PL214988B1 - Zwiazek 2,4-pirymidynodiaminy, kompozycja zawierajaca ten zwiazek oraz zastosowanie tego zwiazku - Google Patents

Zwiazek 2,4-pirymidynodiaminy, kompozycja zawierajaca ten zwiazek oraz zastosowanie tego zwiazku

Info

Publication number
PL214988B1
PL214988B1 PL373530A PL37353003A PL214988B1 PL 214988 B1 PL214988 B1 PL 214988B1 PL 373530 A PL373530 A PL 373530A PL 37353003 A PL37353003 A PL 37353003A PL 214988 B1 PL214988 B1 PL 214988B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
fluoro
group
chloro
pyrimidinamine
Prior art date
Application number
PL373530A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373530A1 (pl
Inventor
Rajinder Singh
Ankush Argade
Donald G. Payan
Susan Molineaux
Sacha J. Holland
Jeffrey Clough
Holger Keim
Somasekhar Bhamidipati
Catherine Sylvain
Weigun Li
Alexander B. Rossi
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32996332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214988(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rigel Pharmaceuticals filed Critical Rigel Pharmaceuticals
Publication of PL373530A1 publication Critical patent/PL373530A1/pl
Publication of PL214988B1 publication Critical patent/PL214988B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek 2,4-pirymidynodiaminy, kompozycja zawierająca ten związek oraz zastosowanie tego związku.
Sieciowanie receptorów Fc, takich jak receptor o wysokim powinowactwie do IgE (FcεRI) i/lub receptorów o wysokim powinowactwie do IgG (FcyRI) uaktywnia kaskadę sygnałowania w mastocytach, bazofilach i innych komórkach odpornościowych, które doprowadzają do uwolnienia mediatorów chemicznych, odpowiedzialnych za wiele działań niepożądanych. Na przykład, takie sieciowanie prowadzi do uwolnienia wstępnie ukształtowanych mediatorów Typu I (bezpośrednie) reakcji nadwrażliwości anafilaktycznej, takich jak histamina, przez przechowywanie w postaci granulek poprzez degranulację. Prowadzi to także do syntezy i do uwolnienia innych mediatorów, w tym leukotrienów, prostaglandyn i czynników aktywujących płytki krwi (PAFs), które odgrywają dużą rolę w reakcjach zapalnych. Dodatkowe mediatory, syntetyzowane i uwalniane na skutek sieciowania receptorów Fc obejmują cytokiny i tlenek azotowy.
Kaskada(y) sygnalizowania aktywowana(e) poprzez sieciowanie receptorów Fc takich jak FcεRI i/lub FcyRI zawiera(ją) szereg białek komórkowych. Jednymi z najważniejszych wewnątrzkomórkowych propagatorów sygnałowych są kinazy tyrozynowe. Kinaza Syk jest ważną kinazą tyrozynową, biorącą udział w szlakach transdukcji sygnału, związaną z sieciowaniem receptorów FcsRI i/lub FcyRI, jak również i innymi kaskadami transdukcji sygnału (popatrz Valent i inni., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4): 257-362 dla przeglądu).
Jako, że uwolnione na skutek sieciowania receptorów FcεRI i FcyRI mediatory są odpowiedzialne za, lub odgrywają istotną rolę w pojawianiu się licznych działań niepożądanych, dostępność związków zdolnych do hamowania kaskad(y) sygnałowania, odpowiedzialnych za ich uwolnienie byłaby bardzo pożądana. Ponadto, dzięki krytycznej roli, jaką odgrywa kinaza Syk, dla tej i innych kaskad sygnałowania receptorów, dostępność związku zdolnego do hamowania kinazy Syk byłaby również bardzo pożądana.
Istotą wynalazku jest związek 2,4-pirydyminodiaminy o wzorze (I)
oraz jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki, w którym 2
R2 jest wybrany z grupy obejmującej: fenyl mono podstawiony przy 3- lub 5- pozycji przez grupę R8, fenyl di- oraz tri- podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8 i heteroaryl opcjonalnie podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8; jak określono poniżej,
R4 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8 i heteroaryl opcjonalnie podstawiony; jak określono poniżej, 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, metyl, fluoro, -CF3, CN, etoksykarbonyl,
R8 jest wybrany z grupy obejmującej: Re, Rb, Re podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup Ra lub Rb, -ORa podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup Ra lub Rb, -B(ORa)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)-NH-(CHRa)m-Rb, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)ma b b b b -C(O))m-R , -NH-C(O)-NH-(CH2)m-R , -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , -O-(CHR )m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb oraz -NH-(CH2)m
-NH-(CH2)m-Rb;
każde Ra jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: wodór, alkil (C1-C6), cykloalkil (C3-C8), cykloheksyl, (C4-C11) cykloalkiloalkil, (C5-C10) aryl, fenyl, aryIoalkil (C6-C16), benzyl, 2-6 członowy heteroalkil, 3-8 członowy cykloheteroalkil, morfolinyl, piperazynyl, homopiperazynyl, piperydynyl, 4-11-członowy cykloheteroalkiloalkil, 5-10-członowy heteroaryl i 6-16-członowy heteroaryloalkil;
każde Rb jest odpowiednią grupą niezależnie wybraną z zestawu obejmującego: =O, -ORd, (C1-C3) fluoroalkilotlenki, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, fluorowiec, -CF3, -CN, -S(O)2ORd,
-S(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)nRcRc, -[NHC(O)]nRd,
PL 214 988 B1
-[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc oraz -[NRaC(NRa)]nNRcRc;
każde Rc jest niezależną grupą zabezpieczającą lub Ra, lub, alternatywnie, każde Rc jest wzięte razem z atomem azotu do którego jest przyłączone, tworząc 5- do 8-członowy cykloheteroalkil lub heteroaryl, który może opcjonalnie zawierać jeden lub kilka dodatkowe heteroatomy i który może opcjonalnie być podstawiony jedną lub wieloma tymi samymi lub różnymi grupami Ra; da każde Rd jest niezależnie grupą zabezpieczającą lub Ra;
każdy Re jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (C1-C6) alkil, (C3-C8) cycloalkil, cycloheksyl, (C4-C11) cycloalkiloalkil, (C5-C10) aryl, fenyl, (C6-C16) aryloalkil, benzyl, 2-6 członowy heteroalkil, 3-8 członowy cycloheteroalkil, morfolinyl, piperazynyl, homopiperazynyl, piperydynyl, 4-11 członowy cycloheteroalkiloalkil, 5-10 członowy heteroaryl i 6-16 członowy heteroaryloalkil;
każde m jest niezależnie liczbą całkowitą od 1 do 3; i każde n jest niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 3, przy czym grupą ochronną może być aminowa grupa ochronna, którą jest formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzylokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylosilil, 2-trimetylosilil-etanosulfonyl, trityl, podstawiony trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylometyloksykarbonyl lub nitro-weratryloksykarbonyl lub hydroksylowa grupa ochronna, gdzie grupa hydroksylowa jest albo acylowana lub alkilowana, do takich postaci jak etery benzylowy i tritylowy, jak również etery alkilu, etery tetrahydropiranylu, etery trialkilsililu i eterów allili przy czym dla R2 i R4 każdy heteroaryl opcjonalnie podstawiony, niezależnie od siebie nawzajem, jest wybrany z grupy obejmującej:
PL 214 988 B1
NH i NR 37 gdzie:
p jest liczbą całkowitą od 1 do 3;
każde 2.......- niezależnie oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;
R35 jest wodorem lub oznacza R8,
X jest wybrane z grupy obejmującej: CH, N i N-O;
każde Y jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: O, S i NH;
1 każde Y1 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: O, S, SO, SO2, SONR 2 każde Y2 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: CH, CH2, O, S, N, NH i NR
R36 jest wodorem lub alkilem;
R37 wybrane spośród grupy obejmującej wodór i progrupę wybraną spośród zestawu: aryl, aryloalkil, heteroaryl, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2 i -C(O)-NR8-C(O)R8,
R38 jest wybrane z grupy obejmującej alkil i aryl;
A jest wybrane z grupy obejmującej: O, NH i NR38;
R9 oraz R10 są wszystkie niezależnie od siebie nawzajem wybrane z grupy obejmującej: alkil, alkoksy, fluorowiec, fluoroalkoksy, aminoalkil i hydroksyalkil lub, alternatywnie, R9 i R10 wzięte razem tworzą grupę oxo;
Q jest wybrane spośród grupy obejmującej: -OH, ORa, -NRcRc, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb i -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
R39 i R40 są niezależnie od siebie nawzajem wybrane z grupy obejmującej: wodór, alkil, aryl, alkiloaryl, aryloalkil i NHR8;
pod warunkiem, że:
(1) jeśli każde R2 i R4 są podstawionymi lub niepodstawionymi indolami, to R2 i R4 są przyłączone do reszty cząsteczki via atom węgla pochodzący z pierścienia; i (2) związek nie jest:
N2,N4-bis(3-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R092788);
N2,N4-bis(3-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067962);
N2,N4-bis(2,5-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067963);
N2,N4-bis(3,4-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067964);
N2,N4-bis(2,4-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R070791);
N2,N4-bis(3-bromofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R008958) lub
N2,N4-bis[(3-chloro-4-metoksyfenylo)]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną.
2
Korzystny według wynalazku jest związek, w którym R2 jest wybrane z grupy obejmującej: benzodioksanyl, 1,4-benzodioksan-(5 lub 6)-yl, benzodioksolil, 1,3-benzodioksol-(4 lub 5)-yl, benzoksazynyl, 1,4-benzoksanyn-(5,6,7 lub 8)-yl, benzoksazolil, 1,3-benzoksazol-(4,5,6 lub 7)-il, benzopiranyl, benzopiran-(5,6,7 lub 8)-yl, 1,4-benzoksazynyl-2-on, 1,4-benzoksazyn-(5,6,7 lub 8)-yl-2-on, 2H-1,4-benzoksazynyl-3(4H)-on, 2H-1,4-benzoksazyn-(5,6,7 lub 8)-yl-3(4H)-on, 2H-1,3-benzoksazynylo-2,4-(3H)-dion, 2H-1,3-benzoksazyno-(5,6,7 lub 8)-ylo-2,4(3H)-dion, benzoksazolil-2-on, benzoksazol-(4,5,6 lub 7)-yl-2-on, dihydrokumarynyl, dihydrokumaryn-(5,6,7 lub 8)-yl, 1,2-benzopironyl, 1,2-benzopiron-(5,6,7 lub 8)-yl, benzofuranyl, benzofuran-(4,5,6 lub 7)-yl, benzo[b]furanyl, benzo[b]furan-(4,5,6 lub 7)-yl, indolil, indol-(4,5,6 lub 7)-il, z których każdy może być opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej tymi samymi lub różnymi grupami R8, gdzie R8 jest takie, jak je określono powyżej.
Korzystny według wynalazku jest też związek, w którym R2 i/lub R4 są wszystkie, niezależnie od siebie nawzajem, ewentualnie podstawionymi heteroaryIami jak określono powyżej, przy czym szczególnie jest tu korzystny związek, w którym R2 i R4 są takie same lub, w którym każde R35 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd i -(CH2)m-ORd, gdzie m, Rc i Rd są jak je określono powyżej, a zwłaszcza związek, w którym każde m jest równe jeden.
2
Korzystny według wynalazku jest związek, w którym R2 jest opcjonalnie podstawione heteroarylem, który jest przyłączony do reszty cząsteczki via atom węgla z pierścienia.
Korzystny według wynalazku jest też związek, w którym jeden lub obydwa R2 i R4 są każde z osobna niezależnie od siebie, fenylem podstawionym jedną, dwoma lub trzema grupami R8, gdzie R8 jest takie jak je określono powyżej. W tym przypadku szczególnie korzystne są związki, w których
- R2 i R4 są oba tym samym lub różnym podstawionym fenylem, zwłaszcza związki w których R2 i R4 są takie same albo związki, w których
PL 214 988 B1
- fenyl jest mono-podstawiony, a zwłaszcza, w których podstawnik R8 oznacza fenyl i jest w pozycji orto, meta lub para, w szczególności związki, w których R8 jest wybrany z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORd, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc,
-NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, gdzie m, Ra, Rc i Rd są określone powyżej, albo związki w których
- fenyl jest dwupodstawiony, przy czym zwłaszcza gdy podstawniki R8 są w pozycjach 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4-; lub 3,5- albo też gdy każde R8 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORa opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej takimi samymi lub różnymi grupami Ra lub Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa,
-O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, gdzie m, Ra, Rb i Rc są takimi jak określono powyżej, albo związki w których - fenyl jest trójpodstawiony, a zwłaszcza gdy podstawniki R8 znajdują się w pozycjach 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6; lub 3,4,5, przy czym w szczególności gdy każde R8 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORa opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej takimi samymi lub różnymi grupami Ra lub Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc,
-O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(NH)-NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)-NRcRc, gdzie m, Ra, Rb i Rc są takimi, jak określono powyżej. W przypadku fenylu trójpodstawionego bardzo korzystny według wynalazku jest związek, w którym fenyl ma wzór:
31 j 33
Korzystnym według wynalazku jest związek określony wzorem:
jem wybrane z grupy obejmującej: grupę hydroksy, (C1-C6) alkoksy i -NRcRc; a R5 i Rc są takimi, jak określono powyżej.
Korzystnym według wynalazku jest też związek określony wzorem:
oraz jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki, gdzie R14 jest fenylem podstawionym przez 1 do 3 takich samych lub różnych grup R8 lub opcjonalnie podstawionym 5-14 członowym heteroarylem, jak jest określony dla R4 w zastrz. 1, R5 jest określony w zastrz. 1 a R18 jest -O(CH2)m-Rb, gdzie m i Rb są 14 określone powyżej, a zwłaszcza związek, w którym R14 jest opcjonalnie podstawionym heteroarylem lub związek, w którym R18 jest -O-CH2-C(O)-NHCH3.
Bardzo korzystnym według wynalazku jest każdy z wyżej określanych związków, w którym 55
R5 jest wybrany spośród grup obejmujących fluoro i -CF3, a zwłaszcza związek, w którym R5 jest grupą fluoro.
PL 214 988 B1
Szczególnie korzystnymi według wynalazku są związki
- N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
- N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
- N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
- N4-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
- N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
- N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
Poza wymienionymi wyżej związkami 2,4-pirydynodiaminy, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony powyżej i/lub jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik i/lub rozpuszczalnik, a zwłaszcza kompozycja, w której związek jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, w szczególności, w której sól jest chlorowodorkiem, wodorosiarczynem, siarczynem lub fosforanem, alkanosiarczynem, metanosiarczynem, etanosiarczynem lub p-toluenosiarczynem.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie in vitro związków określonych powyżej i/lub ich soli, wodzianów, solwatów i/lub N-tlenków jako środka do hamowania degranulacji komórek ssaka, w komórkach zdolnych do ulegania degranulacji, zwłaszcza jako środka do hamowania degranulacji komórki, którą jest mastocyt, bazofil, neutrofil lub eozynofil, a w szczególności jako środka do hamowania degranulacji komórki, którą jest mastocyt lub bazofil w oznaczeniach in vitro, przy IC50 około 20 μΜ lub mniejszym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie in vitro związków określonych powyżej i/lub ich soli, wodzianów, solwatów i/lub N-tlenków jako środka do hamowania kinazy Syk, zwłaszcza do hamowania izolowanej lub rekombinantowej kinazy Syk lub komórki albo populacji komórki, która wyraża endogenną lub rekombinantową kinazę Syk.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie in vitro związków określonych powyżej i/lub ich soli, wodzianów, solwatów i/lub N-tlenków jako środka do hamowania kaskady transdukcji sygnału od receptora Fc, zwłaszcza do hamowania in vitro kaskady transdukcji sygnału od receptora Fc, wybranego spośród grupy obejmującej: FcaRI, FcyRI, FcyRIII i FcεRI.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków określonych powyżej i/lub ich soli, wodzianów, solwatów i/lub N-tlenków w leczeniu choroby wywołanej przez lub skojarzonej z degranulacją komórki mastocytu lub bazofilu, u ssaka, zwłaszcza w leczeniu choroby u człowieka i w szczególności w leczeniu choroby wybranej z grupy obejmującej: schorzenia alergiczne, bliznowacenie niskiego stopnia, choroby związane ze zniszczeniem tkanki, choroby związane ze stanem zapalnym tkanki i bliznowaceniem, przy czym w szczególności
- w leczeniu schorzeń alergicznych wybranych z grupy obejmującej: zapalenie spojówki, zapalenie błon śluzowych nosa/katar, astmę, atopię skórną i alergie pokarmowe,
- w leczeniu bliznowacenia niskiego stopnia obejmującego twardzinę skóry, zwiększone zwłóknienie, bliznowce, blizny pooperacyjne, zwłóknienie płucne, kurcze naczyniowe, migrenę, rany perfuzyjne i blizny pozawałowe,
- w leczeniu choroby związanej ze zniszczeniem tkanki wybranej z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, cardiobronchitis i blizny pozawałowe,
- w leczeniu choroby związanej ze stanem zapalnym tkanki, która jest wybrana z grupy obejmującej: zespół nadpobudliwych jelit, kurcz okrężnicy i zapalenie okrężnicy.
W leczeniu wymienionych powyżej chorób szczególnie korzystne jest stosowanie
- N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, jej soli, wodzianów, solwatów i N-tlenków oraz
- N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, jej soli, wodzianów, solwatów i N-tlenków.
Zastosowanie według wynalazku związków określonych powyżej i/lub ich soli, wodzianów, solwatów i/lub N-tlenków w leczeniu choroby wywołanej przez lub skojarzonej z degranulacją komórki mastocytu lub bazofilu, u ssaka, jest korzystne w leczeniu choroby, którą jest reakcja anafiIektyczna
PL 214 988 B1 lub nadwrażliwość, a w szczególności w leczeniu astmy, zwłaszcza przy zastosowaniu N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-ylo]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, jej soli, wodzianów, solwatów i N-tlenków.
Wynalazek ujawnia nowe związki 2,4-pyrymidynodiaminy, które, posiadają ogromne spektrum właściwości biologicznych. Związki te składają się głównie z rdzenia 2,4-pyrymidynodiaminowego o następującej strukturze i zasadach numeracji:
Związki wynalazku są podstawione do C2 azotu (N2) w celu utworzenia aminy drugorzędowej a następnie dowolnie podstawiane są ewentualnie w jednej lub więcej z następujących pozycji: C4 azotu (N4) i pozycji C5. Podczas podstawienia do N4, podstawnik tworzy drugorzędowe aminy. Podstawnik przy N2, jak również ewentualne podstawniki w innych pozycjach, mogą znacząco różnić się pod względem charakteru i właściwości fizykochemicznych. Na przykład, podstawnikiem może być rozgałęziony, o łańcuchu prostym lub cykliczny alkil, rozgałęziony, o łańcuchu prostym lub cykliczny heteroalkil, mono- lub policykliczny aryl, mono- lub policykliczny heteroaryl lub kombinacje wymienionych grup. Te grupy podstawników mogą zostać następnie podstawione, jak to zostanie bardziej szczegółowo opisane poniżej.
Podstawniki N2 i/lub N4 mogą zostać przyłączone bezpośrednio do swoich poszczególnych atomów azotu, lub mogą zostać oddzielone od swoich poszczególnych atomów azotu przy pomocy łączników, które mogą być takie same lub różne. Charakter łączników może się bardzo różnić i może uwzględniać właściwie dowolną kombinację atomów lub grup pomocnych przy oddzieleniu jednego fragmentu cząsteczki od drugiego. Na przykład, łącznik może być acyklicznym mostem węglowodorowym (e.g, nasyconą lub nienasyconą grupą alkilenową, taką jak grupa metano, etano, eteno, propano, prop[1]eno, butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno i podobne), monocyklicznym lub policykicznym mostem węglowodorowym (np. [1,2]benzeno, [2,3]naftaleno i podobnymi), prostym acyklicznym mostem heteroatomowym lub heteroalkildiyl (np. -O-, -S-, -S-Ο-, -NH-, -F-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH=CH-CH2- i podobnymi), jedno pierścieniowym lub wielo pierścieniowym mostem heteroaryl (np. [3,4]furano, pyrydyno, tiofeno, piperydyno, piperazyno, pyrazydyno, pirolidyno i podobnymi) lub też kombinacjami tych mostów.
Podstawniki na pozycjach N2, N4 i C5, jak również opcjonalne łączniki, mogą następnie zostać podstawione przez jedną lub więcej takich samych bądź różnych grup podstawników. Charakter tych grup podstawników może się bardzo różnić. Nie-ograniczające przykłady odpowiednich grup podstawników obejmują rozgałęzione, o łańcuchach prostych lub pierścieniowe alkile, jedno- lub wielopierścieniowe aryle, rozgałęzione, o łańcuchach prostych lub cykliczne heteroalkile, jedno lub wielo pierścieniowe heteroaryle, halo, rozgałęzione, prostołańcuchowe lub pierścieniowe haloalkile, hydroksyle, grupy oksy, merkaptoksy, rozgałęzione, o łańcuchach prostych lub cykliczne grupy alkoksy, rozgałęzione, o łańcuchach prostych lub cykliczne grupy haloalkoksy, trifluorometoksy, jedno- lub wielopierścieniowe grupy aryloksy, jedno- lub wielo pierścieniowe grupy heteroaryloksy, etery, alkohole, siarczki, tioetery, sulfanyle (tiole), iminy, grupy azowe, azydki, aminy (podstawowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe), nitryle (dowolny izomer), cyjanki (dowolny izomer), tiocyjanki (dowolny izomer), grupy nitrozowe, grupy nitrowe, grupy diazowe, sulfotlenki, sulfonyle, kwasy sulfonowe, sulfamidy, sulfonamidy, estry amidosulfonowe, aldehydy ketony, kwasy karboksylowe, estry, amidy, amidiny formadiny, aminokwasy, acetyleny, karbaminiany, laktony, laktamy, glukozydy, glukonuridy, sulfony, ketale, acetale, tioketale, oksymy, kwasy oksamowe, estry oksamowe, itp., oraz kombinacjami podanych grup. W profesji bardzo dobrze jest wiadome to, że grupy podstawników zachowujące czynność reaktywną mogą mieć charakter ochronny lub nie.
Związki 2,4-pyrymidynodiaminy mogą być stosowane jako prekursory leków. Takie prekursory leków mogą być aktywne w swojej postaci prekursorowej, lub też mogą być one bierne, dopóki nie zostaną przekształcone w warunkach fizjologicznych lub innych warunkach do użytku w postaci leku czynnego. W prekursorach leków ujawnionych przez wynalazek, jedna lub więcej z grup funkcyjnych związku 2,4-pyrymidynodiaminy jest zawarta w prefragmentach, które odszczepiają się od cząsteczki w warunkach użycia, przeważnie poprzez hydrolizę, rozszczepianie enzymatyczne lub też jakiś inny
PL 214 988 B1 mechanizm rozszczepiania w celu uwolnienia grup funkcyjnych. Na przykład, pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy amin mogą zostać włączone do amido prefragmentu, która rozszczepia się w warunkach użycia celem dostarczenia pierwszorzędowych lub drugorzędowych grupy amin. A zatem, prekursory leków wynalazku zawierają specjalne rodzaje grup ochronnych, nazwanych „pregrupami”, maskującymi jedną lub więcej grup funkcyjnych związku 2,4-pyrymidynodiaminy, które rozszczepiają się w warunkach użycia celem dostarczenia czynnego związku leku 2,4-pyrymidynodiaminowego. Grupy funkcyjne wewnątrz związków 2,4-pyrymidynodiaminy, które mogą zostać zamaskowane pre-grupami celem włączenia prefragmentu uwzględniają, lecz nie ograniczają się do, amin (pierwszorzędowych i drugorzędowych), grup hydroksylowych, sulfanyli (tioli), grup karboksylowych, grup karbonylowych, fenoli, katecholi, dioli, alkinów, fosfatów, etc. W dziedzinie bardzo dobrze są znane niezliczone ilości pre-grup stosownych do maskowania takich grup funkcyjnych celem dostarczenia prefragmentów, rozszczepialnych w pożądanych warunkach. Wszystkie z tych pre-grup, pojedynczo lub w kombinacjach mogą zostać umieszczone w prekursorach leków wynalazku. Konkretne przykłady prefragmentów dostarczających pierwszorzędowych lub drugorzędowych grup amin, które mogą zostać zawarte w prekursorach leków wynalazku uwzględniają, lecz nie ograniczają się do amidów, karbaminianów, imin, moczników, fosfenyli, grup fosforylowych oraz sulfenylowych. Konkretne przykłady prefragmentów dostarczających grup sulfanylowych, które mogą zostać zawarte w prekursorach leków wynalazku uwzględniają, lecz nie ograniczają się do tioeterów, na przykład pochodne
S-metylu (monotio, ditio, oksytio, aminotioacetali), tioeterów sililu, tioestrów, tiowęglanów, tiokarbaminianów, disiarczków asymetrycznych, itp. Konkretne przykłady prefragmentów, które rozszczepiają się w celu dostarczenia grup hydroksylowych, które mogą zostać zawarte w prekursorach leków wynalazku uwzględniają, lecz nie ograniczają się do sulfonianów, estrów oraz węglanów. Konkretne przykłady prefragmentów dostarczających grup karboksylowych, które mogą zostać zawarte w prekursorach leków wynalazku uwzględniają, lecz nie ograniczają się do estry (włącznie z estrami sililu, estrami kwasu oksamowego i tioestrami), amidy oraz hydrazydy.
Związki 2,4-pirymidynodiaminy ujawnione w wynalazku są skutecznymi inhibitorami degranulacji komórek odpornościowych, takich jak mastocyty, bazofile, neutrofile i/lub granulocyty zasadochłonne. A zatem, niniejszy wynalazek dostarcza sposobów regulacji i przede wszystkim hamowania degranulacji takich komórek. Takie sposoby przeważnie angażują kontaktowanie komórki ulegającej degranulacji z pewną ilością związku jakim jest 2,4-pirymidynodiamina lub prekursora leku lub odpowiedniej soli, hydratu, solwatu, tlenku azotu i/lub ich kompozycji, efektywnej przy regulowaniu lub hamowaniu degranulacji komórki. Sposób może być stosowany zarówno in vivo jak też in vivo jako podejście terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom charakteryzujących się obecnością, wywołanych przez lub związanych z komórkową degranulacją.
Nie chcąc opierać się na żadnej teorii działania, dane biochemiczne potwierdzają, że związki 2,4-pirymidynodiaminy oddziaływują hamująco na degranulację, przynajmniej w części, poprzez blokowanie lub hamowanie kaskad(y) transdukcji sygnału rozpoczęte poprzez sieciowanie receptorów wysokiego pokrewieństwa Fc dla IgE („FcεRI”) i/lub IgG („FcyRI”). Rzeczywiście, związki 2,4-pirymidynodiaminy są silnymi inhibitorami zarówno degranulacji, FcεRI-pośrednich, jak i FcyRIpośrednich. W konsekwencji, związki 2,4-pirymidyny mogą zostać użyte do zahamowania tych receptorów Fc kaskad sygnałowania w dowolnej komórce przedstawiającej dane receptory FcεRI i/lub FcyRI, włącznie z, lecz nie ograniczając do makrofagów, mastocytów, bazofili, neutrofili i/lub acidofili.
Te sposoby pozwalają również na regulację, a w szczególności na zahamowanie procesów zgodnych, które są rezultatem skutku aktywowania takiej(ch) kaskad(y) sygnałowania receptorów Fc. Te procesy uwzględniają, ale nie ograniczają się do degranulacji FcεRI-pośredniej i/lub FcyRIpośredniej, produkcji cytokin i/lub produkcji i/lub uwolnienia przenośników lipidowych, takich jak Ieukotrieny i prostaglandyny. Sposób opiera się głównie na kontaktowaniu komórki posiadającej receptor Fc, taki, jak jeden z rodzajów komórek przedstawionych powyżej z ilością związku 2,4-pirymidynodiaminy lub prekursora leku ujawnionego przez wynalazek, lub też odpowiedniej soli, hydratu, solwatu, tlenku azotu i/lub ich kompozycji efektywnych w regulacji lub zahamowaniu sygnalizującej kaskady receptora Fc i/lub procesów biegnących z prądem będących skutkiem uaktywnienia tej kaskady sygnalizującej. Sposób ten może być stosowany in vivo jak również in vitro jako podejście terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom charakteryzującym się obecnością, wywołanych przez lub związanych z kaskadami sygnałowania receptora Fc, takim jak choroby spowodowane uwalnianiem chemicznych przekaźników specyficznych dla komórek ziernistych po degranulacji, wyPL 214 988 B1 zwalania i/lub syntezy cytokin i/lub wyzwalania i/lub syntezy przekaźników lipidowych, takich jak Ieukotrieny i prostaglandyny.
Pod innym jeszcze względem, niniejszy wynalazek może być stosowany przy leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom charakteryzującym się lub wywołanym przez lub związanych z wyzwalaniem chemicznych przekaźników w wyniku uaktywniania kaskad sygnałowania receptorów Fc, takich jak kaskady sygnałowania FcεRI i/lub FcyRI. Może być stosowany u zwierząt w kontekście weterynaryjnym jak i u ludzi. Uwzględnia on podawanie zwierzęciu lub człowiekowi ilości 2,4-pirymidynodiaminy lub prekursora leku, lub odpowiedniej soli, wodzianu, solwatu, tlenku azotu i/lub ich kompozycji skutecznych w leczeniu lub zapobieganiu chorobom. Uaktywnianie kaskad sygnałowania receptora FcεRI lub FcyRI w pewnych komórkach odpornościowych prowadzi do wyzwalania i/lub syntezy różnorodnych substancji chemicznych, które są farmakologicznymi przekaźnikami szerokiego zakresu chorób, z których każda może być leczona lub można jej zapobiegać.
Na przykład w komórkach tucznych i bazofilach uaktywnianie sygnałowania kaskad FcεRI lub FcyRI prowadzi do bezpośredniego (tj. w przeciągu 1 - 3 min. od aktywacji receptora) wyzwalania wstępnie ukształtowanych przekaźników reakcji atopowych i/lub reakcji nadwrażliwości Typu I (np. histamina, proteazy, takie jak tryptaza, itp.) poprzez proces degranulacji. Takie reakcje atopowe lub reakcje nadwrażliwości Typu I obejmują, ale nie ograniczają się do, anafilaktycznych reakcji na środowiskowe i inne alergeny [np. pyłki, owady i/lub jady zwierzęce, żywność, lekarstwa, barwniki kontrastujące, farby, itp.), reakcje anafilaktoidalne, gorączka sienna, alergiczne zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, alergiczna astma, przemieszczone zapalenie skóry, egzema, pokrzywka, schorzenia śluzówki, schorzenia tkanek i niektóre schorzenia przewodu pokarmowego. Po bezpośrednim uwolnieniu wstępnie ukształtowanych przenośników poprzez degranulację następuje uwolnienie i/lub synteza różnych innych przenośników chemicznych, w tym między innymi, czynnika aktywacji płytek (PAF), prostaglandyn i leukotrienów (np. LTC4) oraz synteza de novo i wyzwolenie cytokin, takich jak TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, itp. Pierwsze z tych dwóch procesów następują mniej więcej po 3 - 30 min. aktywacji receptorów; późniejsze procesy następują mniej więcej po upływie 30 min. - 7 godzin od uaktywacji receptorów. Te przenośniki „późnego etapu” są przypuszczalnie w części odpowiedzialne za chroniczne objawy powyżej wymienionych reakcji atopowych i reakcji nadwrażliwości Typu I, oraz ponadto są one chemicznymi przekaźnikami stanów i chorób zapalnych (np. zwyrodnieniowa choroba stawów, choroba zapalna jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, idiopatyczna zapalna choroba jelit, zespół jelita nadwrażliwego, okrężnica spastyczna, itp.), bliznowacenie małego stopnia (np. twardzina, nasilone zwłóknienia, bliznowiec, blizny pooperacyjne, zwłóknienie płuc, skurcze naczyniowe, migreny, uszkodzenie reperfuzyjne i po zawale mięśnia sercowego), oraz syndrom Sicca lub zespół Sjogrena. Stosując metody ujawnione w wynalazku, każda z tych chorób może być leczona lub można jej zapobiec.
Dodatkowymi chorobami, które można leczyć, lub którym można zapobiec stosując związki ujawnione w wynalazku, są choroby związane z leukocytami zasadochłonnymi i/lub patologie mastocytów. Przykłady takich chorób obejmują, ale nie ograniczają się do chorób skóry, takich jak twardzina, chorób serca, takich jak stany pozawałowe, chorób płuc, takich jak zmiany mięśni oddechowych lub przebudowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) oraz chorób jelit, takich jak zapalna choroba jelit (okrężnica spastyczna).
Związki 2,4-pirymidynodiaminy ujawnione według wynalazku są również silnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej Syk kinazy. A zatem, można je stosować do regulacji, a przede wszystkim hamowania czynności kinazy Syk. Stosowanie to opiera się głównie na zetknięciu kinazy Syk lub komórki zawierającej kinazę Syk z pewną ilością związku 2,4-pirymidynodiaminy ujawnionego w wynalazku lub z prekursorem leku, lub z odpowiednią solą, hydratem, solwatem, tlenkiem azotu i/lub ich kompozycjami skutecznymi w regulacji lub hamowaniu czynności kinazy Syk. W jednej z postaci, kinaza Syk jest odizolowaną rekombinowaną kinazą Syk. W innej postaci, kinaza Syk jest endogenną lub rekombinowaną kinazą Syk wydzielaną przez komórkę, na przykład komórkę tuczną lub leukocyt zasadochłonny. Sposób może być wykorzystywany zarówno in vivo ja też in vitro jako podejście terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom charakteryzującym się obecnością, wywołanym przez lub związanym z czynnością kinazy Syk.
Nie chcąc opierać się na żadnej teorii działania uważa się, że związki 2,4-pirymidynodiaminowe ujawnione w wynalazku hamują komórkową degranulację i/lub wyzwalanie innych przekaźników chemicznych głównie poprzez zahamowanie kinazy Syk, która zostaje uaktywniona poprzez homodimer łańcucha gamma FcεRI (patrz np. RYC. 2). Ów homodimer łańcucha gamma jest używany przez inne
PL 214 988 B1 receptory Fc, włącznie z FcyRI, FcyRIII i FcaRI. Dla tych wszystkich receptorów transdukcja sygnału wewnątrzkomórkowego przebiega za pośrednictwem wspólnego homodimeru łańcucha gamma. Wiązanie i przyłączania tych receptorów doprowadzają do rekrutacji i aktywacji kinaz tyrozynowych, takich jak kinaza Syk. W konsekwencji takiego wspólnego sygnałowania, związki 2,4-pirymidynodiaminowe opisane w niniejszym opracowaniu mogą zostać wykorzystane do regulacji, a przede wszystkim do hamowania kaskad sygnałowania receptorów Fc posiadających taki homodimer łańcucha gamma, takich jak FcεRI, FcyRI, FcyRIII i FcaRI, oraz komórkowych reakcji wywołanych przez te receptory.
Jak wiadomo kinaza Syk odgrywa kluczową rolę w innych kaskadach sygnałowania. Na przykład, kinaza Syk jest efektorem sygnałowania receptora limfocytów typu B (BCR) (Turner i inni., 2000, Immunology Today 21:148-154) oraz jest ważnym elementem sygnałowania receptora integrynowego beta-1, beta-2 i beta-3 w granulocytach obojętnochłonnych (Mocsai i inni, 2002, Immunity 16:547558). Jako, że związki 2,4-pirymidynodiaminy opisane w niniejszym opracowaniu są silnymi inhibitorami kinazy Syk, mogą one zostać wykorzystane do regulacji, a w szczególności do zahamowania dowolnych kaskad sygnałowania, w których Syk odgrywa rolę, takich jak, na przykład receptora Fc, BCR i sygnałowania kaskad receptora integrynowego, oraz komórkowych reakcji wywołanych poprzez te kaskady. Wiadomo dobrze, że specyficzna reakcja komórkowa regulująca lub hamująca będzie zależała w części od specyficznego rodzaju komórki i kaskady sygnałowania receptorów. Liczne przykłady reakcji komórkowych, które mogą być regulowane lub hamowane przez związki 2,4-pirymidynodiaminowe obejmują wybuch oddechowy, przyleganie komórkowe, degranulację komórkową, rozprzestrzenianie komórek, migrację komórek, fagocytozę (np. w makrofagach), przepływ jonów wapnia (np. w komórkach tucznych, granulocytach zasadochłonnych, neutrofilach, granulocytach kwasochłonnych i limfocytach typu B), agregację płytek krwi i dojrzewanie komórek (np. w limfocytach typu B).
A zatem, pod innym względem, niniejszy wynalazek dostarcza sposobów regulowania, a przede wszystkim hamowania kaskad transdukcji sygnałów, w których rolę odgrywa Syk. Sposób opiera się głównie na kontaktowaniu receptora zależnego od Syk lub komórki zawierającej receptor zależny od Syk z pewną ilością 2,4-pirymidynodiaminy lub prekursora leku ujawnionego w wynalazku, lub z odpowiednią solą, hydratem, solwatem, tlenkiem azotu i/lub ich kompozycjami skutecznymi w regulacji i hamowaniu kaskady transdukcji sygnałów. Sposoby te mogą zostać również wykorzystane do regulacji, a przede wszystkim do hamowania procesów zgodnych lub reakcji komórkowych wywołanych aktywacją określonej zależnej od Syk kaskady transdukcji sygnałów. Mogą zostać wykorzystane do regulacji dowolnej kaskady transdukcji sygnałów, w której Syk nie odgrywa roli, lub przypuszcza się, że jego rola w danym procesie zostanie dowiedziona. Mogą też zostać zastosowane in vitro lub też in vivo jako podejście terapeutyczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom charakteryzującym się obecnością, wywołanym przez lub związanym z aktywacją zależnej od Syk kaskady transdukcji sygnałów. Rozliczne przykłady takich chorób zostały już omówione powyżej.
RYSUNKI
RYS. 1 przedstawia rysunek ilustrujący wytwarzanie IgE wywołane alergenami i następcze wyzwolenie wstępnie ukształtowanych oraz innych przekaźników chemicznych z komórek tucznych;
RYS. 2 przedstawia rysunek ilustrujący kaskadę transdukcji sygnałów FcεR1 prowadzącą do degranulacji komórek tucznych i/lub leukocytów zasadochłonnych;
RYS. 3 przedstawia rysunek ilustrujący prawdopodobne punkty działania związków, które w szczególności zahamowują procesy odwrotne degranulacji, w których pośredniczy FcεRI, oraz związki, które hamują oba wywołane przez jonomycynę procesy degranulacji, w których pośredniczy FcεRI;
RYS. 4 przedstawia wykresy ilustrujące działanie pewnych związków 2,4-pirymidynodiaminowych, DMSO (kontrolny) i jonomycyny na przypływ Ca2+ w komórkach CHMC;
RYS. 5 przedstawia wykresy ilustrujące bezpośredniość działania hamującego związków R921218 i R926495;
RYS. 6 przedstawia wykres ilustrujący efekt niwelowania hamującego działania związków
R921218 i R950091;
RYS. 7 przedstawia dane wskazujące, że różne stężenia związków R921218 (A) i R921219 (B) wpływają hamująco na fosforylację różnych protein zgodnie z działaniem kinazy Syk w receptorze kaskady transdukcji sygnału IgE w aktywowanych komórkach BMMC;
RYS. 8 przedstawia dane dowodzące zależnego od dawki hamowanie fosforylacji kinazy Syk substratu endogennego (LAT) i substratu peptydu w obecności zwiększającego się stężenia związków R921218 (KS), R921219 (Y) i R945280 (Z);
PL 214 988 B1
RYS. 9 przedstawia dane wykazujące, że hamowanie kinazy Syk związkiem R921219 jest komeptycyjne względem ATP;
RYS. 10 przedstawia dane wskazujące, że różne stężenia związków R921219 (A) i R218218 (B) hamujące fosforylację protein zgodnie z kierunkiem działania kinazy Syk, a nie kinazy LYN, w kaskadzie transdukcji sygnału FcεRI w aktywowanych komórkach CHMC; pokazane jest również hamowanie fosforylacji protein zgodnie z kierunkiem kinazy LYN, a nie kinazy Syk w obecności poznanego inhibitora kinazy LYN (PP2); oraz
RYSUNKI 11A-D przedstawiają dane dotyczące hamowania fosforylacji protein zgodnie z kierunkiem działania kinazy Syk na poziomie kaskady transdukcji sygnałów FcεRI w komórkach BMMC.
Definicje
Tak, jak zostały użyte w niniejszym opracowaniu, następujące terminy będą miały następujące znaczenia:
Określenie „alkil” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do nasyconego lub nienasyconego odgałęzionego o prostym łańcuchu lub cyklicznego jednowartościowego rodnika węglowodoru posiadającego ustaloną ilość atomów węgla (tzn., C1-C6 oznacza jeden do sześciu atomów węgla), uzyskanego poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu. Typowe grupy alkili obejmują, ale nie ograniczają się do grup metylowych; etylowych, takich, jak etanyl, etenyl, etynyl; propyli, takich, jak propan-1-yl, propan-2-yl, cyklopropan-1-yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl, cykloprop-1-en-1-yl; cykloprop-2-en-1-yl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, itp.; butyli, takich, jak butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metylopropan-1-yl, 2-metylopropan-2-yl, cyklobutan-1-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-metyloprop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyklobut-1-en-1-yl, cyklobut-1-en-3-yl, cyklobuta-1,3-dien-1-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, itp.; oraz podobnych. W przypadkach, kiedy określony poziom nasycenia jest zamierzony, stosowane jest nazewnictwo „alkanyl”, „alkenyl” i/lub „alkinyl”, jak jest to zdefiniowano poniżej. W preferowanych postaciach grupy alkilowe określane są jako C1-C6-alkil.
Określenie „Alkanyl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do nasyconego, odgałęzionego o łańcuchu prostym lub pierścieniowego alkilu, uzyskanego poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego alakanu. Typowe grupy alkanylowe obejmują, ale nie ograniczają się do grup metanylowych, etanylowych, propanylowych, takich, jak propan-1-yl, propan-2-yl (izopropyl), cyklopropan-1-yl, itp.; butanylowych, takich, jak butan-1-yl, butan-2-yl (sec-butyl), 2-metylopropan-1-yl (izobutyl), 2-metylopropan-2-yl (t-butyl), cyklobutan-1-yl, itp.; oraz podobnych. W preferowanych postaciach grupy alkanylowe określane są jako alkanyl (C1-C6).
Określenie „Alkenyl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do nienasyconego, odgałęzionego, o łańcuchu prostym lub pierścieniowego alkilu, mającego przynajmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel, uzyskane poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla z macierzystego alkenu. Grupa może posiadać konformację cis lub trans w związku z podwójnym(i) wiązaniem(ami). Typowe grupy alkenylowe obejmują, ale nie ograniczają się do etenylu; propenyli, takich, jak prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl, prop-2-en-2-yl, cykloprop-1-en-1-yl; cykloprop-2-en-1-yl; butenyli, takich, jak but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-metyloprop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyklobut-1-en-1-yl, cyklobut-1-en-3-yl, cyklobuta-1,3-dien-1-yl, itp.; oraz podobnych. W preferowanych postaciach grupy alkenylowe są określane jako C2-C6-alkenyl.
Określenie „Alkilodiyl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do nasyconej lub nienasyconej, odgałęzionej, o łańcuchu prostym lub pierścieniowej dwuwartościowej grupy węglowodorów posiadającej ustaloną ilość atomów węgla (tzn. np. C1-C6 oznacza od jednego do sześciu atomów węgla), uzyskanej poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z każdego z dwóch różnych atomów węgla z macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu, lub poprzez usunięcie dwóch atomów wodoru z pojedynczego atomu węgla z macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu. Dwa jednowartościowe centra rodnikowe lub każda wartościowość dwuwartościowego centrum rodnikowego może tworzyć wiązania z takimi samymi lub innymi atomami. Typowe grupy alkilodiylowe obejmują, ale nie ograniczają się do metanodiyli; etylodiyls, takich, jak etan-1,1-diyl, etan-1,2-diyl, eten-1,1-diyl, eten-1,2-diyl; propylodiyli, takich, jak propan-1,1-diyl, propan-1,2-diyl, propan-2,2-diyl, propan-1,3-diyl, cyklopropan-1,1-diyl, cyklopropan-1,2-diyl, prop-1-en-1,1-diyl, prop-1-en-1,2-diyl, prop-2-en-1,2-diyl, prop-1-en-1,3-diyl, cykloprop-1-en-1,2-diyl, cykloprop-2-en-1,2-diyl, cykloprop-2-en-1,1-diyl, prop-1-yn12
PL 214 988 B1
-1,3-diyl, itp.; butylodiyli, takich jak butan-1,1-diyl, butan-1,2-diyl, butan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, butan-2,2-diyl, 2-metylopropan-1,1-diyl, 2-metylopropan-1,2-diyl, cyklobutan-1,1-diyl; cyklobutan-1,2-diyl, cyklobutan-1,3-diyl, but-1-en-1,1-diyl, but-1-en-1,2-diyl, but-1-en-1,3-diyl, but-1-en-1,4-diyl, 2-metyloprop-1-en-1,1-diyl, 2-metanylidenopropan-1,1-diyl, buta-1,3-dien-1,1-diyl, buta-1,3-dien-1,2-diyl, buta-1,3-dien-1,3-diyl, buta-1,3-dien-1,4-diyl, cyklobut-1-en-1,2-diyl, cyklobut-1-en-1,3-diyl, cyklobut-2-en-1,2-diyl, cyklobuta-1,3-dien-1,2-diyl, cyklobuta-1,3-dien-1,3-diyl, but-1-yn-1,3-diyl, but-1-yn-1,4-diyl, buta-1,3-diyn-1,4-diyl, itp.; oraz podobnych. W przypadkach, kiedy określone poziomy nasycenia są zamierzone, stosowane jest nazewnictwo alkanylodiyl, alkenyldiyl i/lub alkynyldiyl. W przypadkach zamierzonego użycia dwóch wartościowości na tym samym atomie węgla, użyta jest nomenklatura „alkiliden”. W preferowanych postaciach grupy alkildiylowe nazywane są alkildiyl (C1-C6). Preferowane są również acykliczne nasycone grupy alkanyldiylowe, w których centra rodnikowe znajdują się na węglach końcowych, np. metandiyl (metano); etan-1,2-diyl (etano); propan-1,3-diyl (propano); butan1,4-diyl (butano); oraz podobne (znane również pod nazwą alkileny, zdefiniowane poniżej).
„Alkilen” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do nasyconej lub nienasyconej grupy posiadającej dwa końcowe jednowartościowe centra rodnikowe uzyskane poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z każdego z dwóch końcowych atomów węgla z prostego łańcucha macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu. Wskaźnik liczbowy podwójnego wiązania lub potrójnego wiązania, jeżeli jest obecny w poszczególnym alkilenie będzie umieszczony w nawiasach kwadratowych. Typowe grupy alkilenowe obejmują, ale nie ograniczają się do metano-; etyleno-, takich, jak etano-, eteno-, etyno-; propyleno-, takich, jak propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop-[1]yno, itp.; butyleno-, takich, jak butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]yno, but[2]yno, buta[1,3]diyno, itp.; oraz podobnych. W przypadkach, kiedy określony poziom nasycenia jest zamierzony, użyta jest nomenklatura alkano, alkeno i/lub alkino. W preferowanych postaciach grupa alkileno jest C1-C6- lub C1-C3-alcileno. Preferowane również są grupy o łańcuchach prostych alkano, np. metano, etano, propano, butano, oraz podobne.
Określenia „Heteroalkil”, „Heteroalkanyl”, „Heteroalkenyl”, „Heteroalkinyl”, „Heteroalkilodiyl” oraz „Heteroalkileno” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnoszą się odpowiednio do grup alkilowych, alkanylowych, alkenylowych, alkinylowych, alkilodiylowych i grupy alkileno, w których jeden lub więcej atomów węgla jest niezależnie podstawionych tym samym lub innym heteroatomem lub grupą heteroatomową. Typowe heteroatomy i/lub grupy heteroatomowe, które mogą zastąpić atomy węgla obejmują, ale nie ograniczają się do, -O-, -S-, -S-Ο-, -NR'-, -F-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-, oraz podobnych, włącznie ze swoimi związkami chemicznymi, gdzie każde R' jest niezależnie wodorem lub C1-C6-alkilem.
Określenia „Cykloalkil” i „Heterocykloalkil” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się odpowiednio do wersji pierścieniowych „alkili” i grup „heteroalkilowych”. Dla grup heteroalkilowych, heteroatom może zajmować położenie przyłączając się do resztki cząsteczki. Typowe grupy cykloalkiIowe obejmują, ale nie ograniczą się do cyklopropyli; cyklobutyli, takich jak cyklobutanyl i cyklobutenyl; cyklopentyle, takich jak cyklopentanyl i cyklopentenyl; cykloheksyle, takie jak cykloheksanyl i cykloheksenyl; oraz podobne. Typowe grupy heterocykloalkilowe obejmują, ale nie ograniczają się do tetrahydrofuranylu (np. tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, itp.), piperydynylu (np. piperydyn-1-yl, piperydyn-2-yl, itp.), morfolinylu (np. morfolin-3-yl, morfolin-4-yl, itp.), piperazynyl (np. piperazyn-1-yl, piperazyn-2-yl, itp.), oraz podobnych.
Określenie „Acykliczny Mostek Heteroatomowy” odnosi się do mostka dwuwartościowego, w którym atomy szkieletu są wyłącznie heteroatomami i/lub grupami heteroatomowymi. Typowe acykliczne mostki heteroatomowe obejmują, ale nie ograniczają się do, -O-, -S-, -S-Ο-, -NR'-, -F-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-, oraz podobnych, włącznie z ich kombinacjami, gdzie R' oznacza niezależny wodór lub C1-C6-alkil.
Określenie „Macierzysty Układ Pierścieni Aromatycznych” odnosi się do nienasyconych pierścieniowych lub wielopierścieniowych układów pierścieni posiadających zdelokalizowaną chmurę elektronów π. W szczególności uwzględnione w definicji „macierzystego układu pierścieni aromatyc znych” są połączone układy pierścieni, w których jeden lub więcej pierścieni jest pierścieniami aromatycznymi i w którym jeden lub więcej z pierścieni są pierścieniami nasyconymi lub nienasyconymi, takie, jak na przykład fluoren, indan, inden, fenalen, tetrahydronaftalen, itp. Typowy macierzysty układ pierścieni aromatycznych obejmuje, ale nie ogranicza się do aceantrylenu, acenaftylenu, acefenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluorantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, indacenu, s-indacenu, indanu, indenu, naftalenu, oktacenu, oktafenu, oktalenu, owalenu,
PL 214 988 B1 penta-2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu, fenantrenu, picenu, pleiadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, tetrahydronaftalenu, trifenylenu, trinaftalenu, oraz podobnych, jak również różnych hydroizomerów tych układów.
Określenie „Aryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do grupy jednowartościowych aromatycznych węglowodorów posiadających ustaloną ilość atomów węgla (tj. C5-C15 oznacza od 5 do 15 atomów węgla) uzyskanych poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego układu pierścieni aromatycznych. Typowe grupy aryIowe obejmują, ale nie ograniczają się do, grup pochodnych aceantrylenu, acenaftylenu, acefenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluorantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, as-indacenu, s-indacenu, indanu, indenu, naftalenu, oktacenu, oktafenu, oktalenu, owalenu, penta-2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu, fenantrenu, picenu, pleiadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, trifenylenu, trinaftalenu, oraz podobnych, jak również ich różnych hydroizomerów. W preferowanych postaciach, grupa arylu określana jest jako C5-C15-aryl, gdzie (C5-C10) jest jeszcze bardziej preferowane. W szczególności preferowanymi arylami są cyklopentadienyl, fenyl i naftyl.
Określenie „Aryloaryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do jednowartościowej grupy węglowodorów uzyskanych poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla układu pierścieni, w którym jeden lub więcej identycznych lub nieidentycznych macierzystych układów pierścieni aromatycznych jest bezpośrednio połączonych pojedynczym wiązaniem, gdzie ilość takich bezpośrednich połączeń pierścienia wynosi o jeden mniej, niż liczba biorących udział macierzystych układów pierścieni aromatycznych. Typowe grupy aryloarylowe obejmują, ale nie ograniczają się do bifenylu, trifenyu, fenylonaftylu, binaftylu, bifenylonaftylu, oraz podobnych. W przypadku, kiedy ilość atomów węgla w grupie aryloarylowej jest wyszczególniona, numery muszą odnosić się do atomów węgla składających się na każdy macierzysty pierścień aromatyczny. Na przykład, C5-C15-aryloaryl jest grupą arylarylową, w której każdy pierścień aromatyczny zawiera od 5 do 15 węgli, np. bifenyl, trifenyl, binaftyl, fenylonaftyl, itp. Najlepiej gdy każdy macierzysty układ pierścieni aromatycznych grupy aryloarylowej jest samodzielnie układem aromatycznym (C5-C15), lub chętniej (C5-C10). Również preferowane są grupy aryloarylowe, w których wszystkie macierzyste układy pierścieni aromatycznych są identyczne, np. bifenyl, trifenyl, binaftyl, trinaftyl, itp.
Określenie „Biaryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do grupy aryloarylowej posiadającej dwa identyczne macierzyste układy aromatyczne połączone bezpośrednio ze sobą pojedynczym wiązaniem. Typowe grupy biarylowe obejmują, ale nie ograniczają się do bifenylu, binaftylu, biantracylu, oraz im podobnych. Preferowanymi układami pierścieni aromatycznych są pierścienie aromatyczne (C5-C15), a chętniej pierścienie aromatyczne (C5-C10). W szczególności preferowaną grupą biarylową jest bifenyl.
Określenie „Aryloalkil” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do acyklicznej grupy alkilowej, w której jeden z atomów wodoru wiąże się z atomem węgla, przeważ3 nie końcowy lub atomu węgla o hybrydyzacji sp3, jest podstawiony grupą arylową. Typowe grupy aryloalkilowe obejmują, ale nie ograniczają się do benzylu, 2-fenyloetan-1-yl, 2-fenyloeten-1-ylu, naftylometylu, 2-naftyloetan-1-ylu, 2-naftyloeten-1-ylu, naftobenzylu, 2-naftofenyloetan-1-ylu oraz podobnych. W przypadkach, gdzie zamierzone zostały specyficzne fragmenty alkilowe, stosowane jest nazewnictwo aryloalkanyl, aryloalkenyl i/lub aryloalkinyl. W preferowanych postaciach grupa aryloalkilowa jest aryloalkilem (C6-C21), np. długość fragmentu alkanylowego, alkenylowego lub alkynylowego grupy aryloalkilowej wynosi (C1-C6) a długość fragmentu arylowego wynosi (C5-C15). W szczególności preferowaną postacią grupy aryloalkilowej jest (C6-C13), np. długość fragmentu alkanylowego, alkenylowego lub alkynylowego grupy aryloalkilowej wynosi (C1-C3) a długość fragmentu arylowego wynosi (C5-C10).
Określenie „Macierzystego Układu Pierścieni Heteroaromatycznych” odnosi się do macierzystego układu pierścienia aromatycznego, w którym jeden lub więcej atomów węgla jest samodzielnie podstawionych tym samym lub innymi heteroatomami lub grupami heteroatomowymi. Typowe heteroatomy lub grupy heteroatomowe dla zamieniania atomów węgla obejmują, ale nie ograniczają się do N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, itp. W szczególności w definicji „macierzystego układu pierścienia heteroaromatycznego” są uwzględnione połączone układy pierścieni, w których jeden lub więcej z pierścieni jest aromatyczny a jeden lub więcej z pierścieni to pierścienie nasycone lub nienasycone, takie, jak, na przykład benzodioksan, benzofuran, chroman, chromen, indol, indolin, ksanten, itp. W definicji „macierzystego układu pierścienia heteroaromatycznego” są uwzględnione rozpoznane
PL 214 988 B1 pierścienie, które zawierają wspólne podstawniki, takie jak, na przykład benzopiron i 1-metyl-1,2,3,4-tetrazol. W szczególności z definicji „macierzystego układu pierścienia heteroaromatycznego” są wykluczone pierścienie benzenowe połączone z pierścieniowymi glikoli polialcylenowych, takich jak pierścieniowe glikoli polietylenowych. Typowe systemy macierzystego pierścienia heteroaromatycznego obejmują, ale nie ograniczają się do akrydyna, benzymidazol, benzysokazol, benzodioksan, benzodioksol, benzofuran, benzopiron, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoksaksyna, benzoksazol, benzoksazolina, karbazol, β-karbolina, chroman, chromen, cynnolina, furan, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizyna, izobenzofuran, izochromen, izoindol, izoindolina, izochinolina, izotiazol, izoksazol, naftyrydyna, oksadiazol, oksazol, perymidyna, fenantrydyna, fenantrolina, fenazyna, ftalazyna, pterydyne, puryna, piran, pirazyna, pirazol, pirydazyna, pirydyna, pirymidyna, pirol, pirolizyna, chinazolina, chinolina, chinolizyna, chinoksalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, ksanten, oraz podobne.
Określenie „heteroaryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do jednowartościowej grupy heteroaromatycznej posiadającej ustaloną ilość atomów pierścienia (np. „5-14 członowy” oznacza od 5 do 14 atomów pierścienia) uzyskanej poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego macierzystego układu pierścienia heteroaromatycznego. Typowe grupy heteroarylowe obejmują, ale nie ograniczają się do grup pochodnych akrydyny, benzimidazolu, benzizoksazolu, benzodioksanu, benzodioksolu, benzofuranu, benzopironu, benzotiadiazolu, benzotiazolu, benzotriazolu, benzoksaksyny, benzoksazolu, benzoksazoliny, karbazolu, β-karboliny, chromanu, chromenu, cinoliny, furanu, imidazolu, indazolu, indolu, indoliny, indoliziny, izobenzofuranu, izochromenu, izoindolu, izoindoliny, izochinoliny, izotiazolu, izoksazolu, naftyrydyny, oksadiazolu, oksazolu, perymidyny, fenantridyny, fenantroliny, fenazyny, ftalazyny, pterydyny, puryny, piranu, pirazyny, pirazolu, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolu, pirolizyny, chinazoliny, chinoliny, chinolizyny, chinoksaliny, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, tiofenu, triazolu, ksantenu, oraz podobnych, jak również różnych hydroizomerów. W preferowanych postaciach, grupa heteroarylu jest 5-14 członowy członowym heteroarylem, z 5-10 członowy heteroarylem preferowanym w szczególności.
Określenie „heteroaryl-heteroaryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do jednowartościowej grupy heteroaromatycznej, uzyskanej poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu systemu pierścienia, w którym dwa lub więcej identycznych lub nieidentycznych heteroukładów macierzystych pierścienia aromatycznego jest połączonych bezpośrednio razem pojedynczym wiązaniem, gdzie ilość takich bezpośrednich połączeń pierścienia wynosi o jeden mniej, niż ilość zaangażowanych układów macierzystych pierścienia heteroaromatycznego. Typowe grupy heteroaryl-heteroarylu obejmują, ale nie ograniczają się do bipirydylu, tripirydylu, pirydylpurynylu, bipurynylu, itp. W przypadku, kiedy ilość atomów jest wyszczególniona, numery odnoszą się do ilości atomów zawierających każdy macierzysty układ pierścienia heteroaromatycznego. Na przykład, 5-15 członowy heteroaryl-heteroaryl jest grupą heteroaryl-heteroarylu, w której każdy macierzysty układ pierścienia heteroaromatycznego zawiera od 5 do 15 atomów, np. bipirydyl, tripurydyl, itp. Preferowany macierzysty układ pierścienia heteroaromatycznego jest samodzielnym 5-15 członowy heteroaromatyczny, a najchętniej preferowany jest 5-10 członowy heteroaromatyczny. Również preferowane są grupy heteroaryl-heteroarylu, w których wszystkie układy macierzyste pierścienia heteroaromatycznego są identyczne.
Określenie „biheteroaryl” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do grupy heteroaryl-heteroarylu posiadającej dwa identyczne systemy macierzystego pierścienia heteroaromatycznego połączone bezpośrednio ze sobą pojedynczym wiązaniem. Typowe grupy biheteroarylowe obejmują, ale nie ograniczają się do bipirydyl, bipurynyl, bichinolinylu, oraz podobnych. Preferowane układy pierścienia heteroaromatycznego to 5-15 członowe pierścienie heteroaromatyczne, z 5-10 członowym pierścieniem heteroaromatycznym preferowanym w szczególności.
Określenie „heteroaryloalkil” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do grupy acyklicznych alkili, w których jeden z atomów wodoru przyłączony do atomu węgla, 3 przeważnie końcowego lub atomu węgla o hybrydyzacji sp3, jest podstawiony grupą heteroarylu. W przypadku, gdzie specyficzne fragmenty alkilowe są zamierzone, stosowane jest nazewnictwo heteroaryloalkanyl, heteroaryloalkenyl i/lub heteroaryloalkynyl. W preferowanych postaciach grupa heteroarylalkilu jest 6-21 członowym heteroarylalkilem, np. fragmenty alkanylowe, alkenylowe lub alkynylowe, heteroarylalkil jest C1-C6-alkilem a fragment heteroarylowy jest 5-15-członowym heteroarylem. W szczególnie preferowanych postaciach, heteroaryloalkil jest 6-13 członowym heteroaryloalkilem, np.
PL 214 988 B1 fragmenty alkanylowe, alkenylowe lub alkynylowe, jest C1-C3-alkilem, a fragment heteroarylowy jest 5-10 członowym heteroarylem.
Określenia „halogen” lub „halo” występujące samodzielnie lub jako część innego podstawnika, jeżeli nie wskazano inaczej odnoszą się do grup fluoro, chloro, bromo i jodo.
Określenie „haloalkil” występujący samodzielnie lub jako część innego podstawnika, odnosi się do grupy alkili, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest podstawiony halogenem. A zatem, pojęcie „haloalkil” obejmuje monohaloalkile, dihaloalkile, trihaloalkile, itp. Aż do perhaloalkili. Na przykład, wyrażenie „C1-C2-haloalkil” uwzględnia fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 1-fluoroetyl, 1,1-difluoroetyl, 1,2-difluoroetyl, 1,1,1-trifluoroetyl, perfluoroetyl, itp.
Powyżej zdefiniowane grupy mogą zawierać przedrostki i/lub przyrostki powszechnie stosowane w profesji do utworzenia dodatkowych dobrze - znanych grup podstawników. Jako przykłady, „alkiloksy” lub „alkoksy” odnoszą się do grupy wzoru „-OR”, „alkiloamina” odnosi się do grupy wzoru NHR” a „dialkiloamina” odnosi się do grupy wzoru -NR”R”, gdzie każde R” jest samodzielnie alkilem. Jako inny przykład, „haloalkoksy” lub „haloalkiloksy” odnoszą się do grupy wzoru -OR'”, gdzie R'” jest haloalkilem.
Określenie „Grupa ochronna” odnosi się do grupy atomów, które, kiedy zostają dołączone do uaktywnionej grupy funkcyjnej w cząsteczce, maskują, redukują lub zapobiegają reaktywności grupy funkcyjnej. Przeważnie grupa ochronna może zostać selektywnie usunięta na życzenie podczas trwania syntezy. Przykłady grup ochronnych można znaleźć w Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY i Harrison i inni, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Przedstawiciele grup ochronnych obejmują, ale nie ograniczają się do formylu, acetylu, trifluoroacetylu, benzylu, benzyloksykarbonylu („CBZ”), tert-butoksykarbonylu („Boc”), trimetylosililu („TMS”), 2-trimetylsililu-etanosulfonylu („TES”), tritylu i podstawionych grup tritylowych, allyloksykarbonylowych, 9-fluorenylmetyloksykarbonylowych („FMOC”), nitro-weratryloksykarbonylowych („NVOC”) oraz podobnych. Przedstawiciele hydroksylowych grup ochronnych obejmują, ale nie ograniczają się do tych, gdzie grupa hydroksylowa jest albo acylatowana lub alkilowana, takich jak etery benzylowy i tritylowy, jak również etery alkilu, etery tetrahydropiranylu, etery trialkilsililu (np. grupy TMS lub TIPPS) i eterów allil.
Określenie „Prekursor leku” odnosi się do pochodnej czynnego związku 2,4-pirymidynodiaminy (lek), który wymaga przekształcenia w warunkach użycia, na przykład wewnątrz organizmu, w celu uwolnienia czynnego leku 2,4-pirymidynodiaminy. Prekursory leków są często, ale niekoniecznie bierne farmakologicznie do czasu ich przekształcenia w lek czynny. Prekursory leków są przeważnie uzyskiwane poprzez maskowanie grupy funkcyjnej w leku 2,4-pirymidynodiaminowym, wymaganej przypuszczalnie po części do działania z pre-grupą (zdefiniowaną poniżej) w celu wykształtowania prefragmentu, który przechodzi ulega przekształceniu, takiemu, jak rozszczepienie, w specyficznych warunkach użycia w celu uwolnienia grupy funkcyjnej i na skutek tego, czynnego leku 2,4-pirymidynodiaminy. Rozszczepienie prefragmentu może odbywać się w sposób spontaniczny, jak na przykład przez reakcję hydrolizy, lub może być katalizowane lub wywołane innym czynnikiem, jak na przykład przez enzym, przez światło, przez kwas lub zasadę, lub przez zmianę parametru albo wystawienia na działanie czynników fizycznych i środowiskowych zewnętrznych, jak na przykład zmiana temperatury. Czynnik może być endogenny wobec warunków użycia, jak na przykład enzym obecnych w komórkach, do których prekursor leku jest podawany lub warunków kwasowych żołądka, lub też może być dostarczany egzogennie.
W profesji bardzo dobrze znana jest szeroka różnorodność pre-grup, jak również powstałych pefragmentów, odpowiednich do maskowania grup funkcyjnych w czynnym związku 2,4-pirymidynodiaminy w celu dostarczenia prekursor leków. Na przykład grupa funkcyjna hydroksylu może zostać zamaskowana jako prefragment sulfornianowy, estrowy lub węglanowy, które mogą być hydrolizowane in vivo w celu dostarczenia grupy hydroksylowej. Grupa funkcyjna aminowa może być zamaskowana jako prefragment amidowy, karbaminianowy, iminowy, mocznikowy, fosfenylowy, fosforylowy lub sulfenylowy, które mogą być hydrolizowane in vivo w celu dostarczenia grupy aminowej. Grupa karboksylowa może być maskowana jako ester (włącznie z estrami sililu i tioestrami), prefragment amidowy lub hydrazydowy, które mogą być hydrolizowane in vivo w celu dostarczenia grupy karboksylowej. Dla osób wykształconych w tej profesji, inne specyficzne przykłady odpowiednich pre-grup i ich odpowiednich prefragmentów będą oczywiste.
Określenie „Pre-grupa” odnosi się do takiego rodzaju grupy ochronnej, która będąc używaną do maskowania grupy funkcyjnej wewnątrz czynnego leku 2,4-pirymidynodiaminy dla utworzenia prefra16
PL 214 988 B1 gagmentu, przekształca lek na prekursor leku. Pre-grupy są przeważnie dołączone do grupy funkcyjnej leku poprzez wiązania, które są rozszczepialne w zależności od specyficznych warunków użycia. A zatem, pre-grupa jest tą częścią prefragmentu, który pęka, żeby uwolnić grupę funkcyjną w zależności od specyficznych warunków użycia. Jako przykład charakterystyczny, prefragment amidowy o wzorze -NH-C(O)CH3 zawiera pre-grupę -C(O)CH3.
Określenie „receptor Fc” odnosi się do członka rodziny cząsteczek powierzchni komórek, który wiąże część Fc (zawierającą właściwy, stały obszar) immunoglobuliny. Każdy receptor Fc wiąże immunoglobuliny określonego typu. Na przykład, receptor Fc („Fc R”) wiąże typ IgA, Fc R wiąże typ IgE, natomiast Fc IR wiąże typ IgG.
W skład rodziny Fc R wchodzi receptor polimeryczny Ig związany z transportem nabłonkowym IgA/IgM, mykloidalny specyficzny receptor Fc Rl (nazywany również CD89), Fca/uR oraz co najmniej dwa alternatywne receptory IgA (więcej bieżących danych na ten temat w Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication). Receptor Fc Rl obecny jest na neutrofilach, granulocytach kwasochłonnych, monocytach/makrofagach, komórkach dendrytycznych, oraz komórkach Kupfera. FcaRI zawiera jeden łańcuch alfa oraz homodimer gamma FcR, który przenosi wzór aktywacyjny w sferze cytoplazmatycznej i fosforyluje kinazę Syk.
W skład rodziny Fc R wchodzą dwa typy, oznaczone Fc RI oraz Fc RII (nazywany również
CD23). FcRI jest receptorem wysokiego pokrewieństwa (wiąże IgE z pokrewieństwem rzędu około
-1
1010M-1), który znaleźć można na mastocytach oraz granulocytach zasadochłonnych i kwasochłonnych, i który łączy monomeryczne IgE z powierzchnią komórki. Receptor Fc Rl posiada jeden łańcuch alfa, jeden beta oraz homodimer łańcucha gamma omówiony powyżej. Fc RII jest receptorem niskiego pokrewieństwa obecnym na jednojądrowych fagocytach, limfocytach typu B, granulocytach kwasochłonnych oraz płytkach krwi. Receptor Fc RII składa się z jednego łańcucha polipeptydowego i nie zawiera homodimeru łańcucha gamma.
W skład rodziny Fc R wchodzą trzy typy, oznaczone Fc RI (nazywany również CD64), Fc RII (nazywany również CD32) oraz Fc RIII (nazywany również CD16). FcyRI jest receptorem wysokiego pokrewieństwa (wiąże IgGI z pokrewieństwem rzędu 108M-1), który można znaleźć na mastocytach, bazofilach, neutrofilach, granulocytach kwasochłonnych, komórkach dendrytycznych oraz fagocytach, i który łączy monomeryczne IgC z powierzchnią komórki. Fc RI zawiera jeden łańcuch alfa i dimer łańcucha gamma wspólny dla Fc RI i Fc RI.
Fc RII jest receptorem niskiego pokrewieństwa obecnym na neutrofilach, monocytach, granulocytach kwasochłonnych, płytkach krwi oraz B-limfocytach. Fc RII zawiera jeden łańcuch alfa i nie zawiera homodimeru łańcucha gamma omówionego powyżej.
-1
Fc RIII jest receptorem niskiego pokrewieństwa (wiąże IgG1 z pokrewieństwem rzędu 5ks105M-1) obecnym na limfocytach NK, granulocytach kwasochłonnych, makrofagach, neutrofilach oraz mastocytach. Składa się z jednego łańcucha alfa oraz homodimeru łańcucha gamma wspólnego dla Fc RI, Fc RI oraz Fc Rl.
Osoby z doświadczeniem zauważą, że struktura podjednostki oraz właściwości wiążące tych różnych receptorów Fc i typów komórek określających je, nie są w pełni scharakteryzowane. Powyższa dyskusja jedynie odzwierciedla aktualny stan wiedzy odnośnie tych receptorów (patrz np., Immunobiology: Te Immun System in Healt & Disease, 5t Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-81533642-ks, rysunek 9.30 na str. 371) i jej celem nie jest wyczerpanie tematu wielu kaskad sygnałowania receptorów, które mogą być regulowane przy pomocy opisanych tutaj związków.
Określenie „Degranulacja za pośrednictwem receptora Fc” lub „Degranulacja wywołana przez receptor Fc” odnosi się do degranulacji, która następuje w wyniku kaskady transdukcji sygnału receptora Fc rozpoczętej przez sieciowanie receptora Fc.
(i) Określenie „Degranulacja wywołana przez IgE” lub „Degranulacia za pośrednictwem Fc Rl” odnosi się do degranulacji, która następuje w wyniku kaskady transdukcji sygnału receptora IgE rozpoczętej przez sieciowanie IgE związanego z Fc Rl. Sieciowanie może zostać wywołane przez alergen specyficzny dla IgE lub inny wielowartościowy czynnik wiążący, jak np. przeciwciało anty-lgE. Jak przedstawiono na RYS. 2, w przypadku mastocytów i/lub bazofili, kaskada sygnałowa Fc RI prowadząca do degranulacji może zostać rozdzielona na dwa etapy: w górę i w dół. Etap w górę zawiera wszystkie procesy zachodzące przed mobilizacją jonów wapnia (oznaczone jako „Ca2+” na RYS. 2); patrz również RYS. 3). Etap w dół zawiera mobilizacje jonów wapnia i wszystkie procesy w dół od niego. Związki, które hamują degranulację za pośrednictwem Fc RI mogą zadziałać w każdym punkcie kaskady transdukcji sygnału za pośrednictwem Fc RI. Związki, które selektywnie hamują degranulację
PL 214 988 B1 w górę za pośrednictwem Fc RI, działają hamująco na tę część kaskady sygnałowej Fc RI w górę od punktu, w którym wywołana zostaje mobilizacja jonów wapnia. W przypadku analizy komórkowej, związki, które selektywnie hamują degranulację w górę za pośrednictwem Fc RI, hamują degranulację komórek takich, jak mastocyty lub bazofile, które są aktywowane lub stymulowane przez alergen specyficzny dla IgE lub czynnik wiążący (jak np. antyciało anty-lgE), ale niechętnie hamują degranulację komórek, które są aktywowane lub stymulowane przez czynniki degranulujące, które omijają ścieżkę sygnałową Fc RI, jak np. jonomycyna jonoforów wapnia i A23187.
(ii) Określenie „Degranulacja wywołana przez IgG” lub „Degranulacja za pośrednictwem Fc RI” odnosi się do degranulacji, która następuje w wyniku kaskady transdukcji sygnału Fc RI rozpoczętej przez sieciowanie IgG związanego z Fc RI. Sieciowanie może zostać wywołane przez alergen specyficzny dla IgG lub inny, wielowartościowy czynnik wiążący, jak np. antyciało anty-lgG lub antyciało fragmentacyjne. Tak, jak przy kaskadzie sygnałowej Fc RI, w przypadku mastocytów i bazofili, kaskada sygnałowa Fc Rl prowadzi do degranulacji, którą można rozbić na dwa identyczne etapy: w górę i w dół. Podobnie do degranulacji za pośrednictwem Fc RI, związki, które selektywnie hamują degranulację w górę za pośrednictwem FcURI, działają w górę od punktu, w którym wywołana zostaje mobilizacja jonów wapnia. W przypadku analizy komórkowej, związki które selektywnie hamują degranulację w górę za pośrednictwem Fc RI, hamują degranulację mastocytów i bazofili, które są aktywowane lub stymulowane przez alergen specyficzny dla IgG lub czynnik wiążący (jak np. antyciało anty-lgG), ale niechętnie hamują degranulację komórek, które są aktywowane lub stymulowane przez czynniki degranulujące, które omijają ścieżkę sygnałową FcnRl1 jak np. jonomycyna jonoforów wapnia i A23187.
Określenie „Degranulacja wywołana przez jonofor” lub „Degranulacja za pośrednictwem jonoforu” odnosi się do degranulacji komórek, takich jak mastocyty lub bazofile, która następuje pod działaniem jonoforu wapnia, takiego jak np. jonomycyna lub A23187.
Określenie „Kinaza Syk” odnosi się to powszechnie znanej niereceptorowej (cytoplazmicznej) kinazy tyrozynowej, białka śledziony 72 kDa wydzielanego przez limfocyty typu B i inne komórki hematopoetyczne. Kinaza Syk zawiera dwie domeny zgodne z homologami 2 Src (SH2) w tandemie, które wiążą z fosforylowanymi fragmentami odpowiedzialnymi za aktywację tyrozynową immunoreceptora („ITAM”), domenę „łącznikową” oraz domenę katalityczną (dla przypomnienia struktury i funkcji kinazy Syk zobacz Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186; zobacz również Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). Kinaza Syk została obszernie zbadana jako efektor sygnałowania receptora limfocytów typu B (BCR) (Turner et al., 2000, supra). Kinaza Syk jest również kluczowa w fosforylacji tyrozyny wieloskładnikowych białek, które regulują ważne szlaki wiodące od immunoreceptorów, takie jak mobilizacja Ca2+, kaskady kinaz białek (MAPK) aktywowane przez mitogen (patrz np., RYS. 2) oraz degranulacja. Kinaza Syk odgrywa kluczową rolę również w sygnałowaniu integryn w neutrofilach (patrz np., Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
W niniejszym zastosowaniu, kinaza Syk zawiera kinazy pochodzące od jakiegokolwiek gatunku zwierząt, wliczając, ale nie ograniczając do homosapiens, małp, krów, świń, gryzoni, itd., znanych jako należące do rodziny Syk. Uwzględnione szczególnie są izoformy, odmiany krzyżówkowe, warianty alleliczne, oraz mutanty zarówno występujące naturalnie, jak i stworzone przez człowieka. Sekwencje aminokwasów takich kinaz Syk są powszechnie znane i dostępne w GENBANK. Konkretne przykłady kodowania mRNA różnych izoform ludzkich kinaz Syk można znaleźć w GENBANK pod nr gi|21361552|ref|NM.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] i gi|15030258|gb|BC011399.1 |BC011399[15030258], które są tu dołączone jako źródła.
Osoby doświadczone docenią fakt, że tyrozyna należąca do innych rodzin może posiadać miejsca aktywne lub szczeliny wiążące, które posiadają trójwymiarową strukturę podobną do Syk. W konsekwencji tego podobieństwa strukturalnego, kinazy takie, określane w niniejszym tekście mianem „kinazy Syk-podobne”, powinny katalizować fosforylację substratów fosforylowanych przez kinazę Syk. Tym samym, doceniony będzie również fakt, że takie kinazy Syc-podobne kaskady transdukcji sygnałowej, w których kinazy Syc-podobne odgrywają rolę oraz reakcje biologiczne, na które takie kinazy Syc-podobne mają wpływ i kaskady sygnałowania zależne od kinaz Syc-podobnych mogą być regulowane, a w szczególności hamowane przy użyciu związków 2,4-pirymidynodiaminy opisanych w niniejszym tekście.
Określenie „Kaskada sygnałowania zależna od Syk” odnosi się to kaskady transdukcji sygnału, w której odgrywa rolę kinaza Syk. Wśród nieograniczonych przykładów takich kaskad sygnałowania zależnych od Syk znajdują się kaskady sygnałowania FeaRI, FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR oraz integryn.
PL 214 988 B1
Stosowane określenie związki 2,4-pirymidynodiaminy odnosi się do związków o wzorze (I), w którym podstawniki zostały określone powyżej.
Związki te mogą zawierać grupy funkcyjne, które można maskować pre-grupami w celu uzyskania prekursorów leków. Takie prekursory leków są zwykle, choć nie muszą, nieaktywne farmakologicznie dopóki nie zostaną przekształcone w postać leku aktywnego. Istotnie, wiele aktywnych związków 2,4-pirymidynodiaminy opisanych w TABELI 1, poniżej, zawiera profragmenty, które podlegają hydrolizie lub, w przeciwnym wypadku, rozdzieleniu w warunkach użycia. Na przykład, grupy estrowe poddane działaniu warunków kwasowych żołądka, lub hydrolizie katalizowanej zasadowo w przypadku poddania działaniu warunków zasadowych jelita lub krwi. Tym samym, przy podawaniu doustnym,
2.4- pirymidynodiaminy które zawierają fragmenty estrowe można uznać jako prekursor leku dla odpowiadającego im kwasu karboksylowego, niezależnie od tego, czy postać estru jest farmakologicznie aktywna. Jak pokazuje TABELA 1, liczne 2,4-pirymidynodiaminy zawierające ester, ujawnione w tym wynalazku, są aktywne w swej estrowej postaci „prekursora leku”.
W przypadku ujawnionych tu prekursorów leków, każdy dostępny fragment funkcyjny może zostać zamaskowany pre-grupą w celu uzyskania prekursora leku. Do grup funkcyjnych wewnątrz związków 2,4-pirymidynodiaminy, które mogą być maskowane pre-grupami w celu włączenia w profragmenty, należą między innymi aminy (pierwszorzędowe i drugorzędowe), grupy hydroksylowe, sulfanyle (tiole), grupy karboksylowe, itd. Istnieje mnóstwo znanych pre-grup nadających się do maskowania takich grup funkcyjnych w celu uzyskania rozdzielnych profragmentów przy pożądanych warunkach użycia. Wszystkie z tych pre-grup, pojedynczo lub w kombinacjach, mogą zostać zaliczone do prekursorów leków.
Wiele związków i prekursorów leków tu ujawnionych, a także różne rodzaje związków specjalnie tutaj opisanych i/lub zilustrowanych, może wykazywać zjawisko tautomerii, izomerii komformacyjnej, izomerii geometrycznej, i/lub izomerii optycznej. Związki te mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych i/lub podwójne wiązania i w rezultacie istnieć w postaci steroizomerów, takich jak izomery o wiązaniach podwójnych (tzn. izomery geometryczne), enancjomery, diasteroizomery oraz mieszaniny tychże, takie jak mieszaniny racemiczne. Związki te mogą istnieć w kilku postaciach tautomerycznych, włącznie z postacią enolową, ketonową i mieszaninami tychże. Ponieważ różne nazwy, wzory oraz schematy struktur związków zamieszczone w tej specyfikacji i deklaracjach mogą być reprezentowane tylko przez jedną z możliwych postaci tautomerycznych, izomerii komformacyjnej, izomerii optycznej i/lub izomerii geometrycznej, należy przyjąć, że wynalazek obejmuje dowolne postaci tautomeryczne, izomerii komformacyjnej, izomerii optycznej i/lub izomerii geometrycznej związków lub prekursorów leków posiadających jedno lub więcej z opisanych tutaj zastosowań, jak również mieszanin tychże różnych form izomerycznych. W przypadkach ograniczonej rotacji wokół rdzenia struktury
2.4- pirymidynodiaminy, możliwe są również oraz dołączone do związków ujawnionych w tym wynalazku, atropoizomery.
W sytuacji, gdy listy alternatywnych podstawników zawierają elementy, które, z powodu wymagań walencyjnych lub innych powodów, nie mogą być użyte do podstawienia konkretnej grupy, wtedy listę należy odczytywać jedynie w kontekście uwzględniającym te jej elementy, które nadają się do podstawienia konkretnej grupy. Dla przykładu, osoby doświadczone docenią, że choć wszystkie alternatywne podstawniki z listy dla Rb, mogą zostać użyte do podstawienia grupy alkilowej, to niektóre z alternatyw, takie jak =O, nie mogą być stosowane do podstawienia grupy fenylowej. W takiej sytuacji należy rozumieć, że zamierzone były jedynie możliwe kombinacje par grup podstawniczych.
Związki i/lub prekursory leków ujawnione w tym wynalazku mogą być identyfikowane przy pomocy ich struktury chemicznej lub nazwy. W sytuacji, gdy następuje konflikt między strukturą chemiczną, a nazwą chemiczną, o tożsamości konkretnego związku świadczy jego struktura chemiczna.
Zależnie od natury różnych podstawników, związki 2,4-pirymidynodiaminy oraz prekursory leków mogą istnieć w postaci soli. Sole takie nadają się do stosowania w farmacji („sole dopuszczalne farmaceutycznie”), weterynarii, itd. Sole te można, jak powszechnie wiadomo, uzyskać z kwasów lub zasad.
