2.7
Figure BRPI0307355B1_D0132
mmol) c piridina (0.27 ml, 3.2 mmol) em diclorometano anidra (15 mL) foi adicionado inorfolina (0.28 mL» 3.2 mmol). A mistura da reaçSo foi deixada para aquecer para tr e agitada por 20h. Os solventes foram removidos sob vto©» © resíduo «spe·» em acetato de etila e lavada eçen IN HO. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada dc NaHCO3 e aba» A remoção dos. sebeates por vácuo forneceu 1-(Ninorfolinocarbonilj-3-nitrobenzeno que foi usado sem purificação adicional.
A mistura de l-(N-inorfoImocarbonil)-3-nitrobenzeno (0.64 g) e 10% Pd em carbono ativado (60 mg) em metanol degaseificado (65 mL) foi agitada sob um balão de por 2 horas, A mistura da reação foi filtrada através do filtro Cebte® e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-(N-morfolinocarboniUantIina em rendimento quantitativo.
IH NMR (CDC13): δ 7.19-7.14 (m, iH), 6.75-6.69 (m, 311). 3.58-3,71 (ba MB).
6.2.10 3 -{N-propikarbonil)anilina
Da mestas fera» da preparação cte 3-(Nmurfolinocarboniljanilina, J-nitrobenzoilcloreto e n-propi lamina reagiram para preparar l-[(N-propilamino)carboml]-3-nitroben2cno que foi submetido ã hidrogenização para fornecer 3-(N-propilcarbontl)anilina. IH NMR (CDQ3):« 7.18 0, IH, J= 7.5 &),. 7.13 111» > 1.1 Bafc 7.05-7.01 (ra, IH),
6.78 («d» ÍH, > 1,2, 2,< e 7.5 Hz), 6,10 (bs, IH), 330,53 <b«» 2H), 3,43334 (mi» 2H), 1,68-137 <m, W 0.97 0» 3¾ J“ 7.2 ífifc
6.2.11 3-[4-(Ittoxtcarbonil)píperidinocarbonil]anilma
Da «s» fonea da pepassçlo de 3-(WmorfoUnocarbonil)anilina, 3-nitrobenzoilcloreto e etil isonipecotato reagiram para preparar i-[4-(etoxicarboniripiperidinocarbonil]-3-nitrobenzcno que foi sohmetítdo i hidrogetnzaçâo pa» fornecer 3-p(etoxicarbonil)piperidinocarboniljanilina.
6.2.12 3-(N-metilcarbonil)anilina
Figure BRPI0307355B1_D0133
Da essa» forma áa prep-araçao ie 3-(Nmorfolinocarbonil)anilina, 3-nitrobenzoilclorcto e metilamina hidrodoreto reagiram para preparar l-[(N-metilamino)carboniH-3-nitrobcnzeno que faí submetido à hidrogenização para fornecer 3-(N-mettlcarbonil)anilina. IH NMR (CDC13): δ 7.18 (f IH. > 7.5 IIz), 7.13 (L IH, > 1.8 Hz), 7.04-6.99 (m, 1HX 01475 <», 1H| 405 (bs, 1H)? 3.S4 (te5 2H), 2.» (d, 3H? 3“ <8 Hz).
6.2,13 7-Amino-l-tetralona
Da nwsa» ftnna <ie pepa»çi© de etil 4-aaitao<eKJxi«tafoi a hídrogcnizaçào de 7-nitro-l-tetraiona foi feita para preparar 7-airuno-ltetralona. IH NMR (CDC13): δ 7.32 (d, IH. » 2.4 Hz), 7.05 (d, ÍH» J- 8.1 Hz), 6.82 (dd, UI,» 2.4 c 8.1 Hz), 2,85 (t, 2H, i= 6.6 Hz), 2.61 (t, 2H, > 6.6 Hz), 2,14-2.04 (m. 2H).
O.M 7-Αηβκ>2-(ίΛ»ίχ«κΛαΗίΙ>Ι;Χ3»4teírahtdroisoquinolma
Da mesma tea da preparação de eti i^eânofanonacetato, a htdrogenização de 2-(t-buiox!carbonil)-7-tiitro-l,2,3,4telrahídroisoquinolina foi feita para preparar 7-amino-2-(t-butoxicarbonil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. IH NMR (CDCI3): δ 6.92 (d, IH, » 8.4 Hz), 6.52 (dd, 111, » 2.4 c 8.4 Hz), 6.44 (bs, 1H), 4.47 (s. 21b, 3.63-3.48 (ra, 211), 2.71 (t, 2ΙΪ» J= 5,1 Hz), 1.45 (s: 9H).
6,2.15 7-Amino-1,2.3,4-tetrahídroisoqiiínolina
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hídrogcnizaçào de 7-nitro-l,23,4-tetrahidroisoquino1ina foi feita para preparar 7-atnino-l,2,3,4-tetrahidroisoquínolina, IH NMR (DMSO-í/6): δ 935 (bs, IH), 6.82 (d, IH, » 8,1 Hz), 6.45 (dd, IH, J- 2.4 e 8.4 Hz), 630 (d, 11-1, > 2,4 Hz), 5.05 <s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.24 (t, 2H, J- 6.6 Hz), 2.78 (t, 2H, J-6.6 Hz).
6.2,16 2-(3-aniinofcnoxi)-N,2-dimenlpropanaraida
151 *♦* ·» ·« * ·:
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenízação de N.2-dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida foi feita para preparar 2-(3-aminQfenoxí)-N,2-dimetilpropanamida. IH NMR. (CDC13): 6 7.03 (t, IH, > 7.8 Hz), 6.71 (bs, IH), 6.39 (dd, IH, 3= 1,2 e 6,9 Hz), 6.29 (dd,
IH. J~ 2.4 e 9.6 Hz), 6.25-6.22 (m, IH), 2.86 (d, 3H, 3= 4.2 Hz), 2.86 (d, 3H, >4.2 Hz), 1,50 (s, 6H).
6.2.17 Etil 2-(3-arainofenoxi)-2-metilpropanato
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenízação de etil 2-metil-2-(3-niirofenoxi)propanato foi feita para preparar etil 2-(3-aminofenoxi)-2-mctilpropanato. IH NMR (CDC13): δ 6.99 (t, 211, > 8.7 Hz), 6.32 « IH, J- 1,2 e 7.2 Hz), 6.24-6.18 (m, 2H), 4 23 (q, 2H, > 7.2 1 Iz), 1.58 (s, 6H), 1.24 (tf 3H, J= 6.9 Hz).
O»18 >Cwti->P-i«íao-2-Betilftooxi)«setanBáa
1.
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenízação de N-metil-2-(2-metíl-5-nitrofenoxi)acctamida foi feita para preparar N-metil-2-(5-amino-2-metilfenoxi)acetamida. UI NMR (CDjOP): 6 6.86 (d, IH, J~ 7,5 Hz). 6.32-6.25 (m, 2H). 4.43 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.Í4 (s, 3H).
6.2.Í9 6-Amino-2-(metoxicarbonilp(lH)-indolo
6-Amino-2-(metoxicarbonil)-(Ul)-indülo foi preparado dc aeonfo coe as wgwtofc# reftAteías:
1. Adatns, Richard E.; Press, Jeffery B.; Dcegan, Edward G,: Syntbetic Communications (1991). 12(5). 675-681,
2. Boger, Bete L; Yua, Veiya; Haa, Maathe; Johnson,
Douglas S,; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995 í, 3(6), 611-621
6.2.20 Preparação de 3-bM«KÍ-5(metoxicarbonihnetilenoxi)anihna c 3,5-bisímeioxicarbonibnetíknoxi)anilina tf
Figure BRPI0307355B1_D0134
152
Figure BRPI0307355B1_D0135
Benzil N-f3,5-dihidrüxifcni«carbamato
Para uma mistura de 5-aminobenzeno-l,3-dio1 {0-60 g, 3.7 nunol) e sódio hidrogêniocarbonato {1.4 g, 16 mmol) em THF.· água (15 mL, 1:1 v/v) foi adicionado gotas de benzil cloroformato (1.6 mL, 11 mmol). Após 3h a tr. THF foi removido sob vácuo e a camada aquosa restante foi extraída com acetato dc etila. A purificação pela cromatografia em coluna sobre sílica gel forneceu benzil N-(3,5-dihidroxifcni«carbamalo. IH NMR (CDjOD): 8 7,42-7,25 (m, SIft <46 (d, 2H, J= 2,4 Hft <97-5.94 M «ft 5,14 (s, 2íft
Benzil N-fJ-liidroxi-S-ímeioxícarbonilmetilcnoxi) fenirjearbamato e Benzil N-[3,5-bis(metoxicarbonil netileiweJfcellJcarbaiBato· *
Da mesma forroa da preparação de etil 4-nitrofenoxiaeetato. benzil N-(3,5-dihidroxifenil)carbamato e bromoaeetato de metila reagiram para produzir wna eisttim Λ benzil N-[3-hidroxi-5(rnctoxicarbonitmetilenoxi)fenitjcarbamato IH NMR (DMSO-í/6): δ 9.62 (s, III). 9.44 {s. líft 7.42-7,31 (m, 5H), <63 (s, «ft 6.50 ft IH, ft 2.4 Hz), 5.93 (t, 11U- 2,4 Hz), 5.10 (s, 2H). 4,63 (s. 21)1 3.67 (s, 3H), e benzil N-(3,5~bís{ metoxicarbonilmetilenoxi)tenií Jcarbamato IH MBA <3Μ3)ί δ 738-732 (to, SIft ¢.86 (s, IH), <67 (d,
2H, J- 1.8 Hz). 6.19 <t, IH, ft 2.4 Hz), 5.16 (s. 21«. 4.57 (s, 4fft 3.78 (s. 611) os quais foram separados pela cromatografia em coluna sobre sílica gel.
3-Hidroxí-5-(metoxicarbonilinetilenoxi)anilina
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenizaçito de benzil N’P-hidroxi-5-(metoxicarbomlmetilenoxi) fcnlfjsarbeineto foi feita p» fe^aear 3-M4wí-5(metoxiearbonilmetílenoxi)anílina. IH NMR {CDjOD): & 5.87-5.80 (m, 2H). 5.7S-5.72 (tn, IH), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
3,5 -BÍs{tnetoxicaTbonilmehlenoxi)aniHna
Da mesma forma da preparação de eiií 4-aminofenoxiacetato, a liidrogenízaçSo de benzil N-[3,5-bis(metoxicarbonilnitítilenoxi) ieniljcarbamato foi feita para preparar 3s5-bis{metoxicarbonilmetílcnoxi,) andina. iH NMR (CIWD): ó 5.92 (d, 2H. J- 2.4 Hz), 5.S3 tt, IH. 3= 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78(s, 6H).
6.2.21 N4-(3.4-F.tiknodioxi&ml)-5-etoxicarboni)-2,4pirâwdiinodiaBHaa (1950217)
 sotoçio^ dc 2-C'loro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4ctilenodioxifenil)~2,4~pirimdinoarnina em EtOH foi tratada com uma solução aquosa de 25% de NHj. A mistura foi agitada por 30 min a 10CPC e purificada por cnwBtograii w,fiaA” em sílica gel para produzir N4-ps4etilcnodÍüxífenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina corno um coqpo sólido branco, LCMS: pureza: 92.3%; MS (trVe): 31728 (MH\ WO),
6.2.22 Etil 6«Nitro-3-carboxi-4//-imidazo[5,l-c]-l,4tawwana
Foi preparado de acordo com 3. de I íeterocyclic Chemistry, 26,2«,íW«9
6.2.23 Etil 6-Amino-3-carboxi-4//-iinida-zof5,l’Cj-l,4bcnzoxazina
Etil 6-Nitro-3-carboxí-4//-imidazo]5.1-rj-l,4-benzoxazina foi agitado ero MeOH sob 40 pst 0? com porcentagem mássica dc 20 de 10% MEC (Degnssa) por' I hora, depois filtrado e o solvente evaporado. O eomposte foi porifioade- dfcetaoieie por oroeatogafia e» cotaaa (EtOAc/hexano) para produzir Etil 6-Amino-3-carboxi-4/Aimidazoj5,l-fJ-
Figure BRPI0307355B1_D0136
154 *
Figure BRPI0307355B1_D0137
··* »»« »* «··· ί • » * » * *»
Figure BRPI0307355B1_D0138
1,4-benzoxazina IH (DMSO-dó) 8.41 (s. IH)., 6.98 (ra, IH), 6.82 (m, IH), 6.43 (m; IH), 5.28 {(s. 2H), 4.23 íq, 2H, J-6,2 Hz), 1,27 (t, 2H, J-6.2 Ilz) pureza 92 % MS (rafo): 232 (ΜΙΓ).
6.2.24 &-Annno-3,3’dimeiil’L4-benzoxazina A mistura de 15 g 2-Amino-4-nitrofenuI e 40 g Boc2O em 300 mL CHClj foi refluxada de um dia para o outro, filtrada e o filtrado foi evaporado para ficar quase seco, O resíduo foi triturado com hexanos. coletado por filtragem de sucção, c secado para produzir 2-N-Boc-amino-4nitrofenol. O 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol foi rcfluxado cm acetona com 15.6 mL de l-Cloro-2-metilpropeno e 25 g carbonato de potássio de um día para o outro. A mistura da reação foi derramada em gelo triturado, o corpo sólido foi coletado por filtragem dc sucção c lavado com água. O corpo sólido foi dissolvido em EtOAc c o orgânico foi lavado com solução de NaOH a 10%, água, depois salmoura c secado sobre MgSO4. O orgânico foi filtrado para remover o agente seeante e evaporado para produzir 18 g l-{2-N-Boc-ainino4-ntbofenoxi)-2-metil-2-propeno. 7.8 g de l-(2-N-Boc-amino-4-nitTofenoxi> 2-wt3»2»prepeno forem agitados «b am día jora o «rt» «tn HO aetwólioo num balão de fondo redondo com um septo conectado, e então esquentado coe em. condensador de refbx® anexado a 80* C por 10 minutos. A reação fcí esfriada e o metanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de 4N HO, transferido para um novo vasilhame para deixar para trás qualquer sólido não dissolvido, e resfriado a 0” C. 1.83 g eto NaNO2 em 5 mL de água foi adicionado em gotas e a solução foi neutralizada com sódio bicarbonato cm estado sólido. A solução de 1.64 g KaNj era 17 mL de água foi adicionada lentamente em gotas e a reação frn agitada por 30 minutos, O precipitado foi coletado por filtragem de sueçào. lavado bem com água e secado πυ funil para produzir 5.7 g l-(2-A7Ído-4-nitrofenoxi}-2-metil2-prop®o. 7 t de t-(2-Aztdo-4-nitTOfcnoxj)-2-inciil-2-propeno tòram refluxados em 300 mL de benzeno de um dia para o outro, resfriados e depois
155
Figure BRPI0307355B1_D0139
evaporados. O produto era foi recrístalizado a partir de EtOAc/Hexanos para produzir 3-Mctil-6-nitrü-azirino(2,l-c]-i.4-ben2Oxazina em dois grupos com ema massa combinada, de 5,1 1 g de 3-MeúL6-nitro-azirino[2,l-cl-i,4benzoxazina foi dissolvida em 500 ml. de MeOH/5% THb, 200 mg de 10% Pd/C ÍDegussa) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em atmosfera Uh a 30 psi por 8 horas. À aistue. At waçSe fci ffifcad» através ete um chumaço de cetito e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de DCMTHF MeQH, levado a uma coluna de 5 cm por 20 cm de 3% MeOHTDCM SiO2 e o composto foi eíuido ísoeraticamentc com uma pequena quantidade de pressão positiva. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir 590 mg de 6-Amino-3,3-dimetil-l,4benzoxazma. IH (DMSO-d6) 6.30 (d, IH), 5.75 (d, llí), 5.65 (dd, 1H>, 3.58 fc 2H>, 1.08 (s. 6H) pureza 99 % MS (m/e):) 79 (Ml Γ).
6.2.25 Etil 4-Aminofcnoxiacetato
Etil 4-Nitrofenoxíacetato
Uns fiasco de «aç8© seco ©geipde ©oei «n condmsader A refluxo» entrada de Nj e uma barra de agitação magnética foi preenchido com 3-oitroffeool (705 g» 550' minol), JQOOj (7fc4S g, 550 «nao!) e aeetona seca (500 mL) sob atmosfera de Nfc Εθ’ adicionado bromoacetato dc etila (55.44 mL, 500 mmol) à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura da reaçüo foi refluxada por 16h, resfriada c derramada sobre água gelada (4 Kg). A solução aquosa resultante foi extraída com CH:Clj (3 x 500 mL), secada sobre Na^SOj anidra e o solvente foi removido para obter )03g (92%) do desejado etil 4-nitrofenoxiaeetato. Ή NMR (CDClj); 6 8.20 (d, 2H, fc 8.2 Hz), 6.95 fc 2H» fc 8,1 Hz), 452 (s, 2H), 4.25 fc» 2H). 1.23 (t, 311): LCMS: tempo de ret.: 27.07 min.; pureza: 100%; MS: 267 (Afc acetonítrila) 'Etil 4-ABBBOfctoxiacetafo
 solwflo <fe etil 4-BÍttofenna.iawtafo (15 g) em EtOH (400' mL) foi htdrogenizada a 40 psi por 40 minutos na presença de 10% Pd/C (1.5
156
Figure BRPI0307355B1_D0140
g, 10% por peso). Após a filtragem através de edite o solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter etil 4-aminofenoxiacetato. Ή NMR (COCO: 1 <77 Μ 2H, B,1 ftt Λ 2H» J= 8Λ 4J0 (s, 2HX 4.24 2H), 1.24 (t, 3H); LCMS: tempo de ret: 12.00 min.: pureza: 100%; MS (m/e):
196 (ΜΗΓ).
6.2.26 terc-Butil 4-Ammofenoxiacetato tcrc-Buti 14 -Nitrofenoxi acetato
Da mesma forma da preparação de etil 4-nitrofenoxiacetato, 4nitrofcnol e terc-butil bremoacetato reagiram para preparar terc-butil 410 nitroícnoxiacetato. SH NMR (CPCí3): δ 8.2 (d, 21í, > 8.J Hz). 6,95 (d, 2H, J= 8.2 Hz), <» «s» 2H), 1Λ << «iterc-Butíl 4-Aminofenoxiacetato
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenização de terc-butil 4-nitrofenoxiacetato foi feita para preparar terc15 butil 4-aminofenoxiacetato, lH NMR (CDCIj): δ 6.74 (d, 2H, }~ 9 Hz), 6.62 (d, 2H, J= 9 Hz), 4.42 (s, 211), 1.42 (s, 9Hl; LCMS: tempo de ret.: 16,35 min.; pureza: 94%; MS ímrè): 224 (MHf
6.2.27 Etil 3-Aminoi'enoxiacetafo Etil 3-Nitrofcnoxiacetato
Da mesma forma da preparação tle etil 4-nitrofenoxiacctato, 3ní&ofeool e teswnwKJelalo de etila reagiram, para preparar etil 3nitrofenoxiacetato, ‘H NMR (CDCh): Ô 7.88 (dt, IH.J-l.2e 8.7 Hz), 7.71 (t, IH, > 2.4 Hz), 7.45 (t, IH, > 8.4 Hz), 7.27 (dt, 1HS J- 2.4 e 8,4 Hz), 4.70 (s, 211), 4.29 (q, 2H» > 6.9 Hz), 1.30 (t, 3H» > 6.9 Hz); LCMS: tempo de ret,:
27.28 min,; pureza; 96%.
Etil 3-Amirwfenoxiacetato
Da mesma forma da preparação de etil 4-ammufenoxiacetato, a hidrogenização de etil 3-nitroíenoxiacetato foi feita para preparar etil 3amínoíenoxiacetaio. Ή NMR (CDCL): δ 7,05 (t. IH, > 7,2 Hz), 6.30 (m.
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157 *♦«*** ι*** * <«· U 1, I
3Η), 4.56 (s, 2ΙΪ), 4.25 (q, 2Η, > 7.2 Hz), 1.29 (t, 3H, > 6.9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 10.69 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 196 (MFÍ),
6.2.28 (r)-F.til 2-(4-Aminofenoxi)propionalo
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminotenoxiacetato, a hídrogenszação de etil (^)-2’(4-nitrofenoxi)propionato foi feita para preparar (±) etil 2-(4-amínofcnoxí)propionato. Ή NMR (CDCR): δ 6.70 (d, 2H), 6.58 (d. 2H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3,2 (bs, 2H). 1.45 (d, 3H), 1.22 (ί, 3H).
6.2.29 N-Metil 3-Afninofenoxiaceíamida
N-Meiíl 3-Nitrofenoxiacetamida
A íiestara de etil 3-Bitre>fcnoeacetafo (9.12g, 4® mmol)» hidrocloreto de metílamina (26.Sg, 400 mmol) e diisopropiletilamina (35.5 mL, 200 mL) em MeOH (100 mL) foi agitada num frasco de pressão a 90°C por 6b. A reaçào foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com água (I litro), o corpo sálíd® fennado ft» filiado» lavado eoe ígua e secado para obter N-metil 3-nitrofenoxiacetamída (Sg, 95%) desejado, ’fl NMR CDC13): S 7.91 (dd, IH» J- 1,8 e 8.1 Hz). 7.78 (ti 11 ti >2.4 Hz), 7.50 (t, 111, > 8.7 Hz).
7.29 K IB, ·> 18 e O ü< «J® 2H)S <57 (β, 21¾ 2J5 e 2.® (2s, 3H); LCMS: tempo dc reti: 17.54 min.; pureza: 100%; MS (nVe): 211
N-Metil 3-Aminofenoxiacetamida
Da mesma forma da preparação de etil 4-aininofenoxiacctato, a hidrogenízação de N-metil J-nitrofenoxiaceíantida (8 g, 39 mmol) foi conduzida para produzir N-metil 3-ammofonoxiacetamida (6g, 86%) desejado. Ή NMR (CDsOD): õ 6,99 (t, ΠΙ» > 8.1 Hz). 6.37-6.25 fin, 3H). 4.41 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: tempo de reti: 19.80 min.; pureza: 100%.
O3i 2-Mei®xicerboel-5-an«note»ftt»i» (11926610)
2-Metüxiearbonil-5-nitrobenzofurano(R926609)
Para uma suspensão de 5-nitro-2-benzoiuranãcido carboxilico (5 g. 24.15 mmol) em CftCb <250 mL) a 0°C foi adicionado DMF (0.100 mL) seguido por (COClb (2M em CHZC1;, 36.23 mL» 72,46 mL) durante 1®
15« « * e- * » » ® * · »## »»«· »» « > # » > « ♦ « · * ♦ · *♦ «« * * a ·» aa » «** *» a» <« » «« «« «» min. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e depois à temperatura ambiente por 30 min. O solvente da reação foi removido sob uma pressão reduzida, secado em alto vácuo e novamentc suspenso em CH2Cb (250 mL), A solução foi resfriada a 0°C, foi adicionada piridina (4.8 mL» 48.03 mmol) seguida por
MeOH (10 mL, excesso) e agitada de um dia para o outro. O trabalho efraliw co® CtbCb produziu 2-metoriMbeBl-5-nlttobeBoftBWJO^ (R.926609) esperado, 11 NMR (CDCh): Õ S.66 (d, IH, J- 2.4 Hz), 8.36 (dd, 1H» J- 2.4 e 9,6 Hz), 7t (d, ΠΙ, > 9.3 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.01 (s, 311); LCMS: tempo de ret: 26.94 min.
2-MetoxÍcarbonil-5-aminobcnzofurano (R9266Í0)
Da mesma forma da preparação de etil 4-eino^fcMtiaoetalo» a hidrogenização de 2-metoxicarbonil-5-nitrobcjizoftirano (2 g) em MeOH produziu 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano, 'H NMR (CDCh): δ 738 (bt, 2H), 6,90 (bd, 3 H), 6.85 (bdd, 1U), 3.98 (s. 3H),
031 Metil 2%2-rwtiM-«Miofcnoxj)aceteto
Da «e«B» fera» da preparação dc etil 4-nitrofenoxiacetato, 2metil-5-nitrofenol e bromoacctaio dc metila reagiram para preparar metil 2(2-metil-5-nitrofenoxi)acetato. 1H NMR (CD?0D): ô 7,80 (dd, 1H, J- 2.4 e 8.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J- 2,4 Hz), 738 ft 1HS > 8.1 Hz), 4.» (s, 28), 3.80 <s»
20s SB)s33é<§»JB>
6.2.32 Etii 2-mctií-2-(3-nitrofenoxi)propanato
A. mistura de 3-nitrofcnol fO.SOg» 3.6 mmol), etil bromodimetilacetato (0.64g, 33 mmol), K2CO3 (1.3 g. 9,4 mmol), iodem dc potássio (catalítico) em etanol absoluto (8 mL) foi aquecida a 70aC por 18h.
A nesta® ds waçS© íbí resfriada» «taweada annaa soluçlo satenMÍB de NaHCOJ, e extraída com diclorometano. O produto, etil 2-metií-2-(3nitrofenoxi)prapanato, foi obtido após purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 1H NMR (CDCÍ3): ò 7.85 (dt. 1H» J- 1.2 c 8.1 Hz), 7.68 (t. 1H, J- 24 Hz). 7.40 (t. 1H. J- 8.4 IIz), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.26 (q.
Figure BRPI0307355B1_D0141
Figure BRPI0307355B1_D0142
159
Figure BRPI0307355B1_D0143
2Π, J- 7.2 Hz), 1.64 (s, 6H), 1.26 (t, 3H, J= 7.21),
6.233 N-MetiI-2-(2-melil-5-nitrofenoxí)acctamida Da mesma forma da preparação de N-metil 3nitroíenoxiacetamida, metil 2-tnetiI-5-nitrofenoxiacetato e metilamina 5 hidrocloreto reagiram pata preparar M-Hietfl-a-P-nietíl-Snitrofcnoxijaeetarmda. IH NMR (CD?OD): δ 7.82 (dd, IH» N- 2.4 e 8.1 Hz),
7.69 (d, IH, > 2.4 Hz). 7.40 (d, IH, 8.1 Hz), 4.66 ís» 2H). 2.S3 (s, SH), 2.40(s(3H>
6.2.34 NJ-Dimetil^-O-niirofenoxiipropanamida Da mesma fanna da prepaeçio de etil 2-metií-2-(3tutrofcnoxi)propanato, 3-nitrofenol e N,2-dimctil-2-bromüpropanamida (preparado de acordo com a seguinte referência; Guzicc, Frank S.„ Jr.; Torres, Felix F. Journal de Organtc Chetntstry (1993), 58(6). 1604-6) reagiram para preparar Ν}2-<ϋηιοΐί1-2-(3-ηίΐτο1ί;ηυχί)ρΓορίπΐ3ΓηίύΗ. IH NMR (CDC13): 8
Figure BRPI0307355B1_D0144
Figure BRPI0307355B1_D0145
Figure BRPI0307355B1_D0146
*
Figure BRPI0307355B1_D0147
beseno
A mistura de 2-cianometoxt-4-nitrotènil (5.8 g. 32.6 mmol), azida sádica (6.3 g, 98.0 mmol) e cloreto de amônia (8.5 g, 163,3 mmol) foi suspensa em DMF (100 mL) contendo ácido acético (1 mL) e a mistura aquecida a 70V. Após 17 h, a reação toí esfriada à temperatura ambiente e ibi adicionado ácido hidrodónco aquoso (100 ml.) 2 N. O corpo sólido precipitado pela mistura da reação foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 20 mL), depois hexano (30 mL), produzindo composto 4-nitro[ílH.l,2,3,4-tetrazül-5-il)metitenüxt]beti2cnü (6.7 g» 99%) como um corpo sólido alaranjado; !fl NMR (300 MHz. DMSO-O 5 8.25 (d, 7- 9.2 Hz, 2H),
7.29 (d. J~9.1 Hz, 2H). 5.68 (s, 211); ESI MS m/= 220 ÍCSH7N5O5 - Hj’.
160 **«*»**«#*«« «# » * *«» «ί* * * · * S * Λ φ φ ** φφ Μ
4-Amino-I (11 !,1 ;2.,3,4-íetTazolil)mctÍlçnoxi3benzeno ' A mistura de 4-nitro-i(l,2.3,4-tetrazoi-5-il)metilenoxÍJbcnzeno ' (6.7 g, 30.4 mmol) e 5 de porcentagem mássica de paládio em carbono (700 mg), suspenso cm etanol·' ãctdo hidroclôrico concentrado (14:1, 150 mJ), foi hidrogenizado num vasilhame vedado a 50 psi. A mistura foi agitada até que nenhuma absorção adicional de hidrogênio foi observada. Após isso, a reação foi filtrada através dc dialomaccous de terra com clorofórmio e o filtrado foi concentrado para proporcionar produto cru. A purificação por cranelogtafia “flash (7:2.5:0.5 CHCfi CHjOHNIfiOH) produziu 4-amino-[(IH, 1.23,4φ 10 tetrazx>lil)metilenoxi)]benzeno as a brown soítd: Ή NMR (300 MHz, DMSOdfi) δ 6.76 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 6.52 (d, /= 8.7 Hz. 211), 5,07 (s, 2H); ESI MS w/c 190 [CHUNíO - H].
6,2,36 4-Amino-[( 1 -metí 1-1,2,3,4-tetrazol-5-il)mchlenoxil“ fia»»» , 15 ^é-NIte-KI-metil-lJAN-teirazol-S-iOmetilenoxij-bcnzcno e ~ 4-Nitro-((2-mctil-l,2,3.4-tetra2ol-5-il)metiIenoxi|benzeno
A mista» de 4-aiftB-[(lH?l»2A4“ tetrazoliDnielilcnoxijbenzeno (10.00 g, 45.2 mmol). carbonato de césio (22,09 g, 67.8 fflewl) e metil Wide (7,76 g, 54,3 nanol) em IMF (200 «L) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura da reação foi concentrada para remove a maior parte de 'IMF e o reslcleo cro foi dividido entre clorofórmio (100 mL) e água (50 mL». A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secado (Na;SO4) © concentrada para proporcionar produto cru ©«no em eorpo sólido alaraiyado, À pnriecaçio por cmniatogwftâ flash” (clorofórmio) produziu 4-nitro-[( l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)mctilcnoxiJbenzeno: ÉH NMR (300 MHz. DMSOO δ 8.26 (d, J - 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 9.2 Hz. 2H), 5.72 fs, 2H), 4.15 (s, 3Π): e }-nitro-(2-metil-l.2,3,4-tctr<iZul5-il)metiIenuxi]benzcno: 'H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 8.24 (d, J - 9.3 Hz, 2H), 7.29 (d„ /= 9,3 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H>, 4.41 (s, 3H).
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4-Am.ino-[(l-mciil-l,23,4*!etrazol-54I)meblenoxiJ-bcnzeno
A mistura de 4-nitro-[(l-mciil-l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]-bcnzeno (3.60 g. 15.3 mmol) e 5% PcVC (0.40 g) em 14:1 etanoi/ácido hidroclórico concentrado (75 mL) foi agitado à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 4 h, não foi observada absorção adicional de hidrogênio, A mistura da reação foi filtrada através de diatomaeeous de terra, os corpos sólidos foram íaxados com uma solução 6:3:1 clorofórmio.·metanol·' hidróxido dc amônia concentrado e o filtrado concentrado peta proporcionar 4-anruno-[(Lmetil-1.2(3s4-tetiazol-510 il)meti1enoxij-benzeno cru, que foi purificado por cromatografia “flash” {95:5 clorofórmio/ metanol): lH NMR (300 MHz, DMSO-^,) δ 7,48 (br s, 20), 6.79 (d, ft 6.9 Hz, 2H), 6.55 (d. ./-6.9 Jlz, 2H). 536 <s, 2H), 4.10 (s, 311),
6.237 4-Amino-[(2-metsI-l ,23,4-tctrazol-5ihmetilenoxijbenzeno
A mistura de 4-nitro-f(2-mctil-l,23.4-íetrazol’5il)metilenoxijbenzeno (3.60 g, 15.3 mmol) e 5% Pd/C (0.40 g) cm 14:1 etanoi/ácido hidroclórico concentrado (75 mL) foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera dc hidrogênio a 50 psí. Àpés 3 < nlo ftí Aeew»d* absorção adicional dc hidrogênio. Λ mistura da reação foi filtrada através de diatomaeeous de terra, os corpos sólidos lavados com uma solução 6:3:1 clorofórmío/metanolftidroxido de amônia concentrado e o filtrado conccwÉrado para proporcionar cru 4-amtno-f(2-nictil-l,23,44ctrazol-5il)metilenoxÍJbenzeno, o qual foi purificado por cromatografia “fiaslt” (95:5 clorofórmio/metanol): lH NMR (300 MHz, DMSO-í/0) 5 6.80 (br s, 2H), 6.75 (d, J- 9.0 Hz, 211), 6.50 (d. ,/-9,0 Hz., 2H), 5.17 (s, 2H), 437 (s, 3H>. ..
6.238 2-htoxicarbonil-5-atninoindolo (R.926611)
Da mesma forma da preparação de etil 4-aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 2-etoxicarbonil-5-nitroindolo produziu 2-etoxicarbontl-5aminoindol. LCMS: tempo de ret.: 13.44 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 205
162 '« *' »« * *'»« » · * β «ί ϊ« * » •· # « «« # * * * · ♦ **·* «>« » V I » * * · «* * « * · β »« « * ♦· * «» *· «#' /A (ΜίΓ).
6,239 5’[(4-Aminofenüxi)metíl]-3-fcniI-1,2,4-oaxadiazole
Figure BRPI0307355B1_D0148
Preparação de 5-[4-(Nitrofenoxi)metil]-3-fenií-lt2,4oxadiazolo
4-Nitrofenol (0.36 g, 2.56 mmol), 5-(doromctil>3-fenii-1,2,4oxadiazolo (0.5 g, 2.56 mmol) e K^CO, anidra (0.39 g. 2.82 mmol) foram dissolvidos em aectona anidra (20 mL) e esquentada para refluxar por 12 h. A mistura da reação foi resfriada e o solvente foi removido por vácuo. O corpo sólido cru formado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer 5-((4-nitrofenoxi)metilJ-3-feníl-l,2,4-oxadiazolo (0,70 g, 92%). H NMR (CDCIj i: Ô 8.25 (d, 2H, > O Hz). 8.08 (dd, 211, > 8.2 Hz), 7,52-7.49 (m, 311), 7.13 (d, 2H, > 8.8 Hz). 5.45 (s, 2H).
Prepararão de 5-[(4-Aminolenoxi)metill-3-fenii-l,2,4oxadiaaolo
O 5’L(4-nitrofenoxí)metil]-3-fenil-l,2,4-oxadiazolo (0.5 g»
l.68 mmol) foi dissolvido era raetanohmetilenodoreto (1:1) (120 ml.). A solução aquosa de (15 mL) de sódio hidrosulfito (O.SSg. 5.05 mmol) e K3CC)3 (0.70g, 5.06 mmol ) foi adicionada em gotas sob nitrogênio por 10 min. Os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente. Após o uso do material de partida, a mistura da reação foi concentrada, diluída com água atè a formação de cantada homogênea. A camada aquosa foi extraída várias vezes com etilacetato e cloreto de metileno. As camadas orgânicas turvas foram
163 *;*<** «'»* ** «·»·**♦»»··« ί ί ί Λ** * * ** * * · ί * · * * * ··* »·<
* · * * ·* * « » ν « •ί**. ** *· * * * ·· « » »·* ♦» «» «.« » Λ·» »φ «**» combinadas, secadas com Na;SO4 anidra c concentrada. A purificação por cromatografia ero sílica gel do corpo sólido concentrado forneceu 5-((4ammofenoxí)metil]-3-fcníl-b2,4-oxadiazolo (O,23g, 51%). 5H NMR (CDClj); δ 8,11 (m, 2H). 7.52-7.46 (m, 3H)t 6,87 (d, 2H, 8.8 Hz), 6.64 (ct 2H, J5 8.8 Hz). 5,26 (s. 2H), 3.49 (br s, 2H).
WeparaçSo de 5-((4-Nitrofcnoxi)meril]-3-metibb2,4oxadiazolo
A mistura de 4-nilrofcnoxí ácido acético (2,25 g, 11 4 mmol), acetamídaoxima, hidrocloreto de trietilamina (3.85g, 27.62 mmol), EDCI.HCI <437g» 22.79 nael) e doepopífcrilaoaÍBs (XOg, 57,40 bbb©I) «b TRJP anidra (250 ml) foi refluxada por 18b. A mistura da reação não homogênea de cor marrom foi esfriada coro água c extraída coro EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram sucessívamente com NaHCOj aquoso, salmoura e secado sobre Na>SO4 anidra. A remoção de solvente e pwiffcaçl© por cromatografia forneceu 5-((4-nitrofcnoxi)metil3-3-metil-b2,4-oxadiazolo (1.62 g» « %). '11NMB (CDCb)í S 8.24 « 2H, 3» 8.8 H< 7.M (d, 2H, > 8.8 Ii< 5,36 (s,2¾ 2,44 φ» 3B).
Preparaçlo de 5-[(4-/\minofenoxi)roeri])-3-mctil-b2,4(Kadiazate
Da mesma forma da preparação de 5-b4'aroinofcnoxi)meti!b
3-fenibl,2.4-oxadiazol, 5-t4-nitTofcnoxímatil)-3-meril-l 3.4-oxadiazolo foi reagido cora solução aquosa de hidrosulfíto dc sódio e K/Oj para preparar 5((4-anunofenox)ymetil(-3-metil-b2,4-oxadÍazolo. 'H NMR (CDCb): 3 6.82 « 2H, 3= 8,8 Hb< 6.63 (d, 2H, > 8.8 Hat 5.15 ¢, 21¾ 338 0>r s, 2H)t 2,41 (s, 311),
6.2.40 Etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionalo PflJC/H·
Qíj» _
•78 ®C veOH
E tí 1 2 -me t i 1 -2-f 4 - ni tro feni 1 )pr opionato
ΙΟ *** « » « » «0 »000 0» *# * · ♦ »# * #0 0 00« ' 0 # 0 » »00 0·-*
Uaa Mio ée feeçSo seco prendido «ei etil 4nitroienilacetato (5.0 g, 23.89 mmol), iodometano (8.48 g, 3.72 mL, 59.74 mmol), lS-coroa-6 (1,57 g, 5.93 mmol) em THF seco (200 mL) foi resfriado a -78“C sob atmosfera de nitrogênio. Enquando o conteúdo estava sendo misturado, z-tíuOK (5.90 g. 52.57 mmol) foi adicionado cm porções. O precipitado resultante violeta foi mexido a 78°C por 2 horas e o conteúdo foi aquecido â temperatura ambiente. A reaçào foi mexida à temperatura ambiente por 6h. Neste momento, o eeofcaM© fcí aovanente resinado a 78T, uma outra porção de iodometano, í-BuOK e 18-coroa-6 foram aditíonadoe s«esswamaite e agitados I mesma temperatura por 2 ioras, À reaçào foi aquecida à temperatura ambiente c mexida de um dia para o outro. A reaçào foi resfriada com NH4C1 aquoso (75 mL) saturado, a mistura homogênea resultante extraída com éter (4 x 200 mL), secado sobre Na2SO4 anidra, e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia em colune <sm sílica gel co«» |%E#QAsAe«noe p» fornecer etil 2-n»etil-2-(4nitrofenil)propionau> como óleo amarelado pálido (2.58, 42%). Ή NMR (CDCIJ: δ 8.17 (d. 2H, J- 8.8 Hz), 7,49 (d, 2H, > 8,8 Hz), 4.12 (qt, 211. J= 7.0 llz). 1,60 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J- 7.0 Hz).
ltíl.2’(4’enBnofceil)-2-iBetí!propíoeeto
Da mesma forma da preparação dc etil 4-ammofenoxiacetato, a hidrogenizaçãn de etil 2-mctil 2’(4-mtrofenil)propionato forneceu etil-2-(4aininotenil}-2-metíípropionato, 'H NMR (CDCIj: δ 7,16 (d, 211, J~ 8.8 Hz). 6.63 (d, 2ϊI, J= 8,8 Hz), 4.09 (qt, 2H, 7.0 Hz). 3.62 (br s, 211), 1.52 (s, 6H),
1.17 (t, 3H. J= 7,0 Hz).
6,2.41 Andinas substituídas com metades 1,3,4-oxadiazolo
Figure BRPI0307355B1_D0149
Figure BRPI0307355B1_D0150
o ο
Ρΐίβοβ» CRjOIj ,—-χυ
Figure BRPI0307355B1_D0151
Figure BRPI0307355B1_D0152
Figure BRPI0307355B1_D0153
ΟγΟ^ΧΧκ((ι
N’l-(3-Clorobenzoil)-3-nitrobenzeno-l-carbohidra7Ída ft»
Figure BRPI0307355B1_D0154
e piridina (2 equivalentes) em CH;Cb a 0°C foi adicionada «ma solução CB2Cb de cloreto 3-niirobenzotl (1 equivalente) e agitada a 0C por 1 hora e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada e diluída com água, basifkada com NaHCO?, o corpo sólido foi filtrado, lavado ©oet água» eeeado e analisado para obter N* 1-(3eiorobenzoil)-3-nitrobenzeno-I-carbohidrazida. Ή NMR (DMSO-dó): β 10.99 ís, IH). 10.79 (s. IH), S.73 (bs. 111 i. 8.43 (bdd. IH, J= 1,2 e 8.1 Hz),
8.33 (bdd, U, J- 8,4 Hz). 7.95 ts, ÍH), 7.Γ (m, 2H), 7.67 (bdd, IH, J~ 1.2 e
8.1 Hz), 7,57 (t, IH, J- 7.8 11%; LCMS: pureza: 85%, MS ítnte): 320 <MH‘).
[2-(3-CIorofeniÍ)-l .3,4-oxadia/obS’il]-3-nítroben7eoo Unia suspensão de ΝΊ (3-clo!obenzoil)-3-nitroben7eno-lcarbohidrazida (0.321 gl em POCb (3 mL) foi agitada a 9ÜV por 24 h. A 15 solução transparente resultante for esfriada com água gelada, o corpo sólido obtido filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir [2-(3clorofenil)-L3,4-oxadiazol~5-dj-3-nitTobfnzeno, lí NMR (DMSO-d6): 8
86 (t, IH, fo 1.8 Hz). 8.59 (dt, 1IL b 1.8 e 8.4 Hz), 8.48 (m, 111), 8.25 ft IH, J- 1.8 Hz), 8.16 (dt, 11L fo 1.2 e 7.5 Hz), 7.93 (t. IH, .fo H.i Hz), 7.75 (m, 1H), 7.66 (t, 1II, > 7.5 Hz), LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 302 (MH ).
Redução de t2-(3-elorofeni!)-l,?,4-oxadiazob5-il]-3*** » *·· in * · • ♦ « * nitrobenzeno
A hidrogenização de [2-(3-clorofcnií)-l,3,4-oxadia2ol-5-íl]-3nitrobenzeno (0.2 g) usando 10% PdC (0.04 g) em MeOH (200 mL) a 15 psi por I hora produziu uma mistura de dois produtos» 3-amino-12-(3-elurofenii)5 l»3?4-oxadiazol-541jbenzeno e 3-anüno-(2-fenil-l,3,4-oxadiazoi-5-il)benzeno os quais foram separados por cromatografia em coluna sílica gel usando ahexanes depois n-heaaoe: 5-MBS BOAc com© »» sistema solvente, 3Amino-f2-(3-clorofenil)-l»3,4-oxãdsazol-5-íl]benzeno: Ή NMR (DMSO-dó): õ 8,08 (nu 2H), 7.64 (tn, 4H), 7.42 (m, IH). 7.10 (ra, IH); I.CMS: pureza;
82%; MS (m'e); 272 (MH ). 3-Amino-(2-femlM,3,4-oxadíazol-5-il)bcnzeno:
!« NMR. (DMSCM6): 1 «.13 (e, 1¾. 7J4 <» 5H), 7.» M IH), 06 (d< IH, J- 1.5 e 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%;MS (me); 238(Mlf).
N’i-( Rtoxí carbonilmeti 1 enoeabon il )-3~n i iTobenzeno-1 carbohidrazida
Da. eesma forma da. pepaaçlo de N*ft(3-dorob€naMl)-3mtrobeMio-l-eAbUAazjda, * iwfoio de cloeto 3-râtrebeewtl coe etuxicarbonilmetilenoeíírboludrazida prodwzin ΝΊ(ctoxicarbonilmetilenücaboni1)-3-nitrobenzeno-l-carbohidrazida. NMR (CDíOD): δ 8,74 (m, IH), 8.44 (dd, IH. 1.8 e 8.1 Hz), 8.25 (bd. IH, J- 8.4
Hz), 7.76 (t, HL ft 8.4 Hz), 4.22 (q, 2H,.ft 6.9 Hz). 3.44 (bs. 2H), 1.29 ft 3H, ft 6.8 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (me): 296 (MH).
(2-(Etoxicarbonilmetileno)-L3.4-oxadiazol-5-i11-3aàrobewn©
Da mesma forma da preparação dc |2-(3-clorofcnil) 1,3,425 oxadiazol-5-il]-3-nttrobcnzeno a «açlo de K3C13 coe. N‘l(etoxicarbonilmetílenocaboiutfiJ-nitrobenzeno-1 -carbohidrazida produziu (2(eioxicarbomlmcfiltíni))-L3,4-oxadiazo]-5-il)-3-nitrobenzeno. 'H NMR (CDClj): õ 8.88 (t. IH. J- 1.8 Hz), 8.42 <m, 211), 7.74 (t. 111, ft 7.5 Hz), 4.27 (q, 2Í1, J-- 7.2 Hz). 4.08 ís, 2H), OI ft 3H, ft 7.2 Hz); LCMS: pureza; 95%,;
1«7 #· ** **·**** ♦· *·»>***#<#* #««« ♦ * * * * * * < * «
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MS (m/e): 278 (MFf).
6.2.42 Síntese metüxiearhonU)benzofuran de (+)-5-Amino-(2,3-dibidro-2/W ,,o>
coou
—.o ·pai.»PS»e*pae !Mí;3Qí,MgCH 3 -as «WMe
2-Metoxiearboní1-5-nitrobenzofuran
Λ mistura de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano (2.0 g), MeOH (10 mL) e HiSCL concentrado (2,1 ml.) foi esquentada num tubo de ensaio selado a 60°C por 3 h. Com o resfriamento à temperatura ambiente, ela foi esfriada com água gelada c cutdadosamente basificada com adição de NaHCO?. O corpo sólido obddo foi filtrado, lavado com água, secado c analisado para produzir 2-ineto\iearbonil-5-nitrobenzofurano, H NMR (CDCh): δ 8.66 « IH, > 2,4 Hz), 8,36 (dd, IH, W 2.4 e 9.6 Hz), 7.71 (d, IH, > 9.3 llz), 7.65 (s, IH), 4.01 (s, 3H); LCMS’ pureza: 97%; MS (m e); 222 (ΜΗ).
(±}-5-Anüno-í2.3-dihidro’2-metoxicarbonil)benzoiuran
Uma suspensão de 2-metoxicarbonii-5-nitrobenzofurano (2.0 g). 10% Pd/C (2.0 g), Na^SCL (2,0 g) em MeOH (500 mL) fot hidrogenizado a 55 psí por 3 dias. A sebçfc teeSarte fel filtrada co» ra chotumço de edite, eonceottada e cwsoiatogrifMa ttsaad© n-bexanos <depois 10%, 20% RQAc/n-hexatws pata produàr (+)-5-enH»-p,3-dÍbidro-2metoxiearbonil)benzofurano. H NMR (CDCL): Ó 6.69 (d, IH, J~ 8.1 Hz), 6.56 (d, 111,)-1.2 Hz), 6.48 (dd, IH. J- 1.8 c 7.5 Hz), 5.14 (dd, IH. J 6,6 e
7.2 Hz), 3.79 fs, 3ΙΪ), 3.47 (dd, IH. J- 10.5 e 10.8 Hz). 3.26 (dd. IH, > 7.2 e 6.6 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS <m'e); 194 (ΜΙΠ.
6.2.43 3-( 1 -Ris(etoxíearbonil)etoxi)am1ina
Preparação de Dtetil 2-metíl-2-(3-ni!rofenoxi)rnalonato
Dietil 2-bromo-2-meiilmalonato (1,0 g, 3.95 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de fluoreto de potássio (0.5? g, 9.8 mmol) em DMF seco (5 mL). Após mexer por 20 «ia à tempeotent
168 ··*» ·!·.·%···?,»*, ··«:·*··«·»*»;-·» * * * * » · * * * » *9* ·#* ♦ «»£ ««W» « ê * t .:,·*.·*„··„· : ·..·♦„· „· ambiente, 3-nitrofenol (0.55 g, 3,95 mmol) foi adicionado, A mistura resultante foi agitada a 60°C por 6 h, resfriada à temperatura ambiente» diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 200 mL). A camada orgânica foi lavada com IN NaOH aquoso (2 X 75 mL). secada sobre NfcSO-j anidra, filtrada e evaporada cm vácuo para fornecer dietil 2-rnetíL2-(3nítrofenoxi)nia!onato (0.89 g. 80%). ’H NMR (CDCb): Ô 7,92 (dd, IH, J = 2.3 e 8.2 Hz), 7,82 (t, IH, J - 2.3 Hz), 7,41 (t: 1H. J = 8,2 Hz), 7.30 (dd, IH. J = 2.3 e 8.2 Hz)» 4.28 (qt, 4H, J - 7.0 Hz). 1.81 (s, 311), 1.26 (t, 6H» J = 7.0 Hz).
Preparação dc 3-[l-Bis(ctoxicarbonil)etoxi]anilina
Dietil 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato (0.75 g, 2.40 mmol) foi dissolvido em tolueno: etanol (LI. 100 mL), transferido para um frasco sacudidor comendo PcVC (0.15 g) e Xa?S()4 anidra (5,0 g) na atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi tratada com hidrogênio (30 psi) até o desaparecimento de dietil 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato (2 h). Λ mistura foi filtrada através de edite, coberta coro Na-SCb anidra, seguida pela lavagem do cnchtmcnto de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo para fornecer 3-1 l-bís(etoxicarbonit)etoxi]anilina em rendimento quantitativo, '11 NMR (CDCls): δ 6.98 (t, IH, .1 ~ 8.2 Hz), 6.376.2S (m, 3i I), 4.26 (qt, 411, i ~ 7.0 llz), 3.65 (br s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (t,
6,2,44 Preparação ^niefooearboníl-fitian de
4-(4-aminofenuximatíl)-2-
Figure BRPI0307355B1_D0155
Preparação de 4-f4-nittofcnoximatirj-2-nietoxicarboni!-furan 3-Nitrofenol (1.0 g, 7,19 mmol)» metil 5-(clorometil)-2-furoato (1.38 g, 7.90 mmol) e K:CO3 anidra (1.19 g, 8,60 mmol) em acetona (30 mL)
169 ♦
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• β ***♦ ««»· ·*****>· »··· * ί Λ * * * * ** '· * * «Ι « #* %**.**·* * «Β « « # > « « « * & £ « »· ·* »< « >* ** ίβ foram refluxatlos por 8 h. A mistura da reação foi resfriada e diluída com água. O corpo sólido resultante de cor branca foi filtrado, lavado com água e secado a ar de um dia para o outro para produzir 1.81 g (90%) do produto desejado. *H NMR (CDCL); 5 7.86 (dd, 1H, J - 2.3 e 8,2 Hz). 7,80 (t. 1H, J =
2,3 Hz), 7.45 (t. UI, J - 8.2 Hz), 7,27 (dd, IH, J - 2.3 e 8,2 Hz). 7.17 (fo 1H, J =- 3.5 Hz), 6.58 {d, 1H, J - 3.5 Hz), 5.13 (sf 2H), 3.90 (s, 3H).
WeparaçSo de 4-(4-aminofeno.\iniatil)-2-metoxicarbonilftarano
De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2-(3nitrolcnoxijmalonato,. 4-{4-nitrofenoximatil )-2-metoxicarbonil-fiirano foi reduzido para fornecer 4-{4-aminofenoxiroan1)-2-metoxicarbontl-furana. lH NMR (CDCb): δ 7,15 (d, UI, J = 3.5 Hz). 7.05 (t. 1H. J = 8,2 Hz), 6.50 (d, UI, J - 3.5 Hz), 6.37-6.27 (m. 311), 5,01 (s, 2H), 3.89 (s. 3H).
6.2.45 Preparação de 6-amino-l(metoxicitrbonil)metiHndazoline
Figure BRPI0307355B1_D0156
Preparação de 1 -(metoxiearboníDmchl-6-nitroindazobne Para uma solução dc 6-nítrotndazoline (2.0 g, 12.25 mmol) em
DMF seco foi adicionado K3CO; anidra (1.84 g, 13.31 mmol) e metil 2bromoacetato (2.04 g, 13.33 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 b. A mistura da reação foi esfriada com água e o corpo sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com excesso de água e secado com ar. O corpo sólido coletado de cor amarela foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, usando sistema de solvente em
773
170 #·»·* * i » !
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* «» *«*·**···##**♦;*># * * · · * · * “ - » » ##e gradiente para fornecer dois produtos. O produto desejado (! .12 g, 41%) com alto valor de Rf no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados.
De forma análoga â redução de dielil 2-metil-2-(3tiitrofenoxiimalonato, l-(Metoxiearbonii)meti!-6-nÍtro-indazolÍTie foi reduzido para fornecer 6-ainino-Hinetoxicarbonil)metilindazolme. Ή NMR (CDCfi): 8 7,73 (d, IH: J -= 1.1 Hz), 7,35 (d. 1H, J - 8,2 ílz). 6.49 (dd3 1HJ= 1.8 c 8.8 H< 6.39 (s„ llífi 5.34 (br s, 21¾ 5.11 (s, 2H), 3.« (s,»),
Preparaçào dc 1 -(metoxicarbonil} metil-S -nitroindazoline
Da mesma forma da preparação de l-(meíoxicarboni1)meiii-6nitroindazoline, l-(metoxicarbonil)metifi5-nitroindazoline foi preparado por alquilação de S-nitroindazoíine com metil 2-bromoacctato em presença de K?CCfi. O produto desejado (1,34 g, 46%) com alto valor de R, no TLC em 30% BtQAc: hexanos feam coletados por purificação cramatográfiea em coluna de sílica gel. !H NMR (CDCfi): δ 8,75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.30 (dd, IH, J ~ 2.3 e 8.2 Hz), 8.26 (s, IH), 7.40 (d, llfi 3 = 8.2 Hz), 5.22 (s, 2Η), 3.78 (s, 3Hl,
Preparação de 5 -amino -l-(tnetoxicarbinuT) mctilindazolme
De fbona análoga i redução de dietil nitrofenoxfimalonato, ITMetoxicarbonihmetil-S-nitro-mdazoline foi reduzido para fornecer 5-amino-l-(metoxicarbonil)metitÍndazolinc. 'HNMR (CDCfi): δ 7.84 (d, 1H, J - 2.3 Hz). 7.15 (d. 1H. J - 8.8 Hz), 6.95 (d, IH, J- 2.3 Hz). 6.88 (dd, 111, J - 23 e 8.8 1 Iz), 5.09 (s, 2H), 3.73 (s, 311).
Preparação dc 1- (2-etoxicarboniletil>6 -nitroindazoline
Da mesma forma da preparação de l-(metoxicarboníl)metil-6nitroindazoline, l-Cetoxicarboniljetil-ó-nitroindazoline foi preparado por alquilação de 6-nitroindazoline com etil 3-bromopropionato em presença <fc KjCO,. O produto desejado {58%) com alto valor de Λ. no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação cromatogrâftca em coluna de sílica gd. lH NMR (CDCfi): δ 8.49 (s. lH),S,12(s, IH), 8.01 (dd, llfij =
171
Figure BRPI0307355B1_D0157
Figure BRPI0307355B1_D0158
Preparação de 6-amino-l-(2 -etoxicarbonilctil) indazolinc De fama aolpga à redução de dietil 2-nirtil-2-{3nitrofenoxi)maíonato, í-(2-eto.\ácarbonileritbó-nitroíndazoIine foi reduzido para fornecer 6-aniÍno~1-(2-etofocarbonitail)mdazoline. !H NMR (CDCl·,): 8 7.81 (s, IH), 7.46 (d, IH, J-8.8 Hz), 6.60 (apps, IH). 6.55 (dd. 111,1-2.3« 8.8 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 7.0 Hz). 4,11 (qt, 2H; J = 7.0 Hz), 3.52 (br s, 2H). 2.91 U, 2H.J-7.O Hz), 1.18 (t, 311J - 7.0 Hz).
Preparação de 1-(2-etoxicarboniletil)-5-nítroÍndazoline Da mesma forma da preparação de l-(irjctoxicarbonil)metíl-5aiteoetdaznline» l-(etoxícarbonil)ctil-5-nitroindazoiine fci preparado por alquilação de 5-nttreíndazolme com etil 3-bromopropionato cm presença de KjíCQj. O podai» desejado (43%) coe alto valor de Ift» TEC «a 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação cromatognífica cm coluna de sílica gel. Ή NMR iCDCb): õ 830 (d, III, J = 1.7 Hz). S.27 (dd. IH, J =
2.3 e 8,8 ífa), 8.» « 3 1.7 Hz), 7.59 <d» IH» J - 8,8 4.70 (t, 2H,!
- 6.4 Hz), 4.07 (flt, 2B, J = 7.0 Hz), 3.01 (t, 2B, J - 6.4 1,16 g 3H» J =
7.0 Hz).
Figure BRPI0307355B1_D0159
De forma análoga à redução de dietil 2-meti 1-2-(3-
Figure BRPI0307355B1_D0160
7.78 (s, IH), 7.30 (d, 111, J - 8.8 Hz), 6.91 (d. IH, 1 = 2.3 Hz). 6.87 (dd, 111, J - 2.3 e 8.8 Hz), 4,59 (t, 21 í, 1 - 6.4 Hz), 4.08 (qt, 2H» I - 7.0 Hz), 3.02 (br s, 2H), 2.92 (t, 2H, 1 - 7.0 Hz). 1.16 <t. 3H, J = 7,0 Hz).
Figure BRPI0307355B1_D0161
mfciçio de dietil 2-iwtfl-2-(3®·*
172
...... i% foi reduzido para fornecer 5-anuno-2-metilindazoiine. JH NMR (CDClj): 6 7.61 (s, IH), 7.53 « IH, J = 8.8 Hz), 6,81 (dd, IH, J - 2.3 e 8.8 Hz), 6,75 (d.
111, J - 23 Hz), 4,13 <s, 3H), 3,85 (br s, 2H).
0,46 ftepasfio de metil 3-mctoxi-4-[(6-nitroindazoM-
Figure BRPI0307355B1_D0162
Da mesma forma da preparação de l-(mctoxicarbonif)metil-6nitro-indazoline, metil 3-metoxi-4-((6-mtroindazol-l-ií)metil]ben7£}ato foi preparado por alquilação de 6-nitroindazoIine com metil (4-bromometil)-3metoxibenzoafo em presença dc fCCO?. O produto desejado (48%) com alto valor de Λ,-ηο TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação eromatográfiea em coluna de sílica gel. ‘H NMR (CPCR): õ 8.50 (d, IH, J =
1.7 Hz), 8.14 (s, IH), 8.00 (dd, IH, J ~ 1.8 e 8.8 Hz), 7.82 (d, 111, J - 8.8 Hz), 7,56 (s, ÍH), 7.54 (d, Ul, J = 1.8 Hz), 7,07 (d, IH, J - 8.2 Hz), 5,70 (s, 2H), 3.96 (s, 3Π), 3.88 (s, 3H). Ltnv R,· : Metil 3-tnetox»-4-l(6-nitroindazol-2íllmetiljbenzoato: 1II NMR (CDCh): δ 8.68 (br s. 1Π), 8.07 (s, Π1), 7.86 (dd, ÍH. J - 1.8 e 9.0 Hz), 752 (d, IH, J - 9.0 Hz), 7,61 (d. 111, J - 7.7 Hz), 7,58 (s. IH), 7.19 (d, IH, J - 7.7 Hz), 5.69 (s. 2fí), 3.93 (s, 3H). 3.90 (s, 3H).
Preparação de Metil 4-[(6-aminoindazoM-il)metil] benzoato
De forma análoga 4 redução de dietil 2-mctíl-2-(3nitrufenoxilmulonato, metil 3-metoxi-44(6’niíroíndazoí-l~il)nwtil]bcnzoatü foi reduzido para fornecer metil 4-f(6-aminoindazol-I-il5melil]bejuoutü. ’H NMR (CDClj); δ 7.88 (s, iH), 7.53 (d, )IU~ 8.8 Hz), 7.51 {d, IH, J - 8.8 Ik), 7.50 (d, IH, J - 1.7 Hz). 6.67 (d, IH, 3 - 8.8 Hz), 6.56 (dd, IH, 3 - 1 7 e
8.8 Hz), 6.45 (d, ÍH, I - 1.2 Hz). 5.50 (s, 211), 3.94 (s, 3H>, 3.87 (s, 311), 3,79
Figure BRPI0307355B1_D0163
173 φ < **·* * *
*»« >* * * <
» *
A » .
» # ««» »* «4« »»«
ί.
(brs, 211),
Preparação de Metil 4-[(6-aminomdazoI-2-il)jnetil] benzoato De fcoBB aallega à wdafSo de dietil 2-n»etil-2-<3nitrofenoxi)malonato, metil 3-metoxi-4-[(6-nitroíndazoI-2-il)metiIlbem:oato foi reduzido para fornecer metil 4-[(6-amtnoindazoi-2-il)metíl]benzoato, lH NMR (CDCh): 8 7.78 (s. IH), 7.56-7.53 (m. 2H). 7.43 (d, IR J - 8.8 Hz), 6.98 (d, 111, J - S.2 Hz), 6.81 (app a. Hl), 6.5S (dd, 111, J - 1,8 e S.S Hz),
5,53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
<2.47 Pwpa«çi® de toluilsulfonamidoearboxi)benzil]mdazoline °^Q0‘ 0-v ?** ’Ό~ we *...................
6-amino-l -f2-rnetoxi-4-(o1»ΙυίΒ·»^·ι(ΙΙ»«Ηίβί «<Χ'~
4»iSb
PsfíC
H»
JRtZÍi*
ΙΟΟΛίΚ MtüOb 'cfoí ;o
Preparação Λ 6-BÍt»“l-p-ejefc«t-4-(pto lu t Isu l fonami doe arbox i) benzí I (indazoline
A hidrólise de éster de metil 3-metoxi-4-((6-nitroindazol-l-
Figure BRPI0307355B1_D0164
ií)iBettl^eBzoafo em presença «te LiORRO produziu o ácido correspondente. O ácido (i .65 g, 5.04 mmol) assim formado foi convertido ao etareto de áoidto pela nsaçSo coe SOCI2 <3.68 mL» 50.45 mino!) à ten^eratm de -refluxo por 5 h. À nristwa. da reação foi mftfoáa i temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ao concentrado de cloreto de ácido dissolvido em
CRC1» seco (75 ml.), o-ioluilben/enosulfonamida (0.95 g, 5.54 mmol) e 4(dimetilaminü)-piridína <0,67 g» 5.54 mmol) foram adicionades sucessivamcnte à temperatura ambiente e agitados por 12 h. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida eoi BOÀe <70® mL) e tratada sucessivamente com 2 N HCI (2 X 100 mL), água (150 mL) e salmoura (100 mL). O trabalho usual c a purificação por cromatografia em coluna de sílica
174
Figure BRPI0307355B1_D0165
gel forneceram o produto (1.57 g, 64%). *H NMR (DMSO-df,): õ 8.75 (s, 1H)„ 8.31 (s, 1H). 8.00 (d, IH, J = 8.8 fiz), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.50 (d, 1HJ = 1.2 Hz). 7.46-727 (m. 4H), 6.92 (d. IH, J - 7.6 Hz), 5.76 (s, 2H), 3.81 fs, 3H). 2,54(8»»).
Frepaaçlo <-a«Bno~l -p-metoxí-4-(otohiilsu1fonamidocarboxi)henzil)indazoline
De forma análoga à redução dc dsetil 2-metil-2-(3niíwfea®x^Í)ealonaío» fi-núro-1 -(2-nietoxi-4-(o-íoluilsulfonamidücarboxi) benziljmdazolme foi reduzido para fornecer 6-amino-l-(2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarhoxijbenziljindazoiine. ‘>1 NMR (CDCh): δ 7.96 (dd, IH, J = 12 e 8.2 Hz), 7.76 (s, IH), 7,51 (d. IH. J = 1.2 Hz), 7.49-7,44 (m, UI). 727 (d, 2H, 3 = S.S Hz), 724-7.32 (m. IH). 720 (d. IH, J - 8.8 Hz), 6,51-6.47 (m, 2H). 6.35 |s, )H), 5.55 (s, 2H), 3.89 (s, 311), 2.54 (s, 3Π).
WeparaçSo de metil S-njetocM-KS^-nitminAízoM· il)metil]benzoato
Da mesma forma da preparação de metil 3-metoxi-4-[(6nítroíndazoJ-ftil)wtiObenzeate, «etil 3-«ΐοχί-4-|65-ηί®οϊη<1βζ®»·> íl)rnetií]bcnzoato foi preparado por alquilação de 5-nítoindazoline com metil (4-brcmomeuI )-3-metoxibCTizoato em presença ie KjOGb, O produto desejado (47%) com alto valor de no TJ..C em 30% EtOAc: hexanos como doentes foram coletados por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel *H NMR (CDCh): § 8.73 « I H, J - 1.8 Ife),8.20.22 fc», 2H), 726 (s, 1H), 7.54 (dd, IHJ = 1,8 e S.2 Hz). 7.49 (d, 1HJ - 9,4 Hz), 6.98 (d, IH, J =
8.2 Ife), 5.66 (s, 2H), 3.91 (s, 3Π), 3.89 (s, 3H). Low Rf: Metil 3-mctoxi-4f<5-nitroindazol-2-il)metillbcnzoato.
'ftepetaçfc»
Figure BRPI0307355B1_D0166
toluilsulfonamidocarboxi)benzíl]indazotine
Da mesma forma da preparação de 6-nitiO-l -(2-mctoxi-4-(o
Figure BRPI0307355B1_D0167
5-eítro-1 -p-mstexM-fc175
Figure BRPI0307355B1_D0168
toluilsulfonamídoearboxi)ben2Í]]indazolme foi preparado from metil 3metoxi-4-((5-nitroindazol-l-iI)metíl]benzoato. *H NMR (DMSO-de): 0 8,81 (d, IH, J - 2.3 Hz), 8.39 (s, IH), 8.21 (dd, IH. J - 1.8 e 8.8 Hz), 7.87 (dd, 2H, j - 3.6 e 8.8 Hz), 7.48 (d, UI, J - 3.2 Hz), 739 (dd, IH, J - 1.2 e 8.2 Hz), 7.33-7.i5 (m, 3H), 6.85 (d, IH. J - 8.2 Hz), 5.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s.
Figure BRPI0307355B1_D0169
5-amino-1 -[2-metoxi -4-( 0-tolu i 1Da mesma forma da preparação de 6-aniino-l-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonaínidocarboxijbenziljindazoline. 5-amín©-! -[2-metoxi -4-(otoluÍlsulfonamidocarboxiibenzilJindazolínc foi preparado por redução de 5nitro-1 -[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarbüxi)betizil]indazoline. NMR (DMSO-dd. δ 7.87 (dd, IH. J - 1,2 e 7.7 Hz), 733 (s. IH), 7.50 (s, 111), 7357.14 (m, SH), 6.78 (d, IH.J = 1.8 Hz). 6.75 (s, III), 6.53 (d, 11I, J = 8,2 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.S2 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
Figure BRPI0307355B1_D0170
Figure BRPI0307355B1_D0171
Figure BRPI0307355B1_D0172
Figure BRPI0307355B1_D0173
6.3Síntese de 2,4-pirimidinodianiina s sintetizadas a partir dos materiais de partida e intermediários acima e outros reagentes comereialmente disponíveis. As condições adequadas para sintetizar compostos de 2,4-pirimidinodiamina - N2.N4-bis-subsnnudo (“condições gerais de reação SNAr”; Reação de Substituição Nucleofilica Aromática ) são exemplificados com N2,N4-bis(4-ctoxifcnil)-2,4-pirimdinediamina (R926069) e N2,N4-bís(3-hidrüxifenil}-5-fluüro-2,4-pirimidinodiamtna * «*** ·*«*** **«» «··« **«»«·*·. • t /! * * ** * : ι %: : #* %···.·*% ·**»**»*·**.* * * ** ** * * »· ,»« β.Β (R92I218), As condições adequadas para sintetizar N2.N4-disubstituído-2,4piriindiaediãniina s assimétricas slo exemplificatlas por N4-(3,4eíilenodioxifenil>5-t1uora-N2-{3-hi<froxifcmI)-2,4-piriniidinodiarnina (R92Ó210).
6.3.1 N2.N4-Bis{4-etoxifenil)-2.4-pírimidtnodia]nina (R926069)
Para uma solução de 2,4-dirforopitímídsna (0.0 ! 5g, 0.1 mmol) cm EtOH (1 mL) foi adicionada 4-etoxianilina (0,034 g, 0.025 mmol) e aquecida num tubo cie ensaio selado a 7O-8O°C por 24h, Depois do resfriamento da reação, foi diluída com H2O <10 mL), acidificada com 2N HCl» o corpo síiido obtido i» filtrado», tarado eom Bj-G e secado p» produzir N2(N4-bis(4-ctoxifcnil)~2,4-pirimidinodiamma (R926069). ‘H NMR (CLhODs; S 7.63 (d, 1 Π), 7.45 (d, 2H), J- 9 Hz), 7,32 (d, 211. J~ 9.3 Hz), 6.95 « 2H, i: 6.9 Hz), 6,87 (d, 2H, > 8.7 Hz), 6.23 (d, I f!, J- 7,2 Hz), 4,04 (m, 4H), 1.38 (m. 6H); LCMS: tempo dc ret.: 25.91 min.: pureza: 99,5%; MS (nve): 351 (Mff).
6.3.2 N2,N4-BÍs(3-hidroxifcniH-5't1uoui-2»4pirimidinodiamina (R92121S)
A mistura dc 2.4-didoro-5-íluoropÍrimídina (0.0167 g, 0.1 mmol) e 3-eminofcwá <0.033 g» 0,3 mmol) em MeOH: HjO (1.8:0,2 .mL; v/v) fei agitada, num t»bo de enaío seiad® a MXFC p«t 241» (or S0 oC por 3 dias), resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (15 mL), acidificada com 2N HCl (pH >2). Feita a saturação com cloreto de sódio, foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidra» c o solvente foi removido, O resíduo resultante foi filtrado através de um chumaço de siiica gel (200-400 telas) usando CH>CL - >í > 10% MeOH em CHjCh para obter N2,N4-bis(3-hidroxífenil)-5-fluorü-2,4-pirimidinodiamina desejada (1921218). Se a escala da reação é grande o suficiente, o corpo sólido do produto resultante pode ser isolado por filtração. *H NMR (CDCId: δ 7.73 (d, '177
Figure BRPI0307355B1_D0174
IH. > 5.1 Ιίζ), 7.12-6,90 (m, 6H), 6,64 (dd. IH. > 1.8 e 8.1 Hz), 6.53 (dd, * UI, J— 1 2 e 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,12 min,; pureza: 100%: MS
- 313 ÍMHT|,
6.3.3 N2.N4-Bis(4-metoxifeniJ)-5-fluoro-2,45 pirimidinodiamina {R926017)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifcnil)5-fiuoro-2,4-pirimidinodiamhia » 2.4-dicloro-5-íluoropirimidina e 4metoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-metoxifentl)-5fluoro-2.4-pirimidinodiainina- H NMR (CD;OD): Ô 7,67 (d, III, > 4.8 Hz), φ 10 7.43 (d, 2H, > 9.3 Hz}» 7,67 (d. 2H. > 8.7 Hz), 6,87 (d, 211. > 9.6 Hz), 6.83 (d, 2Π, J= 8.7 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.81í.s, 3H); LCMS: tempo de reti: 22,53 min,; pureza: 100%; MS (m'e): 341 {MH~L
63.4 N2,N4-Bis(3-fluoro-4-trifluoromeiílfeni1)-5-fluoro-2,4’ pirimidinodiamina (R926018)
- 15 Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-hídroxifenil)5-fluoro-2,4-ptrimtdinodiamina , 2.4-dicloro-5-íluoropirímidina e 3-fluoro-4trífluorometilanilina foram reagidos pa« produzir N2,N4-bis(3-fittOK>-4trifluoromeiilfcnil)-5-íluoro-2,4-pinmídinodiamina. !H NMR (0X10: fí 8,01 (d, IH, > 3 Hz), 7.77 (m. 3H), 7.61 (dt, IH, > 4,2 e 3 Hz), 7.20 (ti IH, 8.7 • 20 Hz), 7.12(1, IH, > 9,3 ílz), 6.95 (s, lH).6.S2(s, IH); l9FNMR (0X10: 5 “
17505 <s, 31¾ -17517 (s, 3P), -17525 <s» P), -17537 <s, F), -4683S <s» IF);
LCMS: tempo de ret.: 32.39 min.; pureza: 95%, MS (ni'e): 453 (ΜΙΓ).
6.3,5 N2,N4-Bis( 3,4-tetrafluoroetilendioxifcnil )-5-(1 tioro2.4-pirinudinodiainina (R926037)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-íluoro-2,4-pirimidtnod»amina , 2,4-dieloro-5-fluoropirimidina e 3,4tetralluoroetilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4tetrafiuoroetilcnodioxiieml)-5-lluoro-2,4-pirimidinodianiina. ’ll NMR (CDCla): S 8.01 (d, IH» J= 3.0 Hz), 7,71 (d, IH, J- 2.4 Hz), 7.70 (IU, d» 1= pi «· *** >* £» »·#»·*♦* * * · * «» · te· * _* * **· >·*
Figure BRPI0307355B1_D0175
ΑΙΑ Hz), 7.18 (dd, 2H, J- 2.4 e 6 Hz). 7.07 (d. 2H, J- l.S Hz), 7.00 (IH, bs),
6,81 (d, UI, > 2,7 Hz); ’’F NMR (CDC1,): -26029 (sept, 8F), -46791 (s, C5F); LCMS: tempo de ret.: 38.20 min.; pureza: 858« MS (nVe): 541 (MR).
6.3.6 X2,N4-Bis(3-1rifluorometoxÍfen!l)-5-fluoro-2}4pirimidinodiamina (R926038)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeml)5-fluüro-2,4-pirimidinodiamina » 2,4-dicloro-5-fluüropirimidina © 3trifluorometoxianilina for» reagidos para produzir N2,N4-bis(3trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2.4-pirtmidinodiamina. !H NMR (CDClj): 6 8,03 (bd, IH), 7.62 (bs. 2H1 7.48 (bd, IH), 7,39 (t IR J= 8.1 Hz), 734 (rm 1H). 7.29 (t. 1 R te 7.5 Hz|, 7,01 <m, 211), 6.88 (m, 2H); WF NMR (CDCb): 16447 <s» 3F), -16459 (%, 3F1 -4673« <s» 1F); LCMS: terap© d© ret: 33.77 min.; pureza; 93%; MS (me): 449 (ΜΗ ).
6.3.7 N2,N4-Bis(4-eIoro-3-tnfluorometíIfenírF5-fluoro-2>4pirimidinodiamina (R926039)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-bidroxifenil)5-fluoro-2.4-pÍrimidmodiamina , 2.4-dicloro-5-fluüropirimídina e 4-eloro-3trifluorometilanilina foram reagidos para produzir X2,N4-bis(4-eloro-3triiluoromc(ílfcnilF5-fluora-2.4-pirimid!nodiamina. !H NMR fCDCl.0: fí 8.05 (te, SH). 7.89 (bd, III), 7.77 (dd. IR te 2.4 e 9 Hz). 7.65 (dd, 111. te 2,4 e
8,7 Hz), 7.49 (d, te 83 Hz), 7.40 (d. JR te 6,2 Hz), 7.03 (s, IH), 6.91 (s, III): !í,F NMR (CDCb): δ 17864 (s, 3F), -17894 (s, 3F), -46550 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 38.81 min.: pureza: 75%; MS (nve); 4S5 (MIC),
6.3.8 N2,N4-Bis(3-etoxifenil)-5-ÍIuoro-2,4· pirimidinodiamina (R926064)
Da mesma forma da preparação de X’2.N4-bís(3-hidroxifenil)5-fIuoro-2,4-pirimidÍnodtarnina „ 2.4-dieIoro-5-fluoropirímidina e 3etoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis('3-etoxifenil)-5-íluoro2,4-pirimidtnodiamina, lH NMR (CD?OD). ô 7.96 (IR d, te 4,8 Hz), 7,22 *·** 4 i Ϊ ' ,. ϊ ϊ »*·* · »»
179 · : -.,-·./·..
(m, 6Η), 7.07 (t, 1Η, > 1,8 Hz), 6.95 (dt, IH, J- 1.2 e 7,2 Hz), 6.77 (m. 2H), 3.88 (q, 411, J= 63 Hz), 133 (two t, ÓH. J- 63 Hz); ;,F NMR (CDCh): 46175; LCMS: tempo de ret: 26.86 min.; pureza: 97%; MS (mte): 369 (MH~).
6.3.9 N2.N4-Bis(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-fIiioro-2,4pirimidinodiamina (R926339)
De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-íluoro-2,4pirimidinodiatnina , 2,4-dic1otO-5-fluüropirimidina c 3-hidroxt-4eetoxílaafflna fesaot reagidos para produzir N2,N4-bis(3-hidroxi-4metoxifeníí)-5-fluoro -2,4-ptrinijdfnodiamína, Ή NMR (CDjOD): δ 7,82 (d, IH J~4 Hz), 7.18 (m, 211), 6.95 im, 2H); 6,83 (m. 211) 3.93 ($, 611); LCMS: tempo de rei.: 16.63 min.; pureza; 97 %; MS ínre): 373 (MH’ j,
6.3.10 N2.N4-Ris(4-etoxicarbonilamino-3-hidroxifeml)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamtna (R92634O) üe forma análoga a N2.N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2.4pirintidinodiamtna , 2.4-dktoro-5-fluoropirimídina e 4-efoxicarbonilamino-3hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-ctoxicarbonitaTnino3-hídroxifenil)-5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina. ’ll NMR (CDjGD); fi 7.86 (d, 1H > 4 Hz). 7.67 {m. 2H)f 7.20 (dd. 1H, > S Hz, > 43 Hz), 7.13 (d. IH). 6.90 (ra, 2HX 42<m, 4H), 1.32 (m, Oft LCMS: tempo de tefo 20.92 mb; pureza: 98 %; MS (m e): 48? (Mlf).
6.3.11 N2,N4-Bis(-3-hidroxi-4-metilfeml)-5-fluoro-2,4ptrimtdinoíliamina diamina IR926341)
De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fl«oro-2,4pirímidinodiamina , 2,4-díeloro-5’fluoropirirnidina e 3-hidroxi-4-metilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(-3-hidroxi-4-metilfenil)-5’fluoro-2,4pirimidinodiamina. '11 NMR (CD.OD): õ 383 (d, 1H J~ 4 Hz). 7 11 (m, 4H),
6.81 (τη, 2H), 2.19 (m, 6H): LCMS: tempo de ret; 20.69 min.; pureza; 98 %; MS (nv'e): 341 (MH% **** «.« *«»· ««*«
180
63,12 N2,N4-Bísf4-(2-metoxienlenoxi)femI]-5-fluoro-2.4pirimidinodiatnina (R926342)
De fonna análoga a N7sNM-bis(3foidroxifenil)-5-fluorü-2.4pirimidinodiamina » IJ-dicloro-S-fluoropininMlBa € 4-(2metoxietíloxijaniltna foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(2metoxietilenoxi)fenill-5-0uoro-2,4-pirimidinodiamma, ’H NMR (CD30D): Ô 7,89 (d, IH > 4 Hz), 7.54 ídd. 2H, J- 6.8 e 2.7 Hz). 758 (dd, 2H, J- 6,8 e
2.7 Hz). 6.87 (dd, 2H, > 6.8 e 2,7 Hz), 6.S2 (dd, 2H, J= 6.8 e 2.7 Hz) 4.6 (m, 4H), 4.11 fm, 4H), 3.35 (m, óH); LCMS; lempo de ret: 21.76 mín.; pureza: 97 %; MS (rate); 429 (ΜΗΓ).
6.3.13 N2,N4-Bis(dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4pírimídínodíamina diamina (R909237)
De forma análoga a N2,N4fois(3-hidroxifenil)-5-íluorO'2,4pirimidinodiamina , 2.4-dicloro-5-fluoropirimidina © 5«amíno-2f3dihídrobenzofurano faaoi «agidos pata produzir M2,NMbis(dihidrobenzofuran-5-il|-5-íluoro-2,4-pirimidÍnodiamina (Banana, ’fi NMR (CPjQDJí Í 7.» « IH J- 4 X22 << 4HJ» <81 (β, 2HX 4,55 <e»
4H), 3.22 (m, 4H); LCMS: tempo de ret,: 23.80 min.: pureza: 98 %; MS (Bifo): 43« (MH).
6.3.14 N2,N4 -Bis{ 3-me toxifeni 1)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R926065)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-bidroxifenil)5-flBoro»-2^-priaediaodianjiaa. , 2,4-didoro-5«fluan>pirimidina e 3metoxíanilína foram reagidos para produzir NX^-bisíS-metoxifeníO-Sfluoro-254-pírimidinodíanúna. H NMR (CDjOD): δ 7,96 (d, IH, > 5.4 Hz),
7.24 (m, 6H), 7.06 (t, IH, J- 2.4 Hz), 7.00 (dt. IH, fo 1.2 Hz). 6.79 (m, 111), 3.72 (s, 31I), 3.70 (s, 311); ”F NMR (CDjOD): $ - 46112; LCMS: tempo de ret: 23.46 min,; pureza; 99%; MS (m e): 341 (MH).
6.3.15 N2,N4-Bis[4-(N,NMimetilamino)fenil|-5-fluoro-2t4181 .*·* « *ί*-,*·.***?*** ****····«·«···· • » » ♦ # * s * *» « ··’ ί ί * * * * * « ·*· «»· ** ♦ * · * Φ * ♦ « » » * » «« # « ®« * « * »·* »♦ *> *» , ## pirimídinodtamína (R926086)
Da mesma forma da preparação de N2»N4-bis(3-hitiro.xifenil)5-lluorO’2f4-pirimidinodiatnina » 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina e 4-N,Ndimetilanilina foram reagidos p«a pwAizír N2,N4-bi8Í4-(N»Ndimetilarmno)fen!lJ-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamína. ’H NMR (CDClj): δ
7.84 (d, IH» J- 3,6 Hz), 7.43 (d, 2H, > 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.25 (s, IH), 6,73 (m, 411), 6.55 (s, 111), 2.95 (s, 6H), 2.90 (s, OH); F NMR (CDClj); - 47770: LCMS: tempo de ret,: 12,48 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 367 (MIC).
6,3,16 N2fN4-Bis (3,4- etilenodioxifeníl)-5 -fleoro-2,4pirimidinodíamina (R926109)
Da «sen» fama» da preperaçfe de N2^4-bbP-t»di»ífenfl)5-fluorü-2,4-pírimidtnodiamjna » 2,4-didoro-5-fluoropirimidina e 3,4etilenodioxianilina fiem i«gM« p«a produzir N2,N4-bis(3,4etilenodioxifenih-5-fluoro-2.4-pirimidinodtamína. 'H NMR (CDClj): δ 7.S8 « IH, J- 3,6 Hz), 7.23 (d. 3H. > 2.3 fiz). 7.15 (d, IH. .1- 2.4 Hz), 7.00 (dd, IH. J- 3 e 8.1 Hz), 6.98 (dd, 111, > 3 e 8 Hz)f 6.83 (d, Ui, J-8.7 Hz), 6.81 « IH, 3= 8.7 Hz), 6.7(s, 111), 6.58 (s, IH). 4.23 (mf 4H). 4.24(m, 4H); l9F
NMR (CDClj): δ - 47445; LCMS: tempo de ret.: 21,81 min,; poma: 96%; MS(tafo):397(MH*>
0,17 MZ.Nd-BísPJ·- diaietoefeBfi)-'5- flu.oro-2,4pirimidinodíamina (R926110)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-hidroxíícnil)5-fluoro-2,4-pirimtdinüdtamina , 2,4-dicloro-5-fluorupirimidina e 3,4dtrrxwxiartilina foram reagidos para produzir N2,NM-bis(3,4-dimetoxifenil)5-lluoto-2,4-pinmtdinodiamina !H NMR (CDCÇ), õ 7.90 (d, IH, J~ 1.8 Hz), 7.13 (d, ffl, 3- 4.8 H< 7,08 (d, III» J= 8,7 Ifc), 04 -(d, 2H» 3= 10,5 B<
6.81 (d, 111, J- 8.7 Hz), 6.76 (d, IH, 3- 8.7 Hz), 6.70 (s. IH), 3.87 (s, 311k
3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3..71 is. 311); ‘‘V NMR (CDClj): S - 47433; LCMS:
Figure BRPI0307355B1_D0176
tempo de ret.: 19.64 min,; pureza; 95%; MS (m/e); 401 (Mí-O.
6.3.18 N2,N4-Bis[4-(N-inorfoIino)feniI]-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R926114)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fiuoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dieloro-5-tluoropirim.idína e 4-Nmorfolinilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-Nmorfoliníl)fonif]-5-fluoro-2,4-pirimidinodtamina. 'lí NMR (CDjOD): S 7,80 (s, IH), 7.78 (s, IH, parctalmente trocado), 7,76 (bs, 111, pareialmcnte trocado), 7.53 (d, 2H, > 8.1 Hz). 7.39 (d, 214. 9 Hz). 6.93 (d, 2H, > 8.7
Hz), 6.86 (bd, 2H), 3.S4 <m, 8H). 3,11 (m, 8H>; ”F NMR (CD3OD): δ 47697; LCMS: tempo de ret,: 18.15 min,; pureza: 99.55%; MS (rn/e); 451 (MlL).
6.3.19 N2,N4-Rís(4-cloro fenil )-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R926206)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifenil)5-fi»ora-2,^ , 2,4»dídoro-5*tluoropirimidina e 4cloroanitina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-clorofcnií)-5-fluoro2.4- piritnidinodiamina. lH NMR (CDCh » CD,OD); δ 7,80 (d, IH. J~ 4.2 Hz), 7,45 (d. 2H, > S.7 Hz), 7.33 (d, 2Π, J~ 9 Hz), 7.20 (d, 2H, > 8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, > 9.6 Hz); LCMS; tempo dc ret.: 28.84 min.; pureza; 87%; MS (m/e):
OJ1 N2^-Bep-elofofcinl)-5-Íuon>-2»4piriniidínodiatnina (R926209)
Da mesma fortna da preparação de N2,N4-bis(3~hidroxifenil)5-fluoro-2,4-ptrimidínodiamitta » 2,4-dicloro-5-fiuoropiriinídina e 3» doroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-clorofenjl)-5~fluoro2.4- piriniidinüdianiina. lH NMR (CDjOD): Ô 8.08 (d, IH, J- 5.4 Hz), 7.70 (t, IH, > I.S Hz), 7.57 (t, IH, > ! .2 Hz), 7,54 (m, IH). 7.35 (m, 4H), 7.28 ÍH. J= 1,8 Hz), 7,24 (m, UI), 7.22 (t, IH, > 1.8 Hz); í9F NMR (CÜ,OD): 183 ··*» * * »' *· · • * * * * * · # * · * * • * < » « *.» « » * · ·, # * * * » * ί * * ·** *·'
43631; LCMS: tempo de rei.: 28.99 min,; pureza; 99%; MS (m/e): 349 (M1). 6.3.21 N2.N4-Bis(4-terc-butilfeniI)-5-fluoro-2,4pirirnidinodiamína (R926222)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenit)5 5-fluorü-2.4-pirimidinodtarnina , 2»4feidore-5-fluotopirtnisdina e 4-terebutílamlina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-terc-butilfenil)-5fiuoTO-2.4-pínmÍcÍÍnoíliamína. fi NMR (CDCL); ò 7.77 (d, IH» J- 3.9 Hz}, 7.47 (d, 2H. J- 9Hz), 7.38 ínx 4Hl. 7.30 (d. 211. J- 8.7 Hz), 1.34 (s, 911), 1.32 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 34.09 min.; pureza: 93%; MS; 393 (ΜΙΓ).
63,22 Ν2»Ν4-Βί§(3-€ΐθΓθ-4-ΠποΓθΓ«ιϋ>5-ΑϋθΓθ-2,4pinraidinodiamina (R926223)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-hídroxifenil )5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina » 2l4-dicloro-5-Huoropirtmid«na e 3-cloro-4fluoroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bísi3-cloro-4-fluorofenil)15 5-fluoro-2,4-pirímidinodiamtna. Ή NMR(CÜCtj + CD/)D)): δ 7.81 (d, lí(), 7.60 (m, IH). 7.58 (m, lHf 7.38 (m, IH), Ljy (m, Uh. 7.0 (m. 2Hp tCMS: tempo de ret.; 28,98 min.; pureza: 97%; MS {ove): 385 (M‘),
6.3.23 N'2fN4-Bís(4-fluorofenil)-5-títioro-2,4pirimídinodiamina (R926224)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil>
5-nuoro-2.4-piritnidtnodíamina 2,4-dicloro-5-t1uoroptrimjdina e 4fltioroaniltna foram reagidos para produzir N2,N4-bís(4-tluorofeniI)-5-{luoro2.4-pirimidinodiamina, ’íl NMR (CDCi,): ô 8.79 td» 213, J- 5.4 Hz), 7.40 <m» 2H), 7.30 (m, 2H), 6.90 <m( 4Hi; : ,NMR (CIX l.,): - 32425 (s, 1F). -32940 (s,
IF), -45525 (s, IF); LCMS; tempo de ret.: 23.53 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 31 7 (MIC).
6.3.24 N2,N4-tíis{4-metdfenilK5-fluoro-2,4pirimidinodíamína (R926225)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxífenil)184 ** **<· >> ··»**>*#♦>*.*<*»»» - * * · * « » » · ‘ £ *=.* * * * ·»* ·** ‘ »* * * * ·* «* * ·»« ## > « βΛ ,fca
5-fluoro-2,4-pmimdinodiamina , 2,4-díctoro-5-fluoropirim:dina e 4metilamlina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-meíilfenil)-5-fiuoro2^4-pirieiidinoílainÍBa, ‘θ NMR (CDClft S 7.73 ft IH» ft <2 H< 7,43 ft 2H, ft 8.1 Hz), 736 ft 2H. J- 8,4 Hz), 7.14 (d, 21L ft 8.4 Hz), 7.10 (d. 2H, ft 8.1 Hz), 239 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.: 25.81 min.; pureza: 99.65%; MS (m/e): 309 (MH).
6.3.25 N2.N4-Bís[{4-nietoxicarboiuimetilenoxi)fcnii)-5fluoro-2,4-pirimidinodíamina (R926240)
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bis(3-hidroxifenil)10 5-tluoro-2,4-pirimidinod5amÍna . 2,4-dicloro-541uoropiriniidina e etil 4aminofenoxiaeetato foree reagidos para proiezir N2,N4-bis[(4m«oxicarbonilmetslenoxí)feníl]-5-fluoro-2.4-pirimídínodianijnâ. ’H NMR (CDjODK ò 18 (bs, IH), 750 ft 2H. ft 93 Hzk 732 Cd. 2H. ft 8.41 Hz), 6.88 (mt 411), 4,72 (s, 2H). 430 ft 2H), 339 ft 311), 338 ft 3H); NMR (CDCb); -47570: LCMS; tempo de ret.: 21.17 min.; pureza; 95%; MS (m/e): 457 (MIA.
6.3.26 <2>NftNftBís[4-meioxicdrboni1(«metil)metilenoxífenil]-5-fluoro-2,4-pirimtdinotliainina (R926254)
Da mesma forma da preparação de N2tN4-bis(3-hidroxifeniI)20 5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-í1uornpinmidina e (JJ-etil 2» (4-aminofonoxí)propíonato foram reagidos para produzir (+)-N2,N4-bis[4metoxicarboml(a-metil)mettlenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (CDCh): δ 7 89 (bs, 1H), 7.48 (dd. 2H, ft 2 4 e 6.9 Hz), 7.40 (dd. 2H, F* 1.8 c O Hz), OS ft» 4B). €-76 fc Hfc <63 fc tífc 4.75 ftat, 2H» ft
6,3 Hz), 337 ft 3H), 336 ft 3H|, 1.62 (i, 6H, ft 7.5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23.76 min,; pureza: 97%: MS (m/e): 485 (MIL),
6.3.27 N2,N4-Bts(Ü -metoxicarbonUmetilenoxi) fenil]-5tl uoro-2,4-piri t nid i tiodi amí na (R926255)
Da mesma forma da preparação de N2.N'4-bis(3-hidroxifcnil)185 »** *♦. ***· *♦ ****»**·«!**#♦« Ϊ ., »* * * * ♦ * • * » » · » *··' »««
Figure BRPI0307355B1_D0177
5-fluoro-2,4-píritnidinodianiina , 2t4-dicloro-5-fluoropirimidina © etil 3aminofenoxiaeeUto foram reagidos para produzir N2,N4-bis((3metoxicarboníhnetílenuxi)fenilJ-5-fluor0-2..4-piriraidinadiatnina. 'H NMR (CDC13): δ 7.96 (d, 111, J= 2.4 Hz), 7.71 (t, IH» > 2.4 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.21 (ra, 3H), 6,96 (dd, UI, > 1.2 e 7.8 Hz), 6.86 (d. IH, J~ 3 Hz), 6.53 (tn, IH), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). 3.79 (s, 6H); I.CMS: tempo de ret; 21.72 min.; pureza: 87%; MS (m/c): 457 (ΜΗΊ.
6.3.28 N2,N4-Bis(3- acetiIoxifeníl)-5- ftaoro-2,4pirimidinodiamina (R926387)
Da mesea fone de preparaçlo <fc M2,N4-bisP-fcíàKwifcttil>
5-fluoro-2,4-pirímidínodiamma , 2.4foiclorO’5-fluoropirimidína e 3acetoxianilina foram reagidos para produzir N2.N4-bis[(3-acetoxifenit]-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina, Alternativamente, N2,N4-bís[(3-aeetoxifeníl}’ 5-fíuoro-2,4-pirimidinodiamúta pode ser preparado por acctilação de N2.N415 bis(3-hidroxifeniU-5-fluoro-2,4-pirimidinodtamina com cloreto de acctila na presença de piridina em CH2C1> *H NMR tCDCb); δ 8.00 (bs, ) Hb 7.51-7.25 (m, 811), 232 (s, 3H|, 2.28 (s, 311); LCMS: tempo de ret.: 22.14 min; pureza; 100%; MS (rnfo): 397 (MO,
6.3.29 N2,N4-Bis(3-bcnziloxifenil)-5-íluoro-2,420 pirimidinodiamina (R926394)
Da mesma fcona da fwepaiafio de Ν2»ΜΦΜ<3-1ιιΛο«&βί1)S-luoro-Z^-firittBdfaodtettaa , 2.4-dic!oro-5-íluoropirimidma e 3bcnziloxíanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-benzíloxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (CDCL): 6 7.98 (bs, IH), 7.42-6.99 (Λ 16H), <75 (ti, 1< J= 2,4 Hz)* 6,71 (1¾ IH), 6.Λ « IH, 2.4 © g.4 Hz), 6.32 (m, IH). 4.97 (s, 2IÍ), 4.94 (s, 2H); LCMS: tempo de ret: 32.56 min.; (mossa: 98M- MS (arfe): 493
6.3.30 N2fN4-Bis(2~fenüíeniib5-rtuoro-2,4pirimidinodiamina (R926398) *#> *«. *««» ·* ·*«« ·<·* » » > »* «, ’ » * . »Μ *·» /W
116
Da mesma forma da preparação de N25N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-diclorü-5-fluoropirimidina e 2fenilanitina foram reagidos para produzir N2rN4-bis[(2-fenilfenilj-5-fluoro2.4-pirimidínodiamina. ’HNMR (CDCb): δ 835 (m, IH), 8.0 fs, IH), 7.85 (s,
1H)„ 7.45-7.00 (m, 18H); LCMS: tempo de ret,: 30.29 min.; pureza: 68%; MS (m/e): 433 (MIC),
031 (1926404) N2» N4-Bis(2-ftímlfcnil)-5-metii-2,4pirimidinodiamina
Da twsma fonea d» pepasfio de 5-fíuoro-N2íN4-bis(310 hidroxifeníl)-2,4-pirimidinodiaTnína , 2-amínobiíenil e 2,4-dicloro-5metilpírimidjna reagiram para produzir N2, N4-bÍs(2-fenilfeuil)-5-metib2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 30,47 min.; pureza: 91%; MS lw/e); 429 ( Mlf).
6,332 N2,N4-Bis[(4-metoxi-3-feníl)fenii]“5-fluoro-2,415 pirimidinodiamina (1926399)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeni!)“ 5-üuoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dic1oro-5-fluoropiritmdina e 4-metoxi-3fenilanilina foram reagidos para produzir N2,X4-bisf(4-metoxi-3-fenil)feml]S-OuoroOApirimidroodiarrtioa. Ή NMR (CDjOÜ): ó 7.83 (d. IH, 4.2
Hz), 7.57 (bd, IH, I- 8.7 Hz), 7.48 (d, IH, J= 2.7 Hz), 7.47-7.22 (m, 12H), OS (d, IH» > 8-7 HW» OB S M 3,72 (s* «λ 3-® (β, 3K)í
LCMS; tempo de ret: 29,97 min,; pureza: 92%; MS (mte): 493 (MH4.
6333 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5-fenil )fcnii]-5-fluoro-2f4pirimidinodiamina (R926400)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenilb
5-fíuorG-2,4~pírimidinodiamma , 2,4-dícloro-5-fluoropirimidirta e 2-metoxi-5fenílanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2-metoxi-5-fenil)fenil]S-fluoro-ZA-pirimidinodiamina. *H NMR (€D»0D); S 8.03 (d, IR Z 6.6 Hz), 7.76 (t, IR J= 2.4 Hz), 7.28-7.10 <m, OH). 7.07 (d, III, O 9 Hz), 7.0ί
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«··««#· * · · # * * ««« «<» (d, 111, > 8.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 18.58 min.; pureza: 96%; MS (m’ej: MIT).
6.3.34 N2,N4-Bís[l2-metoxi-5-mehl-4-fenil)fcnil]-5-fluoro2,4-pÍrimidinodiamína (R9264Ü1)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-254-piritnidinodiamjna, 2,4-dicIoro-5-fluoropirimidina e 2-metoxi-5inetií-4-ienilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2-roetoxi-5' meti]-4-fcnil)feníl3-5-fluoro-2,4-pinmidinodiamina. lH NMR (CDjOD); δ
8.00 « IH» > <« Hz)s 7.73 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.43-734 (m, Μ), OI <s,
IH), 6,82 (s, IH), 3.86 (s. 3H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 19.98 min.; pureza; 99%; MS ím’e): 521 (MH).
6.3.35 N2.N4-Bis[(2-menI-5-femr}fenil]-5-fluoro-2s4pirimidinodiamina (R926402)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidmxifeml)15 5-fluoro-2,4-pirimtdinod)amina . ZA-dicloro-S-íluoropirurtidma c 2-metil-5fenilanilina foram reagidos para produzir N2.N4-bisl(2-metil-5-fenil)feni]]-5fluoro-2,4-pirirmdinodíamína. Ή NMR (€D,OD); Ô 7.84 (bd, IH), 7.51-7,20 (ra, 16B), 230 (s, 311), 2.24 <s» 3H); LCMS: teepo de ret: 1837 eia,; pureza; 87%; MS (m/e): 461 (MSF).
6336 WsM4-B»sP-fettii)fceil)3-fleo»<4pirimidinodiamina (R926403)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bís(3-hidrox:fenil)5-flttOTO-2s4--píria»dÍBodi»naaa » 2,4-<ttdo»-5-ftuoropffeBidina e 3lenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4>bis[(3-fenil)fentl]-5-fluoFO25 2,4-ptriinidinodiamina, ’H NMR (CD,OD): δ 8.02 (d, UL > 5,1 Hz), 7.82 («, IH, J- 1,5 Hz), 7.67 (f IH. > 1.8 Hz). “38 (dd, 1IL J- 1.2 e 7.2 Hz), 7,427.24 (ra, !5H); LCMS: tempo de ret: 32.06 min.; pureza: 94%: MS (nrie): 433 (Mflf).
6337 N2,N4-Bis(4-hitiroxifeni])-5-fluoro-2,4199 “*· *!* ·*·* *·*ΐ »··» ««ί »··*·»*· »·«« I»»· ϊ ί ί ·,ί 1 .· ί .2.·-.··.*· « I »**·** pirimidinodiamina (R926405)
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bis(3-hidroxií'enil)5-fluoro-2,4-p>riroi<linodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4» acetoxianilina foram reagidos para produzir N2.N4-bis[(4-hidraxifenil]-5fluorO2.4-pirimidinodiamina, Após o trabalho, fot observado que o grupo acetoxi foi hidrolizado para proporcionar N2,N4-bis(4-hídroxifenil)-5-lluoro2,4-pirimidÍnodiamma ao invés do derivado de acetado correspondente, !H NMR (CD?OD): δ 7,74 (d, IH, J= 5,6 Hz). 7.43 (dd, 2H. J- 2.1 e 6,6 Hz), 7.28 (dd, 2H, > 2,4 e 6.3 Hz). 6.74 (dd. 2H. J= 2.4 c 6.3 Hz), 6.66 (dd, 2H, J= 2.4 e 7.2 Hz); NMR (CD^OD): - 48116 (d, 1F), LCMS: tempo de ret.: 16.15 min; pureza: 100%; MS (m el: 313 (MH~),
6.3.38 N2,N4T-Bis(4-hidroxí-3-!netílfenit)-5-fluoro-2.4pírimidinodíamina (R926469)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)* S-fluoro-2,4’pirhnidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-hidroxi3-metilanilma foram reagidos pea produzir N2^4-biaK4-hidro«L3metilfenil]-5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina. ‘ll NMR (CDjQD): 8 7,64 (d, III, > 3.6 ftt), 7.11 (t,2H» J» > H< 6.70-6J5 (oi, 4«), 2.15 (s, 31¾ 2.09 (s, 3H> l,B' NMR (CDaQO): - 46278; LCMS: Ιβιηρο <fe ret: 15.53; puma; 84%; MS (m/e): 341 (Μ1Γ).
W.NI-Risp-Çerc-tafoxfcsAoeilrwtfeietí) íatíO-Sfluoro-2,4-pkimidinodiamína (R926574)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-h!droxifeml>
541uoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dic1orro5-fluoropirimidina e terc-butil 4aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis|4-(tercbutoxieajbonílmetí)enoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pínmidinodiamina lH NMR (CDCh): S 7.8S (s, 111), 7.48 (d, 2H, J- 8.4 TIz), 7.40 (d, 2H, > 8.7 Hz), 6.86 (m, 4H), 4.52 (s, 211), 4,48 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1.48 (s, 9H); LCMS; tempo de ret: 28,48 min,; pureza: 95%: MS (nr e): 541 (MHfo.
1» >·* ««· ·· *♦*· ** * # · » * »> * * ♦ « » ί * · « *»·* ί « * »* * » *· * » Λ · * ♦ «»« C»M
Figure BRPI0307355B1_D0179
63.40 N2.N4-Bís(índol-5-il }-5-fluoro-2,4-pirimdínodiamina ¢1926582)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimjdinodiamina , 2,4-die!oro-5-fluoropirimidina e 55 aminomdolo foram reagidos para produzir N2,N4-bis(indol-5-il)-5-{luoro-2,4pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret,: 20.26 min,; pureza: 99%: MS (ηΛ);359(ΜΗ*>
63.41 N2.N4-Bis(4-cíanoinetilfeni1)-5-etoxicarboníl-2,4piriedinodiaeína (RÍBOlf)
De forma análoga a N2,N4-bts<3-liidroxifeml)-5-eloxiearbontl2.4- pirítnidinodiamin3 , 2,4-didoro-5-ctoxtcarbonilpirinudina e 4cianometilanilina foram reagidos para produzir N2.N4-bis{4-cianometilfcml)5-etoxicarhonil-2,4-pirímidín(xliamína. ‘H NMR (DMSO-dó); 5 8.72 (s, III). 7.64 (m, 4HK 7,32 (d. 2H. > 8.7 Hz). 7.21 (d, 211, > 8.4 Hz), 4.3 (q. 211, J=
7,0 Hz), 3.97 (s, 2H.K 3.89 fs, 2H), 1.32 (3H, J- 7 Hz); LCMS: tempo de ret,:
30.83 min.; pureza: 90 %; MS (m ei: 413 (MH').
0,42 M2J94-Bs<3 -indazoi-641)-5 -«foxfcwbone-2<pirimidinodiamína (R926320)
De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-ctoxicarbonil20 2,4-pirimidinodiarmna , 2,4-dicloro-5-etox!carbonilpirimidina e 6aminoindazole foram reagidos para produzir N2,N4-bis{6-indazolil)-5etoxiearbonil-2,4-pirimídinotliamína, *H NMR (DMSO-d6)· 5 8.76 (s, IH), 7.73(d. 2H J= 8.8). 7.54 (m, 4H|. 736 (d, 2H. > 9.5 llz), 43 fq, 2H. J~ 7.0 Hz), 1.34 (3U, J- 7 Hz); LCMS; tempo de ret, 27.59 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 415 (Μ1-Γ).
éüMB N2»N4-Bi<3 -inde»I-7-íl>5 -etodcaartwiíl’2,4piriniidinodianiina (R92632 f)
De forma análoga a N^^-bistJ-hidroxifenity-S-etoxicarbonil2.4- pírimidintxiiainina , 2,4-dtcloro-5-etoxicarbonilpinmidma e 7aminoindazoíe foram reagidos para produzir N2.N4-bi$(?-indazoIií)-5etoxicarbonÍhlfcpirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-dó): 5 8.70 (s, 111),
7,54 (d, 2H J- S.4 Hz), 727 (nu ÓH), 42 (q, 2H. fc 7,0 Πζ), 123 <3H, fc 7 Hz); LCMS: tempo de ret. 23,61 min.; pureza; 94 %; MS (m/e): 415 (MH*),
6,3.44 N2,N4-Bis[6’( 1,4- bsi«mzina-3-oail)l-5etoxicarbonií-ZN-pirimidinodiamina (R926325)
Dc forma anaioga a N2,X4-bÍ5(3-hidroxifenil)-5-etoxicarbom]2,4-píriniidinodiamina , 2,4-dicíoro-5-etoxicarboníipirimidina e 6-amino-l,4benzoxazina-3-ona fcrae reagidos para prodnàr N2,N4-bis[6-(l,4benzoxazina2-oni]))-5-etoxicarbonil-2.4-pirimidmodÍ3mina, lH NMR (DMSO-d6)i β 8,« (ss 11¾ 7,21 (Μ, 2H fc 1,8 e J= 2.2 Hz)s 6.» (¾ 2H fc
8.4 Hz). 4.54 fs, 2H) 4.49 (s, 2H) 42 tq, 2H, fc 7,0 Hz), 12.7 pi|, fc 7 Hz); LCMS; tempo de ret, 23.08 min.; pureza; RS %; MS (m,'e): 477 (Mlf).
6.3.45 N2,N4-Bis(4- etoxicarboniímetÍ)enoammofenil)-5etoxicarboni!-2,4 -pirimidinodiamina (R926331)
De forma análoga a N2.N4-bis(3-hidroxifenj!)-5-etoxicarbonil·
2,4-pirimidinodiamina , 2fcdÍclon>S-etmícarb«ilpirteidina e 4ctoxicarbonílmetüenoatninoaniiina foram reagidos para produzir N2,N4bis(4-ctoxicarbon ilaminofení í)- 5 -c toxie arboni i-2.4-pirímidinodiamina, *H
NMR (CDCh): δ 8.72 fc IH), 7.70 td. 21! fc S.S Hz), 7.28 (d, 211 fc 8 4 Hz), 7.05 (d, 2Π, fc 8.4 Hz) 6.S2 (d, 2ΙΪ fc 8.4 Hz) 4.5 (nu 4H), 4.23 (nu 6Hl 1.53 fm, 9H); LCMS: tempo de ret. 18.08 min.; pureza; 85%; MS (m/e): 537 (MH*)·
62.46 N2,N4-Bis(4-etoxifenil)-6-metoxk-arbonil-2.4pirimidinodiamina (R926058)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2T4-pirimidinodiamina » a waçlo «fc ifcdieieto-Ómetoxicarbotiiípirimidina com 4-etexíanilma produziu N2,N4-bis(4utoxifenil)-6-metoxícarbonil-2,4-pirimidinodiamÍna. Ή NMR (CDCh): 8
191 *♦#
Figure BRPI0307355B1_D0180
7.42 (bs, 111), 7.35 (bd, 4H), 6.85 (bs, IH), 6.75 (Μ, 4H), 3.97 (q. 4H, > 4,8 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.36 (t, 6H. J“ 6.3 Hz); LCMS: tempo de rei.: 27.47 min.; pureza: 97%; MS 409 (MHl,
6.3.47 N2,N4-Bis(4-etoxifenií)-5-metil-2,4pirimidinodiamina (R926068)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-hidruxifenil)5~fluoro-2,4-pirin)idinodsamina » a reação de 2,4-didoro-S-metilpirimiàina com. 4-etaxianflta pioAteii N2,N4-bís(4-etoxtfenil>5-mctih2,4pirímidinodiamina. H NMR (CDjOD): õ 7.55 (s, IH), 7,40 (d, 211), 7.21 « 2H. J= 8.7 Hz), 6.90 (dd, 4H, > 8,7 Hz), 4.04 (q. 4H, J= ft.fi Hz), 2.17 (m, 6H); LCMS: tempo de ret: 26.51 min.: pureza: 95%: MS (me): 365 (Μ1Γ),
6.3.48 N2,N4-Bis(4-etoxifentl)-6-cloro-2.4* 15 psriBBdínodiamtna (R926072)
De forma análoga à preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifcni!)5-ílnoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação dc 2.4.6-tncloropirimidina com 4etoxianilina produziu N2.N4’bis(4-etoxifcnií)-6-cloro-2.4-pírimidinodiamina. 'H NMR (CDCh): 5 7.42 (d, 2H, > 9 Hz). 7.18 {d, 2H, J- 8.7 Hz), 6.89 (ft 2Ht J- 6.3 Hz), 6,84 (d, 2H, 8.7 Hz). 6.58 (bs, IH), 4,02 (m, 4H), 1,43 (m,
6H); LCMS: tempo de ret.: 83.21 min.; pesa: 87%; MS (mfe): 385 '(MH*).
6.3.49 N2,N4-Bis(354-etilenodioxifcntl)-5-metil-2,4psiimidínodíamina (R926242)
De forma análoga à preparação dc N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-íluoro 2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2,4-dicloto-5-metilpirimidina com 3,4-etilenoxianilina produziu N2.N4-bis(3.4-ctilcnodioxífeml)-5-metil2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (CDjOD): fi 7.75 (bs, IH), 7,06 (d, IH, > 2.4 Hz), 6.96 (d, IH, J~ 2.1 Hz), 6,94 (d, IH, J- 2.1 Hz), fi.85-6.77 (m, 211). 6.70 (d, IH. > 9 Hz), 4.23 (s, 411), 4.19 (s, 4H), 2.09 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 22.01 mir..; pureza: 100%; MS 393 (MIC).
6.3.50 N2,N4-Bis (3,4-' eti1enodioxifenil)-2,425
1« **♦ «« • * :
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Figure BRPI0307355B1_D0181
pirimidinodiamina (R926243)
De forma análoga à preparação de N2,N'4-bis(3-hidruxiferiii)5-fluoro-2,4~pirimidi»odianúna » a reação de 2.4-dicloropirimidina com 3,4ctilenoxianilma produzi» N2,N4-bis(3.4-eti)enodíoxifenil)-2,45 pirimidinodiamina, H NMR (DMSO-dó): Ó J0.95 (s, IH). 10.50 (s, III), 7.84 (bd, 2H), 7.24 (bd, 2Hi, 6.79 (bd, 2H), 6.40 (bd, 2H), 4.24 (s, 8II); LCMS: tempo de ret.: 21,68 min.; pureza: 100%; MS (me); 379 (MH%.
6,3.51 N2,N4-Bis {3-hÍdroxifenil)’ 5-mettl-2,4pirimidinodiamina (R92624S)
Üe forma análoga à preparação de N2.N4-bis(3-bidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirínúdínodiamina , a reaçSo de 2,4-dicloro-5-mctílpírimidina com 3-hidroxianiltna produziu N2.N4-bis(3-hidroxifenil)-5-metil-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 16,76 min,; pureza: 100%. MS (m/e): 309 (ΜΗΊ.
0,52 1©» N4-fíis(3-hidroxifenilL2,4-pirinudinodiamina (R926249)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-htdroxifenil)5-fluon)-2,4-piriinidinodiamina , a reação de 2,4-didoropiriinidina com 3hídroxianílíae produzia N2,X4-bÍs(3-hidroxjíentt>2.4-pírimÍdinodiamina.
1 ,CMS: tempo de ret.: 16,21 min,; pureza: 100%; MS (m'e): 295 (MH).
6.3.53 N2,N4-Bis((4-mctexicarbonilmetílenoxí)frníll-2,4pirimidinodiamina (R926256)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5~fluoro-2,4-ptrirtudinodiamina , a reação de 2.4-dicloropírimidina com metil
4-aminofenoxiacetato produziu N2,N4-bisl(4metoxicarbonilmetilenoxi)íenilJ-2.4-pirimídinodtantina. ’ll NMR (DMSOdó); ft 10.7 (bs, IH), 10,28 (bs, IH), 7,84 (d. IH. .ft 6.9 Hz), 7.48 (bd, 211). 7.35 (d. 2H, ft 8.7 Hz), 6,95 (d, 2H, J~ 9 Hz). 6.90 (d, 2H, J- 8.7 Hz), 6.35 (d, IH, ft 6.9 Hz), 4.81 (s. 2H). 4.79 (s, 2HK 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H);
** «St» ·*«,« »«««
1« ' *** *** * * · ♦ * * * · «« «« et
LCMS. tempo de ret.; 21.2? min.; pureza; 98%: MS (mfo); 439 (ΜΗ).
6.3.54 (1)-N2,N4-Bis[4- metoxicarbunil(alfa-metil) metilenoxifenil 1-2,4- pirimidinodiamina (R926257)
De forma análoga à preparação de N2.N4-bis(3-bidroxifcnil)5 5-fluoro-2.4-piriinidinodiamma , a reação de 2,4-dicloropirimidina com (+)metí! 2-(4-arrsinofenoxi)propionato prodazia (X)-N2,N4-bÍs|4metoxicarbonil(alfa-metil)metilcnoxioxífenil]-2.4-pirinndtnodiamma. LCMS:
tempo de ret.; 24.09 min,; pureza: 90%; MS (me): 467 (MJ Γ).
6.3.55 X2,N4-Bis(4- metoxicarbonilmetilenoxifcnil)-5- metil11 2,4-pirimidinodiamina (R926258)
De forma análoga à preparação de X'2fN4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2,4-dicloro-5-metilptrimidina «a» mctil-4-aminofenoxiacetato podaram N2,N4-b4s(4metaxicarboniltnetílenoxifenil)-5-metil-2,4-pirimidinodiarnina. IH NMR (DMSO-dó): δ 10,21 (s, JH), 9.65 (s, 1 lí). ?.?8 Cs, IH), 7,42 (dd, 2H), J- 2,7 e 8.7 fiz), 7.2S (dd, 21L J- 8.1 Hz), 6.94 (d, 2H. J-· 8.47 Hz). Ô.85 (d, 211, J=
8.7 Hz), 4.S2 fs. 211), 4,77 (s, 2H). 3.69 ύ. 3H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.: 21.76 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 453 (MHT).
6.3.56 (+)-N2.N4-Bis|4 -ettwicarbonfl(alía-metíl) nietilenoxifenilj-5-metil-2,4- pirimidinodiamina (R926259)
De forma análoga à preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifenil )5-fluoro-2,4-pirinndinodiamína , a reação de 2,4-dicioro-5-metiipirimidina com (±)-etíl 2-(4-aminofenoxi)propionato prodezta (+>N2)N4-1»íís[4etoxiearbonil(alfa-metil)metitenoxjfenil]-5-metil-2,4-pÍrímidinodiamina. 'H
NMR (DMSO-dó): δ 9.9 (bs, IH). 9.35 (bs, IH), 7.79 (s. III), 7.43 (dd, 211, .1- 3,6 e 8.7 Hz), 7.32 (d, 2H, > 7.5 Hz). 6.86 (d, 2H, J- 9 Hz), 6.78 (d. 211, J- 8,7 Hz), 4.95 (q. 1(1, i~ 7.2 Hz), 4.90 (q, IH, J~- 7.2 Hz). 4.12 (2q, 4H, >
5.7 Hz), 2.10 (a, 3H), 1.51 (4 3H» 3= O Hz), 1,47 («fi 3H, > 63 Jfefi 136 (2t, 611, 1= 5.7 Hz); LCMS: tempo de ret: 27.41 min.; pureza: 96%; MS
194 **># *
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6.3.57 N2,N4-Bis[2-(4-hidroxifenil) etílJ-5- metil-2,4pirimidinodiamina (R926397)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeníl)5 5-fluoro-2,4-pirÍmidinodiamjna . a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimÍdina com 2-(4-hi(iroxifenil)etílamina produziu N2,N4-bis[2-(4-hidroxifenil)etil]-5metil-2f4-pirinudinodiamina, LCMS; tempo de ret.; 19.94 min.; pureza:
100%; MS (m/e): 365 (Ml-Í).
6.3.58 N2.N4-B»s-(3,4- dimetoxipenih-5 -nitro-2,410 pirinudinodiamirta (R940089)
Da mesma fonna da preparação de N2,N4-bisí3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-ptrimidinodiamina , a reação de 2,4-dieloro-5-nítropÍrimidtna com 3,4-dimctoxianilina produziu N2»N4-bis-(3.4-dimetox!fenil)-5-nitro-2,4pirimidinudiamina. LCMS: tempo de ret.: 28.30 nún,; pureza; 100%; MS (tn'e): 428 (MH+J; 'H NMR (CDC1,): δ 10.30 (IH, s). 9.14 (III. s), 7.52 (IH,
s), 7,08 (3H, m), 7.00 ΠH, d, J- 8,4 Hz}. 6,84 ( III, d, J“ 8.4 Hz). 6.76 (IH, < J= 8.4 Hz), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.6S (3H, s), 3.60 (3H, s).
6.3.59 N2. N4- Bis-(4~etox ipenií )-5-ní tro-2,4pirimidinodiamina (R94W90)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bíst 3-hídroxifenil)5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2,4-dicloro-5-nitroptrimidma com 4-etoxianiltna produziu N2.N4-his-(4-etoxifeníl)-5-niho-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 35.91 min.; pureza: 100%; MS (m/c): 396 (MH+); Hí NMR (CDCR: 5 10,25 (IH, s), 9.11 (III, s), 7.44 (2H, d, J= 8,6 7.37(211,Μφ,08 <2B» <3= 8.6Hz),Ο»(2ΪΙ,<>
8.6 Hz), 4.06 (2H, q. J- 7.2 Hz). 4.02 (2H. q, > 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J~ 7.2 Hz), 1.42 (3H»t, > 7.2 Hz).
6.3.60 N2,N4-Bis-(3l4-eiílenodioxifeml)-5-nitro-2,4pirimidinodiamina (R940Ü95)
195
Figure BRPI0307355B1_D0182
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxjfenjl)5-fiuoro-2,4-pirimídmodiainina , a reação de 2,4-dicloro-5-nitrüpirimidina com 3,4-etilenodioxistúlma produziu N2,NM-bis433retilenüdÍGXífeoi!F5^ nstro-2,4-piriínidmodiamina. LCMS: tempo de ret: 30.78 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 424 (MIO; :H NMR (CDCM: Õ 10.21 (UI. s), 9.10 (IH, s), 7Λ (IH, < 7,1 l~f .71 («Bs )» 4.29 («H» < <25 («,»).
6J.fi! N2.N4-Bis-f(4-etoxicarbonilmetilenoxí)fenilJÃ-nitrü• ίο
2,4-pirimidinodiamina (R940096)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifcnil)5-fl«oro-2,4-píritnidinodiamina , a mçío <te 2»4^cloro-5-ntof«rinMna coe etiM-eninfifcaeíaee»© produzi» N2,N4-bis-[(4~ cToxtcarbonítmetilenoxi)feni3]-5-nitro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 32.48 min.; pureza: 94%; MS (ro e): 512 (Μ1Γ): IH NMR (CDC1.U: 8 10.22 (IH, s), 9.13 (IH, s). 7.50 (IH. s). <45 Í2H» d, J= S.7 ID). 7.38 (2H. d, > 8.7 Hz). 6.93 (2H, d. 1= 8.7 Hz). 6.83 (2fi, d, > 8.7 Hz). 4.67 Í2ÍI, s), 4.63 (2H, s), 4.29 (2H q» J- 7,2 Hz, 4.28 (2H. q. J= 7.2 Hz). 1.31 (3H. t» J~ 7.2 Hz), 130(311, t >7.2 Hz).
6.3.62 N2.N4-Bis-í2,2- diíluoro-13- benzodioxol-5-i!)-5ni tro-2,4-piriini d in od i ami na (R940100)
Da neeso» fenos da preparação de W»M<-hi43-hi<tooxifeBfl)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina » a reação de 2.4-dícloro-5-nitropirimidina com 2,2-difluoro-5-aminO’13-benzüdio.Kole prodwdu N2,N4-bís-(2»2difluoro-l,3-benzodioxol-5-«l)-5-nitro-2»4-ptrimidínodiamina. LCMS: tempo de ret.: 38.15 min.; pureza: 96%: MS (me): 46? (\f); Ή NMR (CDC10; 8
10.76 (ÍH, U 10.49 (111, s), 9.20 OH» s), 7.74 (2H, s), 7.56 (IH d. >11.4 Hz), 7.33 (2H, m), 7.20 (III, m).
6.3.63 N2.N4-Bis-(3»5-dicloio-4-hidroxifentl)-5-tluoro-2,4pirimidinodíamina (R940215)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)25
196 * · * ·* *»«« «« *·»»«·«*«««··««« * « »» * » * · « * * * * * * * *«· «»» * 9 * « * * * » « * * ® » · · « ♦ ί « «<« « ι* Λ* »* «« * »· ** »»
2zo
5-fluorú-2,4-pirirnidinodíam.ína , a reação de 2.4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,5-dicloro-4-hidrox!andin3 produziu N2?N4-bis-(3,5~didoro-4hidroxifeniÍ)-5-fluoro-2.4’pírimidÍnodiitmina. LCMS: tempo de ret: 21.26 min.; pureza: 88%; MS (roel: 450 (M7); !H NMR <DMSO-d6): δ 9.96 (IH,
s), 9.59 (IH, s), 9.47 (IH, sK 9,37 (IH. s). 8.22 (UI, d, te 3.6 Hz), 7.79 (2H,
s), 7.74 (2H, s).
6.3.64 N2rN4-Bis-(3-cIorc-4-hidToxi-5-n!C[iiíenil)-5-fluoro2,4-pirimidinodiamina (R9402Í6)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxÍfeniI)10 5-fluoro-2.4-pirimidmodiamina , a reação de 2,4-dtcloro-5-fluoropirimidina com S-doro^-hidroxi-S-metilanilina produziu N2,N4-bis-(3-eloro-4-bidroxi5-metiIfcniD-5’fluoTO-2,4-pirhnidínodíamina. LCMS: tempo de ret.: 20.55 min.; pureza: 99%; MS (m ej: 410 (MHfo: '11 NMR (DMSÜ-db): Ô 9.23 (III, s), 9,07 (IR < S,» (Ui, < 8.66 (IR < 8.13 (IH, < 3- 3.6 Hz), 7.59 <2R t, te 31 Hz), 7.50 (1H, d, te 2.3 Hz). 7.34 (1H, d, te 2.3 Hz), 2.27 (311, s), 2,18 PR s).
6.3.65 N2,N4-Bjs-(2,3-dimetil-4-hidroxifenÍ!)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R940217)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-bidroxifenil)20 5-fluoro-294-pir!midinodiamina , a reação de 2,4-dieloro-5-fluoropirimidina coei 2,3-dia«til4-ljMlroxi«iíi»a jwMbzat N2.N4-biH2,3-dimetil-4hidroxilcntl)-5-iluoro-2,4-piriniidÍnodiamina. LCMS: tempo de ret,: 19.07 mia,; pu»a: 99%; MS (mfe): 369 (MH*); *H NMR (DMSO-«): δ 9.21 (IR s), 8.99 (IR s), 8,63 (IH, si. 7,92 (IH, sl, 7.84 (IR d. te 3.6 Hz>, 6.94 (IR <te 8.5 Hz), 6.85 UH. d, te 8.5 Hz), 6.70 < Ilí, d. te S.S Hz). 6.58 (IR d, te
8.5 2,12 (3R < 2.06 <3R < 2.02 <3R < 1,94 (3H, s),
6.3.66 N2,N4-Bis-(4-Acetamidofcnil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamína (R940222)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-bídroxifenil)5-fluoro-2,4-piriinÍdinodíamina „ a reação de 2,4-diclorO’5-fluoropirimidina com 4-acetamídoanilina produziu N2^-bis-(4-acetaimOüfenit}-5-íluoro-2.,4pirimidmodiamina, LCIMS: tempo de ret.; 14,82 min.; pureza; 95%; MS (nve): 395 (M.HT); 'il NMR (I)MSO-d6): ô 10,33 (IH, s), 10.14 (IH. s),
10.07 (2H, s), 8.39 (III, d, > 5.1 Hz), 7.64 (8H, m), 2.15 (311, s), 2.13 (3H,
s).
6.3.67 N2»N4-Bis(3-isopropilrenií)-5-fluoro-2.4’ pirimidiBodiaíniBa 1940297
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis-(3-bidroxifeníl)10 S-fhoro-l^-firinidiwííaaâas , 2,4-dic!oro-5-fluoropirimídina e 3isopropílanilina reagiram para produzir N2.N4-bís-(3-isopropiheniI)-5-fl«oro2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de rct,: 29.58 min.: Pureza, 98 %; MS (m/e): 365 SH NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (iH, s), 10,34 (1 lí. < 8.41 (IH, d. J= 5,1 Hz), 7.62 (IH, d, > 8.1 Hz), 7.53 (111, s), 7.43 (IH, d, J= 8.1
Hz), 7.37 (211, ml, 7.29 (IH. L > S.l Hz}, 7.19 (IH. d, > 7.8 Hz), 7.08 (1H, d» > 7.8 Hz), 2.88 (2H. m). 1,25 (6H. d, > 7.2 Hz), 1.201 <611, d. > 7.2 Hz).
6.3.68 N2,N4-Bisí3A5-trímetoxifenit)-5-fluoro-2,4pinmidinodiamina (R926688)
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis(320 hidroxifenit)-5-fiuoro-2,4-pirimidinodíamina , 2,4-dic1oro-5-íluoropirimidina e 3.4,5-trimetoxianilina foram reagidos para produzir N2.N4-bis(3,4,5trimetoxiíeníl)-5-ttuoro-2,4-pírimidinodiamina. LCMS: tempo dc ret,: 19.55 nwn.; pureza: ftí %· MS (wZe>: 461 (1ÍI1*),
6.3.69 N2,N4-Bis(2-metil-5-tenihcnilL5-bromo-2,425 pirimidinodiamina R925800
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis{3hidroxífenil)-5-ilüoiO-2,4-pirimidinodiamina , 5-bromo-2 Adieloropírimidina e S-fenil-orto-tolLtidtna foram reagidos para produzir N2,N4-bis{2 metil-5fenilfenil)-5-bromo-2,4-p«nmidtnodiamína. LCMS: tempo de reti: 19.54 min.;
pureza; 90 MS (ιηΑφ <22 (MB*).
6.3.70 N2,N4-Bis{2-metoxí-5-metiI-4-fenilfeml)-5-bromo2,4-piritTOdinodiamina (R9258ÜI)
De forma semelhante ã preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidmodíamina . 5-bromo-2,4-dieIoropirimidina S-metiM-fenil-orto-amsidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2metoxi-5-nu-tíl’4-fcnilfenil)-5-bromci-2,4’pÍrimidím>dÍ3Miiaa, LCMS: tempo de ret; 20.99 min.; pureza: SS %; MS (me); 583 (Μ1Γ),
6.3.71 N*2,N4-Bis(indol-6-jl)-5-fliioro-2.4-pirimidinodiamina (»26594)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-bidroxifcnil)5-fluoro-2,4-pirimidinodianiina » 2.4-dícloro-5’fluoroptrimidÍna e 6aminoindolo foram reagidos para produzir N2,N4-bis(indol-6-il>5-fluoro-2s4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 22.39 min.; pureza; 85%; MS (tr/ej: 359
6.3.72 NZ^N^-BisfZ-metoxicarboníl 1χ«κ»&π»“5-ϋ>·5(R926604)
Da mesma fornada preparação de N2,N'4-bis(3-hidroxífenil)S-fluoro-Z.Apirimidinodiamina 2,4-diduro-5-fluoropirnnidina e 2« metoxícaA«il-5-eeBOobeozeftirano ferem reagidos par» produzir W2»N4bis(2-metoxíearbonít benzofuran-5-il ))-5-fluorO’2,4-pirimidinodiamma. SI1 NMR <DMSO~dó): δ 10.3 (bs. IHf 10.05 (bs, HÍ). S.25 (d, IH, J-- 5.4 ID), 8.06 {8S IH), 7.94 (s, 1¾ 7.77-7,49 (β, 51Ϊ), 7.36 >8» IH), 3.» (s, W 3-87 (s, 3í!)«
6.3.73 N2,N4-B!sf4-(metoxicarbonilmetil)fenil]-5-fi«oro-2,4pirimidinodiamina (R926605)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-piriTnidinodianiina , 2,4-dicíoro-5-fIuoropirimtdina © etil 4aminofenil acetato fe«n «agidos paa produar N2jN4-bb|41»
Figure BRPI0307355B1_D0183
foi tmetoxicarbonílmeiíl)íeníí]-5-flwro-2;4-pirirffldraodiamÍna. foi observada a reaçio «razada de esterificaçlo <fc etil éster pe obter o metil ésfcr eorrespoadente, !H 'NMR (CDCIJ: 5 10,62 <s} IH), 1.0< (s, l'H), X®9> « IH, > 4.5 Hz), 7.53 (d, 2Hf J~- 8.1 Hz), 7.43 (d. 2H, > 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J= S.4 Hz). 7.20 (d. 2H, J= 8.4 Hz), 3,73 (s. 3H). 3.72 (s. 3H). 3.67 (s, 2H). 3.63 (s?2H),
6.3.74 N'2,N4-Bis<2-etoxicartoonÍlmdol-5-il>5-fíuoro-2,4pirimidinodiamina (R926616)
Da mesma fonna da preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifenii)5-fluoro-2,4-p:rimidinodíairuna » 2,4-dicloTO-5dluoropirimidma © 2etoxicarboni)-5-indoloamiua foram reagidos para produzir N2„N4-bis(2etoxicarbonilindol-5’il)-5-Quoro2s4-pirÍmÍdiriotiiamina. Ή NMR (DMSOdó): δ 11.83 ís, IH), ) 1.63 ts, ΠΓ). 9.21 ts, 1H), 8.99 (s, IH), 8.08 (s, IH), 8.01 (m, 2H), 7.49-7.22 (m. 4H), 0.92 (s, IH), 6.63 (s. IH), 4.29 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.32 (m 6H); LCMS; tempo de ret.; 24,74 mín.; pureza: 99%; MS (tfoc): 503 (MIO.
0.75 Nl^M-BieCemaOBa-í-íJ-í-fleeo-lApirimidínodiamína (R926617)
Da mesma forma da preparação de N’2,N4-bis(3-hidroxifcni))5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2^-dicloKH5-fl»oropiÔBBdtaa € 6arninocumanna foram reagidos para produzir N2.N4-bis(cumarinafo-il)-5fluoro-2,4-pinmidinodiamina. Ή NMR (DMSO-iió): δ 8.17 (d, 2H, J“ 3.6 Hz), 7.97-7.74(m, 511), 7,40(UL d, J= 8.7 Hz), 7.30(d, IH, J-9Hz), 6,50« IH, J- 10,2 6.40 (fl, IH, > 9.3 Hz)j 'LCMS: ίββ|» de ret,: J9.0S min.;
pureza: 94%; MS (mfo): 417 (MIC).
6.3.76 N2.N4-Ris(4-metoximatil)cumarina-7-il)-5-fiuoro-2,4pirimidinodiamina (R926620)
Da mesma fonna da preparação de N2.N4-bis(3-hidroxifenil)’ 5~fluora-2,4-pirimidinodiamÍna , 2.4-dicloro-5-fluoropirimidma e 7-ammo-4~
Figure BRPI0307355B1_D0184
«Μ
Figure BRPI0307355B1_D0185
mctoximatiicurtiarína foram reagidos para produzir N2.N4-bis(cumarina-7-il)' 5-fluoro-2,4-pirimtdjnodiamírta, lH NMR (DMSO-dó); δ 1038 (s, IH), 8.42 v (d, 1H, J= 3 Hz), 8.28 (ra. IH), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.77-7,50 (m, 4H), 631 (s,
IH), 6.29 (s, IH), 4.66 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 311); 5 LCMS: MS (mte): 505 (Mlf).
6.3.77 N2,N4-Bis(3-(hidFüximatibfeni1)-5-fluoro-2,4'piriinidinodianMBa (1925757)
De foto» semelhante à preparação de N29W^-Ks(3hidroxifenil)-5’fluoro-2,4-ptrimtdinodíanuna , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina φ 10 e 3-amino álcool benzílico foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3(hidroximatil)fenil)-5-fluoro-2,/-pirimidinodiamina. 'H NMR (CDjOD):
7.» <as IH, > 3.3 Wl (at, US 7.61 « 1B» > O H< 730 (4,1HS
J- 6,0). 7,47 (s, IH), 731 ít, 111, » 8.1 Hz), 7,22 ít, IH. » 83 Hz). 7,10 (d, ’ * IH, > 6.9), 6.97 (4 IH, 7.5 Bz| 4.63 (s, 4B); LCMS; tempo <te ret; 15.36 «,- .15 min.; pureza: 100%; MS (m'e): 342 (MH3.
Figure BRPI0307355B1_D0186
tluoro-2.4-pirimidinodiamína (R925767)
De Sena semelhante à jeepamçio Λ W^-bbÇShidroxifenü)-5-iluoro-2,4-pirimidinodiamina » 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 20 e (lR,2S)-(-)-norefedrína foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2R)hidroxi-(lS)’nwtil-2-fcnileril)-5-fiuoro-2.4-pirind<hnodíaminx NMR.
(aceteea-ds); §7.67(8, (m, «)» 738-7.» (β, 6B), 6.» «
III, » 9,0 Hz), 5.73 (d. IH, » 7,5 Hz), 5.61 (d, IH..» 9.3 Hz). 5,04 (d, IH. » 3,6 Hz). 4.97 (d. IH, » 2.7 Hz), 4.74 (bs, IH), 448 (bs, IH). 430-4.25 (m, IH), 1.09 (d. IH, » 6.9 Hz). 1.03 (d. IH, » 6,6 Hz); LCMS: tempo de ret,: 21.56 min.; pureza: 98%; MS (ntcC 397{ΜΙΓ).
6,3.79 N2,N4-Bis(2-hidroxi-2-feniletil)-5-fluuro-2,4pínmidinodiartiina (R925768)
De Ibnna semelhante à pwpaafio de N2,N4-bis(3201
Figure BRPI0307355B1_D0187
e ίο
Figure BRPI0307355B1_D0188
hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirímidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropÍrimidina e 2-aminol-feniletanol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-hidroxi-2fenileti0-5-nuoro-2.4-pirimídinodiamina. Ή NMR (acefona-4): δ 8,15 (s, IH), 7,46-7.22 (m, 10H), 5.01 (dd, IH), 4.91 (dd, IH), 4.78 (dd, IH). 3.863.18 (m, 5H); LCMS: tempo de ret»: 19.64 min.; pureza: 89 %; MS (m/c): 369 (Min.
6.3.80 N'21N4-Bís(furftml)-5-fluoro-2»4-})irimidmodjaTnina (R925769)
De forma semelhante á preparação de N2,N4-bís(3htdroxifcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dieloro-541uoropirimidina e furfurilamina foram reagidos para produzir N2.N4-bts(furfuríl)>5-fluoro2.4- pirimidtnudiamina. lH NMR (C DCL): 8 7.72 (bs. IH), 7.38 (dd, 2H, J1.8 e 7,5 II?), 6.34-6.30 (m. 2H|, 6.22 (dd, 211, > 2.4 e 9,9 Jfo)f 5.163 (bs, 2H), 4.63 (d, 2H» > 6.0), 4.54 (d, 2H» J= 6,0).; ;eF NMR (CDCL): - 48621: LCMS: tempo de ret: 97.27min.; pureza: 97%; MS (nCe): 289 (MH‘)6.3.81 N2,N4-Bis(pipvrontb-5-tluoro-2,4-pirimtdinoamÍna (R92S7TO)
Dc forma semelhante â preparação de N2.N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluüro-2,4-pirimidtnodtamina . 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e piperonilamina foram reagidos para produzir N2.N4-bis(píperonil)-5-fluoro2.4- pirimidinodiamina. ‘lí NMR (CDCL): 8 7.60 (bs, IH), 6.78-6,69 (m, óH).
5.93 (s, 2H), 5.9 ( (s, 2H), 4.51 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.43 (d, 2H, J~ 5,1 Hz); lyF NMR (CDCL): - 45257; LCMS: tempo de ret,: 22.06 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 397
63.82 N2.N4-DíbenzÍi-5-fluoro-2l4-pirimidinodiamina (R925772)
De forma semelhante à prcparaçfto de N2,N4-bts(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamína . 2,4-dicloro-5-t)uoropirimidina e benzilamina foram reagidos para produzir N2.N4-bis{benzil)-5-fluoro-2,425 ♦ ** *» ·♦«» <* • » ·· *· * * * 9 ·* »« « »
202 * * »*« * * » * * « *
’.ί 1 .· «·* ♦ « « «· #« * / pirímidinodiamina. ‘Η NMR (CDClj): 8 7,69 (bs, IH), 7.35-7.24 (m, I0H), 5.63 (bs, IH). 5,27 (bs, IH), 4.61 (d, 2H, > 6.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J- 6.0 Hz); l9F NMR (CDCb): - 48580; LCMS: tempo de ret: 23,73 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 309 (MH),
6.3.83 N2,N4-Bis(3,4-metilenodíoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R925776)
De forma seedfcante â preparaçl© <te N2»N4-bb0hidroxiFenil)-5-fluoro-2,4-piritnidinodiainina , 2,4-dicloro-5-fluüropíriraidina e 3.4-meiilenodioxianilirsa foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4nietilmodiox;fenil)-5-fluorO'2T4-pirirmdinodiamina. ’HNMR(CDCl>): δ 7.86 (bs. 1H), 7.27 (m, IH), 7.19 (m, IH), 6.89 (dd, 2H, 3= 2,1 e 8.1 Hz), 6.80 (dd, 211, > 1.8 c 8.1 Hz). 6.73 (t, 211, 8.1 Hz), 5.97 (s> 2H), 5.92 (ss 211); 19F
NMR (CDClj); - 47591; LCMS: tempo de ret; 21.74 nán.» pureza; 97%; MS (m/e): 3«{ΜΐΤ).
6.3.84 N21N4-Bis[2-(4-bidroxifcmHeti!I-5’f!u(.)ro-2,4pirtmídsnodiamina(R925791)
De ferina semelhante à preparação de N2,N4-bís(3hidroxifeníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-ftuoropirimidina e tiramina foram reagidos para produzir N2.N4-bis|2-(4-hidroxífenü)etil j-5íluoro-2f4-pirimidinodiamina, ‘11 NMR (DMSÜ-dô); δ 9.17 (bs, 111), 8,22 CM IH), 6.99 « 4H, > 8.1 <65 (d, 4H» J- 8.1 Hz), 3.48-3.43 (, 4H|
2.72 <t» 411,1= 7.7 Hz); LCMS: tempo de ret; 19.19 min.; pureza: 100 %; MS (m'e): 369 (MIC).
ΟΛ5 N2»N4-Bís(4-d«©faiíl)-5-flM»-2»4pirimidinodiamina (R945057)
Da mesma forma da preparação de N2.N-4-bis(3-hidruxifenil)5-fluoro-4-pirin«dinoamina, 4-eninobeeoatlrila « 2,4-dieloro-Sfluoropirtmidina proàwi N2,N4-bis(4-eianotemr}-5-tluoro-2,4pirimidinodiamina. III NMR (DMSO-dô): õ 7,26 (d, J- 8,7 Hz, 2 H). 7.36 (d.
203 **♦ * .1 «, »„»„„ ».». , - Λ ί : t ·„: j ,· '.··„*··, ££)^ .ϊ»’».’·„··.,· ; ·„··„*·,.·
J= 9.0 Ηζ, 2 Η), 7.43 (d, J= 8.7 Ηζ, 2 II), 7,00 (d, J- 8.7 Hz, 2 Η), 7.86 (d, 1= 3.6 Hz, l H), 9.49 (br, 1 H, NH), 9.51 (br, 1 R NH); 19F NMR (282 MHz, DMSÜ-dó): S - 161.48; LC: 27.15 mm.; 100%; MS (mfo); 331.00 (MH‘).
6.3.86 N2,N4-Bis(4-elilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926234)
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluürn-2,4-pinnudinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluüropirinudina e 4-etilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-etÍlfenil)-5-íhioro2,4-pirimidmodiamina. ’H NMR (CDCh): õ 8.83 (bs, IH), 7.77 (d, IR > 3.9 Hz), 7.48 (d, 2R 3= 8.7 Hz). 7.40 (d, 2H. > 8.7 Hz). 7.31 (bs, IH), 7.18 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 2.68-2,61 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 29.17 min.; pureza: 100 %; MS (nVe); 337(ΜΐΓ),
0,87 W^-Bis(3-otao«4-lólnMÍfctti>5-flnero-2»4· pirimidinodiamina (R926675)
De forma semelhante ã preparação de N2,N4-bto(3Jndraxifend)-5-fluoro-2,4-pmmidmodiainina . 2,4-dicloro-5-ÍIuoropirimidina e 3-doro-4-hidroxianilina foram reagidos para produzir N2.N4-bis(3-cloro-4hidroxifeml)-5-fluoro-2(4-pirimidine>díamina. H NMR (CD,OD): ô TS3 (d, IR R 4.2 Hz), 7.59 (d, UI, 2.4 Hz). 7,53 (d. 111, J= 2,4 Hz), 7,40 (dd, IR I- 2.4 e 8.7 Hz), 7.20 (dd, IR 2,4 e 8.7 Hz), 6.89 (d, IH. % 8.7 Hz), 6.81 (d, 1H, > 8.7 Hz); 1?F NMR (CDjOD): - 47862; LCMS: tempo de ret.: 17.89 min.; pureza; 99 %; MS ínVe): 382 (MH‘).
6.3,88 N2,N4-Bis[3 -e1oro-4-(etoxicariwnilmetilenüxi) fenil]5- fluoro-2.4- pirimidinodiamina (R926676)
De forma seeetteBte à peperaçSo Λ N2,N4-bie(3hidruxrienil)-5-Üuoro~2,4-pLrimidinodiamina , 2.4-dicloro~5-fluoropirimidina e 3-doro-4-(etoxicnrbonilmetilenoxí)anilina foram reagidos para produzir N2,N4bis[3-cíoro-4-(etüxiearbonilnietiienoxÍ)fenil]-5-ílnoro-2,4pinmidinodíamina. Ίΐ NMR (CDCh): 6 7.93 (bs, IH), 7.67-7.65 (m, 2H),
204 *·» .· ·!
Figure BRPI0307355B1_D0189
Figure BRPI0307355B1_D0190
<»#« «>#« * * *««« ¥ < « Β ** »«·
7.41 (dd, IH, > 3.0 ç 9.3 Hz), 7,26 (dd, IH, J= 2.7 c 9.3 Hz), 6.92-6.85 (m, 31Í), 6.69 (d, IH. J= 2.4 Hz), 4,71 (s, 2H), 4.66 fs, 2H), 4.32-4,23 (m, 4H), 133-1.27 (m, 6H); ”p NMR (CDClj): - 47274; LCMS: tempo de ret: 27.51 min.; pureza: 97 8«; MS (nte): 553 (XO.
6,3.89 N2,N4-Bis(3 -fluoro-4- Wdroxifenil)-5 -fluon>2,4pirimidinodiamina (R9266S1)
De fona» seeieftaBfc â piepeaflo de N2,W-bis0hidroxitenilL5-fluoro-2,4-píriniidmodjamina , ÍJ-dicloro-S-fluoropirimidina e 3-fluoro-4-hidroxianilína foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-fluoro10 4-htdroxifeniU-5-fluoro-2,4-piritmdinodiamina. H NMR (CDClj); δ 7.83 (d. IH), 7.53 (dd, IH). 7.42 (dd, IH), 7.22 (dq, IH), 7.03 (dq, IH), 6.89 (ti, IH), 6,83 (s, IH), 6.80 (s, 111), 6.78 (d, 1H); Í9F NMR (CDCL); - 390060, - 39165, - 47835; LCMS: tempo de ret.: 15.2? min,; pureza: 95 %; MS (m/e): 349 (MB*).
6.3.90 N2,N4-Bis(3- aeetami defení 1)-5- > fi»oro-2Apirimidinodiamtna (R926682,
De forma semelhante i peparaçto de N2,N4-bis(3hídiOXtfenil)-5-fluom-2,4-pirimidinQdiantina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminoaeetanilida foram wigHoe para produzir Ν2»Ν4-<Μ<320 acetainidofersih-S-fiuoro-lA-ptrimidÍnodianúna. Ή NMR (DMSO-dó): $ Í0.24 (bs, IH), 10.03 (s, IH), ».94 (s, IB). 8J®« 1HS >4,8 B<7,M <bs, IH), ?.« (bs, IH), 7,43 (<!» IH, I- 8.1 Hz), 735-7,30 (m, 2H), 7.24-7,19 (m, 2H), 7.) 1 (t, IH, J= 8.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3Ht; LCMS: tempo dc ret.: 15,11 rafo,; pares»: >9 %; MS (m/e): 315
6,3.91 N2,N4-Bis(2-fluoro-4-hidroxifent1)-5-fluoro-2,4pírimídmodiamtna (Rl 26683)
De forma seineíherte I prepmçl© de N2sN4-bis(3hidroxi fenil)· 5-fluoro-2,4-pirimidínodiamina , 2,4-dicloro-5-fltioropiiimidina e 2-fluoro-4-hídroxiani!ina foram reagidos para produzir N2,N4-bís(2-fluoro-
Figure BRPI0307355B1_D0191
»5 »« *» *»«
Figure BRPI0307355B1_D0192
* *♦ »»
4-hidroxifenít)-5’fluoro-2.4-piritnidinodíamina, H NMR (DMSO-cfó): δ 9.78 <5, IH), 9.50 (s, IH), 8.75 (s, IH). 8.06 (s, IH). 7.87 ft IH, ft 4.2 Hz), 7,257.18 (m, 2H), 6.61 (dd. IH, ft 2.4 e 123 Hz), 6.56-6.47 (m, 2H), 6.39 (dd, IH, ft 1.8 e 8.7 Hz); LCMS: tempo de ret: 15.52 min.; pureza: 99 %; MS (nAs): 3« (MT).
63.92 N2,N4-Bis(4-jsopropoxifenil)-5-0uoro-2,4pirimidinodiamina (R926701)
De forma semelhante à preparação dc N2,N4-bis(3hidroxifeníD-5-fíuoro-2,4-piriniidÍnodiamma , 2,4-dicloro-5-fluoropiriniidina e 4-ÍeojM^oeaniÍBa Saras» reagido» pw produzir N2,N4-bis(4tsopropoxi)fenií)-5-iluoro-2,4-pirimidmodiamina. 3H NMR (CDClj): δ 7.89 (bs, 1HK 7.47 ft 211. > 8.7 Hz), 7.38 ft 2H» ft 9.0 líft 07 ft 2H, 1= 9.0 Hz). 633 ft 2H, ft 8.7 Hz); LCMS: tempo «Serei,: 2731 min.; peressg: 98 %; MS (m/e); 397 (MIC).
63.93 X2tN4-Bis(3,4-clilenodiaxifeoii )-5-bromo-2,4pirimidinodiamina (R925771)
De forma semelhante â preparação de N2,N4-bis(3hidroxífenil)-5-fluorü-2,4-pirsniidinodiamma . 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 3,4-etileBadKwíMilna fcen» reagidos para produzir W.Né-bísfSft etítenodíüxifentl)-5-bromo-2,4-piriiwdinodiatnína. ’H NMR (CDCh)·' 8 8.07 (bs, 1H), 7.16 ft IH, ft 3.0 Hz), 7.10 ft IH. ft 2.7 Hz). 6.98-6.93 (m, 2íft 6.90-6.75 (m. 31Π, 4.28-4.21 (m. 8H); LCMS: tempo dc ret.; 22.61 min.; pureza: 100%; MS (me): 458 (MHft
63.94 N2tN4-Bis(3-hidroxtfeniU-5-bromo-2,4pirimidinodiamína (R925778)
De forma semelhante à preparação de N2,M4-bisl3hidroxifenil)-5-fiuoro-23-pirimidinodtaniina , 5-bromo-2,4-didoropirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N2,N4-Ws(3-hidroxtfení!)-5bromoftftpirimidtnudiarnina, !H NMR (DMSO-dô): 6 9.99 (bs, IH), 934 (bs, IH), 8.30 (s, IH), 7.15 « IH, > 8.4 Hz), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6,80 (bs, IH), 6.62 (s. 111, 8.1 IIz), 6,43 (d, IH, J= 7.8 Hz);
LCMS: tempo dc ret,: 18.48 min,; pureza: 97%; MS (m'e): 374 (MH4).
6.3.95 N2,N4-Bis[4-(etoxicarbomlmetilenoxí)fenilJ-5-broiTio5 2,4-pirimidinodiamina (R925779)
Λ fora» senelhairte 1 preparaça® d© N2,W-bis(3« hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pmmidinodiamina , 5-bron»-2,4-dicloropirimidma © etil 4-arainofenoxiaectato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4(etoxicarboriümetilenoxi)teniIl-5-bromo-2,4-piriniidínodiamÍna. lH NMR (DMSO-dó): 6 9.12 (s, III), 8,48 (s, IH), 8.11 (s, IH). 7-42 (d, 4H, J- 8.7 Hz)s 6.89 « 2H, J= 9.0 Hz)s 6.71 < 2H, > >3 4.7S 2H), <«S (s.
2HK 4.20-4,10 <«» 41¾ 1,23-136 (ns* 6H); LCMS; tenap© de ret,: 25.32 sneu; pureza; 94%; MS (m/c): 546 (MlΓ).
6.3.96 N2,N4-Bís(2-{4-hidTOxifeniIX>iilJ-5-bromo-2,415 pirieidínodianana (B925792)
De fonaa seiwibanfe â preparaçSo de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pÍrimidmodiamsna . 5-bromo-2,4-dic1oropírimidina e tiramina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[2-(4-htdroxifcnil)cülj-5bromo-2,4-pirimidinodíamina. '11 NMR (DMSO-d6): tí 7.83 ís, IH), 6.96 (d,
411, > 8.1 Hz), 6.63 (d. 4H. J= 83 Hz), 3.54-3.42 (m. 2H>, 2.74-2.66 (m,
211), 2.74-2.66 (m, 4H); tempo de ret.: 2030 mm.; pureza: 100 %; MS (nv'e): 430 (Ml Γ).
6.3.97 N23N4-Bts(2-fenilfcnil )-5-bromo-2.4pirimidinodiamina (R925798)
De tem» senarfbante à prepeeçio de N2tN4-l»s0hidroxifenÍl)-5-fluotO-2,4-pirímidínodiamma , 5-bromO“2.4-dicloTopirimidina e 2-aminobifeniI foram reagidos para produzir N2.N4-bis(2-fenilfenil)-5bromo-2,pirimidinodiamina. ’H NMR (CDCL): fi 8.34 (d. 111. > 8.1 Hz).
«.27 « IH» > 83 11¾ «Λ0 (s, IH), XSK1S (m, 17H)t 6.95 fc IH);
**'% **»******** ,*»,**»· *·** *»*· *»·#*
Figure BRPI0307355B1_D0193
LCMS: tempo de ret.: 18.87 min,; pureza: 97 %; MS (m/e): 495 (MH~).
6.3.98 N2,N4-Bis(2-metoxi-5-feniífenil)-5 -bromo-2,4pirimidinodiamina (R925799)
De fanna semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifcniI)-5-fluQro-2.4-pirimÍdinodÍamina , 5-bromo-2,4-dicloropÍrimidina e S-fcBÍl-ortto-eàMiaa foraea reagidos pi» prodazír W»N4-ibis<2-inetoxi-5fenilfenili-S-bromo-Sfcpinmídinodianúna. 'H NMR (DMSO-dó): δ 8.26 (m, 211), 8.05 (m, 2H)f 7.39-7.21 ím, Í2H). 7.17 (dd, IH, fc 2.4 e 8,1 Hz), 7.11 (d, ÍH, fc 8.7 Hz), 7.05 td, IH» fc 9,0 Hz), 3.88 fc 3H). 3.83 fc 311); LCMS; tempo de ret: 20.51 min.; pureza: 98 %; MS (me): 554 (MHfc
6.3.99 N2,N4-Bis(4-metoxi-3-téni IfeniI)-5-bromo-2»4pirimidinodiaroina (R925802)
De fbnna semelhante à pieparagio de N2,N4-bí®(3hifcíxffeaiJ)-õ-flw»-24-jiriBadíBodieeni t com a adição dc trietilamina, 5-bron»-2,4-dícloropirimídina e 3-fenil-/wra-ânisidina hidrodoreto foram reagidos para produzir N2.N4-b»s(4-metoxi-3-fenilfenih-5-bromo-2,4pirimidinodiatnina, ‘H NMR (DMSO-dó): δ S.26 (m, 2H), 8.06 (m, 211), 7,387,25 (ra, 12HX 7.18 « IH» fc 24 e 8.1 Hz)t 7,12 (d, IH, fc 8.7 Hz), 7,05 (d, 111. 8.7 Hz), 3.89 fs. 3H), 3.S3 fc 3ÍJ); LCMS: tempo de ret; 36.77 min.; pureza; 98 %; MS (m'c): 554 (ΜΗΊ.
64.100N2,N4-Bis(3-fenitfenti>-5-bromo-24pirimídinodiamina (R9258O3)
D© fooaiâ semelhante à preparação de N2J«-bis(3hidroxífenil!-5-fluoro-2,4-ptrirnidtnúdiamina , 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 3-amtnobifeniI foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-fenilfenÍl)-5bromo-2,4-pirimidínodiamiiia. ‘II NMR (DMSO-dó): δ 9.86 (bs. IH), 9.20 (bs 1H|, 8.33 (s, llí), 7.79 (bs. IH), 7.18 (bs, IH), 7.61 (d, LH), 7.56-7,51 (m, 2H), 7.4S-7.23 (iw llOfc 7J7-7W fct, 2Η)ς LCMS: tempo fc wt: 19J2 min.; pureza: 80 %; MS (me): 494
Figure BRPI0307355B1_D0194
6.3.101 N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-ciano-2,4pirimidinodíamina (R925773)
De forma semelhante â preparação de N2,N4-bis(3h3droxÍfenil)-5-Ouoro-2.4-piriniÍdinodíãimna, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e
3.4- ettlenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4etilenodiüxifenil)-5-cíano-2,4-pirirmdÍnodiaroina. 'li NMR (DMSQ-dó): S 9.69 (bs, IH), 9.28 (bs, 111), 8.40 t.s, IH). 7.16-6.89 (ra, 411), 6.79 (d. IH, > 9.0 Hz), 6.65 (bs, IH). 4,22 (s, 4H), 4.16 (s, 4H); LCMS; tempo de ret.; 24.42 min.; pureza: 93 %; MS (we): 404 (Míf).
ó.3.102N2,N4-Bis(3-hídroxifenil)-5-eiano-2,4pirimidinodíamina (R925774)
De forma semelhante à preparação de MsN44ms(3htdroxifenil)-5-f1uoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e 3-hidroxianiUna foram reagidos para produzir Ν2,Ν4-Βί5(3-1ιίΛ·οχϊΓεηϊΙ-5ciano-2,4-pirimidin«diamina. lH NMR (DMSO-dú); δ 9.73 (bs. IH), 9.40 (s, IH), 9.33 (bs, IH), 9.24 (s, IH), 8.47 (s, 111), 7.20 (d, 1Η.Ρ 7.5 Hz), 7,11 (t. IH, > 7.5 Hz), 7.09-7.02 (w, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 6.54 (d, 111, J- 7.2 Hz), 6.3? (dd. IH, 3- 1.8 e 8,4 Hz); LCMS: tempo de rei.: 19.71 min.; pureza: 97%; MS (ro-'e): 320 (MH ).
6.3.103N2,N4-BisH(etoxiearbonÍlmtítiienoxi)fenil]-5-ciano2.4- pirinàdinüdiawina (R925775)
De forma semelhante à preparação de N2,N4~bís(3hidroxifonil)-5-tluoro-2,4-pÍrÍmidinodiamina . 2.4-diclorO’5-cianopirímidina e etil 4-atninoíenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bisL4(etoxiearbonilmetilenoxi)fenil)’5-cíano-2,4-piriniidtnodiatnina. JH NMR (CDiOD) Ó 7.80 (s, IH), 7,40 (d, 41L > 8.7 Hz), 6.90 (411, > 9.0 ílz), 6.826.75 (m, 211). 4.60 (bs, 411). 4,29-4.25 (m. 4H). 1.32-1.26 (m, 5H). LCMS: tempo de ret.: 28.50 min.; pureza: 100 %: MS (me): 493 (MH),
6.3.104R935 Ϊ 92; N2, N4-Bis( 1 -metil-indazdm-5-iI)-5-fluoro»**. ··»,··,·*·« «»»·;···♦»»» j,,* ϊ ϊ 5 %s j „»
209 · «.·.,**„··«· ? *.,·%,·%.·
I
2.4- pirimidinodiamina:
Da mesma forma da preparação de N2, MM-bb (3hídroxifeni!)-5-fluoro-2,4-pirimidintxliamina . 2-cíoro-5-fluoropirimtdina e 1metil-5-aniinoindazole reagiram para produzir N2» N4-bis(l-meti!-indazolin5 5-iI)-5-fluoro-2,4-ptrimidinodianuua, 'íl NMR (DMSO-dó); δ 10.65 (κ, IH), 10.41 ís, IH), 8.29 (d, IH, ft 5.3 II?), *798 (s, IH), 7.79 (d, 211, ft 9.4 Hz), 7,69-7.54 ím, 4H). 7.35 (dd, IH, ft 1.7 e 9.4 Hz). 4.03 (s. 311 í» 4.01 (s, 3H), LCMS: tempo de re?.; 16.86 min.; pureza: 99%; MS (/«. '<?): 389 (MH),
6.3.105R935205: N2» X4-Bis(t-(mc»oxicarbonil)metil10 indazoline-6-ί! j-5-11uoro-2,4-pirimídinodiamina
Da mesma forma da preparação de 5-fiuoro-X2, N4-bis (3hidroxÍfenii)-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazoline reagiram para produzir N2, N4bisfl-(rneloxicarbon!l)metil-índazoIme-6-Í]]-5-íluoro-2,4-pirimiditiodiamina.
.15 Ή NMR (DMSO-dó): ft 9.59 ís, IH). 9.45 {s, IH), 8,18 (d. IH. ft 3.5 Hz).
8.11 ís, IH). 8.04 ís, UI), 7.95 (s, IH), 7.93 ís. IH), 7.69 td, IH, ft 8.8 Hz),
7.58 td, 1ÍL ft 8.8 Hz), 7.48 (dd, IH, ft 1.7 e S.S Hz), 7.32 (d, IH, J- 8.8 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.88 ts. IH), 3.58 Is, 311), 3.53 fs, 3H>. LCMS: tempo de rei.: 17.80 min.; pureza: 99%; MS 505 (ΜΙΓ).
6.3.106R935211: N2, N4-Bís[l-(íaetexíeaAottB)ee'tBindaz0linc-5-il}-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifentl)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pírimidinodiarninu » 2,4-didoro-5ttuoropirmidine e 6-amíno-l-(nietoxicarbonihnietiLindiâZDliae fei «agida para produzir N2, X4-Ws[l-ímetoxicarboml)iuetil-jndazoline-6-í1J-5-fluoro2.4- pirnnidinodiamina. ‘H NMR (DMSO-dó); δ9.37 (s, IH), 9.17 (s, IH),
8.11-8.06 (m, 311), 7.94 (s, IH). 7,70 ís, III), 7.63 fs, 2H), 7.46 ís, 211), 5.40 (s, 211), 5.31 ís, 2H). 3.67 (s, 311), 3.64 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 17.06 mm.: pureza; 96%: MS <m%): 505 (ΜΗΊ.
2» * * * ♦ * * * « # * * * 9 * * * * 9 » · » * * * ·» .......
* # »« « » « » » g · » « * .
*** »# Λ* «« « »* *« ## Λ j í
2J:íí . 6.3.107R935188: N2;N4-Bis(tndazolin-6-íl>5-fluoro-2»4piriniMineiáiamiaa:
Da mesma forma <fe preparação de 5-fluoro-N2, N4-bis (3* bidroxífenü)’2.4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-tluoropiriinidina e 65 aminoindazolme reagiram para produzir N2,N4-bis(mdazolin-6-il)-5-fluoro2,4-pirimidinodiamina, ‘H NMR (DMSO-dó): 0 9,80 (s, IH), 9.65 (s, IH),
8.20 « IH, > 4.1 8.01 (s, IH), 06 (s, II®, 7.» (§t IH), 7,0 IH).
7.69 (d, IH, 3- 8.8 Hz), 7 57 (d, 111, J- 8.3 Hz), 7,54 (dd, IH, > 1.7 c 8.8 Hz), 7.29 (dd, IH, 1= 1.7 e 8,8 Hz): I.CMS: tempo de ret.: 15.17 min.; pureza:
• 10 94%; MS(ffle): 36ΗΜΗΊ.
6.3.108R935189; N2, N4-Bis(indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidinodíamina:
Da iwsea fom» A» preparação de N2, N+-bis (3·- hidroxifenil)-5-üuoro-2,4-pirimidinodiam.ina , 2,4-dtcloro-5-fluoropirimidina »St
.. 15 e 5-aminoindazole reagiram para produzir N2. N4-bis(indazo1in-5-il)-5• fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR tDMSG-dô); δ 10 05 (s. 111), 9.76 (s,
IH), 8.16 {d, IH, J- 4,7 Hz), 8.05 (s, IH). 7.92 (s, 1ΗI, 7.S2 (s, IH), 7.68 (s,
IH), 7.52-7.52 (m, 2H). 7.44 (d, IH, J= 8,8 Hz), 7.34 (dd, IH. > 1,7 e O φ Hz); LCMS: tempo dc ret: 14.33 min.; pureza: 100%; MS (wCe): 361 (MH+).
6.3.109N2.N4-Bis(l-etoxiearbonii-2-metilpropil)-5-ciano-2,4‘ pirimidinodiamina (R925 814)
De fbons semeliattfe I psparaçie de M2,N4-biis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-piriintdinodíamina, 2.4-dícloro-5-eianopirimidina e etil éster valina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(l-etoxiearboml-225 met]tprüpÍI)-5-ciano-2,4-pirinudínodiamina. lH NMR (CIX’b): ô 8,15 (s,
111), 6.10 (d, IH, J= S.4 Hz), 5.67 (d, IH. fo S.I Hz), 4.66-4.62 (m, IH), 4.50-4.46 (m, IH), 4.25-4.13 (m, 4H). 2.27-2.14 (m, 2H). 1.31-1.24 (m. 6H), 1.00-0.94 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 30.41 min.; pureza: 98 %; MS
211
Figure BRPI0307355B1_D0195
6.3.110N'2,\’4*Bis( 1 -metoxicarbonil-3-rnctilbutil )-5-ciano-2,4pirimidmodiamina (R925S15)
De forma semelhante à peparaçl© Λ Ν2»Ν4-Κφhidroxífeniíl-S-fluoro-J^-pirjmidjnodíamina, 2,4-dicloro-5-eianopirimidina e metil éster íeueína foram reagidos para produzir N2,N4-bis( 1-metoxicarbonil3-meti{butír)-5-ciano-2,4-pirimidinodiamÍna. ’H NMR (CDCh): mixture de wtamers S 8,15 (st IH), 6.10 e 5.« <2< 1< >» 8.1 Hz), 5.53 « IH, J= 8.4 Hz), <§0-4.67 (e, IH), <51-4.48 <na» IH), 3.73 (s, 3H), 3.71 ¢, 3H), 1,78» 1.60 (m, 6H), 0.97-0.89 (m, 12H); LCMS: tempo dc ret.: 30.33 min.; pureza:
91 %; MS (nVe): 392 (MH~).
6.3.111N2,N4-Bisímetoxicarbonilbenzil)-5-cian o-2,4piríeidtaodiaiaina (R925819)
De fone» semelhante â jtrepaeçfc de N2,N4-bis(3hidroxiíeníl)-5-fiuoro-2,4-pmmidinodiamina, 2,4-dícloro-5-cianopirimidina e metil éster feni glieina iòram reagidos para produzir N2,N4b!S(metoxÍearbonÍÍbenzÍI)-5-eianü-2.4-pirimidinodiamina, NMR (CIXHj): mixture de rotainers δ S. 15 ís. 1H), 7,69-7.60 (m, IH). 7,42-7.32 (m, 10H), 6.20 c 5.73 (2d, IH, > 6.6 Hz). 6,14 e 5,65 (2d, III. J= 6.3 Hz), 5.55 (d, IH, J- 6.3 Hz), 5.39 ít, IH, i~ 7.2 Hz), 379 e 3,78 (2s, 3H1, 3.67 e 3.65 (2s. 3H);
2® LCMS: tempo de ret: 30.22 min.; pureza: 91 %: MS tirj-e): 432 (MH').
6.3.112N2,N4-Bis(4-(etoxicarbonjlmefil5fenil]-5-daiio-2,4pirimidinodíamina (R926662)
De forma semelhante à preparação de N2(N4-bts(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidínodtamina, 2(4-dicloro-5-eianopírimidina e etil 4-aminofcnilacetato itam reagidos pa» produzir 3Λ2,Ν4-Μ8|4-’ (etoxiearbon.ilmctil)íeniH-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (CDCL): ô 8.29 (bs. IH). 7.46 (2d, 41L J- 7.8 Hz), 7.28 (d. 2h, J- 8.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J- 8.1 Hz), 4.16 (2q. 411, J~ 6.3 Hz). 3.64 (s. 2H), 3.59 <s( 2H), 1.30-1,23 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.; 29.29 min.; pureza: 93%; MS (nVe): 461 (MH).