W jednej postaci sól jest solą dopuszczalną farmaceutycznie. Generalnie, sole dopuszczalne farmaceutycznie, to te, które zachowują zasadniczo jedną lub więcej z pożądanych właściwości farmaceutycznych związku nadrzędnego, i nadają się do podawania u ludzi. Do soli farmaceutycznie dopuszczalnych należą sole z dodatkiem kwasów tworzone z kwasów nieorganicznych, bądź organicznych. Do kwasów nieorganicznych, które nadają się do tworzenia soli dopuszczalnych farmaceutycznie, należą między innymi np. kwasy hydrohalogenowe (np. kwas chlorowodorowy, kwas bromoPL 214 988 B1 wodorowy, jodowodorowy, itp.), kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, i podobne. Do kwasów organicznych, które nadają się do tworzenia soli farmaceutycznie dopuszczalnych, należą między innymi np. kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyclopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas szczawiowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas palmitynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoylo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas mielinowy, kwasy alkilsulfonowe (np. kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonnowy, kwas 1,2-etano-disulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, itp.), kwasy arylsulfonowe (np. kwas benzenosulfononowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, itp.), kwas 4-metylbicyklo[2.2.2]-okt-2-ene-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, trzeciorzędowy kwas butyloctowy, kwas laurylowosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy, i podobne.
Do soli, które są farmaceutycznie dopuszczalne przynależą również sole utworzone w sytuacji, gdy kwasowy proton obecny w związku nadrzędnym jest zastąpiony przez jon metalu (np. jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych lub jon aluminium) bądź skoordynowany z zasadą organiczną (np. etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metylglukamina, morfolina, piperydyna, dimetylamina, dietylamina, etc.).
Związki 2,4-pirymidynodiaminy jak również sole tychże, mogą istnieć również w postaci powszechnie znanych hydratów, solwatów oraz tlenków azotu.
Związki 2,4-pirymidynodiaminy według wynalazku oraz prekursory leków mogą być syntetyzowane w drodze szeregu różnych szlaków syntezy przy użyciu dostępnych komercyjnych substratów i/lub substratów przygotowanych przy pomocy typowych metod. Przykładowe metody nadające się do rutynowego wykorzystania w procesie syntezy związków 2,4-pirymidynodiaminy oraz prekursorów leków ujawnionych w wynalazku zawarte są w patencie U.S. Patent No. 5,958,935, który został umieszczony w niniejszym dokumencie przez odniesienie. Szczegółowe przykłady opisujące liczne związki 2,4-pirymidynodiaminy oraz prekursory leków jak również ich produkty pośrednie zawarte zostały w części zatytułowanej „Przykłady”. Wszystkie ujawnione tu związki mogą zostać wytworzone przy stosowaniu metod rutynowych.
Prekursory leków mogą być wytwarzane na drodze reakcji odpowiednio zabezpieczonej 2,4-pirymidynodiaminy o wzorze strukturalnym (I) z odpowiednią progrupą. Warunki prowadzenia takich reakcji i odbezpieczania produktu są dobrze znane. W literaturze jest dużo opisów metod przydatnych do syntezy pirymidyn w ogóle, jak również materiałów wyjściowych dla tych związków, w szczególności są to następujące pozycje: Brown, D. J., „The Pyrimidines”, w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., red.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York („Brown I”); Brown, D. J., „The Pyrimidines, w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. i Taylor, E. C., Red.), 1970, Wileylnterscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York („Brown II”); Brown, D. J., „The Pyrimidines”, w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement Il (Weissberger, A. i Taylor, E. C., Red.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York („Brown III”); Brown, D. J., „The Pyrimidines” w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. i Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, s. 1-1509 („Brown IV”); Kenner, G. W. i Todd, A., w Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Red.), 1957, John Wiley, New York, Rozdział 7 (pirymidyny); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, s. 1-401 (synteza uracylu s. 313, 315; synteza pirymidyny s. 313-316; synteza aminopirymidyny s. 315); Joule, J. A., Mills, K. i Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, s. 1-516; Vorbrijggen, H. i RuhPohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, s. 1-631 (zabezpieczanie pirymidyn przez acylowanie s. 90-91; sililowanie pirymidyn s. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. i Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4. wydanie, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, s. 1-589 oraz Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. i Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford.
Hamowanie kaskad sygnalizacyjnych receptorów Fc
Czynne związki 2,4-pirymidynoaminowe według wynalazku hamują kaskady sygnalizacyjne receptorów Fc których efektem jest, między innymi, degranulacja komórek. Przykładowo, związki te hamują kaskady sygnalizacyjne FcεRI i/lub FcyRI które prowadzą do degranulacji komórek odporno20
PL 214 988 B1 ściowych, takich jak krwinki białe obojętnochłonne, eozynofile, komórki tuczne i/lub zasadochłonne. Komórki tuczne jak i zasadochłonne odgrywają zasadniczą rolę w zaburzeniach wywoływanych przez alergeny, włącznie na przykład z alergicznym nieżytem nosa i astmą. Jak pokazano na rys. 1, po ekspozycji na alergeny, którymi mogą być między innymi pyłki kwiatowe lub pasożyty, przeciwciała IgE swoiste wobec alergenów są syntezowane przez komórki B uaktywnione przez IL-4 (lub IL13) i innych posłańców by przestawić syntezę przeciwciał swoistych klasy IgE. Te IgE swoiste wobec alergenu wiążą się z FcεRI o wysokim powinowactwie. Po związaniu antygenu, IgE związane z FcεRI ulegają usieciowaniu i uaktywniony zostaje szlak przesyłania sygnału receptora IgE, co prowadzi do degranulacji komórek i uwolnienia i/lub syntezy wielu mediatorów chemicznych, włącznie z histaminą, proteazami (np. tryptazą i chymazą), mediatorami lipidowymi takimi jak Ieukotrieny (np. LTC4), czynnikiem aktywującym płytki (PAF) i prostaglandynami (np. PGD2) oraz szeregiem cytokin, włącznie z TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF oraz TGF-β. Wydzielanie i/lub synteza tych mediatorów przez komórki tuczne i/lub zasadochłonne odpowiedzialne jest za wczesny i późny etap reakcji wywoływanej przez alergeny i jest bezpośrednio związane z późniejszymi zdarzeniami które wywołują przewlekły stan zapalny.
Zjawiska cząsteczkowe na szlaku przesyłowym sygnału FcεRI prowadzące do uwolnienia mediatorów preformowanych przez degranulację i wydzielenie i/lub syntezę innych mediatorów chemicznych są dobrze znane i są przedstawione na rys. 2. Na rys. 2 widać, że FcεRl to receptor heterotetrameryczny złożony z podjednostki alfa wiążącej IgE, podjednostki beta i dwóch podjednostek gamma (homodimer gamma). Sieciowanie IgE związanych przez FcεRl za pomocą multiwalentnych czynników wiążących (włącznie na przykład z alergenami swoistymi wobec IgE lub przeciwciałami albo fragmentami anty-lgE) wywołuje szybkie skupienie i aktywację kinazy Lyn z rodziny Src. Lyn fosforyluje motywy aktywacyjne nnmunoreceptora oparte na tyrozynie (ITAM) na wewnątrzkomórkowych podjednostkach beta i gamma, co prowadzi do przyciągnięcia dodatkowego Lyn do podjednostki beta i kinazy Syk do homodimeru gamma. Te związane z receptorami kinazy, które są aktywowane przez wewnątrz- i międzycząsteczkowe fosforyzowanie, fosforylują inne elementy na szlaku, takie jak kinaza Btk, LAT i fosfolipaza C-gamma (PLC-gamma). Aktywowana PLC-gamma otwiera szlak prowadzący do aktywacji kinazy białkowej C i mobilizacji Ca2+- czynników niezbędnych do degranulacji. Sieciowanie FcεRl aktywuje również trzy główne klasy kinaz białkowych aktywowanych przez milogeny (MAP), tj. ERK1/2, JNK1/2 i p38. Aktywowanie tych szlaków jest istotne dla regulacji transkrypcji mediatorów prozapalnych. takich jak TNF-α i IL-6, jak również mediatora lipidowego leukotrienu CA (LTC4).
Choć tego nie pokazano, uważa się, że kaskada sygnalizacyjna FcyRI ma pewne elementy wspólne z kaskadą sygnalizacyjną FcεRI. Co istotne, FcγRI-podobnie jak FcεRI - zawiera homodimer gamma który jest fosforylowany i przyciąga Syk i - podobnie jak w przypadku FcεRI - aktywacja kaskady sygnalizacyjnej FcyRI prowadzi między innymi do degranulacji. Inne receptor) z homodimerem gamma, które można regulować za pomocą czynnych związków 2,4-pirymidynoaminowych, obejmują między innymi FcaRI i FcyRIII.
Zdolność związków 2,4-pirymidynodiaminowych według wynalazku do hamowania kaskad sygnalizacyjnych receptorów Fc można w prosty sposób ocenić lub potwierdzić za pomocą testów in vitro. Odpowiednie testy potwierdzające hamowanie degranulacji w której uczestniczy FcεRl opisano w części zawierającej przykłady. W jednym z typowych testów komórki zdolne do degranulacji z udziałem FceRI. takie jak komórki tuczne lub zasadochłonne, hoduje się najpierw w obecności IL-4, czynnika wzrostowego komórek pnia (SCF), IL-6 i IgE w celu intensyfikacji ekspresji FcεRI, poddaje działaniu badanego związku 2,4-pirymidynodiaminowego według wynalazku i stymuluje przeciwciałami antylgE (lub - alternatywnie alergenospecyficznym IgE). Po okresie inkubacji, ilość mediatora chemicznego lub innej substancji chemicznej uwolnionej i/lub zsyntezowanej w wyniku aktywacji kaskady sygnalizacyjnej FcεRI można oznaczyć za pomocą standardowych metod i porównać z ilością mediatora lub substancji uwolnionej przez komórki kontrolne (tj. komórki stymulowane ale nie poddane działaniu badanego związku). Stężenie badanego związku które powoduje 50% zmniejszenie oznaczonej ilości mediatora lub substancji w porównaniu do komórek kontrolnych stanowi IC50 badanego związku. Pochodzenie komórek tucznych lub zasadochłonnych użytych w teście zależeć będzie częściowo od zamierzonego zastosowania związków i będzie oczywiste dla osób posiadających znajomość tej dziedziny. Przykładowo, jeśli związki będą miały być użyte do leczenia lub zapobieżenia określonej choroby u ludzi, dogodnym źródłem komórek tucznych lub zasadochłonnych będzie człowiek lub zwierzę stanowiące przyjęty lub znany model kliniczny dla danej choroby. Zatem - zależnie od konkretnego zastosowania komórki tuczne lub zasadochłonne można pobrać od szerokiej gamy zwierząt, od
PL 214 988 B1
- przykładowo niższych ssaków takich jak myszy i szczury, poprzez psy, owce i inne ssaki powszechnie wykorzystywane w badaniach klinicznych, po wyższe ssaki takie jak małpy nieczłekokształtne, szympansy i małpy człekokształtne i wreszcie ludzi.
Przykłady komórek odpowiednich do przeprowadzania testów in vitro obejmują między innymi komórki zasadochłonne gryzoni i ludzkie, linie komórek zasadochłonnych białaczkowych szczurów, pierwotne komórki tuczne myszy (takie jak komórki tuczne pochodzące ze szpiku kostnego myszy „BMMC”) i pierwotne komórki tuczne ludzkie wyodrębnione z krwi pępowinowej („CHMC”) lub innych tkanek takich jak płuca. Metody wyodrębniania i hodowania komórek tego typu są dobrze znane i opisane w części zawierającej przykłady (patrz np. Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 i zgłoszenie patentowe nr 10/053355 złożone 8 listopada 2001 r., do którego odwołujemy się tu). Oczywiście stosować można również komórki odpornościowe innych typów ulegające degranulacji po aktywacji kaskady sygnalizacyjnej FcεRI, na przykład eozynofile.
Jak zauważą osoby posiadające znajomość tej dziedziny, rodzaj oznaczanego mediatora lub substancji nie jest najistotniejszy. Ważne jest tylko by był to mediator lub substancja uwolniona i/lub zsyntezowana w wyniku inicjacji lub aktywacji kaskady sygnalizacyjnej receptorów Fc. Przykładowo, jak pokazano na rys. 1, aktywacja kaskady sygnalizacyjnej FcεRI w komórkach tucznych i/lub zasadochłonnych prowadzi do licznych dalszych następstw. Przykładowo, aktywacja kaskady sygnalizacyjnej FcεRI prowadzi do natychmiastowego uwolnienia (tj. w ciągu 1 - 3 min. od aktywacji receptora) w wyniku degranulacji szeregu preformowanych mediatorów chemicznych i substancji. I tak, w jednym z przypadków, oznaczany mediator lub substancja może być specyficzna dla ziarnistości (tj. obecna w ziarnistościach ale ogólnie nie w cytoplazmie komórkowej). Przykładami mediatorów lub substancji swoistych dla ziarnistości które można oznaczać w celu określenia lub potwierdzenia aktywności związku 2,4-pirymidynodiaminowego według wynalazku są między innymi enzymy swoiste dla ziarnistości, takie jak heksozaminidaza i tryptaza, oraz składniki swoiste dla ziarnistości, takie jak histamina i serotonina. Testy do oznaczania takich czynników są dobrze znane i w wielu przypadkach dostępne w handlu. Przykładowo, uwalniana tryptaza i/lub heksozaminidaza może być oznaczona przez inkubację komórek na rozszczepialnym podłożu które fluoryzuje w czasie rozszczepiania i pomiar fluorescencji metodami konwencjonalnymi. Takie fluoryzujące podłoża rozszczepialne są dostępne w handlu. Przykładowo, podłoża fluoryzujące Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benzyloksykarbonyl; AMC=7-amino-4-metylokumaryna; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, nr kat. P-142) i Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, oddział ICN Biomedicals. Inc., Livermore. CA 94550. nr kat. AMC-246) można użyć do oznaczania ilości uwolnionej tryptazy. Podłoże fluoryzujące 4-metyloumbeliferylo-N-acetylo-β-D-glukozaminid (Sigma, St. Louis, MO. Katalog #69585) można użyć do oznaczania ilości uwolnionej heksozaminidazy. Uwalnianie histaminy można mierzyć za pomocą dostępnych w handlu testów immunoenzymo-adsorbcyjnych (ELISA), takich jak test ELlSA na histaminę Immunotech #IM2015 (Beckman-Coulter. Inc.). Metody oznaczania uwalnianej tryptazy, heksozaminidazy i histamin) opisano w części zawierającej przykłady. Każdy z tych testów można użyć do oznaczenia lub potwierdzenia aktywności związków 2,4-pirymidynodiaminowych według wynalazku.
Jak pokazano na rys. 1, degranulacja jest tylko jedną z kilku reakcji inicjowanych przez kaskadę sygnalizacyjną FcεRI. Ponadto aktywacja szlaku sygnalizacyjnego prowadzi do ponownej syntezy i uwolnienia cytokin i chemokin (takich jak IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 i MIP1-a) i uwolnienia mediatorów lipidowych takich jak leukotrieny (np. LTC4), czynnika aktywującego płytki krwi (PAF) i prostaglandyn. I znów aktywność związków 2,4-pirymidynodiaminowych według wynalazku można ocenić poprzez oznaczenie ilości jednego lub kilku z tych mediatorów uwalnianych i/lub syntezowanych przez uaktywnione komórki.
W odróżnieniu od omówionych wyżej składników swoistych dla ziarnistości, te mediatory „późnego stadium” nie są uwalniane natychmiast po aktywacji kaskady sygnalizacyjnej FcεRI. W związku z tym podczas oznaczania tych mediatorów późnego stadium należy dopilnować by inkubacja hodowli uaktywnionych komórek trwała dostatecznie długo by zaszła synteza (jeśli trzeba) i uwolnienie oznaczanego mediatora. Na ogół PAF i mediatory lipidowe, takie jak leukotrien C4, są uwalniane 3-30 min. po aktywacji FcεRI. Cytokiny i inne mediatory późnego stadium są uwalniane około 4-8 godzin po aktywacji FcεRI. Czasy trwania inkubacji dla poszczególnych mediatorów będą oczywiste dla osób posiadających znajomość tej dziedziny. W części zawierającej przykłady zamieszczono odpowiednie wskazówki i opisano testy.
PL 214 988 B1
Ilość uwolnionego mediatora późnego stadium można oznaczyć za pomocą dowolnej metody standardowej. Jedną z możliwości jest oznaczenie ilości za pomocą testów ELISA. Zestawy do testów ELISA do oznaczania ilości uwolnionego TNFa, IL4, IL-5, IL-6 i/lub IL-13 dostarcza na przykład firma Biosource International. Inc., Camarillo, CA 93012 (patrz np. numery katalogowe KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 i KHC0132). Zestawy do testów ELISA przydatne do oznaczania ilości leukotrienu C4 (LTC4) uwalnianego z komórek dostarcza firma Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml 48108 (patrz np. numer katalogowy 520211).
IC50 aktywnych związków 2,4-pirymidynodiaminowych według wynalazku w odniesieniu do degranulacji z udziałem FcεRI i/lub uwalniania lub syntezy mediatorów, mierzone za pomocą testu in vitro, takiego jak te opisane powyżej lub w części zawierającej przykłady, wynosi typowo około 20 μΜ lub mniej. Oczywiście osoby posiadające znajomość tej dziedziny zauważą, że związki o niższym IC50, na przykład rzędu 10 μΜ, 1 μΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM czy jeszcze mniej, są szczególnie użyteczne.
Osoby posiadające znajomość tej dziedziny zauważą również, że różne mediatory omówione wyżej mogą wywoływać różne niepożądane efekty lub wykazywać różną siłę wywoływania tego samego efektu. Przykładowo, mediator lipidowy LTC4 jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia zwęża naczynia w przybliżeniu 1000 razy silniej od histaminy. Inny przykład: cytokiny, oprócz uczestniczenia w reakcjach nadwrażliwości atopowych lub typu I, mogą także wywoływać przebudowę tkanek i proliferację komórek. W związku z tym - choć związki które hamują uwalnianie i/lub syntezę któregokolwiek z omawianych wcześniej mediatorów chemicznych są użyteczne - osoby posiadające znajomość tej dziedziny zauważą, że związki które hamują uwalnianie i/lub syntezę wielu, albo nawet wszystkich opisanych uprzednio mediatorów będą szczególnie użyteczne, jak że pozwolą one zmniejszyć lub całkowicie uniknąć wielu, albo nawet wszystkich niepożądanych efektów wywoływanych przez określone mediatory. Przykładowo, związki hamujące uwalnianie wszystkich trzech rodzajów mediatorów - swoistych dla ziarnistości, lipidowych i cytokin - są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu natychmiastowym reakcjom nadwrażliwości typu I jak również objawom chronicznym z nimi związanym.
Związki według wynalazku zdolne do hamowania uwalniania więcej niż jednego rodzaju mediatorów (np. mediatorów swoistych dla ziarnistości i mediatorów późnego stadium) można rozpoznać poprzez oznaczenie ich IC50 względem mediatora reprezentatywnego dla każdej klasy przy zastosowaniu różnych testów in vitro opisanych wyżej (albo innych równoważnych testów in vitro). Związki według wynalazku zdolne do hamowania uwalniania więcej niż jednego rodzaju mediatorów będą typowo wykazywać IC50 dla każdego badanego typu mediatora na poziomie poniżej około 20 μΜ. Przykładowo, związek wykazujący IC50 względem uwalniania histaminy (IC50hlstamina) równe 1 μΜ oraz IC50 względem syntezy i/lub uwalniania leukotrienu LTC4 (IC50LTC4) równe 1 nM hamuje uwalnianie zarówno mediatorów natychmiastowych (swoistych dla ziarnistości) jak i mediatorów późnego stadium. W innym przykładzie związek o IC50tryptaza równym 10 μΜ, IC50LTC4 równym 1 μΜ oraz IC50 IL-4 równym 1 μΜ hamuje uwalnianie mediatorów natychmiastowych (swoistych dla ziarnistości), lipidowych i cytokin. Choć w powyższych konkretnych przykładach podano IC50 dla jednego reprezentatywnego mediatora w każdej klasie, osoby posiadające znajomość tej dziedziny zauważą, że można otrzymać IC50 dla wielu, lub nawet dla wszystkich mediatorów składających się na jedną lub więcej klas. Ilości i rodzaje mediatorów dla których należy określić IC50 danego związku i dla danego zastosowania będą oczywiste dla osób posiadających znajomość tej dziedziny.
Podobne testy, odpowiednio zmodyfikowane, można wykorzystać do potwierdzenia hamowania kaskad przekazywania sygnałów inicjowanych przez inne receptory Fc, takie jak FcaRI, FcyRI i/lub FcyRIII. Przykładowo, zdolność związków do hamowania przekazywania sygnałów FcyRI można potwierdzić w próbach podobnych do opisanych wyżej, z tą różnicą, że kaskadę sygnalizacyjną FcyRI aktywuje się poprzez inkubację komórek z IgG i alergenem albo przeciwciałem specyficznym dla IgG zamiast z IgE i alergenem albo przeciwciałem specyficznym dla IgE. Odpowiednie rodzaje komórek, czynniki aktywujące i środki pozwalające potwierdzić hamowanie innych receptorów Fc, takich jak receptory Fc stanowiące homodimery gamma, będą oczywiste dla osób posiadających znajomość tej dziedziny.
Jedna szczególnie użyteczna klasa związków obejmuje związki 2,4-pirymidynodiaminowe, które hamują uwalnianie natychmiastowych mediatorów swoistych dla ziarnistości oraz mediatorów późnego stadium przy w przybliżeniu równych IC50. W przybliżeniu równe IC50 oznacza, że IC50 dla jednego rodzaju mediatora różni się nie więcej niż dziesięciokrotnie od IC50 dla innego mediatora. Inna szczególnie użyteczna klasa związków obejmuje związki 2,4-pirymidynodiaminowe które hamują uwalnianie
PL 214 988 B1 natychmiastowych mediatorów swoistych dla ziarnistości, mediatorów lipidowych i cytokin przy w przybliżeniu równych IC50. W jednym przypadku związki takie hamują uwalnianie następujących mediatorów przy w przybliżeniu równych IC50: histaminy, tryptazy, heksozaminidazy, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa i LTC4. Związki takie są szczególnie użyteczne do - między innymi osłabiania albo całkowitego unikania reakcji zarówno wczesnych jak i późnych związanych z atopowymi lub natychmiastowymi reakcjami nadwrażliwości typu I.
W przypadku idealnym zdolność hamowania uwalniania wszystkich żądanych rodzajów mediatorów miałby jeden związek. Jednak możliwe jest tworzenie mieszanin związków za pomocą których uzyskuje się takie same rezultaty. Przykładowo, jeden związek który hamuje uwalnianie mediatorów swoistych dla ziarnistości można stosować w połączeniu z drugim związkiem który hamuje uwalnianie i/lub syntezę cytokin.
Oprócz omówionych wyżej szlaków degranulacji FcεRI lub FcyRL degranulacja komórek tucznych i/lub zasadochłonnych może być wywoływana przez inne czynniki. Przykładowo, jonomycyna jonofor który omija początkowy mechanizm przekazywania sygnałów FcεRI lub FcyRI w komórce, wywołuje bezpośrednio przepływ wapnia, który uruchamia degranulację. Tak jak pokazano na rys. 2. aktywowana PLCy otwiera szlak, który prowadzi między innymi do mobilizacji jonów wapniowych i w efekcie do degranulacji. Jak pokazano, mobilizacja Ca2+ uruchamiana jest w dalszym odcinku szlaku przekazywania sygnałów FcεRI. Jak wspomniano wyżej i jak pokazano na rys. 3, jonomycyna wywołuje bezpośrednio mobilizację Ca2+ i przepływ Ca2+ prowadzący do degranulacji. Do innych jonoforów wywołujących degranulację w ten sposób zalicza się A23187. Zdolność jonoforów wywołujących granulację, takich jak jonomycyna. do pomijania początkowych stadiów kaskad sygnalizacyjnych FcεRI i/lub FcyRI można wykorzystać jako filtr do rozpoznawania związków czynnych według wynalazku które realizują czynności hamujące degranulację poprzez blokowanie lub hamowanie wczesnych kaskad sygnalizacyjnych FcεRI lub FcyRI, tak jak to omówiono wyżej. Związki które specyficznie hamują wczesną degranulację z udziałem FcεRI lub FcyRI, nie tylko hamują degranulację i następujące po niej szybkie uwolnienie histaminy, tryptazy i innych składników ziarnistości, ale również hamują szlaki aktywacji prozapalnej powodującej uwalnianie TNFa, IL-4, IL-13 i mediatorów lipidowych takich jak LTC4. Zatem związki które specyficznie hamują wczesną degranulację z udziałem FcεRI lub FcyRI, blokują lub hamują nie tylko reakcje nadwrażliwości ostre atopowe lub typu I, ale również późne reakcje z udziałem różnych mediatorów zapalnych.
Związki według wynalazku specyficznie hamujące wczesną degranulację z udziałem FcεRI i/lub FcyRI to te które hamują degranulację z udziałem FcεRI i/lub FcyRI (mają na przykład IC50 poniżej około 20 μΜ w odniesieniu do uwalniania mediatora lub składnika swoistego dla ziarnistości zmierzonego za pomocą testu in vitro w komórkach stymulowanych czynnikiem wiążącym IgF lub IgG), ale nie hamują w sposób znaczący degranulacji wywoływanej przez jonofory. W jednym przypadku związki uważa się za nie hamujące w sposób znaczący degranulacji wywoływanej przez jonofory jeśli wykazują dla takiej degranulacji IC50 mierzone za pomocą testu in vitro powyżej około 20 μΜ. Oczywiście związki czynne które wykazują dla degranulacji wywoływanej przez jonofory nawet wyższe IC50 lub które w ogóle nie hamują takiej degranulacji są szczególnie użyteczne. W innym przypadku związki uważa się za nie hamujące w sposób znaczący degranulacji wywoływanej przez jonofory jeśli wykazują większą niż dziesięciokrotną różnicę pomiędzy ich IC50 dla degranulacji z udziałem FcεRI i/lub FcyRI a IC50 dla degranulacji wywoływanej przez jonofory zmierzonej za pomocą testu in vitro. Testy przydatne do określania IC50 dla degranulacji wywoływanej przez jonofory obejmują dowolne z opisanych wcześniej testów degranulacji, z tą różnicą, że komórki stymuluje się lub uaktywnia jonoforem wapniowym wywołującym degranulację, takim jak jonomycyna lub A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), a nie przeciwciałami anty-lgE ani alergenami IgE-specyficznymi. Konkretne testy do oceny zdolności określonych związków 2,4-pirydynodiaminowych według wynalazku do hamowania degranulacji wywoływanej przez jonofory przedstawiono w części zawierającej przykłady.
Jak zauważą osoby posiadające znajomość tej dziedziny, szczególne zastosowanie znajdują te związki, które wykazują wysoki stopień selektywności w stosunku do degranulacji z udziałem FcεRI, jako że wybierają one selektywnie kaskadę FcεRI nie zakłócając innych mechanizmów degranulacji. Podobnie, szczególne zastosowanie znajdują te związki, które wykazują wysoki stopień selektywności w stosunku do degranulacji z udziałem FcyRI, jako że wybierają one selektywnie kaskadę FcyRI nie zakłócając innych mechanizmów degranulacji. Związki wykazujące wysoki stopień selektywności są na ogół dziesięciokrotnie lub bardziej selektywne w stosunku do degranulacji z udziałem FcεRI lub
PL 214 988 B1
FcyRI niż do degranulacji wywoływanej przez jonofory, takiej jak degranulacja wywoływana przez j onomycynę.
Dane biochemiczne i inne potwierdzają, że opisane tu związki 2,4-pirydynodiaminowe są silnymi inhibitorami aktywności kinazy Syk. Przykładowo, w doświadczeniach z wyizolowaną kinazą Syk, spośród 24 przebadanych związków 2,4-pirydynodiaminowych, wszystkie oprócz dwóch hamowały katalizowane przez kinazę Syk fosforylowanie substratu peptydowego przy IC50 w zakresie submikromolowym. Pozostałe związki hamowały fosforylowanie w zakresie mikromolowym. Ponadto spośród szesnastu związków przebadanych za pomocą testu in vitro na komórkach tucznych, wszystkie hamowały fosforylowanie substratów kinazy Syk (np. PLC-gamma1, LAT) i białek występujących w kaskadzie za kinazą Syk (np. JNK, p38, Erk1/2 i PKB), ale nie białek występujących przed kinazą Syk (np. Lyn). Fosforylowanie substratów Lyn nie było hamowane przez badane związki 2,4-pirydynodiaminowe. Ponadto, zaobserwowano wysoką korelację pomiędzy hamowaniem aktywności kinazy Syk w testach biochemicznych (IC50 w zakresie od 3 do 1850 nM) a hamowaniem degranulacji z udziałem FcεRI W komórkach tucznych (IC50 w zakresie od 30 do 1650 nM) dla następujących związków: R950373, R950368, R950091, R945371, R945370, R945369, R945365, R945280, R940353,
R940277,
R935309,
R935193,
R926839,
R926745,
R945140,
R940338,
R935372,
R935198,
R926956,
R926780,
R945071,
R940323,
R935366,
R935196,
R926931,
R926757,
R940358,
R940290,
R935310,
R935194,
R926891,
R926753,
R940352,
R940276,
R935307,
R935191,
R926834,
R926715,
R940351,
R940275,
R935304,
R935190,
R926816,
R926508,
R940350,
R940269,
R935302,
R935138,
R926813,
R926505,
R940347,
R940255,
R935293,
R927050,
R926791,
R926502,
R945144,
R940343,
R935393,
R935237,
R926968,
R926782,
R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.
Aktywność związków 2,4-pirydynodiaminowych według wynalazku można zatem również potwierdzić za pomocą testów biochemicznych lub komórkowych aktywności kinazy Syk. Jak pokazano na rys. 2 w kaskadzie sygnalizacyjnej FcεRI w komórkach tucznych i/lub zasadochłonnych, kinaza Syk fosforyluje LAT i PLC-gamma1, co między innymi prowadzi do degranulacji. Każde z tych działań można wykorzystać do potwierdzenia aktywności związków 2,4-pirydynodiaminowych według wynalazku. W jednym przypadku aktywność potwierdza się poprzez kontakt wyizolowanej kinazy Syk - lub jej czynnego fragmentu - ze związkiem 2,4-pirydynodiaminowym w obecności substratu kinazy Syk (np. syntetycznego peptydu lub białka, o którym wiadomo, że jest fosforylowane przez Syk w kaskadzie sygnalizacyjnej) i zbadanie, czy kinaza Syk sfosforylowała substrat. Można też przeprowadzić test z komórkami dokonującymi ekspresji kinazy Syk. Komórki mogą dokonywać ekspresji kinazy Syk endogennie albo mogą być tak spreparowane by dokonywały ekspresji rekombinacyjnej kinazy Syk. Komórki mogą też ewentualnie dokonywać ekspresji substratu kinazy Syk. Komórki odpowiednie do przeprowadzania takich testów potwierdzających jak i metody preparowania odpowiednich komórek będą oczywiste dla osób posiadających znajomość tej dziedziny. Konkretne przykłady testów biochemicznych i komórkowych do potwierdzania aktywności związków 2,4-pirydynodiaminowych podano w części zawierającej przykłady.
Ogólnie rzecz biorąc, związki będące inhibitorami kinazy Syk będą wykazywać zmierzone w teście in vitro lub komórkowym IC50 w odniesieniu do aktywności kinazy Syk, takiej jak zdolność kinazy Syk do fosforylowania substratu syntetycznego lub endogennego, w zakresie około 20 μΜ lub mniej. Osoby posiadające znajomość tej dziedziny zauważą, że związki o niższym IC50, na przykład w zakresie 10 μΜ, 1 μΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM czy nawet niższym, są szczególnie użyteczne.
Zastosowania i kompozycje
Jak już wspomniano, związki czynne według wynalazku hamują kaskady sygnalizacyjne receptorów Fc, zwłaszcza tych, które zawierają homodimer gamma, takich jak kaskady sygnalizacyjne FcεRI i/lub FcyRI, których efektem jest, między innymi, uwalnianie i/lub synteza mediatorów chemicznych z komórek, poprzez degranulację lub inne procesy. Jak również wspomniano, te związki czynne są również silnymi inhibitorami kinazy Syk. Ze względu na ten zakres działania, związki czynne według wynalazku można stosować in vitro, in vivo i ex vivo do regulacji lub blokowania kinazy Syk, kaskad sygnalizacyjnych w których odgrywa rolę kinaza Syk, kaskad sygnalizacyjnych receptorów Fc i reakcji biologicznych wywoływanych przez takie kaskady sygnalizacyjne. Przykładowo, związki te można stosować do blokowania kinazy Syk, in vitro lub in vivo, w każdym rodzaju komórek z ekspresją kinazy Syk. Można je również stosować do regulacji kaskad przekazujących sygnały w których odgrywa rolę kinaza Syk. Takie kaskady przekazujące sygnały obejmują między innymi kaskady FcεRI, FcyRI, FcyRIII, BCR i integryny. Związki te można również stosować do regulowania, a zwłaszcza do
PL 214 988 B1 blokowania reakcji komórkowych lub biologicznych wywoływanych przez takie kaskady przekazujące sygnały zależne od Syk. Takie reakcje komórkowe lub biologiczne obejmują między innymi wybuch oddechowy, adhezją komórkową, degranulację komórkową, proliferację komórek, migrację komórek, agregację komórek, fagocytozę, syntezę i uwalnianie cytokin, dojrzewanie komórek i przepływ Ca2+. Co ważne, związki te można stosować do blokowania kinazy Syk in vivo jako metodę terapeutyczną leczenia lub zapobiegania chorobom których przebieg jest całkowicie albo częściowo uzależniony od aktywności kinazy Syk. Przykładowe choroby uzależnione od kinazy Syk, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując te związki, to te omówione bardziej szczegółowo poniżej.
W innym przykładzie realizacji wynalazku, związki czynne można stosować do regulacji lub blokowania kaskad sygnalizacyjnych receptorów Fc i/lub degranulacji w której pośredniczą FcεRI i/lub FcyRI jako metody terapeutycznej leczenia lub zapobiegania chorobom które charakteryzują, są w ywoływane przez i/lub związane są z uwalnianiem lub syntezą mediatorów chemicznych takich kaskad sygnalizacyjnych Fc lub degranulacji. Leczenie takie może być stosowane wobec zwierząt w weterynarii jak i wobec ludzi. Choroby które charakteryzują, są wywoływane przez lub związane są z takim uwalnianiem, syntezą mediatorów lub z degranulacją, i które mogą zatem być leczone lub którym można zapobiegać stosując te związki czynne obejmują przykładowo atopię i nadwrażliwość anafilaktyczną i reakcje alergiczne, alergie (np. alergiczne zapalenie spojówek, alergiczny nieżyt nosa, astma atopowa, atopowe zapalenie skóry i alergie pokarmowe), bliznowacenie (np. w twardzinie skóry, zwłóknieniu wzmożonym, bliznowcach, bliznach pooperacyjnych, zwłóknieniu płuc, skurczach naczyniowych, migrenie, uszkodzeniach wywołanych reperfuzją, stanach po zawale serca), choroby związane z niszczeniem tkanek (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie oskrzeli i serca i stany po zawale serca), choroby związane z zapaleniem tkanek (np. zespół nadwrażliwości jelita grubego, zespół jelita spastycznego, zapalenie jelita), zapalenia.
Stosując te związki czynne do leczenia takich chorób lub do ich zapobiegania, związki te można podawać oddzielnie albo w postaci mieszaniny jednego lub kilku związków czynnych albo w mieszaninie lub w połączeniu z innymi środkami przydatnymi w leczeniu takich chorób i/lub objawów związanych z takimi chorobami. Związki te można również podawać w mieszaninie lub w połączeniu ze środkami przydatnymi w leczeniu innych zaburzeń lub chorób, takimi jak steroidy, stabilizatory błon, inhibitory 5LO, inhibitory syntezy i receptorów leukotrienu, inhibitory przełączania izotypu IgE lub syntezy IgE, inhibitory przełączania izotypu IgG lub syntezy IgG, beta-agoniści, inhibitory tryptazy, aspiryna, inhibitor) COX, metotreksat, leki przeciw TNF, retuxin, inhibitory PD4, inhibitory p38, inhibitory PDE4. środki przeciwhistaminowe by wymienić tylko kilka. Związki czynne można podawać w postaci czystej jako przedleki lub jako preparaty farmaceutyczne zawierające związek czynny lub przedlek.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki czynne według wynalazku (lub przedleki) można sporządzać poprzez zwykłe mieszanie, rozpuszczanie, granulowanie, rozdrabnianie, tabletkowanie, emulgowanie, kapsułkowanie, liofilizację. Kompozycje te można sporządzać w sposób konwencjonalny stosując jeden lub więcej fizjologicznie nieszkodliwych nośników, rozcieńczalników, zaróbek lub środków pomocniczych ułatwiających przetwarzanie związków czynnych w preparaty farmaceutyczne.
Związek czynny lub przedlek można umieszczać w kompozycji farmaceutycznej w postaci czystej albo w postaci wodzianu, solwatu, N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, tak jak to opisano wyżej. Zwykle sole takie są bardziej rozpuszczalne w roztworach wodnych od odpowiadających im wolnych kwasów i zasad, ale można również tworzyć sole o gorszej rozpuszczalności od odpowiadających im wolnych kwasów i zasad.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć postać odpowiednią dla każdego sposobu podawania, włącznie ze stosowaniem miejscowym, doocznym, doustnym, policzkowym, ogólnoustrojowym, donosowym, iniekcyjnym, przezskórnym, doodbytniczym, dopochwowym itd. lub postać odpowiednią do wdychania lub wdmuchiwania.
Do stosowania miejscowego ze związków czynnych lub przedleków można sporządzać typowe dla tego typu stosowania roztwory, żele, maści, kremy, zawiesiny itp.
Preparaty do podawania ogólnoustrojowego obejmują te do stosowania iniekcyjnego, np. podskórnego, dożylnego, domięśniowego, dooponowego i dootrzewnowego, jak również do stosowania przezskórnego, doustnego lub płucnego przezśluzówkowego.
Preparaty do wstrzyknięć obejmują jałowe wodne lub oleiste zawiesiny, roztwory i emulsje związku lub związków czynnych. Kompozycje mogą zawierać dodatkowo środki pomocnicze, takie jak środki utrzymujące zawiesinę, stabilizujące i/lub dyspergujące. Preparaty do wstrzyknięć mogą być
PL 214 988 B1 konfekcjonowane w dawkach pojedynczych, np. w ampułkach, albo w pojemnikach wielodawkowych i mogą zawierać środki konserwujące.
Preparaty do wstrzyknięć mogą też być dostarczane w postaci proszku do połączenia z odpowiednim ośrodkiem ciekłym (np. sterylną, wolną od pirogenów wodą, roztworem buforowym, roztworem dekstrozy itp.). W tym celu związek czynny (związki czynne) można suszyć znanymi metodami, takimi jak liofilizacja, i przed użyciem odtwarzać.
W preparatach do stosowania przezśluzówkowego używa się penetrantów odpowiednich dla bariery jaka ma być przeniknięta. Penetranty takie są znane.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład, pastylek do ssania, tabletek lub kapsułek wytwarzanych zwykłymi metodami z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych środków uzupełniających, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan jednowapniowy), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobi) lub środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane dobrze znanymi metodami przy użyciu na przykład cukrów, błon lub powłok zabezpieczających przed działaniem soków żołądkowych. Związki szczególnie odpowiednie do stosowania doustnego to związki R940350, R935372, R935193, R927050 i R935391.
Preparaty ciekłe do stosowania doustnego mogą mieć postać, na przykład, eliksirów, roztworów, syropów lub zawiesin, albo postać suchego produktu do łączenia przed użyciem z wodą lub inną odpowiednią cieczą. Takie preparaty ciekłe można wytwarzać zwykłymi metodami z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych środków uzupełniających, takich jak środki utrzymujące zawiesinę (np. syrop sorbitowy, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska), podłoże niewodne (np. olej migdałowy, estry oleiste, alkohol etylowy, kremofor lub frakcjonowane oleje roślinne) i środki konserwujące (np. metylo- lub propylo-p-hydroksybenzoesany albo kwas sorbinowy). Preparaty te zawierają również według wymagań sole buforujące, konserwujące, smakowe, barwiące i słodzące.
Preparaty do stosowania doustnego można, według znanych metod, odpowiednio komponować w celu uzyskania kontrolowanego wydzielania związku czynnego lub przedleku.
Preparaty do stosowania policzkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania komponowanych zwykłymi metodami.
Do stosowania doodbytniczego i dopochwowego związek czynny (związki czynne) można komponować w postaci roztworów (do wlewek retencyjnych), czopków lub maści zawierających zwykłe podłoże, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do stosowania donosowego lub przez wdychanie lub wdmuchiwanie związek czynny (związki czynne) lub przedlek(i) można wygodnie podawać w postaci aerozolu uzyskiwanego z opakowania ciśnieniowego lub rozpylacza z zastosowaniem odpowiedniego propelentu, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, fluorowęglowodorów, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku pojemnika ciśnieniowego do odmierzania dawki może służyć zawór. Kapsułki i naboje do stosowania w inhalatorze lub aparacie do wdmuchiwania (na przykład kapsułki i naboje żelatynowe) można komponować z mieszaniny proszkowej związku i odpowiedniej bazy proszkowej, takiej jak laktoza czy skrobia.
Przykładowy preparat w postaci zawiesiny wodnej odpowiedniej do stosowania donosowego z wykorzystaniem dostępnych w handlu rozpylaczy zawiera następujące składniki: związek czynny lub przedlek (0,5-20 mg/ml); chlorek benzalkoniowy (0,1-0,2 mg/ml); polisorbat 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); sól sodową karboksymetylocelulozy lub celulozę mikrokrystaliczną (1-15 mg/ml); fenyloetanol (14 mg/ml) i dekstrozę (20-50 mg/ml). pH gotowej zawiesiny można regulować w zakresie od około pH 5 do pH 7, przy czym pH 5,5 jest najbardziej typowe.
Inna przykładowa zawiesina wodna odpowiednia do podawania omawianych związków poprzez wdychanie, a zwłaszcza do podawania w taki sposób związku R921218, zawiera 1-20 mg/ml takiego związku lub przedleku, 0,1-1% (obj.) polisorbatu 80 (TWEEN® 80) 50 mM cytrynianu i/lub 0,9% chlorku sodu.
Do stosowania doocznego związek czynny (związki czynne) lub przedlek(i) można komponować w postaci roztworów, emulsji, zawiesin itp. odpowiednich do podawania do oka. Znanych jest szereg substancji bazowych stosowanych do podawania do oka. Konkretne przykłady opisano w patencie USA 6 261 547; patencie USA 6 197 934; patencie USA 6 056 950; patencie USA 5 800 807;
PL 214 988 B1 patencie USA 5 776 445; patencie USA 5 698 219; patencie USA 5 521 222; patencie USA 5 403 841;
patencie USA 5 077 033; patencie USA 4 882 150 i patencie USA 4 738 851.
W celu przedłużonego podawania związek czynny (związki czynne) lub przedlek(i) można komponować w postaci preparatów (depotów) umieszczanych w tkankach przez wszczepianie lub wstrzykiwanie domięśniowe. Związek czynny można komponować z odpowiednimi materiałami polimerowymi albo hydrofobowymi (np. jako emulsja w dopuszczonym do stosowania oleju) lub żywicami jonowymiennymi, albo jako słabo rozpuszczalne pochodne, np. jako słabo rozpuszczalna sól. Można również stosować systemy podawania przezskórnego w postaci przyklejanych krążków lub plastrów powoli uwalniających związek czynny (związki czynne) który jest wchłaniany przez skórę. W tym celu można stosować środki wspomagające przenikanie dla ułatwienia penetracji przezskórnej. Odpowiednie plastry do podawania przezskórnego opisano, na przykład, w patencie USA 5 407 713; patencie USA 5 352 456; patencie USA 5 332 213; patencie USA 5 336 168; patencie USA 5 290 561; patencie USA 5 254 346; patencie USA 5 164 189; patencie USA 5 163 899; patencie USA 5 088 977; patencie USA 5 087 240; patencie USA 5 008 110 i patencie USA 4 921 475.
Można również stosować inne systemy podawania leków. Dobrze znanymi przykładami podłoży które można stosować do podawania związku czynnego (związków czynnych) lub przedleku (przedleków) są liposomy i emulsje. Stosować można także pewne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO), choć zwykle wiąże się to z większą toksycznością.
Kompozycje farmaceutyczne, jeśli trzeba, można umieszczać w opakowaniu lub dozowniku który może zawierać jedną lub więcej dawek związku czynnego (związków czynnych). Opakowanie może stanowić listek z folii metalowej lub plastikowej, na przykład typu blister. Do opakowania lub dozownika dołączony może być opis sposobu użycia.
Dawki skuteczne
Związek czynny (związki czynne) lub przedlek(i) według wynalazku, lub ich kompozycje, na ogół stosuje się w ilości zapewniającej osiągnięcie zamierzonego rezultatu, na przykład w ilości skutecznej do wyleczenia konkretnej choroby lub zapobieżeniu jej. Związek (związki) można stosować terapeutycznie by uzyskać skutek terapeutyczny lub profilaktycznie by uzyskać skutek profilaktyczny. Przez skutek terapeutyczny rozumie się likwidację leczonego zaburzenia lub jego cofanie się i/lub likwidację lub cofanie się jednego lub więcej objawów związanych z tym zaburzeniem przejawiające się tym, że pacjent stwierdza poprawę samopoczucia lub stanu, niezależnie od tego, że może być nadal dotknięty tym zaburzeniem. Przykładowo, zastosowanie związku u pacjenta cierpiącego na alergię odnosi skutek terapeutyczny nie tylko gdy reakcja alergiczna zostaje zlikwidowana lub osłabiona, ale także wtedy, gdy pacjent stwierdza zmniejszenie dolegliwości lub skrócenie czasu trwania objawów związanych z alergią po ekspozycji na alergen. Jako inny przykład można podać skutek terapeutyczny w przypadku astmy gdy następuje poprawa w oddychaniu po wystąpieniu ataku astmatycznego, albo obniżenie częstotliwości lub dolegliwości epizodów astmatycznych. Skutek terapeutyczny obejmuje również zatrzymanie lub spowolnienie postępu choroby, niezależnie od tego czy uzyskuje się poprawę.
Przy stosowaniu profilaktycznym związek można podawać pacjentowi zagrożonemu jedną z opisanych wyżej chorób. Przykładowo, jeśli nie wiadomo czy pacjent jest uczulony na dany lek, związek można podać przed podaniem danego leku w celu uniknięcia lub osłabienia reakcji alergicznej na lek. Związek można też zastosować profilaktycznie w celu uniknięcia pojawienia się objawów u pacjenta ze zdiagnozowanym zaburzeniem. Przykładowo, związek można podać cierpiącemu na alergię przed spodziewaną ekspozycją na alergen. Związki można również podawać profilaktycznie osobom zdrowym które często podlegają ekspozycji na środki o których wiadomo, że związane są z jedną z opisanych wyżej chorób, w celu zapobieżenia rozwojowi choroby. Przykładowo, związek można podać osobie zdrowej która często podlega ekspozycji na alergen o którym wiadomo, że wywołuje alergie, takim jak lateks, w celu zapobieżenia rozwojowi alergii. Związek można również podać pacjentowi cierpiącemu na alergię przed udziałem pacjenta w czynnościach które wywołują ataki astmy, w celu osłabienia lub całkowitego uniknięcia epizodu astmatycznego.
Ilość podawanego związku zależeć będzie od szeregu różnorodnych czynników, włącznie z na przykład rodzajem leczonej choroby, sposobem stosowania związku, tym czy pożądany jest skutek profilaktyczny czy terapeutyczny, nasilenia leczonej choroby oraz wieku i wagi pacjenta, dostępności biologicznej danego związku czynnego itd. Określenie wielkości dawki skutecznej leży całkowicie w zakresie możliwości osób wykwalifikowanych w tej dziedzinie.
Dawki skuteczne można wstępnie oszacować na podstawie prób in vitro. Przykładowo, dawkę wstępną dla zwierzęcia można określić tak by stężenie związku czynnego w krążącej krwi i lub suro28
PL 214 988 B1 wicy krwi i osiągnęło poziom równy lub wyższy od IC50 danego związku zmierzonego w próbie in vitro, takiej jak próby CHMC lub BMMC i inne opisane w części zawierającej przykłady. Obliczanie dawek powodujących osiągnięcie takich stężeń w krążącej krwi lub surowicy krwi z uwzględnieniem dostępności biologicznej danego związku leży całkowicie w zakresie możliwości osób wykwalifikowanych w tej dziedzinie. Wskazówki można znaleźć w pracy Fingl & Woodbury, „General Principles”, w: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Rozdział 1, s. 1-46, ostatnie wydanie, Pagamonon Press, i literaturze tam cytowanej.
Dawki wstępne można również oszacować na podstawie danych in vivo, takich jak modele zwierzęce. Modele zwierzęce przydatne do sprawdzania skuteczności związków w leczeniu lub zapobieganiu różnym chorobom opisanym wyżej są dobrze znane. Odpowiednie modele zwierzęce nadwrażliwości lub reakcji alergicznych opisał Foster, 1995, Allergy 50(21 Suppl):6-9, omówienie 34-38 i Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Odpowiednie modele zwierzęce alergicznego nieżytu nosa opisali Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 oraz Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1): 1-7. Odpowiednie modele zwierzęce alergicznego zapalenia spojówek opisali Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; oraz Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Odpowiednie modele zwierzęce mastocytozy ogólnoustrojowej opisali O'Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 oraz Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Odpowiednie modele zwierzęce zespołu hiper-IgE opisali Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Odpowiednie modele zwierzęce chłoniaka z limfocytów B opisali Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 oraz Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157( 12):5503-5511. Odpowiednie modele zwierzęce zaburzeń atopowych, takich jak atopowe zapalenie skóry, wyprysk atopowy i astma atopowa opisali Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 oraz Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Osoby o normalnych kwalifikacjach w tej dziedzinie mogą rutynowo wykorzystać te informacje do określenia dawek odpowiednich dla ludzi. Dodatkowe odpowiednie modele zwierzęce opisano w części zawierającej przykłady.
Typowe wielkości dawek mieszczą się w zakresie od około 0,0001 lub 0,001 lub 0,01 mg//kg/dobę do około 100 mg/kg/dobę, ale mogą być wyższe lub niższe, w zależności od między innymi aktywności związku, jego dostępności biologicznej, sposobu stosowania i różnych czynników omówionych wyżej. Wielkość dawki i częstotliwość podawania można dostosowywać indywidualnie by uzyskać stężenie związku (związków) w osoczu zapewniające osiągnięcie skutku terapeutycznego lub profilaktycznego. Przykładowo, związki można podawać raz na tydzień, kilka razy na tydzień (np. co drugi dzień), raz dziennie lub kilka razy dziennie w zależności od - między innymi - sposobu stosowania, rodzaju leczonej choroby i oceny lekarza. W przypadku stosowania miejscowego lub wychwytu selektywnego, efektywne stężenie miejscowe związku czynnego (związków czynnych) może nie być skorelowane ze stężeniem w osoczu. Specjaliści są w stanie zoptymalizować skuteczne dawki miejscowe.
Korzystnie, związek (związki) zapewnia skutek terapeutyczny lub profilaktyczny bez wywoływania istotnej toksyczności. Toksyczność omawianych związków można określić za pomocą standardowych procedur farmaceutycznych. Stosunek dawki powodującej skutek toksyczny do dawki terapeutycznej (lub profilaktycznej) stanowi wskaźnik terapeutyczny. Zalecane są związki o wysokim wskaźn iku terapeutycznym.
PRZYKŁADY
Sporządzono, według poniższych opisów, szereg materiałów wyjściowych i N4-jednopodstawionych-2-pirymidynodiamin oraz N2-jednopodstawionych-4-pirymidynodiamin [produkty reakcji jednocząsteczkowego podstawienia nukleofilowego aromatycznego (SNAR)] przydatnych w syntezie związków 2,4-pirymidynodiaminowych według wynalazku. Warunki odpowiednie do syntezy produktów reakcji jednocząsteczkowego podstawienia SNAR podano na przykładzie 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (R926087).
2,4-Dichloro-5-fluoropirymidyna
Do suchej kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę zwrotną przeniesiono
5-fluorouracyl (0,65 g, 5 mmol), a następnie chlorek fosforylu (POCI3) (1,53 g, 10 mmol). Mieszaninę ogrzewano przez 8 godzin w 110°C w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, dodano pięciochlorek fosforu (PCl5) (3,12 g, 15 mmol) i ogrzewano przez
PL 214 988 B1 godzin w 110°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę wodno-lodową nasyconą chlorkiem sodu i pozostawiono na 1 godzinę w 0°C by zaszedł całkowity rozkład POCI3 i PCI5. 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę zebrano w postaci substancji stałej przez 1 szybką filtrację, wysuszono na bibule i przechowywano w niskiej temperaturze. 1H NMR (CDCl3):
δ 8,47 (s, 1H); 13F NMR (CDCl3): δ 155,42, 151,87, 147,43 i 147,13; 19F NMR (CDCl3): - 38149.
2,4-Dichloro-5-nitropirymidyna (Aldrich D6, 930-0)
Zawiesinę 5-nitrouracylu (10 g, 63 mmol) w POCl3 (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin w obecności N,N-dimetyloaniliny (10 ml), schłodzono do temperatury pokojowej i wylano na rozdrobniony lód mieszając energicznie. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu (heksan/octan etylu; 1/1; obj.) uzyskując pożądaną 2,4-dichloro-5-nitropirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,26 min.; czystość: 95%; 1H NMR (CDCl3): δ 9,16 (1H, s).
2,4-Dichloro-5-cyjanopirymidyna
W sposób podobny do otrzymywania 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny, w wyniku reakcji 5-cyjanouracylu z POCl3 i Ν,Ν-dimetyloaniliną uzyskano 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,75 min.; czystość: 95%.
2,4-Dichloro-5-trifluorometylopirymidyna
W sposób podobny do otrzymywania 2,4-dichloro-5-nitropirymidyna, w wyniku reakcji 5-cyja1 nouracylu z POCl3 i Ν,Ν-dimetyloaniliną uzyskano 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę. H NMR (CD3OD): δ 9,07; LCMS: czas retencji: 16,98 min.; (metoda szybka); czystość: 70%.
2-Chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926087)
Do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i zamknięcie gumowe (dla zapobieżenia utracie 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny) oraz wlot N2 wprowadzono 3,4-etyIenodioksyanilinę (34 g, 225 mmol), MeOH (100 ml), H2O (300 ml) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę (25 g, 150 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, rozcieńczono za pomocą H2O (1,5 litra), zakwaszono za pomocą 2N HCl (200 ml) i poddano działaniu ultradźwięków. Wydzieloną substancję stałą odsączono, przemyto wodą i osuszono uzyskując 33 g (78%) pożądanego proή duktu - 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (R926087). 1H NMR (CDCl3): δ 8,02 (1H, d, J = 3Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,27 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): - 44570; LCMS: czas retencji: 26,70 min.; czystość 100%; MS (m/e): 283 (MH+).
2-Chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-nitro-4-pirymidynoamina (R940094)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidyno amina, przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-nitro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 28,79 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 308 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 10,07 (1H, s), 9,15 (1H, s), 7,02-6,88 (3H, m), 4,29 (4H, s).
2-Chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-nitro-4-pirymidynoamina (R940097)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 3-hydroksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-nitro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 24,21 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 267 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 10,20 (1H, s), 9,19 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,8 i 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4 i 2,4 Hz), 5,20 (1H, s).
2-Chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-fIuoro-4-pirymidynoamina (R926111)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-hydroksyaniliną w wyniku 1 której otrzymano 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (bd, 1H), 7,26 (bd, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,57 (d. 1H, J = 7,2 Hz): 19F NMR (CD3OD): - 44374; LCMS: czas retencji: 22,02; czystość: 100%; MS (m/e): 240 (M+).
2-Chloro-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926073)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3,4-dimetoksyaniliną w wyniku 1 której otrzymano 2-chloro-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 6,89 (bs, 1H), 6,88
PL 214 988 B1 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): - 44593: LCMS: czas retencji; 24,95 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 285 (MH+).
2-Chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926066)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-etoksyaniliną u wyniku której 1 otrzymano 2-chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, 1H, J = 3Hz), 7,49 (bdd, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (bdd, 2H, J = 9,6 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 44627; LCMS: czas retencji: 29,50 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 268 (MH+).
2-Chloro-N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926207)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-chloroaniliną w wyniku której 1 otrzymano 2-chloro-N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,1 (bs, 1H), 8,60 (bdd, 2H), 8,36 (bdd, 2H), 6,90 (bs, 1H); 19F NMR (CDCl3): - 44407; LCMS: czas retencji: 31,63 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 258 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-4-pirymidynoamina (R926393)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-hydroksy-4-metoksykarbonylometyloenoksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
N4-(4-tert-Butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926573)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-aminofenoksyoctanem tert-butylu w wyniku której otrzymano N4-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 29,50 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 354 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(indol-5-ilo)-4-pirymidynoamina (R926581)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-aminoindole w wyniku której ή
otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(indol-5-ilo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3 + CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,82 (bd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H); LCMS: czas retencji: 23,85 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 263 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(4-metoksymetylo-kumaryn-7-ylo)-4-pirymidynoamina (R926618)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzone reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-metoksymetylo-7-aminokumariną w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-metoksymetylo-kumaryn-7-ylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 26,38 min.; czystość: 87%; MS (m/e): 336 (MH+).
2-Chloro-N4-(2,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926619)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2,5-dimetylo-4-hydroksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(2,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 23,31 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 268 (MH+).
2-Chloro-N4-(5-chloropiryd-2-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926061)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-chloro-2-aminopirydyną w wyni1 ku której otrzymano 2-chloro-N4-(5-chloropiryd-2-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,1 i 9 Hz); LCMS: czas retencji: 28,58 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 259 (MH+).
PL 214 988 B1
2-Chloro-5-fluoro-N4-(5-metylopiryd-2-ylo)-4-pirymidynoamina (R926062)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-metylo-2-aminopirydyną 1 w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(5-metylopiryd-2-ylo)-5,4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,3 Hz), 2,43 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,29 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 239 (MH+).
N4-[6-(1,4-Benzoksazynylo)]-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina
Podobnie jak w przypadku otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję (w metanolu lub metanolu + wodzie) 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 6-amino-1,4-benzoksazyną w wyniku której otrzymano N4-[6-(1,4-benzoksazynylo)]-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 20,8 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 295 (MH+).
N2-Chloro-N4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynodiamina
Podobnie jak w przypadku otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna z 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranem w wyniku której otrzymano N2-chloro-N4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 20,35 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 266 (MH+).
2-Chloro-N4-(2-karboksy-4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940050)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2-karboksy-4-chloroaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(2-karboksy-4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 20,83 min.; czystość: 98%; 1H NMR (CDCl3): δ 8,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,7 i 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7 i J = 0,9 Hz).
Ester metylowy N-(2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynylo)-L-tyrozyny (R940108)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z estrem etylowym L-tyrozyny w wyniku której otrzymano ester metylowy N-(2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynylo)-L-tyrozyny. LCMS: czas retencji: 23,32 min.; czystość: 83%; MS (m/e): 325 (M-); 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,95 (1H, s), 5,72 (1H, d, J =7,5 Hz), 5,05 (1H, dt, J = 7,5 i 5,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,16 (2H, m).
2-Chloro-N4-[3-(5-cyjano-2-metylo-4-tiometylo-6-pirymidynylo)fenylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940141)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-(5-cyjano-2-metylo-4-tiometylo-6-pirymidynylo)aniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-[3-(5-cyjano-2-metylo-4-tiometylo-6-pirymidynylo)fenylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 18,23 min.; czystość: 84%; MS (m/e): 386 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,19 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,1 i J = 2,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8 i 1,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, s), 2,79 (3H, s), 2,69 (3H, s).
N4-[4-(N-Benzylopiperazyno)fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R945154)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, przeprowadzono reakcję 4-(N-benzylpiperazyno)aniliny z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną w wy1 niku której otrzymano N4-[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 2,81 (m, 4H), 3,37 (m, 6H), 6,85 (br, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H); LCMS: czas retencji: 20,56 min.; czystość: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH+).
2-Chloro-N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R945069)
W sposób analogiczny do otrzymywania N2,N4-bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (178 mg, 0,6 mmol), bezwodnika trifluorooctowego (0,17 ml, 1,2 mmol) i pirydyny (0,15 ml, 1,84 mmol) w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę (10 mg, 66%). 1H NMR (aceton-d6): δ 5,22 (s, 2H), 7,24 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 19F NMR (aceton-d6): -137,60; LCMS: czas retencji: 26,19 min.; czystość: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MH+).
PL 214 988 B1
N4-(4-Acetoksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940210)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-acetoksyaniliną w wyniku której otrzymano N4-(4-acetoksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 25,97 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 281 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (1H, s), 2,31 (3H, s).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(4-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoamina (R940211)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-hydroksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 20,10 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 240 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,94 (1H, s).
2-Chloro-N4-(2,3-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940213)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2,3-dimetylo-4-hydroksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(2,3-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 23,29 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 268 (MH+): 1H NMR (CDCl3): δ 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,61 (1H, s), 4,87 (1H, s), 2,21 (3H, s), 2,16 (3H, s).
2-Chloro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940230)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 26,26 min.; czystość: 90%; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,94 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, 3,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,41 (1H, s), 2,30 (3H, s).
2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolino)propylo]oksyfenylo]-4-pirymidynoamina (R940247)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-[3-(N-morfolino)propylo]oksyaniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolino)propylo]oksyfenylo]-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 17,15 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 367 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,47 (4H, m), 1,98 (2H, m).
N4-[2-[4-(N-Benzylopiperazyno)etylo]]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940259)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fIuoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2-[4-(N-benzylopiperazyno)etyloaminą w wyniku której otrzymano N4-[2-[4(N-benzylopiperazyno)etylo]]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 21,11 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 349 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,10 (1H, s), 3,76 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,76 (4H, m).
N4-(3-tert-Butylofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940268)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-tert-butyloaniliną w wyniku której otrzymano N4-(3-tert-butylofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 33,96 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 279 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 (1H, m), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, s).
2-Chloro-5-fluoro-N4-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoamina (R925756)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z alkoholem 3-aminobenzylowym 1 w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,45 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,31 (t, 1H,
J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2), 4,52 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3): -44394 (s, 1F); LCMS: czas retencji:
20,29 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 254 (MH+).
PL 214 988 B1
2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoamina (R925759)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z alkoholem 4-aminobenzylowym 1 w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,08 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,99 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3): -44570 (s, 1F); LCMS: czas retencji: 19,57 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 254 (MH+).
2-Chloro-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-on-6-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940279)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 6-amino-3,3-dihvdroizobenzofuran-1-onem w wyniku której otrzymano 2-chloro-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-on-6-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czas retencji: 21,15 min.; czystość: 94,7%; MS (m/e): 280 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-((2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoamina (R925762)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z (1R,2S)-(-)-norefedryną w wyniku 1 której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(2R-hydroksy-1S-metylo-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 5,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,54 (m, 1H), 2,87 (bs, 1H), 1,10 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 44408.
Ester etylowy N-(2-chloro-6-etoksykarbonylo-5-nitro-4-pirymidynylo)glicyny (R925850)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-6-etoksykarbonylo-5-nitropirymidyny z solą chlorowodorkiem estru etylowego glicyny w wyniku której otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-etoksykarbonylo-5-nitro-4-pirymidynylo)glicyny. 1H NMR (CDCl3): δ 8,87 (bs, 1H), 4,48 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
4.39 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 28,27 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 332 (M+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoamina (R925763)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2-amino-1-fenyloetanoloaminy 1 w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,41-7,32 (m, 5H), 5,71 (bs, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,57 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3): - 45149; LCMS: czas retencji: 22,27 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 263 (M+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(furfurylo)-4-pirymidynoamina (R925764)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z furfuryloaminą w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-(furfurylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,91 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7.39 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,35 (m, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,69 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 45163; LCMS: czas retencji: 24,52 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 228 (M+).
R935010: (±)-2-Chloro-5-fluoro-N4-[1 -(4-hydroksyfenylo)etylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 1-(4-hydroksyfenylo)etyloaminą 1 i otrzymano (±)-2-chloro-5-fluoro-N4-[1-(4-hydroksyfenylo)etylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,50-7,47 (dd, 2H, J = 1,7 i 8,7 Hz), 7,26-7,23 (dd, J = 8,7 i 1,7 Hz), 5,355,28 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
R935011: (±)-N4-[1-(4-Bromofenylo)etylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 1-(4-bromofenylo)etyloaminą i otrzy1 mano (±)-N4-[1-(4-bromofenylo)etylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminę: 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45-5,26 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
PL 214 988 B1
R935007: 2-chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-fenylo]etylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 1-(1S)-fenyloetyloaminą i uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-fenylo]etylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, 1H,
J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,7 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz);
LCMS: czas retencji: 29,5 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 252 (MH+).
R935008: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)-fenylo]etylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 1-(1R)-fenyloetyloaminą i uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)-fenylo]etylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, 1H,
J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,1 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
R935012: 2-Chloro-N4-[[di(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)]metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z di[3,5-di(trifluorometylo)fenylo]metyloaminą i uzyskano 2-chloro-N4-[[di(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)]metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,74 (s, 4H), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
5,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
R935014: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)-4-metoksyfenylo]etylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z (S)-(+)-1-(4-metoksyfenylo)ety1 loaminą i uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-4-metoksyfenylo]etylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,39-5,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
R935015: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-4-metoksyfenylo]etylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z (S)-(-)-1-(4-metoksyfenylo)etylo1 aminą i uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-4-metoksyfenylo]etylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,38-5,29 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J = 7,7 Hz).
R935013: 2-Chloro-N-(fluoren-9-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina, przeprowadzono reakcję chlorowodorku 9-aminofluorenu z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną w obecności diizopropyloetyloaminy i uzyskano 2-chloro-N-(fluoren-9-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę.
1H NMR (CDCl3): δ 7,97 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (app t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
R935210: 2-Chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metyloindazolin-6-ylo]-4-pirymidynoamina
Podobnie jak w przypadku doświadczenia z otrzymywaniem 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksylenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną i uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
R935200: 2-Chloro-5-fluoro-N-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-amino-1-metyloindazoliną w wy1 niku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N-(1-metyloindazolino-5-yl)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 21,72 min.;
czystość: 99%; MS (m/e): 278 (MH+).
PL 214 988 B1
R935017: N-(5-Bromo-2-chloropirymidynylo)-4-fluorofenyloetyloamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, przeprowadzono reakcję 4-fluoro-a-metylobenzyloaminy z 5-bromo-2,4-dichloropirymi1 dyną w wyniku której otrzymano N-(5-bromo-2-chloropirymidynylo)-4-fluorofenyloetyloaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,12 (s, 1H), 7,35-7,25 (dd, 2H, J = 3,5 i 8,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,36 (dq, 1H, 1H, J = 6,4 i 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 7,0 Hz): LCMS; czas retencji: 30,73 min.; czystość: 94%; MS (m/e); 331 (MH+).
R935009: (±)-N-(2-Chloro-5-fluoropirymidynylo)-1-(4-fluorofenylo)etyloamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, przeprowadzono reakcję 4-fluoro-a-metylobenzyloaminy z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną 1 w wyniku której otrzymano (±)-N-(2-chloro-5-fluoropirymidynylo)-1-(4-fluorofenylo)etyloaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,37-7,33 (dd, 2H, J = 5,4 i 8,4 Hz), 7,04 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 5,35-5,31 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,4 Hz); LCMS: czas retencji: 32,90 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 270 (MH+).
R935022: 5-Bromo-2-chloro-N4-[4-(N-metylo-2-metoksykarbonylo)pirolilo)-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, przeprowadzono reakcję 5-bromo-2,4-dichloropirymidyny z chlorowodorkiem N-metylo-2-karbometoksy-4-aminopirolu w obecności diizopropyloetyloaminy w wyniku której otrzymano pożąda1 ny produkt 5-bromo-2-chloro-N-(N-metylo-2-karbometoksypirol-4-ilo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 26,96 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 346 (MH+).
R935234: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-fenylo-1,2-4-oksadiazolem w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,58 (s, 2H); LCMS: czas retencji: 32,09 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 398 (MH+).
R935235: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-metylo-1,2-4-oksadiazolem w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 25,05 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 336 (MH+).
R935236: 2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-[1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]aniliną w wyniku której otrzymano 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 31,07 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 338 (MH+).
2,4-Dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyna
Do suchej kolby reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę zwrotną przeniesiono 5-etoksykarbonylouracyl (1,84 g, 10 mmol), POCl3 (10 ml) i N,N-dimetyloanilinę (1 ml) i ogrzewano w 90°C przez 2 godziny. Nadmiar POCl3 usunięto pod próżnią i szybko schłodzono mieszaniną wodno-lodową (100 g). Roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 i wodą (po 100 ml). Po osuszeniu nad siarczanem sodu usunięto eter etylowy i pozostałość osuszono w wysokiej próżni uzyskując 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 9,00 (s, 1H), 4,45 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
PL 214 988 B1
Ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny (R926518) i ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny (R926519)
Mieszaninę chlorowodorku estru etylowego L-fenyloalaniny (0,137 g, 0,6 mmol), 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny (0,112 g, 0,5 mmol), trietyloaminy (0,7 ml, 0,6 mmol) w THF (4 ml) podgrzewano w szczelnie zamkniętej probówce w 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml), wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2 (3 x 50 ml), przemyto za pomocą 2N HCl (10 ml), wody (10 ml) i odparowano rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując 15% EtOAc w heksanach i uzyskano dwa główne produkty: ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny (R926518). 1H NMR (CDCl3): δ 8,72 (d, 1H, J = 6,92 Hz), 8,66 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 5,05 (dq, 1H, J = 1,2 i 5,7 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 5,4 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 37,15 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 378 (MH+) oraz ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-Lfenyloalaniny (R926519). 1H NMR (CDCl3): δ 8,83 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,00 (bt, 1H), 4,99 (bdq, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 4,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6 Hz); LCMS: czas retencji: 34,80 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 378 (M+).
Ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-waliny (R926520) i ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-L-waliny (R926521)
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z estrem etylowym L-waliny w wyniku której otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-waliny (R926520). 1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,68 (s, 1H), 4,77 (dd, 1H, J = 4,8 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,38 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz),
1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 3 Hz), 1,00 (d, 3H, J = 2,7 Hz); LCMS: czas retencji: 36,54 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 330 (MH+) oraz ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-L-waliny (R926521). 1H NMR (CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H, J = 4,8 i 4,5 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,28 (septet, 1H), 1,34 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,00 (d, 6H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 33,53 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 330 (M+).
Ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-leucyny (R926522)
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z estrem etylowym L-leucyny w wyniku której otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-leucyny. 1H NMR (CDCl3): δ 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, 7,8 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czas retencji: 36,09 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 330 (MH+).
Ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-alaniny (R926523) i ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-L-alaniny
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny przeprowadzono reakcję 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z estrem etylowym L-waliny w wyniku której otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-alaniny (R926523); 1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (bd, 1H), 8,68 (s, 1H), 4,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,24 (m, 2H), 1,53 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 31,89 min.; czystość: 94%: MS (m/e): 303 (MH+) oraz ester etylowy N-(4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-pirymidynylo)-L-alaniny (R926524). 1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,65 (bq, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,55 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,25 (t, 3H); LCMS: czas retencji: 28,78 min.; czystość: 84%; MS (m/e): 302 (M+).
2-Chloro-N4-(4-n-butyloksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina
Do roztworu 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (0,5 g, 3,0 mmol) i 4-n-butoksyaniliny (0,49 g, 3 mmol) w acetonie/H2O (1:9 ml) o temperaturze pokojowej dodano stężony HCl (0,1 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, schłodzono do temperatury pokojowej i zalkalizowano za pomocą 2 N NaOH (2 ml). Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą EtOAc (2 x 50 ml) i połączone ekstrakty organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy czarny produkt stały oczyszczono metodą chromatografii (4:1 heksany/EtOAc) uzyskując 2-chloro-N41
-(4-n-butyloksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę (0,71 g, 80%) w postaci brunatnego oleju: 1H NMR
PL 214 988 B1 (300 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,83 (bs, 1H),
3,99-3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,82-1,57 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
2-Chloro-N4-(4-n-heksyloksyfenylo)-5-fluoro-4-pirydynoamina
Podobnie jak w przypadku otrzymywania 2-chloro-N4-(4-n-butyloksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, w wyniku reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-n-heksyloksyaniliną uzyskano 2-chloro-N4-(4-n-heksyloksyfenylo)-5-fluoro-4-pirydynoaminę. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (4:1 CHCl3/EtOAc) uzyskując (14) (0,74 g, 76%) w postaci czerwono-brunatnego oleju który po pewnym czasie zestalił się: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (bs, 1H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 4H), 0,93-0,89 (m, 3H).
N4-(3-Benzyloksyfenylo)-2-chloro-4-pirymidynoamina
Mieszaninę 2,6-dichloropirymidyny (2,00 g, 13,4 mmol), 3-benzyloksoaniliny (2,07 g, 13,4 mmol) i trietyloaminy (2,72 g, 26,8 mmol) w 1-butanolu (20 ml) mieszano w 50°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono usuwając większość 1-butanolu, surowy produkt zaadsorbowano wstępnie na silikażelu stosując chloroform i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (95:5 chloroform/metanol) uzyskując N4-(3-benzyloksyfenylo)-2-chloro-4-pirymidynoaminę (1,70 g, 40%) w postaci bezbarwnego oleju: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 7H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,11 (s, 2H); ESI MS m/z 312 [C17H14ClN3O + H]+.
N4-[4-(tert-Butoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-3-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynoamina (R926578)
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny w wyniku reakcji 5-karboksyetoksy-2,4-dichloropirymidyny z 4-aminofenoksyoctanem tert-butylu otrzymano N4-[4-(tert-butoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2-chloro-5-etoksykarbonylo-2-chloro-4-pirymidynoaminę. LCMS: MS (m/e): 407 (MH+).
N4-(4-Etoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-trifluorometylo-4-pirymidynoamina (R926059)
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny przeprowadzono reakcję 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-trifluorometylopirymidyny z 4-etoksyaniliną w wyniku której otrzymano N4-(4-etoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-trifluorometylo-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 10,39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,59 (dd, 2H, J = 2,1 i 7,2 Hz), 6,91 (dd, 2H, J = 1,8 i 6,6 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,44 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 38,49 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 356 (MH+).
N2-(4-Etoksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-4-trifluorometylo-2-pirymidynoamina (R926060)
W sposób podobny do otrzymywania estru etylowego N-(2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynylo)-L-fenyloalaniny przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-metoksykarbonylo-4-trifluorometylopirymidyny z 4-etoksyaniliną w wyniku której otrzymano N2-(2-etoksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-4-trifluorometylo-2-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,98 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H, J = 2,1 i 6,9 Hz), 4,05 (q, 2H, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 6,8 Hz); 19F NMR (CDCl3): -19105; LCMS: czas retencji: 33,87 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoamina (R926853)
Mieszaninę reakcyjną 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (1,2 równoważnika) z 3-(tetrazol-5-ilo)aniliną (1 równoważnik) w metanolu:wodzie (1:1; obj.) ogrzewano w 60°C przez 24 godziny. Po rozcieńczeniu wodą i zakwaszeniu utworzoną substancję stałą odsączono, przemyto wodą, osuszono i poddano analizie uzyskując 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminę (R926853). Reakcję tę można również zrealizować przez działanie na 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę (1 równoważnik) 3-(tetrazol-5-ilo)aniliną (3 równoważniki) w metanolu:wodzie (1:1; obj.) w 60°C przez 2-3 godziny lub w temperaturze pokojowej przez 24 godziny uzyskując 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 0,9 i 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: czystość: 90%: MS (m/e): 292 (MH+).
2-Chloro-N4-(2,5-dimetoksy-4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926858)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2,5-dimetoksy-4-chloroaniliną uzyskano
PL 214 988 B1
2-chloro-N4-(2,5-dimetoksy-4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) i 320 (M+2H).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-4-pirymidynoamina (R926861)
W sposób podobny do otrzymywan ia 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-metoksykarbonylo-5-trifluorometyloaniliną 1 uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -18332, -18374; i -44259: LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 350 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo)-4-pirymidynoamina (R926869)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-(2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)aniliną 1 uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 7,98 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 7,88 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H); LCMS: czystość: 76%; MS (m/e): 76%.
2-Chloro-N4-[3-(2-etoksykarbonylometyleno-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926873)
W sposób podobny do otrzymywan ia 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-(2-etoksykarbonylometyleno-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)aniliną uzyskano 2-chloro-N4-[3-(2-etoksykarbonylometyleno-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)fenylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,42 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 7,82 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 3,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 379 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoksyfenylo) -4-pirymidynoamina (R926875)
W sposób podobny do otrzymywan ia 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-trifluorometoksyaniliną uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoksyfenylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,68 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,6 Hz), 7,26 (dd, 2H, J = 3 i 8,7 Hz), 7,0 (bs, 1H); 19F NMR (CD3OD): δ -16517 i -44523; LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 308 (MH+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometylofenylo)-4-pirymidynoamina (R926876)
W sposób podobny do otrzymywan ia 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-trifluorometyloaniliną uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometylofenylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, 2,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,10 (bs, 1H); 19F NMR (CDCl3): -17682 i -44362; LCMS: czystość: 91% i MS (m/e): 292 (MH+).
2-Chloro-N4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926877)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-chloro-3-trifluorometyloaniliną uzyskano 1
2-chloro-N4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 2,7 Hz i 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (bs, 1H); 19F NMR (CDCl3): -17892 i -44402; LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 326 (M+).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-4-pirymidynoamina (R926878)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoamina, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna z 3-amino-6-metoksy pirydyną uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(6-metoksypirydyn-3-ylo-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,39 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,91 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 44737: LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 255 (M+).
2-Chloro-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926882)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3,4-difluoroaniliną uzyskano 2-chloro-N4PL 214 988 B1 (3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 260 (M+).
2-Chloro-N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926884)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3,4-dichloroaniliną uzyskano 2-chloro-N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 294 ^+2H).
2-Chloro-5-fluoro-N4-(6-metylopirydyn-2-ylo)-4-pirymidynoamina (R926888)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2-amino-6-metylopirydyną uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(6-metylopirydyn-2-ylo)-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H, 7,4 Hz), 9,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 44073; LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 239 (M+).
2-Chloro-N4-(2,6-Dimetoksypirydyn-3-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R926889)
W sposób podobny do otrzymywania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-4-pirymidynoaminy, w reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-amino-2,6-dimetoksypirydyną uzyskano 2-chloro-N4-(2,6-dimetoksypirydyn-3-ylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): - 44640; LCMS: czystość: 90%; MS (m/e): 285 (M+).
2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-ylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-aminoindol w celu uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-ylo]-4-pirymidynoaminy. LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 263 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-4-metylofenylo)-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-hydroksy-4-metyloanilinę w celu uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-4-metylofenylo)-4-pirymidynoaminy. LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 255 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-ylo]-4-pirymidynoamina
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol w celu uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-ylo]-4-pirymidynoaminy, która została wykorzystana bez dalszego oczyszczania. LCMS: czystość: 65%; MS (m/e): 322 (MH+).
N4-[3-(4-(2-chloro-5-fluoropirymidyno)-N-aminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940298)
Kolba reakcyjna wyposażona w mieszadełko magnetyczne i gumową przegrodę (dla zapobieżenia utraty 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny i N2 wlot został załadowany 3-aminobenzylaminą (0,22 g, 1,79 mmol), MeOH (1 ml), H2O (3 ml) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (0,3 g, 1,79 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 30 minut w temperaturze 80°C, schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona H2O (30 ml). Po nasyceniu chlorkiem sodu była ekstrahowana octanem etylu (3 x 20 ml), suszona nad bezwodnym siarczanem sodu a rozpuszczalnik został usunięty. Pozostałość była filtrowana przez wkład z żelu krzemionkowego (sito 200-400) z wykorzystaniem 1 do 3% MeOH w CH2Cl w celu otrzymania N4-[3-(4-(2-chloro-5-fluoropirymidyno)-N-metyloaminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940298. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 5,85 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,7 Hz); czystość 92%.
2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoamina (R940302)
Kolba reakcyjna wyposażona w mieszadełko magnetyczne i gumową przegrodę (dla zapobieżenia utraty 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny i N2 wlot został załadowany 3-metylooksykarbonylo-4-metoksyaniliną (0,88 g, 4,86 mmol), MeOH (3 ml), H2O (7 ml) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (0,81 g, 4,86 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 30 min. w temperaturze 60°C, rozcieńczona H2O (50 ml), zakwaszona 2N HCI (6 ml) i poddana działaniu ultradźwięków. Uzyskana substancja stała została odfiltrowana, przepłukana H2O i wysuszona, aby uzyskać 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminę R940302. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10
PL 214 988 B1 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,98-7,93 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz),
3,92 (3H, s), 3,89 (3H, m); czystość 96%; MS (m/e): 312 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimido)-4-pirymidynoamina (R940303)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-aminoftalimid w celu uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimido)-4-pirymidynoaminy R940303. 1H NMR (DMSO-d6):
δ 11,38 (1H, s), 10,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz); czystość 90%; MS (m/e): 293 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoamina (R940305)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyanilinę w celu wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy R940305. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,5 Hz); czystość 93%.
N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-4-pirymidynoamina (R940313)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyanilinę w celu wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-4-pirymidynoaminy R940313. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,8-3,5 (6H, m), 2,58 (4H, m); czystość 96%; MS (m/e): 352 (M+).
N4-[3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloaminometyleno)fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940315)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloaminometyleno)-anilinę w celu wytworzenia N4-[3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-me1 tyloaminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940315. 1H NMR (DMSO-d6): δ
10,13 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,69 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 2,90 (3H, s), 1,49 (9H, m); czystość 92%; MS (m/e): 367 (ΜΗ+).
N4-(3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-izo-propyloaminometyleno)-4-metoksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940320)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-izo-propyloaminometyleno)-4-metoksyanilinę w celu wytworzenia N4-(3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-izo-propyloaminometyleno)-4-metoksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940320.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,52 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,33 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,50-1,30 (9H, m), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz); czystość 95%.
2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-ono)-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940322)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-2,2-dimetylo-4H-benzo[l,4]oksazyn-3-on w celu wytworzenia 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-ono)-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940322. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,89 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,35 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 1,50 (6H, s); czystość: 91,4%; MS (m/e): 322 (M).
2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-(pirydyl-1-oksydo)-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940328)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 1-tlenek 2-(6-amino-3-dihydro-2,2-dimetylo-benzo[1,4]oksazyn-4-ylo)pirydyny w celu wytworzenia 2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-(pirydyl-1-oksydo)benzo[1,4]oksazyn-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940328.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,82 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,6 Hz),
7,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,21 (1H, dd,
PL 214 988 B1
J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,64 (2H, s), 1,41 (6H, s); czystość 95,8%; MS (m/e): 402 (ΜΗ+).
2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydylo)-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940336)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydylo)-benzo[1,4]oksazynę w celu wytworzenia 2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimeή tylo-4-(2-pirydylo)-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940336. 1H NMR (DMSO-d6):
δ 9,95 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 15,6 Hz, J = 1,2 Hz, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 3,96 (2H, s), 1,32 (6H, s); czystość 99,3%; MS (m/e): 386 (MH+).
2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-ono)-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940342)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on w celu wytworzenia 2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-ono)-6-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940342. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,24 (1H, s), 10,23 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, dt, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 9 Hz+); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21582, -43415; czystość 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+).
2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-ono)-7-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R940344)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metylooksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-on w celu wytworzenia 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-ono)-7-ylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy R940344. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,32 (1H, s), 10,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 1,54 (6H, s); czystość 90,8%; MS (m/e): 324 (ΜΗ+).
N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina (R945028)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę (250 mg, 1,50 mmol) i 4-aminokarbonylometylenooksyanilinę (540 mg, 3,25 mmol) w celu uzyskania N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy. LCMS: czas retencji: 18,34 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-ono-6-ylo]-4-pirymidynoamina (R945298)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-on w celu uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-ono-6-ylo]-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,63 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H, NH), 11,19 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 152,35; LCMS: czas retencji: 26,74 min.; czystość: 85,90%; MS (m/e): 296,13 (MH+).
N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fIuoropirymidynę i 6-amino-1,4-benzoksazynę w celu uzyskania N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) czystość 95% MS (m/e): 281 (MH+).
N4-(1,4-benzoksazyn-7-ylo)]-N2-chloro-5-fluoropirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-1,4-benzoksazynę w celu uzyskania N4-(1,4-benzoksazyn-7-ylo)]-N2-chloro-5-fluoropirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) czystość 94% MS (m/e): 281(MH+).
N4-(1,4-benzoksazyn-3-ono-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-1,4-benzoksazyno-3-on w celu uzyskania
PL 214 988 B1
N4-(1,4-benzoksazyn-3-ono-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) czystość 96% MS (m/e): 295 (MH+).
N4-(1,4-benzoksazyn-3-ono-7-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-1,4-benzoksazyno-3-on w celu uzyskania N4-(1,4-benzoksazyn-3-ono-7-ylo)-N2-chloro-5-fluoropirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 4,68 (s, 2H) czystość 93% MS (m/e): 295 (MH+).
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-pirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-4-N-metylo-1,4-benzoksazynę w celu uzyskania 1
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-pirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H),
6,8 m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,8 (s, 3H) czystość 95% MS (m/e):
295 (MH+).
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-7-ylo)-pirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-4-N-metylo-1,4-benzoksazynę w celu uzyskania 1
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-7-ylo)-pirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H),
6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) czystość 94% MS (m/e):
295 (MH+).
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-3-ono-6-ylo)-pirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fIuoropirymidynę i 6-amino-4-N-metylo-1,4-benzoksazyno-3-on w celu 1 uzyskania N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-3-ono-6-ylo)-pirymidynoaminy 1H DMSO
8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,8 (s, 3H) czystość 96% MS (m/e):
309 (MH+).
N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-3-ono-7-ylo)-pirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-4-N-metylo-1,4-benzoksazyno-3-on dla uzy1 skania N2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksazyn-3-ono-7-ylo)-pirymidynoaminy 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,8 (s, 3H) czystość 93% MS (m/e):
309 (MH+).
N2-chloro-N4-(3-etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoropirymidynodiamina (R909258)
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazynę etylu w celu uzyskania N2-chloro-N4-(3-etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoropirymidynodiaminy 1H (DMSO-d6) 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz), czystość 90% MS (m/e): 390 (MH+).
N2-chloro-N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-pirymidynoamina
W sposób podobny do 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-3,3-dimetylo-1,4-benzoksazynę w celu uzyska1 nia N2-chloro-N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-pirymidynoaminy 1H DMSO 8,18 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,05 (s, 6H) czystość 99% MS (m/e): 309 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolino-5-ylo]-4-pirymidynoamina (R935241)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliną w celu wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolino-5-ylo]-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,2 i 4,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
2-chloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksazyn-8-ylo]-4-pirymidynoamina (R935257)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę z 8-amino-4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksazyną u celu wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksazyn-8-ylo]-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (DMSO-d6): 1H NMR (DMSO d6): δ 10,08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J =
PL 214 988 B1
2,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H,
J = 1,2 Hz), 5,29 (s, 2H). LCMS: czas retencji: 18,74 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 318 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-ylo)-4-pirymidynoamina (R935260)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fIuoropirymidynę z 6-aminoindazolem w celu wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-ylo)-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 13,03 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 18,52 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 263 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-ylo)-4-pirymidynoamina (R935265)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-piry1 midynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę z 5-aminoindazoliną. 1H NMR (CDCl3): δ 9,99 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 18,03 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 264 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-ylo)-4-pirymidynoamina (R935275)
W sposób podobny do przygotowywania 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę z 1-aminopirolem dla wytworzenia 2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-ylo)-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 11,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,83 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,07 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: czas retencji: 18,95 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 213 (MH+).
2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo]-4-pirymidynoamina (R926853)
Mieszanina reakcyjna zawierająca 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidynę (1,2 równoważnika) i 3-(tetrazol-5-ylo)anilinę (1 równoważnik) w mieszance metanolu i wody (1:1 obj.) była wygrzewana w 60°C przez 24 h. Po rozcieńczeniu wodą i zakwaszeniu, wytworzona substancja stała została odfiltrowana, przepłukana wodą, wysuszona i poddana analizie, dając 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo]-4-pirymidynoaminę (R926853). Alternatywnie reakcję tę można uzyskać traktując 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę (1 równoważnik) 3-(tetrazol-5-ylo)aniliną (3 równoważniki) w mieszance metanolu i wody (1:1 obj.) w 60°C przez 2-3 godziny lub w temperaturze pokojowej przez 24 h w celu 1 uzyskania 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo]-4-pirymidynoaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 0,9 i 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: czystość: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
2-chloro-N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950297)
Roztwór 3,4-dihydro-4-hydroksy-6-amino-2H-1 -benzopiranu i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 99,3%: MS (m/e): 296,1 (MH+).
2-chloro-N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950375)
Roztwór kwasu 3-(p-aminofenylo)-propronowego i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M+).
2-chloro-N4-(4-hydroksy-3-hydroksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950298)
Roztwór 4-hydroksy-3-hydroksykarbonyloaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(4-hydroksy-3-hydroksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH+).
2-chloro-N4-(4-trifluorometylo-3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950390)
Roztwór 4-trifluorometylo-3-metoksykarbonyloaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(4-trifluorometylo-3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro44
PL 214 988 B1
-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 96,4%; MS (m/e):
366,34 (MH+).
2-chloro-N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950369)
Roztwór 3-metylokarbonyloaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą. a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 99,1%; MS (m/e): 266,12 (MH+).
2-chloro-N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R950370)
Roztwór 3-fenylokarbonyloaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH+).
2-chloro-N4-(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina
Roztwór 3-nitroaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy w postaci jasnobrązowego ciała stałego. 1H NMR (DMSO): δ 10,34 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66-8,29 (m, 4H).
2-chloro-N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyna (R950384)
Roztwór 3-hydroksymetyleno-4-metoksyaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (MH+).
2-chloro-N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyna (R950387)
Roztwór 3-amino-4-etoksyaniliny i 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny w MeOH był mieszany przez 2 godziny w 70°C. Mieszanina została rozcieńczona wodą, a otrzymany osad został odfiltrowany w celu uzyskania 2-chloro-N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny w postaci jasnobrązowego ciała stałego. LCMS: czystość: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH+).
Synteza amin i prekursorów amin
5-amino-2-(2-hydroksyetylenooksy)pirydyna
Roztwór 2-(2-hydroksyetylenooksy)-5-nitropirydyny (0,5 g) w 50 ml metanolu był uwodorniany w obecności Pd/C (10%; 0,05 g) przez 2 h przy użyciu balonu napełnionego wodorem. Po przefiltrowaniu przez wkład celitowy i przepłukaniu metanolem roztwór został zatężono w celu uzyskania 5-amino-2-(2-hydroksyetylooksy)pirydyny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,58 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,7 i 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,80 (m, 2H).
4-chloro-3-metoksyanilina
W sposób podobny do przygotowywania 5-amino-2-(2-hydroksyetylenooksy)pirydyny, uwodornienie 4-chloro-3-metoksynitrobenzenu dało 4-chloro-3-metoksyanilinę. LCMS: czystość: 98%; MS: 199 (M + acetonitryl).
2-[5-amino-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ylo]acetamid
W sposób podobny do przygotowywania 5-amino-2-(2-hydroksyetylenooksy)pirydyny, uwodornienie 2-[1,3-benzoksazoI-2-okso-5-nitro-3(2H)-ylo)acetamidu dało 2-[5-amino-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ylo]acetamid. LCMS: czystość: 96%; MS: 208 (MH+).
7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina została przygotowana przez nitrację 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny według następującego przepisu: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscrone, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.
2-(t-butoksykarbonylo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Mieszanka 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,55 g, 3,1 mmol), di-t-butylodiwęglanu (0,70 g,
3,2 mmol), trietyloaminy (1,0 ml, 7,7 mmol) w dichlorometanie (8 ml) była mieszana w temp. pokojowej przez 8 h. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (50 ml) i mieszana przez 1 h. Faza organiczna została oddzielona i przepłukana solanką. Zatężanie fazy organicznej dało 2-(t-butoksykarbonylo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,03-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz),1,49 (s, 9H).
PL 214 988 B1
2,3-dihydro-6-nitro-4-benzypiranon
Kwas 3-(p-nitrofenylo)-propronowy jest rozpuszczany w stężonym kwasie siarkowym i traktowany P2O5. Mieszanina była mieszana przez 1 h w temperaturze pokojowej i wylana na lód. Filtracja 1 dała 2,3-dihydro-6-nitro-4-benzypiranon w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO): δ 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
3,4-dihydro-4-hydroksy-6-amino-2H-1-benzopiran
Mieszanka 2,3-dihydro-6-nitro-4-benzypiranonu i Pd/C (10%) w MeOH była uwodorniana przez godziny w 22°C (0,27 MPa). Mieszanina została odfiltrowana i zatężona do suchości w celu uzyska1 nia 3,4-dihydro-4-hydroksy-6-amino-2H-1-benzopiranu w postaci brązowego oleju. 1H NMR (DMSO): δ 6,40-6,56 (m, 3H), 5,05 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,94-4,09 (m, 2H), 1,76-1,98 (m, 2H).
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R950287)
Roztwór 2-chloro-5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynoaminy w EtOH został potraktowany 25% wodnym roztworem NH3. Mieszanina była mieszana przez 30 min w 100°C i oczyszczona przez chromatografię impulsową na żelu krzemionkowym w celu uzyskania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina w postaci białego ciała stałego. LCMS: czystość: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
3-(N-morfolinokarbonylo)anilina
Do mającego temperaturę 0°C roztworu chlorku 3-nitrobenzoilu (0,50 g, 2,7 mmol) i pirydyny (0,27 ml, 3,2 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) została dodana morfolina (0,28 ml,
3,2 mmola). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temp. pokojowej i mieszano przez 20 h. Rozpuszczalniki zostały usunięte próżniowo, a z pozostałości zrobiono zawiesinę w octanie etylu i przemyto 1N HCl. Warstwa organiczna została przemyta nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Próżniowe usunięcie rozpuszczalników dało 1-(N-morfolinokarbonylo)-3-nitrobenzen, który został wykorzystany bez dalszego oczyszczania.
Mieszanina 1-(N-morfolinokarbonylo)-3-nitrobenzenu (0,64 g) i 10% Pd na węglu aktywnym (60 mg) w odgazowanym metanolu (65 ml) była mieszana przez 2 h pod balonem z H2. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez filtr celitowy, a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnie1 niem dla ilościowego uzyskania 3-(N-morfolinokarbonylo)aniliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,19-7,14 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 10H).
3-(N-propylokarbonylo)anilina
W sposób podobny do przygotowywania 3-(N-morfolinokarbonylo)aniliny, przeprowadzono reakcję chlorku 3-nitrobenzoilu i n-propyloaminy dla przygotowania 1-[(N-propyloamino)karbonylo]-31
-nitrobenzenu, który poddano uwodornieniu dla uzyskania 3-(N-propylokarbonylo)aniliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4 i 7,5 Hz), 6,10 (bs, 1H), 3,58-3,53 (bs, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
3-[4-(etoksykarbonylo)piperydynokarbonylo]anilina
W sposób podobny do przygotowywania 3-(N-morfolinokarbonylo)aniliny, przeprowadzono reakcję chlorku 3-nitrobenzoilu i 4-piperydynokarboksylanu etylu dla przygotowania 1-[4-(etoksykarbonylo)piperydynokarbonylo]-3-nitrobenzenu, który poddano uwodornieniu dla uzyskania 3-[4-(etoksykarbonylo)piperydynokarbonylo]aniliny.
3-(N-metylokarbonylo)anilina
W sposób podobny do przygotowywania 3-(N-morfolinokarbonylo)aniliny, poddano reakcji chlorek 3-nitrobenzoilu i chlorowodorek metyloaminy dla przygotowania 1-[(N-metyloamino)karbonylo]-3-ni1 trobenzenu, który poddano uwodornieniu dla uzyskania 3-(N-metylokarbonylo)aniliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 2,99 (d, 3H, J = 4,8 Hz).
7-amino-1-tetralon
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwo1 dornienie 7-nitro-1-tetralonu dla przygotowania 7-amino-1-tetralonu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,14-2,04 (m, 2H).
7-amino-2-(t-butoksykarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, zostało przeprowadzone uwodornienie 2-(t-butoksykarbonylo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny dla przygotowania 7-amino46
PL 214 988 B1
-2-(t-butoksykarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,44 (bs, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 1,45 (s, 9H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, zostało przeprowadzone uwodornienie 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny dla przygotowania 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz).
2-(3-aminofenoksy)-N,2-dimetylopropanamid
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwodornienie N2-dimetylo-2-(3-nitrofenoksy)propanamidu dla przygotowania 2-(3-aminofenoksy)-N,2-dimetylopropanamidu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,03 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,71 (bs, 1H), 6,39 (dd, 1H, J = 1,2 i 6,9 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,6 Hz), 6,25-6,22 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,86 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 1,50 (s, 6H).
2-(3-aminofenoksy)-2-metylopropronian etylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwodornienie 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)propronianu etylu w celu przygotowania 2-(3-aminofenoksy)-2-metylopropionianu etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,99 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,32 (dt, 1Η, J = 1,2 i 7,2 Hz), 6,24-6,18 (m, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
N-metylo-2-(5-amino-2-metylofenoksy)acetamid
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwodornienie N-metylo-2-(2-metylo-5-nitrofenoksy)acetamidu w celu przygotowania N-metylo-2-(5-amino-2-metylofenoksy)acetamidu. 1H NMR (CD3OD): δ 6,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,32-6,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
6-amino-2-(metoksykarbonyl)-(1H)-indol
6-Amino-2-(metoksykarbonyl)-(1H)-indol został przygotowany według następujących przepisów:
1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12(5), 675-681.
2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621
Przygotowanie 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenooksy)aniliny i 3,5-bis(metoksykar-
Do rysunku: chlorek benzylokarbonylu = chlorek benzylokarbonylu Triethylamine = trietyloamina Acetone = aceton
N-(3,5-dihydroksyfenylo)karbaminian benzylu
Do mieszaniny 5-aminobenzeno-1,3-diolu (0,60 g, 3,7 mmol) i wodorowęglanu sodu (1,4 g, mmol) w THF/woda (15 ml, 1:1 obj.) wkraplano chlorek benzylokarbonylu (1,6 ml, 11 mmol). Po 3 h w temp. pokojowej, THF został usunięty próżniowo a pozostała warstwa wodna została poddana ekstrakcji octanem etylu. Oczyszczenie chromatografią kolumnową nad żelem krzemionkowym dało N-(3,5-diPL 214 988 B1 hydroksyfenylo)karbaminian benzylu. 1H NMR (CD3OD): δ 7,42-7,25 (m, 5H), 6,46 (d, 2H, J = 2,4 Hz),
5,97-5,94 (m, 1H), 5,14 (s, 2H).
N-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]karbaminian benzylu i N-[3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]karbaminian benzylu
W sposób podobny do przygotowywania etylo 4-nitrofenoksyoctan, poddano reakcji N-(3,5-dihydroksyfenylo)karbaminian benzylu i bromooctan metylu dla uzyskania mieszaniny N-[3-hydroksy1
-5-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]karbaminianu benzylu 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H),
9,44 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), i N-[3,5-bis(metoksykarbonyIometylenooksy)fenylo]karbaminianu benzylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,38-7,32 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,19 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,78 (s, 6H), które zostały rozdzielone przy użyciu chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym.
3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)anilina
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwodornienie N-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]karbaminianu benzylu w celu przy1 gotowania 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliny. 1H NMR (CD3OD): δ 5,87-5,80 (m, 2H), 5,78-5,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)anilina
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, przeprowadzono uwodornienie N-[3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]karbaminianu benzylu w celu przygotowania 3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)aniliny. 1H NMR (CD3OD): δ 5,92 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 5,83 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R950287)
Roztwór 2-chloro-5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynoaminy w EtOH został potraktowany 25% wodnym roztworem NH3. Mieszanka była mieszana przez 30 min. w 100°C i oczyszczona chromatografią impulsową na żelu krzemionkowym w celu uzyskania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy w postaci białego ciała stałego. LCMS:
czystość: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
6-nitro-3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyna etylu
Została przygotowana według J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205, (1989).
6-amino-3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyna etylu
6-nitro-3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyna etylu została zredukowana przez wytrząsanie w MeOH pod ciśnieniem 0,27 MPa H2 z 20 proc. wag. 10% Pd/C (Degussa) przez 1 h. Następnie całość przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Związek został oczyszczony bezpośrednio na chromatografie kolumnowym (EtOAc/heksan) dla uzyskania 6-amino-3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksazyny etylu 1H (DMSO-d6) 8,41 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 1,27 (t, 2H, J = 6,2 Hz) czystość 92% MS (m/e): 232 (MH+).
6-amino-3,3-dimetylo-1,4-benzoksazyna
Mieszanka 15 g 2-amino-4-nitrofenolu i 40 g tlenku di-t-butyloksykarbonylu w 300 ml CHCl3 była przetrzymywana przez noc pod chłodnicą zwrotną, przefiltrowana, a filtrat został odparowany niemal do sucha. Pozostałość została roztarta na proszek z heksanami, zebrana przez filtr ssący i wysuszona w celu uzyskania 2-N-t-butyloksykarbonylo-amino-4-nitrofenolu. 2-N-t-butyloksykarbonylo-amino-4-nitrofenol był przetrzymywany przez noc pod chłodnicą zwrotną na acetonie z 15,6 ml 1-chloro-2-metylopropenem i 25 g węglanu potasu. Mieszanina reakcyjna została wylana na pokruszony lód, substancję stałą zebrano filtrem ssącym i przepłukano wodą. Substancja stała została rozpuszczona w EtOAc i całość organiczna została przemyta 10% roztworem NaOH, wodą, a potem solanką i wysuszona nad MgSO4. Część organiczna została przefiltrowana w celu oddzielenia środka suszącego i odparowana dla otrzymania 18 g 1-(2-N-t-butyloksykarbonylo-amino-4-nitrofenoksy)-2-metylo-2-propenu. 7,8 g 1-(2-N-t-butyloksykarbonylo-amino-4-nitrofenoksy)-2-metylo-2-propenu było mieszane przez noc w metanolowym roztworze HCl w kolbie okrągłodennej z przywiązaną pokrywą, a potem wygrzewane przez 10 minut pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 80°C. Mieszanina reakcyjna została schłodzona a metanol usunięty w wyparce obrotowej. Pozostałość została rozpuszczona w 30 ml 4N HCl, przelana do nowego naczynia w celu oddzielenia wszelkich nierozpuszczonych ciał stałych i schłodzona do 0°C. Został do tego wkroplony roztwór 1,83 g NaNO2 w 5 ml wody, a całość zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu. Powoli wkraplano do tego roztwór 1,64 g NaN3 w 17 ml wody i reagenty były mieszane przez 30 minut. Osad został zebrany przy użyciu filtracji próżniowej, dobrze
PL 214 988 B1 przemyty wodą i wysuszony na lejku w celu uzyskania 5,7 g 1-(2-azydo-4-nitrofenoksy)-2-metylo-2-propenu. 7 g 1-(2-azydo-4-nitrofenoksy)-2-metylo-2-propenu było przetrzymywanych przez noc pod chłodnicą zwrotną w 300 ml benzenu, schłodzone i odparowane. Surowy produkt został ponownie wykrystalizowany z mieszaniny EtOAc/heksany w celu otrzymania 3-metylo-6-nitro-azyryno[2,1-c]-1 ,4-benzoksazyny w dwóch rzutach o łącznej masie 5,1 g. 1 g 3-metylo-6-nitro-azyryno[2,1-c]-1,4-benzoksazyny został rozpuszczony w 500 ml MeOH/5% THF. Dodano 200 mg 10% Pd/C (Degussa) i otrzymana mieszanka była wytrząsana przez 8 godzin w atmosferze H2 pod ciśnieniem 0,2 MPa. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przed wkładkę celitową, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość została rozpuszczona w minimalnej ilości DCM/THF/MeOH, załadowana na kolumnę SiO2 z 3% MeOH/DCM o wymiarach 5 cm na 20 i związek został wymyty współbieżnie pod niewielkim nadciśnieniem. Stosowne frakcje zostały połączone i odparowane dla uzyskania 590 mg 6-amino-3,3-dimetylo-1,4-benzoksazyny. 1H (DMSO-d6) 6,30 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,08 (s, 6H); czystość 99% MS (m/e): 179 (MH+).
4-aminofenoksyoctan etylu
4-nitrofenoksyoctan etylu
Sucha kolba reakcyjna z chłodnicą zwrotną, wlotem N2 i mieszadłem magnetycznym została załadowana 3-nitrofenolem (76,45 g, 550 mmol), K2CO3 (76,45 g, 550 mmol) i suchym acetonem (500 ml) w atmosferze N2. Do tego w temperaturze pokojowej był przez 15 min dodawany bromooctan etylu (55,44 ml, 500 mmol). Mieszanina reakcyjna była utrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 16 h, a potem została schłodzona i wylana na wodę z lodem (4 kg). Otrzymany roztwór wodny został wyekstrahowany CH2Cl2 (3 x 500 ml), wysuszony nad bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik został usunięty dla uzyskania 103 g (92%) pożądanego 4-nitrofenoksyoctan etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 8,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,23 (t, 3H); LCMS: czas retencji: 27,07 min.; czystość: 100%: MS: 267 (M+acetonitryl).
4-aminofenoksyoctan etylu
Roztwór 4-nitrofenoksyoctanu etylu (15 g) w EtOH (400 ml) był uwodorniany pod ciśnieniem 0,27 MPa przez 40 minuty w obecności 10% Pd/C (1,5 g, 10% wag.). Po przefiltrowaniu przez celit rozpuszczalnik został usunięty pod zmniejszonym ciśnieniem dla uzyskania 4-aminofenoksyoctanu etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,77 (d, 2H, 8,1 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,24 (t, 3H); LCMS: czas retencji: 12,00 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 196 (MH+).
4-aminofenoksyoctan tert-butylu
4-nitrofenoksyoctan tert-butylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-nitrofenoksyoctanu etylu, poddano reakcji 4-nitro1 fenol i bromooctan tert-butylu dla przygotowania 4-nitrofenoksyoctanu tert-butylu. 1H NMR (CDCl3): δ 8,2 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
4-aminofenoksyoctan tert-butylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodorniono 4-nitro1 fenoksyoctan tert-butylu w celu przygotowania 4-aminofenoksyoctanu tert-butylu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,42 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 16,35 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 224 (MH+).
3-aminofenoksyoctan etylu
3-nitrofenoksyoctan etylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-nitrofenoksyoctanu etylu, poddano reakcji 3-nitro1 fenol i bromooctan etylu dla przygotowania 3-nitrofenoksyoctanu etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 (dt, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 27,28 min.; czystość: 96%.
3-aminofenoksyoctan etylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodorniono 3-nitro1 fenoksyoctan etylu w celu przygotowania 3-aminofenoksyoctanu etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,30 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 10,69 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 196 (MH+).
2-(4-aminofenoksy)propionian (±)-etylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodorniono (±)-2-(41
-nitrofenoksy)propionian etylu w celu przygotowania 2-(4-aminofenoksy)propionianu(±)etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,2 (bs, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,22 (t, 3H).
PL 214 988 B1
N-metylo-3-aminofenoksyacetamid
N-metylo-3-nitrofenoksyacetamid
Mieszanka 3-nitrofenoksyoctanu etylu (9,12 g, 40 mmol), chlorowodorku metyloaminy (26,8 g, 400 mmol) i diizopropyloetyloaminy (35,5 ml, 200 ml) w MeOH (100 ml) był mieszany przez 6 h w probówce ciśnieniowej w 90°C. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, rozcieńczona wodą (1 litr), utworzona substancja stała została odfiltrowana, przemyta wodą 1 i wysuszona w celu otrzymania pożądanego 3-nitrofenoksyacetamidu N-metylu (8 g, 95%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,91 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 6,50 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,95 i 2,93 (2s, 3H); LCMS: czas retencji: 17,54 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 211 (MH+).
N-metylo-3-aminofenoksyacetamid
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodorniono 3-nitrofenoksyacetamid N-metylu (8 g, 39 mmol) w celu uzyskania pożądanego 3-aminofenoksyacetamidu N-metylu (6 g, 86%). 1H NMR (CD3OD): δ 6,99 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,37-6,25 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,80 min.; czystość: 100%.
2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuran (R926610) 2-metoksykarbonylo-5-nitrobenzofuran (R926609)
Do zawiesiny kwasu 5-nitro-2-benzofuranokarboksylowego (5 g, 24,15 mmol) w CH2Cl2 (250 ml) w temp. 0°C był dodawany DMF (0,100 ml) a po nim (COCl2) (2M w CH2Cl2, 36,23 ml, 72,46 ml) w czasie 10 min. Mieszanina reakcyjna była mieszana w 0°C przez 1 h a potem w temperaturze pokojowe przez 30 min. Rozpuszczalnik reakcyjny został usunięty pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszona w wysokiej próżni i ponownie zawieszona w CH2Cl2 (250 ml). Roztwór został ochłodzony do 0°C, dodano pirydynę (4,8 ml, 48,03 mmol) a potem MeOH (ponad 10 ml) i mieszano przez noc. Ekstrakcja CH2Cl2 dała oczekiwany 2-metoksykarbonylo-5-nitrobenzofuran (R926609). 1H NMR (CDCl2): δ 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 26,94 min.
2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuran (R926610)
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodornienie 2-meto1 ksykarbonylo-5-nitrobenzofuranu (2 g) w MeOH dało 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuran. 1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (bt, 2H), 6,90 (bd, 1H), 6,85 (bdd, 1H), 3,98 (s, 3H).
2-(2-metylo-5-nitrofenoksy)octan metylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-nitrofenoksyoctanu metylu, podano reakcji 2-metylo-5-nitrofenolu bromooctanu metylu dla przygotowania 2-(2-metylo-5-nitrofenoksy)octanu metylu. 1H NMR (CD2OD): δ 7,80 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)propionian etylu
Mieszanka 3-nitrofenolu (0,50 g, 3,6 mmol), bromodimetylooctanu etylu (0,64 g, 3,3 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmol), jodku potasu (katalityczna) etanolu absolutnym (8 ml) była wygrzewana przez 18 h w 70°C. Mieszanina reakcyjna została schłodzona, wylana do nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowana dichlorometanem. Produkt, 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)propionian etylu, został otrzymany po oczyszczeniu w kolumnie chromatograficznej nad żelem krzemionkowym. 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7,21).
N-metylo-2-(2-metylo-5-nitrofenoksy)acetamid
W sposób podobny do przygotowywania N-metylo-3-nitrofenoksyacetamidu, poddano reakcji 2-metylo-5-nitrofenoksyoctan metylu i chlorowodorek metyloaminy dla przygotowania N-metylo-2-(2-metylo-5-nitrofenoksy)acetamidu. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
N,2-dimetyIo-2-(3-nitrofenoksy)propanamid
W sposób podobny do przygotowywania 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)propionianu etylu, poddano reakcji 3-nitrofenol i N,2-dimetylo-2-bromopropanamid (przygotowany według następującego przepisu: Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6) dla przygotowania N,2-dimetylo-2-(3-nitrofenoksy)propanamidu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,1 Hz), 6,61 (bs, 1H), 2,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 1,55 (s, 6H).
PL 214 988 B1
4-amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolylo)metylenooksy]benzen
4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzen
Mieszanka 2-cyjanometoksy-4-nitrofenylu (5,8 g, 32,6 mmol), azydku sodu (6,3 g, 98,0 mmol) i chlorku amonu (8,5 g, 163,3 mmol) została zawieszona w DMF (100 ml) zawierającym kwas octowy (1 ml) i mieszanina była wygrzewana w temp. 70°C. Po 17 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i został dodany wodny 2 N roztwór kwasu chlorowodorowego (100 ml). Ciało stałe wytrącone z mieszaniny reakcyjnej, został zebrany przez filtrację, przemyty wodą (2 x 20 ml) i potem heksanem (30 ml), dając 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzen (6,7 g, 99%) w postaci pomarańczowego ciała stałego: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H); ESI MS m/z 220 [C8H7N5O3 - H]-.
4-amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolyIo)metylenooksy]benzen
Mieszanka 4-nitro-[(1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzenu (6,7 g, 30,4 mmol) i 5% wag. palladu na węglu (700 mg), zawieszona w mieszaninie etanol/stężony kwas solny (14:1, 150 ml), była uwodorniana w uszczelnionym naczyniu pod ciśnieniem 0,35 MPa. Mieszanina była wytrząsana dopóki nie ustało obserwowalne pobieranie wodoru, po czym mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez ziemię okrzemkową z chloroformem, a filtrat zatężony w celu uzyskania surowego produktu.
Oczyszczanie przez chromatografię impulsową (7:2,5:0,5 CHCI3/CH3OH/NH4OH) dało 4-amino1
-[(1H,1,2,3,4-tetrazolylo)metylenooksy)]benzen w postaci brązowego ciała stałego: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H); ESI MS m/z 190 [C8H9NO-H]-.
4-amino-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]-benzen 4-nitro-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yIo)metylenooksy]-benzen i 4-nitro-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzen
Mieszanka 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazolylo)metylenooksy]benzenu (10,00 g, 45,2 mmol), węglanu cezu (22,09 g, 67,8 mmol) i jodku metylu (7,70 g, 54,3 mmol) w DMF (200 ml) była mieszana w temperaturze pokojowej przez 24 h. Mieszanina reakcyjna została zatężona w celu usunięcia większości DMF, a surowa pozostałość została rozdzielona między chloroform (100 ml) i wodę (50 ml). Faza organiczna została oddzielona, przemyta solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona dając surowy produkt w postaci pomarańczowego ciała stałego. Oczyszczenie przez chromatografię impulsową (chloroform) dało 4-nitro-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]-benzen: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,15 (s, 3H); oraz 4-nitro(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzen: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,41 (s, 3H).
4-amino-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazoI-5-ylo)metylenooksy]-benzen
Mieszanka 4-nitro-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metyIenooksy]-benzenu (3,60 g, 15,3 mmol) i 5% Pd/C (0,40 g) w mieszance 14:1 etanol/stężony kwas solny (75 ml) była wytrząsana w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,35 MPa. Po 4 h nie zaobserwowano dalszego poboru wodoru. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez ziemię okrzemkową, substancje stałe przemyto roztworem 6:3:1 chloroform/metanol/stężony wodorotlenek amonu, a filtrat został zatężony w celu uzyskania surowego 4-amino-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]-benzenu, 1 który został oczyszczony chromatografią impulsową (95:5 chloroform/metanol): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 3H).
4-amino-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzen
Mieszanka 4-nitro-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzenu (3,60 g, 15,3 mmol) i 5% Pd/C (0,40 g) w mieszance 14:1 etanol/stężony kwas solny (75 ml) była wytrząsana w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,35 MPa. Po 3 h nie zaobserwowano dalszego poboru wodoru. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez ziemię okrzemkową, substancje stałe przemyte roztworem 6:3:1 chloroform/metanol/stężony wodorotlenek amonu, a filtrat zatężony do uzyskania surowego 4-amino-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ylo)metylenooksy]benzenu, który został 1 oczyszczony przez chromatografię impulsową (95:5 chloroform/metanol): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,80 (br s, 2H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,37 (s, 3H).
2-Etoksykarbonyl-5-aminoindole (R926611)
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodornienie 2-etoksykarbonylo-5-nitroindoIu dało 2-etoksykarbonylo-5-aminoindol. LCMS: czas retencji: 13,44 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 205 (MH+).
PL 214 988 B1
5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-fenylo-1,2,4-oksadiazol
Do rysunku: acetone = aceton
Reflux = chłodnica zwrotna
Przygotowanie 5-[4-(nitrofenoksy)metylo]-3-fenylo-1,2,4-oksadiazolu
4- nitrofenol (0,36 g, 2,56 mmol), 5-(chlorometylo)-3-fenylo-1,2,4-oksadiazol (0,5 g, 2,56 mmol) i bezwodny K2CO3 (0,39 g, 2,82 mmol) zostały rozpuszczone w bezwodnym acetonie (20 ml) i wygrzewane pod chłodnicą zwrotną przez 12 h. Mieszanina reakcyjna została schłodzona, a rozpuszczalnik usunięty próżniowo. Utworzona surowa substancja stała została zebrana przez filtrację, przemyta wodą i wysuszona pod próżnią dla uzyskania 5-[(4-nitrofenoksy)metylo]-3-fenylo-1 ,2,4-oksadiazolu (0,70 g, 92%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,08 (dd, 2H, J = 8,2 Hz), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H).
Przygotowanie 5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-fenyIo-1,2,4-oksadiazolu
5- [(4-nitrofenoksy)metylo]-3-fenylo-1,2,4-oksadiazol (0,5 g, 1,68 mmol) został rozpuszczony w mieszance metanol:chlorek metylenu (1:1) (120 ml). Roztwór wodny (15 ml) wodorosiarczku sodu (0,88 g, 5,05 mmol) i K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) był wkraplany w atmosferze azotu przez 10 min. Zawartość mieszano w temperaturze pokojowej. Po zużyciu materiału początkowego mieszanina reakcyjna została zatężona, rozcieńczona wodą dopóki nie utworzyła się jednorodna warstwa. Warstwa wodna była kilkakrotnie ekstrahowana octanem etylu i chlorkiem metylenu. Mętne warstwy organiczne zostały połączone, wysuszone bezwodnym Na2SO4 i zatężone. Oczyszczenie stałego koncentratu żelem krzemionkowym dało 5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-fenylo-1,2,4-oksadiazol (0,23 g, 51%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,11 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,49 (br s, 2H).
Przygotowanie 5-[(4-nitrofenoksy)metylo]-3-metylo-1,2,4-oksadiazolu
Mieszanka 4-nitrofenoksy kwasu octowego (2,25 g, 11,4 mmol), acetamidooksymu, chlorowodorku trietyloaminy (3,85 g, 27,62 mmol), EDCI.HCl (4,37 g, 22,79 mmol) i diizopropyloetyloaminy (7,42 g, 57,40 mmol) w bezwodnym THF (250 ml) była utrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 18 h. Niejednorodna, zabarwiona na brązowo mieszanina reakcyjna została oziębiona wodą i wyekstrahowana EtOAc (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodnym roztwo rem
NaHCO3, solanką i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Usunięcie rozpuszczalnika i oczyszczenie 1 chromatograficzne dało 5-[(4-nitrofenoksy)metylo]-3-metylo-1,2,4-oksadiazol (1,62 g, 60%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Przygotowanie 5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-metylo-1,2,4-oksadiazolu
W sposób podobny do przygotowywania 5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-fenylo-1,2,4-oksatiazolu, 5-(4-nitrofenoksymetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol poddano reakcji z roztworem wodnym wodorosiarczku sodu i K2CO3 w celu przygotowania 5-[(4-aminofenoksy)metylo]-3-metylo-1,2,4-oksadiazolu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,38 (br s,
2H), 2,41 (s, 3H).
PL 214 988 B1
2-(4-aminofenylo)-2-metylopropionian etylu
Do rysunku: 30 psi = 0,20 MPa
2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propionian etylu
Płaskodenna kolba reakcyjna napełniona 4-nitrofenyloctanem etylu (5,0 g, 23,89 mmol), jodometanem (8,48 g, 3,72 ml, 59,74 mmol), 18-crown-6 (1,57 g, 5,93 mmol) w bezwodnym THF (200 ml) została oziębiona do -78°C w atmosferze azotu. Mieszając zawartość, dodano porcjami t-BuOK (5,90 g, 52,57 mmol). Otrzymany fioletowy osad był mieszany w 78°C przez 2 h a potem pozwolono zawartości ogrzać się do temperatury pokojowej. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h. Po tym czasie zawartość ponownie oziębiono do -78°C dodano kolejno następną porcję jodometanu, t-BuOK i 18-crown-6 i mieszano w tej temperaturze przez 2 h. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę ostudzono wodnym roztworem nasyconym NH4Cl (75 ml), powstałą jednorodną mieszankę wyekstrahowano eterem (4 x 200 ml), wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono. Koncentrat został oczyszczony na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 1%EtOAc/heksany w celu uzyskania 2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propionianu etylu jako jasnożółtego oleju (2,38, 42%). 1H NMR (CDCI3): δ 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,12 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
2-(4-aminofenylo)-2-metylopropionian etylu
W sposób podobny do przygotowywania 4-aminofenoksyoctanu etylu, uwodornienie 2-metylo-21
-(4-nitrofenylo)propionianu etylu dało 2-(4-aminofenylo)-2-metylopropionian etylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,62 (br s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Aniliny podstawiane 1,3,4-oksadiazoIem
Do rysunku: Pyridine = Pirydyna
N'-(3-chlorobenzoilo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazyd
Do roztworu 3-chlorobenzohydrazydu (1 równoważnik) i pirydyny (2 równoważniki) w CH2Cl2 w temp. 0°C dodano roztwór chlorku 3-nitrobenzoilu (1 równoważnik) w CH2Cl2 i mieszano w 0°C przez 1 h, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Otrzymany roztwór został zatężony i rozcieńczona wodą, zalkalizowany NaHCO3, substancja stała została odfiltrowana, przemyta wodą, wysuszona i poddana analizie w celu otrzymania N'-(3-chlorobenzoilo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazydu. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,43 (bdd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 8,33 (bdd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (bdd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 320 (MH+).
PL 214 988 B1
[2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzen
Zawiesina N'-1-(3-chlorobenzoilo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazydu (0,321 g) w POCl3 (3 ml) była mieszana przez 24 h w temp. 90°C. Otrzymany klarowny roztwór został ostudzony wodą z lodem, otrzymana substancja stała została przefiltrowana, przemyta wodą, wysuszona i poddana analizie 1 w celu uzyskania [2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzenu. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,59 (dt, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 8,48 (m, 1H), 8,25 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,16 (dt, 1H, J = 1,2 i 7,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 7,5 Hz). LCMS: czystość: 86%; MS (m/e): 302 (MH+).
Redukcja [2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzenu
Uwodornienie [2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzenu (0,2 g) przy użyciu 10% Pd/C (0,04 g) w MeOH (200 ml) pod ciśnieniem 0,103 MPa przez 1 h dała mieszaninę dwóch produktów -3-amino-[2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]benzenu i 3-amino-(2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-ylo)benzenu, które zostały rozdzielone na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym przy użyciu n-heksanów a następnie n-heksanów: 5-10% EtOAc jako rozpuszczalnik. 3-amino-[2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]benzen: 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 1H); LCMS: czystość: 82%; MS (m/e): 272 (MH+). 3-amino-(2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-ylo)benzen: 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 238 (MH+).
N'-1-(etoksykarbonylometylenokarbonylo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazyd
W sposób podobny do przygotowywania N'-1-(3-chlorobenzoilo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazyd, reakcja chlorku 3-nitrobenzoilu z etoksykarbonylometylenokarbohydrazydem dała N'-1-(etoksy1 karbonylometylenokarbonylo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazyd. 1H NMR (CD3OD); δ 8,74 (m, 1H),
8.44 (dd, 1H, 1,8 i 8,1 Hz), 8,25 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 6,9 Hz),
3.44 (bs, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 296 (MH+).
[2-(etoksykarbonylometyleno)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzen
W sposób podobny do przygotowywania [2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzenu, reakcja POCl3 z N'-1-(etoksykarbonylometylenokarbonylo)-3-nitrobenzeno-1-karbohydrazy1 dem dała [2-(etoksykarbonylometyleno)-1,3,4-oksadiazol-5-ylo]-3-nitrobenzen. 1H NMR (CDCl3): δ 8,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,08 (s, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 278 (MH+).
Synteza (±)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylo)benzofuran
Do rysunku: Conc. H2SO4 = stęż. H2SO4 55 PSI = 0,38 MPa 3 days = 3 dni
2-metoksykarbonylo-5-nitrobenzofuran
Mieszanka 2-karboksy-5-nitrobenzofuranu (2,0 g), MeOH (10 ml) i stężonego H2SO4 (2,1 ml) była wygrzewana w zamkniętej rurce w 60°C przez 3 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej została oziębiona wodą z lodem i ostrożnie zalkalizowana dodatkiem NaHCO3. Otrzymana substancja stała została przefiltrowana, przemyta wodą, wysuszona i poddana analizie w celu uzyskania 2-metoksykarbonylo-5-nitrobenzofuranu. 1H NMR (CDCl3): δ 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 222 (MH+).
(±)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylo)benzofuran
Zawiesina 2-metoksykarbonylo-5-nitrobenzofuranu (2,0 g), 10% Pd/C (2,0 g), Na2SO4 (2,0 g) w MeOH (500 ml) była uwodorniana pod ciśnieniem 0,38 MPa przez 3 dni. Otrzymany roztwór został przefiltrowany przez wkładkę celitową, zatężony i poddany chromatografii przy użyciu n-heksanów, a potem 10%, 20% EtOAc/n-heksanów w celu uzyskania (±)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylo)benzofuranu. 1H NMR (CDCl3): δ 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 6,6 i 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J = 10,5 i 10,8 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 7,2 i 6,6 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 194 (MH+).
PL 214 988 B1
3-[1-bis(etoksykarbonylo)etoksy]anilina Przygotowanie 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dimetylu
2-bromo-2-metylomalonian dietyIu (1,0 g, 3,95 mmol) został dodany do mieszanej zawiesiny fluorku potasu (0,57 g, 9,8 mmol) w bezwodnym DMF (5 ml). Po mieszaniu przez 20 min w temperaturze pokojowej, został dodany 3-nitrofenol (0,55 g, 3,95 mmol). Otrzymana mieszanina była mieszana w 60°C przez 6 h, schłodzona do temperatury pokojowej, rozcieńczona wodą (30 ml) i wyekstrahowana octanem etylu (3 x 200 ml). Warstwa organiczna została przemyta 1N wodnym roztworem NaOH (2 x 75 ml), wysuszona nad bezwodnym Na2SO4, przefiltrowana i odparowana próżniowo dając 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonian dietylu (0,89 g, 80%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 4,28 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
Przygotowanie 3-[1-bis(etoksykarbonylo)etoksy]aniliny
2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonian dietylu (0,75 g, 2,40 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie toluen:etanol (1:1, 100 ml), przeniesiony do butelki do wytrząsania zawierającej Pd/C (0,15 g) i bezwodny Na2SO4 (5,0 g) w obecności atmosfery azotu. Otrzymana mieszanka była traktowana wodorem (0,2 MPa) aż do zniknięcia 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu (2 h). Mieszanina została przefiltrowana przez celit pokryty bezwodnym Na2SO4, po czym nastąpiło przemywanie wkładki celitowej EtOAc. Filtrat został zatężony i wysuszony próżniowo dla ilościowego uzyskania 3-[1-bis(etoksykarbonylo)etoksy]aniliny. 1H NMR (CDCI3): δ 6,98 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,37-6,28 (m, 3H), 4,26 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 3,65 (br s, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,24 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
Przygotowanie 4-(4-aminofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furanu
Do rysunku: acetone = aceton reflux = chłodnica zwrotna 30 PSl = 0,2 MPa toluene:MeOH = toluen:MeOH
Przygotowanie 4-(4-nitrofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furanu
3-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmol), 5-(chlorometylo)-2-pirośluzan metylu (1,38 g, 7,90 mmol) i bezwodny K2CO3 (1,19 g, 8,60 mmol) w acetonie (30 ml) były przetrzymywane pod chłodnicą zwrotną przez 8 h. Mieszanina reakcyjna została schłodzona i rozcieńczona wodą. Otrzymana biała substancja stała została odfiltrowana, przemyta wodą i wysuszona na powietrzu przez noc w celu uzyskania 1,81 g (90%) pożądanego produktu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2,3 Hz),
7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Przygotowanie 4-(4-aminofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furanu
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, 4-(4-nitrofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furan został zredukowany w celu otrzymania 4-(4-aminofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furanu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz),
6,50 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,37-6,27 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
PL 214 988 B1
Przygotowanie 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliny
Do rysunku: 30 PSl = 0,2 MPa toluene:MeOH = toluen:MeOH
Przygotowanie 1-(metoksykarbonyIo)metylo-6-nitroindazoliny
Do roztworu 6-nitroindazoliny (2,0 g, 12,25 mmol) w bezwodnym DMF został dodany bezwodny K2CO3 (1,84 g, 13,31 mmol) i 2-bromooctan metylu (2,04 g, 13,33 mmol). Otrzymana mieszanina była mieszana w temperaturze pokojowej przez 12 h. Mieszanina reakcyjna została oziębiona wodą a powstała substancja stała została zebrana przez filtrację, przemyta dużą ilością wody i wysuszona na powietrzu. Zebrane żółte ciało stałe zostało oczyszczone w kolumnie chromatograficznej żelu krzemionkowego przy użyciu gradientowego układu rozpuszczalników, dając dwa produkty. Został zebrany pożądany produkt (1,12 g, 41%) o dużej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany.
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, została zredukowana 1-(metoksykarbonylo)metylo-6-nitro-indazolina w celu otrzymania 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,73 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,8 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,34 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Przygotowanie 1-(metoksykarbonylo)metylo-5-nitroindazoliny
W sposób podobny do przygotowywania 1-(metoksykarbonylo)metylo-6-nitroindazoliny, została przygotowana 1-(metoksykarbonylo)metylo-5-nitroindazolina, przez alkilowanie 5-nitroindazoliny 2-bromooctanem metylu w obecności K2CO3. Pożądany produkt (1,34 g, 46%) o wysokiej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany został zebrany przez oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego. 1H NMR (CDCl3): δ 8,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Przygotowanie 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliny
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, została zredukowana 1-(metoksykarbonylo)metylo-5-nitro-indazolina w celu otrzymania 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Przygotowanie 1-(2-etoksykarbonyloetylo)-6-nitroindazoliny
W sposób podobny do przygotowywania 1-(metoksykarbonylo)metylo-6-nitroindazoliny, została przygotowana 1-(etoksykarbonylo)etylo-6-nitroindazolina przez alkilowanie 6-nitroindazoliny 3-bromopropionianem etylu w obecności K2CO3. Pożądany produkt (58%) o wysokiej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany został zebrany przez oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego. 1H NMR (CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,74 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Przygotowanie 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliny
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, została zredukowana 1-(2-etoksykarbonyl etylo)-6-nitroindazolina w celu otrzymania 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,60 (app s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,11 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,52 (br s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
PL 214 988 B1
Przygotowanie 1-(2-etoksykarbonyloetylo)-5-nitroindazoliny
W sposób podobny do przygotowywania 1-(metoksykarbonylo)metylo-5-nitroindazoliny, została przygotowana 1-(etoksykarbonylo)etylo-5-nitroindazolina przez alkilowanie 5-nitroindazoliny 3-bromopropionianem etylu w obecności K2CO3. Pożądany produkt (43%) o wysokiej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany został zebrany przez oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego. 1H NMR (CDCl3): δ 8,70 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Przygotowanie 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoIiny
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, 1-(2-etoksykarbonyloetylo)-5-nitroindazolina została zredukowana w celu otrzymania 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Przygotowanie 5-amino-2-metyloindazoliny
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, dostępna w handlu 2-metylo-5-nitroindazolina została zredukowana w celu otrzymania 5-amino-2-metyloindazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,13 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H).
Przygotowanie 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu
toluene:MeOH = toluen:MeOH
W sposób podobny do przygotowywania 1-(metoksykarbonylo)metylo-6-nitro-indazoliny, został przygotowany 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesan metylu przez alkilowanie 6-nitroindazoliny (4-bromometylo)-3-metoksybenzoesanem metylu w obecności K2CO3. Pożądany produkt (48%) o wysokiej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany został zebrany przez oczyszczanie 1 chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego. 1H NMR (CDCl3): δ 8,50 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,70 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). Niskie Rf, 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-2-ylo)metylo]benzoesan metylu: 1H NMR (CDCl3): δ 8,68 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,69 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Przygotowanie 4-[(6-aminoindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, został zredukowany 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesan metylu w celu otrzymania 4-[(6-aminoindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz),
6,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (br s, 2H).
Przygotowanie 4-[(6-aminoindazol-2-ylo)metylo]benzoesanu metylu
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, został zredukowany 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-2-ylo)metylo]benzoesan metylu w celu otrzymania 4-[(6-aminoindazol-2-ylo)metylo]benzoesanu metylu. 1H NMR (CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (app s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
PL 214 988 B1
Przygotowanie 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny
Do rysunku: reflux = chłodnica zwrotna o-toluenesulfonamide = o-toluenosulfonamid toluene:MeOH = toluen:MeOH
PSl = 0,2 MPa
Przygotowanie 6-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny
Hydroliza estrowa 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu w obecności LiOH:H2O wytworzyła odpowiedni kwas. Tak utworzony kwas (1,65 g, 5,04 mmol) został przetworzony w chlorek kwasowy przez reakcję z SOCl2 (3,68 ml, 50,45 mmol) pod chłodnicą zwrotną przez 5 h. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i zatężona próżniowo. Do stężonego chlorku kwasowego rozpuszczonego w bezwodnym CH2Cl2 (75 ml), były dodawane kolejno w temperaturze pokojowej o-toluilobenzenosulfonamid (0,95 g, 5,54 mmol) i 4-(dimetyloamino)pirydyna (0,67 g, 5,54 mmol) i całość mieszano przez 12 h. Mieszanina reakcyjna została zatężona, rozpuszczona w EtOAc (700 ml) i kolejno traktowana 2N HCl (2 x 100 ml), wodą (150 ml) i solanką (100 ml). Zwyczajna obróbka i oczyszczenie chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego dało produkt (1,57 g, 64%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,46-7,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,76 (s, 2H),
3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Przygotowanie 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny
W sposób podobny do redukcji 2-metylo-2-(3-nitrofenoksy)malonianu dietylu, została zredukowana 6-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazolina w celu otrzymania 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny. 1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Przygotowanie 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu
W sposób podobny do przygotowywania 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu, został przygotowany 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesan metylu przez alkilowanie 5-nitroindazoliny (4-bromometylo)-3-metoksybenzoesanem metylu w obecności K2CO3. Pożądany produkt (47%) o wysokiej wartości Rf na TLC w 30% EtOAc:heksany jako płyn wymywający zo1 stał zebrany przez oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie żelu krzemionkowego. 1H NMR (CDCl3): δ 8,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,26-8,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Niskie Rf:
3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-2-ylo)metylo]benzoesan metylu.
Przygotowanie 5-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzyIo]indazoliny
W sposób podobny do przygotowywania 6-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny, 5-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazolina została przy1 gotowana z 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-1-ylo)metylo]benzoesanu metylu. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,8 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 3,6 i 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,2 Hz), 7,33-7,15 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Przygotowanie 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilo-sulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny
W sposób podobny do przygotowywania 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazoliny, 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]indazolina została przygotowana przez redukcję 5-nitro-1-[2-metoksy-4-(o-toluilosulfonamidokarboksy)benzylo]inda58
PL 214 988 B1 zoliny. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,87 (dd, 1H, J = 1,2 i 7,7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Przygotowanie 8-amino-4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksazyny
Do rysunku: toluene = toluen reflux = chłodnica zwrotna acetone = aceton
Synteza 2,4-pirymidynodiamin
Rozmaite 2,4-pirymidynodiaminy wynalazku były syntetyzowane z powyższych materiałów wyjściowych i pośrednich oraz innych dostępnych w handlu reagentów. Warunki odpowiednie do syntezy związków N2,N4-bis-podstawionej-2,4-pirymidynodiaminy („ogólne warunki reakcji SNAr”; reakcja aromatycznego nukleofilowego podstawienia Substitution Nucleophilic Aromatic Reaction) są ilustrowane przykładem N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy (R926069) i N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (R921218). Warunki odpowiednie do syntezy asymetrycznych N2,N4-dwupodstawionych-2,4-pirymidynodiamin są ilustrowane przykładem N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy (R926210).
N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926069)
Do roztworu 2,4-dichloropirymidyny (0,015 g, 0,1 mmol) w EtOH (1 ml) została dodana 4-etoksyanilina (0,034 g, 0,025 mmol) i całość wygrzewano przez 24 h w zamkniętej rurze w temp. 7080°C. Po schłodzeniu mieszanina reakcyjna została rozcieńczona H2O (10 ml), zakwaszona 2N HCl, powstała substancja stała została odfiltrowana, przemyta H2O i wysuszona w celu uzyskania N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy (R926069). 1H NMR (CD3OD): δ 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), J = 9 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,04 (m, 4H), 1,38 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 25,91 min.; czystość: 99,5%; MS (m/e): 351 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R921218)
Mieszanka 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (0,0167 g, 0,1 mmol) i 3-aminofenolu (0,033 g, 0,3 mmol) w MeOH:H2O (1,8:0,2 ml; obj.) była wytrząsana w zamkniętej rurze w 100°C przez 24 h (lub w 80°C przez 3 dni), schłodzona do temperatury pokojowej, rozcieńczona wodą (15 ml), zakwaszona 2N HCl (pH >2). Po nasyceniu chlorkiem sodu została wyekstrahowana octanem etylu (3 x 20 ml), wysuszona nad bezwodnym siarczanem sodu a rozpuszczalnik został usunięty. Otrzymana pozostałość została przefiltrowana przez wkład żelu krzemionkowego (sito 200-400) przy użyciu CH2Cl2 - >1 >10% MeOH w CH2Cl2 w celu otrzymania pożądanej N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (R921218). Jeśli skala reakcji jest dostatecznie duża, stały produkt końcowy można wydzielić przez filtrację. 1H NMR (CDCl3): δ 7,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,12-6,90 (m, 6H), 6,64 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,2 i 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 16,12 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 313 (MH+).
N2,N4-bis(4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926017)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-metoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,67 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 22,53 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 341 (MH+).
N2,N4-bis(3-fluoro-4-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926018)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-fluoro-4-trifluorometyIoaniIinę w celu uzy1 skania N2,N4-bis(3-fluoro-4-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ
PL 214 988 B1
8,01 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H, J = 4,2 i 3 Hz), 7,20 (t, 1H, 8,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J =
9.3 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,82 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ -17505 (s, 3F), -17517 (s, 3F), -17525 (s, F), -17537 (s, F), -46835 (s, 1F); LCMS: czas retencji: 32,39 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 453 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-tetrafluoroetylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926037)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3,4-tetrafluoroetylenodioksyanilinę w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(3,4-tetrafluoroetylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (dd, 2H, J = 2,4 i 6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, bs), 6,81 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 19F NMR (CDCl3): -26029 (sept, 8F), -46791 (s, C5-F); LCMS: czas retencji: 38,20 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 541 (MH+).
N2,N4-bis(3-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926038)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-trifluorometoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,03 (bd, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,48 (bd, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,88 (m, 2H); 19F NMR (CDCI3): -16447 (s, 3F), -16459 (s, 3F), -46738 (s, 1F); LCMS: czas retencji: 33,77 min.; czystość: 93%; MS (m/e); 449 (MH+).
N2,N4-bis(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926039)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-chloro-3-trifluorometyloanilinę w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,05 (bs, 1H), 7,89 (bd, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,49 (d, J =
8.1 Hz), 7,40 (d, 1Η, J = 6,2 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3): δ -17864 (s, 3F), -17894 (s, 3F), -46550 (s, 1F); LCMS: czas retencji: 38,81 min.; czystość: 75%; MS (m/e): 485 (MH+).
N2,N4-bis(3-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926064)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-etoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 1,2 i 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H), 3,88 (q, 4H, J =
6.3 Hz), 1,33 (two t, 6H, J = 6,3 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 46175; LCMS: czas retencji: 26,86 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926339)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-hydroksy-4-metoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, 1H J = 4 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) 3,93 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 16,63 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 373 (MH+).
N2,N4-bis(4-etoksykarbonyloamino-3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926340)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-etoksykarbonyloamino-3-hydroksyanilinę w celu uzyskania 1
N2,N4-bis(4-etoksykarbonyloamino-3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 4,1 Hz), 7,13 (d, 1H), 6,90 (m, 2H),
4.2 (m, 4H), 1,32 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 20,92 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 487 (MH+).
N2,N4-bis(-3-hydroksy-4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926341)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-hydroksy-4-metyloaniiinę w celu uzyskania N2,N4-bis(-3-hydroksy-4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H J = 4 Hz),
7,11 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 2,19 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 20,69 min.; czystość: 98%; MS (m/e):
341 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[4-(2-metoksyetyIenooksy)fenylo]-5-fluoro2,4-pirymidynodiamina (R926342)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-(2-metoksyetylooksy)anilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[4•1
-(2-metoksyetylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,8 i 2,7 Hz), 7,38 (dd, 2H, J = 6,8 i 2,7 Hz), 6,87 (dd, 2H, J = 6,8 i 2,7 Hz),
6,82 (dd, 2H, J = 6,8 i 2,7 Hz), 4,6 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 3,35 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 21,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 429 (MH+).
N2,N4-bis(dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R909237)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 5-amino-2,3-dihydrobenzofuran w celu uzyskania N2,N4-bis(dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,22 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 3,22 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 23,80 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 438 (MH+).
N2,N4-bis(3-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926065)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-metoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,24 (m, 6Η), 7,06 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J = 1,2 Hz), 6,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): δ -46112; LCMS: czas retencji: 23,46 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 341 (MH+).
N2,N4-bis[4-(N,N-dimetyloamino)fenyIo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926086)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-N,N-dimetyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[4-(N,N-dimetyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,84 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,73 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,90 (s, 6H); 19F NMR (CDCI3): -47770; LCMS: czas retencji: 12,48 min.; czystość: 99%; MS (m/e); 367 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926109)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 3 i 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 3 i 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,7 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,24 (m, 4H); 19F NMR (CDCI3): δ - 47445; LCMS: czas retencji: 21,81 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 397 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926110)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3,4-dimetoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3); δ -47433; LCMS: czas retencji: 19,64 min.; czystość: 95%; MS (m/e); 401 (MH+).
N2,N4-bis[4-(N-morfolino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926114)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-N-morfolinyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[4-N-morfolinylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H, częściowo wymienione), 7,76 (bs, 1H, częściowo wymienione), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (bd, 2H), 3,84 (m, 8H), 3,11 (m, 8H); 19F NMR (CD3OD): δ -47697; LCMS: czas retencji: 18,15 min.; czystość: 99,55%; MS (m/e); 451 (MH+).
N2,N4-bis(4-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926206)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-chloroanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J = 4,2
PL 214 988 B1
Hz), 7,45 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,20 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 9,6 Hz);
LCMS: czas retencji: 28,84 min.; czystość: 87%; MS (m/e): 349 (ΜΗ+).
N2,N4-bis(3-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926209)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-chloroanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD); δ 8,08 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (t, 1Η, J = 1,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 19F NMR (CD3OD); -43631; LCMS: czas retencji: 28,99 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 349 (M+).
N2,N4-bis(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926222)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-tert-butyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,77 (d, 1Η, J = 3,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,38 (m, 4Η), 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 34,09 min.; czystość: 93%; MS: 393 (MH+).
N2,N4-bis(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-fIuoro-2,4-pirymidynodiamina (R926223)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-chloro-4-fluoroanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3 + CD3OD): δ 7,81 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,0 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 28,98 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 385 (M+).
N2,N4-bis(4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926224)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-fluoroanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,79 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,40 (m, 2Η), 7,30 (m, 2Η), 6,90 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): -32425 (s, 1F), -32940 (s, 1F), -45525 (s, 1F); LCMS: czas retencji; 23,53 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 317 (MH+).
N2,N4-bis(4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926225)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-metyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,73 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 25,81 mm.; czystość: 99,65%; MS (m/e); 309 (MH+).
N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926240)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-aminofenoksyoctan etylu w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,8 (bs, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,41 Hz), 6.88 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3): -47570; LCMS: czas retencji: 21,17 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 457 (ΜΗ+).
(+)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonylo(a-metylo)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926254)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i (±)-2-(4-aminofenoksy)propionian etylu w celu uzyskania (±)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonylo(a-metylo)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,89 (bs, 1H), 7,48 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,9 Hz), 7,40 (dd, 2H, J = 1,8 i 6,9 Hz), 6,85 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,75 (hex, 2H, J = 6,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
1,62 (t, 6H, J = 7,5 Hz); LCMS: czas retencji: 23,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 485 (MH+).
N2,N4-bis[(3-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926255)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-aminofenoksyoctan etylu w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[(3-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H,
PL 214 988 B1
J = 1,2 i 7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,53 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 6H); LCMS:
czas retencji: 21,72 min.; czystość: 87%; MS (m/e): 457 (MH+).
N2,N4-bis(3-acetyloksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926387)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-acetoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[(3-acetoksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. Alternatywnie N2,N4-bis[(3-acetoksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina może zostać przygotowana przez acetylowanie N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirydynodiaminy chlorkiem acetylu w obecności pirydyny w CH2CI2. 1H NMR (CDCl3): δ 8,00 (bs, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 22,14 min; czystość: 100%; MS (m/e); 397 (MH+).
N2,N4-bis(3-benzyloksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926394)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-benzyloksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-benzyloksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,98 (bs, 1H), 7,42-6,99 (m, 16H), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,60 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,32 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); LCMS: czas retencji: 32,56 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 493 (MH+).
N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926398)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-fenyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[(2-fenylofenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,35 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 18H); LCMS: czas retencji: 30,29 min.; czystość: 68%; MS (m/e): 433 (MH+).
(R926404) N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-aminobifenyl i 2,4-dichloro-5-metylopirymidynę dla uzyskania N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 30,47 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 429 (MH+).
N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926399)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-metoksy-3-fenyloanilinę w celu uzy1 skania N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenylo)fenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ
7,83 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,57 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,47-7,22 (m, 12H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, 9,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 29,97 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 493 (MH+).
N2,N4-bis[(2-metoksy-5-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926400)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-metoksy-5-fenyloanilinę w celu uzy1 skania N2,N4-bis[(2-metoksy-5-fenylo)fenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,10 (m, 13H), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,58 min.; czystość: 96%; MS (m/e): (MH+).
N2,N4-bis[(2-metoksy-5-metylo-4-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926401)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-metoksy-5-metylo-4-fenyloanilinę 1 w celu uzyskania N2,N4-bis[(2-metoksy-5-metylo-4-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 9H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,98 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 521 (MH+).
N2,N4-bis[(2-metylo-5-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926402)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-metylo-5-fenyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[(2-metylo-5-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,84 (bd, 1H), 7,51-7,20 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,57 min.; czystość:
87%; MS (m/e): 461 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[(3-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926403)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-fenyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[(3-fenylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 1,2 i 7,2 Hz), 7,42-7,24 (m, 15H); LCMS: czas retencji: 32,06 min.; czystość: 94%; MS (m/e); 433 (MH+).
N2,N4-bis(4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926405)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-acetoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[(4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. Po wykonaniu zaobserwowano, że grupa acetoksylowa była hydrolizowana dając N2,N4-bis(4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidyno1 diaminę zamiast odpowiedniej pochodnej octanowej. 1H NMR (CD3OD): δ 7,74 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,43 (dd, 2H, J = 2,1 i 6,6 Hz), 7,28 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,3 Hz), 6,74 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,3 Hz), 6,66 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): -48116 (d, 1F); LCMS: czas retencji: 16,15 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 313 (MH+).
N2,N4'-bis(4-hydroksy-3-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926469)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-hydroksy-3-metyloanilinę w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[(4-hydroksy-3-metylofenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,64 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 9 Hz), 6,70-6,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 46278; LCMS: czas retencji: 15,53; czystość: 84%; MS (m/e): 341 (MH+).
N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926574)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i aminofenoksyoctan 4-tert-butylu w celu uzyskania N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy 1H NMR (CDCI3): δ 7,88 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 28,48 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 541 (MH+).
N2,N4-bis(indol-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926582)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 5-aminoindol w celu uzyskania N2,N4-bis(indol-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 20,26 min.; czystość: 99%; MS (m/e); 359 (MH+).
N2,N4-bis(4-cyjanometylofenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926319)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę i 4-cyjanometyloanilinę w celu uzyskania 1
N2,N4-bis(4-cyjanometylofenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (s, 2H,), 3,89 (s, 2H), 1,32 (3H, J = 7 Hz); LCMS: czas retencji: 30,83 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 413 (MH+).
N2,N4-bis(3-indazol-6-ylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926320)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę i 6-aminoindazol w celu uzyskania N2,N4-bis(6-indazolylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 7,73 (d, 2H J = 8,8), 7,54 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,34 (3H, J = 7 Hz); LCMS: czas retencji: 27,59 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 415 (MH+).
N2,N4-bis(3-indazol-7-ylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926321)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę i 7-aminoindazol w celu uzyskania N2,N4-bis(7-indazolylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 7,54 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 6H), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, J = 7 Hz); LCMS: czas retencji 23,61 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 415 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[6-(1,4-benzoksazyn-3-onylo)]-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926325)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę i 6-amino-1,4-benzoksazyn-3-on w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[6-(1,4-benzoksazyn-3-onylo)]-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 7,21 (dd, 2H, J = 8,8 i J = 2,2 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H) 4,49 (s, 2H), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, J = 7 Hz); LCMS: czas retencji: 23,08 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 477 (MH+).
N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926331)
W sposób podobny do N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidynę i 4-etoksykarbonylometylenoaminoanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-etoksykarbonyloaminofenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,72 (s, 1H), 7,70 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H J = 8,4 Hz), 4,5 (m, 4H), 4,23 (m, 6H), 1,53 (m, 9H); LCMS: czas retencji 18,08 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 537 (MH+).
N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-6-metoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926058)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-6-metoksykarbonylopirymidyny z 4-etoksyaniliną dała N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-6-metoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,42 (bs, 1H), 7,35 (bd, 4Η), 6,85 (bs, 1Η), 6,75 (bd, 4H), 3,97 (q, 4H, J = 4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 1,36 (t, 6H, J = 6,3 Hz); LCMS: czas retencji: 27,47 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina (R926068)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z 4-etoksyaniliną dała N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J = 8,7 Hz), 4,04 (q, 4H, J = 6,6 Hz), 2,17 (m, 6H); LCMS; czas retencji:
26,51 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 365 (MH+).
N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-6-chloro-2,4-pirymidynodiamina (R926072)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4,6-trichloropirymidyny z 4-etoksyaniliną dała N2,N4-bis(4-etoksyfenylo)-6-chloro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CDCI3): 57,42 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
6,89 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,58 (bs, 1H), 4,02 (m, 4H), 1,43 (m, 6H); LCMS: czas retencji; 83,21 min.; czystość: 87%; MS (m/e); 385 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina (R926242)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z 3,4-etylenooksyaniliną dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,75 (bs, 1Η), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96 (d, 1Η, J = 2,1 Hz), 6,94 (d, 1Η, J = 2,1 Hz), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,23 (s, 4H), 4,19 (s, 4H), 2,09 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 22,01 min.; czystość: 100%; MS (m/e); 393 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926243)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloropirymidyny z 3,4-etylenooksyaniliną dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,84 (bd, 2H), 7,24 (bd, 2Η), 6,79 (bd, 2H), 6,40 (bd, 2H), 4,24 (s, 8H); LCMS: czas retencji: 21,68 min.; czystość: 100%; MS (m/e); 379 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina (R926248)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 16,76 min.; czystość: 100%, MS (m/e); 309 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926249)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloropirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 16,21 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 295 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926256)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloropirymidyny z 4-aminofenoksyoctanem metylu dała N2,N4-bis[(4-me1 toksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,48 (bd, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 9 Hz),
6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,27 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 439 (MH+).
(±)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonylo(alfa-metylo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926257)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloropirymidyny z (±)-2-(4-aminofenoksy)propionianem metylu dała (±)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonylo(alfa-metylo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 24,09 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 467 (MH+).
N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-metyIo-2,4-pirymidynodiamina (R926258)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z 4-aminofenoksyoctanem metylu dała N2,N41
-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H, J = 2,7 i 8,7 Hz), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,76 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 453 (MH+).
(±)-N2,N4-bis[4-etoksykarbonylo(alfa-metylo)metylenooksyfenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina (R926259)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z (±)-2-(4-aminofenoksy)propionianem etylu dała (±)-N2,N4-bis[4-etoksykarbonylo(alfa-metylo)metylenooksyfenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,9 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H, J = 3,6 i 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,90 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,12 (2q, 4H, J = 5,7 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,51 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,16 (2t, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 27,41 min.; czystość: 96%; MS (m/e); 509 (MH+).
N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina (R926397)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-metylopirymidyny z 2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminą dała N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS; czas retencji: 19,94 min.; czystość: 100%; MS (m/e); 365 (MH+).
N2,N4-bis-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R940089)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 3,4-dimetoksaniliną dała N2,N4-bis-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji; 28,30 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 428 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 10,30 (1H, s), 9,14 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,08 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,60 (3H, s).
N2,N4-bis-(4-etoksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R940090)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 4-etoksyaniliną dała N2,N4-bis-(4-etoksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 35,91 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 396 (MH+); 1H NMR (CDCI3): δ 10,25 (1H, s), 9,11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz).
N2,N4-bis-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R940095)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2,N4-bis-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 30,78 min.; czystość: 100%;
PL 214 988 B1
MS (m/e): 424 (MH+): 1H NMR (CDCI3): δ 10,21 (1H, s), 9,10 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11-6,71 (6H, m),
4.29 (4H, s), 4,25 (4H, s).
N2,N4-bis-[(4-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R940096)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 4-aminofenoksyoctanem etylu dała N2,N4-bis-[(4-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 32,48 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 512 (MH+); 1H NMR (CDCI3): δ 10,22 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz, 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1.30 (3H, t, J = 7,2 Hz).
N2,N4-bis-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R940100)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny z 2,2-difluoro-5-amino-1,3-benzodioksolem dała N2,N4-bis-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ylo)-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 38,15 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 467 (M+); 1H NMR (CDCI3): δ 10,76 (1H, s), 10,49 (1H, s), 9,20 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,33 (2H, m), 7,20 (1H, m).
N2,N4-bis-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R940215)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3,5-dichloro-4-hydroksyaniliną dała N2,N4-bis-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 21,26 min.; czystość; 88%; MS (m/e): 450 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,79 (2Η, s), 7,74 (2Η, s).
N2,N4-bis-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R940216)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichIoro-5-fluoropirymidyny z 3-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną dała N2,N4-bis-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 20,55 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 410 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,59 (2H, t, J = 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2,27 (3H, s), 2,18 (3H, s).
N2,N4-bis-(2,3-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R940217)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 2,3-dimetylo-4-hydroksyaniliną dała N2,N4-bis-(2,3-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 19,07 min.; czystość: 99%; MS (m/e); 369 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,94 (3H, s).
N2,N4-bis-(4-acetamidofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R940222)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-acetamidoaniliną dała N2,N4-bis-(4-acetamidofenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 14,82 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 395 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,33 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,07 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,13 (3H, s).
N2,N4-bis(3-izopropylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina R940297
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-izopropyloanilinę dla uzyskania N2,N4-bis-(3-izopropylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 29,58 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 365 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (1H, s), 10,34 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, m), 7,29 (1H, J = 8,1 Hz),
7,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,201 (6H, d, J = 7,2 Hz).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis(3,4,5-trimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926688)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3,4,5-trimetoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4,5-trimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 19,55 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 461 (MH+).
N2,N4-bis(2-metylo-5-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina R925800
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 5-fenylo-orto-toluidynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metylo-5-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 19,54 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 422 (MH+),
N2,N4-bis(2-metoksy-5-metylo-4-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925801)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 5-metylo-4-fenylo-orto-anizydynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metoksy-5-metylo-4-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 20,99 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 583 (MH+).
N2,N4-bis(indol-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926594)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-aminoindol w celu uzyskania N2,N4-bis(indol-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 22,39 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 359 (MH+).
N2,N4-bis(2-metoksykarbonyIobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926604)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuran w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,3 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 5H), 7,36 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
N2,N4-bis[4-(metoksykarbonylometylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926605)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-aminofenylooctan etylu w celu uzyskania N2,N4-bis[4-(metoksykarbonylometylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. Zaobserwowano reakcję estryfikacji krzyżowej estru etylowego prowadzącą do utworzenia odpowiedniego estru metylowego. 1H NMR (CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).
N2,N4-bis(2-etoksykarbonyloindol-5-yIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926616)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-etoksykarbonylo-5-indoloaminę w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(2-etoksykarbonyloindol-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49-7,22 (m, 4H),
6,92 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,29 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,32 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 24,74 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 503 (MH+).
N2,N4-bis(kumaryn-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926617)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-aminokumarynę w celu uzyskania N2,N4-bis(kumaryn-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, 2Η, J = 3,6 Hz), 7,97-7,74 (m, 5H), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9Hz), 6,50 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz); LCMS: czas retencji: 19,05 min.; czystość: 94%; MS (m/e); 417 (MH+).
N2,N4-bis(4-metoksymetylo)kumaryn-7-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926620)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 7-amino-4-metoksymetylokumarynę w celu
PL 214 988 B1 •1 uzyskania N2,N4-bis(kumaryn-7-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6); δ 10,38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); LCMS: MS (m/e): 505 (MH+).
N2,N4-bis(3-(hydroksymetylo)fenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925757)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i alkohol 3-aminobenzylowy w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(3-(hydroksymetylo)fenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ
7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0), 7,47 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 6,9), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,63 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 15,36 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).
N2,N4-bis[(2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloetylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925767)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i (1R,2S)-(-)-fenylopropanoloaminę w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[(2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloetylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (aceton-d6): δ 7,67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,38-7,19 (m, 6H), 6,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,74 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 1,09 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 1,03 (d, 1H, J = 6,6 Hz); LCMS: czas retencji: 21,56 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 397 (MH+),
N2,N4-bis(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925768)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-amino-1-fenyloetanol w celu uzyskania 1
N2,N4-bis(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (aceton-d6): δ 8,15 (s, 1H), 7,46-7,22 (m, 10H), 5,01 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 3,86-3,18 (m, 5H); LCMS: czas retencji: 19,64 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 369 (MH+).
N2,N4-bis(furfurylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925769)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i furfuryloaminę w celu uzyskania N2,N4-bis(furfurylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,72 (bs, 1H), 7,38 (dd, 2H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 6,34-6,30 (m, 2H), 6,22 (dd, 2H, J = 2,4 i 9,9 Hz), 5,163 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J = 6,0), 4,54 (d, 2H, J = 6,0); 19F NMR (CDCl3): -48621; LCMS: czas retencji: 97,27 min.; czystość: 97%; MS (m/e); 289 (MH+).
N2,N4-bis(piperonylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoamina (R925770)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i piperonyloaminę w celu uzyskania N2,N4-bis(piperonylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,60 (bs, 1H), 6,78-6,69 (m, 6H),
5,93 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,51 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 4,43 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 45257; LCMS: czas retencji: 22,06 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 397 (MH+).
N2,N4-dibenzyIo-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925772)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i benzyloaminę w celu uzyskania N2,N4-bis(benzylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,69 (bs, 1H), 7,35-7,24 (m, 10Η), 5,63 (bs, 1Η), 5,27 (bs, 1H), 4,61 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 19F NMR (CDCI3): -48580; LCMS: czas retencji: 23,73 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 309 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925776)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3,4-metylenodioksyanilinę w celu uzy1 skania N2,N4-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,86 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 2,1 i 8,1 Hz), 6,80 (dd, 2H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,73 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,92 (s, 2H); 19F NMR (CDCI3): -47591; LCMS: czas retencji: 21,74 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etyIo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925791)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i tyraminę w celu uzyskania N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (bs, 1H), 8,22
PL 214 988 B1 (bs, 1H), 6,99 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 6,65 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 3,48-3,43 (m, 4H), 2,72 (t, 4H, J = 7,7 Hz);
LCMS: czas retencji: 19,19 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 369 (MH+).
N2,N4-bis(4-cyjanofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945057)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy, reakcja 4-aminobenzonitrylu i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny dała N2,N4-bis(4-cyjanofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,49 (br, 1H, NH), 9,51 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -161,48; LC: 27,15 min.; 100%; MS (m/e): 331,00 (MH+).
N2,N4-bis(4-etylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926234)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-etyloanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-etylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,83 (bs, 1Η), 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 2,68-2,61 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 29,17 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 337 (MH+).
N2,N4-bis(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926675)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-chloro-4-hydroksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz),
7,20 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 47862; LCMS: czas retencji: 17,89 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 382 (MH+).
N2,N4-bis[3-chloro-4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926676)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-chloro-4-(etoksykarbonylometylenooksy)anilinę w celu uzyskania N2,N4-bis[3-chloro-4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (bs, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,7 i 9,3 Hz), 6,92-6,85 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,32-4,23 (m, 4H), 1,33-1,27 (m, 6H); 19F NMR (CDCI3): -47274; LCMS: czas retencji: 27,51 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 553 (M+).
N2,N4-bis(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926681)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-fluoro-4-hydroksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,83 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,22 (dq, 1H), 7,03 (dq, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H); 19F NMR (CDCl3): -390060, -39165, -47835; LCMS: czas retencji: 15,27 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 349 (MH+).
N2,N4-bis(3-acetamidofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926682)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichIoro-5-fluoropirymidynę i 3-aminoacetanilid w celu uzyskania N2,N4-bis(3-acetamidofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,24 (bs, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 15,10 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 395 (MH+).
N2,N4-bis(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926683)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-fluoro-4-hydroksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 i 12,3 Hz), 6,56-6,47 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,7 Hz); LCMS: czas retencji: 15,52 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 349 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis(4-izopropoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926701)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-izopropoksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(4-izopropoksy)fenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,89 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz); LCMS: czas retencji: 27,51 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 397 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925771)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 8,07 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 3H), 4,28-4,21 (m, 8H); LCMS: czas retencji: 22,61 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 458 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925778)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 3-aminofenol w celu uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,62 (s, 1H, J = 8,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: czas retencji: 18,48 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 374 (MH+).
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925779)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 4-aminofenoksyoctan etylu w celu uzyska1 nia N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6); δ 9,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,42 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 25,82 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 546 (MH+).
N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925792)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i tyraminę w celu uzyskania N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,83 (s, 1H), 6,96 (d, 4Η, J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 3,54-3,42 (m, 2Η), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 4H); czas retencji: 20,10 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 430 (MH+).
N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925798)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 2-aminobifenyl w celu uzyskania N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 8,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,51-7,18 (m, 17H), 6,95 (s, 1H); LCMS: czas retencji: 18,87 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 495 (MH+).
N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925799)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 5-fenylo-orto-anizydynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,26 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 12H), 7,17 (dd, 1Η, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 20,51 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 554 (MH+).
N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925802)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji, z dodatkiem trietyloaminy, 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i chlorowodorek 3-fenylo-orto-anizydyny w celu uzyskania N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,26 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,38-7,25 (m, 12H), 7,18 (dd, 1Η, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,12 (d, 1Η, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 36,77 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 554 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis(3-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiamina (R925803)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę i 3-aminobifenyl w celu uzyskania N2,N4-bis(3-fenylofenylo)-5-bromo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (bs, 1H), 9,20 (bs 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,61 (d, 1Η), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,48-7,23 (m, 11H), 7,17-7,04 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 19,52 min.; czystość: 80%; MS (m/e): 494 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925773)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (bs, 1H), 9,28 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,16-6,89 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,65 (bs, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,16 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 24,42 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 404 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925774)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i 3-hydroksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,73 (bs, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,33 (bs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,097,02 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz); LCMS: czas retencji: 19,71 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 320 (ΜΗ+).
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonyIometylenooksy)fenylo]-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925775)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i 4-aminofenoksyoctan etylu w celu uzyska1 nia N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7.80 (s, 1H), 7,40 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 6,90 (4H, J = 9,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 2H), 4,60 (bs, 4H), 4,29-4,25 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 5H); LCMS: czas retencji: 28,50 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 493 (MH+).
R935192: N2,N4-bis(1-metylo-indazolin-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-5-fluoropirymidynę i 1-metylo-5-aminoindazol dla uzyskania produktu N2,N4-bis(1-metylo-indazolin-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 1,7 i 9,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 16,86 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 389 (MH+).
R935205: N2,N4-bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolinę dla uzyskania N2,N4-bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 17,80 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 505 (MH+).
R935211: N2,N4-bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fIuoropirymidynę i 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolinę w celu otrzymania N2,N4-bis[1-(etoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H),
7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 17,06 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 505 (MH+).
R935188: N2,N4-bis(indazolin-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 6-aminoindazolinę dla uzyskania N2,N472
PL 214 988 B1
-bis(indazolin-6-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H),
8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz); LCMS: czas retencji: 15,17 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 361 (MH+).
R935189: N2,N4-bis(indazolin-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 5-aminoindazol dla uzyskania N2,N4-bis(indazolin-5-ylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,52 (m, 2H),
7.44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz); LCMS: czas retencji: 14,33 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 361 (MH+).
N2,N4-bis(1-etoksykarbonylo-2-metylopropylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925814)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i ester etylowy kwasu walinowego w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(1-etoksykarbonylo-2-metylopropylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,15 (s, 1H), 6,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 6H), 1,00-0,94 (m, 12H); LCMS: czas retencji: 30,41 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 392 (MH+).
N2,N4-bis(1-metoksykarbonylo-3-metylobutylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925815)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i ester metylowy Ieucyny w celu uzyskania 1
N2,N4-bis(1-metoksykarbonylo-3-metylobutylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): mieszanka rotamerów δ 8,15 (s, 1H), 6,10 i 5,49 (2d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,80-4,67 (m, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 6H), 0,97-0,89 (m, 12H); LCMS: czas retencji: 30,33 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 392 (MH+).
N2,N4-bis(metoksykarbonylobenzylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R925819)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i ester metylowy fenyloglicyny w celu uzy1 skania N2,N4-bis(metoksykarbonylobenzylo)-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): mieszanka rotamerów δ 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 10H), 6,20 i 5,73 (2d, 1H, J = 6,6
Hz), 6,14 i 5,65 (2d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,79 i 3,78 (2s, 3H), 3,67 i 3,65 (2s, 3H); LCMS: czas retencji: 30,22 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 432 (MH+).
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylo)fenylo]-5-cyjano-2,4-pirymidynodiamina (R926662)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-cyjanopirymidynę i 4-aminofenyloctan etylu w celu uzyskania 1
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylo)fenylo]-5-cyjano-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,29 (bs, 1H), 7,46 (2d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,16 (2q, 4H, J =
6,3 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,30-1,23 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 29,29 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 461 (MH+).
R935000 N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-fenylo-2-anizydynę i 2,4-dichloro-5-metylopirymidynę dla uzyskania N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ
7,76 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,02-6,85 (m, 8H), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 31,53 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 489 (MH+).
R935001 N2,N4-bis[(2-metylo-5-fenylo)fenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-fenylo-2-toluidynę i 2,4-dichloro-5-metylopirymidynę dla uzyskania N2,N4-bis[(2-metylo-5-fenylo)fenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,59-7,55 (m, 1Η),
7.45 (d, 2Η, J = 3,6 Hz), 7,26-7,17 (m, 6Η), 7,09-6,98 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 32,44 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 457 (MH+).
PL 214 988 B1
R935002 N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenylo)fenyIo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji chlorowodorek 3-fenylo-4-anizydyny i 2,4-dichloro-5-metylopirymidynę z dodatkiem diizopropyloetyloaminy dla uzyskania N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenylo)fenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,15 (d, 1H, J = 2,3 Mz), 7,76 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,16-7,03 (m, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 32,01 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 489 (MH+).