212 * « ' ’ «« ' * « «« > ·*« ·*·* « «« · » ♦ # # · · < « » » ♦ ♦ ♦ > ♦ * «' * « »« »« » «·« «* «« ·* » «« «» «» t
<3.1131935«»: N2,M-Bis(2-mctoxÍ-5-fenilfcnil)-5-metil2,43MriB«d«oiíaBBm
Da mesma forma da preparação de 5-íluoro-N2,N4-bis(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodíanitna , 5-feni1-2-anisidina e 2,4-dicloro-5metilpirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis(2-metoxi-5-tenilfenil)-5metjt-2,4-pirimidínodiamina. *H NMR (CDClj + CDjOD); ô 7.76 (d, IH, J~ 'Hz), 7.5? (s, IH), 736 (s, IHfi 7.02-635 («, SH), 6,86-630 (m, 4H), 6ã2
Cd, 2H). 3.73 (s, 3Π). 3.72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 31.53 min.; pureza: 97%: MS (pt/e): 489 (ΜΙΓ).
<3,114R935001: N2.N4-Bis[(2-metil-5-fenil)femlJ-5-metil2.4- pirimidtnodiamina
Da mesma forma da preparaçào de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-ttuoro-2,4-pirimidinodiamina , 5-feml-2-to1uidma e 2,4-didoro-5metilpirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis[(2-metil-5-fenil)fenil]-5metÍl-2,4-pirimtdinodiamina. 'HNMR (CDCfi): õ 7.59-7.55 (m, IH), 7,45 (d, 211, .1- 3.6 Hz). 726-7.17 (m, 6H), .09-6.98 (m, SH), 236 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.2 l(s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 32.44 min.; pureza: 90%; MS (»i/e): 457 (MH+).
63,Π5Κ935ϋϋ2: N2.N4-Bis|(4-meioxi-3-fenil)fenill-5-metil2.4- ptrimidtnodíamma
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bís(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina , 3-ienifi4-hídrocloreto anisidina e 2,4dicloro-5-metdpiritradina com diisopropiletilamina adicionada reagiram para produzir N2.N4-bis[(4-metoxi-3-fenil)fenii]-5-metil-2,4-pinmidinodiamina. ‘H NMR (CDCfi): ô 8.15 (d, 1H. > 23 Hz). 7.76 (t. IH, J- 2.3 Hz), 7.71 (s,
H), 7.59 (s, IH), 7.16 -7.03 (m, 8H), <98-6.81 (5H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2,21 (s, 311); LCMS: tempo de ret: 32.01 min.; pureza: 90%; MS fm.à’); 489 (Mlf).
63,1161935003; X2.N4-Bis[(4-fenil-2-metoxi-5-metíl)feniIl2C
213 «♦· ·#«* «*««
Figure BRPI0307355B1_D0196
5-metil-2,4-pirimidmodtamina
Da mesma forma da preparação de N2»N4-bis(3-hidroxífeniI)5-fluoro-2,4-ptrimidinodiamma f 5-metíl-4-feml-2-anÍsÍdina e l^-dídow-Smetilpirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis[(4-fenil-2-metoxi-55 medl)fenil]-5-met!l’2,4-pirimidjnodianiina, 'H NMR (CDCh): Ô 9.25 (br s, IH), 8.17 (s, IH), 7.77 (t IH, J- 6.4 Hz), 7.66 (s, 2H), 7.43-7.25 (m, 10H), 6.79 (s, 2HK 3.91 (s, 3H», 3.85 (s, 3H), 2.20 (s. 3H)S 2.09 (s, 3H). 2.02 (s, 3íi); LCMS: tempo de ret: 31.10 min.; pureza. 100%; MS («tfo): 517 (MH4).
6,3.117R935004: N2,N4-Bis[[di-(4-metoxifenil)]metil]-510 fluoro-2f4-pirim?dinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirímidinodiamina » l,l-di(4-anisil)metilamina e 2f4-dicloro~5ftooropiriiBidina reagiram par» pwdezir :M2,N4-bÍs[pi-(4metüxifetul)]met!l]-5-fluoro-2,4-p]rimidinodianiina. H NMR (CDCh +
CW»): δ 7>1 « IR J= 23 »< 7.18 (d, 8H» J- 9,0 Hz), 6,85 (d, SR J=
9.0 Hz), 6.40 (d, IH, J- 8.2 Hz), 5.39 (d. IH, J- 7.1 fiz), 3.8i (s, ÓH), 3.78 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 32.76 min.; pureza: 95%; MS (w/c): 58í (MI-L),
0.1MM35005: N2,N4-Bis(.djfeniImctílh5-rtuoro-2)4pirimidínodiamína
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-bidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamÍRa 1,1-drfeml meiilamina e 2.4-dicloro-5lluoropirimidina reagiram para produzir N2, N4-bís(difenilmeti1)-5-ftuaro2.4- pirimidínodiamtna. 'll NMR (CDCh): δ 7.91 (d. IH, J- 2.3 ílz), 7.397.25 (m, 20H), 6.51 (d, Ui, J~ 8.2 Hz). 5.77 (d, IH. > 7.0 Hz); LCMS:
tempo de ret; 33.46 mm.; pureza; 92%: MS (wi?); 461 (MIL).
6.3,119R935006: N2!N4-Bis[tli-(4-clorofenil )meti Π-5-fluoro2.4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2fN4-bis(3-hidruxífenilJ5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina , benzhitlrilamina e 2,4-didoro-S2^ ***
214 #♦* «.#»* «# «»««*«*!'««(* ♦ * # * · » * *« « * * «· * · » » « *»· «· ♦«#
15.
fluoropirimidina foram «agidas, para produzir N2.N4-bis[di-(4clorufcnii)metíI]'5-fluoro-2,4-pirimidinodiamína. 5H NMR (CDC13 + CDjOD): S 7 94 fd, IH» J- 2,3 Hz), 7,40-7,20 (m, 16H), 6.46 (d, IH, J- 8.2 Hz), 5.69 (d. IH» .fo 7.0 Hz); LCMS: tempo de ret,: 32.83 min.: pureza; 90%; MS fc/e): 599 (MH*).
6.3.120R935016: N2,N4-Bisfl(/?M-mctoxifeniletü]-5-bromo2,4-pinmidsnoamina
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeníl)5-fIuoro-2.4-pirimid!nodiamina , (R)-te )-l-(4-meioxifenil)etilamma e 5brom0’2,4-dieloropirimidma reagiram para produzir N2TN4-bis[l(R)-4metoxÍfeniletil]-5-bromo-2,4-pirimidinoamma. ’H NMR (CDC10; Ô 7.81 fc IH), 7.25 (d, 4H, > 8.4 Hz), 6.S6 (app t, 4IÍ, > 8.4 e 8.7 Hz), 5.27-5.20 m (2H), 5.09 (dq, IH, 3- 6.4 e 7,0 Hz). 4.89 (dq. IH, J= 6,4 e 7.0 Hz), 3.80 fc 3HX 3.79 fc 3flfc « 6H» > 7Λ Hz),
6A121R935075: N2. N4-Bís(3-(2-hidroxictoxi)fenilJ-5fluorü-2,4-ptrimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenit)5-fluüro-2f4-pirimidínodíamina » 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-<3aoiofewwfctteol reagiram para produzir N2,N4-bisí3-(2hidroxietoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): δ 9.50 (br s, IH). 9.35 (br s, iH), 8.13 (d, IH, > 4.1 Hz). 7.44 (d, IH, J~ 7.6 llz), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (t, iH, J= 7,6 Hz), 6,65 (dd, IH, > 2.3 e 8.2 llz), 6.50 (dd, IH. > 2.3 e 8.2 Hz), 5.0 (br s, 2H), 3,91 (t, 211, J- 5.2 llz), 3.85 (ti 2H, > 5,2 Hz), 3.68 (qti 2H. J= 5.2 Hz), 3.66 fqt, 2IL .1- 5.2 Hz); LCMS: tempo de reti; 15.76 min.; pureza: 97%; MS (mfo): 401 (Ml Γ).
6.3.122 R93 5076: N2.N4-Bi<3-(2-metoxietil)oxifenil]-5fluoro-2,4-pirimidinodianuna:
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeníl)5-fluoro-2(4-pirimidinodiamina t 2,4-dicloro-5-fluoropiriniidüia e 3-fc25
215
Figure BRPI0307355B1_D0197
metoxietoxi)anilina reagiram para produzir N2,N4-bis[3-(2metoxietiI)oxifenílb5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina. *H NMR (CDCb): § 7.96 (d, IH, te 2,9 ííz), 7.36 (í, III, te 1,7 Hz), 7.28 <t. IH te Ϊ.7 Hz), 7.257.06 (m. 4H), 6.98 (br s, )H). 6.75 (d, 111. te 2.3 Hz), 6.70 (dd, Ui. te 1.7 e 8.2 ífa| 6.58 <«< K te 1,7 e O <«<03. (m, 4B)? 17«,0 Ri, 4H), 3.44 (ss 3íR 3.43 (s, 3H); LCMS: Ibbçio de ret: 21Λ1 nata,; pereza; 97%; MS (tete 429 (ΜΙΓ).
6J,l:23R935077: N2.N4-Bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)-5flu oro-2,4-p irimidi nodi amina
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bís(3-hidroxifenil)5-fluüro-2,4-pirimidinodiamtna , 3-ammo-4-isopropilfenol e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina íeegíiaaa peta produzir N2,N4-bis(5-hídroxi-2isoprop!lfenil)-5-f>uoro-2,4-pírtmídinod?ainina. ’H NMR (CDCb): ô 7,93 (d, IH. te 3.5 Hz), 7.79 (br s, IH), <64 (brs, IH), 7,13 (d, IH, te S.7 Hz), 7.06 « IH, te 2.3 Hz), 7.05 (d, UI, te 8.7 Hz), 6.89 kl, 111, te 2.3 Hz), 6.66 (d. UL te 2.3 e 8.7 Hzi, 6.57 (d. 111. te 2.3 e 8.7 Hz), 23)6 (m, 2H). S.25 (d, 6H, te 7.0 Hz), 1.13 (dd, 6H, te 7.0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,27 min.; pureza: 97%; MS («): 397 (MH*)·
6.3.124R935Í 14: N2.N4-Bts(3-metüxiearbonilmetilenofenil)5-íluoro-2,4-pirimidinodiamtna
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxífenil)5-tluoro-2,4-pirimidinodiainína , 2,4-didon>5-fluoroptrimidina © 3(metoxiearboniimetüeno)aniiina «agirei» para produzir N2,N4-bis(3inctoxicarbonilnietilenofenib-5-fluoro-2,4-pínmidinodiamina desejado. 'íI NMR (DMSO-dó): Ô 10.23 (br s, IH), 10.05 tbr s, 1H). 8.26 (d, 11( te 4.6 Hz), 7.64 (d, IH, te 8.2 Hz), 7.51 (br s, IH), 7.46 (d, IH, te 8.2 Hz), 7,33 (br s, UI), 7.29 (l, SH, te 7.6 Hz), 7,20 (t, 111, te 7.6 Hz), 7.06 (d, IH, te 7.6 Hz), 6.93 (d, lli, te 7.6 Hz), 3.63 (S, 2H). 3.58 (s, 311), 3 57 (s, 3H), 3.56 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 21,74 min.; pureza: 92%; MS (w/e): 425 (MH').
•ϊ,·
21« #· *·**·.*
6.3.I25R935162: Ν2. N4-Bis(3s4-propilenodioxÍfenii)- 5fluoro-2,4-pirimídinodiamina:
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-tluoro-2»4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (3,45 propilenodíoxi)anilhia reagiam paia produzir N2,N4-bis(3,4propilenodioxifent1>5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, IH), 9,07 (s, IH), S.03 (d, III. > 3.5 Hz), 7.38 (dd, 111, J- 2.3 e 8.2 Hz), 7.35 (d, IH, > 2J X33 ft iH, J- 2.3 Hz), 7,18 (dd, III, 1= 2.3 e 8.8 Hz), 6.90 íd, III, J= 8,8 Hz), 6,80 (d. ΠΙ, J- 8,2 Hz), 4.11-3.98 (m, 8H),
2.09-2.01 (in, 4H); LCMS; tempo de ret: 21.40 min.; pureza: 97%; MS (rofo):
425 (MB*),
J.126R935163: N2,N4-BÍs(3-eloro-4-fluorofeny )-2,4pirimidmodiamina:
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bis(3-hidroxifeniI)15 5-ftuoro-2.4-pirimtdinod!amsna , 2,4-didoro-5-lluoropirimidina e 3-eíoro-4fluoroanilina reagiram para produar N2. N4-bis(3-cloro-4-fluorofeny)-2,4pirimídinodiamina. lH NMR (ÜMSO-d6): 6 9.58 (s, JH). 9.48 (s, III), 8,17 (d. IH, J-4.1 Hz), 7,94-7.90 (m. 2H). 7.73-7.67 (m, IH), 7,51-7.45 (m, III). 7.38 ít, IH, J- 8.8 Hz). 7.26 (t, IH. > 8.8 Hz): LCMS: tempo dc ret.: 27.83 min.; pureza: 99%; MS (mfo); 386 (MH*),
6.3.l27X2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-6-eioxicarbontl-5-nitro-2,4pirimidinodtamína (R925849)
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxtfent])-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina , 2,4-dicloro-6-etoxicarbonü-525 nitropíriniidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3hidroxi fenil )'6-etoxÍearbonil-5nitro-2,4-pirimidinodiarnina. lH NMR (DMSO-dô): δ 10.56 (bs. IH), 1032 (bs, IH), 9.54 (s. IH). 9.32 (bs, IH), 7,22-7.15 <m, 2H), 7.02-6.96 (m, IH). 6.93-6.82 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, ÍH), 6.67 (d, 1H, J- 9.3 Hz), 6,43 (d. IH. > 8.1 Hz), 4.35 (q. 2H, J= 6.9 Hz), 1.30
2^/
217 »'»·* #0 00·« ««»«««··»00 * * 0 * # # 0 * * * * * ·#0 ««« « · 0 0 V « * ·* * * * ** ·* *« »· « ο 00 00 (C 3Η, J= 6,9 Hz); LCMS; tempo de ret; 26.01 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 412 (Míf).
63.128N2,N4-Bís(3,<etdcndioxífenil)-6-etoxicarbonil-5mtro-2,4-pirinudtnodiamína(R925852)
De fcm» seeieBiante à pepareçfe de Ν2>Μ-Βϊ§(3hídroxifenil)-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-6-eioxicarbonií-5nitropirimidina e 3,4-etiícnodioxianiiina foram reagidos para produzir N2.N4bis(3,4-etilendioxifenil)-6-cto.xicarbonii-5-nitro-2.4’pinimdinodiamina. *H NMR (DMS0-d6|. δ 30,52 (s, IH). 10,28 (s. IH), 7,07-7,01 (m, 2H). 6,96 (dd, IH, J- 1.8 e S.7 Hz), 6.90-6,84 (m, 2H), 6,63 (d, IH, J= 8.7 Hz), 4,33 (¾ 2H, J- 6,9 Hz), 424 (s, 4H). 4.17 (s, 4H). 1.29 (t, 3IL J= 6.9 Hz); LCMS; tempo de ret.: 30,40 ma.; pweza: 100 W; MB (mfc): 496 (MH*).
6.3.129N2,N4-BÍs(etuxicarboniimetii)-fi-etoxicarboml-5-n!tro2.4- pinmidinodÍamina (R925864)
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenii)-5-fluoro-2,4-ptrimidinodiamma , com a adiçlo de fcrietilamina,
2.4- dicloro-6-ctoxiearbonií-5-nÍtropinmid»na e hidrocloreto de etil éster glicina foram reagidos para produzir N2.N4-bis(etoxicarbonilmetil)-6etoxiearbonil-5-nitro-2,4-pínmidinodiamina. *í 1 NMR (CDCIJ: mixture de rotamers Ô S.99 e 8,80 (2bs, SH). 6,22 e 6,00 (2bs. IH), 4.45 (t, 2H, J- 7.2 H< 4.3 1-4,21 (m, 6H), <14 « M» 5.1 Hz), 139 g 3H» > 1,2 H< 1341.28 (m, 6H); I.CMS; tempo de ret.: 26,06 min.; pureza; 99 %; MS (irv'e): 400 (MH*).
6.3.130N2,N4-Bis(2-(4-hidroxifenil)eiil]2,4pirimidinodiamtna (R925790)
De forma seeelhaate I jwpeaçlo de N2.N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pinmidinodiamina , 2,4-dieloropirimtdina e tiramina foram reagidos para produzir N2.N4-bis[2-(4-hidroxifenil)etill-2,4pirimidinudíamina. 5H NMR (DMSO-dõ): Ô 11.56 (bs. 111), 9.23 (s, IH), 8.89
Figure BRPI0307355B1_D0198
(bs, 1 Η), 7.92 (bs, IH), 7.60 íi ÍH, J= 6.9 Hz), 6.99 (d, 4H, > 8.1 Hz), 6.65 (d. 411» > 8.1 Hz), 6.00 (d, IH, > 7.2 Hz), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 4H); LCMS: tempo de ret,: 17.93 min,; pureza: 95 %: MS (m/e): 351 (MH*).
6.3.131N2,N4-Bis(2-fcnilfenil)-2,4-pirim!dinodiamina (11925804)
De forma semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxii'cnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamjna , 2,4-dicloropirimidina e 2ammobifenil foram reagidos para produzir N2.N4-bis(2-fenilfcnil)-2.4pirimidinodiamma. Ή NMR (CDCL): Ô 8.36 (d. IH, > 8.1 Hz), 7.97 (d. IH, > 5.7 Hz). 7.80 (d, IH» > 7.5 Hz), 7,50-7.21 (m, 15H), 7.12-7.05 (m, IH),
6.91 (bs, 1H), 6.38 (bs, IH), 6.07 (d, IH, > 6,0 Hz); LGMS: tempo de ret.: 29.94 min.; pureza: 100 %: MS (m e): 415 (ΜΙΓ).
6.3,132N2,N4-Bís(2-metoxi-5-femlfenil )-2,4pirimidinodiamina (R925805)
Be fison» seaelbante I pwpaaçto de N2.,íí4-bis0hidroxtfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dieloropirimidina e 5-fcnilorto-artisídina foram reagidos para produzir N2tN4-b!S{2-mctoxt-5-fenÍlfenil)2,4-pinmidinodiamina. Ή NMR (CD.OD): Ô 7.88-7.84 (m, 2Π), 7.82 (d, HI, > 6.9 Hz), 7.30-7,14 (m, 14H), 7.10 (dd. 2H. J= 3.0 e 8.1 Hz). 6.48 (i 11I, > 6.9 Hz), 3.93 ís, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS: ícmpo de ret,: 30.09 min.;
pureza: 94 %; MS (me): 476 {Mí f).
6,3.133N2,N4-Bis( 3-earboxi-4-hidroxifeml }-5-fluoro-2,4pirimidínodiamina (R945041)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis{3-hidroxifenil)25 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina » a partir dc 5-amino-áeido-2-hidroxihenzòíco (458 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoroptrimtdina (100 mg, 0.6 mmol) produziu N2,N4 bís(3-carboxi-4-hidroxifonil)-5-íluoro-2,4-pinmidinodiamina (235 mg,111MMB (IJMSO-dfi): S <?õ (d, > 9.0 Hz, 1 B), 6.88 (i 1= 9.6 Hz, 1 fí), 7.75 (dd, > 3.0, 9.0 Hz, 1 II), 7.90-7.94 (m, 3 H), 8,02 (d, J=
219 . 3.9 Hz, 1 Hi 9.04 (s. 1 H, NH), 9.28 (s, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, e DMSO-dó): Ô -165.79; LC; 16.02 min, Sô.82%; MS (m/z): 400.94 ‘ 0.134N2,N4-Bis(4-metoxi-3-fenilfenif >2,4’ pmmklinodiâtxiina (R925806)
De forma semelhante à preparação dc N2,N4-bis(3htdroxifenis)-5-íluoro-2,4-pÍnmidinotiiainina , com a adição de trietílamina,
2.4- dielüropirimidína e 3-fenil-paru-hidrüclorcto dc anisidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-metoxi-3-fenilfenil)-2,4-pirimídinodiaraína. ’ll NMR (CDjOD); δ 7.93 (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.88 (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.29 (dd, • 10 ÍH, J= 1.8 e 9.0 Hz), 7.26-7.18 (ra, 13IÍ). 7.10 (d, 2H. J= 8.7 Hz), 6.46 (d, IH, J- 7.2 Hz), 3.93 (s, 3HK 3.92 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 29.99 min.; pureza: 92%; MS (me): -P6 (MIO.
6.3.135N2,N4-Bis(2-metil-5-fenilfcnil)-2,4-piriniidinodíamina (R925W7) *
De forma semelhante 4 prepargçS© de • bidroxitènil)-5-íluoro-2,4-ptrimjdinodiamma . 2,4-dieloropiriinidina e 5-fenilwm-toluidina foram reagidos para produzir N2.N4-bis(2-metiL5-fenilfenil)2.4- pirirnidmodiamina. :H N.MR (DMSO-dó): S 10.45 (bs. 111), 10.01 (bs, φ 111), 7.86 (bs. IH), 7.69-7.22 (ra, 17H). 2.28 (s, 6H); LCMS; tempo de ret.:
18.69 min.; pureza: 98 %; MS (m'e): 443 (MiC).
6.3J3íM2,W-Bts(2 metoxi-5 -melil- 4-{eniifcníl)-2,4pirimidínodiamina (R925808)
De fwna semelhante à preparação de N2,N4-bis(3· hidroMfeml)-5-11 uoro-2.4-ptnmidinodiamma , 2,4-dicloropirimidina e 525 raetil-4~fenit-erte-anis«dina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2nietoxi-5-metíl-4-feniífcnil)-2,4-pÍnmidiiiodianiina. ’ίΪ NMR (DMSO-dó); S 9.99 jbs, IH), 9,22 (bs. IH), 7.98 (d, IH, 6.3 Hz), 7.75 ís, IH), 7,59 (s, Π1), 7.46-7,29 (m, 10H), 6.92 (s, IH), Ó.JO ,χ IH), 6.49 (d, IH, J- 5.4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3,81 (s, 3Π), 2.07 (s, 311), 1.98 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.:
2.ZL
220 !*·» *t» *··! ,*·. ·*·ί ···* ··«··«<
·«' : : : : .· ·.
19.69 min.; pureza: 93 %; MS (me); 503 (ΜΗ').
6.3.137N2,N4-Bis[4-(etoxicarboniImetilenoxÍ) fenilJ-5trifluorometil-2,4-pirimidinodiamina (R925862)
De f«« semefoaale â pnçaraçlo, Λ 'Ν2,ΝΟβΡhidroxifeniI)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dieloro-5trifluorometilpírimidma e etil 4-aminofenoxiacctato foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-(etoxicarbonilm«üenoxi)fensl]-5-tnfluorometiÍ-2?4pírimidinodiatnina. *HNMR{DMSO-dó); fi 9.64 (bs. IH), 8.80 (bs, IH), 8.29 (s, 1HK 7.36 (A 2B» 3- 8.1 Bz), 731 « 2B, 93 Hz), 6.93 « 2«, 1= 8.7
Hz), 6.70 (d, 2H, J- 9.0 Hz,. 430 ís, 2H). 4.67 (s, 2H). 4,18 (q, 211, J- 6.9 Hz), 4.15 (q, 2H, J= 6.9 Hz), 1.20 (t, 3H. J- 6.9 H?k 1.19 (t, 3H, fo 6.9 Hz); WF NMR (DMSO-dó); -16932; LCMS: tempo de ret.: 26.33 min,; pureza: 98 %; MS (m/e): 535 (Μ1Γ).
6.3.138N2.N4-Bis(3-hidro\tfenil)-5-trifluorometil-2,4pirimidinodtanúna í R925863)
De fora» semelhante à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidínodtamina , 23-<Bclo»-5trittuorometílpiriniídína e 3-aminotenol foram reagidos para produzir N2.N4bis(3-hidroxífenil)-5-triíluorometil-2.4-pirimídinodiamina. SH NMR (DMSOdô): § 9.82 (bs, IH), 8.88 (bs. III). 8.36 (s, IH). 7.18-7.1 í (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.63 (dd, IH, fo 2.4 e 8.1 Hz). 638 (d. IH. > 8.1 Hz); WF NMR (DMSO-dó); -16979; LCMS: tempo de ret.; 19.04 min,; pureza: 95 %; MS (m'e): 363 (ΜΗΊ.
6.3.139N2tN4-Bis(4-(etoxicarbonilmen) Jfcnil |-5trifiuorometil-2,4-piriinidinodiamina (R926663)
De forma semelhante à preparação de 142,N4-fci<3hidroxifenii)-5-fluüro-2,4-piiimidínodiamina , 2,4-dicloro-5triíluorometilpiriinidina e etil 4-aminofenilacetato foram reagidos para produzir N2tN4-bÍsf4-(etoxicarbonilmetil)fenil)-5-trifiuorometil-2.4**· * :· * * ♦ e’^’;*-’sx***i*'·* ί ί * * * · * · ~ #»* «♦·
221 ί : ·„·„»„· pirimidinodiamina. Ή NMR (CDCh): δ 8.31 (s, IH), 7.46 (d, 211, J= 9.0 Hz), * 7.45 (d, 2H, )- S.7 Hz), 7.30 (d, 2R 3= 9.0 Hz), 7.18 (d, 2H, > 8.7 Hz). 7.16 (bs, 1H). 6.82 (bs, IH), 4.16 (2q, 4H, J= 7.8 Hz), 3.64 (s, 2H), 3.57 R 2H),
1,27 (ΐ, 3R J- 7.8 Hz), 1.26 (r, 3H, J= 7.8 Hz); WF NMR (CDCh): -17223; LCMS: tempo de ret,:; 21.07 min,; fweza: 99 Ift; MS (rafe): 504
6.3.14QN2,N4-Bis(2,5-dimetil-4-htdroxifenÍl)-5-fluoro-2,4pirimidinociiamina (R926623)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-htdroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamma , 2.4-dieloro-5-fluoropÍrimidma e 2,5-dimetil4- hidroxíanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2,5~dimetil-4hidroxi fenil )-5-fluoro-2,4-pirimidínodiamina. fH NMR (CDjOD): δ 7.63 (d,
IR J= <2 BR 7J5 (s, IH), 6.» R 1IR 6.64 (IH), 6.54 <s», 1JR 2,12 R 6H), 2.06 (s, 3H). 2.03 (s, 3H), 2,03 (s, 311); ,!/F NMR (CINOD): -48488; LCMS: tempo de ret.: 1S.2S, pureza; 94%; MS (nve): 369 (Mhf).
6J,141N2,N4-Bís{3-só«d»fenox3)-5-fluoro-2,4'· pirimidinodiamina (R926461)
A waçio de N2,N4-bís(3-hidroxjlen»t)-5-f3uon)-2,4pirtmidinodiamina com 2 equivalentes de metõxido de sódio cm metanol seguido pela remoção de solvente produziu o necessário composto, N2R4bis(3-sódtofenoxi)-5-fluoro-2.4-ptrimídínodiamina. ’ll NMR (DR): δ 7.65 (bd, 1 li), 7.00-6.90 int, 211), 6.71 (m, 2H), 6.55 (dd. 111, J= 1.2 e 6.3 Hz),
6,31 (bd, IR J- SJ Hz), 6.23 (bd, IR J- 8,7 Hz); P>F NMR <D;O): -47016; LCMS: tempo de ret.: 15.68 min.; pureza: 9970; MS (nre): 313 (MH),
6.3.142N2,N4“Bis(3-eianofeníl)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R9450511
De forma análoga à preparaç3o de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5- fluoro-2,4'pirimidinodiamina » 3-aminobenzonítrila (177 mg, 1.5 mmol) e
2f4-dÍÊltwo.-5-fleoropítinit<lfaM^ (50 mg, 0.3 «aneí) pmfcmii N2;iN4-bís(3cianofenil)-5-tluoro-2,4-pirimidinodÍamina(75 mg, 7600). IH NMR (acetona222
Figure BRPI0307355B1_D0199
(Μ): δ 7.33 (dt, J- i X 7.8 Hz, 1 H), 7.46-7,52 (m, 2 H), 7.59 (t, > 7,8 Hz, 1 H), 7.90 (ddd, > 0,9, 2.1 e 8.4 Hz, 1 II), 8.09 (ddd, > 1,2, 2.4 e 8.4 Hz, I H), 8.17 (d, > 33 Ife, 1 H), 8.31 fm, 1 H), 835 (t, J- 2.1 Hz, 1 H), 8.98 (br, 1 H, NH), 9.02 (br, 1 H, NH); Í9F NMR (282 MHz. acetona-í/6): δ -165.80; LCMS; 24.64 min.; pureza: 98.02%: MS (m/e): 331.01 (MH ).
63.t43N2,N4-Bis(benzoTÍüfen-3-iltnetil)-5-fluoro-2.4pirímidinodiamina (R945145)
Usando procedimento similar à preparação de N2.N4-bis(3htdroxifenil>5-íluoro-Í4-pmmidinodiamina , beBzotíQfco-SdlíBetflanâna e
2,4-dieloro-5-fluoropirímidina produziu N2,N4-bisíbenzolíofen-3-ihnetil)-5fluoro-2,4-pirimidinodian-iina. IΠ NMR (CDC13): δ 4.82 (dd, 3- 0.9 e 5.7 Ilz, 2 H), 4,86 (dd, 0.9 e 5.7 Hz, 2 H). 5.14 (br. 2 H). 731 -7.40 (m, 6 K), 7.757.89 (m, 5 Π): 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -172.12: LCMS: 27.79 min.; pweza: ».47%; MS (ra/e): 420.« (MH*),
6.3.H4N2,N4-Rísf4-(N-benzilpíperazino)fentl]-5-nuoro-2,4pírimidinodiami na (R945152}
De forma análoga à preparação de N2.N4-bis(3-bidroxifeníI)5dluoro-2,4-pinmídinodiamina , a reação de 4-(N-benzilpipera/ino)anilina (400 nig, 1.5 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 03 mmol) resultou N2,N4-bísf4-(N-benziIpiperazino)fenil]-5-fIuüro-214pirimidinodiamína (120 mg, 64%). IH NMR (CDC13): δ 2,63 (p, > 2.4 Hz, 8 H), 3.14 <ts > 4A Hz, 4 H)ç 3,1» <t, 1= 4.8 Hz,4 H), 3.58 (s, 4 H), 6.58 (d, 1 H, NH), 6.6? (br, I II. NH), 6.87 (d, > 93 Hz. 2 H), 6.90 (d, > 9.0 Hz, 2 H), 7.33-7.39 (m, 12 lí), 7.46 (d, > 9.0 Hz. 2 H), 7.87 (d, J= 3.3 Hz, I H); 19F NMR (282 MHz, CDCÍ3): δ -169.06; LCMS; 16.82 min.; pureza: 96.88%; MS (m/e): 629.12 (ΜΙ Γ).
6.3.145N2,N4-Bis(3-hidroxí-2-metilfenilL5-fluoro-2>4pirimidinodiamina (R945Q38)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-hidiOxifenil)227
223
Figure BRPI0307355B1_D0200
5-íluorO’2,4-pmmitlínodiamina , a reação de 3-hidroxi-2-metilani]ina (369 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis(3-hidroxi-2'metílfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina {180 mg, 88%). IH NMR (acetona-í/6): δ 2,14 fc 3 H), 2.22 (s, 3 Hfc «1 fc I- 8,1
Hz. 1 H), 6.78 (t, fc 8.7 Hz, 1 H), 6.87 fc fc 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, fc 9,0 Hz, 1 Η), 7Λ (i, fc 7Λ Ifc» 1 H), 7.13 3= 33» 8.4 Hz, 1 W» <24 fc fc 5.1
Hz, 1 H), 8.32 (br, 1 H, NH), 8.57 (br. 1 H, NHi; LCMS: tempo de ret.: 16.51 min.; pureza: 90.47%; MS (m e): 341,07 (ΜΗΊ.
<S.3.146N2,N4-Bis(3-nítrofenil)-5-tluoro-2.4pirimidinodiamina (R950160)
2,4-Dicioro-5-fluorop]rimidina <4,7 g» 28.1 maol) feí dissolvido numa mistura de MeOIl (150 ml) e H;O (15 nd.í. 3-nitroanilina (15.5 g, 112 mmol) foi adicionado e a mistura foi refhixada por 20 horas (100°C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22°C e filtrada, O resíduo foi lavado eutdadosamente tom 200 ml MeOH-H;O (1:1; v/v) e secado sob vácuo para produzir 7.89 g (76%) de N2,N4-bisfc nitrofenií)-5-fluoro-2,4-pÍriniidinodiamina como cristais amarelos. Ή NMR (DMSO-dó - D2O): ô 8,63 (m, 2H). 8.21 fm. IH). 8.08 (d. IH, fc 8.41 Hz), 7.88 (d, IH, fc 8.4 Hz), 7.79 (d, llí, fc 8.4 Hz), 7.70 (d, IH, fc 8.4 Hz), 7.57 fc 11L fc 8.4 Hz), 7,45 (t, IH, fc 8,4 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (nvc): 37130 (Μζ 100),
6.3.147N2.N4-Bis(3-annnofenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950091)
N2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluorü-2,4-pirimidinodiamina (4.0 g» 10.8 mmol) e PdC 1070 (1.2 g. 50% conteúdo de água) foram suspensos em 300 ml EtOH 10% HCl aquoso (1 : 1) e hídrogenizado num aparato Parr por 6 horas (22°C, 50 psi). A suspensão foi filtrada sobre edite e cuidadosamente lavada com 20 ml DMF-fLO (1:1; v/v). seguida por 50 ml H2O, Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para '4*
224 **'* *4 4*·* « «»*4*4·*·»·«««** * * * « · 4 * 4 4 , * * * · * * · · 44* 44* * · * 4 * 4 « * « * : ·.,··„*·„· produzir óleo amarelo pálido, o qual foi triturado com MeOH para gerar produto como agulhas brancas finas. O precipitado foi filtrado e lavado co» MeOH seguido por Lt;O. Os cristais remanescentes foram secados sob vácuo para produzir 4.00 g de material puro (100%) como determinado por LCMS,
A amina livre foi obtida ao adicionar 10 ml 1 N NaOH à solução de Ig HC1sal em 5 ml H»O, O precipitado resultante foi filtrado» lavado com H2O e secado sob vácuo por 24 horas para produzir N2,N4-bis(3-aminoíenil)-5fluoro-2s4-piritnjdínodíamina (770 mg) como um corpo sólido branco. 'H NMR (CD.QD); ô 7.92 (d, IH, > 3.6 Hz), 7.31 (t. IH, > 2.1 Hz), 7.21 (t,
111, >2.4 Hz), 7.08, ít. III, >8.1 Hz), 6.99 (t, IH. > 8.1 Hz), 6.88 (m, IH),
6.77 (m. IH), 6.47 (m, IH), 6.34 (m, 111): LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 311.07 (M‘, 100).
6,3.I48N 2,N4-Bis(4-aminofenil )-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950122)
Da mesma forma da preparação de N2»N4-bis(3-niírofeniI)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamhia » 2,4-dicIoro-54luoropirimidina e 1,4diaminobenzeno reagiram para preparar N2aN4-bis(4-amínofcnil)-5-fluon·»2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 11.15 min.; pureza; 100%; MS (nrie): 311.09 (MH*).
6.3.I49N2,\’4-Bis[3-(dimetÍlaniino)fenil]-5-fluoro-2,4pirimidinodiarnína (R950182)
2,4-Dicloro-5’tluoroptrimidina (50 mg, 0.30 ron»l) fci dissolvido numa mistura de McOU (0.3 ml) e H4.3 (0,03 ml). N,N-3ditnetiltiiaminoanilina (163 mg, 1.2 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (7ÜC de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22’C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida 4 cromatografia em coluna em sílica gel (CIICL-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis[3'(dimeti1amino)fenil)-5’fluoro-2,4-pirimídinodiamína. LCMS pureza: 99,0%; MS (mre): 367,13 (M~, 100),
225
6.3.150N2,N4-Bis(3-ammo-4-metilfenil)-2,4pirimidinodiamina (R950130)
2.4- Dicloropiritnidina (45 mg, 0.30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0.1 ml). 3-amino-4-metilani]ina (146 mg, 1.2 mmol) foi adicionada e a mistura foi refluxada por 20 horas (70°C temperatura de banho de óleo), A mistura foi resfriada a 22°C, concentrada para secar sob pressão reduzida c submetida à cromatografia ent coluna de sílica gel (CHCL-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-amino-4metilftínil)-2,4-pirimidinodÍamina. ’H NMR (CDjOD): δ 8.13 (s, IH), 6.95 (d. 2H, J= 7.5 Hz), 6.82 (d, 2H, J~ 1.8 Hz), 6.60 (dd. 2H, J- 1.8, 7.5 Hz), 6.17 (s, UI), 2.12 (s, 6H); LCMS pureza: 97.3%; MS (m-e); 321.09 (M‘, 100).
6.3.1SlN2,N4-Bis(3-amino-4-meiilfcnil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950129)
2.4- DiclorO'5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmnl) foi dissolvido numa mistura dc MeOH (1 ml) e H;O (Ü.l tní). 3-amino-4metilunilma (146 mg, 1.2 mmol) foi adicionado e a misfura foi refluxada por 20 horas (70C de temperatura de banho de Λ»), À mistura foi resfriada a 22C, concentrada para secar sob pressão redezMâ, e submetida à cromatografia cm coluna de silica gd (CHC1, Accuma, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-amino-4-metilfeníl)-5-fluoro-2.4-pirimidmodiamina. ’H NMR (CD3OD): & 8.11 (d, 11I. fo 5.1 Hz), 7.98 (bs, IH) (7.68 (dd, 111, J~ 2.4, 8,1 Hz), 7.40-7.55 (ra, 4H). 2.43 (s, 3HK 2.42 <s, SM); LCMS; pureza: 95.0%; MS (tfoe): 338.66 (M, 70).
6.3.152N2,N4-Bist(4-nietilsulfonilamino)fonilJ-5-fluoro-2,4pirimidiraxiianuoa (R950083)
2.4- Dicloro-5-fluoropínmidma (50 mg. 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e ByD (0.1 ml), 4metilsulfonilaminoaniiina (335 mg. 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (IOOC de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22eC e filtrada. O resíduo foi lavado cuidadosamente com McOIl-ÍIjO (1:1) e secado sob vácuo para produzir N2.N4-bis[(4mctilsulfonilamino)fenil]-5-fiuoro-2,,4-pírimidinodianiina. !H NMR (CDCh): δ 8.86 (s, IH), 8.65 fs, IH), 8.53 (bs, IH), 8.39 (bs, IH), 7.32 (d, IH, ft 33 Hz), 7.12 (d, III, ft 8.7 Hz), 6.98 (d, IH, ft 8.7 Hz), 6.62 (d, IH, J= 8.7 Hz), 6.52 (d, J ÍL ft 8.7 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s. 3H); LCMS: pureza: 96.8%; MS (m/e): 466.94 ÇM~, 100).
6.3.153N2,N4-Bis(4-benziloxi-3-trifluorometiHenil)-5-fluoro2,4’pirimidinodiamina (R950O9O)
2,4-DicIoro-5-fluoropirimidina (50 mgs <30 enaol) foi dissolvido numa mistura dc MeOH (1 ml) e ICO (0.1 ml), 4-benzi1oxj'3trtfiuorometilanílina (481 mg, 1.8 neiol) foi idicíonaáo e a mistura foi refilmada por 2 dias (7ÍFC d» tenpeatera de banho de àleo). A neste» foi resfriada a 22T, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida I cromatografia em coluna de sílica gel (CHCL· Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis(4-benz3loxi-3-trifiuorometílfenií)-5-fiuoro-2,4-pirimidinodíamina. *11NMB (CDClft β 831 (s, 1B>» 8.05 <s, IHi 738-734 (na, Sll)s 634-7.14 (m, 11H), 6.44-6,73 (m, 4B), 4.84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H); LCMS pureza: 94.7%«; MS «833 (Μζ W
63H54N2,N4-Bis(3-ciano-4-hidroxifenil)-5-fiuüro-2(4piriraidinodiamina (R95O092)
2,4-Diclora-5-fluoropirinudina (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (I ml) e H?O (0.1 ml). 3-ciano-4hidroxianilina (241 mg, 1.8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 2 dias (70°C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22UC, concentrada para secar sob pressão reduzida c submetida à cromatografia em coluna dc stltca gel (CHCL-Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis(4-hidroxi-3-cianofc[ún3-fluoro’2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR (CDCb):« 7.96 ft IH» ft 33 7.82 ft IH, ft 3.0 Hz), 7.79 ft IH» ft
25/
227 ** »··· ** >*··*'»#* * * * · »· ♦ ♦ * * » * · * * · ♦ · ** · * # # * · β β * ·. ** ** * · * * *** «· β« «» « ** ««#« »** »« »*4 * * * · β ·
3,0 Ηζ), 7,71 « 1Η, > 3.0, 8.8 Ηζ). 7.54 (dd, J= 3.0, 8,8 Ife), 6.94 (d, IH, > 8,8 Hz), 6.84 (d, IH» > 8.8 Hz); LCMS: pureza: 97.2%; MS (m/e): 362.98 (M*, 100).
6.3.155N2,N4-Bis[3-metilsulfonilammo)fenil]-S-fluürü-2,45 pirimidinodiamina (R.95G 100)
2.4- Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg» 0,3 mmol) foi díssoivido numa mistura de MeOH (1 ml) e H:O (0.1 ml). 3» metilsulfomlaminoanilina (300 mg» 1.5 mmol) foi adicionado e a mistura foi reiluxada por 24 horas (70°C dc temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22T» concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida i cromatografia em coluna de sílica gel (CIJClj-Aceiona, 9:1) para produzir N2,N4-bis[3’metilsulfonílamino)fenil}-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. *H NMR (DMSÜ-dô + CDjOD): ô 8.01 td, 111» J= 3.5 Hz). 7.46-7.68 (m, 411), 7.49 (t, 111, J- 8.2 Hz), 7.13 (t, IH» J= S.2 Hz), 6.89 (dd, ÍH, J- 2.4, 8.2 llz),
6.72 (m, ÍBX 2J5 {β, 3H), 2,91 <s* 3H); LCMS: peest: 97»; MS (m/e):
4609 (M* 100),
à.3.156N2,N4-Ris|3-(tcre-butoxicarboniIamino)fen]l]-5fiuoro-2,4-pirimidinodiamina (R95O1O8)
2.4- Dicloro’S-fluoropirimidina (75 mg, 045 eteol) foi disaelvido awne misfu» de MeOH (2 nfi) e IfcG (0.2 ibI). 3-tercbutoxicarbonilaminoanilina (374 mg, 1.8 mmol) foi adicionado c a mistura foi refluxada por 40 horas (70”C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22°C» concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia cm coluna de sílica gel (CHCfi-Acetona, 9:1) para produzir
N2»N4-bis[3-(terc-butoxicarbonilamíno)fenit]-5’fluoro-2,4pirímidinodiamina. (H NMR (DMSO-dó ~ CD,OD): ô 7,96 (d. IH» J- 4.1 Hz), 7,83 (m, IH), 7.60 (m. ÍH), 7.34-7.42 (m. 2H), 7.15-7,19 (m, 2H), 7.06 (t, lII. J= 8.2 Hz), 6,93 (d. IH, J- 8,2 Hz), 1.43 (s, 911). 1,40 (s, 911); LCMS: pweza: 93.2%; MS (ibAs): 511.06 (M*t I«B
221 ?··, ♦ * »«« ί
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6J.157N2,N4-Bis[4-(terc-butoxicaihonilamino)fenilJ-5fluoro-2,4-psrimídinüdiatnina (R950120)
2,4-Díc1oro-5-fluoropirimidina (75 mg, 0.45 mmol) foi díasobido boíb» ibísIhs de MeOH (2 ni) e Ba© (0,2 sa®. 4-terebutoxicarbonilaminoanilina (374 mg, 1.8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (70°C de temperatura dc banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22T, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia cm coluna de sílica gel (CHClj-Acetona, 9:1) para produzir N2.N4-bis[4-(tere-butoxicarbom!armno)íeniI]-$~fluoro-2.4pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dõ + CD,OD): õ 7.96 (d, IH, > 3,5 Hz), 7.63 (d, 2H. J- 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J- 8.8 H< 7.24 <d» 2< > »J Hz), 1,45 <$,«), 1.43 (s, 9H); LCMS; pura»; 97,9%; MS (m/e): 51 LM (Mç 100).
6,3.158N2,N4-Bisf2-(2-(mctilamino) elilcnoaminocarboníl]benzoforano-5-íl]-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina (R950170)
N2,N4-Bisl2’(etoxicarbünil)-benzofifrano-5-il]-5-fiuoro-2,4pittmidmodiamina (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido cm EtOH. A isso foi adicionado N-mctil-1,2-aminoetano (0.1 ml : 0.1 ml) e a mistura foi refluxada por 3 dias (70°C de temperatura dc banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22°C, diluída com água e filtrada. O resíduo foi submetido à cromatografia «a. colma de sfliea gel (CBCIy-Afistona, 2:1) pata poderir N2,N-4-bisP-P(metilatmno)etflenoan«aocarl»etJJ-ben20i»ei»-5-íl]>5-flMoro-2J·pirimidinodiamina. S11 NMR (DMSO-dõ * CDsOD): δ 8,14 (s, 111), 8.02 (s, IH), 7.99 (d, 111, i- 2.4 Hz), 7.35-7.68 (m, 5H). 7.17 (s, IHh 3.41 (m, 2H), 2.75 (m, 211). 2.35 (s, 3H): I.CMS: pureza: 84.2%; MS (m/e): 561.08 (M1, 100).
6.3.159N2,N4-Bis(2-(2-hidroxtetilenoamoinocafoonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidÍnodtamtna (R950167)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(2-f2·**. *í·,··,·*··:*♦· ·«’ * ! · ·,; j »· ·,··*.»’·, * .8»„”„··„· :
229 (metílamjno)etilenoamino carboni1}-benzôfurano-5-ill-5-íluoro-2,4pirimídinodiamína , X2,N’4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidinodíamina e 2-aminoetano! reagiram para preparar N2/N4-bisl2(2-hidroxíetiIenuanTOÍnocarbonil)-benzofurano-5-ilJ-5-fluoro-2,415 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 14,22 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e); 535.01 (MH*).
6.3.160N2,N4-Bis[2-(2-aminüeuleuoamoinoearbonil)benzofurano-5-iI]-5-fluoro’2r4-pirinudtnodiamíria (R950168)
Da eesaoa fora» da preparação de N2,N4-bis[2-[2(trtetílanuuü)ctilenoamino earbcBÍll-te»fcaao-5-íl]-5-ftttom-2,4pirimidmodiainina » N2d#^ttap-(etewiewboBÍl>teeoÍBraBO'-5-il3-5-fleow2,4-pirimidinodiamina e 1,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4bist2-(2-aminoctilenoamoinocarbonil)-benzoftirano-5-il]-5-nuoro-2i4pírimidinudiamina. LCMS: tempo de ret,: 13.15 min.; pureza; 95.8%; MS (m/e); 532.99 (MIC).
6.3.161N2,N4-8is[2-(2-(N- benzil»»») etilenoamoinoc3rbonil)-benzoíurano-5--i1j-5- fluoro-2,4 -pirimidinodiamina (IftSM»)
Da mesma fôrma da preparação de N2(N4-bís[2-(2(metilamino)etilenüamino od»oil)-taB»íh«ao-541>5-fl«toro-2>>
pirimidinodiamma » N2,N4-bis{2-CetoxicarboniÍ)-benzofurano-5-i1]-5-fluorü2,4-pirimidinodiamina e N-benzil-1,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4-bís[2-(2-(N-benzilamino)etjlenoamüino carboni1)-benzoíurano-5-ill-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 13,15 min.; pureza; 95.8%· MS <wét 713. W (MH*).
6.3.162N2,N4-Bisf2-(N- morfolinocarbonil) benzofurano-5i1|-5-ftuoro-2,4- pirimidinodiamina (R950172)
Da ««β» fonua da preparação de N2,N4-bÍs[2-f2(mecitaraino)ehlenoamino carbonilJ-bcnzofurano-5-íl]-5-fluoro-2,425
S*** ******. ***ί.**. ·*** *·*··»*« «·<·« * * · » * # ♦ · »» «
L** S ΐ * *,.* · . * *··» »»*
230 pirimidinodiamina , N2rN4-bis(2-(etoxicarbonil)-benz»fijrano-5-tlJ-5-fluoro2.4- pÍrimidinodíamina e inorfbltna foram reagidos a N2,N4-bísL2-(Nmorfolínocarbontl)benzofiirano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiaTnina. *H NMR (DMSO-dô - CD.OD): õ 8.13 (d, IH. > 2.7 Hz). 8.06 (d, IH, J- 2.4
Hz), 8,03 (d, llí, > 3,6 Hz), 7.63 (dd, IH, 3= 2.4, 8.8 Hz), 7.57 (d, IH, > 9.3 Hz), 7.49 (dd. IH, J- 2.4, 8.4 Hz), 7.42 (d, IH, J~ 8.8 Hz), 7,25 (s, IH), 7.05 (s. líí), 4.09 (m. 4H), 3.65 ira, 4H); LCMS: tempo de ret: 18.04 min,: pureza: 83.2%; MS (m-e): 587,04 (MH”).
6.3.163N2,N4-Bís(2-(2-N-morfolinoctilcnoamoinocarboníl)10 bcnzoftii-ano-5'il1-5-fluoro-2,4-pirimidjnodianüna (R950173)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2-[2(meti lamino )etilenoamino carbonií]-benzof«ran0-5-il]-5-íluoro-2,4pirimidínodiamma , N2.N4.bts[2-(etoxicarbonÍI)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2.4- pirimidínodiamina e N-(2-ammoetilenoamino)morfobna reagiram para 15 preparar N2.N'4-bis[2-(2-N-morfolinoetilenoamoinocarbonil)-benzofurano-5il]-5-lluoro-2,4-ptrimidinodiaminte ’H NMR (DMSO-dó CD^OD): δ 8.16 (d, IH. 2.4 Hz). 8.03-8.05 fsn, 211). 7.71 (dd. IH, > I.S, 8.8 Hz), 7.56 (d, 111, J~ 8.8Hz), 7.4? (d. IH. J- 8,8 llzl 7.36 (s, IH), 7.19 (s, IH). 4.19 (nu 4H), 3.38 (m, 4H)f 3.16 (t, 2H, 3- 6.3 Hz), 2,28 (i, 2H, 3“ 6.3 Hz); LCMS:
tempo de ret: 12.85 min.; pureza; 93.8%; MS (nvc); 673,35 (MH‘).
6.3.l64N2.N4-Bisí3-amino-4-nitroftínir)-5-fluoro-2,4pírimidinodiamiua (R950135)
2,4-Dieloro-5-ftuoropirimidm;s (50 mg, 0.3 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (l nd) e H;.O (0.1 ml). 3-amino-425 nitroanilina (184 mg, l .2 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 3 dias (70’C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22Τ, concentrada para secar sob pressão reduzida c submetida à cromatografia cm coluna dc sílica gel (Cl ÍCtj-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-ammo4-nttrolenil)-5-íh)oro-2.4-pirimidino<liarnina. !H NMR (DMSO-dó + β * a β8 « 8 a « 4 « * « · » »« a · ·.
a **» * «
8 a
CDjÜD): δ 8.21 (d, lHt J= 2.9 Hz), 7.89 (in, 3H), 7.56 (d, IH, J- 2.3 Hz), 7.01 (m, IH), 6.81 (dd, IH, J= 2.3, 9,4 Hz); LCMS: pureza: 91.1%; MS (m/e): 401.00 (ML 1001
6,3.165Ν2,Ν4-Βίδ(3-3ΐη!ηο-2?4-()ί11ϋθΓθΓ€ηί1)5-ΠιιθΓθ-2,4pirimidinodiamina (R95G13S)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-amino-4nitrofenil)-5-íluoro-2,4-pirimjdinodiamina , 2,4-diclüro-5-fluuropirimidina e
3-aminü-2,4-difluoroaniltna reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-2,4difluorofonÍl)>5-fluoro-2,4-piriniidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 16.98 min.; pureza: 91.7%; MS (m e): 382.97 (MH’J.
6,3,166N2,N4-Dis(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-2)4pinmidin.odiamina (R950139)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bís(3-amino-4ratrofcntl)-5-fluoro-2.4-pirimtdinodiamína , 2,4-didoro-5-fluoropirimidina e 3-amtnO’4-etoxianslina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-4títüxifc!iii)-5-fluotO-2,4’pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 14.29 min.; pureza: 93,4%; MS (me): 399.09 (MH).
6.3.167N2.N4-Bís(3-amino-5-metoxícarbonilfenil)-5-nuoro2.4- pirtnüdinodtamitsa (R950i34)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-amtnn-4nitroieníl)-5-fii)oro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-didoro-5-fluoropirimidina e 3-arnino-5«metoxicarbonilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amÍno~ 5-metoxiearbonílfeni1)-5-t]uoro-2,4’ptrimidinodíamina. LCMS: tempo de ret.; 14,72 min,; pureza: 93.8%; MS (me): 427.02 (MH’),
6.3.168N2.N4-Bisí3-amiuo-5-trifluorometilfenil )5-íluoro2.4- pirimidinodiamina (R950I40)
Da mesma forma da preparação de N2>N4-bis(3-amino-4mtrofenií)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2„4-dieloro-5~fiuuropirirnidina e 3-aimno-5-trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5«» ·« · ·« « « V « · « · · · £ · · · β « *«· *«« • * · • · *» ·» « • «» «4 4· ··* * « • « «··
Λ *
·· >· *$»· « t £ * « # « » · -« · trifluorometiIfeníl)-5-fluoro-2}4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 23.35 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 446.92 (MHS).
6.3.169N2!N4-Bis(3-amíno-5-clorofenil)-5-fluoro-2,4pirimidínodiamina (R950141)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bts(3-amino-4nitrofenÍl)-5-fluoro-2s4-pírimidínodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e
3- amino-5-cloroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5clorofenil)-5-fluoro-2,4-piriniidmodíamina, LCMS: tempo de ret.: 19.25 min.; pureza: 99.3%; MS (m/e): 378.91 (MH+).
6.3,170N2,N4-Bis(4-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-5“fluoroDa mesma forma da preparação de M2,N4-bis(3-amino-4nitrofenil)-5-fluoro-2,4’pirimídinodÍamina , 2,4'dicloro“5-fluoropirimídina e
4- hidroxi-3-triíluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4“bis(4-hidroxi3-trif]uorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pÍrimidÍnodiamina. LCMS: tempo de ret.: 22,06 min.; pureza: 99.1%; MS (m/e): 448,88 (MIL).
6.3.171 Sal Cloreto de Hidrogênio N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5fluoro-2,4-pirimidínodíamína (R950107)
N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluorü-2,4-pirimidínodiamina foi tratado com 2 equivalentes de HCl em dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir sal cloreto de hidrogênio N2,N4-bis(3aminolenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiarnma. LCMS: tempo de ret.: 9.74 min.; pureza: 91.3%; MS (m/e): 311.06 (MH+).
6.3.172Sal Cloreto de Hidrogênio N2,N4-Bis(4-aminofcnil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950121)
N2tN4-Bis(4-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina foi tratado eom 2 equivalentes de HCl em dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir sal cloreto de hidrogênio N2,N4-bis(4aminofenil)-5-fluoro-2.4-pirimidinodÍamina. LCMS: tempo de ret.: 11.15
233 . I ·»# «* «
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«« **·» #*#* « *« · « »« Η • ## « » * ··« «.« * » * * » * » · » ♦ * * ** »« C» , min.; pureza: 100%; MS (m/e): 311.09 (ΜΗ*). /, 6J.173N2,N4-Bis(3-aminofenií)-2,4-pirimidinodiamina *
* Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-amino-45 nitrofeníl)-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2.4-dicloropirimidina e 3aminoanilina reagiram para prepmr N2>l4-bís{3-aniÍB©fenfl)-2<pirimidínodiamina, LCMS: tempo de ret: 8.90 min.; pureza: 91%; MS (m/e):
293,06 (MH*>
6J.I74N2.N4-Bis(3-amtno-2,4-difluorofcnil)-2,4O 10 pirimidinodiamina (R95013 li
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-amino-4(5Ítrofeniri-5-fluoro-2.4-pirirnÍdÍnodiamina , 2,4-dicloropirimidina e 3-amino2,4-difluoroanütna reagram pa» peparar N2,N4-bis(3-amino-2,4- difluorofenil)-2,4-pirimtdinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 16.62 min.;
* . 15 pureza: %,?%; MS (m'e): 364.99 (MH).
6.3.175N2,N4-Bis(3-aminO’4-e«oxífenn )-2,4pirimidinodiamina (R950142)
D» mesa» fijona da prepaniçio de N2?N4-bi.s(3-aiaÍBO-4φ nitrofcnil}-5-ttuoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloropirtmidina e 3-amino20 4-etoxiantlina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-4-ctoxifenil)-2,4pitimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.: 14.3S min.; pureza: 99.7%; MS (πΛ);3Β117(ΜΗ*).
6.3.176N2,N4-Bis(3-amino-5-meíoxicarbnniifenil)-2,4pirimidinodiamina (K950132)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-amino-4nitrofeniI)-5-fluoro-2,4-pirimidinoiiiamina . 2,4-dicloropírimidína e 3-amino5-nietüxiearbonilaniiina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5metoxicaibonilfenil)-2,4-píritnidini>dianisna, LCMS: lempo de ret.: 15.25 nà; pureza; 93.6%j MS (m/e): 409Λ2 (MH*).
. , ·|· ··.»···.·*, ·« ί ! ξ »»ί ί ,· %·♦·,*··» ί *1,· •..••«••«,ϊ fí3.177N2,N4-Bís(3-amino-5-trifiuoromeiilfenil)’2s4pinmidinodiamma (R950143)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bis(3-amino-4nítrofenil)-5-fluoro-2.4-pirimidinodjaniina , 2,4-dicloropirimidina e 3-ammo5 5-trifluoromctilamlína reagiram para pwpe«r JQJi4-bb(3-eMno-5trÍfluoromctÍ1fenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 23.23 min»; pureza: 99.1%; MS (me): 428.95 (Μ1Γ).
O,17iK2,N4-Bis (3-ennao-5- clorofenil)-2,4pirimidinodiamina (R950133)
Da eesnea ftmaa da preparaçSe de N2,>J4-bis(3-flaB«)-<nitrofenil)-5-fluorO’2,4-pirimidinodtamina , 2,4-dícloropirimidina e 3-amino5-cloroanilina reagiram paa preparar N2,N44aí<3-ae4»-5-cl<»fcniI)’2^. piriniidinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 19.45 min.; pureza: 100%; MS (mfe)í 36Λ93 piT), <.3,179N2,,N4’BtsP- ameo-4-(N- fenilamino)-fenil]-5 fluoro-2,4-pirimidinodiamma (R950125)
De nwsn» fone» da pwpeaffc de N2,N4-bis(3-amino-4~ nitrofenií)-5-iluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-diclorO'5-flaoropirimidína e
3- amíno-4-(N-tenitamino)-anihna reagiram para preparar M2»M4-bis(320^ amino-4-(N-fenilamino)-fenil3’5-fluoro-2.4-pirimidínodiamina. 'LCMS;
tempo dc ret,: 23.67 min.; pureza: 100%»; MS (Web 47636 (MH).
6.3.t80N2,N4-Bis[3-amino-4-(N-fcnilamino)-fenill-2,4pirimidinodiamtna (R950123)
Ba mesma fonna da preparação de X2.N4-bis(3-aniino-425 nitrofcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2.4-dicloropirimidina e 3-amtno4- (N-fcnilamino)-antltna reagiram para preparar N2,N4-bis[3-amino-4-(Nfcnilatnino)-fenil3-2,4-pirimidinodianiina. LCMS: tempo de ret.: 23.77 min.;
pureza: 77.8%; MS («AR 475.04 (MH*),
6.3.181 N2.N4'Bís(5-amino-2-melíIfenil)-5-iluoE o-2,4235
Figure BRPI0307355B1_D0201
pirimidinodiamina (R950157) 2 ·3-*5*
Da mesma forma da preparação de N2fN4-bis(3-amino-4nitrofenil)-5-fluorü-2,4-pirimidinodianima » 2,4-dieloro-5-üuoropiriniidina e
5-amino-2-metílaniíina reagiram pm preparar N2,N4-bis(5-amin0’2metilfend)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina. LCMS: tempo de ret.; 10,61 min.; pureza: 83.4%; MS (mc); 339.13 (MH*)63.182N2;N4-Bis(5-amino-2-iluorofenilL5-fluoro-2,4• 10 pirimidinodiamina (R95O158)
Da mesma forma da preparação de N2.N4-bís(3-amino-4niirofeníl)-5-fl«oiO-2»4-pirimidínodiamtna . 2,4-dicloro-5-fluoropiriniidina e 5-amino-2-ÍIuoroanilina regirae para preparar N2,N4-bis(5-aromo-2fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 11.48 min.; pureza: 95.6%; MS (ni'c): 347.04 (MH),
6.3.183N2,N4-Bis(3-amino-4-flHorofenil)-5-fluoro-2,4piriniidinodiamina (R950159)
Ba «sea f«s» da pceparaçlo de N2>l4-lã<3-âinino-4nitrofeml)-5-fluoro-2,4-pirimidtnodiamina , 2»4-didoro-5-fluoroptrimtdina e 3-amino-4-íluoroanilina reagiram para preparar N2»N4-bis(3-amÍno~4fluorofenil)-5-fluoro-2.4'pinmidinodiamma. LCMS: tempo de ret.: 18.74 min,; pureza: 95,6%; MS (m/c): 347.29 (MH*).
6.3.184N2,N4-Bis(2’metil-5-nitrofenir)-5-iluoro-2,4pirimidinodiamina (R950146)
2,4-Didoro-5-fluorüpiritnidina (33 mg, 0.2 βαβοϊ) íeí disobrid® muna mistera de MeOH (l nrt) e íla0 (0.1 ml). 2-Metíl»5ni troam li na (! 22 mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refhtxada por 2 «ias (70”C de teiqjeatB» <fe bani» de óleo), A «isfre, fhí resfriada a 22Τ, eonceatada. para secar sob pressio wíoeida © submetida I eroewfograes eia coluna de sílica gel <CHClr Acetona, 9:1) para produzir N2,N‘4-bís(2-metiL5nitrofeníO-S-nuoro-S^-pirimidinodiamtna. *H NMR (DMSO-dtó + CDjOD):
*#> «*· »· a * A á Λ, » J» a.
- i - - «' »«·%··*ί”···«*Μ·» * * ♦ » » * * I „ ® · * *
A. **· * » * BB Ã ** *** *·*
23« ·
8.31 (d, IH, J= 2.3 Hz). 8.20 (d5 IH. 3- 2.3 Hz), 8.06 (d, IH» > 3.5 Hz), 7.51 IH, 3= 2,3, 8.2 Hi| X« (dd, i< 3= 2A, SJ H< X41 (m,
7.28 (d, IH, > 8.2 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H): LCMS pureza: 87.4%; MS (We): 399,20 (M4,100), fi.3,185N2,N4-Bis(2-nuoro-5-nitrofenil)-5-fiuoro-2,4pirimidinodiamina (R.950147)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-metil-5nitrofeml)~5-fluoro-2,4-pirimídinodÍamina . 2.4-díclor©-5-fluoropirimidma e 2-fluoro-5-nitroanilina reagiena pam preparar M2sW4-bisP-flB«o-5M nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamma. LCMS: tempo de ret,: 33,07 min.;
pureza: 93,«} MS (m/e): 40X14 (W), pirimidinodiamina (R95014S)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bÍ5(2-metil~515 nitrofenil)X-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4’fltioro-3-niiroanílina reagí»® para peparar N2»N4-Ws(4-fl;Boro-3nitrofenil)-5-fluorO'2.4-p5nrmd!nodiamina. LCMS; tempo de ret.: 27.17 min.;
pureza: 94.3%; MS (m'e); 406 96 ÍMH’).
pirtmidinodiamina(R950144)
Da mesma fora» da preparação de N2,N4-bis(2-metil-5nifro&BÍl)5-fi«®o-2A^^ , 2.4-dicloro-5-fluoropirirradína e
5-fluoro-2.4-pÍnmidinodiatnina. LCMS: tempo de ret.: 27.40 min.; pureza; 25 96.6%; MS (nVe): 399.00 (Μ1Γ).
pirimidinodiamina ÍR950149)
Da nem fbona Λ preparação de N2;,N4-bbC2-i«til-5niirofenil)5-fluoro2,4-pirimidinüdiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropiriniidina e
237 • * * ·# *ΐ* ****** * * · *> *« * ί * *'* * * * # * . ·· #« !***'* «»« »« «« » * 9 « » ·*# »* » Μ ♦ ***** * * ** »*
2^/
4- eloro-3-nitroaniHna reagiram para preparar N2,N4’bÍs(4-cforo-3-nitroíeníl>
5- fluoiO-2,4-pirim.idmodiamina. LCMS: tempo de ret: 35.63 min.; pureza: 98.9%; MS (m/e): 439.09 (Μ1Γ).
6.3.189N2,N4-Bis(2-hidroxjetilenoamjno-5-nitrofeni])-55 fluoTO-2,4-p!rimídinodiamina (R95OÍ5O)
Da laesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-metíL5níti-ofenil)-5-duoro-2,4-ptnmidinodiamína , 2.4-dicloro-5-fluoropiriroidina e
2- hidroxietilenoamino-5-nítroaniíina reagiram para preparar N2.\'4-bis(2hidroxietílcnoammo-5-nitrofertiU-5-íluoro-2,4-pirirmdinodiamina. LCMS:
tempo de ret.: 17,90 min.; pureza; 97,8%; MS (m/e): 489.19
O.1WN2,N4-Bi<2 -metoxi-5- mtrofeniD-5- fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950151)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-meti>5nítrofenit)-5'fluüro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dícloro-5-fluoropirímidtna e l-etetoM-S-BÍtroanflina «agíoam para preparar N2,N4-bis(2-metoxi-5nítrofeni!)-5-fluorO’2,4-p!rimidinodianiina. LCMS: tempo de ret.: 31,46 min.; pureza; 95,9%; MS (m/e): 431.22 (MH%,
6.3.19lN2.N4-Bis(4-fluoro-3-nítrufenil>2,4pi rí mídinodiannna (R950152)
2® Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-meti>5nUrofcnil)-5-f1uoro-2,4-pirtmidÍnodiamina , 2,4-dicloropirimidina e 4-fluoro3- nitroanilma reagiram para preparar N2,H4-bis(4-tluoro-3-mtrofcnil)-2,4pirimidinodíamina, LCMS: tempo de ret.: 30,92 min.; pureza: 94,4%; MS (m/e): 389.31 (Mlf).
6.3.192N2,N4-Bis(4-metil-3-níttüfeni!)-2,4-pirimidinodiainina (R95O153)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-mehl-5nita)fcnirs-5-0uoro-2,4-pinnitdinodiamina. 2,4-dieloropirímidina e 4-metil-3nitroanilina reagiram para preparar \2.N4-bis(4-metil-3-mtrofenil>2,4238 pirimidinodiamtna. LCMS: tempo de ret.: 31.22 min.; pureza: 99.6%; MS (sA): 31135 (MH*).
63.193N2,N4-Bis(4-cioro-3-nitrofem])-2,4-pirimidmodiamina (R950154)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2-metil-5nitrofenil>5-fluoro-2,4-pirimidinodiamma, 2.4-dicloropirimidina e 4-cioro-3nitroanilina reagiram para preparar N2.N4-bis(4-doro3-nitrofcnil)-2,4pirimidinodiamma. LCMS; tempo de ret.: 37,24 min.; pureza: 99.1%; MS (arfe): 42130 (MH*),
63.194N2,N4-BÍs(2-hídroxi-5-mtrofenil)-2J4’ pirimidinodíamina (R95O155)
Da mesma forma da preparação dc N2.N4-bis(2-metíl-5tiiírofenil)-5-fluoro-2.4-pinmtdÍnodiamina , 2,4-dicloropirimÍdína c 2-hidroxi5-mtroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-hidroxi-5-nilrofeníl)-2,4pirimidinodiamina. LCMS- tempo de ret; 23,26 min.: pureza: 100%; MS (nA): 385.33 (ΜΗΊ.
6.3.195N2.N4- Bís(2- bidroxÍetilcnüamjno-5-ntiroftínil)-2,4pirimtdinodíamina (R95O156)
Da mesma forma da preparaçSo de N2,N4-bis(2-metil-5nitTofeníl)-5-fluoro-2,4-ptrimidtnodiamina , 2,4-dicloropirimidina e 2hÍdroxietiienoarrüno-5-nitroamlma reagiram para preparar N2,N4-bis(2hidroxÍetÍ!enoamiiio-5-nttrofcnil)-2,4-pirimidmodianüna. LCMS: tempo de ret: 17.8? mfa.; purem 97.2%; MS (aafc): 470.S9 (MH*),
6.3.196N2,N4-Bis[3-(N- isopropil) aminofeníl]-5-fluoro-2,4 pirimidinodíamina (R950S66)
N2Jfl4-Bí43:*»®ofc«0*5-flue»-2s4-pBeMinodenBne , acetona e sodtocianoborohidreto foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis[3-(N-isoproptl)aminofenil]-5-tluoro-2,4-pirimidinodiamina.
LCMS: tempo de ret.: 14.07 min.; pureza: 903%; MS (m/e): 395.14 (ΜΙΓ).
2» ***.»* ***· · • « * # * s Í ! ·.:
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6.3.197N2,N4-Bis[3-N-(2- hidroxi-l- inetiletil) aminofenilJ-5- Z fo ? fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R5S0171)
N2,N4-Bis(3-aminofcnil)-5-íhJoro-2>4'pirimÍdinodiamÍna , 1hidroxiaeetona e sodiocianoborohidreto reagiram para produzir N2,N4-bisl3N-(2-hidroxi-l-metíleHl)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimÍdinodianuna, LCMS: tempo dc ret.: 11.97 min.; pureza: 79.01%; MS (rae): 427.12 (ΜΙΓ).
6.3,198N2,N4-Bis(3- tere- butoxicarbonilmetilenoaminofenil)5-fSuorü-2,4-piriJuidinodiamina (R950177)
N2,N4-Bisí3-aminofenih-5-fiuoro-2,4-pirimidmodiaroina e terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir N2,N4bis(3-terc-butoxicarbontlmetilenoaminofeni])-5-fluoro-2,4-ptnmidinodíamina.
LCMS: tempo de ret,: 29.34 min., pureza: 97.2%: MS (m/e): 427.07 (ΜίΓ).
OJ>fW4»(3« AjnínofariÇ-N2-C3-tercbutoxicarbonihnetileuoaminofeniibS- {luoro-2,4-pirimidinodiamina (R9S0178)
Da mesma fona* da preparação tfc N2:,N4-fcfa(3’terebut0xicarboniímetilenoaminofeml)~5-fiuuro-2.4-pirinudmodiarnina , N2,N'4bts(3-aminofenil)’5-fluorO’2,4-pirimidinodiamina c terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir N4-(3-amíiiofcnil)-N2-(3>tercbutoxicarbonilmetílenoamínofenil)-5-tluoro-2.4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 18.33 mm,; pureza: 94.5%; MS (m/e): 369.09 (MH).
6.3.200N 2 -{3 -Ami nofen il)- N4 - (3- tc re butoxicarbonilmetilenoaminofenil>5-fluoro-2,4-pirimjdinodiamina (1950479)
Da mesma forma da preparação dc N2»N4-bís(3-terebutoxiearbonilinetilenoaminofeni!)-5-fluoro-2,4-pirimidinexliamina » N2.N4bts(3-aminofcml)-5-tluoro-2t4-pirimidinodiamina c terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir X2-(3-aminolenil)-N4-(3-tercbutoxicarbonilmetílenoaminofenil)-5-Éluoro-2.4-pirimidinodianiina. LCMS:
» ί ! 'ί ··”»·*·*»·“ ····* ' · · » **ϊ ϊ *· ·»·.·..
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240 tempo de ret.: 18.82 min.; pureza: 85.8%; MS (me): 369.11 (MH+).
Figure BRPI0307355B1_D0202
6.3,201N2,N4-Bis(3- elwiertoBÍlBiÊtflaKWHÍnfifcail)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950184)
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bís(3-tercbutoxícarbonilmetilenoaminofenil)-5-íluoro-2.4-ptrimidinodiamina , N2.N4• 10 bis(3-aniinofeniI)-5-fluoro*2,4-pirimidÍnodiamina e bromoaeetato de etila faaoi reagidos juntamenic para produzir N2,N4-bís(3« etoxicarboniIínetilenoaminofenil)-5-nuoro-2,4-piriTnidinodianiina. LCMS: tempo de ret,: 23.41 min.; pureza; 96.3%; MS (m/e): 483.08 (Míí).
O,20M2,N4-Bíep- etoxicarbonilmetilenoaniinofenil)-N2(etoxicarbonilmctilbS- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950183)
Da aiesm fbrnte, da pepeeçlo de N2,N4-bis(3-tcrc· butoxicafbonílmetilenoaminofemD-5'fluoro-2,4-pírimidmodiamina , N2JM4bis(3’aminofentl)-5-fluoro-2,4-pirimidínodiamina e bromoacctaio de etila foca» «agidos jootaineole pa» produzir N2»N4-bís(3etoxiearbonilmetilenoaniinofeniI)-N2-(etoxiearbonilínetíl.)-5-fluoro-2,420 pirimidinodiamina. LCMS; tempo de ret,: 25.65 min.; pureza: 92,5%; MS (m/e): 569.08 (ΜΗΓ),
6.3.203N2-(3-Aminofenil>’N4-{3-hidroxictilenoaminofexiil)-5> tluoro-2,4-pirimidinodiamina e N4-(3-Airan.ofetnl)~N2-(3hídroxÍetilenoaminofenil)-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina (R95O180)
Da ««a fona» de pepetaçio <te N2,N4-bi<3-terebutoxicarbünílmetitenoamjnofcnil)-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , N2,N4bis(3-amírtofenil)-5-íluorO'2.4-ptrimidinodiamina e l-bromo-2-bidroxtelano foram reagidos juntamente para produzir uma mistura inseparável de N2-( 3aminofcnit)-N4-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-234-piriinidinodianiina e N4-í3-aminofenit)-N2-(3-hiriroxietilenoaminofenil)-5-fluorü-2,4pírimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 9.84 min,; pureza: 89.5%; MS (ηΛ): 355,» (MB*).
241 *#·*» ·»» *· * ~ ·· • 1.0 ó,3,204N2,N4-Bis(3- hidroxietilenoaminoferül)-5- ffuoro-2,4pirimídinodiamina (R950181)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-tercbutoxicarboni!metilenoanunofenil)-5-íluorO’2,4-pirimidinodiandna » N2,N4bis(3-aminoíenil)-5’fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1 -bromo-2-hidroxietano foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis(3hidroxietilenoaminofenii)-5-tluüro-2,4-puÍmid)nodiamina. LCMS: tempo de ret: 11,46 min.; pureza: 83.3%; MS (mré); 399.12 (ΜΪΓ),
6.3,205 N2,N4-Bis[3-(N- benziloxietilenoamino) fenflJ-5fluoro-2,4-pirimidtnüdiamina (R950174)
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bis(3-ícrcbutoxicarbonilmctilcnoaminofenil>-5-fiuoro-2,4-pirimidínodiamina , Ν2»Ν4bis(3-ammofem])-5-nuoro-2,4-pirimtdiriodiamina c l-bmziloxi-2* bromoetano foram reagidas juntamente para produzir N2»N4-bis[3-(Nbenziioxictilenoamino)fení]J-5-fluorO’-2»4-pirimídinodÍamina. LCMS: tempo dc rei,: 32.92 min.; MS (me): 5W.17 (M1T j.
6,3,206N2-(3- Aminoft.nil)-N4-[3-(\- benziloxietilenoamino) fenil]-5-fluoro-2f4 -pirimidinodiamina (R950175) ·»
Figure BRPI0307355B1_D0203
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-tercbutoxíorbotíilmetílenoammofeníh-S-fluoro-ZA-pirimidinodiamtna , N2,N4bis(3-amínoíeni1)-5'4luoro-2.4-pirimidinodiamina e l-benzilori-lbromoetano lera». reagMos juntameote pata produzir N2-P-anBn»fcntt>-N4[3-(N-benzifoxíetiienoaminoUcnil]-5-lhJoro-2,4-p]riinidinodiamina, LCMS: icmpo de ret.: 23.79 min.; MS (m/e): 445.11 (MH').
6.3.207N4-Í3- Aminofenil)-N2-13-(N- benziloxietilenoamino) íenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950176)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-tercbutoxiearboniimetílenoaminofeml)-5-nuoro-2)4-pirimidínodiamina . N2.N4bis< 3-aminofenil )-5-rtuoro-2,4-pirimidínodiamina e 1 -bcnziloxi-2.25
2« ******,** ***** * * » · , bromoetano foram reagidos juntamente para produzir N4-(3-aminofenil)-N2, [3-(N-bcnziloxictilenoamino)fcnil]-5-nuoro-2,4-pirimidinotliamina. LCMS;
tempo de ret.; 23.64 min.; MS (m/e): 445.13 (MH).
* O.2®8N4-(3,4- Etilenodioxitenil)-5- flu©ro-N2-(35 h!droxifcnil)-2}4’pirimjdinodiamina (R92621Ü)
Para uma solução de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifentl)-5fluoro-4-pirimidinoamina (O.ü28g. ü.l mmol) em MeOH: U;O (1.8: 0.2 mL) foi adicionado 3-hidroxianihna (ü,033g, 0.3 mmol) e esquentada num tubo de ensaio selado a 100“C por 24h. A reação resultante foi diluída com íl2O (10 φ 10 mL), acidificada com 2N HC1 (pH >2), saturada e o corpo sólido resultante foi filtrado para produzir o produto desejado, N4-(3,4-etilcnodioxífeníl)-5fluorü-N2-(3'hidroxifenil))-2,4-pirimidinodiamina (R926210). A purificação pode ser feita por filtragem através de um chumaço de sílica gel, usando 1-5%
- MeOH em CH;CL ou por cristalização, usando uni sistema de solvente . 15 apropriado. !H NMR (CDClj * CD:,ÜD): ó 7.76 (bs. ÍH), 7.30 (d. IH. J= 2.4
Hz), 7.10 (m. IH), 7.03(1, IH, J-S.l Hz). 6,89 (dd. 2H. J-2,4 c 9 Hz), 6.78 (d, Ul, L- 8.7 Hz), 6.42 (dd, IH. J- 2.4 ç 9 Hz). 4.22 (m, 4H); |VF NMR (CDClj t CDjOD): - 47196; LCMS: tempo de ret; 19.55 min.; pureza; 95%; MS (m/e); 355 bMlí+).
ObeerwçSoí Quando © substrato -pessaí iiijçSes de éster etil, butil, benzil cte. e a reação é feita em metanol como solvente, foi observada a esteofiteaçI© cneadapara produzir metil éster,
õ.3.209N2-(3„4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N4-[3(hidroximatil)fenil|-2,4 -piriirudinodtarmna (R925758)
De forma semelhante ã preparação de 144-(3,4etilcnodioxiíénil)-5-tluoro-N2-(3-hidrox!feni!)-2,4-pirimidinodiamina , 2cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximatil)fenílJ-4-pirimidinoamina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodicixifenil)-5fluoro-N4-[3-(hídrüximatil)fcnil]-2,4-pirimidinodÍamina. ]H NMR (CDClj); δ
243 ί .1.·..··,,»,? : »*»»*:
' * *· ·Λ
7.92 (d, IH, J= 3,0 Ηζ), 7.78 (bs, IH). 7.41-7.31 (m, 311), 7.12 (d, IH, J= 7,2 C Hz), 6.94 (bs, IH), 6.81-6.75 fm, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.25 (s. 4H); P>F NMR (CDClj): - 47438; LCMS: tempo de ret.: 17.73 min.; pureza; 100 %; MS (m/e): 369 (MHJ.
6.3.210N2-(3,4- Btiletiodi<»nfeniI)-5- Α»οοο-·Μ2-[4(hidroximatil)fenil]-2,4 -pirimidinodianiina (R925760)
Λ fòona ssadlianie à preparação de N4-(3Jetilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-piriniidinodiarnina , 2cloro-5-tluoro-N4-[4-(hidroximatil)fenilJ-4-pirimidinoamina e 3,410 etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-Gtilenodíoxifenil)-5tluorO'N2-[4-(hidroximati])feniíl-2,4-pirímidinodíamina. ‘H NMR (CDClj: δ 7.92 (bs, 1H), 7.62 (d, 2(1» J- 8.7 Hz), 7.36 (d, 2H. > 8.7 Hz), 7.19 (d, IH, >
2.1), 6,87 (dd, III, > 2,7 e 8.7 Hz), 6.79 (d, IH» > 8.7 Hz), 4.68 (s. 2H), 4.28-4.23 (m, 4H); l9P NMR (CDClj: - 4.7466; LCMS: tempo de ret.: 17.S6 min.; pureza: 93 %; MS (ro/ei: 369 (MIC).
6.3,211N2-(3,4-Luknodioxlfenil)-5-fluoro-N2-(2-hidraxi-2femleti!)-2.4-ptrimÍdinodiamina (R925765)
De forma semelhante I prepiraçlo de N4-(3,4etiknodioxtfeni1}-5-fluoro-N2-(3-hKlroxifenil)-244-pirimidinodiamina , 220 clotO-5-Huoro-N4-(2-hídroxí-2-fenileiil)-4-pirimidinoatnina e 3,4etilenodioxjaniíína foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5nuoro-N2-(2“hidroxt-2-feniletíl)’2.4-pirimtdÍnodianiina. 'li NMR (CDClj; 6 7.79 (s, IH), 7.48 (rn} 5H). 6.89-6,71 (m. 311). 5.41-5.38, 4.97 (dd, I H, J- 3.6 e 7.5 Hz), 4,28-4,22 (m, 4Π». 3.88 (ddd, IH, > 4.2, 7.2, e 14.1), 3.64-3.55 (nt. IH); lvF NMR (CDCIri: - 47910; LCMS: tempo de ret.: 2047 min.; pureza: SS %; MS (me): 383 (Mlf).
6.3.212N2-(3,4- ntilcndioxifeníl)-5 -fluoro-N4-({2R)-bidroxi(lS)-mettl-2 -teniletil)-2,4 -pirimidinodianiina (R925766)
De fonas semelhante à preparação de N4-(3,4.244 etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hÍdroxjfenil)-2,4-pÍrimidmodiamma , 2- 2^/8 elüro-5-íluoro-N4-((2R)-hidroxí-(IS)-metil-2-feniletil)-4-pirimidinoamina e
3.4- etilenodio.\íanilína íoram reagidos para produzir N2-(3,4eTÍlendiox!fenil)-5-fluqro-N4-[(2R)-hidroxi-(IS)-metil-2-feni!ehl)-2,4piriniidinodiamina. Ή NMR íCDCl.d: 6 7.80 (bs, 111), 7.71 (bs, IH), 7.367.23 ím, 611), 6.91 (dd, 111, > 3,0 e 9.0 Hz). 6.80 (d, IH, > 9.0 Hz), 5.17 (d,
Ul, > 8.1 Hz), 5.01 (d, IH, J= 3.0 Hz), 4.56-4.50 (m, IH), 4,24 (s, 4H), 1.10 (d, 3H, J- 63 Hz); l9F NMR (CDCh): - 47840; LCMS; tempo de ret.: 21.43 min..; perea: 5BII; I4S (βΛ): 397 (MH*),
6.3.213N4- Ciclo-hexi]-N2-(3,4- etiIenodioxifenil)-5- fluoro2.4- pirimidinodiaTnína (R925794)
De forma semelhante â peparaçl© de 'N4-(3S4et)lenodioxtfcnil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxífenjl)-2,4-pirimidínodiamina , 2cloro-N4-ciclo-hexíl-5-fltioro-4-pifimidínoamina e 3,4-etaenodioxianjliiia foram reagidos para produzir N4-ciclo-hexíl-N2-(3,4-títilenudio\ifenil)-5íluoro-2,4-pirimidinodianiina. Ή NMR (CLhOD): δ 7.62 (d, IH, J- 4.2 Hz),
7.31 (d, IH, > 2,1 Hz», 6.86 ídd, IH, > 2.4 e 8,7 Hz), 6,68 (d, IH, » 8.7 Hz). 4.23-4.16 (m, 411). 3,99-3.89 ím, 111), 2,03 (dd, 2H, J~ 2.1 c 12.3 Hz),
1.80 (dt, 211, J~ 3,0 e 13.5 »)» 1Λ2-Η65 ÍW IH), 1.49-1.20 (ni, 5H);
NMR (CDtOD); - 48332; LCMS; tempo de ret.: 24.54 min.; pureza: 95 %;
M5(mfc): 34S<MB*),
6.3.214N4-{4- Carboxieieto-hexiI)-N2-í3.4 -etilenodioxitenil)5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R925795)
Be fera» seedliete à prepeaçfto de N4-04etilenodÍoxifeniI)-5-lluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirin)idínodiamina , N4(4-earhoxieíelo-hexil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirinddinoamina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-(4-carboxiciclo-hexil)N2-{3.4-títiltítiodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiatntna. *H NMR (CD,OB): 6 7.62 (d. 111, > 4,2 Hz!, 7.31 (d, IH, > 2,4 Hz), 6.84 (dd, UL í=
245 . 2.4 e 8,7 ΙΙζ), 6,70 (d, IH, ft 8.7 Hz), 4.23-4.18 (m, 4H), 3.99-4.08 (m, IH), , 2.59 (t, IH, ft 3.9 Hz), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.57 (m,
4H); iSF NMR (CD3OD): - 48152; LCMS: tempo cie ret,: 1931 min.; pureza:
‘ ' 96 %: \1S (m/e): 389 (MH ).
O315N4-0J4- EtilenodioxifeníI)-5- fluoro-N2-(3htdroxifenil)-2,4-pirimidinodiarnina (R925796)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-lluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamÍna , 2cloro-5-flunro-N4-(3-hidroxifenÍl)-4-pirimidinoamir)a e 3,4φ 10 erilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-(3.4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dó): δ 9.30 (s, IH), 9.12 (bs, IH), 8.91 (bs. IH), 8.02 (d, IH, ft 33 Hz), 7.35-7.30 (m, 111), 7.24-7.21 (ni, IH), 7.12 (t, IH, ft 1.8 Hz), 7,09-7.04 (m. 2H), 6.67 * td, IH, ft 9,0), 6.46 (dd, IH, ft 1.8 e 8.4 Hz), 4.18-4.12 int 4H); ’*'F NMR , 15 (BMSO-àS): - 46594( LCMS: tempo de ret: 1Μ3 nain,; pureza: 97 MS k (nrfe): 353 (MH*).
OJL6N>-Alil-M4-(3A- etilenodioxiteniftS- lnoro-2,4jeríaádbodiainba (1925823)
De forma semelhante â preparação de N4-ft4~ etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidi‘Oxifenil)-2,4-pirimídinodiamina , 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifen]l)-5-fiuoro-4-pirintidinoamina e alilamina foram reagidos para produzir N2-alil-N4-(3,4-etilenodK)xifeníí)-5-fluoro-2,4pirimidmodiamsna. Ή NMR (CD,013): ô 7.7) (bs, IH), 7.37 (d, UI. ft 2.4 Hz), 7.07 (dd. 111, ft 2.4 e 8,7 Hz), 6.75 (d, HL ft 8.7 Hz), 5.98-5,85 (m,
IH), 5.19 (dq, IH, ft 1.8 e 16.8 Hz), S.06 (dq, 111, ft 1.8 e 10.5 Hz), 4.244.18 (m, 411), 3.92-3.68 (m, 2H); iyF NMR (CD,OD); - 48552; LCMS: tempo de ret.: 1936 min.; pureza; 95 %; MS (m/c): 303 (MH).
63.217N4-Í3.4- Etilenodiuxifemi}-N2-(4- ctilfoml)-5- fluoro2,4-pirintÍdinodiamina (R926237)
24«
Figure BRPI0307355B1_D0204
De fona» leiwllwnfc à jwparaçao de N4-(3S4etiIenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina » 2cloro-N4-(3,4-etiieno>dioxiíenil)-5’fluorO’4-pirimidinoamina e 4-etilanilina foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifeni!)-N2-(4-etiifenil)-5fluoro-2,4-pirimídinodiamina, HNMR (CDCh); δ 7.87 (bs, IH), 7.42 (d, 211, > 8,7 Hz). 7.26 (d, IH, J= 3.0 Hz), 7.13-7.08 (m, 311), 6.95 (dd. Uh > 2.4 e 8.7 Hz), 6.82 (d, 1)1, J” 9.0 Hz), 6.60 (bs, IH), 4.23 (5, 4Π), 2,59 (q, 211, J= 7.5 Hz), 1.20 (t. 31 í, J- 7,5 Hz); ,iJF NMR (CDCh); - 47549; I.CMS: tempo de ret.: .25 Jlnâo,; pureza: 99 %; MS (mfe); 367 (MH*),
6.3.218N4-(3.4-EtilenodioxÍfeníI)-5-fluoro-N2-f2(metoxicarbonÍl)benzofuran-5-il]-2.4-pirimidinodiamina (R926690)
D® fere». «etaelfcante I peparaçBo Λ ^N4-<3,:4etilcnodioxifcnil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidÍn(xliamina , 2cloro-N4-(3,4-etiíenodioxifi*nil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 2metoxícarbonÍl-5-aminobenzofurano foram reagidos para produzir N4-(3,4etilenodioxifonil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarboiHl)bcnzoforan-5-il]-2,4pirimidinodiamina. SH NMR (DMSO-dó): Õ 9.68 (bs, 1 ίI), S.I 3-8.10 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.27 (bs. IH), 7.10' (d, llh > 8.7 Hz), 6.80 (d, IH, > 8.1 Hz), 4.21 (s, 411), 3.88 (s, 3H); LCMS; tempo de ret; 23.22 min.; pureza: 95 %; MS (m/e); 437 (MH*).
6.3.2195-Fluoro-N2-(2-metoxicarbom!benzofiiran-5-il)-NI4-(4isopropoxifeníl)- 2,4-pirimidinodiamina (R926704)
De fata» eeaeltente à prepeaçío de Ν4-(3»4etilenodio.\ifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2cloro-5-f]uoio-N4-[4-(isopropoxi)fenil]-4-pirimidmoamina © 2metoxicarbonil-5-aminubtínzoí'urano foram reagidos para produzir 5-fluoroN2-(2-metoxicarbunilbenzüfuran’5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)- 2,4pirimidinodiamma. ’H NMR (CDCh): Õ 8.04 (d, llh J“ 1-8 llz), 7.49-7.41 (m, 4H). 7.35 (dd, IH, > 2.4 e 8.7 Hz), 7.14 (bs. 111), 6.90 (d. 211, 9.3
247
Ηζ), 6.70 (bs, IH), 4.56 (2q, IH, J= 5.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J= 5.7 Hz); LCMS: tempo de ret: 25.52 min,; pureza: 98 %; MS (m/e): 437 (MH+}.
6.3.220 5 -Huoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2“[4-(2-hidiOxictil) oxifenil 1-2,4-pírímidinodiamina (R926376)
De forma análoga, N4-(3,4-etilenodioxifenií)-5-fluoro-N2-<3h i d rox i fen i l h 2,4-pi rí mi d i nodi ami na, 2 -e 1 or o-54l uoro- N4- ( 3 -hidroxif c η ί 1) J-4 pirimidinoamina e 4-(2-hídroxietiloxi)anilina foram reagidos para produzir 5fl uoro-N4-(3-hi droxifeni I )-N2-[4-(2-hidrox ieti 1 )oxifeni lJ-2,4-piri mi dinodiamina. !H NMR (D2O): δ 8.40 (d, 1H.M Hz), 7.57 (nr, ÓH), 7.12 (m, 2H),
6.90 (m, 2H ), 4.40 (m, 4H) 2,2 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 13.61 min.:
pureza: 97 %; MS (m/e): 357 (MHR
6.3.221 N2- |4-(2-N ,Ν-Dimeti lamino)etoxifeni l J-5-fl uoro-N4(3 - h idr o x i fen i 1) -2,4-ρΐ r i mi d i nod i ami na (R909236)
De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fíuoro-N2-(315 h ΐ drox ΐ fen i l)- 2,4-pirí mid i n odiami na, 2- c 1 o ro-5 - Π uoro- N 4- ( 3 -hidrox i f e n i 1) ] -4 pirímidinoamma e 4-(2-N,N-dimetilamino)etoxianilina foram reagidos para produzir N2-[4-(2-N,N-dirneti lamino)etoxifenΐ I ]-5-fl uoro-N4-(3’hidrox i fenil) -2,4-pirímidinodiamina, Ή NMR (CD3OD): δ 7.80 (d, IH J= 4 Hz), 7.47 (dd, IH, J= 6.8 Hz, 2.7 Hz), 7.44 (m, IH), 7.05 (m, IH), 6.85 (m, IH), 6,78 (m,
2H), 4.16 (m, 2H), 3.03 (tn, 2H), 2.55 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 12.74 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 384 (MH+),
6.3.222 N2-( 1,4-Benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(34ridiOx i fen i i)- 2,4- pi ri m id Ϊ nod i a mi na (K909238)
De forma análoga a N4-(3,4-eiílenodioxifenil)-5-ftuoro-N2-(325 hidroxÍfcml)-2,4-pirimidínodíamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil) J-4pirimidínoamina e 6-aniÍno-í,4-benzoxazin-3-ona foram reagidos para produzir N2 -(1,4- be n zox azi n -3 -on -6- i l )-5 - fl uoro- N4- (3 - hi dro x i fen i I) -2,4 pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 8.18 (d, IH J~ 4 Hz), 7.17 (ni, 3H), 7.09 (ni, 1H ), 7.06 (ni, 1H ), 6.58 (m, 1H) 4.52 (s, 3H); LCMS: tempo
248 de ret.: 17.18 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 368 (MH+).
6.3.223 N2-( 1,4-Benzoxazin-6-í 1)-5-11 uoro-N4-(3-hidroxifcni 1)-2,4-pirimidinodiamina (R909241)
De Forma análoga a N4-(3,4-etíienodioxifènil)-5-fluotO-N2-{3hi drox i feni 1 )-2,4- pi rim i d i nod i ami na, 2-cloro-5 -fl uoro- N4- (3 -hi dio xi fen ί I) | pirimidinoamina e ó-amino-1,4-benzoxazma foram reagidos para produzir N2(1,4-benzoxazi η-6-i I)- 5 -fluoro-N4-(3-hidmx i fen i l )-2,4- pi rí mid i nod i amina. !H
NMR (CD3OD): δ 78.2 (d, I H ,J= 4 Hz), 7.15 (m, 3H), 6.68 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.52 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 3.37 (m, 2H); LCMS: tempo dc ret 17.42 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 354 (MH+).
6.3.224 N4-( 1 ,4-Benzoxazin-ó-il)-N2-[3-etoxiocarbonilnnetilenoxifenilJ-5- fluoro-2,4-pírimidinodiamÍna (R909242)
De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifeniI)-5-fluoro-N2-(3hidroxifení I )-2,4-pirimidinodiami na, N4-( 1,4-benzoxazin-6-iI)-N2-c loro-5lluoro-4-pirimidinoamína e 3-etoxiocarbonílmetilenoxianilÍna foram reagidos para produzir N4-( 1 ,4-benzoxazirt-6-i])-N2-(3-etoxíocarbonílmetilenoxÍfenil)5-nuoro-2,4-pjrimidinodiãrnina, ‘H NMR (CD3OD): δ 8.2 (d, IH, J- 4 Hz),
7.15 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 6.62 (m, IH), 4.65 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H. J= 7 Hz); LCMS: tempo de rct. 22.6 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 439 (MH*).
6.3.225 N2-(l,4-Benzoxazin-6-i 1)-5-11 uoro-N 4-(3-hidroxi fenil)-2,4- pirimidinodiamina (R909243)
De forma análoga a N4-(3;4-etilenodioxifenií)-5-fíuoro-N2-(3hidroxi feni I )-2,4-pirimidi nodi ami na, N4-( 1,4-benzoxazin-6-i I)-N2-cloro-5fluoiO-4-pirÍmidinoamÍna e 3-aminofcnol foram reagidos para produzir N4(1,4-benzoxazin-6-il )-5-fluoro-N2-(3-liidroxifeni l)-2,4-pirimidinodiami na. 1H NMR (DMSO-dó): δ 7.83 (d, IH. J= 4 Hz), 7.18 (m, 3H), 6.68 (rru 2H). 6.45 (m. 2H), 6.52 (m, IH), 4.22 (m, 2H), 3.31 (m, 2H); LCMS: tempo de rct.: 17.24; pureza: 96%; MS (m/e): 354 (MH*).
249
6.3.226 N4-(1,4-Benzoxazín-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5II uoro- 2,4-pi ri mi di η odi am i η a (R909245)
Dc forma análoga a N4-(3,4-etilcnodioxifcniI)-5-fluoru-N2-(3hidroxÍfeni l)-2,4-pi rímidinodíamí na, N4-( 1,4-benzo xazín-6-i! )-N2-cloro-5fluoro-4-pirimidinoamina e 3,5-dimeioxianilina foram reagidos para produzir N4-( l ,4-bcnzoxazi n-6- ΐ 1 )-N2- (3,5 -dimetoxifen il )-5 -11 uoro- 2,4-piri mi d inod iami na. ]H NMR (DMSO-dó): δ 8.12 (d, IH, J= 4 Hz), 6.80 (m, 4H), 6.60 (m, IH), 6.05 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.31 (m, 2H); LCMS: tempo de rei.: 22.38 min.; pureza; 99 %; MS (m/c); 398 (MH+).
6.3.227 N4-( 1,4-Benzoxazin-ó-Íl)-N2-(3-rere-butilfeníl )-5fl uoro- 2,4-pi ri mi d i n od i am i n a (R909246)
De forma análoga a N4“(3,4-eti1enodioxifenií)-5-fluoro-N2-(3hidroxifeni i)-2,4-piiimid inodi ami na, N4-( 1,4-benzoxazin-6-iI)-N2-cloro-5fluoro-4-pirimidinoamina e 3-re/x-butilani]ina foram reagidos para produzir N4-( l ,4-benzoxazin-6“i])“N2-(3-íf’/’c-butil fenil)-5-fluoro-2,4-piri rnidinodi ami na. ]H NMR (DMSO-dó}: δ 8.3 (d, IH, J= 4 Hz), 7.5 (m, IH), 7.4 (m, IH), 7.18 (rn, IH), 7.02 (m, IH), 6.80 <m, 2H), 6.60 (m, IH), 4.02 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H); LCMS: tempo de ret: 26.64 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 508 (MH+).
6.3.228 N4-(l,4-Benzoxazin-ó4l )-541 uoro-N2-[4-(24ndroxie ti I) o xi fen i I j -2 (4- pj ri m i di nodi ami n a (R909248)
Dc forma análoga a N4-(3,4-etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-N2-{3hídroxifenil)-2,4-piri rnidinodi ami na, N4-( i ,4-benzoxazin-6-iI)-N2-cÍoro-5íluoro-4-pirimidinoamina e 4-(2-hidroxielil)oxianilina foram reagidos para produzir N4-( 1,4-bcnzoxazi n-6-il)-5-fluoro-N2- [4-(2-hidroxictil)oxifeni 1J2,4-piriniÍdínodiamina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 7.98 (d, IH, J= 4 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H). 4.02 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.31 (m, 4H); LCMS: tempo dc ret.: 26.67 min.; pureza: 93 %; MS(m/e): 399 (MH+).
250
6.3.229 N2-(2.3-Dihidrobenzofuran-5-]lL5-fluorõ-N4-(3hidroxi feni 1)-2,4 -pirimidinodiamina (R909250)
Dc forma análoga a N 4-(3,4-eti lenodioxi feni I)-5-fluor o-N 2-(3hidroxifeni l)-2,4-pi rimidinodíamína, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3-hidroxifenil)]-4pírimidi noamina e 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano foram reagidos para produzir N 2 -(2,3 -d ih idr obe n zofu ran-5 - ΐ l )-5 - 1Ί uoro- N4- (3 - h id ro x ifc η í 1) -2,4 pirimidinodiamina. lHNMR (DMSO-d6): ô 8.09 (d, IH), 8.00 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.57 (m, IH), 7.22 (m, IH), 7,08 (m, IH), 6.99 (m, IH), 6.82 (m, IH), 6.70 (m, IH), 6.42 (m. IH), 4.49 (m, 2H), 3.15 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 19.39 min.; MS (m/e): 338 (MH+).
6.3.230 N4-( 1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5meti 1 fen i l) -5 - fl uoro- 2,4-piri mid i nodi a mi na (R909255)
De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenii)-5-fluoro-N2-(3hidroxifení I )-2,4-pirimidi nodiami na, N4-( 1,4-benzoxazin-6-iI)-N2-c loro-5fluoro-4-pirimidmoamina e 3-eloro-4-hidroxi-5-metilanilina foram reagidos para produzir N4-( 1,4-benzoxazÍn-6-il )-N2-(3-cloro-4-hídroxi-5-metilfenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 7.89 (d, IH, J- 4 Hz), 7.25 (m, IH), 7.14 (m, IH), 6.80 (m, 2H), 6.82 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17.05 min.; pureza: 99 %; MS(rn/e): 402 (MH+),
6.3.231 5- Fluoro-N2-(2,3-dihidro-2-(metoxiearboni I )benzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxÍfeniI)-2,4 -piri midinodiamina (R926706)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4~ eli lenodioxi feni I )-5-fl uoro-N2-(3-hidroxifeni l)-2,4-piri midinodiami na, 2c Ϊ or o-5 - fl u oro- N4- (4-i sop ropox ífcn i 1) -4 -pi r ΐ mi d i noam i na e 5-amino-2,3dihidro-2-(metoxÍcarbonil)benzofurano foram reagidos para produzir 5fl uoro- N 2 - (2,3 -di hi dro - 2 -(meio x i ear boni 1) ben zo fur an -5 - i 1)- N 4- (4-i sopropo x i feni 1)-2,4-pi ri midinod iamina. Ή NMR (CDCb): Ô 7.87 (d, IH, 3.0 Hz), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.12 (dd, 1 H, J= 2.4 e 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J= 9.6
251
Figure BRPI0307355B1_D0205
Figure BRPI0307355B1_D0206
Hz), 6.80 (d, IH, J- 8.7 Hz), 6.63 (d, JH. J- 2.4 Hz), 5.21 (d<fi IH, J= 6.3 e 10,5 Hz), 4.53 (2q, IH, J-~ 5,7 Hz), 3.80 fs, 3il), 3.52 (dd. 1H} > 10.5 e 15.9 Hz), 3.35 (dd, IH, 3= 6.3 e 15,9 Hz), 1.34 (4 6lfi > 5,7 Hz); 1;>F NMR (CDCfi); - 47664; LCMS; tempo de rei: 23.78 min,; pureza: 95 %; MS (m/c); 439 (MH*).
6JJ325- Fiuoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-f4-[2-(NTTiortblinojetilenoxÍ] f'eniij-2,4- pirimidinodiamina (R926699)
De feana semelhante à píeparaçS® de ^4-(3^4etilenodioxifeni1)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.4-pirimídinodianuna , 2cloro-N4-(3-hidroxift'ni!)-5-fíuorO’4-pirimidinoamina e 4-(2-(14moTfofino)etileno\i]amlma foram reagidos para produzir 5-fluoro-N4-(3hídroxif«nil)-N2-(4’(2-(N-morfolino)etilenoxí]fenil)-2.4-pírimidinodiamina. S!I NMR (DMSO-dó); δ 9.34 (s, IH). 9.17 (bs, iH)„ 8.95 (bs, IH), 8.02 « IH, )- 3.3 Hz), 7.53 (d, 2H, .% 9,0 Hz), 7,28-7,23 (m, IH), 7.12-7.04 (m, 2H, 6.79 (d. 211 J- 9.0 Hz), 6.47 (dd. IH, H 1.2 e 5.7 Hz), 4.00 U 2Ifi J-- 6.0 Hz), 3.56 (t 411, J- 4.5 Hz), 2,64 (t, 211, J- 6.0 Hz), 2.44 (t, 41 fi J- 4.5 Hz); l9F NMR í DMSO-dó); - 46715; LCMS; tempo de ret.; 12.66 min.; pureza: 95 %íMS(orfe):42Ó(MH*>
63-233X4 (3,4- EtilenodtoxifeniU-5- fluoro-N2-[4-[2-(N· morfolino)etilenoxi] íeniij-2,4- pirimidinodiamina (R9267Ü9)
De forma semelhante i peparaçle <fc 14-(3.,4etileri0dioxiFenif)-5-fiuorG-N7-(3-hidroxifenil)-2,4-piriniidinüdiamina , 2doro-N4-CL4-etilenadioxjfenilb5-fiuoro-4-pírim>dinoamina β 4-[2-(Nmorfolinosetilenoxijantima foram reagidos para produzir N4-(3,4títilenodioxifenil)-5-fluoro-X2-(4-(2-(N-morfolinü)eti!enoxi]feniI]-2,4pirimidinodtamina. Ή NMR (CD}OD): δ 7.80 (d. IH, J= 3.6 Hz), 7.72 (bs, IH), 7.62 (bs, IH), 7.41 (d, IH, > 9.3 Hz), 7.24 (d, IH, > 5.4 Hz), 7.05 (dd, IH, J- 2.4 e 8.7 Hz), 6.84 (d, 2ífi J- 8.7 Hz), 6.75 (d, llfi J- 9 0 liz), 4.24 (bs, 4H), 4.U (t, 2H, J- 5,4 Hz), 3.74-3.69 tm, 4H), 2.80 (t. 2H, J-~ 5.4 Hz), * ·«· ·<»
252. * ·«··'« ··'· ”
2.62-2.58 (m, 4H); WF NMR (CDjOD); - 47912; LCMS: tempo dc ret.: 15.16 min.; pureza: 91 %; MS (rn e): 468 (MM)
6.3.2345- Fluoro-N2-(3-hidroxifenÍl)-N4-f4-[2-(N-niorfolino) ctilenoxi]fenii]-2,4- pirimidinodiamína (R926710)
De fcn» semelhante â prepaefio de M4-(3Jctilenüdioxifenil)-5-íluoro-N2-(3-hidro\ifenil>-2.4-pirimidinodiamina , 2cloro-5-fluoro-N4-{4-[2-(N-morfoIino)etilenoxijfenílJ-4-pinrnídÍnoamina c 3aminofenol foram reagidos para produzir 5-nuoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-í4IZ-lN-morfolinoJeiilenoxÍlfemn-ZA-pjrimidmodiamína. ’H NMR (CDjOD):
β 7.84 (d, IH, > 4.2 Hz), 7.60 (d, 111. > 9.3 Hz), 7.09 (t, lli» J- 2.4 Hz), 7,04-6.96 (m, 2Ii), 6.93 (A, 2H. J- 9.3 Hz), 6.40 (dt, IH, > 1,8 e 7.5 Hz).
4.15 ít, 2H, J- 5.4 Hz), 3.75-3.70 (m, 411), 2.81 (f 2H, J= 5.1 Hz), 2.63-2.59 tm, 4H); LCMS: tempo de ret,; 14 16 min.; pureza: 98 %; MS írn/e): 426 (ΜΗΊ15 6.3.235N2-(3.4-Etilenodioxifenii)-5 morfolino)etilenoxi3feml]-2.4-pirimidinodÍamma (R926711)
De forma semdhãBte à pçjeaçl© de N4-Í3.4etslcnadioxifenil)-S-fluoro-N2-(.3-bídroxiftmil)-2,4-pÍrimídinodiarnina , 2cÍoru-5-nuoro-N4-(4-t2-(N-morfoIinoíctitenoxi]fenil]-4-pirimidinoamina e
3,4-etíteno<lj«iaBílin* foram «agido» para pnMtaztr N2-(3,4etílenotl!OXÍfenit)-5-ítooro-N4-[4-f2-(N-morfolino)ettk’noxi]feni!l-2,4pirimídinodiamina. 'lí NMR (CD,OD): δ 7,80 (d. IH, J- 4.2 Hz), 7.56 (d, 2JC 3= 8,7 7.13 (d, 1HS > 2.4 Hz), <M 211» 1= 9.6 06 (d< IH, l·- 2.4 e 9.0 Hz), 6.67 (d, IH, J- 9.0 Hz), 4.23-4.18 (m, 4U), 4.14 (t, 3IL J»
5.4 Hz). 3.74-3.70 (m. 4H), 2.S2 ít 3If J- 5.4 Hz), 2.64-2.59 (m, 4fí), l‘*F
NMR (CDCL). - 47914; LCMS: tempo dc ret: 15.97 min.; pureza: 94 %; MS (nve): 468 (MH*).
<,3Χ36Ν4-(3,<- Etilenodinxifeml)-5- fluoro-N2-[4(telrahidro-(lH)’pirrol-i-ihulfo{iil) fcnilj-2.4- pirimidinodiamína (R926716) «·« « ·« * « *««
253
De forma semelhante I preparação de W4-(3:t4etiienodÍoxifenil)-5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2t4-pirimidinodiamina t 2cloro-N4-(3.4-etílenodioxifeniip5-fluoro-4-pirimidinoamina e 4-(tctrahidro(IH)-pírrol-l-ilsulfonibanílina foram reagidas p®a podsâr N4»(3,4· etilenodinxifeuÍl)-5-fluoro-N2-(4-(tetrahidro-(lH)-pirrol-l-ilsuItbnil)fenil]2,4-pírimÍdinodiamím. ‘H NMR (DMSG-dó); δ 10.11 (bs, IH), 9.76 (bs, IH), 8,19 « IH» te 3 J Hz)} 7.82 « 2R te O 7,fi fti» 2H» te 8.7 Hz), 7.27 (d, IH, 3- 2.4 Hz), 7.08 (dd, Ui, te 2.4 e 8.7 Hz), 6.85 (d, IH, te 8,7 Hz), 4.23 (s. 4H), 3.10-3.06 (m, 4H). 1.64-1.58 (m, 4H); LCMS: tempo de ret:
22.68 min., pureza: 93 %; MS (nve): 472 (MH),
6.3.237N2-[3-|4-(2- Cloro-6- fluorobenzíllpíperazino] propil]N4-(3,4-etilenodioxifeniI)-5- fluoro-2.4- pirimidinodiamina (R926717)
De fama sewíbaeí» â prepataçlo de N4-(3»4eiilenndioxifenjl)-5-fluorü-N2-(3-tódroxifCTÍl )-2.4-pirimidinodiamina , 215 eloro-N4-(3.4-etilenodioxifeni))-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-[4-(2-dor©«
6-fluorohenzil)piperazino]propiIanüna foram reagidos para produzir N2-[3[4-(2-doro-6-fluorobenzil)piperazino]propil]-N4-(3,4-e!ilenodioxifcnil)-5fluoro-2,4-pinnudi»tidiamína, !H NMR (CDClj): δ 7.79 (d, IH, te 3,0 Hz), 7.37 (d, 111, te 2.4 Hz), 719-7.15 (m, 2H). 7,00-6.93 (m, 211), 6.81 (d, IH. te
S.7 Hz), 0.56 (d. LH, J - 2.7 Hz), 5,48 (bs, IH). 4,27-4.21 <m, 4H), 3,70 (d,
2IL te 1.8 Hz), 3,36 (q, 2H, te 6.3 Hz), 2.68-235 (m, I0H), 1,75 (q. 2H, te 63 Hz): WF NMR (CDCh): - 31693. - 484S3; LCMS: tempo de ret; 18.20 min.; pureza: 97 °-Ó; MS (me): 532 (MH).
6.3.238N2-(4-íeir-Butí! fenil )-5-fluoro-N2-(2.3-dibidro-225 (metoxiearbonií )benzofuran-5-U]’ 2,4-pirimidinodiamina (R926719)
De faina seoieíkaole â pwparaçlo de M-P/fetilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiarnina , M4(4-tert -budlfenilj-2-eloro-5-f1uoro-4-pirimidinoamtna e 5-amíno-2,3-dihidro2-(meioxiearbonil)benzoíurano foram reagidos para produzir N2-(4-rerc10
254 « ♦ « · #♦· « * ♦ «* # * butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihídro-2-(iTietoxÍcarbonil)benzofuran-5-il]- 2,4pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-dó): 5 10,16 (bs, IH), 9,84 (bs. III),
8,16 (d, 1H, > 5.4 Hz), 7,56 (d, 2H, > 8.1 Hz). 7.49 (s, IH), 735 (d, 2ΙΪ, J= 8,7 Hz), 7.13 (dd, IH, R 1,8 e 8,7 Hz), 6.78 (d, III, J- 8.7 Hz). 535 (dd, IH, 3= 6.6 c 10,5 Hz), 3.52 (dd, IH. > 10,5 e 16.5 Hz), 330 (dd, IH, > 6.6 e 16.5 IIz), 1.27 (s, 9H); LCMS: tempo de ret,: 26,52 min,; pureza: 96 %; MS (mfo): 437 (MH).
6A23WM-[(S- Cloro-1- benzotiofcn-3-iI)metil)-N2-(3,4etilenodioxifenü)-?- fluoro-2,4- piriniidinodiamina (R926721)
Be fenoa eemellieite I pnepataçio de W-p,*· etilenodioxifcnil )-5-fluorü-N2-(3-hidroxifeni!)-2.4-pirimidinodiamína , 2cloro-N4-[{5-clorml-benzoüoten-3-ií)meííl)’5-fluoro-4-pinmdinoarcu!a e
3,4-etdcnodioxianííma fie» reagido® para produzir N4-[(5-eloro-l15 benzotioíen-3-i1)meíil]’N2-(3.4-etilenodioxifcnü)-5-fluoro-2,4pinmidinodiamina, 'H NMR (DMSO-d6): ô OS (d, IH, ifo 1,8 Hz). 8.02 « IH, > S.7 Hz), 7.97 (d, IH, J= 4,8 IIz). 7.63 (s, ΠΙ), 7.42 (dd, 111. > 1.8 e 9.3 Hz), 7Λ7 (bs„ IH), 6.85 <d< IR J= 24 e 83 6.5« (d, IH» >= 8,7 Hz),
4.77 (s. IH). 4.75 (s. IH). 4.14 ts, 4H); LCMS: tempo de ret: 25.89 min,; punsa» 91 %; MS (rnAs): 444 (MB*),
6.3.240N4-[(5- Cloro-í- benzottt»len-3-il)metil]-5- fluoro-NZ(3-hidroxifent!)-2,4- piriniidinodiamina (R926722)
Be forma semelhante 4 prepataçlo de M4~(3,4.
etilenodíoxiíenil)-5- fluoro-N2-(3-htdroxifeml)-2,4-pirimidinodiamina , 2eloro-N4-[(5-doro-1 -benzotiofen-3-il)meül)-5-fluoro-4-piriniidínoamina e 3» aminofotiol foram reagidos para produzir N4-15«eto!fo-l-betzotíofen3il )metil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2.4-pirimidinodiamina. !H NMR (DMSO-d6): Ô 9.47 (bs. IH), 933 (bs, IH). 8.78 (bs. I), 8.11 (d, IH, J- 2,1 Hz). S.02 (d, ÍIL J- J-- 8.7 Hz), 7.98 (d, IH. J- 4,5 Hz), 7.69 (s. IH), 7.41 (dd, 1HS.J- 1.8,8.1 Hz), 7,07 (bs, 110,6.92 (d, 1HJ-S.4 Hz), 6,82 (t, IH, J=
Figure BRPI0307355B1_D0207
255
Figure BRPI0307355B1_D0208
8.1 Hz), 6.34 (d, IH, J- 6.9 Hz), 4.80 (s. IH), 4.78 (s, IH); LCMS: tempo de ret,: 23.32 min.; pureza: 93 %; MS (nve): 402 (MH*).
Figure BRPI0307355B1_D0209
63,241N4-(2-[{2-Cloro-6-fluorobenziI)tio)etíl)-N2-(3t4eíilenotlioxí)-5-flitora-2»4-pírimidi.n«xJiamina (R926723)
Figure BRPI0307355B1_D0210
enlenocíioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hÍdroxífenir)-2,4-pirimtdmodÍamina , 2cloro-N4-[2-[(,2-eioro-6-íluorobenzil)tjo]etil]-5-fluoro-4-pirimidinoanúna e l,4-benzodioxan-6-amína foram reagidos para produzir N4-[2-[(2-cloro-6lluorobenzil)tioleül]-N2-(3,4-enlenodioxú-5-f1uoro-2,4-pÍrimidinodiamina,
Ή NMR íDMSO-dó): 0 9.09 (bs. IH), 7.94 (bs, 1H)} 7.87 (d, Π1, > 4.2 Hz). 7.34-7.30 jm, 2H), 7,24-7.18 ím, 2H). %()1 (dd. IH, )= 2.4 c 8.7 Hz). 6.68 « IH, J= 8.7 Hz), 4.11 (s, 4H), 3,83 (d, 2H, J= 1.2 Hz). 3.63-3.56 (rrt, 2H), 2,74 (L 2H, 7.5 Hz); LCMS: tempo de ret.; 25.17 min.; pureza: 92 %; MS (m/e):
4«S6(MBfc
O.242N2- (2,3-D»hidro-L4 -benzodioxin-ft-ilmetib-S- fluoroN4-(3-hídroxifenilL2,4- pirimidinodiamina (R945168)
De fonna. análoga à preparação de 2-eloro-N4-(3,4etilenodioxtfenÍI)-5-fluoro-N2-(3-bidroxÍfenil)-2,4-pirimidinoamína, 2-eloro5-ttuoro-N4-(3-hídroxifenií)-4-pirímidmoamina e 2,3-dibidro-1,4benzodioxin-ÍMÍmetilamina produziu N2-(2,3-dibidro-l A-bcnzodioxin-óilmetÍI)-5-fluoro-N4-(3-hídroxifenÍll-2,4-pinmidiiiodtani!na. IH. NMR (CDC13) õ 4.24 (s, 4 II), 4,45 (d, J- 6.0 Hz, 2 H), 6.55 (ddd, J- 0.9, 2.4 e 8.4 Hz, 1 H), 6,66 (d, ί H). 6.84 (m. 4 HI, 6.90 (m, t H), 7.14 (i, J- 8.1 llz, 1 H), 7.30 (m, l H), 7,86 (d. J~ 3.3 Hz, 1 Η): i91 NMR (282 MHz, CÜC13) Ô 170,44; LCMS: tempo de ret: 18.33 min,; pureza: 96.75%; MS (tiLe): 369.03 (MH*).
6.3.243N4-[2-((2- Cloro-6- fluorobcnziDtio] etil (-5 -fluoroN2-(3-hídroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R926724)
De íbnaa seenAante â preparação de N4-(3,4-
Figure BRPI0307355B1_D0211
etilenodtoxifení!)-5-fluoro-N2-(3-bidroxifenil)-2,4-piritnidinodiamina , 2-, y
cloro-N4-[2-((2-cloro-6-fluorobenzil)tio]eiil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3aminofenol foram reagidos para pwfcoiír W-P-lp-d^oro-éfluürobenzil'rtio]etil]-5-fluüro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina. *H NMR (metil tmlíoxido-dj: ô 9.76 (bs, IH), 9.42 (bs, IH), 8.70 (bs, IH), 8.02 « IH, J= 5.1 Hz), 733-730 (m, 2H>, 7.24-7.18 (m, IH), 7.08-6.96 (πι, 2H), 6.42 (d, IH, > 4.6 Hz). 3.82 (d, 2H, > 1.2 Hz), 3.68-3.61 (m, 2H). 2.77 (t,
2H, )~= 7.2 Hz); LCMS: tempo de ret,; 23.00 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 424 (MH*),
63.244N4-3.4- EtileiiodíoxifcniD-5- f)uoro-N2-(3-fenil-5metilisoxazol-4-íl)-2,4- pirimidinodíamina (R926743)
De foona semelhaale 4 -pfepaeçSo de N4-(34eii!enodioxifenil)-5-tluoro-N2-(34údroxifeniD-2.4-pirimidinodíamma , 2doro-N4-(3.4-etilenodioxiftmil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-n»tíl-3feBíM-ísoxizoleniea foram «agidos para jmodus» K4-(3»4> etilenodioxííenil)-5-fluoro-N2-t3-feni1-5“ir)etilisoxazol-4-il)-2,4pjrimidinodiamina. I.CMS: tempo de ret.: 20.90 min.; pureza: 96 %; MS (arfe);«(MH*),
6J.245N4-t3,4- l-.tílenodfoxiíeníl)-5f 1wto~N2-(3:>Sdimetilisoxazoi-4-il)-2,4- pirimidinodíamina (R926744)
De fone seoMlhante i peperaçSo de N4-<3<etilenot1ioxilenil)-5-fluüro-N2-( 3-bidroxi fonil )-2,4-pirimidinodiatn»na , 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxiíénil)-5-(luoro 4-pirimidiitoamina e 3.5-dimetil-4isoxazolamina foram reagidos para produzir N4-0,4-etilmodfoxifonil)-$fluoru-N2-(3,5-dimeíilísoxazol-4-il)-2.4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.: 18,89 min,; pureza: 9S %; MS (m e): 358 (MH').
6.3.246N2-[2-(Etoxicarbonilmetilenotio) piridm-5-il)-N4-(3.4etilenodiüxifenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926727)
De forma semelhante ã pepançl® de M4-<3»4257
Figure BRPI0307355B1_D0212
etüenodioxiftmil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pÍrimdinodianuna , 2cloro-N4-(3.4-eiilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pinmidinoamina e 5-amino-2(etoxícarbonilmetilenotiofpiridina foram reagidos para produzir N2-[2(ctoxiearbonümetilenotio)pmdin-5-il>N4-(3.4-etíl«iodioxifenil}-5-fluoro5 2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): 5 9,30 (s, IH), 9,22 (s, IH), 8.62 (d. IH. J- 2.4 Hz), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.25 (d, ÍH, J=- 2,4 Hz), 7.18-7.14 (m, 21 D. 6.80 (d. IH, > 6.0 Hz), 4.22 (bs, 4H), 4.07 (q. 211, J- 6,9 Hz), 3.95 (s. 2H), 1.14 (t, 3H, J=* 6,9 ílz); LCMS: tempo de ret,: 21.60 min.; pureza: 97 %; MS (mb): 458(Μ1Γ),
6.3.247N2-(2-(Eioxiearbonilmetilenoxi) piridin-5-il J-N4-(3.4etilenodioxifenil)-5' Ouoro-2.4- pínniidmodiamina (R926740)
De fona» semelhante à peparaçi© de Ν4-(3,4enlenotlioxifenir)-5-íluoro-N2-(3-hidroxÍfenil)-2)4-pirimidinodiamina , 2cloro-N4-(3,4-ettlenodioxifenil)-5-Ouoro-4-pirimjdinoamína e 5~amino-215 (etoxicarbonilmetilcnoxilpiridma foram reagidos para podnzir N2-P(etoxicarbünilmettlenoxiipiridin-d-tlJ-NMH.l^-eúlenodioxiftínih-S-fluoro-S^pirimidinodiamina, 'H NMR íDMSO-dí»; Ô 9.54 (bs, IH). 9.14 (bs, IH), 8,05 (s, IH), 7.88 (d, IH. > 2.4 Hz), 7.54 (dd, IH, > 2,7 e 10.2 Hz), 7,22 (d, IH, J= 1.8 Hz), 7,10 (dd, HL J- 1.8 e 87 Hz), 6,75 (d, IH.9.0 Hz), 6,40 (d, IH, 1- 9,9 Hz), 4.55 (s, 2H), 4,20 (bs, 4HL 4.10 (q. 2H. J- 7.2 Hz), 1.18
OJ4S5-BRW® -N2-(3,4~ etíleBodmífau.l>-N4«<3hidroxifernl)-2.4-pirimidinodiatntna (R925797)
De fenna semelhante I preparação <!© Né-ÇM25 etilenodioxi{eníl5-5-fluorO’N2-(3-hidroxifenil)“2,4-pirimidínodiamina , 5bromo-2-cloro-N4-(3-hidxoxifenil)-4-pmm!dinüamina « 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir 5-lsroiBO-l<2-(3,4etilenodtoxÍfetitl)-N4-(3-hidrox ifenil )-2,4~pirimidinodiam»na. ’H NMR (CDCb)· ô 9,33 (s. IH), 9,06 K 111). 8,34 <s. 111), 8.14 (s. IH), 7.13-7.06-(m,
258 »«* ♦·» ·· »#*♦ *» «»♦♦»·** »·♦·»»·♦ » « ♦ « > «* ·» · ·* * « « * « «· · « ♦ * «<*· ·*· <»# s · # »« » · β · « < >*· «». ' «» ♦ »· ·*' »#4H), 6.94 (bs, IH), <5.61 (d, IH. > 8.7 Hz), 6.54-6.50 (m, IH), 4.17-4.13 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 20.01 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 416 (MH').
«A2«B -ΛΗ1-5- bromo-M-<3-hidroxifenü)-2,4 pirimidinodiamina (R925822)
De forma semelhante à preparação de N4-(3»4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-í3-hidroxifenil)-2.4-p!nmidinodiamina » 5bromü-2-eIoro-N4-(3-hidrox5fenil)-4-piriinidÍnoamina e alilamína focam reagidos para produzir N2-alil-5-bromo-N4-(3-híóroxifcnil)-2,4pirimidlnodiaroina. '11 NMR (CDjOD): 0 S.OS (s, IH). 7.21 (t, IH, > 8.1 Hz), 7,02-07 (m, 2H), 6.71 « IH» > 2.4 e 8.7 Hz)» 5 Jl-5,77 (nt, 1ΙΪ). 5.19-5.09 (nt 2H), 3.94-3.89 (ra, 2H); LCMS: tempo de ret: 18.33 min,; pureza: 99 %; MS 322 (ΜΙΓ).
6,3.2515- Ciano-N2-(3,4 -etilenodioxifcnil)-N4(metoxi carbonil benzil )-2,4- pirimidinodiamina (R925S20)
De fera» semelhante i preparaçio <fe N4-(3,4etilcnod5üxifentl)-5-ttuoro-N2-(3-hidroxifentl)-2.4-pirimidinodianijna , 2eleco-5-'CiaBo-N4-( nietüxicarbonilbenzil)-4-pírimidinoanuna e 3,4« ctilenodioxianilina foram reagidos para produzir 5 -ei ano-N 2-(3,4dslenúdíoxiícníl)-N4-(tnetox5carbon!Uxnzih-2,4-pirimidtnodíamina. lH NMR (CDClj: Ô 8.23 (s, IH), 7.41-7,32 (tu 5H), 7,01 (d. IH, J- 3.0 Hz), 6.86-6.71 (m, 3H), 6.54 (bs. IH), 5.48 (d, IH» > 6.3 Hz), 4.31 (bs, 4J1), 3.68 (s, 3H); ICMS: tempo de ret: 25,53 min.: pureza; 97 %; MS (m/e): 418 (MIC).
6.3.251 (R935172); N4-[4-|Etoxicarboml (dimetil) metil]fetiil]N2-(3„4. etiletiodioxifenil)-5- lluoro-2.4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifenil)5-fluüro -N2-(3-hídroxífenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-c1oro-N4-[4[etoxiearboniUdimetil )mctil)fenil]-5-íluoro-4-pirimidinoamina e 3,4etiletiodioxianilina reagiram para produzir N4-(4-(efoxicarbonil(dbnetil) • 10
259 * >
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'·· »# ♦»*»· «·
Figure BRPI0307355B1_D0213
* ««·« »*»« * * * ’ .««« «B» » « » meti!1femlJ-N2-(3»4-ettlen<jílioxífenil)-5-fluoro2,4-pirimidmodiamina. *H NMR (DMSOfc): ô 9.31 (s. IH), 8.97 (s, lH)f 8.03 (d, IH, J - 3.5 Hz), 7.70 fc 211, J - 8.8 Hz), 7.29 (d, IH, J = 23 Hz), 7.23 (d. 2H. J - 8.8 Hz), 6.98 <a< i< J = 23 <5 8,8 fi< «·« B ffl» j = 8-2 Hz), <19-4 15 (β, β), 4Λ7 (qt, 2H, J - 7.0 Hz), 1.48 fc ÓH), LIO (t, 3H, J - 7.0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24.51 aín.; peieza: 100%, MS 453 (MH*),
6.3.252ÍR935173): N2-(3.4- HtiienodioxifeniD-S- £luore-N4[4-(2-hidroxí-lsl- dimetiletil) fenü]-2,4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-eü!enodioxifeníl)5-fluoro-N4-|4(2-hidroxi-l 3-dimetiletir)fenil]-pirimidina-2T4-diamina , N4[4-fctoxiçarbonil(dinTetil)metil]fenin-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2J4pirimidinodiamína foi reduzido com DIBALH para produzir N2-(3,4etílenodioxilenil H5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxí- J, 1 -dimetileti})fenil j-2,4pirimídínodiamina. *11 NMR (DMSOfc): õ 9.23 fc III), 8.94 (s, 111), 8.01 fc IH. J - 3.5 Hz), 7.63 (ti, 2H. J - 8.8 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 6.98 (dd, IH, fc 2,9 e 8,8 Hz), 6.65 (d, UI, J - 8.8 Hz), 4.65 <t, 1H, J = 5.3 Uz), 437-4.16 (m, 4H), 3.39 <d, 2H, J -= 5.2 Hz), 1.20 (s, 6H). 8,9 Hz), LCMS: iempo de ret.: 19.52 mm.: pureza: 100%; MS (»i e). 4] 1 (ΜΙLi.
6.3.253R9351S2: 5- Fluoro-N2-[4-{metoxicarbonilmetilenoxi) fenil]-N4-(3,4- propilenodioxifenií)-2.4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3(4-etiIcnodioxifeníl)> 5-tluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2.4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4(3,4-propibnodioxitemí)-4-pirimidÍnoamína e Φ (metoxicarbonilmetílenoxOanilína reagiram para produzir 5-fluoru-N2-j4~ (metoxicarboniImetílenox»)fenil]-N4-(3,4-propilenodioxífenil)“2,4’ pirimidinodiamina, Ή NMR (DMSO-dó): δ 936 fc IH). 9.01 fc IH), 8,10 <fc iH, fc 43 Hz), 7.5! (d, 2H. fc 8.8 Hz). 737 (d, IH, fc 2.9 Hz), 732 (dd, í ÍL fc 2.9 e 8.8 Hz), 6.98 (d, IH. fc S.3 Hz). 6.80 (d. 211. fc 8.3 Hz), 4.70 fc 2H). 4.12-4.05 fopp qt, 4H, fc· 53 Hz), 3.68 (s. 3Π), 2.07 (q, 211 fc 53 Hz);
769
260
Figure BRPI0307355B1_D0214
LCMS: tempo de ret.: 20.51 min,; pureza: 97%; MS (m/e): 441 (MH’).
6.3.254R935185: 5- Ftuoro-N2-f3-(metoxjcarbonilmetilenoxi)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eúlcno<lit}xifeníl)5-fluoro’X2-(3-hidruxifenil)-2,4-pirinúdinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4e 3-(metoxicarbonílmetiíenoxi) amima reagiram para produzir 5-fluoro-N2-l3-(nietoxicarbonilmetiienoxi) feníl]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2.4-pírimiúinodiamina. ’H NMR (DMSO¢6): « 9.:22 <s, IH). 9.11 ÍH), 817 <d„ ΪΗ, > 3.5 Hz), 7.41-7.35 (m, 2B),. 732-7,28 (m, 211), 7.09 (t, IH, > 8,2 ílz), 6.90 (d. IH. > 82 Hz). 6.43 (dd, IH, J- 2.3 e S.S Hz), 4,65 (s, 2H), 4,11-4,04 (app q. 411, J- 5.3 Hz), 3.67 (s, 311), 2,06 (q, 2H, > 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.; 20.57 min.; pureza: 97%;
6.3.255R935187: N4-f34í-Bisíetoxiearbonil)etoxi) fenilj-5fluoru-N2-l'4- isopropoxifem 1)-2,4- pírimidinodiamina
Pa mesma forma da preparação de N4-(3,4-etílenodioxifcnil)5-fluoiO-N2-(3-hidroxifenÍ!b2,4’pirimid)nodíainina » 2-cloro-5-ftuoro-N-(4isopop«Ifeiwí)-4-^iemdlnoeBBne e 3-[í-bís(eioxicarbonil)etoxi}anilina reagiram para produzir N4-[3-(I-bis(e(iloxiearbomt)etoxi)fenil]-5-fluoro-N2t4-jsopropoxiíetsil)-2,4-p!rimidtn«lÍamina. Ή NMR (DMSO-dó): ô 10,08 (sf IH). 9.98 (s, IH), 8.19 (d, IH, 3- 4,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7.25 (d. 111, J- O Hz), 7.15 (d Itl, J- 8.3 Hzk 733 ul 1 H, J- 83 Hz), 6.91 (d, 2U, J= g,8 Hz), 6,51 (dt IH, 3= 1,7 e 8,3 B< 4,56 («j, IH, > 5.8 Hz), 4.19 <qi, 4H,)- 7.0 tlz)f 1,61 (s, 3íl), 1.23 (d, 6H, J-~ 53 Hz), 1.14 (I, 6H, 3- 7.0 Hz); LCMS: icmpo de ret: 15.23 min.; pureza: 94%.; MS («¥); 527 (MH').
6.3.256R935190: N4-{3,4- Etiienodioxifeni1)-5- fluoro -N2(tndazolin-6-il) - 2,4- pirimidiiiúdiamÍna.
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ehlenodioxiftínil)5-fluurON2-(3-hidruxiicni])-2.4-piriniidinodiamina , 2-claro-N-(3,425 ***
261 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-amtnoindazole reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodiaxifenÍl)-5-fluoro -N2-(indazolin-6-il)-2,4pirimidínodiamina. Ή NMR (DMSO-dó): Ô 9.69 (s, IH), 9.62 (s, 111), 8,14 ft IH, <7 Hz), 7Λ (¾ 1HX 7.« (s, 11¾ 7,« ¢4 IB, > 8.8 Hz), 7.337-31 (m IH), 7.24 (dd, 2H, J- 1.7 e 8.8 Hz), 6.79 (d, J- 8.8 Hz). 4,20 (s, 411); LCMS: tempo de ret,: 17.66 min,; pureza; 99%: MS (Hifo): 379 (MH+)
6.3.257R935Í91: 5- hidroxiienil)-N2(indazolín-6-ir!-2,4 -pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluoro-N2-(3-hidroxiíenÍ!)-2.4-pinmidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifemlM-pirinüdittoamitia e 5-aminoíndazole reagiram para produzir 5fluoro N4-í3-hidroxifenÍl)-N2-(indazolin-6-ü)-2f4-pirisTOdinodiamina. ιΗ NMR (DMSO-dó): S 9.74 (s, Uli, 9.66 (s, IH), 8.18 (d. IH. )~ 4.1 tlz), 7.95 <s» IH), 7.93 (s, IB), 7.® « IH, > 8.8 Hz), 733-7.36 (m, 2H), 7.123.07 (ru, 2H), 6.52 (dd, IH. J-~ 23 e 8,2 Hz); LCMS; tempo de ret.; 15.27 min.; pureza: 99'%: MS (wr); 337 iMH)
6.3.2S8R935193: N4-O.4- EtilenodioxtfeníD-5 -fluoro-N2-(lmetil-indazoline-5-il)-2,4- pirimidinodiamina
Da mesma foima da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-i1uoro-N2-<3-hidroxifcnil)-2.4-pirímidinodiamina , 2-cloro-5-11uoro-N-(3,4etilcnodioxifcnil)-4-pirimídmoamma e l-eeol-5-eneo«»da2»le «agira» para prrafuôr W’P,4«tíl«aodí«ifcnÍÍ)-S-e«o»-N2-(l-n»tíl-ÍBdea>line^5in3,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): Ó 10.42 (s, 2H). 8,25 (d, UI, J= 5.2 7.« (ss IH); 7.86 (app «»IH), 7,61 « IH, > 83 Hz), 738 («M,
IH, J- 2.3 e 9.3Hz), 7.21 (d, IH, J= 2.3 Hz), 7.09 (dd. IH, J- 2.3 e 8.8 Hz). 6,79 <0, IH» > 8.8 Hz), <20 (s, 41¾ 412 3«)j LCMS: tempo de ret.:
19.09 min.; pureza; 99%; MS (m fo): 393 (Mlf).
6.3.259R935 Í94: 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifènib-N2-(l- metiíndazolme-5-il)-2»4- pirimidinodiamina
Figure BRPI0307355B1_D0215
, Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ctilenodioxifcnil). 5-fluoro-N2-(3-hidroxjfenil)-2,4-pmtnidinodíajmna , 2-doro-5-fluorO’N-(3hidroxifenilH-pirimidinoamina foi reagido com 1-metftS-eainoeidwle para produzir 5-fluoro-N4-(3-btdroxifeníl)-N2-(l-meti-índazoJíne-5-0)-2,45 pinmídinodiamma, M NMR (DMSO-dô): δ 10.56 (s, IH), 10.49 (s, IH), 8.29 (d, IH, ft 5.2 Hz), 7.98 (d, IH, ft 1.7 Hz), 7.92 (s, IH). 7.59 (d, IH, ft 8.8 Hz), 736 (dd, IH, ft 1.7 e 8.8 Hz), 7.1« (br ni, 3H), 6.66 (td, IH, ft 1,7 e 7.0 Hz), 4.01 (s, 311). LCMS: tempo de ret.; 16.62 min.; pureza: 98%; MS (wi/e): 351 (MlT).
B 10 <3,2«R«S1W: 5- fla<w^2-(mía»lfoe-5-íl)-»4-(ft isopropoxifemf)-2.4 -pirimidinodiamina:
Da mesma fonna da preparação de N4-(3.4-etilenodioxiftml>5-fluoro-N2-(3-hÍdroxsfenil)-2,4-pirinudirmdiajwna , 2-doro-5-flu«o-N-(4• isopropoxifenilH-pirimidinoamina foi reagido com 5-ammomdazoline para ; 15 produzir 5-fluorü-N2-(indazoline-5-il)-N4-(44sopropoxifenil)-2,4pírimidinodiamina.. *11 NMR (DMSO-dô): ò 9.96 (s, 1HK 9.76 (s, IH), 8.12 « IH, ft 4,6 H< 7,94 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.53 « 2H, ft O Hz), 7.46 « IH, ft 8,8 Hz), 734 (dd, HI, ft 1.7 e 9.S Hz), 6.83 (d. 211. ft 9,8 Hz), 4.55 φ (q, IH, J—5.8 Hz), 1.24 <dr 6H, ft 5.8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18.96 min.;
pureza: 100%; MS 379 (MH*).
6.3.261 R935198; N4-0.4- Etilenodioxifenil i-5- fiuoro-N2(índa?oUne-5-il)-2.4- pirimidinodiamina
Da mesma fontta da preparação de N4-(3.4-etilenodioxifenil)5-fiuoro-N2-(3-hidroxilenil)-2.4-pirimidínodiamina , 2“Ctew-5-eeon>N-0s425 etilenodíoxifeníl)-4-pirimidinoamina e 5-anunoíndazok reagiram para produzir N4-(3,4-eti1enodÍüXÍíemO-5-fluoro-N2-(indazoiine-5-il)“2,4pirirmdmodiamina. lH NMR (D.MSO-d6): ô 9.91 (s. IH). 9.82 (s. ÍH). 8.13 (d, 11 i, ft 4.6 Hz), 7,94 (app s, 2Hk 7.47 (A 111, ft 8.8 Hz), 7.36 (dd, III, ft
1.7 e 8,8 Hz), 7,23 (d, Hl, ft 2.3 Hz), 7.13(dd, IH, ft 2.3 e 8.8 Hz), 6.76 (d,
263
Figure BRPI0307355B1_D0216
* «
IH, J~ 8.8 Hz), 4,20 (s. 4H); LCMS: tempo de ret.: 16,17 min.; pureza: 99%:
6.3.262R935199: 5- B«oh>»H3~ Μ»μ«μ!>«2(indazoline~5-il)-2,4 -pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-{374-elilenodioxiíenil)5-fluoro-N2-(3-hídroxifcnil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-doro-5-lttoro-N-(3hidroxifenil.M-pirimidinoanuna c 5-aminoindazole reagiram para produzir 5fluoro-N4-(3-hidróxi fenil)-N2-(índazoline-5-íl)-2,4-pirimidinodianima. *li NMR (DMSO-d6); 5 9.78 (s, IH). 9.68 (s. IH), 9.49 (br s, 1Π), 8.13 (d, IH, > 4,6 Hz), 8.06 U. IHf 7.93 (s, 110, 7.50 (d, IIL > 8.8 Hz), 73S (dd, 111, J— 1.7 e 8,8 Hz), 7.17 (d, IH, J= 8.2 Hz), 7.11-7.06 (m. 2H), 6.57 (dd, IH, J=
l.J e 8.2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,79 min,: pureza: 96%; MS (m/e): 337 (MH*).
<3,201935203: 5-BMO»-N2-(<-ísopnJpoí fcoil)-N4-( 1 metil-inda7olíne-5-i1)-2,4-p!rimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-ludroxifenil)-2.4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluaro-N-(lmetíl-indazoline-S-ilM-pirimÍdinoamina c 4-isopropoxiamlma reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(4-isupropoxiftfnil)-N4-( 1 -inetil-indazoline-5-il)-2,4pirimidinodiamina. ^NMR(DMSO-Ü6): 8 10.57 (s, IH), 10.12 (s, IH), 8.24 (< IH, J” 53 Hz), 8.04 (s, IH). 7.95 K III), 7.63 (d, UL J- 9.3 Hz), 7.55 (dd, 111, J- 1,7 e S.8 Hz», 730 td, 2H, J- 9.4 Hz), 6.82 (d. 211, J= 8.8 Hz), 4,53 (q, ÍH, J= 6.4 Hz), 4.02 (s, 3HL 132 (d, 6H, ,f- 6.4 Hz). LCMS: tempo de ret: 20.56 .rafo.; pweaa: 99%; MS (»fe): 393 (MH*).
6.3364R935204; 5-Fluoro-N2-(3 -hidroxtfenil)-N4-( 1 -mclilíndazotsne-5-iI)-2,4-pírímidinod»amina
Da mesma forma da preparação de N-í-CS^-etílenodioxifenil)5-tluora-N2-(3-hidrox!fenii)-2,4-pmmidinodiamina , 2-cloro-5-íluoro-N-(! metil-indazoltne-5-il)-4-pirimidinoamina e 3-aminofen.ol reagiram para
264
Figure BRPI0307355B1_D0217
produzir 5-íluoro-N243-hidroxifenil)-N4’(l-metil-indazoline-5-ÍI)-2,4pírimidinodiamina., LCMS; tempo de ret,: 15.55 aín,; jmbssk 98%; MS (ni/e): 351 (MH'j,
63.265R935207; N4-(3,4-etilcnodtoxifenil)-5-fluoro-N2-l3(2-metoxicarboníl-fer-441)metilenoxi fenil J-2,4-piri midinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífenil)S-fluoro-^-P-hidroxifeniB^Rpinimdwodiarnina , 2-etaro- N-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamma foi reagida com 4-(4aminolenoxÍmatii)-2-mctoxicarbonil-furano par» produzir M4-(3,4• 10 etiSetiodtoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-mctoxÍcarbonil-ftir-4-il)raeti]enoxifenil]2.4-pírimidinodÍattuna. lH NMR (DMSO-dó): 0 9,48 (s, IH), 9.41 (s, IH), 8.08 (d, IH. J= 3.4 Hz), 737-7.10 (m, ÓH), 6.74 (d, 2R .fo 8.2 Hz). 6.61 « IH, J= 8.2 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.19 (br s. 411), 3,79 (s, 311). LCMS; tempo de ret.: 22.85 min,; pureza; 97%; MS 493 ÍMH*).
Ο,2ΛβΚ85208: fieoro-M2-[l(metoxícarbonil) mettl-indazoline-ó-il]-2,4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifctiil)-2,4-pinmtd!iiodiamina , 2-cloro-5-fluom-N-(3,4etilctiodioxifcnilH-pirimidmoamína foi reagida coe 6-aintao-l(mdoxícarbonil)metil-indazoíine para produzir N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(l-(mctoxícarbonil)metil-mda7oIine-6-il3-2.4-pirimidmodiamma, *11 NMR (DMSO-dó): δ 939 (s, IH). 9.19 (s, IH), 8,08 (d, IH, > 3.5 Hz), 7.95 (% IH), 7,91 (s. 1H), 7.5Ó (d, IH, J- 8.2 Hz), 7.32 (d, 2H, J- 8.9 Hz), 7.22 « IH, > 2 J e S3 Hz), 6.78 « IR > 8J Hz), 5.06 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), LCMS; tempo de ret,; 1939 min.; pureza; 93%; MS (w/e): 451 (MH+|.
63.267R935209: 5-Fíuoro -N2-[4-(metoxicarbunilmetilenoxi) fenil]-N4-( 1 -metil-mdazoiirtc-5-il)-2,4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifonil)25
2» *** »:»« «» «**« »»*» * 1 * * · * * · * * · ’ »' * * * ♦ * * * » * * ··# »·> *** « « > »* s *> « « *
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5-fluora-N2-(3-tudroxifenir)-2,4'PÍrimidÍnodiamina , 2-cloro-5-flHoro-N«(lmetü-indazo1ine-5-il)’4-pirimidinoarrana e 4-(raetoxicarbonílmetilenoxi) anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[4-(metoxicarboni1metilenoxi) fenilJ-N4-(l-metil-indazoline-5-ir>2,4-pirimídinodiamina. ’H NMR (DMSO5 dó): Õ 93 1 (s. 1H), 8.99 {$, IH), 8.17 (s, 111), 8.02 (d, 1H, J- 3,5 Hz), 7.92 (s, IH), 7.59 (s, 211), 7.50 (d. 2H, J- 8.8 Hz), 6.73 (d. 2H, J- 8.8 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.03 ís, 3H), 3.68 fs, 3H). I.CMS; tempo de ret.; 17.60 min.; pureza; 99%; MS ím/e): 423 (ΜΙΓ).
6.3.268R935214: 5- Ftuoro-N2-Í3,5- dimetoxifenil J-N4-Í1 10 metil-indazoline-5-il >2,4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenç>dioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxítenÍl>2,4’pirimidmodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(lmetil-indazoline-5-il)-4-pirimidinoamina e 3,5-dimetoxianilina reagiram para produzir 5-nuoro-N‘2-(3,S-dimetoxiienÍl)~N4-( 1 -metfl-indazolme-5-il)-2,415 pirimidinodiamina, 'H NMR íDMSO-d6): 6 9,34 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.20 (d, UL > 5.3 Hz), S.fP W, IH. > 3.5 Hz), 7,90 (s, IH), 7.63-7.55 (m, 211), 6.89 (d, M > 1.7 Hz), <02 (I, 1B» > 23 Bz), <02 (s, 3B), 3,54 (s, LCMS: tempo de ret.: 1S.8I min ; pureza: 97%: MS (m/e): 395 (MH4).
6.3.269R935215: 5- Huoro-N4- <3-hidroxifenil)-N2-l 120 (metoxiearbonil) mctil-jndazQÍine-6-il]-2,4~ ptnmtdinodiawina
Da meara» fonna da prepaeçlo de N4-{3»4-ettlenodíoxifeníI)5-fl«oro-N2-(3-hidrüXÍfeml)-2.4-pirimidinodtamina , 2-cioro-5-llnoro-N-(3hidroxifcnilM-pirirrüdmoamina foi reagida cora 6-anao-l(metoxiearbonii)metil-indazoline para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)25 N2-[l-(ntetoxiearbonil)metil-indazoline-6-ilJ-2,4-piriinidinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 16 08 mio.; pureza: 90%; MS (m'e): 408 (MIL),
63.270R935218: 5- Ruoro-N2-(4- isopropoxüenit)-N4-[l(metoxiearbonil) metil- índa7oline-6-ilJ-2,4-pirimidmodiamina
Da mesma forma da preparação de \4-f3.4-ehlenodioxifenil)266 «*» » * * ί «a» *·* *.* ***-« »* »···***««·*»·* • * * *» ♦ * »t » * · * * · *»« ♦·· :ϊ í í . t, s, í
Figure BRPI0307355B1_D0218
5-fluorO“N2-(3-hidroxifenií)-2(4-pirimidinodiamina , 2-ctat®-5-flnow-N-[l(metüxicarboníl)metil-indazoline-6-il]-4-pirimidinoamina foi reagida com 4isopropoxíantlina para fornecer 5-fluoro-N’2-(4-isopropoxifenU)-N4-[l(metoxÍearbooÍl)meül-indazonne-6-il]-2,4-pírimidinodiamina. *H NMR (DMSO-d6): $9.47 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.07 (d, IH, ft 4.1 Hz), 8.02 (s, IH), 7.ÓS (d, IH, ft 8.8 Hz), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.74 (d. 2H, 8.8 Hz), 5.20 ís, 2H), 4.47 (q. IH, ft 5,8 Hz), 3.62 fs. 3H). 1.21 (d, 611, ft 5.8 líz). LCMS; tempo de ret.: 21.76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH'),
6.3.271R935219: N2-(3,4-Ktilenodioxifenil)-5-fluoro-N4<l (ΒΚ«οχβ»>αΜΐ3πκΐιΜΛΑ»ΐΒ»-Μ3-2,4-ρΗηΒβη<Λ3βαΒ8
Da mesme forma da preparaçSo de N4-{3,4-etilenodioxifenil)~ 5-fluorü-N2-(3-btdroxifenü)-2,4-pirim:dinodiannna , 2-cloro-5-fluoro-N-f 1 fmetoxfoarbonil)nietil-indazoline-6-Íl]-4-piriBridtooeMaa «agí» cem 3,4etüenudioxianilina para fornecer N2-(3.4-etiíenodioxifcni1)-5-fíuoro-N441{mt’toxÍcarbontí)metii-mda/oline-6-il]-2,4-pírimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6): $9.48 (s, IH), 9.01 ís. IH), 8.10 (s, IH). 8.09 (d, IH, ft 3.5 Hz), 8,01 (s, IH), 7.68 (d, ÍH, ft 8.8 ílz), 7.48-7.43 (m. IH). 7.29 (d, UI, ft 2.3 Hz), 6.99 (d. III. ft 2,3 e 8.2 Hz), 6.67 idd, IH. ft 2.3 e 8.8 Hz), 5.27 (s,
2H), 4.15 (s, 40), 3.62 (s, 3ÍI). LCMS; tempo de ret.: 18.99 min.; pureza: 93%; MS 451 (MH*),
OJ72R93S220; S-Etoon>-«-0-lâ<fcmífcna).N4-(l(metoxicarboml)metil-mdazo]ine-6-ÍI]-2,4-pirtmídmodiamin.a
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxtfenil)5-tluoro-N2-{3-hidrüxifeml)-2.4-pirimidmoúÍanuna , 2-cloro-5-íluoro-N-| 1(metoxit'arbotút)mettl-indazolíne'6-il]-4-piritnidinoamina reagiu com 3aminofcnol para fornecer 5-t1uoro-N2-(3-Wdroxifení1)-N4-[lίηι»οχΪ€3Λοηϋ)ηιοΰ1-ίηά3ΖθΙίηε-6-ΐ1]-2,4-ρίπΜί(1ίηο(ϋ»ΠΉη3. *11 NMR tDMS0-d6): $9.51 (s. IH), 9.19 fs, IH), 9.10( s, 10), 8.21 (s, 1)1), 8.12 (d, IH, ft 3.5 líz), 8.02 (s. IH), 7.68 (d, IH, ft 8.8 Hz), 7.49-7.45 (m IH), 7,16
267 ί** *»« ·♦ * * * · * « *♦ :*>* ί ι ι μ ι ........
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6.3,273X4 (3,4- EtilenodioxÍíenil)-N2-(3- íuranilmctileno)-55 fluoro-2.4 -pirinudinodiatnina (R950203)
B» Mesma feto» «b preparação de !N4-(3-ansi»fcnil>-e-P(mvtoxiearbonil)’benzofuranü-5-il]-5-flut>ro-2,4-ptrínúdinodiamina 2<loroN4-(3.4-eiilenodioxifeníl)-5-tluoro-4-pírimidinoamma e 3aminometítenofurano reagiram para produzir N4-(3.4-etilenodíoxifenil)-N210 (3-furanilmetileno)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 19.99 min.; pureza; 88.4%: MS (me): 343,07 (MH*).
O,2WN4-(34 -FtilcnodtoxifeniD-5- fluoro-N2-[(4mctoxifeniloxi)etil]-2.4- pirimidinodiamina (R950204)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[215 (metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2.4-pirinudinodiamina , 2-eloroN4-(3»4-etilenodioxifcnil)-5-fluoro-4-pirimídinoamina e 2-(4-metoxifeniloxií etil amina reagiram para produzir Nf4-<3.4-etilenodioxifenil')-541uoro-N2-[í4metoxílenÍloxi)etil]-2.4-piriniidinodiamÍna. I.CMS: tempo dc ret.: 22,74 min.;
pureza: 91.9%; MS (me):413.05 (ΜΗΊ.
6.3.275N2-[2,3- Dihitlrobenzofb] furan-S-ilinetill-M-fíAetilenodioxiteníl)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950205)
Da »«»«» ftrnna d» prepetaç8o de N4-(3-aBaÍBofcnil)-N2’t2(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina . 2-cloroN4-(3,4-ctilenodioxifeniI)-5-tluoro-4-pirimidinoaniina e 2.3’dihidrabenzo|bJ furan-S-ilmetílamina reagiram para produzir N2-[23-dihidrohenzofb]furan-5ilmeti!l-N4-(3,4-etilenodioxit‘eniU-5-{luoro-2,4-pirimidinodiamína. LCMS: tempo de rei,: 21.43 Baía»; pare»: OT.5%; BIS (nafc): 39S.65 (MH4),
6,3J76N2-(2.3- Díhídro-1,4- benzodioxin-2- ilmctil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-}- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950206)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofeníl)-N2-[2(Tnetoxicarboiiil)-benzoftirano-5-ilj-5-íluorO’2,4-piriinidínodiamÍna , 2-cIotoN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pÍrimídmoamina e 23-dWdrO“1.4benzodioxin-2-ilmetilamina reagiram para produzir N2-(2,3-dihidro-l,4benzodioxin-2-ilmeíiI)-N4-(3,4-etiíenodioxifenilK5-fluoro-2,4,. 15
Figure BRPI0307355B1_D0219
pirimidinodiamina. LCMS; tempo dc ret; 22.49 min.; pureza: 87,6%; MS ftafo): 411,01 (MH*)»
6.3.277N4-(3,4- Etilenodioxífenil)-5- fluoro-N2-(2-(metiltio)1,3-benzobaz- C-il}-2,4 -pirimidinodiamina (R95O201)
Pa bbs» forma «Ia prepeçio de N4-(3-amínüfenil)-N2-[2{metoxicarbonil}-benzofurano-5-il3-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2-cloroN4-(3,4-eti!cnodioxÍfeniI)-?-fluorü-4-pinmidinoamina e 2-(metíhío)-ls3benzotía®l-6-anÉia reagewa ja« produzir N4-(3,4-etilcnodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(m«iitio)-l,3-benzotiaz-6-iil-2,4-pírimidinodiamina. LCMS; tempo de ret: 22,67 min.; pureza: 76,9%; MS (nve): 441.91 (MH'),
6,3.278X2-12,3- Dihidrobcn7o[b]furan-5-ilmelil]-5- fluoroN4-(3-hidroxiténil)-2,4- pirimidinodiamina (R950213)
Da mesma forma da preparaçào de N4-(3-aininofenil)-N2-[2(metoxicarbonil)-benzofirrano-5-il]-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina , 2-cloro5>flu©ro-N4-(3-hidroxifeniS)-4-ptrímidinoanuna e 2,3-dihÍdrobenzo(b]furan5-ilmetilamina foram reagidos para produzir N2-[2,3-dihidrobcnzo|b]furan-5Ílmtíti‘3“5-fluoro-N4-(3-hidroxifenii)-2f4-pirimidinodíamina. 1 ,CMS: tempo de ret.: 17.80 min.; pureza: 99.2%; MS (mel: 3533« (MH').
6.3.279N2-(2f3-Dihídro-lr4- benzodioxin-2 -ilmetiH-5 -flúor©N4-(3-hidroxí fenil)-2.4 -pirimidinodiamina (R930214)
Da mesma forma da preparaçào de N4-(3-aminofeníl)-N2-|2(metoxicarbonil)-benzofurano-5-ilj-5-fluoro-2t4-pirimidinodianiina , 2-cloro5-tluoro-N4-(3-hidroxifeniíH-pirimidínoamina e 2,3-dibidro-l ,4benzndíoxtn-2-ümetilamina reagiram para produzir N2-(2,3-dihidro-l,425 • * . „ »»·*»*«····.·*·*·».,» ·· · * · : »· · »« »»* — λ _
2» , benzodioxín-2-Ílmetil)-5-tluoro-N’4-(3-hidroxifoni))-2,4-piriniídinodiamina.
. LCMS: lenapo de ret: 15,2« nm.; poea: 96,294; MS (m/e): 369.0S (MB*).
6.3,2805-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(.meliltjo)-L3benzotiaz-6-i 1)-2,4- pirimidinodiamína (R950212)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-|2(metoxícarboni!)-benzoftiTano-5-ilj-5-f)uoro-2,4-pirimidirtodsamina , 2-eloro5-i1uoro-N4-(3-hidroxitenil,-4-pirimidinoajmna e 2-{rnetilti 0)-1,.3bemzotiazol-d-Mwna reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2-(metilüo>l,3-bcnzotiaz-6-íl)-2.4-pirimidinodiamjna. LCMS: tempo de ret.:
φ 10 19.83 min.; pureza: 98.9%; MS (m e): 399.98 (MH').
6.3.281 N2-(3-Aminofenil)~5- fluoro-N4-(3- hidroxifcni))-2,4purintidinodianúna (R950227)
Da mesma forma da preparação de N'4-(3-aminofeni1)-N2-(2 (metoxicarbonih-benzofurano-5-in-5-fluoro-2,4-pirimidmodiamina , 2-clorô15 5-íluüro-N4-(3-h3droxifeni!)-4-pirimídinoamina e 1.3-diamtnobenzeno reagiram para produzir N2-{3-aminüfcml)-5~fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-2,4pirieidm«ÍBBMaa. LCMS: tempo de ret.: 11.89 min.; pureza: 97.6%; MS (mfe): 312,05 >«*),
6.3.282N2-(L4-Ben2oxazin-6-ili]-5- fluoru-N4-(3- nitrofcnil)20 2,4-pirimidinodiitmmâ (K9502531
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofcnil)-N2“L2(inetoxiearbonih-benzofurano-5-il]-5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2-doro5-fluoro-N4-(3-hidroxifenilH-pirimidinoamina e 6-ammo-1.4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(L4-benzoxazin-6-il)j-5-fluoro-N4-(3-nitrofcnil)25 2,4-pirimidinodiamina. LCMS; tempo de ret.; 18.52 min.; pureza; 99.5%; MS (aifc): 3M« (MH*).
6.3.283N2-(Eioxicarbonilmetilenoaminofenil)-5- fluoro-N4(3-hidroxifenií)-2,4- pirimidinodiamína (R.950215)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-antinofcnil)-N2-[2(metoxicarboníl )-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidmodiainina , 2-cloro5-fluoro-N4-(3-hidroxifeni!)-4-pirimidinoamma e 3ctoxicarbonilmctilenoaminofenilanilina foram reagidos para obter N2(etoxÍcarbonílmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenÍl)-2,45 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18.90 min.; pureza: 83.4%; MS (m/e): 398.06 (MH).
6.3.284N2-(EloxicarbonilmerilenoaminofentlL5-fluoro-N4-r3{2-bidrüxietiÍamino)fenil]-2,4-ptrimidinodiamina (R950229)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[210 (inetoxicarbonil)-bcnzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina . 2-cIoro5dfooro-N4-(3-htdroxifenÍlH-pinrmdinoaiTjma e 3etoxicarbonilmeíilenoaniinofenilanilma foram reagidos para obter N2(etoxiearbonihnetilenoaminofenil)-5-tluoro-N4-13-(2-hidroxietilamino)fenílj2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 16.37 min.; pureza: 78.3%; MS (mfo): 441.03 (ΜΗΊ6.3.2855-Ciano-N’24 3-hÍdroxifemb-lsM(mctoxicarbonilbenzÍl)-2,4-pÍrimidinodií»mina (R925821)
De forma semelhante â jKjwaçío de N4-(3:>4ettlenodioxií'enil)-5-íluoro-N2-( 3-hidroxifemI )-2,4-pÍrimidinodiamina , 22ã cloro-5-eano-M4-( metoxicarbonilbenzíl)-4-pirimidinoamina e 3hidroxianilína foram reagidos para produzir 5-eiano-N2-(3-hidroxifenil)-N4(ttietoxicarbomlbenzil)-2.4-pirimidmodíamina. ‘H NMR (CDjüD): δ 8.27 (s, IH). 7.38-7.28 (m, 5H), 7.19-7.07 (m, 2Hi, 6.98-6.91 (m, 2H), 6.64 (d, IH. J6.6 Hz), 3.55 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 24,18 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 376 (MH*).
6.3.2865- Fluoro-N4-[2- fluoro-4-(meto\imatilenoxi) feníl]N2-{3-hidroxiftmil)-2.4- pirimidinodiamina (R926680)
De forma semelhante i preparaçio de M4-p:,Aeti!enodíoxifenil)-5-fluoiO-N2-(3-hidroxifcnil)-2,4-pirimidinodiamina , 2»*♦ ♦#> »>
271 ‘**#·«*«»«»** • '»<· **» „ * * · * * · ·» » * ** eloro-5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-mctoximatilenoxifcnil)-4-piriniidinoamina e 3hidroxianilina foram reagidos para produzir 5-tluoro-N4-(2-fluoro-4niett>x!nratilea0xifenil)-N2-(3-hidroxifcniI)-2,4-pínmidinodiamina.
6.3.287N4-(3,4- Etiíenodioxifenit>-5 -fluoro-N2-[(l H)-indol5 5-il]-2.4-pirjmidinodiamina (R926748)
De forma semelhante à prspeçio <b W-(3,4etilenodioxitenil)-5-fíuoro-N2-(3-hidioxífen5lí-2.4-pirimjdÍnodíamina , 2eloro-N4-(3!4-etilenodio\ifend)-5-fluüro-4-pirimidÍTioamina e 5-aminoindolo foram reagidos para produzir N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-((lH)10 indol-5-il]-2,4-pirinúdinodiamína. LCMS: tempo de ret.: 20,37 min,; pureza: 97 MS <nA> 37« (MH*).
6J.2885-Fluoro-N4-{3- htdroxifentl)-N2-l(lH)- iadol-5-fl]2.4- pirimidmodiamma (R926749)
De fonna semelhante à preparação de Wt-fc/l· 15 etílenodioxifenil)-5-tluoro-N2-(3-hidroxií'cnil)-2,4-pirimídinodiamina , 2doro-5-nuore-M4-ü4ricbü\ífenií)-4-pjmrmdmaanuna e 5-aeinoedolo reagiram para produzir 5-fluoro-M-(3-hidroxifend)-N2-[(lH fondo!-5411-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 17.31 jwíb.» pureza: 94 %; MS
366(MH*).
6.3.289N4-(3,4- EtiIcnodtoxifenib-5- f1uoro-N2-[( 11l)-indol6-H]-2t4-pirimidinodiamina{R9267$01
De fenea semelhante I pepeiçfto <fc N4-P.4etilenodioxiíenil)-5-fluoro-N2-(3-hídroxifen!l)-2.4-ptriniidinodiamina , 2eloro-N4-(3,4-eti1enodioxifenil)-5-fluoro-4-pirint!dinoamina e 6-aminoindolo reagiram para produzir N4-(3,4>etiienodiox»feniri-5-fluoro-N2-{(1H)-indol-6» i1]-2,4-pirímidtnodiamina. LCMS: tempo de reti: 20.80 min,; pureza: 91 %; MS (iwc): 378 (Mlf).
0.2905 -Fluoro-N4-(3- hidroxifeníl)-N2-((lH)- mdol-6-il]2.4- pirimidinodianiina (R92675!)
272
Figure BRPI0307355B1_D0220
Be forma semelhante à preparaçS© Λ N4-(3,4eülenodíoxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfeml)-2,4-pirimidinodiamína , 2cloro-5-fiuoro-N4-{3-hidroxifenil)-4-pirimidínoamina e 6-aminoindolo reagiram para produzir 5-{luoro-N4-(3-hidroxifeniI)-N2-[( 1 H)-indol-6-il]-2»4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18,13 min,; pureza: 96 %; MS (m/e): 336 (MH‘L
6.3.291 N4-(4-(Aminocarbom'lmetiíenoxi) fenilj-5- fluon>N2(3-hidroxifcnil)-2t4 -pirimidinodiamina (R945063)
De faina análoga à preparação de N4-(3»4-ctilenodioxifenil}5-fluoro-N2-(3-hídroxífeníI)-2,4-pirimidinodiamína » a reação de 3hidroxianilina (110 mg. 1 mmol) e NM-[4-(aminoearbonilmetilcnoxi)feníl]-2eloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (80 mg. 0.27 mmol) produziu N4-(4(a mi nocarbon i Iroetil enox t )fenil]-5 - tluoroN2-(3-hidroxí fens l)-2 »4pirimidinodiamina (75 mg. 76%). III NMR (acetona-tfó): ó ô 4,51 ($, 2 H). 6.64 (dm, > 8,4 Hz, 1 H). 7.06-7.14 (m. 5 H), 7.70 (dd, > 2.4 e 9.0 Hz. 2 H), 8,27 « J- 6Λ Hz» 1 fi); W NMR (282 MHz» aoetona-W: δ - !«Λ0; Í.CMS; tempo de ret.: 14,66 min.; pureza: 88.63%; MS (nVe): 370.00 (MH*),
63.292N4-f4-(Cianometilenoxi)femlj-5hidroxií enil )-2,4- pirimidinodiamina (R9450711
De forma análoga ã preparação de N4-(3,4-ctilenodioxifeml)5-fluoro-N2-í3-htdroxifenil)-2,4-pmmidinodiamina , 3-hidroxianilina (94 mg, 0,86 Bunai) e 2-cloro-N4-[4-(cianometilenoxi)fenilJ-5-fluoro-4pirimidmoamma (80 mg, 0,29 mmol) produziu \M-[4-{cianomeúlenoxi)feml]5-tluoro-N2 (3-hidroxifenÍl)-2,4-pirimidinodiamina (65 mg, 64%) as a offwhtte sdid, HI NMR (acetona-dô): R 5.16 (s, 2 H). 6,64 (ddd. J- 1,8, 2.4 e 73 Hz, 1 H), 7.03 (t, > 2.1 Hz» 1 H), 7.08-7 16 ím, 2 II), 7.19 (d, J- 9.3 Hz, 2 H). 7.37 ft J= 93 Hz, 2 fi> 830 <4 > 5.4 Hz, 1 '«λ 1014 I fi» W 1133 (s, 1 H» NH); 1» NMR (282 MHz» aoelo»,á6)· δ - 163,52; LCMS: tempo de rei.; 17,08 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 352.13 (ΜίΓ).