R935003 N2,N4-bis[(4-fenylo-2-metoksy-5-metylo)fenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 5-metylo-4-fenylo-2-anizydynę i 2,4-dichloro-5-metylopirymidynę dla uzyska1 nia N2,N4-bis[(4-fenylo-2-metoksy-5-metylo)fenylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 9,25 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,66 (s, 2H), 7,43-7,25 (m, 10H), 6,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 31,10 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 517 (MH+).
R935004 N2,N4-bis[[di-(4-metoksyfenylo)]metylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 1,1-di(4-anizylo)metyloaminę i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę dla uzyskania N2,N4-bis[[di-(4-metoksyfenylo)]metylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (d, 8H, J = 9,0 Hz), 6,85 (d, 8H, J = 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,81 (s, 6H), 3,78 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 32,76 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 581 (MH+).
R935005 N2,N4-bis(difenylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 1,1-difenylometyloaminę i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę dla uzyskania N2,N4-bis(difenylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,39-7,25 (m, 20H), 6,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 33,46 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 461 (MH+).
R935006 N2,N4-bis[di-(4-chIorofenylo)metylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, benzhydrylamine i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny w celu uzyskania N2,N4-bis[di-(4-chlorofenylo)metylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 7,40-7,20 (m, 16H), 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 32,83 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 599 (MH+).
R935016 N2,N4-bis[1(R)-4-metoksyfenyloetylo]-5-bromo-2,4-pirymidynoamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji (R)-(+)-1-(4-metoksyfenylo)etyloaminę i 5-bromo-2,4-dichloropirymidynę dla 1 uzyskania N2,N4-bis[1(R)-4-metoksyfenyloetyIo]-5-bromo-2,4-pirymidynoaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,25 (d, 4H, J = 8,4 Hz), 6,86 (app t, 4H, J = 8,4 i 8,7 Hz), 5,27-5,20 (2H), 5,09 (dq, 1H, J = 6,4 i 7,0 Hz), 4,89 (dq, 1H, J = 6,4 i 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
R935075 N2,N4-bis[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-(3-aminofenoksy)etanol dla uzyskania N2,N4-bis[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 5,0 (br s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (qt, 2H, J = 5,2 Hz), 3,66 (qt, 2H, J = 5,2 Hz); LCMS: czas retencji: 15,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 401 (MH+).
R935076 N2,N4-bis[3-(2-metoksyetylo)oksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-(2-metoksyetoksy)anilinę dla uzyskania N2,N4-bis[3-(2-metoksyetylo)oksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,28 (t, 1H J = 1,7 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 4,08-4,03
PL 214 988 B1 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,01 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 429 (MH+).
R935077 N2,N4-bis(5-hydroksy-2-izopropylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 3-amino-4-izopropylofenol i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę dla uzyskania 1
N2,N4-bis(5-hydroksy-2-izopropylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,3 i 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,3 i 8,7 Hz), 2,96 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,13 (dd, 6H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 24,27 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 397 (MH+).
R935114 N2,N4-bis(3-metoksykarbonylometylenofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-(metoksykarbonylometyleno)anilinę dla uzyskania pożądanej N2,N4-bis(3-metoksykarbonylometylenofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,23 (brs, 1H), 10,05 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (br s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 2H); LCMS: czas retencji: 21,74 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 425 (MH+).
R935162 N2,N4-bis(3,4-propylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i (3,4-propyIenodioksy)anilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3,4-propylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,11-3,98 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 21,40 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 425 (MH+).
R935163 N2,N4-bis(3-chloro-4-fluorofenyIo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-chloro-4-fluoroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,58 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,8 Hz); LCMS: czas retencji: 27,83 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 386 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R925849)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-6-etoksykarbonylo-5-nitropirymidynę i 3-aminofenol w celu 1 uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,56 (bs, 1H), 10,32 (bs, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,32 (bs, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 26,01 min.; czystość: 96%; MS (m/e); 412 (MH+).
N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R925852)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-6-etoksykarbonylo-5-nitropirymidynę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,7 Hz), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, 1Η, J = 8,7 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,17 (s, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 30,40 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 496 (MH+).
N2,N4-bis(etoksykarbonylometylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiamina (R925864)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, z dodatkiem trietyloaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-6-etoksykarbonylo-5-nitropirymidynę i chlorowodorek estru etylowego glicyny w celu uzyskania N2,N4-bis(etoksykarbonylometylo)-6PL 214 988 B1 1
-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): mieszanka rotamerów δ 8,99 i 8,80 (2bs, 1H), 6,22 i 6,00 (2bs, 1H), 4,45 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,31-4,21 (m, 6H), 4,14 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,34-1,28 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 26,06 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 400 (MH+).
N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-2,4-pirymidynodiamina (R925790)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i tyraminę w celu uzyskania N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,56 (bs, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,99 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 6,65 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,59-3,42 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 17,93 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 351 (MH+).
N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925804)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 2-aminobifenyl w celu uzyskania N2,N4-bis(2-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 8,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50-7,21 (m, 15H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,38 (bs, 1H), 6,07 (d, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: czas retencji: 29,94 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 415 (MH+).
N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925805)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 5-fenylo-orto-anizydynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,88-7,84 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,30-7,14 (m, 14H), 7,10 (dd, 2H, J = 3,0 i 8,1 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 30,09 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 476 (MH+).
N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945041)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, z kwasu 5-amino-2-hydroksybenzoesowego (458 mg, 3 mmol) i 2,4-dichloro-fluoropirymidyny (100 mg, 0,6 mmol) uzyskano N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę (235 mg, 98%). 1H NNR (DMSO-d6): δ 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 3H), 8,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H, NH), 9,28 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -165,79; LC: 16,02 min. 86,82%; MS (m/e): 400,94 (MH+).
N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenyIofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925806)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fIuoro-2,4-pirymidynodiaminy, z dodatkiem trietyloaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i chlorowodorek 3-fenylo1 para-anizydyny w celu uzyskania N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,0 Hz), 7,26-7,18 (m, 13H), 7,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 29,99 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 476 (MH+).
N2,N4-bis(2-metyIo-5-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925807)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 5-fenylo-orto-toluidynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metylo-5-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,45 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H), 7,86 (bs, 1Η), 7,69-7,22 (m, 17Η), 2,28 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 18,69 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 443 (MH+).
N2,N4-bis(2-metoksy-5-metylo-4-fenyIofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925808)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 5-metylo-4-fenylo-orto-anizydynę w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metoksy-5-metylo-4-fenylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H,J = 6,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46-7,29 (m, 10H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,69 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 503 ^H+).
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiamina (R925862)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-trifluorometylopirymidynę i 4-aminofenoksyoctan etylu w celu uzyskania N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiami76
PL 214 988 B1 ny. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): -16932; LCMS: czas retencji: 26,33 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 535 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiamina (R925863)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-trifluorometylopirymidynę i 3-aminofenol w celu uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,82 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 19F NMR (DMSO-d6); -16979; LCMS: czas retencji: 19,04 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 363 (MH+).
N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometyIo)fenylo]-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiamina (R926663)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-trifluorometylopirymidynę i 4-aminofenyloctan etylu w celu 1 uzyskania N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylometylo)fenylo]-5-trifluorometylo-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,31 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,18 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,16 (bs, 1Η), 6,82 (bs, 1H), 4,16 (2q, 4H, J = 7,8 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,8 Hz); 19F NMR (CDCl3): -17223; LCMS: czas retencji: 28,07 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 504 (MH+).
N2,N4-bis(2,5-dimetylo-4-hydroksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926623)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2,5-dimetylo-4-hydroksyanilinę w celu uzy1 skania N2,N4-bis(2,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 7,63 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,64 (1H), 6,54 (s, 1H), 2,12 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -48488; LCMS: czas retencji: 18,28; czystość: 94%; MS (m/e); 369 (MH+).
N2,N4-bis(3-sodofenoksy)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926461)
Reakcja N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z 2 równoważnikami metanolanu sodu w metanolu, po czym nastąpiło usunięcie rozpuszczalnika dała pożądany związek, N2,N4-bis(3-sodofenoksy)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (D2O): δ 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 1,2 i 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz); 19F NMR (D2O): -47016; LCMS: czas retencji: 15,68 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 313 (MH+).
N2,N4-bis(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945051)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 3-aminobenzonitrylu (177 mg, 1,5 mmol) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (50 mg, 0,3 1 mmol) dała N2,N4-bis(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę (75 mg, 76%). 1H NMR (aceton-d6): δ 7,33 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 0,9, 2,1 i 8,4 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 1,2, 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (br, 1H, NH), 9,02 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -165,80; LCMS: 24,64 min.; czystość: 98,02%; MS (m/e): 331,01 (MH+).
N2,N4-bis(benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945145)
Przy użyciu procedury podobnej do przygotowania N2,N4bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja benzotiofen-3-ylometyloaminy i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny dała N2,N4-bis(benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 4,82 (dd, J = 0,9 i 5,7 Hz, 2H), 4,86 (dd, J = 0,9 i 5,7 Hz, 2H), 5,14 (br, 2H), 7,31-7,40 (m, 6H), 7,75-7,89 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3): δ -172,12; LCMS: 27,79 min.; czystość; 96,47%; MS (m/e): 420,92 (MH+).
N2,N4-bis[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945152)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 4-(N-benzylopiperazyno)aniliny (400 mg, 1,5 mmol) i 2.4-dichloro-5-fluoropirymidyny (50 mg, 0,3 mmol) dała N2,N4-bis[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę (120 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,63 (p, J = 2,4 Hz, 8H), 3,14 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 4,8
Hz, 4H), 3,58 (s, 4H), 6,58 (d, 1H, NH), 6,67 (br, 1H, NH), 6,87 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz.
PL 214 988 B1
2H), 7,33-7,39 (m, 12H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -169,06: LCMS: 16,82 min.; czystość: 96,88%; MS (m/e): 629,12 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksy-2-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945038)
W sposób analogiczny do przygotowania N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, reakcja 3-hydroksy-2-metyloaniliny (369 mg, 3 mmol) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis(3-hydroksy-2-metylofenylo)-5-fluoro-2.4-pirymidynodiaminę (180 mg, 88%). 1H NMR (aceton-d6): δ 2,14 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,9,
8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (br, 1H, NH), 8,57 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 16,51 min.; czystość: 90,47%; MS (m/e); 341,07 (MH+).
N2,N4-bis(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950160)
2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna (4,7 g, 28,1 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (150 ml) i H2O (15 ml). Została dodana 3-nitroanilina (15.5 g, 112 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin (temperatura łaźni olejowej -100°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C i odfiltrowana. Pozostałość została starannie przemyta 200 ml MeOH-H2O (1:1; obj.) i wysuszona próżniowo w celu uzyskania 7,89 g (76%) N2,N4-bis(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy w postaci żółtych kryształów. 1H NMR (DMSO-d6 + D2O): δ 8,63 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 371,30 (M+, 100).
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950091)
W 300 ml mieszaniny EtOH-10% wodny roztwór HCl (1:1) wykonano zawiesinę N2,N4-bis(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (4,0 g, 10,8 mmol) i Pd/C 10% (1,2 g, 50% zawartości wody) i uwodorniano w aparacie Parra przez 6 godzin (22°C, 0,35 MPa). Zawiesina została przefiltrowana przez celit i starannie przemyta 20 ml DMF-H2O (1:1; obj.) a polem 50 ml H2O. Połączone filtraty zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania jasnożółtego oleju, który został utarty z MeOH w celu uzyskania produktu w postaci drobnych białych igiełek. Całość została odfiltrowana i przemyto MeOH a potem Et2O. Pozostałe kryształy zostały wysuszono próżniowo w celu uzyskania 4,00 g czystego materiału (100%), co wykazał pomiar LCMS. Wolna amina została uzyskana przez dodanie 10 ml 1N NaOH do roztworu 1 g chlorowodorku w 5 ml H2O. Otrzymany osad został odfiltrowany, przemyty H2O i wysuszony próżniowo przez 24 godziny w celu uzyskania N2,N4-bis(31
-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (770 mg) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1Η, J = 3,6 Hz), 7,31 (t, 1Η, J = 2,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,34 (m, 1H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 311,07 (M+, 100).
N2,N4-bis(4-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950122)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 1,4-diaminobenzen dla uzyskania N2,N4-bis(4-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 11,15 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 311,09 (MH+).
N2,N4-bis[3-(dimetyloamino)fenyIo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950182)
2.4- dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (0,3 ml) i H2O (0,03 ml). Dodano Ν,Ν-3-dimetylodiaminoanilinę (163 mg, 1,2 mmol) i mieszaninę przetrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny (temperatura łaźni olejowej - 70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 2:1) w celu uzyskania N2,N4-bis[3-(dimetyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS czystość: 99,0%; MS (m/e): 367,13 (M+, 100).
N2,N4-bis(3-amino-4-metylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950130)
2.4- dichloropirymidyna (45 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 3-amino-4-metyloanilinę (146 mg, 1,2 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 2:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-metylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,82
PL 214 988 B1 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,60 (dd, 2H, J = 1,8, 7,5 Hz), 6,17 (s, 1H), 2,12 (s, 6H); LCMS: czystość: 97,3%;
MS (m/e): 321,09 (M+, 100).
N2,N4-bis(3-amino-4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950129)
2.4- dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 3-amino-4-metyloanilinę (146 mg, 1,2 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin (temperatura łaźni olejowej 70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton , 2:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD): δ 8,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,98 (bs, 1H), (7,68 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,40-7,55 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS: czystość: 95,0%; MS (m/e): 338,66 (M+, 70).
N2,N4-bis[(4-metylosulfonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950083)
2.4- dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 4-metylosulfonyloaminoanilinę (335 mg, 1,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny (temperatura łaźni olejowej - 100°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C i przefiltrowana. Pozostałość została starannie przemyta MeOH-H2O (1:1) i wysuszona próżniowo w celu uzyskania N2,N4-bis[(4-metylosulfonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,39 (bs, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LCMS: czystość: 96,8%; MS (m/e) 466,94 (M+, 100).
N2,N4-bis(4-benzyloksy-3-trifluorometylofenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950090)
2.4- dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 4-benzyloksy-3-trifluorometyloanilinę (481 mg, 1,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCI3-aceton, 9:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(41
-benzyloksy-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 8,51 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,38-7,64 (m, 5H), 6,94-7,14 (m, 11H), 6,44-6,73 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H); LCMS czystość: 94,7%; MS (m/e): 628,93 (M+, 100).
N2,N4-bis(3-cyjano-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950092)
2.4- dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,30 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 3-cyjano-4-hydroksyanilinę (241 mg, 1,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni (temperatura łaźni olejowej - 70°C), Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCI3-aceton. 9:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(4-hydroksy-3-cyjanofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 3,0, 8,8 Hz), 7,54 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); LCMS: czystość: 97,2%; MS (m/e): 362,98 (M+, 100).
N2,N4-bis[3-metylosuIfonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950100)
2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna (50 mg, 0,3 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 3-metylosulfonyloaminoanilinę (300 mg, 1,5 mmol) i mieszanina była przetrzymywany pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny (temperatura łaźni olejowej 70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCI3-aceton, 9:1) w celu uzyskania N2,N4-bis[3-metylosulfonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,49 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); LCMS: czystość: 97,2%; MS (m/e): 466,89 (M+, 100).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[3-(tert-butoksykarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950108)
2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna (75 mg, 0,45 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (2 ml) i H2O (0,2 ml). Dodano 3-tert-butoksykarbonyloaminoanilinę (374 mg, 1,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCI3-aceton, 9:1) w celu uzyskania N2,N41 bis[3-(tert-butoksykarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 7,96 (d, 1Η, J = 4,1 Hz), 7,83 (m, 1Η), 7,60 (m, 1Η), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); LCMS: czystość: 93,2%; MS (m/e): 511,06 (M+, 100).
N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950120)
2,4-dichloro-5-fluoropirymidyna (75 mg, 0,45 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (2 ml) i H2O (0,2 ml). Dodano 4-tert-butoksykarbonyloaminoanilinę (374 mg, 1,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 9:1) w celu uzyskania N2,N41
-bis[4-(tert-butoksykarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz). 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H); LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 511,04 (M+, 100).
N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950170)
N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (10 mg, 0,02 mmol) została rozpuszczona w EtOH. Do tego został dodany N-metylo-1,2-aminoetan (0,1 ml : 0,1 ml) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, rozcieńczona wodą i przefiltrowana. Pozostałość została poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 2:1) w celu uzyskania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,357,68 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: czystość: 84,2%; MS (m/e): 561,08 (M+, 100).
N2,N4-bis[2-(2-hydroksyetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950167)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 2-aminoetanol dla uzyskania N2,N4-bis[2-(2-hydroksyetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 14,22 min.; czystość: 95,7%; MS (m/e): 535,01 (MH+).
N2,N4-bis[2-(2-aminoetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950168)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 1,2-diaminoetan dla uzyskania N2,N4-bis[2-(2-aminoetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 13,15 min.; czystość: 95,8%; MS (m/e); 532,99 (MH+).
N2,N4-bis[2-(2-(N-benzylamino)etylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950169)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i N-benzylo-1,2-diaminoetan dla uzyskania N2,N4bis[2-(2-(N-benzylamino)etylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy,
LCMS: czas retencji: 13,15 min.; czystość; 95,8%; MS (m/e): 713,10 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis[2-(N-morfolinokarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950172)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i morfolinę dla uzyskania N2,N4-bis[2-(N-morfolinokarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,13 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 18,04 min.; czystość: 83,2%; MS (m/e); 587,04 (MH+).
N2,N4-bis[2-(2-N-morfolinoetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950173)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis[2-[2-(metyloamino)etylenoaminokarbonylo]benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis[2-(etoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i N-(2-aminoetylenoamino)morfolinę dla uzyskania N2,N4-bis[2-(2-N-morfolinoetylenoaminokarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,03-8,05 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,19 (m, 4H). 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS: czas retencji: 12,85 min.; czystość: 93,8%; MS (m/e): 673,35 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950135)
2,4-dichloro-5-fluoropiryrnidyna (50 mg, 0,3 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0.1 ml). Dodano 3-amino-4-nitroanilinę (184 mg, 1,2 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C, zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 2:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,21 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,89 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3, 9,4 Hz); LCMS: czystość: 91,1%; MS (m/e) : 401,00 (M+, 100).
N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950138)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-2,4-difluoroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 16,98 min.; czystość: 91,7%; MS (m/e): 382,97 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950139)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-4-etyloksyanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji; 14,29 min.; czystość: 5,4%; MS (m/e): 399,09 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylofenylo)-5-fIuoro-2,4-pirymidynodiamina (R950134)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-5-metoksykarbonyloanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 14,72 min.; czystość: 93,8%; MS (m/e): 427,02 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950140)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-5-trifluorometyloanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,35 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 446,92 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950141)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fIuoropirymidynę i 3-amino-5-chloroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 19,25 min.; czystość: 99,3%; MS (m/e): 378,91 (MH+).
PL 214 988 B1
N2,N4-bis(4-hydroksy-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950093)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-hydroksy-3-trifluorometyIoanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-hydroksy-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 22,06 min.; czystość: 99,1%; MS (m/e): 448,88 (MH+).
Chlorowodorek N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (R950107)
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina została potraktowana 2 równoważnikami HCI w dioksanie. Części lotne zostały usunięte pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania chlorowodorku N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 9,74 min.; czystość; 91,3%; MS (m/e): 311,06 (MH+).
Chlorowodorek N2,N4-bis(4-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy (R950121)
N2,N4-bis(4-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina została potraktowana 2 równoważnikami HCl w dioksanie. Części lotne zostały usunięte pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania chlorowodorku N2,N4-bis(4-aminofenyło)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 11,15 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 311,09 (MH+).
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950109)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-aminoanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-aminofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 8,90 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 293,06 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950131)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-2,4-difluoroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 16,62 min.; czystość: 96,7%; MS (m/e): 364,99 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950142)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-4-etoksyanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 14,38 min.; czystość:
99,7%; MS (m/e): 381,07 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950132)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-5-metoksykarbonyIoanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, LCMS: czas retencji: 15,25 min.; czystość: 93,6%; MS (m/e): 409,02 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950143)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-5-metoksykarbonyloanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,23 min.; czystość: 99,1%; MS (m/e): 428,95 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-5-chlorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950133)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-5-chioroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-5-chlorofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS; czas retencji: 19,45 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 360,93 (MH+).
N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenyloamino)-fenylo[-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950125)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-4-(N-fenyloamino)-anilinę dla uzyskania N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenyloamino)-fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, LCMS: czas retencji; 23,67 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 476,36 (MH+).
N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenyloamino)-fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R950123)
W podobny sposób do przygotowania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 3-amino-4-(N-fenyloamino)-anilinę dla uzyska82
PL 214 988 B1 nia N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenyloamino)-fenylo]-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji:
23,77 min.; czystość: 77,8%; MS (m/e): 475,04 (MH+).
N2,N4-bis(5-amino-2-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950157)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 5-amino-2-metyloanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(5-amino-2-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 10,61 min.; czystość: 83,4%; MS (m/e); 339,13 (MH+).
N2,N4-bis(5-amino-2-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950158)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 5-amino-2-fluoroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(5-amino-2-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 11,48 min.; czystość; 95,6%; MS (m/e); 347,04 (MH+).
N2,N4-bis(3-amino-4-fIuorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950159)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 3-amino-4-fluoroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(3-amino-4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 18,74 min.;
czystość: 95,0%; MS (m/e): 347,29 (WIH+).
N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950146)
2.4-dichloro-5-fluoropirymidyna (33 mg, 0,2 mmol) została rozpuszczona w mieszance MeOH (1 ml) i H2O (0,1 ml). Dodano 2-metylo-5-nitroanilinę (122 mg, 0,8 mmol) i mieszanina była przetrzymywana pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni (temperatura łaźni olejowej -70°C). Mieszanina została schłodzona do 22°C. zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddana chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-aceton, 9:1) w celu uzyskania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,31 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J =2,3, 8,2 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,9, 8,8 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H): LCMS czystość: 87,4%; MS (m/e): 399,20 (M+, 100).
N2,N4-bis(2-fluoro-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950147)
W sposób podobny do przygotowywania N2.N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-fluoro-5-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(2-fluoro-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 31,07 min.; czystość: 93,6%; MS (m/e): 407,14 (MH+).
N2,N4-bis(4-fluoro-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950148)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-fluoro-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-fluoro-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 27,17 min.; czystość: 94,3%; MS (m/e): 406,96 (MH+).
N2,N4-bis(4-metylo-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950144)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-metylo-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-metylo-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 27,40 min.; czystość: 96,6%; MS (m/e): 399,00 (MH+).
N2,N4-bis(4-chloro-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950149)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 4-chloro-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-chloro-3-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 35,63 min.; czystość: 98,9%; MS (m/e): 439,09 (MH+).
N2,N4-bis(2-hydroksyetylenoamino-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950150)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-hydroksyetylenoamino-5-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(2-hydroksyetylenoamino-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 17,90 min.; czystość: 97,8%; MS (m/e): 489,19 (MH+).
N2,N4-bis(2-metoksy-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950151)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę i 2-metoksy-5-fluroanilinę dla uzyskaPL 214 988 B1 nia N2,N4-bis(2-metoksy-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 31,46 min.;
czystość: 95,9%; MS (m/e): 431,22 (MH+).
N2,N4-bis(4-fluoro-3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950152)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 4-fluoro-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-fluoro-3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 30,92 min.; czystość: 94,4%; MS (m/e): 389,31 (MH+).
N2,N4-bis(4-metylo-3-nitrofenyIo)-2,4-pirymidynodiamina (R950153)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 4-metylo-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-metylo-3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 31,22 min.; czystość: 99,6%; MS (m/e): 381,35 (MH+).
N2,N4-bis(4-chloro-3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950154)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 4-chloro-3-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(4-chloro-3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 37,24 min.; czystość: 99,1%; MS (m/e): 421,30 (MH+).
N2,N4-bis(2-hydroksy-5-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950155)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 2-hydroksy-5-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(2-hydroksy-5-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,26 min.; czystość: 100%: MS (m/e): 385,33 (NIH+).
N2,N4-bis(2-hydroksyetylenoamino-5-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950156)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(2-metyIo-5-nitrofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2,4-dichloropirymidynę i 2-hydroksyetylenoamino-5-nitroanilinę dla uzyskania N2,N4-bis(2-hydroksyetylenoamino-5-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 17,87 min.; czystość: 97,2%; MS (m/e): 470,99 (MH+).
N2,N4-bis[3-(N-izopropylo)aminofenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950166)
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę, aceton i cyjanoborowodorek sodu poddano reakcji w celu uzyskania N2,N4-bis[3-(N-izopropylo)aminofenylo]-5-fluoro-2,1-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 14,07 min.; czystość: 90,3%; MS (m/e): 395,14 (MH+).
N2,N4-bis[3-N-(2-hydroksy-1-metyloetylo)aminofenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950171)
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę, 1-hydroksyaceton i cyjanoborowodorek sodu poddano reakcji dla uzyskania N2,N4-bis[3-N-(2-hydroksy-1-metyloetylo)aminofenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 11,97 min.; czystość: 79,01%; MS (m/e): 427,12 (MH+).
N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950177)
N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i bromooctan tert-butylu poddano reakcji w celu uzyskania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji; 29,34 min.; czystość: 97,2%; MS (m/e): 427,07 (MH+).
N4-(3-aminofenylo)-N2-(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950178)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i bromooctan tert-butylu w celu uzyskania N4-(3-aminofenylo)-N2-(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 18,33 min.; czystość: 94,5%; MS (m/e): 369,09 (MH+).
N2-(3-aminofenylo)-N4-(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950179)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i bromooctan tert-butylu w celu uzyskania N2-(3-aminofenylo)-N4-(3-tert-bu84
PL 214 988 B1 toksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 18,82 min.;
czystość: 85,8%; MS (m/e): 369,11 (MH+).
N2,N4-bis(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950184)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i bromooctan etylu w celu uzyskania N2,N4-bis(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,41 min.; czystość: 96,3%; MS (m/e): 483,08 (MH+).
N2,N4-bis(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N2-(etoksykarbonylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950183)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i bromooctan etylu w celu uzyskania N2,N4-bis(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N2-(etoksykarbonylometylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 25,65 min.; czystość: 92,5%; MS (m/e): 569,08 (MH+).
N2-(3-aminofenylo)-N4-(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina i N4-(3-aminofenylo)-N2-(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950180)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 1-bromo-2-hydroksyetan w celu uzyskania nierozdzielnej mieszanki N2-(3-aminofenylo)-N4-(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy i N4-(3-aminofenylo)-N2-(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 9,84 min.; czystość: 89,5%; MS (m/e): 355,10 (MH+).
N2,N4-bis(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950181)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 1-bromo-2-hydroksyetan w celu uzyskania N2,N4-bis(3-hydroksyetylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 11,46 min.; czystość: 83,3%; MS (m/e): 399,12 (MH+).
N2,N4-bis[3-(N-benzyloksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950174)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy i 1-benzyloksy-2-bromoetan w celu uzyskania N2,N4-bis[3-(N-benzyloksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 32,92 min.; MS (m/e): 579,17 (MH+).
N2-(3-aminofenylo)-N4-[3-(N-benzyloksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950175)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 1-benzyloksy-2-bromoetan w celu uzyskania N2-(3-aminofenylo)-N4-[3-(N-benzyloksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,79 min.; MS (m/e): 445,11 (MH+).
N4-(3-aminofenylo)-N2-[3-(N-benzyIoksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950176)
W sposób podobny do przygotowywania N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji N2,N4-bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę i 1-benzyloksy-2-bromoetan w celu uzyskania N4-(3-aminofenylo)-N2-[3-(N-benzyloksyetylenoamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. LCMS: czas retencji: 23,64 min.; MS (m/e): 445,13 (MH+).
N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926210)
Do roztworu 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fIuoro-4-pirymidynoaminy (0,028 g, 0,1 mmol) w MeOH:H2O (1,8:0,2 ml) dodano 3-hydroksyanilinę (0,033 g, 0,3 mmol) i wygrzewano przez
PL 214 988 B1 h w zamkniętej rurze w temp. 100°C. Otrzymana mieszanina reakcyjna została rozcieńczona H2O (10 ml), zakwaszona 2N HCl (pH >2), nasycona a otrzymana substancja stała została odfiltrowana w celu uzyskania pożądanego produktu, N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo))-2,4-pirymidynodiaminy (R926210). Oczyszczenia można dokonać przez filtrację przez wkład z żelu krzemionkowego z wykorzystaniem 1-5% MeOH w CH2CI2 lub przez krystalizację z wykorzyή staniem odpowiedniego układu rozpuszczalników. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,76 (bs, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (dd, 2H, J = 2,4 i 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 4,22 (m, 4H); 19F NMR (CDCI3 + CD3OD): -47196; LCMS; czas retencji; 19,55 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 355 (MH+).
Uwaga: Kiedy substrat ma grupę funkcyjną etylową, butylową, benzylową itp. A reakcja jest prowadzona w metanolu jako rozpuszczalniku, to obserwowano estryfikację krzyżową, wytwarzającą ester metylowy.
N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R925758)
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoaminę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoroN4-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 1Η, J = 3,0 Hz), 7,78 (bs, 1H), 7,41-7,31 (m, 3Η), 7,12 (d, 1Η, J = 7,2 Hz), 6,94 (bs, 1Η), 6,81-6,75 (m, 3Η), 4,68 (s, 2Η), 4,25 (s, 4H); 19F NMR (CDCI3): -47438; LCMS: czas retencji: 17,73 min.; czystość: 100%; MS (m/e) : 369 (MH+).
N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R925760)
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-4-pirymidynoaminę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2-(3,4-elylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (bs, 1H), 7,62 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,1), 6,87 (dd, 1H, J = 2,7 i 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 4H); 19F NMR (CDCI3): -4,7466; LCMS: czas retencji: 17,86 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 369 (MH+).
N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925765)
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoaminę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 6,896,71 (m, 3H), 5,41-5,38, 4.97 (dd, 1H, J = 3,6 i 7,5 Hz), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,88 (ddd, 1H, J = 4,2, 7,2, i 14,1), 3,64-3,55 (m, 1H); 19F NMR (CDCI3): -47910; LCMS: czas retencji: 20,47 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 383 (MH+).
N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[(2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloetylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925766)
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[(2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloetylo)-4-pirymidynoaminę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N2-(3,4-etyleno1 dioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[(2R)-hydroksy-(1S)-metylo-2-fenyloctylo)-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CDCI3): δ 7,80 (bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,36-7,23 (m, 6H), 6,91 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 1,10 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 47840; LCMS: czas retencji: 21,43 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 397 (MH+).
N4-cykloheksylo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925794)
W sposób podobny do przygotowywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, poddano reakcji 2-chloro-N4-cykloheksylo-5-fluoro-4-pirymidynoaminę i 3,4-etylenodioksyanilinę w celu uzyskania N4-cykloheksylo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,99-3,89 (m, 1H), 2,03 (dd, 2H,
PL 214 988 B1
J = 2,1 i 12,3 Hz), 1,80 (dt, 2H, J = 3,0 i 13,5 Hz), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,49-1,20 (m, 5H); 19F NMR (CD3OD): -48332; LCMS: czas retencji; 24,54 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 345 (MH+).
N4-(4-Karboksycykloheksylo)-N2-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925795)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(4-karboksycykloheksylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała N4-(4-karboksycykloheksylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,62 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,234,18 (m, 4H), 3,99-4,08 (m, 1H), 2,59 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,781,57 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): -48152; LCMS: czas retencji: 19,31 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 389 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925796)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2.4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 9,0), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 4,18-4,12 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): -46594; LCMS: czas retencji: 18,43 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 355 (MH+).
N2-AlliIo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925823)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z alliloaminą w wyniku której powstała N2-allilo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,71 (bs, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,19 (dq, 1H, J = 1,8 i 16,8 Hz), 5,06 (dq, 1H, J = 1,8 i 10,5 Hz), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,92-3,68 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD): -48552; LCMS: czas retencji: 19,36 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 303 (MH+).
N4-(3,4-EtylenodioksyfenyIo)-N2-(4-etylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926237)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksytenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-etyloaniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(4-etylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 7,87 (bs, 1Η), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (d, 1Η, J = 3,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3Η), 6,95 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,60 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 2,59 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 47549; LCMS: czas retencji: 25,31 min.; czystość; 99%; MS (m/e); 367 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926690)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksytenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem w wyniku której powstała N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (bs, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,27 (bs, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,88 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 23,22 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 437 (MH+).
5-Fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926704)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(izopropoksy)fenylo]-4-pirymidynoaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem w wyniku której powstała 5-flu1 oro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 8,04 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,14 (bs, 1H),
6,90 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,70 (bs, 1H), 4,56 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J = 5,7 Hz);
LCMS: czas retencji: 25,52 min.; czystość: 98%: MS (m/e): 437 (MH+).
PL 214 988 B1
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-hydroksyetylo)oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926376)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]-4-pirymidynoaminy z 4-(2-hydroksyetylooksy)aniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)N2-[4-(2-hydroksyetylo)oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (D2O): δ 8,40 (d, 1H J = 4 Hz), 7,57 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,40 (m, 4H), 2,2 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 13,61 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 357 (MH+).
N2-[4-(2-N,N-DimetyIoamino)etoksyfenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R909236)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]-4-pirymidynoaminy z 4-(2-N,N-dimetyloamino)etoksyaniliną w wyniku której powstała N2-[4-(2-N,N-dimetylo1 amino)etoksyfenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 12,74 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 384 (ΜΗ+).
N2-(1,4-Benzoksazyn-3-on-6-ylo)-5-fIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R909238)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1,4-benzoksazyn-3-onem w wyniku której powstała N2-(1,4-benzoksazyn-3-on-6-ylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6); δ 8,18 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,52 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 17,18 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 368 (MH+).
N2-(1,4-Benzoksazyn-6-yIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R909241)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]pirymidynoaminy z 6-amino-1,4-benzoksazyną w wyniku której powstała N2-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 3H), 6,68 (m,
2H), 6,52 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 17,42 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 354 (MH+).
N4-(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3-etoksyokarbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R909242)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-etoksyokarbonylometylenooksyaniliną w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn1
-6-ylo)-N2-(3-etoksyokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, 1H NMR (CD3OD): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz); LCMS: czas retencji: 22,6 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 439 (MH+).
N2-(1,4-Benzoksazyn-6-yIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R909243)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 17,24; czystość: 96%; MS (m/e): 354 (MH+).
N4-(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3,5-dimetoksyfenyIo)-5-fIuoro-2,4-piryinidynodiainina (R909245)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,5-dimetoksyaniliną w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 6,80 (m,
PL 214 988 B1
4H), 6,60 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,31 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 22,38 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 398 (MH+),
N4-(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3-tert-butylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R909246)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-tert-butyloaniliną w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3-tertbutylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 26,64 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 508 (MH+).
N4-(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetylo)oksyfenyIo]-2,4-pirymidynodiamina (R909248)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-(2-hydroksyetylo)oksyaniliną w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetylo)oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,31 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 26,67 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 399 (MH+).
N2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R909250)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]-4-pirymidynoaminy z 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranem w wyniku której powstała N2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 19,39 min.; MS (m/e): 338 (MH+).
N4-(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)-N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R909255)
Podobnie jak w przypadku N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-N2-chIoro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną w wyniku której powstała N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)1
N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 17,05 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 402 (MH+).
5-FIuoro-N2-(2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926706)
W sposób podobny do otrzymywan ia N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuranem w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,21 (dd, 1H, J = 6,3 i 10,5 Hz), 4,53 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 i 15,9 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 6,3 i 15,9 Hz), 1,34 (d, 6H, J = 5,7 Hz); 19F NMR (CDCI3): -47664; LCMS: czas retencji: 23,78 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 439 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-12-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926699)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-[2-(N-morfolino)etyIenooksy]aniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(31
-hydroksyfenylo)-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6):
δ 9,34 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 1,2 i 5,7 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 3,56 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,44 (t, 4H, J = 4,5 Hz); 19F NMR (DMSO-d6):
-46715; LCMS: czas retencji: 12,66 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 426 (MH+).
PL 214 988 B1
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926709)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]aniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,72 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,24 (bs, 4H), 4,11 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,74-3,69 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): -47912; LCMS: czas retencji: 15,16 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 468 (MH+).
5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926710)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(31
-hydroksyfenylo)-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,84 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,40 (dt, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,75-3,70 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 14,16 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 426 (MH+).
N2-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylol-2,4-pirymidynodiamina (R926711)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała N2-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J =
9.6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 4,14 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,82 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 2,64-2,59 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): -47914; LCMS; czas retencji; 15,97 min.; czystość; 94%; MS (m/e); 468 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(tetrahydro-(1H)-pirol-1-ilosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926716)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-(tetrahydro-(1H)-pirol-1-ilosulfonylo)aniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(tetrahydro-(1H)-pirol-1-ilosulfonylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,11 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,82 (d, 2H, J =
8.7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,10-3,06 (m, 4H), 1,64-1,58 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 22,68 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 472 (MH+).
N2-[3-[4-(2-Chloro-6-fluorobenzylo)piperazyno]propyIo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926717)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzylo)piperazyno]propyloamina w wyniku której powstała N2-[3-[4-(2-chloro-6-fluorobenzylo)piperazyno]propylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3); δ 7,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,197,15 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,48 (bs, 1H), 4,274,21 (m, 4H), 3,70 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 3,36 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,68-2,35 (m, 10H), 1,75 (q. 2H, J =
6,3 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 31693, - 48483; LCMS: czas retencji: 18,20 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 532 (MH+).
N2-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-2,4-pirymidynodiamina (R926719)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(4-tert-butylofenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuranem w wyniku której powstała
N2-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-ylo]-2,4-pirymidynodi90
PL 214 988 B1 amina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,16 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J =6,6 i 10,5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 i 16,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,6 i 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 26,52 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 437 (ΜΗ+).
N4-[(5-Chloro-1-benzotiofen-3-ylo)metylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926721)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-[(5-chloro-1-benzotiofen-3-ylo)metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała N4-[(5-chloro1
-1-benzotiofen-3-ylo)metylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,3 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,77 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,14 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 25,89 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 444 (MH+).
N4-[(5-Chloro-1-benzotiofen-3-ylo)metylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926722)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-[(5-chloro-1-benzotiofen-3-ylo)metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem w wyniku której powstała N4-[(5-chloro-11
-benzotiofen-3-ylo)metylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1), 8,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,80 (s, 1H), 4,78 (s, 1H); LCMS: czas retencji: 23,32 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 402 (MH+).
N4-[2-[(2-Chloro-6-fluorobenzylo)tio]etylo]-N2-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926723)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-[2-[(2-chloro-6-fluorobenzylo)tio]etylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1,4-benzodioksano-6-aminą w wyniku której powstała N4-[21
-[(2-chloro-6-fluorobenzylo)tio]etylo]-N2-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,09 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 4H), 3,83 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 7,5 Hz); LCMS: czas retencji: 25,17 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 466 (MH+).
N2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945168)
W sposób analogiczny do otrzymywania 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynoaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylolometyloaminą uzyskano N2-(2,3-dihydro-1,41
-benzodioksyn-6-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 4,24 (s, 4H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,55 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,84 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -170.44; LCMS: czas retencji: 18,33 min.; czystość: 96,75%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
N4-[2-[(2-Chloro-6-fluorobenzylo)tio]etylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926724)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-[2-[(2-chloro-6-fluorobenzylo)tio]etylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem w wyniku której powstała N4-[2-[(2-chloro1
6-fluorobenzylo)tio]etylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (metylosulfotlenek-d6): δ 9,76 (bs, 1H), 9,42 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 23,00 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 424 (Μή*).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-fenyIo-5-metyloizoksazol-4-ilo)-2,4-pirymidynodiamina (R926743)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluPL 214 988 B1 oro-4-pirymidynoaminy z 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolaminą w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-fenylo-5-metyloizoksazol-4-ilo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 20,90 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 420 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)-2,4-pirymidynodiamina (R926744)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,5-dimetylo-4-izoksazolaminą w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 18,89 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 358 (MH+).
N2-(2-(Etoksykarbonylometylenotio)pirydyn-5-ylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926727)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-2-(etoksykarbonylometylenotio)pirydyną w wyniku której powstała N2-[2-(etoksykarbonylometylenotio)pirydyn-5-ylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,22 (bs, 4H), 4,07 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,95 (s, 2H), 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 21,60 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 458 (MH+).
N2-[2-(Etoksykarbonylometylenooksy)pirydyn-5-ylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926740)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-2-(etoksykarbonylometylenooksy)pirydyną w wyniku której powstała
N2-[2-(etoksykarbonylometylenooksy)pirydyn-5-ylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2,7 i 10,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J =1,8 i 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
5-Bromo-N2-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925797)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 5-bromo-2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała 5-bromo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 9,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,94 (bs, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,54-6,50 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 4H); LCMS; czas retencji: 20,01 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 416 (MH+).
N2-Allilo-5-bromo-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925822)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 5-bromo-2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z aililoaminą w wyniku której powstała N2-allilo-5-bromo-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 5,91-5,77 (m, 1H), 5,19-5,09 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 18,33 min.; czystość: 99%: MS (m/e): 322 (MH+).
5-Cyjano-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925820)
W sposób podobny do otrzymywan ia N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-cyjano-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała 5-cyjano-N2-(3,41
-etylenodioksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 8,23 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,86-6,71 (m, 3H), 6,54 (bs, 1H), 5,48 (d, 1H, J =
6,3 Hz), 4,31 (bs, 4H), 3,68 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 25,53 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 418 (MH+).
PL 214 988 B1 (R935172): N4-[4-[Etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]feny!o]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której powstała N4[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J =
8.2 Hz), 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 24,51 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 453 (MH+).
(R935173): N2-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-pirymidyno-2,4-diaminy, N4-[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę zredukowano za pomocą DlBALH i uzyskano N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,9 i 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,17-4,16 (m, 4H), 3,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,20 (s, 6H), 8,9 (Hz). LCMS; czas retencji: 19,52 min.; czystość; 100%; MS (m/e); 411 (MH+).
R935182: 5-Fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometyIenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksylenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 4-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propyIenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,9 i 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,80 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,12-4,05 (app qt, 4H, J = 5,3 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,07 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 20,51 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 441 (MH+).
R935185: 5-Fluoro-N2-[3-(metoksykarbonyIometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,11-4,04 (app q, 4H, J = 5,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,06 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 20,57 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 441 (MH+).
R935187: N4-[3-(1-Bis(etoksykarbonylo)etoksy)fenylo]-5-fluoro-N2-[4-izopropoksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-[1-bis(etoksykarbonylo)etoksy]aniliną w wyniku której uzyskano N4-[3-(1-bis1 (etylooksykarbonylo)etoksy)fenylo]-5-fluoro-N2-[4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,3 Hz), 4,56 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,19 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 5,8 Hz), 1,14 (t, 6H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 15,23 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 527 (MH+).
R935190: N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazolem w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5PL 214 988 B1
-fluoro-N2-(indazolin-6-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,24 (dd, 2H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 6,79 (d, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 17,66 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 379 (MH+).
R935191: 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(indazolin-6-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazolem w wyniku której uzyskano 5-fluoro N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(indazolino-6-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7.26 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz); LCMS: czas retencji: 15,27 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 337 (MH+).
R935193: N4-(3,4-EtyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoamine z 1-metylo-5-aminoindazolem w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etyleno1 dioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,42 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,86 (apps, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,3 i 9,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 4,02 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,09 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 393 (MH+).
R935194: 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-(1-mety-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 1-metylo-5-aminoindazolem w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(1-mety-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,56 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,10 (br m, 3H), 6,66 (td, 1H, J = 1,7 i 7,0 Hz), 4,01 (s, 3H). LCMS; czas retencji; 16,62 min.; czystość; 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
R935197: 5-Fluoro-N2-(indazolin-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazolinem w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(indazolin-5-ylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 i 9,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 4,55 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji; 18,96 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
R935198: N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazolem w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazoIin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,94 (app s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 16,17 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 379 (ΜΗ+).
R935199: 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chIoro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazolem w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,49 (br s,
1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,7
PL 214 988 B1 i 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 1,1 i 8,2 Hz). LCMS; czas retencji: 13,79 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 337 (MH+).
R935203: 5-FIuoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-(1-metyloindazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywan ia N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-4-pirymidynoaminy z 4-izopropoksyaniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(4-izopro1 poksyfenylo)-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,53 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,02 (s, 3H), 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 20,56 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 393 (MH+).
R935204: 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fIuoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolein w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 15,55 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
R935207: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-metoksykarbonylo-fur-4-ylo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-(4-aminofenoksymetylo)-2-metoksykarbonylo-furanem w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-metoksykarbonylo-fur-4-ylo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,37-7,10 (m, 6H), 6,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,19 (br s, 4H), 3,79 (s, 3H), LCMS: czas retencji: 22,85 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 493 (MH+).
R935208: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metyloindazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metylo-indazoliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1Η), 9,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1Η, J = 3,5 Hz), 7,95 (s, 1Η), 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,9 i 8,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,61 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 19,39 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
R935209: 5-Fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-4-pirymidynoaminy z 4-(metoksykarbonylometylenooksy)aniIiną w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 17,60 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 423 (MH+).
R935214: 5-Fluoro-N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N4-(1-metyloindazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-4-pirymidynoaminy z 3,5-dimetoksyaniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N4-(1-metylo-indazolin-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H),
9,09 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 6,89 (d,
2H, J = 1,7 Hz), 6,02 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,54 (s, 6H). LCMS: czas retencji: 18,81 min.;
czystość: 97%; MS (m/e): 395 (MH+).
PL 214 988 B1
R935215: 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyIo)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-(metoksykarbonylo)metylo-indazoliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 16,08 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 408 (MH+).
R935218: 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-4-pirymidynoaminy z 4-izopropoksyaniliną w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N2-(41
-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazoIin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,47 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 3,62 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz), LCMS: czas retencji: 21,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 451 (MH+).
R935219: N2-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)-metylo-indazolin-6-ylo]-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną w wyniku której uzyskano N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,62 (s, 3H), LCMS: czas retencji: 18,99 min.; czystość: 93%: MS (m/e): 451 (MH+).
R935220: 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonyIo)metylo-indazolin-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-[1-metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-ylo]-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N2-(31
-hydroksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazo]in-6-ylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,51 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (app t, 1H, J = 7,6 i 8,2 Hz), 6,31 (dd, 1H, J = 1,7 i 7,6 Hz), 5,29 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), LCMS: czas retencji: 16,16 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-N2-(3-furanylometyleno)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950203)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminometylenofuranem w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-furanylometyleno)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 19,99 min.; czystość: 88,4%; MS (m/e): 343,07 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(4-metoksyfenylooksy)etylo]-2,4-pirymidynodiamina (R950204)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-(4-metoksyfenylooksy)etyloaminą w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(4-metoksyfenylooksy)etylo]-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 22,74 min.; czystość: 91,9%; MS (m/e): 413,05 (MH+).
N2-[2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-ylometylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950205)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylometyloaminą w wyniku której
PL 214 988 B1 uzyskano N2-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylometylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 21,43 min.; czystość: 97,5%; MS (m/e): 395,05 (MH+).
N2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R950206)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometyloaminę w wyniku której uzyskano N2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 22,49 min.; czystość: 87,6%; MS (m/e): 411,01 (MH+).
N4-(3,4-EtyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-ylo]-2,4-pirymidynodiamina (R950201)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-(metylotio)-1,3-benzotiazol-6-aminą w wyniku której uzyskano N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-ylo]-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 22,67 min.; czystość: 76,9%; MS (m/e): 441,91 (MH+).
N2-[2,3-Dihydrobenzo[b]furan-5-ylometyIo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950213)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylometyloaminą w wyniku której uzyskano N2-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylometylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 17,80 min.; czystość: 99,2%; MS (m/e): 353,08 (MH+).
N2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950214)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylο]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamim, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometyloaminą w wyniku której uzyskano N2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 19,26 min.; czystość: 96,2%; MS (m/e): 369,08 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-ylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950212)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2-(metylotio)-1,3-benzotiazolo-6-aminą w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 19,83 min.; czystość: 98,9%; MS (m/e): 399,98 (MH+).
N2-(3-Aminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950227)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 1,3-diaminobenzenem w wyniku której uzyskano N2-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 11,89 min.; czystość: 97,6%; MS (m/e): 312,05 (MH+).
N2-[(1,4-Benzoksazyn-6-ylo)]-5-fluoro-N4-(3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950253)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1,4-benzoksazyną w wyniku której uzyskano N2-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)]-5-fluoro-N4-(3-nitrofenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 18,52 min.; czystość: 99,5%: MS (m/e): 382,93 (MH+).
N2-(Etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R950215)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-etoksykarbonylometylenoaminofenyloaniliną w wyniku której uzyPL 214 988 B1 skano N2-(etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 18,90 min.; czystość: 83,4%; MS (m/e): 398,06 (MH+).
N2-(Etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R950229)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3-aminofenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-benzofuran-5-ylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-etoksykarbonylometylenoaminofenyloaniIiną w wyniku której uzyskano N2-(etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 16,37 min.; czystość: 78,3%; MS (m/e): 441,03 (MH+).
5-Cyjano-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925821)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-cyjano-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-4-pirymidynoaminy z 3-hydroksyaniliną w wyniku której powstała 5-cyjano-N2-(3-hydro1 ksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylobenzylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,27 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,55 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 24,18 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 376 (MH+).
5-Fluoro-N4-[2-fluoro-4-(metoksymetylenooksy)fenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926680)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoksymetylenooksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-hydroksyaniliną w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoksymetylenooksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina.
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-ilo]-2,4-pirymidynodiamina (R926748)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindolem w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-ilo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 20,37 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 378 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[(1H)-indol-5-ilo]-2,4-pirymidynodiamina (R926749)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindolem w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[(1H)indol-5-ilo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 17,31 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 366 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-ilo]-2,4-pirymidynodiamina (R926750)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindolem w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-ilo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 20,80 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 378 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[(1H)-indol-6-ilo]-2,4-pirymidynodiamina (R926751)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindolem w wyniku której powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[(1H)indol-6-ilo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 18,13 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 336 (MH+).
N4-[4-(Aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945063)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 3-hydroksyaniliny (110 mg, 1 mmol) z N4-[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminą (80 mg, 0,27 mmol) powstała N4-[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (75 mg, 76%). 1H NMR (aceton-d6): δ 4,51 (s, 2Η), 6,64 (dm, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,06-7,14
PL 214 988 B1 (m, 5H), 7,70 (dd, J = 2,4 i 9,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -164,00; LCMS: czas retencji: 14,66 min.; czystość: 88,63%; MS (m/e): 370,00 (MH+).
N4-[4-(CyjanometyIenooksy)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945071)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 3-hydroksyaniliny (94 mg, 0,86 mmol) z 2-chloro-N4-[4-(cyjanometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminą (80 mg, 0,29 mmol) powstała N4-[4-(cyjanometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (65 mg, 64%) 1 w postaci substancji stałej o barwie złamanej bieli. 1H NMR (aceton-d6): δ 5,16 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 1,8, 2,4 i 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H, NH), 11,33 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -163,52; LCMS: czas retencji: 17,08 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 352,13 (MH+).
N4-(3-Cyjanofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945109)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina, w wyniku reakcji 3-aminobenzonitrylu (142 mg, 1,2 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) powstała 2-chloro-N4-(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (128 mg, 86%) w postaci białej substancji stałej. W wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,2 mmol) z 3-aminofenolem (66 mg, 0,6 mmol) powstała N4-(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 62%). 1H NMR (aceton-d6): δ 6,48 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,2,
2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 1,2 i 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 1,5, 2,7 i 8,4 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1Η, NH), 8,84 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -167,41; LCMS: czas retencji: 17,75 min.; czystość: 92,39%; MS (m/e): 322,59 (MH+).
N4-(3-Cyjanofenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945110)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,2 mmol) z 4-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną (109 mg, 0,6 mmol) powstała N4-(3-cyjanofenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (30 mg, 38%). 1H NMR (aceton-d6): δ 3,74 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 1,5 i 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,8 i 9,0 Hz, 2H), 8,03-8,07 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,80 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -168,2; LCMS: czas retencji: 20,24 min.; czystość: 94,79%; MS (m/e): 393,98 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(indol-3-ilo)etylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945117)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,21 mmol) z tryptaminą (100 mg, 0,62 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(indol-3-ilo)etylo]-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 53%), 1H NMR (CD3OD): δ 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,51 (ddd, J = 0,9, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 0,9 i 7,2 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -171,72; LCMS: czas retencji: 20,17 min.; 95,66%; MS (m/e): 364,05 (MH+).
PL 214 988 B1
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945118)
W sposób podobny do otrzymywan ia N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (80 mg, 0,33 mmol) z 3-metoksykarbonylometylenooksyanilina (180 mg, 0,99 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (130 mg). 1H NMR (aceton-d6): δ 3,74 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,237,32 (m, 6H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H); LCMS: czas retencji: 18,37 min.; czystość: 100%: MS (m/e): 384,70 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945124)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (80 mg, 0,28 mmol) z 3-metoksykarbonylometylenooksyaniliną (154 mg, 0,85 mmol) powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (90 mg, 74%), 1H NMR (CDCl3): δ 3,80 (s, 3H), 4,27 (q, J = 0,9 Hz, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,54 (ddd, J = 0,9, 2,7 i 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 6,98 (br, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,52; LCMS: czas retencji: 21,64 min.; czystość: 98,07%; MS (m/e): 426,99 (MH+).
5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945125)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (80 mg, 0,28 mmol) z metylo 3-aminofenoksyoctanem (154 mg, 0,85 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (80 mg,
66%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,52 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,53 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H): 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,64; LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 100%: MS (m/e); 427,00 (MH+).
N2-[4-(Aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945064)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo))-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina, w wyniku reakcji 4-(aminokarbonylometylenooksy)aniliny (198 mg,
1,2 mmol) z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminą (95 mg, 0,4 mmol) powstała N2-[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (60 mg, 41%). 1H NMR (CD3OD): δ 4,55 (s, 2H), 6,75 (dm, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, 1H); LCMS: czas retencji: 14,38 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 370,00 (MH+).
5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945132)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyaniliny (490 mg, 2,4 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (200 mg, 1,2 mmol) powstała 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoamina. W wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminy (40 mg, 0,12 mmol) z 3-aminofenolem (40 mg, 0,36 mmol) powstała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (30 mg, 62%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,61 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,50 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 7,8 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 0,6, 2,4 i 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 3H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz. 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,19; LCMS: czas retencji: 18,88 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 408,97 (ΜΗ+).
100
PL 214 988 B1
N2-[4-(Aminokarbonylometoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenyIo]-2,4-pirymidynodiamina (R945133)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminy (30 mg, 0,09 mmol) z 4-(aminokarbonylometylenooksy)aniliną (45 mg, 0,27 mmol) powstała N2-[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-[31
-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenyIo]-2,4-pirymidynodiamina (10 mg, 24%). 1H NMR (aceton-d6): δ 2,62 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,77 (ddd, J = 1,2, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 0,9, 1,8, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H, NH), 8,57 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -168,20; LCMS: czas retencji: 16,80 min.; czystość: 84,91%; MS (m/e): 466,05 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945128)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (40 mg, 0,14 mmol) z 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyaniliną (87 mg, 0,42 mmol) powstała N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (30 mg, 47%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,62 (s, 3H), 4,26 (q, J = 2,1 Hz, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 0,9 i 6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,47; LCMS: czas retencji: 21,26 min.; czystość: 96,72%; MS (m/e): 451,01 (MH+).
5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945129)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (40 mg, 0,14 mmol) z 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyaniliną (87 mg, 0,42 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,52 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 1,2, 2,7 i 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,55; LCMS: czas retencji: 24,49 min.; 96,15%; MS (m/e): 451,08 (MH+).
N2-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metyIenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945137)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminy (40 mg, 0,12 mmol) z 3,4-etylenodioksyaniliną (55 mg, 0,36 mmol) w wyniku której uzyskano N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(51
-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (CDCl3): δ 2,60 (s, 3H), 4,24 (q, J = 2,7 Hz, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,23; LCMS: czas retencji: 21,20 min.; czystość: 91,09%; MS (m/e): 450,99 (MH+).
5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R945138)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2.4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-4-pirymidynoaminy (40 mg, 0,12 mmol) z 4-izopropoksyaniliną (55 mg, 0,36 mmol) powstała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)metylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,48 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2Hz), 6,92 (dd, J =
1,2 i 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 2H): 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,46: LCMS: czas retencji: 24,95 min.; czystość: 73,74%: MS (m/e): 451,06 (MH+).
PL 214 988 B1
101
N4-(3,5-Dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945139)
W zwykłych warunkach uwadarniania 2,6-dimetylo-4-nitrofenol zredukowano do 4-amino-2,6-dimetylofenolu. W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 4-amino-2,6-dimetylofenolu (823 mg, mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (500 mg, 3 mmol) powstała 2-chloro-N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina. Związek 2-chloro-N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina (500 mg, 1,87 mmol) przereagował z 3-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną (500 mg, 2,76 mmol) w wyniku czego uzyskano N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-51
-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminę (500 mg, 65%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,16 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,79 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -163,31; LCMS: czas retencji: 20,44 min.; czystość: 84,25%; MS (m/e): 413,03 (MH+).
N4-(Benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945146)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji benzotiofen-3-ylometyloaminy (244 mg, 1,5 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (50 mg, 0,3 mmol) powstała N4-(benzotiofen-3-ylometylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoamina. W wyniku reakcji N4-(benzotiofen-3-ylometylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem (200 mg, 1,83 mmol) powstała N4-(benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoroN2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 36%). 1H NMR (CDCl3): δ 4,45 (br, 1H), 4,95 (dd, J = 1,2 i 5,4 Hz, 2H), 5,33 (br, 1H), 6,40 (ddd, J = 1,2, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 0,9, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 6,91 (br, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 1,2 i 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,89; LCMS: czas retencji: 21,91 min.; czystość: 99,34%; MS (m/e): 366,96 (MH+).
5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3-pirydylometylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945147)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 3-pirydylometyloaminy (162 mg, 1,5 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (50 mg, 0,3 mmol) w wyniku której uzyskano 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-pirydylometylo)-4-pirymidynoaminę. Następnie 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-pirydylometylo)-4-pirymidynoaminę poddano reakcji z 3-aminofenolem (200 mg, 1,83 mmol) w wyniku czego uzyskano 1
5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3-pirydylometylo)-2,4-pirymidynodiaminę (40 mg, 43%). 1H NMR (CD3OD): δ 4,71 (s, 2H), 6,38 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 0,9, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,8 i 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 2,1 i 7,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,2 i 7,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -170,99; LCMS: czas retencji: 8,82 min.; czystość: 92,90%; MS (m/e): 312,05 (MH+).
N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945148)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 4-amino-2-chloro-6-metylofenolu z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną uzyskano 2-chloro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminę. W wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy i 3-metoksykarbonylometylenooksyaniliny (1,95 g, 11 mmol) powstała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (850 mg, 55%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,50 (dt, J = 2,7 i 6,3 Hz, 1H), 7,097,14 (m, 2H), 7,24 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -168,70: LCMS: czas retencji: 20,63 min.; czystość: 98,56%; MS (m/e): 432,96 (MH+).
N4-[(2,5-Dimetylo-3-furylo)metylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945151)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji (2,5-dimetylo-3-furylo)metyloaminy (188 mg, 1,5 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (50 mg, 0,3 mmol) powstała 2-chloro-N4-[(2,5-dimetylo-3-furylo)metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoamina. W wyniku reakcji 2-chloro-N4-[(2,5-dimetylo-3-furylo)102
PL 214 988 B1 metylo]-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-aminofenolem (200 mg, 1,83 mmol) powstała N4-[(2,51
-dimetylo-3-furylo)metylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (50 mg, 51%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,39 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,24 (br, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,71 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,84: LCMS: czas retencji: 19,83 min.; czystość: 96,32%; MS (m/e): 329,05 (MH+).
N4-(3,5-Dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945153)
W sposób analogiczny do otrzymywania N2,N4-bis[3-metoksy-4-(metoksykarbonylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2,6-dimetylo-4-nitrofenolu (1,67 g, 10 mmol), węglanu potasu (13 g, 0,1 mol) i jodometanu (2,5 mL, 50 mmol) powstał 2,6-dimetylo-1-metoksy-4-nitrobenzen. W wyniku uwodornienia 2,6-dimetylo-1-metoksy-4-nitrobenzenu powstała 3,5-dimetylo-4-metoksyanilina.
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 3,5-dimetylo-4-metoksyaniliny (400 mg, 2,6 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (200 mg, 1,2 mmol) powstała 2-chloro-N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamina. W wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-(metoksykarbonylometyIenooksy)aniIiną (650 mg, 3,6 mmol) powstała N4-(3,3-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (180 mg, 35%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,76 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -162,92; LCMS: czas retencji: 23,13 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 427,04 (MH+).
N4-[4-(N-Benzylopiperazyno)fenylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945155)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynoaminy, w wyniku reakcji N4-[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,12 mmol) z 3,4-etylenodioksyaniIiną (0,045 mL, 0,36 mmol) powstała N4-[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo)]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 6,61 (d, 1H, NH), 6,68 (br, 1H, NH), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4 i 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,66; LCMS: czas retencji: 18,05 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 513,10 (MH+).
N2-[(2,5-Dimetylo-3-furylo)metylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945162)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,21 mmol) z (2,5-dimetylo-3-furylo)metyloaminą (80 mg, 0,63 mmol) powstała N2[(2,5-dimetylo-3-furylo)metylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 59%). 1H NMR (aceton-d6): δ 2,14 (s, 6H), 4,37 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 9,75 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -165,77; LCMS: czas retencji: 19,23 min.; czystość: 94,89%; MS (m/e): 329,08 (MH+).
N2-[4-(N-Benzylopiperazyno)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R945163)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,18 mmol) z 4-(4-benzyIopiperazyno)aniliną (142 mg, 0,53 mmol) powstała N2-[4-(N-benzylopiperazyno)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (30 mg, 33%), 1H NMR (CDCl3): δ 2,63 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,56 (d, 1H, NH), 6,70 (br, 1H, NH), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 2,7 i 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,94; LCMS: czas retencji: 18,12 min.; czystość: 98,42%: MS (m/e): 512,95 (MH+).
PL 214 988 B1
103
N2-(Benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945164)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,21 mmol) z benzotiofen-3-ylometyloaminą (100 mg, 0,61 mmol) powstała N2-(benzotiofen-3-ylometylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 53%). 1H NMR (CDCl3): δ 4,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -170,02; LCMS: czas retencji: 21,29 min.; czystość: 92,97%; MS (m/e): 367,03 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-pirydylometyIo)-2,4-pirymidynodiamina (R945165)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,21 mmol) z 3-pirydylometyloaminą (68 mg, 0,63 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-pirydylometylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 62%). 1H NMR (CDCl3): δ 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,60 (br, 1H), 6,62-6,70 (m, 3H), 7,05 (br, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 5,1 i 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -169,52: LCMS: czas retencji: 9,41 min.; czystość: 99,25%; MS (m/e): 312,01 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-pirydylometylo)-2,4-pirymidynodiamina (R945166)
W sposób analogiczny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy (50 mg, 0,21 mmol) z 2-pirydylometyloaminą (68 mg, 0,63 mmol) powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-pirydylometylo)-2,4-pirymidynodiamina (40 mg, 62%). 1H NMR (CDCl3): δ 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH), 6,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,7 i 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,1 i 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 1,8 i 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,38 (br, 1H), 8,56 (dd, J = 1,2 i 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -170,49: LCMS: czas retencji: 10,10 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 312,08 (MH+).
N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926802)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2.4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-hydroksyaniliną powstała N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 18,98 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 357 (MH+).
N4-(3,5-DimetoksyfenyIo)-N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-ilo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926803)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-etoksykarbonylo-7-aminoindolem powstała N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-ilo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 24,21 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
N2-(3,4-Dimetoksyfenylo)-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926108)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-dimetoksyaniliną powstała N2-(3,4-dimetoksyfenylo)-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,45 (bd, 2H, J = 9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96-6,77 (m, 5H), 6,63 (bs, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47473.
N4-(4-Etoksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926146)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidyno104
PL 214 988 B1 aminy z 3-hydroksyaniliną powstała N4-(4-etoksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,2 Hz), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,87 (dd, 2H, J = 2,4 i 4,2 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,02 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (CD3OD): -47444; LCMS: czas retencji: 21,15 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 341 (MH+).
N4-(4-Etoksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926213)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną powstała N4-(4-etoksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,47 (dd, 2H, J = 2,4 i 5,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91-6,85 (m, 3H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,25 (bs, 4H), 4,05 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47467; LCMS: czas retencji: 24,32 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-N2-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926145)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-etoksyaniliną powstała N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-N2-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (bs, 1H), 7,37 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,65 (bs, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47501; LCMS: czas retencji: 22,69 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 385 (MH+).
N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926147)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-hydroksyaniliną powstała N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 1,77 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 7,00-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,40 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); 19F NMR (CD3OD): -47223; LCMS: czas retencji: 17,94 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 357 (MH+).
N2-(3,4-DimetoksyfenyIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-pirymidynodiamina (R926113)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3,4-dimetoksyaniliną powstała N2-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,59 (bs, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,75 (m, 4H), 6,59 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): - 47229; LCMS: czas retencji: 17,77 min.; czystość: 78%; MS (m/e): 357 (MH+).
N2-(4-Etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926395)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z etylo-4-aminofenoksyoctanem powstała N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoroN4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,35 (dd, 2H, J = 2,1 i 7,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,2 Hz), 6,67 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): -21885; LCMS: czas retencji: 20,18 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 399 (ΜΗ).
5-Bromo-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926396)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z etylo-4-aminofenoksyoctanem powstała 5-bromo-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 21,64 min.; czystość: 92%; MS (m/e):
459 (MH+).
PL 214 988 B1
105
N2-(4-Etoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926211)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-etoksyaniliną w wyniku której powstała N2-(4-etoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (bs, 1H), 7,40 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (bd, 2H, J = 6,3 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 3 i 9 Hz), 6,86-6,77 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (bs, 4H), 4,01 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 24,46 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
N2-(3,4-Dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926212)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-dimetoksyaniliną w wyniku której powstała N2-(3,4-dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 20,98 min.; czystość: 74%; MS (m/e): 399 (MH+).
N2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926218)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-chloro-4-fluoroaniliną w wyniku której powstała N2-(3-chloro-4-flu1 orofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,75 (bd, 1H), 7,70 (bd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: czas retencji: 25,04 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 392 (MH+).
N2-(4-tert-Butylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926219)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-tert-butylaniliną w wyniku której powstała N2-(4-tert-butylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,44 (bdd, 2H, J = 6,3 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,7 i 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 1,28 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 27,67 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-N2-(4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926220)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-fluoroaniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(4-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (bd, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,65 (bs, 1H), 4,25 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 22,87 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 357 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-N2-(3-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926221)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-fluoroaniliną w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-fluorofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 22,60 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 357 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksyetylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926229)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-metoksyetyloaminą w wyniku której powstała N4-(3,4-etyIenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(2-metoksyetylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (bs, 1H),
7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 2,4 Hz i 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,53 (s, 1H), 4,25
106
PL 214 988 B1 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,01 min.; czystość: 100%; MS (m/e):
321 (MH+).
N4-(3,4-EtyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksybenzylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926230)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-metoksybenzylaminą w wyniku której powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksybenzylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,46 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,78 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 23,06 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 383 (MH+).
N2-(2,2-Difluorobenzodioksol-5-ilo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926386)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2,2-difluoro-5-aminobenzodioksolem w wyniku której powstała N2-(2,21
-difluorobenzodioksol-5-ilo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3):
δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (bs, 4H); 19F NMR (CDCl3): -14012 i -46487; LCMS: czas retencji: 25,32 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 419 (MH+).
N2-(2-Etoksykarbonyloindol-5-ilo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926476)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-etoksykarbonylo-5-aminoindolem w wyniku której powstała N2-(2-eto1 ksykarbonyloindol-5-ilo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ
7,84 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,03 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,22 (s, 4H), 1,41 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 23,58 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 451 (MH+).
N2-(4-Cyjanometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926480)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-cyjanometylenooksyaniliną w wyniku której powstała N2-(4-cyjano1 metylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ
7,87 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96-6,86 (m, 3H), 6,65 (bd, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,29 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): -47416; LCMS: czas retencji: 20,49 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 394 (MH+).
N2-(3-Etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926482)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem w wyniku której powstała N2-(3-etoksykarbonylo1 metylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ
10,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,19-7,02 (m, 5H), 6,86 (d, 1H, 9Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 1,8 i 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (CDCI3): -45640; LCMS: czas retencji: 22,71 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 441 (MH+).
N2-(3-Etoksykarbonylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fIuoro-2,4-pirymidynodiamina (R925745)
Podobnie jak w przypadku otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-etoksykarbonyloaniliną powstała N2-(3-etoksykarbonylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCl3): δ 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H),
7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H),
6,93 (dd, 1H, J = 3 i 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,26 (s, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47247; LCMS: czas retencji: 15,88 min.; czystość:
100%; MS (m/e): 411 (MH+).
PL 214 988 B1
107
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-hydroksyetylo)-2,4-pirymidynodiamina (R925746)
Podobnie jak w przypadku otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-hydroksyetyloaminą powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-hydroksyetylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,7 (bs, 1Η), 7,32 (d, 1Η, J = 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1Η, J = 2,4 i 9 Hz), 6,75 (d, 1Η, J = 8,9 Hz), 4,21 (s, 4Η), 3,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,38 (t, 2H, J =
5,4 Hz); 19F NMR (CD3OD): -48518; LCMS: czas retencji: 15,54 min.; czystość: 100%; MS (m/e); 307 (MH+).
N2-(4-EtoksykarbonyIometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R925747)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z etylo-4-aminofenoksyoctanem w wyniku której powstała N2-(4-eto1 ksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CDCI3): δ 7,88 (bs, 1H), 7,42 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,95-6,81 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,59 (s, 4H), 4,28 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,1 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47570; LCMS: czas retencji: 22,74 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 441 (MH+).
N2-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R940233)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną powstała N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 19,20 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 360 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,93 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (1Η, t, J = 2,1 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,02 (3H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 7,9 Hz, J = 2,1 Hz), 2,26 (3H, s).
N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R940235)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-4-pirymidynoaminy z 3-hydroksyaniliną powstała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 18,20 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 360 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,30 (3H, s).
N2-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R940250)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-4-pirymidynoaminy z 3,4-dimetoksyaniliną powstała N2-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 14,72 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 484 (MH+); 1H NMR (CDCI3): δ 7,89 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,93-6,76 (5H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2,58-2,44 (6H, m), 1,97 (2H, m).
N2-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina (R940251)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-4-pirymidynoaminy z 2-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną powstała N2-(2-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinylo)propylo]oksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 15,19 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 488 (MH+); 1H NMR (CDCI3): δ 7,89 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,44 (2H, d, 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91 (2H, d, 9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, 2,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,03 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,65 Hz), 2,60-2,43 (6H, m), 2,23 (3H, s), 1,49 (2H, m).
108
PL 214 988 B1
N4-(3,5-Dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R940253)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem powstała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 21,79 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 427 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,37-7,17 (5H, m), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 4,73 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,23 (6H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).
N2-(3-tert-Butylofenylo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynodiamina (R940266)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-tert-butylaniliną powstała N2-(3-tert-butylofenylo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 28,17 min.; czystość:
96%; MS (m/e): 439 (M+), 440 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,5 i 2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz),
5-Fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina i 5- fIuoro-N2-(2-etoksooksykarbonylobenzofur-5-ylo)-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina R940284
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem w wyniku której uzyskano mieszaninę 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminy z 5-fluoro-N2-(2-etoksooksykarbonylobenzofur-5-ylo)-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminą. (R = CO2Me). LCMS: czas retencji: 25,41 min.; czystość: 60,61%; MS (m/e): 411 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,437,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 4,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,95 (1H, kwintet, J = 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,2 Hz) (R = CO2Et) LCMS: czas retencji: 26,99 min.; czystość: 39%; MS (m/e): 425 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,4 i 2,1 Hz), 4,71 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,95 (1H, kwintet, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,2 Hz),
N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina R940281
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, przeprowadzono reakcję N4-(3-tert-butylofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem w wyniku której uzyskano N4-(3-tertbutyIofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 26,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 435 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (2H, sl), 8,27 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,77-7,60 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,98 (3H, s), 1,34 (9H, s).
5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina R940283
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-4-pirymidynoaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem w wyniku której uzyskano 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-ylo)-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 26,05 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 420 (M+). 422 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,11 (1H, s), 7,74 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,99 (3H, s), 2,83 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz),
PL 214 988 B1
109
N2-(1,1-Dihydroizobenzofuran-1-on-6-ylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926786)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1,1-dihydroizobenzofuran-1-onem powstała N2-(1,1-dihydroizobenzofuran-1-on-6-ylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,1 i 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 17,40 min.; czystość: 83%; MS (m/e): 395 (MH+).
N2-[3-(3-Acetamidofenoksy)propylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926787)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3-N-acetamidofenoksy-3-propylaminą powstała N2-[3-(3-acetamidofenoksy)propylo]N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,45 (bs, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 9Hz), 6,53 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,18 (s, 4H), 3,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (t, 3H, J = 7,8 Hz); LCMS: czas retencji: 19,58 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 454 (MH+).
N2-[4-(4,5-Dichloro-1H-imidazol-1-ilo)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926788)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4,5-dichloro-1H-imidazoloaminą powstała N2-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilo)fe•1 nylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 2,1 i 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz); LCMS: czas retencji:
23,59 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 474 (MH+).
N2-(2,4-Dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926789)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2,4-dimetoksyaniliną powstała N2-(2,4-dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,14 (bd, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 9Hz), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 20,93 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 399 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-izopropylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926790)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 4-izopropylaniliną powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-izopropylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J =
5,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 3,3 i 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 2,85 (sept., 1H, J = 7,2 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 24,91 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 381 (MH+).
N2-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926791)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 3,4-dimetoksyaniliną powstała N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,19 (m, 1Η), 7,21 (d, 1Η, J = 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1Η, J = 2,1 i 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 21,19 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 399 (MH+).
110
PL 214 988 B1
N2-(2,5-Dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926792)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 2,5-dimetylo-4-hydroksyaniliną powstała N2-(2,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,80 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(5-metylo-3-fenylo-4-oksazolilo)-2,4-pirymidynodiamina (R926793)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-metylo-3-fenylo-4-oksazolylaminą powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(5-metylo-3-fenylo-4-oksazolilo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,80-7,65 (m, 2H), 7,45 (bd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,65 (bd, 1H), 4,20 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 20,61 min.; czystość: 78%; MS (m/e): 420 (MH+).
N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R926795)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem powstała N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 21,02 min.; czystość: 84%; MS (m/e): 429 (MH+).
N4-(3,4-Etylenodioksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926797)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem powstała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji:
27,60 min.; czystość: 82%; MS (m/e): 495 (MH+).
N4-(3-Hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina (R926798)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z etylo-3-aminofenoksyoctanem powstała N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-pirymidynodiamina. LCMS: czas retencji: 24,78 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 453 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926614)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem powstała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-ylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 9,42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,53 (d, 1H, J =
7,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
N2-(2-Etoksykarbonyloindol-5-ilo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina (R926615)
W sposób podobny do otrzymywania N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiaminy, w wyniku reakcji 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirymidynoaminy z 2-etoksykarbonylo-5-aminoindolem powstała N2-(2-etoksykarbonyloindol-5-ilo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirymidynodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 3,9 Hz),
7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz),
PL 214 988 B1
111
7.3.365 N2-(4-fenylo(4,5-Dichloro-1H-imidazol-1-yl)]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926777)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z (4,5-dichloro-1H-imidazol-1-yl)-4-aniliną dała N2-[4-fenylo(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-yl)]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,09 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 431 (MH+).
7.3.366 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(4-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926778)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-izopropyloaniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(4-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,08 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.367 5-Fluoro N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(5-metylo-4-oksazolylo-2-fenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926779)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 5-metylo-4-oksazolilo-2-fenylo-1-aminą dała 5-fluoro N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(5-metylo-4-oksazolilofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,08 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 439 (MH+). LCMS: czas retencji: 19,17 min.; czystość: 81%; MS (m/e): 378 (Μ^).
7.3.368 N2-(3,5-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926780)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 3,5-dimetoksyaniliną dała N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,61 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.369 N4-(4-tert-Butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo-2,4-diaminopirymidyna (R926572)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-Butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z metylo 4-aminofenoksyoctanem dała N4-(4-tert-Butoksykarbonylomety1 lenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 24,68 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 499 (MH+).
7.3.370 5-Fluoro-N4-(3-izopropoksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926487)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-izopropoksyfenylo)-4-pirymidinodiaminy z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem dała 5-fluoro-N4-(3-izopropoksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 2,1 i 6,9 Hz), 4,49 (sept., 1H, J = 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 25,86 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.371 N4-(4-tert-butylofenylo)-N2-(2-etoksykarbonyloindol-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926474)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(tert-butylokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 2-etoksykarbony-5-aminolindolem dała N4-(4-tert-butylofenylo)-N2-(2-etoksykarbonyloindol-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,36-7,10 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (bd, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,33 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 28,67 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 449 (MH+).
112
PL 214 988 B1
7.3.372 N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926477)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(tert-butylokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem dała N4-(4-tert-butylofenylo)-51
-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,6 (s,
1H), 8,09 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,54-7,36 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 19F NMR (CDCI3): -47188; LCMS: czas retencji: 29,69 min.; czystość: 84%; MS (m/e);
393 (MH+).
7.3.373 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926485)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,95 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 26,63 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.374 N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926774)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,67 (s, 1Η), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2Η), 7,01-6,96 (m, 2Η), 6,80 (m, 2Η), 6,68 (bd, 1H, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 22,03 min.; czystość: 84%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.375 N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926775)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoroN2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,50 min.; czystość: 84%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.376 N4-(4-AminokarbonyIometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945171)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3,4-etyIenodioksyaniliną dała N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-N21
-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (aceton-d6): δ 64,24-4,31 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (dm, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H); LCMS: 15,23 min.; 97,05%; MS (m/e): 412,01 (MH+).
7.3.377 (R935019): 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[di-(4-chlorofenylo)metylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny, reakcja 3-aminofenolu z N-(2-chloro-5-fluoro-pirymidynyl)-1,1-di(4-chlorofenylo)metyloaminą dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[di-(4-chlorofenylo)metylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,59 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 421 (MH+-Cl).
7.3.378 (R935020): N4-(Fluoren-9-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirmidyny, przereagowały 2-chloro-N-(fluoren-9-yl)-5-fluoro-4-diaminopirymidyna z 3-aminofenolem dając N4-(fluoren-9-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopnymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ
7,85 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,147,05 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz); LCMS: czas retencji: 23,27 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 385 (MH+).
PL 214 988 B1
113
7.3.379 (R935021): (±)-5-Fluoro-N4-[1 -(4-fluorofenylo)etylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny, reakcja 3-aminofenolu z (±)-N-(2-chloro-5-fluoropirymidynyl)-1-(4-fluorofenylo)etyloaminą dała żądaną (±)-5-fluoro-N4-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,79 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,38-7,34 (dd, 2H, J = 5,2 i 8,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (br s, 1H), 6,84-6,78 (ddd, 1H, J = 0,8, 2,0, i 8,2 Hz), 6,46-6,42 (ddd, 1H, J = 0,8, 2,0 i 8,2 Hz), 5,26 (nałożone dq, 1H, J = 7,1 i 7,9 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 1,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz); LCMS: czas retencji: 21,52 min.; czystość; 92%; MS (m/e): 343 (MH+).
7.3.380 (R935023): (±)-5-Bromo-N4-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny, reakcja 3-aminofenolu z (±)-5-bromo-2-chloro-N4-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-4-diaminopirymidyną dała (±)-5-bromo-N4-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3); δ 7,97 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,2 i 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,2 i 8,2 Hz), 5,50 (brd, 1H, J = 7,0), 5,27 (nałożone dq, 1H, J = 7,1 i 7,9 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS; czas retencji: 22,64 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.381 (R935025): 5-Bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-2-karbometoksypirol-4-yl)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny, reakcja 3-aminofenolu z 5-bromo-2-chloro-N-(N-metylo-2-karbometoksypirol-4-yl)-4-diaminopirymidyną dała 5-bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-5-karbometoksypirol-4-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
6,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,73 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 419 (MH+).
7.3.382 (R935029): 4-Amino-5-bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-2-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny, reakcja 4-amino-5-bromo-2-chloropyrimidine z 3-aminofenolem dała
4-amino-5-bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-2-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,33 (br s, 1H), 8,27 (s, 1Η), 7,14-6,06 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,54 (td, 1H, J = 1,7 Hz i 7,0 Hz).
7.3.383 R935134: 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-fenylo-1,2,4-oksadiazolem prowadzono w piecu mikrofalowym w temp. 180°C przez 10-20 minut, pod ciśnieniem 20 bar. Po zatężeniu i dodaniu 2N HCl uzyskano 5-fluoro-N4-(3-hy1 droksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (br d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,54 (app d, 1H, J = 7,96 Hz), 5,56 (s, 2H); LCMS: czas retencji: 24,61 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 471 (MH+).
7.3.384 R935135: 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-fenylo-1,2,4-oksadiazolem dała 5-fluoro-N4-(4-izopropyloksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,42 (app d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,89 (app d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,58 (septet, 1H, J = 6,4 Hz), 1,23 (app d, 6H, J = 6,4 Hz); LCMS: czas retencji: 26,90 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 513 (MH+).
114
PL 214 988 B1
7.3.385 R935136: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksy)fenylo-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-fenylo-1,2,4-oksadiazolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,18 (brs, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, 4,7 Hz), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,157,08 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 26,90 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.386 R935137: 5-Fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofura-5-yl)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazoI-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofura-5-yl)-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-fenylo-1,2,4-oksadiazolem dała 5-fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofura-5-yl)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,09 (br s, 1H), 7,99 (dd, 2H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 4H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); LCMS: czas retencji:
27,61 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 553 (MH+).
7.3.387 R935138: 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 3-aminofenolem dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H, J = 3,5 i 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 5,58 (s, 2H). LCMS: czas retencji: 24,83 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 471 (MH+).
7.3.388 R935139: 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-14-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,13 (d, 1Η, J = 4,7 Hz), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,34 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,54 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: czas retencji: 29,64 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.389 R935140: N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 3,4-etyIenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,68-7,49 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,22-4,17 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 21,35 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.390 R935141: 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-metylo-1,2-4-oksadiazolem dała 5-fluoroN4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,91 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J
PL 214 988 B1
115 = 4,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,58 (app d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,68 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.391 R935142: 5-FIuoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazolem dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)melylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 3,5 Hz i 9,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 5,44 (s, 2H), 4,58 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,24 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: czas retencji: 24,47 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.392 R935143: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksy)fenylo-4-diaminopirymidyny z 5-(4-aminofenoksymetylo)-3-metylo-1,2-4-oksadiazolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,17 (td, 1H, J = 2,9 i 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,34 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.393 R935144: 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,11 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H, J = 5,3 Hz), 7,61 (dd, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,54 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LCMS: czas retencji: 24,31 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.394 R935145: N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo-1,2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,81 (brs, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (dd, 2H, J = 4,1 i 8,8 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 21,54 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 451 (ΜΗ+).