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6.3.293N4-(3’CianofenílV5-fluoro-N2-(34údroxifenil)-2,4píriinidinüdiamína (R945109)
De fonna análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfcníh-2,4-pirimidinodiamína , 3-aminobenzonitrila (142 mg, 1.2 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimjdina (100 mg, 0.6 mmol) produziu 2-doro-N4-(3-cianofeníl)-5-fluoro-4-piríiuidinoaniina (128 mg, 86%) como um corpo sólido branco. A reaçào de 2-clorü-N4-(3-eianofenii)-5fluoro-4-pirimidinoaxnina (50 mg, 0.2 mmol) e 3-amínofenol (66 mg, 0.6 mmol) produziu N4-(3-áanüfeml)-5-fluoro-N2-(3-hidrQxifcni])-2t4pirimidinodíanuna (40 mg, 62%), IH NMR (acctona-rfõ): ô 6.48 (ddd, J= 0.9, 2.4 e 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (t, J~- 8.1 Hz. I 11), 7.18 (ddd, 3= 1.2, 2.1 e 8,1 Hz. I lí), 7.3? (L J= 2.1 Hz, 1 Η), 7.45 (dt, >1.2 e 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J- 8,1 llz. IH). 8.08 {d, J= 3.3 Hz, 1 H). 8.14 (ddd. J= 1.5. 2.7 e 8.4 Hz, l 11),8.39 032.1 Ilz, 1 H),; «38 <s» 1 H. NH), 8.84 (s, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceteoa-d®):: δ -167.41; LCMS; tempo de ret,; 17.75 mia.; pureza: 9239%; MS (nsAs): 32239 (MB*).
63»2>4ΝΦ(3·<3βηοίβί1)-5-Α»<»-Ν2-(4metoxiearbonümetilenoxifenil i-2,4-pirimidmodiamina (R945110)
Da mesma fonna da preparação de N4-(,%4-eti1enodioxifcm1)5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfeníl)-2,4-pirinudinodianiina » 2-clo«o-N4-(3cianofeni1)-5-fluoro-4-pinmidtnoamina (50 «g, 0.2 bbboI) e 4(metoxiearbonilnietilenoxi)anilina (109 mg, 0,6 mmol) produziu N4-(3eianotenil)-5-tluoro-N2-(4-metoxicarbonitmeúlenoxif'eníl)-2,4pirimidinodianuna (30 mg, 38%). IH NMR <aceíona-</6r δ 3.74 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 II), 6.» « > M Hz» 2 H), 7,46 « > 13 e 73 Hz» 1 H), 734 J=
7.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J- 1.8 e 9.0 Hz. 2 H), 8.03-8.07 (m. 2 11), 8.43 (m, 1 H). 8.48 (br, I IL NH), O0(br, 1 II. NH); 19F NMR (282 MH?. acetona-r/6): § -160; LCMS: tempo de ret,: 20.24 min.; pureza: 94,79%; MS (m/e): 393.98 (MH').
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2»
6.3.2955- F1uoto-X4-(3- hidroxifeni!)-N2-(2-(indDl-3-i!) ctilj2,4-pirimidínodiamina ÍR945117)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-H2-(3-bidroxifení1)-2,4-pirimidinodíamína , a reação de 2-cloro-55 íluoro-N4-(3-hidroxífenU)-4-pirimidinoamina (50 mg, 0.21 mmol) e triptamina (100 mg, 0.62 mmol) produziu 5-flwro-N4-(3-hidroxÍfeiur)-N2-[2(indol-3-iheti!]-2.4-pirimidinocJiarnma (40 mg. 53%). IH NMR (CD3OÜ): 5 3.01 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, > 7.2 Hz. 2 H), 6,51 (ddd. J~ 0.9, 2.1 e 8.1 Hz, l H), 6.96 (td, > 0.9 e 7.2 Hz, 1 11), 7.03-7.09 (m. 3 H), 7.22 (d. > 7.5
Hz, 1 H). 7.28-7.32 (m. 2 H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1 H)í 1»‘ MMl. (282 MHz» CEBOP): δ -171.72; Mffi; tempo de ret: 20.17 βίο,; 95,66¾ MS (mfc): 364Λ5 (MB*).
OJB65- Bw»-N4-<3- hidroxifeml)-N2-(3inetoxscarbonilmetilenoxifeniH-2.4- pirimidinodiamina (R945118)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiíenodioxifeníl)5-fluorO'N2-(3-hidroxifenil)-2,4’pirimidinodiamina , a teaçi© de 2-cl«o-5fluoro-N4-(3-hidroxifèníl)-4-pirhnídinoamína (80 mg, 0.33 mmol) e 3metoxicarbontlmelilenoxianiltna (180 mg, 0.99 mmol) produziu 5-fluoro-N4(3-hidwxÍfenil)-N2-(3-metoxicari)onilmeulenoxi fenil )-2,4-pirimidinodiamina (130 mg). IH MMB («fone-áS): S 3.74 (s, 3 H)„ 4.64 (s, 2 B), 6.71 («j» 1 H),.
6.80 (m. 1 H). 7.23-7.32 (m, 6 H), 832 (d, J= 5.1 Hz, 1 H); LCMS; (empo de ret.: 18.37 nato.; pweo; 100%; MS (m/e); 384,70 (MH*).
OJWK4-(3,4- Ehknodioxifentl)-5- Α«β»ό-Ν3-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2.4- pirimidinodiamina (R945 5 24)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxif'eml)5-íluoro-N2-{3-hidroxifcnil)-2(4-pirimidmodiamina , a reação de 2-elorn-N4(3,4-etilcnodioxifenil}-5-fluoro-4-pjnmidinoamina (80 mg, 0.2S mmol) e 3metoxicarbonilmeiilenoxianilma (154 mg, 0.85 mmol) produziu N4-(3,4etílenod!Oxifenil)-5-(luoro-N2-(3-metoxicarbomlmetilenoxifenil)-2.4• 10
Figure BRPI0307355B1_D0221
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275 » * ·»♦ •••««•WO·., i**· * »..»*». *#«
2?f pirimidínodiamína (90 mg, 74%). IH NMR(CDC13): õ 3.80 ($, 311), 4.27 (q,
1= 0.9 Hz» 4H), 4,58 <s» 2H)t β3< (ΛΜ» 3= 0< 23 e 8,1 W IH), 6.65 J=
2.7 Hz, 11Ϊ). 6.86 (d, > 8.7 Hz, IH), 6,98 (dd, 3- 2.4 e 8.4 Hz» IH), 6.98 (br, 111), 7.09 íddd. >1.2, 2.1 e 8.1 Hz, IH). 7.18 (t, > 8.1 Hz» IH), 7.24 (d, > 2.4 Hz, IH), 7.32 ft > <1 Hz» 1¾ 7.92 < > 33 Hz» IH); WF NMR <282
MHz, CDC13): δ - 167.52; LCMS: tempo de ret: 2L64 min.; pureza: 98.07%; MS (mré): 426.99 (MHJ.
6,33985- Fluoro-N4-(4- isopropoxifeníl)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4 -pirimidínodiamína (R945125)
Da meema forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenii)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pÍrimídinodiamina » a «ação de l-elom-Sfiuorü-N4-(4-isopropoxifeirilM-piritradinoamina (80 mg, 0.28 mmol) e metil 3-amínofenoxiaceta (154 mg» 0.85 meei) peduzta 5-Α«βο-Ν4-(4isopropox!feniD-N2-{3-metoxicarbotvilmetilenoxifeníI)-2.4-pÍrimidinodiamina (80 mg, 667o). IH NMR (CDCÍ3) ô 1.33 (s, 311), 1.35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). 4.52 (p, > 6.0 Hz, IH), <55 (fc 2H), 6.53 <AM, > 0,¾ 2.4 e 8.1 Hz» IH), 6.69 (d, > 2.4 Hz, IH). 6,90 (d, > 9.0 Hz. 2H), 7,04-7,08 (m. 211), 7.16 (t, > 8,1 Hz, IH), 732 (L > 2.1 Ife» IH), X*7 M» > S3 lfcf 2B>» 7.92 <d» 3= 3,0 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz, CDCBk δ - 167.64; LCMS: tempo de ret: 24.70 min.; pureza: 100%; MS (m e): 427.00 (MH ).
6.3399N2-(4-{Aintnoearbonilmetilenoxi) fenil (-5- Íluoro-N4(3-liidroxifeni 1)-2,4- pinmidinodiamma (R945064)
De forma análoga ã preparação de N4-(3?4-etiknodioxifeníl)N2-(3-hídroxife««i))-5-fluoro-2.4-piTÍmidinodiamina » 4(amiuocarbonilmetilenoxi)aníhna (198 mg, 1.2 mmol) e 2“Cloro-5-fluorO'N4(3-bÍdroxífetril)-4-pirimidinoamina (95 mg, 0,4 mmol) produziu N2-(4(aminoearboniImetilenoxi)fentn-5-íluoro-N4-{3-hidroxifenir)-2,4pirimidinodiamina (60 mg, 41%). III NMR (CD3OD): δ 4.55 (s, 21Ϊ), 6.75 (dm, > 7.5 Hz, IH), 7.08 (d, > 93 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.22 (d, > 8,7
276 ·*·, *:· **** * : % ***« ».« * · * * * * í » 9» ;
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Hz, 1Η), 7.46 (d, te 9.0 Hz, 2Η), 8.09 (d, 111); LCMS: tempo de ret.: 14,38 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 370.00 (MH).
6.33005-Fíuoro-N2-(3 -hidroxifenil)-N4-(3-(5-metit-1,2,4oxadiazol-3-il)mehlenoxífenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945132)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxiíenil)5-iluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4-pírimidinod!amina , a reação de 3-(5-meti1l,2,4-oxadÍazol-3-i1)menlenoxianilina (490 mg, 2.4 mmol) e 2,4-dicloro-5ftooropirin»dÍBa (20© mg» 1.2 emiol) produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5metil-l,2,4-oxadíazol-3-il)merilenoxifeniI]-4-pírimidinoamma. A reação de 2cloro-5-fiuoro-N4-[3-(5-metiI-i,2,4-oxadiazol-3-íl)meulenoxifenil]-4pirimídinoamina (40 mg, 0.12 mmol) e 3-aminofenol (40 mg, 0.36 mmol) prodezia 5-fluoro-N2-<3-hidroxifenil)-N4-(3-(5-metiM,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil]-2.4-p)rimidmodiamma (30 mg. 62%). H1 NMR (CDCB): 5 2.61 (s. 3H), 5.21 <s, 2H), 6,50 (ddd. te0.9. 2.4 e 7.8 Hz, IH), 6,76 (ddd, J= 0.6, 2.4 c 9.0 Hz, IH), 6,80-6.85 (m, 3H). 7,12 (t. te 8.1 Hz, 111), 7.23 (t, te
7.8 Hz, IH), 7.50-7.52 (m, 2H), 7,94 (d, te 3.3 Hz. IH), 7.98 (t, te 2.4 Hz., 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 167.19; LCMS: tempo de ret.: 18.88 min.; pureza: 100%; MS (me): 408,97 (Mlf).
6,3.301 N2-f4-(Aminocarbonilmetoxí) fenilj-5- fluoro-N4- f3(5- metil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metikno\if'eniI]-2,4 -pirimidinodiamina (1945133)
De fiwn» análoga à peparaçl© de N4-(3»4’etílenod»oxífcníl> 5-fluoro-N2-(3-hidroxtfenit)-2,4-pírimidinodiamina , a reação de 2-e)oro-5fluoro-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazo1-7-il)metilenoxifenil]-4pirimidinoamina (30 mg, 0.09 mmol) e 4-(aminocarhonilmcti]enoxi)anilina (45 mg, 0.27 mmol) produziu N2-(4-(animocarbonilmetilenoxi)fcnil]-5fluoro-N4-[3-{ 5-metil-L2,4-oxadíazol-3-íl)nie«ílenoxifenill-2»4pirimidinodiamina (10 mg, 24%) IH NMR (acetona-f/6): ô 2.62 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,19 (s, 2H). 6.77 (ddd, te í.2, 2.4 e 8.1 Hz, 111), 6.94 (d, J- 9.0 Hz,
Ο ίο
277
Figure BRPI0307355B1_D0222
2Η), 7.25 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.34 (ddd, 3- 0.9. 1,8, 9.0 Hz, IH), 7.68 (d, J9,0 Hz? 2H), 7.81 (ts J= 2,1 Ifc, 1B), 7J9 «1= 3Λ Hz( llft 8,45 (br? IH, NH). 8.57 (br, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-rfó): δ - 168.20; LCMS; tempo de ret.; 16.80 min.; pureza; 84.91%; MS 466.05 (MH'), <3312Ν4-Ρ»4-ΒΛβηο<ο»:ίΜίΙ>5·-β»οι»-Ν2-Ρ-(5-ιηΛίΙ1 r24-oxatliazoÍ-3-íl)metilenoxifeni1|-2,4-piriiTOdínodiaroina (R945128)
De forma análoga ã preparação de N4-(3,4-títilenodioxifenir)5-fluoro-N2-(3-hidroxiíeníl)-2,4-pirimidinodiamma , a reação de 2-eloro-N4(334-eotenoífio«ífenfl>5-fto(»o-4-píriinidtt»íBana (4© eg» 0,14 maio,) e 3(5-metil-l,2,4-oxadtazoí-3-Íl)metiienoxíaiiiJina (87 mg, 0.42 mmol) produziu N4-(3,4-etíknodioxifenit)-5-fluoro-N2-[3-(5-met!l-L2.4Oxadiazol-3!l)metüenoxifenU]-2,4-pirimídtnodiamina (30 mg, 47%). IH NMR (CDC13): δ 2.62 (s, 3H), 4.26 (q, > 2.1 Hz. 4H), 5,09 (s5 2H). 6.63-6.67 (m. 211), 6.85 (4 J- 8.4 Hz, IH), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.09 (dt, > 0.9 e 6.9 ílz, IH), 7.19 J= 8.4 Hz. IH), 7,23 Ul, > 2.4 Hz, iH). 7,42 <t, > 2,4 Hz, IH), 7.92 (d, J= 3.0 Hz, IH): 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -167.47; LCMS: (empo de ret.; 21.26 min.; pureza: 96.72%; MS (m e); 451,01 (Míf).
03135- Fiuoro-N4-(4- isopropoxifcnil)-N2-|3-(5- metil1,2,4-oxadiazoi-3-tl) metilenoxífenil]-2,4 -pirimidinodiamina (R945129)
De forma análoga à preparação dc N4-(3.4-etilenodioxifenil)5-t1uoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2.4-pírimidínodiamina , a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(4-isopropoxtfenih-4-pirimidinoamina (40 mg, 0,14 mmol) e 3-(5«η€ΐίΜ,2.4-οχπύίΛΖϋ1-3-ϊ1)ηιοΐί1εηοχί3η]1ϊη3 (87 mg, 0.42 mmol) produziu 5fluoro-N4-(4-isopropoxifenil )-N2-[3-(5-metil-1.2.4-oxadrazol-3il)metÍlenüxifenit|-2,4-pirimídinodiamtna (40 mg, 63%). IH NMR (CDCH): 8 132 (s, 3H), 1.34(s, 3H). 2.61 (s. 3(1), 4.52 (p, J= 6,0 Hz. IH), 5.08 (s, 2H), 6.64 (ddd, > 1.2, 2,7 e 8.1 Hz, 1 11). 6,70 (d. T= 2.4 Hz. IH), 6.89 (d, > 9.0 Hz, 211), 7.07-7.1! (m, 2H), 7.16(1, >8.1 Hz, IH), 7.38 (t, > 2.1 Hz, 1 H), 7.46 <<J» > 9Λ Hz» 2BX »1 « J= 33 Bz» IH); l«F NMR (282 MHz,
278
Figure BRPI0307355B1_D0223
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2&J
CDC13): δ - 167.55; LCMS: tempo de ret: 24,49 min.; 96.15%; MS (m/e): 451.08 (MH+).
63304N2-(3,4- Ktdenodioxifenfl)-5- fluoro-NA-fl-CS-metíl1.2.4- oxadiazol-3-il) inetiIenoxÍfemlJ-24- pirimidinodiamina (R945137)
De forma análoga à preparação de N4-(3.4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenit)-2.4-piriniidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-P(5-metil-1,2,4-o,\adiazol-3-il)meúlenoxifenil]-4-pirÍmidmoamina (40 mg, 0,12 mmol) e 3,4-cülenodioxiantlína (55 mg, 0.36 mmol) «jactai para produzir N2-(3,4-eüíenodioxífenil)-5-fluoro-N4-(3-(5-metil-í,2,4-oxadiazol3-il)metilcnoxifenÍll-2,4-pÍrimidmodiamína. IH NMR (CDC13): δ 2.60 (s, 3H), 4.24 íq, > 2.7 Hz. 4H), 5.21 (s, 2H), 6.74-6.78 <’m, 2HL 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 111), 6.90 (dd, 3- 1.2, 7.8 Hz. IH), 7.01 (dd. J- 2,4 e 8,4 Hz, IH), 7.22 (t, > S.4 Hz, III), 7.30 (d, J- 2.4 Hz, 111), 7.48 (br, IH), 7.94 (d, J- 3.3 Hz, ÍH), 7.98 (br, IH); 19F NMR (282 MHz, CDC13) Ô - 168.23; LCMS: tempo dc ret.: 21.20 min.; pureza: 91.09%; MS (nrie): 450.99 (MH).
633055- Fluoro-N2-(4- isopropoxifenil)-N4-[3-(5-metií1.2.4- oxadiazol-3-il) mcületmxifenil]-2,4 -pirimidinodiamina (R.945 08)
De forma análoga à preparação dc N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifentl)-2.4-pírimidinodiamina . a reaçSo de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-(5-meül-l,2.4-oxadiazol-3-tl)mettlciioxifen)I|-4pirimidínoamina (40 mg, 0.12 mmol) c 4-ísopropoxianilina (55 mg, 0,36 Bwntf) produziu 5-fluoro-N2-í4-isopropoxifcnil )-N4-|’3-(5-mctil-1,2,4oxadÍazol-3-il)me{Í!enoxtfenil]-2,4-ptrimidinodiamiiia. IH NMR (CDC13): δ 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 2.60 (s, 3H), 4.48 (p. > 6.0 Hz, IH), 5.20 (s, 211), 6.74-6.7« (m, 2H), 07 « > 9Λ B, 2H), 02 « 1.2 e 8,4 Hz, IH),
7.22 (L, J- 8.4 Hz. IH), 7.50 (m. 3H), 7.94 (ti, > 3.0 Hz, 2H); 19Ϊ NMR (282 MHz, CDC13): ô - í 68.46; LCMS: tempo de ret: 24.95 min.; pureza: 73.74%; MS (nVe): 451.06 (MlΓ).
O3««4<3,5- Üimetil-4- htdroxifeml)- 5-íluoro-N2-(310
2»
Figure BRPI0307355B1_D0224
metoxÍearbonilmetilenoxifeníl)- 2,4-pirimidinodiamina (R945139)
Usando condições gerais dc hidrogenização, 2,6-dimetíl-4~ nitrofenol foi reduzido a 4-amino-2.6-dimetílfenol. De forma análoga à psparaçSo de N4-í3,4-etilenodíoxifettil)-5-fluoro-N2-(3-htdroxifeni])-2,4pirimidínodiainina , a reação de 4-axnino-2.6-dinictílfenol (823 mg, 6 mmol) e
2,4-didoro-5-íluoropirimidina (500 mg, 3 mmol) produziu 2-cloro-N4-(3.5dÍmetil-4-hidroxífeníl)-5-Tluoro-4-pirtniidinoamma. O composto 2-doro-N4(3,5-dimctil-4-hidroxÍfeníl)-$-fIuoro>-4-peÍBBdii»Bnine: (500 ing» 1,87 imnol) s 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (500 mg» 2,76 mmol) reagiram para produzir N%(33-di«tíl-<bídroefena>5-íteo»-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxífeniJ)-2,4-pirimidinodtarnma (500 mg, 65%), 1 lí NMR (CíBOD): δ 2,16 (s, 6H). 3.76 (s. 3H). 4,51 (s. 211% 6.79 (ddd. > 0.9, 2.4 e 8.1 Hz» IH), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7,26 (t, J~ 8.1 Hz» IH), 7,93 (d, 5.7 Hz, 111); Í9F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 1633): LCMS:
tempo de ret.: 20,44 min.; pureza: 84,25%; MS (mfo): 413.03 (MH'L
6.3.307N4-{ Bcnzotiofen-3 -ilmetil )-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2.4-pinmidinodiamina (R945146)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-ehknodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidrGxifoml)-2,4-pírimidinodiamina , a reação dc benzntiofcn3-ilmetilamina (244 mg. 1.5 mmol) e 2.4-dicloro-5-fl»oropirimidina (50 mg» 03 mmol) produziu N4-(bcn7onofen-3-íímetil)-2-cloro-5-fluoro-4piriroidinoamina. A reação de N4-(benzotiofen-3-tlmetil)-2-cloro-5-fIuoro-4pirimtdinoamina e 3-aminofenol (200 mg, 1.83 mmol) produziu N4(benzotiofen-3-dmctil)3-fIuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.4-pirimidinodi amina. (40 mg» 36%), IH NMR (CDC13): Ô 4.45 (br, 111% 4,95 (dd, J- 1.2 e 5.4 Hz, 211), 5,33 (br. IH), 6.40 (ddd, > 1,2, 2.4 e 8.1 Hz, IH), 6.85 (ddd, J- 0.9, 2.1 e 8.1 llz, IH), 6.91 (br, UI), 7.05 (t. J- 8.1 Hz, )H). 326 (m, IH), 739-7.47 (m, 3H), 7.81 (dd. J- 1,2 e 5,1 Hz, 111% 734 (d, J- 3.3 Hz. IH), 7,92 (m, IH); 19F NMR (282 MHz, CDCI3): Õ - 168.89; LCMS; tempo de ret.: 21.91 min.;
·*- *!·«··„···;,··,·«··»»·· ί : ϊ ·.» * ,·' «.·«··„-·„· ; „··,.ί.„ pureza: »3«; MS 3«.» (ΜΗ*).
6.3,3085- Fluoro-N2-(3- hÍdroxifenil)-N4-(3- piridilmeril)-2,4pirirnidinodiamina (R945147)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-eíilenodioxifenil)5 5-tluoro-N2-(3-hidroxifeníl )-2,4-pirimidinodiamina. 3-piridihrteíilamina (, 162 mg, 1.5 mmol) c 2,4-didoro-S-fIuoropirtrnidina (50 mg, 0.3 mmol) reagiram para produzir 2-eloro-5-fluoro-N4-(3-piridilmeiil)-4-pirinúdinoanãna.
'Depois,. 2-etoo-5-flnoro-N4-p-pedíljBKtiI)-4-píríniWinoainiaa e 3aminofenol (200 mg. 1.83 mmol) reagiram para produzir 5-fluora-N2-(310 1ιίΑ·οχί&ηί1)-Ν4-(3-ρίΓί(ϋ1ιη«ίΙ)-2.4-ρίππύ(ϋηοΛ3ηιίη3 <40 mg, 43%). 1ΓΪ
NMR (CD3OD): ô 4,71 2H». 6.38 (ddd, > 0.9. 2.4 e S.l Hz, IH), 6.88 (ddd, > 0.9, 2,1 e 8.1 llz, IH), 300 <t, > 8.1 Hz. IH), 7.14 (t, J= 2.4 Hz, 1ΙΪ), 7.37 (d< 3= « e 7,1 Hzs IH), 7.73 (d, 3= 3.6 Hz» 11¾ 7.87 « 2.1 e
7.5 Hz, IH), 8.39 (dd, > 1.2 e 7.8 Hz, IH), 8.57 (d, J- 2,1 Hz, IH); W
NMR (282 MHz, CD3OD); δ - 170.99: LCMS: tempo de ret.: 8.82 min.; pureza: 92.90%; MS (efe): 312.05 (MH*).
6.3.309N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metil fenil )-5-t)uorn-N2-(3metoxicarboniintó.*t!lenoxifenÍl)-2»4-pírimidmixliamina (R945148)
De forma análoga a preparação de N4-(3,4-etiknodioxiíenil)20' 5-lltJoro-N2-(3-hidroxiíèntl}-2,4-pirimidínodÍainína 3 i-amiao-l-elow-êmctilfenol e 2,4-dicIoro-5-fluoropírimidina resultaram em 2-ctora-N4-(3eiüro-4-hidroxt-5-metilfcnil)-5-fluoro-4-pÍrimídinoamÍna. A reaçSo de 2« doro-N4-(3-eloro-4-hidroxi-5-met!Henil)-5-fluoro-4-piriniidinoamina e 3metoxicarhonilmetilenoxianiJina (1.95 g, 11 mmol) produziu N4-(3-cloro-425 bidroxi-5-metilfenil)-5-tluoro-N2-(3-meloxiearbonilmeüIenoxifenil )-2,4pirimidinodiamina {850 mg» 55%). IH NMR (CD3OD): δ 2.22 (s, 311), 3,76 (s, 3H), 4.52 (s« 2ΗΊ, 6.50 (dl, J- 2.7 e 6.3 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2Π), 7,24 (t, J~ 1.8 Hz, 111), 7J0 (t. J- 1.2 Hz, IH), 7.49 (d, > 2.4 llz, IH), 7.88 (d, J~
3.9 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz» CD3OD): δ - 168,70; LCMS: tempo de
281 »“» *»·„·“% »··· » »· ·»·» « «.. .
»·· 111 μ · z í ,s.%.-„·%»· 1 v*J. s , Λ 20,0 min.; perna: ®8,5«4; tãS fta/φ 432J6 <ΜΒ*>
. 6.3,310N4-IÍ2,5- Dimetil-3 -foril) meti1]-5-fíuoro-N2-(3« hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R945151)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5 5-íluoro-N2-(3-hídroxifenil)-2.4-pírinudinodiamina, a reaçào de (2,5-dimetil3- foril)metiIamina (188 mgf 1.5 mmol) e 2.4-dícloro-5-fluoropjrimídina (50 mg, 0.3 mmol) produziu 2-cÍoro-N4-l(2,5-áimetil-3-furirjmetil]-5-£luoro-4pirimidinoaroina. Λ reação de 2-cloro-N4-í(2,5’dÍmetil-3-ftiril)metil]-5fluoro-4-pjrimidínoamma e 3-aminofenol (200 mg, 1.83 mmol) produziu N4B 10 [(2.5-dimeti í-3-foril)metill-5 -fluoro-N2-(3-hidroxi fenil>2,4pírimidinodiamina (50 mg. 51%). IH NMR (CDC13): ô 2.22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4.39 (d, ft 5.1 Hz. 21Γ), 5.24 (br. IH), 5.90 (s, IH). 6.52 (d, ft 6.6 Hz, Hl), 6.99 (d. ft 8,1 Hz, IH), “.13 (t. ft 8.1 Hz. 111), 7.29 (s. IH), 7,71 (m,
- 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCH); 6 - 167.84; LCMS; tempo de ret.: 19.83 , 15 min.; pureza; 96.32%; MS (mre); 329,05 (ΜΙΓ).
6JJllN4-(3.5- Dimetil-4- metoxifemI)-5 -fluoro-N2-(3metoxicarbonitmtítilcnoxiienii)-2.4- pirimidinodiamina (R945153)
De fbnaa análoga à preparação de N2,N4-bis[3-metoxi-4φ (metüxicarbonihfentlj-5-fluoro-2,4’pirímidmodiamtna , a reação de 2,620 dimettl-4-nitrofenol (1.67 g, 10 mnwb, carbonato de potássm (13 g, 0.1 mol) e iodometano (2.5 mL, 50 mmol) produziu 2,6-dímetil-l -metoxi-4nitroben/eno. A hidrogenizaçâo de 2,6-dimet)M-mttoxi-4-nitrobenzeno produziu 3,5-dimetil-4-metoxianilma.
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)25 N2-(3-hidroxifoníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 3,5-dimetil4- metoxianÍlina (400 mg. 2,6 mmol) e 2,4-dícloro-5-fiuoropirimidina (200 mg, 1.2 mmol) produziu 2-doro-N4-(3,5-dimetil-4-meioxífenil)-5-fluoro-4pirimidinoamina. A reaçào de 2-cIoro-X4-(3,5-dímetil-4-metoxifenií)-5fluoro-4 pírímidinoamina e 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)aniíína (650 mg, 3.6
282
Figure BRPI0307355B1_D0225
• 10 mmol) produzi» N4-(3T5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxiearbonilmeti1enoxifenil)-2,4-pírimídirmdiamina (180 mg, 35%). IH NMR (CD30D): ô 2.20 (s, 6H)S 3,70 (s, 3H>, 3.74 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.76 (W4 J= 0.9, 2 J e 8.4 IM IH)» 1.03-7 J8 <bj» 2H)f 1,24 <o», 3H), »6 {< J=
5.4 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz. CD30D): δ - 162.92; LCMS: tempo de ret.: 23.13 nan.; poma: 100%; MS (οΑφ «1.04 (MH*>
6,3,312N4~{4~fN- Benzilpíperazino)íenil]-N2-(3,4ettlenodioxtfenil)-5 -fluoro-2.4 -pirimidinodiamina (R945155)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifeniÍ)N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoantina, a reação de N4-<4-(Nbenztlpípera7mo)íenin-2-doro-5-fluoro-4-pieBJÍdÍBoaoilaa <50 mg, 0.12 mmol) e 3.4-etilcnodíoxianilina (0.045 mL, 0,36 mmol) produziu N4-[4-(NbenziIpiperazmo)fenÍl)]-N2-(3,4-etÍIenodioxifenil)-5-fluoro-2.4pirimidinodtamina (40 mg, 63%). IH NMR (CDCB); o 2.64 (t, > 4.8 Hz, 4H), 3.20 ft, J- 4,8 Hz, 4H>, 3.59 (s, 211», 4.24 fm, 4H), 6.61 (d, IH. Nll). 6.68 (br, IH, Ml), 6.76 (d, J= 8.7 Hz. IH), 6,88 (dd, 3- 2,4 e 8.7 Hz, IH), 6.93 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 7.19 (d. J- 2.4 Hz, 111), 7.2S-7.36 (m, 5H), 7.47 (d, 3= 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 3.3 Hz. Ul); 19F NMR (282 MHz, CDCB): fi 168,66; LCMS: tempo de ret.: 18,05 min.; pureza: 100%; MS (m‘); 513.10
6.3313N2-[(2,S- MmettLBUbil) metil]-5-íluoro-N4-(3hidroxifenil )-2,4- pirimidinodiamina (R945162)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etílenodioxifenil)5-lluoro-N2-t3-hidroxit'enih-2f4-piriirudinodiamina , a reaçào de 2-cioro-525
0uoro-N4-(3-bidroxifenil)-4-p«rimidinoamina (50 mg, 0.21 mmol) e (2,5dimetil-3-turii)mettlamina (80 mg, 0.63 mmol) produziu N2~[(2,5-dimeíil-3furit)itietill-5-íluoro-N4-(3-hidroxifenii)-2t4-piriniidinodiamina (40 mg, 59%), 1H NMR (aeetona-r/6); 5 2,14 (s, 611), 4.37 (d, J- 4.2 Hz, 211), 5.96 <>,
1H), 6.77 {d, J= 6,6 Hz, IH). 7.23-7.28 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 8.11 (d, > 4.8 • 10
283
Figure BRPI0307355B1_D0226
*:*·* * · <
-.:¾
Hz, iH), 9.05 (br, IH), 9.75 (br, IH); 19F NMR (282 MHz, aectonafcó): 5 165,77; LCMS: tempo de ret.: 19.23 min.; pureza: 94.89%; MS (m/e): 329.08 (MH*).
6,3,314N2-(4-(N- Benzilpiperazino)feni!]-N4-(3,4etitenodioxifenil)-5- fluoro-2,4- piriniidmodiamina (R945163)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4’p!nmidiiiodÍamina , a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirÍ!TOdmoanuna (50 mg. 0.18 mmol) e 4-(4benzilpiperazino)3nilina (142 mg» 0.53 mmol, resuited N2-[4-(Nbenzilpiperazino)femI}-N4-(3,4-eti1modioxifenil)-5 fluoro-2,4pirimidinodianiina (30 mg, 33%), IH NMR (CDC13): δ 2.63 (ΐ, fc 4.8 Hz, 4H), 3.16 í¢. fc 4.8 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 4.27 (m, 411)» 6,56 (< IH» NH), 6.70 (br, IH, NH). 6.82 (d, fc 8.7 Hz, IH). 6.89 (d, fc 9.0 Hz, 211), 6.96 (dd, fc: 2.7 e 8.7 llz, IH), 7.28 (d, fc 2.7 Hz, IH), 7.30-7.36 (m, 5H). 7,39 (d, fc 8.7 Hz, 2H), 7.88 {d, fc 3.3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz. CDCI3): õ 168.94; l.CMS: tempo de ret: 18.12 min.; pureza: 98.42%; MS (m/e): 512.95 (MH*).
6,3,315N2-(Benzotiofen-3~iimcnl)-5- fluoru-N4-(320 hidroxitenil)-2,4-pírimidinodiamína (R945164j
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifcnil)5 Huoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidintKÍiamina » a reação de 2-daro-S11uoro-N4-(3-hídroxi fenil )-4-pirimidinoamma (50 mg, 0.21 mmol) e beii7otíofen-3-ilmetilamina (100 mg, 0.61 mmol) produziu NfcfbenzQtiofen25
3-llmetit)-5-lluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2>4-pirimidinodiamina (40 mg, 53%). IH NMR (CDCI3): δ 4.82 (d, fc 6,0 Hz, 2H). 6.45 (dd, fc 8.1 Hz, IH), 6.70 ím. 111). 6.80 (d, fc 8.4 Hz, 1H). 7.03 (t, fc 8.1 fiz, IH), 7,22 (m, 1H), 7.34 fc 1H). 7.39-7,46 (m, 211). 7.82 fm, 111). 7.89-7.92 trn. 2H): W NMR (282 MHz, CDCI3). δ - 170.02; LCMS: tempo de ret.: 21,29 min.; pureza: 92,97%; MS (m/e): 367.03 (Mlf).
«*»« *« >»»1
284 ** **«»· ·*«· *» *
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Z08
6.33165-Fluoro-N4-(3- hidroxifenii)-N2-(3 -piridilmctil)-2,4pirimidinodiamina (R945165)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenii)-2,4-pirimidínodiamina , a reação de 2-cloro-55 flttoro-N4-(3-lifclFWB^ (50 mg» 0,21 mmol) e 3piridilmetilamina (68 mg, 0.63 mtnoJ) produziu 5-íluoro-N4-(3-hidroxifcnil)N2-(3-piridtimetil)-2,4-pirimidinodiamina (40 mg» 62%). ΪΗ NMR (CDC13): 5 4,40 (d, O Hz» 211), 5.0 (fcr, III), <«-6.70 (m, 3B), 7.05 (br, IH), 7.14 ft» > 8.1 Hz, 111), 7.30 (dd, J- 5-1 e 7.8 Hz. IH), 7.73 (d, > 7.5 Hz,
1H), 7.80 (d, > 3,3 Hz, IH), 8.49 (d. 3= 4.5 Hz, lH),8.66(s, IH); 19FNMR (282 MHz, CDC13): S - 169.52; LCMS; tempo de ret.: 9.41 min,; puieza; »,25%; MS (afe): 312,01 (MH*).
6.3.3175- Fluoro-N4-(3- hídroxifenil)-N2-(2- piridilmetil>2,4~ pirimidinodiamina (R945166)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-nuoro-N2-(3-hídroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2-eloro-5fluoro-N4-(3 -hidroxi fentl)-4-pirimidinoamina (50 mg, 0.21 minei) e 2piridilmetilamína (68 mg, 0.63 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenÍl> N2-(2-piridilmvtjl)-2.4-pirimidinodiamina (40 mg» 62%). IH NMR (CDC13):
S 4.73 (d, J- 63 Η/, 2Π), 5.85 (t, > 6.0 Hz, UL NH), 6.48 (d, J- 6.9 Hz. IH), i,O (<M, > 2.7 e 8.1 Hz, IH), ft 1B), 7.13 ft 3·= 8.1 Hz, IH), 7.21 (dd, J~ 5.1 e 7.5 Hz» 1H), 7.49 (d, > 7.5 Hz» IH), 7.69 (td, J- 1.8 e 7.8 Hz, IH)». 7,85 (ft > 3.6 Ift IH), 8.38 (br, IH), 8.56 « > 1,2 e 3.9 Bz, IH); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -170.49; LCMS; tempo de ret.; 10.10 min.;
pwezc 100%; MS (mfe); 312,08 (MH*),
63.318N4-(3,5- Dimetoxifenií)-N2-(3- lridroxifení1)-5- fiuoro2,4-pirimidinodiamina (R926802)
Da mesma fònna da prep«»çio de N4-p,4-€tflee©díoe'fenfl)5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-piriniidinodiamma, a reaçlo de 2-dor©-N4-
Figure BRPI0307355B1_D0227
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·»» : : :
ί ϊ ί.
(3f5-dimeto.xifeniI)-5-fluoro-4-piriniidinoamina com 3-hídroxianilina produzia N4-(3,5-ditnctoxifenil)-N2-(3-hidroxifem'J)-5-fluoro-2,4pirirmdinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 18,98 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 357 íMH*),
6J.3l9N4-(3,5- Dimctoxífeml)-N2-(2~ etoxicarbonilindol-7i1)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926803)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifcnil)5-fluortt-N2-(3’hidroxíleniI)’2,4-piriniidinodianiitia , a reação de 2-duro-N4(3í5-dimetoxífeiul)-5-fluoro-4-pirinudmoamÍna com 2-ctoxícarbonil-710 aminoindolo produziu N4-(3.5-dimetoxifenÍl)-N2-í2-etoxiearbonilmdol-7-il)·. 5-fluoro-2,4-pinmidínodianuna. LCMS: tempo de ret,: 24,21 min,; pureza: 91%; MS (m/e): 452 (ΜΙΓ).
6.3.320N2-(3,4-Dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifemi)-5-íluoro-2,4pirtmidmodianuna t R926108)
D» «sana forma da pr^eeçlo de :N4-p%-ctíle»dioxifcitil)5-f!uoro-N2-{3-hidroxtírai1)-2,4-piriroidmodiamina , #. reaçlo de 2-cfo»-M4t4-cioxiíenih-5-fluoro-4~piriiBldÍBoeMaa «mb 3:^<inetoxí«H«a produziu
N2-(3,4-dimetoxifenil)-N^-<4-ctoxifenil)-5-flwro-2>-pKÍnB<teodíaniiiia. ’ll NMR (CDCh): ò 7.89 (d, IH, ft 3 Hz), 7.45 (bd, 2H, ft 9 hz), 7,20 (d, i H,
J~ 2.4 Hz), 6.96-6.77 (m, 5H1 6,63 (bs, IH). 4,03 (q, 2H. ft 7.2 Hzt, 3.86 ís, 3H), 3.72. <s, 3H), 1.42 <t» 3H, ft 7,2. Hz); NMR (CDO3); - 47473.
6.3.321N4-Í4-L toxifenil)-N2-í 3-hidroxi tenil }-5-fluoro-2.4’ pirimidinodiamina {R926146)
Da mesma tbrma da preparação de N4-(3,4-eUieiiodioxifenit)25 5 -lluoro-N2-(3-hidroxtfemi )-2.4-pírinndiuodiamtee»a reaçlo -de 2-cloro-WR(4-etoxifem'l)-5-ttuoro-4-pirímiA'noaintna com 3-hidroxiamlina produziu N4(4-etoxifenií)-X2-(3-hÍdroxifeníl)-5-f1uoro-2,4-pirtmídmoAamina. JH NMR (CftOD): ô 7.79 (d. ÍH. ft 4.2 Hz), 7.54 (dd, 2IL ft 2,4 e 72 líz), 7.U5-6.97 ím, 3H), 6.87 (dd, 2H, .ft 2.4 e 4.2 Hz), 6.41 (m, 111), 4,02 (q, 2H, ft 6,6 Hz),
Figure BRPI0307355B1_D0228
> 2J e 5.1 β< 7.18 « Μ > 2.4 Hz), 6.91-6.S5 M 3H>, ÍWO R
2H), 6,64 (bs, III), 4.25 (bs, 4H), 4,05 (q, 211, J~ 6,9 Hz), 1,43 (t. 3H, > 7,2 Hz); l9F NMR (CDClO: - 47467; I.CMS; tempo de ret.: 24.32 min.; pureza;
Figure BRPI0307355B1_D0229
NMR (CDClj): Õ 7,90 (bs, IH), 7.37 (dd, 211 J“ 2.4 e 6.3 Hz), 7.21 (d, 1H,J2.4 Hz), 713 («, IH, > 2.4 e 8.1 Hz), 06480 (m, 4B)S 615 (bs, IH), 4.00 (q, 211» J-· 7.2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3.75 (s, 311). 1.39 (t, 3H, J- 6.9 llz); ρ,Ρ NMR (CDCl·); -47501; LCMS: tempo de ret.: 22.69 mim; pureza: 98%; MS (rn/eb 3S5
Figure BRPI0307355B1_D0230
a reaçlo «b 2-cleo-Wtcom 3-hidrtKíanilina
217 r-Tf Vlf*:
• : -.«Λ..’ produziu NT4-(3,4-dimetoxifenir)-5-íluorü-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimídíoodiaroina, ’il NMR (CDjOD); Ô 7.77 (d, IH, J- 3.3 Hz), 7.15 (A IH, ta 2.4 Hz), 7.05 (dd, IH, ta 2.4 e 8.4 Hz), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.80 (d, lli, ta 8.1 Hz). 6.40 (m, IH), 4.05 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.20 (t,
3H); WF NMR (CDjOD): - 47223: LCMS; tempo de ret; 17.94 min.; pureza:
99%; MS (m/e): 357 (MH*).
6,3.325N2-<3,4- Dítmoxiíeml)- 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil}2.4- pirimidíaodiamina (R926113)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eülenodtoxífcni1)10 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil!-2,4-pírimidinodiamma , a reação dc 2-cloro-5fluoro-N4-( 3-Wdro,\i fenil M-pirimidinoamina cota 3?4-díeeh»íamBBa. produziu N2-í3.4-dimetoxiíenil)-5-I1uoro-N4-(3-hidroxifeníl )-2,4pirimidimjdiarnma. Ί1 NMR (CDCId: ò 7.90 (d, IH, ta 6.6 Hz), 7.59 (bs. IH). 7.30 (s, ÍH), 7.20-7,10 <m, 211). 7.00-6.75 (m, 4Π). 6.59 {bd, 111, ta 7.8
Hz), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); *”F NMR (CDCf,); - 47229; LCMS; tempo de .ret: 17.77 mm,; pureza: 78%; MS (m/e): 357 (MH*).
6.3J26N2-(4- EtoxÍcarbonilmeiilenoxifenil)-5- fluoro-N4-(3Mdroxtfeml>2,4- pirimidínodianuna (R926395)
Da meses fena da, peparaçlo de íM-(3»4-etffleoo(ÍioMfaiil)20 5-{luoro-N2-(3-hidroxifenit)-2,4-pírimidinudiamína , a reação dc 2-cloro-5fluoro-N'4-(3-bidroxifenil)-4-piriinidinoamina com ctíl-4-aminofenoxiacetato produzia, N2-(4-etoxicarbonilmetíltínoxifenil)-5-{luoro-N4-(3-hidroxifenil)2.4- pirimidmodiamina. 1H NMR (CDjOD); 6 7.90 (d, IH, ta 5.1 Hz), 7,35 (dd, 2Π, ta 2.1 c 7.2 Hz), 7.13 (t IH, ta 7.2 Hz), 7.10 9d, IH, ta 6.6 Hz),
6,96 (dd, 2H, ta 2.4 e 7.2 Hz), 6/67 (m, IH), 4,72 (s, 2Π), 4,25 (q, 2H, ta 7.2
Hz), L29 (1, 3H, ta 7.2 Hz); Í;F NMR (CD,ODb - 21885: LCMS: tempo dc ret: 20,18 ibíb,; pwa: 92%; MS (ρΛ): 399
6.3.3275 -Bromo-N2-(4- etoxicarbon]lmelilcnoxifenil)-N4-(3hidroxifenil )-2,4- pirimidinodiamína (R926396)
288
Figure BRPI0307355B1_D0231
# ·«· *0 0
Figure BRPI0307355B1_D0232
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ctilenodioxifenil)5-fliiorü-N2-(3-hidroxifenÍl)-2,4-ptrimidmodiamina , a reação de 2-cloro-N4(3-hidroxifenit)-4-pirimidinoamina com etil 4-aminofenoxiacctato produziu 5-bromo-N2-(4-etoxicarboni]metilcnoxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,45 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 21.64 min,; pureza: 92%; MS (nA): 459 (MH*).
6.3.328N2-t4-EtoxifeniH-N*4-(3,4-edlenodioxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidinodíamina (R926211)
Da mesma forma da preparação de N4-(3;4-etiIenodioxifeni1)10 5-Iluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2f4-pirimidinodiamina » 2-cIok>N4-(3»4etilenodioxifeniI)-5-lluoro-4-pirimidmoanuna e 4-etoxianilma reagiram para produzir N2-(4-etoxtfeml)-N4-(3,4-ctiIenodioxifeníí)-5-fIuorü-2.4pirimidinodíamina. H NMR (CDCIj): δ 7.88 (bs, ΪΗ). 7,40 (bd, 2H, J= 8.7 Πζ), 7.27 tbd, 2H, > 6.3 Hz), 645 (dd. IH. > 3 e 9 Hz), 6.86-6,77 (m, 3H),
6.58 (s. III). 4.28 (te, 4Ϊ1Κ 4.01 (q, 2H. > 6.9 Hz). t.40 (t, 311, > 6.9 Hz);
LCMS: tempo de ret,: 24.46 min.; pureza: 90%; MS (ime): 38? (ΜΙΓ).
6.3.329N2-(3,4-DimctoxifeniJ)-N4-{3.4-etilenodioxifenil)-5ftuoro-2,4-piritnidincxliamina (R926212)
Da mesma fonna da preparação de N4-(3,4-etilcnodíoxifenil>20 5-fluoro-NT2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidínodiannna , 2-dorn-N4-(3,4etfí©nodioxifcnil)-5-fiuoro-4-pirimÍdínoamina e 3,4-dimetoxianilina reagiram para produzir N2-(3,4-dimetoxifeniI)-N4-(3,4-etilenodíoxifcníl)-5-tluoro-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret; 20.98 mín.; pureza: 74%; MS (m/e): 399 (MH*),
OJ3«2-(3. Ctore-4- fluoroíeml)-N4-{3,4etilcr>odioxifciul)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926218)
Da mesma fonna da preparação de N4-(3,4-etilenodinxifcnil)5-ftuoro-N243-hídrüxifenih-2,4-pirinndinodiannna , 2»cloro-N4-(3,4etilenodioxi fcni1)-5-fluoro~4-pirimidÍnoamiti3 e S-doro-<-fl:tt«»anilba
2» *#• » * *
Figure BRPI0307355B1_D0233
Figure BRPI0307355B1_D0234
Figure BRPI0307355B1_D0235
·«**»·* «·· •« « « «« ««« • β , * * *« , »· «>* reagiram para produzir N2-(3-cloro-4-fluoroíenil)-N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluorO’2T4-pirinüdinodiamina. Ή NMR (CDjOD): δ 7.75 (bd, IH), 7,70 (b< ÍB)> 7.18 (M «Í» XI® (nt 1H|. 6» (m, 2H>» 05 (β, 11¾ <20 4Ht); LCMS; tempo deKt: 25.04mia.; penezs: ®9%j MS (mfc): 292(Mflr)»
6J,331N2444erc-Butilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidÍnodiatnma (R926219)
Da mesma forma cia preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifenit)5-fluoro-N2’(3-hidroxifenü)-X4-pirimidinodianiina , 2-cloro-N4-(3A etilenodioxifenü>5-fluoro-4-pirimidinoamína e 4-ierc-bunlanUma reagiram para produzir N2-(4-terc~buu1feníl)’N4-(3,4-e(iknodioxifenfl)-5-t1uoro-2Jpirimidínodiamma, ’H NMR (CDCl®: õ 7.85 (d, IH, J- 3.6 Hz), 7.44 (bdd. 2B, J= 6.3 Hz), 7.35-7.31 <«, 3H), 03 (M IB, > 2,7 e S.7 Hz), 6.83 < IH, J= 9 Hz), 6.80 (bs, 1U), <23 (s, 4Π), 1,28 (s, 911S; LCMS; tempo de ref 27.67 min,; pwreza;«%; MS (rafo): 395 (MH*),
6JJ32N4-(33 -£tüenodioxifenil)-N2-(4- fluoroíeniU-S fluoro-2,4-pirÍmidinodiamina (R926220)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ett1enüdioxifcnil)5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinüdiamina , 2-eIon>-N4-(3,<títÍlenodioxifentl)-5-f1uoro-4-pirimidjnoanriina e 4-fluoroanílina reagiram para produzir N4-(3,4-ettienodíoxifenii)-N2-(4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina. *H NMR (CDCL); ô 7.92 (bs, IH), 7.80 (bs, IH), 7,60 (bd. 211), 6,90 (m, 2H>, 6.80 (bs, IH), 6.65 (bs, iil), 4.25 (s, 4H); LCMS: tempo de ret: 22.87 min.; pureza; 97%; MS (m'e): 357 (MH ).
6,3333N4-(3,4- E{ilenodioxifenil)-N2-(3- flworo&nil)-525 íluoro-2.4-pirimidtnodiamina (R926221)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiknodioxifenilb
54luoro-N2-(3-hidroxifeni!)-2,4-ptrimidiiiodjamina , 2~doro-N4-(3,4elilenodioxífenit)-5-ftuoro-4-pirimidinoamina e 3-Iluoroanibna reagiram para produzir N4-(3.4-etilenodioxiícnil)-N2-(3-fluorofenü)-5-fluoro-2,4
2» * * * » * * # »· «-·· »·« * * * * * '* ♦ « .
* * · * * * * *' * * * ♦ # « 4*3jf'· / *♦» *» ¢#, »« « »» <» pirimidinodiamina, lH NMR (CDCb): õ 7.76 (d, IH, J= 5.6 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, IH, > 2.4 Hz), 6.94-6.85 ím, 3H), 6.75 (d, IH, }= 9 Hz), 4.21 (s, 411); LCMS: tempo de ret.: 22.60 min.; pureza; 100%; MS (m/e): 357 (MB*),
63,334N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxietil)l^-pírieidinodleaaa (1926229)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-edlenodioxife:nb5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil>2,4-pjrimidmodiamina , 2-etar©-N4-(3,4etilenodioxifeniU-5-fl»oro-4-pirimidirjoamina e 2-metoxietilamina reagiram para produzir N4-(3,4-et0enodioxifentl)-5-fl«oro ~N2-(2-metoxieli1 )-2,4pirimidinodiamina. Ή NMR (CDCL): ô 7.81 (bs, IH), 7.33 (d. IH, 2.4 Hz). 6.93 (dd, IH, J-2.4 Hz e 9 Hz), 6,81 (d, IH, J= 9 Hz), 6.53 (s, IH),4.25 (bs, 2H). 3.54 tbs, 211), 3.36 (s, 3H); LCMS: tempo de ret,: 18.01 min.; pereza: 100¾ MS (inte): 321 (WEB*).
6.3J35N4-(3,4 -Ktilenodioxifenii)-5- fluoro-N2-(4tnetoxibenzil)-2,4-pirimídiiiod!amina (R926230)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etiknodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifcn!lb2,4-pirimídinodiamina , 2-cloro-N4-(3}4etilenodioxífem!)-5-íluoro-4-pirimidínoamina e 4-metoxibenzilaminu ««girem peta prodaiir N4-(3,4-etilenodioxifeml)-5-fiuoro-N2-(4metexíteaílbí.^-pirinadetxfieeaa. Ή NMR (CDC1>); δ 7.81« IH» > 2.7 Hz), 7.27 (m, 3Hi, 6.86 (ra, 3H). 6.52 (s, IH). 5,14 (s, IH), 4.46 (d, 2H,
5,4 Hz), 4.24 (s, 4H), 3.78 ís, 3H); LCMS: tempo de ret: 23.06 min.; pureza: Wk MS (m e); 383 (ΜΗ ).
6.3J36N2’(2,2.Dif1uorobenzodioxol-5 il)-N4 {3,4ett!enodioxifenil)-5-tluoro-2,4-pinmidinodiamina(R926386)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etilenodioxÍfeniS)5-tluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2.4-pírimídinodiamina „ 2-cloro-N4-(3,4etilenudioxüenil)'5-fluoro-4-pjrimidinoamina e 2,2-difhwro-S= ··.,· : -..=-..=-..=^/ *»** »**♦ « *** fc « ♦ # «
- »«· ·«·
2Μ »*» ** ♦* . aminobenzodioxole reagiram para produzir N2-(2,2-diíluorobenzodioxoI-5. il)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinüdiamina. lll NMR s
(CDCi,): Ô 9.39 (s, IH), 9.24 (s. IH), 8.06 (d. IH. > 5,6 Hz), 7.87 (d, lHt >
*
1,8 Hz), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.08 (dd, IH, J- 2.4 e 8.7 Hz), 6.80 (d, IH, J5 9Hz), 4,21 (bs. 4H); WF NMR. (CDCL); -14012 c - 464S7: LCMS: tempo de ret.: 25.32 min,; pureza;!0G%: MS One): 419 (ΜΗΎ
O3»N2< Ltoxicaibonilindol-5 -il)-N4-(3,4etiíenodioxifeni1)-5~fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926476)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etí1enodioxifenil)(φ) 10 5-£luoro-N2-(3-hidroxifeml>-2,4-pirimidmodjamina , >efa©-W-0?4etilenodioxiteniD-S-fluoro-d-pírirnidinoamina e 2-etoecarbofflíl-5aminoindolo reagiram para produzir N2-(2-etoxtcaFlx5niliudoL5-il)-N4-(3,4etilenodioxifeníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR (CDCL): δ 7.84
- (d, 1ΙΪ, J- 5.4 Hz), 7.76 (d, 10, J- 3.6 Hz). 7.50 (d, IH. > 9 Hz), 7.23-7.15 , 15 (m, 311).7.03 (bd, IH, 3- 8,7 Uzl, 6.78 (d. ΙΠ. J-8.7 Hz), 4.3S (q, 2IL J= 7,2
Hz), 4.22 (s, 4H), L41 (t, 3fl 6.9 Hz): LCMS: tempo de ret.: 23.58 min;
- pw» 100%; MS (nA): 451 (MH*),
O.331®-(4’ CianometiIenoxitenil)-N4-(3,4etilenodioxií'enil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926480)
Üa mesma forma da preparação de N4-(3,4-cti1en.odioxifenil)5-ttaoro-N2-(3-hidroxifenÍl)-2.4-pirimídín<xlíamina , 2-cloro-N4-(35;4ctitenodioxífeml)-5-íluorO’4-pirirnidmoamina e 4-cianometilenoxiamlina reagiram para produàr N2-(4-eianometilenoxifenil)-N4-(3,4etílenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimídinodiamina. 'il NMR (CDCL): ô 7,87 (d. 111, fo 3.6 Hz), 7.52 (d, 111, > 8.7 llz), 7,38 (bs, 111), 7.28 (d, IH, J- 2.4
Hz), 6.96-6.86 (m, 311), 6.65 (bd. Π1), 4.73 (s. 2H), 4.29 (m. 4H), iyF NMR (CDCL): - 47416; LCMS: tempo de ret.; 20.49 min.; pureza; 100%: MS (nA): 394 (MH*). .
O33ÍW2-P- EtoxiearbonilnietilenoxÍfenil)-N4-(3,4 etilcnodioxifenil)-5~ fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926482)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeni1)5-{luoro-N2-(3-hidroxifenifri2,4’pirimidíno{iianiina „ 2-eteK>N4-(3,4« enlenod?oxtíemh-5-fluoro-4-pirimidinoamina e etil-3-aminofenoxíacetato reagiram pari produzir N2-(3-eioxicarbonilmetílenoxifenin-N4-(3,4ctilenodioxifenii)-5-Üuoro-2,4-pirimidmodiamina. *11 NMR (CDClj): δ 10,53 (s, 111), 8,18 <s, IH), 7.67 (d, UL K 4.8 Hz), 7.19-7.02 (m, 5H), 6.86 (d, 1 li, fflz), Ol (dd, llfi > 1Λ e 9 Hz), <51 (s, 2H)» <25 (m, OH), 1.29 < 3H, >
7,5 Hzí: l,5F NMR. (CDCfi): - 45640; LCMS: tempo de ret: 22.71 min,; pureza: 99%; MS (me): 441 (MH*).
6.3J40N2-(3- Etoxicarbomlfenil)~N4-(3,4- etilenodioxifeni I)5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R925745)
De fcnne análoga i preparação de W«(3,4-etBenodioxifaiil>>
5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil) -2.4-pirinádinodiamma , 2*«l«ro-N4-(34” etilenodioxifenih-5-fluoro-4-pírimtdinoamina e S-etoxicarbomlanilina produziu N2-(3-etoxiearbomlfcni1)-N4-(3.4-eltlenodiü\ifeníl)-5-fluoiO-2,4pirimidmodiamina. Ή NMR (CDCfi): o 8.04 (bs, IH), 7.94 (bs, IH), 7.» (bd, tII). 7.68 íbd, 1H, > 7,5 1M 7.35 (f llfi > 8.1 Hz), 7,28 (d. llfi > 2.4 Hz), 7.07 (s, 111), 6,93 (dd, Hfi J- 3 e 8.7 líz), 6,83 (d, Hfi > 9 Hz), 6.64 (bs, IH), 4.36 (q, 211. J~ 7.2 1 iz). 4,26 9s, 411), 1.35 (t 31fi > 7.5 Hz): 1<JF NMR (CDCfi): - 47247; t.CMS: tempo de ret: 15.88.; pureza; 100%; MS (m/e): 41l (MHfi.
0,3404-(3,4- Etilenodioxifenili-5- Αββ»-»-(2hidroxietiO-2,4-pirimidinodiamina(R925746)
De fijHua análoga à prepansçio de Mfi-CS^-etileeodíoxífcBifi511uoro-N2-(3-hídroxííenil)-2.4-pinmidinodiainina » 2-c.loro-N4-(3,4títílenodioxifeníl)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 2-hidroxietilamina produziu N4-(3,4-etíltínüdioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-bidroxietil)-2,4-pírimidmodiamina. *H NMR (CfifiOD): δ 7.7 (bs, IH), 7.32 (d, IH. > 2.4 Hz), 7.05 (dd, III, >
2»
Figure BRPI0307355B1_D0236
2,4 e 9 Hz), 6,75 (d, IH, > 8,9 Hz), 4,21 (s, 4H), 3.67 (t, 2ΙΪ, J~ 5.7 Hz); 3.38 (t, 2H, J- 5.4 Hz); Í9F NMR (CLÇGD); - 48518; LCMD; tempo de ret,: 15.54 min.; pureza: 100%; MS (nve): 307 (MH).
OJ4IN2-(4- Ltoxicarbonilmehlenaxifeni1)-N4-(3,45 eti!enodioxífenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R925747)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenii)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-pjrimi(tínodiamma „ 2-eloro-Nl-(3/etilenodioxifenil )-5-íluoro-4-pírimidinoamina e ctil-4-aminofenoxiaeelato produziu N244-eioKÍcarbonilmetiknoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-510 fluoro-2f4-p’rimidinodtamina. *H NMR (CDCL): 6 7.88 (bs. III), 7.42 (dd. 2H, > 2.4 e 6.9 Hz), 7.28 (d. III, 3= 3 Hz), 6.95-6,81 (mt 4H!, 6.59 (s, 1H), <S9 <s, 4H), <28 (ή, 2H, J= O Hz), 1.30 ft 3H» > 6.1 Bx); » NMR (CDC13): - 47570; I.CMS: lempo de ret.; 22,74 min.; pureza: 100%: MS (nA): 441 (MH*).
6.3.343N2-(3-Cloro-4-hidroxÍ-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3h)droxifeníl)-2,4-pirimídmodiamina (R940233)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2(4-pirimÍdínodiamina , a reação dc 2-cloro-5í1uoro-N4-(3-hidroxÍfenilM-pirimidinoamina com ?-cloro-4-Wdroxi-520 eettlaoilaa produziu N2-(3-cloro-4-hidroxt-5-meíilfenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifeniH-2,4-pirinudinodiamina. LCMS: tempo de ret: 19.20 min.; pureza: 94%; MS (nve); 360 ÍM'); 'H NMR (CDCl,!: õ 7.93 (IH, d, J- 3.1 Hz), 7.54 UJI, d» J- 2.6 Hz), 7.30 (IH, t. > 2,1 Hz), 7.21 ílH, t. J= 7.9 Hz). 7.02 (3H, m), 6.78 (IH, s), 6.61 (111, dd» J- 7.9 Hz» J= 2.1 Hz), 2.26 (311, s).
6.3.344N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfeníl)-5-fluoro-N2-(3hidroxífenil)-2,4-pírimidinodiamina (R940235)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etilenodioxifenil)~ 5-{luoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.4-pirimidinodiamina , a reação de 2-eloro-5fluúro-N4-( 3-doro-4-hidroxi-5-niettl fenil )-4-pir imidínuamina eom 3294 hídroxianil ina produzi li N4-(3-cIoro-4-hLdroxi-5-meti]fenLÍ)-5-fluoro-N2-(3hidroxi feni l )-2,4-pirimidinodiami na. LCMS: tempo de ret.: 18.20 min.; pureza: 94%; MS (m/c): 360 (M+); !H NMR (DMSO-dó): δ 9.26 < lH, s), 9.23
Figure BRPI0307355B1_D0237
6.3.345 N2-(3,4- Dimetoxifenil)-5- f1uoro-N4-[4-[3-(Nmorfolinil) propill oxifenil]-2,4- piriniidinodiamina (R940250)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífenil)5-fluoro-N2-(3-hídroxifenil)-2,4-pirímidmodiamina, a reação de 2-cloro-5fl uoro-N4- [4- [3-(N-tnorfolinil)piopi I ]oxi feni l]-4-pirimidmoamí na com 3,4dimetoxian ili na produziu N2-{3,4-dimetoxifenLl)-5-f1uoro-N4-[4“|3-(Nmorfolinil)propil]oxifeni]]-2,4-pinmídinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 14,72 min,; pureza: 94%; MS (m/e): 484 (MH+); Ή NMR (CDCh): δ 7.89 (IH, d, J= 3.3 Hz), 7.47 (2H, d, J= 9 Hz), 7.22 (IH, d, J= 2.2 Hz). 6.93-6.76 (5H, m), 6.64 (IH, d, J= 2.2 Hz), 4.01 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2.58-2.44 (ÓH, m), 1.97 (2H, m),
6.3.346 N2-(3- Cloro-4- hidroxi-5-metilfeniÍ)-5-fiuoiO- N4-|4[3-(N-morfolinÍl) propil] oxifenilJ-2,4- pirimidínodiamina (R940251)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-eloro-5fl uoro-N4 - [4- L 3 - (N -morfol i ni 1) pr op i 1 Joxifc η i 1 ] -4 -pi r i mid inoani ΐ n a com 2cIorο-4-htdroxi-5-meti 1 ani 1 ina produziu N2-(2-cÍoro-4-hidroxi-5-metiÍfeniI)5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morrolinil)propil]oxifeniJ]-2,4-pirimidinodíamína. LCMS: tempo dc ret.: 15.19 min.; pureza: 94%; MS (m/c): 488 (MHJ; 'H NMR (CDCh): δ 7.89 (IH, d, J= 3.3 Hz), 7.52 (IH, d, J= 2.5 Hz), 7.44 (2H, d. 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.5 Hz),6.91 (2H, d, 9 Hz), 6.71 (IH, s), 6,64 (IH,
2.5 Hz), 4.03 (2H, t, > 6.03 Hz), 3.74 (4H. t, J= 4.65 Hz), 2.60-2.43 (ÓH. m), 2.23 (3H, s), 1.49 (2H, m).
»** *.» »* * * ♦ ·« · *. «* * * *. « · * * φ « <*« ití * * S, Λ Λ Λ Λ — ... ' ’ ..
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Ο34Μ4-Ρ> ΚηίβΕίΜ- hidroxifenil)-N2-(3etoxicarboniimetilenoxifemí)-?- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R940253)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-piritnidmodiamxna , a reação de 2-cloro-N45 (315-dimetjl-4-hidroxífcnil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina eom etil 3aminofenoxiacetato produziu N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifentl)-N2-(3etoxicarbonitaetilenoxifen.il )-5-fluoro-2,4-piriiiiidinodiamina, I.CMS; tempo de ret.: 21.79 min.; pureza: 91 %; MS (tne): 427 (MIÍ); IH NMR (DMSOdó); Ô 9,80 (IH, sj, 830 (111, s), 8.23 (ÍH, d, > 4.5 Hz), 7.37-7.17 (5H, m), «é (1¾ < J= 9 Hz), «3 (2¾ < 4.25 (2¾ < > 7.2 Hz), 2.23 (0¾ s), 1.29 (311. t, J- 7.0 Hz).
ó.3348N2-(3-/err-Butílfenil)-N4-{3etoxiearboíiilmetilenoxifemU-5-fluoro-4- pirimidinodiamina (R940266)
Da mesma forma da preparação de X4-í3.4-e1ilenodioxifeníl)15 5-flu0rü-N’2-(3-hidroxifemi)-2,4-pirimÍdinodiamma , a reação de 2-cloro-N4(3-etoxiearbunilmettÍenoxifeniD-5-fl«oro-4-pinmidinoamina coe 3-fercbutilanílina produzi» N2-(3-/ero-butilfciiil)-N4-(3etoxicarbünÍlmetiienoxifenil)'5-fluoro-4-pirimidinodtamÍna. LCMS: tempo de ret.: 28.17 min.; pureza; 96 5«; MS (m e): 439 (M‘). 440 <MH’); ’H NMR (DMSO-dó): δ9.40 (liI, s), 9.19 (iH, s), 8.21 (1H. d, J- 3.6 Hz), 7.78 (1H, d,
8.5 Hz) 7.60 Í2H, m), 7.48 (IH. t, J~ 2 Hz). 7.31 (IH, t» > 8.5 Hz), 7,25 (111, t, J- 8.5 Hz), 7.02 (JH, < 8.5 llz), 6.70 (IH, dd, J- 8.5 e 2 Hz), 4,79 (211, s), 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 1.33 (<«, s). 1,29(3H, t. J“ 7.2 Hz).
03415- Bttoro-N4«P- isopropilfeml)-N2-(225 mel0\iearbonilbenzofur-5-ib-2,4- pirimidinodiamina e 5-ftueo-M2-<2 ethoxoxicarbontlbe»zotur-S-il)-N4-(3-isopropilfenil)-2,4~ pirimidinodiamina
R940284
Da tnesraa forma da preparação de N4-(3,4-etiIcnodiüxiftítrif)5-fíuüro-N2-(3-h>Toxjfenil)-2,4-pirimidmodianiina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-
Figure BRPI0307355B1_D0238
isopropilfenil)-4-pirimidinoanúna e etil 3-aminofenoxiacetato reagiram para pKxtffâr a naistura de 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2metoxiearbonííbenzofor-5-il)-2,4-pirimidinodíamina e 5-í1uüto-N2-(2e(hoxoieart>omBenzoíur-5-il)-N4 -(3-isopropiífenil)-2,4-pirimtdinodiamina.
(R = COiMe). LCMS: tempo dc ret.: 25,41 min.; pureza- 60.61 %; MS (m/e): 411 (MH*); IH NMR(DMStedâ): δ 9.38 (IH, s), 9.29 (IH, s), 8.20 (IH, d, te 3J lizh 7J5 (IH, < te í»3 Hz), ?.» (IH, t, te 1Λ ü< 7,43-7.33 OH» rri), 7,18 (IH, t, te 8.2 Hz). 7.05 OH, d, te 7,8 Hz), 6.53 (IH, dd. te 8.4 Hz, te 2.1 Hz), 4.72 (2H, s), 3,79 (3Hr s). 2.95 (IH, quint, te 7.2 Hz). 1,26 (6H, <
te 7.2 Hz) (R = CCLEt) LCMS; tempo dc ret: 26,99 min.; pureza; 39 %; MS (m/e): 425 (MB*); IH NMR (MfSMft 8 9.38 (LH, s), 929 (IH, < 8,20 (IH, d, te 3.9 Hz), 7,85 (IH, d, te9.3 Hz), 7.58 (IH, t, te 1.6 Hz), 7.43-7,33 (3H„ m), 7.18 (IH, t, te 8.2 Hz), 7.05 OH, d, te 7,8 Hz), 6.53 (III» dd. te 8.4 e 2.1 Hz), 4.71 (2H, s), 4.25 (2H, q, te 7.2 Hz), 2.95 (III, quint» te 7.2 Hz),
1.31 <3B» t» te 7.2 Hz), 06 (6H, < te 7,2 Hz).
63.35ÜN4-(3“/ert'-BuuheniI)-5-fluoro-N2(2tneloxicarbonííbcnzt>fur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina R940281
Da mesma forma da preparação de N4-(3!4-efilenodíoxtieniI)5-fluoro-N2-{3-hyToxitcnÍI)-2,4-p!rin»dinodiamína , N4-(te6>rr~biitilfenil)-2“ etero-5-fluoro-4-pirimidinoamma e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para produzir N4-{3-rerc-butilfeníI)-5-fluoro-N2-(2meroxiearbunj|benzofor-5-tlp2.4-pirimidinodíamjna. LCMS: tempo de ret,: 26.76 min.; pureza: 97 %; MS (me): 435 (ΜΗ): IH NMR (DMSO-dó): 8 9.41 (211, sl), 8.27 OH, s), 8.21 (1Π, d. J 3.9 Hz). 7.98 (HL m), 7.77-7.60 (3H, m), 7.37 (IH, t» J 8.1 Hz), 7.22 (IH, d, J 8.1 Hz). 3.98 (311, s), 1.34 (9H.
8).
6.33515-fiuoro-N4-(3-isoprupilfenii)-N2~(2metoxicarboniibenzofur-5-ÍI)-2,4-pirimidinodiamina R940283
Da mesma forma da preparação de NM-Oteetilenodioxilenil)-
Figure BRPI0307355B1_D0239
S-fluora-N2-(3'hirüxifenil)-2,4-pinrmdinodiarnina , 2-cloro-5-fiuoro-N4-(3isopropílfenil)-4-pirimidínoamina e 2-mctoxicarbonil-5-aminobenzoftirano reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofor-5-ii)-2f4-pirimidinodiamÍna. LCMS: tempo de ret,: 26.05 min,; pureza; 99 %; MS (me): 420 (M+), 422 (MH+); Llí NMR (DMSO-d6): õ 10.00 (UL s). 9.95 (IH, s), 8,31 (IH, d, j= 4.8 Hz), 8,11 (IH, s), 7.74 (3H, m), 7.35 (UL s), 7,35 (IH. t. 3~ 7,2 Hz). 7,12 (IH, d, > 7.2 Hz), 3.99 (3Ht s), 2.S3 UH, sept, > 6.9 Hz), L20 (6H, d, > 6.9 Hz).
6.3.352N241,1- Dihidroísobcruofuran-1 -ona-6-tl)-N4-(3,4etílenodioxifeni1)-5 -fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R.926786)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilcnodíoxifenii)5-íhioro-N2-t3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinotliamina . a reação de 2-cloro-N4(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluüroM-pirinndinoamína com 6-ammo-l.ldihidroisobenzofiiran-1-ona produziu N2-(LI-dihidroisobcnzüfuran-l-ona-6íh-Nd-íJN-etilenodwxiíentD-S-fliioro-lH-pmmidínodiamína. (H NMR <DMSO-d6): 5 10.20 (s, IH), 9.85 (s, IH), 8.22 (d, III, J“ 4.8 Hz), 8.10 (d, ÍH. J= 1.2 Hz), 7.86 (dd, IH, J= 2,4 e 8.7 Hz), 7.54 (d, ÍH, J- 8.4 Hz), 7.22 (d, IH, J-- 2.4 Hz). L13 (dd, IH, > 2.1 e 9 Hz), 6.81 (d, IH. J~ 8.7 Hz). 5.34 (β, 211), 4.20 (s, 4ΪΙ): LCMS: tempo de ret.; 17.40 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 395 (MH).
63»353N2-[3-<3Acetamidofenoxi)propiIJ-N4-(3,4etílenodioxifenil)-5- fluoro-2,4 -pirimidinodiamina (R926787)
Pa mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxii'eni1)·
5-fluoro-N2-(3-hidroxilenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reação dc 2-cioro-N4· (3,4-et!!enodíoxtfenih-5-fluoro-4-pirimi(lmoamma
3-Naceíamidofcnoxt-3-propilamina produziu N2-l3-(3-acetamidofcnoxi)propil]N4~(3,4-etilenodtoxifenil)-5-íluoro-2í4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSOd6):Õ 10.45 (bs, IH), 10,0? (s, 1^,8.42(5, lH),8.2O(s, III), 7.37 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.31 (s, 1H|. 7.20-7.05 (m, 311), 6.83 (d. IH, J= 91 Iz), 6.53 (d, IH, >
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6.6 ΙΙζ). 4.18 (5, 4Η), 3.95 (tf 2Η. J= 6 Hz). 2.48 (τη, 2Η), 2.07 (s. 3Η), 1.96 311, > 7.8 Hz); LCMS: tempo· de ret.: 19.58 min,; pureza: 99%; MS (m/e): 454 (MH').
6J.354N2-(4-(4,5- Dicloro-I H-?midazoI-l -il) feni1]-N4-(3,45 eti ItnodíoxifentlLS-fluoro-Z^- pirimidinodiamina (R926788)
Da mssn» fama da preparação de N4-(3.,4-eíileiJodioxifenÍl)5-fluoro-N2-í3-íiidroxitenil)-2,4-ptnmidinodÍ3mina » a reação de 2-cíor«~N4(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluoro-4-pínmidtnoamina coro 4,5-díctoro-lHtaidazolsmina produziu N2-[4-(4,5-didoro-IH-imidazol-l-il)fenil)-N4-(3,410 ctilermdiüXifenil)-5-fiuoro-2,4-piriniidtnodiamina, !H NMR (DMSO-d6): S 10,10 (s, IH), 9,85 (s, IH), 8.20 (d, IH. J= 4.2 Hz). 8.01 (s, IH), 7.78 (d, IH, > 8.7 Hz), 7.36 (d, IH» > 9 Hz), 735 « IH» J= 3 Hz), 7.14 (dd, IH» J= 2.1 e 9 Hz). 6.85 (d, IH, J“ 8.7 Hz); LCMS: tempo de ret.; 23.59 min.; pureza: 95%; MS (a*): 474 (MH*).
6,3.355N2-(2,4-DimetoxifenilLN4-(3.4-etilenodioxifeníl)-5tluoro-2,4-pirírnidinodiamina<R926789)
Da mesma forma da preparação de NM-(3,4-etiknodsoxíienil)5-í]uotO-N24.3-hidroxifeml)-2.4 pirimidiníxlían5Ína » a reaçio de 2-eteo-N4(3,4-eülenodioxifcnil)-5-fluoro-4-pirimidmoamina com 2,4-dimctox«anilina produziu N2-(2,4-dimetoxifenil)-N4-(3.4-etilenodioxifenil)-5-f1uoro-2.4pirimidinodiamina. 'H NMR(DMSO-d6): ó 10.35 (s. IH), 8.14 (bd, 111), 7.38 (d. IH, J~= 9 Hz). 7.2) (s, IH), 7.09 (d. IH. > 8.7 Hz). 6.79 (d. Hl, .% 8.7 IIz), 6,66 (d, IH, > 2.4 Hz), 6.49 (dd. HL J- 2.4 e 9 llz), 4.22 (s, 4H), 3.77 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.; 20.93 min.; pureza: 98%; MS (nVe): 399 (Mlf).
6.3.356N4-(3,4- EtilcnodioxUenilj-5- flwro-N2-(4isopropilfenil)-2,4-pinmídinodiamina (R92679O)
Λ aiesne fonaa da preparaçio d© N4-(3s4-elileet>iíoxifcKil)5-tluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pinmtdínodiamina . a reação de 2-cloro-N4-
Figure BRPI0307355B1_D0240
(3,4-etilenodioxifeni 1 >-5-fluoro-4-pirimidinoamma com 4-i sopropilanilina produziu N4-(3.4-etilenodioxifeniI)-5-f1uoro-N2-(4-ísopropiIfenil)-2,4pirimidinodiamina, SH NMR (DMSO-dó): ύ 10.30 (s, IH), 10.50 (s, IH), 8.22 (d, III, > 5.4 Hz). 7.37 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.26 (d, III, J~ 3 Hz), 7.18 (s,
IH), 7,15 (s, IH), 7.06 (dd, IH, J- 3.3 e 8,7 Hz), 6.81 (d, IH» > 8.7 Hz), 4.23 (s, 4H), 2,85 (sept.. IH. > 7.2 Hz), 1.17 (d, 6H, > 6.9 Hz); LCMS: tempo dc ret: 24.91 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 3S1 (Mlf),
6.3.357N2-(3.5-Dimetoxifenil)-N4-(3,4- etiienodioxÍfenil'i-5fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926791)
Da mesma forma da preparação de N4-{3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4-pirimidinodiamina » a reação de 2-eloro-N4(3s4-etiíenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3,4-dimetoxianilina produziu N2-(3J5-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etiíenodioxifenÍI)-5-iluoro-2,4pírimidinodiamina. ‘11 NMR (DMSO-dó): 5 10,08 (s, IH), 9,99 (s, IH). 8,19 (m, IH), 7.21 (d, IHJ-2.4Hz). 7.14 (dd, ÍH. J-2,1 e 8.7 llz), 6.79 (d. IH,
J- 9 Hz), 6,72 (s, IH), 6.20 (d, IH. J- 1.8 Hz), 4.21 (s? 4H); LCMS; tempo de rei: 21,19 nao.; puma; 93%; MS (m/e): 399 (MH*).
6.3J58N 2-(2,5- Dimetíl-4- Μάτοχί>Βί1)-Ν4-·(3,4ctílenodioxífenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926792)
Da mesma foraia da preparaçào de N4-(3,4-etílenodioxifcnÍl)5-íluoro-N2-(3-hidroxifenií)-2,4-pirinúdinodiamina » a reação de 2-cloro-N4(3,4-eti!enodioxifenií)-5-fluoro-4-pirimidinoamína com 2,5-dimeti1-4hidroxianilina produziu X2-f2.5-dÍmetíl-4-hídroxifeni1)-N4-(3»4etilenodtoxifentl)-5-fluoro-2.4-pirimidinodtatnina. 'H NMR (CDjOD): ô 7.69 ld. IH, J- 3.9 Hz), 7.16 (d, IH, )~ 2.4 Hz), 7.05 (d. IH, J- 2.4 Hz), 7.02 (d, IH. J- 1.2 Hz)t 6.66 (s, ÍH), 6.63 (s, IH), 6.62 «s, tH), 4.19 (s, 4H). 2,12 (s, 3fí), 2.10 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,80 min.; pureza; 90%; MS (nrie): 313 (MH*).
6.3,359X4 (3,4- EtiIenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(S-metil-3* * * « » · * * · *» « ί__* * * * * * · · » *» ·'»« t r JAAJV ! %Λ.Λ..ί • 10
300 feníl-4-oxazolil)’2.4- pirimidinodiamina (R926793)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pírimidinodiamina , a reação de 2-cloro-N4(3,4-ctílenodioxifemI)-5-íluoro-4-pirimidinoamma com 5-metil-3-fenil-4oxazoltl amina produziu N4-(3,4-eti1enodioxifenÍl)-5-fluüro-N2-(5-mctil-3fcníl-4-oxazoíiD-2,4-piriimdtnodiamina. ’H NMR (CD3OD): δ 7.80-7.65 (m, 211), 7,45 (bd, IH), 7.20 (m, Ul). 7.00 (m, IH). 6.65 (bd, IH), 4.20 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LÇMS; tempo de ret.: 20.61 min.; pureza: 78%; MS (m/c): 420 (MB*). '
6J360N4-(3.5-Dimetoxifenil)-N2-(3etox!earbomlmetilenoxifenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926795)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fiuoro-N2’(3-htdroxifenil)-2,4-pirimidmodianiina . a reação de 2-cloro-N4(3f5-dimetoxífenil)-5-tluoro-4-pirimidinoamina ©ena etil-3aeiinofonoMacetato prodeia N4-(3.5-dimetoxifeníl)-N2-(3etoxicarbonilmetílenoxifentD-S-nuoro-S^-pírimidinodtamina, LCMS: tempo de ret.; 21.02 min.; pureza: 84%; MS (m e): 429 (MH).
«Α3«1Ν4-<3,4- bhlenodiüxifeml)-N2~(3etoxicarbontlmetilenaxifenií)-5- etoxíearbonil-2,4-pirintidinodiamiua (R926797)
Da mesma forma da preparação de \’4-(3,4-eti!enodioxifenií)5-nuoro-X2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2-cloro-N4(3>4-dimetòxifcnil)-5-etoxÍcarboniL4-piriniidinoamina ©001 etíl-3eninefcBOMieeteto pieAtaia N4-(3,4-etiienodioxifenil)-N2-(3etoxÍcarbonilmetilenüxiferiiI)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.; 27.60 min.; pureza: 82%; MS (mie): 495 (MH).
6.3J62N4-í3-Hidroxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmettÍenoxifenil)-5-etoxicarboniÍ-2,4- ^pirnnidmodianiiBa (R926798)
301
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2,4-piriniidinodianiina , a reação de 2-cloro- -5etoxiearbonil-N4-(3-hidroxífenil)-4-pírimídinoamina com etO-3» aminofenoxiacetato produzin N4-(3-hidroxífenil)-N2-(35 etoxicarbonilmetilcnnxifend)-5-etoxicarbonil-2,4-piriniidinodíamína. LCMS: tempo de ret: 24.78 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 453 (MH).
6JJ635- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(2metoxiearbonilbenzofuran-5-il)-2.4- pirimidinodiamina (R926614)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodÍoxifenil)10 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.4-pirimidínodiamina » a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-4-piriinidÍnoamina com 2-metoxicarbonil-5anaaobewíiemo produzia 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2mctoxicarboniIbcnzoftiran-5-il)-2,4-pírimidinodiamina, '11 NMR (C1NOD): S 9.42 fc IH), 933 fc IH), 9.23 fc SH), 8.26 fc llí), 8.09 (d, 1 fΪ, fc 3.6 Hz),
7.59 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 6.53 (d. IH, J- 7.5 llz), 3.87 (s, 3H), 3.87 fc
3H).
. O3«N2-<2- F,toxicarbonilindo1-5-í1)-5 -tlunw-N4-(3hidroxifcníl)-2,4- pirimidinodiamina (R926615)
Da mesma forma da preparação de N4(3,4>etilenodioxitem1)20 5-fluorü-NT2-(3‘hidroxifctiil)-2,4-pirímídtnodiamina , a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-4-pinrnidinoamina eoni 2-efoxícarb^ooa-5aminoindolo prodazin NS-p-etefcaibeeflfaílol-S-ifcS-flBoro-lWHahidroxífeml)-2,4-pirimÍdinodiamina. 'il NMR (CDjOP): fi 7.95 (d, llí), 7.84 (d, IH» J- 3,9 Hz), 7.34 fc IH), 7.33 (d, IH, fc 1.8 Hz), 7.22-7.19 (τη, 2H),
7.11-7.05 (m, 2H), 6.55 (m, ÍH), 4.62 fc 2H). 4.38 (q. IH, fc 6,9 Hz), 1,40
9t, 3H, fc 7.5 Hz).
6.3.365N2-[4-(4,5-üieloro-lH“imidazol-l-il)fenilJ-5-nuoroN4~(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina{R926777)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)* » * « * · » # * « ««· #<> _ ·»« « « * »· « · * · * Ό ί ,ί.'„··„··„· ϊ ·„··„··„· ^
302
5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidínodtamina , a reação dc 2-cloro-5fluoro-N4-(3-liidroxifenil)-4-pirimidínoamina com (4,5-dícloro-1 H-ímidazol1 -il)-4-anilma produziu N2-[4-(4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)fenilJ-5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.: 22,09 min.;
pureza; 98%; MS (m/e): 431 (MIF),
6.3.3665-Fluoro-N4’(3-hidroxifenil)-N2-(4-isopropilfenil)2.4- pirimidinodiamina (R926778)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-et!lenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4-pírimidinodiamjna , a reação de 2-cloro-510 fluoro-N4-(3-hidroxjfeníl)-4-pirimidinoaniina coe 4-isopropilanilina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil>N2~(4-isopropilfenil)-2,4pirimidinodtamina, LCMS: tempo de ret.: 23,08 min.; pureza: 99%; MS (m/e); 439 (Mlf).
6.3,3675-I Iuoro N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4-oxazolil-215 fcniI)-2>4-pirimidínodiamÍna (R926779)
Da mesma forma da preparação de Ná-OftetilenodioxifenilJ5-tluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2!,4-pirimidinodíamina , a reação de 2-cloro-5íliioro-N4-(3-hidroxÍfenÍI)-4-pirimidinoamina com 5-metil-4-oxazolil-2-fenil1-amioa produziu 5-fluoro N4-(3-hÍdroxifeni!)-N2-(5-metíl-4-oxazolí1feftil)20 2,4-pirtmidmodiamma. LCMS: tempo de ret.; 23,08 min.; pureza: 99%; MS (m/e); 439 (MHk). LCMS; tempo de ret,; 19,17 min.; pureza: 81%; MS (m/e): 378 (K),
6,3.368N2-(3.5-Dimcloxi1'cni1)-5-íluoro-N4-(3-hidrüxífcnil)2.4- pirimidínodíamina (R926780)
Oa mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeml)5-fluoro-N2-(3-hidroxilènil)-2,4-pírimidinodiamÍna . a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3'hidroxifenil)-4-pirimidinoamina coe 3.5-dimetoxianilina produziu N2-(3.5-dimetoxifenÍl)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil>2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 19,61 min.; pureza; 97%; MS
3Í3
Figure BRPI0307355B1_D0241
• 10 (m/e): 357 (ΜΗ*).
6.3369N4-(4-terc-ButoxicarbonilntetilenooxifenÍl)-5-fluoroN2-(4~metoxicaib0nilmetilenooxífenil-2,4-pirímidinodiamina (R926572)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodÍoxifeníi)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodíamina , a reaçlo dte Μ4-(Φΐ®butoxícarbonilmeiílenooxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 4aminofenoxiaeetato de metil produziu N4-(4-tercbutoxicarbonílnietilenooxífeníí)-5-f1uoro-N2-(4inetoxicarbonilmettlenooxifenil-2,4-pjrimidinodiamina. ’íl NMR (CDCh): § 7,49 (d, 2H, J~ 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,89 (d. 2H, J= 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, > 8,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 911); LCMS: tempo de ret: 24,68 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 499 (ΜΙΓ).
63.3705’FluorG’N4-(3-Ísopropoxi fenil LN2-{2metoxicarbom1benzofurano-5’il)~2,4-pirimidínodsaniina (R9264S7)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodiüxifenil)5-lluoroN2-{3-hídroxifenÍl)-2,4-pirimidinoidiamina , a reação de 2-cloro-5lnoro-N4-(3-isopropoxífenj|>4-píi-ÍTnidinod3aminoamina e«n 2metoxicarbünihS-anúnobenzoftirano preduzia 5-ittw^«W4-(3isopropoxÍfcnil)-N2-(2-metoxÍcarboniIbcnzofurano-5-il)-2,4pirimidinodiamina. *11 NMR (CDC1,): δ 8,09 (d, IH, > 2,4 llz), 7,96 (d, IH, >3 Hz), 7,52 (s, IH), 7,48 (t, IH, 3= 1,8 Hz), 7,40 (dd. 111, J= 6,3 Hz), 7,24 9m, 2H), 7,10 (m, IH), 6,97 (bs, 111), 6,74 (d, IH, J= 2,4 Hz), 6,68 (dd. IH, J- 2,1 e 4.49 (sepi, IB» 3= 5,7 3,98 (s, 3H), 1,3© (< ®»J- 5,7
Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,86 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+),
6.3.371 N4-(4-terc- Butílfcníl)-N2-(2 -etoxicarbonilindol-5 41)5-nuoro-2,4- pirimidinodiamina (R926474)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenií)-2,4-pirimidinodíamina , a reação de N4-(tercbutilcarbonilmetiíenooxífenil)-2-cloro-5-íluoro-4-pirimidinoamina «oe 225 ·««< ·#«» «'« s « »··
304 • 10
Figure BRPI0307355B1_D0242
etoxicarboni-5-aminoíindol pradaria N4-(4-terc-butílfeniI)-N2-(2ctoxicarbonjlindol-5-il>5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina. lH NMR (CDCh): δ 8,05 (d, IH, J= 1,8 Hz), 7,85 (d, IH, J= 3,9 Hz), 7,58 (d. 2H, > 9 Hz), 7,367,10 (m, 4H), 7,03 ft 111), 6,95 (bd, IH), 6,84 (dd, IH, > 7,2 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,40 (t 3H, J= 7,5 Hz), 1,33 (s, 9H); LCMS; tempo de ret.: 28,67 min,; pureza: 100%; MS (rtte): 449 (MH).
O.372M4M4- terc» B«dlfenil)-5-íluoro-N2-f2metoxicarbonilbcnzofurano -5-11)-2,4- pirimidinodiamina (R926477)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-eulenodioxifeniI)5-íluoro-N2-(3-hidroxifcnil)’2,4-pirimidinodiamina , a reação de N4-(tercbutücarbonilmeíilenooxtfenil)-2-cloro-5-fluoro4-pirimidinoamina oom 2metoxicarboml-5-ammobenzofurano produziu N4-(4-terc-butilfeml)-5-íluoroN2-(2-mctoxicaTbooi lbenzofurano-5 -íl)-2,4-pirimidinodiamina. lB NMR (CDCh): & 8,6 (s, ) H), 8,09 )d, 111, J= 1,8 Hz), 7,86 (d, IH, j- 3,3 Hz), 7,547,36 (ra, 6H>, 6,90 (m, 1H)3,97 (s, 3lí), 1,36 (s, 9H). WF NMR (CDCh): 47)88; LCMS; tempo de rei.: 29.69 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 393 (M41),
ΟΛ3Ν2-(3,4- Etilenodioxifenil)-N4-(2metoxiearbonilbenzoftirano -5 -il)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926485)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3»4-etilenodioxífemI)5-fluoro-N2~(3-htdroxífenÍl)-2,4-pirimidmodiamma , a reação de 2-cloro-N2(3a4-etUe»o(&mièn^^ cora 2-metoxicarix«úl-5ainfaotjenofteaeo ptoduea N2-(3,4-etilcnodioxiteníl)-N4-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimiílinodiamina. lH NMR (CTCh): $ 8,07 ft llft 7,76 ft 1H> 7,44 ftj» 3H), 7,13 <», W» 6^8 («, 2H0, 4,18 fs, 4H), 3,95 fs, 3H): LCMS; tempo de ret.: 26.63 min.; pa«2a:tt0%; MS <bA)í <37 (MH*).
OJ74N4-(3Etoxicarbonilmetilenooxifenil)-N2-(3,41
305
Figure BRPI0307355B1_D0243
etilenodioxifcniI)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926774)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etílenodioxifeníl)5-iluoro-N2-(3-hidroxifenü)-2!4-pirimidinodiamina , a reação dc 2-c3oro-N4(3-etoxÍcarbondmetilenooxiieml) - 5- fluoro-2,4 -pirimidinoamina com 3,4 etilenodioxianílina produziu N4-(3-etoxicarbonilmetilenooxifenil)-N2-(3,4etÍ!enodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirirmdinodiamina. ’íl NMR (CDClj): δ 7,92 (d, IH, ft 3,6 Hz), 7,67 (s, IH), 7,40 (s, ÍH), 7.28-7,21 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 211), 6.80 (m, 2H)( 6,68 (bd, IH, IH), 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 311, ft 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret; 22,03 min.; pureza: 84%; MS (m/e); 441 (MH*),
6,3,375N4-(3- Etoxicarbonilmetilcnooxifenil)-5- fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R926775)
De mesma tema da. prepeaçio de N4-(3,4-etilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.4-pirimidinodiamina , a reação de 2-cioro-N4(3-etoxicarbonílmetilenooxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina com 3hidroxianítma produziu N4-(3-etoxicarbonilmetilenooxifeiul)-5-fluoro-N2-(3hidroxifeml)-2,4-pirimidincteamina. LCMS: tempo de ret.: 19,50 min.; pureza: 84%; MS (m/c): 399 (MH‘).
OJ76N4-(4títilenodioxiftóntl)-5 -fluoro- 2,4-pirimidinodiamina (R945171)
De tema aafloga à prepaaçlo de N4-(3.,4-etilenodroxifeni])5-fluoro-N4-{3-hidroxifeniJ)-2,4-pirimidínodiamina , 2-cloro-N4-(4aminocarbonilmetilenooxifenii)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3,4clilenodioxianilina produziram N4-(4-aromocarbonilmehlenooxifenil)-N2(3,4-ctilenodioxifetnl)-5-fíuoro-2,4-pirinudinodiamina. IH NMR (acetonad6): Ó Ô 4,24-4,31 (m, 411), 4,51 (s, 2H), 6,7? (d, ft 8,7 Hz, IH), 6,95 (dm, ft 8,7 Hz, IH), 7,06 (d, ft 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, IH), 7,71 (d, ft 9,0 Hz, 2H), 8,15 (r IH); .LCMS; 15,23 naw «»05%; MS (mfe): 412,01 (MH*).
6.3.377(R9350i9): 5-Fluoro -N2-(3- hidroxifcnil)-N4-[di-(425 *·« l· ·«»* fl «K 1« « #0«.
.306 clorofenil)metíl]-2,4- pirimidinodiamina
Z Da mesma forma da preparaçSo de N4-(3,4-etilenodioxifenil)- 5-fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)-4-pirimidmodiamina , 3-amínofenol e N~(2» c1oro-5-fluoro-pirimidiníl)-i,!-di(4-clorofenil)metilamina produziram 55 fluoro-N2-(3-bidroxifenil>N4-[di-(4-clorofenil)metil]-2,4-pirinudinodiamina.
LCMS: tempo de ret: 25,59 min.; pureza; 91%; MS (m/é): 421 (MH+-C1),
OJW(»35020): N4-(Fluoreno-9-il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinod!amina:
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífenil)10 5-fluoro -N2-(3-hidroxifenilW-piritnÍdinodiamina, 2-cloro-N-(fluoreno-9-il)5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4(fluorcno-9-il)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifeniU-2,4-piiimidmodÍamina. 'H NMR (CBOta): § 7> <d» IH» > »< 7J4 2Bf J» 7β W (d, 2H( 1=
Hzl 7,41-7,2« (m, 611), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,56 (d, 111, J~ 8,8 Hz), 5,28 (d, 1H, > 8,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,27 min.; pureza: 89%; MS (m/e):
385 (MH*),
6,3.379(R935021); (±)-5-Fluoro-N4-| 1 -(4-fluorüfeníl)etil]-N2Da mee» fora» da preparação de N4-(3r4-etiíenodioxifcnil)20 5-fluoro -N2-í3'hídroxÍfenil)-4-pirimidinodiamina , 3-aminofenol c í±)-N-(2eloro-5-fluoropirimidinil)-l-(4-fluorofenilktilanüna reagiram para produzir a (±)-5-fluoro- N4-[l-(4-fluorofeníl)etil]-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4~ pirimidinodiamina desejada. 'H NMR (CDC1,): Ô 7,79 (d, IH, J- 3,3 Hz), 7,38-7,34 (dd, 2H, J= 5,2 c 8,5 Hz), 7.14 (t, IH, J= 4,5 Hz), 7,09 (d, IH, >
8,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,84 (br s, IH), 6,84-6,78 (ddd, ) H, J= 0,8,
2,0, e 8,2 Hz), 6,46-6,42 (ddd, IH, J- 0,8, 2,0 e 8,2 Hz), 5,26 (dq sobreposto, IH, j- 7,1 e 7,9 Hz), 5,18 (d, IH. J-7,1 Hz), 1,59 (d, 3H, > 7,1 Hz); LCMS: tempo de ret.; 21,52 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 343 (MH*).
«J JÜP935023): (±)-5-Bromo-N4-| 1 -(4-fluorofenil)etil]307 :ta ' N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiainina
L Da mesma forma da preparação de N4-(3)4-etilenodioxifeni1> 5-0uoro -N2-(3-lüdroxifenil)-4-pirimidinodiamina , 3-aminofenol e (±)-5bromo-2-cloro-N4-[ 1 -(4-fluorofenil)etií]-4-pirimidinoamina reagiram para produzir (+)-5-bromo- N4-[l-(4’fluorofenÍI)etil]-N2-(3-hÍdroxifenil)-2)4pirimidinodiamina. lH NMR (CDCL): δ 7,97 (s, IH), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, IH), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,82 (dd, IH, ta 2,2 e 8,2 Hz), 6,46 (d, IH, ta 2,2 e 8,2 Hz), 5,50 (br d, IH, ta 7,0), 5,27 (dq sobreposto, IH, ta 7,1 e 7.9 Hz),
1,58 <d» SB» ta 7*0 Hz> LCMS: fcep© de «t: 22,64 saiu,; pweza: MS (»Λ):404(ΜΗ*)
6,3.381 (R935025): 5-Brorao-N2-(3-hidroxifeniI)-N4-(N-metil2-earbometoxipirroí-4-il)-2.4-piriinidin<KÍiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ctilenodioxifenil)5-fluoro -N2-(3-hidroxifentl)-4-pirimidinodiamina , 3-aminofcnol e 5-bromo15 2-Νοκ)-Ν-(Ν~Γη6ΐί1-2-εΜΒοηΐ€ΐοχίρίιτο1-4-ίίΗ-ριτΐΜΐάίη(3αιηιτϊ3 '«agir» para produzir 5-bromo-N2-(3-hÍdroxifenil }-N4-(N-metíl-5-carbometoxipirrol4- il)-2,4-pirimídinodíanüna, Ή NMR (CDCL + CDjOD): δ 7,92 (s, IH). 7,58 (d, 1¾ J= 8»€ Ha), 7fi9 (d, IB» ta 1,5 1¾ 7,04 (d, IB, 3^ 8,5 6,» (d,
IH, ta 4,5 Hz), 6,81 (d, JH, ta í,8 Hz), 6,5 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s,
3H): LCMS: tempo de ret; 19,73 min.; pureza; 90%; MS (w/e): 419 (ΜϊΓ)
6.3.382ÍR935029): 4-Amino-5-bromo-N2-(3-biriroxifeniI)-2pirimidinoamína
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5- f)uoro -N2-(3-hidroxifonil)-4-ptrimÍdinodiamma , 4-emmo-S-bron»-225 cloropirimidina e 3-aminofcnol reagiram para produzir 4-amino-5-bromo-N2~ (3-hidroxifeníl)-2-pirimÍdiríoamma, ’h NMR (DMSO-dó): δ 10,33 (br s, IH),
8,27 (s, IH), 7,14-6,06 (m, 211), 7,01 (ds IH, ta 1,7 Hz), 6,54 (td, IH, ta 1,7 HzeLOBz),
6.3.383 R935134: 5-Fiuoro-N4-(3-hidroxí fcníl)-N2-[4-(3-fcnil. ·:··«·*««·«* Ο yy * « · * · · * * «· ·»· * * * »* · · « # * « ϊ
308 » * «#>» ,2,4-oxadiazol-5-il)inetilenooxifenil J-2,4-pirimidinodiamina
A reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-4pirimidinoamina c 5-(4-aminofenoximetil)-3-fenÍl-l,2-4-oxadÍazo1a ocorreu no microondas a 180°C por 10 a 20 minutos a 20 bar, A concentração e a adição de 2N UCi forneceram 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenill,2,4-oxadÍazül-5-il)metilenooxifenil3-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-d6): Ô 10,21 (br s, IH), 9,91 (br s, IH), 8,18 (d, IH, J= 5,2 Hz), 8,037,99 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (br d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,54 (app d, IH, 7,96 Hz), 5,56 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 24,61 min,; pureza: 100%; MS (/«/<?); 471 (MH*).
O384R935135: 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[4-(3fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)mctiIenooxífenil]-2,4-pirinüdinodiamina
Da mesma forma da preparação de 5-fiuoro-N4-(3hidroxiftínil}-N2-t4-(3-fenil-l,2,4-oxadÍazol-5-il)meiilenooxifenil]-2,415 pírimidinodiamma, 2-cloro-N4-(4«jsopropoxifeni[)~4-pirimidinoamma e 5-(4aminofenoxímetil)-3-íeniM.2-4-oxadtazola reagiram para produzir 5-fluoroN4-(4-isopropiloxifenÍI)-N2-(4-0-tenil’l,2,4-oxadiazol-5il)metílenoüxifeniíl-2,4-pirimidinodianiina con» flocos pequenos do sólido. '11 NMR (DMSOdó); δ 10,21 (br s, IH), 9,93 (br s. IH), 8,17 (d, 1H, J- 5,2 » Hz), 8.02-7,98 (m, 211), 7,60-7,49 (m, 511), 7,42 (app d, 2H, > 7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, > 9,4 Hz), 6,89 (app d, 211, J= 9,4 Hz). 5.56 (s, 2H), 4,58 (septet, IH, J- 6,4 Hz), 1,23 (app d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS; tempo de ret.: 26,90 min.; pureza: 97%; MS (tn/é): 513 (Mlf).
3 J85R935136: N4-(3,4-Ktilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[425 (3-fenil-L2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenill-2,4-pirimidinodiamina
Λ inesnia fanna da pepaiaçio Λ 5'-ftaero-N4-0h<droxifenil}-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-i1)metilenooxifenilJ-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi)feniI-4-pirimidinoamína e 5-(4-aminofenoximetil)-3-fenil-l,2-4-oxadiazola reagiram para produzir N4?/7
3» , ί ·„·,»··„ ' (3,4-etilenodíoxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(3-fenil-l)2»4-oxadia2:o1-5Íl)metilenooxifenilj-2,4’pirimidinodiamina como flocos pequenos do sólido.
• ’H NMR (DMSO-d6); δ 10,18 (br s, IH), 9,12 (br s, IH), 8,14 (d, IH, 4,7 Hz), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 211, > 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, i Π), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,03 (d, 2H» J= 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, > 8,8 Hz),
5,56 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.; 26,90 min,; pureza; 97%; MS (w/e): 513 <MH’).
6.3.386R935137: 5-Fluoro-N4-(2-mctoxicarbonilbenzoftura-5il)-N2-[4-(3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-ít) metílenooxifeniIl-2,410 pirimidinodiamina
Ba mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxífenjO-Na-^-ÍS-fenil-l^A-oxadíazol-S-jlimetilenooxifenilj-SApirimidinodiamina » 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzoflira-5’il)-4pirimíciinoamina e 5-(4-30110016110.^011601)-3-(61111-1,2-4-0130132013 reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(2-metoxiearbonilbenzofura-5-iI)-N2-[4-(3-fenil1.2.4- o.\adÍazol-5-il)metíÍenooxifeni!]-2,4-piriinídmodiumina. 'H NMR (DMSO-dó): Õ 10,2! (br s, IH). 9,79 (br s. IH), 8,19 (d, IH» J- 4,7 Hz), 8.09 (br s, IH), 7,99 (dd, 211» J= 2,3 c 8,2 Hz), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 4H), 7,44 (d, 2H, J- 8,8 IIz), 7,02 (d, 2H» J- 8,8 Hz), 5,55 fls, 2H), 3,85 (s,
3H); LCMS: tempo de ret.: 27,61 min,; pureza; 92%; MS («/<?); 5S3 (MH~).
6.3.387R935138: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxii™il)~N4-[4-(3-fenil1.2.4- oxadiazo!-5-il)mctiIenooxifenil]-2,4-pirimídinodiamina
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3bidroxifenil)-N2-l4-(3-fcnil-L2,4-oxadía2oI-5-it)metilenooxifenil]-2,425 pirimidinodiamina , 2-cIoro-5-fluoro-N4-(4-(3-fenil-í ,2,4-oxadiazol-5il)metilenooxifeníl]-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produar 5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-L4-(3-fenil-l,2.4-oxadiazol-5il)metilenooxifeniiJ-2,4-pirimídinodiamina como flocos pequenos do sólido. ’HNMR (DMSO-dó); δ 8,12 (d, IH. > 4,7 Hz), 8,03-7,99 fm, 2Π), 7,69 (dd.
310
Figure BRPI0307355B1_D0244
Figure BRPI0307355B1_D0245
' 2Η, J= 3,5 e 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, > 9,9 Hz), 6,98 (m, , 3H), 6,38 (br s, 1JH), 5,58 (s, 2H). LCMS: tempo de ret.: 24,83 min.; pureza:
- 96%; MS (m/e): 471 (MB).
6JJ88R935139: 5-Fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[4-(35 fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidiinxlianiina
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3htdroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)medlenooxifenilj-2,4pirímídimodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-l4-(3-fenil-l ,2,4-oxadiazo1-5~ i1)mctilenüoxifení!]-4-pirimídinoamína e 4-isopropoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro- N2-(4-isopropoxÍfenir)-N4-[4-(3-fcnil-L2,4-oxadiazol-5il)meti!enooxifenil]-2.4-piritnidinodiamina como flocos pequenos do sólido. lH NMR (DMSO-dó): ò 10,21 (br s, IH), 9,78 (br s» IH), 8,13 (d, 111,1= 4,7Hz), 8,02-7,98 (m 2H>. 7,65-7,53 (m, 5H), 7,34 (d, 2H» J~ 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J- 9,3 Hz), 6,86 (d. 2H, J- 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,54 (sept. 11L J= 5.8
Hz), 1,22 (d, 6H, J- 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 29,64 min,; pureza: 97%; MS 513 (MB*)·
6.3.389R935140; N2-(3,4-Etilenodíoxi fenil |-5-ffooro-N4-[4(3-feniI“l,2,4-nxadiazol-5-il)metilenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparaç3o de 5-fluoro-N4-(320 bí droxifeníl )-N2-[4-(3-Feni 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifeniíJ-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluaro-N4-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazul-5tl)metilenooxifeniíJ-4-pirimidinoamÍna e 3,4 cttlcnodioxianilina reagiram par» produzir N2-(3,4-ctilcnodioxifeniD-5-fluüro-N4-[4-(3-fenÍM,2.4oxadiazol-5-íl)meti!enooxifenill-2,4-pirimidinodiamÍna. Ή NMR (DMSO25 d6): 6 10,31 (brs, 111), 9,59 (br s, III), 8,11 (d, IH» > 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m,
211), 7,68-7,49 (m, 5H). 7,14-7,08 (m, IH), 7,06 (d, 2H» J- 8,8 Hz), 6,90 (d, IH, > 8,8 Hz), 6,76 (d, IH, J- 8,8 Hz), 5.59 (s, 2H). 4,22-4,1? (m, 411); LCMS: tempo dc ret.; 21,35 min.; pureza: 95%; MS (m/e); 513 (MB).
6.3J90R935141: 5-FIuoro-N4-(3-hidroxifeni!)-N2-l4-(3311 ·« * * » «' ' » * » metil-1 ^4~oxadíazol~5-iI)metiJenooxifeml]~2^pjrinudin0dianiina;
De mesa® fbnna da pepeafl© de 5-flBoro-N4-phidroxifenÍl)-N2-[4-(3-fenil-I,2.4-oxadiazol-5-il)metilenooxií'enil]-2f4pirimidinodiamina , 2’Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifeniI)-4-pírimídmoamina e 5-(4-aminofenoximetíl)-3-metil-l,2-4-oxadiazola reagiram para produzir 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-mefll-l,2,4-oxadíazol-5il)tnetilenooxifenii]-2(4-pirimidinodiamina como flocos pequenos do sólido. ‘HNMR (DMSO-dó): Ó 10,91 (br s, IH), 9,91 (br s, 1H)( 8,18 (d, IH, J- 4,7 Hz), 7,43 (d, 21 í, J= 8,8 Hz), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (app d. IH, J= 7,6 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18.68 eia.; pwa: MS (wA): 409 (MH*),
6.3.391R935142: 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenfl)-N2-(4-(3metil-l^Aoxadiazol-S-inmetilenooxifeniip^-pirimidinodi amina
Da «sina faina da ρτφβρί© de 5-flt»re-N4-(3“ hidroxifenil)-N2-[4’(3-tenil-l,2,4-oxadiazol-5-tlimeúlenonxifenilJ-2,4pirimidinodiamina , 2’Cloro“N4'(44soprop<KÍ.faiílH--piriinidinoanana e 5-(4aminofertoximefll)-3-metil-l,2'4-oxadíazt)la reagiram para produzir 5-tluoroN4-í4-isopropoxifenil)-N2-i4-(3-metil-!,2,4-oxadiazol-5-íl)metifcnooxife»JÍI)2.4-pirimidinüdiamina como flocos pequenos do sólido. JH NMR (DMSOdó): Ô 8,16 (d, IH, J- 5,2 IIz), 7,52 (dd, 21Ϊ, > 3,5 ilz e 9,3 1 Iz), 7,40 (d, 2HS 3» 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J- 8,8 Hz), 6,88 (d. 211. J- 9,3 Πζ), 5,44 (s, 2H), 4,58 (scpt, IH, > 5,8 Hz), 2,34 (s, 3JI), 1,24 (d, 611, J- 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret,: 24,47 min.; pureza: 93*3ó; MS 451 (MIC).
6.3.392R935143: N4-(3.4-Ktilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-t4(3-metil-t,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil|-2,4-pirimídinodiainina
Da mesma fim» <b prepaeçlo de 5-Αβθτο^-Ν4-(3hÍdroxifeni1)-N2-[4-(3-feni]-l,2,4-oxadiazol-5-il)metíIenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , 2-c1oro-\'4-(3,4-etilenodioxi)fenil-4-piriinídinoamina e 5-(4-aminofenoximetil)-3-metil-l,2-4-oxadiazoia reagiram para produzir N4312 » » * ♦ »* * « ' »*.....* β * > «· # « » « S „t ·* * · » »« » « * «.
* * · * * * « * « «« »* « ·«· «> «.* «* ,(μ «· <.* (3}4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(3-meril-l,2,4-oxadiazol-5íl)metilenooxifeniI]-2,4-pirimidÍnodiamina como flocos pequenos do sólido. ’H NMR (DMSO-dõ): δ 9,12 (br s, IH), 9,04 (br s, IH), 7,99 (d, IH, J= 3,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J- 1,7 e 8,8 Hz), 7,30 (d, IH, > 2,9 Hz), 7,17 (td, IH, J= 2,9 e 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,8 IIz). 6,77 (d, III, > 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97%; MS {m/e): 451 (MH').
6.3.393R935144: 5-Fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[4-(3met!l-I,2,4-oxadiazol-5-ÍI)merilenooxifeníl]-2,4-pirímidinodiamina
D» nieena fie» da pepanfão^ de 5-Αβαγο-Ν4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-L2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamioa , 2-cloru-5-fluoro-N4’[4-(3-mctiI-l ,2,4-oxadiazol-5iI)meti1enooxítenil]-4-piriniidinaamína e 4-isopropoxiamlina reagiram para produzir 5-fluoro- N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[4-(3-metíl-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenooxifenil]-2.4-pirimidinodiatnina conto flocos pequenos do sólido. ‘H NMR (DMSO-dô): δ 10,11 (br s, IH), 9.72 (br s, IH), 8,12 U IH, J- 5,3 Hz), 7,61 (dd, 2H. J- 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H. J- 7,3 Hz), 7,01 (d. 2H, > 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5.47 (s, 2H), 4,54 (septet. IH, J- 5,8 Hz), 2,34 (β, 3H), 1,23 (d, 611, J-= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret; 24.31 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 45 3 (Míf).
6.3.394R935145: N2-(3.4-Elilenodioxiícnil)-5-fluoro-N4-|'4(3-meti!-L2.4-oxadtíizül-5-tl)tnctilenooxtfenil]-2)4-pirimidinodiamÍna
Da tnesma forma da preparação de 5-íluoro-N4-(3hidroxtietnl)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-üxadtazol-5-i])mettknoüxífenil]-2,4pirimidinodianúna , 2-cioro-5-l1uoro-N4-[4-(3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5il)mettlenooxifenilJ-4-piriinidinoamina e 3,4-etilcnodioxianilina reagiram para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro~N4-[4-(3-nietil-L2,4oxadiazol-5-il)mctilenooxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-d6): S 10,81 (br s, IH), 9,67 (br s, IH), 8,13 (d, IH, > 4,7 Hz), 7,63
313 ·*** «»· «t·# »· «**«·#« »*»« -·«·» * * * * · * s » β » « » ♦ * · * * * » e # · *»» *>· *** * « · ## < # « « * • * * · * »# < * * · · · * * * «Λ# «« *» »t 9 «« «« l9
Figure BRPI0307355B1_D0246
’ (dd, 2H, te 4,1 e 8,8 Hz), 7,07 (m, IH), 7,00 (d, 2H, te 8,8 Hz), 6,89 (d, IH, í te 8,8 llz), 6,76 (d, IH, te 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H)} 4,22-4-18 (m, 4H), 2,34 (s, - 3H); LCMS: lempo de rei,: 21,54 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH*).
6.3.395R935146: 5-Fluoro-N2-(2-metoxícarbonilbenzofura-55 íl)-N4-[4-(3-metil-l,2,4-üxadiazol-5-il)meülenooxifenÍl]-2,4pirimidi nodi amina
Da mesma forma da preparação dc 5-fluoro-N4-(3hidrüxifenil)-N2-[4-(3-fenií-ls2,4-oxadÍazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , 2-cforo-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-510 il)metiletiooxifenilJ-4-pirimidinoainina e 2-metoxiearboníl-5aminobenzofurano reagiee para. produzir 5-flBoro^-N2-(2meioxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-ineriM,2»4-oxad!azoí-5il)metilenooxifeníll-2,4-pirimidinüdiamina. 'H NMR (DMSO-dó): 0 8,14 (d, IH, te 4,7 Hz), 8,02 (s, UI), 7,63-7,56 (m, 5H)> 7,02 (d, 2H, te 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,85 (s, 3Η), 2,34 (s, 3H); LCMS: lempo de ret.: 22,46 min.; pureza;
97%; MS (m/e); 491 (Mlf).
OJW1ÍB5147: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3metil-l,2,4-oxadta7ol-5-il)metilenooxiíenil]-2,4-pirimidínodianiína
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(320 hidroxifenil)-N2-[4-(3-icníM,2,4-oXiidiazol-5-!l)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , .2>chw>5-fl;«»o444-Ite0-Metíl-l.,2teo^ií^-5il)mettlenooxtfemlJ-4-pirimÍdinoan)ina c 3-hidroxianilwa reagiram para produzir 5-Huoro-N2-(3-hidroxííenil)-N4-[4-(3-metiI-l ,2,4-oxadiazol-5il)metiletiooxifenil]-2,4-pirinúdinodíamina como flocos pequenos do produto.
'H NMR (DMSO-dó): 5 8,11 (d. IH, te 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, te 5,8 Hz), 7,06-6,97 (m, 5H), 6,42-40 (m, UI), 5,46 (s, 211), 2,35 (s, 3H); LCMS; tempo dc ret: 19,00 min.; pureza: 95%; MS (m/e); 409 (Mlf).
6.3.397R935148: N2-(3,4-btilenodioxifenil)-N4-[4-[(leioxicarbonil-1 -metil)etil]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina •r.
314
s.
• fe »*· ««« * * • * * «
Figure BRPI0307355B1_D0247
‘ Da mesa» ftona d» preparaçle ie 5-fluoro-N4-(3- hídroxifenil )-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)metilenooxifenil]-2,4- pirimidinodiamina , 2-Cloro--l4-[etoxicarbonÍl(dímetil)metiI]feníl]-5-fluoro2, 4-pirimidina amina e 3,4-etilenodíoxianiiina reagiram para produzir N25 (3,4-etilenodioxifenil)-N4-[4-[( 1 -etoxicarbonil-1 -metiI)etii]fenTl]-5-fluoro2,4-pirimidinodiamina. !H NMR (DMSO-dó); 6 9,31 (s, ΠΙ), 8,97 <s» Ul), 8,03 (d, IH, J- 3,5 Hz), 7,70 (d, 2ΪΙ» > 8,8 Hz), 7,29 (d, IH, J= 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, > 8,8 Hz), 6,98 (di, IH, J= 2,1 c 8,8 Hz), 6,66 (d, IR 8,2 Hz); 4,19<15 (m, 4Η), <07 (B M > 7ft 1»* fe «)» 1,» « 3H, > 7,0 Bi);
LCMS: ícmpo de ret,: 24,51 min.; pureza: 100%; MS (m/e); 453 (MII+).
6.3398R935150: N2-[4-f(l -Etoxicarbonil-1 -inctil)etil)fenil J5-nuoro-N4-(4-isopropoxifenil>2J4-pirimtdinodiamina
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifcnÍlJ-2,415 pirimidinodiamina (ou pode ser preparada de forma semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxífciiiI)-2,4' pirimidinodiamina )» 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifcnil)-4pirimidtnoamina e 4-(etoxicarboniUdimeül)metil]aniHna reagiram para produzir N2-(4-f{l-etoxicarboníH-metil)eiii]fenil]-5-fluoro-N4-(420 isoprüpoxifenil)’2,4-pirimÍdinodiamina. Ή NMR (DMSO-dó); 6 9.18 (br s, IH), 9.1 1 (br s, 1II), 8,Oi (d, IH, > 3,5 Hz). 7.56 (d, 2Hf > 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, ,= 8,8 Ifa). W « 2B, 1= <8 Hz), <86 B 2H» J= <8 <56 (sept,
IH. > 5,8 Hz), 4.02 (qt, 21Ϊ. J= 7,0 Hz), 1,43 (s. ÕH), 1,26 (d, 6H, J- 7,0 llz), 1,09 (l, 3H, J- 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28,49 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 453 (MIÍ).
6.3.399R935179: N2-[4-(2,3-Dihidroxipropoxí)fenil}- N4(3,4-ctilenodioxifeni)-5-fluom-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifcml>5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2.,4-pírimidmodíamina . 2-cloro-5-lluoro-N-(3,410
315
f.
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Figure BRPI0307355B1_D0248
### ·*·* ·«·* **»♦««♦♦ * * «e« s * I, ί. ϊ » »* #♦ .«·
Figure BRPI0307355B1_D0249
etilenodioxifenilM-piriinidínoamina c 4-(2»3«dihidroxipropoxi)anilina reagiram para produzir N2-[4-(2,3-dikidroxipropoxi)fenilj-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-dó): δ 9,09 (s, IH), 8,95 (s, IH), 7,98 (d, IH, > 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, > 8,8 Hz), 7,32 (d, IH, J= 2,3 Hz), 7,17 (dd, IH, > 2,3 e 8,8 Hz), 6,77 (dd, 3H, > 8,8 Bzk 43® < IH» > 5,3 4,« IH» J= 53 Hz), <23<1> Çm» 4H), 3#%
3,89 (ra, IH), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, > 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,04 iwm,; jensae 96%; MS (m/e): 429 (MH*),
O.4ÍIR9351S0: N2-f4-(2,3-Djhidroxipropoxi)fenÍI]-5ttuoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-ptrimidínodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eti1enodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidÍnoamina e 4-(2,3-dibídroxipropoxi)aniUna reagiram para produzir N2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-5-fluorO'N4-(3hidroxifeniO-ZJ-pírimiditiodtamina, ’H NMR (DMSO-dó): 6 9,38 (s, lll), 9,18 (s, IH), 8,98 (s, IH). 8.12 <d, IH, > 3.5 Hz). 7,58 (d, 2Π» J= 8,8 Hz), 7,22 (d, IH, > 2,3 Hz), 7.12 (dd, 2H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6.79 (d, 21Ϊ, > 8,8 Hz), 6,45 (d, IH, > 8,8 Hz), 4,91 (d, IH» > 5,3 Hz), 4,65 (t, IH, > 5,8 Hz), 3,92-3,89 (m, IH), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, > 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret: 12,79 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 387 (MH),
6.3.401R935175: N2-r4-(2»3-Díhidroxspropoxi)fenil]-5fiuoro-N4-(4-isopropoxifcnil)-2,4-pirimidÍnodtamina
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro -N2-(3-hidroxífent1)-2.4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4’ isoproxifenil)-4-ptrinijdinoatTítna e 4-(2,3-dihidroxipropoxi)amlina reagiram para produzir N2-l4’(2,3-dihidroxipropoxi)fcnil]-5-lluoro-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina : ‘l-l NMR (DMSO-dó): δ 9,12 (s, IH), 8,91 (s, IH), 7,97 (d, 1H. > 3,5 Hz), 7,58 (d, 20, > 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, > 8,8 Hz), 6,85 (d, 211, > 8,8 Hz), 6,76 (d, 211, > 8,8 Hz); 4,89 (d, IH» ·*#* »* r»t« i , 15 e
3W i
J= 4»? Hz), 4,63 (t, IH, 5,2 Hz), 4,56 (septet, IH, J= 5,8 Hz), 3,90-3,89 (m, 'à^2 IH), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H. > 5,3 Hz), 1,25 (d, ÓH, > 5,8 Hz);
LCMS: tempo de ret,: 17,48 min.; pureza: 98%; MS (m/e); 429 (MH*).
6J.402R935169: N4-(4-[(l-Etoxicarbom]-l-metÍl)etil]feniI]5-íluoro-N2-(3-hidroxifenjl)-2,4-pinmidínodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , etoxicarbonil-l -meti!)etil]fcnil)-5-fluoro-4-pirimídinoamina e 3-aminofcnol reagiram para produzir N4-[4-[(l-etoxícarboníl-l-metiI)etíIJfenill-5-fluoroN2-(3-hidroxifcnit)-2,4-pirimidinodiamina, ’lf NMR (DMSO-d6): δ 7,87 (d,
ÍH» J- 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J-8.8 Hz), 7,35 (d, 211» > 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m,
IH), 7,08 (t, IH, J= 8,2 Hz), 6,91 (d, IH» J= 2,3 Hz), 6,83 (d, IH, J= 7,6 Hz),
6.50 (dd, UI. J= 1,7 e 8,2 Hz), 4,0 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,58 (s, ÓH), 1,19 ft 3Π, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret: 22,97 min.; pureza: 98%; MS (m/e):
411 (MH*).
6.3.403R935164: 5-Fluoro-N4-í4-ísopropoxifenil)-N2-[(Nmel i 1 -2 -metox icarbont I Jpírroí -441)-2,4-pi ri mid inodíamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiienodioxífen)l>5-fluoro -N2-(3-hÍdroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5fluoropirimidina, 2-cioro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pÍrimidínoamina e hídrocloreto de N-metíl-2-metoxiearbonil-4-aminopirrol eom diisopropíleiilamina adicional reagiram para produzir o produto 5-fluoro-N4(4-ίδορΓοροχίΓ6ΐή1)-Ν2-((Ν-ιη€ΐί1-2-€3ΑθΓηβΙοχί)ρίιτο1-4-ί1]-2,4pirimidinodíamina desejado. 'H NMR (CDClj): δ 7,87 (br s, IH), 7,44 (d, 2H,
J- 8.8 Hz), 7,08 (br s, IH), 6.99-6,85 (m. 3H), 6,70 (d, IH, > 2,3 Hz), 6,63 (d, IH, J- 1.7 Hz), 4.52 (septet, IH, J= 5,8 Hz), 3,80 (s, 311), 3,79 (s, 3H),
1,34 (d, 6H, J- 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,89 mm.; pureza: 99%; MS (m/e): 400 (MIC).
6.3.404R9351,65: 5-Fluoro-N2-(4-Ísopropoxífenil)-N4-[(N•Μ »«« «« »*#*·
317 * * * * * * · » *- « * > « « * * « * »* ·φ « »** »# »» «
»♦ ·«:« * * : * * « ** «| ’ metil-2-carboinetoxi^íírToto-4-)I]-2J4-ptriinidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) 5-fluoro -N2-(3-hidro3díeniI)-2,4-pirimídinodÍatnina , 2-eloro-5-fluoro-N4~ (N-metil-2-carbontetoxipirrol-4-il)-4-piriroidinoamina e 4-isopropoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(4-jsopropoxifenil)-N4-((N-metil-5carbometoxi)pirrol-4-iI]-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDClj): δ 7,84 (d, Ifc 1= 2,3 Kfc 7,36 (d, 2B» fc Bi)5 7J2 fc IH, fc 1,11¾ <S7 (d, 2H» fc <í Hz< 6>f fc ÍH), <77 fc, IH, >= 1,7 <61 (hr s» 1I< 4/» (sepfcfc
IH, fc 5,8 Ife), 3,82 « 3H< 3fcl fc 30), 03 « «»fc 5,8 Hz); LCMS:
θ' 1 θ tempo de ret.: 23,36 min.: pureza; 96%; MS < w'e): 400 (MH*).
6J.405R935166: N2-f3,4-Ehlenodíoxifenil)- 5-fluoro-N4-[(Njnetil-2-metoxiearboniJ)pirrol-4-il3-2,4-pírimídinodjamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)- 5-fluoro -N2-(3-hidroxifení!>2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4, 15 (N’tnetíl-2-metoxicarbonilpÍrrol-2-il)-4-pírimidinoainina e 3,4etilenodioxíanilina leagiew pa produzir 5-fleoro-N2-(3fcetilenodíoxifenil)-N4-((N-mettL2-carbometoxi)pirrol-4-ílJ-2,4pirimidinodiamina. ?H NMR (CDCh): δ 7,84 (d, IH, fc 3,5 Hz), 7,34 fc • IH), 7,21 (S, ,H). 6,82 (d. 2H, > 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, 8,8 Hz), 6,58 (s,
IH), 4,27-4,18 (ntf 4H), 3,90 fc 311), 3,81 (s. 3H); LCMS: tempo de ret.;
20.02 min.; pureza: 93%; MS (ttdcy, 400 (MH),
6.3.406R935167: 514-(4-(( 1 -Etoxicarbonil-1 -metí 1 )etil]fen«l ]5-fluoro-N2-(4-isopropoxÍfenih-2,4-ptrimidmodíanina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeniI)25 5-fluoro -N2-(3-hidroxifenii>-2!4-pirimídinodjamina » 2-eloro-N4-(4-(Jctúxicarbonil-l-metil)etil]fenili-5-fluoro-4-pirimidinoaniina e 4ixopropoxianiiina waglwm paia prodaar N4-[4-[(l-etoxicarbonil-!metiI)etír|fenil]-5-fluoro-N2-(4’ísopropoxifenjl)-2,4-pirimidinodiamína. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 fc, IH), 8,95 (s, IH), 8,02 (d, IH, fc 4,1 Hz), 7,68
318 »« «,* ****»*«**<«»*» * -* * » ·> « » ,ç # # * * « * « · « « <»«, #ββ.
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S #
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6Η), U2 (d, 6Η, ft 5,8 Hz), 1,10 (t, 3H, ft 7.0 Hz); LCMS: tempo de ret: 28,11 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 453 (MH*),
6.3.407R935159: 5-FIuoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(4metoxicarbonilmetilcnooxífenil)-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4~(3,4-etilenodioxífenil)5’fluoro-N4-(3-hÍdroxjfemlbpirímidino-2,4-diamina, 2-eloro-5-fluoro-N4-(4tsopropoxÍfenilH-pirimtdinoamina e 4-aminofenoxíacetato de metil reagiram para produzir 5-f1uoro-N4-(44sopropoxifenil)-N2-(4metoxícarbonilmetilenooxifenÍl)-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (CBCL,): δ ?sgg <a, !H> ft 3,5 Hi), 7/16 ¢4 2H, ft 8S8 H< 7,42 «, 2H, ft 8,8 Hz), 6,88 (d, 20, ft 9,3 <85 « 2B, ft <3 H< <78 <br e, 111, <63 (br <
IH, ft 2,3 4,61 (s, 2B), <53 IH, ft <4 H< 3,« t» 3H< 1,35
427 (MH).
Figure BRPI0307355B1_D0251
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxiíenil)5-fluoro-N4-(3-hidroxifenilj-pirimídíno-2,4-diairana , 2-ctoro-N4-[4-fL etoxícarboniM-metil)ehi]fentl]-5’fluoro-4-pirimjdinoamina reagiu com 4(mctoxicarbonílmetílenooxbanílina para produzir N4-f4-[(l-etoxicarbonil-lmeti!)otÍ!}fenil]-5-fluoro-N2-(4-metoxicarboniímetilcnooxifenil)-2,4pirimidinodiamina. !H NMR (CDC1,); 5 7,92 (s. IH), 7,55 (d, 211, ft- 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H» ft 9,3 Hz), 7,33 (d. 211, ft 8,7 Hz), 6,87 (d, 20, ft 9,3 lb), 6,79 (s, 10), 6,73 (d, IH, ft 2,3 Hz), 4,62 (s, 2H), <13 (qt. 2H, ft 7,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 611), 1,20 (t, 3H, 7,0 Hz); LCMS; tempo de ret; 25,20 min.;
Figure BRPI0307355B1_D0252
Figure BRPI0307355B1_D0253
?23
319 * 5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-2,4-piriroidinodiamina * Da mesma forma da preparação de N2-[4-(l-etoxicarbonil-l* metíI)etiI)fenil)-5-fluoro-N4-(44sopropoxifenil)-2,4-pirimidinodianiiiia , 2eloro-5-fluoro-N4-(3-h!droxjfenil)-4-pirimidinoamina e 4-[l-etoxíearbonil-l5 metil)etil]anílwa reagiram para produzir N2-[4-[íl-etoxicarbonil-lmetil)eti!3feml]-5-fIuoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimjdjnodiamina. 'H NMR (CDCh): S 7,89 (d, IH, > 2,9 Hz), 7,24-7,10 (m, 5H), 6,93 (d, IH, J- 7,6 Hz), 6,68 (d, 2H, > 8,2 Hz), 4,08 (qt, 211, J= 7,0' Hz), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,16 <f» 3B, J- 7,0 Hz)* LCMS: tempo de ret: 22,15 eto»; pweza: 96%;
Φ 10 M$ 4 U (MH*),
6.3.410N2-(3-zm-Bunlfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)2,4-pirimídinodiamina (R940257)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eíilenodioxifenil) 5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamma , a reação de 2-claro-S, 15 fluoro-N4-(3-hidroxifemi)-4-pirimidinoamína com 3-toc-butilatiilina produziu N2-(3-íerr-butÍlfcníl )-5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-2,4pirirradmodiamina. LCMS: tempo de ret: 23,82 min.; pureza: 100%; MS (nrfe)í 353' (MH*> ’ll NMR (CBCb): δ W (IH, < > 3 Hz), 7,« (IH, <M< φ J~= 7,5» 2,2 e 0,9 Hz), 7,49 (IH, t, > 2,5 Hz), 7,27 {IH, mk 7,18 (IH, t, > 8,1
Hz), 7,99 (IH, m), 6,94 (1H, s), 6,91 (IH, dd» J- 7,5 e 2,5 Hz), 6,80 (111, <
> 7,5 Hz), 6,72 (2H, m). 6,58 (IH, ddd > 7,5, 2,5 © 0,9 Hz), 6,52 (IH, ddd. J- 7,5, 2,5 e 0,9 Hz), 1,28 (9H, s),
6,3,41 lN4-(3*C1oro-4-litdroxi-5-meülftmil)-5~fluoro-N2-(3metoxicarboníhnetiíenooxifenií)-2.4*pirimidinodiamina e N4-(3-cloro-425 h«droxi-5-meúlfenih’N2-(3-ctoxicarbonitaettlenooxÍfenil)-5-í1uoro’2s4pirimidinodiamina (R940258)
Da mesma forma da preparação de NM-(3.4-etilenodioxifenil)S-fliwo-NZ-CS-HAwífcaikíj^-piriniMeiodiainiBa , a nsaçfe <te 3-cbn>5íluoro-N4-(3-tílüro-4-hidroxi-5-mehlfeniJ)-4-pirimidint)amina com 3320 *·· * * · * * » > « * *'**♦ **·* »·*»Μ»Ι «♦# «»· · » « * « « * ** «« ‘ atatoefenomcetato ie etil f«àâ ema mesta» <1© M4<3-etoro4^idroe-5• inetilfcnil)- 5-fluorü-H2-í3-metoxicaFbGniImetílen00xtfenÍl)-2,4~
- pirimidinodiamina © N4’(3-cloro-4-hidroxi-5-ntetilfcnil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenooxifenil)-5-fluoro-2,4-ptrinridinodÍamina. LCMS:
tempo de ret.: 20,34 min. (CO^Me); pureza: 17%; MS (m/e): 432 (M+); LCMS: tempo Λ kCi 21J3 héb; per® 78%; MS (bA): 446 (fcf*).
0.412N2-{3-/erc-BurilfeniI)-N4-(3;4-dmietGxifcmI)-5-fiuoro2,4-pirimidínodiamina (R940260)
Da mesma fato» da peperaçlo «te M4<3,4-«til«odioxt:feBÍI>
5-fluoro-N2’(3’hidroxifenÍl>2.4-pirimidinodiamina , a reação de 2'doro-5fluoro-N4-(3,4-dimett)xifen.il)-4-pirimÍdmoamina com 3-íerc-b«tilaníIina de etil produziu N2-(3-íerc'-butilferal)-N4-(3,4-clímetoxÍfeml)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.: 24,87 min.; pureza: 99%; MS (aftfts): 3» ’Β MMB (CDOa): 8 7»« <!< < J- 3,4 &), 7,50 <iB» <
> 8 Hz| 7,28 (i< t, J» 2,3 7,21 (IB, < J- 8 B< 718 (IH, nft 7>87,01 (2H, ml 6,99 (IH, s), 6,84 (2Ht d, J- 9,2 Hz), 6,65 (IH, s), 3,89 (3H, s), 3,72 <3H,< l,2< <Wt<
6.3.413N2-[2-(N-Benzilpiperazino)etd]-5-fluoro-N4-(3hídrüxifenil)-2,4-pirimidÍnodianiina (R940261)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etiienodioxifeni1)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidjnodiamina , a reaçào de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-4-pirimídinoamina ©oe 4-<N» benzilpiperazinojettlamina produziu N2-l2-(N-benziIpiperazino)etilJ-5tluoro-N4-(3-liídroxifcnil)-2,4-pirimidinodíamina. LCMS: tempo de ret.:
17,15 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 422 (M+), 423 (Mlf); 'H NMR (CDCh): Ô 8,42 (1H. s), 7,82 (IH. d. J= 3,9 Hz), 7,32-7,08 (611, m), 6,73 (IH, s), 6,61 (IH, dd, > 8,1 e 2,1 llz), 6,51 (IH, d, J= 7,5 Hz), 5,18 (IH, s), 3,59 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,71 -2,41 (3H, m). 2,10-1,16 (5H, m).
6.3.414N2-[2-(N-Benzilpiperazino)etiI3-N4-(3,4321 *** »*** ***·.·· #**·*«·» «*«« ««>.« * * *' ** ' * * .» ·, * | * %· | Β· *;;*** *** . Í Á * » * * * * » * « · » « » f ♦** »» «« # ,.» ## dimetoxifeníi)-5-íluoro2f4-pirimidmodiamina(R940262) • Da laeenaa toa» da pB^ençio de M4-p4-etilenoAKÍ;fcBÍl>
- 5-fíuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pÍrimidinodiamma , a reação de 2-cloro-5fluQW-N4-(3,4-dimctoxifemí)-4-pmmidmoamina ©oot 4-(W5 benzilpiperazino)etilamina produziu N2-[2<N-benzilpiperazino)ctil]~N4-(3,4ditnetoxÍfenil)-5’fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret; 17,48 inin.; pureza: 99 %; MS (ra/e); 466 <M), 467 (MH*); ’H NMR (CDCb): 5 7,82 (!H, d, > 3,9 Hz), 7,44 (IH, s), 7,33-7,10 (6H, m), 7,04 (IH, dd, J= 8,9 e 2,5 Hz), 6,84 (111, d, > 8,9 Hz), 6,58 (IH, s), 5,40 (IH, 5), 3,91 (3H, s), » 3,87 (3H, < 3/M (2H,: »X 2,87 (2H, «X 2,51 <3B» < 1.» (2H, n< 1,60 (4« m),
6,3.415N2-[4-(N-Benzjlpiperidino)]-N4-{3)4-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-pirttnidinüdianuna (R940263)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodiaxifenil)15 5-fluoro-N2-(3-hÍdroxifeníl)-2,4-pirimidmodiamina , a reação dc 2-cloro-5fluoro-N4-(3,4-dimetoxitenilH“P«rimídinoamma ooe, N-benzil-4amínopiperidína produziu N2-(4-(N-ben7Ílpiperidino)]-N4-<3,4dimetoxtfentI>5-fluoro-2,4-pírimidtnodiamma. LCMS: tempo dc ret.; 15,52 min.; pureza: 99 %; MS (nve): 438 (MH’); !H NMR(CDCb): S 7,81 (IH, d,
3,3 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 7,10 (IH, dd, J- 8,7 e 2,6 JIz), 6,84 (IH, d, > 8,7
Hz), 6,56 (IH, s), 4,73 (IH, d, > 6,9 Hz), 3,89 (ÓH, s), 3,75 (IH, m), 3,51 (2S, < 2,81 (2H, «X 2,15 <2«, «X 2,00 (2H, «X 1,66-1,44 (4Ht s»),
6,3.416N2-[4-(N-Benzilpiperidino))-5-fluüro-N4-(3hidroxifentl)-2,4-pirimidinodtamina (R940264) üa mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hídroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2-cloro-5iluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoaniina eom N-henzíl-4aminopiperidina pâe N2'(4-(N-benzí)piperidím)]-5-fiuoro’N4-(3hidrüxifeníl)-2,4-pirimjdmodiamina. LCMS; tempo de ret.: 14,00 «mu;
222 ***·**»***? ·**·*·*···«·« * * · * ♦ * · * « «
Ϊ t * * ’ * * * ·*» ** ♦ *» «« pureza; 96 %; MS (m/e); 394 (M~), 395 (MT); !H NMR (CDCb); 6 7,81 (10, d, > 3,6 Hz), 7,40-7,28 (5ÍÍ, m), 7,21-7,14 (2H, m), 6,69 (IH, m), 6,62 (IH». < 6,59 (IB, < 5.» (IB, < 3^5 pB, < 3,50 (IH, < 3,03 (IH, «)» 2,83 (IH, m), 2,13 (1H, m), 1,95-1,70 (IH, m), 1,58 <4H, m).
6.3,417N4-(3-/erc-ButiJfenii)-N2-(3ctoxicarbonilmetiíenooxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940270)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etifenodioxifenil)5-fIuoro-N2-(3-hídroxifenil)-2»4-piriniidmodiamÍTia „ a reação de N4-(3-?ere·butilfenil)-2-cIoro-5-fluoro-4-pirimidÍBoamina com 3-aminofenoxiacetato dc etil produziu N4-(3-/erc-butjlfeniI)-N2-(3-etoxicarbonilmettIeiiooxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 27,30 min.; pureza: 98 MS ¢11/6): 439 (Mlí); *H NMR (OMSOdf): δ (IH, < 9J3· (IH, < 8,11 (Bi, d< J~4,2 e 1,8 Hz), 7,8 1 (Hi, d» > 7,2 Hz), 7,49 (IH. ζ 2,4 Hz), 7,30-7,28 (3H, m), 7,14-7,03 <2H. m). 6,46 (III, d, J- 7,8 Hz). 4,57 (2H, s).
<13 OH» «j, > 7,2 Hz)s 1,23 W < 1,» OH» t» > 7,2 W·
6.3.4l8N'4-(3-/£-r£-Butiifenii)-N2-(3-doro-4-hÍdroxi-5metílfenil)-5-fluoro-2,4-piriniidi«txiiamina (R940271)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-íluoro-N2-(3-hidroxitenií)-2»4-pirimidinodÍamina , a reação de N4-(3-/erebutilfenil)-2-c3oro-5-fluoro-4-piriinídinoamina com 3-cloPO-4-!iidroxi-5metilanilioa produziu N4-(3-ícrr-butÍlfcníl)-N2-f3-doro-44«droxi-5meüífenil)-5-fluoro-2»4-pjrimtdinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 25,46 min,; pureza: 100 MS (rafe); 400 (fcí); *H NMR (DMSOdí): δ 9,63 (IH, .< 9,30 (IH, s), 8,82 (IH, s). 8.20' (IH, d, J- 3,9 Hz). 7,92 (Hi, d» L= 8,8 Hz), 7,58 <2H, i< 7,40-7,20 0H, «) 2^2 PH» < 1J5 <», <
6.3.419N2-(3-tórc-BuiíIcarbonilaminofenil)-N4-(3hidrnxifenif)-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina (R940275)
Da «cana foona da. ptepaçlo de N4-(3s4-etileO'd«xífa»05-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pinmidinodtainina » a reação de 2-cloro-50»
323 « Λ» · » * <
Φ 0 1 * t·
000# f» * * * • 0
0 0 • Φ « 0 ** 00 ****000000000000 « 0 «10 «ί» * « 0 0 0 # 0 0 «« * 0 0» 0« «0 ’ fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina eom 3* butilcarbonilaminoanilina produziu N2-(3-/ezr-butílcarbonilaininofeniI>N4’ (3-hidroxifenii)-5-fluoro-2,4-pírimidinodiamina, LCMS; tempo dc ret.: 20,19 min,; pureza: 91 %; MS (m/e): 396 (ΜΗ*); IH NMR (DMSO-d6): δ 9,42 (IH, s), 9,28 (IH, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (III, s), 8,17 (IH, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (IH, < 7,55 (IH, < 3= ís9 e 2,1 7,51 (IH, dd, J= 7,« e 1,5 Hz), 7,267,13 (4H, m), 6,57 (IH, dd, J= 7,5 e 1,5 Hz), 1,30 (9H, s).
6.3.420N'4-(3,3-DÍhidroisobem£ofuranil-1 -ono-6-il)-5-fluoroN2-(2-metoxiearbonilbenzofur-5-ii)-2,4-pirimidinodiamina R940294
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxífeniI>
5-fluoro-N2-(3-hiroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina » l-eloro-lW-CSJd!hidiOÍsobenzofuraniI-l-ono-6-íl)-5-fluoro-4-pirimidinüamina e 2metoxiearbonil-5-amÍnobenzofurano reagiram para produzir N4- (3,3díhidroísobcnzofumtuM'Ono-6-il>5-íluüro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-515 í1)-2,4-pirímidinodtamína, LCMS: icnipo de ret.; 21,34 mín.; pureza: 97 %; MS (m/e): 434 (Μ*); IH NMR (DMSO-dó): δ 9,90 (IH, s), 9,61 (1H, s), 8,4%12 («»na), 2,35-7,0 («L << 5»5O (2H, < 3>8 (3B, <
6.3.421N2-f3’Etoxicarbontlmelilenooxiftínil]-N4-(3,3dihidroísobenzofttranil-l-ono-6-il)-5-íIuoro·2,4-pirimidinodiannna R940285
Da mesma fonna da preparação de N4-(3,4-eiilenodioxifenil)5’fluoro-N2'(3’hiroxífcnil)-2.4-ptrímidinodjatntna , 2-eloro-N4-(3,3dihiàoisobenzofuranild -onO6-il}-5-fluüro-4«pinmidinoanuna e 3aminofetwxtiieetato de etil reagiram pr» pedazlr M2-petoxicarbonilmetilenooxifenil)-N4-(3.3-ditiidrüisobcnzofuraniM-ono-6-iI)-525 fluoro-2,4-pirimidinodiamitia. LCMS: tempo de ret.: 20,55 min.; pureza: 76 %; MS (m/e): 438 (M). 440 <MII‘); IH NMR (DMSO-dó): õ 9,70 (IH, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (IH, m), 8,05 (IH, s), 7,63 (IH, d, > 8,1 Ilz), 7,30 (1< < 7,22 (IH, < 7,08 (IH, t» <1 Hz), 6^3 (IH, < jte 8,1 5,37 (111, s), 5,37 (211, s). 4,60 (2H, s), 4,13 (?.H, q. J- 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J= 7,2
Figure BRPI0307355B1_D0254
Figure BRPI0307355B1_D0255
324
Figure BRPI0307355B1_D0256
Hz).
* 6.3,422N2-(3,5-Dimetoxifenjl>N4-(3’ etoxicarbonilmerilenooxifenii)-5-fluoro-2,4-pírimidinodiamina (R926804)
Da mesma forma da preparação de N4-(3í4-ctiIenodioxifeníl)5 5-fIuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reaçSo de 2-don>-N4(3-etoxicarbonilinetilenooxífeniI)-5-fluoro-4-pirinitdinoamina ema 3,5dSjmetaaaBilina produz·:
etoxÍcarbondmetilenooxitenil)'5-íliíoro~2,4-pirimidínodiainina, LCMS:
tempo de ret,: 24,12 min,; pureza: 86%; MS (m-'e): 443 (MtT),
Q 10 6,3.423N4-(3,4-Ewlenodioxifenii)-5-fluoro-N2-(3trifluoromctilfenil)]-234-pirintidínodiantina(R926805)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeni])5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfeníl)-2,4-piritniílínodiamina , a reação dc 2-cloro-N4 (3,4-etÍlenodioxífenii)-5-íluorü-4-pirimidinoaniÍna com 3. 15 trifluorometílanílina produziu N4-(3,4-eti!enodioxifenil)-5-{luoro-N2-(3tritluorometi!fen3l)-2,4-pjrimÍdmodiamina. LCMS: tempo de ret: 25,88 min.;
ptreza: MS (nefc): 40? (MH*).
6.3.424N2-(2-Etoxiearbonihndol-7-il)-N4-(3)4
Figure BRPI0307355B1_D0257
Figure BRPI0307355B1_D0258
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiIenodioxifeni1)5~ftuoro-N2-(3’hídrox!fenil)-2,4-pirimídinodiamtna , a reação de 2-cloro-N4(3,4-etÍlenodi(>xífcnií>5-fluoro-4-ptrinudínoainina 2-eftwicarb«a-7ananoíndol produziu Ν2-(2-εΐοχίθ3ΐΒοηίΗη<1οΙ-7-ΐΙ)-Ν4-(3,4etilcnodioxífenil)-5-fluoro-2,4-piridinodíamina. LCMS: tempo de ret.: 24,lí min.; pureza: 88%, MS (m/e); 450 (MH*),
6.3.425N4-[4-(4,5-Dicloro-1 H-i midazol-1 -il )fenÍl]-5-fluoroN2-(3-etoxiearbonilmeüíenooxifemI)-2,4-pirimídinodiamina (R926809)
D» tneaoa feoma ia fwepiiaçlo de M4-(3»4-etíleaod»xifcnil>
5-fíuora-N2-(3-hidraxifenil)-24-pirimidinodiamma , a reação de N-4-[4-{4,5♦*
325 * · *£· i”. **** ** **»#***·»#»♦*«*>
• * · £ £ -*£ 2 * *» · *·. » ί ί ·»· ϊ ,· ’,*··,*·*.
• # β -« 4)! ♦ # » * φ > « - · ή ♦ *« < «* »4 φ 44 «#***· ’ dicloro-lH-imidazol-l-Íl)fenil]-2-cloro-5-fluciro^l-pÍrimidinoamina com etil• 3-aminofenoxiaeetalo produziu N4-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l-ilfenil)}-5• íluoro-N2-(3-etooücarbonilmetiIcnooxifcnil)-2,4-pirimidinodiamÍna. LCMS: tempo de ret: 25,22 min, pureza: 77%; MS (m/c): 519 (MH4).
6.3.42ÓN4-(3,4-EtiIenodiüxífeníl)-5-fIuoro-N2-[3-(l ,3-oxazol5-il)feml]-2t4-pírimidmodi amina (R926813)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeml}5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 2-cloro-N4(3,4-ctilenndioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-(1,3-o«azol-510 il)anílina produziu N4-(3,4-etilenodioxifeniI)-5-fliioro-N2-[3-(l,3-oxaz0l-5~ il)fcnÍI]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 20,25 min.; pureza: 81% MS (m/e): 406 (MH).
6,3,427N2-(2-Eíoxiearbonilíndol-7-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxi fenil )-2,4-piridinodiamina (R926814)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifenil)5~fluoro~N2-(3-hidroxifentl)-2(4-pirimtdínodÍainina . a reação de 2-cforo-5íluoro-N4-(3-hidroxifonil)-4-piritnidinoamina com 2-etoxiearbonil-7aaninoindol produziu N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro N4-(3hidroxifenil)’2,4-piridirtodiamina. LCMS: tempo dc ret.: 25,94 min,; pureza:
91%,
6,3.428N2-(3-Aminüfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2í4-pirimidtnodiamina (R95O2O7)
N4'(3.4-Etilenodioxiíenil)-2-elorü-5-nuorü-4-piriniidinoamina (50 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (1 ml), foi acrescentado 325 aminoanilina (163 mg, 1,2 mmol) e a mistura foi refluída por 4 dias (banho de óleo a 70nC), A mistura foi resfriada até 22C, concentrada para secar sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHC1,5 Acetona, 9:1) para produzir N2-(3-aininofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5íluoro-2,4-piritnidinodiamína, lH NMR (CDjOD): ô 7,66 (d, IH, J- 3,6 Hz),
326
7,18 (d, IH, ft 2,1 Hz), 7,09 (t, IH, ft 2,1 Hz), 6,80-6,90, (m, IH), 6,69 (d, 3^9
IH, ft 8,1 Hz), 6,57 (m, IH), 6,20 (m, IH), 6,60 (m, IH), 4,10 (m, 4H);
LCMS pureza: 90,7%; MS (nfe): 354,13 (Nf, 100).
6,3.429N4-(3,4-Etilcnodioxilenil)-N2-(35 etoxiearbonilmtítilcnoammofcntl)-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodÍanuna(R950186)
Da mesma fbnna da preparação de N2-(3-aminofenil)-N4(3,4-eti]modioxjfenil)’5-íluoro-2,4-pirimidtnodiamina , N4-(3,4etilenodioxifcnil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirímidinoamina e 3etoxicarbonílmetilenoamínofenilanilina reagiram para preparar N4-(3,410 etilenodioxifenil)-N2-(3-ctoxicarbonilmeti1enoaminofenil)-5’fluoro-2,4pirímidinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 23,29 mio.; pureza: 95,7%; MS (rrve): 440,41 (Μ1Γ).
6.3.430N4-(3}5-Dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3etoxÍcarbonÍlmetitcnooxifenií)-5-fluoro-2,4-pjrímidinodiamina(R950185)
Da mesma forma da preparação de N2-(3-aminofenil)-N4(3.4-etÍlenudioxifeníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina » :2*cloro-N4-P.5díeJoroftni4tediw.í>5-fl«ow-4^nadi»anMa» e 3'eni.»ofctwd»ceta(to de etil reagiram para preparar N4-(3,5-dieloro-4-hidroxifcnil)-N2-(3etoxicarbonilmeíilenooxifeníl.»-5-fluoro-2,4-píriniidinodiamÍna. LCMS;
tempo de ret,: 22,51 min.: pureza: 96,1%; MS (m/c): 466,88 (MH+).
6.3.43IN4-(3-z\mínofenil)-5-fluoro-N2-(2metoxtcarbonilben2ofunmü-5-íI)-2,4-pirimídinodiamina (R950162)
Uma mistura dc N4-(3-amínotcnil)-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinoamina (10 «g» 0,06 nunrf) e 2-rnctoxiearboníl-525 aminobenzofurano (36 mg, 0,18 mmol) cm MeOH seco (0,5 ml) foi refluída por 2 dias (banho de óleo a 100°C). A mistura foi resfriada até 22C» concentrada para secar sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia de coluna em gel de sílica (CUCfçAcetona, 9:1) para produzir N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4»« *
327 ««»>«. «·» « «« * « i»4 # • # · « * * *** ·»· * · · ♦ * » *· ♦* « * *· 3« «* ' pirimidinodiamina, lH NMR (DMSO-dó): δ 8,24 (s, IH), 7,96 (dd, IH, >
I, 7, 3,5 Hz), 7,40-7,59 (m, 3Π), 6,93-6,99 (m, 2ΪΙ), 6,84 (d, iH, J- 8,2 Hz),
6,35 (m, 1)1), 3,84 (s, 3H); LCMS pureza: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M\
70),
6 ,3.432N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil )-2,4pirimidinodiamina (R950163)
Da mesma fonrta da preparação de N4-(3-aminofenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il>-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina , N4-(3-aminofentl)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamína e
3-hidroxíanílina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pírimidinodiamina. fH NMR (DMSO-dó): ô 7,94 (d, IH, J~ 4,1 Hz), 7,20 (tn, 2H), 6,89-7,00 (m. 4H), 6,30 (m, 211); LCMS: tempo de reti:
II, 92 min.; pureza: 95,0%; MS (nve): 312,09
6.3,433N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-isopropoxifeni1)15 2,4~pjrimidinodiamina (R950164)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofenil)-5íluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il,-5-fluoro-2,4pirimidinodíamina , N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fíuoro-4-pirimidinoamina e
3- ísopropoxianiHna reagiram para preparar M-í3-aminofenjl)-5-fluoro-N220 (3-ísopropoxjfenil)-2,4-pirimidínodiamina. LCMS: tempo dc reti; í 7,52 min.;
pureza: 98,9%; MS (mfo): 354,13 (ΜΙΓ).
6.3.434N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(4-isopropoxiienil)2,4-pirimidinodiamina (R950165)
D» «tesa· íem» da preparação de N4-(3-aminofenil)~525 fluoro-N2-(2-nietoxicarhonilbenzofurano-5-íl)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina , N4-(3-aniínofeiiü)-2-cloro-5-fluoto-4-pirimidinoamina e
4- isopropoxianilina reagiram pata preparar N4-(3-annnofeniI)-5-fluoro-N2(4-ísopropoxifenit)-2,4-pírnnidinodiamina. ’H NMR (DMSO-Dó MeOD, 300 MHz): õ 7,90 (d, IH, J- 4,1 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,03 (t, IH, 3~ 1,7 Hz). 6,60328 ♦ ’Μι nr» *
6,95 (m, 5H), 6,29 (tn, IH), 4,43 (septett, IH, L= 6,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J= 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret,: 17,11 min.; pureza: 88,4%; MS (m/e): 354,09
Figure BRPI0307355B1_D0259
Figure BRPI0307355B1_D0260
Da mesma forma da preparação de N4-(3-amínofenil)-5' fluorO'N2-(2-metoxicarbonilbenzoflirano-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina, 2’Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxitenil)-4-piriinidinoamina e 3-furilmetílamma reagiram para preparar N2-(3-furi1metílcno)-5-íluoro-N410 (3-hidroxifcnil)-2,4-piriniidtnodiamma. LCMS: tempo de ret: 16,03 min,; pureza: 93,5%; MS (m/e): 301»10
6.3,4365-Fluoro-N'4-(3-hidrüXÍfcniI)-N2-(4»etMÍfenio«Ktí^ (MSQO1)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-aminofenii)-515 fluoiO-N2-(2-metoxiearbonilbenzoíiirano-5-tl)-5-fluuro-2,4pirtmidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)’4-piriinidjnoatnin«a e 2-(4-mctoxifcnil)eíibmina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3h!droxifenil}-N2-(4-mctoxitèniloxieiilenuaminu)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18,88 mi».; pureza: 97,6%; .MS (m/e): 371.09 (Mlí).
Figure BRPI0307355B1_D0261
2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminoaní!tr)a reagiram para preparar N4-(3-aminofeniI)’N2-l[N3-[N4-(3-aminofcnil)J-5-fluoro“2,4piriinidittodíamitia laminofenil]-5-fluoro-2,4’pirimidinodiamína, LCMS: tempo de ret.: 13,10 min,; pureza: 96,4%; MS (nVe): 513,01 (MH*),
63.438N4-(3,4-Etilcnodíoxifenil)-5-fiuuro-N2-[3(hidroxietilenoamino)feniH’2,4’pirimidinodiamina (R950208)
Figure BRPI0307355B1_D0262
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Figure BRPI0307355B1_D0263
3® *«*
S í ·*· » « .
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* * , •M » n *« pirimidinodiamina c 2-bromoetanoI reagiram em conjunto para produzir N4(3,4-ctilcnQ&oxifeníl)-N2-[3-(hidroxietilamino)feniI]-5-fluoro-2,4pirimidínodíamina. LCMS: tempo de ret.: 15,44 min.; pureza: 98,6%; MS (m/e): 398,05 (Mlf).
6.3.439N2-[3-Bis(hidroxietil)armnofenil]-N4-(3.410 etiIenodioxifcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950209)
N2-(3-Aminofcnil)-N4-(3t4-etilcnodioxifcnil)-5-iluoro-2(4pirimidinodiamina e 2-bromoetanol reagiram em conjunto para produzir N2[3-bis{hidroxietil)amínofenil]-N4-(3,4-etiIenodioxifenil)-5-fluoro-2,4~ pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 15,64 min.; pureza; 97,8%; MS (m/e); 442,06 (MH),
6,3.4406-Ltoxicarboni1-N4-(etoxicarbonilmetiI)-N2-(4etoxicarbonílmetilenooxifcnil)-5-nitro-2,4-pirimidinodiamina(R925858)
De forma semelhante à preparação de 114-(3^4enleno(lioxifenil)-5-t1uoro-N2-[3-hidroxifen!l)-2,4-pirimidÍnodÍamina , N-(2eloro-6-etoxicarboml-5’nitro-4piriinídinil)glicina etil éster e 4aminofenoxiacetato de etil reagiram para produzir 6-etoxiearboni1-N4(etoxicarbonilnietil)-N2-(4-etoxicarbonilmetilenooxifenil)-5-nitro-2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (CDCb); 6 9,00 (bs. IH), 7,49 (bs, IH), 7,41 (d, 2H. J- 9,0 Hz). 6.89 (d, 2H, J- 9,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,46 (q. 2H, B 7,2 fiz), 4,31-4,19 (m, 6Π). 1,40 (t, 3H. J- 7,2 Hz), 1,33-1,25 (m. 6H); LCMS; tempo de ret,: 30,00 min.; pureza: 98 %; MS (me); 492 (MB).
6.3.441 N4-Benziloxi-5-etoxicarboníl-N2-(3,4etÍlenodiüxifeni!L2.4-pirimidinudiamina(R925837)
De forma semelhante à preparação de N4»<3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , N4benziloxi-2-ctoro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinoanima e 1,4-benzodioxano-6amina reagiram para produzir N4-benziloxi-5-etuxiearboniI-N2-(3,4etilenodioxiFenil)-2t4-pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-dõ): ô 8,55 (s,
330 ., , ... „ ,, „ ·*» : · ί ί ·,· ϊ ,* ·*»··»···, s ί „**..··.,* ’ ΙΗ), 7,49-7,44 (m, 3Η), 7,39-7,34 (m, 4Η), 7,30-7,22 (m, IH), 6,67 (d, 111, > * • 8,4 Hz), 4,98 (s. 2H), 4,23-4,17 (ra, 6H), 1,26 (t, 311, J- 7,2 Hz); LCMS:
• tempo de ret; 26,14 min.; pureza: 95%; MS (me): 423 (MiL).
6.3,442N4-Benziloxi-5-etoxicarbonil-N2-(3-hidroxifenil)-2,45 pirimidinodiamina (R925 824)
De forma semelhante i jwçasçl© A N4-P;,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodjamina , N4benziloxi-2-cloro-5-etoxicarboni]-4-pirimidmoamina e 3-htdroxianilina reagiram je» prodezir W4-temítae-5-€toxírartaBl-M243-hiâwdfeoil)-2 J10 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 24,28 min.; pureza: 88 %; MS (m/e): 381 (ΜϊΓ).
6J.443N2,N4-Bís(4-(aminocarbonilmeiilenooxi)fenil]-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina(R945025)
Uma mistura de 4-nitrofenol (7,65 g» 55 mmol), 215 bromoaeetameto (6,90 g. 50 mmol) e K2CO3 (13,8 g» 0,1 mol) em acetona (50 mL) foi mexida a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reagente foi diluída em água e acetona, e foi removida sob pressão reduzida» O precipitado amarelo-claro formado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir l-aminocarbonilmetilenooxi-4-nitrobenzeno (8,28 g,
84%).
A 'bídrogeiçlo de l-aeBteaAertlniettlenoaxi-4nítrobenzeno (3 g, 15 mmol) em metanol (50 mL) catalisada por 10% de Pd-C (50® «g) e N»2SO4 (50® ng) a 50 psi por 2 horas prodezfa 4|anünocarbonilmetilertooxi)anilina (2.59 g, quant.).
4-(Aminocarbonilmelilenooxi)anilÍna (500 mg, 3 mmol) c 2,4dieloro-5-fluoropirimidina (200 mg» 1,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL) e água (1 mL) e foram mexidos a 70°C por 24 horas. A seguir, metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi acidificada com l N HCl (80 mL). O precipitado branco formado foi • 10
331
Figure BRPI0307355B1_D0264
coletado >ot filtração para poàazir N2,N4-bis[4- 7? 3^ (aminocarbomlmetilenooxiJfenilJ-S-fluoro-ZA-pirimidincdiamina (370 mg,
72%). IH NMR (acetona-í/6); δ 4,46 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,81 (br, NH, 2H),
OI S > O Hz» .21!)» (d, > W 2ift 7,20 fc 2H» Mft 7fi3 («,
J= 9,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J=3,6 Hz, IH), 8,27 (br, IH»
MH), 8,44 (br, IH, NH); LCMS; tempo dc ret.: 13,91 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 427,02 (MH*)·
6.3.444N2,N4-Bis[4-(cianometi1enooxi)fenil]-5-fluoro-2,4pirimidmodianiína (R945032)
A «a®. solução de N2,N4-fcís(4(aminoearbonilmctilcnooxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidmodiamina (200 mg,
0,47 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados anidrcto trifluoroacctíco (0,33 mL, 2,35 mmol) e piridina (0,38 mL» 4,7 mmol) a temperatura ambiente e a mistura foi mexida também a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída em acetato de etil (80 mL) e 1 N HCl (80 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 N HCl (2 x 60 mL). água (2 x 60 mL) e salmoura (60 mL). A camada de acetato de etil foi secada c evaporada, O resíduo foi rccristalizado do acetato de etil e hexanos para produzir N2,N4-bís[4{danometikmüoxi)fcntl]-5-fluorü2,4ptrimidinodiamÍna (159 mg, 87%) como um sólido branco. IH NMR (aeetona-f/6); δ 5,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H),
7,08 (d, > 9,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J- 9,0 Hz, 2H), 7.63 (d. > 9,0 Hz. 2H), 7,77 « J- 9,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J- 4.8 Hz» IH), 9.55 (br, lí I. NH), 11,00 (br, IH,
NH); LCMS; 21,47 min.; 96,11%; MS (m/e): 391,20 (MH+).
O.44«2,M-R«^ il)rnetiIcnooxiftítiílJ-5-fluoro-2>4-piriniidinodiamina (R945033)
A uma solução de N2,N4-bis[4-(cianometilenooxi)fenil]-5fluoro-2,4-pirimidÍnodiamína (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados NH4C1 (136 mg, 2,54 mmol), azeto de sódio (100 mg» 1,54 mmol) c uma gola de ácido acético» e a mistura foi mexida a 70°C durante a .25
332 ·**
Figure BRPI0307355B1_D0265
» · * »»« ** ** · * ♦♦ * * *« *· * * # »#< C ««« * · “ ♦ # φ φ >
*,*·**· * * ** * * * «» «« «< « ## noite. Ela foi então titulada com acetato de etil (80 mL) para produzir uma precipitação. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com 1 N HCl e água para produzir N2,N4-bis[4-(lH-1,2,3,4-tetrazol-5-iI)met)lenooxifcnil]-5fluorO'2,4-pirimidinodiamina (66 mg, 54%) como um sólido branco. IH
Figure BRPI0307355B1_D0266
NMR (CD3OD): ó 5,31 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,93 (d, J- 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, 3= 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J- 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 4,2 Hz, III); LCMS: 16,54 min.; pureza; 88,34%; MS (m/e): 477,02 (MH+).
6.3.446N2JN4-Bts(4-metoxicarbonilfcnil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R945034)
Uma mistura de ácido 4-Aminobenzóico (410 mg, 3 mmol) e
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) em metanol (10 mL) e água (1 mL) foi mexida a I00°C por 24 horas para produzir N2,N4-bis(4carboxifenil)'5-fluoro’2,4-pirimidinodiamina após a remoção do metanol. Esse resíduo foi redissolvido cm DMF {10 mL) e a de foi adicionado carbonato de potássio (1,65 g, 12 mmol) e iodometano (0,37 mL, 6 mmol), mexido a temperatura ambiente durante a noite c diluído em I N HCl (80 mL) e acetato de etil (80 mL). A camada de acetato dc etil foi lavada com INI HCl (60 mL) c água (60 mL). A camada orgânica foi separada, secada, evaporada e o resíduo resultante foi recristalizado do acetato de etiVhexanos para produzir N2,N4-bis(4-metoxicarbontlícnil)-5-nuoro-2.4-pirimidinodiamina (350 mg, 63%). IH NMR (acetona-í/6): δ 3,85 h, 3H), 3,88 (s, 311), 7,88-7,97 (m, 411), 7,98-8,05 (m, 4H), 8,18 (d, J- 3,0 Hz, IH), 9,00 (br, IH, NH), 9,04 (br, IH, NH); LCMS; tempo de ret.: 27.07 min.; pureza: 95,54%; MS (m/e): 397,04 (ΜΕΓ),
6.3.447N2,N4-Bis(3-nietüxiearbünilfcnií)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R945035)
De fenna análoga i preparação de M2jN4-bis(4metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiarnÍna » a «açio die ácido 3aminobenzóíco (410 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimiditia (100 mg,
333 *** »* »*«* ·» » * * g * φ • * * * * * * * * * # « · ·* « »« «» ΐ » *»· *«· «· «· f.
Figure BRPI0307355B1_D0267
0,6 lamol) produziu N2.N4’bis(3-metoxicarbonilfeniI)-5-fluoro-2,4- 70• pirimidinodiamina (ISO mg, 76%) como um sólido branco. 1 ϊ Ϊ
- (acetona-áó); δ 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,37 (t, te 8,1 Hz, IH), 7,47 (t, te
8,1 Hz» 111), 7,60 (d, te 7,8 Hz» IH), 7,75 (d, te 7,5 Hz, IH), 8,02 (d, te 6,3
Hz, 1M 8,10 < te 3,ô 1¾ 1W, Λ > M Hz, 11¾ 8,36 « te 11,4 Hz,
2H), 8,74 (br, 1Π, NH), 8,82 (br, IH» NH); LCMS; tempo de ret.; 22,77 min.; pureza: 91,04%; MS (m e): 397,00 (MH*).
6.3.448N2,N4-Bts(3-carboxifcnü)-5-fluoro-2,4pirimidinediaHuaa (1945036)
A uma soluçlo de N2,N4-bis(3-inetoxicarbonilfenil)~5-fluoro2,4-pirimidinodiamina (100 mg, 0,25 mmol) e NaOH (140 mg, 3,5 mmol) em
THteftO (5 mL cada) Bi mexida a íeepetw» ambiente doente a noite. A mistura reagente foi diluída em água (60 mL.) e acetato de etil (60 mL). A camada aquosa foi separada, acidificada com uma solução dc IN HC1 para atingir um ΡΠ de 3. O precipitado formado foi coletado por filtração e recristalizado de metanol para produzir N2.N4-bis(3-cafooxifenil)-5-fluon>
2.4- pirimidinodiamina (54 mg, 58%) como um sólido branco. Ui NMR (CD3OD): 5 7,31 (t, te 8,1 Hz, IH), 7,42 (t, te 8,1 Hz. IH), 7,61 (dm, te 7,8
Hz, IH), 7,76 (dm, te 8.4 Hz, IH), 7,89 (dm, te 7,2 Hz, IH), 7.98 (d. te 3,6
Hz, IH), 8,01 (m, IH), 8.20 (w, IH), 8,3? (m. 111); LCMS: tempo de ret.;
15,77 min,; pureza: 98,84%; MS (m e): 369,03 (Mlf),
6.3.449N2,N4-Bis(4-carboxiícnil)-5-íluoro~2,4pirimidínodíamína (R945037)
De forma análoga à preparação dc N2,N4-bís(3-carboxifcnil)25 5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina , N2,N4-bís(4-roetoxicarboniífenil)-5-fluoro2.4- ptrimidinodiamina (100 mg. 0,25 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) produziram N2JN4-bis(4-carbüxÍfenil)-5-fluoro-2»4-piriniidinodiamina (55 mg» 59%) como um sólido branco. IH NMR (ÇD3OD). Ô 7,77 (d, J- 8,7 Hz,
2U), 7,92 (d, te 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, te 8,4 Hz» 2H), 8,02 (d, te 8,7 Hz, 2H),
334 »* ♦*» β# « »«« «« ♦ * » · Λ » ♦ '* * · Ϊ * ♦ · Λ » * « ♦ · ♦ Λ * β « •β* ·* Λ· ί.
* ·* · »tt * « * »* » • * ♦ · # « » « <«:
Figure BRPI0307355B1_D0268
VS
8,07 (d, J= 3,6 IIz, IH); LCMS: tempo de ret: 16,34 min.; pureza: 100%; MS * (mAt 361,87 (MH*).
- â.3.450N2>N4-Bis(3’isopropilatninocarboniloxifeni1)-5-fluoro2,4-pirimidinodiamína (R926412)
A reação de 1 equivalente de N2,N4«bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina com 3 equivalentes de isocianato isopropil na presença de piridina em CHA a temperatura ambiente por 24 horas» seguida pelo desenvolvimento de extração usando CHjCb produziu a N2,N4-bis(3isopropi1aminocarboniioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinadiamÍna desejada. ’ll
Ϊ0 NMR. (CDClj + CBjOB): « 7,12 < 1B», J= 3,6 Hz), 7,66 (b< 11¾ 7,48 (M, IH). 7,15-7.02 (m, 2H), 6,76-6,76 (m, 2H), 6,56 (bd, IH, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd. IH, J= l,8e S,4 Hz). 4,70 fm» 2H), 1,05 (d, 12H, J= 6,3 Hz); iSF NMR (CDClj CD3OD): - 47206; LCMS; tempo de ret.. 15,40 min.; pureza: 90%,
63.451 N25N4-Bis[4-(etilamm(x:arbonilamjno)fenill-5-fluoro15 2,4-pirimidinodiamina (R945040) üa» nmstn» Λ l^-díamíeobenzseno <4 g, 37 nanol), isocianato de etil (l mL, 12,6 mmol) e carbonato de potássio (8,72 g» 63 mmol) em THF (20 mL) foi mexida a temperatura ambiente durante a noite» A mistura reagente foi separada em soluções de IN HCI (80 mL) c acetato de etil (80 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (4 x 80 iwL), As cantadas orgânicas combinadas foram secas, evaporadas, recristaiizadas dc MeOH7CH2C!2/hexanos para produzir 4-(etilaminocarbonilamino)anilina (1,4 g, 62%) ©ee» «» selMo bege.
De forma análoga à preparação dc N2J44-bis(3-hidroxifenil)25 5-tluorO’2,4-pirimidinodiamina » 4-(etilaniinocarbonilainino)anilina (537 mg» 3 mmol) e 2,4-didoro-5-fluoropiriniidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bís[4-(etilaminocarbonílamino)fenill-5-fluoro-2,4-pirimidiiuxiÍamiiia (180 mg, 66%) como mn sólido branco, lll NMR (CD3OD): δ 1,16 (t, > 7.2 Hz, 6IÍ), 3,24 (q, J- 7,2 Hz, 4H|» 7,29 (d, > 9.0 Hz, 21Ϊ), 7,40 (t, > 9,0 ilz,
737
335 *£*-**. ***» »* ·**· #*** ·«** v«»4 * * * * * * ♦ * * · * 1 * *»* ί 1* * ·* *** .:.* *’ *** * * _** ** ’
4Η), 7,55 (d, ft 9,0 Hz, 2Η)} 7,87 (s, 1 Η, NH), 7,89 (s, IH, NH); LCMS: tempo de ret: 16,93 min.; pureza; 93,43%: MS (m/e): 453,03 (MH’).
6,3,452N2,N4-Bis[3-(etilaminocarbonüaniino)fenil]-5-fluoro2,4-pirimidinodiamina (R945045)
De fama análoga â prepataç®» de N2»N4-fc4s(4(etílaminocarbonilamino)fentl]’5-fluora-2,4-pirimidinodiamina , a reação de
1.3- dianiinobcnzeno (2 g, 18,5 mmol), isocianato de etil (0,5 mL, 6,3 mmol) e eeboaate de jjotíssio «36 g» 31,5 janaol) produzi». 3>lfianÉBO€«rtM«^ (94® mg» 83%), À «açl© Λ 3(etilaminocarbonilamino)aniHna (537 mg, 3 oimoí) e 2,4-díoloto-Sfluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis[3(etilaminocarboniiamino)feni!]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (180 mg, 66%) como um sólido branco, IH NMR (CD3OD): Ô 1,14 (t, ft 6,9 Hz, 3H), 1,15 tt, ft 7,5 Hz, 3H), 3,21 (q, ft 7,2 Hz, 2H), 3.22 (q, ft 7.5 Hz, 211), 7,06 (ddd, ft 0,9, 2,1, 7,8 Hz, IH), 7,10-7,28 (m. Sift 7,53 (t,ft 2,1 Hz, IH), 7,80 (m, IH), 7,92 (d, ft 5,7 Hz, IH); LCMS; tempo de ret: 17,17 min.; pureza: 89,63%; MS (m/e): 453,38 (ΜΙΓ).
6.3.453N2,N4-Bís(4-hidroxi-3-metoxícarbonÍltenil)-5-fluoro
2.4- p tri midinodiam i na (R945043)
Uma solução de N2.N4-bis<3-carbt)xi-4-hidroxifenÍÍ)-5-fluoro2.4- pirimidinodiamina (70 mg, 0,17 mmol) e cloreto de ttonil (0,04 mL, 0,55 mmol) em MeOH (10 mL) foi refluída durante a noite. O metanol foi removido no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL) e uma solução de hidrocarbonato de sódio (60 mL). A camada de EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 (60 mL) e água (60 rol.). A camada orgânica foi secada, evaporada e cristalizada de MeOH. Et2O para produzir N2,N4-bís(4hidroxi-3-metoxkarbontlfenil)-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina (58 mg, 77%), IH NMR. (DMSO-dó): δ 3,69 (s, 3H), 3,71 (s. 311), <81 (d, ft 9,3 Hz, IH), 6,92 (d, ft 9,0 Hz, IH), 7,64 (dd, ft 2,7, 9,0 Hz, 111), 7,84 (dd, ft 2,1 e 8,4
33« ···. ·ί·.··.·*»·.·»»»«·»Oi «Λ :·’* :: h. ... .. « „ , ·..··„· ·,,· ‘ Hz, 1 Η), 8,03-8,07 (m, 3 Η), 9,14 (s. 1 Η» ΝΗ), 9,34 (s, 1 Η, ΝΗ), ) 0,16 (s, 1
- Η, ΟΗ), 10,29 (s. IH, OH); 19F NMR (282 MHz» DMSO-dó): δ - 165,60;
- LCMS: tempo de ret,: 22,24 em,; pwa* MMWt; MS (mfe): 428,9® (MB*),
6.3.454N2,N4-Bis[4-(2-metil-143,4-tetrazol-55 il)mefilenooxifeníi]-5-fluoro-2,4-pírimidincxltamina (R945G46) il)metilenooxifenil],[4-(2-metiM,2,3,4-tetrazol-5-iI)inetiIenooxifenil]-2,4piritnidinodíumina (R945047)
N2,N4-Bis[4-(1-metil-1,2,3,4-tetrazoI-5-il)mtít)JenooxífeniI]10 5-íluoro-2,4-pirimidfnodiamina (R945048)
Os coaipeslos N2,N4-bis(4-(lH-1,2,3.4-teírazoL5il)meti]enooxifcnill-5-fluoro-2T4-pÍrimidinodiamina (30 mg, 0,063 mmol), iodometano (0,024 mL, 0,38 mmol) e K2CO3 (88 mg, 0.64 mmol) ei» DMF (5 mL) foram mexidos a temperatura ambiente durante a noite. Eles foram então diluídos com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi iavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). Após a separação, a camada de acetato & «dl fcí secada, ewjwwía. e purificada por cromatografia de coluna flash (EtOAe/hexanos - 2/1, 1/1, EtOAc) para produzir uma mistura dos seguintes compostos: N2,N4-bis[4-(2-metil-l ,2,3,420 tetrazol-5-il)mcti!cnooxifenilj-5-fluoro-2,4-piriniidinodiamina R945046 (6 mg, 19%)f ÍH NMR (CDCB): 6 4,37 (s, 3H), 4.38 (s, 3H|, 5.33 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,65 (d, J- 3,0 Hz» IH). 6,76 fs, IH), 6,98 fd» J- 9,0 Hz» 2H), 7,04 (d» J- 9,3 1U 2H), 7,42 (d, J- 9,0 Hz. 2H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz. 2H), 7,90 (br, IH); I9F NMR (282 MHz, CDCB): Õ - 16SJ2; LCMS: tempo dc ret: 20,44 min.; pureza; 94,92%; MS (mA); 505,02 (Mlf); 5-rtuoro-N2.N4-[4-(1-nietil1,2,3»4-tetrazol-5-il)metilenooxifeniI f,(4-(2-niehM,2,3,4-tetrazol--5il)metílenooxifenílJ-2,4-piritnidinodianiina R945047 (8 mg, 25%), UH NMR (CDCB)· δ 4,18 (s, 31Ϊ), 4,20 (s, 3H), 4,36 (s, 311). 4,37 (s, 3H), 5,34 (a, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 211), 5,46 (s, 2H), 6,69 (br, 2Π), 6,80 (s, IH), 6,83 (s, %1 * * * *· **« ***»*»» *· ««««·«( ; * »* ·
337 «* *· ** ' 1H), 6,91 (d, > 9,3 Hz» 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J- 9,3 Hz» 2H),
- 7,04 (d, I- 9,® Hz, 2¾7,41 ft J= 9fi Bz, 2I< 7,44 « 1= 9»3 Ηζ, 2Βχ 7sStt
- (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, > 9,0 Hz» 2H), 7,91 (br, 2H); I9F NMR (282 MHz» CDCB): Õ - 168,39, - 168,16; LCMS; tempo de ret.: 19,42 min.;
pureza: 91,18%; MS (m/e): 504,99 (ΜίΓ), e N2,N4-bis[4-(l-metiM,2,3,4tetrazol-5-il)mctilenooxífeniI]-5-fluoro-2»4-pírimidínodianiina R945048 (6 mg» 19%), IH NMR (CD3OD + CDC13): δ 4,20 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5»50 (s, 2H), 5,55 (s, 211), 6,95 (d, J- 9,0 Hz. 2H), 7,02 (d, J~ 9,3 Hz» 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz» 211), 7,66 (d, > 9,3 Hz, 2H), 7,84 (d, > 3,6 Hz, IH); 19F NMR (282
MHz, CD3OD+CDC13): § - 163.12; LCMS: tempo de ret.; 18,32 min.; pureza: 83,41%; MS (m/e): 504,99 (MIC).
6.3.4S5N4-í4-AjnínoearbonilmetÍIenooxtfcnil)-5-f]uoro-N2(4-metox tcartx>ni!mctilcnooxifenU)-2,4-pirimidmudianiina (R945052) Da esse# fcnoa da prejaeçlo Λ 2<tao«M4-(3»415 ctilcnodiíJxifeníl)-5'fluoro-4-pirimidinoamina, 4<30 ng» 2,4 meo!) e 2,4-díele®o-5fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) produziram N4-(4aminocarbonilmetilenooxífeniI)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimjdinoamina (270 tng, 76%). Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifeníl)-5-fluoro20 2,4-pirimÍdinodiamína »a reação de 4-aminofenoxiacetato de metil (183 mg, 1 inmol) e N4-<4<nMBOíMb«íl«Ktí^leBOoefa«l)-2-clo«-5-fln£»o>4pirimidinoamina (100 iag, 0,34 πβββ!) poderio N4-(4ami nncarbonil me tí lenooxi fen it )-5 -fl uoro-N2-( 4mctoxicarbonilrnetilenooxifeníl)-2,4-pirimidinodiamÍna (120 mg» 80%). IH
NMR (acetona-ttó): 5 3,25 (s, 3H), 3,98 (s, 2H). 4,33 (s, 2H), 6,45 (d, > 8,7 Hz» íW (d, > 9,3 fc» 2H), <» (< í= V Hz, W» 7,13 < > 9,0 Ifc, 2H), 7,71 (d, J- 5,1 Hz, IH). 9,46 (br, IH» NH), 9,78 (br, IH, NH); LCMS; tempo de ret.: 16,65 min.; pureza; 100%; MS (nve): 442,01 (MIC).
6.3.456N4-(4-Cíanometilenooxifenii])5-f)uoro-N2-(4338 **« * ;
* ί »*» ♦
Figure BRPI0307355B1_D0269
Figure BRPI0307355B1_D0270
metoxicarbonilmeülenooxifenil)-2,4-pírimidinodiamina (R945053)
De fama aniloia I: pepançS© de NljW-Wefccianometilenooxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidjnodiamina , a reação de N4-(4amínocarbonilmeülenooxifeníO-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonílmetilenooxÍfcnil)-2,4-pírimidínodiamina (80 mg, 0,18 mmol), anidreto trifluoroacétieo (0,13 mL, 0,92 mmol) e píridina (0,15 mL, 1,84 mmol) produziu N4-(4-cianometilcnooxifcnil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetiIenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (52 mg. 68%) como b» s«A» fenece, IH MMB (DMSO-ií): δ 3,24 fc 3ift <26 (s, 2Ift <71 fc 2H)? 6,36 fc 3~ <3 Ifc 2|fc <59 fc fc Hz» 2H), 7,06 fc fc <0 Ifc 2H), 7,28 (d, fc 9,0 Hz. 2H), 7,58 (d, fc 3,6 Hz, IH), 8,59 (br, IH, NH), 8,85 (br, IH, NH), 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): Ô - 166,26; LCMS: tempo de mL: 21,37 inia,; purasc 100¾ fctS (aifc): <2<01 (MH*).
6,3.4S7N2,N4-Bis[3-hidroxi-4-(metoxicarboml)fenjl]-5~ fluoro-2,4-pirimidinodiairana (R945056)
Uma solução de ácido 4-amíno-2-hidroxibenzóíco (1 g, 6,5 emoJ) «a MeQH (15 mL) © árido ad®nio© eowenlxio (1 mt) iM mfieíía
Figure BRPI0307355B1_D0271
durante a noite. À testara «agente fti tsotpead» «m nea eoieçfc» ®qtw» de MaBCQB <W mL) e BtQAe (69 niL). A «meda orglníca fbt «parada, «eaia e evaporada para produzir 3-hidroxi-4-metGxicarboniJanilina.
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-htdroxifeníl)5-fiuoro-2,4-pinnudinodiamina , 3-hidroxi-4-metoxicarbamlanilina (500 mg, 3 mmol) c 2.4-d(cloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram
JSjN^-bis-fcbidroxM-fcetoxíearteeOfcBilj-iS-fleoíXJ-lfc pirimidínodiamina (105 mg. 41%). IH NMR (DMSO-dó): δ 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (dd, fc 2,4, 9,0 Hz, ΠΪ), 7,56 (dd, fc 2,1, 8,7 llz, IH), 7,63 fc fc 2,1 Hz, IH), 7,67 (d, fc 23 Hz, IH), 7,67 (d. fc 9,0 Hz, IH), 7,79 (d, fc 9,0 Hz, llí), 8,28 fc fc 3,6 Hz, IH), 9.72 (s, III, NH), 9,82 (s, IH, NH), 10,77 (s, IH, OH), 10,80 fs» III, OH): 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ 339 * * ♦ ί».
** *» **·* ·* *« ft * * **#·«»»>»* • * * # * * >« <»* « * · · ; * * * · < * ♦ *·# »« »«
161,74; LCMS: tempo de ret.: 31,47 min,; pureza: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MB*).
6.3.458N2-C4-AironocarboniImetilenooxÍfenil)-5-fluoro-N410
Figure BRPI0307355B1_D0272
(4-metoxicarboniImetiIenooxifenil)-2,4-pirimidinodianúna(R945060)
De feona análoga à preparaçio de N4-(4airunocarbonilmetilenooxÍfeníJ}-5-fluar0-N2-(4metoxicarbortilmetilenooxifenil)-2,4-pírimidinodiamina , 2-cloro-5-íluoroN4-(4-metoxíearbonílmetileoooxifcnil)-4-pírimtdinoamÍna (150 mg, 0,48 mmol) e 4-(aminocarbünilmetÍlenooxi)anilina (240 mg, 1,44 mmol) produziram N2-(4-aminocarbonilmctilenooxifenil)-5-fluoro-N4-(4metoxÍcarbonilmctiltínooxifenil)-2,4-pirimidinodiarnàna (145 mg, 68%). IH
NMM (pMSCMfi): « 3,70 (s, SH), <40< 2Hfi 4,81 (s, 6,91 < > 8,4
Hz, 2 H), 03 (tf, 8,4 Hz, fflfi 7,36 (d, > 8,4 Hz, 2H), 154 (d, 3= 8,7 Hz,
2H), 8,21 (d, J= 4,8 Hz, IH). 10,13 (br, IH, NH), 10,39 (br, 111. NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): õ - 162,26; LCMS; tempo de ret: 15,37 min,; pureza: 78,49%; MS (bA): 442;®7 (MB*).
63.459N2,N4-BÍs(3-bidroxí-4-carboxifenil)-5-tluoro-2,4pirimtdinodiamtna (R945Ü65)
Be fama anífage I jjreparaçto A N2,N4fasP-carboxifeniI)5-fluoro-2,4-pirimtdínodiamma , a reação de N2,N4-bis(3-hidroxi-4(nictoxicarbonil)fenil]-5-nuoro-2,4-pinmidmodiamina (70 mg, 0,16 mmol) e NaOH (100 mg, 2,5 mmol) produziu N2,N4-bis(3-hidroxi-4-carboxifeníi)-5tluora-2,4-pirimidino(íianíma (50 mg, 77%) como um sólido branco. IH
NMR (D»< 8 7»2l « 1,5 e 1,7 Be» IB)» W-7,52 (tn, 3H), 7,63 (d, 3= 8,7 Hz, IH), 7,72 (d, J» V W IH), «,28 « > 3,3 Hz, IH), f ,71 (s,
IH» NH), 9,79 (s, IH» NH). H,34 (br, 211); 19FNMR (282 MHz, DMSO-dó): § - 161,10; LCMS: tempo de ret.: 20,76 min.; pureza: 84,65%; MS (m/e): 400,95 (MH’).
6.3.460N2-(4-Cianomctilenooxifenil)-5-fluoro-N4-(4' mctoxicarbünilmeKIenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamtna (R945062)
- Be iwna análoga à jwçeraç-k» de K2?N44jís(4- cianometilenooxífenilJ-S-fluqro-S^-pirimidínodiamjna , N2-<4aminocarbonílmetitenooxtfeni3)’5-fluoro-N4-(45 metoxicarbomImetitenQoxifcnil>2,4-pirimtdmodiamina (100 mg, 0,23 mmol), anidreto trlíluoroacético (0,16 mL. 1,13 mmol) e piridína (0,18 mL, 2,21 MBiol) pradtagfgB X2-{4-cianometilenooafcníl)-5-fluoro-N4-(4metoxicarbonílTnetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodíamina (66 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (acetona-í/6): δ 3,75 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,89 (s,
211), 6,88 (d, ft 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, ft 9.3 Hz, 21Ϊ), 7,48 (d, ft 9,0 Hz, 2H),
7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, ft 4,2 Hz, 1H), 9,17 {br, IH, NH), 10,59 {br, IH, NH); 191' NMR (282 MHz, acetona-í/6); Ô - 164,65; LCMS; tempo de rct.; 20,69 min., pureza: 94,35%; MS (m/e): 424,02 (MH*). ..............................6.3.461N2,N4-BÍs(3'incioxi-4-metoxicarbont!fenÍ!)-5-nuoro15 2,4’pinedlnodíataÍM^ (1945165)
Be fonua análoga à preparação de N2.N4-bís[4-(2-meti]1,2,3,4-tetrazol-5-!Í)melilenooxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiaminu , ácido í-ajeíoxi^-Biírobenzôico (1 g, 5 mmol), carbonato de potássio <1,4 g» 10 mmol) e iodomeiano (0,47 mL. 7,5 mmol) produziram 2-naetoxi-420 nitrobenzoato de metil (820 mg, 77%) como um sólido branco.
A hidrogenação de 2-metoxi-4-nitrobcnzoato de metil (700 mg, 3,3 mmol) em metanol (10 mL) catalisada por 5% IM-C (100 mg) β Na2SO4 (IO eg) a 50 psi por I lioe pradtów. 4-a»eo-2-Bietoebetaoeto de metil (600 mg, quant.) como ura sólido branco.
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(34iidroxifenil)5-fluoro-2,4-pírimidinodiamina » 4-amino-2-mctoxibetizoato de metil (542 mg, 3 mmol) e 2,4-didoro-5-fiuoropjrimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,>í4-bís(3-Bíeteí-4-iwtwiarlM»ílftefl>S-flBtn»^A“ pirimidinodiamina (180 mg, 66%) como um sólido branco, 111 NMR » * * »
Figure BRPI0307355B1_D0273
7,73 (W, J= 8,4 Ifc, 11¾ 1,75 (<J, J= 9,0 Hz» 1¾ 8,17 « J= 3,3 Bz» IH), 8> (8, 2H, NH); 19F NMR (282 MHz» acetona-Λ): δ - 165,18; LCMS: tempo de ret,: 23,17 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 456,96 (ΜΙΓ).
6,3.462N2,N4-Bis(4-metoxi-3-metoxícarbanilfení1)-5-fluoro2^-piiiiHHiwMHaiBÍna (RS45066)
De forma análoga ã preparação de N2,N4-bís(3-metoxi-4meioxicarbonil)fertil)-5-fluoro-2,4-pirimidínodianuna , ácido 2-tódroxí-Snitrobenzóico ¢1 g» 5,5 mmol), carbonato de potássio (3 g, 22 mmol) ©
Figure BRPI0307355B1_D0274
(880 mg» 77%).
Figure BRPI0307355B1_D0275
a 50 psi produziu 5-amino-2-metoxibenzoafo de metil (600 mg).
De forma análoga à preparação de N2,N4-bís(3-hidroxifcnil)2,4-piriinidinodiamina , 5-amino-2-metoxibenzoato de metil (542 mg» 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-lluoropírimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bis(4-metoxi-3-metoxíearboniHcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidínodiamina (170 mg» 62%) como ura sólido rosa. 1II NMR (acetona-A): 6 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,«8 31¾ 3J3 (e, 31¾ 7^8 <«< J=<8» 9ft Hz, IB), 7»1§ «
J= 9,0 Hz, IH), 7,66 (dd, J- 3,0 e 8,7 llz, 1H). 7,78 (dd, > 1,5 e 3,0 Hz» IH), 7,86 (dt, > 2,7 e 9,0 Hz, IH), 7,98 (t, J= 2,7 Hz. IH), 8,32 (d, J- 5,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, acetona-A): δ -163,88; LCMS: tempo de ret: 19,07 min,; pureza: 98,17%; MS (me): 456,94 (MH').
6J.463N2,N4-Ris(3-earboxi-4-me{oxifenii)-5-f3uorü-2,4pirimidinodiamina (R945067)
Figure BRPI0307355B1_D0276
N2,N4-bis[4-fnetoxi-3-
Figure BRPI0307355B1_D0277
3« ·*·* *5* .·», »·*ϊ ,♦». ···» «·*» »·#· *·..
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• ..... >'%;
’ (metoxícarbonil)fenil]-5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina (80 mg, 0,18 mmol) e - NaOH (200 mg, 5 mmol) produziram N2,N4-bis(3-carboxi-4-metoxifenil)-5• íluoro-2,4’pírírnidmodiamma (80 mg). III NMR (DMSO-dó): δ 3,75 (s, 3H),
3.10 <«» 3H% <94 (tf, 3= 9fi Bi, IH), 7»<B « > %3 Hz, IH), 7,78-7,80 (m, 5 3fl% 7,94 « > 9(3 Hz». 11B W |β» > 3,« Hz» IH), «»10 (s, IH, NH), 0,30 (s, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó); δ - 165,56; LCMS; tempo dc ret.; 14.65 min.; pureza: 100%: MS (me): 428,83 (MH+).
6J.464N2,N4-Bis(4-carboxi-3-mcioxiícnil)-5-fluoro-2,4piriiaítfiaotiaBBBa (B945068)
De forma análoga à preparaçSo de N2,N4-bis(3-carboxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , N2,N4-bis(3-metoxi-4-raetoxÍcarbonjlfeni3)5-fluoro-2f4-pirimidinodiamina (30 mg, 0,06 mmol) e NaOH (200 mg» 5 — - mmol) - --preéaÉb»- N2,N4-bis(4-carboxÍ-3-metoxifeníl)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina <18 mg, 64%) como um sólido branco. IH NMR (DMSO15 dó): 8 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz» IH), 7,47 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,61-7.71 (m, 3H), 8,25 (d, J~ 3,6 Hz, IH), 9,65 (s, 1ÍI, NH), 9,70 (s, IH, NH); I9F NMR (282 MHz, DMSO-d6); δ - 162,11; LCMS: tempo de ret.; 17,25 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 429.04 (MH ).
6.3.465N2-(4-Cianometiíenooxifeml)-5-íluoro-N4-(320 hidroxifenit)-2,4-pirimidinodiamina (R945070)
De fera» análoga à pwparaçio de 'Ν2,Ν4-Μ8«cianometilenooxifenil>5-fluoro-2t4-pirimidinodiamina ,. N2-(4(aminocarbonílmetilenooxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxíí'eni5)-2,4pirimidinodiamina (60 mg» 0,16 mmol), antdreto triíluoroacétíco (0,11 mL,
0,8 mmol) e piridina (0,13 mL, 1.6 mmol) produziram N2-(4cianometiIenooxifenil)-5-fíuoro-N4-(3-hidroxifeinl)-2,4-pirimidmodiamina (30 mg» 53%). IH NMR (acetona-tf6); S 5,04 (s, 211), 6,60 (ddd. > 0.9» 2,4 e 8,1 Hz, IH), 7,02 (d, > 9,3 Hz, 2H), 7,15 (tf > 8,1 Hz, IH), 7,31 (ddd. > 1,2» 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J- 2.1 Hz» IH), 7,78 (d, 3= 9,3 Hz, 2H), 7,98
37?
343
Figure BRPI0307355B1_D0278
(d, J= 3,6 Hz, IH), 8,34 (s, 111, NH), 8,42 (s, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, acctona-</6): S - 168,06; LCMS: tempo de ret: 18,17 min.; pureza: 97,47%; MS (nv'e): 352,05
6.3.466N4-(4-Cianomehlenooxifeníl)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945172)
De fama aoJlckga I pepanç» Λ N2,N4-hfaftcianomeiilenooxifenir)-5-íluoro-2,4-piriTnidinodÍamina » N4-(4aminocarbonilmcttlenooxífcnil)-N2-(3,4-cli]enodioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina , anidreto trifluoroacético e piridina em FHF produziram N4-(4-cianümctilenooxífenil)-N2-(3,4-etilenodtoxifenil)-5-fluoro-2}4pirimidinodiamína. IH NMR(CDCB): δ 4,27 (m, 4H), 4,82 (s, 211), 6,70 (dd, J- 2,4 e 8,4 Hz, IH), 6,75 (d, > 2,4 Hz, IH), 6,86 (d, > 8}4 Hz, 111), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J- 9,0 llz, 2H)t 8,64 (d, J= 1,8 Hz, III); I9F NMR .Μ (282 MHz, CDC13): ô - 135,58; LCMS: tempo de ret.; 19,92 min.; pureza: 98,02%; MS (rrfc): 393,98 (Mif).
6,3.467N2,N4-Ris[4-[2«mcToxiimino(amtno)ettlenooxiJ fenilj5-fluoro-2,4-pirimidinodiatiiina(R945096)
N2,N4-Bis(4-cianomeiÍlenooxÍí'enil)-5'íluorO’2,4pirimídinodiamina (50 mg, 0,13 mmol), o sal HO. de metoxiamína (54 mg, 0,65 mmol) e bicarbonato de sódio (54 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL). Λ solução reagente foi mexida a 70°C por 7 dias, O metanol foi removido em seguida sob pressão reduzida. O iwídno ft» sqaerado eoa EtOAc (60 ml) e água (60 mL), A camada dc acetato dc etil foi lavada com água (2 x 60 mL), secada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (FtOAe/hexaiios; 1:1; EtOAc) para produzir N2,N4-bts[4-l2metoxtitnino(amino)ettleuooxiJfenil]-5*tluoro-2,4-pirimidinodiamina (30 mg, 48%). IH NMR (acetona-f/6): S 3,70 (s, 311), 3,71 (s, 311), 4,44 (s, 2H), 4,49 Cs, 2H), 5,43 (br, 2H), 5,47 (br, 2H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 211), 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 9,0 llz, 2H), 7,93 (d, J- 3,6 Hz,
344
Figure BRPI0307355B1_D0279
IH), 8,26 (br, IH, NH), 8,40 (br, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-tfo): 8 - 169,08; LCMS: tempo de ret.: 14,41 min.; pureza: 100%; MS (m/e):
48<97^β*)>
6.3.468N2-(4-CarboximctilenooxÍfenil)-N4-(4cianometílenüOxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidÍnodiarnina(R945Q97)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)5-fluoro-2,4-ptrimidinodíatnina , N4-(4-cianometilenooxifenil)-5-fluoro-N2(4-metoxicarbonilmcti!enooxifenil)-2,4-pirimidinodiamína (10 mg, 0,024 mmol) e LiOH (2 mg, 0,048 mmol) produziram N2-(4earboximetilenooxifenil)-N4’(4-ciatiometiIenooxtfenil)-5-fluoro’2,4pitimidinodiamina (5 mg, 52%) como um sólido branco. IH NMR (CD3OD): S 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,88 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d. J- 3,9 Hz. IH); 19F
NMR (2S2 MHz, CD3OD): δ - 168,81; LCMS: tempo de ret,: 17,95 min.; pureza: 86,04%; MS (m/e): 409,99 (ΜΙΓ),
6.3.4695-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)melilenooxit'enilJ2)4-piriniidinodtÍmiina (R945127) üea anele» de 3-nitiofen®l (4 g, 29 mmol), bromoaeetonitrilo (2,5 mL, 36 mmol) e K2CO3 (8 g, 58 mmol) em acetona (20 rtiL) foi mexida a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi diluída em água (80 mL) e acetona foi removida sob pressão reduzida, O precipitado amarelo claro foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir l-cianometilenüoxi'3-nitrobenzeno.
l-Cianometilenooxi-3-nitrobenzeno (2 g, 11 namal) foi dissolvido em metano! (20 mL) e à solução foram adicionados o sal HC1 dc hidroxiamina (1 g, 14 mmol) e trietilamina (3 mL, 22 mmol). A mistura reagente foi refluída por 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em THF (30 mL). À solução foram adicionados cloreto de acetil (4 mL, 56 mmol) e piridina (9 mL, 0,11 mol). A
345
Figure BRPI0307355B1_D0280
# 00# # a * « a ««» «
« #»
Figure BRPI0307355B1_D0281
mistura reagentc foi mexida a temperatura ambiente durante a noite c foram • adicionados THF (10 mL), água (10 mL) e NaOH (3 g, 75 mmol) em seguida. - A solução reagente foi refluída durante a noite, diluída em água (80 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). Após a separação, as 5 camadas combinadas de EtOAc foram secadas e evaporadas para produzir 1(5-metil-l,2,4-oxadíazol“3-il)meti1enooxí-3-nitrobenzeno.
l-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-iI)nietilenooxi-3-nitTObenzeno foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL) e à solução foram adicionados bissulfito de sódio (1 g, 5,7 mmol) e bicarbonato de sódio (I g, 12 mmol). A φ 10 mistura resultante íbi mexida a temperatura ambiente por 30 minutos e então diluída em EtOAc (80 mL) e água (80 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e
.....................................................—..........- evaporada para produzir 3-(5-nietiI-l,2,4-oxadíazol-3-il)meti]enooxianilina £ 15 .20 (500 mg, 22% em quatro passos).
A feaçlo de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxÍfenil)-4pirimidínoamina (40 mg, 0,17 mmol) e 3-(5-»BtÍH^s4-eadi«zol-3il>wttleaeexíaBÍlína (102 «g,. 0,50 mmol) produziu 5-fluoro*N4-(3hidroxifeni!j-N2-(3-(5-mdiI-l,2,4“OxadÍazol-3-!l)metilenooxifenÍIJ-2>4pirimidinodiamina (35 mg, 51%). iíl NMR ((ΊΧΊ3): õ 2.61 (s. 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,62 (τη, 2H), 6,76 (dt, J~ 1,2, 8,1 Hz, 11 1), 6,84 (dt, > 1,2 e 7,8 Hz, IH), 6,92 (d, > 3,0 Hz. IH), 7,139 (t, J= 8,1 Hz, IH), 7,145 (t, J-~ 8,1 Hz, IH), 7,25 (m, IH), 7,54 (dt, > 2,1, 8,7 Hz, 2Π), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz, CÜC13): -166,52; LCMS; tempo de ret.; 19,33 min.; pureza: 84,80%; MS (m/e): 409,35 (MH’).
6.3.4705-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metileno0xífenil]-2,4-pirimÍdinodiamina (R945130) l-Metoxicarbonilmetilenooxi-.l-nítrobenzeno (2 g. 9,5 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL). À solução foi adicionado NaOH (1 g, 25 mmol). A mistura reagente foi mexida a temperatura ambiente ’ durante a noite. A solução foi diluída em água (60 mL) e EtOAc (60 mL). • * Após a extração, a camada aquosa foi separada e acidificada com IN HCI ‘ para atingir um PH de 3 . O precipitado branco formado foi coletado por filtração, lavado coeo âgua e «ado para pechar l-eaib«xíineffleeo<ei-35 nitrobenzcno.
Acctonitrilo (2,25 mL, 43 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e à solução foram adicionados o sal HCI de hidroxianúna (2 g, 29 a»!) «trietiJanjína (8 mL» 57 «bbboI), A neste* «afete fiai «fluida por 2 dias e o solwnte Bí renwrido sob preesfe «duada per» pwtasar oxia» Λ aeetaneto eoo» em eélMo benco.
Oxima de acetameto (0,75 g, 10 mmol), 1-carboximctilenooxí3-nitrobenzeno (1 g, 5 mmol), EDC HCI (1,45 g, 7,5 mmol) e
—......diisopropiletilamina (2,65 mL, 15 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e refluídos por 4 horas. A mistura reagente foi diluída em EtOAc (60 mL) e água (60 mL). A camada de EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de bi«Aoiiate de sódio (2 x 60 niL), W HCI (2 x 60 mt) e água (60^ nfL)» Apôs a separação, a camada de EtOAc foi secada e evaporada para produzir 1-(3jnrtiH ,2 A-oadiazol-S-iJiwffleaoaxi-S-eitrotenano,
Bissulfito de sódio (1,5 g, 8,6 mmol), bicarbonato de sódio (1,5 g, 18 mmol) e l-(3-mctÍI-l,2,4-oxadiazol-5-íl)metilenooxi-3nitrobenzcno (1 g, 4 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e água (15 mL). A solução foi mexida a temperatura ambiente por 20 minutos, diluída em EtOAc (60 mL) e água (.60 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas para produzir 3-(3-metil-1,2,4-oxadia7ol-5-il)mctílenooxianilina.
De forma análoga à preparação de N4-(3,4~etilenodioxifeml)5-fiuoro-N2-(3-hidroxífentl)'2,4-pirimidinodjamina , a reação dc 3-(3-mctilL2,4-oxadíazol-5-ií)mettlenooxianííina (369 mg, 1,8 mmol) e 2,4-dicloro-5fluoropírimidina (150 mg, 0,9 mmol) produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-(3*.** ΪΒ »;«r a s.*a«i « I .ϊ m w a! fc, , *' » Ϊ * » » *) » ,, i 1?
Figure BRPI0307355B1_D0282
metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metÍlenooxifenil}-4-pirimÍílinoamina, A reação de te
- 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(3-mctil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metiknooxifenÍl]-4* pirimidinoaxmna (20 mg, 0,06 mmol) e 3-hidroxianibna (20 mg, 0,18 mmol) produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfenil)-N4-[3-(3-meti!-l,2,4-oxadiazol-55 íl)metnenooxifeml]-2,4-pirimidinodiamjna (10 mg, 42%). III NMR (CDC13):
2S« (s» 3M 5,28 fc »1 («4 > «A V « 8,4 Ifc IH), <dd4 ta
0,9, 2,7 e 8,4 Hz, 1H). 6.81-6,84 (m, 2H), 6,88 (ddd, ta 0,6, 2J e 8.1 Hz, IH), 7,13 (t, ta 8,1 Hz, IH), 7,26 (t. ta 8,1 Hz, IH), 7,40 (br, IH), 7,49 (t, ta 2,1 Hz, IH). 7,94-7,9? l.m, 211): I9H NMR (282 MHz, CDCB): δ - 167,11;
£ 10 LCMS; tempo de ret.; 18,80 ram.; pureza; 92,01%; MS (m/e): 409,01 (MH+).
63,4715-Fluoro-N4-(2-met0xicarboní]bcnzofuranü-5-il)-N2[3-(5-metil-l!2,4-oxadiazol-3-!l)Tnetilenooxifenil]-2,4-pírimídinodiamina (R945Í31) ...............................................................................................................—
De forma análoga â preparação de N4“(3,4-ctilenodioxifeniI)15 5-fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)-2,4-pirÍmidinodiamina , a reaçSo de N4-PcarboxÍbenzofuranü-5-il)-2-cloro-5-nuoro-4-pírimidinoamirta (50 mg, 0,16 mmol) e 3-(5-metil-1.2,4-üxadiazoi-3-il)meti1enooxianÍlina (100 mg, 0,40 mmol) produziu N4-(2-carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-N2-(3-(5-metil1.2.4- oxad'iaz.ol-3-il)ntetilenooxifentl]~2í4-pjrimidínodiamina.
De forma análoga â preparação de N2,N4-bis(4-(2-metil1.2.3.4- tetrazol-5-iI)metílenooxifenil]-5’fluoro-2,4-pírimiclinodiamÍna , a reação de N4-(2-carboxiben7ofurano-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-mctil· 1,2,4oxadiazol-3-il)metiltínoüxifcnilJ-2s4-pirimidínodiamina » carbonato de potássio (100 mg, 0,7 tnmol) e iodometano (0,03 ml, 0,5 jwr»l) produziu 525 fluoro-N4-(2-metoxtcarbonilbenzoftirano-5-il)-N2-[3-(5-nietil-1.2,4oxadiazol-3-il)metíienooxitèmlJ-2,4-pirimidinodiamina (40 mg, 50%), IH NMR (acetona-rf6): δ 2,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,04 fc 2H), 6,65 (ddd, ta 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, IH), 7,16 (t, ta 7,8 Hz, IH), 7,24 (ddd, J- 1,2, 1,8 e 8,1 Hz, IH), 7,58 (d, ta 1,2 Hz, IH), 7,64 (d, ta 9,3 Hz, IH), 7,67 (t.ta 2,1 Ilz, IH),
348
Figure BRPI0307355B1_D0283
7,88 (dd, J= 2,1 e 9,0 Hz, IH), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, IH), 8,26 (d, J= 1,8 Hz, IH), 8,47 (br, IH, NH), 8,71 (br, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ - 167,73; LCMS: tempo de ret.: 22,55 min.; pureza: 85,43%; MS (m/e): 490,97 (MH4).
6.3.472N4-(2-Carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945134)
De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação de 5-fluoro-N4-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (20 mg, 0,04 mmol) e NaOH (10 mg, 0,25 mmol) produziu N4-(2-carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (acetona-í/6): δ 2,63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,17 (t, J=
8,1 Hz, IH), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, IH), 7,56 (s, IH), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, IH),
7,67 (t, IH), 7,86 (dd, J= 1,8 e 9,0 Hz, IH), 8,04 (d, J= 3,3 Hz, IH), 8,26 (d, IH), 8,48 (br, IH, NH), 8,71 (br, IH, NH); LCMS: tempo de ret.: 18,00 min.; pureza: 75,13%; MS (m/e): 476,70 (MH+).
6.3.473N4-(2-Aminocarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-N2[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945135)
Uma mistura de 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5il)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina (20 mg, 0,04 mmol) e ΝΉ4ΟΗ concentrado (5 mL) em metanol (5 mL) foi mexida a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir N4-[2-(aminocarbonil)benzofurano-5il]-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina. IH NMR (acetona-t/6): δ 2,61 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, IH), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, IH), 7,27 (ddd, J= 0,9, 1,8
349 « »> «·«
Figure BRPI0307355B1_D0284
e 8.4 Hz» 1H), 7,44 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= O»6 e 8» 1 Hz, IH), 7,64 (t, * > 2,4 Hz» IH), 7,79 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, IH), 8,03 (d, > 3,6 Hz, IH), 8,24 (d, > 2,4 Hz, IH), 8,48 (br, IH» NH), 8,68 (br, IH, NH); 19F NMR (282
MHz» acetona-í/6): δ - 167.80; LCMS: tempo dc ret.: 17,43 min.; pureza: 5 100%; MS (m/e): 475,62 (Ml f).
6,3.4745-F!uoro-N4-(3-hídroxifenil)-N2-[4-(2metoxiimino(amino)etilcnooxí)fcnilj-2,4-pirimidinodiamina (R945167)
De forma análoga à preparação de N2„N4-bís[4-(2meioxiimino(amino)etilenooxi)feni3]-5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N2-(4-eianomet!lenooxifenil)-5-íluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinodiamina (50 mg» 0,14 mmol), sal HCl dc mctoxíamína (0,71 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[4-(2-mciüxiÍmino(amino)ctílenooxi)fenil]-2»4-pirimidinodiamma (40 mg, 70%). IH NMR (CDCB): δ 3,82 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,87 (br, 2H, NH).
6,60 (ddd, M 0,9, 2,4 c 8,1 Hz» IH), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,86 (d, J» 8,7 Hz,
2H), 7.00 (s, 1H), 7,14 (t J- 8.1 Hz» IH), 7.34 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J= ?.,! Hz, 111), 7.87 id» J- 3.3 Hz, 111); 19F NMR (282 MHz» CDCB): S 167,67; LCMS; tempo de ret.: 13,69 min.; pureza; 92,51%; MS (m/e): 399,01
6.3,475N2-(3,4-Etilenodioxifcnil)-5-fluoro-N4-f4mctoxiimtno(amtno)ctiícnooxifcnil]-2»4-pirimidinodiamina (R94S175)
- Dc forma análoga à preparação de N2,N4-bisI4(2metoxiimino(amino)etilenooxífenil)]-5-fluoro-2»4-pirimidinodiamina » N4-(4cíanometilenooxtfenil)-N'2-(3,4-etilenodioxif'eniI)-5-fluoro-2,425 pirimidinodiamina , sal liidrocloreto de mfoxtimMat e frietílamiBa produziram N2-(3,4-etilenodioxit'eníl)-5-fluoro-N4-[4inetoxiimino(amÍno)etilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (acetona-dó): δ 3,70 (s, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,48 <s, 2H), 5,46 (br, 2IÍ), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, J H), 6,99 (d, J- 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, > 2,4 c 8,7 Hz,
35®
IH), 7,42 (d, J- 2,4 Hz, IH), 7,72 «J- 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J- 3,3 Hz, IH), 8,22 (br, 1H, NH), 8,40 (br, IH, NH); 19F NMR. (282 MHz, acetona-dó): S ‘ 169,05; LCMS; tempo de ret.: 16,49 min.; pureza: 96,47%; MS (m/e): 440,96 (Mlt).
6.3,476N4-{3s4-Etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-(Nmetilamino)carbonílmetilenooxifeníl3-2,4-pÍrimidinodiamina(R926495)
Um· «isto» de N2-(3-etoxi/ou metowcarboniltnetíienooxifcni1)’N4-(3,4-etiíenodioxifeniJ)-5-nuoro-2,4fírirnidiedeBÚaa (19,8 g, 45 manol), büwcloeto de «eülenint (30,63 g,
450 mmol) e diisopropiletilamina (78,07 mL. 450 mmol) em MeOH (450 mL) foi mexida em um recipiente sob pressão a 100°C por 8 horas (seguido de TLC). A. eaçi© foi resfisadia a faepeetn» «Alerte,, diluída em Η^Ο <6 litros). O sólido obtido foi filtrado, líwad© çoai HbO e secado para obter 18 g dc N4-(3,4-ctilenodioxifeníl)-5-fluoro-N2-[3-(N15 metilaminocarbonilmetilenooxifeniI)]-2,4-pÍrimídinodiamina.
Altemativamente, a reação de uma quantidade equivalente dc 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifcnil)-5-fluoro-4-aminopiridina eom 3-(N« metilaminojcarboniímetilenooxianilina em MeOH em um tubo sob pressão a 110T por 24 horas e/ou em EtOH usando microondas a 175T por 10 a 20
20^ minutos seguido por ^deeeiwolwtBBBto βφοβο jwdbzi» N4-(3S4ctjlcnodioxifenil)-5-fluoro-N2-l3-(N-metilaminoXttrbonilmctílenooxifeniIJ2,4-piriimdinodiamina. ’H NMR (CD,OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,89 (bs, IH), 7,38 (d, IH, J- 2,4 Hz), 7,28 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,17-7.09 (m, 2H), 6,79 (d, IH, J9 Hz), 6,57 (m, IH), 4,38 (s, 211), 4,24 (s, 411), 2,81 (s, 3H); LCMS: tempo dc ret.: 18,20 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 426 (Mtf).
6,3,477N4-(i,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro N2-13-(Nmctilamino)carbonilmetítenooxifenil] -2,4-pirimidinodiamina (R921219)
Da mesma forma que N4-(3,4-ctilendioxifentl)-5-tluoro-N2[3-(N-metitamwo)carbomlme»lenooxifenil]-2,4-pirimídinGdia!nina , N4-(l ,4• «»* «· * · * *
351 * · · · * »· · « ' benzoxazin’6-íl)-N2-(3-etoxsocarbonilmetjlenooxifeiul)-5-fluoro• pirimidinodiamina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4‘ (1,4'benzoxaziii’6-íl)-5-fluoro-N2-[3-(Nme£Üaminü)carbonílmctitenooxifeníI]-2,4-pmmidinodÍamina, ’H NMR 5 (CD3OD): δ 7,8 (d, IH), 7.4 (m, IH), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 6,8 (dd, IH),
6,66 (d, IH), 6,56 (dd, IH), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,0 min. pureza: 97 %; MS (m/e): 425 (MH1).
6.3.478N4-(3,4-Etilendioxífenil)-5-fluoro-N2-[4-(N-2hidroxietilamino)carboni1met!lenooxifeni!]-2,4-p!rimidinodiamina (R909239)
Da mesma forma que N4-{3,4-etilendioxífeniI)-5-flitoro-N2(3-(N-Tnetiiamino)earboniime(ilenooxifenil]-2.4-pirimidÍT)odÍamina , N4-(3,4eülendtoxtfeníl)-5-fluoro-N2-(4-etoxicarbonilmetitenooxifeml)-2,4pirimidinodiamina e 2-hjdroxietilamina reagiram paa produzir N4-(3,4T ettlendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(N-2-hidroxiettiamino)
I 15 carboníimetilenooxi fenil, - 2,4-pirimidinodiamina. ‘lí NMR (D2O): Ô 8,02 (d, . IH, te 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,05 (m. 5H). 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,03(m, 211), 3,8? <mt 2H); LCMS; tempo de ret.: 17,17 mia.; pensa: 94%; MS 456 (MB*),
63.479N4-(J,4-KtÍlendioxifenil)-5-fluoro-í4-(N20 metilaminojcarboniimeti Ienooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909240)
Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifcnil)-5-fíuorO’N2* [3-(N-inetitamino)carbonilmetilenooxifenílJ-2,4-pirimidinodiamina , 2-etaro» N4-(3»4-etilenodioxifeníl)-5-fIuoro-4-pirimidinoamina e 4<N-metilamino) carbonilmetilenoüxianilina reagiram para produzir N4-(3„4-etilendioxifenil)25 5-fluoro-[4-(N-mctílamino)carbonilmetilenooxifenÍl)-2,4-pirimidinodiaTnina. Ή NMR (D2O): δ 8,02 (d. 1H» te 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,43 min.; pureza: 94%; MS (nve): 426 (Mlf).
6.3.480N4-(l,4-Benzoxazin-6-tl)-5-fluoiO-N2’|3~(N-2352 *«·» hidroxipropilamino)carbonilmetilenooxifcn!lI-2,4-pirÍmidmodiamina * (1909251) ' • Da ffloesaa faina <pe N4-(3s4-etimiioDfcBÍl)h5-face>M2[3-(N-metilaminoXarbonilmetilenooxifenil]-2,4-ptrimidínodiamjna , N4-( 1,45 benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenooxitenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodíamina c 2-hidroxipropilamina reagiram para produzir N4-(l,4benzoxazin-6-il)-5-fluoTO-N2-l3-íN-2-hidroxipropíiamino) carbomlmeúlenooxifenil]-2,4-pirimidmodiamjna. 'll NMR (DMSO-dó);
0Ü 1.1« ]R > 4 HzX 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, lll), 6,82 (m, 2H), 6,58 (m, • 10 IH), 6.45 (tn, IH) 4,36 (s. 2ΙΪ), 4,02 (m. 2H), 3,75 (m, IH), 3,31 (m, 2H), 3,00 (m, 211), 1,00 ím, 3H); LCMS: tempo dc ret.: 17,33 min,; pureza: 97 %; MS(mfo): 469 (Μ1Γ)
6.3.481N4-(l,4-BertzoxazÍn-6-il)-5-fiuoro-N2-f3-(N-3 hidroxipropiiamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidintxliamina f 15 (1Λ9252)
Da mesma forma que N4-(3,4-ciilendíoxsfenil)-5-í1uoro-N2[3-(N-metíSamino)carbonilmetílenooxífem'Í j-2»4-pírimidinodianiina , N4-( 1,4betizoxazin-6-it)-N2-í3’etoxiocarboniimetilenotíxifcnií]’5-nuoro-2,4pirimidínodiamina e 3-hidroxiproptlamina reagiram para produzir N4-(l,4' 20 lw»®azía-6-il)-5-fiuow-íQ-P-(N-3hidroxipTOpilamino)carbonÍlmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodia!nina. ’B NMR (DMSO-dó): δ 7.99 (d, IH. J= 4 Hz), 7.39 (m, 211), 7,04 (m, IH), 6,87 (m, 2H), 6,55 (m, IH), 6,41 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4,02 (m. 2H), 3,35 (m, 2ΙΪ),
3,31 (m, 214), 3,09 (m, 211), 1,50 (m, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,11 min,;
pureza: 94 %; MS (m/e): 469 (Μ1Γ).
6.3.482N4-( l,4-Benzoxazin-6-il >-Ν2-β~(Νisopropilamino)carbonilnietiknooxtfenil]-5-nuoro-2,4-pirimidinod(amina (R909254)
Da mesma forma que N4-(3,4-etíltíndioxifenil)-5-fluoro-N2·
3S3
Figure BRPI0307355B1_D0285
[3-(N-mehlanúno)earbonilmetílenooxifenil>2,4-pmniidínodiamina , N4-(l ,4bcnzoxazin-6-il)]-N2-(3-etoxiocarbonílmctilenooxifenil)-5-fluoropirimidinodianúna e «sopropilamina reagiram para produzir N4-(l,4benzoxazin-6-ií)-5-fluoro-N2-[3-(N-isopropílamino) carbonílmetilenooxifenil]-2,4-pÍrinúdinodtainina. }H NMR (DMSO-dó): §7.79(d, IH, J- 4 Hz), 7,25 (m, IH), 7,14 (m, IH), 7,02 (m, ÍH), 6,85 (m, 3H), 6,63 (m, IH), 4,39 ís. 2H), 4,12 (m, 211), 4,05 (m, IH), 3,38 (m, 2H), 1,20 (m, 6H); LCMS: tempo de ret: 20,83 min,; pureza; 96 %; MS (tn/e): 453
6.3.4835-Fíuoro-N4-(44sopropoxifenil)-N2-|2-fNp!TOÍidino)carboniibenzofiirano-5-ilJ-2,4-pirimidiru>diamina (R9267Q3)
De forma semelhante & prepeeçto d® Ν4-!(3« , 15 etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-{N-metilamíno)carboni!mettlcnooxifenil]2,4-pirimidínodiamina , 5-fluoro-N2-(2-nietoxicarbonilbenzofurano-5-i])-N4(44sopropoxifctúl)-2,4-pirimidinodiamina e pirrolidina reagiram para produzir 5’fluoro-N4-(4-isopropuxifeniI)-N2-[2-(N-pirrolidino) carbonilbcnzoftirano-5-ilJ-2,4-pirimidinodiamina. *11 NMR (CDCH): 6 7,83 <% 1H), 7,79 (d, IH, ft 5,4 liz), <42 (bs, IH), 7,39 (d, 2Π, ft 8,7 Hz), 7,287,24 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, ft 8,7 Hz), 4,52 <2q( ÍH, ft 6,0 Hz), 3,92 (t, 2Ϊ1. ft 6,9 Hz), 3,67 (t, 211, ft 6,9 Hz), 2,05-1,90 (tn, 4H), t ,32 (d, 6H, ft 6,6 Hz); W'F NMR (CDClj): - 24000; LCMS; tempo de ret.; 23,49 min.; pureza; W MS (mft): 47«
6.3.484N4-(3,4-Iitúenodioxifeníl)-5-fluoro-N2-(4-(N25 metilamino)carbonilmetiíenooxifenil]-2,4-píriniídinodianiina (R926708)
Be íb» semelhante à prepuaçto de N4-(3,4eti]endioxifenil}’5-íluoro-N2-[3-(N-metilamino)earboni1metiíenooxüeniíJl^írfBádiaodlaiae» , N4-(3>4-eiiIentxlioxifenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenooxtfeni])-2,4-piriinidinodiamina e Mdrectareto de metilamina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodÍoxitentl)-5-fluoro-N2-[4354
Figure BRPI0307355B1_D0286
(N-metílamino)carbomlmetilenooxífenílj-2,4-pirimidinodjamjna. 'Η NMR (DMSO-dõ); δ 10,W (bs. IH), 9,88 (bs, IH), 8,15 (L IH, J-4,5 Hz), 8,05 (bs, IH), W « 211, JB gJ Bas), 7,23 « IH» B 2,1 B< 1 (dd, IH» 1= 2,4 e 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, B 8,7 Hz). 6,81 (d, IH. B 8,7 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 2,64 (d, 3H, B 4,5 Hz); LCMS: tempo de ret; 17,60 min.; pureza: 96 %;
6.3,485N4-(4-terc-Butílfenil)-5-fluorG-N2-[2-(Nmetilamino)carbomlbenzofurano-5-il]-2,4-pÍrimj<linodiamÍTia (R926494)
Da mesma forma da preparação dc N4-(etilenodioxifeníl)-5{luoro-N2-f3’(N-metilamino)carbomlmetilenooxifcnin-2,4-pirimidinodiamina , a reaçfto 4e N4-(4-tcrc-butiIfenil)-5-ttuoro-N2-(2metoxicarbonitbenzofurano-S-tD-l^-píriniídinodiamina com hidrocloreto de metilamina produa» N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-12-(Nmeti1amino)carbonilbenzofurano-5-il}-2,4-pirimidmodiamjna. ’ H NMR (CDjOD): S 8,04 (d, IH, B 2.4 Hz). 7,88 (d. IH. 4,2 Hz), 7,58-7,30 (m, 711), 2,94 (s, 3H). 1,33 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.; 22,86 min.; pureza: 94%; MS (aA): 434 (Mlf). '
6.3.486N4-(4-íerc-BuülfentI)-5-fluoro-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxífeníl]-2,4-pirimidinodtamma (R926712)
Be forma semelhante I pwpeEaçio Λ Ν4-0,4etilendioxifenil)-5-íluoro-N2-[3-(N-metilainíno)earboniImetilenooxitenin2,4-pirimidinodtatnina , N4-[4-(terc-butil)feml]-5-f1uoro-N2-(4metoxícarbonílmetilenooxifenil)-2,4-pjrimídjnodiamina e bidwiclweto de metilamina reagiram para produzir N4-(4-mrc-buti1fenil)-5-flu«ro-N2-(4-{Nmetilarmno)carbonilmeiitenooxifenil]-2,4-pirimidmodianuna. *H NMR (CDjOD): 5 7.92 (d, IH, B 5,4 Hz), 7.53 (d. 2H, B 8,7 ílz), 7,40 (d, 2H. B 8,7 Hz), 7,34 (d. 2H, B 8,7 Hz), 7,03 <df 2H, J- 8.7 Hz), 4,52 (s, 211), 2.82 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); WF NMR (CDjOD): - 46174; LCMS: tempo de ret,; 23,34 min,; pureza; 94 %; MS (nve): 424 (Mlf).
**# ** *·«* *· ·«««« **<*# ? * * · »* * * * * · /η *99 99 »9 »9 » «-« ♦ # ♦ «, *
355 ' 6.3.487N4-(3-íe/-C’Butílfeni>5-fluoro-N2-[3-(N-2t
- hidroxietilamin©)carbonilmetilenooxifentl]-2»4’pirimiclmodiamína R940295 • Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboniltneTilenooxifenil]-2,45 pirinídinodlsnana , N4-(3-terc-b«tilfcnil)-5-fluoro-N2-(3mctoxicarbonilmetilenooxifenil)-2)4-pirimidinodianMna e 2-hidroxieti lamina reagiram para poinâ N4-(3-terc-butilfeni)-5-fluoro-N2-f3-(N-2hídroxietilamino)carbonilmetilenooxÍfenÍl]-2,4-pirimidinodiantina. LCMS: tempo de ret: 21,34 min.; pureza; 97 %; MS (me): 453 (M~); 454 (ΜΗ4); Ή
Q 10 NMR (CDCb); § 10,34 (IH, s), 7,76 (III, nt), 7,52 (ÍH, m), 7,4-7,1 <5H, m), 6,» (IH, m), 6,7 (IH, <36 (2H, < 3,77 (2H, t, J 5 Hz), 3,51 (2H, m), L27<WLs).
6.3.488N2,N4-Bísl4-(N-pirrolidino) ' earbonilmetiienooxifenil3-5-etoxiearbonil-2»4-piriinidinodiamina (R926562) » 15 Da mesma forma da preparaçào de N4-(3,4-etilenodioxifeníi)5-fluoro-N2-[3-(N-metiUminí>)carbonílmetilenooxifenil 3-2,4pirimiúínodiarnina , a reação de N2,N4-bis(4-etoxiearbonflmetilenooxifenil)cem pínelUSna jHtxfaâu N2»N44tós(4(N-pirrolidino)carbonilmetilenooxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4..... 20 pirimidinodiamina. Ή NMR (PMSÜ-dS): δ 10,17 (s, IH), 8,73 (bs. IH),
7,5O(bd, 2H, J“ 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, > 2,4 e 6,9 Hz), 6,91 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,34 (q, 211, 3= 7,2 Hz), 3.53 (nt, 811), 1,95 (m, 411), 1,86 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret: 22,54 min.; pureza: 100%; MS (m/e); 590 (MH*).
6.3.489N2,N4-Bis(4-N- pirolídinocarbonilmetilenooxifenil)5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926563)
Da ne«a fonas da pwparaçlo A Μ4-Ρ»4-βββΒθίϊβΐΒΐί1)5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminü)earbünilmeíilenooxífenil )-2,4pirimidinodiamina , a reação de N2,N4-bis(4-
Figure BRPI0307355B1_D0287
com
356
Figure BRPI0307355B1_D0288
pirrolidina produziu N2,N4-bis[4-(N-pinOlidino)earbonilmetilenooxifenil]-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina» 5H NMR (CDCl): S 7,90 <s» IH), 7,50 (bd, 2H, J= 7,8 Hz), 7,41 (bd, 2H, > 7,2 Hz), 6,93 (m, 4H), 6,73 (s, IH), 6,64 (s, IH), 4,65 (s. IH), 4,65 (s, IH), 3,54 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
6J.490N4-(3-fôrc- Butilferü)-N2-[3-(N-l,3- dihidtroxípropil-2amino) cafooni!mctilenooxifenil}-5- fluoro-2,4-pÍrimidmodiamina (R940296)
Da mesma forma da preparação de NM-C.lN-etilenodioxífcnil)5-íluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboni1merilenooxifeml]-2,4pirimidinodiamina , N4-(3-toY-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarboniímetilenooxifeml]~2,4-pirimidm0diamma e 2-βΒΐβο-1,3propenedlol «agiram pae produzir NM-(3-/erc“butilfeni)-N2-[-3<l,3 díhidroxiproptl-2-ainino)carbonifmeriíenooxifeníl]-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 20,26 min.; pureza: 97,67 %; MS (nve): 484 (M4); 485 (MH4); IH NMR (DMSO-dó): ô 9,75 (IH, s), 9,57 (IH, s), 8,25 (IH. tn), 7,92 (IH. m), 7,62 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,23 (IH, m), 6,66 (IH, m), <46 (2BS < 3.» <il!» nft 3,55 (4H. «K 1,3« <«, <
6J.49tN2-(3-(N-2»3- Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenooxifenilj-5- fluoro-N'4-(3- isopropilfenil)-2,420 pirímidínodiamina R940290
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodío.xiíenil)5-fluoro-N2-f3-(N-meiilaimno)carbonilmeti1cnooxifenilJ-2,4pirimídinodiamina , 5-íluoro-N4-(3-isopropilfeiiil)-N2-(3metoxicarbonilmetiíenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-aeÍB0-l,2propanodiol reagiram para produzir M2-[3-(N-2,3dihidroxipropiíamino)carbomimetilenooxiFenil)-5~f1uoro-N4-(3isoprüpílfenil)-2,4-piríinídinodiamina, I.CMS: tempo de ret.: 20,04 min,; pureza: 98 %; MS (nve): 470 (MH’); !H NMR (DMSO-dó): «9,54 (IH, < 9,41 {IH, s). 8,22 (IH, m). 7,95 (IH, m), 7,85 (IH, d, J- 10 IIz), 7,58 (III, <
357
Figure BRPI0307355B1_D0289
1,28 (6Η, d, J=6,9 Hz).
6.3.4925 -Fluoro-N4-(3- isopropi1fenil)-N2-{3-(N-metilamino) 5 carbonilmetilenooxifenil]-2,4- pmnridmodiamina R940288
Da BB» fora» A je^araçS© Λ ^4-(345-fluoro-N4-(3-ísopropilfcníl)~N2-(32»4>imindúuxffiainun metoxicarbonilmetílenooxifenil)-2,4-pírimidinodiarnina e Wdwdoreí» de
Φ 10 metilamina reagiram para produzir 5-fluoFO-N4-(3-isopropÍIfenil)-N2-(3-(Nmctilamíno)carbonilinetiienooxi)fcniI]-2,4-pirimidinodtaniÍna, LCMS: tempo de ret.: 23,43 min.; pureza: 99 %; MS (m/c): 409 (Nf), 411 (MIC); 'H NMR (DMSO-dó): S 9,90 (IH, s), 9,74 (IH, s), 8,28 (IH, d, .ft 4,8 Hz), 8,06 (IH, * m), 7,78 (IH, d, ft 7,2 Hz), 7,58 (IH, s), 7,4-7,3 (3H, m), 7,24 (IH, t, ft 8,4 . 15 Hz), 7,00 (IH, d, ft 7,25 Hz), 6,70 (IH, d, ft 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 - (IH. sept, ft 6,9 Hz), 2,74 (3H, d, ft 4,8 Hz), 1,27 (6Π, d, ft 6,9 Hz).
Figure BRPI0307355B1_D0290
Figure BRPI0307355B1_D0291
etílenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonilmetÍlenooxifenil|
2,4-piriinidtnodiamina
5-fluoro-N4-í3-htdroxifenil)-N2-(2metoxicarboniIbenzofurano-5-Í0-2,4-pirimÍdinodianiina e dimetilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-dmetílamino) earbonilbenzoíurano-5-tl)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDC10: δ 8,06 (d, IH, ft 2,1 Hz), 7,91 (d, IH, ft 3,6 Hz), 7,57 (t. IH, ft 2,4 líz), 7,37 (fit
IH, ft 9,0 Hz), 7,28 (s, HO, 7,19 (t, ÍH, ft 7,8), 7,06 (% IH), 6,82-6,76 (m,
Figure BRPI0307355B1_D0292
358 %2
6,3.494N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-mctilfenil)-5-fluoro-N2-[3*
- (N-piperazíno)earbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinüdiamina (R945149) • De forma análoga à preparação de N4-(354-etilenodioxifenil)5'fluora-N2-[3-(N-metilantino)carbonilmefjlenooxifenil]-2,45 pirimidinodiamina » a reaçao de N4-(3-cloro-4-ludroxt-5-merilfenil)-5-fluoroN2-(3-nietoxicarbonilmetilenooxifenil)-2»4-pírimidinodiamina (700 mg, 1,6 mmol) © piperazína (4 g, 46 mmol) produziu N4-(3-eloro-4-hidroxi-5metilfeml)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino}carboni]metílcnooxifeni!]-2,4pirimidínodiatnina (520 mg» 66%). IH NMR (CD3OD): δ δ 2,22 (s, 3H), 2,75 (t. J= 5,4 Hz, 4H), 3,40 (l, J= 4,8 Hz» 2H), 3,54 (t, J= 5,1 Hz» 2H), 4,62 (s,
2H). 6,57 (ddd, > 1,5, 2,7 e 7,5 Hz, III), 7,09 (dt, J- 1,5 e 8,1 Hz» 1H), 7,14 (t > 7,8 Hz, IH), 7,28 (t, > 2.1 Hz, IH), 7,31 (dd, >0,9 e 2,7 Hz, IH), 7,50 (d, > 2,7 Hz» IH), 7,88 (d. J- 3,9 Hz, 1Η>; 19F NMR (282 MHz. CD3OD): S ’ - 168,63; LCMS; tempo de ret»; 14,99 min.; 93,88%; MS (m/e): 486,96 (MH*),
- 6,3.495Ν4-Η-Α/τ-ΒϋΐίΙ1«ί1>-5-ί1«0Γ0-Ν2-[2-(Νmetilaminolearbonílbenzofiirano-S-ilJ- 2,4-pirimidinodiamina (R926713)
De forma semelhante à preparação Λ N4-(3,4ctilenodioxifcnil)-5-nuoro-N2-p-(N-nietílamno)earbonilmchlenooxifenílJ··
2,4-pirimídinodiamma » N4-(4-fw-butilfeniU’5-fluoro-N2-(2nieiüxiearbonÍlbenzGfurano-5-íl)-2,4-pirímidinodÍamina e bídroclorclo de meulaminu reagiram para produzir N4-(4-mrc-butilfenii)-5-fluoro-N2-12-(Nmetílamínocarbonílbenzofuríino-5-tlJ’2,4-pirimidtnodíamina. *H NMR (CDjOD); δ 8,05 (d, IH. > 2,4 Hz), 7,88 (d, IH» J- 4,2 llz), 7,57 (d, 2H» >
8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 2,94 (s, 3H). 1,33 (s, 9H); 19F
NMR (CDjOD): - 47682; LCMS: tenipo de ret: 23,02 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 434 (MH*)»
6.3,496N4-(3,5-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-f3-(N' metilamino)carbonilmetilenooxiícnil]-2.4-pirimidinodiamina (R926796) %3
3.59 ’**0 *·»« «0 0« «««« *·* • « • *
0*
Da mesma forma da preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5» ' íluoro-N2-[3-(N-metilammo)carbonilmetílenooxÍfenil]-2,4-pirimídinodiamina ’ , a reaçào de N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonÍlmeti]enooxifeníl)-5fluoro-2,4-píridinodiamtna eom hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3,55 diinetoxifcnil)-5-fluoro-\2-(3-(N-metilanuno)carbonilmelilcnooxffem1J-2,4pirimidinodiamina. Ή NMR (CDjOD): δ 7,92 (d, IH, > 4,2 Hz), 7,42 (t, IH, J- 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, IH. > 2,4 Hz), 6,59 (m, III). 6,22 (t, IH, J= 1,8 Hz), 4,35 (s, 2H). 3,69 Is, ÓH), 2,81 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: li <35 dhb,; passa: #3%; MS (oafejt 42® (MB*).
6.3.4975-Etoxicarbonil-N4-(3.4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(Nmctilamino)carbonilmetilenooxifenilj-2,4-pirimidínodiamina (R926800)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5íluoro-N2’[3-(N-metilatmno)carbonilntetilenooxífenil}-2.4-pirimidmodiamina , a reação de 5-ctoxicarbom!-N2-(3-etoxicarbonílmctilenooxifeníl)-N4-(3.41.5 etilenodioxifenil)'2,4-piriditiodiamina ceo». lííwdoeBt© de iwtilMBÍaa produziu 5-etoxícarbonil-N4-(3,4-etilenodtoxifetul)-N2-|3-(Nnietilamino)carbonilmetilenooxifenil)-2,4-pinmtdinodiatnina, ’l! NMR. (DMSO-dó): δ 10,05 (s, IH), 9,34 (s, IHl, 8.69 (s, 1 HX 7,95 (d, IH, > 4,8 Hz), 7,34 (dd, IH, J- 1,2 e 7,8 Hz), 7,25 (bs, 2H>. 7,13 (t. III, > 3,1 Hz).
7,00 (bd, IH, J= 9 Hz), 6,81 (d, IH. J- 8,7 Hz), 6,59 (dd, IH, J= 1,5 e 8,4
Hz), 4,32 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, > 7,2 Hz). 4,21 (s. 4H), 2,63 e 2,62 <2s, 3H), 1,31 (f 3H, J- 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret,: 24,12 min,; pureza: 91%; MS (nv'e): 481 (Μ1Γ).
6.3,498N4-(3,5-DÍmetoxifenil)-5-etoxicarboníl-N2-l3-(N25 metiSaminoXarbonilmetilenooxifciul3-2,4-pjrimidinodiamina (R926801)
Da mesma forma da preparaçSo de N4-(etiIenodioxifenil)-5fIuoro-N2-[3-(N-mctilaminocarbonilmeíilcnooxífenil)l-2,4-pinmidinodiamina » a reafio de N4-(3.5-dinietoxifenil)-5-etoxiearbonil-N2-(3ciüxiearboniImeti!enoQxÍfenil)-2t4-piridinodiatr!ina eom tüdroelareto de pereza:
metilamina produziu N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-etoxjcarboni]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetílenooxifeml]-2,4-pirimidmodiamina. lH NMR (DMSO-dõ): δ 10,20 (s, IH), 9,96 (s, IH), 8,73 (s, IH), 7,90 (bs, 111), 7,36 (d, IH, > 8,7 Hz), 7,28 (bs, IH), 7,12 (t, 1Π, > 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,59 (dd, IH, > 1,8 e 8,1 Hz), 6,25 (t, IH, > 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H)f 3,67 (s, 6H), 2,63 e 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, )= 7,2 Hz); LCMS; tempo de ret: 25,50 min,; MS (m/e): 482 (MH*).
6.3.499N4-(4-ím-Butilfcnil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmettlamino)carbonilmeülcnooxÍfenil3-2,4-pirimídmodiamÍna (R926714)
Be fon» eeeeltaBte^ à pwparaçfe «te 114-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)eartjonilmetilenooxifenill2.4- pirimÍdmodiamina , N4-(4-/err-butilfeniI)-5-fluoro-N2-(3metoxícarbontlnietilenooxifeni1>2,4-pÍrimidinodiamína e hidrocloreto de metiliiaína «agiram p» produzir metilajninotearbontlmetilenooxifenü)-2,4-pirimidinodiamina. *11 NMR (CDjOD); δ 7,90 (d, IH, J= 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14-7.11 (m, 2H), 6,62-6,57 (m, 111), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); NMR (CDjOD): - 47514; LCMS: tempo dc ret: 23,70 min,; pureza: B %; MS (We): 424 (MH*),
6.3.500N4-(3-Hídroxifenil)-5-trifluoromctil-N2-(3-(Nmetilamino)carbomlmetílcnooxifeniíj-2,4-pirimÍdÍnodiamina (R926742)
De ftmaâ eeoiíftante à preparaçSo de N4«P,4etitenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-mctilamino)carbonilmetilenooxifenil]2.4- pirimtdinodíamma , N4-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometiI-N2-(325 roetoxicarbonilmetilenooxifenÍi)-2,4-pirimidÍnodianiina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3-hídroxifenil)-5-trif1uorometil-N2í3-(N-metilamino)carboni1metilenooxifeníl]-2.4-pirimidinodiamína. LCMS: tempo de ret.: 19,11 min.; pureza: 99 %; MS (We): 434 (Míf).
63.5015-Ruoro-N4-[(lH)-mdol-6-il]-N2-|3-(N30
Figure BRPI0307355B1_D0293
·.**** *· »*»♦> * * * * * * · * » « * 4 *» * * *» »« « « * *»· «Η * *>
* » # « · *» ««
Figure BRPI0307355B1_D0294
metilamÍno)carbonífmetilcnooxifenil]-2.4-pirinridÍnodiamina(R926745)
De forma semelhante à preparação de N4-(3»4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminoXarbomhnet«lenooxifenil)2^4-piriinidinodianiHia , 2-doro-5-fluoro-N4-[(lH)-indol-6-iI]-4pirimidinoamina e 3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxianiJina reagiram para prodaar 5-fluoro-N4-[(l H)-índol-ó-il]-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodíamina. LCMS: tempo de ret: 17,41 min,; pureza: 93 %; MS (m/e): 407(Mlf).
6.3.502N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluorO’N2-[3-(N• 10 piperazmo)carbonilmetilenoox«fenil]-2,4-pirimiditiodíamina (R945156)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-l3-(N-metüamÍno)earbonilmetilenooxifeniI3-2,4pirimidinodiamina » a reação de N4-(3»5-dímetil-4-metoxifcnil)-5-flworo'N2(3-metoxiearbonilmctilenooxitenil)-2,4-pirimidÍnodiamina β pijwwoa proeteâu N4-(3,5-dimettl-4-meto.\ifenil)-5-íluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina, IB NMR (CD3OD): õ 2,23 (8>. ÓH), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 3IÍ), 3,72-3,81 (m, 4H), 4,75 (s, 211), 6,81 (dt, jf= 1,2 e 8,1 Hz» IH), 7,10-7,13 (m, 211), 7,24 (d, Jfo 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2H), 7,98 (d, J” 4,8 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 163,88; LCMS: tempo de ret.: 15,94 min.; pureza: 100%; MS (mfo): 481,12 (ΜΙ-f).
6.3.503M4(3-/rrc-Butiifenil)-5-fluoro-N2-[2-{Nmetilammo)earbonilbcnzofar-5-il )-2,4-pirimidmodíamina R940291
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiIenodioxilenil)5 -fl uoro-N2-, 3 -(N -meti lami no)carbon i 1 met í lenooxi feni 1]- 2,4pirimidinodiamina , N4-(3-íerc~butilftmil>5-fluotO-N2-(2metoxícarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimÍdinodiamina e hidrocloreto de metilaniina reagiram para produzir N4-(3-?É>rc-bulilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilanuno)carboníÉbenzoftir-5-ílJ-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 23,05 min.; pureza: 100 %; MS (nve): 434 (MH*); ’LLCC (DMSO-dó):
·»«
3«2 ί.....' .í.w.JV ί ·„5·„··,ζ ’ δ «ϊ <1Η» < 9,57 (IH, s), 1,75 <1Β, οή» «,25 (ΙΗ, < 8,15 <1Β» < ?,« (ΪΗ, ’ d, > 8,5 Ηζ), 7,47 (3Η, m), 7,44 (1 Η, s), 7,36 (I H,t, J= 8,5 Ηζ), 7,25 (III, d, “ 1= «3 ΗΑ 2,80 <3Β» Ο 4,5 Ηζ), 1,33 (9¾ <
6.3.504N4-(3,4-Etiicnodioxifenit)-5-fIuoro-N2-l3-(25 hidroxietilatnino)carboniImetiJenooxÍfenil)-2s4-pirímidinodiamina (R926505)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etileuodíoxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbünilmeúlenooxifenilJ-2,4pirimidinodiamina , M4-Pi4-€tttaodi<wifbâí>5-ltoo»-N2-(3meloxicarbonilmetilenooxÍ)fenil)-2,4’pírimitImodiaimna e 2-hidroxictilamina produziram N4-(3,4-etilcnodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxiettlamino) carboniimetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiatmna, !H NMR (CD30D): õ 7,87 « Ift > 3,6 Hz), 7,3? ft IH, 3= W Baft 7,» f, 1¾ > 2^ Ifeft 7,13 (na, 2H), 7,08 (dd, 1ÍI, > 2,1 e 8,1 Hz), 6,77 (m ÍH), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), * 3,63 (t, 2H), 3,40 (t, 2H, J= 6 Hz); LCMS; tempo de ret,; 16,72 min.; pureza:
98%; MS (m/e); 456 (MIC), • 6.3,5055-Fluoro-N4-(3-hídroxtfenil)-N2-[3-(N-2,3dihidrüxipropilamíno)carbonilmetilenooxífenil]-2s 4-pirimidinodíamína (»26746)
De ftoaa semelhante à pepartfio de N4-(3,4» etilenodíoxifenil)-5-nuoro-N2-(3-(N-metiíamino)carboniimelilenooxifenil32,4-pirimidinodiamina , 5-fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-N2-(3metüxicarhonilnietileno0xifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-anaÍBO-ls2propanodiol reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N2,3-dihídroxipropilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodiamina.
LCMS: tempo de ret.; 12,84 min,; pureza: 96 %; MS (m/e): 444 (MH’),
6.3.5065-1 luoro-N2-(2-(2-hidroxi-l,l-dimetileti lamino) carbonilbcnzoftirano-5-ilj-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (»26715)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4363
Figure BRPI0307355B1_D0295
*** »*
Figure BRPI0307355B1_D0296
Figure BRPI0307355B1_D0297
♦ » «« *·****»:» Mfr, «9#« * * 2 * * »*· *et * * * * ·..»* ·» í • »* · «w etilenodioxifenil)~5-fluoro-N2-[3’(N-metilamino)carbanilmetilenooxifenil]2,4’pirimidínodiamina , 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenií)-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodjamina e 2-amíao-2« metilpropanal reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[2-(2-hidroxi-l,ldimetiletilamÍno)carbonilbenzofurano-5-ilj-N4'(3-hidroxÍfenil)-2,4pirimidinodíamina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (s, IH), 9,28 (s, IH), 9,22 fc 1HK <18 fc 111, fc 2fc Ife), 8,09 fc 1B» J= 3,6 Bfc 7,56 (dá, !H» fc 2,4 e 8(7 7,47 fc IH, 3= 8,7 Bfc 7,32 fc lí|» 7,20,21 (m, lífc 7,13- 7>7 (fc 2B), <53 fc III, fc 8,7 B< 5,05 fc IH» fc 5,7 Hfc 3,46 fc 2H, fc 5,7 Hz), 1,32 (s, 6H); LCMS: tempo de ret; 17,93 min.; pureza; 97 %; MS (me); 452 (MH*).
6.3.5075-Fluoro-N4-(4-tsopropoxifenil)-N2-[3-(N mctílaminoJcarbonilmetilenooxifenill-Zri-pirimidinodiamina (R926730)
D© forma semelhante à preperaçS© de N4-(3,4etiienodíoxifenil)-5-iluoro-N2-J3-(N-metilaminO')carbonilmaitenooxifcnil]2,4-pirimidinodiamina , 5’fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilcnooxifenil)-N4’ (4“isopropoxsfenil)-2,4-pirimidinodiamjna e Mdrociensto de metilamina reagímn pra podezir 5-fluoro-N4-(4-isopropüxifeni])-N2-[3-(Nmetílamino)earbonilmetilenooxifeniI]-2,4-iJÍrimidinodíamina. *H NMR (CDCtj); δ 7,93 fc IH, fc 3,0 Hz), 7,47 fc 2H, fc 9,3 Hz), 7,42 fc IH, fc 1,8 Hz), 7,17 (t, IH, fc <1 tlz), 7,10 (bs, IH), 7,00 (dd, IH, fc 1,8 e 9,3 Hz). 6,89 fc 2H. fc 9.3 Hz), 6,80 fc IH, fc 1,8 llz). 6,58 (bs, IH), 6,50 (dd, 111, fc 1,5 e 8,1 Hz), 4,51 (2q, IH, fc 5,7 ife), 4,44 (s, 2H). 2,88 (d, 3H, fc 4.5 Hz), 1,33 fc ÓH, fc 5,7 Hz); !9f NMR (CDCh); - 47198; LCMS; tempo dc ret; 19,66 min,; pureza; 97 %; MS (m'c): 426 (MH').
6.3.5085-Ftuoro-N4-(3-hidroxilenil)-N2-H-(Nmetílamino)earboni]nietiIenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945170)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodíoxitenil)5-fluoro-N2-|3-(N-metilamino)metilenonxífenil)-2,4-pirimiditiodiamina , a
364
ϊ..
• **
Figure BRPI0307355B1_D0298
«« **#*.·»* * #<:#<
Figure BRPI0307355B1_D0299
Ο··
A *« · ♦ * ♦ Λ reaçSo de N2-(4-cianoinetilenooxífeml)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,410 pirimidinodiamina e hidrocloreto de metilamina produziu 5-fIuoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(4-(N-metilamino)carbonilmetiIcnooxifenil]-2,4pirimidinodiamina. IH NMR (CDC13): δ 2,91 (d, > 5,1 Hz, 3H), 4,48 (s, 2R), 6,61 (ddd, > 0,9, 2,7 e 8,1 Hz, IH), 6,63 (br, IH), 6,76 (d, > 3,0 Hz, IH), (m, «i, 7,11 ft J- 8,1 ífc» IH), 7S44 (d, 3~ 8,7 Hzf 2H), 7,51 (t, J- 2,1 Hz, IH), 7,92 (d, 111); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ -167,70; LCMS: tempo de ret.: 14,32 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 383,98 (MH*).
morfblino)carbonilbertzofurano-5-il)-2,4-pirimidínixiiamina (R926489)
Da mesma fonna da preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-mctilamino)carbonilmetilenooxifeml]-2,4-piriniidínodiamina „ a reaçSo de 5-fluoro-N4-(3-tsopropoxifenil)-N2-(2imetcmeaAoefibrazo&eo^ coto noribti» . 15 produziu 5-íluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-morfolino) carbonilbenzofurano-5-il]-2,4-pírinudmodíamina. ’íl NMR (CDCL): δ 8,01 (d, IH, J- L2 Hz), 7,95 (bs. 111), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, IH), 7,25-7,11 (m, 4H), 6,97 (bs, IU). 6,73 tm, IH), 6,67 (bdd, IH), 4,4S (sept, tII, J= 5,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 4(1), 1,30 (d, 6IL J- 5,7 Hz), LCMS: tempo d© ret: 22,12 «rin.; poro»: 98%; MS (rafe); 492 (MH*).
6JJ105-Fluoro-N4-{3-hidroxifcml)-N2-(3-(N·.
píperazíno)carbonilmetílenooxifenill-2t4-pirimidinodiamina(R926772)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilenodÍoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboni1metiíenooxifenilj-2,4-pirimidinodiamina , a reaçlo de 5-fluüro-N2-(3-etoxkarbomlmctilenooxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pírtmidmodiamina com ptperazína produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenilLN2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilcnooxifenilJ-2,4pirimídinodiamina, !H NMR(CD,OD); δ 7.91 (d, IH, J- 3,6 Hz), 7,42 (t, 111, 1= 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s, 21 í), 3,54 (t, 2H, J= 6
365
Hz), 3,40 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,76 (t. 411, i- 5,4 Hz); LCMS: tempo de ret.;
13,98 irá.; potes: 92%; MS (safo); 439 (MH*).
6,3.5115-Fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2-[3-(N-2hídroxietiJamíno)carbonÍteietÍlettooxifenÍl]-2,4-pírimidinodiainÍRa(R926506) Da mesma forma da preparação de N4-(etitaiodioxifeni1)-5ΙΟ fluoro-NZ-fJ-íN-metilaminolcarbonilnieiilenooxÍfenill-Sjd-pirimidinodiamma , a reaçfa Λ 54fc»»-W-p-HAoxifeniI>N243metoxicarbunilmerilenooxífenil)-2,4-pirimidÍnodiamina com 2hidroxictilamina produzi» 5-íluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-f3-(N-2hidroxÍetilamino)carbonnmetiíenooxifenil]-2,4-pirimidÍnodiamina. LCMS: tempo de ret,; 14.95 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 414 (MH ).
6.3.5125-Fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-N2-[3-(NmeUlanúno)earbonilmetilenooxifenil]-2,4-piriiT!idinodiamina (R926508)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilenodioxifenil)-515 fluoro-N2-P’(N-mctilaniinofoarbont1metiIenoo\ifcm1]-2,4-pirimidinodiamtna » a reaçi© de 5-fluoro-N4-i3-hidroxifenil)-N2-(3-etoxi <w metoxiearbonilmetilenooxifenil )-2,4-pirimidinodiamina com hidracloreto de «títaBMB» pednae 5-fluoro-N4-(3-bidroxifentl>-N2-(3-(N-metiíamino) carbomlmeliIenooxifenil]-2,4-pínmidmodiamina. 'Η NMR (DMSO-dó): S
W (bs, IH), 9,58 (bs, IH), 8,15 (d, 111, 3= 4,2 íIz), 7,95 (bd, IH), 7,25 (bd.
211,3~ 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,53 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,64 c 2,62 (2s, 311); LCMS: tempo de ret.: 15,66 min.; pureza: 98%; MS (me): 384 (MH4).
6.3,5135-Fiuoro-N4-[3,4-(l .1.2,2-tetrafluoroetilendioxi) fcnill'N2-|3-(N-meHlamino)carbon!lniettíenof>xifenii]-2.4-pirimidinodiamina (R926732)
De forma semelhante à preparaçfc de Né-íSJetilcnodioxifeiitl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carix5nibnctilcnoaxifenil]2,4-pirimidtnodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[3,4-(l,lí2,2tetratli3oroetilendioxi)fenil]-4-pirimidinoanima e hidracloreto de metilamina ·«*.
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reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[3,4-( 1,1,2»2-tetrafluoroetilendioxi)fenil]N2-[3-(N-metilammo)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirirmdínodiamma. HI NMR (DMSO-dó): δ 9,65 (s, IH), 9,37 (s, IH), 8,16 (d, IH, > 3,6 Hz), 8,14 (4 IH, > 2,4 Hz), 7,97 (d, IH, J- 4,8 Hz), 7,65 ( dd, 111, J- 2,4 e 8,7 Hz), 7,41 (d, IH, > 9,3 Hz), 7,34 (t, IH, > 2,4 Hz), 7,27 (d, IH, > 8,1 Hz), 7,13 (t, IH, > 8,1 Hz), 6,51 (dd, IH, J- 2,1 e 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, > 4,8 Hz); nF NMR (DMSO-dó): - 25765 (pent, 2F), - 25830 (pent, 2F), 46309; LCMS: tempo de ret: 24,85 min.; pureza: 95 %; MS (m/c): 497 (MH).
6.3,514N4-(3,5-Dímetil-4-hidroxifenil)-5-fIuoto-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenooxiíenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940254)
Da mesma forma da preparação de N 4-(etilenodiox ί fenil )-5fluorO’N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxífeniI]-2,4-pirimidinodiamina , a «afio de N4-(3!5-dímetil-4-hidroxífeniI)-N2-(3etúxicarbonilmetÍlenooxifenil)-5-fluorO“2,4-pirímidinodiamina com morfolina produziu NM-(3»5-dtmetil-4-hidroxííenil)-5-tluoro-N2-(Nmorfolinoearbonilmettleiiooxtfenil)-2,4-piritnidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 18,38 min.: pureza: 92 %; MS (m/c): 468 (ΜΗ*); 1 U.JLJ (DMSO-dó): I <20 (IH, s| 9,10 (IH, < 8» 15 (1H# < S,l 1 (III, < >= 3.9 »)t 7*43 (IH, < > 8,1 Hz). 7,32 (3H, m), 7.14 (lH, t» J= 8» 1 Hz), 6,54 (IH. dd, J- 8,1 c 2,0 Hz), 4,77 (2H, s). 3,64 (4H. m), 3.54-3,45 (4H, m), 2.24 (óH, s).
6.3.515N4-(3-ítfa-Butilfenil)-N2-(3-(N-metilamino) earbontlmetÍlenooxÍfenil]-5-íluoro-2,4-pirimidiitodiamina (R940276)
Da mesma forma da preparaçao de N4-(etilenodioxifcnil>5lliioro-N2-t3-(N-metilamjnü)carbonilmctilcnooxifenilJ-2,4-pirimidínodiamina , a reação de N4-(3-terc-butilfcnil)-N2-(3-etoxiearbonilmetík‘noúxifeni])-5fluoro-2,4-pirimidiriodiamina com hidrocloreto de metilamina produziu N4(3-rerC’butilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carboniímeti]enooxifenirj-5-fluoro2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 22,90 min.; pureza: 99 %; MS
Figure BRPI0307355B1_D0300
(m/e): 424 (MH*): IH NMP (DMSO-dÓ): δ 9,46 (IH, s), 9,34 (1H5 s), 8,08 (IH, d, > 3,9 Hz), 7,90 (IIL m), 7,30 (IH. d» J= 8,1 Hz), 7,46 (IH, m), 7,26 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,10-7,03 (2H, m), 6,47 (IH, d, > 8,1 Hz), 4,26 (2H, < 2,59 (311, d» > 4,5 Hz), 1,20 <9H, s).
6J.516N4-(3-ferc*-Bütílfenil)-N2-(3-(N-2,3· pirimidinodiamina (R.940277)
Da mesma forma da preparação ^dte N4-(effler»dwxifenll)-5fluoro-N2-t3-(N-merilantmo)carbonílmetiIenooxifenill-2,4-pirimidinodiamina φ 10 , a reação de N4-(3-terc-buttlfeníl)-N2-(3-ctoxicarbonitmetIlenooxifeníl)-5fluoro-2,4-pÍrimidínodiamina com 2,3-dthidroxipropjlaroina produziu N4-{3rerc-butilfenÍ!)-N2-(3-(N-2,3-díhidroxipropílamíno)carbonilinetitenooxifenil]5-ilucHO-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 20,46 min,; pureza: ' 100 %; MS (m/e); 484 (ΜΗ); 1HNMP (DMSO-d6): δ 9,38 (IH, s), 9,29 (IH, s), 8,20 (líl, < 3= 3> B<, <00 (IH, < > 8,3 Hz), 7,03 (IH, t» > <§ • Hz), 7,60 (IH, m). 7,47 (IH. m), 7,41-7.17 (4H, ro), 6,59 (IH, dd. > 8,3 e 2
Hz)» 3,43 (2H, s), 3,39 (4H. m), 3,16 <111, m), 1,36 <9H, s).
6J,517N4-(3,3-DiludroisobeTjzofurano-l-ono-6-it)-N2-[3>(N2,3-dihidroxipropilamino)carbontlroetiIenooxifenil]-5-fluoro-2,420 pirimidinodiamina R94Q293
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmelilenooxifentl]-2.4pirímidinodiamina , N2-[3-{ctoxicarbonjlmetilenooxi)fenil]-N4-(3J3dihidroisobenzoftjrano- I-ono-6-iI)-5-fluoro-2,4-pirimidtnodíamina e 3-ammo25 1,2-propanodiol reagiram para produzir N4-(3,3-díhtdroisobenzofurano-lono-6-jl)-N2-[3-(N-2s3’dihídroxípropilamino)carbonitaetilenooxifcníl]-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 13,92 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 483 (M‘); III NMP (DMSO-dó): 6 9,80 (111, s), 9,46 (IH, < 8,37-8,27 (2H. m), 8,21 (111, s), 7,96 (IH, t, J- 4,6 Hz), 7,24 (IH, d, > 9 Hz),
368
Figure BRPI0307355B1_D0301
W(IH,<7,37(IH,<>fHz),7,23(IO,í,>8Hz),<6©(IH,<J= 7e 3,75 Hz) 5 »49 (2H, «4« <1B» < 3,3« («1, <. 1>3»1 (l'H, βή.
6.3.518N4-(3,4-Dimetoxifenrt)-5-fluoro-N2’[3-(Nmetilamiiio)carboniimetilenooxifenil]-2,4-pirimÍdinodiamina(R926733)
De fcnna saneiente i prepaj»çio Λ 144^-(3^etilenqdiox!fcnil)-54hioro-N2-[3-(N-metilaminoXarbonilmetilenooxífeníl]2.4- pirimidínoíitamína , W4-(3;3-iÍBietoxifcníl)-5»flBoeo^-N3-pmetoxicarbonilmetilenooxifenil)-2,4-pirimidínodiamina e hidroeloreto Λ metilamina reagiram para produzir N4-(3»4-dimetoxifcnil)-5-fluoro-N2-r3(N-metilamino)carbonílmciilenooxifcníl]-2,4-piritnidinotliamjna. ’l 1 NMR (CDCL): ô 7,95 (d, IH, 3- 3,6 Hz), 7,45 (t, IHJ= 1,8 Hz), 7,21-7,17 (m, 211), 7,05 (dd, IH, J- 2,7 e 8,7 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, IH. > 9,0 Hz), 6,72 (d, IH, > 2,4 Hz), 6,67-6,58 (m, IH), 6,52 (dd, IH, J= 3,6 e 8,1 Hz), 4,39 ís, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 311), 2,90 (d, 3H, > 4.8 Hz); LCMS: tempo de ret: 17,09 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 428 (ΜΙΓ).
6J.519N2-[3 -(N-2,3’Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenooxtfenit]-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R926734)
De :fcnaa semelhante I )»epa»çie de etilcnodioxifenií)-5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonilmetílenooxÍfenÍl]2.4- pirimidinodíamina » N4-(3,4-dÍmetoxifenj!)-5-fluoro-N2-(3iBeto«fcerbonil«eieec»ifeml>2>>irieidiaoeaínB». e 3-«táno-l,2propanodiol reagiram para produzir N2-[3-(N-2.3-dihiílroxÍpropitamino) carbonilrnetílenoox!fenil]-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2t4pírimidínodtamina, ’íl NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, IH, > 4,2 Hz), 7,387,34 (m. 2Π), 7,31-7,26 fin» 2H). 7,07 (t, 1Π, J~ 8,4 Hz), 6,89 (d, UL J- 8,7 <46 m III» J= 2,4 e 8,4 Hz)». 4> <«» 2B), 3,72 <8, 3H>» 3,« φ» Slft. 3,32-3,24 (m, 311), 3,03 (dd, IH, > 6,9 e 13,5 llz); ]9F NMR (DMSO-dó): 46574; LCMS: tempo de ret.: 14,85 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 488 *♦·.**,·*·· »* • · * Λ · .,
Ϊ Ϊ * * * 1 .β *· * · ·« #»*. *»*, Μ 4 · • * ·«* #«« * * » * • ***** ** * • ·* Λ» *9
3β **♦ +* ^ ·» ·# (ΜΗ4).
6J,5205-Fluoro-N4-(3-metoxifeniI)-N2-[3-(NinebÍamÍno)carbonilmetilenooxifciul3’2,4-pirimidinodiamína (R926738)
De forma semelhante à preparação de Ii44j3,410
Figure BRPI0307355B1_D0302
etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-[3-(N-ir!etilamino)carboni]metilenooxi fcnit]2,4-pirimidinodiamina , 5-fl«oro-N4-(3-metoxifcnil)-N2-(4met0xicarbonílmetiJenooxifenil)-2,4-pirimidinodÍamina e bídroefaeto de metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-metoxifeníí)-N2-[3-(Nmerilammo)earbonilmeriSenooxifenil]-2,4-pírimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18,40 min.; pureza: 98 %; MS (m e): 398 (MH4).
fi.3.521N2-í3-(N-2,3-DibidroxipropilamÍno) carbonilmetilenooxifeni[)-5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4-pirimÍdmodiamina (1920730)
De foeos ieeetbanle à preçersçfc tfe M4-(3;,4~ etilenodioxifcnil)-5-fluoro-N2-(3-(N-meúlainino)carbonilmetiIenooxtfenil]2,4-pirimidtnodiamina , 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbomlmetílcnooxifenil)-N4(3-metoxifeníl)-2,4-pirimidinodiamina e 3-amtno-l ,2-propanodiol reagiram para produzir N2-[3-(N-2.3-dihidroxiproptÍaminoXarbonilinetitenoüxifcni!]5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2.4-pjrimidinodiamina. LCMS: tempo de nst,: 16,66 min,; pureza; 99 %; MS (me); 458 (M3Í).
63.522N4-(3.5-Dimetil-4-hidroxifenih-5-fluorü-N2-l3-(Npiperazino)earbonümetilenooxjfenil3-2,4-pirimidinodiamina (R945140)
De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-[3-(N-met!lamino>carboniimetilcnooxÍfentl (-2,4pirimidinodiamina . a reação de N4-(3,5-dimetil’4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2(3-mecoxicarbonilmetilenc)oxífcnil)-2,4-pirímidinodiamÍna e ptpeezína produziu N4-(3,5-dirnetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-(N-piperazino) carbonílmetilenüoxifenill-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (CD,OD): δ 2,18 fc ÓH), 2,72 (q, ta 5,1 Hz, 4H), 3,32 (t, 211), 3,52 (t, ta 5,1 Hz, 2H), 4,55 fc
37® .: : íí ί :
**· ** »» -»
2Η), 6,56 (ddd, ft 1,2, 2,4 e 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (ddd, ft 1,2, 1,8 c 8,1 Hz, - 1H), 7,11 (t, ft 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 211), 7,35 (t, ft 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, ft ’ 3,9 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): S - 168,78; LCMS: tempo de ret.: 14,32 min.; pureza: 88,37%: MS (m/e): 467.06 (MH*).
6.3.5235-Fluoro-N4H3’hidroxtfenil)-N242-(Nmorfolino)carbonilbenzoftnano-5-ilJ-2,4-pirimidinodiamina (R926488)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilcnodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmetÍIenooxifenil)-2,4-pirimídinodiamina , a reação de 5-fluoro-N4-<3-htdroxífenU)-X2-í2«meloxicarb0nUbcnzoíbrano10 541)-2,4-pirimidmodiamina coe owrfhtíaa produziu 5-ftoQ»-N4-0hidroxi fcnil)-N2-[2-(N-morfolíno) carboBlbenefcano-S-il]^,^·' pirimidinodiamina. lH NMR (CDjOD): δ 8,19 (t, IH, ft 1,5 Hz), 7,90 (d, 111, ft 3,9 Hz), 7,44 (d, 2H, ft 0,9 hz), 7.28 (s, 111), 7,21 (t, IH, ft 2,4 Hz), 7,15 (t, ΠΙ, ft 7.5 Hz), 7,08 (m. IH), 7,61 (bd, UI. ft 6,9 Hz), 3,8 (m, 4H), 3,65 15 (m, 4H); LCMS: tempo dc ret,: 17,21 min.; pureza: 83%; MS (m/c): 450 (MH ).
6.3.5245-Fluoro-N4-(3-hidroxifem!)-N2-[2-(Ntnetilammo)carbonílbenzoftirano-5-ill-2,4-pirimidinodiamina (R926493)
Da mesma forma da preparação de N4-(etiltínodioxifcnil)-520 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxífenil]-2,4-pirimidÍncxliamina , areaçflo de 5-lluoro-N'4-(3-hidroxifcnií)-N2-(2-mctoxicarbotiilbcnzofurano 541)-2,4-pirirtwdinodiamina com hidrodoreto de metilamina produziu 5fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-N2-[2-(N-metilammo)carbumlbenzofurano-5-jl]2,4-pirimidmodiamina. *H NMR (CDjOD); δ8,71 (d, IH, ft 4,8 Hz), 8,0025 7,92 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, IH), 7,44-7,39 (ra, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,69 (bdd,
IH), 2,96 e 2,94 (2s, 3H).
6.3.5255-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil>N2-[2-(N-2hidrüxieülamitto)carbonilbenzofurano-5-ii]-2,4-ptrimidinodíamina(R926497)
Da mesma forma da preparação de N4-(eiilenodioxifenil)-5« « ·<« a* β ·« » M ♦ · « • * ·» lil.
fluoro-N2-[3-(N-mctilamino)carbonilnietilenooxifenilJ-2t4-pirimidinodiannna
- „ a reação de 5-fluoro-N4-(3-hídroxifcnil>-N2-(2-mcíoxicarbonilbcnzofurano* 5-il)-2,4-pirimidinodiamtna com 2-htdroxietilanuna produziu 5-fluoro-N4-(3bidroxifenil)-N2-l2-(N-2-hídroxietiIainmo)carbonilbenzofurano-5-il]-2,45 pirimidínodiamina. !il NMR (CDCh): δ 8,18 (d, III, J= 1,8 Hz), 7,80 (bs, IH), 79(® («a, 1H1 7,34-7,16 <m» 3B)S 7,10 9t» 1< 8,4 B< <85 W» <© (dd, IH» 3= 1,5 e <1 3,70 < 2B» > <« <52 <i» 2H, J= <0 Hz)j
LCMS: tempo de ret.: 14,49 mín.; pureza: 97%; MS 424 (Mlf).
6.3.5265-Fluoro-N4-(3-hidroxífenii)-N2-[2-(N10 pipcrazino)carbonilberaofurano-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926500)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamíno)carbomlmetilenooxifenjI]-2,4-pÍriniidinodiamina , a reação dc 5-íluorO’N4-(3-hidroxifení1)-N2-(2-metoxicarbonílbenzofurano5-il)-2,4-pirimidinodiamin,a com pipeezina protein 5-fl»oro-N4-P hidroxifeni!)-N2-(2-(N-piperazino) carbonilbenzofurano-5-iIJ-2,4pirimidinodiamma. ’H NMR(CD3OD): Ô 8.19 (t, IH, J~ 1,2 Hz), 7,90 (d, IH,
3,91 Iz), 7,43 (d, 2H, J- 1,2 IIz), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,59 (in, 1H), 3,80 (m. 4H), 2,95 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 12.97 mín.; pureza: 79%; MS (m/e); 449 (MH+).
6.3.5275-Ciano-N4-(3-hÍdroxifenil)-N2-(4-(Nmeti!amino)carbonílmetiJcnooxifi;nil]-2.4-pírimidmodiamína (R92S844)
De fcna» íendliaale à prepataçlo de N4-(3:A etilenodioxií'enil)-5-fluoro-N2-[3-N-metilaininocarbonilmetilenooxifcniil-2»4pirimidínodiamina , a reação de 5-cimo-N2-(425 etoxtcarbonílmctíltítiüoxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamdna com hidrodoreto dc rnetilamina produziu 5-ciano-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(4(N-metílaimna) carboniltneti!enooxifenil]-2,4-pirÍTnidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18,83 min,; pureza: 96 %; MS (mle): 391 (ΜΙΓ).
6.3.5285-CianO’N4-[4-(N-ciclopropihneii lamino) ·**.
’***'* *»#>» *♦ ί ϊ ΐ ·*’ »
372 te carbonilmetÍIenooxifcnil)-N2-(3-hidroxifeniJ>’2,4-pirimidinodiamina &
* (W25M5)
Dc Boas «JBlbante i peparaçio de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboniImetilenooxifenil)5 2,4-pirimidinodiamina , 5-cíano~N2-(4-etoxicarboni!metiIenooxifenil)-N4-(3hidroxÍfenii}-2,4-pirimidínodiamina reagiu com ciclopropilmetilamina para produzir 5-ciano-N4-(4-(N-ciclopropilmetilamino)carbomltnetilenooxifenil]N2-(3-hÍdroxifenii)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 22,47 min.; pare»: 100 MS φηΑή: 431 (ΜίΓ),
10 6.3.5295-CianQ-N4-(3-hidroxifenil)-N2-f4-(N-2,3dihidroxipropilamino)earbonílmetilenooxifenin-2.4-pirimidmodiamina (K925846)
Be forma semelhante à prqsaraçlo de Ν4’(3,4etiienodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N“metilamÍno|caibonilmetilenooxifenil]“
- 15 2,4-pirimidinodiamina , 5-ciano-N2-(4-etoxicarboTiiImetileiiooxífeni])-N4-(3 hidroxifcnill-SApirimidinodiamina reagiu com 2,3-dihidroxipropiIamina para produzir 5-ciano-N4-(3-hKlroxifenil)-N2-[4-(N-2,3díhidroxípropÍ1amino)carbonilmetilenooxífenilJ-2.4-pirimidinadÍamina.
LCMS; tempo de ret.: 15.84 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 451 (ΜίΓ).
6.3.5305-Muoro-N2-[3-(N-metilamino) carbotiílmetilenooxifeml)-N4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pÍriinídinodiamína
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifcnil)5-fluoro-N2-[3-(N-mettiamino)carboniltnetilenooxiíenil]-2,4pirimidinodiamina , a reação dc N2-(3-etoxicarbomlmetilenooxifenil)-525 fluoro-N4-(3-lritluorometíHeml)-2,4-pirimidinoamina com hidrocloreto de tnctíiamina produziu 5-íluoro-N2-(3-(N-meti1ammo) carboni!mettienooxifenil)]-b>r4-{3-trifiuorometitfenil)-2,4-pirimídinodiamina. LCMS; tempo de ret.: 21,98 min., pureza; 86%, MS (m/e): 436 (MH*).
6.3.531 N4-(4-(4.5-Dicioro-1 H-imidazol-1 -ílfenil)]-5-fluoro'**«·»*·««·« • # W « · «*« **
BB4
373 ♦ ♦ * * ♦ ♦ «
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N2-[3-(N-metibmino)earbonilmctilenooxifenil]-2,4-ptrimidinodiamina (R926812)
Da mesma fortna da preparação de N4-(3,4-etiIenodioxifcnil)5-fluoro-N2-L3-(N-metilamino)carbonílmetiIenooxifenil]-2,45 pirimidinodiamina , a reação de N-4-[4-(4T5-dicloro-lH-imidazoM-iIfcnil)J5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmctílcnooxifeml)-2,4-pírimidinodiamina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-[4-(4,5-dicforo-lH-imidazol-lílfcnil)]-5-fluoro N2-(3-[N-meti]amino)carbonilmetilenooxifcnil]-2s4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 21.02 min., pureza: 100%, MS
H 10 (m/e): 502 (MH),
6J.532N4’(3,4-btt1enodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilaminocarbomllindol-7-il)- 2f4-piridínodiamina (R926815)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilenodioxifenil)~
5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonilmctilenooxifenil]-2,4. 15 pirimidinodiamina . a reação de N2-(3-etoxiearbonilmetilenooxifaül)-5nuoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidinoamina coe fcidroc!««elo^ de metilamina produziu N4-(3,4«ctiicnodioxifenil)-5-fluora-N2-[2-(NmeiilamtnocarboníIlindol-7-íl> 2,4-piridinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 17,97 min,, pureza: 97%, MS (nrie); 435 (MH).
(>J.533N4-(3,4-Etilenodíoxifenil)-5-fIuorO“N2“[3-(Nmorfolino)carbonil metí Jenooxifeni 1)-2,4-piritnidinodiamina (R926484)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-ciíIenodíoxifenil)5-tluoro-N2-{3-(N-metiIamÍno,)carbonilmetilenooxifenil]“2.4piritnidínodiamina » a reação de N2-(3-etoxicarbonílmeiílcnooxifeml)-N425 (3f4-etiler)odioxifenil)’5-fluoro-2)4-pirimídímxliamina e morfolina produziu N4-(3,4-etilenodioxifeníl)-5-fluoro-N2-(3-(N-morfolino) carbonÍlmetilenooxitenil]-2,4-pirimidinodiamina. !H NMR. (CDCb): õ 7,94 (bs, Ifl), 7,35 (t, IH, B 2,4 Hz), 7,24 (m, IH), 7,19 (t, IH, J- 8,1 Hz), 7,10 (bdd, 1 Η, B 6,9 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, IH, B 8,1 Hz), 6,94 (s, IH), 6,58
374 .ju.j (dd, 1H„ J= 1,8 e 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 9s, 4H), 3,62 fm, 4H), 3,55 fm, * 4H); LCMS: tempo de ret; 18,45 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 482 (MH*).
' 6.3.534N4-(3,4-Etilenodioxifenü)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4-pirimÍdinodiamina (R926492)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifcnil]-2,4pirimídínodiamina , a reação dc N4-(3,4-etilenodioxitenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonÍIbenzofurono-5-iI)-2,4-pirimidinodiamina com morfclina produziu N^fSftetilenodioxifmiftS-fluOTO-NS-P-CN-marfclino) φ 10 carbonilbenzofurono-5-il]-2,4-pirimídinodiamina. lH NMR (DMSO-d6); δ 9,27 (s, IH), 9,17 (s, ÍH), 8,14 (d, 1Π, ft 2,4 Hz), 8,05 (d, IH, ft 5,6 Hz), 7,58-7,46 (ni, 2H), 7,21 (ni, IH), 7,15 (Μ, IH» ft 2/t e 9 6,80 fta, IH),
4,24 (s, 4H), 3,80-3,45 (m, 8H); LCMS; tempo de ret.: 19,97 min.; pureza:
’ 76%; MS (m/e): 492 (MH).
.15 6,3.535N4-(3,4-Htilenodioxifenil)-5“fluqro-N2-[2-(N’ mct!Umino)carboniIbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodiamína (R926496)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifeníl)5fluoro’N2-[3-(N-metilaminoX‘arbonilmetíltínooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , a reação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)-5--íluoro-N2-(220 metoxtcarbonUbenzofurano-5-il)-2,pirimidinodiamina e hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3,4-etiíenodioxifenil)-5'fluoro-N2-t2-(Nmctilamino)carboitÍlbciuüfurano«5“il]-2,4“pirimidinodiamina, *H NMR (CPjOD); ó 8.06 (s, IHj, 7,85 (d, IH, ft 3,3 Hz), 7.42 (d, 2H, ft 1,2 Hz),
7,35 (s, ÍH), 7,29 (d, IH, ft= 2,4 Hz). 6,99 (dd, IH, ft 3,3 e 8,7 Hz), 6,78 (4
IH, ft 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H). 2,94 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.: 18,05 min.; pureza; 99%; MS (m/e): 436 (MH’).
6.3.536N4-(3(4-Elilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-2hidroxietÍ1amino)carbonilbenzofurano-5-ilJ-2,4-pirimidinodiamina (R926498)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)375 ** **«·
ί. Ϊ »* ·*« «»’ ί : ί ·,; ϊ .· ·“
5-fluoro-N2-[3-(N-metilâmíno)carbomlmeolenooxífeníl)-2,4pirimidinodiamina , a reação de N4-(3,4-eli1enodioxifeniI)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonjtbenzofurano-5-il)-2,4-piritnidinodiamina com 2hidroxietilamina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-f2-(N-2hidroxietilamino)carbonílbenzofiirano-5-ílj-2,4-piriniídinodíanuna, 1H NMR (CDjOD): δ 8,07 (d, IH, J~ 1,2 Hz), 7,86 (d, III» > 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J1,5 Hz), 7.38 (s, IH), 7,29 (d, IH» > 2.4 Hz). 6,98 (dd, ÍH» > 2.1 e 9 Hz),
6.78 (d, IH, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,72 (t, 2H, > 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, > 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,21 min.; pureza: 97%; MS (m/e); 466 (MH+).
6.3.537N4-(3,4-Etílenodioxifenii)-5-fluoro-N2-{2-(NpiperaztnoXarbonilbenzofurano-5-ill-2,4-pjrimidmodianiina (R926499)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-(N-metilammo)carbonilmetilenooxtfcntl]-2>4pirimidinodiamina , a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxÍearboníIbenzofurano-5-il)-2»4-pirimidinodiamina e piperazina produziu N4-(3,4-ctilenodioxifenií)-5-flitoro-N2-l2-(N-piperazino) carbonílbenzofurano-S-ill-Z^-pírimidínodiamina. !II XMR (DMSO-d6): δ 9,26 (s, llí), 9.16 (s, IH), 8,12 (d, IH» J= 1,8 Hz), 8,04 (d, IH» 3= 3,6 Hz), 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, IH, J= 2,4 Hz). 7,20 (s, IH), 7,15 (bdd, ÍH» J= 3 Hz),
6.79 (d, IH, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 41 i), 2,48 (s, 3H): LCMS; tempo de ret.: 14,61 mia.; pereza: 94%; MS (βΛ)ι 491 (MH*).
6.3.538N4-(3,4-F4ílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperaztno)carbonilmctilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926503)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluoro-N2-(3-(N-roetilamino)carl(onilmetiÍenooxifenilJ~2,4pirimidinodiamína , N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-(3metoxicarbonimetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para produzir N4'(3,4-etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)
Γί Tf·:**,:*%··?’·;«*-:”· ·*» » « » ί »* · .»» »».
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37® carboni1metilenooxifcnil}-2,4-pirimidÍno{liamina. 'Η NMR (CD5OD);
(bs, 2Η), 8,04 (d, 3,6 Hz), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,06 (t, IH, J= 8,1 Hz), 6,79 ft d, tH, > 9 Hz), 6,43 (bd, IH» 3= 9,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,29 (m,
4H), 2,59 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 14,92 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 481 (fcfff),
6,3.539N4-(3,4-Etilenodíoxifenil)-5-fluoro-N2-f3-(N-2Wdrexi-l, 1 -dimetiietilaTnmo)carboxirnetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926764)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2~í3-(N-metilatnjnü)carboni1rnetilenooxifenilJ-2,4pirimidinodiamiua , N4-(3.4-etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarboniimetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina © 2-amino-2~ metilpropanol produziram N4-(3.4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-r3-(N-2hidroxi-1 ,l-dimetiletilaminoX'arboximetilenooxi)feni1]-2,4pirimidinodiamma. ’H NMR (CDClj): Ô 7,95 (d, IH, J= 2,7 llz), 7,47 (t, IH, > 2,4 Hz), 7,20 (t, ÍH. J= 8,1 Hz), 7.03 (dd, IH, > 1,2 e 8,1 Hz), 6,98 (dd, IH, J- 3 e 8,2 Hz), 6,93 (s, IH), 6,84 (d, 111» J- 8,7 Hz), 6,66 (d, IH, > 3 Hz), 6,57 (bs, IH), 6,53 (m, IH), 4.65 <m» IH), 4,39 (s, 211), 4,28 (s, 4H), 3»63 (d, 2H, J- 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 19,19 min.; pureza: 89%; MS (m/c): 484 (MH').
6.3.540N2-[3-(N-eÍclo-hcxtlamino) carbonilmetilenooxifenillN4-(3,4-etilenodioxi fenil)- 5-fluoro-2,4-pirímidinodiamina (R926765)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-(N-metiíamino)carbonilmetilenooxifenil|-2,4pirímidinudiamina , N4-(3,4-etílenodioxÍfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodianiina e ciclo-hexilamina produziram N2-[3-(N-ciclo-hexilamino)carbonilnietilenooxifeni11-N!4-(3,4etiIenodíoxifcnil)-5-fluoro-2.4-pírimidinodiamína. ’H NMR (CDCL): S 7,94 « IH» J= 3,3 Hz), 7,41 <t, IH, > 2.4 Hz), 7,28 (d, IH, > 2,4 Hz), 7,20 (t.
10'
377
Figure BRPI0307355B1_D0303
IH, J= 7J B< 7,04 <á< IH» > 1J (m, 2H), 6,85 « 1HS J=
8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, > 3.0 Hz), 6,53 (dd, IH, > 2,4 e 8,4 Hz), 6,45 (bd, IH, > 8,1 Hz), 4,43 (s. 2H), 4,24 (s, 4H), 3,85 (m, IH), 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 611); LCMS: tempo de ret,: 23,70 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 494 (MH*),
6J.541N4-(3,4-Etilenodioxífcnil)-5-fluoro-N2-(3-[N-metil-N(2-hidroxieti!)amíno]carbonilmetiienooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R906766)
Da naesBia fase da pwpaeçio de M4-(3,4-etileeodioiXÍfenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmeiilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , N4-(3,4-etüenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3metoxíearboniímetilenooxí fenil )-2.4-pÍrimídmodiamina e N-metil-N-2hidroxietilamina produziram N4-(3,4-etilenodtoxifcnil)-5-f1uoro-N2-f3-[Nmetil-N-í2-hidroxieríl)amino] carbonilmetilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina. ’H NMR (CDClj): o 7.93 (d, IH, J= 3 llz), 7,92 (bs, ÍH),
7,35 (t, IH, > 2,4 Hz), 7,18 (m, 1!1). 7,06 (dd, IH, > 1,2 e 8,7 Hz), 6,97 (t, IH, J= 2,4 Hz), 6,94 (m, IH), 6,85 (d, 111» J- 8,7 Hz), 6,70 (bd, 1H), 6,59 (dd, IH. > 1,8 c 8,1 Hz), 4,66 (s. 2H), 4.28 (s, 4H>. 3,79 (l. 2ΙΪ, > 5,4 Jlz), 3,56 (L 3H, J~ 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.: 16,64 min.; pureza: 97%í M8 (πΛ): 470' (MH*).
6.3.542N4-(3,4-Etilenotlíoxifenil)-5-fluoro-N2-(2-(NhomopÍperazino)carbonilbcnzofurano-5-il]-2,4-pinmidtnodiamina(R926767)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-íluoro-N2-(3-(N-metiIamino)earbomlmeulenw>xifenil]-2,4piritnidínodiamina , N4-(3.4-etilenodioxifeni1)-5-f1uoro-N2-(2metoxicarbontlbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodianiina e bomopiperazina prodtetam N4-(3,4-etilcnodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2homopiperaz!nocarbomlbenzofurano-5-i!)-2,4-pirimidmodiamina, 111 NMR (DMSO-dó): δ 9,27 (s, IH), 9,1? (d, IH» > L2 Hz), 8,14 (s, IH), 8,05 (d. IH, ***
3= 3,6 Hz), 7,54-7,46 (ni, 2H), 7,30 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, K 10, J= 2,4 e 8,7 Ib), 6,80 fd» IH, J- 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,79 (mf 2H), 3,65 (m, 2IB 3,01 («η» 2H), 2»» (m, 2H). 1,90 I H), 1,80 (m, IH); *1 NMR (DMSO-d6): - 46687; LCMS: tempo de ret.: 14,99 min.; pureza: 77%; MS (m/e): 505 (Míf).
63.543N4-(3,4-Etiicnodioxifenil)-N2-[3-(N,Ndimetilamino)earbonilmetilenooxífenil]-5-fluoro-2,4-pirímidinodÍamma (R925753)
Da «eeaa fenna da pRpawçS© Λ M4-(3»4-eeeBodioafeiil>
5-fluoro-N2-f3-(N-metilammo)carbonilmetilenooxífeniI]-2,4píriaaidinodiaBHna , N4-f3,4-eiiIenodíoxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenooxiíeni1)-2,4-pirimidinodiamina e Mároetosfo de Ν,Ν-dímetilaniina produziram N4-(3,4-etilenodioxífenil)-N2-[3-(N,NdimetilamÍno)carboniJmetiIenooxifenil)-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina. li NMR < DMSO-dó); Ô 9,16 (d, IH, J- l»2 Hz), 9,15 (s, IH), 8,04 (d, IH), J=
5,6 Hz), 7,30-7.21 (m, 4H), 7,06 (t IH, J= 9 llz), 6,78 (th IH, > 9 Hz), 6,43 (m, IH), 4,65 (s, 2H), 4.21 (s, 4H). 2,94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 18,70 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 440 (Míf),
6,3.544N2-[3-[N,N-Bis-(2-bidroxietilamino)] carbonilnietilenooxifeniI]-N4-(3,4-eiilcnodíoxifenil)-5-fluoro-2,4ptrimidmodiamina (R92678J)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifertil)5-tluoro-N2-(3-(N-metilamino)earbonilmetÍlenooxifenilJ-2s4pirimidínodiamina , N4-(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3meioxicarbonilmetilenooxifeníl)-2,4-pirimidinodiamina e M»M~ bis(hidroxíetil)amina produziram N2-f3-[N,N-bis-(2-hidroxietilamino)J earbonilmetilenooxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4piriniidiao-diaetina. lí NMR (GDjDD): S 7»8<S « M > 3,6 7.25 (in,
2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 11L > 9 Hz), 6,58 (bd, IH), 4,80 (s, 2H),
379 s * ***»·*”·.·*,«·*»·«···* í·** ··* i ϊ ϊ ”· · · ·’ ’.···,···» • ·»· « „··»,· ·
4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J- 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,49 (t, 3H, > 5,4 $3
Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,25 min,; pureza: 94%; MS (m/e): 500 (MH').
63.545N2-[3-(N-2,3-Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenooxifenil]-N4-(3.4-ehlenodioxifeniI)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamína (R926782)
Da n«» fanaa db jnsparaçl© de N4-0í4-etÍleBO«#orifcnfl>
5-fluorO’N2-f3-(N-meti!ani!no)carbonilmctilenooxifenn]-2,4pirimidinodíatmna , N4-(3,4-etilenodioxifeníI>5-fluoro-N2-[3metoxicarbonilmehlenooxífeni!)-2s4-pjrimídinodiamma e 2,3dihidroxiprop: lamina produwain N2-(3-(N-2,3“dihidroxipropilamino) carbonilmetilenooxjfcnit]-N4-(3,4-etilcnodioxifemí)'5-fluoro-2,4pirimidínodiamitia. !H NMR (CDjOD): δ 7,86 (d, 1H, 4,2 1 Iz), 7,37 (t, IH, > 1,8 Hz), 7,24 (d, IH, 3- 2,4 Hz), 7,14 (tn, 2H), 7,09 (dd, Ul, > 2,4 e 9 Hz), 6,78 (d, IH, J- 8,7 Hz), 6,59 (m, IH), 4,39 (s, 211), 4,22 (s, 4H), 3,73 (m,
IH), 3,48 (m, 411); WF NMR (CDiOD): - 47575; LCMS: tempo dc ret: 15,97; pureza; 98%; MS (nv‘e): 486 (MH*).
6,3.546N2-l2-(N-2,3-díhÍdroxipropilammo) carbonilbcnzofürano-5-il]-N4-(3,4-ctiIenodioxil'enil)-5-fluoro-2,4pírimidinodiamma (R926783)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etÍlcnodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilanúno)carboni1nietÍienooxífenii)-2,4pirímidinodiamina , N4-(3>4-etilenodíoxifenil)-5-fIuoro-N2-(2metoxicarbon!lbenzofurano-5-i!)-2.4-pirimidinodiamina e 2,3dílBdHwípreffiaeba pwdaàae N2-(2-(N-2,3’dihidroxipropitamino) carbonilbenzofurano-5“ii]-N4-(3,4-etilenodioxifend)’5-fluoro-2,4pirimidinodiamina. lH NMR (CDjOD): Õ 7,86 (d, llí, J- 4,2 Hz), 7,35 (1, 111, > 1,2 Hz), 7,24 (d, IH, J= 3 Hz), 7,15 (m, 211), 7,07 (dd, IH, > 2,1 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 111, J- 8,7 Hz), 6,59 (m, IH), 4,40 9s. 11»), 4,23 <s, 4H), 4,03 < IH, > 5,7 Hz), 3,67 (d, 2H, 3,6 Hz), 3,65 (d, 2H, > 4,2 Hz); NMR
380
Figure BRPI0307355B1_D0304
(CDjOD): -47578; LCMS: tempo de ret,: 15,72 min.; pureza; 99%; MS (m/e): 48« (MH*),
J.547N2-[3-(N-1,3~DihÍdroxi-2-propilamino) carbonilmetilenooxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxífenil)-5-íluoro-2,410
Figure BRPI0307355B1_D0305
pirimidinodiamina (R926784)
Da mesma fonna da preparação de N4-(3,4~etiIenodioxifcnil)5-fluoro-N2-(3-(N-meiilamino)carbonilmetilcnooxifenil]-2,4plrimiditiodiamina , N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxiearbonj1me0lcnodioxifenil)-2,4-piriniidmodiamina e 2-:Ββώιο-1,3propwiodiol produziram N2-[3-(N-l,3-dihidroxÍ“2-propÍlamino) carbonilmetilenooxifeml)-N4-(3,4-euknodjoxtfenil)-5-fluoru-2,4pirimidinodiamina. ‘Ή NMR (CDjOD): ô 8,08 (bd, IH), 7,86 (bs, IH), 7,44 (s, 2ÍI), 7,39 (s, IH), 7,29 (d. IH, > 2,4 Hz), 6,97 (dd, IH, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,78 (d, IH, 8,7 Hz), 4,24 (s. 4H), 3,84 (m, IH), 3.56 (m, 2I1>, 3,44 (m, 2H); LCMS; tempo de ret,: 16,63 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 496 (MH‘).
6.3,548N2-[2-(N-l,3-DiludroxÍ-2-propilamino) carboiúlbenzofurano-5’ill-N4-(3.4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiainina(R926785)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiienodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonÍlmetilenooxifenil]-2s4pirimidínodiamina , N4-(3,4-eti1enodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2mctoxiearbonilbenzoftirano-5-il)-2,4-p!rimidinodiamma « 2«aBãtto-l,3propanodíol produziram N2-[2-(N-l,3-dihidroxi-2-propilamjno) earbonilbenzoí'urano-5-ilJ-N4-(3,4-etílcnodtoxifeníl)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina. 'll NMR (CD,,OD): δ 8,08 (ΐ, IH, 1,8 Hz), 7,86 (d, líL > 3?9 7 AS <s, 21¾ 7,41 (s, 1HL 7^9 « M > 2/1 Hz), 6,97 (dt IB»
J= 3 e 8,7 Hz), 6,77 (d, IH, > 8,7 Hz), 4,24 (s, 4B>, 4,19 (t, IH, > 5,7 Hz), 3,75 (d, 411, J- 5,4 Hz); !9F NMR (CDjOD): - 47745, LCMS: tempo de ret: 15,09 min., pureza: 97%; MS (tn/e): 496 (Míf).
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·* * ' 6,3,549N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metiIfcnil)-5-fluor0-N2-f3» (N-morfolino)carboniLmetitenoo?dfeniI}-2,4-pirimidinodiamina (R940265) * Da mesma forma da preparação de N4-(etílenodioxifeni1)-5fluoro-N2-[3-(N-metí1amino)carbonilmeülenooxifcníl]-2,4-pirimidinodianiina 5 , a reaçio de N4-(3-cIoro-4-hidroxi-5-me1ilfenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilcnooxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiaminacom morfolina produziu N4-(3-cloro-4-htdroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-|3-(N-morfolino) carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 18,66 min,; pureza: 92 %; MS (mfo); 487 (M’), 489 (MH*); ! JUCL (DMSO-d6):
9,28 (2H, s), 9,01 (111, s), 8,17 (IH, d, > 3,6 Hz), 7,65 (IH, d, > 2,4 Hz), 7,5 (IH, d, > 2,7 Hz), 7,42 (IH, d, J= 6,6 Hz), 7,29 (IH, s), 7,18 (IH, t, 1= 8,1 Hz), 6,57 (111, dd, J= 6,6 e 2,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,67 (4H, ra), 3,52 (4ΪΙ. m), 2,29 (3H, s).
6,3.550N4-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil>5-fluoro-N2-[3-(N15 morfolino)carbonilmetilenooxifenÍlJ-2,4-pirimidinodiamtna (R950187) N4-(3,5-Dícforofenil-4-hidroxi)-N2-(3etoxiearbonÍlmetilenüoxifcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamma (0,5 g, 1,1 nunol) fat dwotwkb em BlOB;aa«Mina (4 ml; 4 ml) e a nestora foi «fluída por 1 dia (banho de ôJeo # IWO), A mister» foi fwfiáada até 22M7, diluída com água e salmoura, filtrada, e secada sob pressão reduzida para produzir N4-(3,5-dieloro-4-hidroxifeniI)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfoIino) earbomlmetitenooxifenil |-2,4-pirimidinodiamina. ‘H NMR (DMSO-d6): S
9,35 (s, IH), 9,22 (s, IH), 8,09 (d, IH, > 3.6 Hz), 7,94 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,27 (m, ÍH), 7,18 (m, 1Π), 7,12 (L IH, fo 8,4 Hz), 6,44 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,68 (m, 4H); LCMS pureza: 92,6%; MS (m/e): 507,89 « 100).
6,3.551N4-(3,5-Dicloro-4-hidroxífenil)-5-lluoro-N2-[3-(7\Tpipera7.ino)carbonilmetÍlenooxífenil3-2f4-pirítnidinodiamina (R950188)
Da mesma forma da jwpeçio Λ N4-P»5-dicloe-4'·»*·#
382 «« • »· hidroxtfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetiíenooxífenil]-234pírimidinodiamina
N4-(3,5-dicloro-4-htdroxifcniI)-N2-(3etoxicarbonilmetilenooxtfcnil)’5-fluoro-2,4-pirimidinodiainina e piperazina reagiram para preparar N4-(3,5-dicloro-4-bidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-(Npiperazino)carbonilmcttlenooxifeni{J'2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 15,26 min.; pureza: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH*).
6.3,552N2-(3,4-Rtilenodjoxtfenil)-5-fiuoro-N4-[3-(NDte mesma fonna da preparação de N4<etilenodioxifeníl>-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmciílenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N4-(3-etoxicarbonilmetilcnooxÍfenil}-N2-(3,4-etilenodioxifeníI)5-fluoro-2,4-pirítnidinodiamma com hidrocloreto de metilamina produziu N2(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(NmetilamÍno)carbonÍlmetieletieoxifenil)-2,4-pírimidinodiainma. LCMS: tempo dc ret.: 16,94 min.; pureza: 73%; MS (nve): 426 (MH’),
6,3.553N2’(3,4-Eiilenodioxiíem1)'5-fluoro-N4-(4mcíilanitnocarbonilmetilenooxifemlLZA-pirímtdinodiamina (R945173)
De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N4-(3hídroxifenil)-N2-(4-metíian«nocarbonilmetilenoO'Xifenil>2,4pirimidinodiamina , N4~(4-cíanometilenoQxifemi)-N2-í3,4-etiIentxlioxifenil}5-íluoro-2<4-pirimidinodÍamina e o «al liiAoeheto de eetilamaa podaziem N2-(3,4-etilenodioxifeniI)-5-fluoro-N4-{4mctilaminocarbonilmetilenooxifenil)’2,4-pirimidjnodiamina. 1H NMR (acetona-d6): δ 2,80 (d, 30), 4,21-4,28 (m, 4H). 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J- 8,7 Hz, IH), 6,96 (d, l- 9,0 llz, 211), 7.06 (dd, > 2,7 e 9,0 Hz, IH), 7,41 (d, >
2,4 Hz, IH), 7,74 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 3,6 Hz, líf), 8,20 (br, IH, NH), 8,41 (br, IH, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-dó): 8 - 10,05; LCMS; tempo de ret; 17,47 min.; pureza; 98,99%; MS (m/e); 425.89 (ΜΗΓ).
6,3.554N2-f4-(2-N,N-Dimehlaminoeül)oxifei!Ílj-5-lluoro-N4• «
Figure BRPI0307355B1_D0306
383 * ♦
Figure BRPI0307355B1_D0307
Da mesma forma que N4-(3.4-erilenodíoxifcnil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifemI)-2,4-piriinidinodiainina , N2’Cloro-5-fluoro-N4-[3-(Nmetilamino}carboniInietiíenooxifenil]-4-pjrimídinoamiiia e 4-Ρ-Ν,ΝdimetÍlaminoedltoxiamlina reagiram para produzir N2-[4-(2-N,Ndimetilaminoetil)oxifenií)-5-fluoro-N4-[3-(N(CD3OD); 8 8,0 (d, IH fc 4 Hz), 7,42 (m, 2H). 7,24 fm, 2H), 7,05 (m, 2H), <85 (no, 111), <39 (s, 2BÍ, <30 (ia, 2< 3,66 (in, 2H< 3,04 fc 6HX 2,83 fc 31í); LCMS; tempo de ret.: 14,0 min.; pureza; 96 %; MS (m/e): 455 (MH4).
6J,555X2’(L4-Benzoxaztn-6-tl)-5-fluoro-N4-f3-(Nmctilatnino)carbonilmetilenooxífeniJ]“2,4-pirimidinodiamína (R909247)
Da mesma forma que N4-í3,4-etilenodioxifeniJ)-5-fluoro-N2(3-hidroxifeniíb2,4-pirinúdinodiamina , Ν2-β1οη»-5-Αη«-Ν4-Ρ'.(Νntetilamino)carbonilinetilenooxifentl]-4-pirimidinoamjna e 6-emirto-Í,4benzoxazina reagiram para produzir N2-{1,4-benzoxazin-641)-5-fluoro-N4-[3(N-n)etilamino)carbonilmetílenooxifeniI]-2,4-pirinudinodiamina. 1H (DMSOdó); δ 8,0 (d, 111), 7,6 (m, IH), 7,42 (m. IH), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, IH), <76 (m, IH), 6,56 (m, IH). 4,43 (s, 2H), 4,05 (m, 211), 3,25 (s, 3H), 3,13 (m, 211); I .CMS: tempo de ret.; 17,67 min.: MS (nvc): 425 (MJ Γ).
6.3.556N 2-( 4 -Dthidrobenzofuranil )-5 - fluoro-N4 -l 3 -(N metilaminoXarbonilnieti{enooxifenil]-2!4-pirinudinodjamina (R909249)
Da mesma forma que N4-(3,4-eh1enodioxífeml)-5-fluoro-N2(3-hídroxifcnil)-2,4-pírimidincxiiamína , N2-cloro-5-fluoro-N4-|3-(NmetÍlamtno)carbonÍteKtilenooxifenil]-4-pirinudtnoaíaina e 5-amíno-2,3dihidrobenzofurano reagiram para produzir \'2-{4-dthjdrobenzofuranil)-5fluoro-N4-[3-(N-metílamno)carbonilmeti!enooxifenjlJ-2,4pirimidÍnodiatnina. 41 NMR (DMSO-dó): 8 8,09 (d, UI), 8,00 (m, 1H), 7,42
384 ' (τη, 2Η). 7,05 (m, IH), 6,96 (m, IH), 6,76 (m, IH), 6,58 (m, IH), 4,53 (m, ' 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H): LCMS: tempo de ret.: 19,24 ‘ min; MS (m/e): 410 (MH').
6.3.557N2-(3-tec-Butilfenil)-N4-[3-(N-metilammo) carbonilmetilenooxi{enil]-5-fluoro-2,4-piriinidinodiamina (R940267)
Da mesma forma da preparação de N4-(etilcnodioxifeni1)-5fluoro-N2-[3-(N-TnctiIamino)carbonilmetilenooxifeníI]-2,4-piriinidinodiamina , a reação dc N2-(3-íerc-butílfenil)-N4-(3-et0XÍcarbonilmelilenooxifeni1)-5fluoro-2»4-p!rimid)nodiamina com hidrodoreto de mctilamina produziu N210 (3-rerc-burilfenil)-N4-[3-(N-metilamino)carlw>nilmetilenooxifeni1J-5-fluaro2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 22,22 min,; pureza: 97 %; MS (troe): 424 (MH’); ‘“777 (CDClj): 6 7,98 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (IH, t, J- 1.3 Hz). 7.28-7,22 (IH, m), 7,04 (IH. d, J= 7,8 Hz), 6.90 ¢1II, dd» 3= 9 Hz, 1,3 Hz), 6,80 (IH. 2,6 Hz), 6,66 (í 11, dd» Me 2,6 Hz), 6,46 (1H, s),
4,53 (2H, s), 2,88 (3H, d, 5,1 Hz), 1,31 (9H.s).
6J.S58N2-(3,4-Etílenodioxifeml)-5-fluoro-N4-l2-(Nmetilamino)carbonííbenzofurano-5-il]-2«4-pirimidinodiamina (R926491)
Da mesma forma da preparação de N4-(ctilcnodioxifeni1)-5fluoro-N2-[3-(N-meti1amíno)carbontlmetilenooxifen!l]-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N2-(3,4-etilcnodioxifenil)-N4-(2-mctoxicarbontlbenzoforano-5il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiatnina com MAodoreto de «efflamíaa podei» N2-(3,4-erilcnodioxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(Nmeti!amino)carbonilbenzoforano-5-ilJ-2,4-pirimÍdm{jdiamina. *H NMR. (CD.,0D): Ô 8.10 (s, 111), 7,94 (d, IH, 3- 5,1 Hz). 7,59 (s, 2H), 7,44 fs, IH),
6,96 (d, IH, J- 2,4 Hz), 6,82 (d, IH» 3= 8,4 Hz), 6,76 (dd, IH, J- 3,6 e 8,1
H< 4,22 « 21¾ <21 (s, 2H), 2>5 <s» 3Η)ς LCMS: tempo ãe ret,: lfsW min,; pureza: 97%; MS (me): 436 (MH),
6.3.559N2-(3,5-Dímetoxifenil)-N4-[3-(Nmetilamíno)carbonilmetilenooxifeníl)-5-fluoro-2,4-pÍrimidinodiamina
Γ: T:A··*··”· *«· « * ; *,· » * » *·. »,» i .!,·..··„··· : · í. J. :
315 ·· ♦« ·« ’ P92«8M») Kí?
• Da mesma forma da preparação de N4-(3,4»etilcnodíoxifen.il)* 5-fluoro-N2-[3-(N-mctilamino)carbonilmetilenooxifenil>2f4píiii»dinodi«BÍBe , a «stffc de N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(35 ctoxicarbonilmetilcnooxifeniI)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com hidroclorcto de metilamina produziu N2-(3s5-dimetoxifenil)-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifcní i)-5-fluoro-2,4-pirimidínodiamina. 1H NMR (CDjOD): S 7,93 (d. IH, J= 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H» J= 1,8 Πζ), 7,27-7,19 9m, 2Π), 6,88 (d, 2H, > 2,4 Hz). 6.72 (m, IH), 6.01 ft, Ui, J- 2,4 Hz), 4,44 (s, 211), 3,67 fs, ÓH). 2,80 (s, 3H).
6J,5605-Bromo-N2-(3,4-etilcnodioxifenil)-N4-[4-(Ntnctilamino)carbonilmetilenooxifenill-2,4-pirimidinodiamina (R925851)
De fonea seaelliante I prepaaçl© «te Ν4-(3,4etilenodioxifcnil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmctilenaoxÍfeniI]15 2,4-ptrimídinodiamina » 5-bromo-N2-(3,4-etileoodioxifenil)-N4-(4nietoxicarbonilmetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodíamina e hidracloreto de metilamina reagiram para produzir 5-brasio-N2-(3»4-et«lenodíoxifentl)-N4f4-(N-metilamino)earbonilmctilenooxifenií]-2,4-pirimidínodiamtna. SH NMR (CD,OD): fi 8,01 (s, IH), 7,48 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,09 (d, III, J~~ 3,0 Hz),
7,08 (d, 2H» J~ 8,7 Hz), 6,81 (dd, Ul, > 8,7 Hz), 6,64 (d. IH, J= 8,7 Hz),
4,52 (s, 211), 4,20 (bs, 411), 2,83 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,13 min.; pm 94 MS 417 (MB*),
6,3.561N2-(3-llidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-(3-(Nmetilamino)carbonÍlmctilcnooxifenil]-2,4-pirimidinodíamÍna (R926741)
De fanaa semelhante i fwpaaçi© de W-(3í<etilenodioxÍfenil)-5-fluoro-N2-|3-(N-mctilanuno)carbonilTnetilenooxifcnil]2,4-pirimidinodiamina , N2-(3-hidroxífenil)-5-trifluorometil-N4-(3-Nmetoxícarbonilmetilenooxifenil)’2,4-pirimidinodiamina e hidracloreto de metilamina reagiram para produzir N2-(3-hidroxiienil)-5-trifluoramtítil-N4386
Figure BRPI0307355B1_D0308
[3-(N-metilamíno)carboniImetiIenooxifeníl>2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 434 (Mlí).
6.3.562N2,N4-Bis{4-(N-nbutilamino)carbonilmetilenooxifenil}-5-ciaiio-2.4-pirimidinodtamina (R925860)
De foe» «adiante à ρςρββ^ο de N4-(MetiIenodioxifentl)-5-fluoro-N2-[3-{N-metilamino)carbonilmetilenooxifcnil]2,4-pirimidinodiamina , N2,N4-bisí4-etoxicarbonilmetííenooxifenil)-5-ciano2.4- pirimidinodiamina e n-butilamina reagiram para produzir N2,N4-bi<4(N-n-butilanunoX'aibonilmeti3enooxifenil)-5-ciano-2,4-pírimidmodíarmna, ‘H NMR (DMSO-dó): δ 9,77 (bs, IH), 9,38 (bs. IH), 8,42 (s, III), 8,09 (t, IH, I5.4 Hz), 8,02 (t, IH, J= 5,7 Hz), 7,48-7,34 (mf 4H), 6,93 (d, 2H, > 9,3 Hz), <82<72 <«, 2B), <47 (s* 2H< 4,3« M «ft <424,33 (no, 4H< <28-1,18 (», 4H< 0,83 <t» «»>6,9 Hz)í LCMS; te«p© de wt: 26,40 min.; pureza; 97 %; MS (me): 546 (MH*).
6.3.563N2,N4-Bis[4-(N-tsopropilamino} carbonílrnetiienooxifeiiilJ-5-ctano-2,4-pirimidinodiamma (R925861)
De forma semelhante à preparação de N4-(3^eti!enodioxifeniI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metíIamino)carbonilmeiilenooxifenil)2.4- pírimídínodíaimna . N2,N4-bÍs(4-etoxicarbonilmetilenooxifenil)-5-ciano2.4- pirimidinodíamina e isopropilamina reagiram para produzir N2,N4-bis|4(N-isopropiiamino)earboni lmetilenooxifentI]-5-eiano-2,4-pirimidÍnodiamína, ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,41 (s, III), 7,90 (d, 1H» > 7,5 Hz), 7,81 (d, 111» J=
7.5 Bx)s 7,5<R3« (β, 411), <» < 2H, > 8,7 H< €,g4<7S (m, 2H< <45 (s, 2H< 4,36 (st 211), 3,»-3»87 (i»f lííy l(» « «II» > Hz), 1,06 « «< > 2,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23.45 min.; pureza: 89 %: MS (m/e): 518 (MH’).
6.3.564N2,N4-BisJ4-(N-npropilamino)earbonilmetílenooxifeníl]-5-ciano-2,4-pirintídinodiainina > ·»ί s .· *.««.»«
387 »·\ » «· »»# (R925853)
Be tema seneilaafc 4 pepeiçle de NM3,4· etilcnodioxifenil)-5-fluoro-N2’[3’(N-metilamínoXarbonilmetilenooxifenill• 10 • 15
2.4- piriimdinodíamina » N2,N4-bis(4-etoxicarbonihnetilenooxifeml)-5-ciano2.4- pirimidinodianiina e n-propil amina reagiram para produzir N2,N4-bisi404-n-propÍlamJno)carbomlmetílcnooxifenil|-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina, ‘H NMR (DMSO-dõ): δ 9,78 (bs, IH), 9,3S (bsr IH), 8,41 (s, IH), 8,07 (dt, 2H. > 6,0 e 22 J Hz), 7,48-7,36 (, «ft 6,93 « 2H» J= <7 Hz), <78 < 2H. J- 8,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,07 (2q, 4H, > 7,2 Hz), 1,47-1,38 (m, 411), 0,90-0,77 (m, 6H); LCMS: tempo de ret,: 23,67 min.; pureza: 94 %»
6.3.565N2,N4-Bis[4-(N-morfolino) carbonilmetilenooxifenil]5-ciano-2,4-p(rimidinodÍamina (R925854)
De Jansa eejaeBenfc à prepeçio de N4-P,4· etílenodioxifenín-5-fluoro-N2-[3-(N-mctilam!no)carbonílnietÍlenooxifenil]Ijé-pmieíiBoeanina ,10»N44M<4<tciXKíBÍ>onilnietiíenooxifenil)-5-cÍano2,4-píritnidinodÍanúna e morfolína reagiram para produzir N2,N4-bísí.4-(Nmorfolino)carbonilmeÍÍlenooxifenilJ-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina, *H NMR (DMSO-dõ): õ 9,78 (bs, IH), 9,31 (bs, HI). 8.41 (s, 111), 7,43 (d, 4H, > 8,1 Hz), 6,S9 (d, 2H, > 9,3 Hz), 6,75 (d, 2H, J- 8,4 Hz), 4,84 (s, 211), 4,74 (s, 2H), 3,76 (t, 4H, J» 5,1 3,62-3,5® <» 4H1 3,49-3,3« (na, 4H), 3,08-3,01 (m, 4H> LCMS: tem» <fe «L 19,25 min.; pureza: 89 %: MS (m/c): 574
6.3.566N2,N4-Risl4-<N-piperidinu) earbonilmetilenooxifenilj5-ciano-2,4-pirimtdinodiamina (R925855)
Be fcnea sendfceíte à prepareçS© A N4-(3,4etilenodioxifènil)-5-fluorei-N2-f3-(N-metilamino,)earbonílmetilenooxifenÍlJ2.4- pirimidtnodiamina , N2,N4-bis(4-etoxicarbonilmctilcnooxifenil)-5-ciano2.4- pirimidinodiamma e pipcridina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N25
3S8 ·*# V * » * « * « * » '**»·* »* * * *·* ·«· * * ♦ * ·» «< * *» « ** pipcridino)carboni1metilenooxifeníl]-5-cíano-2,4-pirimjdÍnodiamina, *H *
* NMR (acetona~d$): δ 8,86 (bs, IH), 8,48 (bs, IH), 8,34 (s, IH), 7,61-7,50 (m,
- 4H), 6,98 (d, 2H, ft 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, ft 9,3 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,75 (s,
2H), 3,59-3,48 (tn, 8H), 1,68-1,44 (tn, 12H); LCMS: tempo de ret: 24,76 5 min.; pureza: 98 %; MS (m e): 571 (MH*).
6,3.567N2,N4-Bis[4’(N-eiclopropilmetilamíno) carbonilmetilenoo?dfenil)-5-ciano-2,4-pirimidinodiamma (R925859)
De fie» «aelleate à pr^araçS© de N4-0,4etilenodioxifenil)-5-tluoro-N2-[3-(N-nierilamino)carbonílmetilenooxifenÍl]10 2.4-pirimidinodiamina , Ν2,Ν4Αι$(4-€ΐοχίς3Αοηί1ηιεΐι1εηο0χί£βηϋ)-5-είαηο2ft-pe»idi»o<iai»ea c cidopropilmetílamina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N-ciclopropilmeülamino)carbonílmetilencKJxífenill-5-cíano2,4-pirimidinodiamina. !11 NMR (DMSO-d6J: õ 9,78 (bs, ÍH), 9,36 (bs, IH), 8,41 (s, IH), 8J,8 ft, IH, ft 5,1 Hz). 8,10 (t IH, ft 5,1 Hz), 7,52-7,38 (m,
4H), <94 « 2H» ft 8,7 Hz), 6,84-6,76 (, 2H> 4,48 ft, 2H), 4^0 ft, 2H),
3,00 (q, 4H, ft <3 Hz), 0,97-0,88 (m. 2U), 0,40-0,33 fm, 4H), 0.18-0,03 (m, 4H); WF NMR (CDCL): LCMS: tempo de ret: 24,58 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 543 (Mlf).
6J568N'4-(3-Aminofenil)-N2-(L4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro20 2,4-pirimidínodiamma (R950254)
N4-(3-NitroíenÍ!)-N'2-f(2H)L4-bcnzoxazin-3(4H)-ono-6-il]-5fluüro-2,4-pirimidinodiamina (940 mg, 2,5 mmol) e PdC 10% (300 mg, 50% de água) teae eapeoeoe «01 BtQII Ç7 i»L> € 104 de HCl «poso (5 »L) e hidmgenados em um aparelho dc Parr por 3 horas (22°C, 60 psi). A suspensão foi filtrada em edite e neutralizada por adição de iftCGj, Os solventes foram removidos e a pasta preta resultante foi suspensa em MeOH. Gel de silica (4 g) foi adicionado e as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHClj-Acetona, 2:1) para produzir 186 mg de N4-(3-aminoíenil)-N2-(l,4399
Figure BRPI0307355B1_D0309
ben2oxazin-6-il>5-fluoro-2,4’píritnidinodjamina como um sólido marrom. ’H NMR (DMSO-dó): δ 8,92 (s, IH), 8,64 fc IH), 7,95 (d, IH, fc 3,6 Hz), 7,11 fc. 1¾ 6,84-05 fcb 3Jfc « IB, fc 2fc 9/1 ÍI< fc46 « 1¾ .fc 8,1
Hz), 6,28 (d, IH, fc 8,1 Hz), 5,62 (s, 111), 4,98 fc 2ÍI), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 2H)j LCMS paieza: W»; MS fcA): 352,7 (M*, MO).
6.3.569N4-(3,4-Etilcnodioxífenil>5-fluoro-N2-[3-(N-2morfolinoetilenoamino)c»bonitoctileiioanijnofcmlJ-2,4-pÍrirmdinüdiamina (R9502O0)
N2-(3-Etoxicarbonilmetilcnoamjnofeníl)-N4-(3,4etilenodioxÍfcnil)-5-íluoro-2,4-pirimidinodtamma (50 mg, 0,11 minol) foi dissolvida em EtOH:4-(2-aminoetil)morfolína (0,5 ml: 0,5 ml) e a mistura foi refluída por 3 horas (banho de óleo a I0OT). A mistura foi resfriada até 22°C, diluída em água e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi secada cm MgSCL, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna ee gel de silfe» (CHCS.cAcetona, 2:1) para produzir N4-(3,4etilenodioxifenii)-5-fluoro-N2-[3-(N“2-morfolinoctiíenoamino) carboiülmctüenoammofeml]-2,4~pirimidinodiamina, ’H NMR {DMSO-dó + CD,OD): δ 7,92 (d, 111, fc 4,1 Hz), 7,31 (d, IH, fc 2,3 Hz), 7,20 (dd, IH, fc 2fc 8»! Bsfc fcO-fc» <β> 2H)». <74 fc, IB, fc Hz). (a, llfc 4,19 (m, 411), 3,38 (m. 4H), 3,16 (t, 2H, fc 6,3 Hz), 2,28 (t. 211, fo 6,3 Hz); LCMS pum: »s»i MS (mftfc 524>I (M*, 100),
6,3.570N4-(3,4-Elilenodioxifenil)-N2-{3NmetílaminoXarbonilmetilcnoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimjdinodjamma (R950191)
Da mesma forma da preparação de N4-(3s4-ctílenodioxifeml)5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilcnoajnino)carboni)meíilenoaminofcnil]-2,4pirimidínodiamina t Nl-<3-€lo««fcj«lmetí-le»aeít»ftiãI>N4-(3fcetilenodfoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodianuna e metilamina reagiram para preparar N4-(3,4-ctilenodÍoxifcnil)-N2-(3-(N-metilamino) carbonilmetiíenoamitiofenií]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina» LCMS; tempo de ret.: „»32 nato,; pecai: 99,3 W MS (aife): 42SJM (MH*)»
6J.571N2-(3-(N-Amino)carbonilmetilenoaminofenil]-N4(3,4-etílenodioxifeml)’5-fluoro-2,4-pirimÍdinodiamina(R950192)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-morfolmoetilenoamino)carbonilmeiilenoaminofeníl]-2}4pirimidinodiamina » N2-(3-etoxicarbonilmetilenoaininofenil)’N4-(3,4etilenodioxífeniO-S-fluoro-ZA-piriniidinodiainina e amônia aquosa reagiram para preparar W2-p-0^«e*)caAoalBetflmeai»«faal]-N4-(354ehlenodioxífenüJ-S-fluoro-Z^-pirimídinodiamina. LCMS: tempo de ret: 1<59 eia,; pureza: 98,8%; MS (m/e): 41 <02 (MB*), ft.3.572N4-(3,4-Etilenodio?üfenil)-5-fluoro-N2-f3-(N’ morfolino)carbonilmetilcnoaminofeníl]-2,4-piriinidinodiamina (R950193)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5 - fluoro-N 2-[3 -(N -morfoti noeri tOT«BÍn«)<wtemit^ pirimidínodiamina ? N2-{3-etoxiearboniitnetilcnoaminofenil)-N4-(3,4etBenod»oxífeetl>5-fl»»-2,4^íriwdeodieB»»» © nunfolh» reagiram para preparar N4-(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino) carbonílmetiicnoaminofenil]-2,4-pirimídinodiamina. LCMS: tempo dc ret.: 18.70 min,; pureza: 85.8%; MS (»e): 481,05 (Mil*),
Figure BRPI0307355B1_D0310
<AS73N4-O,4-BiteBO<loBleil>5-fco».N2-p-(M-pmetil1-piperazino)carbonilmctilenoaniinoteníl]-2,4-piriínjdinodianiina (R95O1W
Da mesa» fona» da pepacaçl® Λ 'W-<3»4-etileaoifoxtfcBÍl)5-fluoro-N2-[3-(N-morfoIinoetilcnoamino)carbonílinctilenoaminofenil3-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmetilenoaminofcnÍI)-N4-(3!4etiienodioxifenil)-5-fluoro-2.4-pirimidtnodiamina e N-mctilpiperazina reagiram para preparar N4’(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-{Nmetil)piperazino)carboni1 metilenoaniínofenilj-2,4-pirinudinodiainina.
391 * * * * «** * *« * » *# * * ♦ * * * » «*♦ **# * · * » * * * Λ »* »» *
LCMS: tempo de ret.: 15,75 min.; pureza: 99,1%; MS (m/e): 494,06 (MH*), ú3.574N4-(3,4-Elilenodioxifcnir)-5-fluora-N2-[3-(N-2hidroxíeiilenoamino)carbonÍlmetUenoaminofenil]-5-fluoTO-2,4pirimidinodiamina (1950195)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etílenodioxífcníl)te pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmetilenoaminofcnil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiaraína c 2-aminoetanol reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-(N-2hídroxíetilcnoammo)carbomlmetilenoanúnolenn]-5-fluoro-2,4pirímidinodiamina, LCMS: tempo de ret; 16,23 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 455,02 (MHl
6.3.575N4-(3,4-EtilenodioxifeniI)-5-fluoro-N2-[3-(N- 15
Figure BRPI0307355B1_D0311
mKtilamino)eülenoaminocarbonilmetilenoammofenílj-2,4-pirimidinodiamina (1950196)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífenil)5-fluoro-N2-(3-(N-morfoHnoctilenoamino)carbünilmcti1enoammofenil]-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarboniImetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-ftuoro-2,4-pirimidmodiamma e Ν-ββΛ-ββθ»-1,2diamtna reagiram para preparar N4-(3,4-títilcnodioxifcnti)-5-fluoro-N2-[3-(Nwtíl««aio)etlenoanâ»caribaiil metiIenoamÍnofemll-2,4pirimidinodiamina. LCMS; tempo dc ret,: 15,34 min.; pureza: 98,2%; MS (m/e): 468,06 (Mlf),
6.3.576N4-(3,4-EtiÍenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N25 piperazino)earbonilmetilenoaminofenÍÍ]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (1950197)
Da mesma fona» da prepeaçSo de N4-(3,4-€tilaodiaxitoril>·
5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetik'noamino)carbonilmetilenoaminofcnil]-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmctilenoaminofenil)-N4-(3,4• »* » * iii ***
3« ctilenodioxifeml)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para
Figure BRPI0307355B1_D0312
LCMS; tempo de ret: í 5.38 min.; pureza: 93,2%; MS (m/e): 479,99 (MH*) 6.3,577N243’(N-Benzilamino)
Figure BRPI0307355B1_D0313
• 10 • 10
2.4- pirimidinodiamma (R950I98)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodicw<ifenii)5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoerilcnoamjno)cart>onilmetilmoaminoí'eníl]-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-ecoxicarbonilmenlenoaminofcnil)-N4-(3s4eti!enodioxifenii)-5-ilnoro-2t4-pirimidinodtamina e N-benzil-etileno-1,2diaaaina reagiram para preparar N2-(3-(N-benzilamino) etiienoaminocarbnniImetiienoaminofcni11-N4-(3,4-ett1enodtoxifenÍl)-5-fluoro2.4- pirimidinudiamma, LCMS: tempo de ret.: 17,70 min.; pureza: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (Mlf).
earbomlmetilenoaminofeml}-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-íhioro-2,4pirimidinodiamina (R950I99)
Da esse» fens» da preparação de N4-(3,4-etílcnodioxifenil)5-rtuorü-N2-[3-(N-morfolinoetilenoammo)carboni!metilcnoaminofenil]-2,4pirimidinodiamma , N2-(3-etoxiearbonilmetilenoaminofeni1)-N4-(3,4etilenüdioxifetu))-5-iluoro-2,4-pirimidinodiamma e N,N’-bís(2~ hidroxietHeno)amma reagiram para preparar N2-l3-(N,N’-bis(2-Nbidroxietit)amino)carbonilmctdenoammofcnil)-N4-(3.4-eiilenodíoxifcni1>5fluoro-2,4-pirímidtnüdiamÍna. LCMS; tempo de ret,: 15,81 min.: pureza: W«; MS (m/e): (BÍH*>
6.3.5795-Fíuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(Nmetitamino)carbonitmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950217)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etílenodioxifenil>
3» ** *♦*» ««***»*» * * * * * » »» β * * * * » » » »«· η«·
5-fluoro-N2-[3-(N-morfoIinoetilenoamÍno)carboniImetilenoamint)fenil]-2,4* pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmctí1cnoaminofcnil)-5-fluoro-N4-(3' hidroxifcnil>2,4-pÍrimídin<>dianiina e metilamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2-[3-(N-metilamino) 5 carboniImeíilenoamínoteniI]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret:
14,41 min.; pureza: 93,0%; MS (m/e); 383,02 (MH),
6J,580N2-(3-AminocarbomlmetjIenoaminofcnil)-5-fluoroN4-(3 -hidroxi fenil)-2,4-pÍrimidmodÍamína (R950219)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3t4-etílenodioxifenil)O W 5-fiuoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamíno)carbonílmetilenoaminofeniIj-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmetjlenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxífenü)-2,4-pirinidÍnodíamína e amônia aquosa reagiram para preparar N2-(3-aminocarboniimetilenoatninofenil)-5-fluoro-N4-(3-hídíOxifeniI)-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 14,23 min.; pureza: 95,0%; MS
- 15 (bA): (MB*), • O^SBllQ-p-fMjN-dieetilaBiBp) carbonilmetilenoaminofenilJ-5-fluoro-N4-(3-htdroxifenil)-2,4pirimidinodiamina(R.950220)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etíienodioxifeni1)20 5-fitioro-N2-!3-(N-morfcnnoetilenoamíno)carbonilmettlenoamtnofenilJ-2,4pirimidinodiamÍna , N2-(3-etoxicarbonilmetilcnoaminofeníl)-5-fluoro-N4-(3hÍdroxifenil)-2,4-pirimidinodiamÍna c dimetilamina reagiram para preparar N2-[3-(N,N-dimeiílamino)carboniímetilenoaminofenil]-5-fIuoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret,: 16,59 min,;
pureza; 96,5%; MS (m/e): 397,06 (MH),
6.3.5825-Fluoro-N4-(3-hidroxi fcnit)-N2-[ 3-(N-morfolmo) earbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimídinodiamina (R950221)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eíüenodioxifeni1)»
5-fluoro-N2-l3-(N-morfolínoctilenoamino)carbonilmetilcnoaminofenil]-2,43^
394 **« ·» * · * * '»·» ·* ·«·· *·** ·« «· ««»» « ♦ · * • » »·« *<·* * 9 · » * * * * * * » * # «* pirimidinodiamina . N2-(3-etoxicarboni1metilenoamínofcnil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifcnil)-2,4-pirimidinodiamina e morfolina reagiram para preparar 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(N-morfolino)carboniÍmetilenoamínofenil]2,4-pirimidinodiamina. LCMS; tempo de ret: 16,29 min.; pureza: 91,5%; MS (m/e): 439,03 (MH*).
6.3.5835-Fluoro-N4-(3-hidroxifenií>N243-(NpípeTazinü)carbonilmciilenoaminofenilJ-2,4-pirimidinodianiina(R950222)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-cliIenodioxifenil)5-fluoro-N2’(3-(N-morfoliiíoetilenoamino)carbonilmetiIenoaminofenil]-2,4Β ίο « 15 pirimidmodiamína , N2-(3-ctoxíearbonilmetilenoammofenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenii)-2,4-pirimidinodiamma e piperazina reagiram para preparar 5fluorO’N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(N-P’pcrazmo)carbonilmetilenoaminofenill2,4-pirimídinodÍamina, LCMS: tempo de ret,: 13,04 min,; pureza: 89,9%; MS
63.5845-Fluoro-N4-{3-hidroxífemi)-N2-[3-lN-(N-met.il) piperazin<)]carbümlmetiíenoaminofenil]-2»4-pirimidinodíamin,a (R950223)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etílenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoammofenil]-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxiearbonilmetílenoaminofenil)-5-{luoro-N4-(3hidroxifem!)-2,4-ptrimidinadíamina « N-metilpiperazina eagen pa» preper 5-fiuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-jN-(K-metií)piperazino] earboní1met!lcnoaminofenil]-2,4-pirimidinodtainina. LCMS: tempo de ret.: 12,06 min.; pureza: 98,7%; MS (me): 452,06(MH*).
6.3.5855-Fluoro-N4-(3-hidrüxitenil)-N2-[3-(N-2hidTOxietilamino)carbonilmeíilenoaminofenil]-2,4-pírimidinodiamina (1950224)
Da mesma forma da preparação de N4-(3>4-ctilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinueiilenoaintno)carbomlmetilenoaminofcnil]-2f4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbonilmeiÍlenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(315
395
Figure BRPI0307355B1_D0314
hídroxifeml)-2,4-pirimÍdinodíamina e 2-aminoetanol reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2hidroxíctilamíno)earbonilmetilenoaminofeni1]-2!4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 13,28 min.; pureza: 97,3%; MS (ni-e); 413,04 (MH*).
6.3.5865-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(Nmetílaminü)etilamitto}carbomlmetÍtenoaminofenil3-2,4-pirimidinüdiaimiia (B950225)
Da mesma forma da preparação· de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluüro-N2-{3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbomImenlenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifentl)-2,4-pirimidinodíamina e N-meti]-etileno-l,2-diamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-mctilamino)etilamino] carbonilmetilenoaminofcntIj-2,4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret.: 12,31 min.; pureza; 94.73®; MS (m/e): 426,01 (MH’).
6.3.5875-lluoro-N4-(3-bidroxífenil)-N2-L3-L(N-2morfolinoetilamino)carbonilmetÍlenüaminofenil]-2.4-pirimidinodíamina (R950226)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3’(N-morfolinoetileTOaminio)earbonilmetjlenoaminofenil3-2»4pirimidinodiamina , N2-(3-etoxicarbomlmetilenoammofenil)-5-ftuoro-N4’(3hidroxífenil)-2»4-pírimidsnodiamina e N-morfobniletilamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hÍdroxifenil)-N2-(3-(N-2-morfoIinoctílamino) carbonilmetilenoaminofeni11-2,4-pirimidinodiamma, LCMS; tempo d© ret.: 12,66 min.; MS (m/e): 482,39 (MH).
6.3.588R935184; 5-Fluoro-N2-[4-(N’metÍSamino) carbonitmetilenooxifenil]-N4-(3,4-propiienodioxifenil)-2)4pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluüro-N2-[3’(N-mctilamino)carbonilmetilcnooxifeníl|-2,43>6 «-** #* ί ·** «· ****** »*·*«*«»**»*****
Figure BRPI0307355B1_D0315
' pirimidinodiamina » 5-fluoro-N2-(4-(metoxicarbonilmetiIenooxi)fenilJ-N4- (3,4-propilenodioxifeniI)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl c l' ftjNBt ene. nelmol pa» poíasr 5-fluoro-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetí1enooxiíenil}-N4-(3,4-propilenodÍoxifenil)-2,45 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 6,91 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 440 {Míf).
6.3.589R935196; N2-[3-(l-Bis(N-mctilaminocarbonil) etoxí)feoíl]-5-fiwro-N4-(4-isopropoxífeml)-2,4-pirim»dinoamina:
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)10 5-fluoro-N2-|3-(N-metilamino)carbonilmetiÍenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina . N4-[3-(l-bis(etiioxicarbonil)etoxi)feníl]-5-íluoro-N2-[4isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NlUICl e j-PrjNEí na presença d© metanol para produzir N2-[3-(l-bis(N-metiíaminocarbonil) etoxi)fenilJ-5’fluoro-N4-(4-isopropox!feniO-2,4-pirimidinoamma. 'H NMR (DMSO-dó): δ 9,18 (s, 111), 9,15 (s, IH), 8,07 (app qt, 2H, > 4,7 Hz), 8,01 « IH, > 3 J Ift), W-W (m 2H), 7,36 (W s» IB), 1,28 {< IH, > 1,1 e 8,2 Hz), 7,03 (t, IH, > 8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, > 8,8 llz), 6,35 (dd, IH, J- 1,1 e 8,8 Hz), 4,54 (q, 1ÍL J= 6,4 Hz), 2,62 (d, 6H, J= 4,7 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,23 (d, óll, í~ 5,8 Hz). LCMS; tempo de ret.; 19,40 min.; pureza: 94%; MS (w/e):
'
0,5901935202: 5-FluoiO-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmctilenooxifeníí]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4piri midinodiamina:
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)25 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboniImeiiltínooxifcnil'l-2,4’ pirimidinodiamina t 5-fiuoro-N2-l3-(metoxiearbonílmetilenooxi)fenil]-N4(3,4-propitenodioxifeníl)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com MejNH.HCl para produzir 5-íluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenjl]-N4-(3,4propilenodíoxifeml)-2(4-pirimidmodiamina, !H NMR (DMSO-dó): δ 9,21 (s, • ίο , 15
397
Figure BRPI0307355B1_D0316
IH), 9,19 (s, IH), 8,06 (d, IH, J- 44 Hz), 7,94 (q, 1H, J- 3,5 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, 7,6 Hz), 742 (t, IH, )= 7,6 Hz), 6,89 (d, IH, > 8,2
Hz), 6,47 (dd, IH, > 2,3 e 8,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 441-4,03 (m, 4H), 2,63 (d, 3H, 4,7 Hz)), 2,08-2,03 (m, 2H). LCMS: tempo de ret.: 17,33 min,; pureza:
98%; MS (tiíAAi 440 (MH*),
6.3,591 R935206: N2, N4-Bis(l-(N- metilaminocarbonil) metií-indazolino-6- il]-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-inetilamíno)carbonílmetilenooxifenil]-2,4pirtmiditwdianuna , N2, N4-Bis(l-(mctoxicarboml)roetil-Índazolino-«-íl]-5fluoro-2,4-pirimídinodiainina reagiu com Me/MLHCl e í-lbbCEt na presença de metanol para produzir N2. N4-bis[l-(N-metilaminocarbonil)metilindazolino-6-i1J-5-fluoro-2,4-piriniidioodíamina. !ií NMR (DMSO-dó); Ô 9,56 ís, 111), 9,40 (s, 111), 847 (d, IH, > 3,5 Hz), 8,12 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7.96 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7,66 (d, IH, > 8,8 Hz), 7,56 (d, IH, J- 8,8 Hz), 7,49 (dd, IH, 1= 1,7 e 8,8 Hz), 7,34 (dd, IH, > 1,7 e 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2ΙΪ), 2,56 (d, 6H, J- 441 Hz). LCMS: tempo de ret: 13,85 min.: pó»»:MS (βΛ): 503 (Míf ),
6.3.592R935212: N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 1 (N-mctilaminocarbonil)metil-indazoiino-6-íl]-254-pirim!dinodÍamina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-nuoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmetilenooxífend]-2,4pirimtdinodtaniina , N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-[l(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-i!]-2í4-pírÍTnidinodiamjna e Me2NH.HCl reagiram para produzir N4-(3.4-cttlcnodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(Nmctilaminocarboníl)mehl-indazolino-6-il]-2,4-pirimtdinodiamina. ’H NMR (DMSO-dfi): 5 9,35 (s, IH), 947 (s, IH), 8,07 (d, IH, > 4,8 Hz), 7,92 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,66 (q, IH, > 4,7 Hz), 7,54 (d, IH, )- 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,76 (d, IH, > 8,8 llz), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,57 (d, 311, >
<2
3» **» «··* ***» <* ··*·*»··«»««««*. « * * * · ♦ » »« « * * * *... » · * · **· **e * * » · « * * # φ « * * * * * * * » * ·* «ν # «S« «« ¢, >» β<
4,7 Hz). LCMS: tempo dc ret.: 15,82 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 s
* (MH*).