7.3.395 R935146: 5-Fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofura-5-yl)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazoI-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem dała 5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofura-5-yI)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 22,46 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.396 R935147: 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała 5-fluoro116
PL 214 988 B1
-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,06-6,97 (m, 5H), 6,42-40 (m, 1Η), 5,46 (s, 2Η), 2,35 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,00 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.397 R935148: N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-Chloro-[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3,4-etyIenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etyle1 nodioksyfenylo)-N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, 8,2 Hz); 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 24,51 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.398 R935150: N2-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (lub podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny), reakcja 2-chloro-5-fluoroN4-(4-izopropoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]aniliną dała N2-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (br s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,56 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,02 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,43 (s, 6H), 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 28,49 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.399 R935179: N2-[4-(2,3-Dihydroksypropoksy)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-(2,3-dihydroksypropoksy)aniliną dała N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,09 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,77 (dd, 3H, J = 8,8 Hz), 4,90 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,23-4,19 (m, 4H),
3.91- 3,89 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 15,04 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 429 (NIH+).
7.3.400 R935180: N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-(2,3-dihydroksypropoksy)aniliną dała N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 2H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,91 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,8 Hz),
3.92- 3,89 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 12,79 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 387 (MH+).
7.3.401 R935175: N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izoproksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-(2,3-dihydroksypropoksy)aniliną dała N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę: 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J =
3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 HZ), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 4,89 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,56 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 3,90-3,89 (m, 1H),
3,76-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: czas retencji: 17,48 min.;
czystość: 98%; MS (m/e): 429 (MH+).
PL 214 988 B1
117
7.3.402 R935169: N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-aminofenolem dała N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,87 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 4,13 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS; czas retencji: 22,97 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.403 R935164: 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[(N-metylo-2-metoksykarbonylo)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny, z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-diaminopirymidyną i chlorowodorkiem N-metylo-2-metoksykarbonylo-4-aminopirolu z dodaną diizopropyloetyloaminą dała żądany produkt - 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[(N-metylo-2-karbometoksy)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 7,87 (br s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (br s, 1H), 6,99-6,85 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,52 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: czas retencji; 23,89 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.404 R935165: 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[(N-metylo-2-karbometoksy)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-2-karbometoksypirol-4-yl)-4-diaminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[(N-metylo-5-karbometoksy)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,61 (br s, 1H), 4,49 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 3,82 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: czas retencji: 23,36 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 400 (ΜΗ+).
7.3.405 R935166: N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[(N-metylo-2-metoksykarbonylo)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-2-metoksykarbonylopirol-2-yl)-4-diaminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[(N-metylo-2-karbometoksy)pirol-4-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,274,18 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 20,02 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.406 R935167: N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[4-[1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (d, 6H, J = 5,1 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 28,11 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.407 R935159: 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-hydroksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z metylo 4-aminofenoksyoctanem dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,78 (br s, 1H), 6,63 (br d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,53 (septet, 1H, J = 6,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LCMS: czas retencji: 23,19 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 427 (MH+).
118
PL 214 988 B1
7.3.408 R935157: N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-hydroksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[4-[1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 4-(metoksykarbonylometyloenooksy)aniliną dała N4-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,13 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 25,20 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
7.3.409 R935152: N2-{4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-[4-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo)fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-[1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]aniliną dała N2-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,24-7,10 (m, 5H), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: czas retencji: 22,15 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.410 N2-(3-tert-ButylofenyIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940257)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 3-tert-butyloaniliną dała N2-(3-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,82 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 353 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,96 (1H, d, J = 3 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 7,5, 2,2 i 0,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,5 i 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, m), 6,58 (1H, ddd, J = 7,5, 2,5 z 0,9 Hz), 6,52 (1H, ddd, J = 7,5, 2,5 i 0,9 Hz), 1,28 (9H, s).
7.3.411 N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna i N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940258)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-4-diaminopirymidyny z etylo 3-aminofenoksyoctanem dała mieszaninę N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-primidinodiaminy i N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny. LCMS: czas retencji: 20,34 min. (CO2Me); czystość: 17%; MS (m/e): 432 (M+); LCMS: czas retencji: 21,83 min.; czystość 78%; MS (m/e): 446 (M+).
7.3.412 N2-(3-tert-Butylofenylo)-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940260)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z etylo 3-tert-butylaniliną dała N2-(3-tert-butylofenylo)-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 24,87 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 397 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, m), 7,08-7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,65 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 1,26 (9H, s).
7.3.413 N2-[2-(N-Benzylopiperazyno)etylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940261)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-(N-benzylopiperazyno)etyIoaminą dała N2-[2-(N-benzylopiperazyno)etylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,15 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 422 (M+), 423 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 8,42 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,32-7,08 (6H, m), 6,73
PL 214 988 B1
119 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,1 i 2,1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,18 (1H, s), 3,59 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,71-2,41 (3H, m), 2,10-1,16 (5H, m).
7.3.414 N2-[2-(N-Benzylopiperazyno)etylo]-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940262)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 4-(N-benzylopiperazyno)etyloaminą dała N2-[2-(N-benzylopiperazyno)etylo]-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,48 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 466 (M+), 467 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,82 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,33-7,10 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,9 i 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,58 (1H, s), 5,40 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,41 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,51 (3H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,30 (1H, m).
7.3.415 N2-[4-(N-Benzylopiperydyno)]-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940263)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z N-benzyl-4-aminopiperydyną dała N2-[4-(N-benzylopiperydyno)]-N4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,52 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 438 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (1H, d, 3,3 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,7 i 2,6 Hz), 6,84 (1Η, d, J = 8,7 Hz), 6,56 (1Η, s), 4,73 (1H, d, J = 6,9 Hz), 3,89 (6H, s), 3,75 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,66-1,44 (4H, m).
7.3.416 N2-[4-(N-Benzylopiperydyno)]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940264)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z N-benzylo-4-aminopiperydyną dała N2-[4-(N-benzylopiperydyno)]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,00 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 394 (M+), 395 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,81 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,40-7,28 (5H, m), 7,21-7,14 (2H, m), 6,69 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,59 (1H, m), 5,20 (1H, s), 3,65 (2H, s), 3,50 (1H, s), 3,03 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,95-1,70 (1H, m), 1,58 (4H, m).
7.3.417 N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940270)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-butylofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z etylo 3-aminofenoksyoctanem dała N4-(3-tert-butylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 27,30 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 439 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 4,2 i 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, 2,4 Hz), 7,30-7,28 (3H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
7.3.418 N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940271)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-butylofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-chloro-4-hydroksy-5-metyloaniliną dała N4-(3-tert-butylofenylo)-N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,46 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 400 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m), 2,22 (3H, s), 1,35 (9H, s).
7.3.419 N2-(3-tert-Butylokarbonyloaminofenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940275)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 3-butylokarbonyloaminoaniliną dała N2-(3-tert-butylokarbonyloaminofenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,19 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 396 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,42 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,55 (1H, dt, J = 6,9 i 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,8 i 1,5 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, dd, J = 7,5 i 1,5 Hz), 1,30 (9H, s).
120
PL 214 988 B1
7.3.420 N4-(3,3-Dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna R940294
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranem dała N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 21,34 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 434 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,4-8,12 (4H, m), 7,35-7,67 (4H, m), 5,50 (2H, s), 3,98 (3H, s).
7.3.421 N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna R940285
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hyroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z etylo 3-aminofenoksyoctanem dała N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,55 min.; czystość: 76%; MS (m/e): 438 (M+), 440 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,37 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
7.3.422 N2-(3,5-DimetoksyfenyIo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926804)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenyIo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3,5-dimetoksyaniliną dała N2-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 24,12 min.; czystość: 86%; MS (m/e): 443 (MH+).
7.3.423 N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-trifluorometylofenylo)]-2,4-diaminopirymidyna (R926805)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-trifluorometyloaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,88 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.424 N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-yl)-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926808)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 2-etoksykarbonylo-7-aminoindolem dała N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-yl)-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-pirydynodiamine. LCMS: czas retencji: 24,11 min.; czystość: 88%, MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.425 N4-[4-(4,5-Dichloro-1H-imidazol-1-yl)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926809)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-4-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-yl)fenylo]-2-chloro-5-fluoro4-diaminopirymidyny z etylo-3-aminofenoksyoctanem dała N4-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ylfenylo)]-5-fluoro-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,22 min., czystość: 77%; MS (m/e): 519 (MH+).
7.3.426 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oksazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926813)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-(1,3-oksazol-5-yl)aniliną dała N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oksazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,25 min.; czystość: 81%, MS (m/e): 406 (MH+).
7.3.427 N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-yI)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-pirydynodiamina (R926814)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny
PL 214 988 B1
121 z 2-etoksykarbonylo-7-aminoindolem dała N2-(2-etoksykarbonyloindol-7-yl)-5-fluoro N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,94 min.; czystość: 91%.
7.3.428 N2-(3-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950207)
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidynę (50 mg, 0,18 mmol) rozpuszczono w bezwodnym MeOH (1 ml), dodano 3-aminoanilinę (163 mg, 1,2 mmol) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni (70°C, na łaźni olejowej). Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 22°C, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-Aceton, 9:1) otrzymując N2-(31
-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,66 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,80-6,90, (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,10 (m, 4H); LCMS czystość: 90,7%; MS (m/e): 354,13 (M+, 100).
7.3.429 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950186)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-etoksykarbonylometylenoaminofenyloaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,29 min.; czystość: 95,7%; MS (m/e): 440,41 (MH+).
7.3.430 N4-(3,5-Dichloro-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950185)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,5-dichlorofenylo-4-hydroksy)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z etylo 3-aminofenoksyoctanem dała N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,51 min.; czystość: 96,1%; MS (m/e): 466,88 (MH+).
7.3.431 N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R950162)
Mieszaninę N4-(3-aminofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny (10 mg, 0,06 mmol) i 2-metoksykarbonylo-5-aminobenzofuranu (36 mg, 0,18 mmol) w bezwodnym MeOH (0,5 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni (100°C, łaźnia olejowa). Mieszaninę schłodzono do 22°C, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 9:1), otrzymując N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J = 1,7, 3,5 Hz), 7,46-7,59 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS czystość: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M+, 70).
7.3.432 N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950163)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofurano-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-aminofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 6,30 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 11,92 min.; czystość: 95,0%; MS (m/e): 312,09 (MH+).
7.3.433 N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950164)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-aminofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 3-izopropoksyaniliną dała N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,52 min.; czystość: 98,9%; MS (m/e): 354,13 (MH+).
7.3.434 N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950165)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofurano-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-aminofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-D6-MeOD, 300 MHz): δ 7,90 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,47 (m,
122
PL 214 988 B1
2H), 7,03 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 6,60-6,95 (m, 5H), 6,29 (m, 1H), 4,43 (septet, 1H, J = 6,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 6,0 Hz); LCMS: czas retencji: 17,11 min.; czystość: 88,4%; MS (m/e): 354,09 (MH+).
7.3.435 N2-(3-Furylometyleno)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R950210)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 3-furyloaminą dała N2-(3-furylometyleno)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,03 min.; czystość: 93,5%; MS (m/e): 301,10 (MH+).
7.3.436 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(4-metoksyfenylooksyetyloenoamino)-2,4-diaminopirymidyna (R950211)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminą dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(4-metoksyfenylooksyetyloenoamino)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,88 min.; czystość: 97,6%; MS (m/e): 371,09 (MH+).
7.3.437 N4-(3-aminofenylo)-N2-[[N3-[N4-(3-aminofenylo)]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna]aminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950137)
Reakcja 2,4-Dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-aminoaniliną dała N4-(3-aminofenylo)-N2-[[N3-[N4-(3-aminofenylo)]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamino]aminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,10 min.; czystość: 96,4%; MS (m/e): 513,01 (MH+).
7.3.438 N4-(3,4-etylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(hydroksyetyloenoamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950208)
Reakcja N2-(3-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2-bromoetanolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(hydroksyetyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,44 min.; czystość: 98,6%; MS (m/e): 398,05 (MH+).
7.3.439 N2-[3-Bis(hydroksyetylo)aminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950209)
Reakcja N2-(3-aminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna z 2-bromoetanolem dała N2-[3-bis(hydroksyetylo)aminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,64 min.; czystość: 97,8%; MS (m/e): 442,06 (MH+).
7.3.440 6-etoksykarbonyIo-N4-(etoksykarbonylometylo)-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-nitro-2,4-diaminopirymidyna (R925858)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja estru etylowego N-(2-chloro-6-etoksykarbonylo-5-nitro-4-pirymidynyl)glicyny z etylo 4-aminofenoksyoctanem dała 6-etoksykarbonylo-N4-(etoksykarbo1 nylometylo)-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-nitro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 9,00 (bs, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J = 7,.2 Hz), 4,31-4,19 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,25 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 30,00 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.441 N4-Benzyloksy-5-etoksykarbonylo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925837)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-benzyloksy-2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-diaminopirymidyny z 1,4-benzohydroksano-6-aminą dała N4-benzyloksy-5-etoksykarbonylo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,23-4,17 (m, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 26,14 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.442 N4-Benzyloksy-5-etoksykarbonylo-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925824)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-benzyloksy-2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-diaminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N4-benzyloksy-5-etoksykarbonylo-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 24,28 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 381 (MH+).
PL 214 988 B1
123
7.3.443 N2,N4-Bis[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945025)
Mieszaninę 4-nitrofenolu (7,65 g, 55 mmol), 2-bromoacetamidu (6,90 g, 50 mmol) i K2CO3 (13,8 g, 0,1 mol) w acetonie (50 mL) poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą a aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały jasnożółty osad oddzielono przez filtrowanie, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 1-aminokarbonylometylenooksy-4-nitrobenzen (8,28 g, 84%).
Hydrogenizacja 1-aminokarbonylometyloenooksy-4-nitrobenzenu (3 g, 15 mmol) w metanolu (50 mL), katalizowana przez 10% Pd-C (500 mg) i Na2SO4 (500 mg) pod ciśnieniem 50 psi przez 2 godziny dała 4-(aminokarbonylometylenooksy)anilinę (2,59 g, quant.).
4-(Aminokarbonylometyloenooksy)anilinę (500 mg, 3 mmol) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidynę (200 mg, 1,2 mmol) rozpuszczono w metanolu (10 mL) i wodzie (1 mL) i mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Następnie metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały wodny roztwór zakwaszono 1 N HCl (80 mL). Powstały biały osad oddzielono przez filtrowanie, otrzymując N2,N4-bis[4-(aminokarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (370 mg, 72%). 1H NMR (aceton-d6): δ 4,46 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,81 (br, NH, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (br, 2H, NH), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,27 (br, 1H, NH), 8,44 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 13,91 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 427,02 (MH+).
7.3.444 N2,N4-Bis[4-(cyjanometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945032)
Do roztworu z N2,N4-bis[4-(aminokarbonylometyloenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (200 mg, 0,47 mmol) w THF (10 mL) dodano w temperaturze pokojowej bezwodnik kwasu trifluorooctowego (0,33 mL, 2,35 mmol) i pirydynę (0,38 mL, 4,7 mmol) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (80 mL) i 1 N HCl (80 mL). Warstwę organiczną przemyto 1 N HCl (2 x 60 mL), wodą (2 x 60 mL) i solanką (60 mL). Warstwę octanu etylu wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu i heksanów, otrzymując N2,N4-bis[4-(cyjanometyloenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (159 mg, 87%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (aceton-d6): δ 5,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,55 (br, 1H, NH), 11,00 (br, 1H, NH); LCMS: 21,47 min.; 96,11%; MS (m/e): 391,20 (MH+).
7.3.445 N2,N4-Bis[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metyIenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945033)
Do roztworu N2,N4-bis[4-(cyjanometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (100 mg, 0,26 mmol) w DMF (10 mL) dodano NH4Cl (136 mg, 2,54 mmol), azydek sodu (100 mg, 1,54 mmol), i jedną kroplę kwasu octowego i mieszano przez noc w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę miareczkowano octanem etylu (80 mL) do uzyskania osadu. Osad oddzielano przez filtrowanie, przemyto 1N HCl i wodą, otrzymując N2,N4-bis[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro1
-2,4-diaminopirymidynę (66 mg, 54%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): 65,31 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H); LCMS: 16,54 min.; czystość: 88,34%; MS (m/e): 477,02 (MH+).
7.3.446 N2,N4-Bis(4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945034)
Mieszaninę kwasu 4-Aminobenzoesowego (410 mg, 3 mmol) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (100 mg, 0,6 mmol) w metanolu (10 mL) i wodzie (1 mL) mieszano w temperaturze 100°C przez 24 godziny, otrzymując, po usunięciu metanolu N2,N4-bis(4-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. Pozostałość rozpuszczono ponownie w DMF (10 mL) i dodano węglan potasu (1,65 g, 12 mmol) oraz jodometan (0,37 mL, 6 mmol), mieszano przez noc w temperaturze pokojowej a następnie rozcieńczono 1 N HCl (80 mL) i octanem etylu (80 mL). Warstwę octanu etylu przemyto 1N HCl (60 mL) i wodą (60 mL). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odparowano i pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/heksany, otrzymując N2,N4-bis(4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro2,4-diaminopirymidynę (150 mg, 63%). 1H NMR (aceton-d6): δ 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,88-7,97 (m, 4H), 7,98-8,05 (m, 4H), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H, NH), 9,04 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 27,07 min.; czystość: 95,54%; MS (m/e): 397,04 (MH+).
7.3.447 N2,N4-Bis(3-metoksykarbonyIofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945035)
124
PL 214 988 B1
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja kwasu 3-aminobenzoesowego (410 mg, 3 mmol) i 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis(3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (180 mg, 76%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (aceton-d6): δ 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 8,74 (br, 1H, NH), 8,82 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 22,77 min.; czystość: 91,04%; MS (m/e): 397,00 (MH+).
7.3.448 N2,N4-Bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945036)
Roztwór N2,N4-bis(3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (100 mg, 0,25 mmol) i NaOH (140 mg, 3,5 mmol) w THF:H2O (5 mL, każdy) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (60 mL) i octanem etylu (60 mL). Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono 1N roztworem HCl do pH 3. Powstały osad oddzielono przez filtrowanie i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (54 mg, 58%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dm, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dm, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,37 (m, 1H); LCMS: czas retencji: 15,77 min.; czystość: 98,84%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
7.3.449 N2,N4-Bis(4-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945037)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (100 mg,
0,25 mmol) z NaOH (200 mg, 5 mmol) dała N2,N4-bis(4-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-di1 aminopirymidynę (55 mg, 59%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H); LCMS: czas retencji: 16,34 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 368,87 (MH+).
7.3.450 N2,N4-Bis(3-izopropylaminokarbonylooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diammopirymidyna (R926412)
Reakcja 1 równoważnika N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3 równoważnikami izocyjanianu izopropylu w obecności pirydyny w CH2Cl2, prowadzona w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po której nastąpiła ekstrakcja przy użyciu CH2Cl2 dała żądaną N2,N41 bis(3-izopropylaminokarbonylooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3 + CD3OD):
δ 7,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,66 (bd, 1H), 7,48 (bd, 1H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,76-6,76 (m, 2H), 6,56 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 4,70 (m, 2H), 1,05 (d, 12 godzin, J = 6,3 Hz); 19F NMR (CDCl3 + CD3OD): -47206; LCMS: czas retencji: 15,40 min.; czystość: 90%.
7.3.451 N2,N4-Bis[4-(etyloaminokarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945040)
Roztwór 1,4-diaminobenzenu (4 g, 37 mmol), izocyjanianu etylu (1 mL, 12,6 mmol) i węglanu potasu (8,72 g, 63 mmol) w THF (20 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielano w układzie 1N roztworu HCl (80 mL) i octanu etylu (80 mL). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 80 mL). Połączone warstwy organiczne wysuszono, odparowano i rekrystalizowano z MeOH/CH2Cl2/heksany, otrzymując 4-(etyloaminokarbonyloamino)anilinę (1,4 g, 62%) w postaci beżowej substancji stałej.
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 4-(etyloaminokarbonyloamino)aniliny (537 mg, 3 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis[4-(etyloaminokarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,41
-diaminopirymidynę (180 mg, 66%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 16,93 min.; czystość: 93,43%; MS (m/e): 453,03 (MH+).
PL 214 988 B1
125
7.3.452 N2,N4-Bis[3-(etyloaminokarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945045)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[4-(etyloaminokarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 1,3-diaminobenzenu (2 g, 18,5 mmol), izocyjanianu etylu (0,5 mL, 6,3 mmol) i węglanu potasu (4,36 g, 31,5 mmol) dała 3-(etyloaminokarbonyloamino)anilinę (940 mg,
83%). Reakcja 3-(etyloaminokarbonyloamino)aniliny (537 mg, 3 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis[3-(etyloaminokarbonyloamino)fenylo]-5-fluoro-2,41
-diaminopirymidynę (180 mg, 66%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,06 (ddd, J = 0,9, 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H); LCMS: czas retencji: 17,17 min.; czystość: 89,63%; MS (m/e): 453,38 (MH+).
7.3.453 N2,N4-Bis(4-hydroksy-3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945043)
Roztwór N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (70 mg, 0,17 mmol) i chlorku tionylu (0,04 mL, 0,55 mmol) w MeOH (10 mL) ogrzewano przez noc pod chłodnicą zwrotną. Metanol usunięto in vacuo. Pozostałość rozcieńczono EtOAc (60 mL) i roztworem wodorowęglanu sodu (60 mL). Warstwę EtOAc przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (60 mL) i wodą (60 mL). Warstwę organiczną wysuszono, odparowano i krystalizowano z MeOH/Et2O, otrzymując N2,N4-bis(4-hydroksy-3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (58 mg, 77%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,1 i 8,4 Hz, 1H), 8,03-8,07 (m, 3H), 9,14 (s, 1Η, NH), 9,34 (s, 1Η, NH), 10,16 (s, 1H, OH), 10,29 (s, 1H, OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -165,60; LCMS: czas retencji: 22,24 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 428,98 (MH+).
7.3.454 N2,N4-Bis[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945046)
5-Fluoro-N2,N4-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenyIo], [4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945047) N2,N4-Bis[4-(1-metyIo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945048)
N2,N4-bis[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (30 mg, 0,063 mmol), jodometan (0,024 mL, 0,38 mmol) i K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol) w DMF (5 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 mL) i wodą (50 mL). Warstwę organiczną przemyto wodą (50 mL) i solanką (50 mL). Po rozdzieleniu, warstwę octanu etylu wysuszono, odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (EtOAc/heksany = 2/1, 1/1, EtOAc), otrzymując mieszaninę następujących związków: N2,N4-bis[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna R945046 (6 mg, 19%), 1H NMR (CDCl3): δ 4,37 (s, 3H), 4,38 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,52; LCMS: czas retencji: 20,44 min.; czystość: 94,92%; MS (m/e): 505,02 (MH+); 5-fluoro-N2,N4-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo], [4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna R945047 (8 mg, 25%), 1H NMR (CDCl3): δ 4,18 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (br, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (br, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -168,39,-168,16; LCMS: czas retencji: 19,42 min.; czystość: 91,18%; MS (m/e): 504,99 (MH+), i N2,N4-bis[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna R945048 (6 mg, 19%), 1H NMR (CD3OD + CDCl3): δ 4,20 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD+CDCl3): δ -163,12; LCMS: czas retencji: 18,32 min.; czystość: 83,41%; MS (m/e): 504,99 (MH+).
7.3.455 N4-(4-Aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R945052)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny, reakcja 4-(aminokarbonylometylenooksy)aniliny (398 mg, 2,4 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (200 mg, 1,2 mmol) dała N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5126
PL 214 988 B1
-fluoro-4-diaminopirymidynę (270 mg, 76%). Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metylo 4-aminofenoksyoctanu (183 mg, 1 mmol) z N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-diaminopirymidyną (100 mg, 0,34 mmol) dała N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (120 mg, 80%). 1H NMR (aceton-d6): δ 3,25 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,46 (br, 1H, NH), 9,78 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 16,65 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 442,01 (MH+).
7.3.456 N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo])5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945053)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (80 mg, 0,18 mmol), bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,13 mL, 0,92 mmol) i pirydyny (0,15 mL, 1,84 mmol) dała N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (52 mg, 68%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,24 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,36 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,59 (br, 1H, NH), 8,85 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -166,26; LCMS: czas retencji: 21,37 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 424,01 (MH+).
7.3.457 N2,N4-Bis[3-hydroksy-4-(metoksykarbonyIo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945056)
Roztwór kwasu 4-amino-2-hydroksybenzoesowego (1 g, 6,5 mmol) w MeOH (15 mL) i stężonego kwasu sulfonowego (1 mL) ogrzewano przez noc pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną gwałtownie schładzano stosując wodny roztwór NaHCO3 (60 mL) i EtOAc (60 mL). Warstwę organiczną oddzielono, suszono i odparowano, otrzymując 3-hydroksy-4-metoksykarbonyloanilinę.
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 3-hydroksy-4-metoksykarbonyloaniliny (500 mg, 3 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis-[3-hydroksy-4-(metoksykarbonylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (105 mg, 41%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H, NH), 9,82 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, OH), 10,80 (s, 1H, OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -161,74; LCMS: czas retencji: 31,47 min.; czystość: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MH+).
7.3.458 N2-(4-AminokarbonylometyIenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945060)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-4-diaminopirymidyny (150 mg, 0,48 mmol) z 4-(aminokarbonylometylenooksy)aniliną (240 mg, 1,44 mmol) dała N2-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro1
-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (145 mg, 68%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,70 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,13 (br, 1H, NH), 10,39 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -162,26; LCMS: czas retencji: 15,37 min.; czystość: 78,49%; MS (m/e): 442,07 (MH+).
7.3.459 N2,N4-Bis(3-hydroksy-4-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945061)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis[3-hydroksy-4-(metoksykarbonylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (70 mg, 0,16 mmol) i NaOH (100 mg, 2,5 mmol) dała N2,N4-bis(3-hydroksy-4-karboksyfenylo)-51
-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (50 mg, 77%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,21 (dd, J = 1,5 i 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H, NH), 9,79 (s, 1H, NH), 11,34 (br, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -161,10; LCMS: czas retencji: 20,76 min.; czystość: 84,65%; MS (m/e): 400,95 (MH+).
PL 214 988 B1
127
7.3.460 N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945062)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (100 mg, 0,23 mmol), bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,16 mL, 1,13 mmol) i pirydyny (0,18 mL, 2,21 mmol) dała N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (66 mg, 69%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (aceton-d6): δ 3,75 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 9.17 (br, 1H, NH), 10,59 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -164,65; LCMS: czas retencji: 20,69 min.; czystość: 94,35%; MS (m/e): 424,02 (MH+).
7.3.461 N2,N4-Bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylofenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945065)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja kwasu 2-metoksy-4-nitrobenzoesowego (1 g, 5 mmol), węglanu potasu (1,4 g, 10 mmol) i jodometanu (0,47 mL, 7,5 mmol) dała metylo 2-metoksy-4-nitrobenzoesan (820 mg, 77%) w postaci białej stałej substancji.
Hydrogenizacja metylo 2-metoksy-4-nitrobenzoesanu (700 mg, 3,3 mmol) w metanolu (10 mL) katalizowana przez 5% Pd-C (100 mg) i Na2SO4 (100 mg) pod ciśnieniem 50 psi przez 1 godzinę dała metylo 4-amino-2-metoksybenzoesan (600 mg, quant.) w postaci białej stałej substancji.
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metylo 4-amino-2-metoksybenzoesanu (542 mg, 3 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,41
-diaminopirymidynę (180 mg, 66%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (aceton-d6): δ 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,1 i 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -165,18; LCMS: czas retencji: 23,17 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 456,96 (MH+).
7.3.462 N2,N4-Bis(4-metoksy-3-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945066)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylo)fenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja kwasu 2-hydroksy-5-nitrobenzoesowego (1 g, 5,5 mmol), węglanu potasu (3 g, 22 mmol) i jodometanu (1 mL, 16 mmol) dała metylo 2-hydroksy-5-nitrobenzoesan (880 mg, 77%).
Hydrogenizacja metylo 2-hydroksy-5-nitrobenzoesanu (700 mg, 3,3 mmol) przy użyciu 10% Pd-C (100 mg) i Na2SO4 (100 mg) w MeOH pod ciśnieniem 50 psi dała metylo 5-amino-2-metoksybenzoesan (600 mg). Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metylo 5-amino-2-metoksybenzoesanu (542 mg, 3 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (100 mg, 0,6 mmol) dała N2,N4-bis(4-metoksy-3-metoksykarbonylofenylo)-51
-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (170 mg, 62%) w postaci różowej stałej substancji. 1H NMR (aceton-d6):
δ 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 0,8, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 3,0 i 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5 i 3,0 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 2,7 i 9,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -163,88; LCMS: czas retencji: 19,07 min.; czystość: 98,17%; MS (m/e): 456,94 (MH+).
N2,N4-Bis(3-karboksy-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945067)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis[4-metoksy-3-(metoksykarbonylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (80 mg, 0,18 mmol) z NaOH (200 mg, 5 mmol) dała N2,N4-bis(3-karboksy-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (80 mg). 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -165,56; LCMS: czas retencji: 14,65 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 428,83 (MH+).
128
PL 214 988 B1
7.3.463 N2,N4-Bis(4-karboksy-3-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945068)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (30 mg,
0,06 mmol) z NaOH (200 mg, 5 mmol) dała N2,N4-bis(4-karboksy-3-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (18 mg, 64%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), 8,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H, NH), 9,70 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -162,11; LCMS: czas retencji: 17,25 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 429,04 (MH+).
7.3.464 N2-(4-cyjanometyIenooksyfenyIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945070)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-(aminokarbonyIometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (60 mg, 0,16 mmol), bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,11 mL, 0,8 mmol) z pirydyną (0,13 mL, 1,6 mmol) dała N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)2,4-diaminopirymidynę (30 mg, 53%). 1H NMR (aceton-d6): δ 5,04 (s, 2H), 6,60 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 1,2, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H, NH), 8,42 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -168,06; LCMS: czas retencji: 18,17 min.; czystość: 97,47%; MS (m/e): 352,05 (MH+).
7.3.465 N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945172)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, bezwodnika kwasu trifluorooctowego z pirydyną w THF dała N4-(4-cy1 janometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ
4,27 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 2,4 i 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -135,58; LCMS: czas retencji: 19,92 min.; czystość: 98,02%; MS (m/e): 393,98 (MH+).
7.3.466 N2,N4-Bis[4-[2-metoksyimino(amino)etyIoeneoksy]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945096)
N2,N4-Bis(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (50 mg, 0,13 mmol), sól HCl metoksyaminy (54 mg, 0,65 mmol) i wodorosiarczan sodu (54 mg, 0,65 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 mL). Roztwór mieszano przez 7 dni w temperaturze 70°C. Następnie usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (60 ml) i wodę (60 mL).
Warstwę octanu etylu przemyto wodą (2 x 60 mL), wysuszono, odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (EtOAc/heksany; 1:1; EtOAc), otrzymując N2,N4bis[4-[2-metoksy1 imino(amino)etyloeneoksy]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (30 mg, 48%). 1H NMR (aceton-d6): δ 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,43 (br, 2H), 5,47 (br, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,26 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -169,08; LCMS: czas retencji: 14,41 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 484,97 (MH+).
7.3.467 N2-(4-Karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R945097)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (10 mg, 0,024 mmol) z LiOH (2 mg, 0,048 mmol) dała N2-(4-karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (5 mg, 52%) w postaci białej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 i (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -168,81; LCMS: czas retencji: 17,95 min.; czystość: 86,04%; MS (m/e): 409,99 (MH+).
7.3.468 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945127)
Mieszaninę 3-nitrofenolu (4 g, 29 mmol), bromoacetonitrylu (2,5 mL, 36 mmol) i K2CO3 (8 g, mmol) w acetonie (20 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną
PL 214 988 B1
129 rozcieńczono wodą (80 mL) a aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Jasnożółty osad oddzielono przez filtrowanie, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 1-cyjanometylenooksy-3-nitrobenzen.
1-cyjanometylenooksy-3-nitrobenzen (2 g, 11 mmol) rozpuszczono w metanolu (20 mL) i do roztworu dodano hydroksyaminę*HCl (1 g, 14 mmol) i trietyloaminę (3 mL, 22 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w THF (30 mL). Do roztworu dodano chlorek acetylu (4 mL, 56 mmol) i pirydynę (9 mL, 0,11 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie dodano THF (10 mL), wodę (10 mL) i NaOH (3 g, 75 mmol). Roztwór ogrzewano przez noc pod chłodnicą zwrotną i rozcieńczono wodą (80 mL). Roztwór wodny ekstrahowano EtOAc (3 x 60 mL). Po rozdzieleniu, połączone warstwy EtOAc suszono i odparowano, otrzymując 1-(5metylo-1,2,4 oksadiazol-3-yl)metylenooksy-3-nitrobenzen.
1-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksy-3-nitrobenzen rozpuszczono w THF (10 mL) i wodzie (10 mL) i dodano wodorosiarczyn sodu (1 g, 5,7 mmol) oraz wodorowęglan sodu (1 g, 12 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min., a następnie rozcieńczono EtOAc (80 mL) i wodą (80 mL). Roztwór wodny ekstrahowano za pomocą EtOAc (80 mL). Warstwy organiczne połączono, wysuszono i odparowano, otrzymując 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyanilinę (500 mg, 22% w czterech krokach).
Reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny (40 mg, 0,17 mmol) z 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyaniliną (102 mg, 0,50 mmol) dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (35 mg, 51%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,61 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,76 (dt, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (dt, J = 1,2 i 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,139 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,145 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (dt, J = 2,1, 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -166,52; LCMS: czas retencji: 19,33 min.; czystość: 84,80%; MS (m/e): 409,35 (MH+).
7.3.469 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945130)
1-metoksykarbonylometylenooksy-3-nitrobenzen (2 g, 9,5 mmol) rozpuszczono w THF (10 mL) i wodzie (10 mL). Do roztworu dodano NaOH (1 g, 25 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą (60 mL) i EtOAc (60 mL). Po ekstrakcji, oddzielono warstwę wodną, zakwaszono 1N HCl do pH 3. Utworzony biały osad oddzielono przez filtrowanie, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 1-karboksymetylenooksy-3-nitrobenzen.
Acetonitryl (2,25 mL, 43 mmol) rozpuszczono w metanolu (10 mL) i do roztworu dodano hydroksyaminę*HCl (2 g, 29 mmol) i trietyloaminę (8 mL, 57 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oksym acetamidu w postaci białej stałej substancji.
Oksym acetamidu (0,75 g, 10 mmol), 1-karboksymetylenooksy-3-nitrobenzen (1 g, 5 mmol). EDC*HCl (1,45 g, 7,5 mmol) i diizopropyletyloaminę (2,65 mL, 15 mmol) rozpuszczono w THF (15 mL) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (60 mL) i wodą (60 mL). Warstwę EtOAc przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 60 mL), 1N HCl (2 x 60 mL) i wodą (60 mL). Po rozdzieleniu, warstwę EtOAc wysuszono i odparowano, otrzymując 1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksy-3-nitrobenzen.
Wodorosiarczyn sodu (1,5 g, 8,6 mmol), wodorowęglan sodu (1,5 g, 18 mmol) i 1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksy-3-nitrobenzen (1 g, 4 mmol) rozpuszczono w THF (15 mL) i wodzie (15 mL). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min., rozcieńczono EtOAc (60 mL) i wodą (60 mL). Roztwór wodny ekstrahowano EtOAc (2 x 60 mL). Warstwy organiczne połączono, wysuszono i odparowano, otrzymując 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metyIenooksyanilinę.
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyaniliny (369 mg,
1,8 mmol) z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (150 mg, 0,9 mmol) dała 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidynę. Reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny (20 mg, 0,06 mmol) z 3-hydroksyaniliną (20 mg, 0,18 mmol) dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (10 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3): δ 2,42 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,49 (ddd, J = 0,9, 2,7 i 8,4 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 0,9, 2,7 i 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 0,6, 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br,
130
PL 214 988 B1
1H), 7,49 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,11; LCMS: czas retencji: 18,80 min.; czystość: 92,01%; MS (m/e): 409,01 (MH+).
7.3.470 5-Fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945131)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny (50 mg, 0,16 mmol) z 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyaniliną (100 mg, 0,49 mmol) dała N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, węglanu potasu (100 mg,
0,7 mmol) i jodometanu (0,03 ml, 0,5 mmol) dała 5-fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)1
-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (40 mg, 50%). 1H NMR (aceton-d6): δ 2,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,65 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 1,2, 1,8 i 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,1 i 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -167,73; LCMS: czas retencji: 22,55 min.; czystość: 85,43%; MS (m/e): 490,97 (MH+).
7.3.471 N4-(2-Karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945134)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-karboksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (20 mg, 0,04 mmol) z NaOH (10 mg, 0,25 mmol) dała N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (aceton-d6): δ 2,63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,86 (dd, J =
1.8 i 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); LCMS: czas retencji: 18,00 min.; czystość: 75,13%; MS (m/e): 476,70 (MH+).
7.3.472 N4-(2-Aminokarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945135)
Mieszaninę 5-fluoro-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (20 mg, 0,04 mmol) ze stężonym NH4OH (5 mL) w metanolu (5 mL) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując N4-[2-(aminokarbonylo)benzofuran-5-yl]-5-fluoro-N2-[3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (aceton-d6): δ 2,61 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 0,9, 1,8 i 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,6 i 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4 i 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,68 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -167,80; LCMS: czas retencji: 17,43 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 475,62 (MH+).
7.3.473 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-metoksyimino(amino)etyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945167)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[4-(2-metoksyimino(amino)etyloenoksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (50 mg, 0,14 mmol), metoksyaminy*HCl (0,71 mmol) z trietyloaminą (0,2 ml, 1,4 mmol) dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-metoksyimino(amino)etyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę (40 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3): δ 3,82 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,87 (br, 2H, NH), 6,60 (ddd, J = 0,9, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,67; LCMS: czas retencji: 13,69 min.; czystość: 92,51%; MS (m/e): 399,01 (MH+).
7.3.474 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-metoksyimino(amino)etyloeneoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945175)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[4-(2-metoksyimino(amino)etyloeneoksyfenylo)]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etyleno-dioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, soli HCI metoksyaminy z trietyloaminą dała N2-(3,4-etyle1 nodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-metoksyimino(amino)etyloeneoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR
PL 214 988 B1
131 (aceton-d6): δ 3,70 (s, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,46 (br, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,4 i 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,3 Hz, 1Η), 8,22 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -169,05; LCMS: czas retencji: 16,49 min.; czystość: 96,47%; MS (m/e): 440,96 (MH+).
7.3.475 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926495)
Mieszaninę N2-(3-etoksy /lub metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (19,8 g, 45 mmol), chlorowodorku metyloaminy (30,63 g, 450 mmol) i diizopropyletyloaminy (78,07 ml, 450 mmol) w MeOH (450 mL) mieszano w butli ciśnieniowej w temperaturze 100°C przez 8 godzin (poczym wykonano chromatografię cienkowarstwową). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (6 litrów), uzyskaną substancję stałą odsączono, przemyto H2O i wysuszono, otrzymując 18 g N4-(3,4-etyleno-dio dioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)]-2,4-diaminopirymidynę. Alternatywnie, reakcja równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C prowadzona przez 24 godziny, i/lub w EtOH przy użyciu pieca mikrofalowego o temperaturze 175°C przez 10-20 minut, poczym następowało przemywanie wodą, dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,57 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,20 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.476 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R921219)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksazyn-6-yl)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(1,4-benzoksazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,0 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.477 N4-(3,4-EtyIoendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R909239)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksyetyloaminą dała N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (D2O): δ 8,02 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,87 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 17,17 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.478 N4-(3,4-Etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909240)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 4-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyaniliną dała N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (D2O): δ 8,02 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,43 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.479 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksypropylamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909251)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksypropylaminą dała N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,00 (m, 3H); LCMS: czas retencji: 17,33 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 469 (MH+).
132
PL 214 988 B1
7.3.480 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-3-hydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R909252)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3-hydroksypropylaminą dała N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-3-hydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,50 (m, 3H); LCMS: czas retencji: 17,11 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 469 (MH+).
7.3.481 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-[3-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R909254)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)]-N2-(3-etoksyokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-diaminopirymidyny z izopropylominą dała N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 1,20 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 20,83 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.4825 Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[2-(N-pirolidino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926703)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z pirolidyną dała 5-fluoro-N4-(41
-izopropoksyfenylo)-N2-[2-(N-pirolidino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ
7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,42 (bs, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,52 (2q, 1H, J = 6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,051,90 (m, 4H), 1,32 (d, 6H, J = 6,6 Hz); 19F NMR (CDCI3): -24000; LCMS: czas retencji: 23,49 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 476 (MH+).
7.3.483 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926708)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,88 (bs, 1H), 8,15 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 8,05 (bs, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 2,64 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czas retencji: 17,60 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.484 N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926494)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała
N4-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,58-7,30 (m, 7H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 22,86 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.485 N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926712)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etyloendioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[4-(tert-butyl)fenylo]-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): -46174; LCMS: czas retencji: 23,34 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 424 (MH+).
PL 214 988 B1
133
7.3.486 N4-(3-tert-Butylofenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna R940295
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksyetyloaminą dała
N4-(3-tert-butylfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diamino+ + *1 pirymidynę. LCMS: czas retencji: 21,34 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 453 (M+); 454 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 10,34 (1H, s), 7,76 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,4-7,1 (5H, m), 6,98 (1H, m), 6,7 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 3,51 (2H, m), 1,27 (9H, s).
7.3.487 N2,N4-Bis[4-(N-pirolidino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R926562)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z pirolidyną dała N2,N4-bis[4-(N-piroli1 dino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,50 (bd, 2H, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 2,4 i 6,9 Hz), 6,91 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,53 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J =
6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 22,54 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 590 (MH+).
7.3.488 N2,N4-Bis(4-N-pirolidinokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926563)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z pirolidyną dała N2,N4-bis[4-(N-pirolidino)1 karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,50 (bd, 2H, J = 7,8 Hz), 7,41 (bd, 2H, J = 7,2 Hz), 6,93 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,54 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
7.3.489 N4-(3-tert-Butylfeny)-N2-[3-(N-1,3-dihydroksypropyl-2-amino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940296)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-1,3-propanodiolem dała N4-(3-tert-butylfenylo)-N2-[-3-(1,3-dihydroksypropylo-2-amino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,26 min.; czystość: 97,67%; MS (m/e): 484 (M+); 485 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,75 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,23 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,46 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
7.3.490 N2-[3-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna R940290
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,04 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 470 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 10 Hz),
7,58 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,75 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,75 Hz), 6,64 (1H, d, J = 10
Hz), 4,47 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,16 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,28 (6H, d, J =6,9 Hz).
7.3.491 5-Fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna R940288
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,43 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 409 (M+), 411 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,4-7,3 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,27 (6H, d, J =
6,9 Hz).
134
PL 214 988 B1
7.3.492 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-dimetyIoamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926718)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z dimetyloaminą dała 5-fluoro-N4-(31
-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-dimetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 7,8), 7,06 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,8 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,09 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): -47292; LCMS: czas retencji: 17,29 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3.493 N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945149)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (700 mg, 1,6 mmol) z piperazyną (4 g, 46 mmol) dała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(N1
-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (520 mg, 66%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (ddd, J = 1,5, 2,7 i 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 1,5 i 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 0,9 i 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -168,63; LCMS: czas retencji: 14,99 min.; 93,88%; MS (m/e): 486,96 (MH+).
7.3.494 N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926713)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(4-tert-butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloaminokarbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): -47682; LCMS: czas retencji: 23,02 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.495 N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926796)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,35 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 428 (MH+).
7.3.496 etoksykarbonylo-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926800)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-etoksykarbonylo-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,2 i 7,8 Hz), 7,25 (bs, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 (bd, 1H, J = 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,4 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,21 (s, 4H), 2,63 i 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 24,12 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 481 (MH+).
7.3.498 N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926801)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksyfeny]o)]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoPL 214 988 B1
135 oksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28 (bs, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,25 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,63 i 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 25,50 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.499 N4-(4-tert-ButyIofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926714)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): -47514; LCMS: czas retencji: 23,70 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.450 N4-(3-HydroksyfenyIo)-5-trifluorometyIo-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926742)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,11 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.451 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926745)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliną dała 5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,41 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.452 N4-(3,5-dimetyIo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945156)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 2,23 (s, 6H), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (dt, J = 1,2 i 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -163,88; LCMS: czas retencji: 15,94 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 481,12 (MH+).
7.3.453 N4-(3-tert-ButylofenyIo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofur-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna R940291
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofur-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,05 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 434 (MH+); (DMSO-d6): δ 9,6 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,89 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,33 (9H, s).
7.3.454 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926505)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo)-2,4-diaminopirymidyna i 2-hydroksyetyloaminy dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,87 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,1 Hz), 6,77 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 6 Hz); LCMS: czas retencji: 16,72 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 456 (MH+).
136
PL 214 988 B1
7.3.455 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926746)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,84 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 444 (MH+).
7.3.456 5-Fluoro-N2-[2-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926715)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-2-metylopropanolem dała
5-fluoro-N2-[2-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 2,4, Hz), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,05 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,46 (d, 2H, J =
5.7 Hz), 1,32 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 17,93 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.457 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926730)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna. 1H NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J =
1.8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (bs, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,58 (bs, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz), 4,51 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,88 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 5,7 Hz); 19F NMR (CDCl3): -47198; LCMS: czas retencji: 19,66 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.458 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945170)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(31
-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 2,91 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,61 (ddd, J = 0,9, 2,7 i 8,1 Hz, 1H), 6,63 (br, 1H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,70; LCMS: czas retencji: 14,32 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 383,98 (MH+).
7.3.459 5-Fluoro-N4-(3-izopropoksyfenylo)-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926489)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-izopropoksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-aminopirymidyny z morfoliną dała 5-fluoro-N4-(3-izo1 propoksyfenylo)-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 6,97 (bs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,67 (bdd, 1H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,30 (d, 6H,
J = 5,7 Hz), LCMS: czas retencji: 22,12 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.460 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926772)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z piperazyną dała 5-fluoro-N4-(31
-hydroksyfenyIo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s,
2H), 3,54 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,76 (t, 4H, J = 5,4 Hz); LCMS: czas retencji: 12,98 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 439 (MH+).
PL 214 988 B1
137
7.3.461 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926506)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksyetyloaminą dała
5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,95 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.462 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926508)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksy lub metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (bs, 1H), 9,58 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,25 (bd, 2H, J = 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,53 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,64 i 2,62 (2s, 3H); LCMS: czas retencji: 15,66 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 384 (MH+).
7.3.463 5-Fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetylenodioksy)fenyIo]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926732)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[3,4-(1,1,-2,2-tetrafluoroetylenodioksy)fenylo]-4-aminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoroN4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetylenodioksy)fenylo]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,1 i 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): -25765 (pent, 2F), -25830 (pent, 2F), -46309; LCMS: czas retencji: 24,85 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.464 N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940254)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(N-morfolinokarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,38 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 468 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,1 i 2,0 Hz), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, m), 3,54-3,45 (4H, m), 2,24 (6H, s).
7.3.465 N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940276)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,90 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 424 (MH+); (DMSO-d6): δ 9,46 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,90 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,10-7,03 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,26 (2H, s), 2,59 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,20 (9H, s).
7.3.466 N4-(3-tert-ButylofenyIo)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940277)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2,3-dihydroksypropyloaminą dała
N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4+ *1
-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,46 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 484 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, t,
138
PL 214 988 B1
J = 5,5 Hz), 7,60 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41-7,17 (4H, m), 6,59 (1H, dd, J = 8,3 i 2 Hz), 3,43 (2H, s), 3,39 (4H, m), 3,16 (1H, m), 1,36 (9H, s).
7.3.467 N4-(3,3-Dihydroizobenzofuran-1-one-6-yl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna R940293
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[3-(etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,3-dihydroizobenzofuran-1-one-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała N4-(3,3-dihydroizobenzofuran-1-one-6-yl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,92 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 483 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,37-8,27 (2H, m), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7 i 3,75 Hz) 5,49 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,2-3,1 (1H, m).
7.3.468 N4-(3,4-DimetoksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926733)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 2,7 i 8,7 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 3,6 i 8,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czas retencji: 17,09 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 428 (MH+).
7.3.469 N2-[3-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926734)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 6,9 i 13,5 Hz); 19 F NMR (DMSO-d6): -46574; LCMS: czas retencji: 14,85 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 488 (MH+).
7.3.470 5-Fluoro-N4-(3-metoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926738)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-metoksyfenylo)-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(3-metoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,40 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.471 N2-[3-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonyIometyIenooksyfenylo]-5-fluoroN4-(3-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926739)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-N4-(3-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,66 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 458 (MH+).
7.3.472 N4-(3,5-dimetyio-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R945140)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 2,18 (s, 6H), 2,72 (q, J = 5,1 Hz, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (ddd, J = 1,2, 2,4 i 8,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 1,2, 1,8 i 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F NMR
PL 214 988 B1
139 (282 MHz, CD3OD): δ -168,78; LCMS: czas retencji: 14,32 min.; czystość: 88,37%; MS (m/e): 467,06 (MH+).
7.3.473 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926488)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksy1 fenylo)-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-)yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,19 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 0,9 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J =
2,4 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,61 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 17,21 min.; czystość: 83%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.474 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[2-(N-metyIoamino)karbonyIobenzofuran-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R926493)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,71 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,69 (bdd, 1H), 2,96 i 2,94 (2s, 3H).
7.3.475 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926497)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksyetyloaminą dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H),7,10 (t, 1H,
8,4 Hz), 6,85 (bdd, 1H), 6,62 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 4,0 Hz); LCMS: czas retencji: 14,49 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.476 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R926500)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z piperazyną dała 5-fluoro-N4-(3-hydro1 ksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,19 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,95 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 12,97 min.; czystość: 79%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.477 5-cyjano-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R925844)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-N-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-cyjano-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-cyjano-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,83 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 391 (MH+).
7.3.478 5-cyjano-N4-[4-(N-cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925845)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-cyjano-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z cyklopropylometyloaminą dała 5-cyjano-N4-[4-(N-cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,47 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 431 (MH+).
7.3.479 5-cyjano-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometyIenooksyfenylo-1,2,4-diaminopirymidyna (R925846)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-cyjano-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2,3-dihydroksypropyloaminą dała
140
PL 214 988 B1
5-cyjano-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,84 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.480 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfeny[o]-N4-(3-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometylofenylo)-2,4-aminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)]-N4-(3-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 21,98 min., czystość: 86%, MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.481 N4-[4-(4,5-Dichloro-1H-imidazol-1-ylfenylo)]-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926812)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-4-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ylfenylo)]-5-fluoro-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ylfenylo)]-5-fluoro N2-(3-[N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 21,02 min., czystość: 100%, MS (m/e): 502 (MH+).
7.3.482 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloaminokarbonylolindol-7-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926815)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenylo)-2,4-aminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloaminokarbonylolindol-7-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,97 min., czystość: 97%, MS (m/e): 435 (MH+).
7.3.483 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926484)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (CDCI3): δ 7,94 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (bdd, 1H, J = 6,9 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 i 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,55 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 18,45 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.484 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926492)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuron-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 6,80 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,80-3,45 (m, 8H); LCMS: czas retencji: 19,97 min.; czystość: 76%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.485 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonyIobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926496)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 3,3 i 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 2,94 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,05 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 436 (MH+).
PL 214 988 B1
141
7.3.486 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926498)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2-hydroksyetyloaminą dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 i 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,72 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,0 Hz); LCMS: czas retencji: 16,21 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 466 (MH+).
7.3.487 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926499)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fIuoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (bdd, 1H, J = 3 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,48 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 14,61 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.488 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926503)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonymetylenooksyfenylo)-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 9,14 (bs, 2H), 8,04 (d, 3,6 Hz), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, d, 1H, J = 9 Hz), 6,43 (bd, 1H, J = 9,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,59 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 14,92 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 481 (MH+).
7.3.489 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fIuoro-N2-[3-(N-2-hydroksy-1,1-dimetyloetyIoamino)karboksymetylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926764)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-2-metylopropanolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksy-1,1-dimetyloetyloamino)karboksymetylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 3 i 8,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,57 (bs, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,63 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 19,19 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 484 (MH+).
7.3.490 N2-[3-(N-Cykloheksyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926765)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z cykloheksyloaminą dała N2-[3-(N-cykloheksyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,45 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,85 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 23,70 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 494 (MH+).
7.3.491 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)amino]karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926766)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z N-metylo-N-2-hydroksyetyloaminą dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)amino]kar142
PL 214 988 B1 bonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,92 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,70 (bd, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,56 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 16,64 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 470 (MH+).
7.3.492 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926767)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z homopiperazyną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-homopiperazynokarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); 19F NMR (DMSO-d6): -46687; LCMS: czas retencji: 14,99 min.; czystość: 77%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.493 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(N,N-dimetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R925755)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Ν,Ν-dimetylochlorowodorkiem aminy dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(N,N-dimetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), J = 5,6 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 9Hz), 6,78 (d, 1H, J = 9Hz), 6,43 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,70 min.; czystość: 83%; MS (m/e): 440 (MH+).
7.3.494 N2-[3-[N,N-Bis-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926781)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z N,N-bis(hydroksyetylo)aminą dała N2-[3-[N,N-bis-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,58 (bd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,49 (t, 3H, J = 5,4 Hz); LCMS: czas retencji: 16,25 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 500 (MH+).
7.3.495 N2-[3-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926782)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2,3-dihydroksypropyloaminą dała N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,4 i 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): -47575; LCMS: czas retencji: 15,97; czystość: 98%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.496 N2-[2-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926783)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2,3-dihydroksypropyloaminą dała N2-[2-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,67 (d, 2H, 3,6 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 4,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): -47578; LCMS: czas retencji: 15,72 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 486 (MH+).
PL 214 988 B1
143
7.3.497 N2-(3-(N-1,3-Dihydroksy-2-propylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926784)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-1,3-propanodiolem dała N2-[3-(N-1,3-dihydroksy-2-propylamino)karbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (bd, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 16,63 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 496 (MH+).
7.3.498 N2-[2-(N-1,3-Dihydroksy-2-propylamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926785)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-1,3-propanodiolem dała N2-[2-(N-1,3-dihydroksy-2-propylamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,45 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 3 i 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,19 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,75 (d, 4H, J = 5,4 Hz); 19F NMR (CD3OD): -47745; LCMS: czas retencji: 15,09 min., czystość: 97%; MS (m/e): 496 (MH+).
7.3.499 N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940265)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,66 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 487 (M+), 489 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 9,28 (2H, s), 9,01 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 6,6 i 2,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,67 (4H, m), 3,52 (4H, m), 2.29 (3H, s).
7.3.500 N4-(3,5-Dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfoIino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950187)
N4-(3,5-Dichlorofenyl-4-hydroksy)-N2-(3-etoksykarbonyIometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (0,5 g, 1,1 mmol) rozpuszczono w układzie EtOH:morfoliną (4 ml : 4 ml) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 dzień (100°C na łaźni olejowej). Mieszaninę schłodzono do 22°C, rozcieńczono wodą i solanką, przesączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,68 (m, 4H); LCMS czystość: 92,6%; MS (m/e): 507,89 (M+, 100).
7.3.501 N4-(3,5-Dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950188)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,26 min.; czystość: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH+).
7.3.502 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926776)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,94 min.; czystość: 73%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.503 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945173)
144
PL 214 988 B1
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(4-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(4-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H N-MR (aceton-d6): δ 2,80 (d, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,7 i 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H, NH), 8,41 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -169,05; LCMS: czas retencji: 17,47 min.; czystość: 98,99%; MS (m/e): 425,89 (MH+).
7.3.504 N2-[4-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)oksyfenylo]-5-fluoro-N4-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909253)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 4-(2-N,N-dimetyIoaminoetylo)oksyaniliną dała N2-[4-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)oksyfenylo]-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,0 (d, 1H J = 4 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,83 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 14,0 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.505 N2-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N4-[3-(NmetyIoamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R909247)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-4-aminopirymidyny z 6-amino-1,4-benzoksyazyną dała N2-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro1
N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 17,67 min.; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.506 N2-(4-Dihydrobenzofuranylo)-5-fluoro-N4-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909249)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-4-diaminopirymidyny z 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranem dała N2-(4-dihydrobenzofuranylo)1
-5-fluoro-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H); LCMS: czas retencji: 19,24 min.; MS (m/e): 410 (MH+).
7.3.507 N2-(3-tert-Butylofenylo)-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940267)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-tert-Butylofenylo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3-tert-Butylofenylo)-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminonopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,22 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 424 (MH+); 1H NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 1,3 Hz), 6,80 (1H, 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 9 i 2,6 Hz), 6,46 (1H, s), 4,53 (2H, s), 2,88 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,31 (9H, s).
7.3.508 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[2-(Nmetyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926491)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 3,6 i 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 17,76 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.509 N2-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926810)
PL 214 988 B1
145
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N4-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,01 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,80 (s, 3H).
7.3.510 5-Bromo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[4-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R925851)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-bromo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-bromo-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,01 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 2,83 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,13 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 487 (MH+).
7.3.511 N2-(3-Hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-N4-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylol-2,4-diaminopirymidyna (R926741)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-N4-(3-N-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N2-(3-hydroksyfenylo)-5-trifluorometylo-N4-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,52 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.512 N2,N4-Bis[4-(N-n-butylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyna (R925860)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z n-butyloaminą dała N2,N4-bis[4-(N-n-butyl1 amino)karbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,77 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (t,1H, J = 5,4 Hz), 8,02 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,48-7,34 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,14-3,06 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 4H), 1,28-1,18 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 26,40 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 546 (MH+).
7.3.513 N2,N4-Bis[4-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4diaminopirymidyna (R925861)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z izopropyloaminą dała N2,N4-bis[4-(N-izopro1 pylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,84-6,75 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 1,08 (d, 6H, J = 3,0 Hz), 1,06 (d, 6H, J = 2,4 Hz); LCMS: czas retencji: 23,45 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 518 (MH+).
7.3.514 N2,N4-Bis[4-(N-n-propylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyna (R925853)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z n-propyloaminą dała N2,N4-bis[4-(N-n-pro1 pylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (dt, 2H, J = 6,0 i 22,5 Hz), 7,48-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,07 (2q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,47-1,38 (m, 4H), 0,90-0,77 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 23,67 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 519 (MH+).
146
PL 214 988 B1
7.3.515 N2,N4-Bis[4-(N-morfonlino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyna (R925854)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N2,N4-bis[4-(N-morfonlino)kar1 bonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,31 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,49-3,38 (m, 4H), 3,08-3,01 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 19,25 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 574 (MH+).
7.3.516 N2,N4-Bis[4-(N-piperydyno)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyna (R925855)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z piperydyną dała N2,N4-bis[4-(N-piperydy1 no)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (aceton-d6): δ 8,86 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 4H), 6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 8H), 1,68-1,44 (m, 12 godzin); LCMS: czas retencji: 24,76 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 571 (MH+).
7.3.517 N2,N4-Bis[4-(N-cykIopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyna (R925859)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z cyklopropylometyloaminą dała N2,N4-bis[4-(N1 cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-cyjano-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,84-6,76 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,00 (q, 4H, J = 6,3 Hz), 0,97-0,88 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 4H), 0,18-0,03 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): LCMS: czas retencji: 24,58 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 543 (MH+).
7.3.518 N4-(3-aminofenylo)-N2-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950254)
Sporządzono zawiesinę N4-(3-Nitrofenylo)-N2-[(2H)-1,4-benzoksyazyn-3(4H)-one-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (940 mg, 2,5 mmol) i Pd/C 10% (300 mg, zawartość wody - 50%) w EtOH (7 mL) i 10% HCl (5 mL) a następnie hydrogenizowano w aparacie Parra przez 3 godziny (22°C, 60 psi). Zawiesinę sączono na celicie i zobojętniono przez dodanie K2CO3. Rozpuszczalniki usunięto i czarną zawiesinę wprowadzono do MeOH. Dodano żel krzemionkowy (4 g) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3-Aceton, 2:1) otrzymując 186 mg N4-(3-aminofenylo)-N2-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-51
-fluoro-2,4-diaminopirymidyny w postaci brązowawej stałej substancji.1H NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,62 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS czystość: 98,4%; MS (m/e): 352,7 (M+, 100).
7.3.519 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950200)
N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (50 mg, 0.11 mmol) rozpuszczono w układzie EtOH: 4-(2-aminoetylo)morfolina (0,5 ml : 0.5 ml) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny (100°C, łaźnia olejowa). Mieszaninę schłodzono do 22°C, rozcieńczono wodą i przemyto EtOAc. Fazę organiczną suszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1) otrzymując N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-21
-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 6,87-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,09 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS czystość: 99,2%; MS (m/e): 524,01 (M+, 100).
PL 214 988 B1
147
7.3.520 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-N-metyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950191)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z metylaminą dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,32 min.; czystość: 99,3%; MS (m/e): 425,04 (MH+).
7.3.521 N2-[3-(N-Amino)karbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950192)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z wodą amoniakalną dała N2-[3-(N-amino)karbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,59 min.; czystość: 98,8%; MS (m/e): 411,02 (MH+).
7.3.522 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950193)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,70 min.; czystość: 85,8%; MS (m/e): 481,05 (MH+).
7.3.523 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-(N-metylo)piperazyno)karbonylometylenoaminofenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950194)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z N-metylopiperazyną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-(N-metylo)piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,75 min.; czystość: 99,1%; MS (m/e): 494,06 (MH+).
7.3.524 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloeneamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950195)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2-aminoetanolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloeneamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,23 min.; czystość: 97,3%; MS (m/e): 455,02 (MH+).
7.3.525 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)etylenoaminokarbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950196)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z N-metylo-etyleno-1,2-diaminą dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)etylenoaminokarbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,34 min.; czystość: 98,2%; MS (m/e): 468,06 (MH+).
7.3.526 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950197)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,38 min.; czystość: 93,2%; MS (m/e): 479,99 (MH+).
7.3.527 N2-[3-(N-Benzylamino)etylenoaminokarbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950198)
148
PL 214 988 B1
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z N-benzyloetyleno-1,2-diaminą dała N2-[3-(N-benzylamino)etylenoaminokarbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 17,70 min.; czystość: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (MH+).
7.3.528 N2-[3-(N,N'-Bis(2-N-hydroksyetylo)amino)karbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950199)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z N,N'-bis(2-hydroksyetyleno)aminą dała N2-[3-(N,N'-bis(2-N-hydroksyetylo)amino)karbonylometylenoaminofenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,81 min.; czystość: 99,4%; MS (m/e): 499,01 (MH+).
7.3.529 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950217)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z metyloaminą dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,41 min.; czystość: 93,0%; MS (m/e): 383,02 (MH+).
7.3.530 N2-(3-Aminokarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950219)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z wodą amoniakalną dała N2-(3-aminokarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,23 min.; czystość: 95,0%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
7.3.531 N2-[3-(N,N-dimetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950220)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z dimetyloaminą dała N2-[3-(N,N-dimetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,59 min.; czystość: 96,5%; MS (m/e): 397,06 (MH+).
7.3.532 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950221)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,29 min.; czystość: 91,5%; MS (m/e): 439,03 (MH+).
7.3.533 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950222)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4- z diaminopirymidyną i piperazyną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,04 min.; czystość: 89,9%; MS (m/e): 438,06 (MH+).
7.3.534 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[3-[N-(N-metylo)piperazyno]karbonylometylenoaminofenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950223)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z N-metylopiperazyną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[N-(N-metylo)piperazyno]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,06 min.; czystość: 98,7%; MS (m/e): 452,06 (MH+).
PL 214 988 B1
149
7.3.535 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950224)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-aminoetanolem dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,28 min.; czystość: 97,3%; MS (m/e): 413,04 (MH+).
7.3.536 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)etyloamino]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950225)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z N-metylo-etyleno-1,2-diaminą dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)etyloamino]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,31 min.; czystość: 94,7%; MS (m/e): 426,01 (MH+).
7.3.537 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-2-morfolinoetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950226)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z N-morfolinyloetyloaminą dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-2-morfolinoetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,66 min.; MS (m/e): 482,39 (MH+).
7.3.538 R935184: 5-Fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl i i-Pr2NEt w metanolu dała 5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 6,91 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 440 (MH+).
7.3.539 R935196: N2-[3-(1-Bis(N-metyloaminokarbonylo)etoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-aminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[3-(1-bis(etyloksykarbonyl)etoksy)fenylo]-5-fluoro-N2-[4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl i i-Pr2NEt w obecności metanolu dała N2-[3-(1-bis(N-metyloaminokarbonylo)etoksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,07 (app qt, 2H, J = 4,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,65-7,62 (m 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 1,1 i 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 1,1 i 8,8 Hz), 4,54 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 2,62 (d, 6H, J = 4,7 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 19,40 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.540 R935202: 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,94 (q, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 2,63 (d, 3H, J = 4,7 Hz)), 2,082,03 (m, 2H). LCMS: czas retencji: 17,33 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 440 (MH+).
150
PL 214 988 B1
7.3.541 R935206: N2,N4-Bis[1-(N-metyloaminokarbonylo)metyIo-indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-Bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl i i-PrN2Et w obecności metanolu dała N2,N4-bis[1-(N-metyloaminokarbonyl)metylo-indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,56 (d, 6H, J = 4,11 Hz). LCMS: czas retencji: 13,85 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.542 R935212: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 15,82 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.543 R935213: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-metyloamino)karbonylo-fur-4-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-metoksykarbonylo-fur-4-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl i i-Pr2NEt, dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-metyloamino)karbonylo-fur-4-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 2H), 8,30 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 4H), 2,70 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 18,85 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.544 R935216: 5-Fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyną
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 14,81 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.545 R935217: N2,N4-Bis[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCI dała N2,N4-bis[1-(N1 metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 12,54 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.546 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926486)
Do suchej fiolki wyposażonej w gumową przegrodę wprowadzono N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (0.019 g, 0,04 mmol) i THF (1 mL). Następnie dodano kompleks siarczku boranometylu (0,044 mL, 0,088 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odparowano kompleks siarczku boranometylu i reakcję szybko schłodzono za pomocą MeOH (UWAGA: podczas dodawania MeO następuje gwałtowne wyPL 214 988 B1
151 dzielanie wodoru), a następnie podgrzewano przez 30 minut. Usunięto rozpuszczalnik i ponownie sporządzono zawiesinę pozostałość w MeOH, ekstrakcję przeprowadzono za pomocą EtOAc, EtOAc odparowano i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC, otrzymując N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,26-7,05 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J =
9,3 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 4,44 (t, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H).
7.3.547 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolinometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926490)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolinometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,65 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J = 2,1 i 9,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,49 (bs, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,56 (m, 4H).
7.3.548 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metyloamino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926510)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metyloamino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,16-6,80 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 4,27 (bs, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J = 3 Hz); LCMS: czas retencji: 15,64 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.549 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazynometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926770)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazynometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,06 min.; czystość: 75%; MS (m/e): 435 (MH+).
7.3.550 N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940255)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoroN2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,94 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 454 (MH+): 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,13 (1H, t, 8,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 3,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,2 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,515 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,24 (6H, s).
7.3.551 N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Npiperazyno)etoksy]fenyIo]-2,4-diaminopirymidyna * 2HCI (R945142)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoroN2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę, którą traktowano 4N HCl w dioksanie (3 mL), przeprowadzona następnie krystalizacja z MeOH/EtOAc dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etoksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę * 2HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 2,17 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 4,26 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -162,93; LCMS: czas retencji: 13,25 min.; czystość: 96,08%; MS (m/e): 453,09 (MH+).
152
PL 214 988 B1
7.3.552 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetylooksy)fenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R945144)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała 1
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (aceton-d6): δ 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,29 (br, 1H, NH), 8,31 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -169,18; LCMS: czas retencji: 17,41 min.; czystość: 98,36%; MS (m/e): 399,01 (MH+).
7.3.553 N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etoksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna *2HCl (R945150)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę, którą traktowano 4N HCl w dioksanie (3 mL), poczym następowała krystalizacja z MeOH/EtOAc dając N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etoksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *2HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 2,21 (s, 3H), 3,72 (m, 10H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J = 1,5 i 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 0,9 i 2,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -162,74; LCMS: czas retencji: 14,50 min.; czystość: 94,75%; MS (m/e): 472,98 (MH+).
7.3.554 N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etoksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna *2HCl (R945157)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z kompleksem siarczku boranometylu dała N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, którą traktowano 4N HCI w dioksanie (3 mL) poczym następowała krystalizacja z MeOH/EtOAc dając N4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazyno)etoksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *2HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 2,23 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 3,72 (s, 3H), 4,31 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 1,8 i 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -162,71; LCMS: czas retencji: 16,41 min.; czystość: 97,50%; MS (m/e): 467,12 (MH+).
7.3.555 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926501)
Reakcja równoważnych ilości N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) w metanolu w temperaturze 0°C, po której nastąpiło rozcieńczenie bezwodnym eterem etylowym lub octanem etylu spowodowało wytrącenie osadu. Osad odsączono (i/lub stosowano wirowanie) otrzymując N4-(3,4-etylenodio1 ksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 7,97 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J =2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J =8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 15,12 min; czystość: 89%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.556 N4-(3,4-etyIenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926504)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,6 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25-7,00 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 15,34 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 481 (MH+).
PL 214 988 B1
153
7.3.557 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-N-metyloaminoetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926509)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metyloamino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metyloamino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. LCMS: czas retencji: 15,88 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.558 N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926511)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,34 (t, 1H, 8.4 Hz), 7,16-6,81 (m, 6H), 4,42 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (bs, 2H), 3,60 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 16,39 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.559 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926768)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (bd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 3 i 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 4,20-3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 14,91 min.; czystość: 86%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.560 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926502)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z HCI (4M, dioksan) dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę *HCl.
1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (m, 3H),
7,16 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 1,2 i 7,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, J = 5,4 Hz), 3,38 (t, 4H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 13,40 min; czystość: 79%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.561 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazynometyleno)benzofuran-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna *2HCl (R926769)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazynometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-piperazynometyleno)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę *2HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,85 (bd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,80 (m, 3H), 4,65 (dd, 2H), 3,60 (m, 8H).
7.3.562 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926773)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-piperazyno)karbonylometyienooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21-7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,77 (bd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 12,27 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 439 (MH+).
154
PL 214 988 B1
7.3.563 N2-[3-[2-(N,N-dimetyloamino)etyloksy]fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926771)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-[2-(N,N-dimetyloamino)etyloksy]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z równoważną ilością HCl (4M, dioksan) dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-[2-(N,N-dimetyloamino)etyloksy]fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę *HCl. LCMS: czas retencji: 15,37 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.564 N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R940256)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) dała N4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. LCMS: czas retencji: 15,78 min.; czystość: 98%; MS (M/e): 454 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,60 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 4,35 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,84 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,26 (2H, m), 2,25 (6H, s).
7.3.565 N4-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenyIo)-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R940269)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3- chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z HCl (4M, dioksan) dała N4-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. LCMS: czas retencji: 14,74 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 474 (M+), 475 (MH+); 19F NMR (DMSO-d6): δ 10,03 (1H, s), 9,35 (2H, s), 9,06 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,67 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,33 (1H, m), 4,07 (1H, d, J = 13 Hz), 3,79 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,49 (4H, m), 3,29 (1H, t, J = 12,5 Hz), 2,29 (3H, s).
7.3.566 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R926816)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazyno)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z równoważną ilością HCl (4M, dioksan) dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę *HCl. LCMS: czas retencji: 17,04 min., czystość: 96%, MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.567 N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926696)
W kolbie przeprowadzono reakcję N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z wodorkiem diizobutyloglinu (DIBALH) (5 równoważników) w CH2Cl2 w temperaturze -78°C (reakcja była kontrolowana przez TLC), poczym dodano sól
Seignette'a, otrzymując N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,96 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (dt, 1H, J = 3,6 i 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,22 (s, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): -46802; LCMS: czas retencji: 19,14 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.568 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(hydroksymetylo)-(1H)-indol-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926700)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja redukcji 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny za pomocą DIBALH dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(hydroksymetylo)-(1H)-indol-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ
7,81 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (dd,
1H, J = 1,8 i 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,30 (s, 1H), 4,71 (s, 2H);
19F NMR (CD3OD): -47971; LCMS: czas retencji: 15,36 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 366 (MH+).
PL 214 988 B1
155
7.3.569 5-Fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-N4-[4-(izopropoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926705)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[2-(hydroksy1 metylo)benzofuran-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J =
2,4 i 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,56 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz); 19F NMR (CD3OD): -47926; LCMS: czas retencji: 21,03 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.570 5-Fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926707)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H),
9,17 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 5,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 16,21 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.3.571 N4-(4-tert-Butyl)fenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926728)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBAL dała N4-(4-tert-Buty1 lofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,197,14 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 4,044,00 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); 19F NMR (CDCI3): -47214; LCMS: czas retencji: 22,39 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.572 5-(Hydroksymetylo)-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenyIo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926735)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksy)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(3-hydroksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-(hydroksymetylo)-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,87 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,15-7,08 (m, 5H), 6,57-6,50 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 14,11 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.573 5-Fluoro-N2-(3-(2-hydroksyetyIoeneoksy)fenylo]-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna R940289
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,03 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 382 (M+), 384 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz) 4,94 (1H, t, J = 12 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,76 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, dd, J = 6,9 Hz, J = 0,6 Hz).
7.3.574 N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[(2-hydroksymetyleno)benzofur-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna R940287
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(hydroksymetyleno)benzofur-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji:
23,15 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 407 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (1H, s), 9,22 (1H, s),
156
PL 214 988 B1
8,18 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,35 (9H, s).
7.3.575 5-Fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-[(2-hydroksymetyleno]benzofur-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna R940286
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-[(2-hydroksymetyleno)benzofur-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 21,93 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 393 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (1H, s), 9,23 (1H, s),
8,18 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,03 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz),
2,90 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz).
7.3.576 N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna R940282
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4,4-diaminopirymidyny przy użyciu DiBALH dała N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-pirymidynodiaminę. LCMS: czas retencji: 21.63 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 396 (M+).
7.3.577 N4-[3,4-Bis(hydroksymetylo)fenylo]-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940292)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[6-(3,3-dihydroizobenzofuranyl-1-one)]-5-fluoro-2,4,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała N4-[3,4-bis(hydroksymetylo)fenylo]-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetyloeneoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,06 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 400 (M+).
7.3.578 (R935149): N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna
2-Chloro-5-fluoro-N4-[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę zredukowano 10 równ. DlBALH (1,0 M w toluenie) w temperaturze 0°C w dichlorometanie. Reakcję schłodzono metanolem, rozcieńczono octanem etylu, poczym dodano wodny roztwór soli Seignette'a. Mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej poczym dodano bezwodny siarczan sodu. Roztwór sączono na celicie, zatężono i oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, otrzymując N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J =
2.3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 20,34 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.579 (R935151): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N2-[4-[(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro1
N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,46 (d, 3H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,89 (d, 2H, J =
9.3 Hz), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,53 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 1,36 (d, 6H, J = 5,8 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 23,43 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.580 (R935153): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N2-[4-[etoksykarbonylo(dimetylo)metylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała 5-fluoro-N2-[41
-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,16 (d, 1H,
PL 214 988 B1
157
J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80-6,55 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 1,30 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 18,01 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.581 (R935154): N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała N4-(3,41
-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ
7.88 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,7 i 7,6 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,98 (t, 2H, J = 4,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 4,1 Hz); LCMS: czas retencji: 18,36 min.; czystość: 99%; MS (m/e):
399 (MH+).
7.3.582 (R935155): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyIo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,73 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 (br s, 1H), 7,04 (app t, 2H, J = 8,2 i 7,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,95 (t. 2H, J = 4,7 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 4,7 Hz); LCMS: czas retencji: 14,49 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.583 (R935156): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N21
-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ
7,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 4,52 (septet, 1H, J = 5,7 Hz), 3,95-3,85 (m, 4H), 1,34 (d, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: czas retencji: 21,17 min.; czystość: 98%; MS (m/e):
399 (MH+).
7.3.584 (R935158): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-[4-[1-etoksykarbonylo]-metylo)etylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała 5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,83 (d, 1Η, J = 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,56 (s, 2H), 1,30 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 16,86 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.585 (R935160): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(4-metoksykarbonyIometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[41
-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 4,55 (septet, 1H, J = 6,4 Hz),
3.89 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (app q, 2H, J = 5,3 i 4,9 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LCMS: czas retencji: 19,56 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.586 (R935161): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-[4-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylofenylo]-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała
5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidy158
PL 214 988 B1 nę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,66 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 17,17 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.587 (R935168): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyIoetylo)fenylo]-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-[4-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylofenylo]-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro1
N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,47 (septet, 1H, J = 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 5,8 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 22,97 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.588 (R935170): 5-Fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,7 i 7,6 Hz), 7,30 (app t, 1H, J = 2,3 i 1,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2,3 Hz i 8,2 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (app qt, 2H, J = 5,2 Hz); LCMS: czas retencji: 14,71 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.589 (R935171): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-pirymidyno-2,4-diaminy, redukcja N4-[4-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylo)fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[41
-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (t, 1H, 8,8 Hz), 6,30 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 17,36 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.590 (R935174): 5-FIuoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(2-hydroksymetyIbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N2-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-5-fluoro-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-flu1 oro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N2-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,1 H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 14,97 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.591 (R935176): N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-metoksykarbonylometylenooksyfeny)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała N2-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6):
δ 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 1,1 i 8,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 1,7
Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,18-4,14 (m, 4H), 3,91 (t, 2H, J = 5,3
Hz), 3,68 (qt, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 17,35 min.; czystość: 92%; MS(m/e): 399 (MH+).
PL 214 988 B1
159
7.3.592 (R935177): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-N2-[4-(1-etoksykarbonylo-1-metylo)etylofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluoro-N2-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,17 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.593 (R935178): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetylooksy)fenylo]-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała 5-fluo1 ro-N2-[3-(2-hydroksyetylooksy)fenylo]-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,81 (qt, 2H, J = 5,3 Hz), 3,63 (qt, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 15,41 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.594 (R935181): N4-(3,5-Dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DIBALH dała N4-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę: 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,20 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,66-3,60 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 18,78 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.595 (R935183): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N2-[4-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała 5-flu1 oro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40-7,31 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,12-4,04 (m, 4H),
3,90 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,70-3,65 (app qt, 2H, J = 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji: 17,05 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.596 (R935186): 5-FIuoro-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(3,4-propyIenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, redukcja 5-fluoro-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu DlBALH dała 5-flu1 oro-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N4-(3,4-propylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,12-4,04 (app q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J = 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: czas retencji:17,95 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.597 N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R926720)
Reakcja N2-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z wodorotlenkiem litu (LiOH) w THF:H2O, w temperaturze pokojowej dała
N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,50 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,21 (dd, 1H,
160
PL 214 988 B1
J = 6,3 i 10,5 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 10,5 i 16,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 6,6 i 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 22,53 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.598 N4-(4-tert-Butylofenylo)-N2-(3-karboksymetylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926726)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z wodorotlenkiem litu dała N4-(4-tert-Bu1 tylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-karboksymetylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,88 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); 19F NMR (DMSO-d6): -46463; LCMS: czas retencji: 22,94 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.599 5-FIuoro-N2-[3-(karboksymetylenooksy)fenylo]-N4-[4-(izopropoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926731)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z wodorotlenkiem litu dała 5-fluoro-N2-(31
-karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 6,19 (bs, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2,45 i 9,0 Hz), 4,56 (2q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,94 (s, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: czas retencji: 20,13 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.600 N2,N4-Bis(4-karboksymetylenooksy)fenylo-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926560)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, hydroliza N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2,N4-bis(4-karboksymetylenooksy)fenylo-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (bs, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,32 (bd, 2H, J = 9,3 Hz), 6,95 (m, 4H), 4,66 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3): -21852; LCMS: czas retencji: 15,16 min.; czystość: 77%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.601 N2-(3-Karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926483)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(3-karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,2 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 18,26 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.602 N2-(3-Karboksymetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R945126)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-(metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(3-karboksymetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,55 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,1 i 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,22 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 9,34 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -163,85; LCMS: czas retencji: 15,88 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 370,63 (MH+).
7.3.603 N2-(4-Karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926238)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J = 9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 19,15 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
PL 214 988 B1
161
7.3.604 N2-(4-Karboksymetylenooksyfenylo)-5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926564)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała 5-fluoro-N2-(4-karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,34 (dd, 2H, J = 2,1 i 9,3 Hz), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,69 (m, 1H), 4,68 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD): -21860; LCMS: czas retencji: 15,69 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 371 (MH+).
7.3.605 N2-(2-Karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926478)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,97 (bd, 2H), 7,60-7,44 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,69 (bd, 1H); 19F NMR (CD3OD): -21844; LCMS: czas retencji: 16,77 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.606 N2-(2-Karboksyindol-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926479)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(2-etoksykarbonyloindol-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(2-karboksyindol-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 6,68 (bd, 1H); LCMS: czas retencji: 16,50 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 380 (MH+).
7.3.607 N4-(4-tert-Butylofenylo)-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926481)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja LiOH z N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyną dała N4-(4-tert-Butylofenylo)-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 9,3 (bd, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): -21844; LCMS: czas retencji: 23,32 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 421 (MH+).
7.3.608 N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-[3-karboksymetylenooksyfenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna R940280
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N4-(3-tert-Butylofenylo)-N2-(3-karboksymetylenooksyfenylo)-5-fluoro 2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,61 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 410 (M+), 412 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2 Hz), 7,44-7,34 (3H, m), 7,24-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 1,36 (9H, s).
7.3.609 N2-(3-Karboksymetylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950190)
Reakcja N2-(3-etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny (0,1 g) z LiOH (10 równoważników) w układzie MeOH:woda (1:1. v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej a następnie traktowanie rozcieńczonym HCl doprowadziło do powstania osadu. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N2-(3-karboksymetylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 18,23 min.; czystość: 87,6%; MS (m/e): 412,01 (MH+).
7.3.610 N2-(Karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetylooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950230)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-karboksymetylenoaminofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, hydroliza N2-(etoksykarbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N2-(karboksymety162
PL 214 988 B1 lenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetylooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,15 min.; czystość: 78,3%; MS (m/e): 413,01 (MH+).
7.3.611 5-Fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenyIo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950231)
Mieszaninę N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny (10 mg), 2-aminoetanolu (10 równ.) i PyBroP (2 równ.) mieszano w 0,5 ml DMF przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc i fazę organiczną osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton , 2:1), otrzymując 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,98 min.; czystość: 92,6%; MS (m/e): 455,97 (MH+).
7.3.612 N2-[3-(N-2-AminoetyIoamino)karbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyIoenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950232)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z 1,2-etylenodiaminą dała N2-[3-(N-2-aminoetyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 11,31 min.; czystość: 93,6%; MS (m/e): 454,94 (MH+).
7.3.613 5-Fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950233)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z metyloaminą dała 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopiryrnidynę. LCMS: czas retencji: 14,93 min.; czystość: 92,9%; MS (m/e): 426,27 (MH+).
7.3.614 5-Fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-metyloamino)etyloamino]karbonyIometylenoaminofenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950234)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z N-metyloetylenodiaminą dała 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-metyloamino)etyloamino]karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 11,39 min.; czystość: 97,7%; MS (m/e): 468,96 (MH+).
7.3.615 N2-[3-[N-(2-N-Benzylamino)etyIoamino]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950235)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z N-benzyloetylenodiaminą dała N2-[3-[N-(2-N-benzylamino)etyloamino]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,39 min.; czystość: 97,3%; MS (m/e): 545,01 (MH+).
7.3.616 5-FIuoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950236)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z morfoliną dała 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-morfolino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 15,24 min.; czystość: 94,6%; MS (m/e): 482,40 (MH+).
7.3.617 N2-[3-(3-N,N-dimetyloaminopropyl)aminokarbonylometylenoaminofenyIo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyIoamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950237)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksyPL 214 988 B1
163 metylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z Ν,Ν-dimetylopropanodiaminą dała N2-[3-(3-N,N-dimetyloaminopropyl)aminokarbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,33 min.; czystość: 91,4%; MS (m/e): 497,47 (MH+).