* 63.593R935213: N4-(3,4-etí]enodioxifeníl)-5~fluoro-N2-[3(2-(N-metilamino)carbonil-fur-4-il)metilenooxifeni1]-2,4-pirimidínodiainina
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifcnil)5-fluoro-N2’[3-(N-merilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4pírimidinodiamina , N4-{354-etilenodioxifenii)-5-fluoro-N2-[3-(2raetoxicarbonil-fijr-4-il )metitenooxifcmlj’2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl e LPnNEt para produzir N4-(3,4-etilenodíoxifenil)-5-fluoro10 N2-[3-(2-(N-metilamino)carbonii-fur-4-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidínodiamina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 2H), 8,30 (q, IH, J= 4,7 Hz), 8,05 (d, IH, J= 3,5 Hz), 7,42 fc IH). 7,29-7,19 (m, 211), 7,09 (t, IH, J= 8,2 Hz), 7,02 (d, IH, > 2,9 Hz), 6,76 (d, IH, > 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, í- 2,9 Hz), <54 <M IH, > 1,7 e <2 Hz)b <94 fc 2¾ <21-<1S (aa, 411), 2,70 (d,
31 (, 4,7 Hz). LCMS; tempo de ret: 18,85 min.; pureza: 91%; MS (m/e):
492 (MH*).
6.3.594R935216: 5-Fluoro-N2-f4-(N-metilamino) earbonilmeíilenooxtfenil)-N4-(l-metiI-indazolmo-5-Í1)-2,4-pirimidinodiamma
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilenodíoxifenil)20 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmtítilenooxiíenjlj-2,4pirimidinodiamina , 5-fluoro-N2-[4-(mctoxicarboniImetilenooxi)fenii]-N4-{1 metiI-índazolino-5-tl)’2,4-pirimidinodiaiíiina e Me2Nlí,JíCl reagiram para produzir 5-fluorO’N2-[4-(N-metilammo)carbonilmetilenooxi)feniI)-N4-(lmetil-irtdazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina *H NMR (DMSO-dõ): δ 9,31 (s, «fc W fc IH)» §»t? -fc UB Sjtt fc» !B» > 3»5 »< (®» llfc 7^3 fc
IH), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, > 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, 3= 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3lfc 2,63 (d, 3H, J~ 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret: 14,81 min,; pureza;»%; MS («Afc 422 (MH*).
63.595R935217: N2, N4-Bis| 1-(N-metilaminocarbonil) metil·* »· »® *>«#># *««# »»«» #» » » «# * * * .* * ··* ·*# * * » * * * « »« » · » #« <» « * ** < »« *«
Figure BRPI0307355B1_D0317
índazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirímidinodiamina
- Ds mesma forma da preparação de N4-(3,4-ciilenodioxifcnil)’ 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)cafbonilmetilenooxifenit]-2.4pirimidinodiamina » N2, N4-bis[l-(metoxicarbonil)meti1-indazolino-6-il]-55 fluoro-2,4-pirimidinodíamina e MejNHHCl reagiram para produzir N2, N4bís[ 1 -(N-metilaminocartM)nil)metil-mdazolino-5-il]-5-íluoro-2,4pirimidinodíamina. $H NMR (DMSO-dó): 0 9,35 (s, IH), 9,15 (s, IH), 8,09S,06 (m, 2H), 7,97-7,96 (m, 211), 7,91 (s, ÍH), 7,70 (s, ÍH), 7,69 (s, IH), 7,647,55 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H). 5.06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J=
4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J-= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret: 12,54 min.; pureza:
95%; MS (znfo): 503 (Mlf),
6.3.596N4-(3,4-Etilenodioxífenil)-5-Üuoro-N2-[3-(2-(Nmorfolino)etilenooxí)fenill-2.4-pirimidinodíamina (R926486)
U» ftasc© de reaçio a seco equipado com um septo de borracha foi carregado com N4-(3,4-cii1enodioxifenil)-5-fluoro-N2-l3-(Nniorfolíno)carbonilmetilenooxifenil]-2f4-pirimidínodianuna (0,019 g, 0,04 mmol) e THE {1 mL). A essa mistura foi adicionado um complexo de sutfeto de boranometil (0,044 mL, 0,088 mmol) e misturado a temperatura ambiente por 2 horas. O complexo de suifcto de boranometil foi evaporado e a reação foi temperada com MeOH (CUIDADO: uma evolução vigorosa do gás de hidrogênio ocorre durante a adição de MeOH), aquecida por 30 minutos. O solvente foi removido c o resíduo foi novamente suspenso em MeOH, extraído com EtOAc, o EtOAc foi evaporado e o resíduo foi purificado por TLC preparatório para obter X4-(3,4-ctílenodioxtfenjl>5-fluoTO-N2-(3-(2-(N25 tnorfolino)etilenooxi|fenill-2,4-pirimidinodiamina. ’Π NMR (CDCL): õ 8,20 (s, IH), 8,01 (d, 1Π, J= 6 Hz), 7,26-7,05 (m, 3H). 7,05-6,97 (m, 311), 6.82 (d, IH, > 9,3 Hz), 6,67 (dd, 111,1- 1.8 e 8,1 Hz), 4,44 (t, 211), 4,27 (s, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, > 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H).
6.3.S97N4-(3,4-Etilenodioxifeni1)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfoltnotnetilciio)benzoftirano-5-il]-2,4-pÍrimidinodiainina (R926490) * Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)” 5-íluoro-N2-[3-(2-(N-niorfolino)etiIenooxi]fenii]-2,4-pmniidiiiodiamina , a reaçto de N4-(3,4-etitenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolmo) 5 carboniIbenzofurano-5-í!J-2,4-pirimidinodtamina oom «m complexo de sulfeto de boranomeril produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fIuoro-N2-[2(N-nrorfoiÍnometileno)benzofurano-5'ilj-2,4-pirinudin{x!tamina. ’JH NMR (CDjOD): δ 8,65 (d, 2H. J= 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J= 2,1 e 9,6 Hz), 7,73 (d,
2H, J- <3 li), WI», 2¾ 7,32 ¢1¾ 11¾ (m, IH), <24 ¢, 4H); 3,97
O 10 (s, 21!), 3,78 (m, 4H), 3,56 (tn, 411).
6.3.598N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-[2-(NDa inesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodtoxifenÍl)5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)eiilenooxi]fenií]-2,4-pirjnãdtnodiamina, N415 (3,4-etilenodioxifenil)-5-iluoro-N2-(3-(N-metilamino) earbonilmetílenooxifenil J-2,4-pirimidinodiamina e um complexo de sulfeto de boranometí 1 produziram N4-( 3,4-etilenodioxi fcnil)-5-fluoro-N2-f3-[2-(N~ metilamino)eülenooxi)fenii]-2,4-pirimidmodianiina. ‘ll NMR (CDjOD): S 8,00 (d, Ifl, J= 5,2 Hz), 7,50-7,30 (τη, 2H), 7.16- 6,80 (tn, SH), 4,28 (m, 111),
4,27 (bs, 411), 4,22 (m, IH), 3,44 {ra, 211), 2,79 (d, 3H, J= 3 Hz); LCMS:
tempo de ret.: 15,64 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 412 (MH).
63.5995-FÍuoro-N4-(3-hidroxífcnil)-N2-[2-(Npipenizinometileno)benzoftirano-5-Íl]-2,4-pirÍmidinodiamina(R926770)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenH)25 5-fluuro-N2-[3-[2-(N-morfolÍno)etilenooxi]fcnil]-2,4-pirimidinodiamína » a teaçlo de 5-fluoro-N4-(3-hidruxifenil)-N2-l2-(N-piperazino) earbonilbenzofurano-5-i!]-2,4-ptrimidÍnodiamina com um complexo de sulfeto de boratiometil produziu 5-fluoro-N4-(3-bidroxtfenil)-N2-(2-(Npiperazínometileno)benzofurano-5-íll-2,4-pirimidinodiamina, LCMS; tempo
Figure BRPI0307355B1_D0318
401
Figure BRPI0307355B1_D0319
Figure BRPI0307355B1_D0320
de ret.: 12,06 min.; pureza: 75%; MS (m/e): 435 (MH*),
6J.600N4-(3,5-DimetiI-4-hidroxífenil)-5-tluoro-N2-j.3-[2-(N1 morfoíino)etilenooxÍJfenil]-2,4-pirimidínodíamina(R940255) . Ba mesma fera» d» jmeparaçS® de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5 5-fluoro-N2-[3-(2-(N-morfolino)erilenooxi]fenií3-2F4-pirimidtnodiamma , a reaçlo de N4-(3.5-dimetil-4-hídroxjfenil)-5-íluoro-N2-(3-(N-morfoIino) carbonilmetilenooxifenil)-’,4-pirimidinodiamina com um complexo de sulfeto de boranometil produziu N4-(3,5-dimctiM-hidroxifenil)-5-fluoro-N2[3-[2-(N-morfolino)etilenooxiJfenill-2,4-pirinitdmodíamina, I.CMS: tempo de > 10 ret: 15,94 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 454 (MH’); ‘ 7j J 7Γ (DMSO-dó):
' β9,16 (IH, s), 9,07 (ÍH. s), SJS (IH. s), 8,11 {IH, d, J= 3,9 liz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,13 (IH, t, 8,1 Hz), 6,55 (IH, dd, 3- 8,1 Hz, 3,2 Hz), 4,01 <2H, t J= . 5,7 Hz), 3,65 (4H. t, > 4,2 I Iz). 2,72 <2H, l, J- 5,7 Hz), 2,515 (4H, t, J- 4,5
11^2,24(68,.8).
« ? * 6.3.601Sal hidrocloreto de N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5Jluüro-N2-(3-f2-(N-piperazmo)etoxijfeml}-2,4-pirítnidinüdiamwa bis (W«M2)
5-fluoro-N2-[3-l2-{N-mortblino)etílenooxi]fenil]-2.4-pirimidinodiamina, N420 (3)5-dÍmetil-4-hídroxífenil)-5-tluoro-N2-(3-(Npiperazino)carbonilmetiIenooxifenil)-2,4-pírimÍdinodiamina foi tratada com um complexo de sulfeto de boranometil para produzir N4-(3,5~dimetil-4~ hidroxifenil)-5-íluoro-N2-(3-{2-(N-pipera2ino)ctiloxijfeniI]-2,4pirimidinodiamina , que foi então tratada com 4N HC1 «ai díoxeo (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH EtOAc para produzir o sal hidrocloreto de N4-(3,5-dímctil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-pipcrazino)etoxi] fenil |-2,4-pirimidinodiamina bis, HI NMR (CD3OD): δ 2,17 (s, 6H), 3,66 (m, 1011), 4,26 (t, > 4,5 Hz, 2Π), 6,93 (dd, J~ 1,5, 7,2 Hz, IH), 7,10-7,13 fm, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,31 (t, J- 8,4 Hz, IH), 7,98 (d, J- 6,0 Hz, 1II); 19F NMR
402
Figure BRPI0307355B1_D0321
. , (2S2 MHz, CD3OD): δ - 162,93; LCMS: tempo de ret.: 13,25 min,; pureza:
96,08%; MS (nLc): 453,09 (MH').
6J,602N4-(3,4-EtilenodioxifenÍl)-5-fluoro-N2-(4-(2hidroxietiloxi)fenilJ-2,4-pirimidinodiamina (R945144)
Da mesma forma da preparação de N4’(3,4-etilenodioxifenil)5-fluom-N2-[3-[2-(N-morfolmo)ettlenooxíJfeni))-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N2-(4-earboximetilenooxifenil)~N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidjnodiamina e um complexo de sulfeto de boranometil produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil3-2,4φ W pirimidinodiamina. IH NMR (acetona-r/6): δ 3,86 (t, J- 4,8 Hz, 2H), 4,04 (t, fc 4,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,78 (d, fc 9,0 Hz, IH), 6,86 (d, fc 9,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, fc 2,7, 8,7 Hz, IH), 7.47 (d, fc 2,7 Hz, IH). 7,63 (d, fc 9,0 Hz. 2H), 7,91 (d, fc 3,6 Hz. IH), 8,29 (br, IH, NH), 8.31 (br, III, NH); 19F NMR(282 : MHz, aeefoBa-dS): 6 - 169,18; LCMS: tempo de ret.; 17,41 min.; pureza:
98,36%; MS (m/e): 399,01 (MH),
O,6<B5al dibídrocloreto de ^-(S-Cloro-d-hídnaxi-Smetiífenil)-5-fluoro-N2-[3-[2(N-piperazinü)ett'\i]fenil]-2,4« pirimidinodiamina (R945 ISO)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-ctiknodioxifeml)20 S-fluoro-N2-P-(2*(Nmtorfoltno)diknooxí]fenil)-2,4-pirimidinodíamina, N4(3-cIoro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carboníímetilcnooxifeníl]-2,4-pirimidín(xIiamina foi tratada com um complexo de sulfeto de boranometil para produzir N4-(3-cloro*4-htdroxi5-mctilfcniI)-5>fluoro-N2-[3-[2>(N-piperazino)etiloxi]fcnil]-2,425 pirimidinodiamina , que foi então tratada eom 4N HCl cm dioxano (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH EtOAc para produzir o sal hidrodoreto de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluüro-N2-[3-[2-(N-piperazino) etoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina bis. IH NMR (CD3OD): δ 2,21 (s, 311), 3,72 (m, 10H), 4,35 (t, fc 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dt. fc 1,5 c 9,0 Hz, IH), 7,11-
Figure BRPI0307355B1_D0322
• 10
Figure BRPI0307355B1_D0323
7,14 (m, 2H), 7,26 (dd, > 0.9 e 2,7 Hz, IH), 7,34 (t, J= 8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J= 2,4 Hz, IH), 8,03 (d, J~ 5.4 Hz. IH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): S 162,74; LCMS: tempo dc ret: 14,50 min.; pureza: 94,75%; MS (m/e): 472,98 (Mlí).
6J.604SaI dihídrodorcto de N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)5-íluoro-N2-[3-(2-(N-piperazino)ctoxí]fcnií]-2,4-pirimidinodiamina (R945157)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-erilenodioxifenil)5-fluoro-N 2-[3-[2-(N-mortblino)ehIenooxÍ]fcnil]-2,4-pirimtdinodiamina, N4(3,5-d!metil-4-metoxifcnjl)-5-fluoro-X2-(3-(N-piperazíno) carbonílmtídlenooxitenil3-2f4-pjrimidinodíamma J®i tratada oom w complexo de sulfeto de boraoenetíl para p«hzír M4-(3,5-dieetíI-4iTietoxifenil)-5-fluoro-N2-f3-[2-(N-piperazmo)etiloxiJfcnil]-2.4pirimidinodiarmna , que foi então tratada com 4N HCl em dioxano (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH/EtOAc para produzir o sal hidrodoreto de NT4-(3,5-dimetiW-metoxifenil)-5-fluoro-N2-f3-(2-(N-píperaztno)títoxi] fcnil]-2,4-pirimidinodiamina Ws. IH NMR (CD3GD): δ 2,23 (s, 6H), 3.66 (m, ÍOH), 3,72 (s, 311), 4,31 (¢. > 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dd. J- 1,8 c 8,4 Hz, IH), 7.09-7,15 (ra, 211), 7,27 (s, 2H), 7,32 (t, J“ 8,1 Hz. IH), 8,01 (d, J- 5,4 Hz» IH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 162,71; LCMS: tempo dc ret.: 16,41 mn.; pureza» 97,50%; MS (mfe); 467,12 (MH*)»
6J.605Sal hidrodoreto de N4-(3,4-Eíilenodíoxtfenil)-5fluoro-N2-l2-(N’piperazino)carbonilbenzoftirano-5-itJ-2»4-piriniídmodiamína (1926501)
A «açie de una quantidade equivalente Λ 'M4-(3y4ctilcnüdioxifenil)-5-fluoro-N2-l2’(N-piperazino)carbonilbenzofurano-5-ilJZA-piriffliidbírfieena com hidrodoreto (4M, dioxano) em metanol a <FO seguida por diluição com éter de etil seco ou acetato de etil produziu © precipitado. O precipitado resultante foi isolado por filtração (e/ou por »#«
Figure BRPI0307355B1_D0324
ν . centriftigaçâo) para produzir o sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil>_ 5“íluoro-N2-(2-(N-píperazino)carboni!bcn2ofurano-5-il]-2]4pirimidínodíâtmna. lH NMR (CDjOD): δ 7,97 (d. IH, > 5,4 Hz), 7,92 « IH, > 1J Bíft 7,fil«IH, > 83 W (s, 111), <43 « IB» > > 2f4 e
8.7 Hz), 7,17 (d, IH, >2,4 Hz), 6.98 (dd, IH, > 2,4 e 8,7 llz), 6,77 (d, 1H,
J- 8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4.22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, > 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret: 15,12 min; pureza: 89%; MS (me); 491 (Mlí).
6,3,606Sal hidrocloreto de N4-(3,4-EtiIenodíoxifenii)-5fluoTo-N2-[3-(N’píperazino)carbonilmetílenooxifeníl3-2,4-pirimÍdinodiamxna > 10 (R9265M)
De. mesma fcm» da pqwaflo do al fcldreeíeeto de N4(3,4’etilenodioxitenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano-5ilj-2,4-pirimidÍTwdíamina » a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- N2-t3-(.N-piperazino)carbonilmetiíenooxifeni13-2,4-piriTnidinodiaiTuna e • 15 hidrocloreto produziu o sal hidrocloreto dc N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5_ fluoro-N2-[3-(N-ptperazinoXarbonÍimetjienooxífenil]-2,4-pirimidinodiamiiia.
'H NMR (DMSO-dó): δ 9,6 (bs, IH), 9,04 (bs, IH), 8,12 (d, IH. > 3,6 Hz), 7.25-7,00 (m, 5H), 7,81 (d. IH, > 8.7 HZ), 654 (d, IH, > 8,4 Hz), 4,74 (§» Λ 2H), 4,22 (s, 4fl), 3,64 (m, 4H), 3,11 (m. 4H); LCMS: tempo de ret.: 15,34 ibíb,; persa: 100¾ MS (ιηΑήί 481 (MH*).
6.3.607Sal hidrocloreto de N4-(3,4-EtilenodioxiíeniI)-5fluoro-N2-| 3-(2-N-metilarnÍTtüetii)feniI] -2.4-piriinidmodíamina (R926509)
Da »«« forma da pepeçio do sal Mdrocloeeto de N4(3,4-etilenodioxírenil)-5-fluoro-N2-(2-(X-pjpcra/ino)carbonilben2oftirano-525 i1J-2,4-pirimidínodiamina ,, a reação de N4-(?f4-etÍlcnodioxílenil)-5-fluoroN2-[3-[2-(N-metilamino)etiloxi]ftmÍl]-2,4-piriswdinodiamina çom hidrodoreto (4M, dioxano) pwdezto o sai hidrocloreto de W-p,4etiÍenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-{2-(N-rnetilamino)eü)oxijfenill-2,4pirirnidinodtamina. LCMS: tempo de ret.: 15,88 min,; pureza: 92%; MS ·*» **« ** ** **** ·«*« (m/e): 412 (MH*).
Figure BRPI0307355B1_D0325
• 10
OílSSal MdnrfKefo de N4-(3,4-Elilenodioxífenil)-5lluoro-N2-[3-[2-(N-morfohno)etiloxt]fenil]-2,4-pirimidmodiamina (R926511)
Da mesma forma da preparação do sal hidrodoreto de N4(3,4-eíilenudioxiferü3)-5-fluoro-N2-[2-(N-pipera7ino)earbonilbenzofurano-5il j-2,4-p»rímidmudÍanuna , a reação dc N4-(3Aetilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[3-[2-(N-morfoHno)ettloxiJfenil]-2,4-pirimidinodiainina β hidrocloreto produziu o sal hidrodoreto de N4-(3.4-etÍlenodioxifcnsl)-5-fluoro-N2-l3-f2’· (N-morfolino)etiloxi]feni15-2,4-pirimidmodiamina. ‘H NMR (CDjOD): 8 7,98 (d, IH, ft 5,4 Hz), 7,34 ft, IH, 8,4 Hz), 7.16-6,81 (m, 6H). 4,42 ím, IH),
4,40 (m, 2H), 4,25 (m, SHl 4,10 (m, 2H). 3,90 (bs. 2H>, 3.60 (m, 4H); LCMS: tempo de rct,: 16.39 min,; pureza: 100%; MS (nr'e): 468 (MH4).
6J.6Í®SaJ hidrodoreto de N4-(3,4-Etiltínodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-tN-homopjperazino)carbonílbenzofurano-5-ií]'2,4- 15 pinmidÍnodiamina (R926768)
Bm iiieenia forma da prepataçio d© sal fcidroelorefo de N4(3,4-etílerwdÍoxifeoil)-5-flwore-N2-[2-ÍN-piperazinü)earboniIbenzofuranü-5i|j-2,4-pinmidínodiamina , a reação de N4-(3.4-etilenüdfoxifenil)-5-íluoroN2-[2-(N-homopiperazino)carbonilben7ofurano-5-il]-2,4-pÍrimidinodiamina ©om o testamento de Udrocloreto pode» © sal fcidroctareto de Ν4-(3,4etilenodioxifeníU-5-fluoro-N2-f2-(N-homopiperazino)earbonilbenzofurano-5il]-2,4-pirímídmodiamina. ‘il NMR (DMSO-d6): Ô 9,98 (bs, IH), 9,05 (bs, IH), 8,18 (d, IH, ft 4,8 Hz), 8,01 (s, III), 7,58 (d, IH, ft 8,7 Hz), 7,50 (lxt líl), 7,35 (s, IH), 7,24 (d. IH, ft 2.4 Hz). 7,11 (dd, IH. ft 3 e 9 Hz), 6.80 ft»
IH, ft 8,7 Hz), 4,22 (s, 411), 4,20-3.60 (m, 8H), 3,20 (m, 211); LCMS: tempo de ret.: 14,91 min,; pureza: 86%; MS (nve): 505 (MH*).
6.3.61 OSal hidrodoreto de 5-FJuoro-NT4-(3-hidroxifenil)-N2[2-(N-píperazino)carbonilbenzofuratto-5-il,-2,4-pirimidin!KÍiatnina(R926502)
Da mesma forma da preparação do sal hidrodoreto de N425
406 ***
Figure BRPI0307355B1_D0326
. (3,4-etilenodioxifcnil)-5-fluoro-N2-[2-(N-pipera7Íno)carbonilbenzoíurano-5ilJ-2,4-pirimidinodiamÍna , 5-{luoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2-[2-(Npiperaztno)carbonílbenzofurano-5-ilJ-2,4-piriTnidtnodiamina sob tratamento com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de 5-fluoro-N45 (3-hidroxifenil )-N2-r2-(N-pipera2Íno)carbonitbenzofurano-5-ii |-2,4pÍrimidínodiamina. ‘li NMR (CDCjOD); 6 8,00 (s, IH), 7,89 (s, 1H), 7.98 (s, 1 lí), 7,60 (d. IH, fc 8.7 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,16 ((, IH, fc 8.1 Hz), 7,10 (m, IH), 7,02 {dd, IH, fc 1,2 e 7,2 Hz), 6,70 (dd, ÍH, fc 2,4 e 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, 1= 5,4 Hz), .3,38 (t, 4B, fc 5,7 Hz); DCMS: tempo de .ret,.:
{£) M 13,40 min; pureza: 79%; MS (m/e): 450 (MH4),
63.611Sal dihídrocloreto de 5-FIuoro-N4-(3-hidroxífenil)-N2|_2-{N-piperazinometileno)bcnzoforano-5-íl]-2.4-pirimidinodiamina (19267®)
Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4, - 15 (3,4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-f2-(N-p!perazino)carboni!benzofurano-5_ il {-2,4-pirimidinodiamina . a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2(N-piperazinometileno)benzofurano-5 -il]-2,4-pinmidmodianuna coe hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal dihídrocloreto de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenií)-N2-[2-(N-piperazinometileno)benzofutano-5-ilJ-2,420 pirimidinodiamina. '11 NMR (CD3OD): δ 8.00 (d, 111), 7,85 (bd. 111), 7,75 (tn, 3H), 7,60 (m, 2H). 7,40-7,15 (m, 411), 7,05 (s, iH), 7,00-6,800 [m, 311), 4(65<1<21ί)»3»Λ<Βΐ»«),
6.3.612Sal hidrocloreto de 5-Fluoro-N4-(3-btdroxifenil)-N2[3-(N-piperazino)cafbonilmetílenooxifenil)-2,4-pirimidinodiatnina (R926773)
Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4(3,4-eíilenodioxifetiil)-5-fluoro-N2-f2-(N-piperazino)carbünilbenzofurano-5iI]-2,4-ptrimidinodiamina, 5-tluoro-N’4-(3-hidroxifenil)-N2-f3-(N-pipcrazÍno) carbiwiilmotilcno0xifcnilj-2,4^irimjdmodiamina e hidrocloreto (4M, dioxano) produziram o sal hidrocloreto de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2» « .****’»*»·**»·*«»·»*«♦ * * * * * * « « · φ * í -* * ·*· *· ** «·* .
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407 • * »* * * « » · ·» «# » _ *·* ** ** ** * ·* »♦ ®> I íl\ f3-(N-piperazino)carbonilmeíilcnooxifcnilJ-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (CDjOD): δ 7,99 (d, HI, J~ 5,í Hz), 7,29 (t, IH, > 8,1 Hz), 7,21-7,05 (m,
5H), 6,83 (dd, IH. > 2,4 c 8,7 Hz), 6.77 (bd, 1U), 4.79 (s, 211), 3.83 (m, 2H). 3,78 (m. 211), 3,25 (m, 2H); LCMS: tempo de ret,: 12,27 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 439 (ΜΙΓ).
OJ13Sal Mítwefawt® de M<3-P« NDimetilamino)etiloxi)fenil]-N4-(3}4-Eíílenodioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R926771)
Da meem» fcnaa di pRfaraçi© d» sal Mdwclowto de N4(3,4-etilenod!oxifeníl)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazitio)earboni1benzoftjrano-5ilj-2s4-pirimidínodiamina , o tratamento de N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-N2-[3[2-(N, N-dimetitammo)etÍIoxÍ]fenil]-5-fluorí>“2,4-pirimidinodiarnina eom • 15 uma quantidade equivalente de hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxtfeniI)-N2-[3-(2-(N. N-dimetilamino) etiloxtJfcnil}-5-tluoro-2,4-pirimídinodiamina. LCMS: tempo de ret.; 15,37 min.; pureza: 93%; MS (me); 426 (ΜΙΓ).
6.3.614Sal hidrocloreto de N4-(3.5-Dimetil-4-hidroxifcnil)-5fluoro-N2-(3-[2-(N-niorfolino)etiloxi)fenÍn-2.4-pirimidintKliumtna (R940256) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4(3,4-etílenodioxífetHl)’-5-fluoro-N'2-|2-(N-piperazmo)carbonilbcnzofurarto-5ií]-2.4-pirimidinodiamma , a reação de N4-(3,5-dimetiI-4-hidroxifeml)-5iluoro-N2-(3-[2-(N-morfoímo)etiíoxí)fenÍl]-2,4-pírimidmodiamina com hidrocloreto (4M. dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,5-dimetil-4hidroxiíemi)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-morfolino)etiloxi}fenir|-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de rei.: 15,78 min.; pureza: 98 %; MS (M/c): 454 (MIÍ); IH NMP (DMSO-dft): fi 10.60 (HI, s), 9.58 (111, s), 8,29 (IH, s), 8,20 (IH, s), 7,43 (111, d, J- 9 Hz), 7,38-7,30 (3H, m), 7,24 (IH, t, > 9 Hz), 6,70 (IH. d, J- 9 llz), 4,35 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3.84 (4H, m), 3,653,50 (2H, m), 3,26 (2H. m), 2,25 Í6H, s).
*>» ***» * * ♦ ♦ * « » »
Figure BRPI0307355B1_D0327
408 • *». * * W »> ¥:
OASSaí meiilfcjül)-5-fl«orofcídtoeleeeto de N443:“ae^-hiAwi-5N2-f3“[2-(N-morfo{ino)etiloxi]fenil]-2,410 * 15 pirímidmodiamina (R940269)
Da mesma forma da preparação do sal hidroclorcto de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-(N-ptperazmo)carbontibenzoftirano-5ilJ-2,4-ptrimidinodiamína f a reação de N4-(3-cloro-4-hidroxí-5-metilíeiiil)-5fluorodM2-f3-f2-(N-morfotÍnojetíoxí]fenil3-2,4-píriinidinodiaraina com hidroclorcto (4M, dioxano) produziu o sal hidroclorcto de N4-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfcnil)-5-tluoro-N2-[3-í2-<N-niorfolino)etiloxi3fenil]-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 14.74 min.: pureza: 96 %; MS (m/e): 474 (M*), 475 Í.Mlf); Ή NMP (D.\tSO-d6); δ 10,03 (IH, s), 9.35 (2H, < 9,06 (IH, < 8S17 (IH, < J= 3,9 Hz), IfiJ (IH, 7,52 (IH, t< 7,4« (tíf, d» > 8,7 Hz), 7,39 (UI, s), 7,24 (IH, t, J= 8,1 Hz). 6,66 (IH, d, > 8,1 Hz), 4,33 (IH, m), 4,07 (1H, d. J- 13 Hz), 3,79 (IH, t» J= 12,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,49 (411, m), 3,29 (IH, t» J- 12.5 Hz). 2,29 (3H, s).
6J.616Sal hidroclorcto de N4-(3,4-Ftilenodioxífenil)-5nuoro-N2-[3-(N-metilamino!carbon)lmetí]enooxifeni1J-2,4-pirimÍdmodiamina
D» «em» tema i» fwçpataçio d® sal Márelaret© de M4~ {3,4-etitenodioxÍfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperaztno)carbonilbcn2oftirano-5il]-2,4-pirimidmadíamina , o tratamento de N4-(3,4-etilenodioxifcnil)-5fluoro-N2-(3-(N-metilam.ino)carboniImetilcnooxifciitl]-2»4-pir!midinodÍamina com uma quantidade equivalente dc hidroclorcto (4M, dioxano) produziu o sei Wdroctoreto de N4-(3f4-elilenodioxifeml)-5-íluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboniintettlenooxifenin-2,4’pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 17,04 min., pureza: 96%, MS (m e): 426 (MH+).
6,3,âl7N4-(3,4-Etilcnodioxs)-5-íluoro-N2-[2(bidroxímetil)henzofi4rano-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926696)
Um molde de rcaçào a seco carregado com N4-(3»425
4W
Figure BRPI0307355B1_D0328
Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxíearboniIbenzofiirano-5-ii)-2,4pirimidinodiamina foi «pmessiio cea. IHiefo Λ ^dlbbbutílabaninio (DÍBALH) (5 equivalentes) em CHjCI2 a -78°C (a reação foi monitorada por TLC) seguido por tratamento com sal de Rocheile para produzir N4-(3,4etíIcnodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofurano-5-il]-2,4pirimidinodiamina, ÈH NMR (DMSO-dõ): δ 9,11 (s, IH), 8,02 (d, IH, J= 3,3 Hz), 7,96 (t, IH,te 1,8 Hz), 7.40-7,30 ira. 3H). 7,19 (dl, IH, te3,6 e 8,1 Hz), 6,78 (d, IH, te 8,7 Hz), 6,59 ís, 111), 4,52 {d, 2H, te 5,1 Hz), 4,22 (s, 411); WF NMR (DMSO-dó): - 46802; LCMS; tempo de ret: 19,14 min.; pureza; 95 %;
6.3.6185-Fluora-N4-(3-hidroxífeniI)-N2-(2-(hidroximctil)(lH)~indol-S-ií]-2,4-pirimidinodiamína (R926700)
De forma semelhante â preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5fluoro-NZ-fldhidroximettnbenzofurano-S-ílj-Z^-pjrímidínodiamina , 5fluoro-N4-(3-hidroxífenilbN2-[2-(met0xicarbonU)-(llI)-mdol-5-il]-2,4pirimidinodiamina foi reduzida com DÍBALH para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-í2-(hidroximetil)-(lH)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR í.CDjOD): δ 7.S1 (d, IH. te 4.2 Hz), 7.23 (d, IH, te 1.8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), X» (t„ IH, te 2,4 Hz), 1,12 («< IH, te 1,8 c 9,0 Hz), 7,07 (t, IH,
8,4 Hz), 6,52 (ddd, UI. te 1,2 e S.l Hz). 6.30 (s, IH), 4,71 (s, 2H); íyF NMR (CD,OD): - 47971; LCMS; tempo de ret.; 15,36 min.; pureza; 100 %; MS (m/e): 366 (ΜΙΓ).
6.3.6195-Fluoro-N'2-[ 2-(hidroximetil)benzofurano-5-iI}-N4-[4(,Í5opropoxi)feni1J-2,4-pirinhdinodiamina (R926705)
De forma semelhante à preparação dc N4-(3,4-etiknodioxi)-5íluoro-N2-[2-(hidroximc«il)benzofurano-5-il j-2,4-pirinudinodiamina » 5iluoiO-N2-(2-metüxicarbonjlbenzoí'urano-5-il)-N4-(4-isopropoxif'eníI )-2,4pirírnidinodiamina foi reduzida com DÍBALH para produzir 5-fíuoro-N2-[2(hidroximetil)benzoftirano-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2.4410 ί«· ί ί ι ί .* ί ϊ ·„*·„··„· píriíHid-ínodíainiaa. *Η NMR (CDjOD^ ® <83 (d, 1Β» >= 3,3 Hz), 7S81 «
Η), 7,50 (d, 2Η, J= 9,0 Hz), 7,29 (d, 1Π, J= 9,0 Hz), 7,22 (dd, IH, J= 2,4 e
8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, > 8,7 Hz), 6,56 (d, IH, > 1,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,56 (2q„ IH, J= 5,7 Hz), 131 (d, 611, > 6,0 Hz); ,9F NMR (CD50D): - 47926;
LCMS; tempo de ret.; 21,03 min.; pureza; 99 %; MS (m/e): 409 (MH4).
6.3.6205-Fluoro-N2-[2-(hídraximctiI)bcnzofurano-5-il]-N4-(3hidroxifeniH-2f4-pirimidinodiarrtina(R.926707)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4-elíknodioxi)-5fIuoro-N2-[2-(hidroximetir)bet)zoftirano-5-il]-2,4-pirimidinodianuna , 510 fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-N2’f2-(metoxicarbanÍl)benzofurano-5-ií]-2.4pirimidinodianiina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-[2íhidroximetil)beiizoft!rano-5-«í)-N4-(3-hÍdroxifeníl)-2(4-pirimidin(jdianiina. lH NMR (DMSG-dó): δ 9,37 (s, IH), 9,17 (s, IH), 9,12 (s, ÍH), 8,06 (d, IH,
J= 3,9 Hz), 8,01 (d, IH. > 1.8 Hz), 73)-7,35 (m, 2H), 7.26 (d, IH, J- 8,1
1.5 Hz), 7,11-7.05 (rn, 2H), 6,60 (s, UI). 6.51 (dd, IH. > 2,4 e 8,4 Hz), 5,41 (1,
111, J- 6,0 Hz), 4,51 (d, 2IL 5,7 Hz); LCMS: tempo dc ret.: 16,21 mín.; pureza: 95 %; MS (m,e): 367 (MH*).
6.3.62 lN4-(4-rerc -Buhl)fcnil)-5-íluoro-N2-t3-(2bidroxietiltínüoxi)fcnilJ-2.4-pírimtdinodiarnma(R92672S)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5fluoro-N2-[2-(hidroxitnetil)benzofttrauo-5-ilj-2,4-píriniidinodiamma , N4-(4/t7r-buülfenü)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenooxífeníl)-2,4pirimídinudiamina foi reduzida com DIBALH para produzir N4-(4-tercbutilfenil)-5-í1uoro-N2-l3-(2-hidroxietilenooxí) fenil]- 2,4-pírimidtnodiarntna.
‘II NMR (CDCh): 6 7,94 (d, IH. J- 3.0 Hz), 7.54 (d. 211, .1= 9,0 Hz), 7,37 (d,
214, J- 8,4 Hz), 7,29-7.35 (tu, lll), 7,19-7,14 (m, 2H), 7.06 (d. IH, J- 8,1 <82 « IH, J= 2,7 lt< <57 (d< ΪΗ, 3- 24 e 8,1 Hz), <04.<00 (»,
2H), 3,93-3,89 {ra, 211), 133 (s, 9H); !5F NMR (CDCh): -47214; LCMS; tempo de ret,; 22,39 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 397 (MH).
411
Figure BRPI0307355B1_D0329
*·**♦«*«»*»***», • *« a # »
6.3,6225-(Hidrox»metií)-N’2-f3-(2-hidroxietilenooxi) fenil]N4-(3-hidroxifcnil)’2t4-pirimidínodiamina (R926735)
De forma semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5fluoro-N2-[2-{hidroximeúl)benzofttranO’5-iÍ3-2,4-pirimidinodiamina , N4-(35 hidroxífenÍl)-5-nietoxicarbonií-N2-[3-(nietoxíearbonilmetilenooxi)fenil]-2,4pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-(hidroximeril)N2-(3-{2-hidroxietilenooxi)fcnil3-N4-(3-hidroxífeniI)-2,4-pirimidínodíamina. *11 NMR {<WW «‘7,87 M M 7,35 (t, 1'H, > 1,5 Hz), 7,15-7,08 (m, 5H), <574^ 2H), 4,56 (s, »1, 3,92-3,86 (m, 2»), <, 2H);
LCMS: tempo ret: Ml 1 min,; pureza: 89 3L MS (mA): 369 (Mll+).
6.3.6235-Fluoro-N2-(3-(2-hidroxie!iknooxi)fenil]-N4-(3isopropilfenil)-2?4-pírimidinodiaminaR940289
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-iluoro-N2“[3-[2-(N-morfolino)etilenooxi]femlj-2,4-pirimidmodÍamina , 515 fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2’(3-meíoxicarbont!metilenooxifen!l)-2,4pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-[3-(2hidroxitítiícnooxÍ)feniIj-N4-(3-Ísopropilfenil)-2,4-pirimidÍnodiamina. LCMS: tempo de ret.: 23,03 min,; pureza: 93 %; MS (m/e): 382 (M1), 384 (MíL);
£ J JLÜ (PMSO-dõ); δ 9,36 (IH, s). 9.24 (1 Ht s), 8,20 (IH, d, J- 4.2 Hz),
7,85 (IH, d, J= 8.5 Hz). 7.57 (IH. s), 7,41 (IH. sl 7.33 (IH. t, J- 8S5 Hz),
7,17 (líI, t. 3= 8,5 Hz). 7,05 (IH, d, M 8,5 Hz), 6,56 (IH, dd, J- 8,5 Hz, >2 Hz) 4,94 (11Ϊ, t. > 12 Hz), 3,94 (211, t, > 4,7 Hz), 3,76 (2Π. m), 2,95 (1 IL sept, J= 6,9 Hz), 1,28 (6H, dd, > 6,9 Hz, i~ 0,6 Hz).
6.3.624N4-(3-/m'-Butíifenil)-5-fluoro-N2-|(225 hidroximetileno)benzofur-5”ilL2,4-pirimidmadiamiiia R94Ü287
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etitenodioxifenil)5-nuoro-N2-[3-[2-(N-morfotino)etilenoüXÍ]fenil]-2,4-pirimÍdinodiamina, N4(3-/e/'t'-butilfetul)-5-fluorü-N2-(2-metoxicarboniIbenzofur-5-il)-2>4pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para produzir N4-0-itere-tatíÍfenií>
Figure BRPI0307355B1_D0330
** *# ···· «· ♦ **« ««« * * » • · # « « » « « *
412 * * « • # · *
H »«
5-fluoro-N2-[2-(hidroximetileno)benzofur-5-il]-2,4-pirimidÍnodiamina. LCMS: tempo de ret: 23,15 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 407 (MIL);
Figure BRPI0307355B1_D0331
1Κ71ΠΓ, (DMSO-dó): δ 9,34 (ΠΪ, s), 9,22 (IH, s). 8,18 (IH, d, J= 3,9 Hz), 8,04 (IH, s), 8,00 (IH, d, ft 8,7 Hz), 7,60 (IH, t, ft 2,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, t, ft 7,8 Hz), 7,21 (IH, d, ft 8,7 Hz), 6,69 (ÍH, s), 5,54 (IH, t, ft
5,8 Hz), 4,63 (2H, d, ft 5,8 Hz), 1,35 (9H, s).
6,3,6255-Fluoro-N4-(3-isopropiltenil)-N2-((2hidroximetileno]benzoftir-5-il]-2,4-pirimidinodiamina R940286
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)~ 5-fluoro-N2-[3-(2-(N-morfolino)etílenooxi]fenil]-2,4-pirimidinodíam.ina , 5fluoro-N4-(3-ísopropilfeníl)-N2-(2-metoxiearbonilbcnzoftir-5-il)-2)4pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para produzir 5-iluoro-N4~(3isopropilfenil)-N2-[(2-hidrüximctileno)bcnzofur'5-il]-2,4-piritnidmodianiina. LCMS: tempo de ret.: 21,93 min.; pureza: 99 %; MS (m/c); 393 '1, L2l (DMSO-dó): ò 9,33 (IH, sK 9,23 (IH. s), S,1S (IH, d. ft 3,9 Hz), 8,03 (IH, s). 7,86 (1H, d, ft 7,1 Hz». 7,57 (IH, s), 7,49 (2H, m), 7,33 (IH, t, ft 7,1 IIz), 7,05 (IH, d, ft 7,1 Hz», 6,69 (1H, s». 5,54 (IH. t, ft 5,7 Ife), 4,63 (2H„ d, ft 5.7 Hz), 2,90 (1H, sept, ft 6,9 Hz). 1,26 (ÓH, d, ft 6,9 Hz).
6J.626N4-(3-tox‘-Buttlfenil)-5-fluoro-N2-(3-(2bidroxtetilenooxÍ)fenin-2,4-pirimidínodiamina R940282
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-nuora-N2-l3’l2-(N-morfolino)ctilcnoüxi]fenil3-2,4-pirimÍdinodiamina. N4(3-mre-butílfenil)-5-fluoro-N2-(3-nK*toxÍearbonilmeltlenooxífenil)-2(4pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para produzir N4-(3-í£’r£'-buúlfenil)5-fluoiO-N2-(3-(2-hidroxÍetilernM)Xi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina.
LCMS: tempo de ret.: 21,63 min.; Pureza: 98 %; MS (m/e):
396 (M*).
6.3,627N4-[3,4-Bis(hidrüXÍmeiil)ftínil]-5-nuoro-N2-[3-(2hidroxietilfnüoxi)fcnil]-2!4-pirimidinodiamina (R940292) «*
413 * * ’ ’ # * • » » * * « * * »« *** » ·* »·* « ·;« «« »»
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) 5-fluoro-N2-(,3-[2-(N-morfoIino)ctilcnooxiJfenin-2,4-pirimidinodiamina , N2 (3-etoxicarbonilmetilenooxifeniI)-N4-[6-(3;3-díhÍdroisoben7oftiranil-l-ono)]5-fluoro-2,4-pirimidinodiamína reagiu com DIBALH para produzir N4-[3,4bis(hidroximetil)íenil]-5-íluoro-N2-(3-(2-hidroxietilenooxi)fcniIJ-2)4pirimidinodiamína. LCMS: tempo de ret.: 13,06 mim; pureza: 100 %; MS (m/e): 400 (M4).
6,3.628(R935149): N2-(3.4-Etilenodioxifenil)-N4-[4-(2hidroxi-1 s 1 -dimetilclil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina
2-C1orO’5-fluoro-N4-[4[etoxiearbomI(dimetil)rnetil]femlJN2-í3I4-etílenod!OxifenÍl)-2)4-pirimÍdinodiamina foi reduzida eom 10 equiv. de DIBALH (1,0 M em tolucno) a 0 °C em diclorometano. A reaçSo foi temperada coro metanol, diluída em etilacctato, seguida pela adição de solução aquosa de sal de Rocbelle, mexida a temperatura ambiente por 30 minutos seguida pela adição de sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada através de celite, concentrada e purificada por emtnaMgrafia de coluna e« gel de sílica para fornecer N2-(3,4-ctilcnodioxifenií)-’N4-[4-(2-hidroxi-Lldimytí1etil)fenil]-5-tluoro-2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-db): δ 10,01 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,1 3 (d J1L B 4,7 Hz). 7f58 (d, 2H, B 8.2 Hz), 7,31 (d. 211, B 8,8 Hz), 7,!8 (d, IH, B 2,3 Hz), 6,88 (dd, IH. B 2.3 e
8,8 Hz), 6,73 (d, 1U. B 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 1,20 (s, 611); LCMS; tempo de ret.: 20.34 min.; pureza: 98%; MS (wfo): 411 (MH1).
6.3.629(R93515l): 5-FIuoro-N2-l4-(2-hidroxi-l,ldimctilcttl)fenili-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3.4-clilenodioxifeni1)5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l.Ldimetiletil)fenilb2,4-pirimidinodiamina , N2[4-[(l-etoxicarboniI-l-metiI)etÍ!lfcnil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidinodíamina foi reduzida com DIBALH para fornecer 5-fluoro-N2-f4(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil)fenil]-N4-(4-isopropoxifenil )-2.4-
Figure BRPI0307355B1_D0332
pirimidinodiamina. ’Η NMR (CDCh): β 7,89 (d, IH, > 2,9 Hz), 7,46 (d, 3H, > 8,8 H< 7,27 (d, 2B» j= 8,2 <» <d» 2H, I- <3 B< <68<«S (a, :
1HX 4,53 {septet, IH, J= 5,8 H< 3,57 (s, 2H< 1,36 < «H, .> 5,8 H< 1,31 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 23,43 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 411 (MH*).
i J J3t(193S 153)i 5 -Fluoro-N2 - [4-( 2-hidroxi-1,1dimetilctÍl)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina:
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-|4-{2-hÍdroxí-Ll-dimetiletíl)fcnil]-2,4-pirimidinodiamina , N2[4-IetoxicarbonÍl(dimctil)metilJfenií]-5-tluorO’N4-(3-hidroxifeníI)-2,4pirimídmodiamma foi reduzida com DÍBALH para fornecer 5-fluoro-N2-(4(2-hidroxi-1,1 -dímetiíeí il)fenil J-N4-í3-hidroxifeni])-2,4-pirimidinodiamina.
U NMR (CDCh): ô 7,89 Cd, IH, > 2,9 Hz), 7,57 (s, IH), 7,41 (d, 211, J- 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, > 8,2 Hz). 7,16 (d, IH. J= 8.2 Hz), 7,10 (d, IH, > 8,8 Hz), 6,80-6,55 (m. 2H), 5,58 (s, 2H), 130 (s. 611); LCMS: tempo de ret: 18,01 mín.; pureza; 98%; MS (m-e): 369 (MH*).
6.3.631 (R935154); N4-(3,4-EtiIenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3(2-hidroxietoxi)fcnil]-2,4-pmmidinodianiina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-ehlenodioxifeníl)5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l ,1 -dinietiÍetiI)fenÍl]-2,4-pirinndinodiamina , N4(3,4-ctiicnodioxifeníl)-5-fluoro-N2’{3-metoxicarbonilmetÍlenooxioxÍfenÍl)2.4-pirimidinodiamina foi reduzida com ÜIBALH para fornecer N4-(3,4eti!enodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-(2-hidroxietoxi)fcnilJ-2,4pirímidinodiamína. !íl NMR (CDCh): 5 7,88 (d. IH, J= 3,8 Hz), 7,34 (t, IH, > 2J Hz), 7JS> (d< K > 2,3 e 8,2 H< 7t14 (< IH, I- 7,6 «te)s (m, 2H), 6,84 (d, IH, > 8,8 Hz), 6,53 ídd, IH, > 1,7 e 7,6 Hz), 4,26 (s, 4H),
3.98 (t, 2Π, J- 4,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 4.1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 18,36 mim; p«eaa: 99%) MS (ntfb): 399 (MH*).
ó.3.632(R935155): 5-Fluoro-N2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil J-N4Ϊ”, ···.·», »··; ·· *»·; ».,» ,. ,· ...» :· : : : ·.: : .· _ ,JL * * * ** # « *« * < « * ♦» · ®« »« Λ Λ _ ... - * * * * »
415 ·* ·« (3-hidroxifenil)-2.4-piriiradinodiamina:
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifeniI>5-fluoro-N4’[4-(2-hidroxi-l,l-dimetilet!l)fenil]-2,4-pirimidinodiamína » 5tluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-<mctoxicarbonilmctilenooxi}fenÍl]-2,45 pirimidinodiamina foi reduzida a 5-fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidínodiamina coro DÍBALH. ’H NMR (CDCI3): δ 7,73 (d, III, > 3,5 Hz), 7,33 (d. 2H, J= 8,8 Hz), 7,15 (br s. IH), 7,04 (app t, 211,
8,2 e 7,6 Hz). 6,78 (d, 2H, J- 8,8 Hz), 6,49 (d, IH, > 7,6 Hz), 3,95 (t, 2H. J=
4,7 Hz), 3,80 (t, 2H, 4,7 Hz); LCMS: tempo de ret,: 14,49 min.; pureza:
» 93%; MS í»Ce); 35? (MI A
6.3,633(R935156): 5-fíuoro-N2-[3-{2-bidroxietoxi)fenil]-N4(4-isopropoxifcnii)-2,4-pinmidinodiamina
Da ntea«a fome, da preparação de N2-(3»4-etilenodtoxifenil)5-fluoro-N4’f4(2-hidfOxi’l,l-dímetÍ1etjl)feníl]-2»4-pirimidinodianuna » 515 fluoro-N4-(4-isopropoxifenilfN2-(3-metoxicarboro'lmetilenooxifcnil)-2,4pirimídinodiamina foi reduzida com DÍBALH para fornecer 5-tluoro-N2-[3(2-hÍdroxietoxí)fenil]-N4-(4-isopropoxifenií)-2,4-pirimjdinodiamina. lH NMR (CDCL); δ 7,90 (d, 111, > 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, > 8,8 Hz), 7,34 (t, IH, J= 2,3 Hz). 7,13 (t, IB, > ífa)» 6^3 (m, 3H), 7,76 < IH, A 23 B<
» <52 « IH» > 2,3 e <2 <52 (sep«< IH, > 5,7 3,95-3,15 (m,
4ΙΪ), 1.34 (d, 6H, J~· 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 21,17 min.; pureza: 98%; MS (w/e); 399 (MH‘).
6.3.634( R935158): 5-f Iuoro-N4-[4~(2-hidroxi-1,1dímetiletil)fenil)-X2-[4-(2-hídroxieioxí)fenil|-2.4-pirimÍ£Íinodiamtna :
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-et:lenodíoxifenil)5-íluoro-N4-(4-(2-hidroxi-l,l-dimetíletil)feníl]-2,4-pirimidinodiamina , N4[4-[ 1 -etoxicarbonil 1 -metil )etil]fenil}-5-fluoro-N2-(4metoxiearbonilmetilenooxifenil)-2!4-pirimídtnodiaroina foi «Asida cota DIBALH para produzir 5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,l-dimctiletil)fenilJ-N2416 * « «»» ****** »* *** ·»«««*«, »*»# « * · « • · *«« *#«
Í « · * * Í * ** ** * * *# «· «A [4-(2-hidroxietoxi)feniI]-214-pirimidinodiamina. SH NMR (CDC]3): δ 7,83 «' llí, > 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H, > 8,8 Hz), 7,35 (d, 2Π, J= 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,82 fd. 2H, J- 8,8 Hz). 4,03 (t, 2H, > 4,7 Hz), 3,89 (t, 2H, > 4,7 Hz). 3,56 (s, 2H), 1,30 (s, 6If); LCMS: tempo de ret.: 16,86 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MIC).
* 15
6.3,635(1935160): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil J-N4(4-isopropoxífeniI)-2,4’pirimidinodiarnina:
Da mesma forma da preparação de N2-(3.4-clilenodioxifenil)5-lluoro-N4-[4-(2-hidroxÍ-1,1 -dimetileri!)feniI]-2,4-pirimidinodiamína , 5fluoro-N4-(4-isopropoxifenilFN2-(4-metoxicarbonilmetilenooxifeni1)-2,4pirimidinodiamina foi reduzida coto DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-f4(2-hidroxietoxi)fcnil]-N4-(4-isopropoxifcnií)-2,4-piriniidinodiamina. *H NMR (DMSO-dó): Ô 9,12 (s. IH), 8,92 (s, IH), 7,98 (d, IH» > 3,5 Hz), 7,59 « 2H. J= 8,8 Hz). 7,49 (d, 2H» > 9,3 llz), 6,86 fd» 2H» > 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, 9,3 Hz), 4,82 <t, IH, > <9 Hz), <55 M, > <4 Hz), 3,89 <
211. J- 5.3 Hz), 3.67 (app q. 2H. í= 5.3 e 4.9 Hz), 1,24 (d, ÓH» > 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19,56 mio.; pureza: 100%; MS (m/e): 399 (Míf).
«^36(1935161): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hidroxi- ί»1 dimetiletil)fenill-N2-[3-(2-hidroxietox!)fenill-2,4-pirimÍdinodíamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3.4-tílilcnodioxiíenil)·
5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,l-dimetÍíetil)frnilj-2,4-pirimidinodiarnina
N4-[4-(l-etoxicarbonil-l-nietíl)eti1ftnil]-5-fluüro-N2-(3metoxÍcarbonitmetüiciiil)-2,4-pinmidinodiaTnina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N4-(4-(2-hidroxi-l ,1 -dimetiletil)fonil]-N2-[3-(2hídroxietoxi)fenil]-2,4~pirímídinodianiina. *11 NMR (DMSO-d6): õ 9,27 (s,
IH), <11 (s, IH), 8,07 « IH, > 3,5 Hz), <67 « 2H, J= 8,8 <38-7,24 (m, 4H), 7,06 (t, IH, J- 8.2 Hz), 6.46 (dd, IH. > 8.2 Hz), 4.83 ft. IH,.% 5,3 Hz). 4,66 (t, ÍH, fo 5,3 Hz), 3,88 (t„ 2H, > 5,3 Hz), 3.67 (t, UI, )= 5.3 Hz), 3,66 (t, IH, J= 5.3 Hz). 3,38 « 2H. i~ 5,3 Hz), L20 (s, ÓH); LCMS: tempo
Figure BRPI0307355B1_D0333
. de ret.: 17,17 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH*).
0,07(1535168); S-Fluoro-N4-F4-(2-h)droxi-1,1dimetiletí!)fenilJ-N2-(4-jsopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etiIenodioxifenil)5 5-íluoro-N4-í4-(2-hidroxi-l,l-dímeti{etil)fenilj-2,4-pirímidinodiamina ? N4[4-( 1 -etoxiearbonil-1 -meiil)etílfenil3-5-fluoro-N2-(4-isopropoxifeniI)-2,4pirimidinodíamina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro- N4-[4(2-hidroxi-l,l-dimeri1ehI)fenilJ-N2-C4-isoprapoxifenii)-2,4pirimidinodiamina, Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, IH). 8,93 (s, IH), 8.00 $ 10 ft IH, > 4,1 Ηή, 7» ft < > 8»« Bz), 7,48 « 2H, J- 8,8 7,27 (d,
2H. J- 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, > 8,8 Hz), 4,65 (t IH, > 5,3 Hz), 4,47 (septet,
IH, J= 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, > 5,3 Hz), 1,22 (d, 6H, .1= 5,8 Hz). 1,20 (s, ÓH);
I.CMS: tempo de ret: 22,97 mm.; pureza: 99%; MS (m/e): 411 (MH').
. 6.3,638(1935170): 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N2- 15 (3-liidroxifentl)-2,4-pirinudinodiamina :
Da mesma forma da preparação dc N2-(3,4-etilenodioxifenir}5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,l-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina , 5fiuoro-N2-(3-hidroxifenir)-N4-(3-metoxicarboniimetílenoaxifcmi)-2,4H pirimidinodiamina foi reduzida com PIBALH para produzir 5-fluoro- N4-[320 (2-hidroxietoxi)fenilj-N2-(3-hidroxifenii)-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-dó): S 9,23 (s. IH), 9.14 (s, IH), 9,06 (s. IH). 8,07 (d, IH. > 4,1 Hz), 7,51 <d< IH, > 1,7 e 7fi Hz)( 7,30 (app t, IH, > 2,3 e 1,7 Hz), 7, W ft 111, J- 8,2 Hz), 7,13 (br s, 111), 7.11 (m, IH). 6.9ft ft !H, J- 7.6 Hz), 6,61 (dd, IH, J- 2,3 e 8,2 Hz), 6,28 (dd, IH, 2,3 Hz e 8,2 Hz), 4,84 (t, IH, J25 5,8 I (z). 3,92 (t. 20, > 5,2 Hz). 3.68 (app qf 2H, J~ 5,2 Hz); LCMS; tempo de ret. : 14,71 min.; pra: 96%; MS (ítt/ef 3S7(MIfft
5-riuoro-N2-[4-(2-hidroxi-1,1dimetíleúl)fenil1-N4-(3-hidroxi fenil)- -2.4-pirimidinndiamína
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-ctilenodioxifenil)Of »» ϊ
·* >« «« ·.# < *# **
418
5-fluuro-N4-E4-(2-hidroxi’l,l-dimetÍletil)fenil3-pÍriniidino-2,4-diamina , Ν4[4-(l-etoxicarboniM-metil)eti!)íenilJ-5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2,4piriniidínodiamma foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-f4(2-hídroxi-l J-dimctiletil)fenÍlJ-N4-(3-Iüdroxifenil)-2}4-piriniídinodiamina.
W NMR (DMSO-d6): S 9,24 (s, IH), 9,13 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8,04 (d, IH, 1= 3,5 Hz), 7,68 (d, 2H, > 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,16 (br s, IH), 7,07 (m, IH), 6,94 (t, !H, 8,8 Hz), 6.30 (m, 111), 4,64 (t. IH, J~ 5.8 Hz), 3,38 « 2H» J— 5,3 Hz), 1,20 (s, 6Π); LCMS: tempo de ret: 17,36 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 369 (MIC).
6.3.640ÍR935174): 5-Fluoro-N2-f4-(2-hidroxietoxi)fem!l-N4(2-hidroximetilbcnzoftir-5-il)-2.4-pirimidinodÍamína
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-ctilenodioxifenil)5-fluoro-N4-l4(2-htdroxi-l ,t-dimetiletil)feníl]-2,4~pirimidínodiamina , N2(2-carbometoxibenzoftír-5-íl)-5-fluoro-X4-(4metoxicarbontlmettlenooxtfenil)-2,4-pírimidínodiamina foi reduzida com DIBALH pa» produzir
5’tluoro-N2[4-(2-hidroxietoxi)fenilJ-N2-(2-hídroximetilbeiizofur-5-il)-2,4pirimídinodianiina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,26 (s. IH). 8,94 (s, IH), 8,01 « IH, J- 4,1 H), 7,99 (s, IH), 7.52-7,45 (m, 4H), 6,72 (d, 2H» J- 9,3 Hz), 6,66 (s, IH), 5,46 (t, IH» J= 5,3 Hz.l, 4,82 (t. IH» P 5,8 Hz). 4.55 (d, 21L 1=
5,8 Hz), 3,89 (t, 2H, > 5,3 Hz), 3,67 (upp qt, 2H, j 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret,; 14.97 min,; pureza: 91%; MS («»%): 411 (MH').
6.3.64KR935176j: N2-(3,4-EtiÍcnodiüxilcnil)-5-nuoro-N4-|3(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidínodiamitia:
Da mesma forma da preparação de N2-(3.4-eti!enodioxifeml)5-fluoro-N4-f4-(2-hídroxi-1, l-dimetiletil)fenií]-2t4-pirimidiiiüdiamina , N2(3,4-etÍ!enodioxífenil)-5-fluoro-N4-t3-mtítoxiearbonilmetilenooxifeni)-2,4pirimidinodiamina foi reduzida eom DIBALH para produzir N2-(3,4-etilenodioxifentl)-5-f!uoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-
Figure BRPI0307355B1_D0334
419 *”» *ί%··. ··«„*-—···«·..».» :«* ; ϊ ϊ ·»! ί «· pirimidinodiamina. ιΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,22 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,05 (d, IH, J= 3,5 Hz), 7,47 (dd, IH, J= U e 8,2 Hz), 7,27 (t, IH, J= 1,7 Hz), 7,23 (d, IH, )= 2,3 Hz), 7,18 (t, IH, J= 8,2 Hz), 7,05 (dd, IH, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,68 (d, Hl, > 8,2 Hz), 6,61 (dd, IH, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,85 (t, IH, 3=
5,3 Hz), <18-4,14 (m, 4H), 3,91 ft. 2H, L- 5,3 Hz), 3,68 (qt, 2H, J- 5,3 Hz);
LCMS: tempo de ret.: 17,35 min.; pureza: 92%; MS (m/é): 399 (ΜίΓ).
OJ42(R»5177): S-HBoro-lC-p-P-WdroxiLLdimetileril)feniI]-N442«hídroximetilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidmodianima
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodÍoxífentl)10 5-íb)oro-N4-[4-(2-hidroxÍ-Ll-dimehletil)feniI]-2,4-pÍriroidinodiarmna , N4(2-carbometoxibcnzofur-5-í 1>Ν2-[4-( I -etoxicarbonil-1 -roetíl)etiIfcníl]-5fluoro-2.4~pirimídinodiamína foi reduzida com DIBALH para produzir 5tluoro- N2-[4-(2-hidroxi-1,1 ,dtmetileri!)fenil}-N4-(2-hidroximetilbenzofur-5il)-2,4-pirimtdÍnodiamina. LCMS: tempo dc ret.: 18,17 min.; pureza: 94%;
MS (m/e): 423 (MH*).
6,3.643(R935178}: 5-fluoro-N2-f3-(2-hidroxietiloxi) fenil]N4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-2,4-pirinüdinodianiina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-eti1enodir>xifeni!)5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1 -dimctíletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina , N420 (l.-c^ormoxíbenaoftír-S-iO-S-fiuoiD-IC-P· metoxicarbonÍlmetilenooxifentI)-2,4-pírimidinodianiina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-f3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-N4-(2hidroxtmettlbenzofur-5-il)-2,4-pirimtdinodiamina. ’H NMR (DMSO-dâ);
Õ 9,93 (s, IH), 9,12 (s, IH), 8,07 « IH, J- 3,6 Hz), 8,01 (d, IH, > 2,3 Hz),
7,55-7,46 (m, 211), 7,29 (br s. IH), 7,23 (tl, 1H„ J- 8,2 Hz), 7,03 ft ί H, J- 8,2
Hz), 6,68 (s, 111), 6,44 (dd, 111, J= 2,3 e 8.2 Hz), 5,47 (t, IH, J- 5,8 Hz), 4,80 ft 111, > 5,3 Hz), <55 (d, 2H. > 5,3 Hz). 3,81 (qt, 211, > 5,3 Hz), 3,63 (qt,
2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de r«.: 15,41 min.; pureza: 88%; MS (m/e):
*#· *:· ,··. ··{ , *· . »·»ϊ ·»»» ; »··» ·.»» • ί ϊ ·«! Í .·' ·,···.”·« .„·„··„··„ : ·„·*«··„·
6.3.644(R935181): N4-(3f5-Dimctoxifenil)-5-fluoroN2<3-(2-
Figure BRPI0307355B1_D0335
hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-{luoro-N4-l4-(2-hidroxí-l ,1 -dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidÍnodiamÍna , W10 (3!5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2’(3-metoxicarbonilmetilenooxifenir)-2,4pirimidinoamína foi reduzida com DIBALH para produzir N4-(3,5dímetoxÍfenil)-5-fluoro-N2-L3-(2-bidroxietoxi)fenil]-2.4-pÍrimidinodíamina : 'H NMR (DMSO-d6);ó 9,24 (s, 111), 9,18 (s, IH), 8,11 (d, IH, fc 3,5 Hz), 7,31-7,26 ím. 2H), 7,05 (d. 111, fc 8,2 Hz), 6,99 (d. IH, fc 2,3 Hz), 6,43 (dd, IH, fc 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,20 (t, IH, fc 2,3 Hz), 4,80 (t, IH, .fc 5,8 Hz), 3,83 ft 2H, fc 5,3 Hz), 3,67 (s, 611), 3,66-3,60 (ra. 2H); l.CMS: tempo de ret: 18,78 min.; pureza: 95%; MS (w'd): 400 (MIC),
6.3,645(R935183): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)feml]-N4~ (3,4-propilenodioxÍfenit)-2.4-pírimidinodiaiTOna
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-íluoro-N4-(4-(2-hidróxi-1,1-dimetíiett 1 )fenil |-2,4-pirimidinodiamma 5íluoro-N2-[4'(metoxicarbonilmetiknooxi)fenil)-N4-(3,4-propilenodioxífenil)2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para fornecer S-fluoro-N'220 [4-(2’hidroxtetoxt)fen!l]-N4-(3,4-proptlentxiÍoxjferal)-2,4-pírimidinodiamina, H NMR (DMSO-dô): δ9,15 (s, IH), 8,97 fc 1H), 8,00 (d. IH, fc 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H; fc 8,8 Hz). 7,40-7,31 (m 214), 6,88 (d, IH, fc 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, fc 8,8 Hz), 4,82 (t, IH, fc 5,3 Hz), 4,12-4,04 (m 4H), 3,90 (t, 2H, fc 5,2
Hz), 3,70-3,65 (app qt 2H, fc 5,3 Hz), 2,07 (q. 2Π, .fc 5.3 Hz); LCMS; tempo dc ret.; 17,05 tuin,; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (Mlf),
6,3.646(R935186): 5-FIuoto-N2-(4-(2-bidroxíetox!)fenil]-N4(3,4-propilenodíoxifenil)-2,4-pirimídinodiamina
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-íluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1 -dimetil etí 1 )fenil |-2,4-pirimidinodiamina 5íluoro-N2-[3-(nietoxicarbonilmetilenooxi)fenÍlJ-N4-{3,4-propi1enodioxifenil)25 ;·· ««*««·«·
421 <** »« *««* • * « » f * * * * · » '· ;
Figure BRPI0307355B1_D0336
2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para fornecer 5-fluoro-N2[3-(24iidroxíetoxi)fenil]-N4’(354-propilenodioxífeniI)-254-pirimidinodiamina. JH NMR (DMSO-d6): 8 9r21 (s. IH), 9.14 (s, IH). 8,07 (d, 111, J= 3,5 Hz). 7,42-7,36 (m. 211), 7,29-7.24 (ra, 2H), 7,07 (t, IH, 3= 8,2 Hz), 6,90 (d. IH, 3=
8,8 Hz), 6,45 (dd, IH. > 1,7 e 8,3 Hz). 4,82 (t. 1H, J- 5,3 Hz). 4,12-4,04 (app % 21 í, > 5,3 Hz), 3,86 (t. 2H, J- 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, I- 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.:17,95 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH1).
O,<47N4’(4-»« ~Butilfenil>5-íluoro-N2-(2,3-díhidro-2(carboxi)benzoftjrano-5-ií)- 2,4-pirimidinodiamina (R926720)
A reação de N2-(4-íerc -butilfeniI)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro2-(metoxicarbonil)benzoftirano-5-ilj-2,4-pírimiclinodiamina c hidróxido de lítio (LtOH) em THP:WO a Isepeste» ^amfcfeaie prodteto N4-<4-fere15 butilfeniH-5-fluoro-N2-l2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofiirano-5-ilJ- 2,4pirimidinodiamina. 'll NMR (DMSO-d6): Ô 10,01 (bs, IH), 9,69 (bs, IH), 8,13 (d, IH, > 4,8 Hz), 7.57 (d. 211,> 8,7 Hz). 7,50 (s, IH), 7,35 (d, 2H, > 83 Hz), 7,5 3 (d, IH. J- 8,7 Hz), 6.75 (d, IH, > 9,0 Hz). 5,21 (dd, IH, )= 6.3 e 10,5 Hz), .3,49 (dd, IH, > 10,5 e 56,5 Hz). 3.17 (dd, IH, > 6,6 e 16.5 Hz). 1,27 (s. 911), LCMS; tempo de ret.; 22,53 min.; pureza; 93 %; MS (m/e): 423
6.3.648N4-(4-ferc-Rutílfenil)-N2-(3-carboximctilenooxifenil)5-fluor-2t4-pírimidmodiamina (R926726)
Be forma semelhante à preparação de N4-(4-tor-budlíenil)-5 fluoro-N2-|2,3-dihidro-2-(caAoxi)benzofurano-5-il]-2.4-pirimidinodiamina , N4-(4-to<>butilfcri!l)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenúoxifeníl)-2,4pirimidinodiamina e hidróxido de lítio reagiram para produzir N4-(4-rerrbutiUènil)~5-fiuoro-N2-{3-carbaximenlenooxiíenil)-2,4-pirimidinodíamina.
*H NMR (DMSO-dó): ô 12,88 (bs, IH). 9,29 (s, IH), <16 (s, IH), 8,07 (d, IH, J- 3,3 Hz), 7,68 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,35-7.31 (ηι, 3H), 7,26 (d, 111, >
422 s».· ί · ί ·, · ·#♦* » « * £ C « «« * * # » * * *«» »»* * « # » * * ·· »* · ♦ ·# *« ·«
8,4 Ηζ), 7,06 (t, 1Η, > 8,4 Ηζ), 6,41 (dd, IH, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H), 1,27 (s, 911); ,SF NMR (DMSO-dô): - 46463; LCMS: tempo de ret.: 22,94 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 411 (MH'),
6.3.6495-Fluoro-N2-[3-(carboxímetilenooxi)feniI]- M4~[4(isopropoxi)fenilJ-2,4-pirimidinodiamitia (R926731)
De forma semelhante à preparação de N4-(4-/m?-butilfenil)-5fluoro-N2-[2,3-dihtdro-2-(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-pirimidinodiamina , 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilcnooxifenil)-N4-(4-isopropoxifenÍ!)-2,4pírimidinodiamina e hidróxido de latão reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3carboximetÍIenooxifeml)-N4-(44soprüpoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, *H NMR (DMSO-dó): Ô 6,19 (bs, IH), 9,01 (s, IH), 8,02 (d, IH, J= 3,9 Hz), 7,63 (4 2H, J= 9,3 Hz). 7,19-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, III, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H» > 9,6 Hz), 6,28 (dd, IH. J= 2,45 e 9.0 Hz), 4,56 (2q, IH, J= 6,6 Hz), 3,94 (s, 2H). 1.24 (d, 6H, > 6,6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 20,13 min.; pureza: 100 %;MS (m/e): 413 (Míf).
6.3.650N2,N4-Bis(4-carboximetiknooxi!fenil-5-tluoro-2!4pinmidinodiamina (R926560)
De forma semelhante â preparação de N4>(4-m’-butilfenil)-5fIuoro-N2-|2,3-dÍhidro-2-(earboxj)benzottiram>-5-ÍlJ-2,4-pirimtdinodiarajna , a hidrólise de N2.N4-bis(4-metoxiearbonilmetilenooxífeml)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina com LiOH produziu N2.N4~bís(4-carboximetilcnouxi) fenil-5-fluuro-2,4-pirimidinodsamina Ή NMR (CDjOD): δ 7,86 (bs, IH), 7,55 (d, 211, J= 9,0 Hz), 7,32 (bd, 2H, > 9,3 IIz), 6,95 (m, 4H). 4,66 (s, 2H), lvF NMR (CDCL): - 21852; LCMS; tempo dc ret.: 15.16 mín,; pureza: 77%; MS (m/e): 429 (MH*).
6.3.651 N2-(3-Carboximetilenooxífenil)-N4-(3,4etilenodioxifenir)-5-íluoro-2.4-pirimidinodíannna (R926483)
De forma semelhante à preparação de N4-(4-rerc-butilfenil)-5lluoro-N2-[2,3-dihidrü-2-(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-pirimÍdmodiamjna t
Figure BRPI0307355B1_D0337
42?
423 »*»*·* ·««· Λ* ? * * *» ♦ » : .· %»··,·«
..· · « ·· ·· a reação de \2-(3-etoxicartonilmeti1enooxifenil)-N4-{3,4-etilenodioxifenÍl)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina «nn LiOH produzi· M2-pcarboximeblenoüxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxífenil)-5-fluoro-2,4pirimidmodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): δ 12,90 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 8,05 (d, 1Π, fc 1,2 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,08 (t, JH» fc 8,1 Hz), 6,80 (d, 111, fc 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1Π, fc 1,8 e 8,2 Hz), 4,53 (s, 211), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de ret: 18,26 min.; pureza; 100%; MS (m/e): 413 (MH’).
ó.3.652N2-(3- Carboximetilenooxífenil)-5- flaon>-N4-(3hidroxjfeml}-2,4- pirimidinodiamina (R945126)
De forma semelhante â preparação de N4-(4-mre-butílfenil)-5fiuoro-N2-[2,3-dihidro-2-(earboxí)benzofurano-5-tl)’2,4-pmmidinodiamina , a reaçio de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifcnil)-N2-(3(metoxicarbonilTnetilenooxifenil)-2,4-pirímidinodiamina com LiOH produziu N2-i3-carboximetilenonxifenil)-5-fluoro-N4-(3-bidroxÍfonir!-2,4pirÍmidinodiamina. IH NMR (DMSO-dó): & 4.55 (s, 211), 6,43 (dd, J- 2,1, 8,1 Ilz, 1H), 6,48 (dd, fc 2.1 e 7,2 Hz, IH), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,28-7.34 (tn, JH), 8,® fc 3- Hz, IB), 9,22 (te, IH), 9,2« (fc, IH), 9,34 (to, IH); 11F NMR (282 MHz, BMSO-dfc δ - 1©»S5; LCMS: tesropo de ret.: 15,88 min.) pureza: 110%; MB (»fe): 371,0 (MH*).
6.X653N2-Í4- Carboximetilenooxífenil)-N4-(3(4etilenudioxifenil)-5-íluoro-2,4 -pirimidinodiamina (R926238)
Dc forma semelhante à preparação de N4-{4-íere-butilfenil)-5lluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(earímxi)benzofurano-5-ii]-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N2-(4-tfoxicarbonilmetilcnooxiíenil)-N4-(3,4-etilet’.odioxifenil)5-íluoro-2,4-pinmidinodiamina eot» LiOH predam M2(carboximetilenooxifenil)-N4-(3,4-eblenodioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimtdinndiamina. lH NMR (DMSO-dÓ): S 8,16 (d, IH, fc 4,8 Hz), 7.37 (bd, 211, fc 9 Hz), 7,25 9d, IH, fc 3 Hz), 7,08 (m, IH). 6,83 (m, 3H), 4,64 (a, 2H), 4,23 (s, 4H); LCMS: tempo dc ret.: 19,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413
Figure BRPI0307355B1_D0338
«4 (Mlf),
6J,654N2-(4-Carboxiínetilenooxifenil)-5-Huoro-N4-(3hidroxifenit)-2(4-pirinudinodíamina (R926564)
Dc forma semelhante à preparação de N4-(4-rerc-butilfenil)-55 flLtorO’N2-í2,3-díhidro-2’(carboxÍ)benzofurano-5-il]-2,4-pirimjdinodíamina »
5-tluoro-N2-(4-etoxícarbüniimetÍlenooxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinodiamina sob tratamento com LiOH produziu 5-íluoto-N2-(4carboximetikTiooxifenilLN^-ll-hidroxiteniB-K-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDjOD): 6 7.89 (d, IH, > 5,1 Hz), 7.34 (dd, 211, > 2,1 e 9,3 Hz),
7,19-7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, > 2.4 c 8,4 fiz), 6,69 (m, IH), 4,68 (s, 2H);
'ΐ NMR (CDjOD): - 218C0; LCMS: tempo de ret.: 15,69 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 371 (MH<.
6.3.655N2-(2-Carboxibenzofnrano-5-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina (R926478)
De forma semelhante à preparação de N'4-(4-íere-butilfenil)-5fluoro-N2-[2,3-dihidrO’2-(carboxi)benzofurano-5-ÍI]-2,4*pirimidinodíaiwna , 5-fl»o»-ll4-(3-hídmxífceíl)-N2-<2-inetoxfcaAonÍlbcnzofurano-5-iI)-4pirimídinodiamina sob ttatamento com LiOH produziu N2-(2carboxibenzofurano-5-i1)-5-fIuoro-N4-(3-hidroxifcnil)-2.4-pirimtdinodiamina.
!H NMR (CD.OD); δ 7.97 (bd. 211). 7,60-7,44 ím, 411). 7,2(1-7,05 (ni, 311), 6.69 (bd, IH): WF NMR (CDjOD); > 21844; LCMS: tempo de ret.: 16,77 min,; pureza: KW%; MS(tn‘e): 381 (MH*),
6.3,656N2-(2- Carboxiindol-5-il)-5- ftaoro-N4-(3hídroxtfenil)-2.4-pínntídinodiamina (R926479)
De forma semelhante à preparação de N4-(4-íerc-butilfenil)-5(luotO-N2-(2,3-dihídro-2-(carboxí)benzofureno-5-ill-2,4-pirimidinodiamina f N2-(2-etoxicarbonilmdol-5-ií)-5-flttoro-N4-(3-hidroxifenií )-2,4pirimidinodiamina sob tratamento com LiOH produziu N2-(2-carboxiindül-5il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifcni[)-2.4-pírimidinodiamina. ’H NMR (CDjOD): δ , 1* »*·. ,*·, ··*· ·«.. »«« ,
1 L ϊ: I f.
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425
7,83 (m, ΙΗ), 7,73 ($, 1Η), 7,50 (bd, IH. J= 8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 511), 6,68 (bd, IH); LCMS; tempo de ret.: 16,50 min.; pureza: 97%; MS (m/e); 380 (MH*),
6.3.657N4-(4-terc-Butilfeníl)-N2-(2- csBboxíbenzoftirano-5il)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926481)
Dc forma semelhante à preparação de N4-(4-íerc-butilfcnil)-5íluoro-N2-[23-dihidro-2-(earboxi)benzofurano-5-il]-2,4-pirimidinodianúna , © tratamento de LiOII com N4-(4-terc-bulilfenil)-5-fluoro-N2-(2metQXÍcarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodíamina produziu N4-(4-tercbuti]fenil>N2-(2-carboxíbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirinnidínodiamina.
‘H NMR (CDjOD): Ô 9,3 (bd, 2H), 8,25 ís, IH), 8,10 (s, IH), 7.65-7,30 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); 19F NMR (CD,OD): - 21844; LCMS; tempo de ret.: 23,32 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 421 (MH~).
6,3.6S8N4-(3-/c?rr-Buülfenil)-N2-[3carboximcttlcttooxifentlJ-5-fluoro-2,4 -pirimidinodiamina R940280
De forma semelhante à preparação de N4-(4-rerc-buti!feniI)-5fluoro-N2-[2,3-dihidrü-2-(carboxi)benzofurano-5-i{J-2,4-piriniÍdinodiamina , N4-(3-terí-btitilíenil)-5-íluoro-N2-(3-meíoxicarbonÍlmctiIcnooxifenil)-2,4pirimidinodiamina reagiu com LiOII para produzir N4-(3-tor-buhlfenil)-N2(3-carboxÍmetilenooxifeníl)-5-fluoro 2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 23,61 min.; pureza; 99 %; MS (m-e); 410 (M~), 412 (MH’); '» NMR (DMSO-d&): δ 9,45 (IH, sí, 9.33 (IH, s), 8,21 (llí, d. ft 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, ft 6,6 Hz), 7,60 (llf, t, J= 2 Hz), 7,44-7,34 (3H, m), 7,24-7,15 (21I. m), 6,54 (IH, d, ft 7,8 Hz), 4.68 (2Π, s), 1,36 í9H» s).
6.3.659N2-(3- CarboximetilenoaminofeniI)-N4-(3,4etilenodioxifcnil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950190)
A reação de N2-(3-etoxicarhonilmetiIenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodiüxtfcnií)-5-ttuürO’2,4-piriroidinodiamina (0,1 g) e ÜOH (10 equivalentes) em MeOILágua (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente ·* »·* · + ♦r 4* ίο hidroxienloxÍ)feiijH-2,4- pirimidinodiamina (R950230)
De forma semelhante à jo^etaçlo A M2-(3carboximctilcnoaminofenil)-N4-(3t4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina » a hidrólise de N2-(etoxicarbonÍlmctilenoaniinofeml)-5flnoro-N4-f3-(2-hidroxietiÍenooxi)fenilJ-2,4-pírjmidinodtamina ©ona LíOH prodtóu N2-(carbofonietiíenoaminoferiíl )-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxiciiloxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret: 12,15 min.; pureza: 78,3%; MS (mréi: 413,05 (Μ1-Γ).
[3<2-hidroxietilamino)feníl]-2,4-pirimidinodiamina (10 mg), 2-aminoetanol (10 equiv.) e PyBroP (2 equiv.) foi mexida em 0,5 ml de ÜMF por 24 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diloida em água, extraída com EtOAc e a fase orgânica foi secada com MgSG4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (O(CL:Acetona, 2:1) para produzir 5-fluoro-N4-j342-hídroxietilamino) feníl]-N2-í3-[N-(2-hidroxictilanuno)3carbonifmeti5eno aminofenill-2,4**
427 * ’ * « • * * * * «>
·«» ·« ¢, * ·#*%**** ***»*»«* ***# *: * ** *****J** **«·« -..-.,-.,(R950232)
Da asaa feras» da hidroxictilamino)fenilJ-N2-|3-IN-(2peparaçSo ie 14-P-Phidroxietilainino)]caAonilmetitenoanitaofcBttl-5-floo»’2^pirimdmodÍOTMBa » N2-(carl»xímetilenoamÍnofenií)-5-fltJoro-N4-(3-(2hidroxietilaxnmo)fenil]-2,4-pmmidm«díamina e t ,2-etilenodiamina reagiram para produzir N2-[3-(N-2-aminoeúlamino)carbomlmetilenoaminoferuI]-5íluoro-N4-f3-(2-hidroxíetílenooxÍ)fenill-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret,: 11,31 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 454,94 (MH).
6,3.6635’ Fluoro-N4-[3-(2- hidroxietilamino)fenil]-N2-P-(N~ metilamino) carbonilmetilenoaminotenill-Z^-piriniidinodiamÍna (R950233)
D» mesa» forma A p^eraçlo de N4-(3-(2hÍdroxíetilanimo)fenil]-N2-f3-JlM-(2-hidroxÍetílamino)] carbonilnietilenoaminolenill-5-fluoro-2,4-pírimídinodíamina » N2(carboximetÍienoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxie{i1amino)fenil]-2,4pirimidinodiamina e metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[3-(2hidroxtetilamÍn0)fenil|-N2-[3-(N-metilamm0)carbüni1melilenoammoft*níl)2,4-pirimidinodiamsna. LCMS: tempo de ret.: 14.93 min.; pureza: 92,9%; MS (m/e): 426,27 (ΜΙΓ).
6.3.6645- Fluoro-N4-{3-(2- hidroxietilamino) fenil )-N2-[3-|N(2-metí lamino) eifflanánoj earbonilmetilenoaminofenil]- 2,4» pirimidinodiamina (R950234)
Da mesma, fona® da p^ataçfo de N4-P-Phidroxíenlamino)feníI]-N2-[3-[N-{2-hidroxiettlamino)J carbonilmetiler!oaminofenil]-5-fluoTO-2f4-pirimidínodiam!na » M2(earboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxieíilamino)fcnill-2)4pirimidinodiamina e N-mettletilenodiamina reagiram para produzir 5-fluoroN4-[3-(2-hídroxietiíamtno)fenil]-N2-[3-(N-(2-metilamino)etilaminoJ, carbonilmctilenoaminofcnil3-2t4-pirimidÍnodiamÍna. LCMS: tempo de ret.;
** * · ' *» «***;******»·μμ
I í* ** * #* * ·»* | *..**·· · ·· «* #.»
11.39 mm,; pureza: 97,7%; MS (me): 468,96 (Μ1Γ).
6,3.665N2-[3-[N-(2-N- Benzilamino) etilamino] carbonil meiilenoaminofeni!]-5- fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4pirimidinodiamina (R950235)
Da mesma íonaa A peparaçlo de N4-P-(2hidroxÍetilamino)feníl]-N2-L3-[N-(2-bidroxietilamino)] carboni!metilenoaniinofenil]'5-fluoro-2}4-pirimidinodiamina , N2(carboxtmeti1enoaminüfeniÍ)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4pirimidinodíamina e N-benziletilenodiamina reagiram para produzir N2-(310 lN’(2’N-benzilamino)etilamino]carbonilmetilenoamínofcnil]-5-íluoro-N4-l3(2-hidroxietilamino)fenill-2,4-piriniidinodiamina. LCMS; tempo de ret:
14.39 min,; pureza: 97,3%; MS (nVe): 545,01 (MH+).
tí.3.6665’Ffuoro-N4-|3-(2- hidroxietilamino) fenil]-N2-[3'(N~ morfoHno)carbonilmetilenoaniinofenil]-2,4-piritnidinodiamina (R950236)
Da teesn» fcnna da pifoaçS® de N4-p-(2hidroxietilam!no)feníl]-N2-[3-[N<2-hidroxietílaniino)] earbontijnetilenoamÍnofenílj-S-nuoro-SA-pirimÍdinodÍamina , N2(carboximeti!enoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2’hidroxiehlamim))feni]J-2,4piriniidinodiamina e morfolina reagiram para produzir 5-íluoro-N4-(3-(220 hÍdroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolino)earbonilmctilenoaminofenil]-2,4piriniidinodiamina. LCMS; tempo de ret.; 15,24 min.; pureza: 94t6xx%; MS (m/e): 482,40 (MH*).
6.3.667N2-[3-(3-N,N- Dimetiiaminopropil) aminocarbonilmeiilcnoaniinoienil|’5- fluoro-N4-f3-(2-hidroxicti lamino) fer»ü]-2,4- piriniidinodiamina (R95U237)
B« «eso» fiam» da preparação de N4-[3-(2hidroxietÍlamíno)f«iilJ-N2-[3-[N-(2-bidroxietílamino5j carboni]meulenoaniinofenil]-5’tluoro-2,4-pirimidinodiamina , N2(earboximctilenoaminotetul)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxielilamino)fenil)-2,4-
Figure BRPI0307355B1_D0339
Figure BRPI0307355B1_D0340
4»
429 pirimidinodiamina e Ν,Ν-dimetilpropanodiamina reagiram para produzir N2|3-(3-N,N-Dimetílaminopropil)aminocarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoroN4-(3-(2-hidroxietilammo)femI]-2,4-pirimidinüdíamina, LCMS: tempo de ret: 13,33 min,; pureza. 91,4%; MS (nve): 497,47 (Mlí),
6.3,668N2-[3-(N-(2,3- Dihidroxipropil)amino]carbonií metilenoammofenil]-5- fluoro-N4-[3-(2-hidroxieti!ammo)fenil]-2,4 pirimidinodiamina (R950238)
Da eesea tema, da j«jmhiç8® de N4-[3-(2hidroxictilaminolfenilJ-N2-f3-[N-(2-hidroxietilamino)] carbonilmetilenoaminofcnil]-5-fluorü-2,4-pirimidmodiaTnina N2(earboximetílenoaminofenÍl>5-flucMO’N4-f3-(2-hídrs3xíeíílamino)femll-2,4pirimidinodiamina c 1 -amino-2,3-propanodioI reagiram para produzir N2-[3[N-(2,3-dihidroxipropil)animo]carbonÍlmetiknoaminofenil]-5-nuoro-N4-(3(2-hidroxietílamino)feníI]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS; lempo dc ret.:
12.86 min.; pureza; 90,0%; MS (me): 486.40 (MH*), , 6.3.6695-Fluoro-N4-[3-(2- hidroxietílamino) feniil-N2-f3-(Nmorfolinoetilenoamino) carbonilmeíitenoaminofenill-2t4-pirimidmodiamina (K950239)
Da mesma forma da proparaçSo de N4-[3-(220 hidroxietilamino)feml|-N2-[3-[N-(2-hidroxietilatiiino)] carbotulmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidÍnodiamína , N2(earboximetileiioamínofenn)-5-fluoro-N4-f3-(2-hidroxíetilamino)fenill-2,4pirtmidinodiamína e 4-(2-aminoetil)morfoiina reagiram para produzir 5nuorO’N4-[3-t2-hídroxietiiamino)feníl]-N2-(3-(N-morfolinoetilenoamino) earbonilmetilenoammofenil]-2.4-pirirnidmodiamina. LCMS: tempo de ret.: 13,52 min.; pureza: 92,4%; MS fnW): 525,47 (MH*).
ÍJJ712,4-BBP4-(14-riiesina metil éster)-5etoxicarbonilpirimidina (R926514) *·'# »«
430 »· »., :..
5'Etoxicarbonil-2-metoxi-4-LN-(L)-tirosina metil ésterjpinmídina (R926513)
Uma mistura de tirosina metil éster (58 mg, 0,3 mmol) e 2,4dicloro-5-etoxicarbonilptrimidina (44 mg» 0.1 mmol) em MeOH (2 mL) foi
Figure BRPI0307355B1_D0341
aquecida num tubo vedado a 100°C de um dia para o outro, diluída em 112O (20 mL·), acidificada com 2N HCI e extraída com acetato dc etil (3 x 25 mL),
O sotwote foi evaporado c o resíduo foi purificado por TLC preparativo usando 30% de EtOAc.Hcxanos para obter uma mistura de 2,4-bislN-(L)tirosina metil ésterj-S-etoxicarboníipirimidina (R926514). NMR (CDC13); i 8,60 (IH, J= 6,6 Hz), 836 ís» IH), 7.05 (d, 2H, > 8,7 llz), 6,84 (d, 211, J= 8,1 Hz), 6,74 (d, 2H, J- 9 Hz), <54 (d, 2H, J= 9 Hz), 4,82 (t, 2HS > 6 Hz), 4,25 (<1,2Η, > 6,3 Hz), 3,73 3H> 3,72 <sf 3H), 3^6 (», 4H), 1J1 (t, 3H,
J- 7,2 Hz) e 5-ctoxicarbonil-2-metoxí-4-[N-(L)-tirostna metil cster]pirimidina (R926513); 'H NMR (CDCb): ô 8,78 (s, IH), 8,65 (d, IH, J~ 6,9 Hz), 7.02 (dd, 21 b >2,1 c 6,3 Hz), 6.77 (dd, 2H, J~ 2,4 e 6,6 Hz), 4,93 (q, ΪΗ. > 1,5 e <9 H< 4,30 (q, 2J9L, 3= 1,1 ll< 3,90 <s, 3H), 3,70 (s, 3H)f 3,17 (dd, IH» > 5,4 Hz), 3,06 (dd, IH, > 7,5 e 7.8 Hz), 1.33 (t, 3H» J~ 6,9 Hz); LCMS; tempo de ret.: 22,58 min.; pureza: 99%; MS {mc>: 376 (M4).
6J.671N2,N4-Bist3,4-etilcnodioxifenir)-5-etoxtearboní]-2,4pirimidinodtamina (R926252)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bistN-(L)-tirosína metil éstcr]-5-etoxicarbonjipirimidina, a waçlo de 2,4-dfclo»-5» etoxicarbonilpirimidina com 3,4-etilcnodioxíanÍhna produziu N2,N4-bis(3,4etiknodioxífcnil)-5-etoxicarboni>2»4-pirimidmodiamína. ’H NMR (DMSOdó): õ 10,01 (s, IH). 9,65 (bs, UI). 8,62 (s, 111), 7,18 (bs, 2H>, 7,04 (dd, IH, > 1,8 e 8.7 Hz), 6,93 (d, III,> 7,5 Hz), 6.76 (d. IH, J~ 8,7 Hz), 6.65 (d, IH» J= 8,7 Hz), 4,28 (q, 211, > 6,9 Hz), 1,31 (L 311» J~ 7,2 Hz); LCMS: tenipo de ret: 27,25 min.; pureza: 100%; MS (me): 451 (MH’).
6.3.672N2,N4-Bts(4-metoxicarboniJme[ilenoüX!fenil)-5*9 ,* **
431 **···« ·#* * *** »»<
J í * * « « g.
* ** «« etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina (R926253)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N-(I,)-tirosina metil éster]-5-etoxicarbonilpirimidina, a reaçlo de 2,4-dieloro-Setoxiearbonilpírimidina com 4-amin.ofenoxiacetato de etil produziu N2.N4bis(4-metoxicarbonilmetilcnooxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamma (R926253). ’H NMR (CDjOD): S 8,60 (bs, 111), 7,4 (bs, IH), 7,33 (d, 4H, B 9 Hz), 6,94 (Μ 4H>, 4,76 (s, 2H), 4,75 (s, 211), 4,44 (q, 2H; B 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, B 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,83 min.; pureza: 89%; MS (nVe); 511 (ΜΗ*).
6.3.6732.4- Bis[N-(L)-fenita1aninil etil é«er]-5etoxicarbontlpirimidina (R926526)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bisfN-(L)-tirosina medi éster]-5-etoxicarbonilpirimidina, a R»çie de 2,4-dicIoro-5etoxicarbonilpirimidina com etil (L)-fenílalanina etil éster em MeQH ou BOAe ptoduae 2,4-bis[N-(L) fenilalamna etil éster]-5etoxícarbomlpirimidina. 'H NMR (CDCh): δ 8,55 (d, IH. B 7.2 Hz), 8,51 (s, IH), 7,35-7,10 (m, 10H), 5.88 (d, IH, Β B 6 Hz), 4,88 (ddd, IH, B 6,3 Hz). 4,80 (ddd, 111, B 6,3 Hz), 4,23 (q. 2H, B 7,2 Hz). 4,12 (q, 411, B 7,2 Hz), 3,65 (t, 2H, B b Hz), 3.56 (t. 2H. B 6,0 Hz), 1,30 (ΐ, 2H„ B 6 Hz), 1.30 (t, 3H, B 7,2 Hzl. 1,20 (m, 611); LCMS: tempo dc ret.: 32,22 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 535 (MH).
6.3.6742.4- Bis[N(L)-valini1 etil éster]-5etoxícarkmdpirinudma (R926527)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N-(L)-tírosina metil ésterJ-5-etoxicarbonilpirimidina, a «açi© <b 2j4-dielo»-5títoxicarbonilpírimidina com etil (L)-valina etil éster em MeOH ou KtOAc produziu 2.4-bis[N-(L)-valinil etil ésterJ-5-eloxicarbonílpirimidina, !H NMR (CDCIj): δ 8,59 (d, IH, B 7,8 Hz), 8,56 (s, 111), 5,69 (d, IH, B 8,7 Hz), 4,62 (m, IH), 4,51 (m, IH), 4,25 (q, 2H. B 7,5 Hz), 4,20 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), *·*
Figure BRPI0307355B1_D0342
4#
432 ϊ :
»«« »
Ι«* »*
1,34 (t, 311, J= 7,8 Hz), 1,27 (ί, 6H, J= 7,5 Hz), 1,00 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 29,27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 439 (MH‘).
6,3.6755-Etoxicarbonil-N2-(3-hidroxífenil)-4-[N-(L)fenilalanina etil éster)'2~pirimidÍnoamina (R926528)
A reaçlo de 2-eloro-N4-(3-hidroxifenil)-5etoxiearbonílpirimidínoamina com 3 equivalentes de (L)-N-fenitalanina etil éster em metanol a 80-IQ0T por 24 horas seguido por diluição em água e aeidificação com 2N HCI. A solução resultante foi extraída com EtOAc e o resíduo foi purificado por cromatografia dc coluna em gel dc sílica para produzir 4-[N-(L)-fenilalanma etil éster]-N2-(3-hidroxifeníl)-5-etoxicarbonil2-pírimtdinoamina. 'H NMR. (CDC13): δ 9,4 (bs, IH), 9,13 (d, IHS J- 6 Hz), 8,45 (bs, IH), 7,59 (s. IH), 7,34-7,25 (tn, 5H), 7,15 (t, IH, ft 8,1 Hz), 6,73 (bd, IH, ft 7,5 Hz), 6,67 (dd, 111, ft 1.8 e 7,8 Hz). 4,86 (dt, IH, ft 3 c 5,1 Hz), 4,32 (q, 2H, ft 6,3 Hz), 4,19 (q, 2H, ft 7,2 Hz), 3,30 (dd. IH, ft 4,8 e
8.7 Hz), 3,18 (dd, IH, ft 5,1 e 8,7 1U), 1,36 fc 3H, ft 6,9 Hz). 1,65 (t, 3H. ft
7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,49 min.: pureza: 91%; MS (m/e): 451
6.3.67áN2-(3.4-EtílenodioxtfeniI)-5-etoxicarboníl-4-[N-(I.)fenil glícinil etii êster)’2-pírimidinoamina (R926536)
Da mesma forma da preparação de 4-[N-(L)-fenilalantna etil éster]-N2-(34iidroxÍfenÍÍ)-5-etüxicarbonib2-pÍrimidÍnüamma, a reação de 2» eloro-5-etoxicarbonil-4-[N-(L)-fenil glícinil etil éster)pirimidina com 3,4etilenodioxíanilina em MeOH ou EtOAc produziu NftCV-etiknodiuxifenil)5-etoxicarbonii-4-[N-(L)-fenil glícinil «il éster )~2~pirimidinoamina, 3H NMR (CDClj): S 9,15 (s, ÍHX 8,9 fc 11¾ fc 1B 7,48 (iw 2Ifc W8 (tn, 3H), 7.16 (bs, IH), 6,80 (m, 2H0, 5,75 (d, IH), 4,24 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 1,35 fc 3H); LCMS; tempo de ret.; 28,16 min.; pureza: 85%; MS (nv'c): 465 (MH‘).
6,3.677N4-(4-terc-Butoxicarbünilmctilenooxifeníl)-5etoxicarbonil-N2-(4-rnetoxicarbonilmeiilenooxiíeml)-2,4-pirimidinodiatn!na ♦ *>
Figure BRPI0307355B1_D0343
*· 0« »
*#« **·«·♦*
433 *» (R926579)
Da mesma forma da preparação de 4-[N-(L)-fenilalanina etil êster]-N2-(3-hidTOxífenil)-5-etoxícartaiíl-2-pirimidinoamina. a reação de N4-(4-terc-butoxicarbonilmetilenooxífenil)-2-eloro-5-efoxicarbonÍI-4pirimíditwamína cora 4-aminofenoxiaceíato de metil produziu N4-(4-tercbutoxicarbonilmetilenooxifeni1)-5-etoxicarbonil-N2-(4metoxÍcarbonilmetilenooxífeni3)-2,4-pÍrimidinodiamina. ’H NMR (CDCh): δ 10,17 (s, IH), 8,73 (s, 1 lí), 8,45 (bs, IH), 7,49 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, > 8.7 Hz), 7,33 (bs, <S7 « 2H» 3= « »),6>4 (d, 2H, 1= 5,7 Hz). 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, 3= 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J= 7,5 Hz): LCMS: tempo de ret: 27,93 min.; pureza: 96%; MS (ηΛ): 553 (MH*), f>,3.678N4-(4-terc-ButoxicarboniImctilenooxifenil)-N2-(4metoxicarboRÍlmettlenQoxifeníl>-5~«foxícarlxmib2,4-pirimídm0dtamina (R92Í5S0)
Da mesma fonna da preparação de 4-(N~(L)~fenilaIanina etil éster]-N2-(3-hidroxífenií)-5 etoxicarbonil-2-piriTnid!noainína, a reação de N4-<4-terc-butoxicafooni!metilenooxifeniI)-2-ctoro-5-elüxicarbonil-4pirimidinoamina com 4-aminofenoxiaceíato de metil produziu N4-(4-tercbutox.icarbotiilmetilenooxifenil)-5-nKtoxitíarboRiI-N2-(4metoxicarbonilmctilenooxifcnilhSApinmidinodiamina. 5-metil éster foi obtido devido à teaç·® d* «fcrfficaçio amada e« .MeOH, lH NMR, (CJXTb): δ 10,13 (s, IH), 8,73 (s, IHj, 8,45 (bs, III), 7,49 (d, 2H, 3= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,33 (bs, IH). 6,87 (m. 4H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 211), 4,33 (¾ 2H, Jfo 6,9 Hz), 3,8S (s. 3H), 3,85 {s, 311), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 27,43 min.; pureza: 100%; MS (nVe): 539 (Mil*).
6.3.679N4-(4-Carboximetilenooxifenil)-5-etoxicarbonil-N2(4-mecoxicarboriíImetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926583)
O tratamento de N4~(4-tcre-butuxícarbonilmetilenooxifenü)-5·*
Figure BRPI0307355B1_D0344
«4 * ·'»*.**»*«*·*» * · « í. * * · :·······»»«» *β ·**' ««« • »* Γ» · ·* Μ* etoxicarbonil-N2-(4-metoxicarbonilnietíleiiooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com ácido trifluoroacético em THF:H:O a temperatura ambiente produziu N4-(4-carboximctilenooxifenil)-5-etoxicarbonil-N2-(4metoxicarbonilmetilcnooxifeniO-ZA-pirimidinodtamína. ’ll NMR (DMSOdó): δ 10.03 (s, IH), 8,65 (s, IH), 7,49 (bd, 4H, > 8,7 Hz), 6,89 (d, 21L J= 9,3 Hz), 6,8! (d, 2H, J- 8,1 Ib), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, > 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J- 7,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,28 inin,; pureza; 73%; MS (m/e): 497 (MH').
6,3.680N2-(4-Carboximctilenooxifenil)-5-etoxicarbonil-N4(4-metoxicarbonilmetilenooxÍfcnil)-2,4-pirimidinodiamina (R926584)
O tratamento de N2-(4-terc-butoxicarbonilmctilcnooxiícnil)-5etoxiearbonil-N4-(4-mctoxicarbonílmetilenooxifenil)-2,4-pirimídinodíamina com ácido trifluoroacético em THF;I1;O a temperatura ambiente produziu N2-(4-earboximetilenooxifeni!)-5-etoxiearboníl-N4-{4metoxicarbonilmetiknooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina ,'H NMR (DMSOdó): S 10,01 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,45 (bd, 4H, J- 7,2 lb), 6,90 (d, 211. J» 8,7 Hz), 6,75 (d. 211, > 8,4 Hzi. 4,80 (R. 211), 4,38 (s. 211), 4,26 (q. 2H, > 7,2 Hz). 3,70 (s. 311), 1,30 (t, 3H, J- 7,2 llz); LCMS: tempo de ret.: 22.37 min.; para- »0%; MS («Αφ «7 (MH*),
6.3.6815-Carboxt-N2-(3-hidroxifenil )-N4-[N-(L)ténilglicino)-2-pirimidmúamina (R926535)
A hidrólise de N2-(3-hidroxiiénil)-5-ctoxicarboniM-[N-(L)lénil giicína etil ésterj-2-piritradinoamina com I.iOH piodu/iu 5-carboxi-N2’ (3-hÍdroxitemI)-N4-(N-(L)-ft:nilglicitio)-2-pirinúdinoamtna. 'il NMR (CDjOD): S 8.89 (s. IH), 8,50 (s, IH). 7.43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,62 (m, IH). 5,71 (s, IH); LCMS: tempo de ret,: 17,75 min.; pureza: 73%; MS (m/e): 382 (MH).
6J.6825-Amino-6-etoxicarbonil-N2,N4-bis(3-hidroxifenil)2,4-pirimidinodiantina (R925856) ··· ϊ ί ; · · · . · ! · » !* »ί ί · *.*·*, ·*
43?
435
Uma suspensão de 6-etoxicarbonil-N2,N4-bis(3-hidroxifenil)5-nítro-2,4-pírimidinodiainina e 10% de Pd/C (10% por peso) em etanol foi preparada c reagida num fraseo de Parr sob gás de hidrogênio (20 PSI) por 1 hora. A mistura reagente foi filtrada através de eelíte e a purificação por cromatografia de coluna produziu S-amino-ô-etoxicarbonibN^Nd-bístShidroxtfenil)-2,4-pirirnidínudiarnína. *H NMR (CDjOD): δ 7,30 (bs, IH), 7,18-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, > 8,1 Hz), 6,59-6,54 (ra, 111), 6,33 (dd, IH, > 2,1 e 1 Ll Hz), 4.39 (q. 2H, > 6,9 Hz), 1,43 (t. 3H, J= 6.9 Hz): LCMS: tempo de rct.: 19,24 min.; pureza: 100 %; MS (nve): 382 (ΜΗΊ.
O«<l35-ABriK>4-efcaicari»niÍ-N2>N4-lMsC3fcetílenodioxifcnil)-2!4-pÍrinuditiodiamína(R925857)
De fama semelhante à ptqjeaçio dc 5-amino-6etoxícarbotiibN2,N4’bis(3-hitfroxifenil)-2,4-pirimidmodtamina , 6etoxicarbonibN2,N4-bÍs(3,4-ctitenodioxifentl)-5-nitro-2,4-pirimidinodiamfna , hidrogênio e 10% dc Pd C reagiram para produzir 5-amino-6-etoxicarbonílN2,N4-bis(3(4-etiIenodíoxifenjl)-2,4-pirinudínodiamina. ’ll NMR (CDjOD): S 7,16 (d, ΠΙ, % 2,4 Hz). 7,07 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,04 (dd, IH, > 2,4 e 9,0 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70 (d, IH, J= 9.0), 4,43 (q, 2H, 3- 7,8 Hz), 4,25 (s, 4H). 4.21 (bs, 4H), 1,43 (t, 3H, > 7,8 Hz); LCMS: tempo dc ret.: 23,70 min.;
pureza: 500 %; MS (m/e): 466 (MH').
6.3.6845 - Amino-N2.N4’bis(etoxicarboniímeti1 >6etoxicarbonii-2,4-pirimidmodtamina(R925S6S)
De forma sewlhaofc i prcperaçlo de 5-atnino-6etoxicarboml-N2,N4-bis(3-hidroxifeníl)-2,4-pirimídínodiamina , 625 etoxicarbontl-N2,N4-bis(ctoxicarbonilmctil)-5-nttro-2.4-pirimiditiodiamina , hidrogênio e 10% de M/C reagiram para produzir 5-aimino-N2,N4bis(etoxícarbonilme»r)-ó-etoxiearb0niI-2.4-pirtmidi»odiamina. *H NMR (CDCb): 5 6,25 (bs, 2H), 4,38 (q, 2H, J- 6,9 Hz), 4,23-4,14 (m, 6H), 4,05 (bs, 2H), 1,39 (t, 31 í, > 6,9 Hz), 1,30-1,22 (m, 6H), LCMS: tempo de ret.: 17,67 η
·#*
F;» ϊ * ί ·,* · »* **· **· **‘V *^·»! mm.; pureza: 95 %; MS (m/e): 370 (ΜΗ*).
6J.68S5-AminO’X2,N4-bí<4-etoxicarbonÍlmetilenoüxifenil)6-etoxicarbonil-2t4-pirinridinodiamina(R926567)
A iídrogeoaçie A N2,N4-bis(4etoxicarboniimetileuooxÍfenií)-6-ctoxicarboniI-5-nitro-2,4-pirimidinodiamina usando Pd/C em MeOH a 40 PSI produziu 5-aminO’N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenooxiíenil)-6-etoxicarboniI-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDCij): δ 7,47 (d, 2H, fo 8,7 Hz). 7,41 (d, 2H, fo 8.7 Hz), 6,88 (< 2H, fo 8,1 Hz). 6,81 (d, 2H. fo 8.7 llz), 4,63 (s. 211), 4,59 (s, 2H), 4,41 («j» 2H, J= 7,5 Hz), 4,29 (m, 4H), 1,44 (t, 3H), 1,31 (m, 6H); LCMS: tempo de ret,: 26,15 ««· pwza: 97%; MS 554 (MH*).
6.3,686N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilmetilenooxifeníl)-6etoxÍcarbontÍ-5-(fcmlaminocarbomlanuno>2,4-pirimidinodiamÍna (R926571)
Hb «olde «fa Bsaçfc a seeo «juipad® «toi «tn septo de bonaeto e uma temei» de Nj foi carregado «ma 5-amino-N2,N4-bis(4~ etoxicarbonilmeulenooxifetHÍ)-6-etoxicarboni]-2,4-pirimidinüdiamina , uma quantidade equanolar de piridina e íieeíaoate <cfe fenil a tençewtea eaKeate. A «ísfta® foi mexida a teoajeatea. «nfoieote de «a día para o «rt» e a reaç5e< wseltaele Λ despejada «a nfoexao© pa» peclpitat o produto desejado: N2.N4-bis(4-etoxicarboniltuetÍlenooxifeni!)-6etoxtcarbunil-5-(fenilaminocarboni!amino)-2.4-pirimídín<xbanriÍna. ’H NMR (CDCL): fi 7,92 fs. IH), 7,47 (s, IH), 7.35 (bt. 5H, fo 8,4 Hz), 7,25 (bt, 2H, fo 7,5 ifob 7,03 (m, 2H), 6,81 (d, 2H. fo 8.7 Hz), 6,/6 (d. 2H, fo 8.7 Hz). 4.60 (s, 2H), 4.58 (s. 2ffo 4,29 (ra, 6H), 1,45 (m, 9H): LCMS; tempo de ret.: 27.75 min.; pureza; 91%; MS (me): 673
6.3,6875-Alilaminoearbonílanuno-X2.N4-b]s(4ek)XÍearbonilmetiknooxifenil)-6-etoxíearboml)-2.4-pirimidjnudiamitia (B»5§5)
Da «teena foro» dt pspseçio Λ N2(N4-bis(4!·»
437 η .““ί
Figure BRPI0307355B1_D0345
etoxicarboní[metílcnooxitenit)-6-etoxicarbonil-5-(fenilaniinocarbonílamino)2,4-pirimidinodiamina » a reação de 5-annno-N2,N4-bis(4~ etoxicarbonilmetilenooxifeniI}-6-ctoxicarbonÍI-2,4-pirimidinodiamina com »«»* «
. ϊ
Figure BRPI0307355B1_D0346
isudanato de alil produziu 5-alilaminocarbonilamino-N2,N4-bis(4etòxicarbonilmtítilenooxifenií)-6-etoxicarbonil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 25(60 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 637 (MH*).
6J.688N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilmetilenooxifcnil)-6• ίο ctoxicaTbonil-5-(etoxícarbonjlformiI)-2»4-5-pirimidinotriamina (R926586)
Da jBesina ftnna A pepataçi© de N2/N4~bi<4etoxicarbon!lmetilenooxifenÍl)-6-etoxicarbonil-5-(fenilaminocarbonilamino)2,4-pirimidinodíamina » a reação de 5-amino-N2,N4-bis(4etoxÍearbonümetÍlenooxifemI)-ó-etoxícarboml-2,4-pirimidinodiaTTrina com isíwianeto de etoxicarbonil produziu N2>í4-bls(4etoxícarbonilmetilenooxifenil)-6-etoxicarbonil-5(ctoxicarbonilaminücarbonílamino)-2f4-pirimidinodíamina. LCMS: tempo de ret.: 26,79 min.; pureza; 88%: MS (nbe): 669 (MH').
6,3.689N2fN4-Bis(4-etoxicarbonilmetilenooxifenil)6etoxicarbonÍÍ-5-(etoxicarbonilmetilcnoatninocarbonf!amino)-2,4jâiiíienodjanina (R926587)
Da mesma forma da pepeaçSo de N2>N4-fcí.s(4etoxicarbümlmetilenooxÍfenil)-6-ctoxicarboniL5-(fenílaniinüearbonilatnino)2,4-pirimidinodiamina » a reaçlo íte 5-««βι»-Ι<22Λ4-Η;8(4etoxicarboriilmetilenooxiíenil)-6-etoxiearboinl-2,4-pÍrimidínodíamiua com isoeianato de etilacetil produziu N2.N4-bis(4-etoxicarbonilmetilenoüxiíenili,ü-etoxicarbonil-S-tetoxicarbonilmclilenoaininocarbomlamino )-2,4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 25,76 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 683 (MIC).
6.3,690N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilmetilenonxifeni])-6etoxicarboní!-5-(eicIopentilaminocarboniiamino)-2!4-pirimidinodiamiina «8 ** 2«, ίί « * ·*« »»« «·«„··„· · · *» ϊ, · (R92Ó588)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-be(4etoxicarboniÍTnetilenooxÍfenil)-6-etoxicarbonil-5-(fenilaminocarbonilamíno)-
Figure BRPI0307355B1_D0347
2,4-pirimidinodiamina , a reação de 5~amino-N2,N4-bis(4eto.\ícarbonílmeii!enooxifeniU-6-etoxicarboníl-2,4-pirimidinodíamina com ísoeíeafo de ciclopentil podaria N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetiletiooxifenil)-õ-etoxicarbonil-5(ciclnpentilanunoacrboniIanuno)-2,4-pirimidmodiamma. LCMS: tempo de ret.: 27,36 min.; pureza: 83%; MS (m'e): 665 (MH).
• ϊ»
Figure BRPI0307355B1_D0348
etoxicarbonil-5-{cloroacetilaminocarbonilamino)-2,4-pírimidinodiamina (W2O8S)
Da mesma feena da ^prepeaçSo de N2.M4Βί5(€ΕοχίΰΗΛοηί^οΐί1εηοοχίί?ηϋ)-6-βΐοχιθΗΓΒοηί1-5-(Ν-ΓϋηίΙΓθΓηιί1-3πιίηο)2,4-pirimidinodiamina , a reaçlo de N5-aniino-N2,N4bís(etoxÍearbonilmetitenooxifenil}-6-etüxÍearboniI-2,4~pirimidinodíamina com i»6Ían«to de elon»etilfennil pradazie N2s'N4-bis(4etoxicarbonilmeti1enooxiícnil)-6-ctoxtearboníl-5-(clüroacetilarmno carbonilamino)-2,4-pírimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 26,60 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 580 (Μ1Γ).
0,<BÍ(R.9206®); N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenii)-5triflitoro-Z^-piridinodiamina
Uma mistura de 2)4-dicioro-5-irifiuoromctilpÍriniidina (416 mg, 1,9 mmol), 3,4-etilenodioxianilina (0,5 mL, 4,1 mmol) e HC1 concentrado (0,1 ml.) em 1:9 acetona/114) (10 mL) foi aquecida para refluir, Após 1 hora, a reação foi completada conforme determinada por TLC. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc (30 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com 2 N HC1 (2x15 mL), água (15 mL), e (NajSOí) seco. A camada orgânica foi filtrada através de um disco de gel de **♦* **» * :
»*
Figure BRPI0307355B1_D0349
F*í *#» *** ·* ***< «fc » · *’» :
1 ** *# * ** ** ♦· sílica. lavando a massa do filtro com EtOAc e concentrada, O material foi purificado por cromatografia (gei de sílica, 95:5 com dicloromctano/acetato de etil) para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-trifiuoro-2,4- * piridínodiamina (380 mg, 44%): % 0,27 (gel de sílica, 9,5:0,5 diclorometano aceiato de etil); mp 141 - 143UC; ’H NMR (300 MHz» CDCb) S
8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (bs, IH), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,77-6,74 (m,
1H1 éfi7 <bs» 11¾ <2X24 (m, ttl); eC NMR <75 MHz» CDGtj) δ 161A 157,9, 155,8, 143,7» 132,6, 131,1» 117,5» 117.3, 114,4, 113,2, 110,3» 64,7» 64,5; IR (ATR) 3446 cm'1; ESI MS »i% 447 [C^HpIriNX + HJ4; HPLC (Método C) >99% (AUC), íB ~ 8,5 min, Anal, Calculado para C;iHi7F3N4O4:
C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Encontrado: C, 56.46; H, 4,41; N, 12,57.
63,693(R920668): N4-(3,4-Etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3piridil)-2,4-pirimidinodiamina
Uma mistura de 2-cloro-N4-í3,4-ctilenodioxifenií)-5-fluoro-4pirimidinoamma (280 mg, t mmol), 3-aminopiridína (113 mg, 1,2 mmol), íbutóxido de sódio (134 me» 1,4 mmol), birtap (38 mg, 0,06 mmol), e acetato de paládio!II) (14 mg» 0,06 mmol) em 9 mL de tolueno foi purgada com Nj (3 ciclos alternando Nj e vácuo), A mistura foi aquecida até 80C (banho de óleo). Após 24 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e a água (10 mL) foi adicionada. Após mexer por 15 minutos» o precipitado foi coletado por filtração. Um espectro dc 1H NMR e um espectro de massa ESI do sólido (150 mg) indicaram o produto (a análise TLC da camada orgânica do material filtrado detectou somente os materiais originais), O produto bruto foi transformado cm pasta com 2 N HC1 e a mistura foi filtrada. O material filtrado foi neutralizado com 10% de NaOH aquoso e concentrado. O material foi transformado cm pasta com MeOH e os sólidos foram removidos por filtração. O material concentrado foi transformado cm pasta com Cl LCN e TF A foi adicionado para produzir a soluçào. ΑζΛ’-díisopropi Ieti lamina foi adicionada á solução e o sólido foi coletado por filtração, lavando com
440 ί ..XV;
CHjCN seguido de Et2O para produzir N4-(3,4-eti1enodioxifenil)-5~fluoroN2-(3-piridil)-2,4-pirimidinodiamina (55 mg, 14%); 0,42 (gel de sílica,
4:1:0,1:0,1 diclorometano/acetato de ctiVmetanolAidróxído de amftnia concentrado); mp 251-253°C; !1I NMR (300 MHz, DMSÜ-^) δ 9,38 (s, IH),
9,26 (s, IH), 8,74 (s, IH), 8,20-8,17 (m, IH), 8,09-8,08 ím, 211), 7,29-7,28 (m, IH), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, IH), 4,24 (ra, 4H); Í3C NMR (75 MHz» MSO-O S 155,2, J41J, 14©A 1«< l»A W,
137,5» 132,1, 12« O3A 11« 115,1» 11«A «4,1» «0; IR (AIR) 32« 3195 cm'1; APCI NIS m/z 340 [CrHKFN5O2 < H]~. Anal. Calculado para
CpHAN-.QjASHzO: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Encontrado: C, 58,71; H,
4,20; N, 19,51.
6,3.694{R920664): N4-{ 3,4-Etilenodioxi fcnil)-5-fl«oro-N2-(4n-hcxiloxifenil)-2,4-pirimidinodíamina
A uma solução magneticamente mexida de 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (0,25 g, 0,89 mmol) em glicol de etileno (3,0 ml4 sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada MM-diisopropiletílamina (0,12 g, 0,89 mmol) seguida por 4-hexiloxianílina (0,27 g, i ,4 mmol). A mistura reagente foi aquecida até 170°C por 5,5 horas, resinada a temperatura ambiente e separada entre água (20 mL) e clorofórmio (20 mL). A camada aquosa foi extraída cora clorofórmio (20 mL) e as eaetaébs etgtoicaa cenhínad» faraó» secadas (Na2S(LK filtradas e concentradas a vácuo, O sólido marrom broto foi purificado por cromatografia (geS de sílica» 2:1 hexanos/aeetato de etil) para produzir N4(3,4-etik*nodioxtfenil)-5-tluorü-N2-(4-n-hexiloxífeml)-2,4-pirimidmodiamina (0.09 g» 23%) como um sólido branco: Rf 0,53 (gel de sílica, 4:1 clorofórmío/acctafo de etil); mp 115-11?%?; Ή NMR (5(« MHz, CDCly) β 7,90 3,2 Bz» 111), «0 <íi, J = 8,9 Hz» 2H), 7,29 (d, 2,5 fc» 2H),
6,98 (d. J - 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 3Π), 6,61 (s, IH), 4,29 (d, J - 3,1 Hz, 4H), 3,94 (t,./ - 6,6. 6,7 Hz» 2H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (ra. 2H), L35 (ra, 4H), o Tívfnv*:-·:-:··· * * * *· ί: * * *********
441
0,92 (m, 3H); l3C NMR (75 MHz, CDClj) δ 156,3, 155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8,
68,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3357 cm1; ESI MS «A 439 tC34H27FN40j + Hf; HPLC (Método 13) 98,5% (AUC), íR = 7,9 min, Anal. Calculado para CNJI.rPNiOj: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Encontrado: C, 65,34; H, 6,19;N, 12,96.
6,3,695(11920666): N2-(4-n-Butiloxifenil)-N4-{3,4etilenodíoxifenil)-5-fluoro-2,4~pÍridinodi amina
A uma solução magneticamente mexida dc 2-cloro-N4-(3,4eti!enodioxifenil>5-tluoro-4-pirimidinoamina (0,25 g. 0,89 mmol) em glicol de etileno (3,0 ml.) sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada ALV-diisopropileti lamina (0,12 g, 0,89 mmol) seguida por 4-butoxianiIina (0,18 g, 1,1 mmol). A mistura reagente íbi aquecida ate 185°C por 5 horas, resfriada a temperatura ambiente e separada entre água (20 mL) e acetato de etil (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL) e » camadas orgânicas combinadas foram secadas (NajSO4), filtradas e cooeertted» a weo, O sàtwte inanwn bruto feá purificado por cromatografia (ge! de sílica, 2:1 hexanos acetato de etil) para produzir N2-(4n“Butiloxifenil)-N4-(3,4-L‘tilcnudioxifcníl)-5-fluoro>2,4-piridinodíamtna (0,18 g, 49%) como um sólido marrom claro; R? 0,66 (gel de sílica, 4:1 clorofórmio,'acetato de etil); mp 133-135°C; Ή NMR (300 MHz, CDClj) Õ 7,89 (d, J= 3,2 Hz, IH), 7,39 (d, J - 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J “ 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J - 8,7, 2,5 Hz, IH) 6,90-6.81 (m, 4H|, 6,60 (d, 7- 2,4 Hz, IH),
4,27 (s, 4H), 3,94 (i,,/- 6.5 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55-1,42 (tn, 2H), 0,97 (t, J - 7.3 Hz, 3H); l?C NMR (75 MHz, CDClj) Ô 156,3, 155,1, 150,4,
143,6, 142,7, 140,3, 140,0, 139,4. 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115.0, 114,7, 110,8, 68,2, 64,7, 64,5, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3356 cm’3; ESI MS m/= 411 [C«HnFN4O, + Hf; HPLC (Método A) >99% (AUC), fR - 17,3 min. Anal, Calculado para C-H^FIMOj: C, 64,38; II, 5,65; N, 13,65. Encontrado:
I, »· *ϊ* ί**ϊ **?:*'· “*ί ·*·: :·—·»·.
i .* * ·» ϊϊ » »' ·.·*»»»« “ ·· *..· ϊ · *» ·......ϊ
4¼
443
C, 62,64; Η, 5,59; Ν, 13.15.
6.3.696(R92067Q): N4-(4-eli loxi feni 1)-Ν 2-(3,4ctilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina
A uma solução de 2-cloro-N4-(4-etíloxifenil)-5-fluoro-4pirimidinoamina (0,25 g, 0,93 mmol) cm glicol de etileno (3 mL) sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada /-Pr2EtN, 0,93 mmol) seguida por 3,4-etilenodioxianílina (0.17 g, 1.12 mmol). A mistura reagente foi aquecida até 200°C por 5 horas e então resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi separada entre H2O (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas c concentradas a vácuo. O sólido marrom bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHClj/EtOAc) para produzir N4(4-efiloxifenÍl)-N2-(3,4-ctilenodioxifcnil)-5-fluoro-2,4-pírimidinodiamina (0,21 g, 60%) como um sólido marrom claro: Λ,-0,42 (4:3 CHCIj/EtOAc); trtp 163,8-167,2%': (DSC); 'H NMR (300 MHz. CDCb) 6 7,89 (d, J - 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 2,5 Hz. IH), 6.92-6,86 (m. 3H), 6,806,75 (m, 2H), 6.64 (bs. IH), 4.26-4.21 (m, 411). 4.03 (q, J -= 7.0, 2H), 1,42 (t, J- 6,9 Hz, 3H); IJC NMR (75 MHz. CDCb) ô 156.1,150,6, 143,6, 142.8,
140.3, 140.0, 139,5, 139,3. 134.0, 130,S, 123.2, 117,2. 115,1, 113.6, 109,4.
64,6, 64,0, 15,1; IR (ATR) 3403 cm’1; ESI MS «A 383 [C2,H1?>FN,O? ~ HJ‘; HPLC (Método Λ) 98,1% (AUC), í« - 12,0 min. Anal, Calculado para CjnHiçFNíO.,; C, 62.82; H, 5,01; N, 14,65. Encontrado: C, 62,06; H, 5,01; W»
14,35,
6.3,697(R920671): N4-(4-n-Ruti1oxifenil)-N2-(3,4etilenodíoxilen!l)-5-fluoro-2,4-piridinodiainuia
Da mesma forma da preparação de N4-(4-etiloxifenil)-N2(3,4-etilenodioxifeni1)-5-fluoro-2,4-piritnidinodiamina . a reação de 2-cloroN4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluaro-4-piriinidinoatnina com 3,4etilenodioxianilina produziu N4-(4-n-butiloxifenil)-N2-(3,4443 etilenodioxifenil)-5-fluorv-2.4-piridinodiamina.
: y.V:’:·· * * 1 ί. ♦· * * *·**.*·« * - - ··.· :
O pradtoto bruto fci purificado por cromatografia (2:1 CHCl3/EtOAc); (0,17 g» 52%) como um sólido marrom claro: Rf 0,51 (4:1 CHCl3/EtOAc); mp 149,6-151,4°C (DSC); ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,88 (d, J= 3,4 Hz, IH), 7,47 (d, J” 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,91-6,86 {m, 3H), 6,78-6,75 (m, 2H), 6,62 (bs, IH), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 0,98 (t,.> 7,4 Hz, 3H); ,3C NMR (75 MHz, CDC1,) δ 156,1,150,8,
143,6, 142,8, 140,2, 139.9, 139,5, 139,2. 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0,
113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3365 cní; ESI MS m/z 411 [C:2H2jFN4O3 H]+: HPLC (Método A) 99,0% (ACC), /B - 13,2 min.
Anal, Calculado para CjJLiFX.Oi; C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Encontrado;
e,®,©;ÍUAM» 13,38.
6.3.698(R920672):
N4-(4-n-Hexi1oxifenil)-N2-(3,4ctilcnodioxifeniI)-5-fluoro-2,4-pirídmodj amina
Da mesma forma da preparação dc N4-(4-etiloxifeníl)-N2(3,4-ctilenodioxifenil)-5-0uoro-2,4-pjrimidinudtamina , a reação de 2-cloroNr4-(4-n-hex!lo.\JÍenÍl)-5'íluoro-4-pÍrimidinoamina com 3,4etilenodioxianilina peinoo N4-(4-n-lwxiloxifeni1pN2-(3,4· ctilcnodioxiíeníl)-5-fiuoro-2,4-piridínodianiina. O produto brato fci purificado por cromatografia (2:1 CHO vBOAc) (0,22 g, 69%) como um sólido marrom claro; Λ/ 0,54 (4:1 CHCkEtOAcK mp 124,0-f 25,2%’ (DSC); ‘H NMR (30Ü MHz, CDCh) δ 7,88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7,47 (d, J - 8,9 llz, 2H), 7,18 (d, J = 2.4 llz. IH), 6,9I-6,86 (m. 3H), 6,78-6,74 (ru, 2JÍ), 6,62 (d, J- 1.8 IU IH), 4.26-4.22 (tu, 4H), 3.96 (0-6,5, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), l ,51-1,42 (m, 2H), 1,36- 3,32 (m, 411), 0.93-0,89 (t, J - 6,7 Hz, 3H); IJC NMR (75 MHz, CDCI3) 8 156,1, 350,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140.2, 139,9, 139,5,
139,2, 133,9, 330,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,3, 68,5,64,7. 64,5. 31,8,
29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3378 cm’!; ESI MS m/z 439 [ΓΜΗ17ΚΝ4Ο3 + Hf; HPLC (Método A) >99% (AUC), rR = 14.6 min. Anal Calculado para * * * * ***£·**. ·*»***« ·««··«<« * » * · * ; ; ,* ** # « * · «* x * »·« »«·
444 **. *f*.*» #*»*
9*
CmHjtFNjOp C, 65,74; H, 6,21; N, 12,7S. Encontrado: C» 65,52; H, 6,23; N,
12,66. '
6.3.699(R920SIS): 5-FIuoro-N4-(3-bidroxjfeni])-N2-f4(l»2J,4-tettazol-5-il)metílenc»oxifcnil]-2,4-pirimidittodiamina 5 A waa mlstea de 4-amK»-[(l,25354-tettazo)-5il)metilenooxi]benzeno (1,2 g, 6,2 mmol), 1-propanol (40 mL) e ácido tnfiwmeAii» (1 mL) Bi editíooada 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxtfenil)-4piridínoatnuia (1,5 g, 6,2 mmol). A mistura foi aquecida até 110°C por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com. 1-propanoi (30 mL) para produzir 5Fluom-N4-(3-hidroxifenil)-N2’(4-(l,2,3,4-tetrazol-5-iI)metilcnooxifenil]-2,4pirimidinodiamina (Ló g, 65%) como um sólido quase branco; fc 0,55 (6:3:1 CHCh/CHjOilZNlLOin; mp (DSC) i9L2-193,7°C. 257,2-260,0cC, 344,73452T; ’H NMR (300 MHz, DMSO-fc) Ô 9,39 (s, 1H), 9,21 (s, IH), 9,10 (s,
111),8,04 (d,7-3,8 Hz, IH), 7,59 (d.7- 9,1 Hz» 211). 7,38 (s, IH), 7,23 (t,7
- 8,1 Hz, IH). 7,17 (d, 7- 1,8 Hz, IH), 7,05 (t. 7- 8,1 Ilz, IH), 6,93 (d, 7 9,1 Ilz, 2H), 6,50 (dd,7- 1,8» 8,1 Hz, IH), 5,40 (s, 2H); ,3C NMR (75 MHz» DMSO-fc) ô 157,3, 155,3, 153,5, 151,9. 149,8, 149.7, 141,0 (d. 7«· = 150,0 H< 139Λ 138,7, 135,0, 12«A 1»A «<8, »0,3, «A Wfe IR (AIR)
333% «23, 2511, 172< 1661, 1580» 1557 cni1; ESI MS m/z 395 [CfcfcFMsíb * Hf; HPLC (Método A) 96.5% (AUC), /R - 6,9 min,
ΟΛ«(Μ2081>)ϊ N4-(3-Hídroxifenil)-N2-[4-(lIl,l,2,3,4tetrazol-5 -il )meti lenoüxifenil]-2,4-pirimidinodiarnina
Á bb» eistttra de 4-aaano-|( 1.H, 1,2,3,425 tctrazoli!)metilenooxi}benzeno (0.1 g, 0,5 mmol), 1-propanol (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionada 2-cloro-N4-(3-hidroxifcnil)-4pírintidinoamina (0,1 g, 0,5 tnmol). A mistura foi aquecida até 110°C por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com 1-propanol (5 mL) para produzir N4-(3»**»#.#:* » * « * ««* »«*
445 ϊ hidroxi Γεηί1)-Ν2-[4-(1Η(1}2.3.44βΐΓ32θ1-5-ίΙ)ιη€ΐΐΙβηοοχίί€ηϊΐρ2»4pirimidinodiamina (59,4 mg, 30%) como um sólido quase branco; Rf 0,51 (6:3:1 CHCWCHjOBNH4OH5; mp 292-295°C dec: ’H NMR (300 MHz, DMSOftd S 9,34 ft 2H), 9,13 (s, III), 7,95 (d, 5,8 Hz, ÍH), 7,64 ft 7 =
8,9 Hz. 211), 7,39 ís. 111), 7,19 (t, J- 8,1 Hz, ÍH), 7,05 (1, J - 8,1 Hz. IH),
6,96 ft 7 = 8,9 Hz, 2H), 6,43 (dd. 7 = 1,4, 8,1 Hz» IH), 6,20 (d, 5,8 Hz,
111), 5,40 (s, 2H); ,3C NMR (75 MHz» DMSO-ft) δ 160,4, 158,5, 157,5, 154,0, 153,7, 152,,2, MOft 13<4, 129,1, 120,9, ll<7, 111,0, M»A 107,2, 98,4, 59,6; IR (ATO) 332), 2920, 2581, 1649» 1605, 1487 cm4; ESI MS m/z
377 lC,8HlfiNsO; - Hf; HPLC (Método A) 91,6% (AUC), /R = 7,6 min.
6J.70l(R920820): N4~ (3-Hidroxífenil)- 5- metil-N2-H-(ni,
1,2,3,4-tctrazol-5-iU metilenooxiienil]-2,4 -pirimidinodiamina
A uma mistura de 4-amino-[(IHJ,2A4-tetrazolil) me<Bmooxi>enzeno ftl g, 0,9 nuaol), l-prepanol (4 mL) e ácido 15 triíluoroacétieo (0,2 mL) foi adicionada 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nrtetiI4-pirimidinoamÍna (0,2 g, 0,9 enel), A aistea íôí aquecUa até 1 MFC por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com 1-propanol (10 mL) para produzir N4-Í3hidroxifenil)-5-metií-N2-[4-(líI.1.2.3.4-tetrazol-5-il)metilenooxifentl]-2,420 pirimidinodiamina (0,3 g, 89%) como um sólido quase branco: 0,44 (6:3:1 CHClj/CIIjOH/NlLOH); mp (DSC) 255,3-262,4%'; Ή NMR (300 MHz, DMSO-ft) δ 10,32 (s, IH), 9,65 ís» 211), 7.85 (s, IH), 7,38 (d, J = 10,5 Hz, 2H1717 ft llft 7,12 (t, J- 73 Hz» 1¾ 7fié ft BI), éfiO ft J= 10,5 Hz, 2H), 6,68 ft J- 7,9 Hz, BB 5,45 ft 2H), 2,14 ft Slft l3C NMR (75 Mlfe»
DMSO-ft) Ô 161,6, 157,9, 154,5» 153,7» 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4,
123,3, 115,9, 115,4, 113,5, 112,4» 107,5» 59,8, 13,7; IR (ATR) 3214» 3051» 2151, W32» MM M47 cof1; ESI MS »4 SM |C,A*N^ + BJ*; HPLC (Método A) >99% (AUC), /R - 7,9 min.
6,3.702N4-í3-Benzitoxifenil)-N2-[4-(l-me(il-l,2,3,4-tetrazol4« ’ ·*·»»»·««·*» ’ »· # « »«· ·ή»
5-il)mcttlcnooxifeniI]-2,4-pirimidinoanuna [PRECISADO NÚMERO R]
Uma iBísie» de N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4pirimidínoainina (0,25 g, 0,82 mmol), 4-amÍno-(I-metil-l,2,3,4-tetraznl-5il)metilenooxÍpbcnzeno (0.17 g, 0,82 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-prupanol (10 mL) foi aquecida até 110°C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol, o produto bruto foi preabsorvido em gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto dc metileno /metanol) para produzir N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(l -metil-Is2»3,4-tetrazol-5j{)metilcnooxifcnil)-2,4-pirimidmoamina como um sólido marrom claro (0,20 g„ 52%): ’H NMR (300 MHz, DMSO-r<) δ 8.00 (br s, IH), 7,86 (d, J- 6,1 Hz, IH), 7,53-7,20 {ra, 13H). 7,14 (d. J= 9,0 Hz, 2H), <93 « /- <1 Hz, IH), <13 (d, J = <1 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H); ESI MS m/z 481 ICaeHaNeOa + <'
6,3,703( R920917): N4-(3-htdroxifenü)-N2-[4-(l -metillf2.3,4-tctrazoi-5-iI)metilen(K)xiícnil]-2,4-piriniidinoamina
Uma mistura dc N4-(3-benziloxifcnil)-N2-[4 (1 -metil-1,2,3,4tetrazül-5-il)metíIentM)xifcmI}-2,4-piriiTitdinoamina (0,20 g, 0,42 mmol) e 5% de Pd/C «10 g) em 14:1 de etaeellcido bM«!fctoe ©OBceattade <40 mL) a temperatura ambiente foi agitada numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 3 lieras» neilnima abeowçio· «Bcíonal <J« hidrogênio foi observada. A mistura reagente foi filtrada através de terra diatomácea, os sólidos foram lavados com 95:5 de cloreto de metileno metanol e o filtrado foi concentrado para produzir N4-(3-hidroxi fenil pN2-[4-(I-metil-1.2,3,4-tetrazol-5il)metitenooxtfeníl|-2t4-pirimidít»aniina (0,16 g, 95%) como um sólido marrom claro: < 0,23 (95:5 de cloreto de metiieno/mctanol); mp (DSC) 207,1-212,8, 287,4-295,7°C; ‘H NMR (300' MHz, DMSO-d,) δ 10,87 (br s, IH), 10.81 (br s» IH), 9,62 (br s» IH), 8,08-8,06 (m, IH), 7,72 (d, J- 9,0 Hz, 211), 7,24 (br s, tlf), 7,20-7,00 (m, 311). 6,61 (m, 2H), 6,46. (d, J - <0 llz»
447 ·♦ * «» *·» * * » * » «
IH), 5,38 (s, 2H), 4,40 (s, 3H); °C NMR (75 MHz, DMSQ-Ã) δ 161,3, 160,1, 157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 137,6, 129,1, 128,6, 123,4, 114,4, 111,9,
111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; IR (ATR) 2975, 1639, 1602, 1521cní'; ESI MS m/z 391 [CWH»NSO; - H)'; HPLC (Método A) 94.9 % (AUC), fR -8,19
Figure BRPI0307355B1_D0350
Uma BiistMa de N4-(3-benzíloxi fenil )-2~eloro-4pirimidinoamina (0,52 g, 1,69 mmol), 4-amino-(2-melil-l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenooxi]bcnzeno (0,34 g, 1,69 mmol) e ácido trífluoroacétiço (0,4 mL) em 1-propanol (10 mL) foi aquecida até 110°C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do l-propar.ol, O produto bruto foi preabsorvido cm gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia fiasb (95:5 de cloreto de metileno/metanol) produzindo o produto desejado N4-(3-benzífoxifc«il)-N2-[4-(2-meíil-l„2.3,4tetrazol-5-il)metilenaoxÍfejjil)-2,4-pirimídinoamina como β sólido marrom claro (0,41 g, 51%); Ή NMR <300 MHz, DMSO<) Ó 7.85 (d, ,7= 6,1 Hz, IH), 7,49-7,04 (m, 14H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H). 6,60-6,72 (m, 1H), 6,11 (d, J - 6,1 Hz, 1 Hí, 5,14 {s, 2H), 4,34 (s, 3H); ESI MS rofe 481 ÍGdBNA +
6.3/705ÍR9209Í0): N4-(3-Hídroxifenil)-N'2-|4-(2-metill,2,3,4-tetrazol-5-il)tnctilenooxífení])-2,4-pirimidinoatnina
Uma mistura de N4-(3-bcnziloxifeni1)-N2-f4-(2-metil-l,2,3,4fetnol-iJlJmetitaíMMÍftBílJ-íji-f irinadjeoanan· <0,40 g» 0,42 meo!) e 5% Pd/C (0,10 g) in 14:1 de etanobácido hidroclórico concentrado (40 mL) a temperatura ambiente foi agitada numa atmosfera dc hidrogênio a 50 psi. Após 3 horas, nenhuma absorção adicional de hidrogênio foi observada. Á mistura reagentc foi filtrada através de terra diatomàcea, os sólidos foram lavados com 95:5 de cloreto de metileno/metanol c o filtrado foi concentrado
Figure BRPI0307355B1_D0351
*·»·* * * *'«« «.«« • tt • * · * ** #*
448 para proAssr N4-(3-hidroxifeni1LN2-[4-(2-meril-l ,2,3,4-tetraz»1-5ÍI)med]enooxífenil]-2.4-pirimidmoamina (0,29 mg, 89%) como um sólido bege: Λ, 0,43 (95:5 de cloreto de metileno/metanol): mp 140-I52°C; !Jl NMR (300 .MHz, DMSO-fc)δ 1024 (br s. IH), 9,98 (br s, IH), 9,52 (br s, 111), 7,94 (4 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d,./- 8,8 Hz, 2H), 7,43 ($, IH), 7,26 (s, IH), 7,187,01 (m, 3H), 6,53, (4 /= 7,5 Hz, IH), 6,37, (d, J = 6,6 Hz, IH), 5,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H); :)C NMR (75 MHz, DMSO-fc) ft 160,2. 157,2, 154,5, 153,0, 151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7. 122,3, U4.7, 111,4, 110,5, 107,5, 99,5,
59,5, 33,3; IR (ATR) 3042, 1578, 1504, 1459 em’1; ESI MS m/z 391 [fcfcftNaCb + Of; HPLC (Método A) 95,8 % (AUC), t* -8,82 min.
6.3,706(R920861): 5-nuoro-N4-(3-hjdroxifenil)-N2-í4-(imetil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4-pirimidinoamina
One mister» «te 2-c]oro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenÍl)-415
Figure BRPI0307355B1_D0352
pirimídinoamina (0,22 g, 0,93 mmol, 4-amino-(( 1-metil-1,2,3,4-tctrazol-5il )inetdenooxi]-benzeno (0,19 g, 0.93 mmol) e ácido trifluoroaeétieo (0.2 mL) em l-propanol (8 mL) foi aquecida até 110'C por 24 horas, A reação foi çoneeoteada pe» remover a maior parte do 1-ptopanol. O poetirt© hnrt© feí preabsorvido em gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) produzindo o produto desejado 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(4-(l-metil1,2,3,44βίΓ3ζοΙ-5-ϋ^«ί1εποοχίίειιί1]-2,4-ρίηπιίύϊηο3ηι»η3 como um sólido »»<1,18 g» 40); J?f ®/f7 (15:5 de dotei® de metftenaAnetenoO; Btp 219224T; ‘H NMR (300 MHz. DMSO-fc) õ 9,36 (s, IH), 9,18 (s, IH), 9,06 (s, IH), 8>5 (4 J- <0 Hz, IH), 7,60 <4 4 = fcO »4 W, 7,27 (4 J- V Hz, 111), 7,09 (l, J - 8,0 Hz, 21Ϊ), 6.94 (4 J ~ 9,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, ./ = 8.0, 2,1 Hz, lfl)„ 5,45 (s, 2HI, 4,11 (s, 311); Ύ NMR (75 MHz, DMSO-fc) S 157,4,
155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149,5. 142,0, 142,0, 139.3 (d, J<.F- 127,5 Hz),
135,3, 128,9, 120,1, 114,9, 112,3, 110,3, 108,5, 58,5, 33,9; IR (ATR) 3278, 1586, 1542, 1508 cm'1; ESI MS mré 409 [C»B:-FNsCMHf; HPLC (Método
A) 98,2 % (AUC), /R =7.69 min. Anal. Calculado para C19HnFN&O2· 0,5 H2O: Ç, 54,74; H, 4,23; N, 26.88. Encontrado: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62.
6.3.707(R920860): 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-( 1 metiH.2,3,4-tetrazol-5-if)metilenooxjtenil]-2,4-pirimidínoainina
Figure BRPI0307355B1_D0353
Ifa» mistura de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4pirimidinoamina (0,31 g, 1.28 mmol), 4-amino-[(2-nietiH,2,3,4-tetrazol-5il)metilenooxi]-benzeno (0,26 g, 1.28 mmol) e àctdo trifluoroacético (0,2 mL) «n l-propauol (8 mL) fci aquecida até 1WFC por 24 Jioiw, > r©açio ftá concentrada para remover a maior parte do I-propanoí. O produto bruto foi pteabsorvido em gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metileno/nietanol e porificaio por «eatograla IeA (95:5 de cioreto de metileno/metanol) para produzir 5-lluoro-N4-(3-hidroxifenÍl)-N2-[4-(2-metíl-l ,2,3,4-tetrazol-5Íl)mctilenooxÍfeniI]-2,4-pÍrimidinoamina como ura sólido roxo (0,20 g, 37 %): < 0,63 (95:5 de cloreto dc metiieno metanol); mp 220-224QC; 'H NMR (30© MHz, :DMSO< 8 5,36 (s, 11¾ <17 (s, IH)» «»®2 (s, 1»>. (4
2,8 8¾ 1¾ 1,57 « <1 Hz, 2H), ls27 « «3> W W» <10 « <«
2,8, <0 Hz» 2H), 6,91 (d, Hz, 2H), 6,49 « «A <§ ífa» IH), 5,29 (5, 211), 4,39 (s, 3H); UC NMR (75 MHz. DMSO-<) ô 162,2. 157,4, 155,5, 152,1, 149,6. 149,5, 140,9 {d, JC.F - 142,0 Hz), 140,5, 140,2. 138.7, 134,8, 128.9, 120,2, 114,5. 112,2, 110,2, 108,5, 60,5, 38,5; IR (ATR) 3274, 1587. 1507 cm'; ESI MS nds 409 [C,,Hí7FJ<02 τ Hf; HPLC (Método A) 97,2 % (AUC), íR ~8,04 min. Anal. Calculado para CwIínFNsOx; C'. 55,88; ΙΪ, 4,20; N, 27,44, Encontrado: C, 55,56; fl, 4,10; N, 27,17.
ΟΛβ<Β92085<: N4-(3-Iíidrox ifenil)-5-meti l-N2-[4-( 1 metil-L2.3,4-tótrazol-5-il)met!Íenooxifeuil]-2.4-pírimidinoamina
Uma tnistua ie 2-cloro-N4-(3-hidroxtfenil)-5-nietil-4pirímidinoamina (0,20 g, 0,85 mmol, 4-amíno-(l-mctil-l,2,3,4-tetrazol-5il)metiienooxif henzetto (0,17 g. 0,85 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) cm l-propanol (8 mL) foi aquecida ate 1IOCC por 24 horas. A reação foi canceoftada para, faaowr a hmíot parte db 1-prajMn®!» O prodnw boato fiai preabsorvido em gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metileno/melanol e purificado por cromatografia fiash (95:5 de cloreto de metiieno/metanol) para produzir N4-(3-hidroxifenil)-5-metiI-N2-[4-( I -metil-1,2,3,4-tetrazol-Sil)metilenooxifenill-2,4-pirimidmoamína como um sólido roxo (0,18 g, 52%): Rf 0,61 (95:5 de cloreto de metiieno/metanol); mp 209-21 PC; lH NMR (300 MHz, DMSCWtf) Ô 9.30 fs, IH), 8,82 (s, 111), 8,13 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,60 (4 9fi Hz, 2H1 7,18-7,05 («B 3Π1 <4 / = 9,0 Hss» 2H), <48 ft J 7,1 Hz, IH), 5,27 (s, 2H), 4,39 (s, 3H>, 2,08 (s. 3H): JT NMR (75 MHz, DMSO-O « 161,7, 15« 157,5, 156,7, 15« 151,2, 140,2, 13« 13«, 128,1, 11« 114,0, 112A 10« 10« 104,7, »A 3«A 1«; ΪΒ.(ΑΪ!) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 cm J; ESI MS m/z 405 (C2,3H»N8Oj + H]‘; HPLC (Método A) 96,8 % (AUC), < -8,23 min.
6J.709(R920S93): N4-(3-Hidroxifenil)-5-meti]-N2-[4-(2mefiM,2,3,4-tetrazíd-5-il)metüenooxifeml]-2,4-pirinádinoamina
One misto» de 2-doro-N4-(3-hidroxifeníl)-5-mctil-4pirirnidinoamina (0,20 g, 0,S5 mmol), 4-ainino-(2-metil-1,2,3,4-tetraz<ol-5il)mctilenooxi]-benzeno (0,17 g, 0,85 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-ptopanol (8 mL) foi aquecida até 110%? por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do I-propanol. O produto bruto foi preabsorvido em gel de sílica usando 95:5 de cloreto de metiieno/metanol e
Figure BRPI0307355B1_D0354
purificado por cromatografia fiash (95:5 de cloreto de metiieno/metanol) para produzir N4-(3-Hidroxifeml)-5-meüi-N2~[4-(2-metil-l (2,3,4-tetrazol-5il)metilenooxtfentl)-2,4-ptrimidinoamina como um sólido roxo (0,14 g, 42%);
0,44 (95:5 de doaste de naetíleoriaeteoí),; ep 219-221%¾ *H MMR (300
MHz, DMSG-fO fi 9,32 (s, IH), 8,85 (s. IH), 8.13 (s, IH). 7,85 (s, IH), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 211), 7,20-7,07 (m. 3H), 6,91 (d../ - 9,0 Hz, 211), 6,50 (dd, J =8,0, 1,2 Hz, IH), 5,45 (s, 211), 4.12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); BC NMR (75 MHz, DMSOO S 158,0, 157,0, 156,1, 154,3, 150,6, 150,0, 139,6, 134,6, 127,5,
451 «A 113,:7, 112,0» 108Λ MS,2» »<2» 5% 32,7» 1:2,3; IR (AIR) 342< 1595, 1567,15» caf *; ESI MS tnA 405 KaAWgQí + Ifl*» BfLC (Método A) 51,5 M (ABC), 4 =7,89 efct. Anal. Calculado para QcftaN&Q». H2O: C» 57/M; H, 5,02; Nf 26,59» Encoatu*». C» 56,86; H» <«; M, 2<»,
6.3.710N2,N4-Bis(4-e(oxjcarbonilmetílenooxifenil)-5(i ,23,4-tetrazol-5’il)-2r4-pmmidínodiajnina (R925810)
De forma semelhante ao epaimeoto nenero, N2,N4-fcis0etoxicarbomtmetilenooxifemlh5-cÍano-2.4-pinmidtnodiamina e azeto de sódio reagiram para produzir N2.N4-bis(4-etoxicarbonilmetilenooxifeniD-5(l,23,4-tetrazol-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 25,8 aín»; pureza: 95W; MS: 535 (MB*),
6.3,7UN2-{4-tN~CiclopTOpilrnetilamino) carbonilmetilenooxifonil]-5-etoxicarbontl’N4-í3'Wdroxifenil)’2f4pirimidinodiamina (R925838)
Figure BRPI0307355B1_D0355
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)’ 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamtno)carbonilmerilaiooxtfenil]-2,4pirimidinodiamina . a reação de 5’etoxiearbonil-N4-(3-hidroxifenil)-N2(metoxicarbomlmetilenooxtfensU-2.4-piridínod«amina eom ciclopropiímetilamina produziu N2-[4-(N-cielopropilmetilamino) carbonílmctilenooxifenil]- 5~etoxicarboniLN4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinodíamina. LCMS: MS 478 (ΜΗ*),
6.3.7125-Et0xtcarbonil-N4-(3-hidroxifenit)-N2-{4-(Nmeti lamino )carbonílmei»lenooxtfenií{-2,4-pírímidinodtamína(R925 839)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífcnii)5-lluoro*N2-i3-(N’mtítilatriino)carbomlmtíülcnooxifenil]-2,4piriraídinodiamina » a reação de 5-ctoxicarbonil-N4-(3-hidroxiícnil)’N2ímetoxicarbonilmetilenooxifenil)-2,4-piridinodiamina com hidrocloreto de metilamina produziu 5-etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifeníl)-N2-H-(NmetilamÍnü)carbonilmetitenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: MS :s • 10
452 ί·* *** *» »..« * 2' ί * * ·» «·.’ ϊ I ί ·,ϊ • «,·.,··„·* (m/e): 438 (ΜΗ’).
6.3.713N2-f4-(N-2,3-DihÍdroxipropiIamino) c3rboniíraetilenooxifenii]-5-etoxicarbotúl-N4-(3-hidroxifenil)-2Í4***«·«*« *g, * β * * ο* * » »
Figure BRPI0307355B1_D0356
pirimidinodiamina (R925840)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonílmcttIenooxifcnil]-2J4pirimidinodiamina ; a reação de 5-eloxicarbonii-N4-(3-hidroxÍfenil)-N2(metoxÍcarboni!metÍlenooxifenil)-2,4-piridinodiamína com 3-araino-l,2propanodiol produziu N2-[4-(N-2.3-dihidroxipropi1amino) carbonilmetilenooxifeni)]-5-eloxicarbonil-N4-(3-hidroxífenil)-2,4pirimidinodiamína. LCMS: MS (τη e): 498 (MH~).
earbomlmctílensx)xí]fcníll-5-broiTio-2t4-píriiBÍdi»0eamiae(R925841)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etílenodioxifeni))5-fluoiO-N2-[3-{N-mtítilaminotcarbonilmetilenooxifenil}2,4pirimidinodiamina , a reação de N2fN4-bís[4’etoxicarbonilmehlenooxifeni1)5-bromo-2,4-pirimidinodiamina com 3-metoxibenzilamina produziu N2.N4bis[4’P4-(3-metoxibenz!tamtno(carbonítaeti1en,ooxí]fen»lj-5-broino-2»4pirimidinodiamina. LCMS: lempo de ret.: 25,94 min.; pureza: 95 %; MS <m/c): 727 (MH4).
6.3.7155-Bromo-N4-[4-[(N-cíclopropilrnetilamino) carbonilmetilenüOXÍfeniH-N243-hidroxifeniib2,4-pirimidinodiamina (1925842)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifeni1)-’ 5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)carbonitmetÍlcnooxifenil]-2,4piri midinodiamina , a reaçlo de 5-bromo-N4-(4etoxicarbunilmetilenooxiíenil)-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4~pirimidinodíamina com ciclopropiimetí lamina produziu 5-bromo-N4-[4-(NciclopropHmetitamitio)carbonilmetilenoüxifenilbN2-(3-hidroxiftínil)-2,425 ··*** »··· »« !«* ! 1 : ·.: * ·*«*.:*,
453 pirimidinodiamina, LCMS: tempo de ret: 20,63 min,; pureza: 100 %; MS (βΑφ 4S5 (MB*).
Figure BRPI0307355B1_D0357
6.3.7165-Bromo-N2-(3-hidroxi feniI)-N4-[4-(N~3meíoxibmzilammoK:arbonílmetilenooxifenil]’2,4-pirimidinodiamina (W25843)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmerilenoc>xifenilJ-2,4pirimidinodiamina , a teaçie de 5“Βτοπκ»-Ν4-(4etoxicarbonilmctilenooxifenil)-N2-(3-hÍdroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina • ίο
2® com 3-rnctoxibenzilamína produziu 5-bromo-N2-(3-hidroxifenil)-N2-(3 hidroxifenil)-N4-[4-ÍN-3-metoxibenzilaminoícarbonilmetiler.ooxifeníl]-2.4piriraidinodiamina. LCMS; tempo de ret.: 22,34 min.; pureza; 90 %: MS (taftft 551 (Mi*).
carboxibenzofurano-5-iI >2,4-pirimidinodiamina (R926698)
De forma semelhante à preparação de N4-(4-ftTe-buti1feníl)-5Α«ο^-Μ-(2,3--4ίΜΑο-2-·«βΑοχΐ5βι»β»ϊΒΒβ·»5 - i 1 )-2,4-pi ri midinod iam ina ,
N4-(3,4-etilenodiuxiíenir)-5-í1uoro-N2-(2-mctoxicarbonilbcnzofürano-5-il)2,4-pirimidinodiamina e ÜOH «agira» para produzir N4-(3A etilenodioxífen«l>-5-fluoro-N2-(2-carboxibenzofurano-5~il)-2,4pirimtdínüdiarama.
6J.718N2,N4-Bís(4-tritluoromtftilfcnil)-5-fluoro-2,4pírimidinodiamina (R9260I6)
De forma semelhente I pcpaiaçio de M2-N4-bisPbidroxjfontl)-5-fluoro-2(4-pirimidinoamina, a aaçSe de 2,4-dicloro-Sfluoropirimidina com 4-trifluorometílanilina produziu N2,N4-bis{4trifluorometüfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 5H NMR (CDCl·®: Ô 8,06 (bs, IH), 7,75 (d, 2H, J- 9 Hz), 7,67 (d. 2H, > 9 Hz), 7,63 (d, 2H, > 9 Hz), 7,54 (d, 2H, > 9 Hz), 7,19 (bs, IH», 6,96 (s, IH); WF NMR (CDCU): δ 25
Figure BRPI0307355B1_D0358
• · 17598 (%, 3F), -17676 (s, 3F), -46549 (s, IF); HPLC:
, 6J.719N2-(3,4-Eti1enüdioxifenin-N4-(3s4rnetüenodioxifemlhi<karimlE5-fluoro-2-piriniidiroamina(R9264Q6)
Be fbona seejelfcaete I pepaeçSo de e<3-hiA»xifcnií>IW5 (3,4-etÍ1enodit>xifeni1)-5-fluoro-2,4-pirinãdmoainina, a reaçlo de 2-cloro-5fluoro N4-(3,4-niedlenodioxifenílhídrazini1)-4-pirimidsnoamina com 3,4ettlcnodioxianiHna produziu N2-(3,4-etilenodioxifcnil)-5-fiuoro-N4-(3,4nietílenodioxiíemlhidrazÍnil>2-pírinudínoamma. 'Π NMR (CD5OD): δ 7,82 (d, IH, 3,6 Hz), 7,52 (dd, IH, > 1,8 e 7,5 Hz). 7,40 (d, IH, > 1,2 Hz), • » 7,14 (4 IH, > 2,4 H< C« Λ 3= V »4 4« <4< UH, > 2,1 e 8,7
Hz), 6,45 (d, IH, J= 9 Hz), 6,06 (s, 2H), 4,10 (s. 4H); LCMS: tempo de ret: 12,14 ei»„; pire»; 88%; MS (tafe); 426 (MBf),
6.3.720N2,N4-Bts(4-etoxicarhonilnietilcnodíoxifenit)-6etoxícarbonÍÍ-5-nitro-2,4-pirimidmodiamina (R92G566) «
A uma solução de 2,4-dÍdoro»5-nÍTOpirimidína (0,264 g, 1 ’ mmol) em EtOAc (ÍO mL) a 0“C foi adicionado diíxopropíletil amina (0,200 mL) seguido por 4-aminofenoxi acetato dc etil Í0.585 g, 3 mmol) c a seguir agitado a temperatura ambiente por 2 horas, A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc, O EtOAc extraído foi lavado com 2N de HO e água,
O solvente fie evaporado e o rssMbo íbí purificado por cristalBaçio «sendo EtOAc,'hexanos para produzir N2,N4-bis(4-etoxicarbonilmctilenodioxifenil)6-etoxícarbonil’5-tütro-2,4’pirimidmodiamina (R926566). ’H NMR (CDCh): 10,32 (s, IH), 7,42 (s, IH). 7.40 (4 2R J- 8,7 Hz), 7,32 (d, 211, J~ 8,7 Hz), 4« (4. 2B» > 8,7: Ife), 4» <4 »1 > V w» <67 (si 2H), <42 (s, 2H<
4,47 (q, 2H, 3=~ 7.5 Hz), 4,30 (m, 4H). 1.42 <1, 3H, 3- 6,9 Hz), 1,31 (m, 611);
LCMS: tempo dc ret.: 32,10 mín.; pureza: 100%; MS (nv'e): 584 (MlC).
6.3.721 N2,N4-Bis(2-(nwtiitio)-l,3-benzotiazo-6-il]-5-fluoru2,4-pirÍ midmodiamina (R950202)
Da mesma fonna da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifcnil)455
Figure BRPI0307355B1_D0359
5-fluoro-2,4-pirunidinodiainina , a reação de 2,4-dicloro-5-fluoroptrimidma com 2-(metiltio)-i,3-benzotÍazot-6-amina preparou N2,X4-bís[2-(metiltio)l,3-benzotsazo-6-íl3-5-fluoro-2,4-pirimidinodianiina. LCMS: tempo de ret,; 24,98 min.: pureza: 84,650; MS (me); 486,80 (MH).
6,3.722N4-[3-(2-Hidroxiettfenoamino)feni13-N2-[3-(N-(Nmcúl)-piperazjno)carbonilmetitenoaminofeniI]-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950240)
Da mesma forma da preparaçào de N4-(3,4-etílcnodioxifenil)5-fluorO'N2-[3’(N-metilamino)carbontímetiíenooxifenil3-2,410 pirimidinodiamina , N2-(carboximetilenoaniinofeni])’5-íluoro-N4-l3-(2’ bidroxietÍlamino)fenilJ-2,4-pÍrimidinodíamina e N-metilpiperazina reagiram para produzir N4-(3-(2’hidroKietilenoxi)fenil]-N2-f3-(N'(N-meiil)pípcrazino)carbontlmctilenoaminofenil3-5-fluoro-2,4-ptritnidmodiamma. LCMS: tempo de ret: i 3,36 min.; pureza: 97,65o; MS (m/e); 495,42 (MH).
6.3.723N4-(3-(2-HidroxietÍk‘noamúio)feníl]-N2-[3’(N* píperazÍno)-carbonilmetiíenoaminofenil]-5-fiuoro-2.4-pirimidinodiamina (1950241)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxífenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metiíamÍno)earbonilmetslenooxífenH]-2,4W 20 pirimidinodiamina , N2-(earboxinKtilvnoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilenoammo)feníl]-2,4-pinmidinodianuna e pipcrazma reagiram para produzir
N4-f3-(2-hidroxietílenoamino)fenil]-N2-(3-(N-piperazint))carbomÍmeti]cnoaminofenil]-5-fluoro-2,4'pirimtdínodíaniina. LCMS: tempo de ret: 13,21 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481,40(Μ1Γ).
6.3.724(xCN4-(3-AmmofeiÍI)-5d3uoro-N2~(3-(3-carboxi-3D,L-N-ftaloííaTnino)propjlcnocarbonilaminofenil)-2,4’pirin)idinodiarnína
N2,N4-Bis(4-aminofenií)-5-fluoro“2,4-pirimidinodíarnina e Nflaloil-Dl.-glutamínico anidro reagiram eoi DMF pa proèber M4-0amitiofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-earboxL3-D,L-N-ftaloiÍanitno) propílenoearbonilaminofenil)-2.4-pirimidjnodiamtna. LCMS: tempo de ret.: 19,41 min,; pureza: 95,7%; MS (m’e); 569,98 (MH*).
OJ2S(*HM-p-AiaÍBofcail)-5-ftBoro-NÍ-p<3<arfcel-35 aiTOno)propilenocarbonilam5nofenil]-2s4-pirimidiiiodianuna (R950255) fe)-N4’(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-D,L-Nftaloil amino)propí lenocarboniiaminoíem l]-2,4-pirimidinodí anu na reagiu com hidrazína para produzir N4-(3-aminofenÍl)-5-fliuoro-N2-[3-(3-carboxi-3amino)propilenocarbonilarrunofeni1}-2,4-pirímidinodÍainina. LCMS: tempo de ret.: 11,98 min,: pureza: 90.1%; MS (rate): 440.3 (MH*),
6.3,7265-Metoxicarbonii-N2.N4-bísf4-(N-pirrolidino) carbonjímetilenooxifenil)-2,4-pírimidinodiamína (R926559)
Da mesma forma da preparação de N4~(3,4tetilenodíoxífenil)5-fluoro-N2-13-(N-mctilamino)carbonilmetilenooxifenil3-2,415 pirimidinodiamina » a leeçlo de 5-etoxicarbonil-N2,N4-bis(4metoxicarbonilmetUenooxifcnil)-2,4-pjrimidinodiamina com pineBdina. produziu 5-metoxicarboniI-N2,N4-bis|4-(N-pirrolidino) metoxiearboniimettlenooxifeml)-2,4-pírinudinodiiimina. O éster de etil na posição 5 foi trocado por metíi éster em metanol como solvente, MS (nVe):
» 575 (MH*),
6.3.727N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilnietilenooxifentl)-5-fluoro2,4-piridinodÍainina (R925565)
Da mesma fonrta da prcparaçSo de N2,N4-bts(3-hidroxífenil> 5-tluoro-2,4pirimidmodiarnina , a reaçào de 2,4-dicloro-5-fluoroptrimidtna com 4-aminofenoxiacetato de etil proéezitt N2244-bis(4ctoxicarbomltnetílenooxífení!)-5-fluoto-2,4-piridtnodíamina. MS (nve); 485 (MIC).
fi,3.728N2-(3-Etoxíearbonilmeiilcnooxifenil)-5-etoxicarbonilN4-(3,4-tetrafluoroetilenodioxilenil)-2,4-pirimidinodianuna (R926799)
Figure BRPI0307355B1_D0360
De forma semelhante à preparação de N2-(3-htdroxifcnil)-N4(3.4-etilencKÍioxifcnil)-5-tluoro-2.4-pirimidínoamma. a reaçl© de 3eniBofêneacelato· dfc etil coe 2-cloro-5’etoxicarbonil-N4-(3,4tetratluorüctitenodÍoxifenil)-4-pirimidinoanüna prodnzta N2-(3etoxicarbonümctilenooxifenil)-5-ctoxicarbonil-N4-(3.4tetrafluoroedlenodioxtfenil)-2,4-pirimidinodiamina. MS (m/e); 567 (MH*).
6,3.729N4-(34’Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-[N-2-(D)10 (-‘)-biotini1etilaniinoJcarbonílmeri!enooxiíenil]-2!4-pirimidinodiamina
CR92ÍM1)
A uma solução de D-(-r)-bsotina e N4-(3,4-eTilenodíoxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-2-htdroxietilammo)earbonilmetílenooxifenjl]-2,4pirimidinodiamina em DMF a -20T foi adicionada diisopropiletilamina e a mistura foi agitada por 10 naaefoe. A esse nisto» foi adicionada benzotriazol- l-il-oxi-tris(dimettlaminoj-fosfoniohexaíluorofüsfaío (BOP) e agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi temperada com água e extraída com acetato de etil. O acetato de etil extraído foi lavado com uma solução aquosa de Na1ICO3 e finalmente «o» água. O resido© obtido após a remoção do solvente foi purificado peto preparativo TU' para obter a N4-(3,4-etilenodioxifcnil)-5-tluoro-N2-f3-(N-2-<D)-(-*-)-biotiniietilaxnino] carbonÍltnetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina desejada. LCMS; tempo de ret.: 1.9,29- mia.; pesa: 99%; MS (m/e): 682 (M*).
6.3.7305-Fl«oro-N4-(3-hidroxifenil)-N2|2-(N-metd-N-2hidroxietil)carbonílbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidin<xiiamina (R926725)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fiuorO“N2-[3-(N-metilamino)carbonilmettlenooxifenil]-2,4pirimídinodiamma , a reaçlo íte 5-fluoro-H4«(3-hidroxifenil)-N2[2metoxiearbonilbenzofurano-5-ÍI)-2;4-piritnidinodiamina ©om 2-(Nmetiljetanolaniina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxtfenil)-N2[2-(N-metil-N-2hidn>xieti!)earbonilbenzofurano-5-í1)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS; tempo
Figure BRPI0307355B1_D0361
458
Figure BRPI0307355B1_D0362
Figure BRPI0307355B1_D0363
* ♦
de ret.: 14,87 min.; pureza: 98%; MS: 438 (MH*).
6.3.731N2,N4-Bis(3-etoxicarboniifenrt>5-fluoro-2.4pirimidinodíamina (R926228)
Da mesma forma da preparação dc N2,N4-bis(3-hjdroxifeml)5-fluoro-2,4-pmmídinodiamina, a reação entre 2,4’dicloro-5-fluoropirimidina e 3<toxicarbnnilanílina produziu N2,N4-bis(3-etoxicarbonilfenil)-5-fluoro2,4-pirimidmodsamina. LCMS: tempo de rei.: 26,55 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 425 (MH).
6.3.732N2-(3-cloro-4-metilbenzil)-N4-<3,4’etilenodioxífenÍl)5«fltoon>2 J-pietaidinodianana (RS0I696)
De forma semelhante à preparação de N2-(3-Wdroxifcntl)-N4(3,4-ctí1enodioxifcnil)-5’fluoro-2,4-piriinidinoamina, a reação de 2-cloro-N4etilenodíoxifeníl)-5-fluoro-4-pirimidínoamina com 3-elero-4eietflbenzilainiia prodeâu. N2-(3-cloro-4-mctilbenzil)-N4-(3)4etilenodioxtfenil)-5-íluoro-2,4-pirimídinndiamina, LCMS; tempo de ret.: 25,38 min.; pureza: 99 %; MS (in e): 401 (Mlf).
6,3.733é)-N4-(3,4-Etitenodioxifenjl)-5-íluüro-N2-í2feniletil)-2,4-pirímidinodiamina (R908697)
De forma semelhante à preparaçüo de N2-(3-hídroxifem!)-N4(3,4-ettlenodtoxi fenil l-S-fluoro-l^pirimidinoamina, a reação de 2-cloro-N4ettlcnodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimídinoamina com (±)-2-anwnoeti1benzcno pwKteb (+>Ν4-(3,4-ββοοβ«»ΛηίΙ>5-Αβ<ϊ»->ϊ2-(2-Βίβ1βίίϊ)-24'pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.,: 23,48 min.; pureza: 99 %; MS <βΛ): 367(1®*).
6.3.734N2-(3CtoxÍcarbonilfeniU-N4-(3,4-ettlenodioxifeiiil)-511 uoro-2,4-pirimidinodi amina (R92 5745)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-etilenodioxifenil)5-fiuoro-N2-í3-hidroxifenih-2»4-pirimidtnodiamma , 2-clo»-N4-(3s4~ etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pÍrimidínoam!na e 3-etoxiearbonílaniíma produziram NZ-CS-etoxicarbonilfeníD-NA-O.d-etilenodioxifem^-S-fluoro-lApirimidirwdiamtna. *11 NMR (CDCh): â 8,04 (bs, IH), 7,94 (bs, IH), 7,90 (bd, 1 H)f 7,68 (bd, 1H» fc 7,5 Ife), 7,35 (ί, IH, fc 8,1 Hz), 7,28 (d, 111 fc 2,4
7>7 φ» IHh <» («» M ► 3 e O W <83 « IH», fc 9 «»64 (bs, 1H< 4,3« <fl» 2B, fc 7,2 Hz). <26 « 4H), 1,35 | M ► 7tS Hz); lfF NMR (CDCh); - 47247; LCMS; tempo de ret,: 15,88.; pureza; 100%; MS (m/e): 411 (MH*).
6,3,735NT4-(3,4-Diíluorofenií}-5-fluoro-N2-(3’(N-meülamino) carbonilmetUenooxifenil3-2»4-pirimidinod,amina (R920394.)
Líoia sotoçSo de N-aetíl 3«en»nofcoswiaeetaBtefo (1 equivalente) e 2-doro-N4-(3.4-difluorofenfl)-5’fluorO’4-promidinoamitia (12 equivalentes) em MeOH foi agitada num tubo vedado a l00°C por 24 horas.
Após resfriar a temperatura ambiente, da foi diluída com acetato de etil, O sólido resultante foi filtrado e lavado com tamt nôíe» de íwtite de etil; nbexanos (1:1; v/v) para obter N4-(3,4-diílaorofcni1)-5-fluoro-N2-í3-(NmeUlamino)carbünilmetilenooxífenitÍ’2.4-p!riniidmodtamina. '11 NMR (DMSO-«):« WS W IH1 <83 (bs, IH), «3 « IH, fc 2»? Ife), <98 (β,
211), 7,52 (m. IH). 7,39 9m, IH), 7,20 (m, 3Π), 6,60 (m, IH), <37 «s, 2H0, 2.63 (d, 3H, fc 3,3 Hz); l.CMS: pureza: 94%; MS (m/e): 404 (MH').
6.3.736N4-(4-CloroíenÍl)-5’fluoro-N2-(3-(N-metilamino) carbonilmettlenooxífenn}-2,4-pirimidinodiamwa(R920396)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-diíluorofenil)-5fiuoro-N2-h3-(N-metÍlamino)carbonilmetiíenooxifon>lT|-2,4-pinmidimxliamina , a reação de N-meitl 3-aminofenoxiacetameio com 2-ctorO’N4-(4-clorofenil)5-fiuoro-4-pírimidinoamína produziu N4-(4-clorofenil)-5-tluuro-N2-[3-(Nmetiiammo)carbonílmetííenooxifaiill-2.4’pirimidmod)amina. '11 NMR (DMSO-dí); δ WI (bs, 1B< M»00 (« IH), 8,26 « IH, fc <8 Bi),. 8,00 (Μ IH, fc <2 7JT (d< 2B, 1= 2»! e Hz), 7,37 « 2H, fc 2,1 e 7,6 Hz), 7,17 9m, 311), 8,63 (dd, ÍH. fc 1.8 e 8,1 Ife), 4,37 (s, 2H). 2,64 (d, 3H, *·* »*»
460 *·*»* *#♦* *#·« * * * # * ** ***** k * · < « | * *« *«
4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (mfo): 402 (MH*).
6.3.736.1 N4-í3,4-Dielorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(NTnetiíamíno)earbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirinãdinodianúna (R920397)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-55 fluoro-N2-[3-{N-metilamino)carbonilTnctiíenooxÍfenill-2,4-pinmidinodÍaniina , a reação de N-metil 3-aminofcnoxiacetameto com 2~cloro-N4-(3,4dielorofenii)-5-fluoro-4-pirimidinoamina produziu N4-(3»4-diclorofenil)-5fliioro-N2-[3-(N-metiiamino)carbom)merilenooxifenil>2;4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-Ú6): δ 10.02 (bs. IH), 9.76 (bs, IH),
W 8,24 (d, IH. fo 4,2 Hz). 8.08 (m, IH), 7,97 (bd, lli, fo 4,8 Hz). 7,77 (m, ÍH), 7,55 (d, IH, fo 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H). 6.58 (m. tll), 4.36 (s, 111). 2,63 (d, IH, fo 2,7 Hz): LCMS: pureza; 91%; MS: 434 (MH ).
6.3.7375-Fiuoro-N4-(5-met!lpiridino-2-ii)-N2-13-(N’ metilamino) carbonslmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodíamina (R920398)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5fluaro-N2-J3-(N-metiíamino)carbonílmeiilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina » a reação tle N-metil 3-aminoíenoxiacetameto com 2-cloro~5-fluoro-N4-(5ntetilpiridino-2-il)-4-pirimidmoamina produziu 5-fluoro-N'4-(5-metilpiridmo2-íl)-N2-(3-(N-melilaniino) carbontlmctílenooxífeml]-2.4-ptrimidínodiaraina.
‘a HO (DMSO^K): δ 11,35 (ta, 1H>» 10»W (bs, IH), S»5S (s, IH), 8,42 (d, IH. fo 3.0 Hz). S,12 (bd, IH, fo 9,3 Hz). 8,03 (bd, IH, J- 4,2 Hz). 7,82 (d, IH, fo 8.7 Hz), 7,56 (s, Hl). 7,30 (bdd, IH, fo 8,1 Hz), 7,19 (t, IH, fo 8,1 Hz), 6,55 (β4 1B» fo 1,8 e 8,1 H< 4,41 (s, 2H), 2,© (4 BB, fo 3,6 2,36 (s, M); LCMS: pwea: MS (βΛ)ϊ 382 (M*>,
63.7385-FIuoro-N4-(6-metilpiridino-2-il)-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetiltínooxiíen!l]-2,4-pmmidmodiamina (R920399)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorotenil)-5fliiüro-N2-[3-(N-metilamino)carboni!metiicnooxifeni1J-2,4-p,rimidinodiamina „ a reação de N-metil 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-tluoro-N4-(615
Figure BRPI0307355B1_D0364
*««»*»««>·« * # # * **» *<♦ metílptridB»-2-íl>4-f iriíBUiaeenina. prode» 5~βΜ»©4Ι4^
2-íl)-N2-[3-(N-metiIanuno) carbonílmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina.^^^>
lli NMR (DMSOUfi): 5 10»« <bs» IH), W (bs» 11¾ 8,25 IH), 7,95 (», ’
3H), 7> (s, 1¾ 7,10 (rn, 3B1 <55 « 1< J= 7,2 Hz), 4.4® (s, 2H), 2 fi2 3H» > 3,0 W 2,45 (s, 3H)í LCMS: jensa: 9»; MS (twe): 313 (MH*).
63,739N4-(5-Çloropiridma-2-il)-5-fluoro-N243-(Nmetilamino) carbonilmeri1enooxifenil)-2,4-piríinídinodtamina (R920405)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofeníl)-5fluoro-N2-[3-(N-metilainino)carbonilmetilenooxifenilJ-254-pírimidincídíamina , a reaçlo» d» M-eetíl S-aBÉBofteexiaceiainelo com 2-elor»-N4-(5cloropiridino-2-íl)-5-fluoro-4-ptrimidinoamina produziu N4-(5-c1oropiridino2- il)-5-fluoro-N2-(3-(N-metilamino)earbonilmeti]enooxífenil]-2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): õ 10.04 (bs, IH), 9,53 (bs, IH),
8,40 (d, III, > 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H), 7,88 (bd, IH, J- 4,5 Hz), 7,86 (dd, IH,
J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,40 (d, IH, J- 1,8 Hz), 7.19 {m, 2H), 6,51 (bdd, IH, > 1,2 e 9 Hz)» <38 <s» 2H), 2,0 « 3B» 3,3 Bs); LCMS: peieza: 95%; MS (πΛ): 403 (MH*),
6.3.740N4-(6-Cloropiridino-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmeiilamino) carbonilmetilenoüxifenÍl)-2.4-pírimidínodiandna (R920406)
Da mesma fonna da preparaçào de N4-(3,4-difluorofenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmeülenooxifenil]-2,4-pirimidinodiainina » a reaçSo de N-metíl 3-aminofenoxiaeetameto com 2-elorn-N4-(6cloroptridino-3'il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina produziu N4-(6-doropiridino3- il)-5-fluoro-N2-[3-(N-mettlamírio)carbonilmetilenooxifenílj-2,4pirimidinodiamina. ’ll NMR (DMSO-dõ). ô 9,72 (s, 111), 9,38 (s, 1H), 8,93 (t,
IH, J- 3,0 Hz), 8,28 (m, IH), <18 (d. IH, > 3,6 Hz)t 7,95 (m, IH), 7,45 (d,
U1,J- 8,7 Hz), 7,39(m, IH), 7,21 (m. IH), 7,14(6 IH, J-4,8 Hz), 6,50 (bdd,
1H, J- 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H, 2,63 (d, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (nVe):
403 (Mlf).
··<«*·<
462
Figure BRPI0307355B1_D0365
»'· »«
0«M15-FtaeEO-10-P«p-eieiihiBlno) carbonilmeril«jooxifcnil]-N4-(4-nieü{piridíno’2-íl)-2,4-pÍritrudinodiaTnÍna (R927016)
Da ibbsb» fta» ia pspaeafi® de M4-(3,4-iiflaarofeiiil>55 fluoro-N2-L3-(N-meti5amino)carbomtaictsteKXJxifiínilJ-2}4-pírim!dmoíliarama , a reação de N-metil 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-íluoro-N4-(4nietilpiridmo-2-íl)-4-pirimidinoamÍna produz» 5-t1uoro-N2-[3-(Nmettlamino)carbonilmetÍlenooxÍfcnilJ-N4-(4-raetilpiridíno-2-'ií)-2,4pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e); 383 (Wf),
6.3.7425-Fluoro-N2-[?-(N-mctilamino) carbonilmeülenooxifenilJ-N4-(3-trifluorometoxifen!l)-2,4-pirimidinodiamina (1920407)
Da mesma forma da preparação de N4-(3.4-difluorofenil)-5nuoro-N2-[3-(N-metiÍamino)carbonilmetilenooxifenil}'2,4-pirimidjnodiamína a reaçS© de N-metil 3-aminofeoxiaieei«Mte cena. 2-cloH>-5-fl»oro«N4-<3tritluorometilfenil)-4-pirimidtnoamina produziu 5-fiuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbontlmetilenooxifenil]- N4-(3-mfluorometoxifenil)-2,4pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-d6): Õ 9.835 (bs, HI). 9,54 (bs, IH), 8,20 (d, 111, 3= 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H>, 7.78 (bs, IH), 7,43 ít, IH, > 8,4 Hz),
7,25 <m» 2H), 7,15 IH, ► 7,5 7,® (M, IH, 1= 93 Hz), 6.55 (bd, IH,
J- 7,5 Hz). 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, j- 4,5 Hz); LCMS. pureza: 91%: MS
6J.743N4-(3,4-Dtfluorometi!enodioxifenil)-5-fluoro- N2-(3~ (N-mctilamino)carbonilmeiilenooxifenil]-2,4-p«rimidinodÍaniina(R92O408)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3.4-difluorofcníl)-50uoro-N2-[3-(N-metilamtno,tearbomimeti|enooxifw]í1)-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N-metil 3-aminofenoxiacetameto co» 2-cloro-N4-0s4difluorometilenodíüxifenil)-5-fluoro-4-pirimídinoamína produziu N4-(3,4difluorometilenodioxifeml)-5-íluoro- N2-[3-(N* *»
463 ♦ «· # • * # » * »* V > * * # e ’ / · «* w».
* * · · # # »♦ * »« metilamitio)carbonilmetilenooxifenil)-2}4-pirimidinodíamroa. 1H NMR (DMSCMK): S 9?M (ta. 1H1W <hs» IB), 8,19 IH, B 3,9 »)9 8,03 (s, 1H), 7,96 (bd, OL B 4,8 Hz), 7,46 (m, IH), 7,36 (d, ll ζ B 8,7 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bdd, III, B 7,2 Hz), 4,36 (s, IH), 2,62 (d, 3H, B 4,5
Hz); LCMS: pureza: 96%. MS (mre): 448 (MH ).
6.3.744N4-(3-Cloro-4-trifiuorometoxífenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)earboniImetiIenooxifenirj-2,4-pirinudinodiani}na (R92Ü410) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofernl)-5fluoro-N2-[3-(N-nietilamino)carboniIroetilenooxifenil]-2,4-pirimjdinodianúna , a reação de N-metil 3-atninofenoxiacelameto com 2-cloro-N4-(3-cloro-4írifl»£»Bíeta»feel>54iw»-<>irieldB»aeía^ produzi» N4-(3-cSoro-4trifluoromctoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N’meti1amino) carbonilmetilcnooxifenil>2,4-pmmidinodiamina. ’H NMR (CDjOD): δ 8,08 (d, IH, B 5,4 Hz), 7,99 {d, IH, B 3.6 ílz), 7,67 (dd, III, B 2,4 c 9,0 Hz),
7.40 ím. 3H), 7,06 0n, 2H), 6.92 (dd, UI. B 2,4 c 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2.80
B 3H); 'Ύ NMR (CD.OD): - 16973 e - 45983; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 486 (MH).
6.3.745N4-(4-Etoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-{N-mctilamino) carbonilmetilenooxifcml]-2,4-pirimídinodiamina(R926827)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-dt)1uorofenil)-5tl«oro-N2-[3-(N-metílamino)carboniinietilenooxífenÍl]-2,4-piritnidinodiamina , a reação de M-nwtil 3-aminofenoxiacetameto com 2-eloro-N4-(4-etoxifenil)5-11uoro-4-pírimidinoamina produziu N4-(4-etosifenil)-5-íluoro-N2-|3-(Nmeíilamínofoarbonílrnetümooxiienil^Apirirnidinodianuna. LCMS: pureza:
96%; MS: 412 (MIi‘).
63.746N4-(3,4-E»lenodÍGxifenil)-5-ftuora-N2-[4-metoxj-3(N-metilamino)carbonilnietilcnooxj fenil j-2,4-pjrimidinodíamina (R926828)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-difluorofenil)-5fluoro-N2-[3-(N-mctilamino)carbonilmett!cnooxifenil]-2,4-pirimtdinodiamina
Figure BRPI0307355B1_D0366
**** ·*»« «»»« * * « » *** «« * · » * * * * » * ** «* ti , a reação dc N-metíl 3-amino-6-metoxifenoxiacetameto com 2-cloro-N410
Figure BRPI0307355B1_D0367
(3J4-eülcnodtoxífenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina produziu N4-0,4ctilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-metoxí-3-(N-mctilamino) carbonilmctilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDjOD); δ 7,83 fc IH). 7.80 (d, 1H, fc 4.2 Hz), 7,30 (df IH, 2.4 Hz), 7,23 (d, III, fc 2,4 Hz), 7»06 (m, 211), 6,90 (d, IH, fc 5,7 Hz), 6.73 (d, IH, fc 5,2 Hz). 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H). 2,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 455 (MH*).
6.3.7475-FJuoro-N4-(3-hidroxifenil)-X2-[4-metoxi-3-(N~ metiIamino)caJ'bonilmctiknooxifenil]-2,4-pir!midinodiamina (R926829)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofení1)-5fluoro-N243-(N-'metílamino)carbonjlmetjlcnooxifenÍl]-2>4-pirÍmidinodianitna , a reaçlo de 3-aiBÍao-4-meu»xjícnoxiacetameto com 2-cloro-5fluoro-N4-{3-hidroxifenil)-4pÍrímidinoamina produzia 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil )-N2-[4-metoxi-3-(N-meti1amino) carbonilmetilenooxifcnílJ-2,4pirimidinodiamina. H NMR (CDjOD): δ 7.86 (d. ΠΙ. fc 4,2 líz), 7,35 (d, IH, fc 2,4 Hz), 7,35» (r IH), 7,12 fc, 3H> «,» fc K fc;«»? »z>, 6,52 fc, IH), 4.37 (s, 2H). 3.85 (s, 3H). 2.82 fc 3H); ’*F NMR (CDjOD): - 47650; LCMS: pureza: 100%; MS: 414 (MH J.
6.3.748N4-(3-Cloroíenil)-5-fluoro-N2-(3-{lM-merilamino) earbomlmetilcnooxifenil]-2)4-pirimidmodiamma(R926832)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3.4-ditluorofenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilammo)earbonilmetilenooxifenií]-2.4-pirimiditto<líamina , a reação de 3 N-metil 3-aminofenoxiacetameto com 2-c1oro-N4-(3~ elorofenih-5-fluoro-4-pirimtdinoaniína produziu N4-<3-ctorofeBB^5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonitmetilenooxífeníl)-2,4-pirimidmodiamina. *H NMR (DMSO-dó): δ 10,12 (s, IH), 9.93 fc 11í), 8.27 (d. IH. fc 4,2 Ilz), 7.98 fc líl, fc 4,9 Hz), 7,85 (s. IH), 7,73 (d, 111, fc 8,1 Hz), 7,35 (t, III, fc 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 6,62 t.m, IH), 4,36 (s, 211), 2,63 (d, 3H, fc 4,2 Hz);
465 * * ♦ * • » * « # • * * · ♦ * *» **> »» »« * * « <
* * » ··· ·»«
LCMS: pureza: 95%; MS; 402 (ΜΙΓ).
6.3.7495-Fluoro-N’4-(3-nietoxi-5-trifiuoromctilfenjl)-N2-[3(N-metilamino)carbünilmerilenooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926833)
Figure BRPI0307355B1_D0368
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-difluorofenil)-5fluoro-N2-f3-(N-meúIamino)carboniimetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiainina , a reaçfct de N-eetil 3-aeinofioelacetoiiKte «β ·2-β1βΡθ*5-ΑΒθΓθ-Ν4-(3metoxi-5-mfluorometÍllenÍI)-4-pirimidnioamina produzi» 5-fluoro-N4-(3 meloxi-5-trifluoromctilfeni])-N2-[3-{N-mc!iIair»ino) carbonilmetilcnooxifeml]-2,4-pinmidinodiamina. LCMS; pureza; 95%; MS (βΛ)· 46« (MB*).
6.3.7505ΈΙ»οΓθ-Ν4-(3-Ηί4ΐτοχί’4-ηιεΙοχϊ1όηί1)-Ν2-[3-(Νmetiiarnino) carbunilmetilenooxifenil]-2,4-ptrÍimdmodiamina (R926834)
Da meem» focma da preparação dc N4-{3,4-dífluorofeml)-5fluoro-N2-í3-(N-metiiamino)carbonilmcttlenooxífeníl]-24-pirimidinodiamina , a reação de N-mettl 3-aminotenoxiacetamcto com 2-cloro-5-fíuoro-N4-(3hídroxi-4-mctoxifenÍl>4-pírimidttroamína produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4metoxifenilpN2-|3-ÍN'nu'tilamino) carbonilmetiíenooxifenilj-2s4pirimidinodíamina. 'il NMR (DMSO-dó): ô 9.70 (bs, 211), 8.12 (d, 11I, ft 4,8 Hz), 7,96 (m. UI), 7,12 (m, 5H), 6.85 (d. III, ft 8,7 Hz), 0.57 (bd, 1Π, ft 8,1
Hz), 4,35 (s, 210» 3,74 ís» 3H). 2,6.3 (d, 3H. ft 4,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS(nve):414(MH’).
6.3.751 »5-Fluüro-N4-í4-mtítoxi-3-rrifluürometilfenil)-N2-L3(N-mettlammo){;arbor!ÍlmetíIenooxifentl)-2,4-pirimidínodiamina (R926835)
Da mesma forma da preparaçSo dc N4-<3,4-difluorafenií)-5fluorü-N2-í3-(N-metslamino)carboroImetilenooxifcnil)-2,4-pirimÍdinodiamina » a reação de N-metil 3-aminofenoxiacctameto com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4metüxi-3-trítluorometiltenil)-4-pirimídmoanúna produziu 5-fluoro-N4-(4nicioxi-3-triíluoronietiticnil)-N2-[3-fN-metilamino) carbonilmetilenooxifonil]-2,4-ptrimidsnodiamina. 'H NMR (DMSO-dó): 6 9,9
466 «
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Λ**
Figure BRPI0307355B1_D0369
• a » * *« »> * ♦ * ♦ ·»* ♦*»» ·*«» * # «
Figure BRPI0307355B1_D0370
Bs, IH), 9,62 (bs, IH), 8,17 « IH, J= 4,2 Hz), 8.04 (bdd, IH, > 7,2 Hz),
Figure BRPI0307355B1_D0371
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-diíluorofeniI)-5fluoro-N2-[3-(X’ineti,anuno)carbonilmetilenoox!femí3-2,4-pirimidinodiamina , a reação de N-metil 3-aminofenoxiacctameto com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4f!uoro-3-trifluorometílfeniÍ)-4-pirimidmoamina prodsnzta 5-ftaoro-N4-(4fluoro-3-trifluorometdfeml)-N2’|3’(N-metilaifono) carbonilmctilenooxifenií]2,4-pirimtdinodiamma. ’H NMR (DMSO-d6); ô 9.80 (s, IH), 9,44 (s, IH), 8,25 (ra, IH), 8,18 (d, IH, J-3,9 Hz), 8,00 (m, líl), 7,97 (m, IH), 7,47 (t, IH, > 9,6 Hz), 7,26 (s. IH), 7,2Ϊ (m, IH), 7,11 (t, lll, J= 8,4 Hz), 6,51 (bd, IH, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 31Ϊ. > 4,8 Hz); LCMS: pureza: 88%; MS:
Figure BRPI0307355B1_D0372
• 0,7S3N443<lon>4-eeiilfeBll)-5-fl®oro.M2-p-PmetílamÍno)carbonilmeiilcnooxifeml]-2,4-pirimídinodiamjna (R926839)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ditluorofenil)-520 fluoro-N2-[3-(N-metilatnino)carbomlmetilenooxífenil]-2.4-pirinudinodiamina » a t«ç8® de N-eetl 3-aeii»fcoo«aeetaaieto ©ent 2<loro«N4-p<loro»4metilfenil)-4-piriira'dmwmina produziu N4-(3-cloro-4-metilfenil)-5-íluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilfnetiienuoxifcnil]-2,4-pirimidmodtamina. lH NMR (DMSO-ifi); 8 <» (s, 1HJ» <52 (e, lUf <16 « IH, > <2 H<
(bs, IH), 7,81 (d, IH. J- 2,1 Hz), 7,67 (bd. JH, J= 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H>. 7.15 (t, IH, J- 8.1 Hz), 6,54 (bd, lll» > 7,2 Hz). 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J- 4,2 Hz), 2.27 (s, 3H); LCMS; pureza; 80%; MS (nre): 415 (M<.
6.3.754N4-(2-CioTo-5-metilfenil)-5-f1uoro-N2-[3-(Nmctilamino) eafboni1mettlenooxtfenii]-2,4~pirimidmodiamina (R926840) **# «7 ’ί “ »’*» *··» , «» « ·« · · ··· * *·· • : ί ·.: I .«
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difiuorofeml)-5fluoro-N2-[3-(N-metiíamino)carbonilmcti1cnooxifenill-2,4-pírimidinodiamina , a reação de N-metil 3-ammofenoxiacetameto com 2-eloro-N4-(2-cloro-5-
Figure BRPI0307355B1_D0373
metíifenil)-4-pírimidinoamina produziu N4-(2-cloro-5-metilfcnil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxitenill-2»4-pirimidmodíamina. !H
NMR (BMSOmM): I <10 <bs, 2H< 8.21 (A M S= <8 « IH» J=
4,8 Hz), 7.46 (m, ÍH), 7,31 ím, 211), 7,04 (m, 211), 6.53 (bd, IH, J~ 8,1 Hz). 4,30 (s, IH), 2»18 <s» 3H); LCMS; pureza; 93%; MS (m/c): 416 (MfF).
63.755N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-(Nísopropilamino) carbonilmctilenooxifcnil]-2,4-pirimidínodiamina (R926830)
A reaçS© de W-p^-rtfleDdfaxífcnilH-flMcee-Nl(etoxicarbonilmetilenooxifenil)-2,4-pirimidinodíamma com isopropilamína (5 equivalentes) na presença dc diisopropiletilamina (5 equivalentes) em MeOH aont tubo vedado a 80T por 24 horas produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-(N-isopropilamino)carbonilmctilenooxifemll-2,4pirimidínodiamina. ’H NMR (DMSO-dó): δ 9,15 (s, 111), 8,04 (d, 111, )= 4,2 Hz), 7,77 (d, III. > 7,5 Hz), 7,28 (m, 411), 7,08 (t, IH, J- 8,1 Hz), 6,78 « 1H, > 8,7 Hz), 6,45 ídd, 1H, J- 1,8 c 7,8 1 !z), 4,30 (s, 2HI 4,20 (s, 4H), 3,92 (m, IH). 1,06 (d, 6H, > 6,6 Hz); LCMS: pureza; 95%; MS (m/e); 454 (Μ1Γ).
6.3.756N2-(3-(N-Ciclopropilamino)carbonilmetilcnooxi fenil 1N4-(3,4-etílenodioxifenil)-5-f1uoro-2,4-pirirnidinodíamina (R926848)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-isopropilamino)carbonilmctilenooxifcnil]-2,4pirimidínodiamina , a reaçio de N4-(3,4-«tlenotfiüxifcni))-5-fluoro-N2(etoxicarboniImetilenooxifcnil)-2,4-pirimidinodiamína com ciclopropilamina produziu 5-fluorn-N4-( 3,4-etilenodioxifenif)-N2-[3-fN-cic1opropí lamino) carbonílmctik'nooxifenÍl]-2(4-pirimidinodiamina. ’ll NMR (DMSO-dó): Ô 9,17 (bs, 2ÍÍ), 8,05 (m. 2H). 7,27 (m, 411), 7,08 (t, 111, > 8,1 Hz), 7,67 (d, ÍH, > 8,7 Hz), 6,42 (dd. IH, J-- 2,4 e 8,1 Hz), 4.3 fs» 2H), 4,2 (bs, 4H), 2,65
4β8 ** #Κ • I# ** *· ** » »·♦» >*·»«»»» »*·« * »> * • %**%***. * · >» ·« | ♦ *· >» «# (m, 1 Η), 0,6 (m, 2Η), 0,45 (m, 2H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MB*),
6,3.757N4-(4-Ciano-3-metí|feniI)-5-fluoro-N2-(3-(Nmetilamino) carbonilmetilenooxifenilj-2t4-pirimidinodiamjna (R926851)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5fluort)-N2-[3-(N-niettlamino)earbomlmctilenooxifenill-2,4-pirimidinüdliamina , a reação de N-mctil 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4-ciano-3mctílfcnit)-4-pirimidinoamína produziu N4-(4-ciano-3-metiIfenil)-5-íluoroN2-(3-(N-metiIamjno)carbontljmetilenooxitèníl}-2,4-pirimidinodiamina. *H 10 NMR (DMSO-dó): ô 9,7 (s, IH), 9,40 (s, JH), 8,2 (s, IH), 8,00-7,50 (m, 3H), 7,40-7,00 (m, 3ΙΪ), 6P50 (bm, IH), 4,35 ts. 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 <s, 3H); LCMS: pureza: 91%; MS (me): 407 (MH).
carbonilmet!lenooxifeml]-N4-[3-(tetrazol-5-il)fenil|-2.4-pirimidinodiamina 15 (R926855)
Da niese® fcnna da preparação de N4-(3,4-difluoroícnil>5tluoro-N2-l3-(N-mctilamino)carbomlmetilenot)xifeníl)-2!4-pirtmidinodiamina , a reação de N-metil 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5~fluuro-N4-[3(lH-tetrazol-5-it)femlj-4-pirinudinoamina prodmfa 5-íluoro-N2-[3-(N20 niett1atnino)carbonilmetilenooxifeni1]-N4-|3-(tetnizol-5'il)feni]j-2,4piritnidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dõ): fi 10,04 (bs, IH), 9,65 (bs, IH), 8,35 (s, 111), 8,23 (d, 111, ft 3,9 Hz), 8.00 (btf IH. ft 6,6 Ilz), 7,91 (bd, ft 3,6 Hz), 7,77 (d, IH, ft 8,1 Hz), 7,57 0, IH, ft 8,1 Hz), 7,23 (m, 211), 6,95 (t,
IH. ft 8,4 Hz), 6,46 (bdd, IH, ft 1,8 e 8,1 Hzi, 4,22 (s, 2H), 2.62 (d. 3H. 4,2 liz); LCMS; pureza; 83%; MS (me): 436 (MH).
6.3,7595-Fluoro-N2-(3-(N-metiiamíno) carboniimettlenooxÍfenil]-N4-(N-metüftalimido-4-ilL2,4-pirimidinodiamina (1M68SO
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-54« *** *» ϊ !
Ι·*1 ί» * : ·* ***· **»»#»>♦ *»»* *«*« **#
Figure BRPI0307355B1_D0374
fIuoro'N2-[3-(N-metiiamíno)earbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina „ ί feaçie de M-ffltetíl 1-ainiiiofeeoxiacetaiBeto «et 2<lo»-5-flBoro-W4-(Mmetílftalimido-4-iI>4-pirimidinoamina proctariu 5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamíno)carbonilmetilenooxifeniiJ-N4-(N-metilftalimtdo-4-i1)-2,4pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-dõ): fi 9.95 (s, IH), 9,44 (s, IH), 8,29
IH), 8J5 («, IH), S»1B «IH, 3= 1,8 «< 1,88 (M, 1H„ 1= <5 Hz), 7,75 (d, IH, J- 6,6 Hz), 7,38 (bs, IH), 7,22 (bd. HL te 8,i Hz), 7,14 (t IH, te 7,8
Figure BRPI0307355B1_D0375
Hz), 6,50 (dd, IH, te 1,8 e 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H)( 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, f= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (nVe): 451 (Μ1Γ).
6.3.760N4-(2,5-Dímetoxi-4-cIorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil)-2.4-pirimidinodiamina (R926859)
Da ββββ» fenoa <te preparaçlo de N4-(3:,4-difluorofenil)-5fluaro-N2-[3-(N-meti1araino)carbonilmenlenooxifenií]-2,4-pirimidinodiamina , a reaçle de N-medl 3-aminofcnoxíacetameto com N4-(2,5-dimetoxi-4clorofeni i)-2-cloro-5-fluoro-4-pírimidtnoamina produziu N4-(2,5-dtmetoxí-4clorofenil)-5-fluoro-N2-f3-(N-metilamino) carbonilmclilenooxifenilj-2,4pirimidinodiamina, 'H NMR (CD?OD): õ 8,05 íd, IH, te 5,4 Hz), 7,29 (s, IH), 7,24 (t, !H, J- 8,1 Hz), 7,18 (s, IH), 7,02 (t, IH, te 2,1 Hz), 6,92 (dd,
IH, te 1,8 e 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, te 2,4 e 8,4 I Iz), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); LCMS: pureza· 96%; MS (m/e): 460 (MH)-; 462 (MIC).
«JJílS-Beoro-W-P-^metÍlamino)earbonilmeti1enonxifcnil}-N4-(3-metoxicarboniI-5trifluorometilfcnií)-2,4-pírimidínodiamina (R926862)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difiuorofeniI)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamÍno)earbonÍImetíÍenooxifenill-2s4-pirimidinodtamina » a reação de N-metil 3-aminofcnoxiacetameto com 2-c!oro-5-íluoro-N4-(3metoxiearbonil-5-trifluoromeülfenil)-4-pirimidinoamma produziu 5-fluoroN2-(3-(N-mctílattiino)carbonilmetílcnooxitenil)-N4-(3-metoxicarbonil-5470
Figure BRPI0307355B1_D0376
trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamína. 'H NMR (DMSO-dó): δ 9,95 (s,
1H), 9,41 (s, IH), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, IH), 8,23 (d, III, > 3 Hz), 7,83 (s e d, ’
2H). 7,22 (m, 211), 7,02(t. 1H. 3= 8,7 Hz), 6,48 (IH, > 2,4 e 7,5 Hz), 4,27 (s,
2Π), 3,80 (s, 3H), 2,60 (d, 311» > 4,8 Hz); i9F NMR (DMSO-dó); - 17446;
LCMS: pureza: 94%; MS (m/z): 494
6.3.7625-Fluoro-N2-[3-(N- metílamino) carbonilmctilenooxifenil]-N4-[3-(2-lenil-l,3,4- oxadiazol-5- il) feniI]-2,4pirimidinodiamina (R926870)
Da aeeenia fama da prepeaçSo· de MW-P^A^lifluorofentO-Sfluoro-N2-[3-(N-metilarnino)carbonilmetilcnooxifenilF2í4-pírimidinodiamina , a reação de N-metíl 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3(2-feniM,3,4-oxadiazol-5-il)fcnÍl)-4-pirimidinoamina produziu 5-fluoro-N2[3-(N-metiíamíno)carbonilmetilenooxí&nit]-N4-l3-(2-feniM,3,4-oxadÍazol5-tl)fenil]-2,4-pÍrimidinodiamina. LCMS: pureza: 86%; MS (m/c): 512 (MH+X
6.3.763514-(3-(2-( 3-Cloroíenilj-1.3,4- oxadíazol-5-il) feni 1J-5rluoro-N2-I3-(N-metilamíno) carbonilmeiilenooxifenil]-2,4pírtmidinodiamina (R92Ó871)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-dÍíluorofeni])-5fluoro-N2-[3-(N-metiIamino)carbonílmetilenooxífenil]-2.4-pírimidinodÍamina , a reação de N-metil 3-aminofcnoxiacetameto com 2-doro-5-fluoro-N4-[3(a-C.l-clorofeniO-lJA-oxadtazol-S-íllffnilj^-pírímidínoattmja produziu N4í3-(2-(3-clorofenil)-I,3,4-oxadíazoI-5-íl)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilatiüiiü)carbomlmetilenonxifemll~2,4-pirimÊdinodianiina. LCMS; pureza:
100%; MS (m/e): 546 (MFF).
6.3.7645-Fluoro-N2-[3-(N- metílamino) carbütiilrnetilenooxifeni! |-N4-[4- trifluorometoxifenil]-2.4pirimidinodiamina (R926879)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-dií1uorofenil)-5F*í Tí‘*í ”*· ·”· ’“5 **“ ί** · Γ·· ί ,5.*.»*·«·*„· ϊ ·»»··,,*%.*
471 fluoro-N2-[3-(N-metílanüno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4’pirimidinodiamina w> , a reação de N-metü 3-aminofenoxiaeetameto com 2-cíoro-5-fluoro-N4-(4trifluorometoxífenil)-4-pirimidinoamina produziu 5-fluoro-N2-p-(NmetilaTrjíno)carbonilmetí3enooxífenil]-N4’H-trjfl«orometoxifenil)-2.4’ pirimidinodiamina. !H NMR (DMSO-d6): Õ 10,05 (bs, IH), 9,74 (bd, IH, J~
1,5 Hz), 8,22 (d, IH, > 4,2 Hz), 7,99 (bd, IH, > 4,5 Hz), 7,86 {ra, 2H). 7,32 (d, 2H, > 8,1 Hz), 7,26 (s, IH). 7.16 (m, 2H), 6,58 (m, IH), 4,36 (s, 2H),
2,65 (bd. 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (me): 452 (MH”).
6,3,7655-Fluoro-N2-(3-(N- metilamino) carbonilmeúlenooxifenii]-N4-[4- trifluororaetilfenil]-2,4- pirimidinodiamina (1926810)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-dífluorofenil)-5üuoro-\2-[3-(N-metiÍanüno)earbomlmetiknooxifcni!J-2J4-piriniidinod!amina , a reação de N-metü 3-aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4-(415 trinuorometÍlfenil)-4-pirimidin.oamina produziu 5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)earboniimetiícnooxifenil{-N4-(4-trifluorometilfenil]-2,4pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dô): ò 10,10 (bs, IH), 9,72 (d, 1H, J1,2 Hz), 8,26 (d, IH, > 4,2 HzK 8,00 (m, 3H). 7,65 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,31 (bs, lli), 7,17 (d, 2H, J- 5,4 Hz), 6,59 (m, IH), 4,36 (s, 2H), 2,62 (d, 311, J=
4,8 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (me): 436 (MH').
6.3.766N4-(4- Cloro-3- triíluoromeiilfeníl)-5- tluoro-N2-[3(N-metilamino) earbonilmetiknooxífenil)-2,4- pirimidinodiamina (R926881)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorolcnil)-5fluoro-N2-[3-(N-mettlamino)carbonünH*hlenooxifcnil]-2,4-pirimidsnodianüna , a reaçao de N-metíl 3-aminofenoxíaeetameto com 2-cloro-N4-(4-cIoro-3trifluoromeíilfenil)-5-íhioro-4’pirimidinoamina produziu N4-(4-cloro-3trifluoromctítfenil)-5-fluoro-N2-i3-(N-metüarruno) carbonümetilenooxifenil)2,4-pirimidmodiamina. !H NMR (DMSO-dó). δ 10,20 (bs, 111),9,81 (bs, IH),
8,28 (d, IH, J= 3,9 Hz). 8,23 (bdd. IH, J- 8.7 Hz), 8,11 id, IH. J- 2,4 Hz),
6,3.7675-Fluoro-N2-f3-(N-metilamino) earboralmetilenooxifenil)-N4-(quínolino-6 41)-2,4 -pirimidinodiamina (RM6883)
Figure BRPI0307355B1_D0377
Figure BRPI0307355B1_D0378
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-difluorofcnil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbünilmetilcnooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina » a reação dc 3 N-metil 3-aminofenoxiaeetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4('quínolino-6-il)-4-pirimídinoamina pmduzin 5-:fluo»-10-[3-(Nmetilamino)carboní1metílennoxifenÍt)-X4-(quinolino-6-iI)-2.4pirimidinodiamina. 'lí NMR (DMSO-d6): δ 10.17 (bs, 1H), 9,83 (s, IH), 8,24 « 1 tl, J= 4,8 Hz), 8,17 (m, IH), 7,94 (m, 2H),/7,86 (m, IH), 7,39 ft IH, > 9,3 Hz). 7,25 ís. IH), 7,16 (m, 2H). 6,60 (ft IH), 6.50 (d, IH, > 9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, > 3,6 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS 9iw'e); 436 (Mlf).
63.7685-Fluoro-N4-(2-meioxipiridino-5-il>N2-i3-(Ntncülamino) earbonÍlmetilenooxifenil)-2,4-pjriniidínodiatnina (R926S86)
Da mesma fonna da preparação dc N4-(3,4-difltiorofeníl)-5fluoro-N2-f3-(N-metilamino)earbont]meEilenüoxífenil)-2,4-pirimidÍnodiamina t a reaçào de N-metil 3-aminofenoxíaee(amelo com 2-eloro-5-fluoro-N4-(2nietaxlpiridino-5-il)-4-pirimidinoamma proftei» 5-fluoro-N4-(2metoxipiridino-5-il)-N2-f3-(N-metilamino) earboniimetiUmooxifeml)-2,4pirimidinodiamina. 41 N.MK (DMSÜ-d6): 8 9,36 (bs, IH), 9,19 (s, IH), 8,59 ft IH, J 3 Hz). 8,05 (m, 3H), 7,38 ft IH), 7,24 (bd. IH, > 8,1 Hz), 7,08 (t, Hí, J= 8,4 Hz). 6.79 (d, IH, L- 8,7 Hz), 6,46 (dd, IH, > 2,4 e 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 311), 2,63 (d, 3H. J- 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (bA)í 3® (MH*).
6.3.7695-Fluoro-N4-[2-(2-hídroxictilenooxi)piridino-5-iI]-N225
Figure BRPI0307355B1_D0379
*«»·*»«*)»«* • * « » s«« **»
473 [3-(N-nietilamino)carbonilmetilenooxifenilJ-2;4-piriniidinodianiina (R927023)
Figure BRPI0307355B1_D0380
Figure BRPI0307355B1_D0381
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofeni 1)-5fluoro-N2-[3-CN-metilarnino)carboiulmetiÍenooxifeml]-2,4-pirinúdinodiamina , a reação dc Nunetil 3-aminofenoxiacctamcto com 2-cloro-5-fluoro- N4-(2(2-hidroxiedlenooxi)piridino-5-il]-4-pirimidínoamina produziu 5-fluoro-N4[2-(2-hidroxietílenooxi)piridino-5-ilJ-N2-í3-(Nmetilaminojcarbonilmetilenooxifcntl] -2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-d6): õ 9,65 (bs, IH), 9,45 (bs, IH), 8,55 (s, IH), S,12 (d, IH, J- 3,6 Hz), 7,99 (m, 211), 7,28 (m, 111), 7,19 (m, 2H), 7,11 (t, IH. J- 8,4 Hz), 6,81 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,52 fm, 2H), 4,35 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69 (t,
2H, J- 4,5 Hz). 2,63 (d, 3H, 3= 2,7 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 429 (ΜΗ*).
6.3.770N4-(2,6-Dimetoxipiridino-3-i1)-5-fluoro-N243-(N· eietilannno)carbonilmet!tenooxifenil)-2(4-piriinidin«Jiantina (R920404)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluoroíhiil)-5thioro-N2'[3-(N-metÍÍamino)carbünilmcúlenooxifenil]-2,4-pirjniidinodiamina , a reação de N-meíil 3-aminofenoxiacetametü com 2-cluro-N4-(2,6dtmetoxípiridino-341J-5-fluoro-4-p)rimidinoamina produziu N4-(2,»6· dímetoxipiridino-3-Ír)-5-fluoro-N2[3-(N-inetilamíiiü) carbünilmetilenooxifenil)-2,4-pirimÍdinodiarnina, *H MMB (UMSO-d6>: S9,05 (d, IH, J- 1,8 Hz), 8,62 fs» ÍH), 8,01 (d. IH, J - 3,6 Hz). 7,91 (bd, 1 It, > 4,8 fiz), 7,77 (m. 1H), 7,18 (m, 2H), 6,96 (t, IH, J= 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 4,29 (s, 211). 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 311), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 429 (MIL),
6,3,771 N4-(4-Ctoro-3-metoxifeml))-5-fluoro-N2-(3'{Nmetilamino)carbonilmeti1enooxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R927042)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5lluoro-N2-[3-(N-inetílamino)carbonilmetilenooxife)iil]-2I4-pÍrimidinodiamína «* * ç * «*» * * Μ < * * W * « ** ·« ·· , a reação de N-metil 3-amínofcnoxiacetamcto com 2-cloro-N4-(4-cloro-3metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina podazin Μ4η(4·<Ιμο«3· ntetoxifenil)-5-fluoro-N2-f3'(N-metilamino) carbonilmeti1enooxifeni1(-2,4pirimidinodiantina. LH NMR (DMSO-dõ); δ 9,89 (bs, IH), 9,66 (bs, IH), 8,20 (d, LH, J= 4,2 Hz), 7,95 (bd, ϊ H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, IH, J- 9,1 Hz), 7,26 (bs, 111), 7,17 (tn. 2H), 6,57 (bd, IH, J- 7,8 Ilz), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (d, 3H); LCMS: pureza; 97%; MS (nCe): 432 (ΜΙΓ).
6,3.772N4-(3-Cloro-4-trifluoronietoxifeniI)-5-fluoro-N2-(3’ hidroxtfenil)-2.4-piriniidinodiamina (R920411)
Uma solução de 2-cloro-N4-(3-cIoro-4-trifluürometoxifenil)-5fiuoro-4-pirimidinoamina (1,1 equivalentes) e 3-hidroxianiIina (1 equivalente) num tubo vedado foi aquecida a 100°C por 24 horas. A solução resultante foi diluída com EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOAe:n-hexanos (1:1; ν,·ν), secado e analisado para produzir N4-(3-cloro-415 triíluorütnetoxtfenil)-5fiuoro-N2-(3-hidroxífenil)-2(4-piriniidínoamina. !H NMR (CDjOD): ò 8,02 (d, 111, J™ 5,1 IIz), 7.98 (d. IH, J- 3,0 Hz), 7,72 (dd, IH, > 3.0 e 9.3 Hz), 7,42 (dd, IH, > 1,2 e 9,0 Hz), 7,22 (t, IH, J- 8,4 Hz), 6,85 fm, 2H), 6,73 (dd, 111, )= 2,4 e 8,7 Hz); ’9F NMR (CD.tOD): - 16967 e 46027; LCMS; pureza: 97%; MS (m/e): 415 (MH*).
6.3,7735-FluorO'N2-(3-hidroxifenil)-N4-|3-(3-fenil-l ,3,4oxadtazol-5-il,)feiiill-2,4-pirimidinodÍamina (R926S66)
Da mesma forma da preparação de N4-(3~cIoio-4lrifiuoro!netoxÍfenÍl)-5-fluoro-N2-(34iÍdroxifenil)-2,4-pinmídinoamÍTia, a reaçSo de S-hidroxOTulma com 2-c1oro-5-tluoro-N4-[3-(2-fenil-1,3,425 üxadiazol-5-il)fenilJ-4-pirimidinoamina podazÍB 5-fiuoro-N2-(3>údroxiíefiil)-N4-[3’(2~íeni!-If3I4-oxadtazoí-54l)feuilJ-2,4pirtmidinodiamína. Ή NMR (CD.OD); δ 7,72 (bs. IH), 7,96 (bd, 3H), 7,85 (ni, 2H), 7,56 fm, 411).7,14 (d, 111, J~ 2,1 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H, J=
1,8 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 80%; MS (mfo); 441 (MH+).
475 #*** «« φ ««« »«#« ·»«
- - --- » » * ««· «*« « « * * » »» *»
6.3.774N4-(3s4-Difluoroinctilenodioxifcnil)-5-fluoro-N2’(3hidroxifenil>2,4-pinmidinodiamina (R926794)
Da niesim forma da preparação dc N4-(3-cloro-4trifluoroTnetoxifcniS)-5-fluoro-N2-(34iidroxifenil)-2,4-pirimidinüamina, a reação de 3-hídroxianiiina com 2-eloro-N4-(3»4-dífiuorometilcnodioxifenil)5-fluoro’4-pirimidinoamina produziu N4-(3,4-difiuoromctiIenodiüxifmil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil>2,4-pirimidinodianüna. LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 377 (MH+),
6,3.7755-Kluoro-N2-(3-hidrüxifenil)-N4-(310 trifluorometoxifenil>2»4-pirirmdinodiamina (R926885)
Da mesma forma da preparação de N4<3-doro-4trifluoromLioxifenÍO-S-fluoro-NÍ-P-hidroxifenÍOW-pirinndmoamma, a reâçit» de 3-hidiwiaBílíBa eorn 2<loro-5-fluoro-N4-(3-trifluoromctoxifcniI)4-pirimidinoamina produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(315 trifluorometoxifenil)-2(4-pirimidinodiamina. !H NMR (l>MSO-d6): δ 9,99 (bs, IH), 9,61 (bs, IH), 8,21 (d, IH, fc 4,2 Hz), 7,93 (bd, 111, J- 7.5 llz), 7,78 fc IH). 7,43 (i, IH. fc 8,4 Hz), 7,03 (m, 411). 6,43 (m, IH); l9H NMR <DMSO-dS): 'LCMS: pwesc 85%( MS 381 >®Γ),
6J.776N4-(2,6-Dimetoxipiridit)u-34l)-5“(luoro-N2-(320 hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926887)
Ba mem» forma da preparação de N4-(3-cloro-4triUuorometüxiícniOfcfluoro-NfctS-hidroxifemO-ÍA-pirimÍdinoamina, a reação de 3-hidrüxianilina cotu 2-doru“N4-(2,6-dimeloxipiridino-3-i1)~5fktoro-4-pirimídinoamtna produziu N4-(2,6-dimetoxipíridinO’3-i!)-5-fluoro25 N2-(3'hidroxifeníl)-2.4-pirimídinodiamina, '11 NMR (DMSO-d6): Ô 9,98 (bs» 2H), 8,20 (d, IH, fc 5.4 Hz), 7,72 9m, IH), 6,90 (t, 111, fc 7,8 llz), 6,81 fm, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,8S (s, 3H), 3.86 fc 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 358 (MH'),
6.3.7775-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridino-2*** *s »·»· ·**» «:#·« ·«*» * » ♦ ♦» » * s ♦ * ♦*» *** » * * * » « * · » * · · ♦ » « ** * ·* «« «£ il)-2,4-pirimidinodiamina (R927Q17)
Ba aiesna fama da preparaçl© de N4-0^-cloro-4-
Figure BRPI0307355B1_D0382
trifluoronietoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimÍdinoamina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metíípiridino-2-il)-4piritnidinoamina produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridino2-il)-2,4-pirinúdirwdiarnma. ’H NMR (DMSO-d6): δ 11,39 (bs, IH). 10,59 (bs, 1H), 8,58 (s. 1 HO, 8,41 (d, IH, J- 3 Hz), 8,12 (d, 1Ϊí, J~ 8.7 Hz), 7,82 « IH, J= 8,7 Hz), 7,29 (s, Ui), 7,16 (d, IH. > 9 Hz), 7,05 (t, IH, J= 8.4 Hz), 6,38 (dd, IH, 1,2 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (ave); 312 (Μ1Γ).
6J.778N4-(6-Cloropiridino-3-il)-5-fluoro-N2-(3hídroxifenil)-2,4-pinmtdinodiarnina (R927018)
Da niesma ftn»a da fweparaçio <fc N4-0-clo®-4tri fluorometoxi Fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifentl)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(6-cloropiridino-3-íI)-5-fluoro-4pírimidinoainina produziu N4-(6’doropiridíno-3-íl)-5-fluoro-N2-(3hidroxÍfenil)-2,4-p!rimidmodiainina. H NMR (DMSO-dó): ô 10.10 (bs, IH), 9.64 (bs, IH), 8,85 (m, ÍH), 8,30 (m, 2H), 8,22 (d. IH, > 4.2 Hz), 7,43 (d, IH, > 8,7 Hz), 7,01 ím, 3H), 6,42 (bd, ÍH. > 8.4 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 332 (MH’).
6.3.7795-Fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-N4-(quinalÍno-6-ÍI)-2,4pÍrimidinodiamina (R927019)
Bg amina fixe»: da pepeçio «Je N4-0-oJob)-4trifluorumei’oxtfenil)-5-niioro-N2-{3-ludroxifen!l}-2,4-pírimi(Íinoamina, a reaçl© de 3-lndrmíattiiea «an 2-do»-5^-fl«o»-N4-(flttíaeBno-6-íl)-4pirimidinoamina produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-N4-(quinolino-6-il)2,4-pirimídinodiamina. 'H NMR (DMSO-d6): 6 10,50 (s, IH), 10,14 (s, IH), 8,29 (ct, 111, J- 4,8 llz), 8,14 (d, IH, J~ 1.8 Hz). 7,96 (d, IH» J- 9,3 Hz), 7,83 (dd, IH, J- 2,4 e 9,0 Hz), 7,40 (d, IH, > 8,7 Hz), 7,04 (t. 111, J- 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m. 2H); LCMS: pureza: 93%: MS (m/e); 365 <MH+).
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6J.780N4-(5-Cloropiridíno-2-il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R927020)
Da mesma forma A prepaiaçlo de N4»P-d«o-4trifluoronietoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-piriniidinoamina, a reação de 3’hidroxianílina com 2-cloro-N4-(5-cloropiridino-2-il)-5-fluoro-4pirimidínoamina produzi» M^P-don^íridÍBO-2-íl)-5-flMfaro--N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6): 5 10,80 (bs, IH), 9,77 (bs, ÍH), 8,45 (bd, 1H), 8,26 (d, IH, J- 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, > 8,7 Hz), 7,85 (dd, IH, J- 2,4 e 8,7 Hz), 7,00 (m, 3H), 6,43 (bd, IH, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza; 97%; MS (m-d): 332 (MH‘).
6.3.781 N4-(4-Clora-2,5-dimetoxÍfcml)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirímidínodiamina (R926860)
Da aiesee fenna ia pepançSo de Μ4-Ρ-οΙοϊ»·4Tritluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2!,4-pirimidinoamÍna, reação de 3-hidroxianil ina com 2-doro-N4-(4-clüro-2,S-dimeioxifcnil)-5fluoro-4-pirimidinoamina produziu N4-(4-eloro-2,5-dímetoxtfcnil)-5-fluoroN2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimidinodiainina. H NMR (CDjOD): ΰ 7,96 (d, ÍH, > 4,8 Hz), 7,66 (s, I íl), 7,13 (s, IH), 7,07 (t, 1H, > 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H), 6,57 (dd, 311, J= 3,2 e 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,66 (s, 3Η); 'V NMR (CDjOD);
- 4®«,
6.3.782N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(2 metoxiearboni(benzofurano-5-il)-2,4-piriinidinodiainjna (R927026)
Da ««ea fiwna <la preparação de W-(3-efoi»-4trÍfluoromtítoxifenil)-5-fluorü-NT2-(3-hidroxifeni])-2,4-pírimidinoainina. a reaçto de 5-amíno-2-meioxiearbonilbenzolurano com 2-cícro-N4-(4clorofeni!)-5-fluoro-4-pirimidinoamina produziu N4-(4-clorofenil)-5-fluoroN2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinüdiamina. JH NMR (DMSO-dó): ô 10,28 (bs, IH), 10.18 (bs, IH), 8,25 (d, IH, > 4,5 Hz), 7,96 (bs, IH), 7,84 (m, IH), 7,67 (m, 3H), 7,57 (m, 1Π), 7,37 (bd, 2H, J- 9.0 Hz), * «· *íí# :
478
3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH% *«* • * · a ' * a »·« ·#* » » « « * « « M * « « • *« *» ** bgl
6J,783N4-(34-üiclorofenÍ!)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbt*nzofurano-5-i1)-2,4-pirÍmidinodiamina (R927O27)
Da mesma forma da preparação de N4-(3~c]oro~4~ trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxífemí)-2,4-pirimidinoaminaJ a reação de 5-amino-2-metoxicarboni1benzofijrano com 2-cloro-N4-(3,4didorofenil)-5-{luoro-4-pirimidinoaniina produziu N4-(3,4-dic!orofenil)-5fluoro-N2-(2-metoxtcarbonilbenzofurano-5-iI)-2,4-pirimidínodiamina. lH NMR (DMSO-dó): ô 9,70 {bs, IH), 9,50 (bs, IH), 8.20 (d, IH, J= 4,5 Hz), 8,09 (m, IH), 7,80 (m, 311), 7,62 (m, 2H), 7,53 {m, IH), 7,38 (m, IH), 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (ni’e): 448 (MIC).
6.3.7845-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarboníl-5trifluorGmeti1fem1)-2,4-piriirtídinodiamina (R926863)
Da mesma forma da píeperaçto de N4-(3-cloro-4trifltioroinetoxilenir)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reaçfc de 2-clürO5-tluoro-N4.(3-hidroxifenil)-4-pirimidÍnoamina com 3metoxícarboníl-5-triOuorometitaniljna produziu 5-fluoro-N4-(3-hídroxifeni])NJ-íl-metoxicarboníl-é-trifluoronwtüfemh-Sri-pirimidinocíÍamma. 1H NMR (DMSO-dó): fi 9,98 % IH), <52 (s, IH), 8,53 (s. IH), 8,38 (s, IH), 8,20 (d, IHJMJIb), 7,69 (s. iH), 7,27 (d, Hz). 7,14(% IH), 7,05 (% 1II,
7,8 Hz), 6,49 (dd. 111, J= 1,8 e 8.4 Hz), 3,80 (s, 3H); LCMS; pureza: 82%; MS (m/e); 423 (MH*).
Ó,3,785N2-{4-Cloro-2,5-dimetoxifeniI)-5-fluoro-N4-(3hídroxiíertil )-2,4-pinmidinodiamina (R926857)
Da mesma forma da prepanfio de- N4%3-cton-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-píriniidinoamina, a reação de 2-c!oiO-5-fluoro-N4-(3-bidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 4cloro-2,5-dimetoxíaniIina produziu N2-(4-cloro-2,5’dinietoxifenil)-5-lluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (CD.tOD): δ 8,04 (d, IIL
4^^
4W ·«**»*«« <» ··«# * «» * * « ·«» >«« * * *. * # » ** *»
J= 5,4 Hz), 7,46 (s, IH), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, IH, > 1,8 e
7,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e); 390 /
6.3.786N2-(3-Bromu-5-trifluorofenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxilenil)-2,4-pirimidinodiamina(R926846)
D» mesma forma da prqwaçBo de N4-(3-elore-4trifiuorometoxifeni!>5-fluoro-N2-(3-hidroxifeni1)~2,4-pirimidinoamiria, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3- i bromo-5-trifluorometilanilína produziu N2-(3-bromo-5-trifluorofenil)-5íluorO’N4-(3-hidroxifeniI)-2.4-pirimidinüdiamina. ’H NMR (DMSO-d6): 8 9,70 (s, IH), 9,36 (s, IB), 9,34 (s, IH), 8,31 (s, IH), 8,18 (d, IH, J= 3,6 Hz),
8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 111), 7,28 (bd. IH, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, IH, J= 8,4 Hz), 7,02 (m, IH), 6.49 (dd, IH. J” 1,8 e 7,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 442 ΙΜΜΊ,
6.3.7875-Fluoro-N4-(3-hidroxifoml)-N’2-f3-(lH-pira7Ol-3Ha mesma forma da fm^eraçio de trífluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2(4-pirimÍdinoamina, a reação de 2-cforo-5-tluoro-X4-(3-hidroxifenil)-4-píritnidinoanuna com 3(1 H-pirazoí-3-il)anilína produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-( 1Hpirazol-3-il)fenil]-2,4-pirinãdinoiJiamina. LCMS: pureza: 84%; MS 363 (MH‘)
63Jli5»H«»«íW-(3-bidro«ífeiBlfN2-O-(tetoznL5il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926842)
Da mesea fbmw» da. prepafaçlo de N4-(3-eforo-4triíluorometo.xiftínil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamína, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hÍdroxifeniI)-4-pirimidinoamina com 3(tetrazol-5-il)anilina produziu S-fluoro-NM-O-hidroxifeniB-N^-PHtetrazoLíil)tenill-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, IH), 9,80
4» · · · « # ' UI # ’ Ϊ' » · * « « · ‘ Í t »< fi (bs, IH), 8,27 (s, IH), 8,23 (d, IH, > 3,3 Hz), 7,86 (d, IH, fo 8,1 Hz) 7,65 (ft IH, fo 6,9 Ife), 7,44 (t, IH, fo 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,93 (t, IH, fo 7,5 Hz), 6,49 (dd, IH, J= 2,4 e 8,1 Hz); LCMS: pureza; 89%; MS (m/e): 364 (MH*).
6.3.7895-Fluoro-N4-{3-hidroxifenil)-N2-[3-( 1,3-oxazo!-5i])fenilJ-2,4-pirimidinodianiina (R926831)
Da mesma forma da preparaçio de N4-(3-cloro-4trifluorometoxífcnilLí-fluoro-NS-ía-hidroxifeniH-ZJ-pirimidinoamina, a reação de 2'Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifentl)-4-pirimidinoaratna com 3(1,3-oxazol-5-il)anilina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifeni1)-N2-(3-( 1 »3oxazol-5-il)feniI]-2.4-pirimidinodiamjna. I.CMS: pureza: 76%; MS (m/e): 364 (MH*).
6,3.790N2-(3-Cloro-4-trifíuorometilfenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)'2,4'pirimidínodiamína (R926844)
Ds meenia forma, da pwparaçio de N4-<3-eIo»-4triíluorometoxifenil)-5-fluoro-N2’(3-hidroxifenil)-2,4-pirirrudínoamina, a reaçlo de 2-clorO'5-fluoro>N4-(3-bidroxifeni1)-4-pírímídinoanutia cora 3cloro-4-trifluorometoxianilína produziu N2-(3-eloro-4trifluorümetilfeml)-5nuoro-N4-(3-htdroxifenil)-2.4-pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-dó): § 9,70 (bs, IH), 9,48 (bs, IH), 8,15 (bd, IH, fo 3,6 Hz), 8,06 (s, IH), 7,62 (dd, IH, fo 2,4 e 9,3 Hz), 7,37 (d, IH, fo 9,0 Ife), 7,20 9m, IH). 7,11 (m, 3H>, 6,53 (bd, IH, fo 8,1 Hz); I.CMS: pureza: 93%; MS (nve): 414 (MH1).
6.3.7915-Fluoro-N4-(3.4-ctilcnodioxifenil)-N2-[3-(ietrazot-5il)feni!{-2,4-pirimidinodiamina (R926843)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3-eloro~4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirinúdinüainina, a reação de 2'Cloro-S~tluorO'N4~(3,4-etilenodioxifenil)-4-piriroidinoamiria com
3-(tetrazol-5-it)anilina produziu 5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxÍfcnil)-N2-[3(tetrazol-5-il)íenilJ-2,4-pirimidinodíaniína, ’il NMR (DMSO-dó): Ô 9,91 (a, *# «*»» d *» « # »»♦ ·»»
481
Η), 9,74 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,18 (d, IH, > 4,5 Hz), 7,76 (bdd, IH, J= 1,5 7$ 7 e 8,1 Hz), 7,64 (d, IH, J- 8,1 Hz), 7,46 (t, IH, J- 8,1 Hz), 7,29 (m, IH), 7,13 (dd, IH, > 2,4 e 8,7 Hz), 6,64 (d, IH, J= 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H); LCMS: pureza: 91%; MS (mfc): 407 (Mf),
6.3.792N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-f)uoro-N2~(4~met0xÍ-2metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926845)
Da mesma fbnaa da pnparaffe de N4-(3-cloro-4trifluoromefoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pjrimidinoamiiia, a reação de 2-cloro-5'fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4-pirimidinoamina com
4-metoxt-2-metilanilina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-('4metoxt-2-metíIfenil)-2,4-pírimidínodiamina. ]H NMR (DMSO-d6): 6 10,30 (bs, IH), 9,10 (bs, IH), 8,22 (d, IH, J= 5,1 Hz), 7,55 (m, IH), 7,15 (m, IH),
7,07 (m, ÍH), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d. IH, J= 8,7 Ih), 4,22 (bs, 411), 3,80 (s,
3H), 2,15 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (nVe); 383 (Μ1Γ).
6,3,793N2-[5-(N-Aminoearbonilntetiíeuo-2’OXo-1.3-oxazol3(2H)-íl)feml]-N4-(3,4rtilet»dtoxtfenil)-5’í1uoro-2,4-pirimidinodiamtna ¢1926847)
Da mesma fom» da preparaçào de N4-(3-doro-4tri(luoromtítoxifcnil)-5-nuoro-N2-(3-hidrcixifen!j)-2,4-ptrimidinoammaf a reação de 2-cloro-5-fluorO'N4-(3,4’etilenodioxífenil)-4-pirimidinoaniina com 2-[5-aniitio-2“Oxo-l,3'benzoxazol-3(2H)-il)acetar»eto produziu N2-(5-(Nam!nocarbonilme{íleno'2-oxo-l,3-oxazol-3(2ÍI)-il)fenil]-N4-(3,4eiilenodioxifeníl)-5-tluorO’2,4-pirimidinodÍamina, *H NMR (CP.OD): δ 7,95 « IH, > 8,4 IIz). 7,32 (dd, III, J= 2.4 e 8.1 Hz), 7,24 (d, IH, > 2,4 Hz),
7,19 (m, 2H), 6,95 (dd, IH, > 2,7 e 9 Hz), 6.80 (d. IH, J- 9 Hz), 4,51 (s,
2H>, 4,21 (m, 4H).
6.3.794N2-[3-(2'Etoxicarbonilmetileno-1,3,4-oxadiazol-5il)fenil-5-tluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926874)
Da mesma forma da preparaçào dc N4-(3-cloro-44/4 *** ** ·'«*· «* *♦»*·>»»#»♦»<, * ·· * * * * A * # * ϊ ί Ϊ *.í 5 · · *·» »«.
482 *· »» «» *♦ trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2s4-pirimídinoamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4~(3’hidroxifeni])M-pirimidmoamÍTia com 3-(2etoxicarbonílmettleno-l,3,4-oxadiazol-5-il)anilina produziu N2-«{2etoxicarbonilmetileno-1,3,4-oxadíazoI-5-Íl)fenil-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenir)5 2,4-pirimidinodiamina. !H NMR (DMSO-dó): δ 9,52 (s, IH), <31 (s, IH), 9,28 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,12 (d, III. 3,6 Hz), 8,00 (m, IH), 7,49 (d, IH, J- 7,5 Hz), 7,42 (d, III, J= 8.4 Hz), 7»3O (m, IH), 7,12 (bs, IH), 7,03 (t, IH, > 8,1 Hz), 6,46 (tn, IH), 4,21 (s. 2H), 4,15 (q, 2H, J- 6,9 Hz), 1,19 (t, 311, J~ 7.2 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m c): 451 (Mlf),
6,3.795N2,N4-Bis(3-boronilfeniD-5-fluoro-2,4pirimidinodiamína (R926836)
Uma mistura de 2»4-dicloro-5-iluorOptrimÍdina (1 equivalente) e ácido 3-aminofenilborônico (3 equivalentes) em MeOH foi aquecida num tubo vedado a 100T por 24 horas. A mistura resultante foi resfriada a temperatura ambiente, acidificada com 2N de HCI e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água, secado c analisado para produzir N2.N4bis(3-boronilfeml)-5-fluoro-2.4-pirimÍdinodiaminíi. *H NMR. (ÜMSO-dó): § 1(5,40 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,25 (d, 8,4 Hz). 7,85 (s, IH), 7,73 (d, IH, > 7,5 Ite), 7,63 (bt, 3H), 7,48 (d, IH, J- 6.9 Hz), 7,30 (I, ÍH» > 8,4 Hz), 7,12 (t.
111, ,í= 2,5 IIz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 368 (MH1),
6J.796N2-í3-Bownilfenil)-N4-(3»4-etilenodfoxÍfenil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamína (R926837)
Da mesma forma da preparação de N4-(3-cforo-4trifluorometoxífeníl)~5-fluoro-N2-(3-hidroxifensli)-2»4-p)rimídinoamjna, a reaçào de 2-c1oro-5’fluoro-N4-(3í4-etilenodioxifenil)-4-pirimidinoamina com ácido 3-atninofenilborônico produziu N2-(3-boronilfenil)-N4-(3,4etilenodíoxifcnil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 99%; MS (nife): 383 (MH*),
6.3,797(+)-N4-(3,4-Difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-24S3 ·«*
Figure BRPI0307355B1_D0383
* »«« * * t* Η * metoxÍcarbünílbcnzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina(R927030) Uma mistura de quantidades equivalentes de 2-cloro-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluorO’4-pírimidínoamma e (+>5-antíno-23-dilridro-2metoxicarbonílbenzofurano em MeOH fbi agilada nana tubo vedado a WC por 48 horas» resfriada a temperatura ambiente e diluída com uma mistura de n-hexanos;EtOAc (1:1; v/v), O sólido resultante fox filtrado» lavado com uma mistura de EtOAc.n-hexanos (1:1; v.'v), secado e analisado para produzir (±)~ N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbcnzofurano-5-il)-5fíuoro-2,4-pirimídinodiamina. ít NMR (DMSO-d6): ô 10,21 (bs, IH), 9,80 (bs, IH), 8,20 (d, IH, fc 4,8 Jlz), 7,94 (bs, IH). 7,43 (m, 3H0» 7,15 (bd, IH, 3- 8,4 Hz), 6,81 (d. IH, fc 8,1 Hz), 5,35 (dd, IH, fc 6,0 c 6,3 Hz), 3,69 fc 3HL 3,52 (d< IH, fc 10,5), 3,22 <d< IH, fc #»0 e <«0 Wí LCMS: pureza: »%; MS (rafo): 417 (MH*).
63.798(D-N4-(4-Clorofenii)-N2-(2.3-dihidro-2metoxiearboriilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927024)
Da mesma forma da preparação de fc)-N4-(3,4-difluorofenil)N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano-5-ih-5-íluoro-2.4pirimidinodiamina » a reaçlfo «fc (+)-5-amíno-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbetizoftirano com 2-cloro-N4-(4-elorofenil)-5-fluoro-4pirimidinoaintna produzí» (±EN4-(4-clorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxiearbotulbenzoftjrano-5-i!|-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6): Ô 10,29 (bs. 111). 9,89 (bs, Ui), 8,21 (d, IH, fc 4.8 Hz), 7,69 (m, 2H). 7,38 (m, 3ΙΪ), 7,13 (bd, 1H, fc 8,1 Hz), 6,83 (d. 1H, fc 8,4 Hz), 5.36 (dd, IH, fc 6,3 e 5,7 líz). 3.70 (s, 3H>, 3,52 (dd, IH, fc 10.5 Hz). 3,20 fdd. 13í, fc 5,4 e 5,7 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 415 (MH).
63.799(i)-N4-(3.4-Diclorofenil)-N2-(2,3-d)bidro-2metoxtcarbonilben/ofurann-5-il)-5~fiuaro-2.4-pirirnidinodiamiria (R927031)
Da mesma forma da preparação de fc)-N4-(3t4-difluorofenil)N2-(2,3-dihidro-2-metoxícarbonilbenzofurano-5-il)-5-íluorü-2,4**** **
484 » «*
ί.
pirimidinodiamina , a reação de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2nietoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(3,4-diclorofcnil)-5-íluoro-4pirimidinoamina jmAbíb <^W-(3ft<clMXííb^^ metoxicarbonilbenzüfurano-5-i{)-5-fluoro-2.4-pirimjdinodiamina, 1H N.MR (DMSO-db): S 10,13 (bs, IH), 9,70 (bs, iH), 8,21 (d, IH, > 4,8 Hz), 8,04 (d, IH, > 2,4 1 íz), 7,68 frn, IH), 7,54 (d, IH, > 9,0 Hz), 7,37 (bs, IH), 7,19 (m, IH). 6,80 (d, IH, J- 8,7 Hz), 5,35 (dd. IH. J= 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, IH, J= 10,5 e 114 Hz), 3,21 (dd, IH, J- 6.0 Hz); LCMS: pureza; 100%; MS -(ηΛ):«0(ΜΐΤ).
6.3,800( j;)-N2-(2,3-Dihidro-2-mctoxícarbonilbenzoforan o-5i])-N4-(2,6-dimctoxipiridjno-3-il>5-fluoro-2.4-pirimidinodiamina (R927032)
Da mesma forma da preparação de (~bN4-(3,4-difluoroicnil)N2-(2,3-dihidro-2-ractoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fiuoro-2(4pirimidinodíamina , a iwçio de O4»5^nw»-2,3-dÍbttlro-2fflettwfeeboniBenzofliteo com 2-cloro-N4-(2.6-dimtítoxipiridinü-3-il)-5tluoro-4-pirinudinoamina prodezia (2)—N2-(2,3-dihídro-2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-N4-(2,6--dimetoxipiridin<>-3-il)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.03 (bs, 2H), 8.18 (d, IH, )4,8 Hz), 7,68 (bd, IH, J- 84 llz), 7,27 (bs, IH), 6.98 (bd, IH, J- 84 Hz), 6.69 (d, IH, > 8J Hz), 6,44 (d. IH, > 84 Hz). 5.33 (dd. Hí, J~ 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H). 3,86 (s, 3H), 3,69 ts, 3H), 3.42 (dd, IH. > 10,8 e 114 Hz), 3J0 (dd, 1 f 1, > 6.3 e 6,6 Hz); LCMS: pureza; 99%; MS (m-e): 442 (ΜίΓ).
6J.80l(+)-N2-(2,3-Diliidro-2-nietoxicarbonilbenzofurano-5il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxtcíilcnooxi) piridino-5-il]5-fluoro-2,4pirimidinodíamína (R927025)
Da mesma forma da prcparaçSo de (i)-N4-(3,4-dtlluorofenil)N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzoíurano-5-il)-5-fluoro-2,4piriniidÍB®eaHies , a «saçlo <b CO-5-aaâao-2s3-<BilMdfo->· metoxicarbonilbenzoftirano com 2-cloro-5-fiuoro-N4-[2“(2“hidroxietilenooíd) *** »#«<
415 <#*
Figure BRPI0307355B1_D0384
píridino-5-ilH’P’r’nl’tl™oar™na produziu (*>N2-(2,3-dihjdro-2metoxiearbonilbenzofurano-5-il)-5-fluora-N4-[2-(2-hidroxieiilcnooxi) piridino-5-ill-2,4-piritnidÍnodiamina. ]H NMR (DMSO-dó): δ 10,10 (bs, IH), 9,70 (bs, IH), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, IH» ft 4,8 Hz). 7,92 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,12 (bdd, IH. ft 8,4 Hz), 6,79 (m, 2H), 5,35 (dd, JH, ft 5,7 e 6,0 Hz), 4.24 (t, 2H, ft 5,1 Hz), 3.70 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, ft 5,1 Hz), 3,52 (dd, IH, ft 11,1 Hz), 3,24 (dd, IH» ft 6,6 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/c): 442 (ΜΙΓ).
6.3.802(±)-N2-(2,3-Dihidro-2-metoxifarbonilbenzüfurano-5il)-5-fluoro-N4-(3-trií]uorofcnil)-2,4-pírimidinodiamina (R927028)
Da mesma forma da preparação de (±>N4-(3,4-diflu!)rt)fcnil)N2-(23-dihidrü-2-mc{o?dcarbonilbenzofuranO’5-íl)-5-fluoro-2,4phiinidhoííainína , a reeçlo de (+)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbeuzofurano com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifIuorofenil)-4pirimidinoamitia produziu (±)-N2-(2.3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluürofeml)-2,4-pír)midinodíamina. Ή NMR (DMSOdó): 6 10,32 (bs, IH), 9.90 (bs. IH),8.23(d. 111, ft 4,8 Hz), 7,80 (bd. 111, J» 6,9 ílz), 7,73 (bs, IH), 7,43 (t, UI, ft 8,1 Hz), 7J6 (bs, IH), 7,16 <m. 2H), 6,79 (d, IH, ft 8,1 Hz). 5.33 (dd, 1IL ft 6,0 e 6,6 Hz), 3,69 (s, 311), 3.51 (dd, IH, ft 10,5 Hz), 3,20 (dd, !H, ft 6,0 Hz); LCMS; pureza: 98%; MS (m/e): 465 (MH*).
6.3.803(t)-N2-(2,3-Diludro-2'meíoxícarbonitbenzoftirano-5il)-N4-(3,4-dí{luorometilenodioxÍfenil)-5-f]uoro-2.4-pirÍmidinodíamina (1927029)
Da mesma forma da preparaçSo de O.)-N4-(3,4-diíluorofcnil)N2-(2.3-dihidro-2-nietoxiearboriilbenzofurano-5-il)-5-tluoro-2,4pirímidinodiamina , a maçto de (+)-5-amtao-23-diMdio-2metoxícarbonilbenzofurano cena 2-dcra-M^(3,4-difliifieeÊtieiMxlioxifcnÍ05-fluoro-4-pirimidinoamina produziu (í)-N2-(2,3-dihidro-2**» *?*%·* *** ♦* «t«« ·»« « «·** * * * * 4#' ·' -.5---55’***»»» * .ί t i v: .1 ** %.****«#* / * * ** ·* * · * «* *» '» f~.Jt/* *** »* »* ** · ·# ** /w?
metoxiciirboni1benzofurano-5-ÍÍ)-N4-(3,4-difluorometiIenüdíoxifcnil)-5- Mb fluoro-2,4-pirimidinodiamina, Ή NMR (DMSO-ctó): δ 10,36 (bs, 111), 9,93 (bs, IH), 8,22 (d, IH, ft 4,8 Hz), 7,91 (bs, IH), 7,38 (m, 3H), 7,15 9bd, IH,
J= 8,7 Hz), 6,79 (d, IH, J= 6,0 Hz), 5,33 (dd, IH, ft 6,3 e 6,6 Hz), 3,69 (s,
3H), 3,50 (dd, 1H, 3= 10,5 e 10,8 Hz), 3,22 (dd, IH, ft 6,0 Hz): LCMS: pureza: 100%: MS (m/e): 461 (Mlf).
Ésteres foiam transformados em amidas conforme o diagrama instado abaixo:
IMHMe
6.3.804ft)-N4-(3,4-DifluorofemI)-5-fluoro-N2’[2)3-diliidro-210 (N-metilamino)carbonilbenzofurano-5-ilJ’2.4-pirimidinodtamtna (R927035) Uma mistura de (+)-N4-(3,4-difluorofcnil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurarto-5-il)-5-fluoro-2,4-pirímidinodtamma , hidrocloreto de metil amina (5 equivalentes) e diisopropiletdamina (5 equivalentes) cm MeOH foi agitada num tubo vedado a S0T por 24 horas. A solução resultante foi diluída em água e o precipitado obtfdo feí filiado, lavado com água, secado e analisado para produzir (f)-N4-(3,4-difiuorofenil)5-fluoro-N2-l2,3-dihidro-2-(N-metilaminoK-arbonilbenzofurano-5-ilj-2,4pirimidinodiamina. Ή NMR(DMSÜ-dô): δ 9,46 (s, IH), 9,07 (s, IH), 8,05 (rn, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 111), 7,22 (m, IH), 6,72 (d, IH. ft 8,1 Hz),
5,07 (W, IH, ft e 6,3 Hz), 3,4© « III), 3,15 (d< IH), 2,60 « BB» ft
4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS tnVe): 416 (MH‘).
6.3.805(i)-N4-(4-Cforofeml)-N2-(2.3-düiidro-2-(NmetilaminoXarbonilbenzofttrano-5Íl]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927036)
Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4-diíluorofeniI)5-íluoro-N2-[2-(N-metilamirto)carboníl-2,3-dihidrobcnzoftirano-5-ilJ-2,4pírinudinndiamina » a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N4-{41*· ·***♦·*** «« • ί * I * ♦♦ « * .·*··'» ϊ · ί *.Ι ΐ „* · ·*· *** « -» ·> # * 9 9 9 * »« S > ;
··♦ »* »φ >«, * %# „%,· **» clorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-nietoxicarbonílbcnzofurano-5-Íl)-5-fluoro-2,4_ pirinâdinodianana produziu (t)-N4-(4-clorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2-(Ntnetilamino)carbonilbenzofiirano-5-il]-5-lluoro-2,4-pirimidmodiamina. *H NMR (DMSO-dó): ô 9,40 (s, IH), 9,02 (st IH), 8,05 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H,
B 2,7 e 9,3 Hz), 7,51 (bs, IH), 7,22 (Μ, 2H, 3= 8,7 H< 7,23 <M» W B 8,7 Hz), 6,72 (d, IH, i= 8,7 Hz), 5,07 (dd, Hí, B 6,0 e 6,3 Hz), 3,39 (dd, IH), 3,17 (dd, UI), 2,60 (d, 3H, B 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH).
6.3.806fc)-N4-(3.4-Dictorofeml)-N2-l2(3-dibidro-2-(N10 metilamino)earbonilbenzofurano-5-ilj-5-fluoro-2,4-pirimidinodíaimna {R92T037)
Da mesma forma da preparação de B)-N4-(3,4~diflnorofeni1)5-fluoro-N2-f2-(N-niettlamino)carbonil-23-dÍhídrobcnzoft>rano-5-ilJ-2,4pirimidinodiamina. a reação de bidroclorcio de metil amina com (±)-N4-(3,415 díelorO'fenil)’N2-(23-d«hidro-2-metoxícarbonílbenzofurano-5-il)-5’fiuoro' 2,4-pinmidinodiamina produziu (2)-N4-(3,4-dÍelorofenil)-N2'(2,3-dihidro-2' (N-metílamino5carbonilbenzüfurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina. ’ll
NMR (DMSO-dõ): δ 9,52 (s, III), 9,09 (s, IHi, 8,08 (m. 3H). 7,76 (bd, IH, B 9,3 Hz), 7,50 (d, IH, B 9,0 Hz), 7,43 (bs, IH), 7,24 (bd, IH, B 8,7 Hz), ® 20 <73 Λ Μ B 8,1 Hz)s 537 <«< IB, B 6,3 e 6»ó Bz), 33® (d< líl, B 10,5
Hz), 3,15 (dd, Ui, B 6.3 Hz), 2,60 (d, 311, B 4,8 Hz); LCMS; pureza: 99%;
Figure BRPI0307355B1_D0385
5-f1uoro-N2-(2-(N-metiIatmno)carbonil-2,3-dihidrobcnzoíurano-5-ilJ-2J4pirimidinodiamina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N4-(2,6dimetoxipiridino-3-tl)-N2-(23-dÍhidro-2-metoxicarbonilbenzoíurano-5-il)-5-
Figure BRPI0307355B1_D0386
fluoro-2,4-pirímídinodiamina produziu (4-)-N4-(2,6-dimetoxípiridino-3dl)N2-[2>3-dihidrO'2-{N-mctilatrano)carboniIbenzoftirano-5'il]’5-fluoro-2,4pirimidinodiamina, 'H NMR (CD,OD): δ 7.98 (d, IH, te 8.1 Hz), 7,81 « IH, te 3,6 Hz), 7,39 (bd, IH, te 2,4 Hz), 7,06 (dd, IH, te 2,4 c 8,7 Hz), 6,72 (d, IH, te 8,1 Hz), 6,31 (d, IH, te 8,7 Hz), 5,07 (dd, IH, te 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 311), 3,46 (dd, UI, te 7,8 e 10,5 Hz), 3,19 (dd, IH, te 5,7 c 6,3 Hz), 2,77 (d. 3H, te 4,8 Hz); LCMS: pureza; 98%; MS (nve): 441 (MH+).
6.3.808(x)-N2-(2,3-Dihidro-(Ni-metiIamino) carbonilbenzofurano-5-ilJ-5-fliioro-N4-[2-(2-bidroxietilenoo.vi)piridino-5-il]2,4-pirimidinodiamina (R927039)
Da mesma forma da preparação de (±)-N4-(3,4-difIuorofenil)5-íluoro-N2-(2-(N-metilatrano)carbonil-2,3-dihidrobenzofiirano-5-il]-2}4pirimtdinodtamina , a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N2-(2,3dthidro-2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il>5-íluoro-N4-f2-(2hidroxtetilenooxi)piridino-5-:ij-2,4.pírimidinodianuna produziu U)-5-fíuoroN4-[2-(2-hidroxietÍlenooxi)pÍridtno-5-íl]-N2-í2-(N-metilamino)carbonil-2,3’ dihidrobenzofurano-5-il]-2,4-pirimidinodíamina. *H NMR (DMSO-dó): S 9,26 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,50 (bd, IH, te 3,0 Hz), 8,02 (bd, 2H, te 3,6 Hz). 7,94 (dd, 2H, te 2,7 e 5,1 Hz). 7.52 (bs, Π0, 7,20 (bd. IH, te 8,7 Hz). 6,78 « IH, te 8,7 Hz), 6,67 (d, IH, te 8,7 Hz), 5,05 (dd, IH. te 6,3 c 6,6 Hz), 4,80 (t, tH), 4.23 (t, 2H. te 5,1 Hz), 3.69{q, 2H, te 5,4 Hz), 3.40 (dd, IH). 3,15 (dd, IH, te 6,3 e 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, te 4.5 Hz); LCMS; pureza; 86%; MS (m/e): 441 (Mlí).
6.3.809(i)-N2-(2.3-Dihidro-(N-metílamino) carbonílbenzofurano-5-ilJ-5-fluorO’N4-(3-trifiuorometoxifenih-2,4pinmidinodiamina (R927040)
Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4-difluorofenil>5-tluoro-N2-(2-(N-metilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofurano-5-il |-2,4pirimidínodiamina , a reação de hidrocloreto de metil amina com
489 »·*» «.*» ·· «««,· t« ·»«« «·«*«»«* **« « * * * * »» · * * · « * * * * * # » * * « ««« »»* »«» '» « » «« * * * « # (L)-N2-(23-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofiirano-5-Íl)-5-fluoro-N4-(3trifluorometoxifení!)-2,4-pirimídincxliamina produziu (+)-N2-[2J-dihidro-(Nmetilajmino)cafoonilbenzofurano-5-jl]-5~fluoro-N4-(3-trifluorometoxifeniU2,4-pÍrimidiftodiamina, LCMS; pureza: 94%; MS (nve): 464 (MH').
carbonílbt:nzofurano-5-íl]-N4-(3,4-dífluororneu'lenooxifenil>5-íluoro-2,4pirimidinodíamina (R927041)
Da mesma forma da preparação de (+)-N443,4-difiuorofenil)5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-<lihidrobenzo{urano-5-il]-2,4pirimidinodiamina , a reaçSo de MítcJíwI© Ée metil «nina cem (i)-N2-(2,3-dÍhidro-2-metoxicarbontlbenzofurano-5-n)-5-fluoro-N4-(3triÜuorometoxÍfentl)-2t4-pirimídinodíamina produziu (+)-N2-[2,3-dihidro-(Nmet!lamino)carbonilbeiizofurano-5-il]-X4-(3,4’difiuorometiIenooxifenjl)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamtna. III NMR (DMSO-d6); d 9,46 (s, IH), 9,05 (s,
1H), 8,05 (m, 3H), 7,43 (m. 2H). 7,31 (d, 1H, > 8,7 Hz), 7,23 (bd, IH, J- 7,5 Hz), 6,70 (d, Ul» 9,0 Hz), 5,04 (dd. IH» J~ 6,6 Hz), 3.40 (dd. ÍH), 3,14 (dd, 1H, J-- 5,7 e 6,6 Hz), 2,60 (d, 3H, » 3,9 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS ÍbA):4O<MB*),
6.3.81 lN2-(4-CarboxímetiIenooxifenii)-N4-(3,4etílenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimjdínodÍamina (R926238)
A reação de N2-(4-etoxicarbonilmen!enooxifenil)-N4-(3,4etilenodíoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com LíOH em THFtHiO a teopetatu» aettenle fredeae N2-(carboximetiienooxifend)-N4-(3,4etilenodioxiftínit)-5-f1uoro-2,4-pirimidinodiamina, lH NMR (DMSO-dó): B 8,W <a, IHS, <« (b< 2Ii 3= 9 Ifci 7,25 M» IH» > 3 Hz), 7,M (m, 111), 6,83 (m. 3H). 4,64 (>. 2H), 4,23 (s, 4H|; LCMS; tempo de ret.: 19,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH”).
OJMSal hícbodioreto de W-(l,4-BeBeezeo-6-0)-Sfluoro-N2-[3-(N-meíiiamino)carbünilmctílenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina * « » » · # a β ’ « » »«« *** « * > « » «. > * « « 4
4» : : ·..··..··..· (R920395)
A uma solução de N4-(l,4-bcnzoxazíno-6-i))-5-fiuoro-N2-[3(N-meti}amino)carbomlmetilenooxífeni]j-2.,4-pírimidmodiamina (1 equivalente) era MeOH a 0üC foi adicionado HC1 (4M, dioxano, 1,1 equivalentes) em gotas e agitada por 5 minutos. A solução resultante foi diluída em EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado eom EtOAc, secado e analisado para produzir o sal íüdrocloreto dc N4-(ls4-benzoxazino-ó-il)-5fluoro-N2-[3-(N-meiilamino)carbonilmetilenooxitenilJ-2,4pimn«Snodt«nin>, *H NMB (MíSO-dó): S <80 (bs, 2H), 8,12 (< IH, > 4,8 Hz), 7.89 (bd. 111, J- 4.5 Hz), 7,1 S (m, 3H), 8,24 (m, 2H). 6,60 (bd, 2H, > 8,1 Hz), 4,36 « 2H), 4,10 ít, 2H, J= 3,9 Hz), 3,2? (t, 2H, J- 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, 3= 4,5 Hz); LCMS: pureza; 98%, MS (mfo): 425 (Μ1ΙΊ.
i3.113Saí de ácido trifieo» acético N4-(3,4Etilenodioxifeníl)-5-fluoro-N2-[3-(X-met!lamino) carbonilmetilenooxÍlenil]2,4-pirimidmodianüna (R926826)
Da. mesma forma da síntese do sal hidrocloreto dc N4-(l,4benzoxazino-6>il)-5-fiuOTo-N2-[3-(N-metiíam!no)carbonilmetÍlenooxifenil)2.4- pjrimidmodiamina t a reaçào de N4-(3,4-eulenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metílarmnokarhonílmetí!en0oxheniS]-2,4-pirirnidinadiarnina com acído trifluoroacético produziu o sal de ácido trifluoro acético N4-(3.4Etilenüdioxiíenil)-5-fluoro-N2-(3-ÍN-metilamino)carbonilmctiknooxifenil]2.4- pirimidinodiamina, Ή NMR (DMSO-dó); S 9,40 (bs, IH), 9,36 (bs, 111), 8,07 (d, IH, J- 4,2 Hz). 7.94 (bd, Hí), 7,22 (nu 4H). 7,11 (t, IH. fo 7,5 Hz). 6,79 (d, IH, > 8.7 Hz), 6,51 (bd, IH. J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 211), 4,21 (bs, 4H), 2,63 «3H, 3,3 Hz).
6.3,8!45-Fluoro-N4-f( 1 H)-índol-6-il]-N2-l4-metoxi-3-[(Nmetilanruno)carbonílmetilenooxi)feníl]-2,4-piritmdinodtamina (R926752)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenÍl)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamma , 2-cloro-5-íluoro-N425
4W
Figure BRPI0307355B1_D0387
((lH)indol-6-ilJ-4-pirimidinoam3na e 4-meíoxi-3-[(N-meíilamino) carbonilmetilenooxi)ani1ina reagiram para produzir 5-íluoro-N4-[(lH)-mdoló-ilJ-Nl-^-metoxí-S-KN-nietÍJaminoJcarbonítaetílenooxílfenilJ-ZApirimidínodiamina. IH NMR (CDjOD); δ 7,83 (d, IH, > 3,6 Hz), 7,73 (d,
IH, J= 0*9 Hz), W « IH, 3= 8,1 Ba< 7,» « IH» > 7,20 « IH, > 3,6 Hz), 7,15 (dd, IH, > 1,8 e 8,1 Hz), 7,05 (dd, IH. 1=2,1 e 8,7 Hz), 6,81 « 1H, > 8,7 Hz), <41 (d, III, > 4*2 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 < 311); LCMS: pureza: KW%; MS (m'c): 437(MH ).
6.3.8155-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-(3-[(N10 mctilamino)carbonilmetilenooxi]fenil]-2,4-pmmidinodiamína (R926753)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiaroina , 2-eloro-5-fluoro-N4-(2hídroxÍ“4-mett]feml)-4-pirimidínoamina e 3-[(N-meti lamino) carbonílmctilcnooxijanüina reagiram para produzir 5-tluoro-N4-(3-hidroxi-415 metnientl)-N2-[3-I{N-mctilanuno)earbonilmeíiIenooxi]feni 1)-2,4pirimtdinodiamína. !H NMR (DMSO-dó): δ 9,95 (bs, IH), 9,83 (bs, Ul), 9,38 (bs, 1II), 8,17 (d, IH. > 4,4 Hz), 7,97 (d, IH, J= 4.8 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,10 (dd, 111, J=l,8 e 8,4 llz), 7,03 (d, Π1, J= 2,4 Hz), 7,00 (d, IH, > 9.0 Hz), 6,61 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H)S 2,63 (d,
3H, J- 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%: MS (m/e): 398(W),
ó.3.8tó5-Huoro-N4-(3-dihidroxiborilfeml)- N2-(3-gNmeii1am!no)earbonilmetílenooxi)fentl]-2,4-pirimidinodiamina (R926754)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etiltínodioxifenil)5-i1uoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-pirimidmodianima , 2-doro-5-fluoro-N4-(325 dihidroxiborilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-((N-meti1amino) carbonilmetílenooxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3díWdroxiborilfenil)-N2-[3-[(N-m«ilamíno)earbonilmetÍlenooxí]fenilj-2,4pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-dó): δ 9,38 (bs, ÍH), 9,22 (bs, 1H)( 08 (d, l HJ-3,6 Hz), 06-7.8 t(m,4H)f 7,51 (d, 1H,J=8,1 1 lz), 7,33-7,28
4Κ
Figure BRPI0307355B1_D0388
« # ** '***#
Figure BRPI0307355B1_D0389
(m, 3Η), 7,06 (t, IH, ft 8,1 Hz), 6,44 (dd, IH, ft 2,4 e 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, ft 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412(MHft
6J,8175-Fluoro-N4’(3-dihídroxiborilferttl)-N2-(3hidroxifetiíl)-2,4-pirimidínodiamma(R926755)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodíoxifenil)10
5-f]uoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodianiina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3dihidrox!borilfenil)-4-pÍrimidjnoamina e 3-hidroxianilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(3-dÍhÍdroxíborilfeni})-N2ri3’hidroxifenil)-2,4pirimidinodianiina. IH NMR (DMSO-í/6): õ 9,68 (bs, 1H). 9,35 (bs, IH),
9,22 (be, Ui), <10 ft IH, ft 3,9 Hz), <»-7,S0 (β, 2H), 7,54 ft IH» ft 7,2
Hz), 7,31 (t, IH, ft 7,2 Hz), 7,08 (d, IH, ft 8,4 Hz). 6,98-6,93 (m, 2H), 6,35 ft Ul, J« 8,4 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS <mfo): 341(MH4).
6,3.818N2-f 3,4-Etiicnodioxifeni H-5-fluoro-N4-(3hídrox i bori J feni l)-2,4-pi ri mi dinodi ami na (RS26I56)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifènil)-2»4-pirimidínodiamina , 2-eloro-5-íluoro-N4-(3dÍhidroxiborilfenil)-4-pirimídÍnoamina e 3,4-etilenodioxianiltna reagiram para produzir N2-(3,4-etiienodioxifcnil)-5-fluoro-N4-{3-hidroxiborilfenil)-2,4pirimidinodiamina. Ul NMR (DMSOftô): S 9,46 (bs, IH), 9,11 (bs. IH), 8,05 ft UL ft 4,2 Hz), 7,95 (bs, IH), 7,88 (s, IH), 7.78 ft IH, ft 7,5 Hz), 7,52 (d, IH, ft 7,5 Hz), 7,29 (t, IH, ft 7,5 Hz), 7,16 (s, IH), 7,02 (d, IH, > 8,7 Hz), 6,65 ft IH, ft 8,7 Hz), 3.40 (s, 411); LCMS: pureza: 98%; MS ímfo): 3S3(MfC).
6J.8195-Fluoro-N4-i3-bidroxifenil)-N2-(4-me6]-34(Nmetilamino)earbonjlmeulcnooxi]fenilJ-2,4-pirimtdmiKliamina (R926757)
Da mesma forma da preparação de X4-(?f4-ctilcnodioxifenj])5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfeml)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifeml)-4-pinmidinoamina e 4-inetíl-3-f(NI-metilaniino) carbonilmetilenooxijanilina reagiram para produzir 5-fiuoro-N4-(325
Figure BRPI0307355B1_D0390
Figure BRPI0307355B1_D0391
hidroxifenil)-N2-[4-metil-3-[(N-tnetilammo>carbonílmeti1enooxi]fenjl]-2,4pirimidinodiamina. IH NMR (DMSÜ-tfõ): δ 9,32 fc ÍH), 9,17 fc IH), 9,04 fc iH), 8,04 (d, 111,1=4,2 Hz), 7,76 (d, IH.fc 4,8 Hz), 7,32 (td,2H,fc 1,8 e 8,1 Hz), 7,13-7,04 (ra, 3H), 6,95 (d, IH, fc 8,4 Hz), 6,46 (dd, ÍH» fc 1,8 e 8,4
Hz), 4,31 fc 2H), 2,65 (d. 3H. fc 4,8 Hz), 2,14 fc 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 398(ΜΙΓ).
6J.820N4-(3,4-EtiIenodioxifenil)-5- fluoro- N2-[4- metil-3* [(N-nietilamino) carbonilrnetilenooxi] fenilj-2,4 -pirimidinodiamina (B926758)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-X2-(3-hidrox<fenii}-2f4-pirimidinodiamina , 2-clen>-N4-(3,4’ etilenodíoxiteml)-5-fluoro~4-pirimidinoamina e 4-me(í]-3-[(N-nietilamino) caAoni-fcnetílenooe]aniÍBa reagírao» pata prtAjzír 114-(3,4etílenodioxifeniÍ)-5-flucTO-N2-[4-mctó-3-t(N-metilamino) carbonilmetilenooxi]íenit)-2,4-pirimidínodiamina. 111 NMR (DMSO-í/6); δ 9,13 (te» 1H< <05 fc IH), 8,01 fc, IH» fc 4,2 Ife), 7,76 fc» IH» fc <8 7,32 (d, IH» fc 2,4 Hz). 7,27 (dd, IH. fc 2,4 e 8.1 Hz), 7,21 (dd, IH, fc 2.4 e 8,7 Hz), 7,13 (d, IH, fc 1,8 Hz), 6.95 (d. IH, fc 8,1 líz), 6,76 (d, IH» fc 8,7 Hz), 4.28 fc 2H). 4.20 fc 411). 2,65 (d, 3H» fc 4,8 Hz), 2,15 fc 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (nVe); 440(ΜίΓ).
6.3.8215 -Fluoro-N4-(3- hidroxi-4- mctílf«nl)-N2-{4-metil-3[(N-metílamino) caboaibaetíleBooxtl feul]-2,4- piriedeodíanãoa (1926739)
Da mesma forma da preparação de N4-(3»4-etilenodíoxifenil)5-fluoro-N2-(3-hídroxifcmíí)-2,4-ptrimidinodiamina , 2-cloro-5-íluoro-N4-(2hidroxL4-meti]fenilM-pirimídinoamina e 4-metiI-3-[(Nmetilamtnokarbonihnetilenooxijaniltna reagím» para 'produzir 5-1μ»-Ν4(3-hidroxí-4-metilfenil)-N2-[4-metil-3’[(N-meií lamino Jearbonilmelileno oxiJfenilJ-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-í/6): δ 10.09 (bs, 111), * **· *·* *** #** «· «»*« >» *»**«»·*«** »«»«* ***** * » Λ · » · « **»«*&«« ·*» ' * · » « # * * * « 8 « «· » » ,.
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9,96 (bs, lH)f 9,44 (bs, IH), 8,16 (d, IH, > 4,8 Hz), 7,81 (d, IH, > 4,8 Hz), 7,13-6,94 (m, ÓH), 4,29 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, > 4,5 Hz), 2,17 fs, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS fm%): 412(ΜϊΓ).
6J.8225-Huoro-N2,N4-bÍ<4-mctil-3-[(N-mcülamino) carboni!metilenooxt]fenilJ-2,4-pirimidínodiainÍna(R926760)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-bidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamma , 2,4-didoro-5-fluoropírimidina e 4-xnetíl-3ffN-metilamino)carbünilnietílenooxiJanilina reagiram para produzir 5-fluoroN2,N4-bis[4-nietil-3-[(N-metilanüno)carbQnÍlmetilenooxi]fcmí]-2,4• 10 pirimidinodiamina.
IH NMR (DMSO-í/6): δ 9,30 (s, 111), 9,02 (s, IH), 8,06 (d, IH, > 3,6 Hz), 7,94 (d. IH, J- 4,5 Hz), 7,80 (d, IH, > 4,2 Hz), 7,58 (bs, lli), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05 (d. 111, > 9,0 Hz), 6,97 (d, IH, > 7,5 Ilz), 4,41 (s, 211), 4,27 (s, 211), 2,66 (d, 3H, >4,2 Hz), 2,63 (d, 311, J“ 4,2 Hz), 2,1 S (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (me): 483(ΜΙ%).
6J.8235-Huoro-N4-(3-hidroxifeml)-N2-(3,4,520 trimetoxifenil)-2.4-pirimídinodiamina (R92676I)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-eiilenodioxifeníl)5-tluoro-N2-( 3-hÍdroxifeníI)-2,4’pirimi(Jinodiamina , 2-doro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenilM-pirimidinoamina e 3,4,5-lrimetoxiamlina reagiram para produar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3.4,5-trimetoxifenil)-2,4pirimidinodianúna, IH NMR iDMSCWfi): δ 9,33 ís, 111), 9,17 > IH), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, IH. > 3,3 Hz), 7,27 (d, IH, J- 7,5 Hz), 7,08-7,02 fm, 4H).
6,46 (dd, IH, J= 1.8 e 7.8 Hz), 3,60 (s, ÓH), 3,57 (s. 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (rnfo): 387(MH%
6.3.824N4-(3,4-Etilenodíoxifemí)-5-11uoro-N2-(3,4,5trimetoxifenil)-2,4-pirimídinodiamína (R926762)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidr0xifenil)-2,4-pirimidmodiamina » :2-οΙοη>-Ν4-Ρ,425
Figure BRPI0307355B1_D0392
etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirintidjnoamina e 3s4,5'trimetoxíanilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifcnil)-5-fluoroN2'(3.4,5trimetoxifenil)-2,4-piríimdinodiamina (I NMR (DMSO-Λ): Ô 8,08 (d, IH, > 4,8 Hz), 7,29 (d, IH, > 2,4 Hz), 7,15 (dd, III, >3,0 c 9,0 Hz). 6,91 (s, IH), 6,76 (d, IH, > 8,7
Hz), 4,20 (s, 411), 3,61 (s, 6H), 3,59 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%: MS (m/e):
6,3,825N4-(3,4-EtÍlcnodioxÍfeniJ)-5-fluoro-N2-(3>5-dicloro-410 bidroxiícnil )-2,4-pírimidinodiamina (R926763)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ctílenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-bÍdroxífeníi)-2,4-pirimidinodiamiria , 2-clo»-N4-0,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3,5”dicloro-4-hidroxianilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenoílioxifcnil)-5-fíuoro-N2-(3,5-dicloro-4hidroxifeml)-2,4-pÍrimidinodiamina, IH NMR (DMSO-Λ): ô 9,50 (bs, IH), 9,26 (b< 2B, > 7,51¾ 1,06 (d, IH» 1= 3,9 Bi), 7,65 <s, 21¾ 7,18-7,13 <m»
2H), 6,80 (d, IH, > 9.0 llz), 4,20 (s, 41H: LCMS; pureza; 100%; MS (m/e): 424(M1Í+).
6,3,8265-Fluoro-N2-(3.5-dicloro-4-hidroxiícnil}-N4-(3hídrüxjfenil)-2,4-pirimidinodiamina(R926890)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-ctilenod»oxifenil)~ 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenii)-2,4-pjrimidínodiamina , 2-cloro-5-íluoro-N4-(3hidroxífeníl)-4-pírimidinoamina e 3,5-dtcloro-4-hidroxianilina reagiram para produzir 5-FIuoro-N2-(3,5-didorü-44iidroxifenil)-N4-(3-hidrüxifenil)-2,4pirimídínudiarnina. tH NMR (DMSO-rf6): ô 9,47 (bs, IH). 9,35 (bs, IH), 9.22 (bs, 2H), 8,09 (d, HI. > 3,6 Hz), 7,70 (s, 2U), 7.31 (dd, IH, > 1,2 e 9,3 Hz), 7,10 (t, I H, > 7,5 íl< 7,00 (bs, IH), 6,48 <Μ» IH» > 1,2 © <9 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (nve): 382(ΜϊΓ).
6.3.827N4-(3-Cloro-4-meíuxifcnÍl)-5-fluoro-N2-f3-((Nmeti1amino)earbünílmetilenooxijfenil]-2.4-pirimidinodiamina (R92689I)
4W
Figure BRPI0307355B1_D0393
1®
- ··
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoru-N2-(3-hidroxiftmil)-2.4-pirirnidinodiamina » 2-d«©-N4-P«efaro-4nKtoxifenil)’5-fluoro-4-pirimidinoainina s 3-KN-i»titamfao) carbonilmetilenooxijanilma reagiram para produzir N4-P»cloro-4metoxífenil)’5-fluoro-N2-[3-((N-metilamino)carbonilmetilcnooxi]fenil}-2,4pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-Λ): δ 9,85 (bs. IH), 9,70 (bs, IH),
8,17 (d, IH, 3- 4,8 Hz), 7,98 (d, 111, J-= 3.9 Hz), 7,79 (d, IH, 3= 2,4 Hz), 7,65 (dd, IH, > 3,0 e 9,3 Hz), 7.24-7.09 (m, 411), 6,57 (d, IH, > 5,7 Hz), 4,34 (s,
2H>, 3,82 (s, 3H), 2,62 (d, 311 J= 4,8 Hz); LCMS: pureza; 95%; MS (m/e); 433tMH~).
6.3,8285-Fluoro-N4-(3-fluoro-4-meroxifenil)-N2-(3-f(Nmetilamjno)carbonilmetilenooxtlfeníl]-2,4-pÍrimidínodiamma (R926892)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etdetindioxifeniÍ)5~fluoro-NT2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3fluoro-4-metoxifenil)-4-psrimidinoaaiÍBa e 3-f(N-meti lamino) carbonilmetilenooxijanilina reagiram para produzir 5-£luoro-N4-(3-fluoro-4«etoxifenü)-N2-p-[(N-mctilamino)carbonilmetílenooxi3fenil j-2,4pirimiditwdiamina. IH NMR (ÜMSO-rf6): Ô 9.68 (bs, IH), 9,53 (bs. IH),
8,13 (d, UU- 4.2 Hz), 7,9? (d. IH, fo 4,8 Hz), 7,76 (dd, Ul, 3- 2,4 e 13,5 Hz). 7,47 (d, 111, J- 7,5 HzS, 7.27-7,08 (m, 4Π), 6,54 (d, Ul J- 8,4 llz), 4,35 >* (s, 211), 3,80 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, fo 4,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e); 416(MH+).
ó.3.829N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxí-5metiltenil)-2,4-pirinudinodiamina (R926893)
D» «««Ba fonna. da prepeaçio Λ 5-fluoro-N4-(3hidroxiíenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenüOxiFenilj-2,4pirímidinodiamina » 2-cloru-N4-(3,4-ciilenodioxífcni1)-5-íluorü~4pirimidínoarmna, o sal UAeclereto de 4-amrí»-»-creeol e diisopropiletilamina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-525 ··· ··« »· ···· ·« Μ·>···»»··«Ι·Ι· • · # β « * · · · ·« » ···* ί · ϊ ·. * * * · ·»'· ♦·* ··* * « · ·· « * « «. * fluoro-N4-(3-hídroxi-5-metilfenil)-2,4-pirimidínodiamina.
IH NMR (DMSO-Λ): δ 9,06 (§, 1Η), 8,94 (s, IH), 8,11 (s, 1.H), 7,86 (< IH, J= 3,9 Hz), 7,21-7,15 (m, 2H), 7»O3 (d, IH, J- 8,1 Hz), 6,59 (bd, 2H, 3= 8,7 .Hz), 6,52 (dd, 1.H, J= 3,0 © 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 369CMHT).
6,3.830N4-(3,4-Etilenodíoxífenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5trifluorometilfenil)-2,4’pirimídinodiamina (R926894)
Da mesma íboi» da preparação de 5-ftaoro-N4»(3M.droxífenil)-N2- P-(3-fenil-1,2;<-oxâdiazol-5 -il)metí lenoori:fciiil]-294pirimidinodíamina , 2-cloro-N4-(3,4-etdenodioxifenil)-5~fluoro-4~ pirímidínoaniína e 3-amino-5-fluorobenzotrifluorcto reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-íluoro-5-trifluorometi1fenil)-2,4pirimidinodíamina ,1H NMR (DMSCMó): 8 9,75 (s, IH), 9,32 (d, IH, 3= 1,2 Hz), 8,13 « IH, > .3,6 Hz), 7,99 (d, IH, 1= 1.2,3 Hz), 7,77 (s, IH), 7,21 (d, IH, 3= 2,4 Bz), 7,13 « IH, > 2,1 e 8,7 Hz), 7,03 (d, IH, J~ 9,0 Hz), 6,80 (d, IH, J- 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 425^114).
6,3,©IN4-(3J-Etíleoodi(MÍfenil)-5-fluoro-N2-0-nwtil-5tritluorometilfenÍ])-2,4-pírimidinodiamina (R926895)
Da mesma forma da preparação de 5-1η«ο-Ν4-(3bidroxifenil)”N2-f4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenilj-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-(3,4-eiilenodioxifeníJ)-5‘fluoro-4pirimídinoamína e 3-amino-5-metílbenzotrifluoreto reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5-trifluorometilfenil)-2,4pirimdínodíamina. IH NMR (DMSO%tó): S 9,57 (bs, IH), 9,39 (bs, IH), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7(77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, IH), 6,79 (d, IH, J= 9,0 Hz), <20 (s, 4H), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (mfe): 421(MH+).
6.3.832N4-(3}4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2metÍlfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926896)
498
Figure BRPI0307355B1_D0394
»* *««' *
» i**
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3 hídn)xífeml)-N2-[4-(3-fcoil-l ,2s4-oxadi«ol-5-íl)iwtílenooxífcoil]-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4pirtmidinoamina e 5-metoxi-2-metilanilwa reagiram para produzir N4-(3,45 etilenodíoxifeniI)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2-metilfeni])-2,4-pirimidinodiamina.
111 NMR (CDCB): δ 7,91 (bs, IH), 7,61 « IH, J= 2,1 Hz), 7,17 « IH, J= 3,0 Hz), 7,05 (d, IH, J= 9,3 Hz), 7,03 (dd, IH, J= 3,0 e 8,7 Hz), 6,82 « IH, J= 8,1 Hz), 6,68-6,60 (m, 2H), 6,55 <d< IH, J= 2,1 e 8,1 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): -47450; LCMS:
pureza: 99%; MS (m/e): SSBCMíf*),
6J,B33N4-(3,4-Btilenodioxífcníl)-5-ftooro-N2-(2-fluo!ro-5’ metilfenil)-2,4-pirímidinodiamina (R926897)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3tódroxííenil)-N2-|4-(3-fcnil-l,2,4-oxadíâzol-5-il)metileiiooxífeníl]-2,415 pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-(354-etilenodioxifenil)-5-íluoro-4pírimidmoaeiina e l-fluoro-S-metílaniliBia reagiram para produzir N4-(3,4ctilcnodioxifcnil)-5-fluoro-N2-(2-fiuoro-5rmetilfeni])-2,4-pirimidinodiamÍna. IH NMR (CDCB): δ 8,1 i (dd, IH, > 1,8 e 8,1 Hz), 7,94 « IH, J= 2,7 Hz), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,74-6,67 <m, IH), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 2,28 (s, 3B); 19F NMR (282 MHz, CDCB): -38659, -47267; LCMS: pureza:
100%; MS (m/e): 371(MH+).
6.3,834N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5difluorofenil)-2,4-piriniidinodiamina (R926898)
Da mesma forma da preparaç&o de 5-fluoro-N4-(325 hidroxi feniÍ)-N2-[4-(3-fertil-1 ^^-oxadiazol-S-íOnietílenooxifentl]-?^pírimidínodíamina s 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinoamina e 3,5-difluoroanilina reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenÍI)-5-nuoro-N2-(3,5-difluorofenil)-2í4-pirimidinodiamina. IH
NMR (CDCB): δ 7,94 (d, IH, 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, IH),
499 ··* tt«« * · · · · * · t * · * « « · • · * · I# * < >
♦ · # · « · * *« e · « * · · « · « # $ « • * * * * * #·« «»· * · « · • * * * · « t ♦ * * # · ««
6,92-6,90 (m, 2H), 6,65 (s, IH), 6,39 (tt, IH, > 2,4 e 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz, CDCB); -31142, -47002; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 375(MH+).
6,3.835Ν4-(3?4-Βΐίΐ6ηοΛοχϊ&ηί1)-5-£1ο-θΓΌ-Ν2-(45 trifluorometiltiofeniI)-2,4-pirimidinodiamina (R926899)
Da inesma fauna da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifeníl)-N2-[4“(3“fenil-l,2I4-oxadiazol-5-il)metilcnooxifenil]-2,4pirimidinodiatnina , 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4pírimidinoamina e 4-(trifluorometiltío)anilina reagiram para produzir N410 (3,4-eti1enodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-trifluorometiltiofeni1)-2,4pirtmidinodiamina. IH NMR (DMSO-í/6); δ 9,73 (s, IH), 9,47 (s, IH), 8,13 (d, IH, J= 3,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J~ 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J- 9,0 Hz), 7,28 (d, IH, J~ 2,1 Hz), 7,12 (dd, IH, J- 2,4 e 9,0 Hz), 6,83 (d, 111, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz DMSCWó): -12306; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 439(MH+).
6,3.836N4-[3-(BenzotiazoL2-il)-4-clorofenil]-5-fluoro-N2-[3f(N-mctilamino)carbonilmetilenooxí]fenil)-2,4-pirimidinodíamÍna (R926900)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifeníl)-N2-(4-(3-feniM,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxtfenil]-2,420 pirimidinodiamina , N4-L3-(Benzotiazol-2-íl)-4-clorofenil)-2-eloro-5-íluoro4-pírimidínoamina e 3-L(N-metílamino)carbonilmetilenooxi]anilina reagiram para produzir N4-[3-(benzotiazol-2-il)-4-elorofenil)-5-fluoro-N2-[ 3-[(Nmetilamino)carbonílmetilcnooxijfenil)-2,4-pirimid«nodiamina. 1H NMR (DMSO-í/6); δ 9,77 (s, 111), 9,30 (s, IH), 8,49 (d, IH, J- 3,0 Hz), 8,25 (dd,
IH, j= 3,0 e 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H), 8,06 (d, 111, J= 7,8 Hz), 7,92 (d, IH, J=
4,8 Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, IH, J= 1,8 Hz), 7,22 (dd, III, J= 1,8 e 7,5
Hz), 6,,95 (t, IH, J= 8,1 Hz), 6,32 (dd, IH, J- 1,2 e 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, IH, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 536(MH').
6.3.8375-nuoro-N2-[3-L(N-metiJamino) »·« ··*:.·*, ·····”·· ··»« «>· : í ·,: : »· «.«·····„ ·· ·* ·· * ·® ··- ··
500 carbonilmetilenooxi]fcnil]-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,4-pirimiílinodiamina (ímeo2)
Da mesma forma da preparaçlo de 5~fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-feniM,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiainma , 2>Cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-4pirimidinoamina e 3-metoxi-4“metilanilina reagiram para produzir 5-fluoroN2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetílenooxi]fenil]-N4-(3-metoxi-4wtilfeml)-2Ap«n^ IH NMR (BMSQ-ífô): õ 5,78 (bs, IH),
5,63 (bs, IH), 8,15 (d, IH, J= 4,5 ftz), 7,54 (d, IH, > 4,5 Hz), 7,94 (d, IH» 3= 4,5 Hz), 7,30 (dd, IH, > 1,8 e 8,4 Hz), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,57 (d, IH, > 8,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (d, IH, J= 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H); LCMS: pureza; 95%; MS (m/e): 412(MH*)»
6JJ3Í5-Fl«oro-N4-(34iidroxífcnil)-N2-[2-(mefoxicarbooil>
(1 H)-índol-6-ilJ )-2,4-pirimidinodiamina (R926903)
Da mesma fonna da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxífenil)-N2-[4-(3-foniMt2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenilJ-2,4pirimidÍnodiamina, 2-cloro-5-fluüro-N4-(3-hidroxífeníl)-4-pirimidinoamina e 6-amino-2-(metoxicarbonil)-(lIl)-indol reagiram para produzir 5-fluoro-N4(3-bídraxif«iíl)-M2-[2(Mtexfe^ )-2,4pirinaídinodíâniina» IH NMR (DMSO-Λ); δ 11,53 (s, IH), 9,37 (s, IH), 9,18 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 8,08 (d, IH, J= 3,6 Hz), 7,96 IH), 7,46 (d, IH, J= 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2'H), 7,16 (t, IH, J= 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, IH, J= 2,4 e 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza; 95%; MS (m/e); 394(MB+>
6,3.8395-1 luoro-N2-L3-[(N-metilamino) carbonilmetilenooxí]fenil]-N4-[2-(meloxicarbonil)-(lH)-indol-6-il]-2,4piriffitdmodiamma (R926904) • Da mesma forma da preparação de 5-fl.uoro-N4-(3hidroxífeníl)-N2- [4-(3 - fenil-1,2,4-«.3άί3ζ^-5-ι1)ιηβίΙ1©ηοοχί&ηι1] -2,4501
Figure BRPI0307355B1_D0395
pirimidínodiamina , 2-cloro-5-fluoro N4-[2-(metoxicarbonil)>(lH)-indol-6-ilJ )-4~pirirnidinoamina e 3-[(N-metiianuno)carbonilmettlenooxíjanilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-[(N~metilarnino)carbonilmetilenooxi] fenjl]-N4-(2-(metoxícarboníl)-(lH)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. IH
NMR (CDCB): § 9,05 (bs, IB), 8,35 (s, IH), 8,00 (bs, IH), 7,«-7,62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (ms 3«), 6,64 « IH, > 2,4 e 8,1 Hz), 6,40 (bs, IH). 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J= 5,1 Hz); LCMS; pureza: 86%; MS (m/e): 465(MB*).
6,3 J40N4- (3-[(4-(EtoxísaAoníl^iperidmo]nielil] fenil]-5fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carboni1metilenooxíJfenil-2,4pirimidinodiamina (R926905)
Da mesma forma da p^araçífo de 5-ftuoro-N4-(3hidroxifenÍl)-N2-[4-(3-fenÍl-l,2,4-oxadiazol-5-íl)metilenooxiferiÍl]-2,4pirimidinodíamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[3>[[4-(etoxicarbonil)píperidino] metil]fenÍlJ-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetílenooxi] anílína reagiram para, produzir 5-flwro-N4-[3-[|<-(rtoxfcaAoni) piperidino]metilJfenÍl]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]fenil-2,4píriirâdmodÍamina. IH NMR (DMSO-J6): 9,33 (s, IH), 9,20 (s, IB), 8,09 (d, IH, J= 4,2 Hz), 7,93 (d, IH, J= 4,8 Hz), 7,82 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,55 (s, IH), 7,35 (t, IH, J= 2,4 Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,09 (t, IH, > 8,1 Hz), 6,96 (d, IB, J= 7,8 Hz), 6,47 (dd, IH, J= 2,4 e 8,1 Hz), <32 (s, 2H), 4,02 (q, 2H, 3= 6,9 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,73 (bd, 2H, J=i 1,1 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,302,20 (rn. IH), 1,94 (t, 2H, J= 11,1 Hz), 1,74 (d, 2H, 3= 9,9 Hz), 1,60-1,50 (ra, 2H), 1,14 (t, 3«, > 6,9 Hz); LCMS: pureza* 99%; MS (m/e): 537(M - CíV).
0,841N2- [3 -(EtaxícaAoní 1-1,1 -dímetílmstilmooxi) fenil)- 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926906)
Da mesma forma da preparaçlo de 5-ítuare-N4-(3hidroxí fenil)-W2-[4-(3~fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)mctilenooxifenil]-2,4pirimidínodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirinriidinoamina e
502 »
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3-(etoxícarbonil-l,l-dimetilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N2[3-(etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetilenooxi)fenilJ-5-fluoro-N4-(3-hidroxi fenil)2,4-pirirmdmodi.aiimia, I H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, IH, J- <8 Hz), 7,207,03 (m, 6H), 6,67 (td, IH, J= 2,1 e 7,5 Hz), 6,57-6,53 (m, IH), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,20 (t, 31L L 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDjOD); -46120; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 427(ΜΕΓ).
6.3.842N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetilenooxi) feníljN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pírimidinodiamina (R926907)
Da mesma forma da preparação de 5-:fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-feni1-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxífenil]-2,4pirímidinodiamina , 2-doro-N4-(3,4-etilenodioxtfenil)-5-fluoro-4pírimídinoamína e 3-(etoxícarbonil-l,1-dimetílmetilenooxi)ani1ina reagiram para produzir N2-[3-(etoxicarboml-1,1 -dimetilmetilenooxi)fenilJ-N4-(3,4etílaodimífcníl)-5-fluoro-234’piriinidínodianiína. IH NMR (CDC13): δ 7,92 (d, IH, J= 3,0 Hz), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,00 (dd, 111, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,93 (bs, IH), 6,86 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,99 « lHt J= 2,4 Hz), 6,45 (ddd, IH, J= 1,2, 1,2, e 7,8 Hz), 4,27 (s, 4H), 4,23 (q, 2Π, J= 6,9 Hz), 1,60 (s, ÓH), 1,23 (t, 3H. > 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC1.3): -47216; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 469(MH+).
6.3.843N2-[3-(Etoxtcarbonil-1»1 -dimetilmetilenooxi)fenil]-5fluoro-N4-(3-hídroxi-4-metílfenil)-2,4-pirimidmodiamina (R926908)
Da mesma forma da preparação de 5-fluo:ro-N4-(3hidroxifenil)-N2-f4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxífenil]-2,4pirimidinodianiina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metil fen íl)-4pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonil-l,l-dimctilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N2-f 3-(etoxicarboml-1,1 -dimetilmetilcnooxi)fenil]-5-fluoroN4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-2,4-pÍrimidmodiamina. IH NMR (CDC13): δ 7,86 (bs, ΙΠ), 7,80 (bs, IH), 7,53 (s, IH), 7,16-6,86 (m, 4H), 6,54 (d, 2H, 3= 7,5
Hz), 4,21 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, • * « • · * * · « ♦ * · # # φ .gh £ * ’ * * * · · * « · * · ·« * * » a * · * · β ♦ * * * · «*» ··«
-46808; LCMS; pureza: 96%;
3H, > 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCB):
MS (m/e): 441(MH<).
6J.844N2-[3’(Eioxicarbonil-l,l-dimetilmetilenooxi) fenil]-5fluoro-N4-[(lH^índol-ó-ilJ^ApirimÍdinodiamma (R926909)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3~ hídroxifenil)-N2-f4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pírimidínodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[( lH)indol-6-il]-4-pirimidÍnoamina e 3-(etoxiearbonil-l,l-dimetilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N2[3-(EtoxícarboniM,l-dimetilmetilenooxi)fenilJ-5-íluoro-N4-((lH)-índol-6ilJ-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (CDCB): δ 9,43 (bs, IH), 8,64 (s, IH), 7,92 (d, 111, > 3,6 Hz), 7,66 (t, IH, 3= 2,4 Hz), 7,54 (d, IH, J- 8,4 Hz), 7,44 (s, IH), 7,19 (t, IH, J= 3,0 Hz), 7,15 (d, IH» J= 8»l Hz), 6,96 (d, IH, J- 3,0 Hz), 6,80 (dd, IH, J- 1,8 c 7,5 Hz), 6,77 (dd, IH, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,52 (dd, IH, J= e 7,5 Hz), 6,49-6,46 (m, IH), 4,32 (q, 2H, 7,2 Hz), 1,57 (s, ffl),
1,31 (t, 311, J= 7,2 Hz); 1» NMR. (28.2 MHz, CDCB); -47190; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 450(MH+).
6.3.8455-Fluoro-N4-(3-bidroxifenil)-N2-[3^[(Nmetilamíno)carbonil-l»l-dimelilmetilenooxílfenilj- 2,4-pirimidinodiamina (R926913)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3Ηί0ΓοχϊΓεηί1)-Ν2-[4-(3-ίϋηί1-1,2,4-ΌΧ3ύί3ζο1--5-ί1)ηκίίΙοηοοχϋοηϊ1]~2,4pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(N-metilamino)carbonil-1,1 -dimetilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1dimetilmetilenooxí]fenil]- 2,4-pirimidinodiamina. 111 NMR (DMSCWó): δ 9,35 (s, 111), 9,20 (s, IH), 9,17 (s, IH), 8,07 (d, IH, > 3,3 Hz), 7,93 (d, ΪΗ, J- 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,47 (d, IH, J= 7,5 Hz), 6,33 (d, 111, J= 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); LCMS; pureza: 97%; MS (m/e): 412(MH+).
504
Figure BRPI0307355B1_D0396
Figure BRPI0307355B1_D0397
6.3.8465-Fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahidroisoquino-7-il)-N2-[3[(N-metilamino)carbonilmetilenooxiJfenilj’2J4-pirimidinodiamina (R926914)
Da mesma foima. da preparação de 5-ftuoro-N4-(3hjdroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2?4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidínodiamína , 2-dQro-5-fluoro-N4- [2-(t.-bntoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolino-7-il]-4-pirimidinoamina e 3-[(N-mctilamino) carbonilmetilenooxijanilina reagiram para produzir 5-flu<MO-N4-(l,23»4tetrahidroisoquino-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]fenil]2,4-pmniidínodianMiia. IH NMR (DMSO-<i6): S 7,90 (d, IH, J= 3,3 Hz), 7,47 (d, IH, > 2,4 Hz), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, IH, J= 8,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,50 (ddd, IH, > 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, > 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H)S; 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47489; LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 423(ΜΗ*).
6J.847N4-(3,4-Etílenodíoxifenil)-5-fiuoro- N2-[3-[(NΓΠϋΐί1αιηίηϋ)οαΓ0οηί1-1,1>όίηε01ηιεΙίΐ€ποοχιψ«;ηιΊ]- 2,4-pirimidinodiamina (1926915)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hídroxifenil)-N2-[4-(3-feníl’l,2,4-oxadíazol-5-il)metílenooxifenilJ-2,4pírí midinodiamina , 2-cloro-N4-(3,4-etílenodíoxífenÍl)-5-fluoro-4pirimidinoamina e 3-(N-metilamino)carbontl-l, i -dimetílimetilenooxi)anílina reagiram para produzir N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-lluoro- N2-[3-[(Nmetilamino)carbonil-1,1 -dimetilmetilenooxijfenilj- 2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (CDjOD): δ 7,26 (t, IH, > 7,5 Hz), 7,19 (d, IH, J= 9,3 HzX 7,13 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,06 « IH, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,04-7,03 (m, IH), 6,83 (d, ÍH, > 9,0 Hz), 6,75 « IH, J= 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, ÓH); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 454(MH+)..
6.3.8485-Fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2[3-l(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]ienil]- 2,4-pirimidmodiamina (R926917)
505
Uma mistura de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamÍna (20 mg, 0,052 mmol), isocianato de alil (13 mg, 0,16 mmol), e 2-(N,N-dimetilamino)piridina (18 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (1 mL) foi aquecida a 60°C num frasco vedado por 2 dias. A reação foi diluída em acetato de etil e lavada com IN de HCl e salmoura. A OTnceotraçlo produziu um resíduo oleoso que foi purificado pelo preparativo TLC (5% de metand/diclorometanio) para produzir a substância 5-fluoro-N4-L3-[(N-alilamino)carboniloxiJfenil]-N2-[3[(N-metilamino)carbonilmetileno oxi]fenil]- 2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (CD3OD): δ 7,03 (d, lli, J= 3,6 Hz), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 7,30 (t, IB» J= 8,1 Hz), 7,10-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, IH, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,61 (m} IH), 5,96-5,82 (m, IH), 5,24 (dd, IH, J= 1,8 e 16,8 Hz), 5,13 (dd, IH, > 1,8 e 11,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,79 (d, IH, J= 5,4 Hz), 2,80 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47357; LCMS; pureza; 99%; MS (m/e); 4ό8(ΜΗ*).
6,3.8495-f luoro-/N2-[3-[P-metílammo) carbonilmetilenooxi]feníl]-N4-[3-[((N-isopropilamino)carbonilJ-N“ isopropilamíno) carboniloxi] fenil]-2,4~pirimidinodiamina (R926916)
Da mesma ferina da prepaoçio de 5-fl««o-N4-[3-[(Nalilamino)carboniloxiJfcni1J“N2-[3-[(N-mctilamino)carbonÍlmetilenooxi] fcnil]- 2,4-pirimidínndíaroma e isocianato de ísopropíl reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3-f(N-metilamíno) carboníimetilenooxiJ fenil]-N4-[3-f[(N-isopropi1amino)carbonil]-N-iSopropilamíno)carboniloxi] fbiíl)-2,4-piriimdínodiatnina. IH NMR (DMSO-d6); δ 9,40 (bs, IH), 9,27 (bs, IB), 8,12 « 111, Jte 3,6 Hz). 7,94 (d, IH, J= 3,9 Hz). 7,78 « IH, 3= 8,7
Hz), 7,64 (d, IH, J= 7,5 Hz), 7,46 (s, IH), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, IH, J=
8,1 Hz), 6,81-6,74 (m, IH), 6,47 (dd, IH, 3= 2,4 e 8,1 Hz), 5,43 (d, IH, 3- 3,9 Hz), <36 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2B), 3,14 (s, 211), 2,63 (d, 3H, J= 3,9 Hz), 1,10 « 6H, > 7,2 Bz), 0,97 « 6H, J= 6,6 Hz).
6JJSIN4-[3-[P-(Etoxicfflbomlmetil)amino]
506 carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi] fenil]- 2,4-pirimidinodiamina (R926918)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-[3-[(Nalilamino)carboníloxi]fenílj-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxí] fenil]- 2,4-pirimidinodiamina e isoeíanatoaeetato de etil reagiram para produzir N4-[3-[[N-(etoxícarbonilmetil)amino]carboniloxi] fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamÍno)carbonilmetilenooxi]feníl]-2,4pirimidinodíamina, IH MMR (CDjOD): δ 7,94 (d, IB, > 3,3 Hz), 7,69 (t, IH, 3= 1,8 Hz), 7,56 (ddd, IH, J= 1,2,1,2, e 8,1 Hz), 7,35 (m, iH), 7,31 (t, IH, J=
8,1 Hz), 7,18 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,17 (d, IH, J= 1,2 Hz), 6,84 (dd, IH, 3=2,4 e 8,1 Hz), 6,63-6,58 (m, IH), 4,42 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, > 7,2 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, 3= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): 47371; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): S13(MH+),
6.3.851N4-f3-[(N-(Etílamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2[3-t(N-metilamino)carbonilnietilenooxi]fenil]- 2,4-pirimidmodjainina (1926919)
Da mesma forma da preparação de 5-flw»ON4-[3-[(Nalilamino)carboníloxi]fenil]-N2-(3-[(Nmetilamino)carboni]metilenooxÍ]fenil]-2,4-pirimidÍnodíamina e isocianato de etil reagiram para produzir N4-[3-[(N-(etilaniíno)carboniloxi]fenilJ-5-fluoroN2-[3-[(N-metilamino)earbomlmetilenooxi]fenil]- 2,4-pirimidinodiamina. IH
NMR (CDjOD): δ 7,94 (d, IH, 3= 3,3 Hz), 6,84-0,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,62-6,56 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, IH), 7,19-7,17 (111, IH), 4,41 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDjOD): -47378; 'LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 455^1^),
6JJ525-F'luoro-N2-[3-^[(N-metílainino) carbonilmetilenooxi]fenil]-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4pirimdínodíannma (R926922)
Da mesma forma da preparaçio de 5«ftuoro-N4«(3507
Figure BRPI0307355B1_D0398
hídroxífenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metílenooxifem1J-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-rnetil-3-trifIuorometilfenil)-4pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]anilina reagiram para produzir 5-íluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmctÍlenooxi]fcnil}-N4(4~metil-3~trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-í/6):
S 9,79 (bs, IH), 9,48 (bs, 111), 8,17 (d, IH, ft 4,2 Hz), 8,10 (d, IH, ft 6,3
Hz), 7,96 (d, IH, J= <8 Hz), 7,89 (< IH, 3= 2,1 Hz), 7,38 (d, IH, J= 9,0 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,11 (t, IH, 1= 8/ .Hz), 6,53 (d, IH, ft 8,4 Hz), <33 (ss 2H), 2,62 « 3H, ft 4,8 Hz), 2,39 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e):
450(MH+).
JJS3 5 -F'taoro-N4-(4“fl.uoro-3 -nwtílfeoil)-N2- [3- [(Nwtílainíno)carbonilrnetileooQxfjfenil.]-2,4-p«im^dimdiainina.(R926923)
Da mesma forma da preparaçlo de 5-fluoro-N4-0hidroxiíenil)-N2-[4-(3-fcnil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifeni1)-2,4pirimidinodiamina , 2-eloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-meti1fenil)-4pírimidinoamina e 3-[(N-metílamino)carboní1meiilenooxi]ani1ina reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N2-[3“[(N-mctilamino) carbonilmetilenooxi]fcnilj-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-í/6): δ
9,67 (bs, IH), 9,51 (bs, IH), 8,14 (d, IH, ft <8 Hz), 7,95 (d, IH, ft 4,2 Hz), 7,64 (dd, IH, ft 2,7 e 6,9 Hz), 7,57-7,50 (m, IH), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,55 (d, IH, ft 7,5 Hz), <33 (s, 2H)„ 2,63 (d, 3H, ft <0 Hz), 2,19 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/c): 400(MFr).
63,1545-Fluoro-N2- [3 - [(N-metílamino) carbonilmetilenooxí]fenil]-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-2,4pírimidínodiamiiia (R926925)
Da mesma forma da. prepmaçí© de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5~il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-4pirimidinoamina e 3-[(N-metílamino)carbonilmetilenooxi]anílina reagiram
508
Figure BRPI0307355B1_D0399
para produzir 5-fluoro-N2-[3-f(N-metilamino)carbonilmetiIenooxi]fenil]-N4(S-tóflMoroiwtiltlofeniQ-S^-piriinidinodianiina, IH NMR (DMSO-Λ): 8
9,83 (bs, IH), 9,49 (bs, IH), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,01 (s, IH), 7S94 (bs, IH), 7,49 (t, IH, J= 7,8 Hz), 7,38 (d, IH, J~ 7,8 Hz), 7,29 (s, IH), 7,22 (d, IH, J= 7,5 Hz), 7,14 (t, IH, > 8,4 Hz), 6,54 (d, IH, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d.
3H, > 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 468(MH+).
6.3.855N2-[3,5-Bis(metoxicarbonilnietilenooxi)fenil]-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodíamina (R926926)
Da mesma -fora» da preparaçio de 5-fluoro-N4-(3hidroxifeníl)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pírimídinodíamina, 2-clorO’5-fluoro-N4-(3'hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e
3,5-bís(metoxicarboníImetilenooxi)anilina reagiram para produzir M2-[3»5bis(metoxicarbonilmetilenooxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-2,4pirimidbodiarmna. 1.H NMR (CDjOD): 8 7,92 « IH» > <2 Hz), 7,20-7,10 (rn, 3H), 6,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,52 (ddd, IH, > 1,8, 1,8, e 7,5 Hz), 6,12 (t, IH, > 2,4 Hz), <55 (s, 4H), 3,77 (s, ÓH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): 47342; LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 473(MH+).
ó.3.8565-Fluoro-N2-[3-hidroxi-5(metüxicarbonilmetilenooxi)fenilJ-N4-{3-hidroxifenil)-2,4-pirimidÍnodiamÍna (R926927)
Da mesma fona» da preparação de N4-(3»4-etilenodíoxífenil)5-tluoro-N2-(3-hÍdroxifeniI)-2,4-piriniidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifeml)-4-pirimidinoamina e 3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenooxi) anilina reagiram para produzir 5-fl»oro-N2-[3-hídroxi-5(metoxiearbonilmetiIenooxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimÍdinodiairiina.
Figure BRPI0307355B1_D0400
IHNMR
Figure BRPI0307355B1_D0401
509 * ♦ • · «·« *
«*· ·» «*»« „
I : : ··« ί · ·'· 1* ί *· » »« ·· 4 »« * · »4 4 • *· 4 * · ««· ««·
6.3.857N2-[3-[(N-Etílamino)carboniloxi]fenil3-5-fluoro-N4(3-hídroxífenil)-2»4-pirimidinodiamina (R926928)
Da mesma forma da. preparaçfio de 5-fl.uoro-N4-(3hidroxifeoil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-íl)eietileoooxÍfcníl]-2s4pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoaniina e 3-[(N-etilamino)carboniloxi]anilma reagiram para produzir N2-[3-f{Netilamino)carboniloxí]feníl]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-2»4pírimidinodíaniina. IH NMR (CDC13): 5 7,92 « IH, J= 3,0 Hz), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, IH, J= 7,5 Hz), 7,16 (t, IH, > 7,5 Hz), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,60 « IH, J= 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, IH), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,95 (s, IH), 2,88 (s, IH), 1,20 (t, 3H» J= 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz» CDClj): -47012; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 384(MH*),
6,3 J585-Fluoro-N2- [3-bidwMÍ-5- [(N-metilaimno) carboní1meti1enooxi|fenÍl]-N4-(3’hidroxífenÍ1)-2(4-pirimidinodiamina (R926929)
Uma sohiçl© & 5-fluorc«-N2-(3-híàtoxi-5(wtoxicarbonilnwtíl®ooxí)fottil]-N4-(3^4iidroxífmil)-2.,4-píriniidmodiamítta. (56 mg, 0,13 mmol)» hidrocloreto de metilamina (90 mg, 1,3 mmol), e diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,70 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida a 100°C por 8 horas. A mistura reagente resfriada foi despejada em IN de HCl (20 mL) saturada com NaCi, e extraída com acetato de etil. A purificação pelo preparativo TLC (5% de metanol/dielorometano) produziu a substância 5fluoro-N2-[3-hidroxi-5-t(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]fenil]-N4-(3hidroxifeníl)~2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-í/6): δ 9,29 (bs, IH), 9,16 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,06 (d, IH» J= 3,3 Hz), 7,87 (d, IH, J= 4,8 Hz), 7,42 (dd, IH, > 1,5 e 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,45 (dd, IH, J= 2,4 e 8,4 Hz), 5,92 (t, IH, J= 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,3O(bs, IH), 2,63 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 400(ΜΐΤ),
Figure BRPI0307355B1_D0402
«β «·*« :
· ♦ Β
510 ·«· •β· t, s ·· ·*»
6.3.859N2-[3;5-Bis[(N-metÍlamino)carbonilmetilenooxÍ] fenilJ-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pírimidinodiamina (R92693Ü)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5[(N-metilamÍno)earbonÍ]metilcnooxi]feníl]~N4-(3-hidroxifenil)-2,45 pirimidinodiamina , N2-[3,5-bis(metoxicarbonilmetilenooxi)feml]-5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-214-pírimidinodiamina , hidrodoreto de metilamina e diisopropiletilamína reagiram para produzir N2-[3,5-Bis[(Nmetí lamno)carbcmílmtilenooxi] fcnil]-5-fiuoro-N4-(3 -hidroxifctti'l)-2,4piritmdinodiamina. IH NMR (CDjOD): δ 7,91 (bs, IH), 7,25 (t, IH, J= 1,8
Hz), 7,14-7,11 (m, IH), 6,98 (s, IH), 6,97 (&, IH), 6,55-6,50' (m, IH), 6,266,23 (m, IH), 4,39 (s, 4H), 2,81 (s, 6H); 19F NMR (282 'MHz, CD3OD): 47307; LCMS: pureza: 99%: MS (m/e): 471=(MH+)..
63»S6i5-Fluoro-N4-[( 1 H)4ndol-5-ílJ-'N2-(3-[(N-rnetílaniiiio) carbonilrnetilenooxi ]fenil)-2,4-pirimidinodíamina (R926931) '15 Da mesma, forma da preparação de 5-flttoro-N4-(3ΜΓ0χϊΐ6ηί1)-Μ244-{34βηΐΜ»2»4~οχΗώ3Ζ0ΐ-591)™6ΐί1οηοοχίί6ηί1]’2»4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[(l H)-índol-5-ilJ-4-pirimidinoamina c 3-[(N-metilamÍno)carbonílmetilenooxi]anÍlina reagiram para produzir 5fluoro-N4-f(ní)-índol-5-il]-N243-[(N-metilamino)earbonílmetílenooxil feml]-2»4^irimidmodíaniina. IH NMR (DMSOífo): δ 113» (bs, IH), 9,93 (bs, IH), 9,67 (bs, IH), 8,12 « IH, J= 4,81 llz), 7,94-7,82 (m, 211), 7,377,22 (m, 4H), 7,13 (bs, IH), 7,07 0» IH, > 8,1 Hz), 6,58 (d, IH, > 7,8 Hz), 6,37 (s, IH), 4,32 (s, 2H), 2,61 (< 3H, J= 4,2. Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 407(MH+)..
2.5 63.8615-Fluoro-N2-(34jiií3roMfenil)-N4-[(lH)-mdo!-5-il]-2,4pírimídíiMdiamina (R926932) , Da 'mesma forma da preparação de 5~fiuoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-feníM,2,4-oxadiazol-5-il)metiIenooxifenil]-2,4pirimidínodiamina » 2~cloro-5-fluoro~N4~L( 1 H)-indol-5-il]-4-pirimídinoamina
511
Figure BRPI0307355B1_D0403
e 3-hidroxianílina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4[(lH)-mdol-541]-2»4-pirimidÍwdianinja.
Figure BRPI0307355B1_D0404
6,40 (t, IH, J= 2,1 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 336<MI-f).
6.3.8625-Fluoro-N4-[(lH)-indol-6«il]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodíamina (R926933)
Da mesma 'forma da preparaçfe de 5-flworo-N4-(310' MdraxifenÍl)-N2-[4-(3-fcoil-lí2»4-oxadiazol-5-il)mctilenooxifeni1]-2,4pirimidinodiamina , 2-Gloro«5-fl»orthN4-[(lH)íi^^ e 3-[(N-metilamino)carbonil]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4f(lH)índol-6-ilJ-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenilJ-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (CD3OD): δ 7,99 (t, IH, J= 1J Hz), 7,89 (d, IH, J= 3,6 Hz), 7,7815 7,76 (m, IH), 7,70 (ddd, IH, J= 1,2, 2,4, e 8,4 Hz), 7,50 (d, IH, J= 9,0 Hz),
7,31 (t< IH, J= 1,2 e 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, IH, J= 1,2 e 3,6 Hz), 2,73 (s, 3B); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47513; LCMS: pweza: 99%; MS (m/e): 377(MH*),
6.3.8635-Huoro-N4-[(lH)-indol-6-in-N2-[3-(Nmorfòlínocarboníl)fenil)’-2»4-pirimdínodíamína(R926934)
Da mesma forma da preparação de 5-fliioro-N4-(3hidroxífcnil)-N2- [4-(3 -fenil-1 »2,4-oxadiâzol-5-il)oietilenoOTfenil]-2,4pirimídinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[(lif)indol-6~ilj-4-pirimidmoamma e 3-(N-morfolínocarbonil)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)25 indol-6-ilj-N2-L3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4-pirimidmodiamina. IH (dd, IH, J= 1,3 e 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CDjOD):
NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, IH, J= 4,8 llz), 7,73 (t, IH, 2,4 Hz), 7,66 (d,
IH, J= 1,2 Hz), 7,52 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,49 (ddd, IH, > 0,09» 2,1, e 8,1 Hz),
7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, IH, J= 1,8 e 8,7 Hz), 7,12-7,06 (m, IH), 6,45 *»e
Figure BRPI0307355B1_D0405
512
-46545; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 433(MH+).
6.3.864N2-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]-5fluoro-N4-[(l H)-índol-6-il]-2,4-pirinúdmodiamína (R926935)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(35 hidroxifeníl)-N2-[4-(3“fenil-l,2,4-oxadiazol-541)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamína , 2-cloro-5-fluoro-N4-[( í H)indol-6-íl]-4-pirimidinoamina e 3>[4-(etoxicarbonil)piperidino]aniHna reagiram para produzir N2-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidmo]carbonilJfenil]-5-fluoro-N4-[(lH)-índol-6-il]-2,4pirimidínodiamina. 1FI NMR (CDjOD): Ô 7,99 (d, IH, J= 5,1 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,48 (ddd, IH, J= 1,2» 2,4» e 8,1 Hz), 7,347,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,46 <d< 10, J= 1,2 e 4,2 Hz), 4,40-4,27 (ra,
Figure BRPI0307355B1_D0406
ó3.8Ó55-Fluoro~N4-(3-hÍdroxifcnil)~N2-[3~KNmetilamino)carbonil]fenil J-2»4-pirimidinodiamina (R926936)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hídroxífenil)-N2-[4-(3-fenil-L2!4-oxadiazol-5“íl)metilenooxifenil]-2,420 pirimidinodiamina . 2-eloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxífenil)-4-pirimidinoamína e
3-[(N-rnetilaniino)earbonil]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifeníl)-N2-[3-[(N-nietilamino)carbonil]fentl]-2,4-pirimidinodíamína.
111 NMR (CDjOD): δ 8,01 (d, IH, J- 5,4 Hz), 7,84 (t, IH, J-= 1,8 Hz), 7,68-
Figure BRPI0307355B1_D0407
6.3.8665-Fluoro-N4-(3-bidroxifenil)-N2-[3-[(Npropilammo)carbonil]feníl]~2,4-pirimidinodiamina (R926937)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4513
Figure BRPI0307355B1_D0408
*» ··«. »» s ; » « * · · · « ϊ ϊ» · · « • ·· »· «:( »« S„ *·<>*«···«·· • * <
• »·« »·>
• · · · fl • »* ·* pirimidinodiamina, 2-eloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-propilamino)earbonil]anilína reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-[(N-propi]amino)carbonil]fenil]-2,4-pirimídinodiamina, IH NMR (CD3OD): § 8,00 (d, IH, J-5,4 Hz), 7,84 (t, IH, J= 1,8 Hz), 7,697,59 (m, 2H), 7,44 (t, IH, J= 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,67 (td, IH, J= 2,4 e 7,2 Hz), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, > 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46049; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e); SSiíMlC).
6.3.8675-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-L3-(Nmorfolinocarbonil)fcnil]-2,4-pirimidinodiamina (R926938)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hídroxifenil)-N2-f4-(3-feniM,2,4-oxadíazol-5-il)metilenooxifenilJ-2,4pirimidinodiamina, 2<loro-S-fluGroHW4-(3«hid]mi:^ e
3-(M-n»rM^ reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hídroxífcníl)-N2-[3-(N-moríbnnoearbonil)feníl)-2,4-pirimtdinodiamina. IH NMR (C-DjQD); δ 7,93 (d, 1HS > 3,6 Hz), 7,84 (t, IH, JH 1,8 Hz), 7,62 (ddd, IH, > 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 7,32 (t, IH, > 8,4 Hz), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,96 (d< IH» J= 1,2 e 7,8 Hz),. 6,56 (ddd, IH, J= 1,2, 3,0, e 6,9 Hz), 3,78-3,34 <m» 8H); 1» NMR (282 MHz, CDjOD): -47323; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 410(MH+).
6J.Í68N2-[3 -([4-(Etoxiearbonil)píperídmo]earbonü] fenil] -5 fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (K926939) . Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxífeníl)-N2-[4-(3-feoíl-ls2t4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodtamina, 2-cloro-5-0uoro-N4“(3-hídroxifeofl)-4-piriinÍdmoaiiiÍna e 3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]anílína reagiram para produzir N2f3“[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)2,4-pirimidiiiodiamina, IH NMR (CDjOD): 5 7,92 (d, IH, J- 3,6 Hz), 7,82 (s, IH), 7,62 (td, IH, J= 1,2 e 8,4 Hz), 7,30 (t, IH, J= 8,4 Hz), 7,19-7,09 (m, 3H),
514
6,93 (d, IH» 1= 7,5 Hz), ¢,55 (td, IH, > 1,2 e 7,5 Hz), 4,43 (b< ifl, > 12,3
Hz), 4,13 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,7 (bd, 111» J= 11,7 Hz), 3,10-2,92 (m, 211),
2,67-2,55 (m, IH), 2,06-1,50 (m, 4H), 1,24 (t, H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282
MHz, CD3OD); -47299; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480(MH+).
6.3.869N4-[3-Lí4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]-5fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926940)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l }2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenilJ-2s4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-[3-[[410 (etoxicaTboníl)piperidino]carbonil]fentl]-5-fluora-4-pirimidÍnoamína e 3bidroxianilína reagiram para produzir N4-[3'[[4-(etoxiearbonil)piperidino] carboml]fenil]-5’fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDjOD): δ 7,93 (d, 111, J= 3,6 Hz), 7,89 (t, IH» J= 1,8 Hz), 7,83 (td, 111, J=
1,2 e 8,4 Hz), 7,41 (t, IH, > 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 411), 6,41 (td, IH, > 1,8 e 7,2 Hz), 4,44 (bd, IH, J- 12,9 Hz), 4» 10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,73 (bd, IH, > 12,3 Hz), 3,18-2,98 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,05-1,53 (m, 4H), 1,23 (t, 311» J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz» CD3OD): -47483; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e); 480(MH+),
6.3.870N4-[3-[[4-(Etoxiearbonil)piperidinoJcarbonil] fenil]-520 nuoro-N2-[3-[(N-melilamino)earbonilmetilenooxi]fenii]-2,4pirimidinodianiina (R926941)
Da mesma forma da preparação dc 5-fluoro-N4-(3bidroxifeníl)-N2-[4-(3-feni 1-1,2,4-oxadíazol-5-il)metilenooxifenil]-2»4piri midmodiamina , 2-eloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidÍnoJcarboiiÍl] fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamma e 3-((N-metilamino)carbonilmetilenooxi] anilina reagiram para produzir N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino] carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-meti1amino)earbonilmetilenooxi]fenil]2,4-pirimídinodiamina»IH NMR (CDjOD): δ 7,95 (d, IH, J- 3,3 Hz), 7,90 (t,
IH, 3= 1,8 Hz), 7,80 (ddd, IH, J= 0,09» 2,1, 8,1 Hz), 7,39 (t, IH, J= 7,5 Hz), «·# «*
515 **· ·· ···· * · · · * * · · » · · * • * ·« « *·· ♦< »« «
β· *»* « *« ·«·«·«« ·· « • · * · ♦ · ·«» ete ; · · · ♦ · · · «· £ * *« ·· *«
7,31 (t, IH, J- 1,2 Hz), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,60-6,54 (m, IH), 4,48-4,38 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J- 6,9 Hz), 3,78-3,65 (m, IH), 3,17-2,95 (tn, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, IH), 2,01 -1,52 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, > 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDjOD): -47309; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 551(MIf).
6.3.871 Reação de 3-hidroxianilina e 2-eloro-5-fluoro-N4(l,2,3,4-letrahidro-l-hidroxinaftaleno-7-U)-4-pirímidinoamina
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro~N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-l10 hidroxinaftaIeno-7-Íl)-4-pirimidinoamma e 3-hidroxianil ina reagiram para produzir duas substâncias: R926942 e R926943.
6.3.872N4-(l-Etoxí-lf2,3,4-tetrahídronaftaleno-7-il)-5-fluoroN2-(3“hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926942)
IH NMR (DMSO-í/6): ô 9,23 (bs, 111), 9,14 (bs, IH), 8,97 (bs, 15 IH), 8,04 (d, IH, > 3,6 Hz), 7,71 (dd, HI, > 2,4 e 7,5 Hz), 7,56 (bs, IH), *7,1 '^1 6^, 8 (m, 311), 6, 3 (t, 111, J 8, 1 11 z), ^6, 2í (l?d, 111,) 7 11 z,), ^1,3 5 (1^ s, IH), 3,59-3,36 (m, 2H), 2,69-2,60 (ni, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,56 (m,
2H), 1,08 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 395(MH+).
6J.8735-Fluoro-M-(3,4-ditódromftaleno-7-il)-N2-(320 hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926943)
IH NMR (DMSO-í/6): δ 9,19 (bs, 2H)S 9,01 (s, IH), 8,04 « 111, J= 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,94 (t, 111, J= 8,1 Hz), 6,46 (d, IH, J= 9,6 Hz), 6,03 (dd, IH, J- 1,8 e 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, IH), 2,69 (t, 2H, > 8,4 llz), 2,28-2,20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-Jó);
-46541; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 349(MH^).
6.3.8745-Fluoro-N4-(3,4-dihídronaftaleno-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonÍlmetilenooxi]feníl]-2,4-pirimidinodiamina (R926944)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(3-fcnil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenooxifenil]-2,4 * · * «
516
«.***! ·· *«*·*··„»· : <s : .·· ->J • * · · « , ϊ. ϊ .
pirimidinodiamina , 2-cloro-5 -fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahídro-lhidroxinaftaleno-7-il)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino) carbonilmetilenooxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3,4dihidronaflaleno-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxiJfenil]-2,45 píriimdmodiamina. IH 'NMR (DMBO-dB): δ 8,07 (d, IH, J= 3,9 Hz), 7,537,45 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2B), 6,49-6,40 (m, 2H), 6,086,00 (m, IH), 4,32 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 420(MH+).
0,175194-(3 -Claro-4-metoxifaiil)-5 -fluoro-N2-(3 10 hídroxífcoil)-2(4-pirimidínodíamÍTia (R926945)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)S-fhmro -M2-(3~Mdroxifcoíl)-2,4«pí^ , 2-cloro-'N4-(3-cloro-4wtoxifenil)-5-fluoro^-4-pirimidínoaniina. e 3-hidroxíanilina reagiram pars produzir N4-(3-c1oro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,415 pirimídinotfainina, IH 'NMR (CD3OD): Õ 7,91 « IH, J® 5,4 Hz), 7,71 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,58 (dd, IH, P 3,0 e 9,0 Hz), 7,15 (t, IH, J- 8,4 Hz), 7,06 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,92 « IH, J= 1,8 e 9,9 Hz), 6,88 (t, IH, > 1,8 Hz), 6,61 (ddd, ΊΗ, J» 1,2,2,4, e 8,1 Hz), 3,89 (s, 3H),; 19F 'NMR (282 MHz, CDjQD): -46612; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 362(MH*),
6 J ,876N2 ,N4-Bis(3-cloro-4-mefoxífcnil)-5 -fluoro-2,4pirimidinodíamina (R926946)
Da mesma forma da preparação de NZjNd-bísCJ-hídroxi-fenil)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dieloro-5-fluoropiriniidina e 3-eloro-4metoxianilina reagiram para produzir N2,N4-Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-525 fluoro-2,4-pírimídino<ami.na. IH NMR (DMSG-í/6): δ 9,90 (bs, IH), 9,68 (bs, IH), 8,16 (d, IH, J= 4,8 Hz), 7,72 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,65 (d, IH, J= 2,1
Hz), 7,58 (dd, IH, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,38 (dd, IH, 3- 2,7 e 9,3 Hz), 7,12 «
IH, 3= 8,7 Ηζχ 7,12 (d, IH, > 8,7 Hz), 7,05 « IH, J= 8,1 Hz), 3,83 (s, 3H),
3,79 <§» 3H)í LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 410(MH+).
517 ··*# «« « ♦ * ' « * * * * * Λ * · * *· «· « *» « ** !»***·*···««*
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6.3,8775-Fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-oxonaftaleno-7-il)N2-[3-[(N-metilamino)earbonilmetilenooxi]fenil]-2>4-pirimidinodiamína (R926947)
Da mesma, forma da preparação de 5~fluoro-N4-(35 hídroxifcníl)-N2-[4-(3-fcnil-1 í294-oxadiazol-5-íl)iiwtilei»oxifenil]-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-naftaleno7-il)-4-pirimidmoamina e 3-[(N-metilarnino)carbonilmetilenooxilanilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahídro-l-oxo-naftaleno-7-íl)N2-[3-[(N-metilamíno)carbonilmetileno oxi]fenÍl]-2,4-piriniidinodiamina. 1H
NMR. (DMSO-Λ): S 9,89 (bs, IH), 9,55 (bs, IB), 8,17 (Μ IH, J= 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,32 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,09 (t, IH, >
7,5 Hz), 6,52 (dd, IH, J= 2,4 e 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,90 ft 2H, J= 6,0 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,59 (t, 2B, J= 6,6 Hz), 2,02 (t, 2H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 436(M.H+),
6J,87S5-Fluorc»-N4-( 1,2,3,4-tetrahídr©’lhidroxiiminonafialeno-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonílmetilenooxí]f enil]-2,4-pírimidtnodísmi.na (R926948)
Uma solução de 5-fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxonaftaleno-7-ír)-N2-f3-f(N-metilamíno)carbom1metíIenüoxi]feníiJ-2,420 pirimidinodiamina (42 mg, 0,095 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (8,5 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 60°C por 12 horas. A mistura reagente foi resfriada a temperatura ambiente e então despejada em salmoura (20 mL), Um sólido mamm foi coletado por filtração com sueçio e purificado ainda mais por cromatografia de fase reversa para fornecer 52.5 fluoro-N4-( 1,2,3,4-tete Aidro-1 -M^droxiíimnmiafialeno-7-il)-N2-[3- [(Nmetilamino)carbonilmetilenooxi]fenil]-2,4-piriniidinodianiina. IH NMR (DMSO-Λ)· δ 8,13-8,05 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, IH),
7,3.3-7,21 (πκ 2H), 7,14 « IH, 3= 8,7 Hz), 7,10-7,02 (m, IH), 6,47 (dd, IH,
J= 2,4 e 7,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,90 (t, 1HS 3= 6,0 Hz), 2,70-2,« (m, 6H),
518
2,07-1,98 (τη, 1 Η), 1,74 (t, IH, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e):
451(MH+),
6.3.8795-Fluoro-N4-(l ,2,3,4-tetrahidro-1 -hidroxinaftaleno-7il)-N2-f3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]feníl]-2,4-pirimidinodiamina (R926949)
A «ma suspensão a ÍFC de S-flnoro^-ÍCJjSA-tetraltidro-loxo-naftaleno-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenooxi]fenil]-2,4pirimidinodiamina (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (2,0 mL) foi adicionada litíoborotódreto (5 mg» 0s23 mmol). A mistura reagente foi aquecida a temperatura ambiente, mexida por 8 horas e então temperada com metanol. Â mistura reagente foi despejada na água e enfio extraída com «tato de etil. A purificação pelo preparativo TLC (5% Λ metanol/didorometano) forneceu 5-fluoro-N4-( 1,2.3» 4-tetrahidro-1WdTOxfaaftaleno-7-íl)-N2“[3-[(N-ntetilamino)carbonilmctílenooxijfeníl]-2»4pirimidínodiamina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 438(MH*).
6J.886N4-(3-Cloro-4- wtoxífeníl)-5- fluoro-N2-[2(mctoxicarboníl) benzofurano-5-íl]-2,4~ pirimidínodiamina (R926950)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluor© -N2-{3-Mdroxífcníl)-2,4-píriimdinodíaii«na » 2-cloro-N4-(3-cloro-4metoxifenil)-5- fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amíno-2-(metoxícarboníl) benzoftnww reagiram para produzir 'N4-(3-clorc»-4-metoxifenil)-5-fiuoro-N2[2-(metoxicarbonil)bcnzofurano-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-Λ); δ 9,34 (bs, 2H)» 8» 10-8,07 (m, 2H), 7,78 (t, IH, J= 2,7 Hz), 7,667,53 (m, 4H), 7,12 (d, IH» J= 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 <s» 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 443(MH*).
6.3.881 N4~(3 -Cloro-4-metoxifcnil)-5-fiuoro-N2-iP»3 -difaidro2- (metoxicarbonil)benzofiirano-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926951)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3,4-etilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-(3-cloro-4* ' % *ί * *·*»** ·*····»»»*»· »··« ί«· s s : μ · ,· ··;·. s«'
519 metoxi fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)bcnzofurano reagiram para, produzir N4-(3-doro-4metoxifenil)-5-fluoro-N2“L2s3-dihidro-2- (metoxicarbonil)benzofurano-5-il]2,4-pirimidinodianiina. IH NMR (DM.SCM6): δ 10,31 (bs, IH), 10,04 (bs,
IH), 8,21 (d, IH, J= 4,8 Hz), 7,75 (t, IH, J= 3,0 Hz), 7,54 (td, IH, J= 3,0 e 9,0 Hz), 7,34 (s, IH), 7,20-7,15 (m. 2H), 6,80- (d, IH, J= 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (dd, IH, J= 11,1 e 16,5 Hz); LCMS; pureza: 99%; MS (m/e): 446(MH*).
6.3.882ΝΜ»(3 -ClcM-4-triftuoromefoxifcní ϊ)-5 -fluoro-N2- [2,3 dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il3-2,4-pirimidinodiamina (R926953)
Da mesma, fama da preparação de N4-(3,4-etílenodioxi.fcnil)5-fluoro -N24p-faidroxifa^ , 2-elwo-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenii)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3~díhidro-2(metoxieaAonil)benzoftrano^ reagiram para, produzir N4-(3-cloro-4trifluorometoxifeníl)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxícarbonil) bmzo&mo-5-il3-2,4-pírimídinodíainin IH NMR (DMSO-Λ); Õ 9,99 (bs, IH), 9,49 (bs, IH), 8,18 (d, IH, 3= <5 Hz), 8,08 (t, IH, J= 2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, iH), 7,49 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,42 (s, IH), 7,20 (d, IH, J= 8/1 Hz), 6,78 (d, IH, J= 8,7 Hz), 5,36 (ms IH), 3J0B/7 (m, 4H)S 3,20· (dd, 1HS J= 6,0^ e
16,5 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 500(MH+).
6.3,883W~(3-ClíTO-4-trifluorometoxifcnil)-5-fhoro-N2.-[2:,3dihidro-2-f(N-metilamino)carbonilJbenzofurano-5-ilJ-2,4-pirimidinodianiina (R926954)
Da mesma forma da preparação de N4-pí5-dielaro-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenooxifenilJ-2,4pirimidinodiamina , 2’Cloro-N4-(3-doro-4-trifluorcenetoxífcnil)-5-fl»oro^-4pirimidinoamina, sal hidrocloreto de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3520 *·*·***♦· «« ϊ ϊ : <· ϊ «* ,« : ϊ» ί- :
♦·· .. .» «φ , ·.»«»» dibidro-2-[(N-metilamino)carbonil] benzofurano-5-il]-2,4-pírimidinodiamina.
IH NMR (DMSO-Λ): δ 9,59 (s, IH), 9,10 (s, 2B>» 8,13-8,10 (m, 1H>, 8,087,98 (m, IH), 7,82 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 « IH, > 8,7 Hz), 6,72 (d, 111, J= 8,7 Hz), 5,06 (dd, IH, 5,4 e 9,3 Bz), 3,39 (id, iH» J=
10,5 e 15,6 Bz), 3S15 (d< IH, J= 6,3 e 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, > 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 499(MB*).
6J,884N4-(3-Cloro-4-metoxifaiil)-5-flBoro-N2-[2»3'dihidro2-f(N-metilamino)carboni1]benzoftirano-5-il]-2,4-pirimidinodi amina (R926955) . Da mesma forma, da preparaçfe de N4-(3,5-diçloro-4hidroxifenil)-5-fíuoro-N2-[3-(N-morfo1ino)carbonilmetilenooxifenil]~2,4pirimídinodíamina , 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifeiiil)-5-fI'uoro-4pírirnídinoamina, hidrocloreto de metilamina c diísopropiletilamina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-;metoxifaiíl)-5-^fl«oro-N2-[2»3-díhídrO-2“[(Nmetilamino)carbonil]benzofurano-5-ilJ-2,4-ptrimidinodiamína. IH NMR (DMSO-í/6): 6 9,24 (s, IH), 8,99 (s, 2H), 8,02 (d, IH, J= 3,0 Hz), 7,80-7,75 (m, IH), 7,63 (d, IH, J= 9,0 Hz), 7,47 (s, IH), 7,23 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,07 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, IH, J= 8,1 Hz), 5,05 (dd, IH, J= 2,1 e S,9 Hz),
3,37 (dd, IH, J= 10,5 e 15,9 Hz), 3,13 (dd, IH, J= 6,0 e 15,9 Hz), 2,59!(d, 3H,
J= 4,5 Hz); I.CMS: pureza: 95%; MS (m/e): 445{MH+).
6.3.8855-Fluoro-N2-L2,3-dihidro-2-f(N-metilamíno) carbonil]benz0furano-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiarama (M926956)
Da mesma forma da preparaçlo de N4-(3}5-dieloro-4hidroxifeiniil)-5-fluoro-N2-[3“(N-mürfblino)carbonilmetilenooxifenÍll-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4pirimidinoamina» hidrocloreto de metilamina e diísopropiletilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-L(N-metilamino)carbonil] benzoíurano-5-ií]-N4-(4-Ísopropoxifenil)-2I4-piriniidinodiamina, IH NMR » »» *» *'·»* «· ••••«*»•••••*11«· : : ϊ <· : X %»·?··.