7.3.618 N2-|3-[N-(2,3-Dihydroksypropylo)amino]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950238)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z 1-amino-2,3-propanodiolem dała N2-[3-[N-(2,3-dihydroksypropylo)amino]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 12,86 min.; czystość: 90,0%; MS (m/e): 486,40 (MH+).
7.3.619 5-Fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950239)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetyloamino)]karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetyIenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z 4-(2-aminoetylo)morfoliną dała 5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-N2-[3-(N-morfolinoetylenoamino)karbonylometylenoaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,52 min.; czystość: 92,4%; MS (m/e): 525,47 (MH+).
7.3.620 2,4-Bis[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]-5-etoksykarbonylopirymidyna (R926514) i 5-etoksykarbonylo-2-metoksy-4-[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]pirymidyna (R926513)
Mieszaninę estru metylotyrazynowego (58 mg, 0,3 mmol) i 2,4-dichloro-5- etoksykarbonylopirymidyny (44 mg, 0,1 mmol) w MeOH (2 mL) ogrzewano przez noc w szczelnej rurze w temperaturze
100°C, rozcieńczono H2O (20 mL), zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 mL).
Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość oczyszczano stosując preparatywną TLC przy użyciu 30%
EtOAc/Hexaney, otrzymując mieszaninę: 2,4-bis[ester metylotyrazynowy N-(L)]-5etoksykarbonylopirymidyny (R926514). 1H NMR (CDCl3): δ 8,60 (1H, J = 6,6 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,05 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,82 (t, 2H, J =
Hz), 4,25 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz) i 51 etoksykarbonylo-2-metoksy-4-[ester metylotyrazynowy N-(L)]pirymidyny (R926513): 1H NMR (CDCI3): δ 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,02 (dd, 2H, J = 2,1 i 6,3 Hz), 6,77 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,6 Hz), 4,93 (q, 1H, J = 1,5 i 6,9 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H, J = 5,4 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 7,5 i 7,8 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 22,58 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 376 (M+).
7.3.621 N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R926252)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]-5-etoksykarbonylopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną 1 dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,18 (bs, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 27,25 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.622 N2,N4-Bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R926253)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]-5-etoksykarbonylopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z etylo 4-aminofenoksyoctanem dała N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidynę (R926253). 1H NMR (CD3OD): δ 8,60 (bs, 1H), 7,4 (bs, 1H), 7,33 (d, 4H, J = 9 Hz), 6,94 (bd, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,44 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 25,83 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 511 (MH+).
164
PL 214 988 B1
7.3.623 2,4-Bis[ester etylo N-(L)-fenyloalaninylowy]-5-etoksykarbonylopirymidyna (R926526)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]-5-etoksykarbonylopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z estrem etylo (L)-fenyloalaniny w MeOH lub EtOAc dała 2,4-bis[ester etylo N(L)-fenyloalaniny]-5-etoksykarbonylopirymidynę.
1H NMR (CDCI3): δ 8,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,51 (s, 1H), 7,35-7,10 (m, 10H), 5,88 (d, 1H, J = J = 6 Hz), 4,88 (ddd, 1H, J = 6,3 Hz), 4,80 (ddd, 1H, J = 6,3 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,30 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,20 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 32,22 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 535 (MH+).
7.3.624 2,4-Bis[ester etylo N-(L)-walinylowy]-5-etoksykarbonylopirymidyna (R926527)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis[ester metylo N-(L)-tyrozynowy]-5-etoksykarbonylopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-etoksykarbonylopirymidyny z estrem etylo (L)-waliny 1 w MeOH lub EtOAc dała 2,4-bis[ester etylo N-(L)-walinylowy]-5-etoksykarbonylopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,56 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,25 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,20 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 1,27 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,00 (m, 12 godzin); LCMS: czas retencji: 29,27 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.625 5-etoksykarbonyIo-N2-(3-hydroksyfenylo)-4-(ester etylo N-(L)-fenylaalaniny]-2-aminopirymidyna (R926528)
Reakcja 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonyloaminopirymidyny z 3 równoważnikami estru etylo (L)-N-fenylalaniny w metanolu w temperaturze 80-100°C przez 24 godziny z następnym rozcieńczeniem wodą i zakwaszeniem 2N HCl dało kwaśny roztwór. Roztwór ten ekstrahowano EtOAc a pozostałość oczyszczano chromatografią kolumnową z żelem krzemionkowym do uzyskania 4-[ester etylo N-(L)fenylaalaniny]-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-aminopirymidyny. 1H NMR (CDCl3): δ 9,4 (bs, 1H), 9,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,45 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 7,15 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,73 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,8 Hz), 4,86 (dt, 1H, J = 3 i 5,1 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,30 (dd, 1H, J = 4,8 i 8,7 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 5,1 i 8,7 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,65 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 27,49 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.626 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-4-[N-(L)-ester etylowy fenyloglicyny)-2-aminopirymidyna (R926536)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 4-[N-(L)-ester etylowy fenyloalaniny]-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-[N-(L)-fenyl glycinyl etyl ester)pirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną w MeOH lub EtOAc dała N2-(3,4-etyleno1 dioksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-4-[N-(L)-ester etylowy fenyloglicyny]-2-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 9,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,16 (bs, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,24 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); LCMS: czas retencji: 28,16 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 465 (MH+).
7.3.627 N4-(4-tert-Butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926579)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 4-[ester etylo N-(L)-fenyloalaniny]-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-aminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-aminopirymidyny z metylo 4-aminofenoksyoctanem dała N4-(4-tert-butokskarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LCMS: czas retencji: 27,93 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 553 (MH+).
7.3.628 N4-(4-tert-Butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(4-metoksykarbonyIometyIenooksyfenyIo)-5-metoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R926580)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 4-[estru etylowego N-(L)-fenyloalaniny]-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-aminopirymidyny, reakcja N4-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2-chloro-5-etoksykarbonylo-4-aminopirymidyny z metylo 4-aminofenoksy octanem dała N4-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 5-metylo ester uzyskano poprzez krzyżową estryfikację w MeOH.
PL 214 988 B1
165 1H NMR (CDCl3): δ 10,13 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 27,43 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 539 (MH+).
7.3.629 N4-(4-Karboksymetylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926583)
Reakcja N4-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z kwasem trifluorooctowym w THF:H2O w temperaturze pokojowej dała N4-(4-karboksymetylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N2-(4-metoksy•1 karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,49 (bd, 4H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LCMS: czas retencji: 22,28 min.; czystość: 73%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.630 N2-(4-KarboksymetyIenooksyfenylo)-5-etoksykarbonyIo-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926584)
Reakcja N2-(4-tert-butoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N4-(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z kwasem trifluorooctowym w THF:H2O w temperaturze pokojowej dała N2-(4-karboksymetylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N4-(4-metoksy•1 karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,45 (bd, 4H, J = 7,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 22,37 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.631 5-Karboksy-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[N-(L)-fenyIoglicyno)-2-aminopirymidyna (R926535)
Przeprowadzona przy użyciu LiOH hydroliza N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-4-[ester etylowy N-(L)-fenyloglicyny]-2-aminopirymidyny dała 5-karboksy-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[N-(L)fenyloglicyno)-2-aminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,89 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 5,71 (s, 1H); LCMS: czas retencji: 17,75 min.; czystość: 73%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.632 5-Amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925856)
Przyrządzono zawiesinę 6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-nitro-2,4-diaminopirymidyny i 10% Pd/C (10% wagowo) w etanolu, która przereagowała przez 1 godzinę w bombie Parra w atmosferze wodoru (20 PSI). Uzyskaną mieszaninę przesączono przez celit. Oczyszczanie za pomocą chromatografii kolumnowej dało 5-amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,30 (bs, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,33 (dd, 1H, J = 2,1 i 11,1 Hz), 4,39 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czas retencji: 19,24 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.633 5-Amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925857)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-nitro-2,4-diaminopirymidyny, wodoru i 10% Pd/C dała 5-amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 9,0), 4,43 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,21 (bs, 4H), 1,43 (t, 3H, J = 7,8 Hz); LCMS: czas retencji: 23,70 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 466 (MH+).
7.3.634 5-Amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylometylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R925865)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-amino-6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 6-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(etoksykarbonylometylo)-5-nitro-2,4-diaminopirymidyny, wodoru i 10% Pd/C dała 5-amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylometylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 6,25 (bs, 2H), 4,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,23-4,14 (m, 6H), 4,05 (bs, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,30-1,22 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 17,67 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 370 (MH+).
166
PL 214 988 B1
7.3.635 5-Amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyna (R926567)
Hydrogenizacja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-diaminopirymidyny przy użyciu Pd/C w MeOH pod ciśnieniem 40 PSI dała 5-amino-N2,N4-bis(41
-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,29 (m, 4H), 1,44 (t, 3H), 1,31 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 26,15 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 554 (MH+).
7.3.636 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyna (R926571)
W kolbie do reakcji na sucho zawierającej gumową przegrodę i wlot N2 przeprowadzono w temperaturze pokojowej reakcję 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z równomolową ilością pirydyny i izocyjanianem fenylu. Reakcja z mieszaniem w temperaturze pokojowej przebiegała przez noc i następnie po dodaniu n-heksanu wytrącił się żądany produkt - N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyna. 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (bt, 5H, J = 8,4 Hz), 7,25 (bt, 2H, J = 7,5 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,29 (m, 6H), 1,45 (m, 9H); LCMS: czas retencji: 27,75 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 673 (MH+).
7.3.637 5-AIlylaminokarbonyloamino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonyI)-2,4-diaminopirymidyna (R926585)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem allilu dała 5-alliloaminokarbonyloamino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonyl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,60 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 637 (MH+).
7.3.638 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(etoksykarbonyIoformyl)-2,4,5-diaminopirymidyna (R926586)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem etoksykarbonylowym dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(etoksykarbonyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 26,79 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 669 (MH+).
7.3.639 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonyIometyIenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(etoksykarbonylometylenoaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyna (R926587)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem etyloacetylu dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(etoksykarbonylometylenoaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,76 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 683 (MH+).
7.3.640 N 2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(cyklopentylaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyna (R926588)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(fenyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem cyklopentylu dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(cyklopentyloaminokarbonylamino)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 27,36 min.; czystość: 83%; MS (m/e): 665 (MH+).
7.3.641 N 2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(chloroacetyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidyna (R926589)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(N-fenyloformyloamino)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N5-amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem chloroPL 214 988 B1
167 acetyloformylu dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-(chloroacetyloaminokarbonyloamino)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 26,60 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 580 (MH+).
7.3.642 (R920669): N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-trifluoro-2,4-diaminopirydyna
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-trifluorometylopirymidyny (416 mg, 1,9 mmol), 3,4-etylenodioksyaniliny (0,5 mL, 4,1 mmol) i stężonego HCl (0,1 mL) w układzie 1:9 aceton/H2O (10 mL) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po godzinie reakcja została zakończona, co stwierdzono za pomocą TLC. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc (30 mL). Warstwę organiczną przemyto 2 N HCl (2x15 mL), wodą (15 mL) i wysuszono (Na2SO4). Warstwę organiczną przesączono przez filtr silikażelowy, przemyto filtr EtOAc i przesącz zatężono. Uzyskany produkt oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 95:5 dichlorometan/octan etylu), otrzymując N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-trifluoro-2,4-diaminopirymidynę (380 mg, 44%): Rf 0,27 (żel krzemionkowy, 9,5:0,5 dichlorometan/octan etylu); mp 141-143°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (bs, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,29-4,24 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 161,2, 157,9, 155,8, 143,7, 132,6, 131,1, 117,5, 117,3, 114,4, 113,2, 110,3, 64,7, 64,5; IR (ATR) 3446 cm-1; ESI MS m/z 447 [C21H17F3N4O4 + H]+; HPLC (Metoda C) >99% (AUC), tR = 8,5 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C21H17F3N4O4: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Stwierdzono: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57.
7.3.643 (R920668): N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-pirydyl)-2,4-diaminopirydyna
Przez mieszaninę 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny (280 mg, mmol), 3-aminopirydyny (113 mg, 1,2 mmol), Tert-butanolanu sodu (134 mg, 1,4 mmol), binap (38 mg, 0,06 mmol) i octanu palladu(II) (14 mg, 0,06 mmol) w 9 mL toluenu przepuszczono N2 (3 przemienne cykle N2 i próżnia). Mieszaninę ogrzano do 80°C (łaźnia olejowa). Po 24 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc (30 mL) i wodę (10 mL). Po 1 minutach mieszania osad odsączono. Spektrum 1H NMR i spektrum mas ESI osadu (150 mg) wykazało ten produkt (Analiza TLC warstwy organicznej przesączu wykazała tylko początkowe związki). Surowy produkt zadano 2 N HCl i mieszaninę przesączono. Przesącz zobojętniono 10% wodnym roztworem NaOH i zatężono. Produkt zadano MeOH i przesączono. Zatężony produkt zadano CH3CN i dodano TFA, otrzymując roztwór. Do roztworu dodano N,N-diizopropyloetylaminę i przesączono. Osad przemyto CH3CN a następnie Et2O, otrzymując N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-pirydyl)-2,4-diaminopirymidynę (55 mg, 14%): Rf 0,42 (żel krzemionkowy, 4:1:0,1:0,1 1 dichlorometan/octan etylu/metanol/stężony wodorotlenek amonu); mp 251-253°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,24 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 155,2,
149,8, 142,9, 141,6, 140,5, 140,0, 139,8, 139,7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116,4, 115,1, 110,9, 64,1, 64,0; IR (ATR) 3264, 3195 cm-1; APCI MS m/z 340 [C17H14FN5O2+H]+. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C17H14FNsO21^0,5H2O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Stwierdzono: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51.
7.3.644 (R920664): N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-n-heksylooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna
Do roztworu 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny (0,25 g, 0,89 mmol) w glikolu etylenowym (3,0 mL) mieszanego mieszadłem magnetycznym w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,12 g, 0,89 mmol) a następnie 4-heksylooksyanilinę (0,27 g, 1,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5,5 godziny w temperaturze 170°C, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy wodę (20 mL) i chloroform (20 mL). Warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (20 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy, brązowy, stały produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu 2:1), otrzymując N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-n-heksylooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (0,09 g, 23%) w postaci stałej białej substancji: Rf 0,53 (żel krzemionkowy, 4:1 chloroform/octan etylu); mp 115117°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,29 (d, J =3,1 Hz, 4H), 3,94 (t, J =
6,6, 6,7 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,92 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ
156,3, 155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7,
168
PL 214 988 B1
110.8, 68,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3357 cm-1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3+H]+; HPLC (Metoda B) 98,5% (AUC), tR = 7,9 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C24H27FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Stwierdzono: C, 65,34; H, 6,19; N, 12,96.
7.3.645 (R920666): N2-(4-n-Butyloksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirydyna
Do mieszanego magnetycznie roztworu 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny (0,25 g, 0,89 mmol) w glikolu etylenowym (3,0 mL) pod azotem w temperaturze pokojowej dodano N,N-diizopropyIoetyIoaminę (0.12 g, 0,89 mmol) a następnie 4-butoksyanilinę (0,18 g, 1,1 mmol). Mieszaninę ogrzewano przez 5 godzin do temperatury 185°C, schłodzono do temperatury pokojowej, i rozdzielono pomiędzy wodę (20 mL) i octan etylu (20 mL). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią surowy, brązowy, stały produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu 2:1), otrzymując N2-(4-n-Butyloksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodiksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (0,18 g, 49%) w postaci stałej brązowej substancji: Rf 0,66 (żel krzemionkowy, 4:1 chloroform/octan etylu); mp 133-135°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) 6,90-6,81 (m, 4H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 156,3, 155,1, 150,4, 143,6, 142,7, 140,3, 140,0,
139.4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,2, 64,7, 64,5, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3356 cm-1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3+H]+; HPLC (Metoda A) >99% (AUC), tR = 17,3 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C22H23FN4O3: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Stwierdzono: C, 62,64; H, 5,59; N, 13,15.
7.3.646 (R920670): N4-(4-etyloksyfenyIo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna
Do roztworu 2-chloro-N4-(4-etyloksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny (0,25 g, 0,93 mmol) w glikolu etylenowym (3 mL) w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej dodano i-Pr2EtN, 0,93 mmol) a następnie 3,4-etylenodioksyanilinę (0,17 g, 1,12 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 200°C przez 5 godzin, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy H2O (20 mL) i EtOAc (20 mL) i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (20 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Surową brązową substancję oczyszczano chromatograficznie (2:1 CHCl3/EtOAc) otrzymując N4-(4-etyloksyfenylo)-N2-(3,4etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę (0,21 g, 60%) w postaci stałej brązowej substancji: Rf 0,42 (4:1 CHCl3/EtOAc); mp 163,8-167,2°C (DSC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,03 (q, J = 7,0, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ
156.1.150.6, 143,6, 142,8, 140,3, 140,0, 139,5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2, 117,2, 115,1, 113,6, 109,4,
64.6, 64,0, 15,1; IR (ATR) 3403 cm-1; ESI MS m/z 383 [C20H19FN4O3+H]+; HPLC (Metoda A) 98,1% (AUC), tR = 12,0 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C20H19FN4O3: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Stwierdzono: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35.
7.3.647 (R920671): N4-(4-n-Butyloksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-etyloksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(4-n-butyloksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N4-(4-n-butyloksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, w postaci stałej brązowej substancji. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (2:1 CHCl3/EtOAc); (0,17 g, 52%): Rf 0,51 (4:1 CHCl3/EtOAc); mp 149,6-151,4°C (DSC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,916,86 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 2H), 6,62 (bs, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J =7,4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 156,1, 150,8, 143,6,
142.8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6,
19.4, 14,0; IR (ATR) 3365 cm-1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3+H]+; HPLC (Metoda A) 99,0% (AUC), tR = 13,2 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C22H23FN4O3: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Stwierdzono: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38.
PL 214 988 B1
169
7.3.648 (R920672): N4-(4-n-Heksylooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirydyna
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-etyloksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(4-n-heksylooksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N4-(4-n-heksylooksyfenylo)-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (2:1 CHCl3/EtOAc) (0,22 g, 69%) jako stałą brązową substancją: Rf 0,54 (4:1 CHCl3/EtOAc); mp 124,0-125,2°C (DSC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 4H), 0,93-0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0,
113,5, 109,3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3378 cm-1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3+H]+; HPLC (Metoda A) >99% (AUC), tR = 14,6 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C24H27FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Stwierdzono: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66.
7.3.649 (R920818): 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Do mieszaniny 4-amino-[(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]benzenu (1,2 g, 6,2 mmol), 1-propanolu (40 mL) i kwasu trifluorooctowego (1 mL) dodano 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-pirydynoaminę (1,5 g, 6,2 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 17 godzin a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Powstałą purpurową substancję odsączono i przemyto 1-propanolem (30 mL), otrzymując 5 Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (1,6 g, 65%) w postaci białej, stałej substancji: Rf 0.55 (6:3:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH); mp (DSC) 191,2-193,7°C, 257,2-260,0°C, 344,7-345,2°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J =
9,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157,3, 155,3, 153,5, 151,9, 149,8, 149,7, 141,0 (d, JC-F = 150,0 Hz), 139,7, 138,7, 135,0, 128,9, 120,2,
114,8, 110,3, 108,7, 59,6; IR (ATR) 3338, 2923,2581, 1724, 1661, 1580, 1557 cm-1; ESI MS m/z 395 [C18H15FN8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 96,5% (AUC), tR = 6,9 min.
7.3.650 (R920819): N4-(3-Hydroksyfenylo)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Do mieszaniny 4-amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolyl)metylenooksy]benzenu (0,1 g, 0,5 mmol), 1-propanolu (2 mL) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) dodano 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidynę (0,1 g, 0,5 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 17 godzin a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Powstałą purpurową substancję odsączono i przemyto 1-propanolem (5 mL) otrzymując N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (59,4 mg, 30%) w postaci białej, stałej substancji: Rf 0,51 (6:3:1 CHCI3/CH5OH/NH4OH); mp 292-295°C dec; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 160,4, 158,5, 157,5, 154,0, 153,7, 152,2, 140,6, 134,4,
129,1, 120,9, 114,7, 111,0, 109,5, 107,2, 98,4, 59,6; IR (ATR) 3321, 2920, 2581, 1649, 1605, 1487 cm-1; ESI MS m/z 377 [C18H16N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 97,6% (AUC), tR = 7,6 min.
7.3.651 (R920820): N4-(3-Hydroksyfenylo)-5-metylo-N2-[4-(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna
Do mieszaniny 4-amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolyl)metylenooksy]benzenu (0,2 g, 0,9 mmol), 1-propanolu (4 mL) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) dodano 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-4-diaminopirymidynę (0,2 g, 0,9 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 17 godzin a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Powstałą purpurową substancję odsączono i przemyto 1-propanolem (10 mL), otrzymując N4-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-N2-[4-(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (0,3 g, 89%) w postaci białej, stałej substancji: Rf 0,44 (6:3:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH); mp (DSC) 255,3-262,4°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 161,6, 157,9, 154,5, 153,7, 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4, 123,3,
170
PL 214 988 B1
115.9, 115,4, 113,5, 112,4, 107,5, 59,8, 13,7; IR (ATR) 3214, 3051,2157, 1632, 1596, 1547 cm-1; ESI MS m/z 391 [C19H18N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) >99% (AUC), tR = 7,9 min.
7.3.652 N4-(3-Benzyloksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna [NEED R NO.)
Mieszaninę N4-(3-benzyloksyfenylo)-2-chloro-4-aminopirymidyny (0,25 g, 0,82 mmol), 4-amino-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]-benzenu (0,17 g, 0,82 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) w 1-propanolu (10 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanolu, surowy produkt zaadsorbowano najpierw na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu /metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5), otrzymując N4-(3-benzyloksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę jako stałą brązową substancję (0,20 g, 52%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 13H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2+H]+.
7.3.653 (R920917): N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę N4-(3-benzyloksvfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyny (0,20 g, 0,42 mmol) i 5% Pd/C (0,10 g) w układzie etanol/stężony kwas solny (14:1) (40 mL) wytrząsano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 50 psi. Po 3 godzinach nie stwierdzano już dalszego pobierania wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, stałą substancję przemyto roztworem chlorek metylenu/metanol (95:5) i przesącz zatężono, otrzymując N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidynę (0,16 g, 95%) jako stałą brązową substancję: Rf 0,23 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp (DSC) 207,1-212,8, 287,4-295,7°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,87 (br s, 1H), 10,81 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (br s, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 6,46, (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,40 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 161,3, 160,1, 157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 137,6, 129,1, 128,6, 123,4, 114,4,
111.9, 111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; IR (ATR) 2975, 1639, 1602, 1521 cm-1; ESI MS m/z 391 [C19H18N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 94,9% (AUC), tR = 8,19 min.
7.3.654 N4-(3-Benzyloksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna [NEED R NO.]
Mieszaninę N4-(3-benzyloksyfenylo)-2-chloro-4-aminopirymidyny (0,52 g, 1,69 mmol), 4-amino-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]benzenu (0,34 g, 1,69 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,4 mL) w 1-propanolu (10 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanolu. Surowy produkt adsorbowano najpierw na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5), otrzymując żądany produkt - N4-(3-benzyloksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę jako stałą brązową substancję (0,41 g, 51%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,497,04 (m, 14H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,60-6,72 (m, 1H), 6,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2+H]+.
7.3.655 (R920910): N4-(3-Hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenyIo]-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę N4-(3-benzyloksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyny (0,40 g, 0,42 mmol) i 5% Pd/C (0,10 g) w układzie etanol/stężony kwas solny (14:1) (40 mL) w temperaturze pokojowej wytrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 50 psi. Po 3 godzinach nie stwierdzano już dalszego pobierania wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, stałą substancję przemyto roztworem chlorek metylenu/metanol (95:5) i przesącz zatężono otrzymując N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę (0,29 mg, 89%) w postaci beżowej, stałej substancji w postaci beżowej, stałej substancji: Rf 0,43 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp 140-152°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18-7,01 (m, 3H), 6,53, (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37, (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 160,2, 157,2, 154,5, 153,0, 151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7, 122,3, 114,7, 111,4, 110,5, 107,5, 99,5, 59,5, 33,3; IR (ATR) 3042, 1578, 1504, 1459 cm-1; ESI MS m/z 391 [C19H18N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 95,8% (AUC), tR =8,82 min.
PL 214 988 B1
171
7.3.656 (R920861): 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo)-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny (0,22 g, 0,93 mmol, 4-amino-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]-benzenu (0,19 g, 0,93 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) w 1-propanolu (8 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanoluu. Surowy produkt adsorbowano najpierw na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5) otrzymując żądany produkt 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci purpurowej, stałej substancji (0,18 g, 49%): Rf 0,47 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp 219224°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,11 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 157,4,
155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149,5, 142,0, 142,0, 139.3 (d, JC-F, J = 127,5 Hz), 135,3, 128,9, 120,1,
114,9, 112,3, 110,3, 108,5, 58,5, 33,9; IR (ATR) 3278, 1586, 1542, 1508 cm-1; ESI MS m/z 409 [C19H17FN8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 98,2% (AUC), tR = 7,69 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C19H17FN8O2 · 0.5 H2O: C, 54,74; H, 4,23; N, 26,88. Stwierdzono: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62.
7.3.657 (R920860): 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny (0,31 g, 1,28 mmol), 4-amino-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]-benzenu (0,26 g, 1,28 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) w 1-propanolu (8 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanolu. Surowy produkt adsorbowano najpierw na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5) otrzymując 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci purpurowej, stałej substancji (0,20 g, 37%): Rf 0,63 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp 220-224°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 2,8, 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 162,2, 157,4, 155,5,
152.1, 149,6, 149,5, 140,9 (d, JC-F = 142,0 Hz), 140,5, 140,2, 138,7, 134,8, 128,9, 120,2, 114,5, 112,2,
110.2, 108,5, 60,5, 38,5; IR (ATR) 3274, 1587, 1507 cm-1; ESI MS m/z 409 [C19H17FN8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 97,2% (AUC), tR = 8,04 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C19H17FN8O2: C, 55,88; H, 4,20; N, 27,44. Stwierdzono: C, 55,56; H, 4,10; Ν, 27,17.
7.3.658 (R920894): N4-(3-Hydroksyfenylo)-5-metylo-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-4-aminopirymidyny (0,20 g, 0,85 mmol, 4-amino-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]-benzenu (0,17 g, 0,85 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) w 1-propanolu (8 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanolu. Surowy produkt adsorbowano najpierw na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5) otrzymując N4-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-N2-[4-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci purpurowej, stałej substancji (0,18 g, 52%): Rf 0,61 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp 209-211°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,187,05 (m, 3H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,48 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 161,7, 158,6, 157,5, 156,7, 154,7, 151,2, 140,2, 134,6, 134,6, 128,1,
119.3, 114,0, 112,6, 109,4, 108,9, 104,7, 59,8, 38,0, 12,9; IR (ATR) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 cm-1; ESI MS m/z 405 [C20H20N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 96,8% (AUC), tR = 8,23 min.
7.3.659 (R920893): N4-(3-HydroksyfenyIo)-5-metylo-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-aminopirymidyna
Mieszaninę 2-chloro-N4-(3-hydroksyfenyksy)-5-metylo-4-aminopirymidyny (0,20 g, 0,85 mmol),
4-amino-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksy]-benzenu (0,17 g, 0,85 mmol) i kwasu trifluorooctowego (0,2 mL) w 1-propanolu (8 mL) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do usunięcia większości 1-propanolu. Surowy produkt adsorbowano naj172
PL 214 988 B1 pierw na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95:5) i oczyszczono chromatograficznie (chlorek metylenu/metanol (95:5) otrzymując N4-(3-Hydroksyfenylo)-5-metylo-N2-[4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci purpurowej, stałej substancji (0,14 g, 42%): Rf 0,44 (chlorek metylenu/metanol - 95:5); mp 219-221°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 158,0, 157,0, 156,1, 154,3, 150,6, 150,0, 139,6, 134,6,
127,5, 118,6, 113,7, 112,0, 108,8, 108,2, 104,2, 57,4, 32,7, 12,3; IR (ATR) 3428, 1595, 1567, 1509 cm-1; ESI MS m/z 405 [C20H20N8O2+H]+; HPLC (Metoda A) 98,5% (AUC), tR = 7,89 min. Wartość obliczona dla analizy elementarnej związku C20H20N8O2^H2O: C, 57,00; H, 5,02; N, 26,59. Stwierdzono: C, 56,86; H, 4,92; N, 26,50.
7.3.660 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R925810)
Przeprowadzona podobnie do syntezy #, reakcja N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-cyjano-2,4-diaminopirymidyny z azydkiem sodu dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,8 min.; czystość: 95%; MS 535 (MH+).
7.3.661 N2-[4-(N-Cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925838)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z cyklopropylometyloaminą dała N2-[4-(N-cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: MS (m/e): 478 (MH+).
7.3.662 5-etoksykarbonyIo-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R925839)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała 5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: MS (m/e): 438 (MH+).
7.3.663 N2-[4-(N-2,3-Dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R925840)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-etoksykarbonylo-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 3-amino-1,2-propanodiolem dała N2-[4-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-5-etoksykarbonyloN4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: MS (m/e): 498 (MH+).
7.3.664 N2,N4-Bis[4-(N-(3-metoksybenzylamino) karbonylometylenooksy]fenylo]-5-bromo-2,4-diaminopirymidyna (R925841)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis[4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z 3-metoksybenzylaminą dała N2,N4-bis[4-[N-(3-metoksybenzyIamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-5-bromo-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,94 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 727 (MH+).
7.3.665 5-Bromo-N4-[4-[(N-cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925842)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-bromo-N4-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z cyklopropylornetyloaminą dała 5-bromo-N4-[4-(N-cyklopropylometyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 20,63 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 485 (MH+).
PL 214 988 B1
173
7.3.666 5-Bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(N-3-metoksybenzylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R925843)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-bromo-N4-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 3-metoksybenzylaminą dała 5-bromo-N2-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[4-(N-3-metoksybenzylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 22,34 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 551 (MH+).
7.3.667 N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926698)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(4-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(2,3-dihydro-2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z LiOH dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę.
7.3.668 N2,N4-Bis(4-trifluorometyIofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926016)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-trifluorometyloaniliną dała N2,N4-bis(4-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,06 (bs, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,19 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ -17598 (s, 3F), -17676 (s, 3F), -46549 (s, 1F); HPLC: czystość: 85%.
7.3.669 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N4-(3,4-metylenodioksyfenylohydrazinyl)-5-fluoro-2-aminopirymidyna (R926406)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro N4-(3,4-metylenodioksyfenylohydrazinyl)-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3,4-metylenodioksyfenylohydrazynyl)-2-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,06 (s, 2H), 4,10 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 12,14 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.670 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenodioksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-diaminopirymidyna (R926566)
Do roztworu 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny (0,264 g, 1 mmol) w EtOAc (10 mL) w temperaturze
30°C dodano diizopropyloetyloaminę (0,200 mL) a następnie 4-aminofenoksyoctan etylowy (0,585 g, 3 mmol) i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję schłodzono wodą i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto 2N HCl i wodą. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość oczyszczano przez krystalizację EtOAc/hexany otrzymując N2,N4-bis(4-etoksykarbonylo1 metylenodioksyfenylo)-6-etoksykarbonylo-5-nitro-2,4-diaminopirymidynę (R926566). 1H NMR (CDCl3):
10,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,30 (m, 4H), 1,42 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,31 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 32,10 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 584 (MH+).
7.3.671 N2,N4-Bis[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950202)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny i 2-(metyIotio)-1,3-benzotioazolo-6-aminy dała N2,N4-bis[2-(metylotio)-1,3-benzotiaz-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 24,98 min.; czystość: 84,6%; MS (m/e): 486,80 (MH+).
7.3.672 N4-[3-(2-Hydroksyetyloeamino)fenylo]-N2-[3-(N-(N-metylo)piperazyno)karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950240)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloamino)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z N-metylopiperazyną dała N4-[3-(2-hydroksyetyloenoksy)fenylo]-N2-[3-(N-(N-metylo)-piperazyno)karbonylometylenoaminofe174
PL 214 988 B1 nylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,36 min.; czystość: 97,6%; MS (m/e): 495,42 (MH+).
7.3.673 N4-[3-(2-Hydroksyetyloeamino)fenylo]-N2-[3-(N-piperazyno)-karbonylometylenoaminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950241)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(karboksymetylenoaminofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(2-hydroksyetyloeneamino)fenylo]-2,4- z diaminopirymidyny z piperazyną dała N4-[3-(2-hydroksyetylenoamino)fenylo]-N2-[3-(N-piperazyno)-karbonylometylenoaminofenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 13,21 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 481,40 (MH+).
7.3.674 (±)-N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-(3-karboksy-3-D,L-Nftaloiloamino)propylenokarbonyloaminofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R950251)
Reakcja N2,N4-Bis(4-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z bezwodnikiem kwasu N-ftaloilo-DL-glutaminowego w DMF dała N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-(3-(3-karboksy-3-D,L-N-ftaloiloamino)propylenokarbonyloaminofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,41 min.; czystość: 95,7%; MS (m/e): 569,98 (MH+).
7.3.675 (±)-N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(3-karboksy-3-amino)propylenokarbonyloaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950255)
Reakcja (±)-N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(3-karboksy-3-D,L-N-ftaloiloamino)propylenokarbonyloaminofenylo]-2,4-diaminopirymidyna z hydrazyną dała N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(3-karboksy-3-amino)propylenokarbonyloaminofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 11,98 min.; czystość: 90,1%; MS (m/e): 440,3 (MH+).
7.3.676 5-metoksykarbonylo-N2,N4-bis[4-(N-pirolidino)karbonylometyIenooksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926559)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-etoksykarbonylo-N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z pirolidyną dała 5-metoksykarbonylo-N2,N4-bis[4-(N-pirolidino)metoksykarbonylometylenooksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidynę. Ester etylowy w położeniu 5 zmienił się na ester metylowy w metanolu jako rozpuszczalniku. MS (m/e): 575 (MH+).
7.3.677 N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R925565)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z etylo 4-aminofenoksyoctanem dała N2,N4-bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. MS (m/e): 485 (MH+).
7.3.678 N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-tetrafluoroetylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926799)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-aminopirymidyny, reakcja etylo 3-aminofenoksyoctanu z 2-chloro-5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-tetrafluoroetylenodioksyfenylo)-4-aminopirymidyną dała N2-(3-etoksykarbonylometylenooksyfeylo)-5-etoksykarbonylo-N4-(3,4-tetrafluoroetylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. MS (m/e): 567 (MH+).
7.3.679 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotinyIetyloamino]karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926811)
Do roztworu D-(+)-biotyny i N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hydroksyetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w DMF w temperaturze -20°C dodano diizopropyloetyloaminę i mieszaninę wytrząsano przez 10 minut. Do mieszaniny tej dodano benzotriazol-1-yl-oksy-tris(dimetyloamino)fosfonioheksofluorofosforan (BOP) i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcję schłodzono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodnym roztworem NaHCO3 a na koniec wodą. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC, otrzymując żądaną N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotinyletyloamino]karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,29 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 682 (M+).
7.3.680 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2[2-(N-metylo-N-2-hydroksyetylo)karbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926725)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z 2-(N-metylojetanoloaminą dała 5-fluPL 214 988 B1
175 oro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(N-metylo-N-2-hydroksyetylo)karbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 14,87 min.; czystość: 98%; MS: 438 (MH+).
7.3.681 N2,N4-Bis(3-etoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926228)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-etoksykarbonyloaniliną dała N2,N4-bis(3-etoksykarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 26,55 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.682 N2-(3-chloro-4-metyIobenzyl)-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R908696)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-chloro-4-metylobenzyloaminą dała N2-(3-chloro-4-metylobenzyl)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 25,38 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.683 (±)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-fenyloetylo)-2,4-diaminopirymidyna (R908697)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z (±)-2-aminoetylobenzenem dała (±)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-fenyloetylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 23,48 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.3.684 N2-(3-etoksykarbonylofenylo)-N4-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R925745)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-etoksykarbonyloaniliną dała N2-(3-etoksykarbonylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 3 i 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,26 (s, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (CDCl3): - 47247; LCMS: czas retencji: 15,88.; czystość: 100%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.685 N4-(3,4-Difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R920394)
Roztwór N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu (1 równoważnik) i 2-chloro-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny (1,2 równoważnika) w MeOH wytrząsano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór rozcieńczono octanem etylu. Osad przesączono i przemyto mieszaniną octan etylu: n-hexany (1:1; v/v), otrzymując N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 3,3 Hz); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.686 N4-(4-ChIorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R920396)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny dała N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N1
-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00 (bd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 2,1 i 7,6 Hz), 7,37 (dd, 2H, J = 2,1 i 7,6 Hz), 7,17 (m, 3H), 8,63 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, 4,5 Hz); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.3.686.1 N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R920397)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro1
-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,02 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,97 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77
176
PL 214 988 B1 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz);
LCMS: czystość: 91%; MS: 434 (MH+).
7.3.687 5-FIuoro-N4-(5-metyIopirydyno-2-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R920398)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(5-metylopirydyno-2-yl)-4-aminopirymidyny dała 5-fluoro-N4-(5-metylopirydyno1
-2-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,35 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,12 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 8,03 (bd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,30 (bdd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J =
8,1 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,36 (s, 3H); LCMS:
czystość: 99%; MS (m/e): 382 (M+).
7.3.688 5-Fluoro-N4-(6-metylopirydyno-2-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R920399)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(6-metylopirydyno-2-yl)-4-aminopirymidyny dała 5-fluoro-N4-(6-metylopirydyno1
-2-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,45 (s, 3H); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.689 N4-(5-Chloropirydyno-2-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R920405)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(5-chloropirydyn-2-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(5-chloropirydyn-2-yl)-5-flu1 oro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H), 7,88 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,51 (bdd, 1H, J = 1,2 i 9 Hz), 4,38 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J = 3,3 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 403 (MH+).
7.3.690 N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R920406)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-flu1 oro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ
9,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,50 (bdd, 1H, J = 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H), 2,63 (d, 3H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 403 (MH+).
7.3.691 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(4-metylopirydyno-2-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R927016)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-metylopirydyno-2-yl)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(4-metylopirydyno-2-yl)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.692 5-FIuoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R920407)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)1 karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6):
δ 9,835 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J =
8,4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 6,55 (bd, 1H, J = 7,5 Hz),
4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
PL 214 988 B1
177
7.3.693 N4-(3,4-Difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R920408)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,96 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bdd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,36 (s, 1H), 2,62 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 448 (MH+).
7.3.694 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R920410)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -16973 i -45983; LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.695 N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926827)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 96%; MS: 412 (MH+).
7.3.696 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-metoksy-3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926828)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-amino-6-metoksyfenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[4-metoksy-3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,30 (d, 1H, 2,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H),
3,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.697 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-metoksy-3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926829)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-amino-4-metoksyfenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-metoksy-3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -47650; LCMS: czystość: 100%; MS: 414 (MH+).
7.3.698 N4-(3-Chlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926832)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 3 N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N1 metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz);
LCMS: czystość: 95%; MS: 402 (MH+).
178
PL 214 988 B1
7.3.699 5-Fluoro-N4-(3-metoksy-5-trifluorometylofenyIo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926833)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metoksy-5-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(3-metoksy-5-trifluorometylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 466 (MH+).
7.3.700 5-FIuoro-N4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R926834)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksy-41
-metoksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.701 5-Fluoro-N4-(4-metoksy-3-trifluorometylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926835)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-metoksy-3-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(4-metoksy-3-trifluorometylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,9 (s, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,04 (bdd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,82 (t, 1H, 2,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,55 (bd, 1H, J = 6,9 Hz); 4,33 (s, 2H),
3,86 (s, 3H), 2,61 (d, 3H, J = 4,0 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS: 466 (MH+).
7.3.702 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926838)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (bd, 1H, J = 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 88%; MS: 454 (MH+).
7.3.703 N4-(3-Chloro-4-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926839)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metylofenylo)-4-aminopirymidyną dała N4-(3-chloro-4-metylofenylo)-5-flu1 oro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,67 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,15 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,54 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,27 (s, 3H); LCMS: czystość: 80%; MS (m/e): 415 (M+).
7.3.704 N4-(2-ChIoro-5-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926840)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(2-chloro-5-metylofenylo)-4-aminopirymidyną dała N4-(2-chloro-5-metylofenylo)-5-flu1 oro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (bs, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,30 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 416 (MH+).
7.3.705 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926830)
Reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z izopropyloaminą (5 równoważników) w obecności diizopropyloetyloaminy (5 równoważników) w MeOH prowadzona w zatopionej rurze w temperaturze 80°C przez 24 godziny dała
PL 214 988 B1
179
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,92 (m, 1H), 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 454 (MH+).
7.3.706 N2-[3-(N-Cyklopropyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926848)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-izopropylamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z cyklopropylooaminą dała 5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(N-cyklopropyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (bs, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 4,3 (s, 2H), 4,2 (bs, 4H), 2,65 (m, 1H), 0,6 (m, 2H), 0,45 (m, 2H); LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.707 N4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R926851)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-4-aminopirymidyną dała N4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-5-flu1 oro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,00-7,50 (m, 3H), 7,40-7,00 (m, 3H), 6,50 (bm, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.708 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[3-(tetrazolo-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926855)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazolo-5-yl)fenylo]-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metylo1 amino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[3-(tetrazolo-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,00 (bd, 1H, J = 6,6 Hz), 7,91 (bd, J = 3,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (bdd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, 4,2 Hz); LCMS: czystość: 83%;
MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.709 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-N4-(N-metyloftalimido-4-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926856)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metyloftalimido-4-yl)-4-aminopirymidyny dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloami1 no)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(N-metyloftalimido-4-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,88 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,22 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 1,8 i 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 92%;
MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.710 N4-(2,5-Dimetoksy-4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926859)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z N4-(2,5-dimetoksy-4-chlorofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(2,5-dimetoksy-4-chlo1 rofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J =
2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 460 (ΜΗ)-; 462 (MH+).
7.3.711 5-FIuoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-N4-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometyIofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926862)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-2,4-di180
PL 214 988 B1 aminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,83 (s i d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, J = 2,4 i 7,5 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): -17446; LCMS: czystość: 94%; MS (m/z): 494 (MH+).
7.3.712 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[3-(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yI)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926870)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[3-(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 86%; MS (m/e): 512 (ΜΗ+).
7.3.713 N4-[3-(2-(3-Chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-yI)fenylo]-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926871)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-4-aminopirymidyną dała N4-[3-(2-(3-chlorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 546 (MH+).
7.3.714 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-N4-[4-trifluorometoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926879)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoksyfenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloami1 no)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[4-trifluorometoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, 1H), 9,74 (bd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,99 (bd, 1H, J = 4,5 Hz),
7,86 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,65 (bd, 3H); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.715 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-N4-[4-trifluorometyIofenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926880)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloami1 no)karbonylometylenooksyfenylo]-N4-[4-trifluorometylofenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,72 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,00 (m, 3H), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (bs, 1Η), 7,17 (d, 2Η, J = 5,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.716 N4-(4-Chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926881)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,23 (bdd, 1H, J = 8,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz); LCMS: czystość: 87%; MS (m/e): 470 (MH+).
7.3.717 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo)-N4-(chinoilo-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R926883)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 3 N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(chinolin-6-yl)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbo1 nylometylenooksyfenylo)-N4-(chinolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,60 (d, 3H,
J = 3,6 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 436 (MH+).
PL 214 988 B1
181
7.3.718 5-Fluoro-N4-(2-metoksypirydyn-5-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926886)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-metoksypirydyn-5-yl)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-(2-metoksypirydyn1
-5-yl)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,05 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.719 5-Fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R927023)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 2,7 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.720 N4-(2,6-Dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R920404)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(2,6-dimetoksypirydy1 no-3-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,91 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4.29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 86%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.721 N4-(4-Chloro-3-metoksyfenylo))-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R927042)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N-metylo 3-aminofenoksyacetamidu z 2-chloro-N4-(4-chloro-3-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(4-chloro-3-metoksyfe1 nylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,26 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (d, 3H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 432 (MH+).
7.3.722 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fIuoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R920411)
Roztwór 2-chloro-N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny (1,1 równoważnika) i 3-hydroksyaniliny (1 równoważnik) w zatopionej rurze ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Uzyskany roztwór rozcieńczono EtOAc i osad odsączono, przemyto mieszaniną EtOAc:n-hexany (1:1; v/v), osuszono i przeanalizowano, otrzymując N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,2 i 9,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD): -16967 i -46027; LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.723 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(3-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926866)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[3-(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,72 (bs, 1H), 7,96 (bd, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H, J = 1,8 i 6,9 Hz); LCMS: czystość: 80%; MS (m/e): 441 (MH+).
182
PL 214 988 B1
7.3.724 N4-(3,4-Difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926794)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 377 (MH+).
7.3.725 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926885)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fIuoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,61 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,93 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (m, 4H), 6,43 (m, 1H); 19F NMR (DMSO-d6): -16097; LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.726 N4-(2,6-Dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926887)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,72 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 358 (MH+).
7.3.727 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(5-metylopirydyno-2-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R927017)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-5-fluoro-N4-(5-metylopirydyno-2-yl)-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(5-metylopirydyno-2-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,39 (bs, 1H), 10,59 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, 1,2 i 6,9 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 312 (MH+).
7.3.728 N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R927018)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(6-Chloropirydyno-3-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (m, 3H), 6,42 (bd, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 332 (MH+).
7.3.729 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-N4-(chinolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R927019)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-5-fluoro-N4-(chinolin-6-yl)1
-4-aminopirymidyną dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(chinolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m, 2H); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 365 (MH+).
7.3.730 N4-(5-chloropirydyn-2-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R927020)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-N4-(5-chloropirydyn-2-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(5-chloropirydyn-2-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (bs, 1H), 9,77 (bs, 1H), 8,45 (bd, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,06 (m, 3H), 6,43 (bd, 1H, J = 7,2 Hz); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 332 (MH+).
PL 214 988 B1
183
7.3.731 N4-(4-Chloro-2,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-primidinediamina (R926860)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-N4-(4-chloro-2,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(4-chloro-2,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-primidinediaminę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 3,2 i 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,66 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -46968.
7.3.732 N4-(4-Chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonyIobenzofuran-5-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R927026)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 5-amino-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (bd, 2H, J = 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.733 N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R927027)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 5-amino-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 448 (MH+).
7.3.734 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926863)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-metoksykarbonylo-5-trifluorometyloaniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metoksykarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, 7,8 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H); LCMS: czystość: 82%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.735 N2-(4-Chloro-2,5-dimetoksyfenyIo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926857)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 4-chloro-2,5-dimetoksyaniliną dała N2-(4-chloro-2,5-dimetoksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.736 N2-(3-Bromo-5-trifluorofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926846)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-bromo-5-trifluorometyloaniliną dała N2-(3-bromo-5-trifluorofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,8 Hz); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.737 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(1H-pirazol-3-yI)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926841)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(1H-pirazol-3-yl)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(1H-pirazol-3-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 84%; MS 363 (MH+).
184
PL 214 988 B1
7.3.738 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926842)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(tetrazol-5-yl)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz); LCMS: czystość: 89%; MS (m/e): 364 (MH+).
7.3.739 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(1,3-oksazol-5-yl)fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R926831)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(1,3-oksazol-5-yl)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-(1,3-oksazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 76%; MS (m/e): 364 (MH+).
7.3.740 N2-(3-Chloro-4-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926844)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-chloro-4-trifluorometoksyaniliną dała N2-(3-chloro-4-trifluorometylofenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,15 (bd, 1H, J = 3,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,53 (bd, 1H, J = 8,1 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.741 5-FIuoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R926843)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(tetrazol-5-yl)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,76 (bdd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H); LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.742 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926845)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 4-metoksy-2-metylaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,30 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.743 N2-[5-(N-Aminokarbonylometyleno-2-okso-1,3-oksazoI-3(2H)-yl)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926847)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 2-[5-amino-2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-yl)acetamide dała N2-[5-(N-aminokarbonylometyleno-2-okso-1,3-oksazol-3-(2H)-yl)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 2,7 i 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,21 (m, 4H).
7.3.744 N 2-[3-(2-etoksykarbonylometyleno-1,3,4-oksadiazol-5-yI)fenylo-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926874)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(2-etoksykarbonylometyleno-1,3,4-oksadiazol-5-yl)aniliną dała N2-[3-(2-etoksykarbonylomety1 leno-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenylo-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (bs, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
PL 214 988 B1
185
6,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czystość: 90%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.745 N2,N4-Bis(3-boronylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926836)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoro-pirymidyny (1 równoważnik) i kwas 3-aminofenyloborowy (3 równoważniki) w MeOH ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Uzyskaną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 2N HCl i osad odsączono, następnie przemyto wodą, wysuszono i przeanalizowano, otrzymując N2,N4-sis(3-boronylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,25 (d, 8,4 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (bt, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 2,5 Hz); LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.746 N2-(3-Boronylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926837)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-aminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-4-aminopirymidyny z kwasem 3-aminofenyloborowym dała N2-(3-boronylofenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.747 (±)-N4-(3,4-Difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927030)
Mieszaninę równoważnej ilości 2-chloro-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny i (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu w MeOH wytrząsano w zatopionej rurze w temperaturze 80°C przez 48 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono mieszaniną n-hexany:EtOAc (1:1; v/v). Stałą zawartość odsączono, przemyto mieszaniną EtOAc:n-hexany (1:1; v/v), wysuszono i przeanalizowano, otrzymując (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-21
-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,94 (bs, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,15 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,0 i 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5), 3,22 (dd, 1H, J = 9,0 i 6,0 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 417 (MH+).
7.3.748 (±)-N4-(4-Chlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927024)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała (±)-N4(4-chlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,29 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,36 (dd, 1H, J = 6,3 i 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 5,4 i 5,7 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.749 (±)-N4-(3,4-Dichlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927031)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała (±)-N4-(3,4-dichlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,13 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (bs, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J = 10,5 i 11,1 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.750 (±)-N2-(2,3-Dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yI)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927032)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,03 (bs, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,68 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (bs, 1H), 6,98 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
186
PL 214 988 B1
5,33 (dd, 1H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J = 10,8 i 11,1 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 6,3 i 6,6 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.751 (±)-N2-(2,3-Dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927025)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-4-aminopirymidyną dała (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,12 (bdd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H, J = 5,7 i 6,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 11,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 6,6 Hz); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.752 (±)-N2-(2,3-Dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R927028)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenylo)-4-aminopirymidyną dała (+)-N2-(2,3-dihy1 dro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,32 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,80 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36 (bs, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 6,0 i 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 465 (MH+).
7.3.753 (±)-N2-(2,3-Dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927029)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (±)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuranu z 2-chloro-N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyną dała (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,36 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,15 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 6,3 i 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 10,5 i 10,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 461 (MH+).
Estry przekształcono w amidy według poniższego schematu:
7.3.754 (±)-N4-(3,4-Difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R927035)
Mieszaninę (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, metyloaminy*HCl (5 równoważników) i diizopropyloetyloaminy (5 równoważników) w MeOH wytrząsano w zatopionej rurze w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Uzyskany roztwór rozcieńczono wodą i uzyskany osad przesączono, przemyto wodą, wysuszono i przeanalizowano, otrzymując (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,6 i 6,3 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 416 (MH+).
7.3.755 (±)-N4-(4-ChlorofenyIo)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927036)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N4-(4-chlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-N4-(4-chlorofenylo)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-2,4-diPL 214 988 B1
187 aminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H, J = 2,7 i 9,3 Hz), 7,51 (bs, 1H), 7,32 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,0 i 6,3 Hz), 3,39 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 414 (MH+),
7.3.756 (±)-N4-(3,4-Dichlorofenylo)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yI]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927037)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N4-(3,4-dichlorofenylo)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-N4-(3,4-dichlorofenylo)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,76 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (bs, 1H), 7,24 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,3 i 6,6 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.757 (±)-N4-(2,6-Dimetoksypirydyno-3-yl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927038)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-N4-(2,6-dimetoksypirydyno-3-yl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,39 (bd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J = 7,8 i 10,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 5,7 i 6,3 Hz), 2,77 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.758 (±)-N2-[2,3-Dihydro-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R927039)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-5-fluoro-N4-[2-(2-hydroksyetyloeneoksy)pirydyn-5-yl]-N2-[2-(N-me1 tyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (bd, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (bd, 2H, J = 3,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J = 2,7 i 5,1 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,20 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,05 (dd, 1H, J = 6,3 i 6,6 Hz), 4,80 (t, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,69 (q, 2H, J = 5,4 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 i 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 86%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.759 (±)-N2-[2,3-Dihydro-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R927040)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-N2-[2,3-dihydro-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.760 (±)-N2-[2,3-Dihydro-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-difluorometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R927041)
Przeprowadzona podobnie do syntezy (±)-N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-[2-(N-metyloamino)karbonylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja metyloaminy*HCl z (±)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylobenzofuran-5-yl)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyną dała (±)-N2-[2,3-dihydro-(N-metyloamino)karbonylobenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-difluorometylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J = 6,6 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J = 5,7 i 6,6 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 3,9 Hz); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 460 (MH+).
188
PL 214 988 B1
7.3.761 N2-(4-Karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926238)
Reakcja N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z LiOH w THF:H2O w temperaturze pokojowej dała N2-(karboksymetylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J = 9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 19,15 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.762 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna *HCl (R920395)
Do roztworu N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (1 równoważnik) w MeOH w temperaturze 0°C, dodano kroplami HCl (4M, dioksan, 1,1 równoważnika) i wytrząsano przez 5 minut. Uzyskany roztwór rozcieńczono EtOAc, przesączono osad i przemyto EtOAc, wysuszono i przeanalizowano, otrzymując N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę*HCl. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,89 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,18 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 6,60 (bd, 2H, J = 8,1 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 98%, MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.763 Octan N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (R926826)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny *HCl, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z kwasem trifluorooctowym dała octan N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,94 (bd, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,51 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,21 (bs, 4H), 2,63 (d, 3H, 3,3 Hz).
7.3.764 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[4-metoksy-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926752)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 4-metoksy-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[4-meto1 ksy-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ
7,83 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 7,05 (dd, 1H, J =2,1 i 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.765 5-Fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metylofenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926753)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-4-metylofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metylofe1 nylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,247,17 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H); LCMS:
czystość: 96%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.766 5-Fluoro-N4-(3-dihydroksyboryIfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R926754)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)1
-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,06-7,81 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,337,28 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8
Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 412 (MH+).
PL 214 988 B1
189
7.3.767 5-Fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926755)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała 5-Fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.768 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyborylfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926756)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-dihydroksyborylfenylo)-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyborylfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (bs, 1H), 9,11 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,40 (s, 4H); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.769 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometyIenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926757)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[41
-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,32 (td, 2H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,65 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.770 N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926758)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-flu1 oro-N2-[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,13 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,65 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,15 (s, 3H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 440 (MH+).
7.3.771 5-Fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metyIofenylo)-N2-[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926759)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-4-metylofenylo)-4-aminopirymidyny z 4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metylo1 fenylo)-N2-[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,13-6,94 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS:
czystość: 99%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.772 5-Fluoro-N2,N4-bis[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926760)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N2,N4-bis[4-metylo-3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,58 (bs, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 483 (MH+).
190
PL 214 988 B1
7.3.773 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926761)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3,4,5-trimetoksyaniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,8 Hz), 3,60 (s, 6H), 3,57 (s, 3H); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 387 (MH+).
7.3.774 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926762)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3,4,5-trimetoksyaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,59 (s, 3H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.775 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926763)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3,5-dichloro-4-hydroksyaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (bs, 1H), 9,26 (bd, 2H, J = 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.776 5-Fluoro-N2-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926890)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3,5-dichloro-4-hydroksyaniliną dała 5-Fluoro-N2-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 1,2 i 9,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 1,2 i 6,9 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.777 N4-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonyIometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926891)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-flu1 oro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,85 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,3 Hz), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,57 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 433 (MH+).
7.3.778 5-Fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926892)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)1
N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,4 i 13,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 416 (MH+).
7.3.779 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-5-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926893)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny, z 4-amino-m-krezolem*HCl i diizopropyloetyloaminą dała N4-(3,4-ety1 lenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-5-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6):
PL 214 988 B1
191 δ 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 6,59 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 3,0 i 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS:
czystość: 99%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.780 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926894)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-amino-5-fluorobenzotrifluorkiem dała N4-(3,4-etylenodioksy1 fenylo)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,75 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.781 N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-(3-metylo-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926895)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-amino-5-metylbenzotrifluorkiem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-metylo-5-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H), 2,27 (s, 3H); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 421 (MH+).
7.3.782 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(5-metoksy-2-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926896)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-metoksy-2-metylaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoroN2-(5-metoksy-2-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,91 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 3,0 i 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,68-6,60 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,1 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -47450; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.783 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-fluoro-5-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926897)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 2-fluoro-5-metylaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2(2-fluoro-5-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 8,11 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 2,28 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -38659, -47267; LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 371 (MH+).
7.3.784 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-difluorofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926898)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3,5-difluoroaniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3,5-difluorofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,39 (tt, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -31142, -47002; LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 375 (MH+).
7.3.785 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-trifluorometylotiofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926899)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 4-(trifluorometylotio)aniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(4-trifluorometylotiofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H); 19F NMR (282 MHZ, DMSO-d6): -12306; LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 439 (MH+).
192
PL 214 988 B1
7.3.786 N4-[3-(Benzotiazol-2-yl)-4-chlorofenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonyIometyIenooksy]fenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926900)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[3-(Benzotiazol-2-yl)-4-chlorofenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała N4-[3-(benzotiazol-2-yl)-4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 536 (MH+).
7.3.787 5-Fluoro-N2-(3-((N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-metoksy-4-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926902)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metoksy-4-metylofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-metoksy-4-metylaniliną dała 5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)1 karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-metoksy-4-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,63 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,4 Hz), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.788 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-yl])-2,4-diaminopirymidyna (R926903)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indolem dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-yl])-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,18 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 394 (MH+).
7.3.789 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926904)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro N4-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-yl])-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-[2-(metoksykarbonylo)-(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 9,05 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,40 (bs, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J = 5,1 Hz); LCMS: czystość: 86%; MS (m/e): 465 (MH+).
7.3.790 N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]metylo]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenyl-2,4-diaminopirymidyna (R926905)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]metylo]fenylo]-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]metylo]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenyl-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,02 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,73 (bd, 2H, J = 11,1 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,94 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,74 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 537 (M - CH2+).
7.3.791 N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetyIometyIenooksy)fenyIo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926906)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę.
PL 214 988 B1
193 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,20-7,03 (m, 6H), 6,67 (td, 1H, J = 2,1 i 7,5 Hz), 6,576,53 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46120; LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 427 (MH+).
7.3.792 N2-[3-(etoksykarbonyIo-1,1-dimetylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926907)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)fenylo]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,93 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (ddd, 1H, J = 1,2, 1,2, i 7,8 Hz), 4,27 (s, 4H), 4,23 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -47216; LCMS: czystość: 85%; MS (m/e): 469 (MH+).
7.3.793 N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometyIenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metylofenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926908)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(2-hydroksy-4-metylofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksy-4-metylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,86 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-6,86 (m, 4H), 6,54 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -46808; LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.794 N2-[3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)fenyIo]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926909)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała N2-[3-(etoksykar1 bonylo-1,1-dimetylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 9,43 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,8 i 7,5 Hz), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,57 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -47190; LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.795 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylo-1,1-dimetylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926913)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(N-metyloamino)karbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylo-1,1-dimetylometylenooksyjfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,47 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.796 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydroizochin-7-yl)-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926914)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoksykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-yl]-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyaniliną dała 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydroizochino-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,50 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,1 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47489; LCMS: czystość: 87%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.797 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyIoamino)karbonyIo-1,1-dimetylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926915)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3,4-etylenodioksyfeny194
PL 214 988 B1 lo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(N-metyloamino)karbonylo-1,1-dimetylometylenooksy)aniliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylo-1,1-dimetylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS: czystość: 97%; MS (m/e): 454 (MH+).
7.3.798 5-Fluoro-N4-[3-[(N-alliloamino)karbonyIooksy]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926917)
Mieszaninę 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (20 mg, 0.052 mmol), izocyjanianu allilu (13 mg, 0,16 mmol), i 2-(N,Ndimetyloamino)pirydyny (18 mg, 0.15 mmol) w bezwodnym THF (1 mL) ogrzewano w temperaturze 60°C w zatopionej fiolce przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N HCl i solanką. Po zatężeniu otrzymano oleistą pozostałość, którą oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC (5% metanol/dichlorometan), otrzymując 5-fluoro-N4-[3-[(N-alliloamino)karbonylo1 oksy]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,61 (m, 1H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H, J = 1,8 i 16,8 Hz), 5.13 (dd, 1H, J = 1,8 i 11,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 2,80 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47357; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.799 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometyIenooksy]fenyIo]-N4-[3-[[(N-izopropylamino)karbonylo]-N-izopropylamino)karbonylooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926916)
Reakcja 5-fluoro-N4-[3-[(N-alliloamino)karbonylooksy]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem izopropylu dała 5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-[3-[[(N-izopropylamino)karbonylo]-N-izopropylamino)karbonylooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 3,9 Hz), 1,10 (d, 6H, J = 7,2 Hz), 0,97 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
7.3.800 N4-[3-[[N-(etoksykarbonylometylo)amino]karbonylooksy]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926918)
Reakcja 5-fluoro-N4-[3-[(N-alliloamino)karbonylooksy]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanooctanem etylowym dała N4-[3-[[N-(etoksykarbonylometylo)amino]karbonylooksy]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 1,2, i 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47371; LCMS: czystość: 89%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.801 N4-[3-[(N-(Etyloamino)karbonylooksy]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926919)
Reakcja 5-fluoro-N4-[3-[(N-alliloamino)karbonylooksy]fenylo]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z izocyjanianem etylu dała N4-[3-[(N-(etyloamino)karbonylooksy]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,62-6,56 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47378; LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.802 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(4-metylo-3-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926922)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-metylo-3-trifluorometylofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyIoamino)karbonylometyIenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(4-metylo-3-trifluorometylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26-7,20
PL 214 988 B1
195 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,39 (s, 3H); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.803 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metyIofenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometyIenooksy]fenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R926923)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (bs, 1H), 9,51 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2,7 i 6,9 Hz), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,19 (s, 3H); LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.804 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]fenyIo]-N4-(3-trifluorometylotiofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926925)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometylotiofenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-trifluorometylotiofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,83 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,49 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.805 N2-[3,5-Bis(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926926)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną dała N2-[3,5-bis(metoksy1 karbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD):
δ 7,92 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J = 1,8, 1,8, i 7,5 Hz), 6,12 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,55 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47342; LCMS:
czystość: 92%; MS (m/e): 473 (MH+).
7.3.806 5-Fluoro-N2-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926927)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-hydroksy-5-(metoksykar1 bonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ
8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,1 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); LCMS: czystość: 93%;
MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.807 N2-[3-[(N-Etyloamino)karbonylooksy]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926928)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-etyloamino)karbonylooksy]aniliną dała N2-[3-[(N-etyloamino)karbo1 nylooksy]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): -47012; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 384 (MH+).
7.3.808 5-Fluoro-N2-[3-hydroksy-5-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926929)
Roztwór 5-fluoro-N2-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (56 mg, 0.13 mmol), metyloaminy *HCl (90 mg, 1.3 mmol), i diizopropyloetyloaminy (0,12 mL, 0,70 mmol) w metanolu (2 mL) ogrzewano w temperaturze 100°C przez godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do 1N HCl (20 mL) nasycono NaCl, i ekstrahowano octanem etylu. Oczyszczanie za pomocą preparatywnej TLC (5% metanol/dichlorometan) dało
196
PL 214 988 B1
5-fluoro-N2-[3-hydroksy-5-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 5,92 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,30 (bs, 1H), 2,63 (s, 3H); LCMS:
czystość: 94%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.809 N2-[3,5-Bis[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926930)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-hydroksy-5-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[3,5-bis(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, metyloaminy *HCl i diizopropyloetyloaminy dała N2-[3,5-Bis[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (bs, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,26-6,23 (m, 1H), 4,39 (s, 4H), 2,81 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47307; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 471 (MH+).
7.3.810 5-FIuoro-N4-[(1H)-indol-5-yl]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926931)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-yl]-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-[(1H)-indol1
-5-yl]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,09 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,13 (bs, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,37 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,2 Hz); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.811 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[(1H)-indol-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926932)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-yl]-4-aminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[(1H)-indol-5-yI]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,13 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H), 9,87 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 0,09 Hz), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,40 (t, 1H, J = 2,1 Hz); LCMS: czystość: 92%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.3.812 5-FIuoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonyIo]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926933)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylo]aniliną dała 5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-N2-[3-[(NmetyIoamino)karbonyIo]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (td, 1H, J = 1,2 i 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, 1H, J = 1,2 i 3,6 Hz), 2,73 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47513; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 377 (MH+).
7.3.813 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-morfolinokarbonyl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926934)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 3-(N-morfolinokarbonyl)aniliną dała 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-morfolinokarbonyl)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 0,09, 2,1, i 8,1 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,7 Hz), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J = 1,3 i 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46545; LCMS: czystość: 91%; MS (m/e): 433 (MH+).
7.3.814 N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]karbonyIo]fenylo]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926935)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-yl]-4-aminopirymidyny z 3-[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]aniliną dała N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)pipe1 rydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ
PL 214 988 B1
197
7,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,1 Hz), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H, J = 1,2 i 4,2 Hz), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,56-3,41 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,757,60 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46101; LCMS: czystość: 90%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.815 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylo]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926936)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylo]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylo]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,68 (td, 1H, J = 1,2 i 8,7 Hz), 2,90 (s, 3H); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.3.816 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-[(N-propylamino)karbonylo]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926937)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-propylamino)karbonylo]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)N2-[3-[(N-propylamino)karbonylo]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1Η, J = 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,67 (td, 1H, J = 2,4 i 7,2 Hz), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46049; LCMS: czystość: 94%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.817 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-morfonlinokarbonyl)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926938)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(N-morfolinokarbonyl)aniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[3-(N-morfolinokarbonylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,1 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,2 i 7,8 Hz), 6,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 3,0, i 6,9 Hz), 3,78-3,34 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47323; LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 410 (MH+).
7.3.818 N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926939)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-[[4-(etoksykarbonylopiperydyno]karbonylo]aniliną dała N2-[3-[[4-(etoksy1 karbonyl)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,62 (td, 1H, J = 1,2 i 8,4 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,55 (td, 1H, J = 1,2 i 7,5 Hz), 4,43 (bd, 1H, J = 12,3 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,7 (bd, 1H, J = 11,7 Hz), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,061,50 (m, 4H), 1,24 (t, H, J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47299; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 480 (MH+).
7.3.819 N4-[3-[[4-(etoksykarbonylo)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926940)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[3-[[4-(etoksykarbonylo)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N4-[3-[[4-(etoksy1 karbonyl)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 1,2 i 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 4H), 6,41 (td, 1H, J = 1,8 i 7,2 Hz), 4,44 (bd, 1H, J = 12,9 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,73 (bd, 1H, J = 12,3 Hz), 3,18-2,98 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,05-1,53 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47483; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 480 (MH+).
7.3.820 N4-[3-[[4-(etoksykarbonyIo)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926941)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)198
PL 214 988 B1 piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperydyno]karbonylo]fenylo]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metyloamiή no)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,80 (ddd, 1H, J = 0,09, 2,1, 8,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,17-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 4H), 1,22 (t, 3H,
J = 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47309; LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 551 (MH+).
7.3.821 Reakcja 3-hydroksyaniliny z 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen-7-yl)-4-aminopirymidyną
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen-7-yl)-4-aminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała dwa produkty R926942 i R926943.
7.3.822 N4-(1-etoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yI)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (R926942) 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,5 Hz), 7,56 (bs, 1H), 7,14-6,98 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,29 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (bs, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.823 5-FIuoro-N4-(3,4-dihydronaftaIen-7-yl)-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (R926943) 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,19 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,94 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,03 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, 1H), 2,69 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,28-2,20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): -46541; LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 349 (MH+).
7.3.824 5-Fluoro-N4-(3,4-dihydronaftalen-7-yl)-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926944)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen-7-yl)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyIoamino)karbonylometylenooksy]aniliną dała 5-fluoro-N4-(3,4-dihydronaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,07 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 420 (MH+).
7.3.825 N4-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926945)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-hydroksyaniliną dała N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,92 (td, 1H, J = 1,8 i 9,9 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,61 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,1 Hz), 3,89 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46612; LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 362 (MH+).
7.3.826 N2,N4-Bis(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926946)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-chloro-4-metoksyaniliną dała N2,N4-Bis(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,7 i 9,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 410 (MH+).
7.3.827 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-oksonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926947)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-naftalen-7-yl)-4-aminopirymidyny z 3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]aniliną daPL 214 988 B1
199 ła 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-naftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz); LCMS: czystość: 93%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.828 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksyiminonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometyIenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926948)
Roztwór 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-naftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny (42 mg, 0.095 mmole) i hydroksylaminy*HCl (8,5 mg, 0,12 mmole) w DMF (1 mL) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej a następnie wlano do solanki (20 mL). Brązowy osad odsączono pod próżnią i dalsze oczyszczanie przy zastosowaniu chromatografii z odwróconymi fazami dała 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksyiminonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13-8,05 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 i 7,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,90 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,74 (t, 1H, J = 6,6 Hz); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.829 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen-7-yl)-N2-[3-[(Nmetyloamino)karbonylometyIenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926949)
W temperaturze 0°C do zawiesiny 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-naftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyny (50 mg, 0,11 mmol) w bezwodnym THF (2,0 mL) dodano borowodorek litu (5 mg, 0,23 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 8 godzin, a następnie schłodzono metanolem. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody a następnie ekstrahowano octanem etylu. Oczyszczanie za pomocą preparatywnej TLC (5% metanol/dichlorometan) dało 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksynaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metyloamino)karbonylometylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 438 (MH+).
7.3.830 N4-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926950)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-2-(metoksykarbonylo)benzofuranem dała N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro•1
N2-[2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (bs, 2H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,66-7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 443 (MH+).
7.3.831 N4-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926951)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuranem dała N4-(3-chloro-4-metoksyfe1 nylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (bs, 1H), 10,04 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,54 (td, 1H, J = 3,0 i 9,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J = 11,1 i 16,5 Hz); LCMS: czystość: 99%; MS (m/e): 446 (MH+).
7.3.832 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926953)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuranem dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonylo)benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,36 (m, 1H), 3,80-3,47 (m, 4H), 3,20 (dd, 1H, J = 6,0 i 16,5 Hz); LCMS: czystość: 100%; MS (m/e): 500 (MH+).
200
PL 214 988 B1
7.3.833 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926954)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny, metyloaminy *HCl, i diizopropyloetyloaminy dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,087,98 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,06 (dd, 1H, J = 5,4 i 9,3 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 10,5 i 15,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 i 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 499 (MH+).
7.3.834 N4-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(Nmetyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R926955)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny, metyloaminy*HCl i diizopropyloetyloaminy dała N4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,05 (dd, 1H, J = 2,1 i 9,9 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 10,5 i 15,9 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 6,0 i 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: czystość: 95%; MS (m/e): 445 (MH+).
7.3.835 5-Fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R926956)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny, metyloaminy*HCl i diizopropyloetyloaminy dała 5-fluoro-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metyloamino)karbonylo]benzofuran-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,607,52 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J = 5,7 i 9,9 Hz), 4,56 (kwintet, 1H, J = 6,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 10,5 i 16,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 5,7 i 15,3 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: czystość: 96%; MS (m/e): 438 (MH+).
7.3.836 N2,N4-Bis(3-fenylfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R925809)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny z 3-aminobifenylem dała N2,N4-Bis(3-fenylfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 98%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.837 2-dimetyloamino-5-fluoro-N4-(ester metylowy tyrozyny) pirymidyna (R940110)
Roztwór 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (0,03 g, 0,18 mmol) i estru metylowego L-tyrozyny (0,14 g, 0,7 mmol) w DMF ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono H2O (10 mL). Nasycono NaCl i ekstrahowano octanem etylu (3x15 mL), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono.
Pozostałość sączono na filtrze silikażelowym (200-400 mesh, hexany/EtOAc 2/8), otrzymując 1
2-dimetyloamino-5-fluoro-N4-(ester metylowy tyrozyny) pirymidynę R940110. 1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,90 (1H, q, J = 5,0 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,08 (6H, s); czystość: 98%; MS (m/e): 335 (M+H).
7.3.838 5-Fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940299)
Do roztworu 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-4-aminopirymidyny (0,050 g, 0,18 mmol) w (2 mL) dodano 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)anilinę (0,1 g, 0,5 mmol). Mieszaninę ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Produkt reakcji rozcieńczono H2O (10 mL), zakwaszono 2N HCl (pH >2), nasycono NaCl i osad przesączono, otrzymując żądaną 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940299. Oczyszczanie można wykonać przez sączenie na filtrze silikażelowym stosując 1-5% MeOH w CH2CI2 lub przez krystalizację, stosując odpowiedni układ rozpuszczalników. Alternatywnie, reakcja takich samych ilości molowych 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-4aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną w MeOH w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH przy użyciu piecyka mikrofalowego (temperatura
PL 214 988 B1
201 1
175°C) przez 30-60 minut a następnie przemycie wodą dała także żądany produkt. H NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,10-8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,45 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz); czystość: 95%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.839 5-Fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3metyloksykarbonylo-4-metoksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R940300)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metyloksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-metyloksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940300. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,66 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,06 (2H, m), 8,01 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 3,6 Hz); czystość: 93%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.840 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metyloksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940301)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-metyloksykarbonylo-4-metoksyaniliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(3-metyloksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940301. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,26 (1H, s, J = 4,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s); czystość: 97%; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.841 5-Fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N2-metylo-2,4-diaminopirymidyna (R940304)
Mieszaninę 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metyloksykarbonylo-4-metoksyfenylo)-4-aminopirymidyny (0,15 g, 0,4 mmol), metyloaminy*HCl (0,324 g, 48 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,84 ml, 48 mmol) w MeOH (2 mL) ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 24 godziny (a następnie TLC). Reakcję schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono H2O (20 mL). Osad przesączono, przemyto H2O i wysuszono, otrzymując 5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N2-metylo-2,4-diaminopirymidynę R940304. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,65 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,29 (2H, m), 7,93 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 9 Hz), 4,00 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,90 (3H, d, J = 4,5 Hz); czystość: 90%; MS (m/e): 306 (MH+).
7.3.842 5-Fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940306)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenyio)-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940306. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,52 (1H, q, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz), 4,40 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,73 (3H, d, J = 4,5 Hz); czystość: 93%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.843 (R)-N2-[3-(dihydroksypropylaminokarbonylometylenooksy)-fenylo]-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940307)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)N2-metylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z (R)-3-amino-1,2-propanodiolem dała (R)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-izopropylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940307. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2,94 (1H, kwintet, J = 6,9 Hz), 1,27 (6H, d, 6,9 Hz); czystość; 99%; MS (m/e): 469 (Μ), 470 (ΜΗ+).
202
PL 214 988 B1
7.3.844 N4-(3-tert-Butylfeny)-5-fluoro-N2-[3-(1,1-dimetylo-2-hydroksyetyloaminokarbonylometylenooksy)-fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940308)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N4-(3-metyloaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)N2-metylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-tert-Butylofenylo)-5-fluoro-N2-(3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-2-metylo-1-propanolem dała N4-(3-tert-butylfeny)-5-fluoro-N2-[3-(1,1-dimetylo-2-hydroksyetyloaminokarbonylometylenooksy)-fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940308. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,37 (2H, t, J = 1,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (6H, s); czystość: 93%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.845 N4-(3-AminometyIenofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometyIenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940309)
Mieszaninę N4-[3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-aminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną w MeOH ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Reakcję schłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość sączono przez filtr silikażelowy (200-400 mesh, EtOAc/MeOH (2M NH3) 95:5) otrzymując żądaną N4-(3-aminometylenofenylo)-51
-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940309. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,00 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,42-7,33 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 2,4 Hz), 4,42 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz); czystość: 98%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.846 N4-[3-(2-(N4-(3-aminometylenofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamino)-Nmetyloaminometyleno)-fenyIo]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-aminopirymidyna (R940311)
Mieszaninę N4-[3-(N-metyloaminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny (0,05 g, 0,18 mmol) i 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliny (0,04 g, 0,22 mmol) w EtOH (0,5 mL), ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 35 minut. Po przemyciu wodą otrzymano N4-[3-(2-(N4-(3-aminometylenofenylo)-5-fluoro-4-pirymidynoamino)-N-metyloaminometyleno)fenylo]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940311. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,10-8,05 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,4 Hz), 4,93 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,28 (3H, d, J = 3Hz), 2,73 (6H, m); czystość: 98%; MS (m/e): 684 (M), 685 (MH+).
7.3.847 5-Fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometyIenooksy)fenylo]-N4-(3-izopropylaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940312)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-N-izopropylaminometyleno-4-metoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-izo-propylaminokarbonylo-4-metoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940312. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,42 (2H, s), 3,85 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,72 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6 Hz); czystość: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
7.3.848 5-Fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-[3-(Nmorfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940314)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometyIenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940314. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3 Hz), 7,47 (1H, t, J = 1,95 Hz), 7,34 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 6,56 (1H, dd,
PL 214 988 B1
203
J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 4,40 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,63 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,53 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); czystość: 97%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.849 N2-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenyIo)-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyIeno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940316)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-chloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-4-aminopirymidyny z 4-amino-2-chloro-6-metylofenolem dała N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometyleno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940316. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,52 (2H, s), 2,45 (4H, m), 2,17 (3H, s); czystość: 97%; MS (m/e): 474 (MH+).
7.3.850 N4-(3-N-metyloaminometylenofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonyIometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940317)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[3-(N-tert-butoksykarbonyloN-metyloaminometyleno)-fenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(3-N-metyloaminometylenofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940317. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3 Hz), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,457,35 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,43 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,35 (3H, s); czystość: 83,9%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.851 N2-(3-Chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(Npiperazynometyleno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940318)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[3-(N-piperazynometyleno)-4-metoksyfenylo]-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 4-amino-2-chloro-6-metylofenolem dała N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[3-(N-piperazynometyleno)-4-metoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940318. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J = 4,65 Hz), 2,39 (4H, m), 2,17 (3H, s); czystość: 95%; MS (m/e): 473 (MH+).
7.3.852 N4-(3-(N-tert-Butoksykarbonylo-N-izo-propylaminometyleno)-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940319)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-(N-tert-butoksykarbonyloN-izo-propylaminometyleno)-4-metoksyfenylo)-2-chloro-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(3-(N-tert-butoksykarbonyIo-N-izo-propylaminometyleno)-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940319.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,06 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,44 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,33 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,52-1,30 (9H, m), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz); czystość: 98%; MS (m/e): 569 (MH+).
7.3.853 N4-(3-N,N-dimetyloaminometyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940321)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-(3-N,N-dimetyloaminometyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(3-N,N-dimetyloaminometyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940321. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 1,5 Hz), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,24 (6H, s); czystość: 91,8%; MS (m/e): 455 (MH+).
204
PL 214 988 B1
7.3.854 N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonyIometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940323)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940323. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,43-7,34 (4H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,1 Hz), 4,25 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,5 (6H, s); czystość: 98,7%; MS (m/e): 467 (MH+).
7.3.855 N4-[3-Dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydyl)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940337)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydyl)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydyl)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-N2-[31
-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940337. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,34 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,03 (1H, m), 7,64-7,60 (2H, m), 7,51-7,46 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,94-6,91 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 3Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,32 (6H, s);
czystość: 98,2%; MS (m/e): 530 (MH+).
7.3.856 N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R940338)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-metylo-1-indazolem dała N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę R940338. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,87 (1H, s), 7,56 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (3H, s), 1,51 (6H, s); czystość: 99,2%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.857 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonyIometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940343)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940343. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,05 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,56 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21643, -46385; czystość: 100%; MS (m/e): 475 (MH+).
7.3.858 N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-7-yI]-5-fluoro-N2-[3-(metyIoaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940345)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-7-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-7-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940345. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,23 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,06 (1H, m), 7,96 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,417,36 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 3,3 Hz), 1,53 (6H, s); czystość: 98,4%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.859 N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940346)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-aminofenolem dała N4-[(2,2-dimetylo-4HPL 214 988 B1
205 1
-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940346. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,42-7,37 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,10 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, m), 1,50 (6H, s); czystość: 97,5%; MS (m/e): 396 (ΜΗ+).
7.3.860 N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R940347)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę R940347. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,20 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,52 (6H, s); czystość: 100%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.861 N4-[3-Dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydyl)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R940348)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydyl)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-aminofenolem dała N4-[3-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-pirydylo)-benzo[1,4]oksazyn-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940348. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,25 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,62 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,93 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,93 (2H, s), 1,32 (6H, s); czystość: 96,5%.
7.3.862 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yI]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R940349)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 3-aminofenolem dała N4-[(2,2-difluoro-4H-benή zo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę R940349. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,03 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,41 (1H, d, J = 10,2 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21646, -46516; czystość: 95,8%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.863 N2,N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940350)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onem dała N2,N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę R940350. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,68 (1H, s), 10,62 (1H, s), 9,38 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 1,49 (6H, s), 1,45 (6H, s); czystość: 95,4%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.864 N2-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940351)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-5-pirydo[1 ,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onem dała N2-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę R940351. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,99 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,64 (1H, s), 9,50 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,50 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 1,49 (6H, s); czystość: 94,77%; MS (m/e): 487 (MH+).
7.3.865 N2,N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yI]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R940352)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on206
PL 214 988 B1 em dała N2,N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę R940352. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,08 (1H, s), 12,00 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 11,1 Hz, J = 1,5 Hz), 7,6 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21670, -21722, -4651; czystość: 100%; MS (m/e): 495 (MH+).
7.3.866 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R940353)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z węglanem metylo 5-amino-benzofuran-2-owym dała N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę R940353. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,40-7,64 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 3,97 (3H, s); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21707, -46489; czystość: 97,77%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.867 N4-((2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yI)-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R940354)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-[3-(metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(3-aminokarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-4-aminopirymidyny z węglanem metylo 5-amino-benzofuran-2-owym dała N4-[(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę R940354. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,53 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,66 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,97 (3H, s), 1,52 (6H, s); czystość: 95,58%; MS (m/e): 478 (MH+).
7.3.868 N2,N4-Bis(3-N-acetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950244)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w pirydynie przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1), otrzymując N2,N4-bis(3-N-acetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4pirymidynodiacetyloaminę. 1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15-7,58 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 17,03 min.; czystość: 87,0%; MS (m/e): 478,89 (MH+).
7.3.869 N4-(3-N,N-Diacetyloaminofenylo)-N2-(3-N-acetyloaminofeny)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950245)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w pirydynie przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1) dając N4-(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-N2-(3-N-acetyloaminofenyl)-5-fluoro-N2,N4-pyrimidinediacetyloaminę. 1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03-7,66 (m, 8H), 2,21 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 19,27 min.; czystość: 92,6%; MS (m/e): 521,01 (MH+).
7.3.870 N4-(3-N-Acetyloaminofenylo)-N2-(3-N,N-diacetyloaminofeny)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950246)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w pirydynie przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1) otrzymując N4-[3-N-acetyloaminofenylo]-N2-(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4-pyrimidinediacetyloaminę. 1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,88-7,57 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 18,89 min.; czystość: 83,0%; MS (m/e): 520.97 (MH+).
7.3.871 N2,N4-Bis(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950247)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w pirydynie przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1), otrzymując N2,N4-bis(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-5-fluoroPL 214 988 B1
207
N2,N4-pirymidynodiacetyloaminę. 1H NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-7,53 (m, 8H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,99 (s, 6H); LCMS: czas retencji: 21,51 min.; czystość: 91,8%; MS (m/e): 563,00 (MH+).