521 · (DMSO-í/6): δ 9,11 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,06-7,98 (m, IH), 7,97 (d, IH, J=
4,2 Hz), 7,60-7,52 (m, 311), 7,20 (d, IH, J= 8,1 Hz), 6,85 (d, 211, J= 8,7 Hz),
6,67 (d, IH, J= 9,0 Hz), 5,04 (dd, IH, J= 5,7 e 9,9 Hz), 4,56 (quinteto, IH, J=
6,6 Hz), 3,36 (dd, IH, > 10,5 c 16,5 Hz), 3,10 (dd, IH, > 5,7 e 15,3 Hz),
2,59 (d, IH, J= 4,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza; 96%; MS (τη/e): 438(MHf).
O J86N2»N4-Bis(3« fcní Ifení l)-2,4^iriinidin0dianiÍBa (R925809)
Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)10 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3aminobifenil reagiram para produzir N2,N4-Bis(3~fenilfenil)-2,4ptrimtfnodíainina. LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 415(MH+).
6.3.8872-Dimetilamina-5-fluoro-N4-(tirosinil metil éster) pirimidina (1940110)
Uma solução de 2,4-dicloro-5-f]uoropirimidina (0,03 g, 0,18 mmol) € L-tirosína metil éster (0,14 g, 0,7 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C por 3 dias. A mistura reagente foi resfriada a temperatura ambiente e diluída em H2O (10 mL). Após a saturação com cloreto de sódio, ela foi extraída com acetato de etil (3x15 mL), secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi filtrado através de um disco dc gel de sílica (tela de 200 a 400, hexanos/LtOAc 2/8) para obter 2dimetilamina-5-fluoro-N4-(tirosinil metil éster) pirimidina R940110. H NMR (CDCb): δ 7,76 (IH, d, F 3,2 Hz), 7,00 (2H, d, J- 7,5 Hz), 6,76 (2H, d, J= 7,5 Hz), 5,20 (IH, d, F 7,5 Hz), 4,90 (IH, q, J- 5,0 Hz), 3,71 (3H, s),
3,14 (2HS m), 3,08 (611, s); pureza; 98%; MS (m/e); 335 (M+H).
6.3.8885-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxi) fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidinodiarnina (R940299)
Λ uma solução de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-aminocarbonilfenil)4-pirimidinoamina (0,050 g, 0,18 mmol) em (2 mL) foi adicionada 3*· *
522 ******** ·* »*·*·«·····*«'*' e i * * ♦ · » · » ί ί.. : ,· %**%.*·% * * * · · · · · « ·« « φ • ·» ·· ·· » ,, ·* a9' (metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina (0,1 g, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida num tubo vedado a 100°C por 24 horas. A reação resultante foi díluída em Η2Ο (10 mL), acidíftcada com 2N de HCI (PH > .2), saturada eom cloreto de sódio e o sólido resultante foi filtrado para produzir a substância 5fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2t4-pirimídinodiamina R940299 desejada. A purificação pode ser feita por filtração através de to disco de gel de sflíca usando 1 a 5% de MeOH em CH2C12 ou por cristalização usando um sistema de solvente adequado. Alternativamente, a reaçào entre uma quantidade equimolar de 2€lorQ-5-finoro-N4»(3~ânmQçaA^ e 3(metilaminocarbonilrnetilenooxi) anílina em MeOH num tubo de pressão a riCRC por 24 'horas ou em EtOH usando tnicrocedas a 175'°C por 30s a Λ minutos seguído^ por um desenvolvimento aquoso também produziu 0 produto desejado. JH NMR (DMSO«dó): δ 9,79 (iH, s), 9,49 (iH, s), 8,26 (IH, d,
3,9 Hz), 8,15 (iH, t, J= 1,8 Hz), 8,10-8,02 (3H, m), 7,68 (ÍH, d, J= 7,5 Hz), 7,51 (IH, t, J= 7,9 Hz), 7,48 (IH, s), 7,38 (2H, m). 7,20 (1.H, t, J= 8,4 Hz), <60 (IH, < J= 9,3 Hz), 4,45 (2H, s), 2,74 <3B, < J= 4,8 Hz); pireza: 95 MS (m/e):411<MH+).
6.3.8895-Fluoro-N2-f3-(meti1aminocarbonilmetilenooxi) fenil J-N4-(3-metíloxicarboníl-4-meloxifeníl}-2,4-pirimidinodíamina (R940300)
Da mesma forma da preparação de 5-ftuoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxí)fenilJ-N4-(3-aminocarbonilfeníl)-2,4pírimídinodíamina , 2-c1oro-5~fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifénil)~ 4-pirimidinoamina c 3~(metilaminocarbonílrnetilenooxí)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)feníl]-N4-(3metiloxicarboníl-4-metoxifeniI)-2,4-pirimidÍnodiamina R9403OO. 1H 'NMR (DMSO-d6): S 9,66 (IH, s), 9,45 (IH, s), 8,21 (IH, d, 3,9 Hz), 8,06 (2H,
m), 8,01 (IH, t, 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,23 (IH, d, J= 9 Hz), 7,18 (IH, t, «*«
523 : :
J= 8,1 Hz), 6,60 (IH, d, J= 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, J= 3,6 Hz); pureza: 93%; MS (m/e); 456 (MH+).
6.3.8905-FIuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metiloxicarboniI4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina(R940301)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilamínoearboni1metilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pírimidinoamina e 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3-metiloxícarbonil-4~meíoxifenü)-2,4-pirimidinodiamina
R940301. 'll NMR (DMSO-dó): δ 9,93 (ÍH, s), 9,79 (IH, s), 9,54 (ÍH, s),
8,26 (IH, s, J= 4,5 Hz), 7,92 (IH, s), 7,81 (IH, dd, J= 9,3 Hz, J- 2,7 Hz), 7,32 (1K, d, J- 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m), 6,64 (III, d, J- 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s); pureza: 97%; MS (m/e): 385 (Ml 1+).
6.3.8915>FIuoro-N4~(3-metilaminocarbonil«4-rnetoxífenil)15 N2-metil-2,4-pírimidinodiamína (R940304)
Uma mistura de 2-cloro-5-íluoro-N4-(3-metiloxícarbonÍl-4metoxifenil)-4-pirimidinoamtna (045 g, 0,4 mmol), hidrocloreto de metilamina (0,324 g, 48 mmol) e dilsopropiletílamina (0,84 mL, 48 mmol) cm MeOH (2 mL) foi aquecida num tubo vedado a 100°C por 24 horas (seguido por TLC). A reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída em H;O (20 mL). O sólido foi filtrado, lavado com IfrO e secado para obter 5-fluoroN4-(3-metilamínocarbonil-4-metoxifenil)-N2-melil-2,4-pirimidinodíamina R940304. Ή NMR (DMSO-dó): § 10,65 (IH, s), 8,48 (IH, s). 8,29 (2H, m), 7,93 (ÍH, m), 7,28 (IH, d, J= 9 Hz), 4,00 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,90 (3H, d,
J= 4,5 Hz); pureza: 90%; MS (m/e): 306 (M1I·+ );
6.3.892 5-Fluoro-N2-[3(meti3aminocarbonilmetilenooxi)fenilJ-N4-(3-metilaminocarbonil-4metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940306)
Da mesma forma, da. preparaçSo de 5-fluoro-N2-[3524 (metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimidínodiamína , 2-doro-5-fluoro-N4-(3-ffletílaniinoearboiil-4metoxÍfenil)-4-pirimidinoamina e 3>(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N243-(mtilanmwcarbonilmetí.tei»oxi) fenil]-N4-(3-metílaminocarbonil-4-metoxifenil)-2s4-pirimidinodiamina
R940306. lH NMR (BMSG-dó): δ <28 (Ifi, s), <21 (IH, s)9. 8,12 (IH, d, J=
Figure BRPI0307355B1_D0409
J= <5 Hz); pureza: 93%; MS (m/e): 455 (MH+).
6-3.893(R)-N2-[3-(dihidroxipropilaminocarbonilmetilenooxi)feníl]-5-fluoro-N4-(3-isopropilfeníl)-2,4-pirímídinodiamina (R940307)
Da mesma ferina da preparaçio de $-fiu®ro-N4-C315 metilaminoearbonil-4-metoxifenÍl)-N2-metil-2,4-pirimidinodiamina , 5fluoro-N4-(3-isopropilfeníl)-N2-(3-metoxÍearbonilmetÍlenooxifeníl)-2,4pirimidinodíamina e (R)-3-emno-l,2-prep»odU. reagiram para produzir (R)-N2>[3-(N-2,3-dibidroxipropilamino)carbonilmetilenooxifeni])-5-nuoroN4-(3-ísopropílfeníl)-2,4^minidínodiamín.a R940307, ’H NMR (DMSO-d6):
δ 9,96 (IH, < 9,80 (IH, s), 8,29 (IH. d» 4,5 Hz), 7,98 (IH, t, J= 5,5 .Hz), 7,77 (IH, d, J= 7,2 Hz), <57 (IH, s), 7,37 (1H, t» J= 7,8 Hz), 7,30-7,22 (SH, no), 7,12 (IH, d» J= 7,8 Hz), 6,70^ (IH, < J= 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,62 (IH, m), 3,38 (SH, rn), 3,15 (IH, m), 2,94 (IH, qiiíni» J= 6,9 Hz), 1,27' (6H, < 6,9 Hz); pureza: 99%; MS (m/e): 469 (M), 470 (MH+),.
6JJ94N4-(3 -<wc-Butílfcni)-5 -fluoro-N2 - [3-( 1»1 -dimetíl-2bidroxietilaminocarbonilmetilenooxí)-fenil]-2,4-pirimidmodiamina (R940308)
Da mesma forma, da. preparação de 5-fluoro-N4-(3metilaminocarbonilft-mctoxifenilFNS-metiLS^-pirimidinodiamma , N4-(3~
525 ·# • # * »· ·«·£ • · · * · ♦ · * · «a « s·.
..:. ·« :
·* ·« /crc-butilfcnil)-5-fluoro-N2-(3-mctoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina e í-amino-l-mstil-l -propanol reagiram para produzir N4-(3-/erc-butilfeni)-5-fluoro-N2-[3-(l,l-dimetil-2hídroxietilaminocarbonilmetilenooxí)-fenilJ-2»4-pÍrimidinodíamina R940308. ’H NMR. (DMSO-dó): δ 9,38 (IH, s), 9,28 (IH, s), 8,20 (IH, d» J= 3,9 Hz), 7,99 (IH, d, J= 7»5 Hz), 7,60 (IH, t, J= 2,1 Hz), 7,46· (IH, s), 7,37 (2H, t, J=
7.9 Hz), 7,30 (IH, s), 7,19 (2H, t, J= 7,9 Hz), <56 (IH, dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz), 5,06 (IH, t, J= 5,7 Hz), 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (6H, s); pureza: 93%; MS (m/e): 482 (MH+).
0.895N4-(3-Aminometilenofenil)-5-fluoro-N2-[3(metílaminocarbonílmetilenooxi)fcnil]-2s4-pemidii»díamina (R940309)
Uma mistura de N4-f3-(N-/erc-butoxicarbonil-Naimnomctí]cno)-feníl]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina cm MeOH foi aquecida num tubo vedado a 100°C por 12 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi filtrado através de um disco de gel de sílica (tela dc 200 a 400» EtOAc/MeOH (2M de NH3) 95:5) para obter a substância N4-(3-aminometilenofenil)-5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenooxÍ)fenil]-2,4-piríniidinodiamina R940309 desejada. 'H NMR (DMSO-dó): δ 9,41 (1H» s), 9,23 (IH, s), 8,20 (IH, d, J=
3.9 Hz), 8,00 (IH, m), 7,78 (10, s), 7,72 (IH, d» 7= 7,2 Hz), 7,46 (IH, s), 7,42-7,33 (2H, m), 7,21 (IH, t, 7,8 Hz), 7,14 (IH, d, 7,8 Hz), 6,59 (IH, dd» J= 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,42 (2H, s), 3,79 (2Η, s), 2,74 (3H, < J= 4,8 Hz); pureza: 98%; MS (m/e): 397 (MH4-).
6.3.896N4-[3-(2-( N4-(3-aminometilenofcnil)-5-fluoro-4pirimidinoamina)-N-metilaminometileno)-fenil]-5-fluoro-N2-[3(metilaminoearbonilmetilenooxí)fenil]-2,4-pirimidinoamina (R940311)
Uma mistura de N4-[3-(N-metilaminometileno)-fenil]-2-cloro5-fluoro-4-pirimidinoamína (0,05 g, 0,18 mmol) e 3* » ·'#·>
526 (metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina (0,04 g, 0,22 mmol) em EtOH (0,5 mL) foi aquecida a 175°C por 35 minutos usando microondas. Um desenvolvimento aquoso produziu a N4-[3-(2-( N4-(3-aminometilenofeníl)-5fluoro-4-pirimidinoamina)-N-metilaminometileno)-fenilJ-5-fluoro-N2-[35 (metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-2,4-pirimidinoamina R940311 desejada. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (IH, s), 9,31 (IH, s), 9,26 (IH, s), 8,20 (IH, d» 7- 3,6 Hz), 8,10-8,05 (4H, m), 7,62 (IH, s), 7,49 (2H, m), 7,41 (IH, t, 7= 8,1 Hz), 7,36 (2H, m), 7,22 (IH, t, J- 8,4 Hz), 7,17 (111, t, J= 8,4 Hz), 7,06 (IH, d, 7- 7,5 Hz), 6,59 (IH, dd» 7- 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 6,54 (IH, dd, 7= 7,8 Hz» 7= 2,4 Hz), 4,93 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,28 (3H, d, 7= 3 Hz), 2,73 (6H> m); pureza: 98%; MS (m/e): 684 (M), 685 (MH+).
6.3.8975 - Fl uoro-N 2- [3 -(meti laminocarboni Imeti lenooxi) fenil ]-N4“(3-L'o~propilaminocarbonil-4-metoxifcnil)~2,4-pirirnidmodiamina (R940312)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfeníl)-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- N-/3o-propilaminometileno-4metoxifenil)-4-pirimidinoanuna e 3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3-(metilamtnocarbonilmetilenooxi) fenilJ-N4-(3-/\o-propilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodíaniina R940312. lll NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (IH, s), 9,88 (IH, s), 8,25 (IH, d, 7= 4,8 Hz), 8,07 (IH, d, J= 2,7 Hz), 8,05 (111, m), 7,81 (IH, dd,7= 9 Hz, 7= 2,7 Hz), 7,63 (IH, s), 7,25 (2H, m), 7,17 (IH, t, 7- 8,25 Hz), 6,91 (IH, d»9 Hz), 6,68 (IH, d, J- 8,1 Hz), 4,42 (2H, s), 3,85 (IH, m), 3,81 (3H, s), 2,72 (311, d, .7-- 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, 7= 6 Hz); pureza: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
6.3.8985-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarboni1metilenooxi) fenil]-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940314) ·#·
527
Da mesma fama da preparaçlo de 5-fluoro-N2-[3(metilamínocarboniímetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimídinodiamina , N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4metoxifenil]-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-fIuoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxi) fenil]-N443-(N-morfolinometileno)-4-metoxiíenilJ-2,4-pirimidinodiamina R940314. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (IH, s), 9,21 (IH, s), 8,15 (IH, d, ft 3,6 Hz), 8,04 (IH, d, ft 4,8 Hz), 7,82 (IH, dd, ft 9 Hz, ft 2,7 Hz), 7,57 (IH, d, ft 3 Hz), 7,47 (IH, t, ft 1,95 Hz), 7,34 (IH, m), 7,18 (Hl, t, ft 8,1
Hz), 7,04 (IH, d, ft 9 Hz), 6,56 (IH, dd, ft 8,4 Hz, ft 2,1 Hz), 4,40 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,63 (411, t, ft 4,5 liz), 3,53 (211, s), 2,74 (311, d, J= 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); pureza: 97%; MS (m/e); 497 (MH+).
6.3.899N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3(N-morfolinometileno)-4-metoxífenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940316)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro~N2-[3(metilaminocarbomlmetílenooxi)fenil]'N4-(3-aminoearbonilfeniÍ)-2,4pirimidinodiamina , N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfoHnometileno)-4metoxifenílJ-4-pÍriniidtnoamina e 4-amino-2-cloro-6-metil fenol reagiram para produzir N2-(3-cloro-4~hidroxi-5-metílfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N20 morfolinometileno)-4-metoxifeni1]-2,4-pirimidinodiamina R94Ü316. 'li NMR (DMSO-dó): δ 9,28 (IH, s), 9,01 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,11 (IH, d, J~ 3,9 Hz), 7,76 (1H, dd, ft 9 Hz, ft 3 Hz), 7,61 (IH, d, J- 2,4 Hz), 7,50 (IH, d, ft 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, ft 2,1 Hz), 7,04 (IH, d, ft 8,7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (4H, t, ft 4,3 Hz), 3,52 (2H, < 2,45 (4H, m), 2,17 <3H, s); pureza: 97%;
MS (m/e): 474 (MH +).
6.3.900N4-(3-N-metilaminometilenofenil)-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-2,4-pírímidinodíamina (R940317)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(meíilammocarboni]metílenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-254-
Figure BRPI0307355B1_D0410
528 • ·* pirimidinodiamina , N4’-f3-(N-íerc-butoxicarbonil-N-metilaniinometileno)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimídinoamina
3(nwttlanrinoeaAonilmtilenooxi)anflína reagiram para, produzir N4-(3-Nmetilaminometílenofenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxÍ) fenil]~2»4-pirirnidinodiamina R94Q317. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (IH, s),
Figure BRPI0307355B1_D0411
(3H, d, 7= 4,2 Hz), 2,35 (3H, s); pureza: 83,9%; MS (m/e): 411 (MH+).
3 J® 1 N2-(3 -Cla©-4’-hidroxl-5 -nKtílfcníl)-5 -fl»oro-N4-(3 (N-piperazinometileno)“4-metoxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina (R940318)
Da mesma fbnna dâ preparsç» de 5-fluoro-N2-[3(nBtilanin.oeaAOTÍlmetílmooxí)faíl]-N4-(3-iininlocaxbanílfcoíl)-2í4pirimídinodiamii» , N4-[3-(N-pípCTaanoinetílmo)-4-metoxífenil]-2-cIoro-5fluoro-4-pirimidinoamina e 4-amino-2-cloro-6-metilfenol reagiram para produzir N2-( 3 -doro-4-hí droxi-5 -meti l feni 1 )-5-fliioro-N4-[3-(Npiperazinometíleno)-4-metoxifenilJ»2,4-pirimidinodiamina R940318. *H NMR (DMSO-dõ): δ 9,27 (IH, s), 9,00 (IH, < 8,10 (IH, d, 7- 3,6 Hz), 7,75 (IH, d< 7- 8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,61 (IH, d, J= 2,4 Hz), 7,49 (IH, < 7= 2,4 Hz), 7,31 (IH, d, 7= 2,4 Hz), 7,03 (IH, d, 7= 9 Hz), 3,86 (3H, < 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,39 (4H, m), 2,17 (3H, s); pureza: 95%; MS (info): 473 (MH+).
6J.902N4-(3-(N-toA?-Buteícarbonil-N-»opropilaminometileno)-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilamínocarbonil mctilenooxi)fenil]-254-pirimídinodiamina (R940319)
Da mesma forma da preparaçlo de 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenilJ-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimdimdianima , N4-(3-(N-rerc-butoxicarbonil-N-iS0propilaminometileno)-4-metoxifentl)-2-clorO’5-fluoro-4-pirimidinoamina c 3···; ·· ····»··«·<<·>«>
529
- - « « V m • ·· ·· « · ' ·· «· a» „ (metilaminocarbonilmetilenooxi)anilína reagiram para produzir N4-(3-(N/erc>butoxiearbonÍl-N-íío-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(metílaminocarbonilmetílenooxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamÍna R940319. lH NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (IH, s), 8,95 (1H, s), 8,15 (IH, d» 7- 3,6 Hz),
8»O6 (IH, m). 7,83 (IH, m), 7,74 (IH, m), 7,56 (IH, m), 7,37 (IH, m), 7,20 (IH, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (IH, d» J= 9,3 Hz), 6,57 (IH, d, 7- 7,8 Hz), 4,44 (2H, s), 4,42 (IH, m), <33 (2H, < 3,89 (3Η, s), 2,74 <3H» <7= <8 Hz), 1,52-1,30^ (9H, m), <16 (6H, d, 7= 6,9 Hz); pureza: 98%; MS (m/e): 569 (MH+).
õJJiSNd-tS-NjM-DiinstílamiiionBtílCTcH-nistoxífcni^-Sfluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxí)fcnil]-2,4-pirimidinodiamina (R940321)
Da mesma fbnriâ da prepatsçio de 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxt)feni]]-N4-(3-arninocarbonilfeni1)-2,4pirimidinodiamina » 2-cloro-N4-(3-N,N-dimetilaminometilcno-4metoxifeni!)-5-tluoro-4-pirimidinoamina e 3(metilaminocarbonilmcíilenooxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-N,Ndimetilamínometileno-4-metoxífeml)-5-fluoro-N2-r3(metílaminocarbonílTnetjlenooxi)fenil]-2,4-pirimidínodÍamina R940321.
’H NMR (DMSCM6): §9,32 (IH, < <23 (IH, s), 8,14 (IH, d, 7= 3,9 Hz), 8,05 (IH, m), 7,83 (IB, dd, 7= 8,7 Hz, 7- 2,4 Hz), 7,55 (1H, d,
7= 2,4 Hz), 7,45 (IH, s), 7,36 (IH, d, 7- 8,4 Hz), 7,18 (1 ίI, t, 7- 8,1 Hz), 7,03 (IH, d, 7= 9 Hz), 6,56 (IH, dd, 7= 7,2 Hz» 7= 1,5 Hz), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, < 2,73 (3B, d» 7= 4,5 flz), 2,24 (6H, s); pureza: 91,8%; MS (m/e): 455
6.3.904N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ono)-ó-il]5-fluoro-N2-|.3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenili-2,4-pirimidinodiamina (R940323)
Da mesma feoma da preparaçlo ds 5-fluora-N2~[3~ (metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4• ···* • », * · « • » 1 * « «ι
Figure BRPI0307355B1_D0412
530 ·· » * · »· · ** * * * * » · « ♦ « • * · · * * * « «·« ·«« ί ! . · · « • « * ·· t> , »· β 5S ·β ** pirimidinodíamina , 2-cloro-N4-[(2)2-dimetil-4H-benzo[l,4]oxazmo-3-ono)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)aniUna reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[l,4]oxazíno-3-ono)-6-il]5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina
R940323.
’H NMR (DMSO-dó): 5 10,70 (1¾ s), 9/5 (1¾ s), 9,19 (IH, s), 8,17 (IH, d» J= 3,9 Hz), 8,05 (1¾ m)f 7,43-7,34 (4H, m), 7,17 (1¾ t, J8,25 Hz), 6,98 (IH, < >= 8,4 Hz), 6,56 (IH, dd, J= 7,8 Hz, J= 2,1 Hz), <25 PH, s), 2,74 (3H, < J= 4,5 Hz), 1,5 (6¾ s); pureza: 98,7%; MS (nA): 467 (MH+),
6.3.905N4-[3-Dihidro-2»2-dimetil-4-(2'piridil)bcnzo[i,4]oxazino-6-il]-5-fluora-N2-[3-(meiíIaminocarbonilmetilenooxi) feníl j-2»4-p«nridinodi.aniinâ (R940337)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-{3(TOtílaimnocarl»niliwtilenoQxí)feníl]-N4-{3-aininocafb0nílfcníl)-2,4pirimidinodiamína , 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[l,4]caenO’6-ílj»5-fluoro-4-piriinidíno8niina e 3(metilaminocarbonilmetilenooxi)anílína reagiram para produzir N4-(3díhidro-2,2-dimetíl-4-(2-piridil)-benzoflf41oxazino-6-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilrnelilenooxi)fenil]-2,4-piriniÍdmodiamina R940337. !H NMR (DMSO-dó): δ 9,28 (IH, s), 9,20 (IH, s), 8,34 (IH, dd, J= 4,8 Ife» J=
1,2 Hz), 8,14 (IH, < J= 3,8 Hz), 8,03 (IH, m), 7,64-7,60 (2H, m), 7,51-7/6 (3¾ m)s 7,37 (IH, < J= 8,4 Bz), 7,17 (IH, t, J= 8,1 Hz)? 6,94-6,91 (2H, m), 6,55 (IH, dd, .7= 8,4 Hz, J= 3 Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Bz), 1,32 (6H, s); pureza; 98,2%; MS (m/e): 530 (MB+);
6.3.906N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[ 1,4]oxazino-3-ono)-6~il J5-fluoro-N2-( 1 -metil indazolino-5-i1)-2,4-pirimidinodiamina (R940338)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilaminoearbonÍlmetilenooxi)fenil)-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4531 pirimidinodiamina , 2’θ1οτο-Ν4-[(2,2-άΪΓηόΐί1-4Η-όεηζο[1,4]oxazino-3-ono)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-l-metil-1-indazola reagiram para produzir N4-[(2f2-dimetil-4H-benzoLl,4Joxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-(lmetilindazolÍno-5-il)-2,4-pirimídinodiamina R940338. ]H NMR (DMSO-dõ):
S 10,73 (IH, s), 9,39 (IH, s), 9,17 (IH, s), 8,21 (IH, < 8,.16 (IH, < J= 3,9 Hz), 7,87 (IH. < 7,56 (2H, m), 7,41 (IH, m), 7,32 (IH, s), 7,00 (IH, d, J= 8,4 Hz), 4,07 (3H„ < 1,51 (6H, s); pureza; MS (m/e): 434 (MH+).
6J J07N4*[(2 s2-DifliKTO'-4H-benzo( 141oxaa®o-3-ono)-6-í 1] 5-fi»oro-N2-[3 -(wtilamimwafooralmstileoooxO^ (R940343)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-|3(metilammocarbonilmetilenooxi)fenilJ-N4-(3-aminocarbonilfenil )-2,4pirirnidinodiamina , 2~eloro~N4~[(2,2-dífluoro~41 l-benzo[l,4]oxazino~3~ono)« ó-HJ-5-fluoro-4-pírirnidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazino-3-ono)-6-ilj5-f]uoro-N2-L3“(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil)-2,4’pirtmidinodiamina R940343. 'H NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (IH, s), 9,67 (IH, s), 9,27 (IH, s), 8,24 (IH, d, J~ 3,6 Hz), 8,05 (IH, m), 7,73-7,68 (!H, m), 7,56 (IH, t, 7= 2,7 Hz), 7,50 (IH, s), 7,36 (2H, d, 7= 8,7 Hz), 7,19 (IH, t,7= 8,2 Hz), 6,58 (IH, dd, 7= 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7= 4,5 Hz); l,F NMR (DMSO-d6): δ -21643, -46385; pureza: 100%; MS (m/e); 475 (MH+),
6J.908N4-f(2,2-Dimeti]-4il-5-pirido[l,4joxazino-3-ono}-7il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetílenooxi)fenil]-2,4pirimidinodiamina (R940345)
Da mesma forma da pteparaçlo de 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilcnooxi)feníl]-N4-(3-aminocarboniífenil)-2,4pirinidínodiamina » 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pírido[l ,4]oxazino-3ooo3-741]h5«fiuorO4^^ e 3(metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-
Figure BRPI0307355B1_D0413
dimetil-4H-5-pirido[l,41oxazino-3-ono)-7-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)feníl]-2,4-pirimídinodíanriina R940345. ’l 1 NMR (DMSO-dfi): δ 11,23 (IH, s), 9,» (1HS s), 9,54 (IH, < 8,50 (IH, s),
8,25 (IH, d, J= 3,3 Hz), 8,06 (IH, m), 7,96 (IH, t, 2,5 Hz), 7,41 -7,36 (2H, m), 7,24 (IH, t, J= 8,25 Hz), 6,34 (IH, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, d» J= 3,3 Hz), 1,53 (6H, s); pureza: 98,4%; MS (m/e): 468 (MH+).
JS09N4-[(292-Diwtíl«4H-beiizo[ 1,4]oxazino-3-ono)-6-il]5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2»4-pirímídinodiamína (R940346)
Da mesma forma Λ preparaçlo de 5-flnoro-N2-P~ (wtílaninocaAcmilinetileoooxi)fbril]-N4-(3-aimnoearbcmílfenil)-23pírimidínodíaniiiia , 2-cloro-N4-(P»2-dimetil-41í-benzof 1,4]oxazino-3-ono)6- íl]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4[(2,2-díiwtíl-4H-benzo[l>4)o:xazíno-3-ono)-6-íl)-5-fluofO-N2-(3bidroxífeoil)-2?4-pírinidÍnodiamÍna R940346. lH NMR (DMSO-dó): δ 10,75 (1H, s), 8,25 (IH, d» J- <5 Hz), 7,42-7,37 (1H, m), 7,34 (IH, s), 7,10 <3H, m), 7,00 (IH, d, 8,4 Hz), 6,53 (IH, m)s 1,50 (6H, s); pureza: 97,5%; MS (m/e): 396 (MH+),
6,3,910;N4-[(252-Din»tíl-4H-5-pirido[ 1 »4]oxaai»-3-ono)-6iI]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminoearbonilmetilenooxi)fenil]-2,4pírlmidinodíamna (R94Ü347)
Da mesma forma Λ preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilammoearbonilmeti)cnooxÍ)femlJ-N4-(3-aminoearbonilfeml)-2,4pirimidinodiamina , 2-eloro-N4-[(2,2-dimetil-411-5-pirido[l,4]oxazino-3«o)-6-íl]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3(mctilaminocarbonilmetilenooxt)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2dímetil-4B-5-pirido[ 1,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-[3(nietilaminocarbonilmetÍlenooxi)fenil]-2»4-pirimidínodíamina R940347. ’Η
NMR (DMSO-dó): δ 11,20 (IH, s), 9,46 (IH, s), 8,26 (IH, d» 3,6 Hz),
8,06 (IH, s), 7,71 (IH, m), 7,49 (IH, d» J= 8,4 Hz), 7,45 (IH, s), 7,38 (IH, d, <Μ • * _ • #«« »«» · *** ’|*·*%^*** ** ****·♦········( « · ? · · ·*5 ΐ ' ' * · * · · · · » a ·»» «r * * * · · « > ·* «# ·
J” 9 Ηζ), 7,21 (ΙΗ, t, J~ 8,1 Ηζ), 6,61 (ΙΗ, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,52 (6H, s); pureza: 100%; MS (m/e): 468 (MH+),
6.3.911 N4-[3-Dihidro-2,2-dimetil“4-(2-piridil)-benzo[ 1,4] oxazino-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R94G348)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilamãnocarbonilmetilenooxí)fenil]-N4~(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[l,4J oxazino-6-il]-5-fluoro-4-pirimidínoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[3-dihidro-2,2-dímetil-4-(2-piridÍl)-benzo[l ,4Joxazino-6-il]5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940348. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,25 (IH, s), 9,23 (IH, s), 9,02 (IH, s), 8,34 (IH, d, J- 4,5 Hz), 8,11 (IH, d, J= 3,3 Hz), 7,62 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (IH, s), 7,19 (1H9 d, J= 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J= 7,9 Hz), 6,93 (2H, m), 6,38 (IH, < J= 7,8 Hz), 3,93 (2HS < 1,32 (6H, s); pureza: 96,5%.
6.3.912N4-|(2,2-Dinuoro-4H-benzo[ l,4]oxazino-3Ono)-6-il]5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-ptrimidinodíamina(R940349)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-[3(mctilaminocarbonilmctilenooxi)fenilJ-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4pirimidinodíarnÍna , 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[ 1,4Joxazino-3-ono)ó-ill-5~fluoro-4-pirirnidinoamma e 3-aminofenol reagiram para produzir N4[(2»2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-irj-5-fluoro-N2-(3hídroxifenil)-2,4-pirimidinodíamina R940349. *11 NMR (DMSO-dó): δ 12,03 (IH, s), 9,63 (llí, s), 9,26 (111, s), 9,09 (IH, s), 8,21 (111, d, 3,6 Hz), 7,70 (IH, dd, 9 Hz, J~ 2,4 Hz), 7,59 (111, d, J- 2,7 Hz), 7,34 (IH, d, 7- 9,3 Hz), 7,26 (IH, s), 7,16 (IH, d, 7- 7,8 Hz), 7,04 (111, t, J= 8,2 Hz), 6,41 (111, d» J- 10,2 Hz); I9F NMR (DMSO-dó): δ -21646, -46516; pureza: 95,8%; MS (m/e): 404 (MH+);
ó.3»913N2,N4-[(2»2~Dimelil-4H~benzo[l,4]oxazino-3-ono)~ó~
Figure BRPI0307355B1_D0414
534
Da mesma forma da preparação de 5-flworo-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminocarbomlfenil)-2,4pirimidinodíamina , 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-benzo[l ,4Joxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-amjno-2,2-dimetil-4H-benzo[l}43 oxazino-3-Qna reagiram para produzir N2,N4-f(2,2-dimetíl-4Hbeiwo[lJ4]axâzmo-3-ooo)-641]-5-flwro-2»4-piriimdíi»di.amina R940350. ’H NMR (DMSO-d6): S 10,68 (IH, s), 10,62 (IH, s), 9,38 (IH, s), 9,04 (IH, s), 8,11 (IH, < J= 3,6 Hz), 7,46 (IH, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 7,33-7,26 (3Η, na), 6,95 (1H, < J= 8,7 Hz), 6,84 (IH, d, J= 8,4 Hz), 1,49 (6H, s), 1,45 (6H,
s); pureza: 95,4%; MS (m/e): 479 (MH+).
6.3,914Ν2-[(2 »2-ΟίΑιΐίκ·ο-4Η4>οιζο( 1,4] ox.azino-3-ono)-6-il]N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[ 1 ;4]oxazíno-3-ono>6-ill-5-fluoro-2,4pírimidinodíamina (R940351)
Da mesma forma da preparaçâo^ de 5-fluoro-N2-[315 (metÍlaminocarbonilmetilenooxi)fení1J-N4-(3-aminocarbonilfcnil)-2(4’ pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-[(2»2-djinetíl-4H-5^-pírido[l }4)oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidÍnoamina e 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[l ,4] oxazíno-3-ona reagiram para produzir N2-[(2,2«dífluoro-4Hbenzofl,41oxazino-3-ono)-6-ilJ-N4-[(2,2-dímetil-4H-benzo[l,4]oxazino-320 ono)-641]-5-fluoro-2,4-pírirnidÍTiodiamina R940351. ’ll NMR (DMSO-dó): δ 11,99 (IH, < 10,74 (IH, s), 9,64 (IH, s), 9,50 (IH, s), 8,19 (IH, d, J= 3,9 Hz), 7,50 (2H, m), 7,43 (IH, At» J= 8,4 Hz» J= 1,8 Hz), 7,32 (IH, s), 7,20 (IH, d» J= 9,3 Hz), 6,98 (IH, d» J= 8,7 Hz), 1,49 (6H, s); pureza: 94,77%; MS (m/e): 487 (MH+).
6 JJ15N2 »N4-K2,2-Dí fiuorc-éH-beozof 1 ^Joxazino-S -ono)- 6iÍ]-5-fluoro-2,4-pirimÍdinodÍamina (R940352)
Da mesma fonna da preparação de 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aniinocarbonilfenil)-2,4piriimdinodiamina , 2~cloro-N4~L(2,2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ono)535
6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamína e 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[l,4] oxazino-3-ona reagiram para produzir N2,N4-[(2,2-difluoro-4Hbenzof 1,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina R940352, lH NMR (DMSO-dó): δ 12,08 (IH, s), 12,00 (IH, s), 9,72 (IH, s), 9,44 (IH, s),
8,23 (1B, d, J= 3,6 Hz), 7,73 (IH, dd, J= 11,1. Hz, J= L5 Hz), 7,6 (IH, s),
7,56 (IH, s), 7,51 (IH, dd, J= 9,6 Hz, /= 2,4 Hz), 7,35 (IH, d, J= 9 Hz), 7,24 (IH, d, J= 8,7 Hz); WF NMR (DMSQ-dfi): δ -21670, -21722, -4651; pureza: 100%; MS (m/e): 495 (MH+).
6.3.916N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-íl ΙΙΟ 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R940353) .
Da mesma forma, da preparação <fc 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarboni1metiíenooxi)fenilJ-N4-(3-aminocarbonilfenÍ1)-2,4pírimídinodiamina , 2-doro-N4~L(2,2-difluoro-4H-benzoll,4]oxazino-3-ono)15 6-i1]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminobenzofurano-2-carboxílato de metil reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino«3ono)-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzoíuro-5-il)-2,4’ pírintidínodíamina R940353. *H NMR (DMSQ-dd): δ 12,05 (IH, s), 9,69 (IH, s), 9,43 (IH, s), 8,28 (IH, s), 8,25 (IH, d, 3,6 Ife), 7,40-7,64 (4H, :n).
7,54 (IH, s), 7,38 (IH, < 9 Hz), 3,97 (3H, s); ,9P NMR (DMSO-d6): δ 21707, -46489; pureza: 97,77%; MS (rafo): 486 (MH+).
6.3.917N4-f(2,2-Dimetil-4H-benzofl,4]oxazÍno-3-ono)-6-íl]5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-i])-2,4-pirimidinodiamina (R940354)
Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2-P(metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(3-aminoearbonilfeml)-2,4pirimidinodiamina , 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[l ,4]oxazino-3-ono)6- il]-5-íluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminobenzofurano-2-carboxilato de metil reagiram para produzir W-[(2,2-«diwtil-4H-beozo{l;i4]o«zíno-3-ono)536
6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofiiro-5-il)-2,4-pirimidinodiamina 1940354, ’Η NMR (DMSO-dõ): δ 10,75 (IH, s), 9,67 (IH, s), 9,53 (IH, <
8,25 (IH, s), 8,21 (IH, d, /= 4,2 Hz), 7,66 (2H, s), 7,59 (IH, s), 7,31 (IH, < J= 8,7 Hz), 7,26 (IH, s), 7,03 (IH, d, /= 8,1 Hz), 3,97 (3H, s), 1,52 (ÓH, s);
pureza: 95,58%; MS (m/e): 478 (MH+),
63.918142 ,N4-Bis(3 -M-acetllaoomofa pírimidinodíacefilamiiia (1950244)
N2)N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pmimdinodiamma , dimetil aminopirídina (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina
W por 1 hora. A mistura feí resfriada a ten^estnra. ambiente, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHCljAcetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-N-acctílanm©feitÍl)-5ΑΜΟτο-ΝΖ^-ρίπηηάίηοΛΒίβίί'ΙβππιΐΒ. ’Η NMR (MeOD, 300 MHz): 5 8,65 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,15-7,58 (ra, 8H)S 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),
2,09 (s, 3H); LCMS: tempo dc ret,: 17,03 min.; pureza: 87,0%: MS (m/e):
478,89 (MH4).
6J.919N4-(3-N»N-Diacetilanünofenil)-N2«(3«Nacetilaminofcni)-5-fluoro-N2,N4-pirimidinodiacetilamina(R950245)
N2,N4-Bis(3-aminofcníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , dimetil aminopirídina (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por I hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHCfi.Acetona, 2:1) para produzir N4-(3-N;N-diacetilaminofenil)-N2-(3-Nacetilaminofeni)-5-fluoro-N2IN4-pirimidinodiacctilatnina. Ή NMR (McÜD,
300 MHz): δ 8,65 (d, IIJ, J = 2,4 Hz), 7,03-7,66 (m, 8H), 2,21 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,27 min.; pureza: 92,6%; MS (m/e): 521,01 (ΜΗ*)»
63.92iN4-(3-N-Acetilainmofenfi)-N2-0-NJ<diacetilaminofeni)-5-fluoro-N2,N4-pirimidinodiacetilamina (R950246)
537
Figure BRPI0307355B1_D0415
* «*«· ·· • · * · • · · * • · · « • · «» · * fÇ • · · · · · « · «β ·· a ta « • « · a * * a# a «a»
N2IN4'Bis(3-aminofenil)-5”fluoro-2?4-pírimidinodíamina , dimetilaminopiridína (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por 1 hora, A mistura foi resfriada a temperatura ambiente» concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHCl3:Acetona, 2:1) para produzir N4-[3-N-acetilaminofeníl]-N2-(3-N,Ndiacetilaminofeni)-5-fluoro-N2,N4-pirimidinodiacetilaTnina. NMR (MeQD, 300 MHz): δ 8,66 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,88-7,57 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 2» 11 (§» 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.; 18,89 min.; pureza: 83,0%; MS (m/e): 520,97 (MH4),
6JJ2ÍN2íW-Bls(3-NsN-díacitílamÍBofcníl)-5-fluaro-N2»N4pirimidinodiacetilamina (R950247)
N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodianiiiia , dimetilaminopiridína (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por 1 hora, A misto» foi resfriada a temperatura ambiente» concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em gel de sílica (CHCfoAcetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-N»N-dÍacetí]aminofenÍI)-5f!uoro-N2,N4-pirimídinodiacctilamina, *H NMR (McOD, 300 MHz): δ 8,58 (d, ÍH» J = 2,4 Hz), 6,75-7,53 (ηι, 8H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, ÓH), 1,99 (s, 6H); LCMS: tempo de ret: 21,51 -min.,; pureza: 91,8%; MS (m/e): 563,00 (MH+).
6JJ22W-(3-Mteofcníl)-5-flw»-N2-[3-(Nmefilammo)carbonilmctÍlenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950261)
Uma mistura de quantidades equimolarcs dc 2-cloro-N4-(3nitrofenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-mctilamino) carbomlmetiletiooxi.aiiílnia em MeOH num tubo de pressio a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido pat deseovolwmento aquoso produziu N4-0-nitofcnil)-5-fl^uoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonílmetileriooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza;
92,7%; MS (m/e): 412,94 (MH+),
538
6.3.923Sal HCI de HMS-AinfaofenilM^ metilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodiamina (R950262)
N4-(3-Nitro&nil>5-fi»oro-N2-[3-(N:-metilamino) carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina e Pd/C a 10% (50% de água) 5 foram suspensas em EtOH-10% de HCI aquoso (1 : 1) e hidrogenadas num aparelho de Parr por 2 horas (22°C, 50 psi). A suspensão foi filtrada em celite e lavada cuidaAisamente com MeOH. As substâncias filtradas foram, concentradas sob pressão reduzida para produzir o sal HCI de N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2>[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,41.0 pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/c): 383,07 (M-Cl*, 100).
6JJ24N4-(3-Anwiofcjitl)-5-fluoro-N2-(3-(Nmetilammo)cfflbonilwtíleo,ooxifcnilJ-2t4-píriiiri.dínodi«nma(R950263)
O sal HCI de N4-(3-aminofcml)-5-fiuoto-N2-[3-(N15 metilamino)carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina foi neutralizado com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada e concentrada para produzir N4-(3-atnínofeníl)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonÍlmctilenooxifenil]-2,4-pirimidinodÍamina como um sólido amarelo claro. ’H NMR (DMSO): δ 10,00 (s, IH), 9,92 (s, IH),
20^ 8,07 « IH, J= 2,4 Bz), 8,1.5 (bs, 2B)» 7,91-8,07 (m, 3H), 7,08-7,21 (m, 5H),
6,56 « 1.H, J = 7,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,17 (MH*, 100).
6.3.925N4-(3-Bis-N-metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoüxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950264)
Uma soluçio de N4-(3-aminofenil)-5-íluoro-N2-[3-(Nmetilainmo)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidmodiamina em DMF.-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivateotes de Meí e bícafoonato de sódio. A mistura foi mexida por 1,5 horas a 70°C c purificada por cromatografia flash em gel de sílica para produzir N4-(3-bis-N-metilaminofeníl)-5-fluoro-N2-[3··
539 * « ·» * « · «t · (tet f , * * * · * * * * #·'· ·«· (N“mctilamino)carbonilmetílenooxifenil]-2,4-píriinidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 411,04 (MH*, 100).
6JA2«4-0-N<idrorietílamÍDofenil>5-fbMro-N2-P-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidínodiamina (R950265)
Uma solução de N4-(3-aminofeníl)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidmodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com. 10 equivalentes de 2-bromoetanol e bicaAonato de sódio. Ã místea foi mexida por 16 horas a 70Π © purificada por cromatografia flash etn gel de sílica para, produzir N4-(3-N10' hidroxietílainino&oil)-5-fluoro. LCMS: pweza: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH+, 100).
6.3 J27M4-(3 -Bis(N Aidroxietíl)aMMfcttil)-5-flttoro-N2- [3 (N-metiIamino)caAonilmetilenooxiíenil]~2f4-pirtmidín(rfiaiiiina (R950266)
Uma solução de N4-(3-aminofcnil)-5-fluoro-N2fi3-(N15 metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 etpwrteotes de 2-bromoetanol e bicaAonato de sódio. Â mistura foi mexida por 16 horas a 7Q°C e purificada por cromatografia flash em gel de sílica para produzir
N4-(3 -bís(N ~bí droxietil)affttnofcoil)-5 -fl»oro-N2-(3 -(N-metílamí no) carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirirmdinodiamina como um sólido branco.
LCMS: pureza: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (Mlf, 100).
6.3 J28N4-(3 -M -Metil,amniofcnfl)-5 -fluoro-N2,- [3 -{Nmetílamino)carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiarnina (R950267)
Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N25 metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivalentes de Mel e bicarbonato de sódio. A mistura foi mexida por 1,5 horas a 70°C e purificada por cromatografia flash em gel de sílica para produzir N4-(3-N-metilaminofenil)-5-fluoro-N2-f3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenílJ-2,4-pirimidinodiamina como um sólido
540 * * ··» branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e>: 397,02 (MH*, 100),
6.3.929N4-(3-Hidroxicarbonil-4-hídroxifenil)-5-fluoro-N2-[3etoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950290)
Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3hidroxiearbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aniinopÍridina e 3etoxicarbonílmelilmcMiXiamlitia em MeQH num tubo de pressão a 1KTC por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(3>hidroxicarboml-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (ΜΙΓ).
6.3.930N4-(3-Hidroxicârbonil-4-hidroxífeníl)5-fluoro>N2-t3hídroxicarbonflmetilenooxifenÍl]-2,4-pirimidinodiamina (R950291)
A reação de N4-(3-hidroxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoroN2-[3-etoxicarbonilmetilcnooxifenil]2,4~pirimidinüdíamina (0,1 g) e LaGH (10 equivalentes) em MeOlLágua (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente seguido por tratamento com HC1 aquoso produziu o sólido, O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir N4-(3hidroxicarbonil-4-hidroxífenil>5-fluoro-N2-[3bÍdrüxicarbonilmetilenooxifenílj-2,4-pírimidínodÍamína. 1 CMS: pureza:
91,5%; MS (m/e): 415,10 (Mlf).
6.3.931 N4-(3-Metoxíearbonil-4-hidroxí fenil)-5-fluoro-N2-|3etoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4-pírimídmodiamina (R950293)
Uma solução de N4-(3-hidroxicarbonil-4-hidroxifenil)-5íluoro-N2-[3-etoxiearbonilmetiIenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com uma solução de 4 M de 11C1 em dioxano. A mistura foi mexida por 1 hora a 22T, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em gel de sílica para produzir N4-(3-metoxicarbonil-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenooxifenil]-2í4pirimidinodiamina como um sólido branco, LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e):
««·
541
457,25 (ΜΗ4).
6.3.932N4-(4-Mctoxi-3,4-dihidro-2íI-l-benzopirano-6-il)-5fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950294) ...........
Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4metoxi-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirano-6-il)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3etoxicarbonilmetilenooxianilina em BtOH usando microondas a 175*C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirano-ó-íl)-5-fluoro-N2-[310 etoxicarbonilmetilenooxifeniIJ-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e); 469,26 (MH+).
6,3 JSSNl-^-Metoxí-Sjé^-dihídro-SH-1 -benzopirano-6-íl)-5tluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetílenooxifenilJ-214-piri midinodiamina (R950295)
Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4metoxt-3,4-dthidro-2H-l-benzopÍranü-6-íl)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3^etoxicwbomlnwtílOTOoxíanílína em MeOH num. tubo de pressio a 110*C por 24 toras seguido por teenvolvimento aquoso produziu N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-il)~5-íluoro-N2-|320 metoxicarbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LC.MS: pureza: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (Mií).
»3 J34N4-(4-Btoxi-33-díMdro-2H-1 -benzopírano-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilaniino)carbonilmctilenooxifenil|-254-pirirnidmodianiina (R950296)
Uma solução de N4-(4-ctoxi~3,4~díhidro~2H~l-benzopirano-6il)-5-fluoro-N2-L3-etoxicarbonilmetilcnooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em
BtOH foi tratada com o sal 11C1 de metilamina, A mistura foi mexida por 4 toras a lOOT, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em gel de sílica para produzir N4-(4-etoxi-3,4-dihídro-2II-l-bcnzopirano-ó-il)-5-
Figure BRPI0307355B1_D0416
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Figure BRPI0307355B1_D0417
fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenill-2,4-pirimidínodiamina como um sólido branco. LCMS; pureza; 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+).
6.3.935N4-(4-Hídroxicarb«íletílenooxifenfi>5-fiuoro-N2-p(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodianiina (R950344)
Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4hidroxicarboniletilenooxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridína e 3-(Nmetílarmnojcarbonílmetíleiwoxímilma em MeOH num tubo de pressão a 11OT por 24 horas ou em BtGH usando mteroondas a 175*C por 10 a 20 míiMtas seguido por desenvolvimento aquoso produziu
N4-(4-lridroxicaAmiletileMoxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(N-naetilamino) carbonilmetilenooxiténíl]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (Mtf).
6J.936N4-(2,3-DÍhidro-4-benzipiranono-6-il)-5-0uoro-N2-[3(N-mefilaimno)carboml mfitíleoooxifcnil]-2 J-pmmidínoAanMiia (1950345)
Uma solução de N4-(4-Metoxicarbonilctilenooxifenil)-5fluoro-N2~[3-(N-metilaminQ)carbonilmetileno0xifenil]~2,4~pirimidinodianiina ot TfOfi foi aquecida por 2 bons a IGtFC, Desenvolvimento aquoso seguido por cromatografia fiash em gel de sílica produziu M4-(2s3-díbidro~4benzipíranono-6-í l)-5 -fluoro-N2- [3 -(M-mstí lammo)caAomlinetilenooxifcnil] 20^ 2,4-pirimidínodíaminâ como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MBt).
6,3J37N4-(4-Metoxicarboníletílenooxifen.il)-5-fiuoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenir]-2í4-pirimidinodíamina (R950346) Uma solução de N4-(4-hidroxicarboniletÍlenooxífetiil)-525 f1uoro-N2-E3-(N-metiIamino)carbonílmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH scco fot tratada com uma solução de 4 M de HCI em dioxano. A mistura foi mexida por 1 hora a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia fiash em gel de sílica para produzir
N4-(4-metoxicarboniletilenooxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)
543 carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodíamina como um sólido branco.
LCMS: 'pureza: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH*).
6.3.938N4-(4-Hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxífenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950347)
A reação de N4-(4-metoxicarboniletilenooxifcnil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodianiina e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente» seguido por totamento com. HCI aquoso produzi» mm sólido amarelo claro. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir N4-(4-Mdmxifaiil)-5-fiuoro-N2-[3-(N-metílamíno) carbonilmetílenooxifenil]-2,4-pirimidinodjamina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 382sO3 (MB*).
6.3.939N4-(2,3“Dihidro-4-oxíma-benzipírano-6-íl)-5-íluorO’·
N243-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950348)
Uma misto» de N4-(2»3-dfltidro-4-beozípír«ono-6-11)-5fluorO“N2-[3(N’metÍlanuno)carbonilmctilenooxÍfenil]-2,4-pirimidinodianiina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4'(2,3-dihidro-4-oxirna-benzipirano20 6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifcnil]-2,4pirimidinodíamina como um sólido branco, LCMS: pureza:' 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH*),
6.3.940N4-(4-Hidroxi-3,4-dihidro-211-l-benzopirano-6-ir)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)earbonilmetilenooxifcnilJ-2,4-pirimidinodiamina (1950349) ~
Uma solução de 'N4“(2,3-díhídro-4-benzipir#nono-6-íl)-5fluoro-N2-[3-(N-metilammo)carbomlmehlenooxifenil]-2,4-pirimidínodiamina em MeOH seco foi tratada com um sodiocianoborohidreto. A mistura foi mexida por 1 hora a 22°C, concentrada até secar e
544
Figure BRPI0307355B1_D0418
purificada por cromatografia flash em. gel de sílica para produzir N4-(4-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopírano-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamíno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pírimidmodíamína como um sólido branco. *H NMR (DMSO): δ 9,19 (s, IH), 9,09 (s, IH), 8,03 (d, IH, J=
Figure BRPI0307355B1_D0419
6.3.941N4-(2,3-Dihidro-4-O-metiloxima*beiizípirano*6-il)-510 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbontlnietilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R.950356)
Uma mistura de N4-(2,3-díhidro-4-benzipiranono-6-il)-5 fluoro-N2-[3-{N-metilamino)carbonilnietilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina e metoxiamina (20 equivalentes) em pirídina a 22ÜC por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(2,3~dihidro-4-oxima-benzipirano-óil)-5-fluoro-N2-(3-(N-metílamíno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465,10^1^),
6.3.942N4-(4-Amino-3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirano-6-il)«520 íluoro-N2-[3-{N-metilaniino)carbonilmetilenooxifcnil]-2,4-pirimidinodianiina (R95Q368)
Uma mistura de N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-ó il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmetilenooxÍfenil]-2,4pirimidinodiamina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22°C por 6 horas (40 psi). A mistura foi filtrada e concentrada até secar para produzir N4(4-amino-3,4-dihídro-2H-1-benzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-|3-(N-metilamino) carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidínodiamina como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 9,60 (s, IH), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 311), 8,00-8,10 (m, 3H),
Figure BRPI0307355B1_D0420
545 * * · « » á * · · * * < · ♦» · a * a a * a<» * » · * » * • « » * · · • * a ã ·· * ·*«*««·
6,82 (d, IH, J 7,0 Hz), 6,46 (m, IH), 4,23-4,46 (ms 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, 3 - 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MlC).
J.943N4-(3-Metilearbonilfcoil)-5 -fluoro-N2-(3 -(N~ metilamino)earbonilmetilenooxifenil]~2,4~pirimídinodíamina (R950371)
Uma mistura de quantidades equímolares de 2-cloro-N4-(3metilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamíno) carbonilmetilenooxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou cm EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-metilcarbonilfeml)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pÍrimídinodiamina como um sólido branco. 'H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, 111), 9,82 (s, IH), 8,24 (d, IH, J= 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H). 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, IH, J~~ 7,0 Hz), 7,49 (t, IH, J -- 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, IH, J - 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H),
2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e):
410,50 (MH+).
6.3.944N4-(3-Fenilcarbonilfeníl)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilcnooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950372)
Uma mistura dc quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(320 fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino) carbonilmetilenooxianilina cm MeOH cm um tubo de pressão a l KRC por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-fenilearbonilfenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamÍno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (ΜΕΓ).
6.3.945N4-(3-Metiloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifcnilJ-2,4-pírimidinodiamina (R950373)
Uma mistura de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina ·«· ** «·** ·* • » * · · · * * · · * (20 eqmvafciites) em piridina a 22®C por 16 horas seguida pelo desenrolvímento aqww produziu N4-(3-metiloximafenil)-5-íluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um solido branco. ’H NMR (DMSO): δ 11,21.......(s, IH), 10,11 (s, IH), 9,85 (s, 1H)S
6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 « J = 7,0 Hz, 3H)S 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH*).
6.3,946N4-(3-Feníloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(N metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950374)
Uma mistura de N4-(3-fenilcarbonilfeml)-5-fluoro-N2>[3-CN~ metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22®C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4’(3-feníloximafeml)-5-fluoro-N2-l3-(Nmetiiamíno)carbonilmctilenoox«fenilJ-2»4-piríraidinodíamina como um sólido branco. !H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, IH), 10,30 (s, IH), 9,85 (s, IH), 6448,43 (m, 14H), 4,4.2 (s, 2H), 2,63 « J = 7,0 Hz» 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH*)..
6,3.947N2,N4-Bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2»4pirimídinodiamina (R950376)
Uma mistura de 2,4-diclcro-5-flwropiridíiH e tris equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175T por 10a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bís(3-metíkarbonilfenil)-5fluoro-2,4-piriniidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH*),
6.3.948N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro~2,4pirimidinodiamina (R950377)
Uma mistura de 2»4-dicloro-5-ftuoropiridma e toôs equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo dc pressão a 110°C por horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 miniitos
547
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seguida pelo desenvoNimento aquoso produziu N2,N4-bis(3fenilcarbonilfenilJ-S-fluoro-Zd-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
6.3.949N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4-benzipiranono-6-il)-5-fluoro5 2,4-pirirm^din)odianiina 0050378)
Uma mistura de N2,N4-bi.s(4-inetexicarboiifletífcoooxifcml)5-fluoro-2,4-pirimidinodiamirta em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. O desenvolvimento aquoso seguida por cromatografia flasb cm gel de sílica produziu N2,N4-bis(2,3-diWdro-4-benzipiranono-6-il)-5 - fluoro-2,410 pirimidinodiamina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ 9,36 (s, IH), 9,14 (s„ IH), 8,06 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, IH), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); WMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH1),
6J.950N2,N4-Bis(3-metiloxirnafenil)-5-fluoro-2,4« pirimidinodiamina (R950379)
Uma mstwa de N2,N4-W.sí3-j^ pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridína a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bís(3metiloximafenÍl)-5-fluoro-254-pirimidinodianiina como um sólido branco. ‘H
NMR (DMSO): δ 11,21 (s, IH), W (s, IH), 9,85 (s, IH), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J - 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M4ff).
6JJ51N2,N4-Bís(3- feniloxtmafenil)-5- fluoro-2,4 pirimidinodiamina (R950380)
Uma mistura de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-íluoro-2,4pirimdmodjamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22*C por horas seguida pelo^ desenvolvímento^ aquoso produziu N2,>í4-bis(3feniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina como um sólido - branco.
LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H'),
Figure BRPI0307355B1_D0421
·· ·*'** ·* »»##·«*» ««e* ·*··
548 • ♦ « » · * •» » » »· «
6.3.952N2,N4-Bis (2,3 -dihidro-4- oxima- benzipirano-6-il)-5fluoio-2,4- pirimidinodiamina (R950381)
Uma mistura de N2,N4-bis(2,3-dihidro-4-benzipiranono-6-il)5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguido pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4~ bis(2,3-dihidro-4-oxima-benzipirano-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimÍdinodíamina como ura sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-ff).
6.3.953N4-(4- Acetiloxi-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)5- fluoro -N2-[3-(N-metílanino) carbonflnwtílenooxifeoíl]-2s4* pirimidinodiamina (R950382)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano6’íl)-5-fluwo-N2-[3-(N-inetilamno)caAonilnKtilenooxífeiil]-2,4pirimidinodiamina em piridina feí tratada com anidreto acético a 22°C por 16 horas. O desenvolvimento aquoso produziu N4~(4-aeetiloxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carboni1metilenooxifenilJ2.4- pÍrimidinodiamina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ 10,43 (bs, IH), 9,62 (bs, IH), 8,03 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1BU = 7,4 Hz), 6,52 (d, IH, J = 7,2 Hz), 5,01 (r IH), 4,75 (s, 2H), 4,034,32 (m, 2H), 2,62 (§, 3H), 2,23 (s, 3B), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H ).
ó,3,954N4-(4- Azido-3,4- dihidro-2H-1 - benzopirano-6-il)-5fluoro-N2-[3’(N-rnetilamino) carbonilmetílenoffltifaiÍl]-2,4pirimidínodiamina (R950383)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihídro-2H-l-benzopirano6- il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2.4pirimidinodiamina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBll À mistura foi mexida por 3 horas a 22C, conemtada até secar e purificada por cromatografia fiash cm gel de sílica para produzir N4-(4-azido3.4- dihídro-2H-l-benzopirano-6-iI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)
549 carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. 'H
Figure BRPI0307355B1_D0422
pureza: 97,9%; MS (m/e); 463,07 (MH*).
6JJ55N4-(4-Benzipirano-6-íl)- 5- fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carboniImetilenooxifenilJ-2,4 -pirimidinodiamina (R950385)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-díhidro-2H-l-benzopfeano6-11)-5 -fiuoro*N2»[3 -(N-mstítanto fenil] -2,4pirimidinodiamina em THF seco foi tratada com borotrifluoreto eterato a 80°C por 8 horas. O desenvolvimento aquoso produziu N4-(4-benzipirano-6tl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmetilenooxifenilJ-2»4ptrimtdinodiamina como um. sólido branco. '11 NMR (DMSO): δ 9,18 (s, 1II),
Figure BRPI0307355B1_D0423
6.3.956N4-(3- Hidroximetileno-4- metoxi feni l)-5- Íluoro-N2[3-(N-metibuttno) carbonilmetilenooxifcnilJ-2,4- pirimidinodiamina (R950386)
Uma mistura de quantidades etpimolares de 2-cloro-N4-(3hidroxÍmetileno-4-nietoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino) carbonilmetileno oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em. EtOH usando microondas a 175®C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-hídroximetileno-4metoxifenil)-5-fiuoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonilmetílenooxifenil]-2,4pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e);
410,5 (MH*).
6JJ57N4-(3« .Àtnino-4-etoxifcníl)-5“ fluoro-N2-[3-(Nnwtilatmno )carbonilmetilenooxifcníl]-2,4- pirimidinodiamina (R950388)
550
Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifeníl)-5-fluoro-4aminopiridina e 3 equivalentes de 3-(N-metilamino) ^carbonilmetíleooQxianílina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-amino-4-etoxífenil)-5-fluoroN2-l3-(N-metílamino)carbonilmetilenooxifenilJ-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH*).
6JJ58N4-/-Etoxí-3- hidroxisulfamlfenil)/'- fluorO“N2-[3(N-metilamino) carbonilmetilcnooxifenil]-2,4- pirimidinodíamina (R950389)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano6-il)-5-fluoro-N2-L3-(N-metílamino)carbonilmetilenooxífenil]-2,4pirimidinodiamina cm HOAc foi tratada com nitrato de sódio» seguida pela adição de HO aquoso concentrado e dicloreto de cobre. A mistura foi mexida por 2 horas a 22°C por 8 horas c purificada por desenvolvimento aquoso, seguido por cromatografia flash cm gel dc sílica para produzir N4-(4-etoxi-3-hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3“(N-metilamino) c«bonili»tílei»o«ífenil|-2/i5Írimdinotfaena. LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H*).
6.3,959N2,N4-Bts(3- metoxicarbonil-4- trifluorometoxifenil)5-fluoro-2»4- pirimidinodiamina (R950391)
Urna mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e trts equivalentes de 3-metoxicarbonil~4-trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-254pirimidinodiamina como um sólido branco. lH NMR (DMSO); δ 9,96 (s, IH),
9,82 (s, 1HX 8,16-8,26 (m, 4H)S 7,91 (dd, IH» J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1Β, >
7,2 Hz), 7,31 (d, IH, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza:
93,0%; MS (m/e): 565,37 (MB+).
551 ** »»· »««· »Μ* »«»· * · · » * * « · «« · Α * ·**··* « « ««· *·« *» * * » « « * « · * « * » »* » * · » ♦» ♦ « a »·· ·* ·· *· « ·« »»
6.3.960N4-(3-Metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-nnetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-piriniidÍTiodiaTnina (R950392)
Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxianilina cm MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 mtoutns seguida pelo desmOTlvmwt© aquoso jroduzm N4-(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nwtilami.no)caibomlnietilenoaxifeml.]-2,4-piriiiiidinodíainina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (mfe): 510,41 (MH+),
O JólN4-(4-Âcetílamino-3,4-'dibidt»-2H-1 -benzopírano-6il)-5 -fiuoro-N2- [3-(N-inetilaniíno) carboní^bwtítaooifení 1]- 2,4píriradinodiaminâ (1950393)
Uma solução de N4-(4-bidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil/*metilcnooxifenÍlJ-2,4pirimidinodiamina em MeCN seco ftri tratada com ácido sulffirico concentrado. A mistura foi mexida por 3 horas a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em. gel de sílica para produzir N4-(4acetilamino-3,4-dÍhidro-2H-Ubenzopirano-6“il)-5-tluoro-N2-l3-(N“ nietilamíno)carbonílrnetíIenooxífeníl]-2,4-pirimidtnodiamina como um sólido branco. *H NMR (DMSO): δ 10,46 (bs, IH), 9,52 (bs, IH), 7,98 (d, IH, J =
2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7.H), 6,66 (d, IH, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, IH, J = 7,2 .Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2.H), 3,80 (m, IH), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m„ 2H); LCMS: pureza: 92,1%; M.S (m/e): 393,06 (M-ff), LCMS: pureza: 96,2%; MS (mfe): 479,1.3 (M-ff).
O N4<2,4-Dihidro-1 -oxo-4H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4] benzoxazino-8-ilJ-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodianiina ¢1945236) !* • » «
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N4- [ 2H-1,4-Benzoxazino-3 (4H)-ono-ó-il]-5-fluoro-N2-(3 hidroxi fenil )-2,4-pírimidinodiamína (800 mg» 2,18 mmol) e pentassulfeto de fósforo (800 mg» 1,80 mmol) foram, mexidos em piridina (5 mL) a 70 °C· por 2 horas. Λ solução reagente foi tratada com uma solução de IN de HCI para atingir um PH de 5. O precipitado foi coletado com filtração» lavado com água e secado para produzir N4-[2H-l,4-benzoxazino-3(4H)-tiona’6-ílJ-5fluoro-N2-(3-hídroxifeníl)~2,4-pirimidmadiamína.
N4-[2H-1 »4-Beuzoxazino-3(4H)-tíona-6-il]-5-finoro.N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (400 mg, 1,04 mmol)» glicina (500 mg) e trietilamina (0,5 mL) foram mexidos em metanol (10 mL) a 70' °C de um día para outro. O! sal nlo dissolvido foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi evaporado e redissolvído em THF (5 mL) e DMF (5 mL). À solução foi adicionada BDC (200 mg), HOAt (200 mg) e diisopropiletilamina (0,2 mL). A solução reagente foi mexida a 70 ®C por 0,5 hora, A mistura foi diluída em acetato de etil (60 mL) e lavada com água (2 x 60 mL). A camada orgânica foi separada, secada» evaporada c purificada por cromatografia de coluna flash (RtOAc/hexanos = 1:1, EtOAc) para produzir N4-[2,4-dihidro-l-oxo-4Himidazo[2,1 -c][ l,4jbcnzoxazino-8-ilj-5-fliioro-N2-(3-hídroxifeníl>2,4pirimidinodíamina como um sólido branco, IH NMR (CDC13): δ 4,35 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 6,44 (dd, > 1,5 e 8,1 Hz» IH), 6,81 (m, 2H), 6,99 (s, IH), 7,11 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,97 (d, J= 3,0^ Hz, IH), 8,02 (s, IH), 8,57 (d, J= 2,4 Ηζ,ΙΗ); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,46; LCMS: tempo Λ ret.: 13,71 min.; pureza: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH*).
6,3.9635-Fluoro-N2-(3-hídroxifenil)-N4-[l-oxo-1,2,3,6tetrahídropirimido[2,1 -c J [ 1,4]benzoxazino-9-il]-2,4-pirimidinodiamina (R945237)
De fonna análoga à preparação de N4-[2,4-dihidro-l-oxo-4Himidazo[2,l-c][[L4]bcnzoxazíno-8-ill-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2J4pirimídinodíamina , N4-[2H-lí4-benzoxazino-3(4H)-tiooa-6-íl]-5“'fiuoro-N2553
Figure BRPI0307355B1_D0424
Figure BRPI0307355B1_D0425
(3-hídroxifeníl)-2,4-pínmidínodiamina (400 mg, 1,04 mmol) e β-alanina (500 mg) produziram 5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-f l-oxo-1,2,3,6tetrahidropirímido[2, 1 -c] [1,4]benzoxazino-9-il]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. IH NMR (acetena-dó): S 2,68 (t, 3= 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J~ 7,2 Hz» 2H), <62 (t, 3- 1,2 Hz» 2H), 6,42 (ddd» 3= 1,2 e 2,4 e 7,5 Hz, IH), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,38 (1, 3= 2,4 Hz» IH), 7,62 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz» IH), 7,96 (d, 3= 3,3 Hz» IH), 8,12 (s, IH), 8,16 (s, 1Β), 8,52 (d, 3= 2,7 Hz, IH), 8,65 (s, IH); 19F NMR (282 MHz» acrtona-66): δ - 168M
6.3.9645-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbomlmetilenooxi fenil)N4-[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ono-7-il]-2,4-pirimÍdinodiamina (R945242)
2H-Piridor3,2-bl-l,4-oxazino-3(4H)-ona (500 mg) foi tratada eom ácido oítrie© (5 mL) e ácido sulíürteo (5 mL). A mistura reagente foi aquecida a 70 °C por 30 minutos e então despejada em água com gelo. A solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio até atingir um PH de 6, O precipitado amarelo foi coletado por filtração» lavado com água e secado para produzir uma mistura de nitratos (regío-isômeros),
A mistura de compostos nitrados foi reduzida por hidrogenólise usando 10% de Pd-C em metanol a 40 psi por 30 minutos. O catalisador foi filtrado, a substância filtrada foi evaporada e tratada com 2,4didoro-5-fluoropiritnidina (200 mg) em metanol (5 mL) e água (5 mL). Λ mistura reagente foi aquecida a 70 °C de uma noite para, outra e eotio evaporada. O resíduo reagiu com 3-metilaminocarbonilmetilenooxianilina (300 mg) em metanol (5 mL) e água (1 mL) a 100 °C de um dia para outro. A mistura reagente foi diluída numa solução de IN de HCI (60 mL). 0 precipitado marrom foi coletado por filtração» lavado com água e secado para produzir 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenooxifenil)-N4-[2Hpirido[3,2-b]-1,4-oxazino-3(4H)-ono-7-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (d, 3=4,8 Hz» 3H), 4,33 fs» 2H), 4,63 (s, 2H), 6,48 (dd, 3=
554 «·« • « * '· ♦ · > è • * ·«· ** tβ «« ·*«» « *« » t- * * # • * Β·* ··« • « « « • » « · * * * * · »♦ e ♦
2,4 e 7,5 Hz, IH), 7,11 (t, > 8,1 HzJH), 7,27 (d, > 7,8 Hz, IH), 7,36 (s, IH), 7,86 (d, J= 2,1 Hz, IH), 7,97 (m, IH), 8,12 (d, J= 3,6 Hz» JH), 8,38 (d, J= 2,1 Hz, UI), 9,33 (s, 111), 9,46 (s, IH), 11,18 (s, 111); 19F NMR {282 MHz. DMSO-dó): δ - 164,49; LCMS; tempo de ret.: 13,16 min.; pureza;
79,30%* MS (m/e): 440,16 (MH*).
63.9655-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonílrnetilenooxifenil)~ N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazino-7-ilJ-2,4-pirimidinodiamina (R945263)
2H-Pirido[3,2-bl-l,4-oxazino-3(4H)-ona (1 g, 6,66 mmol) foi refluída eom um complexo de hidreto metil sulfeto de boro (2 mL) em THF (10 mL) por 30 minutos para produzir 2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazina. De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N2-(3metilaminocarbonílmetílenooxifenÍI)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino3(4H)-ono-7-il]-2,4-pirimidinodiamina , 2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazina foi nitrada, reduzida e reagida com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (400 mg) e 315 metilaminocarbonilmetilenooxíanilina (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2(3-metilammocarbonilmetilenooxifenÍl)-N4-[2H-pírido[3,2-b]-l,4-oxazino-7íl]-2,4-pírimidínodiamina como um sólido cinza. IH NMR (CDC13): δ 2,91 (d, > 4,8 Hz, 3H), 3,55 (t, > 4,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,90 (br, IH), 6,51 (dd, J- 2,7 e 8,1 Hz» IH), 6,64 (s,lH), 6,90 (dd, J=
2,1 e 8,1 Hz» IH), 7,08 (s, 111),7,14 (br, IH), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 111),7,28 (d,
J- 2,1 Hz, HI), 7,51 (t, > 2,1 Hz, HI), 7,93 (d, J= 3,0 Hz, IH), 7,95 (d, J2,4 Hz, IH); LCMS: tempo de ret: 11,91 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 426,12 (MH+).
6.3.9665-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmctilenooxifenil)25 N4-[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ono-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R945280)
2H-Pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (2,5 g) foi dissolvida em ácido acético (6 mL) e anidreto acético (30 mL). Ácido nítrico fumegantc (3 mL) foi ãdieíooad© em gotas à solução em água com gelo, À solução
555 il?
·*· • « » · ♦ · · «
* »*«» a » · ♦ »t * « » * » · » · » « · · e · ♦ * · *4« »»» • · · &· • * a « · * 4 » «# »« · · reagente foi mexida em água com gelo de um dia para outro. A solução foi despejada em gelo picado. O precipitado amarelo claro foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir uma mistura de produtos nitrados (regio-isômeros). Λ mistura foi cristalizada dc diclorometano para produzir 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (1 g) como um sólido amarelo claro.
6-Nitro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3{4H)-ona (1 g) foi reduzida por hidrogenólise usando 10% de Pd-C em metanol (50 mL) e uma solução de IN de HCl (10 mL) a 50 psi por 2 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol e uma solução de IN de HCl. A substância filtrada foi evaporada para produzir 6-amino-2H~pirido[3,2-b]-L4-oxazino-3(4H)-ona.
De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N2-(3metÍlaminocarbonilmetílenooxífenil)-N4-(2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino3(4H)-ono-7-il]-2,4-pirimidinodiamina , 6-amíno-2H-pirido|3,2-b]-1,415 oxazino-3(4H)-ona reagiu com 2,4-dicloro-5-fluoropirímidína (500 mg) e 3mefilaminocarbonilmetilenooxiamlina (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2(3-meti!aminocarboni]metilenooxifenil)-N4-(2H-pirido[3,2-bl-L4-oxazino3(4H)“Ono-6-ilJ-2,4-pirimidÍnodiamina como um sólido bege. IH NMR (DMSO-dó): δ 2,63 (d, > 4,5 Hz, 311), 4,35 (s, 2H), 4,62 (s, 211), 6,47 (dd, J=
1,8 e 8,1 Hz, IH), 7,10 (t, J- 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,25 (d, > 8,1 Hz» IH), 7,37 (m,
2H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,96 (d, J= 5,1 Hz, llí), 8,13 (d, J- 3,6 Hz, 111), 9,26 (s, IH), 9,29 (s, IH). 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,20; LCMS: tempo de ret: 25,22 min.; pureza: 97,55%; MS (m/e): 440,25 (MH+).
6.3.9675-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetílenooxifenil)N4-[2H-pirido|3,2’bj-l,4-oxazino-6-ill-2,4-pirinndinodiamina (R945299)
6-Nítro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (500 mg) foi refluída com um complexo de hidreto metil sulfeto de boro (1 mL) em T11F (10 mL) por 30 minutos para produzir 6-nitro-2H-pirido[3I2-b]-l,4-oxazina.
556 ·*· ··«
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De forma análoga à pwparaçio de 5-fluoro-N2-(3metilaminocarbonilmetilenooxifenil)-N4-[2H-pírido[3,2-bJ-l .4-oxazino3(4H)-ono-7-ílJ-2,4-pirimidínodiamina , ó-nítro~2H-pirido[3,2-b]-1 ,4-oxazina foi reduzida e reagida com 2t4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg) e 35 metílaminocarbonilmetilenooxianilína (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2(3-metilaminocarbonílmetilenooxifenil)-N4-L2H-pirido(3,2-b]-l ,4-oxazino-óil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido cinza. IH NMR (CD3OD): S 2,81 (s, 3H), 3,48 (t, J- 4,5 Hz, 2H), 4,14 (í, J- 4,5 Hz, 211), 4,44 (s, 211), 6,60 (ddd, J= 1,5 e 2,7 e 7,5 Hz, IH), 6,94 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,14 (d, J= 3,0 Hz,
111), 7,17 (t, > 7,8 Hz, IH), 7,40 (d, J= 8,9 Hz, IH), 7,42 (t, > 2,1 Hz, III),
7,92 (d, J= 3,3 Hz, IH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,20; LCMS: tempo de ret.: 25,49 min.; pureza: 97,56%; MS (m/e): 426,23 (MH+).
6J.968N4-( 1,4-Benzoxazino-3-ono-7-il))-5-fluoro-N2-(3hidroxi fenil )-2,4-pirimidinodíamina (R908698):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifcnil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pírimidinodiamÍna , 2-cloro-5-fluoro-N4-(l,4benzoxazino-3-ono-7-il)pírimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir M4-( 1,4-Benzoxazino-3-ono-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinodiamina. IH (DMSO-dó) 8,2 (d, IH, J=4 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,5 (m, IH), 4,6 (s, 2H) pureza 95 %; MS (m/e): 368 (MH+)
6.3.969N2-( 1,4-Benzoxazino-3-ono-7-il)- 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidinodianiina (R908699):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiarnma , 2-cloro-5-fluoro-N4-( 325 hidroxifenil)] pirimidinoamina e 7-amino-l,4-benzoxazíno-3-ona reagiram para produzir N2-(l,4-Benzoxazíno-3-ono-7-il)~ 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)2,4-pirimidinodiamina. IH (DMSO-dó) 8,20 (d, IH, J-4 Hz), 7,10 (m, 5H),
6,65 (m, IH), 4,54 (s, 2H) pureza 95 % MS (m/e): 368 (MHfo
J.970N4-( 1 <-Ben.zoxazino-3-ono-7-íl)-5 -fluoro-N2-((N* ♦ * • ·»« *«·
557 metil acetamido-2)-3-fenoxi)-2,4-pirimidinodiamina (R908700):
Da mesma forma que N4-(3,4-eíilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamma » 2-cloro-5-fluoro-N4-l,4benzoxazino-3-ono-7-ii)fenilpirimidinoamina e 3-(N~ metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N4-(l,4Benzoxazino-3-ono-7-il)-5-fluoro~N2-( (N-metil acetamido-2)-3-fenoxi)-2,4pírimidinodíamína IB (DMSO-dô) 8,2 (d, IH, 3=4 Hz), 8,00 (m, IH), 7,19 (m, IH), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 95 % MS (m/e):439 (MH+)
6,3 J71Ν4-( 1 »4-Bra.zoxazíno-3-ono-6-fl)-5 -fluoro-N2-[(Nmetil aeetamido-2)-3-fenoxi)3-2}4-pirimidmodíamina (R908701):
Da mesma fira» que N4<3,4retilei»A€odtó (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidtnodiamirta , 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-( 1,4bmzomíno-3-oníl)3faiílpíriMdínoaiM e 3-(N15 metilaminocarbonilmetilenooxi)anilína reagiram para produzir N4-(l»4Benzoxazíno-3-ono-6-íl)-5-fluoro-N2-[(N-metil aeetamido-2)-3-fenoxi]-2,4píriniidtnodtanifaa IH (DMSO-46) 8,2 (d, IH, JM Hz), 8,00 (m, IH), 7,13 (tn, 3H), 6,95 (m, IB), 6,55 (m, IH), <64 (s, 2H), <27 (sf 2H), 3/18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pweza 96 % MS (m/e): 439 (MBH-)
6«3.972N4-(ls4-Benzoxazino-3-ono-6-íl)- 5-fluoro-N2-( 3hidroxi fcnil)-2,4-pirimidínodiamina (R908702):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hídroxífenil)-2,4~pírimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(l ,4bcnzoxazino-3-ono-6-il)fenilpirimidinoamina c 3-aminofenol reagiram para produzir N4-(l,4-Benzoxazino-3-ono-6-il)- 5-fluoro-N2-( 3-hidroxifeníl)-2,4pirimidinodiamina IH (DMSO-d6) 8,20 (d, IH, J=4 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,55 (m, IH), <64 (s, 2H) pureza 98 %; MS (m/e): 368 (MH+)
6.3.9735-Huoro-N4-(3-hidroxifeníl)-· N2-(N-metil-1,4benzoxazino-3-ono-6-il)-2,4-pirimidinodianiina(R908703):
558
Figure BRPI0307355B1_D0426
* · « « » · · · »· * · • · · * • *» · « « · · « * *· *·
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifcnil)-2,4-pirímídínodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-l,4benzoxazino-3-ono-6-íl)]fenílpirimidmoamina e 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2[3-(N-meíilaminocarboniImetilenooxi)fenil] -N4-(N-metil~ 1,4-benzoxazino-3ono’6-il)]pirimidii»dianrim IH (DMSO-dfi) 8,20 (d, IH, 3=4 Hz), 7,23 (no, 6H), 6,55 (rn. IH), 4,64 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 96 %; MS (m/e): 382(M.H+)
6,3.9745-Fluoro-N4-(3^-liidroxifcoil)-N2-( M-mstil-1,4benzoxazino-7-il)-2,4-pirimídinodiamina (R908704):
Da mesma, forma que W-(3,4<liteoodi<wifenil)-5-fluoro-N2(3-hídroxifenil)-2.4-pirimidinodiamina 3 2-d0ro-5-fluoro-N4-(N-ffletíl-lí4benzoxaano-3-ooo-7-il)]fenílpirimÍdÍBoaimna e 3-(NmetilaimnocarbODÍlnietitenooxi)eilina reagiram p« produzir $-Fl«oro-M4(3-bídroxífeofl)-N2-( N-metíl- 1 ^foenzoxaziw>741)-2»4-pirínmdinodtaniin.a IH (DMSO-dõ) 8,8,13 « IH, J=4 Hz), 7,13 (tn, 3H), 6,72 (ro, 3H), 6,59 (mt IH), 4,24 (m, 2H), <27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) pureza 93 %; MS (mà): 367 (MH+)
6.3J755-FluorO'N2-(' (N-mstíl acetami^do-2)-3-fenoxi]- N4(N-metil-1,4-benzoxazino-7-il)- 2,4-pirimidinodiamina (R908705):
Da mesma fonna que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina » 2-eloro-5-fluoro-N4-(N-metíl-lt4beozoxazmo-3-oi»-7-il)]fcnilpiriinidinoainina e 3~(N~ metilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]- N4-(N-metil-l,4-benzoxazino-7-il)- 2,4pirimdmodiamina. IH (DMSO-dó) 8,20 (d, III, J-4 Hz), 7,13 (m, 5H), 6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (in, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m. 3H) pureza 96 %; MS (m/e): 439 (MB+)
OJ76N2-( l,4-Ben,zox.azino-7-il )-5-fluoro-N4-(3559
ΜΑοχί&ηί1)~2,4-ρίήηΜ^ (R908706):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2s4-pirimidinodiamína, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hídroxifenil)] pirimidinoamina e 7-amino-l,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-( 1,45 Benzoxazino-7-il )-5~fluoro~N4-(3-hidroxifenil)-2,4~pirimidinodiamína. IH (DMSO-dó) 7,95 (d, IH, 1-4 Hz), 7,43 (m, IH), 7,02 (m, 4H), 6,42 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza 96 MS (m/e): 353 (MH+)] ó ,3.9775-Fluoro-N2-( 3-hidroxí feníl)-N4-( N-metil· 1,4beozoxazino-T-il^SjM-píriinidíiiodiarnii» (R9O8707):
Da mesma, forma que N4-(3í4-etílenodioxifcnil)”5-fluoro-N2(3-hIdfoxífeQ^ „ 2-cloro-5-flnoro-N4-( N-metil-1.4benzoxazino-7-il)pírimidinoamina e 3-aminofenoI reagiram para produzir 5Flnoro-N2-( 3-hidroxifeníl)-N4-( N-mstíl- l,4-henzoxaznio-7-í 1)-2,4pirimidínodiamina, IH (DMSO-dó) 8,20 (d, IH, 1=4 Hz), 7,10 (m, 5H)S. 6,65 (m, 111), 4,54 (s, 211) pureza 95 % MS (m/e): 368 (Ml H) ó,3J785-F'tacHro-N4-(3 -hidroxi. fenil) 'Nl-p-Metíl-l^benzoxazíno-3-ono-7-il)-2,4-p í ri m í d ί n odi ami na (R908708):
Da mesma forma que N4-(3,4-etflenodioxífenil)“5-fluQro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-piriimdínodíamiíia , 2-cloro-5 -fluoro-N4-(3 -hidroxi fenil) pirimidinoamina e 7-amino-4-N-metil-l,4-benzoxazino-3-ona reagiram para produzir 5-11uoro-N4-(3-hidroxifenil) N2-(N-Metil-1,4-benzoxazino-3-ono7-íl)-2,4^irimdi:Bodtamina« IH (DMSO-dó) 8,20 (d, IH, 1=4 Hz), 7,23 (m, IH), 7,15 (m, 5H), 6,62 (m, IH), 4,64 (s, 2B), <27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 95 %; MS (m/e): 380 (MH+)]
6.3.9795-lluoro-N2’( 3^ίί.Γθχϊίβηϊ1)-Ν4-(Ν-Μ6ΐΐ1-1,4benzoxazino-3-ono-6-il)-214-pirimidinodiantina (R908709):
Da mesma forma que N4-(3,4~etilenodioxifenil)-5-fl uoro-N2(3-hidroxtfenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3Wdroxí fenil)] pirimdinoamina. e 6-amino-l,4-henzoxazina reagiram piara
560
Figure BRPI0307355B1_D0427
«« produzir 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazino-3-ono-6il)-2,4-pirimidinodiamina. IH (DMSO-d6) 8,20 (d, IH, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,55 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) pureza 95 %; MS (m/e): 382 (MH+)
3 .9805-Fluoro~N2-( 3-hidroxifeml)-N4-(N-metil-1,4benzoxazino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908710):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxífenÍl)-2,4-pirímidinodiamÍna , 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxífeníl) pirimidinoairina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para produzir 5-Flnoro-N2-(3-bidroxífcttíl)-N4-(N-metil-l,4-benzoxazino-6-il)-2,4pirimidinodiainina. IH (MeQD-d4) 8,20 (d, IH, 3=4 Hz), 7,43 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (na, 1H)S 4,25 (m, 2B), 3,25 (m, 2H)S 2,85 (bs, 1 H) pureza 96 %; MS (m/e): 382 (MH+)
63J81N4-(l,4-Benzoxâzmo-741)»5-fluoro-N2-(3tódroxífcníl) -pirimidinodíaniina (R908711):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2(3-hÍdroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , N4-f6-(l,4-benzoxazinil)]-N2-eloroSdluoropirimidínoamina e 3-ctoxiocarbonilmetilenooxianilina reagiram para produzir N4-(lí4-Bea.zoxazinO’7-Íl)-5-fluorO’N2-(3-Wdroxífentl) pírawdloodlamma, 'H NMR (MeOD-d4); 8 8,2 (d, IH, JM Hz), 7,15 (m,
411), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, IH), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H. J”7 Hz) pureza 94 %; MS (m/c): 439 (MH+).
6.3.982 (+/-)-5-Fluoro~N2-[ (N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]N4-(2-metil-1s4foeimxaziB>6-i])-2,4-pírimidinodiamma (1968712):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , (+/-)-2-cloro-5-fliMTO^-N4-(2-metill,4-benzoxazino-6-il)]fcnilpirimidinoamina e 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir (+/-)-5-FluoroN2-[ (N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]- N4-(2-metil-l,4-benzoxazino-6-il)«« ·¥*« » « » * » » • « «
Figure BRPI0307355B1_D0428
*··
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2,4-pirimidinodiamina IH (DMSO-d6) 8,20 (d, IH, J=4 Hz), 8,13 (m, IH), 7,1 (m, 5H), 6,96 (m, IH), 6,63 (m, 111), 4,62 (m, IH), 4,40 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 1,25 (m, 3H) pureza 93 %; MS (m/e): 453 (M1I+)
J.983N2-(N-Etilcarbonílmetilenooxi-1,4-benzoxazino-6-iI)5-íluoro-N2-[3-hidroxifeníl)fenillpirimidinodiamina (R908734):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fIuoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi fenil) pirimidinoamina e 6-Amino-N-carbometoxi-l,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(N-Etilcarbonilmetilenooxi-1,4-benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2[3-hidroxifenil)fenil]pirimidinodiamina lll N\MR (DMSO-d6): δ 8.23 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,14 (m, 4H), 6,95(m, IH), 6,76 (m, IH), 4,66 (s, IH), 4,48 (s, IH), 4,25 (q, 2H >6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6S5 Hz), pureza 95 % MS (m/e): 4S4(MH+).
6.3.984N4-( 1,4-Benzoxazino-6-i1)-N2-(3-doro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoropirimidinodiamina (R909255):
Da mesma forma que N4-(3,4~etilcnodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídínodianiina , N4-[6-(l ,4-benzoxazinil)]-N2-cloro5-fluoropirimidínoamina e 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina reagiram para produzir N4-( 1,4-benzoxazino-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metílfenil)-5lluoropírimidínodíamina. 'H NMR (DMSO-dó): 57.89 (d, 111, J~4 Hz). 7,25 (tn, IH), 7,14 (m, 111), 6,80 (m, 211),6,82 (m, IH), 4,29 (s, 211), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) pureza 99 %; MS (m/e); 402 (MH+).
6.3.9855-Fluoro-N2-[3-(Nnietilaminocarbonilmetilenooxí)fenil] -N4-(N-nwtil-14-ben2»xa2Íno-6il)pirimidinodiamina (R909259):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-l,4bcnzoxazinil)]fenil pirimidinoamina e 3-(N-metilaminoearbonilmetilenooxi) para ·** metilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(N-metil-l,4-benzoxazino-6íl)pirimdinodiamina. IH (DM8O46) 8,01 (d, IH, JM Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, IH), 6,42 (m, IB), 4,37 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (mr3H) pureza 98 %; MS (m/e): 439 (MH+)
6.3.9865-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenooxi) fenil]-N4-[6-(N-metiM,4-benzoxazino-3-oníI)Jpirimidinodiamina (R909260);
Da mesma forma que N4-(3,4-ctilenodioxifeml)-5-fluoro-N2P4ridroxífrail)-2,4-pmimdíi»diamÍHa, 2-eloro-5-fluo«-N4-[6-(>J-nietíl-l ,4benzoxazino-3-onil))fcnilpirimidinoamina e 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenooxí)anílina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2[3-(N“metí]aminocarboniÍmetilenooxi)fenil]-N4-[6-(N“meíil-l(4bmwxaztno-3-onil)Jpiriimdínodiamina. IH (DMSO-d6) 8,01 (d, IH, J-4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, IB), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, IH), 6,42 (m W), 4,37 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) pureza 88%; MS (m/e): 453 (MH+)
6,3.9875-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonílmetiknooxi) fenil]-N4-(N-metil-If4-bcnzoxazino-3-ono-7-il)]-2,4’pirimidinodiamina (1909261):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5'fluoro-N2“ (3-Mdro«ifwíl)-2,4-piriinidínodiamÍM , 2-cloro-5-fIuoro-N4-(N-metil-l ,4benzoxazino-3-ono-7’il)fenilpirimidinoamina e 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2[3-(N-metilaminoearbonilmetilenooxi)fenil] -N4-(N-metil-1,4-benzoxazino-3om>7-íl>iriimdinodíanima. IH (DMSO-d6) 8,08 (d, IH, 3=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, IH), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) MS (m/e): 453 (MH+)
6,3,988(+/-)-5-Fluoro-N4-(3-bí droxí fcnÍl]-N2-(2-metil -13be»zotíazino-3-cmo-6-il)peimdinodiainina (R909263):
*♦* • « φ»« # * · Μ * «· «
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2>4-pirimidinodiamina , 2~cloro-5-fluoro-N4-( 3hidroxífenil)pirimidinoamina e 6-amino-2-metil-1,4-benzotiazino-3-ona reagiram para produzir (r/-)-5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil]~N2-(2-rneti1-l,4benzotiazino-3-ono-6-il)pirimidinodiamína. 'H NMR (MeOD-d4): 58.02 (d, IH, J=4 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,52 (m, IH), 3,57 (m, IH), 1,25 (m, 3H) pureza 92 %; MS (m/e): 398 (MH*),
6.3.9895-Fluoro-\2-[3-hidroxifcnil)-\4-(N-melil-L4benzoxazino-3-ono-7-il)-2,4-pirimídínodiamina (R909264):
Da mesma forma que N4-(3,4-ctilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4benzoxazino-3-ono-7-il)]fenilpirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-mctil-1,4-benzoxazino-3-ono-7il)J-2,4-pirimidinodiamina. IH (DMSO-dó) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,42 (tn, IH), 4,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H) pureza 95 % MS (m/e): 382 (MH+) ó,3.990N4-(3-Etilcarboxí-4//-imídazo[5,l<‘]-l,4-benzoxazinoó-íl)-5-íluoro -N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetiIenooxi) fenil]pirirmdínodíamina (R9Ü9265):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifeníI)-2,4-pirimidínodiamina , N2-Cloro-N4-(3-etilcarboxi-4/íimidazo[5, l-í?J-l,4-benzoxazino-6-il)-5-f1uoropirimidinoamina e 3-(Nmetilaminocarbonílmetilenooxijanilina reagiram para produzir N4-(3Etilcarboxi-4ftimídazo[5,l-e]-l,4-benzoxazino-6-il)-5-fluoiO-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]pirimidinodiamina. lH NMR (DMSOdó); δ 8.23 (m, 2H), 8,08 (d, J-=4 Hz, IH), 7,92 (m, IH), 7,43 (m, IH), 7,38(m, 2H), 7,18 (m, IH), 6,99 (t, IH), 6,41 (m, IH), 5,43 (s, 2H) pureza 92 %; MS (m/e): 534 (MH’).
1,4-Benzoxazino-7-il )-N2-f
3*·* *·»·
564 • «.* ·*·<
• · * * * · « « · * * *» · * * * w * « « « # #· « *, « »· «»*«««««« ‘ * * * · • ·»» »»« ♦ · « •* «« « etoxicarboniImetÍlenooxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pírimidínodiamina (R909266):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodíoxífenil)-5-fíuoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , N4-(l,4-Benzoxazino-7-il )-2-cloro5-fluoro- pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonilmetilenooxi)anilina reagiram para produzir N4-(l,4-Benzoxazíno-7-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetilenooxi) fafl]-5-fi.iiTO-2J^ÍrinnAnodiamiiia, IH (DMSO-dó) 8S2 (d, IH, JM Hz), 7,43 (m. IH), 7,12 (τη, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H) pureza 89 MS (m/e): 439 (MH+)
JJ92N2-(3-BtíleaAoxi-4ff-imidazo[5,1 <] -1,4-berEOxeino10 ó-iI)-5-fluoro-N4-(34u<toxífcoil)pirirnidinodíanMna (R909267):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodíoxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifeníl)-2J4-pírimidinodiamina , 2“Cloro-5-0Mro-N4-(3-hiàoxífeiril) pirimidinoamina e 3 Etil 6-Amino-(3-carboxi-4Z/-imidazo[5, l-c]-l, 4benzoxazma reagiram para produzir N2-(3-Etilcarboxi-4//-imidazo[5,l-c]15 l,4-benzoxazino-6-il)-5-nuoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinodiamína. IH NMR (DMSO-dó): ó 8.18 (m, IH), 8,04 (m, lll), 7,38 (ra, IB), 7,22 (m, IH), 7,04 (ra, 2H), <96 (m, IH), <53 (no, IH), 5,42 (s, 2H), 4,25 (q, 2H 3=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, 3=6,5 Hz), pureza 92 % MS (m/e): 409 (MH*), ó,3,993'N2-(l(4-Benzoxaztao-3-ooo-6-íl)- 5-fluoiwN4-( 320 hidroxífenil)-2,4-pirimídinodiamina (R909268)
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina N4-[6-(l,4-benzoxaziníl)]-N2-cloro-5fluoropirimídinoamiiia e 6-anün«-ls4-beiwxazii»-3-ooa reagiram para produzir N2-(l,44>enzoxazino-3-Qno-ô-íl)-5-flUjOio-N4-( 6-(1,425 benzoxazimljJ-J-í^-píriinidmodiamina. ’H NMR (DMS0-d6): 0 8,18 (d, IH i= 4 llz), 7,17 (m, 2H), <88 (m, 2H ), 6,80 (m, IH )» <58 (m, IH) 4,52 (s,
2H), 4,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza: 97 %; MS (m/e): 409 (MBt),
6.3.994N2-[3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetilenooxi) fenil]N4-( 1 s4-benzoxazino-6-il)-5-fluoro--2,4-pirimidinodiamina (R909290)
565
Figure BRPI0307355B1_D0429
·* ««
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonihnetilcnooxifenil]-2,4-pirimidinodíamma, N4-(l ,4benzoxazíno-6~il)~N2-(3-etoxiocarbonilmetilenooxifeníl)-5-fluoropirimidinodiamina e hidrodoreto de dimetilamina reagiram para produzir N25 [3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetilenooxí)fenil] -N4-( 1,4-benzoxazino-ó-íl) 5-fiuoro--2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (CDjOD): δ 7,8 (d, IH), 7,4 (m, IH), 7,05 (m, .2H), 7,0 (s, IH), 6,8 « IH), 6,66 « IH), 6,56 (d< 1H)S <35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, ÓH); pureza: 95 %; MS (m/e): 439 (MH+) ó J,»5N4-(4N-CaAoxamidiiM-1,4-benzoxaano-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909292)
A uma solução em 2 mL de THF a 0” Celsius ecmtendo 250 mg (0,59 mmol) de N4-(l,4-benzoxazino-6-il)*5-fluoro-N2-[3-(N15 metilamino)carbünilmetilenooxÍfenilJ-2,4-pirimidínodiamina , 1,4 eq, 115 uL de TEA, e DMAP catalítico foi adicionada 0,4 eq, 70 mg de trifosgeno. Após minutos, 15 mL de amônia aquosa foi adicionada e mexida por 30 minutos a temperatura ambiente. O THF foi evaporado e a reação foi diluída em água e o precipitado resultante foi coletado por filtração com sucção. O precipitado broto foi purificado pelo preparativo TLC (5% Λ MeOH/EtOAc) para produzir N4-(4N-Carboxamidino-1,4-benzoxazino-6-il)-5-fIuoro-N2-|3-(NmetílamÍno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidmodiamina. lH NMR. (CDjOD): S 7,83 (m, IH), 7,42 (m, IH), 7,12 (m, 2H), 7,08 (s, IH), 6,84 (m, líl), 6,66 (m, IH), 6,48 (m, IH), <30 (s, 2H), 4,15 (m, 2B), 3,22 (mt 2H),
2,82 (s, 3H); pureza: 87 %; MS (m/e): 468 (MH*).
6.3 J96N4-(3,3 -Dimetil-1,4-benzoxazíno-6-il)-N2-(3 etoxicarbonilmetilenooxi)fenil]-5-fluoro-2t4-pirimidinodiamina (R909308):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamina , N2-Cloro-N4-(3,3-dimetil-l,4566 benzoxoino-6-íl)-5-fluoro-piriim.dinoaini.na e 3-(etoxicarbonílmetilenooxi) anilina reagiram para produzir N4-(3,3-Dimetíl-l,4-benzoxazino-6-il)-N2-[ 3etoxicarboniImetilenooxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina. 1H (DMSOdõ) 8,00 (m, IH), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, ÍH), 6,82 (m, 2H), 6,68 (m, IH),
6,41 ím, IH), 4,80 (s, 2H), <18 (q, 2H), 3,74 (s, 2 H), <03 (t, 3H), <00 (s,
6H) pureza 99 %» MS (mto): <7 (MH+)
ÓJJ97N4-(3,3- Dimetil-<4- teizoxazmo-6-il>5-fluoro-N2L3-(N-metilaminocarbonilmetilenooxi) fenil]-2,4 -pirimidinodiamina (R909309):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodíamina, N4-(3»3Dímetíl» 1,4-beozoxazino-6-íl)-N2-p-etoxí carboní Imetil enooxi )fen il] -5it»ro-2»4-ftóinidínodianaina e hidrocloreto de metílaniina reagiram para produzir N4-(3,3-Dimetil-<4-benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N15 metilaminocarbonil metilenooxi)fenilJ-2,4-pirimidinodiamina. IH (DMSOdó) 8,04 (d, IH), 7,93 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, IH), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, IH), 6S43 (m, IH), <37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), <07 (s, 6«) pureza. 99 %; MS (m/e): 453 (MH+)
6J,998N4-(3,3- Dimetil-<4- benzoxazino-6-il)-5- fluoro-N220 [3-(N-metilaminocarbonilmetilenooxi) feni!]-2,4 -pirimidinodiamina (R909309):
Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-{N-metilamino)carbonílmetilenooxifenil]-2,4-pirimidínodiamina » N4-(3,3Dimedl-<4-benzoxazino-6-il)-N2-[3-ctoxicarbonilmetilenooxi)fenill-525 fl.uoro-2,4-pirimidinodianiiiia e hidrocloreto de mstilamína reagiram para produzir N4-(3,3-Dirnetil-<4-benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonil metilenooxi)fenil]-2t4-pirimidinodiamina. IH (DMSOdó) 8,04 (d, IH), 7,93 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 7,09 (rn,. IH), 6,93 (πι, 2H), 6,62 (m, IH), 6,43 (m, IH), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 « 3H), <07 (s, ÓH)
Figure BRPI0307355B1_D0430
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*4* «*«« *·« ‘4 4* * 4
567
4*4 4> **· 4 • · 4 • 4 • *4
4 4 4 4 •
4 pureza 99 %; MS (m/e): 453 (MH+)
6JJ99N4-(2»4-Düodo-3- tídroxífcni)-5- fluoro^-N2-(3- iodo1- metil-indazolino-5-11)-2,4- pirimidinodiamina (R935221)
A 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(l-metil-mdazolino-5-il)2,4-pirimidÍnodiamina (34,4 mg, 0,098 mmol) em etanol (2,0 ml) e MB4OH aquoso (2,0 ml.), T2 (0,126 g, 0,99 mmol atômico) foi adicionado e mexido a temperatu» ambiente Λ um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada, dissolvida em EtOAc e tratada com solução bipo aquosa. A soluçi© orpnica foi separada, secada com. Na^SO^ anidro e coneentada. A matéria bruta foi purificada por cromatografia de coluna cm gel de sílica para produzir N4-(2,4-diiodo-3-hidroxifcni)-5-fluoro-N2-[3-iodo-l-metil·
ÍBdâzrfíí»-^^ *H NMR ^(DMSO-dí): δ 9,86 (s, IH),
9,51 (s, IH), 9,12(s, IH), 8,28 (s, IH), 8,07 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, IH), 7,63 (s, IH), 7,32 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7.37 «. IH, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.; 20,88 mín.; pureza: 91%; MS (w/e): 729 (ΜΙΓ).
6J.10O0 5- Fluoro»N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[l(mctoxicarbonil) metil· índazolíno-5-il]-2,4- pirimidinodiamina (R935222)
Da mesma forma da pieparaçio de N4-(3,4-etilenodioxÍfenil)5-fluoro-N2«(3-hÍdroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro~5-fluoro-N-(4isopropoxifcnÍl)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l(metoxicarbonil)metilindazolina para produzir 5-fluoro-N4-(4ί5θρΐΌροχίίοηΐ1)-Ν2-[1-(ηΐ€ΐοχΐςΗΛοηϊ1)πΐ6ίί1-ϊη63ζο1ίηο-5-ί1]-2»4pírimidmodtamina. ^1 NMR (DMSO-de): δ 9,17 (s, IH), 9,13 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,03 (d, IH, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, IH), 7,58 (d, 2H» J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,87 (s, 2H, 3 = 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (sep, IH, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,25 « 6H» J — 5,8 Hz). LCMS: tempo dc ret,* 21,33 min.» pureza: 96%; MS (m/e); 451 (MH+).
6.3.1101 N4-(3» 4-Etilenodio-xifail)-5- fluoro-N2-[l~ (mctoxífiarbaml)metíl -índazolíno-5-il]-2,4 -pirimífinodíamina (R935223)
568 %··**.·».··♦**··;···»»··· : ·.: : ,· * ·»· ··· ·# ·» » * * ββ ; » ·· ·· · «« ·· ·#
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2~(3~hidroxifeml)~2/~pírimidinodiamina , 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro- 4-pirimidinoamína reagiu eom 5-amino-l(metoxicarbonil)metil-indazolina para produzir N4-(3, 4-etílenodioxifenil)-55 fluoro-N2-[l~(metoxicarboml)metil-indazoHno-5-il]-2/-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-de); $ 9/6 (s, IH), 9/4 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,04 (d, IH, J = 4/ Hz), 7,89 (s, IH), 7/8 (s, 2H), 7,30 « IH, 3 = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1B, 3 = 2,9 e 8,8 Hz), 6,79 (d, IH, 3 = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H), <22 (s, 4H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tempo de ret: 21,33 min.; pureza: 96%; MS (wfe): 451 (MH+).
63,1002 5- Fboro-N2-(4 4sopropoxifeoil)-N4-[l-(fr metilaminocarbonil) metil -indazolíno-6-íl]-2,4-pirimidinodiamina (R935224)
Da mesma forma da prep^aração de N4«(3» 4-etileoodíoxífcníl)5 -fluoro-N2-{3 -(At wtílâimno)carbonilmstí lenooxi fenil]-2/pirimídinodiamina » 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifcnil)-N2-[ l-(nietoxicarbonil) metd-índazolino-6-il]-2/-pirimidÍnodiamina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(4-isopropüxifenÍl)-N4-fl-(xV-metilaminocarbonil)metilín£teolÍw-6-íl]-2/-pírimdinodíainma. ’H NMR (DMSO-d$): δ 9/6 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,07 (< IH» J = <1 Hz), 8,02 (d, IH» 3 = 4,7 Hz), 7,98 (s, 2B), 7,66 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H» J = 8,8 Hz), 7/6 (app s, IH), 6,74 «
2B, 3 = 8,8 Hz), 4,96 (s, 2H), <46 (sepf IH» J = 5,8 Hz), 2,58 (d, 3H, 3 = 4,7
Hz), 1,21 (d, 6H, 3 = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret: 18,22 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 450 (MH+).
6.33003 N2~(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N4<l-(At metilaminocarbonil) metil- mdazolíno-6- íl]-2,4-pirimidínodiamina (R935225)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fboro-N2-[3-(Ar-metílamino)carbonilmetilenooxifenílj-2/pirimidinodiamina , N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l(metoxicarbonil)rnetil-indazolino-6-il]~2/-pirimidmodiamina e Me2NH.HCl
569 «fl*· *« *·*« «««« ««β* ·««
I · * * * * <
> · · · · ··· »· ♦ » * * φ »· * * * · * * ·« «* ϊ *· ·* · «· ··' ·· reagiram para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[l-(Ametilaminocarbonil)metil-indazolmo-6-jl]-2,4-piriniidínodiarruna. Ή NMR (DMSO-dg)· 69,47 (&» IH), 8,99 (s, IH), 8,08 (d, IH» J = 3,5 Hz), 8,06 IH), 8,01 (d, IH, J = 4,7 Hz), 7,98 « IH, J = 1,1 Hz), 7,66 (d, IH, J = 8,8
Hz), 7,45 (dd, IH, 3 = 1,1 e 8,8 Hz), 7,31 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,01 (dd, IH, J = 2,9 e 8,8 Hz), 6,66 (d, IH» J = 8,8 Hz), 4,95 (s, 2H), <14 <s, 4H), 2,57 (d, 3H, 3 = 4,1 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,55 mtn.; pureza: 94%; MS (w/e): 450 (MH*).
6.3.1004 5- Ftaoro-N4-(3- Md»xífcofl)-N2-[ΙΙΟ (metoxicarbonil) metil«mdazoHno-5-il]-2,4- pirimidinodiamina (R935237)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-(3“hidroxifenil)«2f4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidraxifenil)-4-pírimidínoaniiiia. reagiu com 5-ammo-l <metexfearbt»íl) metíl-índazolína para produzir 5-fluoro«N4-(3-tódromfenil)-N2-[l15 (metoxícarbonÍl)metil-índazolino-5-ílj-2,4-pírimidinodíamína. JH NMR (DMSO-dí): 59,40 (s, IH), 9,19 (s, IH), 9,17 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,07 (d, IH» J = 3,5 Hz), 7,90 (s, IH), 7,47 <s» 2H), 7,25 (d, IH, 3 - 7,6 Hz), 7» 11 « IH, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, IH» 3 = 8,2 Hz), <53 (d, IH, J = 8,2 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,64 (s, 311). LCMS: tempo de ret.; 15,82 min.; pureza: 96%; MS (m/e):
409 (MH*).
6.3.1005 N2, N4-Ris[ 1 -(2-hidroxietil) índazolino-6 -Í1J-5flu<TO-2í4-pirimítfnodia]miiâ (R935238)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,l-dimetiletil)fenilJ-2,4-pirímidinodiamina , N2»
N4-bis[ 1 ~(metoxicarbonil)rnetil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N2, N4-bis[l~(2hidroxietíl)indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DM5O-4): δ 9,56 (s, IH), 9,43 (s, IH), 8,19 (d, IH» J = 3,5 Hz), 8J6 (s,
IH), 8,03 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,66 « IH» J = 8,8 Hz), 7,52 « • * · ·» · « *« · ' • * * · * * * ··»*»»# * * * * 't · » ♦ Φ t
570 ·
IH» J = 8,8 líz)., 7,42 (dd.» IH, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,23 (dd, IH» J = 1,7 e 8,8 Hz), 4,75 (t, IH, J = 5,3 Hz), 4,68 (t, IH J = 5,3 Hz), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H). LCMS: tempo de ret.: 13,73 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 449 (MH^).
6.3.1OT6 5-Fluoro-N4-(4- isopropoxifenir)-N2-Ll-(A'metílaminocarbonil) metil- indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodianiina (R935239)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3~(/V-metilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2)4pirimidinodiamina , 5-fluoro-N4-(4-ísopropoxifenil)-N2-[l-(metoxicarbonil) mctil-indazolino-5-il]-254-pirimidinodíamina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenÍl)-N2-[l-(N-metílaminocarbonil)metiL indazolino-5-Íl]-2,4-pirimidinodiamina. ’l! NMR (DMSO-df)): 8 9,27 (s, IH),
9,21 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,04 (d, IH, J = 4,1 Hz), 7,90 (qt, IH, J - 4,7 Hz),
7,83 (s, ÍH), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, 3 = 8,8 Hz),
4,98 (s, 2H), 4,57 (q, IH, J = 5,8 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 17,74 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH*),
6.3.1007 N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5- fiuoro-N2-f 1 -(Λmetilaminoearbonil) metil- índazolinü-5-ill-2,4-pirimidinodíamina (R935240)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil}5-11υθΓο-Μ2-[3-(Λ-ΓΏβΐί lamino )carbonilmetilenooxífenil]-2,4pirímidinodiamina , N4-(3, 4-etilenodioxííenil)-5-fiuoro-N2-[l(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-f 1-(7Vmetilaminocarbonil)metil-indazolmo-5-ílj-2,4-pirimídinodiamina. 'H NMR (DMSO-df,): δ 9,36 (br s, 2Η), 8,06 (d, 111, J ™ 3,5 Hz), 8,05 (s, IH), 7,99 (qt,
IH, J = 4,7Hz), 7,87 (s, III), 7,46 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, IH), 7,20-7,17 (m, iH), 6,79 (d, IH, J - 8,8 Hz), 4,99 (s, 211), 4,22 (s, 4H), 2,59 (d, 3H, J = 4,7
Hz). LCMS: tempo de ret: 15,06 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 450 (MH*),
571
6.3.1008 5- Fluoro-N2-(4- ísopropoxifenil)-N4-[l(mctoxicarbonil) metil -indazolmo-5- ilJ-2,4- pirimidinodiamina (R935242)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etílenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2í4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-[l 5 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-pirimidinoamma reagiu com 4isopropoxianilina para produzir 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[l(metoxicarbonil)metil-índazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-cL): δ 10,58 (s, IH), 10,09 (s, IH), 8,23 (d, IH, J - 5,3 Hz), 8,04 (s, IH), 8,02 (s, IH, J - 5,8 Hz), 7,68 -7,63 (m IH), 7,58-7,55 (s, 1H), 7,30 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,53 (sept, IH» J - 5,8
Hz), 3,66 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J - 5,8 Hz). LCMS; tempo de ret.: 19,30 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (Mlf).
6.3.1009 N4-(3, 4- Ettlenodioxifenil)-5- fluoro-N2-ll-(2hidroxietil) indazolino-6- ilJ-2,4- pirimidinodiamina (R935248)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5- fluoro-N4-(4(2-hidroxi-1,1 -ditnetiletil)femIf 2,4-piritm d mod lamina , N4-(3, 4-etilenodíoxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(metoxicarbonil)metÍl-indazolino-6-il]2,4-pirtmidínodiamtna reagiu eom D1BAL-H para produzir N4-(3, 4ctilcnodioxifenil)-5-fluoro-N2-ll-(2-hidroxietil)indazolino-6-ilj-2,420 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 19,42 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (Mlf),
6.3.1010 N2-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N4-[l(metoxícarbonil) metil- indazolíno-5 -il]-2,4-pirimidinodíamina (R935249)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)25 5-fluoro~N2-(3-hidroxifenii)-2s4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-í1uoro-N-[l~ (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-ilJ-4-piridinoaniina reagiu com 3, 4etílenodioxianilina para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifeníl)-5-íluoro-N4-[l(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-iIl-2,4-pirimidinodiarnina. 'H NMR (DMSO-4s): S 9,32 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,14 (d, IH, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, IH, ·*· • «4 *«» · * · ~ * * » · • * « • * * ·*· »« • · ·· * » »« · · ·« * «· * * * * * * · » |*| ·»« ? · # « ♦ • · « · «· , • * * · -Ι»· ·«
J = 4,7 Ηζ), 8,01 (s, 1Η), 7,65-7,57 (m, 2Η), 7,23 (d, IH, J - 1,7 Hz), 7,02 (dd, IH, J = 1,9 e 8,8 Hz), 6,63 (d, IH, J = 8,8 Hz), 5,38 (s, 211), 4,14 (s, 4H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tempo de ret,: 18,94 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 451 (MH1).
6.3.1011 5- Fluoro-N2-(3- hídroxifenil)-N4-[l(metoxicarbonil) metil-indazolino-5- il]-2,4- pirimidinodiamina (R935250)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etiIenodioxifeniI)5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-lluoro-N-[l (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il}-4-pirimidinoamina reagiu com 310 aminofenol para produzir 5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[l(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-ill-2,4-pirimidinodiamína. ’H NMR (DMSO-<: δ 9,34 (s, IH), 9,16 (s, 1HX 8,25 (d, IH, J = 4^7 Hz), 8,05 (d, IH, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 111), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,10 (d, ZH, J = 5,8 Hz), 6,93 « IH, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,28 (app d, IH, J 8,8 Hz), 5,37 (s,
2H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tempo de let: 17,87 min,; pureza: 97%; MS (m/e):
409 (MH*)
6,3.1012 5- Fluoro-N4-(4-«propoxífcníl)442-(lH- pirrol-lÍI)-2,4-pirimidinodiamina (R935251)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifeníl)20 5-fluoro-N2-(3-liidroxifenil)-2,4-pirimidinodÍamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4ísopropoxifeníl)-4-pirimídínoamtna reagiu com 1 -aminopirrol para produzir 5-íluoro-N4-(4-isopropoxi fenil )-N2-( 111-pirrol-1 -il )-2.4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-4): δ 9,93 (s, IH), 9,21 (s, IH), 7,97 (d, IH, J - 4,1 Hz), 7,47 (d, 211, J = 8,8 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 6,02 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 1-lz), 4,48 (sept, IH, J = 5,8 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Fiz). LCMS: tempo de ret.: 23,44 min,; pureza; 90%; MS (m/e): 328
6.3,1013 N4-(3, 4- E JiÊií-jnLCÍS dl XI. fluoro-N2-(lHpirrol-1- il)-2,4-pirimidinodiamina (R935252)
573 * · * e *· - ·*. **** **»* *«*« »·«« • · · · « ί ! * * * * ** * * - · ί Ξ » * ··* *·«
Da mesma forma da pepançlo de N4-(3» 4-etilenôdioxifcml)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina reagiu com 1-aminopirrol para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-(lH-pirrol-l-il)-2,45 piriimdinodiamina. D NMR (DMSO-de): δ 9,95 (s, IH), 9,16 (s, IH), 7,95 « IH, J = 3,5 Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,69 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 6,61 (d, IH, J - 8,8 Hz), 5,99 (dd, 2H» J = 2,3 e 4,7 Hz), <12-4,15 (m, 4H). LCMS: tempo de ret,: 19,86 min.; pureza: 92%; MS (má): 328 (MH*),
6.3.1114 5- fluoro-N4-(3- hldraxifcnil)-N2-(lH- pirroU-ü)10 2,4-pirirmdinodianriiia (1935253)
Da mesma forma da preparaçfc de N4-(3,4-etílenodíoxifaiíl)5-fiuoro-N2-(3~hídroxífeníl)-2,4-piriiTiidinodíamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidínoamina reagiu com 1-aminopirrol para produzir 5fIuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-( 1 H-pírral-1 -il)-2,4-pirimidinodiamína. !H
NM1 (DMSO-de): § 9,95 (s, IH), 9,22 (§, IH), 9,19 (s, IH), 7,99 (d, IH» J =
3,5 Hz), 7,22 (d, IH» J = 8,2 Hz), 6,94 (br s» IH), 6,89 (t, IH» J = 8,2 H< 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 c 4,7 Hz), 6,38 (d, IH» J - 8,2 Hz), 5,99 (t, 211, J = 2,3 e <7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,23 mín,; pureza: 94%; MS (má): 286 (Mlf).
<3.1015 5- Fluoro-N2-[l-(2- MdraxÍetil)indazolmo-541]-N4(4-isopropoxifenil)-2,4- piriniidinodiamina (R935255)
Da mesma forma da preparação dc N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-|4(2-hidroxi-1,1 -dimetileti l)feni1|-2,4-pirimidinodiamma , 5fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il|25 2,4-pirimidinodiamina reagiu com D1BAL-H para produzir 5-fluoro-N2-fl(2-hidroxietil)indazolino-5-il]-N4~(4-isopropoxifenil)~2,4-pirimidinodiamma.
lH NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, IH), 9,10 (s, 111), 8,09 (s, lll), 8,02 (s, IH, J = 4,0 Hz), 7,79 ¢, IH), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7<2 (dd, IH, J = 1,7 e 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,83 (t, IH» J = 5,8 Hz), **« »· *»· »·»*· ««··
574
Figure BRPI0307355B1_D0431
4,57 (sept, IH, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,90 min.; pureza: 94%; MS (mfe): 423 (MH4),
6.3.1016 5- Fluoro-N2-[l-(2- hidroxietil) indazolino-5-il]-N4~ 5 (3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R935256)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etílenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4(2-hídroxi-1,1 -dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina , 5fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-N2-[l-(metoxicarbonil)metil“indazolino-5-il]-2,4pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[l-(210 hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(3-hídroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d,): 5 9,39 (s, IH), 9,18 (s, IH), 9,14 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,07 (d, l íl, J — 4,1 Hz), 7,84 (s, IH), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,26 (d, 111, J 8,2 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, IH, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J “ 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,97 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 381 (MH4).
6.3.1017 N2-(3, 4- Etilenodioxifeníl)-5- fluoro-N4-| l-(2hidroxietil) indazolino-5-il]-2,4~ pirimidinodiamina (R935258)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-lf l~dimetiletil)fenil]~2,4-pirirnÍdinodtamma , N2-(3,
4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[l-(metoxiearbonil)metil-indazolino-5-il]2,4-pirimidínodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N2-(3, 4etilcnodioxifenil)-5-tluoro-N4-[l-(2-hidroxietiI)mdazolino-5-ilJ-2,4pírimidinodiamina. 'il NMR (DMSO-dô): δ 9,20 (s, 111), 8,93 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,02 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 111), 7,59 (s, 2H), 7,23 (d, IH, J - 0,9
Hz), 7,02 (dd, IH, J = 1,0 e 8,8 Hz), 6,64 (d, IH, J - 8,8 Hz), 4,86 (t, IH, J =5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J - 5,8 Hz), 4,15 (s, 411), 3,78 (app qt, 2H, J = 5,3 e 5,8 Hz)· LCMS: tempo de ret.: 18,07 min.; pureza: 93%; MS (mfe): 423 (MH+).
6.3.1018 5- Fluoro-N4-[l-(2- hidroxietil)indazolino-5 -il]-N2(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R935259)
575
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4~[4(2-hidroxi-1 J-dimetiletíOfenill-lN-pirimidínodiamma , 5fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)-N4-[l-(metoxícarboní])metil-indazohnO‘5-il]-2,4pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-fl-(25 hidroxietil)indazolino-5-il]-N2-(3-hidroxifeml)-214-pirimidínodiamina.
NMR (DMSO-de): 8 9,31 (s, IB), 9,16 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,05 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,96 (s, IH), 7,60 (s, 2H), 7,10 (app s, 2H), 6,92 (t, IH, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, IH, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J =
5.8 Hz), 3,79 (app qt, 2Η, J = 5,3 e 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 16,09 min.;
pureza: 89%; MS (wfe): 381 (MIC).
6.3.1019 N2-(3, 4-EtilenodÍoxifenil)-5-fluoro-N4-(índazolmo641)-2,4-pmini;dino<fiamina (R935261)
Da mesma forma da preparação de N4~(3, 4-etilenodíoxifeníl)5-fluoro-W-(3-Wdroxífcnfl)-2,4-pírimdmodíamina , 2-eloro-5-fluoro-N15 (índazoIíno-641)-4-píriimdínoanitna reagiu com 3, 4-etilenotfoxianilm para produzir M2-(3, 4-etílmotfoxifcnil)-5-fl«c<o-W-(índazolíno-6-il>2}4piriedínodiamína. ’Η NMR (DMSO-4): δ 12,85 (s, IH), 9,40 (s, IH), 9,01 (s, 1HX 8,07 (d, ÍH, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,65 (d, lli» J =
8.8 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,27 (4 IH, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd,
IH, 3 = 2,3 e 8,8 Hz), 6,64 (d< IH, J = 1,7 e 8,8 Hz), 4,14 (s9 4H). LCMS:
tempo de ret.: 15,90 min.; pureza: 100%; MS (íwfe): 379 (MH+).
6.3.1120 5-Ptuor0-N2-(3 -Wdroxifenil)-N4-(índazolíno-6-il)2,4-pirimidinodiamina (R935262)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)25 5-fluoro-N2-(3-hidroxifetíl)-2,4-pirinridmodíamina , 2-cloro-5-fluoro^-N(mdazolino-6~il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4~(mdazolmo-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-4): 5 10,80 (s, IH), 10,49 (s, IH), 8,35 (d, IH, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,75 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, IH, J = 1,7 e 8,8
576 t · ·
Figure BRPI0307355B1_D0432
**»* «# · · • * * * • · ·_·*»
Hz), 639-6,97 (m, 2HX 6,80^ (s, IH), 6,52-6,48 (m, IB)„ LCMS: tempo de ret.: 0,78 min.,; pureza: 100%; MS (»t/e): 37? (MH4),
6J.1021 N2-(3 -Cloro-4-hidroxí -3 -metílfenil)-5 -fiu®ro~N4[4H-ímidazo[2,1 -c][ 1,4]-beowxazino-841]-2<-pirimtfnodíainâa (R935263)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-eíilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiaHiina, 2-cloro-5-fluoro-N-[4Bimidazo[2!,l-t']tC4]’benzoxazíno-8-ilJ-4-pirimidinoaTnina reagiu com 4amino-2-cloro-6-metilfenol pa» produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-3metílfenil)-5-fluorO“N4-[4H-imidazo[2,1 -c][l ,4]-benzoxazino-8-il]-2,410 pírimdinodiamína. lH NMR (DMSOde): S 9,40 1H)S. 9,04 (s, IB), 8,51 (s,
IB), 8,07 (d, IB, J - 3,5 Bz), 7,98 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, IB), 7,53 (s, IB), 7,41-7,36 (m, IH), 7,20 (s, IH), 7,10 (d, ÍH, J = 8,8 Bz), 7,07 (s, IB), 5,24 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 1.3,36 min.,; pureza: 90%; MS (m/e): 4.39 (MB+).
6.3.1022 N2-(3-Cloro-4-bídroxÍ-3-metílfen.íl)-5-fluoro-N4(índaa3lino-641)-2,4-p»nMdínodíainina (R935264)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxitenil)5-ttuoro-N2>(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina » 2-cloro-5-ftuoro-N(i ndazolmo-6-íl)-4-pirimídmoaerina reagí» com 4-amno-2-eloro-6-inetilfeixd para produzir N2-(3“Cloro-4-hidroxi-3«metilfenil)-5-fluoro-N4-(indazolmo-6il)-2,4-pirimidinodiamina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, IH), 9,19 (s, IH), 8,61 (s, IH,), 8,12 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,67 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, IH), 1,98 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,78 min.; pureza: 100%; MS (wfe): 38.5 (MH4)..
2.5 6,3,1123 5-Fluoro-N4-(índazolino-5-íl)-N2-(4isopropoxi fenil)- 2,4-pirimidinodiamina (R935266)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hídroxifenil)-2,4-pirimidínodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 4-isopropoxianilina para
577
Figure BRPI0307355B1_D0433
··* »« • * a • » a • » · • · » *** *♦ »·*·
Figure BRPI0307355B1_D0434
» *« * a · * · « a a * a « a * · · · a ' * «······ produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5-tl)-N2-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-de); S 1G»3O (s, IH), 9,80 (s, IH), 8,16 (d, IH, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,51 (s, 2H), 7,32 (d.» 2H» J =
8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, > 8,8 Hz), 4,51 (sept, IH, J = 5,8 Bz), 1,22 (d, 6H, J 5 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 17,65 min.,; pureza: 98%; MS (wfe): 379 (ΜΗΓ).
6.3.1024 N2-(3, 4-Etilenodioxifenil)-541uoro-N4-(indazolino5 41)-2,4-pirimdinodianiiiia (1935267)
Da mesma forma da preparação de N4-(3»4-etílenodíoxifeml)10 5-flu.oro-N2-(3-hídroMfenÍl)-2^-piri.iiMdiiMdíamitta , 2-cloro-5-fluoro-N(indazotino-5-ií)-4-pirimidinoamina reagiu com 3, 4-etilenodioxifenilanilina para produzir N2-(3, 4-βΙί1«ιοάίοχΐ&ηί1)-5-ΑιιθΓΌ-Ν4-(ίιΑζο1ϊηο-5-ί1)-2(4pirimidinodíamina. lH NMR (DMSO-4): δ 10,20 (s, IH), 9,61 (s, IH), 8,13 (d, IH, J = 5,3 Hz), 8,08 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,06 (d, IH,
J = 2,3 Hz), 6,90 (dd, IH, 3 = 2,3 e 8,8 Hz), 6,72 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 4H), LCMS: tempo de ret: 15,16 min,.; pureza: 100%; MS («Xg); 379 (Mif*).
6.3.1025 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(tndazolino-541)2,4-pírimidinodíanaina (R935268)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)20 5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)“2,4-pírimidínodiamina , 2-eloro-5-fluoco-N(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3-hidroxifeniÍ)-N4-(indazoIino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dfi): 5 10,64 (s, IH), 10,33 (s, IH), 8,29 (d, IH, 3 = 5,3 Hz), 8,12 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,55 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz), W « IH, J = 8,8 llz), 6,90 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, IH» J = 1,7 Hz), 6,53 (d9 IH» J = 8,8
Hz). LCMS: tempo de ret: 12,80 mm.; pureza: 98%; MS (mXs): 337 (MH+).
63.1026 5-nuoro-N4-(indazolino-5-íl)-N2-[3(metoxicarbonil metilenooxi)fenilJ-2,4-pirimidinodíamína (R935269)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-
Figure BRPI0307355B1_D0435
$78 •»·
5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4-pirimidinodiamina , í-doro-S-fluoro-N(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3(metoxiearbonilmetilenooxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5il)-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenooxi)feni1]-2,4-pírimidinodiaTTuna. ‘H NMR (DMSO-de): δ 10,64 (s, IH), 9,82 (s, IH), 8,20 (d, IH, J = 4,6 Hz), 8,10 (s, IH), 8»0§ (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,57 (m, 2H), 7,13-7,6 (m, 3H), 6,56 (d, IH» J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 94%; MS (wfe): 409 (MH*).
6,3.1127 5- fluoro-N4-( indazoltno-5- il)-N2-(indazol'mo-6“ il)-2»4-pirinnidinodiaoiina (R935270)
Da mesma forma da preparaçlo de Né-fS, 4-etí.letiodíoxíífenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com. 6-aminoíndazolína. para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5’il)-N2-(indazolino-6-il)-2,4pirimidinodianiina. lH NMR (DMSO-d|): δ 1.0,35 (s, 1.H), 9,19 (s, IH), 8,25 (d, IH» J = 4,1 Hz), 8,12 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,81. (s, IH), 7,73 (s, JH), 7,64 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,9 Hz), 7,51 (d, IH, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, IH, J = 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tenipo de ret.: 13,45 min..; pureza: 95%; MS (We): 361 (MH*).
63,16.28 5-Fluoro- N4-f4B -imidazo|2,l-c][l,4]bcnzoxazino-8-ilJ-N2-l3-(.V- metilaminocarbonilmctilcnooxi) fenil J -2,4pirimidinodiamina (R935271)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-[4Himjdazo[2,l-c][l,43-benzoxazino-8-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 3-(Nmctilaminocarbonilmetilenooxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-[4Himí diz© P, 1 -c] [ 1,4 J-benzox.azíno-8-il]-N2-[3-(JVmetilaminocarbonilmetilenooxí)fenil]-2,4-pirimidÍnodiamina. !H NMR. (DMSO-d<): δ 9,44 (s, IH), 9,25 (s, IH), 8,11 « ÍH, J = 3,5 Hz), 8,03 (ds. IH, • *ί“ „·*. *······»···«·· ··.····· • · · · ; . ; ; · · · *·· · «. · · · · ·*· ··· • * * * * * * · · · · 2 * >5 ·· «· $ ** ** ···
579
J = 2,3 Hz), 7,90 (qt, IH, J = 4,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J - 1,2 Hz), 7,47 -7,42 (m, líi), 7,33 (m, IH), 7,26 (dd, IH, J - 1,2 e 8,2 Hz), 7,12 (s, IH), 7,09 (d, IH, J = 1,7 Hz), 6,97 (t, IH, J = 8,2H), 6,40 (dd, IH, J = 2,3 e 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, 3 = 4,6 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,45 min.;
pureza: 97%; MS (jwfe): 462 (MH4).
6.3.1029 5- Fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-(lH- pirrol-1tl)- 2,4-pirimidinodiamina (R935276)
Da mesma forma da preparação de N4-(3> 4-etílenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenÍl)-2,4-pÍrimidinodtamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(lH10 pirrol- l-íl)-4-pirimidínoam.ma reagiu com 4-isopropoxianilina para produzir 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-(lH-pirrol-l-il)« 2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSQ'-d<): § 10,69 (s, ÍB), 9,03 (s, IH), 8,06 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,11 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,41 (sept, IH, J = 5,8 Hz), 1,18 (d, 6B» J = 5,8 Hz).
LCMS: tempo de ret.: 21,21 min.; pureza: 90%; MS (m/e); 328 (MH ).
6.3.1030 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- Fluoro-N4-(1 Hpirrol-l-il)- 2,4-pirimidinodiamina (R935277)
Da mesma forma da preparação dc N4~(3, 4-etilenodtoxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2,4-pírimídínodíanima , 2-cloro-5-fluoro-N-(l H20 pirrol-l-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3, 4-etilenodioxianilina para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifeml)-5-Fluoro-N4-(lH-pirrol-l-il)- 2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dfí): δ 11,63 (s, IH), 9,94 (s, 111), 8,23 (d, 111, J = 4,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 6,58 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 ílz), 4,15 (s, 4H). LCMS: tempo de ret.: 17,36 min,; pureza: 96%; MS (m/é):
328 (MH+).
63.1031 5- Fluoro-N2-(3- hidroxifenil>N4-(lH-pinOl-l-il>
2,4-pirimidinodiamina (R935278)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilcnodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2>4-pirimidinodiamina , 2-eloro-5-fluoro-N-(lH580 pirTol-l-il)-4-pirimidinoamina reagiu com. 3-âminofenol para produzir 5fIuoro-N2-(3-hidroxífcnil)-N4-(l H-pirrol-l-il)- 2,4-pirimtdinodiamina, *H
NMR (DMSO-dé): δ 10,68 (s, IH), 9,04 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,08 (d, ΊΗ, J =
4,11 Hz), 7,01 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6,84-6,75 (m, 4H), 6,22 (dd, IH, J = 1,2 e
8,2 Hz), 6,08 (I, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: iempo> de ret.: 16,24 min,; pureza:
94%; MS (m/e): 286 (MH*).
O,l®32 5-Fl>oro-N4-(mdazolino-54l)-N2-[3-(JVmetilaminocarbonilmetilenooxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R935279)
Da mesma forma da preparaçio de N4-P, 4-etílênodioxifcaíl)10 5-flu«eKM2-p-(j^^ pirimidinodiamina , 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenooxi)fenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NRHCI reagiram. para produzir 5-fluoro-N4-(mdazolino-5-íl)-N2-[3-(JVmetilaminocarbonilnietilenooxí)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. *H NMR (DMS0«4j): δ 12,98 (s, 1H)}. <35 (s, IH), 9,16 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,07 {<
IH, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, IH), 7,90 (qt, 111, J = 4,7 Hz), 7,59 (dd, 111, J = 8,8 Hz), 7,49 (d,. 1.H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,.28 (m, 2H), 7,03 (t, IH, J - 8,2 Hz), Ó»4S (dd, IH, J = 1,7 e 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 12,92 min.; pureza: 90%; MS (m/fe): 408 (MB+).
6.3.1033 5-Fluoro-N2-[3-(metoxícarbonilmetilenooxi) feniljN4-(lH-pirrol-l-il)-2,4-piriniidinodíannina (R935280)
Da. mesma forma da preparaçio de N4-(3, 4-etilenodioxífcoÍl.)5-íluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2s4-pirimídinodiamina , 2-cloro-5-fíuoro-N-(l Hpirrol-l-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-(metoxicarbonilmetilenooxi) anilina para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenooxi)fenil]- N4(lH-pÍTOl-l-il)-2,4-pirimidinodíanúna^ JH NMR (DMSO-de): Ô 11,45(8, IH),
9.90 (s, 111), 8,26 (d, IH, J = 4,7 Hz), 7,07 (d, IH» J = 8,2 Hz), 7,68 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6,94 (s, IH), 6,85 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,47 (dd, IH, J = 2,3 e 8,2
Hz), 6, 12 (i, 21!, J = 2,3 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H). LCMS: tempo de ret,:
581
16,24 min.; pureza* 92%; MS (mzfe): 358 (MH*),
6,3.1034 5-Fluoro-N2-[3-(ALmetiiamiriocarbQnilrnetÍlen0oxi) fenil]-N4-(lH-pirTol-l-il)-2,4-pirimidmodiamina (R935281)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5 5-fluoro-N2-[3-(X-metilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4pirimidinodiamina , 5-fluoro-N2-[3-(-metoxicarbonilmetilenooxi)fenilJ-N4(lH-pirrol-l-il)-2,4-pírimidinodíaniina c Mc2NH.HC1 reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-0V-metilamínocarbonilmetilenooxi)fenil]-N4-(lH-pírrol-l-il)2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (s, IH), 9,21 (s, ÍH),
8,11 (d, 111, J = 4,1 Hz), 7,89 (qt, IH, J = 4,7 Hz), 7,14 (d, IH, J - 8,2 Hz),
7,09 (s, IH), 6,93 (t, IH, J = 8,2 Hz), 6,84 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,40 (dd, IH, J = 2,3 e 8,2 Hz), 6,09 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,63 (s, 3H, J - 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 16,16 min.; pureza; 90%; MS (m/e): 357 (MH+).
6i ,.3.10 3 ^5 bl 2—(1 — (2—et οχ i e ar bon 11 et 11) i n daz 1i nir—tr— 13 J — 3^4 4*—(3,
4-etilenodiüxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R93S286)
Da mesma forma da preparaçao de N4-(3,4-etilenodioxifcml)5-fluoro-N2-(3-hidrüxÍfenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-N-(3, 4~ etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoanuna reagiu eom 6-ammo-l-(2etoxiearboniletil)indazolina para produzir N2-[1-(2-etoxiearboniletil) indazolino-õ-ilj- N4-(3, 4-etilenodioxifeníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodÍamina. 'll NMR (DMSO-dg): δ9,37 (s, IH), 9,20 (s, IH), 8,10 (d, IH, J - 3,5 Hz), 8,06 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,53 (d, IH, J 8,8 Hz), 7,33-7,21 (m, 3H), 6,77 (d, líl, J - 8,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 3,93 (qt, 2H, J =- 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.:
24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MI1+).
6.3.1136 N4-(3, 4-Etilenodiaxífiaíl)-5-flnoro-N2-[l-(3hÍdroxipropil)indazoHno-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935287)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l, l -dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina , N2582 [ 1 -(2-etoxicarboniIctil)indazolino-ó-í1]- N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-pírimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3, 4etílenodíoxífeml)-5-fluoro-N2-[l-(3-bidroxtpropil)índa.zolíiio-6-a]-2<piritmdH»di.ainina.. *H NMR (DMSO-de): δ 9,35 (s, IH), 9,19 (s, IH), 8,09 (d, IH, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,53 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, IH, J - 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (»rè): 479 (MH*), LCMS: tempo de ret: 22,09 rata,; pureza: 90%; MS (w/fe): 437 (MH*).
6.3.1137 N2-(3, 4-EtÍleoodioxífcnil)-5-fluoro-N4-[ 1 metílamÍDoearbonil)etíl j-indaaáíno- WlJ-Z^-pirimidinodiamina (R935288)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil> 5-fiuoro-N2-f3-(N-meulammo)carbonilmetilenooxífenilJ-2,4pirimidinodiamina , N2-[ 1 -(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-Ílj- N4-(3, 4etilefflxlíoxilbiil)-5-fluoro-2,4-p!rimidínodíamfaa e MeaNH.HCl reagiram para produzir N2-(3» 4’€tileno<fiím.fettíl)-5-flwro-W-[l-[2^(> wtílamirocarboníl)etil]4M.azc4íno-641]-2,4-píriimdíiM4amim. JH NMR (DMSO-d«): δ 9,35 (s, IH), 9,19 (s, IH), 8,10 (d, IH, J - 3,5 Hz), 8,02 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,81 (qt, IH, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, IH, J - 8,2 Bz), 7,347,22 (m, 3H), 6,77 (d, IH, 3 - 8,8 Hz), 4,33 (f 2H, J = 6,4 Hz)9 4,19 (s, 4H), 2,57 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J - 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,10 min.; pureza: 93%; MS (w/fe): 464 (MH*).
6.3,1/038 :N4-(l-(2-Etoxlearbomletil)índazolino-6-íl)- 5fluoro-N2-(isopropoxifeoil)-2,4-pmmi dínodiamina (R935289)
.. Da mesma forma da preparação de N4-P, 4-etilenodioxífeníl)5~fluoro-N2-(3~hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiaTnina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amíno-l-(2^etoxicarbomletíl)indazolina para produzir N2-[l-(2etoxicarboníletil)indazolíno-6-il]- 5-fl:uoro-N4-(isopropoxifcnil)-2,4·· »
583 ϊ ι *„··„·' pirimidinodiamina. 'Η NMR (DMSO-de): δ 10,74 (s, IH), 10,55 (s, IH), 8,35 (d, IH, J = 5,8 Hz), 7,98 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,66 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (dd, IH, j = 1,2 e 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 liz), 4,55 (sept, IH, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz),
2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,22 (d, 611, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
LCMS: tempo de ret.: 26,84 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 479 (MH+).
6,3.1039 5-Fluoro-N2-[l-{3-hidroxipropil)indazolino-6-ilJN4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935290)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)10 5-fluoro-N4-f4(2-hidroxi-1,l-dimetiletíl)fenil]-2,4-pirimidinodíamina , N2[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-ilJ- 5-fluoro-N4-(isopropoxí fenil)-2,4pirimidínodiamina reagiu com DIBÂL-H para produzir 5-fluoro-N2-[ 1-(3hidroxtpropíl)Índazolíno-6-il]-N4-(4-jsopropoxtfeníl)’2,4“pírimídínodiamina. ’H NMR (DMSO-dó): δ 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, IH), 8,08 (d, IH, J = 4,1 Hz),
7,98 (s, 1H), 7,85 (s, IH), 7,62 (dd, 2H»J = 3,5 e 8,8 Hz), 7,52 (d, IH, j = 8,8
Hz), 7,27 (d, IH, J - 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept. IH, J - 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H» J ~= 6,4 Hz), 3,26 (t, 21V - 6,4 Hz), ) ,84 (q, 211, J - 6,4 Hz). 1,24 (d, 6H, J - 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret: 24,13 min.; pureza; 97%; MS (m/e): 437 (Mlf).
63,1040 5~Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[l-|20Vmetilamino)carbonil]etil-indazolino-6-il]-2,4-piritnidínodiamina (R935291)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3, 4-etilenodíoxifcnil)5-fluoro~N2-L3-(Amictilamino)carbonilmctilenooxííenilJ-2,4pirimidinodianiina , N2-[ 1 -(2-ctoxicarboniletíl)indazolino-6-ilJ-5-fluoro-N425 (isopropoxifenil)~2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[l-[2(ftmetilarnmo)carboniI] etil-indazolíno-õ-ilJ-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dc); δ 9,32(s,
IH), 9,24 (s, IH), 8,10 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,99 (s, IH), 7,85 (s, 111), 7,80 (qt,
IH» J - 4,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,52 (d, 1B, 3 = 8,8 Hz), 7,28 (<
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IH, J - 8,8 Ηζ), 6,84 (d, 2Η, J - 8,8 Ηζ), 4,54 (sept, IH, J - 5,8 Ηζ), 4,30 (t,
2Η, J = 6,4 Ηζ), 2,55 (t, 2Η» 7,4 Ηζ), 2^8 « 3Η, J = 4,7 Ηζ), 1,24 (d, 6Η, J = 6Η). LCMS: tempo de ret: 23,68 min.; pureza: 95%; MS (m/fe): 464 (MH*),
6.3.1041 144-(1-(2- EteMearb(míletíl)indazolmo-6- il]~ 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R935292)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodíoxífenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidinoamina etoxicarboniletil)indazolina etoxicarboniletíl)indazolino-6-il]10 reagiu com 6-amino-1 -(2para produzir N4-[l-(25-fluoro-N2-(3-hidroxi feni 1)-2,4pírimidinodíamina. ‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 111), 10,21 (s, IH), 8,29 (d, IH, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, IH), 7,63 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,207,06 (m, 4H), 6,58 (d, IH, J - 8,2 Hz), 4,33 <t, 2H, J - 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J
- 7,0 Hz), 2,82 (t 2H, J - 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J - 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 22,73 min.; pureza: 94%; MS 437 (MH*),
€.3.1142 5- Huoro-N4-(3- hídroxifaiíl)-N2-[l-(3hidroxipropil) indazolino-ó -íl]-2»4- pirimidinodiamina (R935293)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro~N4-[4(2-hidroxi-1,1 -dimetíletí J)feníl]-2,4-pirimidínodiamma , ΜΙ. I ~(2-etoxicarbom1etíl)mdazolino-6-il]- 5-íluoro-N2-(3-hÍdroxifeniD-2,4pirimtdinodiamina reagiu com DIBAL-íl para produzir 5-fluoro-N4-(3bidroxifcnil)-N2-[l-(3-hidroxipropil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidínodiamÍna.
’H NMR (DMSO-de): δ 9,38 (s, lli). 9,35 (s, IH), 9,26 (s, IH), 8,13 (d, 1H» J = 4,1 Hz), 8,05 (s, 111), 7,85 (s, IH), 7,52 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J 25 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J - 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J - 8,2
Hz), 4,15 (t, 211, J = 7,0 Hz), 3,26 (t,2íl,J 6,4 IIz), 1.85 (q, 211. J 6.4 Hz).
LCMS: tempo de ret: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/é): 479 (Μ1Γ).
LCMS: tempo de ret.: 20,37 min,; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH1).
6.3,1043 5 -Fluoro-N4-(3- Mdroxifeníl)-N2-[l-[2-(>
585 metilaminocarbonil) etil]- indazolino-6-il]-2,4-pirimidínodiamina (R935294) Da mesma forma da preparação de N4-(3» 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carbonílmetílenooxifeníl]-2,4pirimidinodiamina » N4-[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamma c Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifeniI)-N2-[l-[2-(7V-metilaminocarbonil)ctil]indazolii»-691>2<-pMnndínodiainiita. *H NMR 0>MSOd«): 8 <36 (s, IH),
Figure BRPI0307355B1_D0436
7,11 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,07 « IH, J =
Figure BRPI0307355B1_D0437
4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (t, 2H» J - 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret,: 20,18 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 422 (MH1).
6.3.1044 N44l-(2-Etoxicarboníletil)indazolino-6-il]- 5fiuoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935295)
Da mesma forma da preparação de N4-(3» 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimídinodíamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(2metoxicarbonílbenzofuro-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-1-(2etoxicarbontletíl)indazolina peta produzir N4-[l-(2-etoxiearboniletil) indazolino-ó-íl]
5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-iI)-2,4pirimídinodiarnina. A purificação da matéria bruta produziu duas substâncias, N4~[l-(2~Etoxicarboniletil)indazolino-6-ilJ- 5-fluoro-N2-(2metoxiearbonilbenzofuro-5-il)-2,4-pírimidinodiamina (R935295):
'H NMR (DMSO-dâ): δ 9,54 (s, IH), 9,41 (s, IH), 8,21 (appd,
Figure BRPI0307355B1_D0438
(m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, IH), 7,52 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,25
Figure BRPI0307355B1_D0439
586
Figure BRPI0307355B1_D0440
N4-[1 -(2-carboxietil)indazolino-641]- 5-fluoro-N2-(2metoxícarbonilbcnzofuro-5-il)-2»4-pirímidínodiamina (R935296) 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (s, IH), 9,39 (s, IH), 8,23 (app d,
IH, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, IH, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, IH), 7,52 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, IH, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret: 23,28 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 491 (MH*).
63.1045 5-Fluoro-N4-f2-(A-metilaminocarbonil) benzofuranO“5-il]-N2-[l-[2(Ar-Tnetilaminocarbonil)etíl]-indazolino-6-il]-2J4pirimidinodiamina (R935297)
Da mesma forma da preparaçfc de 144-(3,4-etileoodioxifenil)5-fluoro-N2-f3-(jV-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2í4pírímidinodiamína , N4-[]-(2-etoxiearboniletil)índazoUno-6-tl]- 5-fluoro-N2(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2f4-pírimídmodiamina e MejNH.HCl reagiram pa» produzir 5-flu<TO^-W-p»p4iBtílaminoeaAoníl)benzoftiraao5~íl J-N2- [ 1 -[2(W-metílâniii»carb<Miil)etíl]-índazQlino-õ-ilJ-Z/pirimidinodiamina. /1 NMR (DMSO-cL): 5 10,00 (s, IH), 9,90 (s, IH), 8,70 (qt, IH, J ~ 4,7 Hz). 8,24 (d, IH, J - 4,1 Hz), 8/2 (d, IH. J - 1,7 Hz), 7,911 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,81 (qt, IH, J = 4,7 Hz), 7,71« 2H, 3 = 1,7 e 8,8 .Hz), 7,57 (d< IH, J = 3,5 e 8,8 Hz), 7,35 (s, IH), 7,26 (dd, IH, J = 3,5 e 8,8 Hz), 4/9 (t, 2H» J = 7,0 Hz), 2,53 (ts 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 6H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de -ret.: 20/8 min.; pureza: 89%; MS (»€): 503 (MH+).
63.1046 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(2-metilindazolíno-S -il)-2,4-pírinii dinodiamina (R935298)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxífbiíl)-4-pírimidínoaniina e 5-armno-2-metilirfazolma reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxífenil)-N2-(2-metiLindazolino-5-il)2,4-pÍrimtdínodíamina. lH NMR (DMSO-4): 5 9/5 (s, IH), 9,03 (s, IH), *«# ·'·♦ * * > *: * « « * · «f *4 iffl f **·« * * · · · · » « · • » ·*··«> * ·**> ··· ♦ » ♦ * * · ♦ · * · j_ ___ · · ·« *' * * » * * at < * b
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8,03-8,00 (ffi, 3H), 7,60 (dd, 2H, 3 = <1 e 8J HzX 7,42 (d, IH, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, IH, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, 3 - 8,8 llz), 4,57 (sept, IH, J = 6,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz), LCMS: tempo de ret.: 23,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 393 (MH+),
6.3.1047 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifeni1)-N2~(2-rnetiindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodianiina (R935299)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirímidinoamina reagiu com 5-amino-2-metilindazolina para produzir 5-íluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-meti-índazolíno-5-il)-2í4pirímidinodiamina. lll NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, IH), 10,30 (s, IH), 9,62 (br s, IH), 8,22 « IH, J = 5,3 Hz), 8,13 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,49 (d, IH, J 8,8 Hz), 7,17 (di, IH, 3 = 1,7 e 9,3 Hz)» (i 2H, 3 = 5,3 Hz), 7,03 (s, IH), 6,64-6,60 (m, IH), 4,09 (s, 311). 'LCMS: tempo de ret: 20,01 min,; pureza: 97%; MS (®%): 351 (MH*).
6.3.1048 N4-(3, 4Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2'(2”metiÍndazolino-5-Íl)-2,4-pirimidínodiamina (R935300)
Da mesma forma da preparação dc N4-(3, 4-etilenodioxifcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina , 2-cloro-N~(3, 4etilenodÍoxífenil)-5- fluoro-4-pirimidínoamina reagiu com 5-amino-2metilindazolina para produzir N4-(3, 4-etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(2mcti-índazoHno-5-Íl)-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d(1): δ 10,64 (s, IH), 10,62 (s, IH), 8,22 (d, IH, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,58 (d, lll, J = 9,3 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, IH, 3 = 2,3 e 8,8 Hz), 6,78 (d, IH, J - 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H), 4,15 (s, 411). LCMS: tempo de ret.: 21,77 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 393 (MH4).
6.3.1049 N2-[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-5-ilJ- N4-(3,
4-eti1enodÍoxífenil)-5“fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935301)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etílenodioxifenil}«·Β ’ w » · * » » e «« · • · · · · b # « ♦ * ·«· · ·« • · · B B a * λ B B a β ., j—j, y-. * * * * * * · B B · BB BB ·
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5~fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodÍaniina , 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(2etoxicarboniletil)indazolina para produzir N2-Ll-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]- N4-(3, 4-etilenodioxífenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.
‘H NMR (DMSO-d*): õ 9,15 (s, IH), 9,13 (s, IH), 8,10, (s9 IH), 8,04 (d, IH, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, IH), 7,50 (s, 2H), 7,30 (d, IH» J - 2,3 c 8,8 Hz), 6,79 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (gt, 2H, J = 7,0 llz), 2,88 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J 7,0 Hz). LCMS; tempo de ret: 25,19 min.; pureza: 93%; MS (m/e); 479 (MHT).
6.3.1050 N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l’(3hidroxipropil)indazolíno-5-il]-2,4-pírimidinodiamina (R935302)
Da mesma forma da preparaçào de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,l>dímetÍletir)f’enil]-2,4-pirimidinodiamina , N21 -(2-ctoxicarbont 1 eti 1 )i ndazolmo—5-1 1 ]- Nf4-{3, 4-etilenodioxitcml)-5- 11 uoro15 2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-2,4pírimidinodiamina. *H NMR (DMSO-dó): δ 9,14 (s, IH), 9,13 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,03 (d, IH, J = 4,1 Hz), 7,82 (s, 111), 7,48 (s, 211), 7,30 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, IH, J = 2,3 e 8,8 llz), 6,78 (d, 111, J - 8,8 Hz), 4,59 (t, IH, J 20 6,4 Hz), 4,37 (t, 2H» J - 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,34 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J 6,4 llz). LCMS: tempo de ret.: 22,33 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 437 (MIL).
6.3.1051 N4-[l-(2-Etoxiearboniletil)indazolino-5-ill- 5fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)-2,4-pirimidmodiamina (R9353O3)
Da mesma forma da preparaçào de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidínoamina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil) indazolina para produzir N4-[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoroN2-(3-tódroxifcníO“2^4“pÍrimidmodianiina. lH NMR (DMSO-de)» 8 10s50 (s, '· · ♦ *»♦«·♦·#>#»·*<>
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IH), 10,46 (s, IH), 9,62 (br s IH), 8,28 (d, IH, J = 5,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 7,65 (d, ÍH» 3 - 8,8 Hz), 7,36 (dd, IH, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,676,64 (τη, IH), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2Π, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,68 min.; pureza:
97%; MS (»fe): 437 (MH*).
6.3.1052 5-Fluoro-N4-(3-hídroxifenil)-N2-[l-(3hidroxipropil)mdazoIino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R93S304)
Da mesma forma da preparação de N2-(3,4-etilenodioxifeníl)5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,1 -dimetiletil)feniI]-2,4-pirimidinodiamina , N410 f 1 -(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2}4pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[l-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]’2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dé): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, IH), 9,15 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,07 « IH» J = 4,1 Hz), 7,84 (s, IH), 7,46 <s, 2H), 7,24 (d, IH, 3 = 8,2 Hz),
7,11-7,06 (m, 2H), 6,53 (d, IH» J = 8,8 Hz), 4,56 (t, IH, J =- 4,7 Hz), 4,37 (t,
2H» 3 = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,92 (q, 2H» J = 6/ Hz). LCMS: tempo de ret: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH*). LCMS: tempo de ret,: 20,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH*).
6.3.1053 5-Ruoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[l-[2tV20 metilaminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidmodíamina (R935305)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodÍoxifenil)5-tluoro-N2-J3-(A-metilamÍno)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4pirimidinodiamina » N4-[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoro-N2(3-hidroxÍfenil)-2,4-pírimidinodiarnina e Me2NlI.HCl reagiram para produzir
5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[ 1 -[2(A-metilammocarbonil)etil]-indazolino5-il]-2,4-pirimidinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, IH), 9,18 (s, lli), 9,15 (s, 111), 8,19 (s, 111), 8,06 (d, IH» J = 3,5 Hz), 7,84 (s, IH), 7,82 (qt
IH, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, IH»
J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 111, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, IH, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = * ·« · ··· «·£· ^ * · · · · β · Ϊ · , · * t * « * * · «*« *» «tt · t t · t * t * t · • ·*·»>»»« * »· · « t * *·# ♦ * «· V» « «· ·· t«
7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,66 min.; pureza; 95%; MS (m/e): 422 (MH').
6.3.1054 N4-[l-(2-Etoxícarboniletil)indazolino-5-il]- 50uoro-N2-(4-isopropoxífenil)-2»4-pirimidinodiamina (R935306)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4Ísopropoxífenil>4-pírimidinoamina reagiu com 5-amino-l -(2etoxicarboniletil)indazolina para produzir N2-[l-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]- 5-fíuoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. lll
NMR (DMSO-df,); δ 10,48 (s, IH), 10,41 (s, IH), 8,25 (d, IH, J = 5,8 Hz), 7,93 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,66 (d, IH, J - 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, IH, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 4,57 (sept, iH, J = 7,0 Hz), 3,96 (qt, 2H, J - 7,0 Hz), 2,89 (t, 211, J - 6,4 Hz), 1,23 (d, 6HJ = 7,0 Hz), 1,05 (t, 3Π, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.:
27,39 min.; pureza: 98%; MS (m/f): 479 (MH').
6.3.1055 5-Fluoro-N2-[l-(S-hidroxipropiljindHxoKno-S-íllN4-(4-isopropoxifenil)-2,4-piriniidinodiamina (R935307)
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-ettlenodioxífenil)5-fluoro-N4-[4(2-hídroxí-1,1 -dímctilctil)fcnil]-2}4-pirimidinodiamina , N220 [ l-(2-etoxiearboniletil)indazolino-5~il]- 5-fluoro-N4-(4-isopropoxí fenil )-2,4pirimidinodiamina reagiu com DIBAI.-H para produzir 5-fluoro-N2-[l-(3hidroxipropi1)indazolLno-5-íl]-N4-(4-isopropoxifemI)-2,4-pirimidinodiarnina. ’H NMR (DMSO-dft): δ 9,16 (s, 1Π), 9,10 (s, 111), 8,09 (s, 111), 8,03 (d, IH, J = 4,1 Hz), 7,79 (s, IH), 7,57 (d, 2H, J - 8,8 líz), 7,46 (t, 2H), 6,87 (d, 2Η, J 25 8,8 Hz), 4,60-4,52 (ηι, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J - 6,4 Hz),
1,84 (q, 2H» J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J =- 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret: 23,71 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 437 (MH+).
6.3.1056 5-Fluoro-N4-(2-hidroximetilbenzofuro-5-il)- N2-[l(3-hidroxipropil)indazolino-6-il]- 2,4-pirimidinodiamina (R935308) ·♦· ·’« «·>·*«··*«*·*·«* * · · ♦ * <· * # # * · · * · » * » «*···* • » * » * · » · · « • « * * · · * · * 0 · · 9 *·* »· «· a* · «a «· «*
Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4~[4(2-hidroxi-l ,l-dímetiletil)fenil]-2,4-pírinudinodíarnma , N4[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolmo-6-ill-5-fluoro-N2-(2mctoxícarbonílbenzofuro-5-jI)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-ll 5 para produzir 5-fluoro-N4-(2-hidroximetilbenzofuro-5-il)~ N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino-6-íl]- 2,4-pirimidinodiamina. ’ll NMR (DMSO-cf): δ 9,35 (s, IH), 9,33 (s, IH), 8,12 (d, III, J = 3,5 Hz), 7,99 (d, IH, J = 1,7 Hz),
7,95 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28 (d, IH, J - 8,8 Hz), 6,62 (s,
1H), 5,46 (t, IH, J = 5,8 llz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,45 (t, 111, J = 4,7 Hz),
3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz),
LCMS: tempo de ret.; 20,86 min.; pureza: 99%; MS (/n/e); 449 (Mlf).
6.3.1057 N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-[2(AmetÍlamÍnocarbonil)etil]-indazolino-5-il|-2,4-pirimidinodiamina (R935309)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifeniV)15 5-fluoro-N2-I3-(/V-metiiamino)carbonilmetÍlenooxÍfcnilJ-2(4pírimídinodiamina , N4-[ 1 -(2-ctoxícarbc)niletil)indazolinO“5-ílj- N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-{luoro-2,4-pirimidinodiamína e MejNH.HCl reagiram para produzir N4-(3, 4-etílenodioxífenil)-5-tluoro-N2-[l-[20Vmetilaminoearbonil)etíll-índazolino-5-ilJ-2,4-pirimidínodiamÍna. ’H NMR (DMSO-dft): δ 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,03 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, IH), 6,80 (d,
IH, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 211, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,62 (t, 2H, J - 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J =4,7 ilz). LCMS: tempo de ret.: 18,67 min.; pureza: 100%; MS (wfe): 464 (MH+).
6.3.1058 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-f 1 -[2( N5metilaminocarbonil)etilJ- indazolino -5-il]-2,4- pirimidinodiamina (R93531O) ~
Da mesma foma da preparação de 144-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)earboniImetilenooxifenil]10 l^-plriimdtno^diamina t N2-[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolino -5-il]- 5íluoro-N4-(4-isopropoxifeníl)pirimidmodiamina e Me2NIi.HCl reagiram para producir 5-fluoro-N4-(4- isopropoxífenil)-N2-[l-[2(N-metilaminocarbonil) etil] índazolino -5-ilJ-2,4-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-dó): δ 9.18 (s,
IH), 9.09 (s, IH), 8.08 (s, 1B)9 8.02 (d, IH, J = 4.1 Hz), 7.82 (qt, IH, J = 4,7 Hz), 7.79 (s, IH), 7,57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 6.87 « 2H, J = 83 Hz), 4.57 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 4.51 (t, 2H» J = 7,0 Hz)/15 2.61 « 2H, J = 7.0 Hz), 2.47 (d, 3H» J = 4.7 Hz), 1,26 (d, 6H» 3 = 53 Hz). LCMS: tempo de ret.: 17.14 min.; pureza· 99%; MS (m/e): 464 (MB+), »3,059 144-(3, 4-BtílenoficKÍfaiíl>5-fluon>N2-[l -(2metoxi-4~carbometoxibenzil)indazolino-6-ilJ- 2,4- pirimidínodiamína (R935320)
Da mesma forma da preparaçlo de N4-(3, 4€ίί1δηοάίοί&ηϊ1)-5-0«θΓθ-®-(3’Μ6τοχίίιοΐ1)-2,4. pírimidinotfamna , 2cloro-N-{3, 4- ctiienodioxifeníl)-5-0»ore-4-pirimídíiio<fiarnfoa reagiu com 6amíno-l-(2-metoxi3-carbometoxibenzil) índazolino para produzir N4-(3, 4etilenodíoxífeníl)-5-fluoro-N2-[l-(2-metoxí-4-carbonietoxíbenzil)índazolino 6-ilJ-2,4- pirimídinodíamina. IH NMR 25(DMSO-d6): δ 9,36 (s, 111), 9.18 (s, IH), 8,08 (d, IH, J = 3.5 Hz), 8.04 (s, IH), 7.56 (d, IH» J - 8.2 Hz), 7.45 « IH, J = 1.8 Hz), 7.43-738 (οι, IH), 7.36-7.34 (m, IH), 7.30 (dd, IH, 3- 1.7 e 83 Hz), 7.20 (dd, IH, J = 2.3 e 8.8 Hz), 6.75 (d, JH, J = 83 Hz), 6,68 (d, IH, 3= 8.2 Hz), 6,48 (dd, IH» J = 1,7 e 8.2 Hz), 539 (§» 2H), 4.16 (s, 4B), 333 (s, 3H), 3.79 (s,3H), LCMS; tempo dc ret.: 29.92 mín.; pureza: 80%; MS (m/c): 557 (MH+). 30
6.3.1060 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[l-(2-metoxi-4carbomctoxibenzil)índazolino-6-yl]- 2,4-pirimidinodiamina (R935321)
Da mesma forma da preparaçlo de N4-(3,4-etilenodíoxifeQíl>
5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4~pírimidínodíamína reagiu com. ó-ami.no-l-(2-metoxi-325 • « **·
593 carbometoxibenzil)indazolino para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[l(2-meloxí-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-yl]-2,4-pirimidinodiamina.
IH NMR (DMSO-dó): δ 9.37 (s, IH), 9.3 l(s» IH), 9.23 (s, IH), 8.11 (d, IH, J - 3,5 Hz), 8.08 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.57 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, IH, J 1.7 Hz), 7.40 (dd, IH, J = 1.7 e 8.8 10 Hz)s 7.33-7.27 (, 2H), 7.13 (1, IH», 3 =
1.7 HZ), 7.03 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d, IH, 3 = 8.2 Hz), 6.45 (dd, IH» J =
1.7 e 8,2 Hz), 5.37 (s, 2H), 3.83 (&, 3H), 3.79 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 28.80 min,; pureza: 92%; MS (wfe): 515 (MH+).
6.3J061 7.3.1061 5-Pluoro-N4-(448Qp^^ metoxi-4-(oto]uilsulfonamidocarboxi) benzil]indazolino-6-il]-2,4pirímidinodiamina (R935322)
Da mesma forma da preparaçio de 144-(3»4-eti.lenodíoxífcnil)5-flnoro-N2-(3-hidroxi(0111)-2,4^101010^061,31111111 » 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxífcnil)”4-pirimidínodiamina reagiu com 6-amíiio-l-(2-metexí-4-(oto/M//stt//ò««mMoctírte//)benzÍl]indazolino para produzir 5-fluoro-N4-(4Ísopropoxífenil)-N2-[l-[2-metoxí-4-(o-/o/iu7çH(/b/i«/w'í/o6urte/7)benzil] indazolino-6-yl]-214-pirimidinodiamina. IH NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 2H), 8.11 (d, 111, J - 4.1 Hz), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7,477.24 (m, SH), 6,81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6,68 (d, IH, J= 8.2 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.48 (sept, IH, J = 5.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 2J5 (s, 3H), 1.21 (d, 6H, J= 5.9 Hz). LCMS: tempo de ret.: 30.57 min.; pureza: 95%; MS (rn/e): 696 (MH+). 25
6,3.1062 N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[l-[2metoxi-4-(o-toluylsulfonamidocarboxy)benzil]indazolino-6-yl]-2,4piiinmdínodíamma (R935323)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4~etilenodioxifcni1)~
5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodianiina , 2-cloro-N-(3, 4etiIenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina reagiu com 6-amino-l-[2metoxi-4-(o-/ofo/fett//ôrtannWoc,í2r6ojH7)benzil]indazolíno para produzir
N4-(3,4-Etflenodioxí fcnil)-5 -fluoro-N2-[ 1 - ρ-«ί®χΙ«4-(ο~
594
Figure BRPI0307355B1_D0441
* · * «*# ·«· • * * · β to/Mí&M//o«flmií/omrôox//)berlz’l]’ndazolino-6-ilJ-2!4-pirimidinodiainina. IH NMR (ΡΜ5Ο-Λ5): S 9,53 (s, IH), 9,41 (s, IH), 8,05 « IH, J = <1H< 7,967.90 (ms 3H), 7,55 (d, 1HS J = O Hz), 7.49 (d< IH, J = 7.6 Hz). 7.42-7.20 (m»6H)s 7.14-7,10 (m, 1H)S 6.69 (ds IH, J = 8.2 Hz), 6.60 (d5. IH, J = 8.8 Hz),
533 (s9 2H), 4.10 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), LCMS: tempo de ret.:
32,11 nmn,; pureza: 93%; MS (iwte);690 (MH+),
6.3,1063 5 -PliiQro-N4-(3 -bidroxifeiiil)-N2- [ 1 - [2-metoxí-4-( otoluylsulfonamidocarboxy)benzil]indazolíno-6-yl]-2,4-pirímidinodiamina (R935324)
Da mesma forma da preparaç» de N4-(3»4-ctíleiodwmfcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-pirimidinodiamina , 2-eloro-5-flüoro-N-(3hídroxifenil)-4-pírimidinodiamina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-( otohilsvlfonamidocarbdxií^&mílm^tíiod para producir 5-fluoro-N4-(3hl drtetí fcnil)-N2- [ 1 - [2-w toxi-4-(o-fofo&«^«emf^«rtexí0ben,z!.l] iiidaBQfinofo^^^ IH NMR (DMSO-dfi): S 9.64 (st
IH), 9.56 (s, IH), 8.15 (d, IH, J ~ 4,1Hz), 8,00 φ, IH), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 HzX 7.60 (d, IH, J = 83 Hz), 7,53 (d, IH, J = 1,2 e 15 83 Hz), 7,47-7,23 (m, 6H), 7.11 (t, IH, J - 1.7 Hz), 7.03 (t, IH, J - 8.2 Hz), 6.62 (d, IH, > 8.2 Hz), 6,48 (dd, IH, J = 1.7 e 8,2 Hz), 5.36 (s, 2H), 332 (s, 3H), 2.55 (s, 3H),
LCMS: tempo de ret.: 29.79 min.; pureza: 92%; MS (mfe): 654 (MH+),
63.1064 M4-(3, 4-EtíleneAOTÍfoQÍl)-5-flttoro-N2-[2-(2metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-ylJ- 2,4-pmmidíitodíaniinâ (R935336)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)25 5-fluoro-N2-(3-hidroxifcnil)-2(4-pirimidinodiamina , 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina reagiu com 6-amino-2-(2metexi-3-caAometoxfoeo2Íl)indazoKno para produzir N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (2-meíoxi-4-carbornetoxibenzil)indazolíno6-yl]-23-piriniidinodiamina. IH NMR (DMSO-dÓ): δ 9,16 (s, IH), 9.14 (s.
595
Figure BRPI0307355B1_D0442
> ·«·» Μ**· «9*t « * · * * « * » *·· *·» • ·’ · « « • · · · # · « * * »· »· ·«
IH), 8.24 (s, IH), 8.06 (s, 1 h), 8.04 (d, IH, J = 3.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.49 (s, IH), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (d, 11Ϊ, J = 7.7 Hz), 6.92 (d,lH, J =
8.8 Hz), 6.76 (d, IH, J = 8.2 Hz), 5.58 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s,3H). LCMS: tempo de ret.: 10.91 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 557 (MH+).
6.3,1065 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4carbometoxibenzil)indazolino-6-yl]- 2,4-píriniidinodiamina (R935337)
Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)-2,4-pírimidínodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidinodiamina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-3carbometoxibcnzil)indazolino para produzir 5-fluoro-N4-(3-bidroxifenil)-N2[2-(2-metoxi-4-carbometoxíbenzil)indazolíno-6-yl]“2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-dó): Ô 9.31 (s, IH), 9.17 (s, IH), 9.15 (s, IH), 8.26 (s, 111), 8.09 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.08 (s, 111), 7.52 (app t, 311, J = 7.6 Hz), 7.42 (d,
IH, J = 8.2 Hz), 7.23 fd, iHJ - 8.2 Hz), 7.08 (app s,lH), 7.03 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6.93 (d, IH, J = 7.6 Hz), 6.43 (d, 111, J = 8,2 Hz),5.57 (s,2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10.51 min.; pureza; 93%; MS (m/e):
515 (MH+).
6.3.1066 5-Fluoro-N4~(4-isopropoxífenil)-N2-[2-(2-metoxi-4earbomctoxibenzÍl)indazolino-6-yl]- 2,4-pirimidinodiamina (R935338)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2t4-pirimidinodiamina , 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-pirímidinodiamina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-4carbometoxibenzil)indazolino para produzir 5-tluoro-N4-(4-isopropoxifenil)N2-[2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6~yl]-2,4pirimidinodiamina. 111 NMR (DMSO-dó): δ 9.20 (s, 111), 9.16 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8,16 (s, IH), 8,06 (d, IH, J = 3.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.527.48 (m, 3H), 7.15 (d, IH, J = 8.2 Hz), 6.86 (d, 2H, 3 = 8.8 Hz), 6.81 (d, IH, J = 8.8 Bz), 5.56 (s, 2H), 4.46 (sept, IH, í = 5.9 Hz), 3.91 (s, 3¾ 3.82 (s,3H), * Λ X * *»**···*«*·*»
JOq · *«· ·» ·· ·» · *· *» ι
1.17 « 6H, J = 5.9 Hz), LCMS; tempo de ret.: 11.94 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 557 25 (MHi).
6.3.1067 N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-[2metoxi-4- (o-/o/?///su(/ÔHíimíí/<7e«r6ox/7)bcnzil]ÍndazoIino-5-íl]-2,45 pirimidinodiamina (R935339)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3- hidroxífenil)-2,4-pirimidmodianiiiia , 2-cloro-N-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina reagiu eom 5-amino-l-f2metoxí-4-(o-to/«/&M^b«am/</ocflrte//)tonzil]indazolíno para produzir
N4-(3f4-Etílenodioxifeni])-5-fluoro-N2-ll-[2-metoxi-4-(oto/M/Iv«(/fwam/í/ocaràojí/)benzinindazolino-5-yl]-2,4’PÍrimidínodianiina. IH NMR (DMSO-dó): δ 9.57 (br s, 2H), 8.08 (d, IH, J - 3.5 Hz), 8.01 (s, IH), 7,99 (d, IH, J = 1,0 Hz), 7.95 (s, 1 H)„ 7.59-7.32 (m, 311), 7.45-7.32 (m, 411), 7.27-7.24 (m, IH), 7.17-7.12 (m, IH), 6,74 (d, IH, J - 8.7 Hz), 6.65 (d, IH, J = 8.7 Hz), 5.58 (s,2H), 4.15 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tempo de ret: 11.33 min.; pureza: 98%; MS 5 (m/e): 696 (MH+).
6.3.1068 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifeníl)-N2-[l-(2-mctoxi-4-( otoluylsulfonamidocarboxy)benzilJindazolíno-5-ilJ-2,4-piri midinodiamina (R935340)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodíoxiíenil)5-fluoro-N2-(3-bidroxifenil)-2,4-pirimidinodíamina , 2-cioro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-pirimidinodiamina reagiu eom 5-ammo-l-l2-metoxi-4-{ otoluibulfonamidocarboxi[)haizillmáazohno para produzir 5-fluoro-N4-(3hídroxí fenil)-N2-[ 1 -[2-mQtow-4-(o-toluikulfonamidoearboxií)bcn7Íl] indazoIino-5-y]]-2,4-pirimidinodiamina, IH NMR (DMSO-d6): δ 9.57 (s,
IH), 9.48 (s, IH), 8,13 (app s, 211), 8.00 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.94 (s, IH),
7,59-7.32 (m, 7H), 7.18 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.06 (appt, 3H, J = 8.8 Hz), 6.64 (d, IH, J = 8.2 Hz), 6.55 (d, IH, J = 8.2 Ílz), 5.57 (s, 2H), 3.88 (s,3H), 2.56 (s,
3H). LCMS: tempo de ret.: 10.16 mm.; pureza: 97%; MS (We): 654 (MH+).
Figure BRPI0307355B1_D0443
» * * · » · * « ♦ * · «·» *·« • · * · * · 4
507
6.3.1069 N4-(4-clorofeníl)-5-fluoro-N2-(l -metil-indazolino541)-2,4-pirimidinodiamína (R935351)
Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4-etilenodioxi fenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2-cloro-N-(4clorofcnfl)-5-fluoro 4-pirimidinodiamina e l-metil-5-aminoindazolino reagiram para produzir N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-indazolíno-5il)-2s4-pirimidinodianiini. IH NMR (DMS0-d6): ô 9,86 (s, 1H),M1 (s, IH),
8.17 « IH, J = 4.1 Hz), 8.00 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7,57’ (d, 1H9 J = 8.8 Hz), 7.43 « IH, J = 8.8 Hz), 7.34 (< ZH» J =8.8 Hz), 4.00 (s, 3H). 'LCMS: tempo de ret.: 10.64 min»; pureza: 94%; MS (m/fe): 369 (MH+).
6.3.1070 N4-(4-Clorofenil)-5-íluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4ptómidinoAamina (R935352)
Da mesma forma da preparaçlo de N4-(3,4-etílenodÍQxifcnil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidÍnodiamina , 2-cloro-N~(4cforofenil)-5-fluoro 4-pírimídÍnodiamina e ó-aminoíndazolíno reagiram para produzir N4-(4~elorofenil)«5-fluüro~N2-(indazolino-6-il)-2,4pmmdiMdismna. IH NMR (DMSO~dó): δ 10.18 (s, IH), 10.02 (s, UI), 8.26 « IH, J = 4,1 Hz), 7.98 (s, IH), 7.84 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7,82 (d, 2H, J=
8,8 Hz), 7,65 (d, IH, J = 8.8 Hz), 735 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 739 (d, IH, J = 8.8 Hz)XCMS: tempo & te.: 10,80 min,; pureza: 90%; MS (m/e); 355 (MH+).
6.3.1071 N4-(4-Clorofeníl)-N2-[ 1 -(2-etoxícaAoníletíl) emdasolema-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935353)
Da mesma forma que a preparação de W4-(3, 4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamina , 2ehIoro-N-(4-chlorofenil)-5-fluoro-4-pirimídemamema reagiu com 5-amemol-(2-etoxicarbonileíil)indasolina para formar N4-(4-chlorofenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)indasolema-5-Íl]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. ’ll NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, IH), 1037 (s, IH), 8.26 (d, IB, J = 5.3 Hz), 7J6 (s,
Figure BRPI0307355B1_D0444
*·· *
*
598 *
* #
Figure BRPI0307355B1_D0445
Figure BRPI0307355B1_D0446
• * · » V • * « • ♦ « ·· # » * » ί » · * ♦ » ·« * « « £ • · · · » « *1Ms *»« * · « ♦ « # · e · « « »* *· * c
*z
IH), 7.88 (s, 11 í), 7.33-7.66 (m, 311), 7.40 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J =
8.8 Hz), 4.61 (t, 21L J = 6.4 Hz), 3.97 (qí, 2H, J = 7.0 Hz), 2.9) (t, 21L ) = 6.4
Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11.85 mem,; pureza; 95%; MS (m/e): 455 (MH’).
6.3.1072 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[l-(2ctoxicarboniletil)emdasolema-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidínodianuna (R935354)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifeníl)-5-fluoro-N2“(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina » 2chloro-N-(3-chloro-trifluorometoxi-fenil)-5-fluoro-4-pirimidemamema reagiu com 5-aniemo-l-(2-etoxicarboniletil)indasolína para formar N4-(3-chloro-4trifluorometoxi-feni))-N2-(l-(2-etoxícarboniletil)emdasolema-5-Íll-5-fluoro2,4-pirirnidinodiamina. ’H NMR (DMSO-dí,): δ 9.63 (s, llt), 9.30 (s, IH),
8.17 (d, IH, J 3.5 Hz), 8,10 (ϊ, IH, J 2,3 Hz), 8.01 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7,86 (d, lll» J = 8.2 Hz), 7.57 (d, UL J = 9.4 Hz), 7.47 (t, 211, J = 10.0 Hz), 4.56 (t, 211, J = 6.9 Hz), 3.97 (qt, 2H, J = 7.0 Hz), 2.88 (t, 211, J = 6.9 líz), 1.06 (t, 3H» J = 7.0 Hz). LCMS: tempo <te ret.: 14.4 mem.; pureza: 95%; MS (m/e): 539 (MB4),
6.3.1073 N4-(3, 4-Dichlorofenil)-5~fluoro~N2-{ 1metÍ]cnidasolema-5-il)-2»4-pírimídinodiamÍna (R935355)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-bidroxífeníl)-2»4-pírimidinodÍamina , 2chloro-N-(3, 4-díchlorofeníl)-5-fluoro 4-pirímidemeamime l-metil-5amemoemdasolema reagiram para produzir N4-(3, 4-dichlorofenil)-5-íluoroN2-(l-metilemdasolcma-5-íl)-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dfi): δ 9.63 (s, IH), 9.35 (s, UI), 8.17 (d, IH, J - 3.5 Hz), 8.08 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7,79 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, IH, J ” 8.2 Hz), 3.99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret: 12.30 mem.; pureza: 98%; MS (mA): 404 (MH*),
Figure BRPI0307355B1_D0447
599
6.3.1074 5~Fluoro-N2-(l-mctilemdasolema-5~il)~N4-(3trifluorometoxiphení>2,4-pírimidinodiamina (R935356)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pírimídemeamime 1 -metil-5amemosindasolema reagiram, para, produzir 5-fluoro-N2-(l-ntetilemdasolenia5-il)-N4-(3-trífluorometoxipheni)-2,4-piriniidinodianiina. 'H NMR (DMSO-
Figure BRPI0307355B1_D0448
tempo de ret.: 12.13 mem.; pureza: 94%; MS (m/e): 419 (MH+).
6.3.1I7S N4-(3,. 4-Díflnoronieti.lendíoxifeoil)-5-fluoro-N2-(l’ metiIemdasolema-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935357)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4eti!enodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifen!l)-2,4-pirimidinodianiÍna , 2cM;oro-N-(3, 4-diflw«oiwtílmodíoxífail)-5-fluoro-4-piriniidemeaimine 1nietil-5-anien»enid«olemâ reagiram, para, produzir N4-(3, 4difluorometílendÍoxífenil)-5-fluoro-N2-(l-metílemdasolema-5-il)-2,4piramdmodíamina. 1 i 1 NMR (DMSO-dQ: δ 9.84 (s, IH). 9.54 (s, 1H), 8.16 (d,
IH, J = 4.1 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.87 (s, IH), 7.55-7.32 (m, 4H), 3J9 (s, 3H). LCMS: tempo ds ret.,: 11.26 msm.; pureza: 96%; MS (m/e): 415 (MH4).
6,3,1076 N4-(3,
4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-(lmctílemdasolema-5-il)-2,4-pirimidinodiamma (R935358)
Da mesma forma, que a preparação ds N4-(3,. 4etilenodioxi fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi fenil)-2,4-pirimidínodíami na , 2ehl«o-N-(3, 4-diftoorofwiil)-5-fluoro-4-píriimdsrneaimme l-metil-5amemoemdasolema reagiram para produzir N4-(3, 4-difluorofenil)-5-fluoroN2«(li«tilemdasoJem>^^ lH NMR (DMSO-dQ:
Figure BRPI0307355B1_D0449
600 s * « fc i fc fc fc k # « · ι · t · % fc fc* « · «fcfc fcfc « fc · · · » * » *«» fc*« · fc fcfc fcfc
IH), 7.50 (app s, 3BI), 7.37 (q, 1H, J = 9.4 Hz), 3.99 (s, 3H), LCMS: tempo de ret.: 10.42 mem.; pureza: 90%; MS (m/e): 371 (MIÍ+).
6.3.1077 N4-(3-chloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2(l-metilemdasolema-5-íl)-254-pirimidinodíanuna (R935359)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodianiina , 2chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimideTneamime 1metil-5-amemoemdasolema reagiram para produzir N4-(3-chloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-mctilemdasolema-5-íl)-2,410 pirimidinodiamina. lH NMR (DMSG-d<s): δ 9.79 (s, IH), 9.45 (s, IH), 8.19 (d, IH, J = 4.1 Hz), 8,09 (t, IH, J = 2.8 Hz), 8.00 (s, IH), 7.85-7.81 (m, 2H),7.5I (d, IH, j = 8.8 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret: 13,14 mem.; pureza: 92%; MS (m/e): 453 (MH*).
6.3.1078 N2-[l-(2-Etoxicarbomletil)emdasolema-5-il3-515 fluoro-N4-(3-triíluorometoxÍfenÍl)-2,4-pirimidinodiamina (R935360)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2>4-pirimidinodiamina „ 2chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifeníl)-4-pírimidemamema reagiu eom 5amemo-l-(2-etoxicarboniletil)indasolina para formar N2-[l-(2~ etoxicarboniletil)emdasolema-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluoronietoxifenil)-2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-dfi): δ 9.55 (s, IH), 9.26 (s, IH), 8.15 (d, 111, J = 3.5 Hz), 8.05 (s, llí), 7.95 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.88 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.58 (dd, 11L J = 8.8 e 7.4 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, IH, J 8.8 Hz), 4.56 (t, 2H, J - 7.0 Hz), 3.97 (q, 4H, J - 7.0 Hz), 2.88 (t, 2H» J = 7.0
Hz), 1.06 (t, 3H» J - 7.0 Hz). LCMS: tempo de ret,: 13.22 mem,; pureza:
95%; MS (m/e): 505 (MI1+).
63» 1079 5-Fluoro-N2-[l-[2(N-metilamínocarbonil)etil] emdasolema-5-il]-N4- (3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935361)
601
Figure BRPI0307355B1_D0450
* · *»·
Da mesma forma que a preparaçio de N4-(3S 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(A-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pírimidin.odíamína , ' N2-[l-(2-etoxiearboniletil)emdasolema~5~il]~5fluoro-N4-(3-triíluorometoxifenil)-2,4-piriinidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para formar 5-fluoro-N2-[l-[2(N-metilaminocarbonil)etil] emdasolema-5-il]-N4- (3-trifluorometoxifenÍl)-2,4-pirimidinodiamina, lH NMR (DMSO-de): δ <55 (s, IH), <25 (s, IH), 8,15 (d, IH, J = 3.5 Hz), 8.04 (s, IH), 7.96 « IH, 3 = 8.2 Hz), 7.87 (s, IH), 7.83 (qt, IH, J = 4.9 Hz), 7.70 (s, IH), 7.49 (dd, 2H, J 8.2 e 9.4 Hz), 7.40 « ÍH, 3 = 8.8 Hz), 7.01 (d, IH, J = 8.8 Hz), 4,52 (ΐ, 2H, J = 7.0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2.49 (d, 3H, 3 = 4.7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.00 mem,; pureza: '100%; MS (m/e): 490 (MB*).
6.3.1080 5- Huoro-N2-[l-(3- hidroxipropil)emdasolema-5-íl]Ν4-(3-^Αι»οοκ1οχι&ηί1)-2,4- pirimidinodí amina (R935362)
Da mesma forma que a preparação de N2-(3S 4etilenodíoxí feni l)-5-fluoro-N4- [4(2-hidroxÍ -1,1 -dimetiletil)feofi] -2,4pirimidinodiamina , N2-[l-(2-etoxicarboníletíl)emdasolcma-5-il]· 5-fluoroN4-(3-tíflnoKmKtoxifemt)-2,4-pirtjmdfaodiamína reagiu com DIBAL-B para formar 5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxípropil)emdasolema-5-íl]-N4-(3tíluoroinetoxifeoíl)-2s4-píriimdinodí amina, JH 'NMR (DMSG-dg): § 9.55 (s, IH), <24 (s, IH), 8.15 (d, IH, 3 = 2,9 Hz), 8.05 (s, IH), 7.92 (d, IH, 3 = 7.6 llz), 7.87 (s, 111), 7.78 (s, IH), 7.50 (s9 2H), 7.39 (t, ÍB, J = 8,2 Hz), 7.01 (d, IH, J = 7.6 Hz), 4.56 (t, ÍH, J = 5.2 Hz), 4.38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3.35 (dd, 2H, J = 5.2 e 7.0 Hz), 1.84 (qt, 2H, 3 = 7.0 Hz). LCMS: tempo de ret,: 10.42 mem.; pureza: 97%; MS (m/e)) 463 ^(MH*).
6.3.1081 5-Fluoro-N2-(emdasolema~6-il)-N4-(3trifluorometoxifenil)-2.4- pirimidinodiamina (R935363)
Da mesma forma q»e a preparaçio ds N4-(3, 4etilenodioxifeml)-5-fluoro~N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidmodiamina , 2* · · « « « » » * ** »
602 chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxÍfeníl)-4-pirinudemamema e 6amemoemdasolema reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(emdasolcma-6-il)W-(3-tíflBorometoxífcníl)-2/-pirimdmofiamina, ’H NMR (DMSO-dg): S I2.72(s, IH), 9.60 <s, IH), 9.42 (s, IH), 8.21 (d, IH, J = 33 Hz), 8.06 (br s,
2H), 7.89 (s, 1B), 733 (s, IH), 737 (d, IH, J = 83 Bz), 7.42 (t, 1B, J = 8.2
Bz), 737 (d, IH» 3 - 83 Hz), 7,00 « IH, 3 = 8.2 Bz), LCMS: tempo de ret.:
12.17 mem.; pureza: 97%; MS (wfe): 405 (MB*),
0.1012 5- :Fbore-N2-(emdascAen»-5 -íl)-N4-(3- trifluoro metoxifenil)-2}4- pirimidinodiamina (R935364)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3» 4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-htdroxifenil)-2,4-pírimidinodiamina , 2ehloro-5-fluoro-N-(3-triíluorometoxifenil)-4-pirimidemeamime 5amenioeiiidasolema reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(em<lãSotemâ-5-íl)» N4-(3~trifluorumGtoxifeniJ)-2}4-pirimídinodiamina. ’H NMR (DMSO-d6):
δ 1235 (s, IH), 9.54 (s, IH), 9.23 (s, 1.H), 8.15 (d,. IH, J = 3.5 Hz), 8.05 (s, IH), 7.93 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7,89 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.48-735 (m, SH), 7.01 (d, IH» J - 8.2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.44 mem,; pureza: 98%; MS (w/e): 405 (MH*).
63,1083 N4-(4- Chl®rofenil)-S- fluoro-N2-(enadasolen»-520 il)-2(4-pirimidinodiamina (R935365)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamína s 2chloro-N-(4-chlorofenil)-5-fluoro 4-pirimidemeamimc 5-amemoemdasolema reagiram para produzir N4-(4-chlorofenil)-5-fluoro-N2-(emdasolema-5-il)25 2s4-pirimidinodíamina, lH NMR (DMSO-de): δ 1235 (s, IH), 9.43 (s, IH),
9.19 (s. IH), 8.11 (d, IH, J = 3.5 Hz), 8.08 (s, 1H)S 737 (s, 1B), 732 (d< 2H,
J = 3.0 e 8.8 Bz), 7,42 (dd, 2H, J = 3.0 e 8,8 Bz)s 731 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
LCMS: tempo de ret.: 9.07 mem.; pureza* 91%; MS (wfe): 355 (MH+), ,:1014 N4-(3 -Chlore-4-tífluatOTnetoxifciiil)-5 -ftooro-N2603
• * ♦ · « » V # « »· ·
• ·» • · • * · • * « H*v
# » · • · » « » * · « « ·
(emdasolema-5-tl)-2,4-pirimidmodiamina (R935366)
Da mesma forma que a preparação Λ N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidemeamime 55 amenoeindasolema reagiram para produzir 'N4-(3-chloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(emdasolema-5-i1)'2J4-pirimidinodÍamina.
lH NMR (DMSO-d<): Ô 12.90 (s, IH), 9.45 <s» IH)» 9.27 (s, IH), 8.15 (d, IH, J = 3,5 Hz), 8.11 ft IH, J = 3.0 Hz), 8.02 (s, IH), 7.87 <s, IH), 7J4 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7.44 « IH, J = 8.8 Hz). LCMS: tempo de ret: 11,65 mem.; pureza: 98%; MS (wfe): 439 (MH*).
6,3.1085 5-Fluoro-N4-[4-(3-feml-l ,2,4-oxadiazol-541) metileoooxifiaiil]-N2-p, 4,5 -trimrtoxífenil)-2,4-píriimdínodt-amiiia (R935367)
Da mesma forma que a preparaçlo de N4-(3, 415 eti]enodioxÍfcnil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirímídinodiamina , 2ehloro-5-flu<TO-N4-[4-(3-feníl-1,2,4-oxadí azol- 5-il)meti lcnooxi feni 1 ]-4pirimidemamema e 3, 4,5-trimetoxianileme reagiram por microondas a 180°C. A concentração detanol e a adição de 2N HCI provida por 5-ftooc©«N4-[4-(3feníl-l,2,4-oxadíazol-5ril)metilenooxífenilJ-N2-(3,4,5-trimetoxífenil)-2,420 pirimidinodiamina as resultam numa preparação sólida. '11 NMR (DMSO-df>): §9.59 (s, IH), 9.25 (s, IH), 8.09 « IH, J = 3.5 Hz), 8.01 (dd, 2H, J = 5.3 e 1,2 Hz), 7.39 (dd, 2H, J = 3.1 e 8.8 Hz), 7.60-7.54 (m, 3Hf 7.03 (d, 2H, J =
8.8 Hz), 6.94 (d, 2Η, J = 3,1 Hz), 5.57 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,57 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13.00 mem.; pureza: 97%; MS (m/e): 547 (MH+).
6J.1086 N4-{3-Cloro-4-írifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2(emdasolema-6-il)-2s4-piritnidinodiaTmna (R935368)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2Cloro-N-(3-Cloro-4’trifluorometoxifenil)-5-íluoro-4-pirimidemamima e 6604 amemoemdazolema reagiram para formar N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(emdazolema-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-ds): δ 12.73 (s, IH), 9.67 (s, IH), 9.46 (s, IH), 8.21 (d, IH, J = 3.5 Hz), 8.17 (app d, IH, J = 8.8 Hz), 8.04 (br s, IH), 7.97 (dt, IH, J = 2.4 e 9.3 Hz), 7.89 (s, IH), 7.58 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.27 (dd, IH, J = 1.7 e 8.8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13.08 mem,; pureza: 96%; MS (wfe): 439 (MH*).
6.3.1087 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[l[2(/V-nietilamínocarbonil)eiil]emdasolema-5-il]-2,4-pirimídinodiamina (R935369)
Da mesma forma que a preparação <fc N4-(3» 4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-[3-(A-metilamino)carbonilmetilenoxifcnil]2,4-ptriimdmodiami-na , W4-(3 -Cloro-4-trifiuoronnetoxí fcoil)-N2- [ 1 -(2etoxicafoonitetÍl)e«daMtoina-5 -íl]-5 “ftuoro-2,4-pírimidínodíatnína e
MeiNH.HCl reagiram para formar N4-{3-Cloro-4-tritluorometoxífcnil)-5fluoro-N2-[l-[2(A-metilaminocarbonil)etil]emdasolema-5-tl]-2,4pirimidinodiamina. ΕΗ NMR (DMSO-d^): δ 9.62 (s, IH), 9.29 (s, IH), 8.17 (d, IH, J 3.5 Hz), 8.11 (t, IH, J = 2.4 Hz), 8.02 (app s, IH), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.53 (d, IH, J = 93 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.48 (d, 3H, J = 4.7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.51 mem,; pureza: 99%; MS (m/c): 524 (MH+).
6.3.1088 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[ 1 (3-hidroxipropil)emdasolema-5-ilJ-2.4-pírimidinodiamina (R935370)
Da mesma forma que a preparação de N2-(3, 4etilenodíoxifenil)-5-fluoiO-N4-f4(2-hidroxi-lsl-dímetíletil)feníl]’2,4pirimidinodiamina , N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletíl)emdasolema-5“il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamma reagiu com DJBAL-H para formar N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2[l-(3-hidroxipropil)emdasolema-5-il]-2,4-pirimi dínodiamina. lH NMR '»»·» ·· · ···· · ·»····.·««« • t · * · * * * « # ##·*»*» · β·« «·« • · · »· » · · · * * ♦ » · · « · » 4 » « · « » ·· *» »· »* * *· ·· ·* (DMSO-dfi): δ 9.62 (s, IH), 9.28 (s, IH), 8.17 (d, IH, J = 3.5 Hz), 8.11 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.85 (s, 2H), 7.53 (ζ 2H, J - 8.8 Hz), 7.46 (t, IH, J - 8,8 Hz), 4.56 (t, IH, J = 5.8 llz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J - 5.8 c 6,4 Hz), 1.93 (q, 2Ht J - 6.4 Hz). LCMS: tempo de ret.:: 11.33 mcm,; pureza::
99%; MS (m/e): 497 (MH*).
6.3.1089 N4-(3, 4-Dielorofeoíl)-5-fluore-N2-(emdasolenM-5íl)-2,4-pmmidinodíamina (R935371)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2s4-pirimidinodiamina , 210 Cloro-N-(3, 4-diclorofenil)~5-fluoro 4-pirimidemeamime 5amemoemdasolema reagiram para formar N4-(3, 4-diclorofenil)-5-fluoro-N2(eodasolem>-5-íl)-2í4-pirimidíiiôdiamma. ’H NMR (DMSO-de): δ 9.90 (ss IH), 9,60 (s, IH), 8.20 (d, IH, J - 4.2 Hz), 8,06 (t, IH, J = 2.3 Hz)s 7.92 (s, 2H), 7.73 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7.51-7.40 (m, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9.83 mcm.; pureza: 98%; MS (m/e): 390 (MH*).
6.3.1090 N4-(3, 4-Dicforofenil)-5-fluoro-N2-(emdasolema-6il)-2,4-pirimidinodíamina (R935372)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodiüxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 220 Cloro-N-(3, 4-diclorofenil)-5-fluoro 4~pirimidemamema e 6amemoemdasolema reagiram para formar N4-(3, 4-diclorofenil)-5-lluoro-N2(emdasolema-6-il)-2,4-pirimidinodiamina, ’H NMR (DMSO-de): δ 12.82 (s, IH), 9.63 (s, JH), 9,48 (s, IH), 8.22 (d, IH, J - 4.3 Hz), 8.15 (t, IH, J = 2.3 Hz), 8.02 (s, IH), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.59 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, IH, J 25 8.8 Hz), 7.26 (dd, IH, J ~ 1.7 e 8.8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11.73 mem.;
pureza: 99%; MS (mfe): 390 (MH*).
6.3.1091 N4-(3, 4-Dífluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2(emdasolema-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935373)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4606
Figure BRPI0307355B1_D0451
etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2Cloro-N-(3, 4-diíluorometilenodíoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidemamema e 5amemoemdasolema reagiram para formar 144-(3, 4difluorometilendioxifeni1)~5-fluoro-N2-(emdasolema-5-il)’2,4pirimidinodiamina. 'H NMR (DMSO-de): 8 10.40 (s, IH), 10.11 (s, IH), 8.25 (d, IH, J = 4.5 Hz), 7.95 (s, IH), 7.89 (app s, 2H), 7.49 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7.37 (app d, 3H, J = 8.2 Hz). LCMS: tempo de ret: 8.56 mem.; pureza: 99%; MS (m/é): 401 (MH*).
6.3.1192 N4-(3, 4-Difluorometílenodioxifenil)-5-fluoro-N2(emdasolema-641)-2»4-pirimidinodiamína (R935374)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3» 4etilenodioxífenÍl)-5-0uoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodíamina , 2Cloro-N-(3, 4-dilluorometilenodioxitenil)-5-íluoro-4-pirimidemamema e 6amemoemdasoteniâ. reagiram para formar N4-(3» 4dÍfluorometilenodioxífeoíl)-5-ftiioro-N2-(enjdasoleoia^6-íl)-2,4pírimidinodiamina. lH NMR (DMSO-<): δ 9.53 (s5 IH), 9.52 (s, IH), 8.21 (ds IH, J = 4.5 Hz), g. 10 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7 .92 IH), 7.59 (d, IH» J = 8.8 Hz),. 7,48 (dt» 1B, J = 23 e 8,8 Hz), 734 (d, IH» J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, IH, J = 23 e 8.8 Hz). LCMS: tempo de ret: 11.29 mem,; pureza: 90%; MS (m/é): 401 (MH*).
6,3,1093 N4-(6-Cloro-3-ptridíl)-5-fluoro-N2-(l meti 1 emdasolema-5-i1 )~2,4 -piri nii dinodiamina (R935375)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4« etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina , 2Ctoro-N-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimideinaniema e S-amemo-1 metilemdasolema reagiram para formar N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2(1-metí lemdasolema-5 41)-2,4-pirimidinodiamina, lH NMR (DMSO«d|):
δ 9.96 (s,. IH), 9.58 (s, IH), 06 (s, IH), 8,25 « IH» J = 3.9 e 83 Hz), 8.20 « IH, J = 4.1 Hz), 8.04 (s, IH), 7.55 (d, IH, J = 83 Hz), 7.44 (d, 2H» J = 83 ««»
607 ·*· ee *«·* «'· **·«>»«· «tu * · # · · M « »> « * * · · « « * « «»· ♦#» • · * ## e 9 « · e • · «· · · * · « «· » · * ··* *« *« «« * ·· ««
Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tempo de ret,: 8,95 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 370 (MH*).
6.3.1094 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(emdasolema-5il)-2,4-pirimidinodiamina (R935376)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hídroxifeml)-2»4-pÍrimidinodiamina , 2Cloro-N-(6-Cloro-3-pirídil)-5-fluoro-4-pirimidemamema e 5amemoemdasolema reagiram para formar N4-(6-Cloro-3-píridil)-5-fluoro-N2(emdasolema-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-df): δ 9.78 (s,
111), 9.41 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.24 (d, IH, J = 8.2 Hz), 8.18 (d, IH» J -3.5
Hz), 8.06 (s, 111), 7.92 (s, IH), 7.42 (app s» 3H). LCMS: tempo de ret.: 7.87 mem.; pureza: 90%; MS (m/e); 356 (MH*).
6.3.1095 N4-(6“Cloro-3-piridil)-N2-[l“(2-etoxiearboniletíl) erodasoletna-5 -il]- S-fiuor©-2 »4-ptrinitíiiiodi.amtna (R935377)
Da mesma forma que a preparaçio de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodÍamína , 2Cloro-N-(6-Cloro-3-piridíl)-5-nuoro-4-pirimtdemamema e 5-amen»-l-(2etoxiearb<mfletíl)emdasolema reagiram para formar N4-(6-Cforo-3-piridil-N2Ll-(2'etoxiearboniletil)emdasolema-5-il]-5-fluorO'2,4’pirimidinodiamina. ’H
NMR (DMSO-df,): ó 10.37 (s, IH), 10.04 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8.28 (d, IH, J -= 4.8 Hz), 8.20 (dt, IH, J ~ 2,8 e 8.8 Hz), 7,96 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.65 (d, IH» J - 8.8 Hz), 7.45 (d, IH, J - 8.8 Hz), 7,41 (d, 1H, J ~ 8.8 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97 (qt. 2H, J = 7.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.87 mem.; pureza; 94%; MS (wte): 456 (MH*).
633196 N4-(6-Cloro-3-piiidíl)-5-fluoro-N2-[ 1 -[2(Nmetilaminocarbonil)etil]emdasolema-5“il]-2,4-pirimidinodiamina (R935378)
Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(/V-metilaminü)earbonilmetilenoxifeníll608
* « » · • « « # • «i« »«·
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2,4-pirimidinodiamina , N4~(6~Cloro-3-píridil)-N2~[l~(2-etoxÍearborii1eti1) emdasolema-5-i1]-5-fIuoro-2»4-pirimidinodianiina e Me2NH,HCl reagiram para formar N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[l-[2(M-metilaminocarbonil) etil]emdasolema-5-il]-2,4-pirímidmodiamina. lH NMR (DMSO-d6): δ 9.67 (s,
IH), 9.31 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.27 (Λ». IH, J = 3.0 e 8,8 Hz), 8.17 (ds IH, J 3.5 Hz), 8.08 (s, IB), 7,88 <s, IH), 7,83 (q, Bi, J - 5,3 Hz), 7.53 (d, 1HS J =
Hz), 7,45 (d, IH, J = 8.8 Hz), 4,53 (t, 2H» J = 7.0 Hz), 2.63 (t, 2HS J - 7.0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5.3 Hz). LCMS: tempo de ret,: 7.62 mem.» pureza: §9%; MS (má): 441 (MH+).
6.3.1097 N4-(6-Cloro-3’piridil)-5-fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)emdasolema-5-il]-2,4-pirimidinodiamina(R935379)
Da mesma forma que a preparaçlo de N2-(3, 4etilenodioxifenil )-5-fluoro-N4’[4(2-hidroxi-1„1 -dimetiletil)feni 1 ]-2»4~ pírimídinodiamina , N4-(6-Cloro-3-piridil)-N2-[l -(2-etoxicarboniletíl) emdasolema-5-ílJ-5-íluoro-2,4-pirimidinodíamina reagiu eom DIBAL-H para formar N4-(foClíM»-3-pÍridíl)-5-ftBora-N2-[l-(3-hidroxiprepil) emlasolenia541]-2,4-pirimidinodianiina. ’ll NMR (DMSO-d6):. LCMS; tempo de ret.: 8.02 memç pureza: 98%; MS (m/e); 414 (MH*),
633 098 N4-(2,ό-Dimefoxi«3 -piridíl)-5 -fluoro-W2-[ 1 20 metilemdasolema-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935380)
Da 'mesma fonna que a preparaçlo de N4-(3, 4eti1enodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4~pirinndinodiamina » 2Cloro-N-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-6-5-fluoro-4-pirimidemamema e 1 -metil-5amemoemdasolema reagiram para formar N4-(2,6-dimetoxí-3~piridil)-5~ íluoro-N2-[l-metilemdasolema-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. lH NMR (DMSO-de): S 9.08 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.01 (d, IH» J = 4.1 Hz), 7.96
IH), 7.76 (dd» IH, 3 = 4.1 e 8,8 Hz), 7.65 (s, IH), 737 (d, IH, 3 = 8.8 Hz)»
734 « IH» J - 8.2 Bz). 6.46 (d, IH, J = 8.2 Hz), 3.94 (ss 3H), 3.91 (ss 3H)»
3.83 (s, 3H), LCMS: tempo Λ ret: 9.57 mem.; pureza: 92%; MS (má): 396
609 t
··* *
**· «'«»« »**·*···«······« * # · · · « t '· Β * ·' · Β · · » # BBff ·«· * · · Β · Β Β * g » ··* ·· *· ·β · «e B« ** (MH+).
6.3.1099 2,4-Pirimidamodtamina Adicional
Os compostos :1008951, 1008952, 1008953, 1008955, R008956,1008958,1070153 e RQ7Q790 (estruturas mostradas abaixo) foram comparados de Contact Services. Compostos adicionais, cujas estruturas são demonstradas abaixo, foram semtetizadas utilizando-se métodos similés àqueles descritos nos exemplos anteriores.
* *·· «** * ·- *
610 ·» * » » · «I • · « * · ·« *
R00S951 nwM 1S2620S H ..... H R088S14 Μ26017 ’ΎίΧιχ'
MM8952 R067963 ch3 ch3 Φχχ OH H H CH R088815 Q-Xx-Ç ii H H Cl
1B#9S3 f RM?S« CH ch3 XX.X MM ao GXtX Η H
Re®89S5 CjiJi1X) Τβ N Η T OMeπ n OMe R092788 Η,οΧχΧΧ/Οχ
S«M«Í R07079, R92W4ÍÍ i
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MWÍS3 ‘XXvX
Γ R0707W M2«3« R926593
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R935I17 ' ............ 1 JXCXXWX R95021H AF jP Pp ΟΗ 'ΐ' Χ Ν )[ ί' Ν·'·|! '''
6.3.1100 Síntese de Intermediários, 2,4-Pirimidamodiamina s e 2,4,6-Pirimidemetriamemas de acordo com Esquemas Vlll e IX
Uma série de compostos intermedários e 2,4pirimidinodiamina formam semtetizados de acordo com os Esquemas Vlll e
IX. O Esquema VIII c exemplificado pela reação do 2,4,6-tricloropÍrimidema com 3-Mdroxianílen» para formar uma mistura de tris compostos, que foram separados e purificados através da cromatografia. O Esquema IX é exemplificado pela reação de 2,4,5,6-tetracloropirimidema com 3,4etilenodioxíanilema para formar uma mistura de compostos que foram separados e purificados por meio da cromatografia.
63.1101 Reação de 2,4,6-tricloropirimidema com 3Mâroxiaiiitema.
4,6-Dícloro-N2-(3-hidroxífenil)-2-pirimidemamema (R926407)
N2,N4-Bis(3-hidroxifeni1)-6-c1oro-2,4-pirimidinodiamina (R926408)e
N2,N4 ,N6-TOs(3-Kdroxí feaíl)-2^36-pirirmdemtrianwiiB (R926409)
Uma mistura de 2,4,6-tricloroanílema (0,183g, 1 mmol) e 3hÍdroxíanilema (0,327g, 3 mmol) em 5 mL MeOH foi aquecida a 100T num frasco vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com HjO, acidificada com 2N HCl extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Durante a remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia (assim como o preparado TLC) para conter três produtos, principalmente o mono-SNAr, 4,6dicloro-N2-(3-hidroxtfenil)-2-pirimidemamema (R926407),; lH NMR (CDCh): δ 7,16 (t, IH, > 8.1 Hz), 6,78 (m, 2H), 6.64 (dd, IH, J- 1.2 e 8,1 llz), 6.58 (s, IH); LCMS: tempo de ret.: 25.08 mem.; pureza: 99%; MS (nve): 256 (M1); produto bis-SNAr, N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-6-cloro-2,4pirimidinodiamina (R926408), 'll NMR (CD?OD): δ 7.21 (m, 111), 7.14-7,03 (m, 5H), 6.50 (m, lil), 6.44 (m, 111), 6.16 (s, IH); LCMS: tempo de ret.:
25.14 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 329 (M+); e produto tris-SNAr,
N2,N4,N6-tris(3-hidroxifenil)-2,4,6-pirimidematriamema (R926409), 1H
NMR (CDjOD): δ 7.29 (m, IH), 7.12-7.05 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.88 (dd, 2H, > 1.2 e 8.1 Hz), 6.46 (dd, IH, > 1.5 e 8.1 Ifz), 6,41 (dt, IH); LCMS: tempo de ret,: 20.49 mem,; pureza: 94%; MS (m/e); 402 (MH).
612 • »· • » • * * * * » « »« * · * · # « « · « « * « « » £ · • * * * · • · · ·«« «tt » · » e « « * « ·· «a λ • · · *« ·«
63.1102 N2tN4-Bis(4-metoxícarbomlmetilenoxifenil)-6eloro-2,4-pirimidinodiamina (R926411)
Da mesma forma que a preparaçao de 2,4,6-tridoropiriM.dem com 3-hidroxianilema, a reação def 2,4,6-tricloropirimidema com metil 4amemofenoxiacetato formou N2,N4-bis(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-6cloro-2,4-piriiiiidínodiainina, lH NMR (CDjOD): δ 7,65 (bss IB), 7.40 (M, 4H), 6,82 (bd, 4H), 6.00 (s, IH), 6.62 (bs, 4H), 3,78 (bs, 6H); LCMS: tempo de ret.: 2937 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 473 (MH4)..
63.,1103 Reação de 2,<6-tridoropíriinídema. eom 3,4etilenodícorianilema
4,6-Dicloro-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-2-pirimidemamema (1926515)
N2,N4-Bís(3,4-etilenodioxiíenil)-6-cloro-2,4pirimidinodiamina (R926245)
N2 ,N4,N6-Tris(3,4-etileoodioxí :fcoíl)-2,<6pirimidematriamema (R926S16)
Uma mistura de 2,4,6-tricloroanilema (1 mmol) e 3,4etílenedíoxianílema (3 mmol) em 5 mL MeOH feí aquecida a MMFC num recipiente vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com HjO, acidificada com 2N HCI extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Ao remover-se o solvente o resíduo foi purificado por cromatografia (assim como o preparado TLC) para conter três produtos, principalmente o produto Mono-SNAr. 4,6dicloro-N2-(3,4-eülenodioxifenil)-2-pírimidemamema (R926515). 'il NMR (CDjOD): δ 7.0.5 (s, IH), 633 (m, 2H), 6.45 (bs, IH), 4.20 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret: 29.75 ment; pureza.: 96%; MS (m/e): 298 (M4); produto BísSNAr, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-6-cloro-2,4-pirimidinodíamina (1926245):
]H NMR (CDCf): δ 7.23 (d, IH, 3= 3 Hz), 6.90-6.70 (m, 6H), 6,02 (ss IH), 4.26 (bs, 4H), 4,23 (ms 4H); LCMS: tempo dc ret.: 31.34 mem.;
613
Figure BRPI0307355B1_D0452
pureza: 95%; MS (m/e); 413 (MH*) e produto Tris-SNAr, N2,N4,N6 -tris(3,4etilenodioxifenil)-2,4,6-pirimidematriamema (R926516) ‘H NMR (CD3OD): δ 7.16 (d, IH, J~~ 3Hz), 7.05 (bd, 111%
6.99-6.90 (m, 3B), 630-6,70 (m, 4H), 6.03......(s, IH), 4,22 (s, 4H), 4.20 <s, 8H);
LCMS: tempo de ret.: 27,72 mem.; pureza: 61%; MS (m/e): 528 (M*).
6,3.1104 Reação dc 2,4,6-tricloropirímidema com etil-4amemofcooxiaoetate
4.6- Dicloro-N2-(4-etoxicarbonilmetil)-4,6-dícloro-2pirimidentâinein.ã (R926549)
2.6- Dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4-pirimidemamema (K926S50)
Uma. mistura de 2,<6-tricl«oaníleina (1 mmol) etil 2am-einoaeclato (3 :mmol) em 5 mL MeOH foi aquecida a 100°C num recipiente vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com H^O, acidificada com 2N HCI extraída com EtOAc (3 x 50 mL), Ao remover-se 0 solvente,, o resíduo foi purificado por cormatografia (assim como o preparado TLC) para conter três produtos, principal mente o produto mono-SNAr, 4,6dicloro-N2-(4-etoxicarbonílmetíl)-4,6-dicloro-2-pirimidemamema (R926549). 'H NMR (CDCl,): S 6.67 (s, IH), 5.85 (bs. IH), 4.23 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.19 (s, 2H), 1.29 (t, 3H, J- 7.2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26.18 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 250 (MH+); e produto Mono-SN Ar, 2,6-0ίο1θΓθ-Ν4’ (etoxfcaAoníta (R926550): ’H NMR (CDC13); d
637 (bs, IH), 4.28 (q, 2H, J= 6.9 Hz),. 4.19 (bs, 2H), 131 (t, 3H, J= 7.2 Hz)
63.1105 6-cloro-N2-(4-etoxicarbonílmetílenoxífeníl)-N4(imtoxicarbomlinetil)-294^mmdmodianimai(R926555)
Da mesma forma que a preparaçio de 4-[N-(L)- ester etil fenilalanema]-N2-(3-hidroxifenil)-5-etoxicarbonil-2-pírimidemamema, a reaçl© detíl 4-amemofenoxíacetato com metil .2-amemoâcetato formou 6cloro-N2-(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(metoxicarbonilmetil)-2,425 ··· »·· ·· *··· »» tttiftttitltittt fc fc * fc fc fc * · M fcfc · fc fc fc · · « fc fc fc « »«» fcft<fc •fc » « fc fc fc « fc « fc « fc # * * » * · · fc fc « « · fc * fc fc- «fcfc fcfc fcfc fcfc fc «fc fcfc fcfc
614 pirimidinodiamina. ’H NMR (CDjOD): δ 7.40 (d, 2H, 8.7 Hz), 6.86 (d,
2H, J= 9.3 Hz), 5.97 (s, IH), 4.64 (s, 2H), 4.26 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.14 (q, 211, J=- 6.9 Hz), 4.05 9s, 2H), 1.25 (m, 611); LCMS: tempo de ret.: 26.21 mem.; pureza: 93%; MS (m/e): 409 (MH*).
6.3.1106 A reação de 3,4-etilenodioxianilema com 2,4,5,6N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-2,5,6-trícloro-4-pirimidemamema pirimidiiiodianiina (R926467) e
N4,N6-Bis(3,4-etileoodíoxífcní 1)-2,5-dícloro-4,6pirimidinodiamina (R926468)
Uma mistura de 3,4-etilenodioxianilema (0.775 g, 5 mmol) e
2,4,5,6-tetracloropirimidema (0.434 g, 2 mmol) na presença de D1PEA (1.043 mL, 6 mmol) em EtOAc (10 mL) foi aquecida a 80%? por 3 dias. A reação foi d 11 tt j ds! t; o m tt el (Í5 0 tn 1 ^), el^; t d t ír t: ^td ít (21^51111 (?? 1) c. x, tr !tu d^t o m 1^ t (?) c: (í3 íi 0 mL). C) resíduo obrido após a remoção do solvente foi eroniatografado utilizando-se 5-30% litOAe/hexanos para obter três produtos viz. N4-(3,4Etilenodioxifenil)-2,5,6-tricloro-4-pirimidemamema (R926466): 'li NMR (CD('l3): δ 7.18 (d, IH, > 2.7 Hz), 6.92 (dd, IH, J- 2.1 e 8.7 Hz), 6.87 (d, IH, J~ 9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33.53 mem.; pureza: 100%; MS(nVe): 292 (MH1); N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-5,6-dicloro-2,4pirimidinodiamina (R926467): ’H NMR (CDC<): δ 7,11 (d, IH, J- 2.4 Hz), 7.06 (d, IH, J= 2.1 Hz), 7.04 (s, 1H0, 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, IH, J~ 8.1 Hz), 6.76 (bd, 2H, J= 8.7 Hz), 4.27 (bs, 4H), 4.24 (bs, IH); LCMS: tempo dc ret,: 26.54 mem.; pureza: 87%; MS{m/e): 364 (MH<; c N4,N6-Bis(3,4etilenodioxifenil)-2,5-dieloro-4,6-pirimidinodiamina (R926468): *H NMR (CDC13): δ 7.07 (t, IH, J- 2,4 Hz), 6.99 (s, 211), 6.83 (dd, 2H, J= 2.4 c 8.7 Hz), 6,75 (dd, 2H, J= L8 e 9 Hz), 4,19 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret,: 34,70'
615 * ” ** mem.; pureza: 99%; MS(m/e): 365 (MH*).
6.3.1107 Reação de 2,4,5,6-tetracIoropirimidema eom elíl-4amemofenoxiacetato
N4-(4-Etoxicarbonilmetilenoxifeml)-2,5,6-tricloro-4pirímidemamema (R926568)
N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilmctilenoxifenil)-5,6-dícloro-2,4pirimidinodiamina (R926569)
N2,N5-Bis(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,5pirimidinodiamina (R926570)
Da mesma forma que eom a reaçSo de 2,4,6tricloropirímidema com 3,4-etilenodioxianilema, a reação de 2,4,5,6tetracloropirimidema com etil 4-amemofenoxíacetato formou uma mistura de produto mono-SNAr, N4-(4-etoxicarbonilmetilcnooxifenil)-2,5,6-tricloro-4pirimÍdemamema (R926568): ’H NMR (CDClj): δ 7.46 (dd, 2H, J= 2.4 e 6.9 Hz), 7.3 (s, IH), 6.95 (dd, 2H, J= 2.4 e 6.9 líz), 4.63 (s, 211), 4.28 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1.30 (t, 311, J= 7.2 Hz); LCMS; tempo de ret.: 30.62 mem.; pureza; 99%; MS (m/e): 378 (Mlf); produto Bís-SNAr, N2,N4-bis({4etoxicarbonilmetilenooxífenil)-5,6-dícloro-2»4-píriniidinodiamina (R926569): 'H NMR (CDCb): δ 7.42 (d, 211, > 9 llz), 7.35 (d, 211, J- 8,7 llz), 6.90 (d, 2H, J= 9Hz), 6.83 (d, 211, J- 8.7 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (2q, 4U, J= 4.8 llz), 1.31 (2t, ÓH» J-= 6.3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33.09 mem.; pureza: 85%; MS (m/e): 537 (Mlf) e produto Bis-SNAr, N2,N5-bis((4etoxÍcarbonilmetilenoxifeníl)“2,5-pirimidinodiamina (R926570): Ή NMR (CDCf); δ 7.45 (d, 4H, 8.7 Hz), 6.92 (d, 41 (, J- 9Hz), 6.85 (s, IH), 4.61 (s,
411), 4.26 (q, 4H, 6.9 Hz), 1.30 (t, 6H, J= 7.2 Hz); LCMS: tempo de ret.:
31.66 mem.; pureza: 97%; MS (m/e): 535 (MH+).
6.3. í 108 Reação de 2,4,5,6-tetracloroptrimidema com tert-ButiL4-amemofenoxíacetato, N4-(4-tertButorioxicarbonilwtiteooxí feml)-2,5,6-tricloro-4-píri.imdeinamenia
616
Figure BRPI0307355B1_D0453
(R926575), N2,N4-Bis(4-tert-Butoxioxicarbonilmetilenoxifenil)-5,6-dicloro24-pirimidinodÍamina (R926576) e N4,N6-Bis(4-tertButoxioxicarbonilmetilenoxífenil)-2,5-dicloro-4,6-pirimidinodiamina (R926577)
Da mesma, forma que com. i reação de 2,4,6trieloropirimidema com 3,4-etilenodioxianilema, a reação 2,4,5,6tetracloropirimidema com tert-butíl-4-amen»fcooxíacetato produziu uma mistura. de produto mooo-SNÀr, N4-(4-tertbutoxioxicarbonilmetilenooxifenil)-235,6-tricloro-4-piriiTiidemamema (RS26575): lH NMR (CDCIj): δ 7.45 (dd, 2H, '3= 2.4 e 7 J Hz), 6.93 (dd, 2H, J= 2.4 e 7,2 Hz), 4.52 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 32.56 mem.; pureza: 100%; MS (m/e):
402 (MH4); produto Bis-SNAr, N2,N4-bis(4-tertButoxioxícarbonÍlmetilenoxÍfenil}-5,6-diclorO2,4-piriniidinodiamÍna (R926576): ’H NMR (CDC13): δ 7.42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.35 (d, 2fl, 9.3 Hz), 7.08 (s, IH), 6.90 (d, 2H, 1= 9,3 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 4.53 (s, 21Í), 4,49 (s, 2H), L50i (s, 9H), 1.49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.; 36.04 mem,; pureza: 92%; MS (m/e): 591 (MB*) e produto Bís-SNAr, N4,N6-bis(4-tertbutoxioixicarbonílmetilenoxifcníl)-2?5-dicloro-4,6-pÍrimidinodíamina (R926577): lH NMR (CDCl3): δ 7.43 (d, 4H, J= 8.7 Hz), 6.90 (dd, 4H, J= 93
Bz), 4.50 (s, 2H)S. 1.49 (s, 18H); 'LCMS: tempo de ret.: 35.31 mem.; pureza 100%; MS (m/e): 591 (MH).
0,11.09 Reaçl© de 2,4,5,6-tetractoropirimidema com 3hidroxíaníleme, 'N4-{3-ffidroxifail)-2,5}6-tricloro-4-píriimdemanifima (R92659G), N2,N4-BÍs(3-bídroxifenil)-5,6-dicloro-2,4-pirimídinodiamina (R926591) e N4,N6-Bis(3-hidroxifenil)-2f5-dicloro-4,6-pirimidinodiamina (M926592)
Da mesma forma que com a reação de 2,4,6tricloropirimidema com 3,4-etilenodíoxianilema, a reação de 2,4,5,6* ♦
Figure BRPI0307355B1_D0454
tetracloropírimidema com tert-butil-4-amemofenoxiaceíato produziu uma mistura dc produto mono-SNAr, N4-(3-bidroxifeni)“2,5s6-tridorO“4pirimidemamema (R926590): ‘H NMR (CDClj): δ 7.3« (bs, IH), 7.32 (t, IH, J= 2.4 Hz), 7.22 (s, IH), 7.01 (dd, IH, J= 1.2 e «.1 Hz), 6.68 (dd, IH, J= 1.8 e
8.1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26.09 me®,.; pureza: 99%; MS (m/e): 292 (MfiC); produto Bís-SNAi, Ν2,Ν4^ΐ8(34ιίΑΌχί1αιί1)-5,6-άίΑ€(Κ>-2,4pmnridinodíaniina (R926591): 'HNMR (CDC13): δ 7.45 (s, JH), 7.30 (t, IH, 3= 2.4 Hz), 7.18 (t, IH, J= 2.4 Hz), 7.07 (t, IH, j= 6.6 Hz), 6.98 (t, IH» 3= 8.1 Hz), 6.75 (m, 2H), 6.54 (dd, IH, 3= 2.4 e 8.1 Hz); LCMS: tempo de ret.; 26,54 mem.; pureza; 87%; MS (m/e): 364 (MH’); produto e Bis-SNAr, N4tN6-bis(3-hidroxífcnil)-2,5“dicloro-4,6-pírimidínodiamina (R926592): 'H NMR (CDClj): δ 7,34 (t, 2H, j= 2,4 Hz), 7.21 (t, 2H, 3= 7.5 Hz), 6.98 (m, 4H), 6,60 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 25.38 tneni,; pureza: 73%; MS (m/e): 364 <MB+).
6.3.1110 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-Cloro-ó~tiometíl-2,4pirimidinodiamina (R926595)
A «açl© de N2 N4-bís(3-biàx>xííbiíl)-5,6-díeÍore-2/4pirimidinodiamina (18 mg, 0,05 mmol) com sodio tiometoxido (10 mg, 0.15 mmol) em BtOH (1 mL) absoluto foi aquecida a 80®C por 3 dias, diluída com
H2O, extraída com EtOAc (3x10 mL), e solvente foi evaporado para obter N2 N4-bÍs(3-hidroxifenil)-5-Cloro-ó-tiometiI-2,4-pirimidinodiamina (R926595), ’H NMR (CDjOD): δ 7.40-7,2 (m, 2H), 7.20-6.80 (mt 3H), 6.67 (m, 111), 6.45-6.30 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); LCMS; tempo de ret.: 27.78 mem.; pureza: 80%; MS (m/e): 376 (MH+).
6.3.1111 N2,N4-Bis(3,4-eticlenodioxifenil)-5~cloro~ó~ tiometil-2,4-pirimidinodiamina (R926475)
Da mesma fonna que a preparação de N2 N4-bis(3hidroxifenil)-5-Cloro-6-tíometil-2,4-pirimidinodiamina (R926595), a reação de N2,N4-bis(3,4-etielenodioxifenil)-5,6-dicloro-2,4618
Figure BRPI0307355B1_D0455
pirimidinodiamina gave N2,N4-bis(3,4-etielenodioxifenil)-5-cloro-6-tiometil2.4- pirimídinodiamma. *H NMR (CDClj): δ 7.10 (bd, 2H), 7.00-6.00 (m, 4H), 4.23 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 2.60 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 36.14 mem; pureza: 100%; MS (m/e): 459 (MH*),
6.3.1112 6-Cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidemamema (R926530)
A reaçao de 4,6-dicloropirimidema com excesso de 3hídroxianílenaem MeOH a 80 dC por 24 h seguida da diluição com. ágoa e acidificação produziu o produto bruto que foi purificado pela coluna de cromatografia de sílica gel para, obter 6-cloro N4-(3’hidroxifeoíl)-4pirimidemaraema. 'H NMR (CDjOD): 8 8.36 (d, IH, > 1.2 Hz), 7.15 (t, IH, J= 8.4 Hz), 6.93 (dd, 1.2 e 8.1 Hz), 6.74 (d, IH, J= 1.2 Hz), 6.55 (dd, 1.8 e 8.1 lb); LCMS (m/c): tempo de ret.: 19.75 mem,; pureza; 99%; MS (m/e): 222 (MH*).
<3.1113 N2»N4-BisC3»4- etíleooiioxifcnil)-5 -fenil-2,4pirimidinodiamina (R925784)
Uma mistura de N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-broino2.4- pirimidinodiamína (20 mg, 0.044 mmol) e ácido fenilborônico (6.9 mg, 0.057 mmol) em DMR (1 mL) foi preparada num tubo vedado c purgado com Nj. Tctrakis(trifenilfosfeno)paladio(0) (0.002 mmol) foi acrescentado c o tubo de reação vedado c aquecido a 80 °C durante toda a noite. Após 0 resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com IN NaOH c breme, seca (MgSOU, e concentrada, O resíduo foi purificado pelo pr^aradto TLC (40% EtOAc/hexaims) para conter' N2^44-bís(3,4etíl«oodIoxí'fbiíl)-5-fcníL294-piriimdinodtamma. *H NMR (CDjOD): δ 7.77 (s, IH), 7.52-7,36 (m, 5H), 7-W (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.05 (d, IH, J= 2.4 Bz), 6.93 (dd, IH, J= 2.4 e 8.7 Hz), 07 (dd, IH, j= 2.4 e 8.7 Hz), 6,73 IH, >
8,7 Hz), 6,69 (d, IH, 8.7 Hz), 4.23-4.20 (m, 811); LCMS; tempo de ret,: 25.38 mem.; pureza: 100 %; MS (note): 455 (MH*).
*·* «·»
619
6.3.1114 N2,N4-Bis(3,4- etilenodioxifenil)-5-(2- furaniI)-2,4piri midmodiamina (R925785)
De uma forma similar à preparação deN2»N44tó§(3»4etilenodioxifenil)-5-feniH2,4-pirimidinodíamina , N2tN4-bis(3,45 etilenodioxífenil)-5-bromo-2,4-pirimidinodiamina e fiiran-2-ácido boorônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3/-etilenodioxifenil)-5-(2-furanil)-2,4pirimidmodíamina. NMR (CD3OD): δ 8.13 (s, IH), 7.61 (d, IH» J-1.8
Hz), 7.12 (d, IH, J= 2.4 Bz), 7.08 (d, IH» J= 2.4 Hz), 6.93 (td, 2H, > 2.4 e
8.7 Hz,), 6.78 (d, IH, 3= 8.7 Hz), 6.68 (d, IH, J= 8.7 Hz), 6.58 (d, IH, > 2.4
Hz), 6,54 (dd, IH, J= 1.8 e 3.6), 4.24 (s, 4H), 4.20 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret.: 15.03 mem..; pureza: 88 %; MS (m/e): 445 (MH+),
6.3.1115 N2»N4-Bis(3,4- etilenodioxifeníl>5-(4. Clorofcnil)2,4-píriim.dinodiamina (R925786)
De uma forma similar à preparação deN2/14-bís(3,415 eti3enodioxifenilL5-fenil-2,4-pÍrimidinodiamina , N2,N4»bís(3,4~ etilenodioxÍfenil)-5-bromo-2,4-pirimidinodiamma e 4-ácido clorofenilborônicoreagiram para produzir N2,N4-bís(3»4-etíleootfoxífcnil)-5(4-clorofonil)-2,4-pirimidinodiamina, ’Η NMR. (DMSG»dô): δ 8.99 (bs, 1B), 8.05 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.50-7.42 (m, 4H), 7,23 (bs, IH), 7,10 (dd, IH» J=
20; 2.4 e 8.7 Hz), 7.06 (t, IH, J= 2.4 Hz), 7.00-6.94 (m, IH), 6.73 « IH, J= 8.7
Bz), 6.63 (d, IH, 3= 8,7 Hz); LCMS: tempo de wt: 16,12 mem.; pureza: 86 %; MS (m/e): 490 (M1<).
6.3.1116 N2,N4-Bís(3»4- etileoodioxifcníl)-5-(3- elorofcnll).2,4-pirimidinodiamina (R925787)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etílmodíoxífcníl)-5-fcníl-2,4-pirimdinodiamiw , N2,N4-bis(3,4etiJenodioxifenil)-5-bromo-2I4-pirímidinodiamína e 3- ácido clorofenilborônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)>5(3-Cloreíenil)-2/-píriimdinodiami.na, '‘H 'NMR (CD3QD): 5 7.77 (s, IH), !·· *♦ *·'·· ·* ·*#···«· ·«** »«·« «♦*
620 * a * * »*·
Figure BRPI0307355B1_D0456
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7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.09 (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.01 (d, IH, J= 2,4 llz), 6.92 (dd, IH, J= 2.4 e 9.0 Hz), 6.86 (dd, IH, J= 2.4 e 8,7 Hz), 6.74 (d, IH, J= 8.7 Hz), 6.67 (d, IH, J= 8,7 Hz), 4.21 (s, 4H), 4,19 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 27.18 mem.; pureza: 95 %; MS (m/e): 490 (MH’).
6.3.1117 N2,N4-Bís(3,4- etilenodioxifenil)-5-(4metoxícarbon)]fenil)-2s4-pirimidinodiamina (R925813)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etilenodioxífenil)-5-fenil-2,4-pirimidinodiarnina , N2,N4-bis(3,4eíilenodioxifenil)-5-bromo-2,4-pirirnidinodiamina e (4-metoxicarbonilfenil) ácido borônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-(4metoxicarbonilfenil)-2>4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 26.35 mem.; pureza: 90 %; MS (m/e): 514 (MH’).
6.3.1118 N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifcni1)-5-(4-hidroxifenil)2,4-pÍrimÍdinodiamina (R925816)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etilenodíoxífeníl)-5”feníl-2,4-pírimídinodíamína , N2,W4-bís(3,4» etílenodioxifenil)-5-bromo-2,4-pirimidinodiamina e 4- ácido hidroxi fcnilborõnico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)5-(4-hidroxifenil)-2,4-pirimídinodiamina, ’H NMR (DMSO-d6): δ 9.53 (s,
IH), 8.92 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.74 (bs, IH), 7.24 (bs, SH), 7.22 (d, 2H, J~8.7 llz), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.97 (dt, IH, J- 2.4 c 8.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J~ 8.4 Hz), 6.72 (d, IH, J= 8.1 Hz), 6.62 (d, IH, J- 9.0 Hz), 4.19 (s, 4Η), 4.17 (s, 4H); LCMS: tempo de ret: 23.51 mem.; pureza: 95 %; MS (m/e): 471 (Μ1Γ).
6.3.1119 N2,N4-Bis(3'-hidroxífeníl)-5-ftnil-2,425 pirimidinodiamina (R925783)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-pirimidinodíamina , N2,N4-bis(3-hidroxífenil)5-bromo-2,4-ptrimidiriodiamina e ácido fcnilborõnico reagiram para produzir
N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fenil-254-pirimidinodiamina. lH NMR. (CD3OD):
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621 · ··* ·· ·· ·’ · ·· ·· ·· δ 7.85 (bs, IH), 7.54-7.38 (m, 5H), 7J 3-7.11 (m, 2H). 7.10-7.04 (m, 3B), 6.97 {dt, IH, L= 1.8 e 8.1 Hz), 6.54 (ddd, IH, J= 1.9, 2.4, c 7.2 Hz), 6.44 (dt, IH, J= 1.8 e 6.0 Hz); LCMS: tempo de ret: 20.66 mem.; pureza: 96 %; MS (m/e): 371 (MH4).
6.3.1120 N2,N4-Bis(3-hidrox]fenil)-5<3.4metilenodioxífenil)-2,4-pirimidinodiamina (R925 788)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-pirimidinodiamina , N2,N4-bis(3-hidroxitenil)5-bromo-2,4-pirimidinodiamina e 3,4- ácido metilenodioxifenilborônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3-hidroxifeml)-5-(3,4-metilenodioxifenil)2,4-pirimidinodiamína. !H NMR (CD3OD): δ 7.82 (s, IH), 7.13-7.06 (m. 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6,97 (dt, 111, J= 1.2 e 8.7 Hz), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.52 (ddd, IH, > 1.2, 2.4, e 6.9 Hz), 6.42 (dt, 11Ϊ, > 2.1 e 7.5 Hz), 6,01 (s, 211); LCMS: tempo de ret.: 21.11 mem.; pureza: 99 %; MS (m/e): 415 (Mlf).
6.3.1121 N2,N4-Bis(3>4-etilenodioxifeníl)-6-fenil-2,4pírimidinodiamina (R925811)
De uma forma similar à preparação deN2»N4-bís(3»4ctilenodioxífenil)-5-fenil-2,4-pirimidinodiamina , N2,N4-bís(3,4’ etilenodioxifenÍl)-6-Cloro-2,4-pirimidinodiamina e ácido fcnilborònico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-ó-fenil-2,4pirimídinodiamina, ‘H NMR (CDjOD): δ 7.97-7.92 (m, 211), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, IH, J-= 2.7 Hz), 7.19 (d, IH» J- 2.4 Hz), 7.07-7.00 (m, 211), 6.75 (t, 2H, J= 8,7 líz), 6.50 (s, 111), 4.24-4.19 (m, 811); LCMS: tempo de ret.: 26.68 mem,; pureza: 97 %; MS (m/e): 455 (MH4).
63,1122 N2,N4-Bis(3-hidroxifcnil)-6~fenil-2,4piriirridinodiamiiia (R925812)
De uma forma similar à preparação deN2,N4-bis(3,4etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-pirimidinodiamina , N2,N4-bis(3-hidroxifenil)6-Cloro-2,4-pirimidinodíamina e ácido ofenilborônico reagiram para produzir
Figure BRPI0307355B1_D0457
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N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-6-fenil-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret: 22,13 mem.; pureza: 90 %; MS (m/e): 371 (MH+),
6.3.1123 N2-(3-Amemocarbonilmetilenoxifeuil)-N4-(3f4ctilenodioxifenil)-5-fluoro-2}4-pirimidinodiamina (R926747) .
A hidrólise de N2-(3-cianometilenooxifenil)-N4-(3t4etilcnodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina gave N2-(3amemocarbomlmetílenoxí feoil)-N4-(3,4-etí lenodioxifcníl)-5 -fluoro-2:»4pirimidinodiamina. LCMS: tempo de ret.: 16.76 mem.; pureza: 93 %; MS (m/e): 412 (MH*).
63.1124 N2tN4-Bís(3-sódi.ofaoxí)>-5-fleoro-2/pirimidinodíamina (R926461)
A reaçlo de :N2»N4-bís(3-ludroirifcníl)-5-fluorO”2»4pirimidinodiamina com 2 equivalentes de metóxido dc sódio em metanol produziu o composto requisitado, N2»N4-Ws(3-sôdio^fcnoxi)’5-fluoro-2>4· pirimidinodiamina. *H NMR (D2O): δ 7,65 (bd, IH), 7.00-6.90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6.55 « IH» > 1,2 e 63 Bz), 631 (bd, 1B» J= 8.1 Hz| <23 (bd, IH» J- 8,7 Bz); WF NMR (DjO): - 47016; LCMS: tempo dc ret: 15.68 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 313 (MH*).
6,3,1125 5-Fluoro-N4-(3’hídroxífcnil)-M2<4-( 1,4,5,620 tetrahidro-2-pirimidil)rnetilenooxiteni1]-2,4-pirimidinodiamina (R945169)
A reação de N2-(4-cianometilenooxifeníl)-5-íluoro-N4-(3hidroxifcnil)-2,4-pirimídinodiamina e HCl em etaanol, seguida por 1,3diamemopropano em metanol a 100°C produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifeoil)N2-[4-(l,4,5,6-tetrahidro-2-piriniidil)metilenooxtfenil]-2,425 pirimidinodiamina, IH NMR (CD3OD): δ 2.05 (p, J= 5,7 Hz» 2H), 3.49 (t, J5.7 Hz» 4H), 4.84 (s, 2H)t 6.56 (ddd, J= 2.1» 3.6 e 5.4 Hz» IH), 6.93 (d» J= 9.0
Hz, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7,21 (m, IH), 7,55 (d, J= 9,0 Hz» 2H), 7,87 (d, 3=
3,9 Hz» IH); 19F NMR (282 MHz» CD3OD): δ - 168.66; LCMS: tempo de ret,: 12.77 mem..; pureza: 97.61%; MS (m/e): 409,08 (MH4).
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6.3.1126 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-[(4,4-dimetil-3oxazolcm-2-íl)metlienoxi]fenil]“2,4-pirimidinodiamina (R926702)
N2-[4~(cianometilenoxi)feml]-5~fluoro~N4-(3-hidroxifeníl)2,4-pirimidinodiamina c 2-amemo-2-metilpropanol reagiram para produzir 55 fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-[(4s4-dimetii-3-oxazolem-2il)n«tfi®mi]fcnil]-2,4-pirimdÍDtaianriiia. ’H NMR (CDC13): δ 7.87 (d, IH, > 3.6 Hz), 7.37 (t, IH, >= 2.4 Hz), 7.34 (d, 2H, 3= 9.0 Hz), 7.14 (t IH, 8.1 Hz), 6.94 (bs, IH), 6,» (d, 2H, > 9,0 Hz), 6.78 (dd, IH, > 2.4 e 8,4 Hz), 6.74 (d, IH, J= 3.0 Hz), 6.62 (ddd, IH, 3= 1.2, 2.4, e 8,4 Hz), 4.67 (s, 2H),
4.02 (s, 2H), 1.25 (s} 6H); 19F NMR (CDC13): -47399; LCMS: tenp<> de ret:
J2 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 425 (M+2H).
6J.Íí27 N4-(3-Hídroxicarboníl-4-]bidroMfenil)-5»fiuoro--N2[3-etoxicarbonilmetilenoxifcnil]-2,4-pirimídinodiamina (R950290)
Uma mistura de valores equimolés de 2-Cloro-N4-(315 hidroxÍcwboml-4-WdOT3ftníl)-5-flMro-4-ameniopiridÍBa e 3etoxicarbonilmetlíenoxianilema em MeOH um tubo de pressão a 110°C por 24 taras ou em EtOH usando microcmdas a 175T por 10-20 mem seguido por lavagem com água produziu N4-(3-hidroxicarbonil-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-L3-eioxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS:
pureza: 97.8%; MS (m/e): 443.20 (MH*).
6.3.1128 N4-(3-llidroxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2f3-hidrüxicarbonilmetílenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950291)
Λ reação de N4-(3-hidroxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-íluoroN2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (0.1 g) e LiOH (10 equivalentes) em água MeOH: (1:1, v/v) por 1 tara a temperatura ambiente, seguida de tratamento com HCI aquoso produziu o sólido. O sólido resultante fai filtrado, lavado com água e seco para produzir N4-(3hidroxwarbcml-4-bidroxifeml)-5-fiuoro-N2-[3hidroxicarbonilmetilenoxÍfenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza:
624
Figure BRPI0307355B1_D0458
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Figure BRPI0307355B1_D0459
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91.5%; MS (m/e); 415.16 (MH*).
6.3.1129 N4-(3-Metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2[3-etoxicarbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidmodiamina (R950293)
Uma solução de N4-(3-hidroxicarbonil~4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidmodiamina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HCI em dioxano. O composto foi misturado por 1 hora a 22ÜC, concentrada para secagem e purificada por cromatografia em. sílica gel para produzir N4-(3^-metoxícarbonil-4hidroxífenil)-5-fluoro-N2-f3-etoxicarbonilmetilenoxifenill-2,4pirimidinodiamina como um sólido branco. ‘H NMR (DMSO): δ 1030 (s,
IH), 10.13 (s, IH), 8.22 (d, ÍH» J= 5.3 Hz), 7.96 (d, IH, > 2.4 Hz), 7,71 (dd, 3 = 2.4, 9.0 Hz, IH), 05-7.11 (m, 4H), 631 (m, IO), 4,56 (s, 2H), 4.09 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1,14 (j, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: pureza; 96,8%; MS (m/e): 457.25 (MH*),
63.1130 N4-(4-Metox.í-3/-díídro-2H-1 -beazopíran-ó-íl)-5 fiuo»-N2-(3-etoxicarixmiliwtilen,oxi:fcnfi]-2s4-pirinidmodiamim(R950294)
Uma mistura de valores equimolés de 2-Cloro-N4-(4-metoxi3J4-diidro-2H-l-benzopÍran-6-il)’-5-fluoro-4-amemopiridina e 3etoxicarbonilnietlienoxíanílema em EtOH usando microondas a 175°C por 1020 minutos seguida por lavagem com água produziu N4-(4-metoxi-3,4-diidro2H“l-ben,zopíran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicaibonlnM!tileaoxifení lJ-2,4pÍHimdiiMdiaranã. LCMS: pureza: 92» 1%; MS (m/e): 469,26 (MH*), <3.1131, N4-(4-Metoxí-3,4-díídro-2B-1 foenzopíran-6-il)-5íluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifcnil]-2,4-pirímidinodiamina (1950295)
Uma mistura de valores equimolés de 2-Cloro-N4-(4-metoxi3,4-diidro-21I-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4-amemopiridina e 3etoxícarbonilmetlienoxianilema em MeOH num tubo de -pressão a 110°C por horas .seguida por lavagem com água produziu N4-(4-metoxi-3,4-diidro625
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2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4piritnidinodiamina. LCMS: pureza: 87.6%; MS (m/e): 455.26 (ΜΗ*~).
6JJ132 N4-(4-Etoxí-3 s4-diMro-2H-1 -benzopíran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N~metilamíno) carbonilmetilcnoxifenil]-2,4-pirimidínodiamína (R950296) ~
Uma solução de N4-(4-etoxi-3,4-diídro-2H-l-benzopíran-6-il)5-fluaro-N2-[3-etoxicarboni1metilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamína em EtOH foi tratada com o sal de HC1 metilameme. O composto foi mexido por 4 horas a 100°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4~(4~etoxi~3,4-diidro-2H-l-benzopiran-óil)-5’fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonílmetilenoxifeml3-2,4pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 87.4%; MS (m/e): 468.29 (MH’).
6.3.1133 N4-(4-Hídroxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoro-N215 t3-(N-metilamino)carboniímetileriooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950344)
Uma mistura de valores equimolés dc 2-cloro-N4-(4hidroxicarbonÍletíleneoxifenil)-5’fluoro-4-ameniopiridina e 3-(Nmeti!amino)carbonilmctíicnoxíanilemem MeOH num tubo de pressão a 1 KTC por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 mem seguida por fase aquosa produziu N4-(4-hidroxicarboniletileneoxifenil)~5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetílenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 97.8%; MS (m/e): 45632 (MH4).
6.3.1134 N4-(2,3-Diidro-4-benzipiranona-6-il)-5-fluoro-N225 [3-(N-metílamíno)carbonilmetilenooxifenil]-254-pirimidinodiamina (R95G345) üma solução de N4-(4-Metoxicarboniletileneoxifeml)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxífenil]-2,4-pirimidinodiamina em TíOIl foi aquecida por 2 horas a 100°C, Uma solução aquosa seguida de
626
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cromatografia de fiash em silíca gel produziu N4-(2,3-diidro-4-benzipiranona6-il)-5-fluüro-N2-[3-(N-metilammo)carbonilrnetilenoxifenil]-254pirimidinodíamina como um sóldio branco. LCMS: pureza: 92.2%; MS (m/e): 435.95 (MH ).
6.3.1135 N4-(4-Metoxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoro-N2f3-(N-nietilamino)carbonilmetílenoxifenil]-2,4-pÍrimídinodiamina (R950346)
Uma solução de N4-(4-hidroxicarboniletileneoxifenil)-5fluoro-N2-[3~(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenilJ-2,4-pirimídinodiamina em MeOH seco feí tratada com uma soluçlo 4 Μ Λ HCl em díoxana. O eomposto foi místarado por 1 hora a 22T, concentra.da para secageni e purificada por cromatografia de fiash em sílica gel para produzir N4-(4metoxicaAoniletíleneímfcníl)-5-fiuoro-N2’[3-(Nmetilammo)earbonílmetilenoxífenil]-2,4-pirimida emodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: §5.2%; MS (m/e): 468.01 (MH*).
63,1136 N4.(4<idroxífeoíl)-5-fiuoro-N2.[3-Pmetilamino)carbonilmetilenoxífenil]-2,4-pirimidinodiamina(R950347)
A reação de N4-(4-metoxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilnietílenoxifeml]-2,4-pirimidinodiamina e LiOH (10 equivalentes) em água MeOH: (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente seguida por tratamento com HCl aquoso produziu um sólido amélo pálido. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para produzir N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamíno)carboniImetilenoxifenilJ2,4-píri.mÍdinodiarmna. LCMS: pureza: 94.7%; MS (m/e): 382,03 (MIC),
6.3.1137 N4-(2I3-Diidro-4-oximo-benzopiran-õ-il)-5-fiuoro25 N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R95034S)
Uma mistura de N4-(2,3-diidro-4-benzipiranona-6-íl)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamin.a (20 equivalentes) em piridina a 22®C por 16 horas seguida por
627
Figure BRPI0307355B1_D0462
β ·«·*··»» • · ·« · • * » # ·» · · # • · » » « • · β * 4 · « * • · *« β * · · lavagem com água produziu N4-(2,3-diidro~4-oxime-benzopiran-6-íl)~5fluoro-N2-L3-(N-mctilamino)carbonilmeti]enoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina as como um sólido branco. LCMS: pureza: 89.5%; MS (m/e): 451.00 (MH+).
6.3.1138 > M-(4-Sdroxi-3,4-diidio-2H-1 -benzopíran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (K950349)
Uma soluçlo de 'N4-(2,3-diidro-4-benzípiraiiona-6-íl)-5fluoro-N2-L3-(N-metilamino)carbonilmetílenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com um sodíoeíanoboroideto. A mistura foi agitada por 1 hora a 22®C, concentrada para secagem e purificada por cromatogrâfia de flash em silica gel para produzir N4-(4-Hidraxí-3»4-diid»2H-1 -benzopíran-6-il)-5-fiuoro-N2-(3(Nwtílanuno)caAonílrnefilenOTífaíl]-2s4-pirimÍdinodían»ma como wn sólido branco. lH NMB (DMSO): δ 9.19 (s, IH), 0.09 (s, IH), 8.03 (d, IH, J- 2.4 Hz), 7.28-7.93 (m, 5H), 7.07 (t, IH, J = 7.2 Hz), 6.71 (d, IH, J = 7.2 Hz), 6.44 (dd, 111» J = 2.6» 7.2 Hz), 5.31 (d, IH» J = 5.1 Hz), 4.14-4.59 im, 3H), 430 (s, 2H), 2.63 (d, 3H» J = 4.8 Hz), 1.82-2.03 (m, 211); LCMS: pureza: 933%; MS (m/e): 440.15 (MH+).
6.3.1139 N4-(2,3-Düdro-4-O-metiloxime-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamÍno)carbonilmetilenooxifenilj-2,4-pirimidinodiamina (R950356)
Uma mistura de N4-(23-diídro-4-benzipiranona-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenilJ-2,4-pírimidinodiamina e metoxiamema (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(23-diidro-4-oxime-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmctilenoxífenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85.5%; MS (m/e): 465.10 (MH*).
63.1140 N4-(4-Amerno-3,4-dndro-2H-l-benzopiran-6-iI)-5fiuoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetitenooxifenil]-2í4-pirimidínodiamina
628
Figure BRPI0307355B1_D0463
Figure BRPI0307355B1_D0464
♦ *« • « · ·' »* » · V « *♦ « »«»«!·»»*#··«« • »« « • · ««« ··« • · · • · ·« fc * * »» ··♦ ·* (R950368)
Uma mistura dc N4-(4-azido-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carboni1metilenoxifenilJ-2I4pirimidinodiamina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogcniizada a 22°C por 6 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada para secagem para produzir N4-(4-amina-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6~il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxífenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 9.60 (s, IH), 9,46 (s, IH), 8.73 (bs, 3H), 8.008.10 (m, 3H)} 7.47 (s, 111), 7.42 (m, 111), 7.29 (d, 1% J = 7.2 Hz), 7,11 (I, IH, J = 7.2 Hz)s 6.82 « IH» J 7.0 Hz), 6.46 (m, 11% 4.23-4.46 (m, 3H)S 4.31 (s, 3H), 2.63 (d, 3% 3 = 4.8 Hz), 2.09-2J9 (m, 2H); LCMS: pureza: 97.6%; MS (m/e): 438.98 (MH*').
J,1141 N4-(3 -Metflcarbonílfenil)-5 -fluoro-NS- [3-(Nmetílsmino)carboníl metí lenooxiffenil] -2,4-pírimiimodí amina (R950S 71)
Uma mistura de valores equímolfes de 2-Cloro-N4-(3mctilcarbonilfcnil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino) carbonilmedienoxianilinem MeOH num. tubo de presslo a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175®C por 10-20 min seguida por lavagem com água produziu N4-(3-mctilcarbonilfcnil)-5-íluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmctilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. 'H
NMR (DMSO): δ 10.16 (s, IH), 9.82 (s, IH), 8.24 « IH, J= 2.4 Hz), 8.15 (s, 11% 7.91-8.07' (na, 21% 7.70 (d, IH» > 7.0 Hz), 7.49 (ts IH, J = 7.2 Hz), 7.08-7.21 (ni, 3H)} 6.56 (d, IH, J = 7.2 Hz)s 4.30 (s, 3H), 2.62 (d, 3H, J = 4.8 Ilz), 2.48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93.8%; MS (m/e): 410.50 (MH*).
6.3.1142 N4-(3-Fenilcarbonilfcnil>5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodiamina (R950372)
Uma mistura de valores equimolés of 2-Cloro-N4-(3fenilcarbonilfenil)-5-íluoro-4-amemoptridina e 3 -(N-meti lamino) carbonilmetlienoxianilina em MeOH num tubo de pressão 1 IO°C por 24 horas
629 ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3-fenilcarboni1fenil)-5-fluoro~N2-[3~(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um. sólido branco, LCMS: pureza: 86.0%; MS (m/e): 472.50 ^(MH*%
0,1143 N4-(3-Metiloxitnefenil)3-flttoro-N2-(3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950373)
Uma mistura de N4-(3-iwtilcarbanílf«l)-5-finoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2t4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(3-mstíloxímcfeníl.)-5-flucro-N2-[3-(N-rmtil,amino) carbonilmetilenoxifenilJ-2,4-pirímidinodiamina como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 11.21 (s» IH), 10.11 (s, IH), 9,85 (§» IH), 6.54-8,23 (m, 9H), 432 (s, 2H), 2,0 (ds J - 7.0 Hz» 3H), 2.47 (s». 3B); LCMS: pureza: 92.4%; MS (m/e): 425.28 (MH+),
6.3,.1144 N443-Feniloxiaefeml)“5-fluoro“N2-[3-{NmfitilanttBo)caAottilowtilm« W (R950374)
Uma mistura N4-(3-fentlcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmctilamíno)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(3-f'eniloximefenÍl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilammo) carboni1metilenoxífenil|-2s4-pirirnidinodiarnina como um sólido branco. !H NMR (DMSO): δ 11,63 fs, IH), 1.030 (s, IH), 9.85 (s, IH), 6.44-8.43 <m5 14H), 4.42 (s, 2H), 2.63 « J = 7.0 Hz» 3H); LCMS: pureza: 92.4%; MS (m/e): 48731 (MH*).
0,1145 ΜίΝ4-Βϊ§(3-ηΐβΙιΐ€2Λοηί1&οι1)-5-ΑηοΓθ-2»4pírimídlnodíamina (R950376)
Uma mistura de 2t4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 1 IO°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por
Figure BRPI0307355B1_D0465
630^ fase aquosa produziu N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4pirimídinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza; 93.1%; MS (m/e):
365.19 (MH*).
6.3.1146 N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950377)
Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por fase aquosa produziu N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfeml)-5-fluoro-2(410 pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza; 95.7%; MS (m/e); 489,29 (MH1),
6.3.1147 N2,N4-Bís(2,3-diidro-4-benzipíranona-6-il)-5fluoro-2,4-pirimidi nodiamina (R9503 78)
Uma solução de N2,N4-bis(4-metoxicarboniletíleneoxifenil)15 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. A 1 ti att m t:rx m 31 u (rxi sít m d 3i dc: utrt^t rtctrfi tx txr fi ^xs fi dc^ s 115 c,^x g» c: 1 formando N2,N4-bis(23-diidro-4-benzipiranona-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 9.36 (s, IH),
Figure BRPI0307355B1_D0466
pureza: 943%; MS (m/e): 484,50 (MH').
6.3.1148 N2,N4-Bis(3-metiIoximefenil)-5-fluoro-2,4pírimidinodíamina (R950379)
Uma mistura de N2,N4-bis(3-metilcarbonílfeníl)-5-fluoro-2,425 pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por fase aquosa produziu N2,N4-bis(3-rnetiloximefenil)-5fluoro-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ
11.21 (s, IH), 10.11 (s, 1H)? 9.85 (s, IH), 6.54-8.23 (m, 9H), 432 (s, 2H), 2.63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92.1%; MS (m/e):
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631
393.06 (M-H).
6.3.1149 N2,N4-Bis(3-feniloximefenil)-5-fluoro-2,4pirimidinodiamina (R950380)
Uma mistura de N25N4-bis(3-femlcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4~ 5 pirimidínodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida de lavagem eom água produziu N2»N4-bís(3feniloximefenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina como um sólido branco.
LCMS: pureza: 933%; MS (m/e): 486.05 (M-H).
6.3.1150 N2,N4-Bis(2,3-diidro-4-oxime-benzopiran-6-il)-510 fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950381)
Uma mistura de Nl^-bis^S-diidro-A-benzipíranona-ó-iO-Sfluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22“C por 16 horas seguida de lavagem com água proteíu N2sN4-bts(2,3diídro-4-oxime-benzopiran-6-il)-5 -fluoro-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza; 98.1%; MS (m/e): 449,03 (M-H*).
63.1151 N4-(4-Acetiloxí3(4-diidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5fluoro-N243-(N-metilamino)carbonilnietilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950382)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-620 il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidinodiamína em piridina foi tratada com anidro acético a 22°C por 16 horas. O lavagem com água produziu N4-(4“acetilaxí-3»4-diídro-2H-lbcnzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxífenilJ-2,4pirimidinodíamina como um sólido branco. ]H NMR (DMSO): δ 10.43 (bs,
IH), 9.62 (bs» IH), 8.03 (d, IH, J = 2.4 Hz), 7,10-7.83 (m, 7H), 633 (d, IH, J
- 7.4 Hz)» 632 (d, IH» J - 7.2 Hz), 5,01 (m, IH), 4,75 (s, 2H), 4.03-4.32 (m,
2H), 2.62 (s» 311), 2.23 (s, 3H), L93-2.L3 (m, 2H); LCMS: pureza: 92.1%;
MS (m/e): 393.06 (M-ff).
633152 M-^-Azido-S^-dtídro-lH-l-benzopiran-6-íl)-5*·· ·#«« W« #*»« «·«· ·«·* «««’* * · * · * · « * f ·
632 *
Figure BRPI0307355B1_D0467
fluoro-N2-[3-(N-metílamíno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidmodíamina (R950383)
Uma solução Λ N4-(4-hiílrexi-3,4-díi^o-2H-l-ben^piran-6il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonílmetilenoxifenill-2,4pirimidinodiamina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBU. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4-(4-azido3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenfl]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. ]H NMR (DMSO): δ 10.09 (bs, IH), 9.83 (bs, IH), 8.18 (d, IH, J = 2.4 Hz), 7.97 (m, IH), 7.11-7.61 (m, 6H), 6.82 (d, 1HU = 7.8 Hz), 6.62 (d, IH, J = 7.2 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.03-4.33 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.93-2.13 (m, 2H); LCMS: pureza.: 97J%; MS (mA): 463.07 (MH+).
63,1153 N4-(4-Benzopixm-<íl)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilcnoxifcnilJ-2,4-pirimidinodiamma (R950385)
Uma solução Λ WA4-UdOT£Í-3,4-díídro-2H-l-benzopíran-6il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metílamino)carboníJmetílenoxífenilj-2,4pirimidinodiamtna em THF foi tratada com cterato dc borotrifluorcto a 80°€ por 8 horas. Lavagem com água produziu N4-(4-benzopiran-6-il)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamíno)carbonilnietilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamína como um sólido branco. !H NMR (DMSO): δ 9.18 (s, IH), 9.14 (s, IH), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.93 (bs, 1H), 5.86-7.48 (m, 9H) 4.73-4,74 (m, 2H), 4.33 (s, 2H),. 2.62 (s, 3H); LCMS: pureza; 96.5%; MS (m/e): 420.07 (M-ff).
6.3.Ϊ 154 N4-(3-Hidroximctilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenit]-2,4-pirimidinodíamina (R950386)
Uma mistura de valores equimolés de 2-Cloro-N4-(3hidroximetÍlen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amemopiridina e 3-(N-metilamino) carbonilmetileno oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de
633
Figure BRPI0307355B1_D0468
• * • » t ·.....* • * · » » · • » · « t « » « lavagem com água produziu N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoroN2-f3-(N-metilamino)carbonílmetilenoxífcnil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89.2%; MS (m/e): 410.5 (MH*).
6.3.1155 N4-(3-Amemo-4-etoxifenil)-5-íluoro-N2-[3-(N5 metilamíno)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidínodiamina (R95Q38S)
Uma mistura dc 2»Cloro-N4-(3-amemo-4-etoxifenil)-5-fluoro4-aminopíridina e 3 equivalentes de 3-(N-metilamino) carbonilmetlienoxianílina em MeOH num tubo de pressão a 110T por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3-amemo-4-ethoxifenil)-5-fIuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifcnil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95.1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
6.3.1156 N4-(4-Etoxi-3-bí^dtoxísulftmílfeníl)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonílmetilenooxifenÍl]-2,4-pirimidínodiamina (R950389)
Uma solução de N4~(4~hidroxi~3,4-díidra-2H-l-benzopiran~6il)-5-fluoro-N2-[3“(N-metilamino)carbonilmctílenoxifenilJ-2,4pirimidinodiamina cm HO Ac foi tratada com nitrato de sódio seguida da adição de HCl aquoso coneentodo e díelofeto de bronze. Â nàstura fbí agitada por 2 horas a 22*C por 8 horas e purificada por lavagem com água seguida por cromatografia de coluna de sílica gel para produzir N4-(4-etoxi-3hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmctilenoxifenil]2,4-pirimidÍnodiamina. LCMS: pureza: 82.3%; MS (m/e): 474.09 (M-H).
6.3.1157 N2fN4-Bis(3-mctoxicarbonil-4írifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950391)
Uma mistura de 2,4-dicIoro-5-fiuoropiridina e três equivalentes de 3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão at 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a
175%? por 10-20 min seguida por lavagem com água N2,N4-bis(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina como *·«
634 um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 9.96 (s, IH), 9.82 (s, IH), 8.16-8.26 (m, 4H), 7.91 (dd, IH, J = 3.0, 7.2 Hz), 7.42 (d, IH, J= 7.2 llz), 7.31 (d, IH, J= 7.2 Hz), 3.77 (s, 3Π), 3.75 <s, 3H); LCMS: pureza: 93.0%; MS (m/e):
565.37 (MH*).
6.3.1158 N4-(3-Metoxicarbonil-4-triíluoro metoxifenil)-5fluoro-N2-L3-(N-metilamino)carbonilmeiilenoxifenil]-2)4-pirimjdmodiamina (R950392)
Uma mistura de valores equimolés de 2-Cloro-N4-(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-amcmopiridina c 3-(N10 metilamino)carbonílmetlienoxianilema em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 mín seguida de lavagem com água produziu N4-(3-metoxicarbonil-4trifiuorometoxifenil)-5-fiuoro-N2-f3-(N-metílamíno)carbonilmetilenoxifenÍl]2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95.8%; MS (m/e): 510.41 (MH’).
6.3,1159 N4-(4-Acetilamino-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6il)-5-fiuoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilcnooxifenilJ-2,4pirimidinodiamina (R950393)
Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-l-benzopíran-620 íl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilnietilenoxifcnilJ-2,4pirimtdinodiamina em MeCN seco foi tratada com ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada por 3 horas a 22UC, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de ílash em sílica gel para produzir N4-(4-acetilamemo-3,4-diídro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-íluoro-N2-[3-(N25 mctilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodianúna como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 10.46 (bs, IH), 9.52 (bs, IH), 7J8 (d, IH» J
2.4 Hz), 7.12-7.73 (m, 7H), 6.66 (d, 1Π, J = 7.2 Hz), 6.49 (d, IH, J = 7.2 Hz),
4.75 (s, 2H), 4.03-4.32 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 2.64 (s, 3H), 2.143 (s, 3H),
190-2.11 (m, 2H); LCMS: pureza: 92.1%; MS (m/e); 393.06 (M-H), LCMS:
635 pureza: 96.2%; MS (m/e): 479.13 (M-H).
63,1160 N4-(4-Amemo-3,4-diidro-211-l-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3‘(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pírimidmodiamina sal de HC1 (R950399)
Uma solução de W-(4-ameTO-3»4foiidro-2H-l-beiizopiran-6-’ il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetiÍenoxifenilJ-2,4pirimidínodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de 1 N HC1 aquoso, À solução clara foi cooceottada para secagem e o solido remanescente foi lavado com acetona seca para produzir o sal de HC1 de N410 0-ametno-3»4-díidio-2H-1 fomzopiran-6-íl)-5-fl.eoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98.2%; MS (m/e): 438,98 (MB+).
6,3 »1161 N4-(4- Amemo-3,4-diidro-2H- l-benzof»ran-6-i'l)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamtno)carbonilmetilenooxifcnilJ-2,4-pirimidinodiamina
1S sal de ácido suceêmico (R95040Q)
Uma solução de N4-(4-amemo-3í4-diidro-2H-l-benzopiran-6il)-5-tluoro-N2-[3-(N-metilamÍno)carbonilmetilenoxífeníl)-2,4pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido «clinico, A sotoçio clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi mstalízado a partir da acetona seca para produzir o sal de N4 do ácido succcmico -(4-amcmo-3I4-diidro-2íl-l-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um. sólido branco, LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 438.98 (ΜΙΓ),
6.3.1162 N4-(4-Amemo3,4~diidro-211-1 -benzopiran-6-il)-525 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina sal de ácido maleico (R950401)
Uma solução de N4-(4-amemo-3,4-diidro-2H-l-bcnzopiran-6ill-S-fluoro-Nl-p-CN-mctilamínolcarbonilmetílenoxifenill-ZNpirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente dc ácido maleico.
636
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A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido maleíco ^deN4-(4-ameino-394-díidro-2H-1 -beozopirm-64I)-5-fluoK>-N2-[3-(Nmetílamíno)carbonilmetilenoxífenil]-2,4-pirimidinodiamína como um sólido 5 branco. LCMS: pureza: 97.9%; MS (m/e): 438.98 (MH*),
6.3.1163 N4-(4-Am,emD-3,4-dtiâro-2H-1 -benzopiran-6-íl)-5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina sal de áeído fumárieo (056402)
Uma solução de N4-(4-amemo-3,4-diidro-2H-l~benzopiran-610 íl^S-fluoro-WS-P -(M· wtílamino>arbmilmetiletteMÍfcnfl]-2<pfflrmdinodiamína em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido ftanárioo. A solução clara íóí concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido ftimirico de N4-(4-amcmo-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro15 N2-[3-(N-wtilânMw)carbofflJwtílenoxífeníl]-2^-piriniidínotfaniiiia como um sólido branco. LCMS: pureza: 97.9%; MS (m/e): 438.98 (Mif).
6.3.1164 N4-(4-Aniemo-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5“ fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxifeníl]-2,4-pirimidinodiamina sal de ácido cítrico (R9504Ü3)
Uma solução de N4-(4»amemo«3,4-diidro-2H-l~benzopiran-6il)-5-tluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbomlmetilenoxifenilJ-2,4pirimidinodíamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido cítrico, A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido cítrico de N425 (4-amemo-3,4-diidro~2H-l-benzopiran-ó-il)-5-fluoro-N2-[3-(Mmetilamino)carbonilrnetilenoxifenil]-2s4~pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 97.9%; MS (m/e): 438.98 (MH+).
6.3.1165 N4-(4-Amemo-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenooxífenil]-2,4-pirimidinodiamina
637
Figure BRPI0307355B1_D0469
I ·· «··· Β» • * · Β 4 • « « Β « • Β * · 4 • ·· Β BB « Β # Β Β« Β Β «· • * · « * Β «»« ·«·
ΗΝΟ3 sal (R950404)
Uma solução de N4-(4-amemo-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de 1 N HNO3 aquoso. A soluçio clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi lavado com acetona seca para produzir o sal de ácido nítrico de N4-(4-amino-314-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenil]-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98.2%; MS (m/e): 438.98 (MH+).
JSíntese de Pró Drogas
Pró drogas exemples, de acordo com a formula estrutural (11) foram sintetizadas conforme descrição abaixo,
6.4.1 N-2(4)« Acetfl-N2»N4-bis(3 »4-etílenodÍQxífenil)-5íluoro-2t4-pirimidinodíamina (R926233)
Uma mistura de N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-tluoro-2,4pirimidinodiamina , acetil cloreto (4 equivalentes), piridina (4 equivalentes) em CífCb foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas. Após lavagem com água o resíduo foi cromatograftda em. sílica gel. para produzir N-2(4> acetil-N2fN4-bis(3>4tetilcnodioxifeníl)“5-fluoro-2f4-pÍrimÍdinodiamma. JH NMR (CDCb): δ 8.23 (d, IH, J= 5,4 Hz), 7.03 (d, 1.11» J= 2,4 Hz), 7.90-7.80 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 4.28 (bs, 4H), 2,10 (s,. 3H); ’®F NMR (CDCb): -42125; LCMS: teriq» de ret.: 27,94 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH+).
6.4.2 N2,N4-Bis(3-N-acetilamemofenil)-5-lluoro-N2,N4pirimidemediacetilamina (R950244)
N2,N4-Bis(3-amemofenil)-5-íluoro-2,4-pirimidinodiamina , dimctilaminopiridína (DMAP) e anidro acético tiveram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente» concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCb:Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-N-acetilamemofenil)-5··« *·*,·’♦ ···· »· **«·*·*«««*««*«<
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638 ’ ·” ·· ·· ·· · ··.....-......·· fluoro-N2,N4-pirimidemediacetilamema. LCMS: tempo de ret.: 17.03 mem.; pureza: 87.0%; MS (m/e): 478.89 (MH*).
6.4.3 N4-(3-N,N-Diacetilaminofenil)-N2-(3-Nacetilaminofeni)-5-fluoro-N2,N4-pirimidinediacetilamema (R950245)
N2,N4-Bjs(3-amemofeníl)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCl3:Acetona, 2:1) para produzir N4-(3~N,N-diacetilamemofenil)-N2-(310 N-acetilaminofeni)-5-fluoro-N2,N4-pirimidemediacetilamina. LCMS: tempo de ret.: 19.27 mem.; pureza; 92.6%; MS (m/e): 521.01 (MH+).
6.4.4 N4-(3-N-Acetilamemofenil)-N2-(3-N,Ndiacetilaminofení)-5'fluoro-N2,N4-pírimÍdemediacetÍlamina (R950246)
N2(N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodíamina , 15 dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina jp^?r 1 titmstura foi resfin*adu t^ítrij^eratu^ra strnlnente, cc^nccntrada e o resíduo foi submetido ã cromatografia dc coluna em sílica gel (CHCL: Acetona, 2:1) para produzir N4-[3-N-acetilaminofenil]-M2-(3-N,NdÍacetilminofeni)-5-fluorON2,N4-p!rimidinedÍacetilamina. LCMS: tempo dc ret; 18.89 mem.; pureza; 83.0%; MS (m/e): 520.97 (MH+).
6.4.5 N2,N4-Bis(3-N,N-diacetilaminofenil)-5-fluoro-N2,N4pirimidinadiacetilamina (R950247)
N2,N4-Bis(3-aminofeníl)-5-fiuoro-2,4-pirimidinodiamina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sflíca gel (CHC1 j:Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3-N,N-diacetilaminofenil)-5~ ttuoro-N2,N4-pirímídmediaeetilamina. LCMS: tempo de ret.: 21.51 mem.;
pureza: 91.8%; MS (m/e): 563.00 (MH*).
639 *>· *·» * · w * * « * * « * * ·
6.50s compostos de 2,4-Pírimidamodiânmia da Invenção
Inibem a Des gr anulação Mediada por Receptor de IrècRl
A habilidade dos compostos de 2,4-pirimidmodiamína da invenção em inibir a desgranulação induzida de IgE- foi demonstrada numa ‘serie de ensaios^ oefcilés com culturas de mastóeitos humanos (CHMC) e/ou células derivadas de medula óssea de ratos (BMMC). A inibição da desgranulação foi medida tanto na densidade celular alta como na baixa quantificando-se a liberação de defatores específicos de grânulos de triptase. Mstamina e hexosaminidase. A inibição da liberação e/ou síntese de mediadores líquidos foi avaliada pela medição da liberação de leucotrienos LTC4 e inibição da liberação e/ou síntese dc citoquinas foi monitorada quantificando-se TNTF-ct, DL-õ e IL-13. Triptase hexosaminidase foram quantificadas utilizando-se substratos fluorogênteos conforme descrito nos respectivos exemplos. Histamina, TNFa, 1L-6, IL-13 e LTC4 foram cpantificados utilizand^se os seguintes kits comerciais kits ELISA: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #EHCQ132) e LTC4 (Csiman Chemical #520211). Os protocolos dos vários ensaios são demonstrados a seguir.
6.5.1 Cultura de Células tíasófilas e Mastóeitos Humanos
Culturas foram feitas de basófilos e mastóeitos a partir da célula progeoitora negativa CD34- conforme descrito abaixo (veja também os métodos descritos no compêndio de aplicações U.S. No de Série. 10/053,355, arquivado em 8 de novembro de 2001, cuja revelação está incorporada neste, para referências).
6.5.1.1 Preparação do Meio Completo do STEMPRO-34
Para preparar5 o meio complete do STEMPRO-34 (“CM”), 250 mL acrescentou-se meio sem soro STEMPRO-34™5 (“SPM”; GíbcoBRL,
Catálogo No. 10640) a um a filtro flask. À isso acrescentou-se 13 mL de »«
640 '* »· *» » • · *» * «« · ·*·» ·««« '««-·· * «* * • · ·** *·* β « · « » » ·* · * η • ·» * * ·
Suplemento Nutritivo STEMPRO-34 (“NS”; GibcoBRL, Catálogo No,
10641) (preparado conforme descrição mais detalhada abaixo). O recipiente NS foi enxaguado com aproximadamente 10 mL SFM estenxágüe acrescentado ao frasco dc filtro. Seguiu-se a adição de 5 mL L-glutamina (200 otM; Mediateefr» Catálogo No. MT 25-005-CI e 5 mL 100X penicílina/cstreptomicina (“pen-strep”; HiClone, Catálogo No, SV30010), levando-se o volume a 500 ml com SFM e a sotaçio feí filtrada.
O aspecto mais variável da preparação do CM c o método pelo qual o NS é descongelado e misturado antes da adição do SFM. O NS deve ser descongelado em banho maira de 37° C c misturado, não agitado ou fazendo um vértice, até que vire fotalmente uma solução. Âo misturar, anotese a presença de quaisquer lipídíos que ainda não estejam em solução. Se houver a presença de lipídíos e o NS nio .apresentar uma apartncia uniferme, retome ao banho Maria e repita o processo de mistura até atingir a uniformidade dc aparência. Algumas vezes este componente vai para a solução imediatamente, outras somente após alguns ciclos de mistura e algumas vezes isto não acontece, Se, após duas horas, o NS ainda nâo estiver cm solução, descarte-o e descongele uma nova unidade. NS de aparência nâo uniforme após descongclamento não deve scr usado.
6.5.1.2 Expansão das Células CD34+
Uma população inicial de células CD34-positiva (CD34t-) de número relativamente pequeno (1-5 x 106 cels) foi expandida para um número relativamente grande de células progenitoras CD34-negativas (cerca de 2-4 x IO9 células) utilizando o meio dc cultura c os métodos descritos abaixo. As células CD34+ (de um único doador) foram obtidas de Allcells (Berkelei,
CA). Como existe um grau de variação na qualidade número de células
CD34+ que a Allcells fornece tipicamente, as novas células foram transferidas para um tubo cônico de 15 mL e levado a 10 mL cm CM antes de ser utilizado.
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No dia 0, a a contagem celular foi realizada nas células viáveis (fase-brilhante) e as as células sofreram rotação de 1200 rpm em cada pelet. As células foram suspensas novamente para uma densidade de 275.000 células/mL com CM contendo 200 ng/mL Fator Celular recombinante de
Células Tronco humanas (“SCF”; Beprotecta» Catálogo No. 300-07) e 20 ng/mL human fit-3 lige (Peprotech, Catálogo 'No. 300-19) (“CM/SCF/flt-3 médium’*). Por volta do dia 4 ou 5» a densidade da cultura foi verificada realizando-se uma contagem celular e a cultura fbi diluída para uma densidade de 275000 cels/mL com meio fresco de CM/SCF/flt-3. Por volta do sétimo dia a cultura foi transferida para um tubo estéril e nova contagem celular foi realizada. As células sofreram rotação de 1200 rpm e forma novamente suspensas numa densidade de 275.000 cels/mL com meio fresco CM/SCF/fit’3.
Este ciclo repetiu-sc, começando no dia 0, num total de 3-5 vezes sobre o período de expansão,
Quando a cultura é grande mantida em frascos múltiplos e sendo mantida em múltiplos frascos deve ser suspensa novamente, e o conteúdo de todos os frascos são combinados num único recipiente antes da realização da contagem celular. Isto assegura que se feça uma contagem celular precisa fornecendo um grau de uniformidade de tratamento à toda população. Cada 'frasco é examinado sob o microscópio, separadamente, para ©ootamínaçlG antes da combinação, para evitar a contaminação de toda a populaçio.
Entre os dias 17-24, a cultura pode começar a entrar em deelímo aproximadamente 5-10% do número total de células morrem) e não consegue mais sexpandtr tio rapidamente quanto antes. As células sio então monitoradas diariamente durante este período, pois pode acontecer uma falha completa da cultura em menos de 24 horas, Uma vez iniciado o declínio, as células são contadas, sofrem rotação dc 850 rpm por 15 minutos, e
642
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»*»e «t# » »« · » « «• · « « • « ·«» ««» * » · • « · » «· • *· ·· ·» suspensas novamente a uma densidade de 350.000 cels/mL em meio CM/SCF/flt-3 para induzir uma ou duas divisões fora da cultura. As células são monitoradas diariamente para evitar falha da cultura.
' Quando maior que 15% a morte celular é evidente na cultura da célula progenitora e há a presença de alguns resíduos na cultura, as células progenitoras CD34- negativas estão prontas para serem diferenciadas.
6.5.1.3 Diferenciação de Células Progenitoras CD34Negativas em Mastócitos da Mucosa
Uma segunda fase é realizada para converter a expansão das células progenitoras CD34-negativas em mastócitos diferenciados da mucosa. Estas culturas de mastócitos humanos (“CHMC”) são derivados de células CD34+ células isoladas a partir do sangue do cordão umbilical e tratadas para formar um população prolífeada de células progenitoras CDSA-negatívas, conforme descrito acima. Para formar as células progenitoras CD4315 negativas, o ciclo de resuspensâo para a cultura foi o tnesno que aquele descrito acima» porém a cultura foi expandida a uma densidade de 425,000 cels/mL e 15% de meto adicional foi acrescentado por volta do quarto ou quinto dia» sem realízar-se contagem celular. Da memsa forma» a composição de citoquinas do meio foi modificada para que contivesse SCF (200 ng/ml.) e recombinante humano IL-6 (200 ng/tnL; Peprotcch, Catálogo No. 200-06 reconstituído para 100 ug/mL em ácido acético estéril 10 mM) (meio “CM/SCF/!L~r),
As ftses 1 e D juntas duraram, .aproximadamente 5 semanas. Durante as semanas 1 -3 ficou evidente a presença de alguns resíduos e morte celular na cultura e houve um período durante as semanas 2-5 em que uma pequena poreentageni da cultura nto estava mais em. suspensão» mas sim ligada ã. superfície do recipiente da cultura.
Como durante a Fase 1, deve ser novamente suspensa no sétimo dia de cada ciclo, os conteúdos de todos os frascos são combinados
643 »· *♦
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'·»* ·« ·»·»···««··«·»·· ** « * ·« * • * · * « ♦·· ·«· • · · · # # * ' » * * * · * * · · Λ *· «e * ·· ·· »· num. único recipiente antes da realização da. contagem celular paia assegurar a uniformidade de toda a população. Cada frasco é examinado separadamente sob o microscópio para contaminação antes da combinação para evitar a contaminação de toda a população. ....
Quando os frascos slo combinados, aproximadamente 75% do volume é transferido para o recipiente comunitário, deixando para trás cerca de 10 mL ou algo assim no frasco. O fraseo contendo o volume remanescente foi agitado brusca e lateralmente para deslocar as células grudadas. A agitação feí repetida no ângulo correto para que as células sc desloquem completamente.
O frasco foi então colocado num ângulo de 45 graus por dois minutos e antes que o volume remanescente tosse transferido para o recipiente de contagem. As células sofreram rotação de 950 rpm por 15 tnins antes de sedimentação a 35-50 mL por frasco (numa densidade de 425.000 cels/mL).
6.5.1.4 Diferenciação das Células Progenitoras of CD34Negativas cm Mastócitos do tipo Tecido Conectivo Uma população proliferada de células progenitoras CD34negativas é preparada conforme processo descrito acima e tratada para formar um fenótípo triptase/quimase positiva (tecido conectivo). Os métodos são realizados conforme descrito acima por mastócitos da mucosa, mas com substituição de IL-4 por IL-6 no meio da cultura. As células obtidas são típicas de mastócitos de tecido conectivo.
6.5.1.5 Diferenciação das Células Progenitoras CD34Negativas cm Basófilos
Uma população proliferada de células progenitoras CD34negatívas é preparada e descrita na SeçSo 6.4.13, acima» e usada para formar uma. população proliferada dc basófilos. As células CD34-negativas são tratadas conforme descrito por mastócitos da mucosa, mas com substituição
644 ·· ··« • » « « * * t * * · * · « · »·· ·« ·« » ·· · « » » * · · »« «tf · ! · · · « ' * « ··« ««· de IL-3 (a 20-50 ng/mL) por 1L-6 em meio de cultura.
0.2 CHMC Ativação de Células IgE dc Baixa Densidade:
Ensaios coittTriptase LTG4
Para duplicar as placas 96-well U-bottom (Costar 3799) 5 acrescente 65 ul de diluições compostas ou as mostras controladas que tenham sido preparadas em MT [137 mM NaCI, 2.7 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1,0 mM MgCla» 5.6 mM Glicose» 20 mM Hepes (pH 7.4¾ 0.1% Albumina sériea bovina» (Sigma A4503)] contendo 2% MeOH e 1% DMSO. Pelet CHMC células (980 rpm, 10 min) e suspensas novamente em MT pré aquecido. Acrescente 65 ul de células para cada placa 96-well. Dependen^ da atividade de desgranulaçâo para cada doador CHMC particular, carga de 1000-1500 céhilâs/pço. Misture quarto vezes em seguida encube por 1 hr a 37°C. Durante esta 1 hr de incubação, prepé 6X solução anti-IgE [IgE de coelho anti-humano (1 mg/ml, Betil Laboratories A80-109A) diluído 1:167 em buffer de MT]. Estimule as células acrescentando 25 ul dc 6X solução antí-Igl às placas apropriadas. Acrescente 25 ul MT aos poços nlo controlados. Misture duas vezes após a adição do anti-IgE. Incube a 37°C por 30 minutos. Durante a incubação de 30 minutos, dilua a solução stock de substrato de triptase dc 20 mM [(Z-Ala-Lis-Arg-A.MC2TFA; Produtos
Sistemas denzimas, #AMC-246)] 1:2000 num buffer teste de triptase [0.1 M Hepes (pH 7.5), 10 °/® w/v Oleerol» 10^ uM Heparina (Sigma BMW 98) 0,01% NaNj]. Gire as placas a 1000 rpm por 10 mins para as células pelet. Transfira 25 ul dc supemadante para uma placa 96-poço de fundo preto e acrescente 100 ul de solução de substrato de triptase fresca a cada poço. Incube as placas a temperatura ambiente por 30 mins. Leia a densidade ótica das placas a
355nm/460nm num leitor de placa espectofotométrica.
Os lucotrienos 04 (LTC4) também, slo quantificados utilizando-se um kit ELISA em amostras de supemadanles adequadamente diluídas (determinadas empiricamente pela população celular de cada doador ·* «
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para, que a medição das mostras senquadre na curva padrão de medidas) de acordo com as instruções do fornecedor, <5.3 CHMC Atívaçlo de Células IgE de Alta Densàdads:
Dcsgranulaçao (Triptase, llistamina), Leucotrieno (LTC4), e Citoquina (TNFalfa, IL-13) Testes
Mastócitos humanos em cultura (CHMC) sio sensibilizados por 5 dias com IL-4 (26 ng/ml), SC.F (266 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml), e IgE Humano^ (CP 1035K de Cortx Bíoehem» 100-500ng/ml dependendo da geração) em meto CM. Após a sensibilização, as células são contadas, colocadas em pelets (1000 rpm, 5-10 minutos), e suspensas novamente a 1-2 xlO6 cclulas/ml em buffer MT. Acrescente 100 ul de suspensão celular para cada poço e 100· ul de diluições compostas. À conceofiraçlo final do veículo é de 03% DMSO. Incube a 37®C (5%> CO2) por 1 hora. Após 1 'hora, de tratamento composto, estimule as células com 6X anti-IgE, Misture os poços com as células e deixe as placas incubando a 37°C (5% CO2) por uma hora. Depois de 1 hora de incubação, peletize as células (10 minutos» 1000 RPM) e colete 260 ul por poço de supemadante, tomando cuidado para não atrapalhar a pdetizaçlo. Coloque a placa Λ supemadantem gelo. Durante esta ft« Λ 7 horas (veja próxima) realize testes de triptase no supemadante que foi diluído
1:500, Suspenda novamente as células em pelets em 240 ul de meio CM contendo 0.3% DMSO e concentração correspondente do composto. Incube as céulas CHMC por 7 horas a 37°C (5% CO2). Depois da incubação» peletize as células (1006 KPM,. 1.6 minutos) e colete 225 ul por poço e coloquem 80°C até que esteja pronto para realizar os ELÍSAS. ELISAS sâo feitos em amostras adequadamente diluídas (determinadas empiricamente por cada população dc células do doador, para que as medições da mostra senquadrem na curva padrão de medidas) de acordo com as instruções do fornecedor.
63.4 BMMC Ativação de Células IgE dc Alta Densidade:
Desgramlaçio (Hexosimnídase» Histamina), Leucotrieno (LTC4), e
646
Citoquína (TNFalfa, IL-6) Testes
0.4.1 Preparação de Meio Ccedicionado WEHI
O meio condicionado Λ WEHI foi obtido através d© crescimento de células WEHI-3B milomunocíticas murinas (Coleção de CSultura Tipo American, Rockville, MD) em Iseove'’s Modífisd Eagfcs Media (Mediatech, Hemeon, VA) suplementada com 10% soro bovino fetal inativado por aquecimento (FBS; JRH Biosciences, Kansas Citi, MO), 50 μΜ 2-macaptoetamiol. (Signa, St. Louis, MO) e 100 lU/ml, penicilina/esíeptomicina (Mediatech) num incubador de ar umidificado a 37°C, 5% 002/95%. Uma suspensão celular inicial foi feita a 200.000 cels/mL e depois dividida 1:4 a cada 3-4 dias por um período de duas semanas. Supemadantes sem células foram, coletados, colocados em alíquotas e armazenados a S0°C para uma ftrtwa necessidade.
6.5.4.2 Preparação de Meio BMMC
O meio BMMC consiste de 20% de meio condicionado WEHI, 10% FBS inativado pelo calor (JHR Biosciences), 25 mM HEPES, pH7.4 (Sigma), 2mM L-glutamina. (Mediatech^ 0.1 mM de aminoíbidos nio essenciais (Mediatech), ImM de piruvato de sódio (Mediatech), 50 μΜ 2mercaptoetanol (Sigma) e 100 ID/mL penicilinâ-estreptomicina. (Mediatech) em meio RPM1 1640 (Mediatech). Para preparar o Meio BMMC, todos os componentes são adicionados a uma unidade de filtro estéril IL e filtrados através de uni filtro de 0.2 pm antes de utilizar-se.
6.5.4.3 Protocolo
Mastócítos derivados da. medula óssea (BMMC) sto sensibilizados durante a noite com anti-DNP murínae SCF (20 ng/ml) (10 ng/ml, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) cm meio BMMC numa densidade celular de 666 xl0? célulasAnl.. Depois da sensibilização, as células slo contadas, peletizadas (1000 rpm, 5-10 minutos), e resuspensas a 1-3 xlO6 células/ml em buffer MT. Adícioita-se 100 ul de suspensio celular à cada **« ·· »»#«
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0.5% DMSO. Incube a 37°C (5% Cü2) por 1 hora. Após 1 hora de tratamento composto, estimule as células com 6X estímulo (60 ng/nd DNP-BSA). Misture os poços com as células e deixe as placas incubando a 37°C (5% CO2) por uma hora. Após uma hora de incubação, peletize as células (10 minutos» 1000 RPM) e colete 200 ul por poço de supernadante, tomando cuidado para não atrapalhar a peletização, e transfira para um tubo limpo ou uma placa 96-well. Coloque a placa de supemadantes em gelo. Durante a fase de 4-5 horas (veja próxima) realize o teste de hexosíminídase. Resuspenda os pellets de células em 240 ul de meio condicionado WHI contendo 0.5% DMSO e a concentração correspondente de compostos. Incube as células BMMC por 4-5 horas a 37°C (5% CO2). Depois da incubação» células peletizadas (1000 RPM» 10 minutos) e colete 225 ul por poço e coloquem 80°C até questeja pronto para fazer os ELISAS. ELISAS são realizados em amostras diluídas de forma adequada (determinadas empiricamente por cada populaçao de cdulas do doador para que a medição da mostra se adeque á curva padrão de medição) de acordo com as instruções do fornecedor.
Teste de Hexosaminidase: Numa placa de testes preta sólida 96-well, adicione 50 uL de substrato de hexosaminidase (4-metilumbeliferilN-acetil-p-D-glucosaminida; 2mM) à cada poço. Adicione 50 uE de supernadante de célula BMMC (veja acima) ao substrato de hexoseaminidase» coloque a 37°C por 30 minutos e leia a placa aos 5, 10, 15» e 30 minutos num
Figure BRPI0307355B1_D0474
6.5.5 IgE Basófilo ou Ativação de Ácaros de poeira: Teste de Liberação de Histamina
O teste de ativação de basófilos foi realizado utilizando-se sangue humano perféríco total de doadores alérgicos a ácaros de poeira com a maioria das hcmáceas removidas pela sedimentação de dextran. O sangue periférico humano foi misturado 1:1 com 3% dextran T500 e RBCs e deixados para sedimentar por 20-25mem. A fração superior feí diluída com 3 volumes dc D-PBS e as células sofreram rotação por 10 mins a 1500 rpm, RT.
Supemadante foi aspirado e as células foram lavadas com um volume equivalente de buffer MT, Finalmente, as células foram resupensas em buffcr
MT contendo 0.5% DMSO do volume sanguíneo original. Células 80 uL foram misturadas com 20 uL de composto na presença de 0.5% DMSO, cm triplicata, numa placa de cultura de tecido V-bottom 96-, Uma variação de dose de 8 concentrações de compostos fbí testada, resultando numa curva de resposta de dose dc 10-pontos, excluindo as respostas máximas (estimulada) e mínima (hão estimulada). Ás células foram incubadas composto por 1 hot» a 37°C, 5% CO2 depois do que acrescentou-se 20 uL de 6x estímulo [1 ug/mL antí-IgE (Betil Laboratories) 667 au/mL de ácaros caseiros (Antigen Laboratories). As células foram, estimuladas por 30 minutos a 379C, 5% COj. A placa foi girada por 10 min a 1500 rpm em temperatura ambiente 80 uL de supemadante feí coletada para análise de conteúdo de histamina usando o kit ELISA de histaminas fornecido pela Immunotech. O ELISA foi realizado dc aeordí» com as instruções do fornecedor, , 6,5,6 'Resultados
Os resultados dos ensaios de baixa densidade do CHMC (Seçio 6.4.3), os ensaios de alta densidade de BMMC (Seção 6,4,5) e os ensaios de basófilos (Seçio 6,4.6) s8o mostrados na TABELA I. Os resultados dos ensaios de alta densidade CHMC (Seção 6.4.4) são mostrados na TABELA 2, Nas TABELAS 1 e 2, todos os valores reportados são IC50s (em μΜ), Um valor de “9999” indica um. 1C5O> ΙΟμΜ, sem atividade mensurável a uma concentração de ΙΟμΜ. A maioria dos compostos testados apresentavam IC50s de menos de 10μΜ, com muitos deles apresentando IC50s na feixa sub micromolar.
6.6Compostos de 2,4-Firímidamodiamina Inibem a
Dcsgranulação Mediada por Receptor ífoyRI
649
A habilidade dos compostos de 2,4-pirimidinodiamina da invenção de inibir a desgranulação mediada por receptor FcyRJ-foi demonstrada com os compostos R921218, 1950091» R940343» 1940347, 1920410,1927050, R940350,1935372» 1920323,1926971 e R940352 em ensaios similés àqueles descritos na Seçào 6.4» com exceção de que as células não tinham a camada de IgE eram ativadas por fragmentos de IgG Fab de coelho anti-humano (Betil Laboratories, Catálogo No. ASO-105).
Todos os compostos testados exibiram ICsos na ftixa sub míeromolâf.
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TABELA 1
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6.70s Compostos 2,4-Pirimidamodiamma da Invenção Inibem Seletívamente a Cascada Lípstream de Receptor IgE
Para confirmar que muitos dos compostos de 2,4pirimidinodiamina da invenção exercem sua atividade inibitória bloqueando ou inibindo a cascada de transdução de sinal anterior de receptor IgE, vários dos compostos foram testados em ensaios celulés por desgranulação induzida por Ionomicina, como descrito abaixo.
6.7.1 CHMC Atívaçio da lonomíeina de Baixa Densidade Celular: Ensaio de Triptase
Ensaios por desgranulação de mastócitos induzida por Ionomicina foram realizados conforme descrito nos ensaios de Ativação de IgE de Baixa densidade CHMC (Seção 6.4.3» supara), com a exceção que durante a incubação de 1 hora» a solução de Ionomicina 6X [SmM lonomicma (Sígnma 1-0634) em MeOH' (stock) tfluída 1:416.7 em MT buffer (2 μΜ final)] foi preparada e as células foram estimuladas adicionando-se25 μΐ de solução de lanoniicinâ 6> às placas apropriadas.
6.7.2 Ativação de Ionomicina Basófila: Ensaio de Liberação de Histamina losaíce de desgranulaçfc» de basófilos induzida por Ionomicina foram realizados por ensaio dc Ativação de Ácaros ou IgE Basófilo (SeçSo 6.4.6, suporu), com a exceção de que após a incubação composto as células foram estimuladas com 20 μΐ dc Ionomicina 2 μΜ.
6,73 Resultados
Os resultados dos ensaios de desgranulação induzida por Ionomicina» relatados como valores 1C5O (em μΜ) são demonstrados na TABELA 1, suporá. Dos compostos ativos testados (f.e, aqueles que inibem a desgranulação induzida por IgE), a grande maioria não inibe a desgranulação induzida por Ionomicina» confirmando que estes compostos ativos inibem seletivamente a cascata de transdução de sinal precoce de
684 <** · * * ·«· · % · * ·; · ** * * * · * ·» * * • · * 3 * · 3 *33 ««3 • * 3 3 3 3 * 3. B • 3 « 3 3 · * « · * « 3. , • «· *3 a> 3 3* 3 3 ·· por certos compostos «· ·« receptor IgE (ou upstreana).
Estes resultados foram confirmados medindo-se o fluxo de íons de cálcio induzido por .anti-IgE por Icmoimcma. em células CHMC. Nestes testes de fluxo de Ca2+, 10 μΜ R921218 e 10 μΜ 5 R902420 inibiram o fluxo Ca: induzido por anti-IgE» noas não apresentaram nenhum efeito sobre os fluxo de Ca2‘ induzido por Ionomicina (Veja FIG. 4).
OOs Efeitos Inibitórios dos Compostos de 2,4Pirimidamodiamina da Invenção são Imediatos
Pa» testar a imediate de seus efeitos inibitórios, certos 2,410 pirimidinodiamina s da invenção foram acrescentados simultaneamente com o ativador de anticorpo anti-IgE nos ensaios celulés descritos acima, Todos os compostos testados bloquearam a desgranulaçâo induzida por IgE de células CHMC da msstna forma que a observada quando os compostos foram pré íncubadoe « células CHMC por 10 ou 30 mias, .Antes da ligação cruzada
1.5 do receptor.
6JCinétíca da Atividade Famacológíca In vitro Os compostos R921218» 19S0Q91, 1921219» 1.926240,
1940277» 1926742, 1926495» 1909243 e 1926782 foram testados em. experimentos de lavagem. Nestes experimentos» as células CHMC foram.
ativadas imediatamente com anticorpo anti-IgE na presença de composto 1,25 pM (tempo zero), ou o composto foi lavado em seguida ativado eom anticorpo anti-IgE por 30» 60 ou 120 mins, A atividade ínibitória destes compostos foi muito reduzida. 30 mins após a remoção do composto, indicando que a exposição constante dos mastócitos a estes compostos é necessária para a máxima inibição da desgranulaçâo. Os outros compostos testados apresentaram resultados semelhantes.
6,0 Toxicidade: Células T e B
A Habilidade dos compostos da invenção em exercer suas atividades iníbitórias sem serem tóxicos às células do sistema imune foi ***· «« »***«.«
685 demonstrada em ensaios celulés cont células B e T. Cte protocolos dos ensaios são demonstrados abaixo,
6, li.1 Jufkat (Célula T) Toxicidade
Dilua as células Jurkat em 2x105 cels/ml cm meio completo RPMI (10% de soro fetal bovino inativado por calor) e incube a 37°C, 5% CO2 por 18 horas. Adicione células 65 ul a 7.7 x 105 cels/ml a uma placa de fundo em V 96-well (TC-ttatada, Gostar) contendo composto 65 ul 2X (concentração final do veículo é de 0,5% DMSO, 1,5% MeOH)- Misture, incube as placas por 18-24 br a 37eCí 5% COi. Toxicidade foi avaliada por análise citométrica de fluxo do scatter de luz celular
6.1().2 BJAB (Célula Β) Toxicidade
Foi feita un» cultura em fase log em, RPMI 1640 na linha BJAB da célula B + 10% de soro fetal bovino inativado por calor, Ix Lglutamina, lx penicilina, Ix stteptavícfera e lx, betartmercaptoetanol a 37eC, 5% CO2. Primeiro colctou-se as BJABs, que foram giradas c rcsuspcnsas em meio de cultura numa concentração de 7.7x105 cels/mL. Células 65uL foram misturadas composto 65 uL, em duplicatas e na presença de 0.1% DMSO mima, placa de cultura de tecido 96-well e fundo V. As células foram incubadas compostos cm várias diluições a 37°C, 5% CO2. Toxicidade foi avaliada pela análise citométrica de fluxo do scatter de luz celular,
6.10.3 Toxicidade: Ensaio de Células Titcr (ilo
Semeie células 50 μΐ (lxl0f7tnl) em cada poço contendo composto 50 pl. Â concentração final do veículo é de 0.5% DMSO, 1.5% MeOH. Agite as placas por 1 minuto para misturar as células c o composto. 'Incube as placas a 37°C (5% ΟΟχ) por 18 horas. No dia seguinte colete células 50 μΐ dc cada poço, adicione a um reagente de Célula Titcr Glo 50 μΐ (Imvitrogeo). Agite as placas por 1 minuto. Leia no luiranometro.
6.10.4 Resultados
Os resultados dos ensaios de toxicidade das células T e B,
Figure BRPI0307355B1_D0500
**Α «e «·«·
686 ·»«» ·£·« ·«·· ·«» * * « » ã ' * · « **· <«*• * · * » · * · * # A • «· #* »» relatados como valores IC5o (em μΜ), sâo demonstrados na TABELA 2, supara. Com poucas exceções (veja TABELA 1), todos os compostos testados eram não tóxicos para ambas as células B- e T em concentrações inibitórias efetivas. Ensaios realizados com células primárias B apresentaram resultados simités.
6.11 Os Compostos 2,4-Pirimidema Sâo Tolerados Em
Animais
A habilidade dos compostos da invenção exercerem sua atividade inibitória, em doses abaixo daquelas que exibem toxicidade em animais foi demonstrada cornos compostos R921218, R921219 e R950091.
OU R921218
R921218 foi estudado num programa extensivo de estudos de segurança de substâncias nào químicas» que concluiu que este agente é bem tolerado tanto por roedores e não roedores e culminou no test de Fase Ia em Engle um EMD aprovado nos EUA. Para resumir os resultados do teste de segurança toxicológico/não químico com R921218; este agente não produziu nenhuma toxicidade limitada por dose pela vía intranasal em não roedores (coelhos e priniatas) ou pela via de administração oral cm roedores (camundongos e ratos) durante um estudo de 14 dias de repetição de toxicidade da dosem doses muitas vezes acima da doses esperada para eficácia no homem. Nâo houve achados adversos numa bateria principal dc farmacologia em segurança de funções dos sistemas cardiovascular, respiratório e/ou nervoso central. Não houve evidência de potencial mutagênico ou clastogênico nos testes de toxicologia genética e nem efeitos adversos após exposição pelos olhos. Uma breve discussão dos estudos toxicológícos principais é aqui fornecida.
Um estudo de 14 dias de repetição de toxicidade de dose intranasal em macacos da espécie Cinomolgus foi realizado em doses de 2.1, 4.5 ou 63 mg/kg/dia. Com parâmetros vitais incluídos: observações químicas, tt» «tttt «:« • » tt ·
687 tt» • ·· *»*»»«Ο*<*« *··'* • * Λ tt tt tt tt » tt * * «tttt «·« • · » · « tt e •» · * * « * « « ·· * ·« ·· tt* pesos corporais, consumo de alimentos, oftalmologia, pressão sanguínea» eletrocardiograma, hematologia, química, análise de urina» avaliação imunotoxíootógíca, necrópsia bruta, peso dos órgãos, waliações toxicocincticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal). Não houve achados adversos atribuídos ao R921218 em nenhum dos parâmetros do estudo e o NQAEL (- nível defeitos adversos mio observados) foi considerado 6.3 mg/kgMiâ.
'Um estudo de 14 dias de «petição de toxicidade de dose intranasal em coelhos brancos New Zealc foi realizado cm doses de 1.7, 3.4 ou 5.0 mg/kg/dia. Com parâmetros vitais incluídos: observações químicas, pesos corporais, consumo de alimentos, oftalmologia, hematologia, química» necrópsia bruta, avaliações toxícocinéticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal). Não houve achados adversos atribuídos ao R921218 cm nenhum dos parâmetros do estudo· e o NQAEL (no observed adverseffect levei - nível defeitos adversos n,lo observados) foi considerado 5.0 mgAg/dat..
6.11.2 R92121J lin doses piloto os achados de estudos com uma única dose oral dc 600 mg/kg foi considerada NOEL (no observed cffcct levei) enquanto que doses múltiplas (7-dai) de 200 mg/kg/dia c acima não foram toleradas.
No ensaio de Mutação Reversa MScrosomo Mamai de in vitm
Salmonella-tischerichia coli/ (teste Ames test), R921219 testou positivamente em cepa tester TÂ1537, com e sem ativação metabólica, confirmando os resultados de um estudo anterior. R9212I9 nào afetou de forma adversa nenhuma das outras 4 cepas de teste. R921219 não apresentou potencial clastogênico quando estudado num. ensaio in vitm de aberração cromossõniica.
630 R950091
Vários estudos pilotos de toxicidade nào GLP foram realizados em roedores. No camundongo, uma dose oral de 1000 mg/kg foi tolerada por «*·
Õr-S C-S * * * * » · * · « ♦ * · · 1 · ··· ·· ·· · · ·· ·· até 7 dias. Em estudo de toxicidade oral de 14-días no camundongo foi realizado com doses de 100» 300 e 1000 mg/kg. Uma dose de 1000 mg/kg não foi tolerada, enquanto que uma dose de 300 mg/kg trouxevidências de alterações histopatológicas na vulva. Uma dose de 100 mg/kg foi considerada a NOAEL (no observed adverseffect leve nível defeitos adversos não observado) no estudo. Um estudo dc toxicidade oral de 28-dias no camundongo foi realizado em doses de 100 mg/kg q.d.» 100 mg/kg b.i.d., 300 mg/kg q.d, e 300 mg/kg b.í.d. R950091 não foi tolerado a 300 mg/kg q.d. or b.i.d. As doses mais baixas(100 mg/kg q.d. ou b.i.d.) pécem ser bem toleradas (os resultados da clemica e histopatologia ainda não sào conhecidos). No rato, as doses orais de 50, 150 e 300 mg/kg dadas por 32 dias peceram scr bem toleradas (os resultados da clemica e histopatologia ainda nfio sio conhecidos).
No eosâMj de MntaçSo Reversa Microsoow Mamai de w vitro Sslmondla-Ssofiericfita colfí (teste Ames), R950091 testou positivo em cepas tester TA98 com S9 e TA1537» com e sem stwaçio metabólíca. R95W91 nlo afetou de forma adversa nenhum das outras cepas de teste, R95009I não apresentou potencial clastogcnico quando estudado num ensaio in vitro de aberração cromossômiea.
6.12 Os Compostos de 2,4-Pirimídamodiamina Sào Biodisponíveís Oralmente
Mais dc 50 compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção foram testados para biodisponibilidade oral. Para o estudo, os compostos foram dissolvidos em vários veículos (e.g. solução PEG 400 e suspensão CMC) para dosagem íntravenosa e oral nos ratos. Após a administração da droga as mostras dc plasma foram obtidas extraídas. As concentrações de plasma dos compostos foram determinadas por métodos despectofotometria de massa/eromatografia líquida de alto desempenho (EC/MS/MS). Análises farmacocinéticas foram realizadas com base nos dados de concentração
689 plasmática. Os parâmetros farmacocinéticos de interesse incluem Clearan.ee (CL), Volume de distribuição em estado estável (Vss), meia vida terminal (t >/,), e biodisponibilidade oral (%F).
....... Estes estudos fimacoeinéticos indicam que muitos dos compostos 2,4-pirimidinodiamina estão disponíveis oralmente, com %F até aproximadamente 50% (na faixa de 0-50%), As meias vidas variaram de 0.5 a 3 br. Em particular, os compostos K94O3S0» R935372, R935193, R927050 e R93.5391 exibiram boa biodisp^ooibilídade «al e meias vidas em ratos. Ásiim». estes estudos confirmam questes compostos 2,4-pirimidinodiamina são adequados para administração oral.
6,13 Os Compostos Sâo Eficazes para o Tratamento de
Alergias
A eficácia i« vivo dos compostos 1926109» R921218» R921219, 1950091, R926495,1926508, R926742» 1926745 e 1945ISO em relação a alergias foi avaliada em modelos com camundongos com anafilaxia cutânea passiva (PCA). Este modelo fornece unia medida direta da desgranulaçlo induzida por IgE-dos mastócitos tíssulés. Neste modelo, animais com IgE sâo expostos a um desafio alergêníco, e a mudança na permeabilidade da vasculatura dcrmica que resulta da liberação de Histamina dos mastócitos é medida pela mudança na quantidade de vazamento de corante no tecido adjacente. A inibição da liberação do mediador pelos compostos que modulam a desgranulação de mastócitos é facilmente medida pela extração de corante do tecido.
6,13,1 Resultados do Protocolo do Estudo
No ensaio de PCA os camundongos são sensibilizados passivamente por uma injeção intradérmica com anticorpos anti-demitrofenol (DNP) IgE (Dia -1). Em tempos pré determinados os animais são tratados com. o agente do teste (Dia 0), O efeito modulatório do agente na desgranulação de mastócitos cutâneos é medido após a ínjeçlo intravenosa de »33 33 « « 9 3 *« 3 *· « « * · 3 3 * » · 33« ««# « * * 3 « * 3 · 3 « 3 * *3 «« ««
690 • •3 «3 3*3 3 • * # 3 # 3 * · 3 * · * • · · 3 · * 3 * * < « ··« 3« ·* ,
DNP conjugado a albumina sérica humana (HSÀ-DNP), junto com o corante azul Evans. A ligação cruzada resultante do receptor IgE a subsequente desgranulaçio de mastócitos aumenta em permeabilidade vascular ranfonne determinado pela medição da quantidade dextravasamento de corante no tecido, O corante ê extaído do tecido por formatada, e a absorção destextrato é lida em 620 nm. O efeito ínibitório do tratamento com a droga é relatado como a percentagem de inibição comparado ao veículo de tratamento, ou seja a percentagem de redução de A62oDois compostos foram testados como controles positivos: o wtagonista de Histamina dífcmíicfcaininã e o antagonista de serotonína ciproheptadina. Ambos os mediadores (Histamina e serotonina) são liberados durante a desgratmlaçio mediada por Igl dos mastócitos do camundongo. Ambos os compostos dc referência inibem a resposta dc PCA; ciproheptadina foi utilizada de forma rotineira em experimentos subsequentes. Ciproheptadfaa. inibiu constantemente a resposta do PCA em 61% +7- 4% (8 mg/kg» i.p., 30 minutos de tempo de pré tratamento, n~23 experimentos).
6,13,1,1 Resultados
A inibição dependente dc dose do vazamento vaseul»· mediado por PceíV-foi observada em doses maiores de R921218» R926109, R9212I9 c RK9S0Q91, Estes catnpostos foram administrados ou em formulação dc solução (67%PEG/33% buffer citrato) ou em suspensão aquosa (1.5% A vicei). Estes resultados demonstram a forte correlação entre os níveis plasmáticos dos compostos, eficácia in vivo, e potência in vitro. () composto mais potente, R921219, foi ativo com níveis dexposiçâo circulante dc aproximadamente 10 pg/ml (68% inibição num nível de dose de 100 mg/kg) comparado com R950091, uma molécula relativamente menos potente» que reduziu o exttavBiamento plasmático em 42% num nível de dose de 100 mg/kg. Além disso, a duração da exposição ao composto circulante refletiu-se na duração da atividade intatória. Determinou-se que o R950091 é o * * »· οι • · * • »« • · » · • ·· *«»· * · « ♦ * · « «· · * « · · * * · · · » • »· «β composto metabolicamente mais estável em estudos farmacotécnicos, inibindo-se a permeabilidade vascular por 1-2 horas antes da sinalização de receptor induzido por antígeno. A partir daí a eficácia começou a diminuir.
Estes dados estão resumidos na TABELA 3 e TABELA 4,
TABBLÀ3 Eficácia de R921218, R926109, R921219 e R950091 em ensaio PCA
Composto Via Veículo Tempo de pré tratamento (mm) Dose (m&^kg) % Inibição NM i plasmátíe o (pg/ml)
1921218 PÜ 67%PEG/33% tafftr <fc citrato 10 50 7 3
100 rn 4
200 50 18
R926109 PO 67%PEG'33% beOr 4e ciitait» i 15 50 22 M.D.
100 32
200 1 48
R921219 PO i t.S% S AviceVâgua 15 : 30 25 0.4
100 68 4
300 92 11
R95Ü09I PO 1.5% AvieeEãgua Λ 50 35 25
WO 42 38
150 56 64
200 93 105
TABELA 4 DuraçSo da ação de R921219 e R950091 no ensaio PCA
Composto Via Veiculo Dose j Traepo de pré tratamento (mm) % Inibição Nível plasmátic ; ®ίρ|Λβ0 !
RR95009 ; 1 PO 1.5% Avicel/água 200 30 SI 88
L6Ü 83 53
120 i S2 61
240 3? 8
Observou-sc uma atividade semelhante, in vivo com os compostos 1926495, 1926508, R926742, R926745 e 1926150, <pe conseguiram inibir a resposta de PC A após a administração por via oral de uma formulação com base PEG (dados nâo mostrados).
6.14 Os Compostos Sào Efetivos no Tratamento da Asma
A eficácia dos compostos R921218, R95O091, R.926495,
R926508, R926742 e R921219 no tratamento da asma foi demonstrado no modelo com ovelhas de asma alérgica. As ovelhas desenvolveram broneoconstrição minutos após serem expostas ao antígeno inalado (Ascarís suum), com obstrução máxima do fluxo de ar durante a resposta alérgica
Figure BRPI0307355B1_D0501
692 »«»««·«**««·«A»« · »· è • · t«« ·«<
• · · » • « ·» *« « ·' A · a A a A precoce (EAR). A liberação de mediadores de mastócitos pré formados provavelmente é a responsável por esta fase precoce de obstrução do fluxo de ar. Além da EAR» o modelo com ovelhas nos permitiu avaliar os efeitos de nossos compostos na reação asmática tardia (LAR) e na hiper resposta não específica das vias aéreas (AHR), que ocorre como resultado da administração tópica ou local do alérgeno nas vias aéreas. Nas ovelhas a AHR desenvolve-se algumas horas após o teste com o antígeno, e pode persistir por até 2 semanas. Os resultados descritos abaixo demonstram o potencial dos compostos testados em inibir uma cascata de eventos que podem resultar na liberação de citoquinas dos mastócitos.
6.14.1 Protocolo do Estudo
No modelo dc ovelhas que sofriam dc asma alérgica admínistrou-se nas ovelhas aerossóis de artigos de teste através de um tubo cndotraqueal, seguido de um teste de aerosol com antígeno extraído do verme redondo, Ascaris suum, ao qual as ovelhas são naturalmente alérgicas. O teste de aerosol levou à broncoconstrição direta (tanto EAR como LAR) e a AHR persistente não-específica. Estas três características são semelhantes às observadas em humanos com asma alérgica. Esta atividade do agente de teste c determinada pelas mudanças na resistência pulmonar (RL), que c calculada através da medição da pressão» fluxo e volume respiratório transpulmonar, O controle dc dados históricos obtidos a partir da mesma ovelha após o tratamento com solução salina» comparado com o teste alérgico mostra que um aumento brusco dc RL ocorre durante a EAR e persiste por aproximadamente 2-3 horas após o teste alérgico. A LAR apresenta um aumento menos pronunciado em RL) que começa aproximadamente 5-6 horas após o teste alérgico e é resolvido em 8 horas após o teste. Vinte quarto horas após o teste a resposta de dose ao carbacol é medida para determinar a AI IR, que é expressa como a dose de carbacol necessária para aumentar a RL em 400% acima da linha dc base. (Refere-se a esta medida como a concentração provocativa de carbacol quelicita um aumento de 400% em RL acima da linha de base (PC*»). Os dados slo comparados ao controle de data historie© para o mesmo individual quando administrado um aerosol de solução salina de controle testado com Âscarís suum,
04.2 Resultado
Todos os componentes testados mostraram efeitos inibitórios em LAR e AHR, e vários desses agentes inibiram também a EAR. Â resposta ótima em cada composto numa serie destudos para avaliar a atividadem ‘vários tempos de pré tratamento e usando várias soluções e suspensões diferentes· é demonstrada na TAJBELÀ 5. A eficácia de R921218 sobreAR péce ser dependente da fomiulaçio, sendo que o maior efeito é verificado em 30 mg/ovelha administrado como aerosol em solução detanol 10%. R926495, R926742, R926508 c R921219, administrados cm quarto ovelhas diferentes a 45 mg/ovelha cm suspensão aquosa 60 minutos antes & teste alérgico mostrou que LAR e AHR foram bloqueadas. Além destes últimos parâmetros, a EAR foi bastante reduzida pelo tratamento com R92J219, R926508 ou R926495. Λ eficácia de RR950091 foi investigada utilizando-se um veiculo de buffer de citrato a 45%PEG400/55%. Sob estas condições, R950091, administrado a 30 mg/ovelha 60 minutos antes d© teste, bloqueou LAR e
Aí IR, eAR não foi afetada.
Estes dados demonstram claramente questes compostos sào capazes de bloquear as respostas asmáticas cm ovelhas alérgicas. Todos os compostos inibiram AHR e LAR significati vamente quando comparados ao controle histórico. EAR foi significati vamente inibida por R921219, R926508 e R92Ó495 (54%, 21% e 33% respectivamente). Em contraste, R921218, R950091 e R926742 nâo conseguiram inibir EAR quando administrado cm suspensão aquosa.
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Eficácia dos Compostos Exemplés num Modelo com Ovelhas com Asma Alérgica
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6,15 Qs Compostos 5So Efetivos no Tratamento da Asma
A eficácia dos compostos R945280 e R921219 no tratamento da asma foi também denwostodo num modelo de camundongo com asma alérgica.
6,15.1 Protocolo do Estudo
Os eammdongos foram sensibilizados para ovalbumina (proteína de frango) na presença de um adjuvante (Alum) pela via íntraperíteneal no dia 0 e dia 7. Uma semana mais tarde os camundongos foram testados intranasalmente com ovalbumina nos dias 14» 15 e 16 (um modelo mais restrito) ou no dia 14 (modelo menos restrito). Esta sensibilização e o regime de teste levam a uma hiperreposta das vias aéreas e inflamação pulmonar, que são duas características dominantes da asma alérgica humana. No modelo com camunde.gos» as respostas emn vivo das vias aéreas é medida, por 'meto de plestímografia corporal que determina a PENH (Pausa aumentada, Buxco Electronics). PENH é um valor sem dimensões composto de fluxo inspiratório em pico (PIF), fluxo expiratório em pico (PEF), tempo de inspiração» tempo dc expiração c tempo de relaxamento, e é considerado um parâmetro validado de resposta das vias aéreas. Respostas a testes alérgicos (OVA) sào comparadas com animais testados com solução salina somente. Vinte quarto horas após o teste os camundongos foram expostos às doses crescentes de mctacolina (agonisto de receptor muscarémíco) que resulta numa leve contração muscular. Os camundongos testados com ovalbumina demonstraram uma hiper resposta significativa nas vias aéreas à mctacolina» quando comparados aos camundongos testados com solução salina. Além disso» um infiltrado celular nas vias aéreas é observado cm camundongos testados com ovalbumina quando comparados aos camundongos testados com soluçio salina. Este mfilftado celular é caracterizado» principalmente» por eosinófilos, mas um influxo menor de ncutrófilos e células mononucleoses 'também está presente.
uso deste modelo para a avaliação de inibidores de molécula pequena da desgranulação de mastóeitos foi validado de várias formas Primeiro» utilizando-se um camundongo com deficiência de mastóeitos (WAVV) mostrou-se que as respostas induzidas por ovalbumina eram ^dependsntes A presença «te mastóeitos. Em eamundengos eom deficiência de mastóeitos, a sensibilização e teste com ovalbumina nào resultou em hiper resposta das vias aéreas ou em influxo de. Segundo» o estabilizador de mastóeitos, Cromolin, foi capaz de bloquear a hiper resposta e inflamação das vias aéreas à ovalbumina (dados nào demonstrados). O uso deste modelo para avaliar compostos para o tratamento de respostas asmáticas que podem ser mediadas por outros mecanismos que não sejam a estabilização de mastóeitos» tem ainda o apoio dos efeito ínibítório dos esteróides, dexametasona e budesonida em broncoconstrição induzida por mctacolina.
6.15.2 Resultados
A eficácia do produto R945280 foi avaliada por meio de uma administração intranasal, durante 10 dias consecutivos, do dia 7 ao dia 16, num nível de dose 20 mg/kg, com as últimas 3 doses administradas 30 minutos antes do teste com a solução salina ou com a ovalbumina. R945280 foi capaz de inibir a hiper respota das vias aéreas induzida, pela ovalbumina â metocolina quando comparada ao camundongo tratado cooi veículo.
Num. protocolo menos rígido, nos quais os camundongos foram testados com ovalbumina somente uma vez no dia 14» R921219 administrado de forma subeutânea a 70 mg/kg em 67%PEG400/33% dc buffer de citrato 30 minutos antes do teste com solução salina ou ovalbumina, .25 demonstrou que R921219 bloqueou completamente a hiper resposta das vias aéreas induzida pela ovalbumina e o influxo celular.
Estes resultados demonstram claramente que os produtosR92l219 e R945280 são eficazes na inibição das respostas das vias aéreas num modelo de camundongos com asma alérgica.
·····»*« ϊ ·· ·· · « · · ·· ©y / · ··· ·· ·· ·· · ·« ··
6.16 Compostos de 2,4-PirimidaTnodiamina Inibem a
Fosforilação das Proteínas Downstream da quinase Syk em Mastócitos Ativados
- O efeito inibítório dos compostos de 2,4-pirimidinodiamina sobre a fosforilação de proteínas downstream da quinase Syk foi testado com os compostos R921218,1218219 e 1945280 em células BMMC ativadas por receptor IgE.
Para estensaío, as células BMMC foram incubadas na presença Λ concentrações variadas dos compostos do teste (0.08 μΜ, 0.4 μΜ, 2 pM e
10 μΜ) por 1 hr a 37°C. As células foram entio estimuladas com anticotpos anti-lgB como descrito anteriormente. Apôs 10 mins, as células foram Usadas e as proteínas celulés separadas por eletroforese (SDS PAfiE),
Após a eletroforese a fosforilação das proteínas indicadas nas FIGS. 7, 10 c 11À-D foram analisadas pelo teste de imunoblot. Os anticorpos foram adquiridos da Cell Sígnalíng Technology, Beverlcy, MA,
Referindo-se às FIGS. 7, 10 e 11A-D, os compostos indicados testados inibiram a fosforilação de proteínas downstream das quinase Syk, mas nfto .as upstream de Syk,. na cascata, de sinalização de receptor IgE, confirmando que os compostos inibem a desgranulação induzida por IgE upstream, e que os compostos exercem sua atividade inibitória através da inibição da quinase Syk.
6.17 Os Compostos de 2,4-Pirinmdamodiatnina Inibem a Quinase Syk cm Ensaios Bioquímicos
Vários compostos de 2,4-pirimidinodiamina foram testados pela habilidade dexibir fosforilação catalisada pela quinase Syk de um substrato peptídeo num ensaio de polarização bioquímica fluorescência com quinase isolada Syk. Nestexperimento, os compostos foram diluídos em 1% DMSO em buffer quinase (20 Al HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCb, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL Gama Globulina acetilada bovina). O ίζΛΟ · ·_ · *· ·· · · · ·· *·
05»© ·«· ·· ·· ·· · ·· «.» composto em 1% DMSO (0.2% DMSO final) foi misturado com uma solução de substrato/ATP em temperatura ambiente. A quinase Syk (Upstate, Lake Placid NT) foi acrescentado ao volume de reação final de 20 uL, e a reação foi incubada por 30 minutos a temperatura ambiente. Condições da reação mzímáticâ final foram. 20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgOh, 2 mM ΜηΟχ, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL Gama Globulina acetilada bovina, 0.125 ng Syk, 4 uM ATP, 2,5 uM substrato peptídeo (bíotem-EQBDEPEGDIEBVLE00MH2,- SínPep Corporation). 'EDTA (10 mM final)antico^o /antifosfotirosina (IX final)/marcador de fosfopeptídeo fluorescente (0.5X final) foi acrescida em Buffer de Diluição FP para parar a reação por um volume total de 40 uL de acordo com as instruções do fibricante (PanVera Ccn>orat»on) A placa foi incubada por 30 minutos no escuro a temperatura, ambiente. As placas foram lidas num leitor de placa de polarização de fluorescência (Tecan). Os dados foram convertidos para a quantidade de fosfopepAfaj presente usando a curva de calibração gerada pela competição com o compeíidcr de fosfopeptídeo fornecida, pelo kit de ensaio de Qfonase dc Tirosina, Green (PanVera Corporation).

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES
1/14 ***4·4 « 4 • 4 « * • 4 • « * * 4 4 « · 4· «« «·»« • 4 ·· • « • « • · « »· ··
1 R3
R
R R35
77/ ^^R35
R35 y1 /.o R35 'p .O.
y1 -o
N
H .O v O1 o2Z
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 11/20 y1 'X N O -,O
N 'Y1 ·Ό ,O y1
N 'Y1 -'O γ
'X 'N XN
Z
R
R
Q jj--(R35)4
O
X Ί O
O/F F ,35
X' Y2' 'N Y1 O
X N ^O
I
R <VO'
-o p é um inteiro de 1 a 3;
cada---independentemente representa uma ligação simples ou uma ligação dupla;
R35 é hidrogênio ou R8;
X é selecionado de um grupo que consiste de CH, N e N-O; cada Y é independentemente selecionado de um grupo que consiste de O, S e NH;
cada Y1 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH e NR37;
cada Y2 é independentemente selecionado de um grupo que
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 12/20 consiste de CH, CH2, O, S, N, NH e NR37;
R36 é hidrogênio ou alquila;
R37 é selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio e um pró grupo, preferivelmente de hidrogênio ou um pró grupo selecionado de
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é conforme a estrutura (Ia):
re e sais do mesmo, em que
(2) quando R2 e R4 são cada um independentemente um indol substituído ou não substituído, então o R2 e R4 estão ligados ao restante da molécula através de um átomo de carbono do anel; e (4) o composto não é
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 13/20
N2,N4-bis(3- metilfenil)-5- fluoro-2,4- pirimidínodiamina (R092788);
N2,N4-bis(3- clorofenil)-5- fluoro-2,4 -pirimidinodiamina (R067962);
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou ambos R2 e/ou R4 são cada, independente um do outro, uma heteroarila opcionalmente substituída como definida na reivindicação 1.
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Via de Sinalização de Mastócitos FccRl
Ae«a»Çiõ tí· PceRI (»r ânUgE ow antigeoo ★
★ ★
☆
Ativando
Inibitória
Local de ligação para alvo
Nio há anticorpo específico para Bsofero disponível
Fosforilação direta
♦..........τψ tooforilaçâG auWtraos φ* Efeito direto Efeito indireto
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4 4 · · • « ·
4 N N H
N'
H e sais do mesmo, em que:
R4 é fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 dos mesmos ou diferentes grupos R8 ou heteroarila de 5-14 membros opcionalmente substituída como definida na reivindicação 1;
R5 é como definido na reivindicação 1; e
R18 é OiCIl· ),.-[<, onde m e Rb são como definidos na reivindicação 1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R4 é uma heteroarila opcionalmente substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R8 é -O-CH-QObNHCH;.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de um grupo que consiste de -F, -CF3 e OCF3.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
28. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das
20 reivindicações 1-27 e 31-34 e/ou um sal do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Composição de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. 25 30. Composição de acordo com a reivindicação 29,
caracterizada pelo fato de que o sal é um sal de hidrocloreto, um sal de sulfato
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 18/20 de hidrogênio, um sal de sulfato, um sal de fosfato, um sal de sulfonato de alcano, um sal de sulfonato de metano, um sal de fulfonato de etano ou um sal de sulfonato de p-tolueno.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 pelo fato de que é N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, e sais dos mesmos.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N4-(1,4-Benzoxazina-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenooxifenila]-2,4-pirimidinodiamina, e sais dos
10 mesmos.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N4,-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona)-6-il]-5fluoro-N2-[3-metilaminocarbonilmetilenooxi)fenila]-2,4-pirimidinodiamina, e sais dos mesmos.
15 34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona)-6-il]-5fluoro-N2-[3-metilaminocarbonilmetilenooxi)fenila]-2,4-pirimidinodiamina, e sais dos mesmos.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
20 pelo fato de que é N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona)-6-il]-5fluoro-N2-(3-hidroxifenila)-2,4-pirimidinodiamina, e sais dos mesmos.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina-3(4H)-ona-6-il]-5fluoro-N2-[3-metilaminocarbonilmetilenooxifenila]-2,4-pirimidinodiamina, e
25 sais dos mesmos.
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 19/20
FIG
Mediadores lipídk (LTC4. PAF» P601)
Reação de fase tardia (Reorotamenl© e ativação de línfócito» eosinófilo» tosàfil·®, maertfcicà
ReaçIo alérgica aguda (wsodilatafi©, bre»qotoe©n«tríf i«, tesreção mucosaj
Mediadores pré formados (Hlatarnina,
Protoases»
PreteogUcans)
Citocinas· e cpemocinas (lt-4, TMP-oc, ÍL-i» IL-13» MIM a,« al)
Inflamação alérgica crônica (MoAaçãs físicas e
5 alquila, (C1-C10) alquila ramificada, -ORd, -O-(CH2)m-NRcRc, -OC(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -OC(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NHC(O)NRcRc e -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, onde m, Ra, Rc e Rd são como definidos na reivindicação 1.
10 14. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a fenila opcionalmente substituída é uma fenila disubstituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os substituentes R8 são posicionados 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-;
15 3,4-; ou 3,5-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada R8 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de (C1-C10) alquila, (C1-C10) alquila ramificada, -ORa opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos
20 Ra ou Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -OC(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc e -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, onde m, Ra, Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10,
25 caracterizado pelo fato de que a fenila opcionalmente substituída é trissubstituída.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que os substituentes R8 são posicionados 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6; or 3,4,5.
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 16/20
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada R8 é selecionado independente de um grupo consistindo em (C1-C10) alquila, (C1-C10) alquila ramificada, -ORa opcionalmente substituída por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra ou Rb, -O5 (CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -OC(NH)NRcRc, -O-íCIl.i.m-CíOiOR, -O-CCHzV-C(NH)NRcRc, -N l-<CI (i.mNRcRc, -NH-C(O)NRcRc e -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, onde m, Ra, Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado
10 pelo fato de que a fenila trissubstituída tem a seguinte fórmula:
R31 or32 \r33 onde: R31 é metila ou (C1-C6) alquila; R32 é hidrogênio, metila ou (C1-C6) alquila; e R33 é um grupo halo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são os mesmos.
15 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é conforme a fórmula estrutural (Ib):
e sais do mesmo, em que R6, R12 e R13 são hidrogênio;
R11 e R14 são cada, independentemente um do outro, 20 selecionados do grupo consistindo de hidróxi, (C1-C6) alcóxi e -NRcRc; e
R5 e Rc são como definidos na reivindicação 1.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 17/20 pelo fato de que é conforme a fórmula estrutural (Ic):
R'
5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que cada R35 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio, Rd, -NRcRc, -(CH:)^-NRcRc, 10 C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd e -(CHzV
ORd, onde m, Rc e Rd são como definidos na reivindicação 1.
5 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são os mesmos.
5 N2,N4-bis(2,5- dimetilfenil)-5- fluoro-2,4 -pirimidinodiamina (R067963);
N2,N4-bis(3,4- dimetilfenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R067964);
N2,N4-bis(2,4 -dimetilfenil)-5- fluoro-2,4- pirimidinodiamina
10 (R070791);
N2,N4-bis(3 -bromofenil)-5 -fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R008958); ou
N2,N4-bis[(3- cloro-4- metoxifenil)]-5- fluoro-2,4pirimidinodiamina.
15 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de um grupo que consiste de benzodioxanila, 1,4-benzodioxan-(5 ou 6)-ila, benzodioxolila, 1,3benzodioxol-(4 ou 5)-il, benzoxazemila, 1,4-benzoxazem-(5,6,7 ou 8)-ila, benzoxazolila, 1,3-benzoxazol-(4,5,6 ou 7)-il, benzopiranila, benzopiran20 (5,6,7 ou 8)-ila, benzotriazolila, benzotrazol-(4,5,6 ou 7)-ila, 1,4benzoxazemil-2-ona, 1,4-benzoxazem-(5,6,7 ou 8)-il-2-ona, 2H-1,4benzoxazemil-3(4H)-ona, 2H-1,4-benzoxazem-(5,6,7 ou 8)-il-3(4H)-ona, 2H1,3-benzoxazemil-2,4(3H)-dione, 2H-1,3-benzoxazem-(5,6,7 ou 8)-il2,4(3H)-dione, benzoxazolil-2-ona, benzoxazol-(4,5,6 ou 7)-il-2-ona,
25 diidrocoumémila, diidrocoumém-(5,6,7 ou 8)-ila, 1,2-benzopironila, 1,2benzopiron-(5,6,7 or 8)-ila, benzofuranila, benzofuran-(4,5,6 ou 7)-ila, benzo[b]furanila, benzo[b]furan-(4,5,6 ou 7)-ila, indolila, indol-(4,5,6 ou 7)ila, pirrolila e pirrol-(1 or 2)-ila, cada um deles podendo ser substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, onde R8 é como definido na
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 14/20 reivindicação 1.
5 um grupo que consiste de arila, arilalquila, heteroarila, Ra, Rb-CRaRb-OC(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2, -C(O)CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 e C(O)-NR8-C(O)R8;
R38 é selecionado de um grupo que consiste de alquila e arila; 10 A é selecionado de um grupo que consiste de O, NH e NR38;
R9, R10, R11 e R12 são cada, independente um do outro, selecionados de um grupo que consiste de alquila, alcoxi, halogênio, haloalcoxi, aminoalquila e hidroxialquila, ou, alternativamente, R9e R10 e/ou R11 e R12 são tomados juntos de um grupo oxo;
15 cada Z é selecionado de um grupo que consiste de hidroxila, alcoxi, ariloxi, éster e carbamato;
Q é selecionado de um grupo que consiste de -OH, OR8, NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, -NR39-CHR40-Rb, -\R-iCI (.).Rb e -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
20 R39 e R40 são cada, independente um do outro, é selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, alquilarila; arilalquila e NHR8;
com a condição de que (1) quando R2 é uma fenila substuituída então R5 é algo
25 diferente de ciano;
5 membros;
cada m é independentemente um inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um inteiro de 0 a 3, em que um grupo de proteção protetor pode ser um grupo de proteção amino que é formil, acetil, trifluoroacetil, benzila, benziloxicarbonil, 10 íerc-butoxicarbonil, trimetilsilil, 2-trimetilsilil-etanosulfonil, tritil, tritil substituído, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil ou nitroveratriloxicarbonil;
ou um grupo de proteção hidroxil no qual o grupo hidroxil é acilado ou alquilado para formar um éter benzil, éter tritil, éter alquila, éter
15 tetrahidropiranil, éter trialquilsilil ou éter alil;
em que para R2 e R4 cada um de heteroarila opcionalmente substituída, independente de uma ou outra, é selecionada do grupo que consiste de:
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 10/20
5 R2 é selecionado do grupo que consiste de fenila mono substituída na posição 3 ou 5 por um grupo R8, fenila di ou tri substituída por um ou mais dos diferentes grupos R8, e heteroarila opcionalmente substituída como definida abaixo;
R4 é selecionado do grupo que consiste de fenila substituída
10 por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, e heteroarila opcionalmente substituída como definida abaixo;
R5 é selecionado de um grupo que consiste de -CN, -NC, fluoro, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) peraloalquila, (C1-C3) fluoroaloalquila, (C1-C3) perfluoroalquila, -CF3, (C1-C3) haloalcóxi, (C1-C3) peraloalcóxi,
15 (C1-C3) fluoroalcóxi, (C1-C3) perfluoroalcóxi, -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)CF3e-C(O)OCF3;
R6 é hidrogênio;
R8 é selecionado do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos de Ra ou Rb, 20 ORa substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos de Ra ou Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O- (CH2)mCH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)mRb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O25 (CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NHPetição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 8/20 (CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb e -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)mRb;
cada Ra é selecionado independente do grupo que consiste de 5 hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C3-C8) cicloalquila, ciclo-hexila, (C4-C11) cicloalquilalquila, (C5-C10) arila, fenila, (C6-C16) arilalquila, benzila, 2-6 heteroalquila, ciclo-heteroalquila de 3 a 8 membros, morfolemila, piperazemila, homopiperazemila, piperidemila, ciclo-heteroalquilalquila de 411 membros, heteroarila de 5-10 membros e 6-16 heteroarilalquila de 6-16
10 membros;
cada Rb é um grupo adequado selecionado independente do grupo que consiste de =O, -ORd, (C1-C3) haloalquiloxi, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, 15 OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, [NHC(O)]wRd, -[NRaC(O)]wRd, -[NHC(O)]wORd, -[NRaC(O)]wORd, [NHC(O)]wNRcRc, -[NRaC(O)]wNRcRc, -[NHC(NH)]wNRcRc e 20 [NRaC(NRa)]wNRcRc;
cada Rc é independente de um grupo de proteção ou Ra, ou, alternativamente, cada Rc é tomado junto com o átomo de nitrogênio ao qual se liga para formar um ciclo-heteroalquila ou heteroarila de 5 a 8 membros que pode, opcionalmente, incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes
25 heteroátomos adicionais, e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra;
cada Rd é independentemente um grupo de proteção ou um Ra; cada Re é independentemente selecionado do grupo que consiste de (C1-C6) alquila, (C3-C8) cicloalquila, ciclo-hexila, (C4-C11)
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 9/20 cicloalquilalquila, (C5-C10) arila, fenila, (C6-C16) arilalquila, benzila, 2-6 heteroalquila, ciclo-heteroalquila de 3 a 8 membros, morfolemila, piperazemila, homopiperazemila, piperidemila, ciclo-heteroalquilalquila de 411 membros, heteroarila de 5-10 membros e 6-16 heteroarilalquila de 6-16
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada m é um.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
15 pelo fato de que R2 é uma heteroarila opcionalmente substituída ligada através do átomo de nitrogênio da N2 amina.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é uma heteroarila opcionalmente substituída ligada através do átomo de nitrogênio da N4 amina.
20 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de R2 e/ou R4 são, cada um, independentemente um do outro, uma fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos R8, onde R8 é como definido na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado
25 pelo fato de que R2 e R4 são, cada um, a mesma ou diferente fenila opcionalmente substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a fenila opcionalmente substituída é mono substituída.
Petição 870180071888, de 16/08/2018, pág. 15/20
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o substituente R8 está na posição orto, meta ou para.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado de um grupo que consiste de (C1-C10)
7 75-\
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