7.3.872 N4-(3-Nitrofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950261)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-Nitrofenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH w rurze ciśnieniowej podgrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w temperaturze 175°C przez 10-20 minut w piecu mikrofalowym, a następnie przemyto wodą, otrzymując N4-(3-Nitrofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 92,7%; MS (m/e): 412,94 (MH+).
7.3.873 N4-(3-aminofenyło)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna*HCI (R950262)
Z N4-(3-Nitrofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny i Pd/C 10% (50% zawartości wody) sporządzono zawiesinę w układzie EtOH-10% HCl (1:1) i hydrogenizowano w aparacie Parra przez 2 godziny (22°C, 50 psi). Zawiesinę przesączono przez celit i ostrożnie przemyto MeOH. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę*HCl, w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 92,7%; MS (m/e): 383,07 (M-Cl+, 100).
7.3.874 N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950263)
N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę*HCl zobojętniono wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci bladej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 10,00 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (bs, 2H), 7,91-8,07 (m, 3H), 7,08-7,21 (m, 5H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: czystość: 92,7%; MS (m/e): 383,17 (MH+, 100).
7.3.875 N4-(3-Bis-N-metyloaminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950264)
Roztwór N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w DMe-DMF (1:1) traktowano 10 równoważnikami MeI i wodorowęglanem sodu. Mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 70°C i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(3-bis-N-metyloaminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 90,2%; MS (m/e): 411,04 (MH+, 100).
7.3.876 N4-(3-N-Hydroksyetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950265)
Roztwór N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w DMe-DMF (1:1) traktowano 10 równoważnikami 2-bromoetanolu i wodorowęglanu sodu. Mieszano przez 16 godzin w temperaturze 70°C i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym otrzymując N4-(3-N-hydroksyetyloaminofenylo)-5-fluoro. LCMS: czystość: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH+, 100).
7.3.877 N4-(3-Bis(N-hydroksyetylo)aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950266)
Roztwór N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w DMe-DMF (1:1) traktowano 10 równoważnikami 2-bromoetanolu i wodorosiarczanu sodu. Mieszano przez 16 godzin w temperaturze 70°C i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(3-bis(N-hydroksyetylo)aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (MH+, 100).
7.3.878 N4-(3-N-Metyloaminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950267)
Roztwór N4-(3-aminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w DMe-DMF (1:1) traktowano 10 równoważnikami MeI i wodorowęglanu sodu. Mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 70°C i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym otrzymując N4-(3-N-metyloaminofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksy208
PL 214 988 B1 fenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH+, 100).
7.3.879 N4-(3-Hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950290)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w temperaturze 175°C w piecu mikrofalowym przez 10-20 minut i po przemyciu uzyskano N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH+).
7.3.880 N4-(3-Hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-hydroksykarbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950291)
Reakcja N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (0,1 g) z LiOH (10 równoważników) zachodziła w układzie MeOH:woda (1:1, v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej a następnie po dodaniu wodnego roztworu HCl uzyskano osad. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-hydroksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH+).
7.3.881 N4-(3-metoksykarbonylo-4-hydroksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonyIometyIenooksyfenylol-2,4-diaminopirymidyna (R950293)
Roztwór N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH potraktowano 4 M roztworem HCl w dioksanie. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(3-metoksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH+).
7.3.882 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950294)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniliny w EtOH ogrzewano w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą uzyskano N4-(4metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH+).
7.3.883 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950295)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110°C w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny a następnie przemyto wodą, otrzymując N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH+).
7.3.884 N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950296)
Roztwór N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w EtOH traktowano metyloaminą*HCl. Mieszano przez 4 godziny w temperaturze 100°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamię w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+).
7.3.885 N4-(4-HydroksykarbonyloetylenooksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950344)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie przemyto wodą, otrzymując N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH+).
PL 214 988 B1
209
7.3.886 N4-(2,3-Dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-(3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950345)
Roztwór N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w TfOH ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po przemyciu wodą i zastosowaniu chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH+).
7.3.887 N4-(4-metoksykarbonyIoetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950346)
Roztwór N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH traktowano 4 M roztworem HCl w dioksanie. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 85,2%; MS (m/e): 468,31 (MH+).
7.3.888 N4-(4-Hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950347)
Reakcja N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z LiOH (10 równoważników) w układzie MeOH.woda (1:1, v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie traktowanie wodnym roztworem HCl dało różowo-żółty osad. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N4-(4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH+).
7.3.889 N4-(2,3-Dihydro-4-oksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950348)
Mieszaninę N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometytylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie przemyto wodą, otrzymując N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH+).
7.3.890 N4-(4-Hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950349)
Roztwór N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH traktowano cyjanoborowodorkiem sodu. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-Hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoroN2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: czystość: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH+).
7.3.891 N4-(2,3-Dihydro-4-O-metyloksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950356)
Mieszaninę N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z metoksyaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą, otrzymano N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH+).
7.3.892 N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950368)
Mieszaninę N4-(4-azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z Pd/C (10%) w MeOH hydrogenizowano w temperaturze 22°C przez 6 godzin (40 psi). Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha, otrzymując N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 9,60 (s, 1H), 9,46
210
PL 214 988 B1 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,30-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H,
J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: czystość: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.893 N4-(3-MetyIokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950371)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoroN2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,37 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: czystość: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH+).
7.3.894 N4-(3-Fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950372)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą, otrzymano N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoroN2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+).
7.3.895 N4-(3-MetyIoksymfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950373)
Mieszaninę N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-metyloksymfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: czystość: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH+).
7.3.896 N4-(3-Fenyloksymfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950374)
Mieszaninę N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-fenyloksymfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: czystość: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH+).
7.3.897 N2,N4-Bis(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950376)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-acetofenonu w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N2,N4bis(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH+).
7.3.898 N2,N4-Bis(3-fenyIokarbonylofenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950377)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-benzofenonu w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N2,N4bis(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS:
czystość: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
PL 214 988 B1
211
7.3.899 N2,N4-Bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yI)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950378)
Roztwór N2,N4-bis(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny w TfOH ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po przemyciu wodą i zastosowaniu chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: czystość: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+).
7.3.900 N2,N4-Bis(3-metyloksymfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950379)
Mieszaninę N2,N4-bis(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą otrzymano N2,N4-bis(3-metyloksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,548,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H+).
7.3.901 N2,N4-Bis(3-fenyloksymfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950380)
Mieszaninę N2,N4-bis(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą otrzymano N2,N4-bis(3-fenyloksymfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H+).
7.3.902 N2,N4-Bis(2,3-dihydro-4-oksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950381)
Mieszaninę N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksyloaminą (20 równoważników) przetrzymywano w pirydynie w temperaturze 22°C przez 16 godzin a następnie po przemyciu wodą otrzymano N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-oksym-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H+).
7.3.903 N4-(4-Acetyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950382)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w pirydynie traktowano bezwodnikiem octowym w temperaturze 22°C przez 16 godzin. Po przemyciu wodą otrzymano N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3Η), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H+).
7.3.904 N4-(4-Azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950383)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym THF traktowano 2 równoważnikami DPPA i DBU. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH+).
7.3.905 N4-(4-Benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950385)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w THF traktowano kompleksem eterowym trifluorku boru w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Po przemyciu otrzymano N4-(4-benzypiran-6-yl)-5-fluoroN2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H),
212
PL 214 988 B1
5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: czystość: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H+).
7.3.906 N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950386)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+).
7.3.907 N4-(3-Amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(1N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950388)
Mieszaninę 2-chloro-N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3 równoważników
3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
7.3.908 N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonoylofenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950389)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w HOAc traktowano azotanem sodu a następnie dodano stężony wodny roztwór HCl i chlorek miedzi. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze 22°C przez 8 godzin i oczyszczono przez przemycie wodą a następnie chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonoylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H+).
7.3.909 N2,N4-Bis(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950391)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie przemyto wodą, otrzymując N2,N4-bis(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: czystość: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH+).
7.3.910 N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950392)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w rurze ciśnieniowej w temperaturze 110°C przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym w temperaturze 175°C przez 10-20 minut a następnie po przemyciu wodą otrzymano N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. LCMS: czystość: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+).
7.3.911 N4-(4-Acetyloamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950393)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeCN traktowano stężonym kwasem siarkowym. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-acetyloamino-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO): δ 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-). LCMS: czystość: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H-).
PL 214 988 B1
213
7.3.912 N4-[2,4-Dihydro-1-okso-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoksyazyn-8-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R945236)
N4-[2H-1,4-benzoksyazyn-3(4H)-one-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (800 mg, 2,18 mmol) pentasiarczek difosforu (800 mg, 1,80 mmol) mieszano w pirydynie (5 mL) w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny traktowano 1N HCl o pH 5. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N4-[2H-1,4-benzoksyazyn-3(4H)-tione-6-yl]-5_
-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę.
N4-[2H-1,4-benzoksyazyn-3(4H)-tione-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę (400 mg, 1,04 mmol), glicynę (500 mg) i trietyloaminę (0,5 mL) mieszano przez noc w metanolu (10 mL) w temperaturze 70°C. Nierozpuszczoną sól odsączono i przemyto metanolem. Przesącz odparowano i ponownie rozpuszczono w THF (5 mL) i DMF (5 mL). Do roztworu dodano EDC (200 mg), HOAt (200 mg) i diizopropyloetyloaminę (0,2 mL). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (60 mL) i przemyto wodą (2 x 60 mL). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (EtOAc/hexany = 1:1, EtOAc), otrzymując N4-[2,4-dihydro-1-okso-4H-imidazo[2,1-c][1 ,4]benzoksyazyn-8-yl]-5-fluoro-N2- (3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3): δ 4,35 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 1,5 i 8,1 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -167,46; LCMS: czas retencji: 13,71 min.; czystość: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH+).
7.3.913 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-okso-1,2,3,6-tetrahydropirymido[2,1-c][1,4]benzoksyazyn-9-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R945237)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-[2,4-dihydro-1-okso-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoksyazyn-8-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[2H-1,4-benzoksyazyn-3(4H)-tione-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny (400 mg, 1,04 mmol) z β-alaniną (500 mg) dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-okso-1,2,3,6-tetrahydropirymido1
[2,1-c][1,4]benzoksyazyn-9-yl]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (aceton-d6): δ 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 6,42 (ddd, J = 1,2 i 2,4 i 7,5 Hz, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4 i 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, aceton-d6): δ -168,34.
7.3.914 5-Fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-7-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R945242)
2H-Pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one (500 mg) traktowano kwasem azotowym (5 mL) i kwasem siarkowym (5 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 30 minut a następnie wlano do lodowatej wody. Roztwór zobojętniono wodorowęglanem sodu do pH 6. Żółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując mieszaninę nitrowanych produktów (regio-izomery).
Mieszaninę nitrowanych związków redukowano w warunkach hydrogenolitycznych, stosując 10% Pd-C w metanolu pod ciśnieniem 40 psi przez 30 minut. Katalizator odsączono. Przesącz odparowano i potraktowano 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (200 mg) w metanolu (5 mL) i wodzie (5 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze 70°C, a następnie odparowano. Pozostałość reagowała przez noc z 3-metyloaminokarbonylometylenooksyaniliną (300 mg) w metanolu (5 mL) i wodzie (1 mL) w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N HCl (60 mL). Odsączono brązowy osad, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-7-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4 i 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,18 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -164,49; LCMS: czas retencji: 13,16 min.; czystość: 79,30%; MS (m/e): 440,16 (MH+).
7.3.915 5-Fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R945263)
2H-Pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one (1 g, 6,66 mmol) z kompleksem wodorku boru w siarczku metylu (2 mL) w THF (10 mL) ogrzewano przez 30 min pod chłodnicą zwrotną, otrzymując
2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazynę. Podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-7-yl]-2,4-diaminopirymidyny, nitrowano 2H-pi214
PL 214 988 B1 rydo[3,2-b]-1,4-oksazynę, następnie zredukowano i poddano reakcji z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (400 mg) i 3-metyloaminokarbonylometylenooksyaniliną (500 mg), otrzymując 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-yl]-2,4-diaminopirymidynę, w postaci szarej stałej substancji. 1H NMR (CDCI3): δ 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,55 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,90 (br, 1H), 6,51 (dd, J = 2,7 i 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 2,1 i 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (br, 1H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H); LCMS: czas retencji: 11,91 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 426,12 (MH+).
7.3.916 5-Fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R945280)
2H-Pirydo[3,2-b]-1 ,4-oksazyn-3(4H)-one (2,5 g) rozpuszczono w kwasie octowym (6 mL) i bezwodniku octowym (30 mL). Wkraplano dymiący kwas azotowy (3 mL) do roztworu reakcyjnego utrzymywanego w łaźni lodowej. Roztwór reakcyjny w łaźni lodowej mieszano przez noc. Roztwór wlano do skruszonego lodu. Odsączono jasnożółty osad, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując mieszaninę nitrowanych produktów (regio-izomery). Mieszaninę krystalizowano z dichlorometanu, otrzymując 6-nitro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one (1 g) w postaci jasnożółtej stałej substancji.
6-Nitro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one (1 g) redukowano w warunkach hydrogenolitycznych przy użyciu 10% Pd-C w metanolu (50 mL) i 1N HCl (10 mL) pod ciśnieniem 50 psi przez 2 godziny. Katalizator odsączono i przemyto metanolem i 1N HCl. Przesącz odparowano, otrzymując 6-amino-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one.
Przeprowadzona podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-7-yl]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 6-amino-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (500 mg) i 3-metyloaminokarbonylometylenooksyaniliną (500 mg) dała 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę w postaci beżowej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,8 i 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -163,20; LCMS: czas retencji: 25,22 min.; czystość: 97,55%; MS (m/e): 440,25 (MH+).
7.3.917 5-Fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometyIenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R945299)
6-Nitro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one (500 mg) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z kompleksem wodorku boru w siarczku metylu (1 mL) w THF (10 mL) przez 30 min., otrzymując 6-nitro-2H-pirydo[3,2-b]-1 ,4-oksazynę. Podobnie do syntezy 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-one-7-yl]-2,4-diaminopirymidyny, zredukowano
6-nitro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazynę i poddano reakcji z 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyną (500 mg) i 3-metyloaminokarbonylometylenooksyaniliną (500 mg), otrzymując 5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę w postaci szarej stałej substancji. 1H NMR (CD3OD): δ 2,81 (s, 3H), 3,48 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,60 (ddd, J = 1,5 i 2,7 i 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -168,20; LCMS: czas retencji: 25,49 min.; czystość: 97,56%; MS (m/e): 426,23 (MH+).
7.3.918 N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl))-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R908698)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)aminopirymidyna z 3-aminofenolem dała N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), czystość: 95%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.919 N2-(1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R908699)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]aminopirymidyny z 7-amino-1,4-benzoksyazyną-3-one dała N2-(1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyPL 214 988 B1
215 fenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H) czystość: 95%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.920 N4-(1,4-benzoksyazyną-3-on-7-yl)-5-fluoro-N2-((N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy)-2,4-diaminopirymidyna (R908700)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(1,4-benzoksyazyną-3-on-7-yl)-5-fluoro-N2-((N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,30 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) czystość: 95%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.921 N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yI)-5-fluoro-N2-[(N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy)]-2,4-diaminopirymidyna (R908701)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[6-(1,4-benzoksyazyn-3-onyl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(1,4-benzoksyazyną-3-on-6-yl)-5-fluoro-N2-[(N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy]-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,30 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) czystość: 96%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.922 N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yI)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyna (R908702)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)fenylaminopirymidyny z 3-aminofenolem dała N4-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J =4 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H) czystość: 98%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.923 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(N-metyIo-1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R908703)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)]diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,23 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) czystość: 96%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.924 5-FIuoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R908704)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diarninopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N4-(3-hy1 droksyfenylo)-N2-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) δ 8,13 (d, 1H, J =4 Hz), 7,13 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) czystość: 93%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.3.925 5-Fluoro-N2-[(N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R908705)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyIoaminokarbonylornetylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N2-[(N-metylo1 acetamido-2)-3-fenoksy]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,13 (m, 5H), 6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) czystość: 96%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.926 N2-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R908706)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]amino pirymidyny z 7-amino-1,4-benzoksyazyną dała N2-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6) 7,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,42 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H); czystość: 96%; MS (m/e): 353 (MH+).
216
PL 214 988 B1
7.3.927 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R908707)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)aminopirymidyny z 3-aminofenolem dała 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H) czystość: 95%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.928 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo) N2-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R908708)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)aminopirymidyny z 7-amino-4-N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-onem dała 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo) N2-(N-metylo-1,4-benzoksyazyną-3-on-7-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) czystość: 95%; MS (m/e): 380 (MH+).
7.3.929 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R908709)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)]aminopirymidyny z 6-amino-1,4-benzoksyazyną dała 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn3--on-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) czystość: 95%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.930 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R908710)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)aminopirymidyny z 6-amino-1,4-benzoksyazyną dała 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (MeOD-d4): 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (bs, 1H) czystość: 96%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.931 N4-(1,4-benzoksyazyn-7-yI)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-diaminopirymidyna (R908711)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[6-(1,4-benzoksyazynyl)]-N2-chloro-5-fluoroaminopirymidyny z 3-etoksyokarbonylometylenooksyaniliną dała N4-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-diaminopirymidynę. 1H NMR (MeOD-d4): δ 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz) czystość: 94%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.932 (+/-)-5-Fluoro-N2-[(N-metyloacetamido-2)-3-fenoksy]-N4-(2-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R908712)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja (+/-)-2-chloro-5-fluoro-N4-(2-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała (+/-)-5-Fluoro-N2-[(N1 metyloacetamido-2)-3-fenoksy]-N4-(2-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 6,96 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), czystość: 93%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.933 N2-(N-Etylokarbonylometylenooksy-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo)fenylo]diaminopirymidyna (R908734)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)aminopirymidyny z 6-Amino-N-karbometoksy-1,4-benzoksyazyną dała N2-(N-Etylokarbonylometylenooksy-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo)fenylo]diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,25 (q, 2H J = 6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz), czystość: 95%; MS (m/e): 454 (MH+).
PL 214 988 B1
217
7.3.934 N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluorodiaminopirymidyna (R909255)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[6-(1,4-benzoksyazynyl)]-N2-chloro-5-fluoroaminopirymidyny z 3-chloro-4-hydroksy-5-metylaniliną dała N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-(3-chloro-4-hydroksy-5-metylofenylo)-5-fluorodiaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,89 (d, 1H, J =4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) czystość: 99%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.3.935 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yI)diaminopirymidyna (R909259)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metylo-1,4-benzoksyazynyl)]fenyl aminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloami1 nokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)diaminopirymidynę 1H (DMSO-d6): 8,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) czystość: 98%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.936 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonyIometylenooksy)fenylo]-N4-[6-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-onyl)]diaminopirymidyna (R909260)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-onyl)]fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-[6-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-onyl)]diaminopirymidynę.
1H (DMSO-d6): 8,01 (d, 1H, J =4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,63 (m, 3H); czystość: 88%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.937 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonyIometylenooksy)fenylo]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)]-2,4-diaminopirymidyna (R909261)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)fenyloaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,38 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3Η), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.938 (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo]-N2-(2-metylo-1,4-benzotiazyn-3-on-6-yl)diaminopirymidyna (R909263)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)aminopirymidyny z 6-amino-2-metylo-1,4-benzotiazyn-3-one dała (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo]-N2-(2-metylo-1,4-benzotiazyn-3-on-6-yl)diaminopirymidynę 1H NMR (MeOD-d4): δ 8,02 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,52 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,25 (m, 3H); czystość: 92%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.939 5-Fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metyIo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R909264)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)]fenyloaminopirymidyny z 3-aminofenolem dała 5-Fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo)-N4-(N-metylo-1,4-benzoksyazyn-3-on-7-yl)]-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,08 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,42 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H); czystość: 95% MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.940 N4-(3-Etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]diaminopirymidyna (R909265)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-Chloro-N4-(3-Etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoroaminopirymidyny z 3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(3-Etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoaminokarbonylometylenooksy)fenylo]diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,43 (s, 2H); czystość: 92%; MS (m/e): 534 (MH+).
218
PL 214 988 B1
7.3.941 N4-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R909266)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-2-chloro-5-fluoro-aminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylometylenooksy)aniliną dała N4-(1,4-benzoksyazyn-7-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H); czystość: 89%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.942 N2-(3-Etylokarboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)diaminopirymidyna (R909267)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)aminopirymidyny z 3-Etylo 6-Amino-(3-karboksy-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyną dała N2-(3-Etylokarboksy-4H-imida1 zo[5,1-c]-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J = 6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz); czystość: 92% MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.943 N2-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R909268)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[6-(1,4-benzoksyazynyl)]-N2-chloro-5-fluoroaminopirymidyny z 6-amino-1,4-benzoksyazyn-3-one dała N2-(1,4-benzoksyazyn-3-on-6-yl)-5-fluoro-N4-(6-(1,4-benzoksyazynyl)]-)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H); czystość: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.944 N2-[3-(N,N-dimetyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R909290)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)N2-(3-etoksyokarbonylometylenooksyfenylo)-5-fluorodiaminopirymidyny z dwumetyloaminą*HCl dała N2-[3-(N,N-dimetyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 6H); czystość: 95%; MS (m/e): 439 (ΜΗ+).
7.3.945 N4-(4N-Karboksyamidyno-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909292)
Do roztworu w 2 mL THF w temperaturze 0°C zawierającego 250 mg (0,59 mmol) N4-(1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, 1,4 równ., 115 uL TEA, i katalizator DMAP dodano 0,4 równ., (70 mg) trifosgenu. Po 30 minutach dodano 15 mL wody amoniakalnej i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. THF odparowano a pozostałość: rozcieńczono wodą i przesączono pod próżnią. Osad oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC (5% MeOH/EtOAc), otrzymując N4-(4N-Karboksyamidyno-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); czystość: 87%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.946 N4-(3,3-dimetyIo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R909308)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-Chloro-N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoroaminopirymidyny z 3-(etoksykarbonylornetylenooksy)aniliną dała N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzo1 ksyazyn-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,00 (s, 6H); czystość: 99%; MS (m/e): 467 (MH+).
PL 214 988 B1
219
7.3.947 N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R909309)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): 8,34 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H); czystość: 99%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.948 N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R909309)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z chlorowodorkiem metyloaminy dała N4-(3,3-dimetylo-1,4-benzoksyazyn-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H (DMSO-d6): 8,34 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H); czystość: 99%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.949 N4-(2,4-Dijodo-3-hydroksyfeny)-5-fluoro-N2-(3-jodo-1-metylo-indazolin-5-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R935221)
Do 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny (34,4 mg,
0,098 mmole) w etanolu (2,0 mL) i wody amoniakalnej NH4OH (2,0 mL), dodano I2 (0,126 g, 0,99 mmole) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozpuszczono w EtOAc i traktowano roztworem tiosiarczanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono stosując Na2SO4 i zatężono. Surowy materiał oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując (2,4-dijodo-3-hydroksyfeny)-5-fluoro-N2-[3-jodo-1-metyloindazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 20,88 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 729 (MH+).
7.3.950 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935222)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliną dała 5-fluoro-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,87 (s, 2H, J = 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (sep, 1H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 21,33 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.951 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metyloindazolin-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R935223)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metylo-indazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoroN2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,9 i 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,65 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 21,33 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.952 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metyloindazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935224)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH+HCl dała 5-fluoroN2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (app s, 1H), 6,74 (d, 2H, J = 8,8
220
PL 214 988 B1
Hz), 4,96 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 18,22 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.953 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metyIoindazoIin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935225)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH+HCl dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,1 i 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,9 i 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,1 Hz). LCMS: czas retencji: 15,55 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.954 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935237)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(metoksykarbonylo)metyloindazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 15,82 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.955 N2, N4-Bis[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935238)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N2,N4-bis[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H). LCMS: czas retencji: 13,73 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.956 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(N-metyIoaminokarbonylo)metyloindazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935239)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 17,74 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.957 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(N-metyloaminokarbonylo)metyloindazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935240)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[N-metyloaminokarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę.1 H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (br s, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,99 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,59 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 15,06 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.958 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R935242)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-4-aminopirymidyny z 4-izopropoksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-[1-(metoPL 214 988 B1
221 ή
ksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,58 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 5,8 Hz), 7,68-7,63 (m 1H), 7,587,55 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,53 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 19,30 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.959 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935248)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 19,42 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.960 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(metoksykarbonylo)metyIoindazolin-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R935249)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-4-pyridinaminy z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(metoksykarbonyło)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,9 i 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,74 (s, 4H), 3,66 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 18,94 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.961 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935250)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-y]]-4-aminopirymidyny z 3-aminofenolem dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 17,87 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 409 (MH+)
7.3.962 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyIo)-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935251)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 1-aminopirolem dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 i 4,7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,02 (dd, 2H, J = 2,3 i 4,7 Hz), 4,48 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 23,44 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 328 (MH+).
7.3.963 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935252)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 1-aminopirolem dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,69 (dd, 2H, J = 2,3 i 4,7 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,99 (dd, 2H, J = 2,3 i 4,7 Hz), 4,72-4,75 (m, 4H). LCMS: czas retencji: 19,86 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 328 (MH+).
7.3.964 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935253)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 1-ami1 nopirolem dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
6,94 (br s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,314,7 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,99 (t, 2H, J = 2,314,7 Hz), LCMS: czas retencji: 18,23 min.; czystość: 94%; MS (pt/e): 286 (MH+).
222
PL 214 988 B1
7.3.965 5-Fluoro-N2-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935255)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N2-[1-(2-hydro1 ksyetylo)indazolin-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-D6): δ 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 4,0 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz), 1,26 (d, 6H, J =
5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 20,90 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.966 5-FIuoro-N2-(1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935256)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N2-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 15,97 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.967 N2-(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935258)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N2-(3,4-etyleno1 dioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,0 i 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,75 (s, 4H), 3,78 (app qt, 2H, J = 5,3 i 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 18,07 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.968 5-Fluoro-N4-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935259)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-[1-(metoksykarbonylo)metylo-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N4-[1-(2-hydroksyetylo)indazolin-5-yl]-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,10 (app s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J =
5,8 Hz), 3,79 (app qt, 2H, J = 5,3 i 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 16,09 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.969 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935261)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-6-yl)-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,318,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,318,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J =1,7 i 8,8 Hz), 4,74 (s, 4H). LCMS: czas retencji: 15,90 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.970 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935262)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-6-yl)-4-aminopirymidyny z 3-amino1 fenolem dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75
PL 214 988 B1
223 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H). LCMS: czas retencji: 13,78 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.971 N2-(3-Chloro-4-hydroksy-3-metylofenylo)-5-fluoro-N4-[4H-1midazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935263)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-4-aminopirymidyny z 4-amino-2-chloro-6-metylofenolem dała N2-(3-chloro-4-hydroksy-3-metylo1 fenylo)-5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,36 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.972 N2-(3-Chloro-4-hydroksy-3-metylofenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935264)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-6-yl)-4-aminopirymidyny z 4-amino-2-chloro-6-metylofenolem dała N2-(3-chloro-4-hydroksy-3-metylofenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,78 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.973 5-Fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935266)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-yl)-4-aminopirymidyny z 4-izo1 propoksyaniliną dała 5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,51 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,22 (d, 6H, J =
5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 17,65 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.974 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935267)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-yl)-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyfenyloaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,77 (s, 4H). LCMS: czas retencji: 15,16 min.; czystość: 100%: MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.975 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935268)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-yl)-4-aminopirymidyny z 3-ami1 nofenolem dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 12,80 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 337 (MH+).
7.3.976 5-Fluoro-N4-(indazoIin-5-yl)-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R935269)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-yl)-4-aminopirymidyny z 3-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,13-7,6 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 15,36 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.977 5-Fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935270)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-yl)-4-aminopirymidyny z 6-ami224
PL 214 988 B1 1 noindazoliną dała 5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8.12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,718,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,718,8 Hz), LCMS: czas retencji: 13,45 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.978 5-Fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R935271)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-4-aminopirymidyny z 3-(N-metyIoaminokarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoksyazyn-8-yl]-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H, J =
1,2 i 8,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J =1,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,2 H), 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LCMS: czas retencji: 15,45 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 462 (MH+).
7.3.979 5-Fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935276)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-yl)-4-aminopirymidyny z 4-izo1 propoksyaniliną dała 5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): 10,69 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,11 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,41 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 21,21 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 328 (MH+).
7.3.980 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-Fluoro-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935277)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-yl)-4-aminopirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-Fluoro-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,63 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,75 (s, 4H). LCMS: czas retencji: 17,36 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 328 (MH+).
7.3.981 5-Fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935278)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-yl)-4-aminopirymidyny z 3-ami1 nofenolem dała 5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,68 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84-6,75 (m, 4H), 6,22 (dd, 1H, J =1,2 i 8,2 Hz), 6,08 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: czas retencji: 16,24 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 286 (MH+).
7.3.982 5-Fluoro-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R935279)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N4-(indazolin-5-yl)N2-[3-(-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro1
N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,98 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 12,92 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3.983 5-Fluoro-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenyIo]-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935280)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(1H-pirol-1-yl)-4-aminopirymidyny z 3-(metoksykarbonylometylenooksy)aniliną dała 5-fluoro-N2-[3-(metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,45 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,26 (d, 1H,
J = 4,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,85 (t, 2H, J = 2,3 Hz),
PL 214 988 B1
225
6,47 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H). LCMS: czas retencji:
16,24 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 358 (MH+).
7.3.984 5-Fluoro-N2-[3-(N-metyIoaminokarbonylometyIenooksy)fenylo]-N4-(1H-piroI-1-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935281)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 5-fluoro-N2-[3-(N-metoksykarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCI dała 5-fluoro-N21
-[3-(N-metyloaminokarbonylometylenooksy)fenylo]-N4-(1H-pirol-1-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d3): δ 10,73 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,89 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,2 Hz), 6,09 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,63 (s, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 16,16 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.985 N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935286)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,21 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,79 (s, 4H), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.986 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935287)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N4-(3,4-etylenodio1 ksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: czas retencji: 22,09 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.987 N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-[2-(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935288)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 23,10 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.988 N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935289)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N4-(izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 26,84 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.989 5-Fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935290)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6226
PL 214 988 B1
-yl]-5-fluoro-N4-(izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N2-[1-(3-hydro1 ksypropylo)indazolin-6-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 3,5 i 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 24,73 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.990 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloamino)karbonylo]etylindazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935291)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N4-(izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloamino)karbonylo]etyl-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6.84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,54 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,55 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6H). LCMS: czas retencji: 23,68 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.991 N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935292)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoroN2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20-7,06 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 22,73 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.992 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazoIin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935293)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: czas retencji: 20,37 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.993 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2-(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935294)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2-(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H),
7.85 (s, 1H), 7,78 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 20,18 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.994 N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935295)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. Oczyszczenie surowego produktu dało związki:
PL 214 988 B1
227
N4-[1-(2-etoksykarbonyloetyIo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę (R935295) 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 25,67 min.; czystość:
91%; MS (m/e); 519 (MH+), i
N4-[1-(2-karboksyetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę (R935296) 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,23 (app d, 1H, J =1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,73 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 23,28 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.995 5-Fluoro-N4-[2-(N-metyloaminokarbonylo)benzofuran-5-yl]-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazoIin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935297)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N4-[2-(N-metyloaminokarbonylo)benzofuran-5-yl]-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J =1.7 Hz), 7,911 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 3,5 i 8,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 3,5 i 8,8 Hz), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 6H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 20,18 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.996 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935298)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-2-metyloindazoliną dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H, J = 4,718,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 23,89 min.; czystość: 98%;
MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.997 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935299)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-2-metyloindazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7 i 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 4,09 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 20,01 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.998 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935300)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-2-metyloindazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(2-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H), 4,75 (s, 4H). LCMS: czas retencji: 21,77 min.; czystość: 92%; MS in/e): 393 (MH+).
7.3.999 N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935301)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]228
PL 214 988 B1
N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10, (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 25,19 min.; czystość: 93%; MS (m/e):
479 (MH+).
7.3.1000 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazoIin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935302)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N4-(3,4-etylenodioksyfeny1 lo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ
9,14 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 22,33 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1001 N4-[1-(2-etoksykarbonyloetyIo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935303)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoroN2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,62 (br s 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,67-6,64 (m, 1H), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 23,68 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1002 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935304)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J =
6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: czas retencji: 20,89 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.1003 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonyIo)etylo]-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935305)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCI dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1Η), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz),
7,84 (s, 1H), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 20,66 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.1004 N4-[1-(2-etoksykarbonyloetyIo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935306)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 27,39 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 479 (MH+).
PL 214 988 B1
229
7.3.1005 5-Fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935307)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksy1 propylo)indazolin-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,10 (s,1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60-4,52 (m, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
1,84 (q. 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 23,71 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 437 (MH+).
7,3.1006 5-Fluoro-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yI)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]- 2,4-diaminopirymidyna (R935308)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-6-yl]5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylobenzofur-5-yl)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N4-(21
-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,95 (s, 1H),
7,84 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6.62 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 20,86 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.1007 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-5-yI]-2,4-diaminopirymidyna (R935309)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-5-yl]-2,4-dlaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 18,67 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1008 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]-indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935310)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCi dała 5-fluoroN4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSOd6): δ 9,18 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 17,14 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1009 N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935320)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-metoksy-3-karbometoksybenzylo)indazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-flu1 oro-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 5,39 (s, 2H), 4,76 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 29,92 min.; czystość: 80%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1010 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935321)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-(2-metoksy-3-karbometoksybenzylo)indazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-(2-me230
PL 214 988 B1 1 toksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 28,80 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.3.1011 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2-metoksy-4(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzyIo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935322)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazoliną dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,00-7,92 (m, 3H). 7,61-7,53 (m, 4H), 7,47-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: czas retencji: 30,57 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1012 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935323)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylojindazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42-7,20 (m, 6H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,70 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 32,11 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1013 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935324)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-1 -[2-metoksy-4-(o-toliIosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,2 i 8,8 Hz), 7,47-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J =1,7 i 8,2 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 29,79 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1014 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyIo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935336)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-amino-2-(2-metoksy-3-karbometoksybenzylo)indazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluo1 ro-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,22 (s, 4H). 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,91 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1015 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenyIo)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935337)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-2-(2-metoksy-3-karbometoksybenzylo)indazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[2-(2-me1 toksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,26 (s,1 Η), 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,52 (app t, 3H,
J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (app s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d,1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS:
czas retencji: 10,51 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 515 (MH+).
PL 214 988 B1
231
7.3.1016 5-Fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935338)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-amino-2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazoliną dała 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenylo)-N2-[21
-(2-metoksy-4-karbometoksybenzylo)indazolin-6-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ
9,20 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: czas retencji: 11,94 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1017 N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzyIo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935339)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazoliną dała N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (br s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,75 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 11,33 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1018 5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935340)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazoliną dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)1
N2-[1-[2-metoksy-4-(o-tolilosulfonoamidokarboksy)benzylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,13 (app s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,597,32 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (app t, 3H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,16 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1019 N4-(4-Chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935351)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metylo-indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,64 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.1020 N4-(4-Chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R935352)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny 1 z 6-aminoindazoliną dała N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8
Hz). LCMS: czas retencji: 10,80 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.1021 N4-(4-Chlorofenylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935353)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-(4-chlorofenylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33-7,66 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 11,85 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 455 (MH+).
232
PL 214 988 B1
7.3.1022 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksy-fenylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935354)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3-chloro-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksy-fe1 nylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 10,0 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H. J = 6,9 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 14,4 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 539 (MH+).
7.3.1023 N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935355)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 12,30 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.1024 5-Fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfeny)-2,4-diaminopirymidyna (R935356)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenylo)-4-diaminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała 5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfeny)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 12,13 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 419 (MH+).
7.3.1025 N4-(3,4-Difluorometylenodroksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935357)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoroN2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,32 (m, 4H), 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 11,26 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.1026 N4-(3,4-Difluorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazoIin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935358)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(3,4-difluorofenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,08 (app s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (app s, 3H), 7,37 (q, 1H, J = 9,4 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,42 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 371 (MH+).
7.3.1027 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935359)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-diaminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoroN2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,14 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 453 (MH+).
PL 214 988 B1
233
7.3.1028 N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoIin-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935360)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifIuorometoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8 i 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 13,22 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.1029 5-Fluoro-N2-[1-[2-(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yI]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935361)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała 5-fluoro-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,83 (qt, 1H, J = 4,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 i 9,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4.7 Hz). LCMS: czas retencji: 10,00 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 490 (MH+).
7.3.1030 5-Fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935362)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodroksyfenyro)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała 5-fluoro-N2-[1-(3-hy1 droksypropylo)indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ
9,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,2 i 7,0 Hz), 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 10,42 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 463 (MH+).
7.3.1031 5-Fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935363)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 6-aminoindazoliną dała 5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,72 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 12,17 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1032 5-FIuoro-N2-(indazolin-5-yI)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935364)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenylo)-4-aminopirymidyny z 5-aminoindazoliną dała 5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 10,44 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1033 N4-(4-Chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935365)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(4-chlorofenylo)-5-fluoro 4-aminopirymidyny z 5-ami1 noindazoliną dała N4-(4-chlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 i 8,8 Hz), 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 i 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 9,07 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 355 (MH+).
234
PL 214 988 B1
7.3.1034 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R935366)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-aminoindazoliną dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 11,65 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1035 5-Fluoro-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-N2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R935367)
Podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, przeprowadzono reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenooksyfenylo]-4-aminopirymidyny z 3,4,5-trimetoksyaniliną w piecu mikrofalowym w temperaturze 180°C. Po odparowaniu etanolu i dodaniu 2N HCl, otrzymano 5-fluoro-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol5-yl)metylenooksyfenylo]-N2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę w postaci drobnych płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J =
5.3 i 1,2 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 i 8,8 Hz), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,57 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,00 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 547 (MH+).
7.3.1036 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazoIin-6-yI)-2,4-diaminopirymidyna (R935368)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-aminoindazoliną dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,73 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,17 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (br s, 1H), 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 i 9,3 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 13.08 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1037 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935369)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 8,02 (app s, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 10,51 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 524 (MH+).
7.3.1038 N4-(3-Chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935370)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,53 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J =
6.4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,8 i 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 11,33 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.1039 N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935371)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-aminoindazoliną dała N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92
PL 214 988 B1
235 (s, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,40 (m, 3H). LCMS: czas retencji: 9,83 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1040 N4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935372)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-ami1 noindazoliną dała N4-(3,4-dichlorofenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 11,73 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1041 N4-(3,4-Difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935373)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-aminoindazoliną dała N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,89 (app s, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7.37 (app d, 3H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 8,56 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1042 N4-(3,4-Difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935374)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 6-aminoindazoliną dała N4-(3,4-difluorometylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz),
7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 11,29 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1043 N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935375)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-metyloindazoliną dała N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(1-metyloindazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,25 (dt, 1H, J = 3,9 i 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 8,95 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 370 (MH+).
7.3.1044 N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidyna (R935376)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-ami1 noindazoliną dała N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,42 (app s, 3H). LCMS: czas retencji: 7,87 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 356 (MH+).
7.3.1045 N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R935377)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-aminopirymidyny z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazoliną dała N4-(6-chloro-3-pirydyl-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 i 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 10,87 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
236
PL 214 988 B1
7.3.1046 N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-[1-[2(Nmetyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935378)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(6-chloro-3-pirydyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z Me2NH*HCl dała N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metyloaminokarbonylo)etylo]indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 i 8,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz). LCMS: czas retencji: 7,62 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.1047 N4-(6-Chloro-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935379)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)fenylo]-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N4-(6-chloro-3-pirydyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyloetylo)indazolin-5-yl]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z DIBAL-H dała N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropylo)indazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): LCMS: czas retencji: 8,02 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.1048 N4-(2,6-Dimetoksy-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-[1-metyloindazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidyna (R935380)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny, reakcja 2-chloro-N-(2,6-dimetoksy-3-pirydylo)-6,5-fluoro-4-aminopirymidyny z 1-metylo-5-aminoindazoliną dała N4-(2,6-dimetoksy-3-pirydylo)-5-fluoro-N2-[1-metyloindazolin-5-yl]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J =
4,1 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 i 8,8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 9,57 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 396 (MH+).
7.3.1049 N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R935301)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)1a indazolino-5-yl]-N4-(3,4-etylendroksyfenyl)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy. 1H NMRa (DMSO-d6): δ
9,15 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,83 (s, 1H); 7,50 (s, 2H); 7,30 (d, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz); 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 4,22 (s, 4H); 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCbMS: czas retencji: 25,19 min.; czystość: 93%;
MS (m/e): 479c (MH+).
7.3.1050 N4-(3,4-etyIendroksyfenyI)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yI]-2,4-pirymidynodiamina (R935302)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-N4-(3,4-etylendroksyfenyl)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało N4-(3,41
-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,48 (s, 2H); 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz); 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,59 (t, 1H, J = 6,4 Hz); 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H); 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 22,33 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1051 N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935303)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoIiną, co dawało N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H);
NMR - ang. nuclear mass resonans - jądrowy rezonans magnetyczny LC - ang. liquid chromatography - chromatografia cieczowa MS - ang. mass spectrum - widmo masowe
PL 214 988 B1
237
10.46 (s, 1H); 9,62 (br s 1H); 8,28 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 7,96 (s, 2H); 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,36 (dd, 1H, J = 1,718,8 Hz); 7,15-7,08 (m, 3H); 6,67-6,64 (m, 1H); 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 23,68 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1052 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935304)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało 5-fluoro1
N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,84 (s, 1H);
7.46 (s, 2H); 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,11-7,06 (m, 2H); 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,56 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 24,70 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: czas retencji: 20,89 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.1053 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolino-5-yI]-2,4-pirymidynodiamina (R935305)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetyleneoksyfenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z Me3NH.HCl, co dawało 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2-(N-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,84 (s, 1H); 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz); 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 20,66 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.1054 N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N2-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935306)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenyl)-4-pyrimidinoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N2-[1-(2-etoksykarbonyl1 etyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1H); 10,41 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 7,93 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,36 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 4,57 (sept, 1H, J = 7,0 Hz); 3,96 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 27,39 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.1055 5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazoIino-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935307)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało 1
5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-N4-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,79 (s, 1H); 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,46 (t, 2H); 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,60-4,52 (m, 2H); 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz);
3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 23,71 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1056 5-Fluoro-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935308)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-6-yl]-5-fluoro-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało 5-fluoro-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,95 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,55-7,49 (m, 3H); 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,62 (s, 1H);
5.46 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz); 4,45 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,20
238
PL 214 988 B1 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 20,86 min.; czystość: 99%; MS (m/e):
449 (MH+).
7.3.1057 N4-(3,4-Etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolino-5-yI]-2,4-pirymidynodiamina (R935309)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetyleneoksyfenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z Me2NH.HCl, co dawało N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H); 9,11 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,82 (s, 2H); 7,47 (s, 2H); 7,32-7,30 (m, 1H); 7,22-7,17 (m, 1H); 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 4,22 (s, 4H); 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 18,67 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1058 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolino-5-yI]-2,4-pirymidynodiamina (R935310)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z Me2NH.HCl, co dawało 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz); 7,79 (s, 1H); 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz); 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: czas retencji: 17,14 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1059 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935320)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-(2-metoksy-3-karbometoksybenzyl)indazoliną, co dawało N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,04 (s, 1H); 7,56 (d, 1H, J =
8,2 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,43-7,38 (m, 1H); 7,36-7,34 (m, 1H); 7,30 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz); 7,20 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz); 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz); 5,39 (s, 2H); 4,16 (s, 4H); 3,83 (s, 3H); 3,79 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 29,92 min.; czystość: 80%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1060 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935321)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pirymidynoamine z 6-amino-1-(2-metoksy-3-karbometoksybenzyl)indazoliną, co dawało 5-fluoro-N4-(3-hydro1 ksyfenyl)-N2-[1-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,08 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz); 7,33-7,27 (, 2H); 7,13 (t, 1H, J = 1,7 Hz); 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 i
8,2 Hz); 5,37 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,79 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 28,80 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.3.1061 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935322)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazoliną, co dawało 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 2H); 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,00-7,92 (m, 3H); 7,61-7,53 (m, 4H); 7,47-7,24 (m, 5H); 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 5,34 (s, 2H); 4,48 (sept, 1H, J = 5,9 Hz); 3,82 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: czas retencji: 30,57 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 696 (MH+).
PL 214 988 B1
239
7.3.1062 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935323)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazoliną, co dawało N4-(3,4-etylendroksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,05 (d, 1H, J = 4,1 Hz);
7,96-7,90 (m, 3H); 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz); 7,42-7,20 (m, 6H); 7,14-7,10 (m, 1H); 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 5,33 (s, 2H); 4,10 (s, 4H); 3,77 (s, 3H); 2,50 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 32,11 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1063 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935324)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazoliną, co dawało 5-fluoroN4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,00 (s, 1H); 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 1,2 i 8,8 Hz); 7,47-7,23 (m, 6H); 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz); 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,2 Hz); 5,36 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,55 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 29,79 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1064 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935336)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-amino-2-(2-metoksy-3-karbometoksybenzyl)indazoliną, co dawało N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 7,49 (s, 1H); 7,29-7,26 (m, 2H); 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 5,58 (s, 2H); 4,22 (s, 4H); 3,92 (s, 3H); 3,82 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,91 min.; czystość: 91%; MS (m/e)·. 557 (MH+).
7.3.1065 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyI)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935337)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-2-(2-metoksy-3-karbometoksybenzyl)indazoliną, co dawało 5-fluoro-N4-(3-hydro1 ksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 8,08 (s, 1H); 7,52 (wyznaczonyd t, 3H, J = 7,6 Hz); 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,08 (wyznaczony s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 5,57 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,82 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,51 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.3.1066 5-fluoro-N4-(4-izopropoksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyI)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935338)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(4-izopropoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 6-amino-2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazoliną, co dawało 5-fluoro-N4-(4-izo1 propoksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzyl)indazolino-6-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,52-7,48 (m, 3H); 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,81 (d, 1H,
J = 8,8 Hz); 5,56 (s, 2H); 4,46 (sept, 1H, J = 5,9 Hz); 3,91 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 1,17 (d, 6H, J = 5,9
Hz). LCMS: czas retencji: 11,94 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1067 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935339)
Ang. appointed - mianowany, wyznaczony
240
PL 214 988 B1
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazoliną, co dawało N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (br s, 2H); 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,01 (s, 1H); 7,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz); 7,95 (s, 1H); 7,59-7,32 (m, 3H); 7,45-7,32 (m, 4H); 7,27-7,24 (m, 1H); 7,17-7,12 (m, 1H); 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 5,58 (s, 2H); 4,15 (s, 4H); 3,88 (s, 3H); 2,56 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 11,33 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1068 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935340)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazoliną, co dawało 5-fluoroN4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[1-[2-metoksy-4-(o-toluilsulfonamidokarboksy)benzyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 8,13 (wyznaczony s, 2H); 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,94 (s, 1H); 7,59-7,32 (m, 7H); 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,06 (wyznaczony t, 3H, J = 8,8 Hz); 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 5,57 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,56 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,16 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1069 N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metyl-indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935351)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metyl-indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,00 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz);
7.34 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,00 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,64 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.1070 N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazoIino-6-yI)-2,4-pirymidynodiamina (R935352)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro- N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazoliną, co dawało N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,98 (s, 1H); 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 10,80 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.1071 N4-(4-chlorofenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R935353)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N4-(4-chlorofenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H); 10,17 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz); 7,96 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,33-7,66 (m, 3H); 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz);
7.35 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 11,85 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.1072 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksy-fenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R935354)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3-chloro-trifluorometoksy-fenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluoro1 metoksyfenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,10 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 8,01 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 7,47 (t, 2H, J = 10,0 Hz); 4,56 (t, 2H, J = 6,9
Hz); 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji:
14,4 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 539 (MH+).
PL 214 988 B1
241
7.3.1073 N4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yI)-2,4-pirymidynodiamina (R935355)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 8,17 (d,1H, J = 3,5 Hz); 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 12,30 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.1074 5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl-2,4-pirymidynodiamina (R935356)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazolino, co dawało 5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H); 10,17 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,92 (s, 2H); 7,84 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 7,75 (s, 1H); 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 12,13 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 419 (MH+).
7.3.1075 N4-(3,4-difluorometylendroksyfenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yI)-2,4-pirymidynodiamina (R935357)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,00 (s, 2H); 7,87 (s, 1H); 7,55-7,32 (m, 4H); 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 11,26 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.1076 N4-(3,4-difluorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935358)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-difluorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-difluorofenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,08 (wyznaczony s, 2H); 7,85 (s, 1H); 7,50 (wyznaczony s, 3H); 7,37 (q, 1H, J = 9,4 Hz); 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 10,42 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 371 (MH+).
7.3.1077 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-(1-metyIindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935359)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H); 9,45 (s, 1H); 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,09 (t, 1H, J = 2,8 Hz); 8,00 (s, 1H); 7,85-7,81 (m, 2H); 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,48-7,44 (m, 2H); 3,99 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,14 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.1078 N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935360)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N2-[1-(2-etoksykarbonyl1 etyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,05 (s, 1H); 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,88 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H, J = 8,8 i 7,4 Hz); 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 3,97 (q, 4H, J = 7,0 Hz); 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 13,22 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.1079 5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935361)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N2-[1-(2-eto242
PL 214 988 B1 ksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z Me2NH.HCl, co dawało 5-fluoro-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,04 (s, 1H); 7,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,87 (s, 1H); 7,83 (qt, 1H, J = 4,9 Hz); 7,70 (s, 1H); 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 i 9,4 Hz); 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 10,00 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 490 (MH+).
7.3.1080 5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935362)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało 5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 8,05 (s, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,87 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,50 (s, 2H); 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 3,35 (dd, 2H, J = 5,2 i 7,0 Hz); 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji: 10,42 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 463 (MH+).
7.3.1081 5-fluoro-N2-(indazolino-6-yI)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935363)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazoliną, co dawało 5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,72 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,06 (br s, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,42 (t, 1H, J =
8,2 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 12,17 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1082 5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935364)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoksyfenyl)-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało 5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-N4-(3-trifluorometoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,05 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,89 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,48-7,35 (m, 3H); 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 10,44 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1083 N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935365)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało N4-(4-chlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,08 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 i 8,8 Hz); 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 i 8,8 Hz); 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 9,07 min.; czystość: 91%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.1084 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yI)-2,4-pirymidynodiamina (R935366)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoroN2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 8,02 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: czas retencji:11,65 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1085 5-fluoro-N4-[4-(3-fenyI-1,2,4-oksadiazoI-5-yl)metylenoksyfenyl]-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina (R935367)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metyleneoksyfenyl]-4-pirymidynoaminy z 3,4,5-trimetoksyaniliną przez podgrzewanie w kuchence
PL 214 988 B1
243 mikrofalowej w temp. 180°C. Pod wpływem zatężania etanolem i dodania 2N HCI otrzymywano 5-fluoro-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę w postaci drobnych sypkich płatków. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,01 (dd, 2H, J = 5,3 i 1,2 Hz); 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 i 8,8 Hz); 7,60-7,54 (m, 3H); 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz); 5,57 (s, 2H); 3,59 (s, 6H); 3,57 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 13,00 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 547 (MH+).
7.3.1086 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyI)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935368)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazoliną, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoroN2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,73 (s, 1H); 9,67 (s, 1H); 9,46 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,17 (wyznaczony d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,04 (br s, 1H); 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 i 9,3 Hz); 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 7,27 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 13,08 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1087 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metyIaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935369)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyI]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z Me2NH.HCl, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,11 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 8,02 (wyznaczony s, 1H); 7,88-7,82 (m, 3H); 7,53 (d, 1H, J =
9,3 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: czas retencji: 10,51 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 524 (MH+).
7.3.1088 N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyI)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazoIino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935370)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało N4-(3-chloro-4-trifluorometoksyfenyl)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,11 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,85 (s, 2H); 7,53 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz); 4,56 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,35 (dd, 2H, J = 5,8 i 6,4 Hz); 1,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: czas retencji: 11,33 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.1089 N4-(3,4-dichlorofenyI)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935371)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiamina, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 8,06 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 7,92 (s, 2H); 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,51-7,40 (m, 3H). LCMS: czas retencji: 9,83 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1090 N4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935372)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-dichlorofenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,82 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 8,15 (t, 1H, J = 2,3 Hz); 8,02 (s, 1H); 7,92-7,90 (m, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,26 (dd, 1H, J = 1,7 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 11,73 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1091 N4-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(indazoIino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935373)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro244
PL 214 988 B1
-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało N4-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H); 10,11 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 7,95 (s, 1H); 7,89 (wyznaczony s, 2H); 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,37 (wyznaczony d, 3H, J = 8,2 Hz). LCMS: czas retencji: 8,56 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1092 N4-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935374)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 6-aminoindazolino, co dawało N4-(3,4-difluorometylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2(indazolino-6-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H); 9,52 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 8,10 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,48 (dt, 1H,J = 2,3 i 8,8 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 i 8,8 Hz). LCMS: czas retencji: 11,29 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1093 N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935375)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-metylindazoliną, co dawało N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(1-metylindazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,25 (dt, 1H, J = 3,9 i 8,8 Hz); 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 8,04 (s, 1H); 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,00 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 8,95 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 370 (MH+).
7.3.1094 N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiamina (R935376)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-aminoindazoliną, co dawało N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-yl)-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,06 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,42 (wyznaczony s, 3H). LCMS: czas retencji:
7.87 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 356 (MH+).
7.3.1095 N4-(6-chIoro-3-pirydyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamina (R935377)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 5-amino-1-(2-etoksykarbonyletyl)indazoliną, co dawało N4-(6-chloro-3-pirydyl-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H); 10,04 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 i 8,8 Hz); 7,96 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: czas retencji:
10.87 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.1096 N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935378)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-(6-chloro-3-pirydyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z Me2NH.HCl, co dawało N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fIuoro-N2-[1-[2-(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 i 8,8 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 8,08 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,83 (q, 1H, J = 5,3 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz). LCMS: czas retencji: 7,62 min.; czystość: 89%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.1097 N4-(6-chloro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935379)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N4-[4(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję N4-(6-chloro-3-pirydyl)-N2-[1-(2-etoksykarbonyletyl)indazolino-5-yl]-5-fluoro-2,4-pirymidynodiaminy z DIBAL-H, co dawało N4-(6-chlo1 ro-3-pirydyl)-5-fluoro-N2-[1-(3-hydroksypropyl)indazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): LCMS: czas retencji: 8,02 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 414 (MH+).
PL 214 988 B1
245
7.3.1098 N4-(2,6-dimetoksy-3-pirydyI)-5-fluoro-N2-[1-metylindazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiamina (R935380)
W podobny sposób, jak uzyskuje się N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluoro-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pirymidynodiaminę, przeprowadzano reakcję 2-chloro-N-(2,6-dimetoksy-3-pirydyl)-6,5-fluoro-4-pirymidynoaminy z 1-metyl-5-aminoindazoliną, co dawało N4-(2,6-dimetoksy-3-pirydyl)-5-fIuoro-N2-[1-metylindazolino-5-yl]-2,4-pirymidynodiaminę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,96 (s, 1H); 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 i 8,8 Hz); 7,65 (s, 1H); 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 3,94 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,83 (s, 3H). LCMS: czas retencji: 9,57 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 396 (MH+).
7.3.1099 Dodatkowa 2,4-diaminopirymidyna
Związki R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 i R070790 (o budowie podanej poniżej) zakupiono w Contact Services. Dodatkowe związki, których budowę podano poniżej zsyntetyzowano, stosując metody podobne do tych, opisanych w poprzednich przykładach.
246
PL 214 988 B1
RG06951 RG67362 R92620S cr a N H 1 a, N N H AAi R03B814 R926C17 MeO., A X F. 1 H fX afAr H O OMe
ΧΛ Cl
R008&52 RO07963 ch3 ch3 ROSSIE aa K '<;'N Γ ji
c ch3 h ^N „A H Φ ch3 a Cl H ‘iAn' H c JJ
R003353 ROST954 h3c. ch3 rY aj ch3 Λ CH-s R091880 a F'a 7 N'' H Ά a J N N H 0
H Ab -ΑΝ N H aj
ROOSGSS Rosuse QXUQ OMeH H OMe R0327S8 HaC^ A F' H A λΑ Άη3
R.0C5-'-X7 R070731 H-C-. K CHa H tKn ka AAjCH3 aj CH, R920846 fja bC':;<z' ftC., V H j rr° H n-n. 1 N •Ά^Ν H
R00895B BrX a;: H /« W H a Br
R070153 CK a: H rac H r
RO7O70O R926036 EtO. a: H fX N N H a A3Et R026S33 H 0 N AA M«O Όι F-pN AA Je Ά z OMe
R926736 0X00^ Μ H J a J ί I Q j □ « h R950189 ύ o c f.. , 1 1 N H ^N J- N 'fJ H
R95O216
,-A·
ojA- ?A' H Η H .---.ja: 2 0
W5-M7 0 WiZ jO? H Y^N AA o aa Jaa H OH R950218 a Y H A-Oa H H2 H o
PL 214 988 B1
247
Synteza związków pośrednich, 2,4-diaminopirymidyn i 2,4,6-triaminopirymidyn według Schematów VIII i IX
Zsyntetyzowano wiele związków pośrednich i 2,4-diaminopirymidyn według Schematów VIII i IX. Schemat VIII jest ilustrowany reakcją 2,4,6-trichloropirymidyny z 3-hydroksyaniliną w wyniku której powstają trzy związki, które rozdzielono i oczyszczono chromatograficznie. Schemat IX jest ilustrowany reakcją 2,4,5,6-tetrachlorku pirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną, w wyniku której powstają trzy związki, które rozdzielono i oczyszczono chromatograficznie.
Reakcja 2,4,6-trichloropirymidyny z 3-hydroksyaniliną
4,6-Dichloro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2-aminopirymidyna (R926407) N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidyna (R926408) i N2,N4,N6-Tris(3-hydroksyfenylo)-2,4,6-triaminopirymidyna (R926409)
Mieszaninę 2,4,6-trichloroaniliny (0,183 g, 1 mmol) i 3-hydroksyaniliny (0,327 g, 3 mmol) w 5 mL MeOH ogrzewano w temperaturze 100°C w zatopionej fiolce przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O, zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie (jak również za pomocą preparatywnej TLC), otrzymując trzy produkty: głównie mono-SNAr, 4,6-dichloro-N2-(3-hydroksyfenylo)-2-diaminopirymidynę (R926407), 1H NMR (CDCl3): δ 7,16 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,58 (s, 1H); LCMS: czas retencji: 25,08 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 256 (M+); bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidynę (R926408), 1H NMR (CD3OD): δ 7,21 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,16 (s, 1H); LCMS: czas retencji: 25,14 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 329 (M+); i tris-SNAr produkt, N2,N4,N6-tris(3-hydroksyfenylo)-2,4,6-triaminopirymidynę (R926409), 1H NMR (CD3OD): δ 7,29 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 6,88 (dd, 2H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 1,5 i 8,1 Hz), 6,41 (dt, 1H); LCMS: czas retencji: 70,49 min.; czystość: 94%; MS (m/e): 402 (MH+).
N2,N4-Bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidyna (R926411)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 2,4,6-trichloropirymidyny z 3-hydroksyaniliną, reakcja
2,4,6-trichloropirymidyny z metylo 4-aminofenoksyoctanem dała N2,N4-bis(4-metoksykarbonylometylenooksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,65 (bs, 1H), 7,40 (bd, 4H), 6,82 (bd, 4H), 6,00 (s, 1H), 6,62 (bs, 4H), 3,78 (bs, 6H); LCMS: czas retencji: 29,87 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 473 (MH+).
Reakcja 2,4,6-trichloropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną
4,6-DichIoro-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-aminopirymidyna (R926515) N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidyna (R926245) N2,N4,N6-Tris(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4,6-triaminopirymidyna (R926516)
Mieszaninę 2,4,6-trichloroaniliny (1 mmol) i 3,4-etylenodioksyaniliny (3 mmol) w 5 mL MeOH ogrzewano w temperaturze 100°C w zatopionej fiolce przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O, zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie (jak również za pomocą preparatywnej TLC), otrzymując trzy produkty: głównie MoneSNAr produkt, 4,6-dichloro-N2-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2-diaminopirymidynę (R926515). 1H NMR (CD3OD): δ 7,55 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,45 (bs, 1H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: czas retencji: 29,75 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 298 (M+); Bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidynę (R926245):
1H NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,90-6,70 (m, 6H), 6,02 (s, 1H), 4,26 (bs, 4H), 4,23 (m, 4H); LCMS: czas retencji: 31,34 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 413 (MH+) i Tris-SNAr produkt, N2,N4,N6-tris(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,4,6-triaminopirymidynę (R926516).
1H NMR (CD3OD): δ 7,16 (d, 1Η, J = 3 Hz), 7,55 (bd, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,20 (s, 8H); LCMS: czas retencji: 27,72 min.; czystość: 61%; MS (m/e): 528 (M+).
Reakcja 2,4,6-trichloropirymidyny z etylo-4-aminofenoksyoctanem
4,6-Dichloro-N2-(4-etoksykarbonylometylo)-4,6-dichloro-2-aminopirymidyna (R926549)
2,6-Dichloro-N4-(etoksykarbonylometylo)-4-aminopirymidyna (R926550)
Mieszaninę 2,4,6-trichloroaniliny (1 mmol) i etylo 2-aminooctanu (3 mmol) w 5 mL MeOH ogrzewano w temperaturze 100°C w zatopionej fiolce przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O, zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie (jak również za pomocą preparatywnej TLC), otrzy248
PL 214 988 B1 mując trzy produkty: głównie mono-SNAr produkt, 4,6-dichloro-N2-(4-etoksykarbonylometylo)-4,6-dichloro-2-diaminopirymidynę (R926549). 1H NMR (CDCl3): δ 6,67 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 26,18 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 250 (MH+); i Mono-SNAr produkt, 2,6-dichloro-N4-(etoksykarbonylometylo)-4-diaminopirymidynę (R926550): 1H NMR (CDCl3): δ 6,37 (bs, 1H), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,19 (bs, 2H),
1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
6-Chloro-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylometylo)-2,4-diaminopirymidyna (R926555)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 4-[ester etylo N-(L)-fenyloalaniny]-N2-(3-hydroksyfenylo)-5-etoksykarbonylo-2-aminopirymidyny, reakcja etylo 4-aminofenoksyoctanu z metylo 2-aminooctanem dała 6-chloro-N2-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(metoksykarbonylometylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 5,97 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,05 (s, 2H), 1,25 (m, 6H); LCMS: czas retencji: 26,21 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 409 (MH+).
Reakcja 3,4-etylenodioksyaniliny z 2,4,5,6-tetrachloropirymidyną. N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926466) N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidyna (R926467) i N4,N6-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidyna (R926468)
Mieszaninę 3,4-etylenodioksyaniliny (0,775 g, 5 mmol) i 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny (0,434 g, 2 mmol) w obecności DIPEA (1,043 mL, 6 mmol) w EtOAc (10 mL) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 mL), zakwaszono (2N HCl) i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano chromatograficznie, stosując 5-30% EtOAc/hexany, otrzymując trzy produkty, mianowicie: N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-diaminopirymidynę (R926466): 1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,1 i 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz); LCMS: czas retencji: 33,53 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 292 (MH+); N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidynę (R926467): 1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 4,27 (bs, 4H), 4,24 (bs, 1H); LCMS: czas retencji: 26,54 min.; czystość: 87%; MS (m/e): 364 (MH+); i N4,N6-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidynę (R926468): 1H NMR (CDCl3): δ 7,57 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,75 (dd, 2H, J = 1,8 i 9 Hz), 4,19 (bs, 4H); LCMS: czas retencji: 34,70 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 365 (MH+).
Reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z etylo-4-aminofenoksyoctanem N4-(4-etoksykarbonylometyIenooksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926568) N2,N4-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidyna (R926569)
N2,N5-Bis(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5-diaminopirymidyna (R926570)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 2,4,6-trichloropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną, reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z etylo 4-aminofenoksyoctanem dała mieszaninę: mono-SNAr produkt, N4-(4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926568): 1H NMR (CDCl3): δ 7,46 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,9 Hz), 7,3 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H, J = 2,4 i 6,9 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 30,62 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 378 (MH+); Bis-SNAr produkt, N2,N4-bis((4-etoksykarbonylometyIenooksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidyna (R926569): 1H NMR (CDCI3): δ 7,42 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (2q, 4H, J = 4,8 Hz), 1,31 (2t, 6H, J = 6,3 Hz); LCMS: czas retencji: 33,09 min.; czystość: 85%; MS (m/e): 537 (MH+) i Bis-SNAr produkt, N2,N5-bis((4-etoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5-diaminopirymidyna (R926570): 1H NMR (CDCI3): 7,45 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 4H, J = 9 Hz), 6,85 (s, 1H), 4,61 (s, 4H), 4,26 (q, 4H, J = 6,9 Hz), 1,30 (t, 6H, J = 7,2 Hz); LCMS: czas retencji: 31,66 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 535 (MH+).
Reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z tert-Butylo-4-aminofenoksyoctanem, daje N4-(4-tertButoksyoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidynę (R926575), N2,N4-Bis(4-tert-butoksyoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidynę (R926576) i N4,N6-Bis(4-tert-butoksyoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidynę (R926577)
PL 214 988 B1
249
Przeprowadzona podobnie do syntezy 2,4,6-trichloropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną, reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z tert-butyl-4-aminofenoksyoctanem dała mieszaninę: mono-SNAr produkt, N4-(4-tert-butoksyoksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926575): 1H NMR (CDCl3): δ 7,45 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,2 Hz), 6,93 (dd, 2H, J = 2,4 i 7,2 Hz), 4,52 (s, 2H);
LCMS: czas retencji: 32,56 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 402 (MH+); Bis-SNAr produkt, N2,N4-bis1 (4-tert-butoksyoksykarbonylometylenooksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidyna (R926576): 1H NMR (CDCl3): δ 7,42 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 2H, 9,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4.53 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,49 (s, 9H); LCMS: czas retencji: 36,04 min.; czystość: 92%; MS (m/e): 591 (MH+) i Bis-SNAr produkt, N4,N6-bis(4-tert-butoksy1 oksykarbonylometylenooksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidyna (R926577): 1H NMR (CDCl3): δ 7,43 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J = 9,3 Hz), 4,50 (s, 2H), 1,49 (s, 18H); LCMS: czas retencji:
35,31 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 591 (MH+).
Reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z 3-hydroksyaniliną, N4-(3-HydroksyfenyIo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926590), daje N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidynę (R926591) i N4,N6-Bis(3-hydroksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidynę (R926592)
Przeprowadzona podobnie do syntezy 2,4,6-trichloropirymidyny z 3,4-etylenodioksyaniliną, reakcja 2,4,5,6-tetrachloropirymidyny z tert-butylo-4-aminofenoksyoctanem dała mieszaninę: monoSNAr produkt, N4-(3-hydroksyfenylo)-2,5,6-trichloro-4-aminopirymidyna (R926590): 1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (bs, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 1,2 i 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz); LCMS: czas retencji: 26,09 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 292 (MH+); Bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidyna (R926591): 1H NMR (CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,1 Hz); LCMS: czas retencji: 26,54 min.; czystość: 87%; MS (m/e): 364 (MH+); i Bis-SNAr produkt, N4,N6-bis(3-hydroksyfenylo)-2,5-dichloro-4,6-diaminopirymidyna (R926592): 1H NMR (CDCl3): δ 7,34 (t, 2H, J = 2,4 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,98 (m, 4H), 6,60 (m, 2H); LCMS: czas retencji: 25,38 min.; czystość: 73%; MS (m/e): 364 (MH+).
N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-5-chloro-6-tiometylo-2,4-diaminopirymidyna (R926595)
N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopirymidynę (18 mg, 0,05 mmol) z tiometoksydem sodu (10 mg, 0,15 mmol) w absolutnym EtOH (1 mL) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 dni, rozcieńczono H2O, ekstrahowano EtOAc (3x10 mL) i rozpuszczalnik odparowano, otrzy21 mując N2 N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-chloro-6-tiometylo-2,4-diaminopirymidynę (R926595). 1H NMR (CD3OD): δ 7,40-7,2 (m, 2H), 7,20-6,80 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 27,78 min.; czystość: 80%; MS (m/e): 376 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-chloro-6-tiometylo-2,4-diaminopirymidyna (R926475)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-chloro-6-tiometylo-2,4-diaminopirymidyny (R926595), reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5,6-dichloro-2,4-diaminopi1 rymidyny dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-chloro-6-tiometylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,10 (bd, 2H), 7,50-6,00 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 2,60 (s, 3H); LCMS: czas retencji: 36,14 min; czystość: 100%; MS (m/e): 459 (MH+).
6-Chloro N4-(3-hydroksyfenylo)-4-aminopirymidyna (R926530)
Reakcja 4,6-dichloropirymidyny z nadmiarową ilością 3-hydroksyaniliny w MeOH w temperaturze 80°C przez 24 godziny, po której mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zakwaszono, dała produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzym ując 6-chloro N4-(3-hydroksyfenylo)-4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,36 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (dd, 1,2 i 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H. J = 1,2 Hz), 6,55 (dd, 1,8 i 8,1 Hz); LCMS (m/e): czas retencji: 19,75 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 222 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R925784)
Mieszaninę N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny (20 mg, 0,044 mmol) i kwasu fenyloborowego (6,9 mg, 0,057 mmol) w DMe (1 mL) umieszczono w zatopionej rurze przemytej N2. Dodano trifenylofosfan palladu(0) (0,002 mmol), rurę zatopiono i ogrzewano przez noc w temperaturze 80°C. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto 1N NaOH i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC (40% EtOAc/hexany), otrzymując N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidynę.
250
PL 214 988 B1 1H NMR (CD3OD): δ 7,77 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23-4,20 (m, 8H); LCMS: czas retencji: 25,38 min.; czystość: 100%; MS (m/e): 455 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(2-furanyI)-2,4-diaminopirymidyna (R925785)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem 1
2-furanoborowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(2-furanyl)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (td, 2H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 1,8 i 3,6), 4,24 (s, 4H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: czas retencji: 15,03 min.; czystość: 88%; MS (m/e): 445 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-chIorofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925786)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem
4-chlorofenyloborowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,99 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,23 (bs, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz); LCMS: czas retencji: 16,12 min.; czystość: 86%; MS (m/e): 490 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-(3-chIorofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925787)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem
3-chlorofenyloborowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,77 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,4 i 9,0 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H), 4,19 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 27,18 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 490 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-metoksykarbonyIofenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925813)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem (4-metoksykarbonylofenylo)borowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-metoksykarbonylofenylo)-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 26,35 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 514 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna (R925816)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem
4-hydroksyfenyloborowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-(4-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,12-7,59 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J = 2,4 i 8,7 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,19 (s, 4H), 4,17 (s, 4H); LCMS: czas retencji: 23,51 min.; czystość: 95%; MS (m/e): 471 (MH+).
N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R925783)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem fenylo1 borowym dała N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,85 (bs, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,97 (dt, 1H, J = 1,8 i 8,1 Hz), 6,54 (ddd, 1H, J = 1,9, 2,4, i 7,2 Hz), 6,44 (dt, 1H, J = 1,8 i 6,0 Hz); LCMS: czas retencji: 20,66 min.; czystość: 96%; MS (m/e): 371 (MH+).
N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-5-(3,4-metyIenodioksyfenyIo)-2,4-diamino
-pirymidyna (R925788)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-bromo-2,4-diaminopirymidyny z kwasem 3,4PL 214 988 B1
251
-metylenodioksyfenyloborowym dała N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (s, 1H), 7,13-7,56 (m, 3H), 7,54-7,51 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J = 1,2 i 8,7 Hz), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,52 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 6,9 Hz), 6,42 (dt, 1H, J = 2,1 i 7,5 Hz), 6,01 (s, 2H); LCMS: czas retencji: 21,11 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 415 (MH+).
N2,N4-Bis(3,4-etylenodioksyfenyIo)-6-fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R925811)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidyny z kwasem 1 fenyloborowym dała N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-6-fenylo-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 7,97-7,92 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,75 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (s, 1H), 4,24-4,19 (m, 8H); LCMS: czas retencji: 26,68 min.; czystość: 97%; MS (m/e): 455 (MH+).
N2,N4-Bis(3-hydroksyfenylo)-6-fenylo-2,4-diaminopirymidyna (R925812)
Przeprowadzona podobnie do syntezy N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fenylo-2,4-diaminopirymidyny, reakcja N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-6-chloro-2,4-diaminopirymidyny z kwasem fenyloborowym dała N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-6-fenylo-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji:
22,13 min.; czystość: 90%; MS (m/e): 371 (MH+).
N2-(3-Aminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenyIo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926747)
Hydroliza N2-(3-cyjanometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny dała N2-(3-aminokarbonylometylenooksyfenylo)-N4-(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czas retencji: 16,76 min.; czystość: 93%; MS (m/e): 412 (MH+).
N2,N4-Bis(3-sodofenoksy)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926461)
Reakcja N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z 2 równoważnikami metoksydu sodu w metanolu dała żądany związek - N2,N4-bis(3-sodofenoksy)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (D2O): δ 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 1,2 i 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz): 19F NMR (D2O): -47016; LCMS: czas retencji: 15,68 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 313 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidylo)metylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R945169)
Reakcja N2-(4-cyjanometylenooksyfenylo)-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z HCI w etanolu i następnie po dodaniu 1,3-diaminopropanu w metanolu w temperaturze 100°C dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidylo)metylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CD3OD): δ 2,05 (p, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,56 (ddd, J = 2,1, 3,6 i 5,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -168,66; LCMS: czas retencji: 12,77 min.; czystość: 97,61%; MS (m/e): 409,08 (MH+).
5-Fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-[(4,4-dimetylo-3-oksazolin-2-yl)metylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R926702)
Reakcja N2-[4-(cyjanometylenooksy)fenylo]-5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyny z 2-amino-2-metylopropanolem dała 5-fluoro-N4-(3-hydroksyfenylo)-N2-[4-[(4,4-dimetylo-3-oksazolin-2-yl)metylenooksy]fenylo]-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, 1H, J = 3,6 Hz),
7,37 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,4 i 8,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, i 8,4 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,25 (s, 6H); 19F NMR (CDCl3): -47399; LCMS: czas retencji: 13,82 min.; czystość: 98%; MS (m/e): 425 (M+2H).
N4-(3-Hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950290)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopyridiny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut po czym przemyto wodą otrzymując N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 97,8%; MS (m/e): 443.20 (MH+).
252
PL 214 988 B1
N4-(3-Hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-hydroksykarbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950291)
Reakcja N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (0,1 g) z LiOH (10 równoważników) w układzie MeOH:woda (1:1, v/v) prowadzona przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie traktowanie wodnym roztworem HCl spowodowało powstanie osadu. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-hydroksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH+).
N4-(3-metoksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950293)
Roztwór N4-(3-hydroksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH potraktowano 4 M roztworem HCl w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(3-metoksykarbonylo-4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,95-7,11 (m, 4H), 6,51 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,14 (J, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: czystość: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH+).
N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yI)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950294)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-4-aminopyridiny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniliny w EtOH ogrzewano w temperaturze 175°C w piecu mikrofalowym przez 10-20 minut, po czym przemyto wodą, otrzymując N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH+).
N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950295)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-etoksykarbonylometylenooksyaniłiny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110°C w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny po czym przemyto wodą, otrzymując N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-metoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH+).
N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950296)
Roztwór N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-etoksykarbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w EtOH traktowano metylaminą*HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 100°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+).
N4-(4-HydroksykarbonyloetylenooksyfenyIo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950344)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut po czym przemyto wodą otrzymując N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH+).
N4-(2,3-Dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950345)
Roztwór N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w TfOH ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C.
Po przemyciu wodą i oczyszczeniu chromatograficznym, otrzymano N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH+).
PL 214 988 B1
253
N4-(4-metoksykarbonyloetyIenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950346)
Roztwór N4-(4-hydroksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylomemetylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH traktowano 4 M roztworem HCl w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH+).
N4-(4-Hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950347)
Reakcja N4-(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z LiOH (10 równoważników) w układzie MeOH:woda (1:1, v/v) prowadzona przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej z następnym traktowaniem wodnym roztworem HCl dała biało-żółty osad. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując N4-(4-hydroksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH+).
N4-(2,3-Dihydro-4-oksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950348)
Mieszaninę N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylowetylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą, otrzymując N4-(2,3-dihydro-4-oksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH+).
N4-(4-Hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950349)
Roztwór N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeOH traktowano cyjanoborowodorkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-Hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz).
5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: czystość: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH+).
N4-(2,3-Dihydro-4-O-metyloksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950356)
Mieszaninę N4-(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z metoksyaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N4-(2,3-dihydro-4-oksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH+).
N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950368)
Mieszaninę N4-(4-Azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z Pd/C (10%) w MeOH hydrogenizowano w temperaturze 22°C przez 6 godzin (40 psi). Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha, otrzymując N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]ή
-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H): LCMS: czystość: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
N4-(3-MetyIokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950371)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez
254
PL 214 988 B1
10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: czystość: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH+).
N4-(3-Fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950372)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110°C w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+).
N4-(3-MetyIoksymofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950373)
Mieszaninę N4-(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-metyloksymofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H),
4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: czystość: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH+).
N4-(3-Fenyloksymofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyIoamino)karbonylometylenooksyfenyIo]-2,4-diaminopirymidyna (R950374)
Mieszaninę N4-(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-fenyloksymofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS: czystość: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH+).
N2,N4-Bis(3-metylokarbonyIofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950376)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-acetofenonu w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut po czym przemyto wodą otrzymując N2,N4-bis(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH+).
N2,N4-Bis(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950377)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-benzofenonu w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N2,N4-bis(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
N2,N4-Bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950378)
Roztwór N2,N4-bis(4-metoksykarbonyloetylenooksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny w TfOH ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Przemycie wodą i oczyszczenie chromatograficzne na żelu krzemionkowym dało N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: czystość: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+).
N2,N4-Bis(3-metyloksymofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950379)
Mieszaninę N2,N4-bis(3-metylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N2,N4-bis(3-metyloksymofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci
PL 214 988 B1
255 białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H+).
N2,N4-Bis(3-fenyloksymofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950380)
Mieszaninę N2,N4-bis(3-fenylokarbonylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N2,N4-bis(3-fenyloksymofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H-).
N2,N4-Bis(2,3-dihydro-4-oksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950381)
Mieszaninę N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzypiranon-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny z hydroksylaminą (20 równoważników) w pirydynie utrzymywano w temperaturze 22°C przez 16 godzin poczym przemyto wodą otrzymując N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-oksymo-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H-).
N4-(4-AcetyIoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950382)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w pirydynie traktowano bezwodnikiem octowym w temperaturze 22°C przez 16 godzin. Po przemyciu wodą otrzymano N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 10,43 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
N4-(4-Azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometyIenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950383)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym THF traktowano 2 równoważnikami DPPA i DBU. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-Azydo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH+).
N4-(4-Benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950385)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w THF traktowano kompleksem eterowym trifluorku boru w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Po przemyciu wodą otrzymano N4-(4-benzypiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji.
1H NMR (DMSO): δ 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: czystość: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H-).
N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950386)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-hydroksymetyleno-4-metoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+).
256
PL 214 988 B1
N4-(3-Amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonyIometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950388)
Mieszaninę 2-chloro-N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3 równoważników
3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-amino-4-etoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonoylofenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950389)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w HOAc traktowano azotanem sodu a następnie dodano stężony wodny roztwór HCl i dichlorek miedzi. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 22°C przez 8 godzin i oczyszczono przez przemycie wodą i chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonoylofenylo)-5-fluoroN2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę. LCMS: czystość: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H-).
N2,N4-Bis(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R950391)
Mieszaninę 2,4-dichloro-5-fluoropirydyny i trzech równoważników 3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110°C w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut, poczym przemyto wodą, otrzymując N2,N4-bis(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: czystość: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH+).
N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950392)
Mieszaninę równomolowych ilości 2-chloro-N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-4-aminopirydyny i 3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyaniliny w MeOH ogrzewano w temperaturze 110° w rurze ciśnieniowej przez 24 godziny lub w EtOH w piecu mikrofalowym o temperaturze 175°C przez 10-20 minut poczym przemyto wodą otrzymując N4-(3-metoksykarbonylo-4-trifluorometoksyfenylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+).
N4-(4-Acetyloamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna (R950393)
Roztwór N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w bezwodnym MeCN traktowano stężonym kwasem siarkowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 22°C, zatężono do sucha i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, otrzymując N4-(4-acetyloamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w postaci białej, stałej substancji. 1H NMR (DMSO): δ 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: czystość: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-). LCMS: czystość: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H-).
N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo)-2,4-diaminopirymidyna*HCl (R950399)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę w MeOH traktowano 1 równoważnikiem 1 N wodnego roztworu HCl. Klarowny roztwór zatężono do sucha i pozostały osad przemyto bezwo d n ym acetonem otrzymując N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidynę*HCl w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
PL 214 988 B1
257
Bursztynian N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenyIo)-2,4-diaminopirymidyny (R950400)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w MeOH traktowano 1 równoważnikiem kwasu bursztynowego. Klarowny roztwór zatężono do sucha i pozostały osad krystalizowano z bezwodnego acetonu, otrzymując bursztynian N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 98,1%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
Maleinian N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamino (R950401)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w MeOH traktowano 1 równoważnikiem kwasu maleinowego. Klarowny roztwór zatężono do sucha i pozostały osad krystalizowano z bezwodnego acetonu, otrzymując maleinian N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
Fumaran N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (R950402)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w MeOH traktowano 1 równoważnikiem kwasu fumarowego. Klarowny roztwór zatężono do sucha i pozostały osad krystalizowano z bezwodnego acetonu otrzymując fumaran N4(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
Cytrynian N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-pirymidynodiamine (R950403)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dibydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w MeOH traktowano 1 równoważnikiem kwasu cytrynowego. Klarowny roztwór zatężono do sucha i pozostały osad krystalizowano z bezwodnego acetonu otrzymując cytrynian N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
Azotan N4-(4-Amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny (R950404)
Roztwór N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w MeOH traktowano 1 równoważnikiem 1 N HNO3. Klarowny roztwór zatężono do sucha i osad przemyto bezwodnym acetonem otrzymując azotan N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-yl)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenooksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyny w postaci białej, stałej substancji. LCMS: czystość: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
Synteza potencjalnych środków leczniczych
Przeprowadzono syntezę przykładowych potencjalnych środków leczniczych zgodnie z formą strukturalną (II) w sposób opisany poniżej.
N-2(4)-AcetyIo-N2,N4-bis(3,4-etyIenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna (R926233)
Mieszaninę N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyny, chlorku acetylu (4 równoważniki) i pirydyny (4 równoważniki) w CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po przemyciu i oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym otrzymano N-2(4)-acetylo-N2,N4-bis(3,4-etylenodioksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,23 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,90-7,80 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 4,28 (bs, 4H), 2,10 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): -42125; LCMS: czas retencji: 27,94 min.; czystość: 99%; MS (m/e): 439 (MH+).
N2,N4-Bis(3-N-acetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950244)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano w pirydynie pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzo258
PL 214 988 B1 no do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1), otrzymując N2,N4-bis(3-N-acetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4pirymidynodiacetyloaminę. LCMS: czas retencji: 17,03 min.; czystość: 87,0%; MS (m/e): 478,89 (MH+).
N4-(3-N,N-DiacetyIoaminofenylo)-N2-(3-N-acetyIoaminofeny)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloaminą (R950245)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-pirymidynodiamine, dimetyloaminopyridinę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano w pirydynie pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1) otrzymując N4(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-N2-(3-N-acetyloaminofeny)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloaminę. LCMS: czas retencji: 19,27 min.; czystość: 92,6%; MS (m/e): 521,01 (MH+).
N4-(3-N-AcetyloaminofenyIo)-N2-(3-N,N-diacetyloaminofeny)-5-fIuoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloamina (R950246)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyIoaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano w pirydynie pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1), otrzymując N4-[3-N-acetyloaminofenylo]-N2-(3-N,N-diacetyloaminofeny)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyloaminę. LCMS: czas retencji: 18,89 min.; czystość: 83,0%; MS (m/e): 520,97 (MH+).
N2,N4-Bis(3-N,N-diacetyIoaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4-pirymidynodiacetyIoamina (R950247)
N2,N4-Bis(3-aminofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidynę, dimetyloaminopirydynę (DMAP) i bezwodnik octowy ogrzewano w pirydynie pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CHCl3:Aceton, 2:1), otrzymując N2,N4-bis(3-N,N-diacetyloaminofenylo)-5-fluoro-N2,N4pirymidynodiacetyloaminę. LCMS: czas retencji: 21,51 min.; czystość: 91,8%; MS (m/e): 563,00 (MH+).
Związki 2,4-diaminopirymidynowe będące przedmiotem wynalazku hamują degranulację pośredniczoną przez receptor FceRI.
Zdolność związków 2,4-diaminopirymidynowych, będących przedmiotem wynalazku, do hamowania indukowanej przez IgE degranulacji została zademonstrowana w różnorodnych testach komórkowych z wykorzystaniem hodowli ludzkich komórek tucznych (CHMC) i/lub linii mysich komórek tucznych wyprowadzonych ze szpiku (BMMC). Hamowanie degranulacji mierzono zarówno przy niskiej jak i wysokiej gęstości komórek poprzez oznaczenie ilości uwalnianych z granul specyficznych czynników, tj. tryptazy, histaminy i heksozaminidazy. Hamowanie uwalniania i/lub syntezy pośredników lipidowych było szacowane poprzez pomiar uwalniania leukotrienu LTC4, a hamowanie uwalniania i/lub syntezy cytokin było śledzone poprzez oznaczenie ilości TNF-α, IL-6 i IL-13. Tryptaza i heksozaminidaza były oznaczane przy użyciu fluorogennych substratów, jak to opisano w odpowiednich przykładach. Histamina, TNFα, IL-6, IL-13 i LTC4 były oznaczane przy użyciu następujących dostępnych komercyjnie zestawów testów ELISAe: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNF α (Biosource #KFIC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) i LTC4 (Cayman Chemical #520211). Procedury różnych analiz zostały przedstawione poniżej.
Hodowla ludzkich komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych.
Ludzkie komórki tuczne i granulocyty zasadochłonne były wyprowadzane z komórek prekursorowych CD34-f, jak to opisano poniżej (patrz także metody opisane w jednocześnie będącym przedmiotem postępowania wniosku U.S. No. 10/053,355, wypełnionym 8 listopada 2001, którego ujawniona treść jest tu włączona jako odnośnik).
Przygotowanie podłoża pełnego STEMPRO-34.
W celu przygotowania pełnego podłoża STEMPRO-34 („CM”g), 250 ml STEMPRO-34TM pozbawionego surowicy („SFM”h; GibcoBRL, Catalog No. 10640) dodano do naczynia filtrującego. Do tego
Ang. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay.
Komórki CD34- należą do komórek macierzystych układu krwionośnego w szpiku kostnym, stanowią fibroblastopodobną najwcześniejszą fazę rozwoju tych komórek. Pozbawione antygenu CD34. g Ang. Complete Medium h Ang. Serum Free Medium
PL 214 988 B1
259 dodawano 13 ml dodatku odżywczego STEMPRO-34 („NS”i; GibcoBRL, Catalog No. 10641) (przygotowanego, jak bardziej szczegółowo opisano poniżej). Opakowanie NS zostało opłukane około 10 ml SFM i ten popłucz był dodawany do naczynia filtrującego. Następnie dodawano 5 ml L-glutaminy (200 mM; Mediatech, Catalog No. MT 25-005-CI) i 5 ml 100X roztwór penicyliny/streptomycyny („pen-strep”; HyClone, Catalog No. SV30010), objętość dopełniano SFM do 500 ml i cały roztwór był filtrowany.
Najbardziej zmienny element przygotowywania CM stanowi metoda roztapiany z zamrożenia i mieszania NS zanim zostanie on dodany do SFM. NS powinien być odtajany w łaźni wodnej o temperaturze 37°C i mieszany ruchem obrotowym (dłonią), nie zaś gwałtownie wytrząsany, aż cały przejdzie do roztworu. Gdy obraca się go w dłoni należy zauważyć, czy nie widać lipidów, które nie przeszły jeszcze do roztworu. Jeśli widać lipidy, a NS nie jest jednorodny w wyglądzie, trzeba wstawić go z powrotem do łaźni wodnej i powtórzyć proces mieszania ruchem obrotowym, aż będzie jednorodny. Czasami ten składnik natychmiast przechodzi do roztworu, czasami po kilku cyklach mieszania ruchem obrotowym, czasami nie udaje się to wcale. Jeśli po kilku godzinach NS wciąż nie stanowi jednorodnego roztworu, to należy go wyrzucić i zacząć roztapiać kolejny. NS, który wygląda niejednorodnie po odtajeniu nie powinien być używany.
Namnażanie komórek CD34+.
Początkowa nieliczna populacja komórek CD34+ (1-5 x 106 komórek) namnożyła się do względnie wielkiej liczby komórek prekursorowych CD34- (około 2-4 x 109 komórek) z wykorzystaniem podłuż hodowlanych i metod opisanych poniżej. Komórki CD34+ (pochodzące od pojedynczego dawcy) uzyskano z firmy Allcells (Berkeley, CA). Ponieważ występuje różnorodność jakości i liczby komórek CD34+ dostarczanych przez Allcells, nowo dostarczone komórki były przenoszone do 15 ml probówek stożkowodennych i doprowadzane przed użyciem do objętości 10 ml w CM.
W dniu 0, przeprowadzano liczenie żywych komórek, po czym zwirowywano je przy 1200 rpmj do uformowania osadu. Komórki były ponownie zawieszane do gęstości 275000 komórek/ml w CM zawierającym 200 ng/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika komórek macierzystych (“SCF”k; Peprotech, Catalog No. 300-07) i 20 ng/ml ludzkiego liganda flt-3 (Peprotech, Catalog No. 300-19). Otrzymywano w ten sposób podłoże “CM/SCF/flt3”. W dniu 4 lub 5 gęstość hodowli była sprawdzana na drodze liczenia komórek i hodowlę rozcieńczano do gęstości 275000 komórek/ml przy użyciu świeżego podłoża CM/SCF/flt-3. Około 7 dnia hodowlę przenoszono do sterylnej probówki i ponownie liczono komórki. Komórki zwirowywano przy 1200 rpm i zawieszano do gęstości 275000 komórek/ml w świeżym podłożu CM/SCF/flt-3.
Ten cykl hodowlany powtarzano, zaczynając od dnia 0, łącznie 3 do 5 razy w czasie rozwoju hodowli.
Gdy hodowla jest wielka i jest utrzymywana w licznych naczyniach hodowlanych, i gdy ma być odświeżana, to zawartość wszystkich naczyń łączy się we wspólnym pojemniku, przed rozpoczęciem liczenia komórek. To zapewnia, że komórki zostaną właściwie policzone, co zapewnia właściwy stopień uniformizacji traktowania całej populacji. Hodowla z każdego naczynia hodowlanego jest osobno sprawdzana w preparacie mikroskopowym, czy nie doszło w niej do zakażenia, po to aby zapobiec zakażeniu całej populacji.
Pomiędzy dniami 17 a 24, hodowla może zacząć zamierać (np. około 5-10% całkowitej liczby komórek stanowią komórki martwe) i komórki nie namnażają się tak gwałtownie, jak wcześniej. Komórki są wtedy codziennie sprawdzane, jako że całkowite zamarcie hodowli może mieć miejsce w czasie tak krótkim, jak 24 godziny. Gdy tylko zacznie się zamieranie, komórki są liczone, zwirowywane przy 850 rpm przez 15 minut, i ponownie zawieszane do gęstości 350000 komórek/ml w podłożu CM/SCF/flt-3, by zaindukować w hodowli o 2-3 podziały więcej. Komórki są codziennie sprawdzane, by zapobiec padnięciu hodowli.
Gdy ponad 15% śmiertelność komórek jest ewidentna w hodowli komórek prekursorowych, a w hodowli obecne są szczątki komórek, to komórki prekursorowe CD34- są gotowe do różnicowania.
Różnicowanie komórek prekursorowych CD34- w śluzówkowe komórki tuczne.
Druga faza hodowli jest przeprowadzana w celu przekształcenia namnażających się komórek prekursorowych CD34- w śluzówkowe komórki tucze. Ta hodowla ludzkich śluzówkowych komórek tucznych („CHMC”* l wyprowadzona jest z komórek CD34+ izolowanych z krwi pępowinowej za pomocą i Ang. Nutrient Supplement j Obrotów na minutę (ang. revolutions per minute) k Ang. Stem Cell Factor l Ang. Mucosal Cultured Human Mast Cells
260
PL 214 988 B1 procedury umożliwiającej proliferację populacji prekursorowych komórek CD34-, którą opisano powyżej. By wytworzyć prekursorowe komórki CD43-, cykl pasaże był wykonany tak, jak opisano powyżej, z tą jednak zmiana, że hodowla była siana do naczyń hodowlanych przy gęstości 425000 komórek/ml i dodawano 15% dodatkowego podłoża około dnia 4 lub piątego hodowli, bez wykonywania liczenia komórek. Także skład cytokin podłoża hodowlanego był odmienny i zawierał: SCF (200 ng/ml) i rekombinowaną ludzką IL-6 (200 ng/ml; Peprotech, Catalog No. 200-06 zatężona do 100 μg/ml w sterylnym 10 mM kwasie octowym) (w ten sposób uzyskiwano podłoże hodowlane “CM/SCF/IL-6”).
Fazy I i lI trwały razem około 5 tygodni. Martwe komórki i ich pozostałości są widoczne w hodowli w tygodniach 1-3, występuje także okres obejmujący tygodnie 2-5 podczas którego niewielki odsetek hodowli precypituje i przytwierdza się do powierzchni naczyń hodowlanych.
W czasie fazy I, gdy hodowla ma być odświeżana (zawieszana w świeżym podłożu) każdego siódmego dnia cyklu, zawartość wszystkich naczyń hodowlanych łączy się w jednym pojemniku przed wykonaniem liczenia komórek. To zapewnia, że komórki zostaną właściwie policzone, co zapewnia właściwy stopień uniformizacji traktowania całej populacji. Hodowla z każdego naczynia hodowlanego jest osobno sprawdzana w preparacie mikroskopowym, czy nie doszło w niej do zakażenia, by zapobiec zakażeniu całej populacji.
Podczas łączenia zawartości naczyń hodowlanych do wspólnego pojemnika przenoszone jest ok. 75% objętości tak, że w naczyniu pozostaje około 10 ml hodowli. Ściany naczynia opłukuje się pozostałą w nim hodowlą silnie wstrząsając naczyniem w trzech płaszczyznach, aby odczepić przytwierdzone do nich komórki.
Każde naczynie następnie odstawia się pod kątem 45 stopni na kilka minut, zanim jego zawartość przeniesie się do wspólnego pojemnika przed liczeniem komórek. Komórki wiruje się przy 950 rpm przez 15 min zanim są wysiewane w objętości 3550 ml na naczynie hodowlane (mają gęstość 425000 komórek/ml).
Różnicowanie komórek prekursorowych CD34- w komórki tuczne tkanki łącznej.
Namnożona populacja komórek prekursorowych CD34-jest przygotowywana, jak to opisano powyżej, i traktowana tak, by uzyskać fenotyp tryptazo/chymazo dodatni (charakterystyczny dla tkanki łącznej). Metoda jest taka, jak opisano powyżej dla różnicowania śluzówkowych komórek tucznych z tym wyjątkiem, że w podłożu hodowlanych IL-6 jest zastąpione przez IL-4. Uzyskiwane komórki są typowymi komórkami tucznymi tkanki łącznej.
Różnicowanie komórek prekursorowych CD34- w granulocyty zasadochłonne (bazofile).
Namnożona populacja komórek prekursorowych CD34-jest przygotowywana, jak to opisano powyżej w Rozdziale 6.4.1.2, i wykorzystana do uzyskania namnożonej populacji granulocytów zasadochłonnych. Komórki CD34- są traktowane, jak to opisano dla śluzówkowych komórek tucznych, z tą różnicą, że IL-6 w podłożu hodowlanym jest zastąpiona IL-3 (20-50 ng/ml).
Aktywacja komórek CHMCm niskiej gęstości przez IgE - analizy tryptazowa i LTC4.
Do 96-dołkowej płytki hodowlanej z dnem U-kształtnym (Costar 3799) dodać, w dwóch powtórzeniach, 65 μl odpowiednich rozcieńczeń badanych związków lub próbek kontrolnych, które przyg otowano w buforze MT [137 mM NaCl; 2,7 mM KCl; 1,8 mM CaCl2; 1,0 mM MgCl2; 5,6 mM glukoza; 20 mM HEPES (pH 7,4), 0.1% BSAm, (Sigma A4503)] zawierającym 2% metanol i 1% DMSOo. Zwirować komórki CHMC dla uzyskania osadu (980 rpm, 10 min), zawiesić w uprzednio ogrzanym buforze MT. Dodać 65 μl komórek do każdej 96-dołkowej płytki. W zależności od aktywności degranulacyjnej właściwej dla każdego dawcy komórek CHMC, należy wysiać 1000-1500 komórek/dołek. Wymieszać 4 razy i następnie inkubować przez godzinę w 37°C. Podczas godzinnej inkubacji przygotować sześciokrotnie stężony roztwór przeciwciał anty-IgE [królicze IgG anty-ludzkie IgE (1 mg/ml, Bethyl Laboratories A80-109A) rozcieńczone w stosunku 1:167 w buforze MT]. Zasymilować komórki przez dodanie do odpowiednich płytek hodowlanych 25 μl sześciokrotnie stężonego roztworu przeciwciał anty-IgE. Dodać 25 μl MT do dołków zawierających komórki stanowiące kontrolę negatywną eksperymentu. Wymieszać dwukrotnie i następnie inkubować w 37°C przez 30 minut. Podczas 30-minutowej inkubacji, rozcieńczyć 20 mM roztwór wyjściowy substratu tryptazy [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC 2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 w buforze do oznaczenia tryptazowego [0,1 M HEPES (pH 7,5); 10% w/v glicerol, 10 μΜ heparyna (Sigma H-4898); 0,01% NaN3]. Żwirować płytki przy 1000 rpm przez 10 min, by uzyskać osad komórek. Przenieść po 25 μl supernatantu do 96-dołkowej płytki z czarnym dnem i dodać do każdego dołka 100 μl świeżo rozcieńczonego roztworu substratu tryptazy.
Kultura (hodowla) ludzkich komórek tucznych (ang. Cultured Human Mast Cells).
PL 214 988 B1
261
Inkubować płytkę w temperaturze pokojowej przez min. Odczytywać gęstość optyczną płytek przy długości fali 355nm/460nm w czytniku spektrofotometrycznym do płytek.
Pomiar leukotrienu C4 (LTC4) wykonuje się przy użyciu zestawu do ELISA także dla próbek supernatantów (z hodowli komórek CHMC), odpowiednio rozcieńczonych (co określa się empirycznie dla każdego dawcy populacji komórek, tak by wartości pomiarów były z zakresu krzywej standardowej), postępując zgodnie z instrukcją producenta zestawu.
Aktywacja komórek CHMCn wysokiej gęstości przez IgE: oznaczenia degranulacji (tryptaza, histamina), (poziomu) leukotrienu (LTC4) i cytokin (TNF-alfa, IL-13).
Hodowle ludzkich komórek tucznych (CHMC) są uczulane przez 5 dni przy użyciu IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml) i ludzkiego IgE (CP 1035K z Cortx Biochem, 100-500 ng/ml w zależności od generacji) w podłożu CM. Po uczulaniu komórki policzyć, żwirować do uzyskania osadu (1000 rpm, 5-10 minut), i zawiesić do gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w buforze MT. Do każdego dołka dodać 100 μl zawiesiny komórek i 100 μl rozcieńczeń związku badanego. Ostateczne stężenie nośnika wynosi 0,5% DMSOo. Inkubować w 37°C (5% CO2) przez godzinę. Po 1 godzinie traktowania komórek badanym związkiem, zastymulować komórki sześciokrotnym roztworem antyIgE. Wymieszać dołki z komórkami i odstawić płytkę do inkubacji w 37°C (5% CO2) na godzinę. Po godzinnej inkubacji żwirować komórki do uzyskania osadu (10 minut, 1000 rpm) i zebrać z każdego dołka 200 μl per supernatantu tak, by nie naruszyć osadu (do świeżej płytki). Płytkę ze zgromadzon ymi odpowiednio supernatantami umieścić na lodzie. Podczas etapu siedmiogodzinnego (patrz dalej) wykonać analizę tryptazową dla supernatantów rozcieńczonych 1:500. Zawiesić osad komórek w 240 μl podłoża CM zawierającego 0,5% DMSO i odpowiednie stężenie badanego związku. Inkubować komórki CHMC przez 7 godzin w 37°C (5% CO2). Po inkubacji żwirować komórki w celu uzyskania osadu (1000 rpm, 10 minut) i zebrać z każdego dołka 225 μl (supernatantu) który umieścić w -80°C aż do czasu wykonania analiz ELISA. Analizy ELISA są wykonywane na odpowiednio rozcieńczonych próbkach (co określa się empirycznie dla każdego dawcy populacji komórek, tak by wartości pomiarów były z zakresu krzywej standardowej), postępując zgodnie z instrukcją producenta (zestawu do ELISA).
Aktywacja komórek BMMC wysokiej gęstości przez IgE: oznaczenia degranulacji (heksozaminidaza, histamina), (poziomu) leukotrienu (LTC4) i cytokin (TNF-alfa, IL-6).
Przygotowywanie podłoża dostosowanego WEHI.
Podłoże dostosowane WEHI było uzyskiwane poprzez wzrost linii mysich mielomonocytów WEHI-3B (American Type Culture Collection, Rockville, MD) w Iscove's Modified Eagles Media (Mediatech, Hernandon, VA) uzupełnionym: 10% inaktywowaną surowicę płodową bydlęcą (FBS; JRH Biosciences, Kansas City, MO), 50 μΜ 2-merkaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) i 100 IU/ml penicylinę steptomycynę (Mediatech) w nawilżanym inkubatorze (37°C, 5% CO2/95% powietrze). Początkowa gęstość wysiewanej hodowli wynosiła 200000 komórek/ml, po czym hodowla była rozcieńczana w stosunku 1:4 i rozdzielana co 3-4 dni przez dwa tygodnie. Supernatanty hodowlane zbierano, rozporcjowywano i zamrażano w -80°C do czasu wykorzystania.
Przygotowanie podłoża BMMC.
Podłoże BMMC zawiera 20% podłoża dostosowanego WEHI, 10% inaktywowanej FBS (JHR Biosciences), 25 mM HEPES, pH 7,4 (Sigma), 2 mM L-glutaminę (Mediatech), 0,1 mM suplement aminokwasowyp (Mediatech), 1 mM pirogronianu sodu (Mediatech), 50 μΜ 2-merkaptoetanol (Sigma) i 100 IU/ml penicyliny-streptomycyny (Mediatech) w podłożu RPMl 1640 (Mediatech). W celu przygotowania podłoża BMMC wszystkie składniki są dodawane do naczynia filtrującego (1 litr) i filtrowane przed użyciem przez filtr (o średnicy pora 0,2 μm).
Procedura
Komórki tuczne wyprowadzone ze szpiku kostnego (BMMCq) są uczulane przez noc za pomocą mysiego SCF (20 ng/ml) i przeciwciała monoklonalnego anty- DNPr (10 ng/ml, Clone SPE-7, Sigma # 3
D-8406) w podłożu BMMC przy gęstości 666 x 103 komórek/ml. Po uczulaniu, komórki policzyć, żwirować w celu uzyskania osadu (1000 rpm, 5-10 minut), i zawiesić do gęstości 1-3 x 106 komórek/ml n Albumina bydlęca (ang. Bovine Serum Albumin).
o Dimetylosulfotlenek.
p Ang. Non-essential Amino Acids.
q Ang . Bone Marrow derived Mast Cells.
r DNP dinitrofenyl; hapten (antygen resztkowy).
262
PL 214 988 B1 w buforze MT. Dodać do każdego dołka 100 μΙ zawiesiny komórek i 100 μΐ rozcieńczeń badanego związku. Końcowe stężenie nośnika wynosi 0,5% DMSO. Inkubować w 37°C (5% CO2) przez 1 godzinę. Po 1 godzinie traktowania komórek badanym związkiem, zastymulować komórki sześciokrotnie stężonym roztworem stymulatora (60 ng/ml DNP-BSA). Wymieszać dołki z komórkami i odstawić płytkę do inkubacji w 37°C (5% CO2) na godzinę. Po godzinnej inkubacji zwirować komórki do uzyskania osadu (10 minut, 1000 rpm) i zebrać z każdego dołka 200 μΐ per supernatantu tak, by nie naruszyć osadu do świeżej płytki. Płytkę ze zgromadzonymi odpowiednio supernatantami umieścić na lodzie. Podczas etapu 4-5 godzinnego (patrz dalej) wykonać analizę heksozaminidazy. Zawiesić osad komórek w 240 μΐ podłoża dostosowanego WEHl zawierającego 0,5% DMSO i odpowiednie stężenie badanego związku. Inkubować komórki BMMC przez 4-5 godzin w 37°C (5% CO2). Po inkubacji zwirować komórki w celu uzyskania osadu (1000 rpm, 10 minut) i zebrać z każdego dołka 225 μΐ (supernatantu), który umieścić w -80°C aż do czasu wykonania analiz ELISA. Oznaczenia ELISA są wykonywane na odpowiednio rozcieńczonych próbkach (co określa się empirycznie dla każdego dawcy populacji komórek, tak by wartości pomiarów były z zakresu krzywej standardowej), postępując zgodnie z instrukcją producenta (zestawu do ELISA).
Oznaczenie heksozaminidazy: Do czarnej 96-dołkowej płytki titracyjnej dodać 50 μΐ substratu heksozaminidazy (4-metyloumbelliferylo-N-acetylo-β-D-glukozoaminids; 2 mM) do każdego dołka. Dodać do substratu 50 μΐ supernatantu z hodowli komórek BMMC (patrz wyżej), inkubować w 37°C i odczytać płytkę w 5, 10, 15, i 30 minucie inkubacji w spektrofotometrze.
Aktywacja granulocytów zasadochłonnych (bazofili) za pomocą IgE lub roztoczy: oznaczenie uwalniania histaminy.
Oznaczenie aktywacji granulocytów zasadochłonnych była przeprowadzana przy użyciu pełnej ludzkiej krwi obwodowej pobranej od dawców z alergią na roztocza, z której usunięto większość erytrocytów na drodze wytrącania dekstranem. Ludzka krew obwodowa była mieszana w stosunku 1:1 z 3% dekstranem T500 i erytrocyty osadzały się na dnie w ciągu 20-25 min. Frakcja górna była rozcieńczana trzema objętościami D-PBSt i komórki zwirowywano przez 10 min. przy 1500 rpm, w temperaturze pokojowej. Supernatant odsysano, a komórki płukano w równych objętościach buforu MT. Ostatecznie, komórki były zawieszane w buforze MT zawierającym 0,5% DMSO do wyjściowej objętości krwi. 80 μΐ komórek mieszano z 20 μΐ badanego związku w 0,5% DMSO. Komórki wysiewano w trzykrotnym powtórzeniu do 96-dołkowych płytek hodowlanych z dnem V-kształtnym. Testowano zakres dawek 8 różnych związków, co dało w wyniku 10-punktową krzywą odpowiedzi na dawkę, włączając w to dawkę maksymalną stymulacji i dawkę zerową (komórki niestymulowane). Komórki inkubowano z badanymi związkami przez 1 godzinę w 37°C, 5% CO2, po czym dodawano 20 μΐ sześciokrotnie stężonego stymulatora [1 μg/ml anty-IgE (Bethyl Laboratories) i 667 auu/ml roztocza domowego (Antigen Laboratories)]. Komórki stymulowano przez 30 minut w 37°C, 5% CO2. Płytki wirowano w celu uzyskania osadu przez 10 min. przy 1500 rpm w temperaturze pokojowej. Następnie po 80 μl supernatantu było zbierane z każdego dołka w celu oznaczenia poziomu histaminy przy użyciu zestawu ELISA (Immunotech). ELISA była przeprowadzana według instrukcji producenta.
Wyniki.
Wyniki oznaczeń dla niskiej gęstości komórek CHMC (Rozdział 6.4.3), wysokiej gęstości komórek BMMC (Rozdział 6.4.5) i oznaczenia dla granulocytów zasadochłonnych (Rozdział 6.4.6) przedstawia TABELA 1. Wyniki oznaczeń dla wysokiej gęstości komórek CHMC (Rozdział 6.4.4) są zebrane w TABELI 2. Wszystkie wartości umieszczone w TABELACH 1 i 2, są wartościami IC50 (w μΜ). Wartość “9999” oznacza IC50 > 10 μΜ, z niemierzalnym wpływem w stężeniu 10 μΜ. Większość badanych związków miała wartość IC50 mniejszą niż 10 μΜ, a wiele wykazywało IC50 w zakresie stężeń poniżej mikromolarnego.
Związki 2,4-diaminopirymidynowe hamują degranulacje pośredniczoną przez receptor FcyRI.
Zdolność związków 2,4-diaminopirymidynowych stanowiących przedmiot wynalazku do hamowania degranulacji pośredniczonej przez receptor FcyRI została zademonstrowana dla związków: R921218, R950091, R940343, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 i R940352 w oznaczeniach podobnych do tych opisanych w Rozdziale 6.4, z tym jednak wyjątkiem, że komórki nie były preinkubowane z IgE, a były aktywowane przez królicze przeciwciała anty-ludzkie IgG Fab (Bethyl Laboratories, Catalog No. A80-105).
Wszystkie badane związki wykazywały IC50 w zakresie stężeń poniżej mikromolarnego.
s Synonim: 4-metyloumbeliferylo 2-acetamido-2-deoxy-a-D-glukopiranozyd; fluorogenny substrat N-acetyl-a-D-glukozaminidazy.
t Roztwór fizjologiczny buforowany fosforanem (ang. phosphate buffered saline) u Ang. Allergy Unit
PL 214 988 B1
263
TABELA 1
Wysokiej gęstości i w Ξ -g <? £ £ d <» S CM CM Ó V CM CM Ó V
BMMC anty-łgE TNF-alfa 0.432 0.253
ł UJ s < 3 £ £ fi 0.521 1.021
BMMC antyJgE Histamina <0.22 <0.22
BMMC Jonomycyna Heksoz. ......
BMMC anty-lgE Heksoz. <0.22 CM CM O V
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-łgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
X 5 J2 «11
Niskiej gęstości CHMC anty-łgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza 05 05 85 6666 6666 6666 05 © σ> 05 6666 9999 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza 1.665 3.553 6666 966 0 6666 l·- Ó co CM Ó 0.262 5 ó
Badany związek R008951 R008952 R008953 R008955 R008956 R008958 R067934 R067963 R070153 R070790 R070791 R081166 5 CO CO o QC R088815 R091880 R092788 R908696 R908697 R909236 R909237 R909238 O) co CM 05 O 05 QC R909240 R909241
264
PL 214 988 B1
TABELA 1
PL 214 988 B1
265
266
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
267
TABELA 1
Wysokiej gęstości BMMC anty-lgE IL-6
BMMC anty-lgE TNF-alfa
BMMC anty-lgE LTC4
BMMC anty-lgE Histamina
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-lgE Heksoz.
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-lgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz
CHMC anty-lgE Heksozs,
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza 9999 Ol en CD oi 6666 6666 9999 Ol Ol Ol 6666 6666 6666 6666 6666 6666 Ol Ol Ol 6666 Ol Ol CD Ol 6666 6666 i oi Ol Ol Ol 9999 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza CO uri 6666 6666 6666 CO oi Ol Ol Ol 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 9999 CO b- 9999 iri co CM 6666 CM oó Lfl CM Ol Ó Cl 6666 6666
Badany związek R925812 i R925813 R925814 R925815 R925816 R925819 R925820 R925821 R925822 R925823 R925824 b- c*i 00 LO CM oi OL 00 c*l 00 Lfl CM Ol £ R925839 R925840 R925841 R925842 R925843 ’Τ i Lfl CM Ol or Lfl 00 Lfl CM Ol Oi CO 00 Lfl OJ Ol QC R925849 R925851 R925852 R925853 | R925854
268
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
269
270
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
271
TABELA 1
BMMC anty-lgE IL-6
E < “ s ?
gęstości BMMC anty-lgE LTC4
Wysokiej BMMC anty-lgE Histamina
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-lgE Heksoz.
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-tgE Histamina
2 ϊ £ ś s i i O
CHMC anty-lgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4 0.29 CO o
CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6.4 Cp CM 6666 9999 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 05 05 03 05 9999 m CM 05 05 03 05 6666 88 6666 OK I*» r- 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza 6666 00 o r~ o 6666 6666 9999 6666 6666 6666 6666 9999 co 6666 9 6 m *- CO 05 to Ó CM cp ó lO CM Γ O LO h- V 9999 in CM LO CM to o 0.27 6666 6666
Badany związek R926394 LO σ> CO to CM σ> cz to cn co to CM 05 r- 05 CO co CM 05 CZ R926398 R926399 Γ R926400 R926401 CM O i CM 05 CZ R926403 R926404 io o s CM 05 CZ R9264061 R926408 R926409 R926411 R926412 R926461 R926467 R926469 R926474 R926475 R926476 R926477 R926478 R926479
272
PL 214 988 B1
TABELA 1
Wysokiej gęstości BMMC anty-IgE IL-6 CO CM O o CM CM Ó V CM CM ó V
BMMC anty-tgE TNF-alfa 0077 0.614 CM CM Ó V
i H Ί CM O 8660 CM CM Ó V
BMMC anty-IgE Histamina 6800 0.515 CM CM Ó V
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-IgE Heksoz. 0.056 <0.22 <0.22
Bazofile Roztocza Histamina 0.038 0.205 0.645 0.491
Bazofile Jonomycyna Histamina 6666 03 OJ στ 03 6666 6666
Bazofile anty IgE Histamina o ó 0.27 609 0 0.405
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-IgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-IgE LTC4 1.25 0.752 0.078 820Ό 0.078
CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6666 O Λ 6666 6666 7.403 c- CD 00 CO O Λ O Λ 6666 O Λ 6666 9.181 6666 OK O X 9999 O X >10 O Λ O Λ >10 O Λ O Λ 6666
CHMC anty-IgE Tryptaza 03 LO d· b- <*3 o 6666 1.523 CM O TT 0.647 a up Ó 0.331 1.414 1.571 1.158 0.645 ιΛ CM Ó n CO ó 0.121 t'- ó 0.138 0,209 0.29 0.418 0.298 0.483 0.452 03 CD Lf) Ó 0.145
Badany związek [ R926480 i R926481 CM 00 3 S cr I R926483 R926484 ΙΌ 00 f.o CM cn cr R926486 h- co TT CO CM oj tr R925488 ! R926489 R926490 R926491 I R926492 R926493 R926494 03 a r-j 03 □ί I R926496 | R926497 j R926498 R926499 O o i-o co CM 03 CT R926501 R926502 R926503 Ί o un co CM 03 Oć CO o co 03 er
PL 214 988 B1
273
274
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
275
276
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
277
TABELA 1
278
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
279
280
PL 214 988 B1
TABELA 1
Wysokiej gęstości , > w E f <? 5 £ =! CD 5 TO CM CM ó V 0.041 <0.22
BMMC anty-IgE TNF-aHa 0.409 0.131 0.22
BMMC anty-IgE LTC4 CO b- CO o h- s ó co CO M- Ó
BMMC anty-IgE Histamina CM CM Ó V 0.085 <0.22
BMMC Jonomycyna Heksoz.
υ $ S | J J2 “fi CM CM Ó V O o ó CM CM O V
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
<0 O LLł C IC O) _ S T Ę a £ 5 a c m Cd TO
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-IgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-IgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza σ> σ> b- 6666 2.129 9999 0.552 6666 6S60 O Λ O Λ O Λ 6666 O Λ 6666 6666 9.423 O Λ CO CO r- O) 0K <D co oS O y OK 6666 O Λ CD ID CD Ό O Λ
CHMC anty-IgE Tryptaza 6666 6060 O 0.952 O 9600 0.846 0.275 r- CM r- o CO b- 00 O 0.573 Ε9Ό CO a ó 3.802 ό o o- 00 CM CM 0708 1.926 0479 0.505 0.238 h- CM O O o- ó 0.149 CO iD CM O 0.551
Badany związek r^ LD CO O) or R935134 I R935135 i R935136 h- co LD co σ> □r CO co T— m CO o> R935139 j R935140 R935141 R935142 R935143 R935144 R935145 R935146 R935147 R935148 R935149 O id uó co O) tr ł— id uS co σ> tr R935152 CO ID iD CO σ> or a ŁO CO O) Cć R935155 R93S156 R935157 | R935158
PL 214 988 B1
281
TABELA 1
Wysokiej gęstości BMMC anty-IgE IL-6 <0.22
BMMC anty-lgE TNF-alfa 0.484
BMMC anty-lgE LTC4 0876
BMMC anty-lgE Histamina 0.317
BMMC Jonomycyna Heksoz.
U > 8 «ϊ (Λ 5 £ Hf <0.22
Bazonle Roztocza Histamina
Bazonle Jonomycyna Histamina
Bazonle anty-lgE Histamina
i | 8 s | * o ~5
CHMC anty-IgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza m CO >10 6666 o X o> 05 σ> 05 6666 6666 6666 o X 9.484 8.007 6666 6666 6.808 O Λ 6666 6666 05 05 05 05 o Λ 6666 6666 6666 6666 2.469 6666 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza 0,232 0.202 0.277 05 co CM Ó 6666 0.204 4.988 0.568 Z£t Z CO 00 ó 6660 0.673 0.536 m co CO s T O 3 CO Lf) co co C5 05 co t— 6880 0.515 0.557 CM CM 1.76 T CM O 0.729 9090
Badany związek I R935159 R935160 <D ΙΓ5 CO o> X CM (O LO co 05 X R935163 I R935164 I R935165 CO CO uo CO 05 x r- co ?5 CO 05 Et R935168 | R935169 R935170 £ i) CO 05 X R935172 I CO l·- X co 05 ix M- 1·- lÓ CO 05 X m r- ŁO CO σο X CO h- in co 05 X h- b- in co 05 X I R935178 R935179 O 00 ID co 05 X R935181 I R935182 CO co ΙΛ CO 05 X 00 LD CO 05 X
282
PL 214 988 B1
TABELA 1
Ό s i CD ST O <fl o UJ s Ψ S £ =i * S 0.027 0.037 ’ύ- co O o
u & £ -T Φ £ £ £ r- o o 0.092 aO o
t 1 LU £ £ 3 £ £ fi 0.213 CM CO O 0.493
BMMC anty-lgE Histamina 0.043 0.048 0.054
BMMC Jonomycyna Heksoz.
“ □> 8 S 3> 5 -sc “fi 690Ό 800 0.125
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-lgE Histamina
2 i | 3 s ! 1 o “5
i $ | s i, « υ £ ω P3 X
Niskiej gęstości -s UJ M 3 S £ 5 ca
CHMC Jonomycyna Tryptaza CM 't to to 6666 O 05 05 05 05 6666 9999 6666 6666 6666 6666 6666 OK O A o Σ LO to Γ- 05 O Σ 05 6666 O> 05 05 05 6666 6666 m co o 05 05 05 05 05 05 05 05 O 5.499
CHMC anty-łgE Tryptaza 0.351 0.211 650'6 05 CO CM O 05 CO ó 0.156 5o o 0.337 0.136 ó 0.117 0.174 0.126 LO 't o 0.181 CM to lO O 0.554 05 m 05 CM 4.711 9999 M· h- CM 0.526 1.238 1.427 0.619 0.453
Badany związek R935185 R935186 I R935187 R935188 05 00 lÓ CO 05 a: R935190 R935191 R935192 R935193 R935194 R935196 I R935197 00 05 In co 05 o: R935199 CM O CM LO CO 05 K R935203 | R935204 to O CM in CO 05 ££ I R935206 I R935207 R935208 R935209 R935211 R935212 R935213 R935214
PL 214 988 B1
283
TABELA 1
Wysokiej gęstości BMMC anty-IgE IL-6
E M E £ co = £ ra r—
BMMC anty-IgE LTC4
BMMC anty-IgE Histamina
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-IgE Heksoz.
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-IgE Histamina
2 I § 5 ! i o T
CHMC anty-IgE Heksozs.
O (Λ e> cn ’αΤ 2 ω Z CHMC anty-IgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza CD cn στ 6666 6666 6666 στ στ στ CD 6666 6666 6666 £2 6666 6666 Ο Λ Ο Λ Ο X 6666 6666 6666 στ στ στ στ CM r*·. có 9999 στ στ σι στ 6666 6666 6666
CHMC anty-IgE Tryptaza 4.712 5.409 στ αο r-- <T3 OT CD στ στ 6666 6666 6666 0.845 ιΟ r- CD CM O 9999 στ στ στ στ 0.132 0.8 1.006 9860 1.033 Μ· Ο r>- CD CD Ó cn r^- ó CD CM CD σι στ στ 6666 6666 Ο
Badany związek i R935218 R935219 O CM OJ m cn στ cr I R940089 i R940090 R940095 R940100 R940215 R940216 r- CM O er cn cr R940222 R940233 R94O235 R940250 R940251 I R94O253 ! R940254 ιθ ιη CM Ο 3 cr 8 CM Ο 3 α: h- lf) CM O 3 στ cr R940258 O CD CM O 5 στ £T CD CM Ο Ί στ CĆ. <Μ CD CM Ο Ί στ £Τ m CD CM Ο στ CT R940264
284
PL 214 988 B1
TABELA 1
Wysokiej gęstości BMMC anty-lgE IL-6 0.486 <0.056 0.181 O
BMMC anty-lgE TNF-alfa *5 0.251 0.262 0.246
BMMC anty-lgE LTC4 1.211 0.332 0.625 Ol lfl Ó
BMMC anty-lgE Histamina to o CO ó 0.073 0.315 0.545
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-lgE Heksoz. co oi ó 0.136 0.279 0.255
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-lgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-lgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza o Λ* 6666 6666 6666 σι co Γ- ΟΟ 6.821 6666 9999 6666 6666 5.529 sioe 4.982 3.744 6666 OJ co o r- 3 to r- 6666 6666 6666 6666 9999 9999 6666 OJ δ oo >10
CHMC anty-lgE Tryptaza σι co OJ ó 9999 3.151 TT iO <p m· OJ O o OJ to 00 o 0211 0.141 666'9 m OJ m ó δ d- ó 0.553 IX> tO Tt Ó 3.499 r— CO co ó 00 co OJ ó 00 o OJ o 0.272 CO o 96ΕΌ co co to o Ol Ol Ol Ol 1.366 co OJ o 0.41
Badany związek uo CO CM O TT oi Di R940266 R940267 R940269 R940270 R940271 R940275 R940276 R940277 O co OJ o 3 CE R940281 R940282 R940283 R940284 R940285 R940286 R940287 R940288 R940289 R940290 R940291 R940292 R940293 R940294 R940295 R940296
PL 214 988 B1
285
286
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
287
TABELA 1
288
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
289
290
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
291
TABELA 1
wysokiej gęstości Z | 1 f - <0.22 CM CM Ó V
BMMC anty-lgE TNF-alfa <0.22 I <0.22
BMMC anty-lgE LTC4 0.401 0.288
BMMC anty-łgE Histamina CM Λ <0.22
s u £ s 2 ΙΛ 2 | $ m c X o ~3
= i § <0.22 <0.22
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-łgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-lgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6666 6666 05 05 05 05 6666 6666 6666 6666 I OK 6666 6666 05 05 05 05 05 05 05 05 6666 6666 9999 O τ- Λ 9999 6666 6666 6666 6666 6666 6666 05 OJ OJ 03 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza CO K in 0.178 0.244 0.61 tO'Z 0.473 CM CM 0.531 CD o 'T o 00 O ''t ó 0.245 0.261 00 CM CO m n o 05 m 00 CM CD h- 05 05 00 3.66 0.164 0.267 0.748 O O 0,253 6666 O 0.409
Badany związek o cn δ ιο en CL δ δ η σ> χ R950192 CO 05 δ ιθ O> χ R950194 I R950195 R950196 R950197 co 05 δ LD 05 x R950199 I R950200 O CM O un 05 X CM O CM O LO 05 X I R950203 I R950204 R950205 R950206 I R950207 I R950208 I R950209 o CM O LO 05 X R950211 CM CM O LO 05 X R950213 R950214 LO CM O LO 05 X
292
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
293
294
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
295
TABELA 1
U '8 & cn 3Γ 2 O w r BMMC anty-fgE IL-6
BMMC anty-lgE TNF-alfa
BMMC anty-lgE LTC4
o E V E s s m C «Λ X
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-lgE Heksoz.
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-lgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-lgE Heksozs.
Niskiej gęstości η W σ S -r o I §· H υ £ OJ
CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 C5 O 6666 9999 6666 6666 | 6666 05 05 05 05 05 05 05 05 6666 05 05 05 05 6666 6666 6666 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza CO LO o 8890 2.893 0.245 co co C*5 O 0.195 1.382 0.613 1.098 CO O CO ó 0.688 05 to IO Ó 0.133 0.365 05 CM 0.145 CO 05 CM Ó O 2.994 0.583 0,161 r 0.551 7.733 r- co r-
Badany związek h- LO Γ**· to CM cn CZ R926759 O LO r- CO CM 05 CZ R926761 CM CO r- co CM 05 CZ R926763 R926794 co CM 03 <O CM 05 cz CM CO CO CM <75 cz 00 00 CD CM 05 tz R926829 I R926830 R926831 R926832 R926833 R926834 R926835 to CO CO CO CM 05 CZ I R926837 I R926838 R926839 R926840 Γ R926841 R926842 R926843 R926844
296
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
297
298
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
299
300
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
301
TABELA 1
£ φ* 12 o <Λ ί BMMC anty-lgE IL-6
u ΐ, | 5 t φ u
= 5 3 i f 5
BMMC anty-lgE Histamina
y 1 § m C X o ->
y s i Π Hf
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-lgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-lgE Heksozs.
Niskiej gęstości CHMC anty-lgE LTC4
CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6666 6666 6666 6666 O o 6666 σ» 05 05 O) 05 05 05 05 05 05 05 05 05 05 05 05 6666 CD 05 CD 05 6666 6666 6666
o 8 i J & O £ L? CO h- 0.141 00 cc CO o 1.943 O 7.328 CM m CM Ó 0.21 0.243 4.05 0.189 Μ- M- CM O CO co o 0.495 LO ’Τ CO o 0.139 iO b- CM o 2.769 <o co 05 CM 3416 6666 6666 Μ CO Ó 6666 0.411
Badany związek i R935293 cn CMI m co 05 X R935295 I R935296 I R935297 R935298 R935299 R935300 ! R935301 ! R935302Π R935303 *ł- o co m co 05 X uo o co m co 05 X R935306 b- o co uo co 05 X R935308 R935309 R935310 O CM CO lO CO 05 X CM CO ΙΓ5 CO 0) X R935322 R935323 I R935324 I R935336 I R935337 | R935338
302
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
303
TABELA 1
304
PL 214 988 B1
TABELA 1
Wysokiej gęstości ---.-,-,-.---- BMMC anty-IgE IL-6
BMMC anty-IgE TNF-alfa
BMMC anty-IgE LTC4
BMMC anty-IgE Histamina
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-IgE Heksoz.
Bazofile Roztocza Histamina
Bazofile Jonomycyna Histamina
Bazofile anty-IgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksoz.
CHMC anty-IgE Heksozs.
CHMC anty-IgE LTC4
Jiskiej gęstośt CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 6666 6666 6666 6666 3.299 6666 6666 6666 6666 6666 6666 8.155 S00’8 S6Z8 6666 O) σ> 6666 I
CHMC anty-IgE Tryptaza 0.461 0.247 1.642 0.085 6666 6666 6666 6666 0.611 0.285 0.284 0.198 0.312 0.645 ero 6666 6666 6898 2.005 2.041 0.495 σ> CD 1.962 0.345 0.548
Badany związek R945237 R945242 | R945263 O 00 CM m s or R945299 R950244 | R950245 | R950246 R950247 R950261 R950262 R950263 R950264 R950265 | R950266 | R950267 | R950290 | R950291 R950293 R950294 R950295 | R950296 R950344 | R950345 R950346 R950347
PL 214 988 B1
305
306
PL 214 988 B1
TABELA 1
BMMC anty-lgE IL-6
BMMC anty-lgE TNF-alfa
gęstości BMMC anty-lgE LTC4
I 8 £ BMMC anty-lgE Histamina
BMMC Jonomycyna Heksoz.
BMMC anty-lgE Heksoz.
tłazotiie Roztocza Histamina
tsazonie Jonomycyna Histamina
tsazonie anty-lgE Histamina
CHMC Jonomycyna Heksaz.
CHMC anty-lgE Heksozs.
CHMC anty-lgE LTC4
I OJ I CHMC Jonomycyna Tryptaza 6666 03 03 03 03 6666 6666 03 6666 03 03 6666
CHMC anty-lgE Tryptaza 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 6666 03 03 66 6666 6666 6666 6666 6666
Badany związek R940302 R940303 | R940305 | | R935260 | R909258 R940313 ΙΌ CO O s or R935275 I R940320 R940322 | R926910 | R926911 | R926912 ] ] R926853 | R926852 R926854 | R926920 R926921 R926924 | R926858 | R926861 | R945298 | R940328 | R926869 | R926873 R926875
PL 214 988 B1
307
308
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
309
Wysokiej gęstości
310
PL 214 988 B1
TABELA 2 Toksyczność BJAB Gęstość komórek (Glo) >10 >4.33 O Λ
Toksyczność BJAB Rozpraszanie światła O Λ 6666 6666 6666 I 6666 6666 6666 6666 I 6666 6666 6666 6666 O Λ
Toksyczność Jurkat Gęstość komórek (Glo) >4.33 O Λ >4.33 cn co 4.199 O Λ b- b- CM
Toksyczność Jurkat Rozpraszanie światła. O Λ 6666 OK O >10 >10 6666 >10 6666 O Λ O Λ O Λ m CO
Wysokiej gęstości CHMC wysokiej gęstości IL-13 3.569 1.012 0.449 6666 6666 CM Λ 0.763 989Ό
CHMC wysokiej gęstości TNF-alfa 5.678 0.455 cn st m· CM CM Λ 6666 0.362 0.622 1.876 6666 208'f soso 0.417
CHMC wysokiej gęstości LTC4 0.468 S 00 o 0.201 0.474 0.326 0.241 TLTO
CHMC wysokiej gęstości histamina 1.848 1.928 0.792 1.324 6666 990 0 6080 1.333 6666 CM Λ in o o 1.667
CHMC wysokiej gęstości tryptaza 1.649 1.313 0.623 1.093 CM Λ m cn CM o 0.533 1.234 CM Λ CM Λ 0.434 1.115
CHMC wysokiej gęstości heksoza CO et T 880 l· 0.521 6880 0.640 o o o 0.429 CO o CM Λ CM Λ 0.170 0.921
R926113 R926146 R926210 R926240 R926248 R926249 R926253 R926256 R926258 R926387 R926395 R926396 R926411 R926486 R926488 R926493 R926494 R926495 R926496 R926497 R926501 R926502 R926505 R926508 R926510
PL 214 988 B1
311
TABELA 2 Toksyczność BJAB Gęstość komórek (Glo) >4.33 O Λ >10 >4.33 >4.33 CO co Λ CO co 7
Toksyczność BJAB Rozpraszanie światła
Toksyczność Jurkat Gęstość komórek (Glo) >4.33 O in Λ σ> O Λ >5.0 >4.33 >4.33 >4.33 4.054 >4.33 CO co T Λ
Toksyczność Jurkat Rozpraszanie światła.
Wysokiej gęstości CHMC wysokiej gęstości IL-13 CM Λ 6.442 co r*. r- 1.294 2.053 0.667 9000 1.781 0.291 5.983 |·1> O Z 6666 6666
CHMC wysokiej gęstości TNF-alfa 1.307 >10 V V V CM Λ 6666 6666 6666 0.385 CM Λ 3.188 M- CM CM 1.082 O Λ V CM Λ 1.714 CM Λ
CHMC wysokiej gęstości LTC4 V V V 0.724 6666 Τ6ΤΌ 1.491 <0.22 0.118 6260Ό V 0.729
CHMC wysokiej gęstości histamina 1.73 V 1.44 V CM Λ 6666 3 o 6666 080 0 0.443 1.176 0.586 0.439 <1.1 0.547 1.551 6666
CHMC wysokiej gęstości tryptaza 1.474 >10 V V V 1.947 6666 1.256 σ> 0.217 1.212 <1.1 0.642 0.458 oo § 00 <1.1 1.749 1.112 CM Λ
CHMC wysokiej gęstości heksoza 1.183 >10 V <1.1 <1.1 ZtST CM Λ 1.007 CM Λ 3 o ó 0.647 V h- Γ- in o 0.357 8.151 V 1.279 0.994 CM Λ
R926511 R926614 R926696 R926699 R926700 R926703 R926704 R926705 R926706 R926742 R926745 R926780 R926782 R935075 R935154 R935156 R940216 R940233 R945032 R945033 R945071 R945128 R945140 R945142 R945150
312
PL 214 988 B1
PL 214 988 B1
313
Związki 2,4-diaminopirymidynowe będące przedmiotem wynalazku wybiórczo hamują wstępne etapy kaskady receptora IgE.
Dla potwierdzenia, że wiele spośród związków 2,4-diaminopirymidynowych będących przedmiotem wynalazku wywiera swój hamujący wpływ poprzez blokowanie lub spowalnianie (inhibicję) początkowych etapów kaskady transdukcji sygnału od receptora IgF, kilka z nich było badanych w teście na degranulacjęv komórek (tucznych) indukowaną jonomycyną, jak to opisano poniżej.
Aktywacja jonomycynowa komórek CHMCw niskiej gęstości - oznaczenie tryptazowa.
Oznaczenie indukowanej przez jonomycyne degranulacji komórek tucznych była prowadzona, jak to opisano dla oznaczenia aktywacji niskiej gęstości komórek CHMC przez IgE (Rozdział 6.4.3, supra), z tą jedynie zmianą, że podczas godzinnej inkubacji (ze związkiem diaminopirymidynowym) przygotowany był sześciokrotnie stężony roztwór jonomycyny [5 mM jonomycyną (Sigma 1-0634) w metanolu (roztwór wyjściowy) rozcieńczona jak 1 do 416,7 w buforze MT (końc. stęż. 2 μΜ)], którym to stymulowano komórki poprzez dodanie 25 μΐ sześciokrotnie stężonej jonomycyny do odpowiednich płytek.
Aktywacja jonomycynowa limfocytów zasadochlonnych (bazofili) - oznaczenie uwalniania histaminy.
Oznaczenie indukowanej przez jonomycyne degranulacji bazofili była przeprowadzana, jak opisano dla oznaczenia aktywacji bazofili przez IgE (Rozdział 6.4.3, supra), z tą zmianą, że po inkubacji (ze związkiem diaminopirymidynowym), komórki zastymulowano 20 μΐ 2 μΜ jonomycyny.
Wyniki.
Wyniki oznaczenia degranulacji indukowanej przez jonomycynę zostały wyrażone w wartościach IC50* * * x (w μΜ) i są przedstawione w TABELI 1 supra. Spośród przebadanych aktywnych związków (np. tych, które hamowały degranulację indukowaną przez IgE) większość nie hamowała degranulacji indukowanej przez jonomycynę, potwierdzając, że składniki te wybiórczo inhibują wczesne etapy kaskady transdukcji (przekazywania) sygnału od receptora IgE.
Wyniki te dla niektórych z badanych związków zostały potwierdzone przez pomiar indukowanego przez (przeciwciało) anty-IgE i jonomycynę wypływu jonów wapniowych w komórkach CHMC. W tych badaniach wypływu jonów Ca2+ (z magazynów siateczki śródplazmatycznej) 10 μΜ R921218 i 10 μΜ R902420 hamowały indukowany przez anty-IgE wypływ Ca2+, nie miały jednak żadnego wpływu na wypływ Ca2+ indukowany przez jonomycynę (patrz Ryc. 4).
Hamujące działanie związków 2,4-diaminopirymidynowych będących przedmiotem wynalazku jest natychmiastowe.
By zbadać szybkość efektu inhibitorowego, pewne związki 2,4-diaminopirymidynowe będące przedmiotem wynalazku były w oznaczeniach opisanych powyżej podawane jednocześnie z przeciwciałami anty-IgE. Wszystkie przebadane związki blokowały degranulację CHMC w stopniu porównywalnym do obserwowanego, gdy związki te były preinkubowane z komórkami CHMC przez 10 lub 30 min. poprzedzających sprzęganie (cross-linking) receptorów.
Kinetyka aktywności farmakologicznej in vitro.
Związki R921218, R950091, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 i R926782 przebadano w eksperymentach z odpłukiwaniem. W badaniach tych komórki CHMC były bądź to aktywowane natychmiast przez przeciwciała anty-IgE w obecności 1,25 μΜ danego związku (czas zero), lub związek był odpłukiwany, a w 30, 60 lub 120 min. inkubacji następowała aktywacja przez przeciwciała anty-IgE. Wpływ hamujący tych związków był znacznie zmniejszony już w 30 min. po usunięciu (odpłukaniu) ze środowiska reakcji, co wskazuje, że ciągła ekspozycja komórek na działanie badanych związków jest niezbędna dla maksymalnej inhibicji degranulacji. Dla pozostałych przebadanych związków uzyskano wyniki podobne.
Toksyczność dla limfocytów T i B.
Zdolność związków będących przedmiotem wynalazku do wywierania swego efektu inhibitorowego bez toksycznego wpływu na komórki układu immunologicznego została zademonstrowana w badaniach z wykorzystaniem limfocytów T i B. Protokoły do przeprowadzenia tych analiz przedstawiono poniżej.
v Degranulacja - kontrolowane uwolnienie ziarnistości komórkowych (głównie neutrofili, kom. tucznych, kom. gruczołów dokrewnych i podobnych) zawierających enzymy lityczne, hormony, cząsteczki sygnałowe itp.
w Kultura (hodowla) ludzkich komórek tucznych (ang. Cultured Human Mast Cells).
x Stężenie inhibitora hamujące reakcję w połowie (ang. inhibitory concentration).
314
PL 214 988 B1
Toksyczność względem limfocytów T (komórki Jurkaty) 5
Rozcieńczyć komórki Jurkat do gęstości 2x105 komórek/ml w RPMI (10% inaktywowanej surowicy płodowej bydlęcej) i inkubować w 37°C, 5% CO2 przez 18 godzin. Posiać 65 μl komórek 5 o gęstości 7,7 x 105 komórek/ml na dołek 96-dołkowej płytki z dnem V-kształtnym (TC-treated, Costar) zawierającej po 65 μl dwukrotnie stężonego badanego związku (ostateczne stężenie roztworu nośnikowego to 0,5% DMSO i 1,5% metanol). Inkubować płytki z napowietrzaniem (wytrząsaniem) przez 18-24 godziny w 37°C, 5% CO2. Toksyczność związków była oceniana w cytometrii przepływowej przez pomiar rozpraszania światła przez komórki.
Toksyczność względem limfocytów B (komórki BJABz).
Linia limfocytów B (BJAB) była hodowana do log fazy w RPMI1640 + 10% inaktywowanej surowicy płodowej bydlęcej, 1x L-glutaminy, 1x penicyliny, 1x streptawidyny i 1x beta-merkaptoetanolu w 37°C, 5% CO2. Najpierw komórki BJAB były odwirowywane, pozbawiane starej pożywki i ponownie 5 zawieszane w pożywce do gęstości 7,7 x 105 kom/ml. W dołku 96-dołkowej płytki hodowlanej z dnem V-kształtnym 65 μl komórek mieszano z 65 μl badanego związku (w obecności 0,1% DMSO) w dwóch powtórzeniach. Komórki były inkubowane w różnych stężeniach badanego związku w 37°C, 5% CO2. Toksyczność związków była oceniana w cytometrii przepływowej przez pomiar rozpraszania światła przez komórki.
Toksyczność - test Glo gęstości komórkowej.
Posiać 50 μl komórek (1 x 106/ml) do każdego dołka zawierającego 50 μl badanego związku. Końcowe stężenie nośnika wynosi 0,5% DMSO i 1,5% metanolu. Wytrząsaj płytki przez 1 min., by wymieszać komórki z badanym związkiem. Inkubować płytki 37°C (5% CO2) przez 18 godzin. Następnego dnia zebrać 50 μl komórek z każdego dołka i dodać 50 μl odczynnika Cell Titer Glo (Invitrogen). Wytrząsać płytkę przez 1 minutę. Czytać w luminometrze.
Wyniki.
Wyniki analiz toksyczności związków względem limfocytów T i B, w formie wartości IC50 (w μΜ), przedstawiono w TABELI 2, supra. Z nielicznymi wyjątkami (patrz TABELA 1), wszystkie przebadane związki w swych efektywnych stężeniach hamujących nie były toksyczne zarówno dla limfocytów B, jak i T. Oznaczenia przeprowadzone z limfocytami B izolowanymi z krwi obwodowej dostarczyły podobnych wyników.
Związki 2,4-diaminopirymidynowe są tolerowane w modelach zwierzęcych.
Zdolność związków będące przedmiotem wynalazku do wywierania swego hamującego wpływu w dawkach poniżej tych wykazujących toksyczność w modelach zwierzęcych została wykazana dla związków R921218, R921219 i R950091.
R921218
R921218 był badany w ramach rozległego programu nieklinicznych badań bezpieczeństwa. Zakończyły się one wnioskiem, iż związek ten jest dobrze tolerowany zarówno przez gryzonie jak i niegryzonie. Kulminacją tego było wejście w Fazę Ia (testów klinicznych) w Anglii i zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych. Podsumowując wyniki toksykologiczne uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa związku R921218 należy stwierdzić, że związek ten nie powodował żadnych ograniczających dawkę efektów toksycznych w wyniku donosowego (wziewnego) podania u niegryzoni (królików i naczelnych) czy też przy podaniu doustnym u gryzoni (myszy i szczurów) w 14-dniowych badaniach toksyczności z powtarzanym podawaniem leku w dawkach wielokrotnie wyższych od domniemanej dawki efektywnej u ludzi. Nie zaobserwowano żadnej niepożądanej reakcji polekowej dla podstawowego dla bezpieczeństwa farmakologicznego zestawu funkcji układów krążenia, oddechowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego. Nie było żadnych dowodów na mutagenność czy klastogenność w testach na toksyczność genetyczną, nie zauważono również żadnych niepożądanych reakcji przy kontakcie związku ze skórą czy oczami. Przedstawiono krótkie omówienie kluczowych badań toksykologicznych.
Czternastodniowe badania toksyczności z powtarzanym podawaniem leku w postaci donosowej na małpach Cynomolgusaa były przeprowadzane przy dawkach 2,1; 4,5 lub 6,3 mg/kg/dzień. Parametry badania obejmowały: obserwację kliniczną, masę ciała, konsumpcję pokarmu, okulistykę, ciśnienie krwi, elektrokardiografię, hematologię, chemię kliniczną, analizę moczu, analizę immunotoksykologiczną, pełną sekcję, masę narządów, analizę toksykokinetyczną i histopatologię (obejmującą jamę y Linia komórkowa limfocytów T wyprowadzona z ludzkiej białaczki. z Linia komórkowa ludzkiego chłoniaka Burkitta - limfocytów B (pozbawionych EBV). aa Macaca fascicularis.
PL 214 988 B1
315 nosową). Nie wykryto żadnych niepożądanych reakcji po stosowaniu związku R921218 dla żadnego z przebadanych parametrów, tak, że NOAEL (no observed adverse effect level - poziom braku obserwowanych reakcji niepożądanych) ustalono na 6,3 mg/kg/dzień.
Czternastodniowe badania toksyczności z powtarzanym podawaniem leku w postaci donosowej na królikach rasy New Zeland były przeprowadzane przy dawkach 1.7; 3,4 lub 5.0 mg/kg/dzień. Parametry badania obejmowały: obserwację kliniczną masę ciała, konsumpcję pokarmu, okulistykę, ciśnienie krwi, elektrokardiografię, hematologię, chemię kliniczną, analizę moczu, analizę immunotoksykologiczną pełną sekcję, masę narządów, analizę toksykokinetyczną i histopatologię (obejmującą jamę nosową). Nie wykryto żadnych niepożądanych reakcji po stosowaniu związku R921218 dla żadnego z przebadanych parametrów, tak, że NOAEL (poziom braku obserwowanych reakcji niepożądanych) ustalono na 5,0 mg/kg/dzień.
R921219
W badaniach pilotowych, mających na celu określenie dawki, okazało się, że pojedynczą dawkę 600 mg/kg w podaniu doustnym za NOEL (no observed effect level - poziom braku obserwowalnego efektu), podczas gdy wielokrotne (7 dni) dawki 200 mg/kg/dzień i wyższe nie były tolerowane.
W teście Amesa (odwrócenia mutacji in vitro w układach Salmonella-Escherichia coli/komórka ssacza-mikrosom), R921219 okazał się pozytywny dla szczepu TA1537, z i bez aktywacji metabolicznej, co potwierdzało wyniki badań wcześniejszych. R921219 nie wywierał wpływu na pozostałe cztery badane szczepy. R921219 nie posiadał także właściwości klastogennych, gdy był analizowany in vitro na zdolność do wywoływania aberracji chromosomowych.
R950091
Kilka pilotowych badań toksyczności (poza standardem GLPbb) przeprowadzono na gryzoniach. U myszy doustna dawka 1000 mg/kg była tolerowana do 7 dni.
Czternastodniowe badanie toksyczności przy podaniu doustnym u myszy przeprowadzono dla dawek 100, 300 i 1000 mg/kg. Dawka 1000 mg/kg nie była tolerowana, podczas gdy dawka 300 mg/kg wywoływała histopatologiczne zmiany sromu. Dawka 100 mg/kg została uznana w tym badaniu za NOAEL (poziom braku obserwowanych reakcji niepożądanych). Dwudziestoośmiodniowe badanie toksyczności przy podaniu doustnym u myszy przeprowadzono dla dawek 100 mg/kg raz na dobęcc, 100 mg/kg w dwóch dawkach podzielonychdd, 300 mg/kg raz na dobę i 300 mg/kg w dwóch dawkach podzielonych R950091 nie był tolerowany przy dawce 300 mg/kg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Niższe dawki (100 mg/kg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) wydawały się być dobrze tolerowane (wyniki obserwacji klinicznej i histopatologii nie są jeszcze znane). U szczura doustne dawki 50, 150 i 300 mg/kg podawane przez 32 dni wydawały się dobrze tolerowane (wyniki obserwacji klinicznej i histopatologii nie są jeszcze znane).
W teście Amesa (odwrócenia mutacji in vitro w układach Salmonella-Escherichia coli/komórka ssacza-mikrosom), R950091 okazał się pozytywny dla szczepu TA98 z S9 i dla TA1537. z i bez aktywacji metabolicznej. R950091 nie wywierał wpływu na pozostałe trzy badane szczepy. R950091 nie posiadał także właściwości klastogennych, gdy był analizowany in vitro na zdolność do wywoływania aberracji chromosomowych.
Związki 2,4-diaminopirymidynowe są biodostępne po podaniu doustnym.
Ponad 50 związków 2,4-diaminopirymidynowych będących przedmiotem wynalazku było testowanych na ich biodostępność po podaniu doustnym. W tym badaniu związki były rozpuszczane w różnych nośnikach (np. roztworze PEG 400 i zawiesinie CMCee) i podawane szczurom w dawkach dożylnych lub doustnych. Po podaniu leku pobierano próbki surowicy do pomiarów. Stężenie preparatu w próbkach było określane za pomocą HPLCff/tandemowej spektroskopii masowej (metoda LC/MS/MS). Analizy farmakokinetyczne opierały się na danych o stężeniach związków w surowicy. Parametry farmakokinetyczne obejmowały klirens nerkowy (CL)gg, objętość rozdziałuhh w stanie stacjonarnym (Vss), czas półtrwania (t1/2), i biodostępność po podaniu doustnym (%F).
bb Ang. Good Laboratory Practice.
cc Ang. q.d.
dd Ang. b.i.d.
ee Karboksymetyloceluloza.
ff Wysokosprawna chromatografia cieczowa (ang. High Performance Liquid Chromatography). gg Objętość osocza zawierająca ilość substancji usuwanej przez nerki w ciągu minuty. hh Objętość, w której dana ilość substancji zostaje rozmieszczona.
316
PL 214 988 B1
Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wskazują, że związki 2,4-diaminopirymidynowe są dostępne po podaniu doustnym, z %F aż do ok. 50% (w zakresie 0-50%). Czas półtrwania wahał się od 0,5 do 3 godzin. W szczególności związki R940350, R935372, R935193, R927050 i R935391 wykazały dobrą biodostępność po podaniu doustnym i czasy półtrwania w organizmie szczura. Badania te zatem potwierdziły, że związki 2,4-diaminopirymidynowe są dostosowane do podawania doustnego.
Związki są skuteczne w leczeniu alergii (skórnych).
Skuteczność in vivo związków: R926109, R921218, R921219, R950091, R926495, R926508, R926742, R926745 i R945150 w leczeniu alergii sprawdzano na mysim modelu biernej skórnej reakcji anafilaktycznej (PCA)ii. Model ten dostarcza dokładnego pomiaru degranulacji tkankowych komórek tucznych indukowanej przez IgE. W modelu tym myszy o sprawdzonym poziomie IgE są wystawiane na działanie alergenu, a pomiarowi ulega zmiana przepuszczalności naczyniówki skórnej, która wynika z uwolnienia histamin przez komórki tuczne (mierzy się ilość barwnika przenikającego z naczyń do okalających tkanek). Zahamowanie uwalniania tego pośrednika przez związki, które modulują degranulację komórek tucznych jest łatwo mierzalna na drodze ekstrakcji barwnika z tkanek.
Protokół badania i wyniki.
W analizie PCA myszy są biernie uczulane poprzez śródskórną iniekcję przeciwciał antydinitrofenol (DNP)-IgE (Dzień - 1). W założonym wcześniej czasie zwierzętom podaje się badany związek (Dzień 0). Modulujący wpływ badanego związku na degranulację skórnych komórek tucznych jest mierzony dzięki kolejnej, tym razem dożylnej iniekcji DNP koniugowanego z albuminą ludzką (HSA-DNP), wraz z błękitem Evansa. Wynikający z reakcji sprzęganie receptorów IgE i następująca po nim degranulacja mastocytów indukuje wzrost przepuszczalności naczyniowej, którego poziom mierzony jest jako ilość barwnika przenikającego z naczyń do tkanki. Barwnik ekstrahuje się z tkanki formamidem, a pomiaru absorbancji dokonuje się przy długości fali 620 nm. Wpływ hamujący badanego związku podawany jest w formie procentu zahamowania wysięku w porównaniu do podawania samego nośnika, czyli procentu redukcji absorbancji A620.
Dwa związki były użyte jako kontrola dodatnia: difenhydramina (antagonista histaminy) i cyproheptadyna (antagonista serotoniny). Obydwa pośredniki (histamina i serotonina) są uwalniane w ramach indukowanej przez IgE degranulacji mysich komórek tucznych. Oba związki kontrolne hamują odpowiedź typu PCA; w kolejnych eksperymentach rutynowo używano cyproheptadyny. Cyproheptadyna powtarzalnie hamowała odpowiedź typu PCA o 61% +/- 4% (8 mg/kg, i.p., czas przed potraktowaniem 30 minut, n=23 eksperymenty).
Wyniki
Zależna od dawki inhibicja przepuszczalności naczyń pośredniczonej przez receptory była obserwowana dla rosnących dawek: R921218, R926109, R921219 i RR950091. Związki te były podawane albo w roztworze (67% PEG/33% bufor cytrynianowy) lub w zawiesinie wodnej (1,5% Aviceljj). Wyniki te wykazują wysoką korelację pomiędzy poziomem badanego związku w surowicy, skuteczności in vivo i siły działania in vitro. Najsilniejszy ze wszystkich badanych związków, R921219, był aktywny przy stężeniach w surowicy krążącej ok. 10 μg/ml (68% inhibicji przy dawce na poziomie
100 mg/kg), gdy porównać z R950091, relatywnie słabszą cząsteczką, która ograniczała wysięk z naczyń o 42% przy dawce 100 mg/kg. Ponadto, długość ekspozycji komórek na krążący związek miała swe konsekwencje w czasie trwania efektu hamującego. R950091, który wykazał w poprzednich badaniach farmakokinetycznych swą najwyższą stabilność metaboliczną, hamował przepuszczalność naczyniową podany na 1-2 godz. przed indukowaną poprzez antygen kaskadą receptora, po czym aktywność jego spadała. Dane te są zebrane w TABELACH 3 i 4. An ii jj
Ang. Passive Cutaneous Anaphylaxis.
Celuloza mikrokrystaliczna, w której podjednostki glukozowe połączone są jak w celobiozie.
PL 214 988 B1
317
TABELA 3 Wydajność R921218, R926109, R921219 i R950091 w analizie PCA
Związek Droga podania Nośnik Czas pretraktowa (min.) Dawka (mg/kg) % zahamowania Stęż. w surowicy (gg/ml)
R921218 POkk 67%PEG/33% bufor cytrynianowy 10 50 7 3
100 11 4
200 50 18
R926109 PO 67%PEG/33% bufor cytrynianowy 15 50 22 N.B.
100 32
200 48
R921219 PO 1,5% Avicel/woda 15 30 25 0,4
100 68 4
300 92 11
R950091 PO 1,5% Avicel/woda 60 50 35 25
100 42 38
150 56 64
200 93 105
TABELA 4 Czas działania R921219 i R950091 w analizie PCA
Związek Droga podania Nośnik Dawka (mg/kg) Czas pretraktowania (min,) % zahamo- wania Stęż. w surowicy gg/ml)
RR950091 PO 1,5% Avicel/woda 200 30 89 88
60 83 53
120 82 61
240 37 8
Podobne działanie in vivo zaobserwowano dla związków: R926495, R926508, R926742, R926745 i R926150, które były zdolne zahamować odpowiedź typu PCA po podaniu drogą doustną w roztworze PEG (dane nieprzedstawione).
Związki są skuteczne w leczeniu astmy.
Wydajność związków: R921218, R950091, R926495, R926508, R926742 i R921219 w leczeniu astmy została zademonstrowana na owczym modelu astmy alergicznej. Owce przejawiają zwężenie oskrzeli w przeciągu minut od ekspozycji na wdychany antygen (Ascaris suum* ll), z maksimum obstrukcji przepływu powietrza podczas wczesnej odpowiedzi alergicznej (EARmm). Uwolnienie zgromadzonych w mastocytach pośredników jest wysoce prawdopodobną przyczyną tej wczesnej fazy obstrukcji oddechowej. Model owczy pozwala ponadto na zbadanie wpływu naszych związków na późną reakcję astmatyczną (LARnn) oraz niespecyficzna nadwrażliwość na wdychane powietrze (AHRoo), które ma miejsce w wyniku zewnętrznego lub miejscowego podania alergenu w drogach oddechowych. U owiec AHR rozwija się w kilka godzin po wystawieniu na działanie alergenu i może trwać aż kk Doustnie.
ll Glista świńska.
mm Ang. Early Allergic Response nn Ang. Late Asthmatic Reaction oo Ang. Airway Hyperresponsiveness.
318
PL 214 988 B1 do dwóch tygodni. Wyniki opisane poniżej ukazują zdolność testowanych związków do zahamowania kaskady zdarzeń, która może być skutkiem uwolnienia cytokin z komórek tucznych.
Protokół badania.
W owczym modelu astmy alergicznej owcom podaje się testowane substancje w formie aerozolu podawanego rurką wewnątrztchawiczą. Następnie podaje się w tej samej formie antygen (alergen) ekstrahowany z glisty Ascaris suum, wobec którego owce są naturalnie nadwrażliwe. Podanie alergenu prowadzi wprost do skurczu oskrzeli (zarówno EAR, jak i LAR) jak i utrzymującą się niespecyficzną AHR. Te trzy reakcje są podobne do obserwowanych w przypadku alergicznej astmy ludzkiej. Aktywność testowanego związku jest określana przez zmianę oporności płuc (RLpp), którą oblicza się z pomiarów ciśnienia śródpłucnego, przepływu i objętości oddechowej. Historyczne dane kontrolne uzyskane dla tej samej owcy po podaniu jej roztworu soli fizjologicznej porównane z wynikami uzyskanymi po podaniu alergenu pokazują gwałtowny wzrost wartości RL podczas EAR I utrzymywanie się jej na tym poziomie przez ok. 2-3 godziny. Faza LAR przejawia się znacznie słabszym wzrostem wartości RL, który pojawia się ok. 5-6 godzin po podaniu alergenu i zanika w 8 godzin po podaniu alergenu. W dobę po podaniu alergenu mierzona jest zależna od dawki odpowiedź na karbachol, pozwalająca określić AHR, którą wyraża się jako dawkę karbacholu niezbędną do podniesienia RL o 400% powyżej poziomu podstawowego. (Pomiar ten jest wyrażany jako stężenie karbacholu, które prowokuje 400% wzrost wartości RL ponad wartość podstawową (PC400)). Uzyskane dane są porównywane do historycznych danych kontrolnych uzyskanych dla tego samego osobnika, gdy podawano mu kontrolny aerozol soli fizjologicznej i wystawiano na działanie alergenu z Ascaris suum.
Wyniki.
Wszystkie testowane związki wykazały efekt inhibitorowy w reakcjach LAR i AHR, a kilka z nich hamowało również fazę EAR. Optymalna odpowiedź na każdy ze związków w serii doświadczeń, mających na celu ustalenie tego wpływu w zależności od czasu pretraktowania i użycia kilku różnych sposobów uzyskiwania ich roztworów i zawiesin są przedstawione w TABELI 5. Wydajność R921218 w hamowaniu EAR okazała się zależna od nośnika, w którym uzyskiwano roztwór czy zawiesinę tej substancji. Najlepszy efekt obserwowano dla dawki 30 mg/owcę roztworu tej substancji w 10% etanolu podawanej w formie aerozolu. R926495, R926742, R926508 i R921219 podane czterem różnym owcom w dawce 45 mg/owcę w wodnej zawiesinie na 60 min. przed wystawieniem zwierzęcia doświadczalnego na działanie alergenu wykazały zdolność do zablokowania reakcji LAR i AHR. W dodatku do tych późnych parametrów, faza EAR była w znacznym stopniu zredukowana przy traktowaniu owcy związkami: R921219, R926508 czy R926495. Efektywność RR950091 badano przy użyciu nośnika 45%PEG400/55% bufor cytrynianowy. W tych warunkach R950091 podawany w dawce 30 mg/owcę 60 minut przed wystawieniem zwierzęcia na działanie alergenu blokował fazy LAR i AHR, jednak EAR pozostał niezmieniony.
Te dane jasno wskazują, że badane związki są w stanie blokować odpowiedź astmatyczną u uczulanych owiec. Wszystkie związki hamowały znacząco fazy AHR i LAR, gdy porównywano ich działanie z historyczną kontrolą. EAR była w znacznym stopniu zahamowana przez: R921219, R926508 i R926495 (odpowiednio w 54%, 21% i 33%). W przeciwieństwie do nich R921218, R950091 i R926742 nie były w stanie zahamować fazy EAR, gdy były podawane w zawiesinach wodnych.
TABELA 5
Efektywność wybranych związków w owczym modelu astmy alergicznej.
Związek Dawka (mg/owcę) Czas pretraktowania (min.) Nośnik EAR (% zahamowania) LAR (% zahamowania) AHR (% zahamowania)
R921218 30 15 10% etanol 66 78 101
R926742 45 60 Zawiesina wodna -19 87 94
R926495 45 60 33 85 41
R926508 45 60 21 90 88
R921219 45 60 56 75 90
RR950091 30 60 45%PEG400/55% bufor cytrynia- nowy -28 86 82
Związki są skuteczne w leczeniu astmy.
pp Ang. Lung Resistance.
PL 214 988 B1
319
Efektywność związków R945280 i R921219 w leczeniu astmy został także wykazany w mysim modelu astmy alergicznej.
Protokół badania.
Myszy były uczulane owoalbuminą (białkiem jaja kurzego) w obecności adiuwanta (ałunuqq) na drodze iniekcji dootrzewnowej w dniach 0 i 7. Tydzień później myszom podawano donosowe owoalbuminę w dniach 14, 15 i 16 (model bardziej surowy) lub w dniu 14 (model mniej surowy). Ten reżim uczulania i wystawiania na działanie alergenu prowadzi do nadreaktywności dróg oddechowych i stanu zapalnego w płucach, co stanowi dwie dominujące cechy ludzkiej astmy alergicznej. W modelu mysim odpowiedź dróg oddechowych in vivo jest mierzona przy użyciu pletyzmografu dla całego ciała, który określa PENH (enhanced Pause, Buxco Electronics)rr. PENH jest bezmianową wartością, na której uzyskanie składa się szczyt przepływu wdechowego (PIF)ss, szczyt przepływu wydechowego (PEF)tt, czas wdechowy, czas wydechowy i czas relaksacji, a uznawany jest za normalizowany (walidowany) parametr zdolności dróg oddechowych do reagowania. Odpowiedzi na alergen (owoalbuminę) są porównywane z uzyskanymi u zwierząt poddawanych jedynie działaniu soli fizjologicznej. 24 godziny po wystawieniu na działaniu alergenu myszom podawano rosnące dawki metacholiny (agonisty receptora muskarynowego), czego wynikiem jest skurcz mięśniówki gładkiej. Myszy, którym podano owoalbuminę wykazują znaczącą nadreaktywność (nadwrażliwości) na metacholinę, gdy porównać z myszami, którym podawano jedynie sól fizjologiczną. Ponadto, komórkowy przesącz w drogach oddechowych jest obserwowany jedynie u myszy, którym podano owoalbuminę. Ten przesącz charakteryzują się głównie obecnością eozynofili (granulocytów kwasochłonnych), ale nieznaczny napływ neutrofili (granulocytów obojętnochłonnych) i monocytów (leukocytów jednojądrzastych) jest również widoczny.
Wykorzystanie tego modelu dla zbadania niewielkich cząsteczek hamujących degranulacje komórek tucznych był normalizowany na kilka sposobów. Po pierwsze, przy użyciu szczepu mysiego z niedoborem komórek tucznych (W/Wv) pokazano, że indukowana przez owoalbuminę odpowiedź jest zależna od obecności mastocytów. U myszy z niedoborem mastocytów, uczulanie i następne wystawianie na działanie owoalbuminy nie prowadziło do nadwrażliwości dróg oddechowych i napływu eozynofili. Po drugie, stabilizator komórek tucznych, Cromolynuu, był w stanie zablokować indukowaną przez owoalbuminę nadreaktywność i stan zapalny (danie nieprezentowane). Wykorzystanie tego modelu dla zbadania związków pod kątem ich zdolności do leczenia odpowiedzi astmatycznej, która może być pośredniczona przez inny mechanizm niż stabilizację mastocytów, jest wspierane dodatkowo przez hamujące działanie sterydów (deksametazonu i budesonidu) na indukowany przez metacholinę skurcz oskrzeli.
Wyniki
Efektywność R945280 była badana poprzez donosowe podanie przez 10 kolejnych dni (od dnia 7 do dnia 16) dawki 20 mg/kg, z co najmniej 3 dawkami podawanymi 30 minut przez wystawieniem myszy na działanie soli fizjologicznej lub owoalbuminy. R945280 był w stanie zahamować indukowaną przez owoalbuminę nadreaktywność dróg oddechowych na metacholinę, gdy porównać z myszami, którym podano sam nośnik.
W mniej surowym protokole doświadczalnym, w którym myszy były wystawiane na działanie owoalbuminy jedynie dnia 14, R921219 podawano podskórnie na 30 min przed alergenem lub solą fizjologiczną, w dawce 70 mg/kg w 67%PEG400/33% bufor cytrynianowy. Okazało się, że R921219 całkowicie zablokował w tych warunkach indukowaną przez owoalbuminę nadreaktywność (nadwrażliwość) dróg oddechowych i napływ komórek.
Wyniki te jasno wskazują, że R921219 i R945280 są wydajne w hamowaniu odpowiedzi dróg oddechowych w mysim modelu astmy alergicznej.
Związki 2,4-diaminopirymidynowe hamują fosforyIację białek pośredniczących sygnał w kaskadzie kinazy Sykvv w aktywowanych komórkach tucznych.
qq (K2SO4 - Al2(SO4)3 -24H2O) rr Opisane szczegółowo na http://www.buxco.com/penhpic.htm.
ss Ang. Peak Inspiratory Flow.
tt Ang. Peak Expiratory Flow.
uu Intal; chromoglikan sodowy (stabilizuje błony komórkowe mastocytów nie dopuszczając do degranulacji).
vv p72Syk kinazą tyrozynową, która odgrywa kluczową rolę dla kaskady transdukcji sygnału od IgE receptora w komórkach tucznych; ponadto jest zaangażowana w przekazywanie sygnału od receptorów limfocytów B i T i w przeżywaniu eozynofile w odpowiedzi na IL-5 i GM-CSF.
320
PL 214 988 B1
Wpływ związków 2,4-diaminopirymidynowych na hamowanie fosforylacji białek regulowanych przez kinazę Syk był badany dla: R921218, R218219 i R945280 w komórkach BMMCww z aktywowanym receptorem IgE.
W tej analizie komórki BMMC były inkubowane w obecności różnych stężeń testowanych związków (0,08 μΜ; 0,4 μΜ; 2 μΜ i 10 μΜ) przez 1 godz. w 37°C. Komórki były później stymulowane za pomocą przeciwciała anty-IgE, jak opisano uprzednio. Po 10 min. komórki lizowano, a białka komórkowe rozdzielano elektroforetycznie (SDS PAGE).
Po elektroforezie fosforyzację białek ustalano w technice immunoblotu, jak pokazano na RYCINACH 7, 10 i 11 A-D. Przeciwciała do immunoblotu pochodziły z Cell Signaling Technology, Beverley, MA
Na podstawie RYC. 7, 10 i 11A-D można stwierdzić, że badane związki hamowały fosforylację białek regulowanych przez Syk, ale nie tych, które regulują Syk w kaskadzie transdukcji sygnału od receptora IgE. Potwierdza to zarówno, że badane związki hamują degranulację indukowaną przez IgE, jak i że robią to na drodze inhibicji aktywności kinazy Syk.
Związki 2,4-diaminopirymidynowe hamują kinazę Syk w testach biochemicznych.
Kilka związków 2,4-diaminopirymidynowych było testowanych na zdolność do inhibicji kinazy Syk katalizującej fosforylację substratu peptydowego biochemiczną techniką polaryzacji fluorescencyjnej z izolowaną kinezą Syk. W tym eksperymencie badane związki były rozpuszczane w 1% DMSO w buforze optymalnym dla aktywności kinazy (20 mM HEPES, pH 7,4; 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT; 0,1 mg/ml acetylowana gammaglobulina bydlęca). Związek rozpuszczony w 1% DMSO (końc. stęż. 0,2% DMSO) był mieszany z roztworem ATP/substrat w temperaturze pokojowej. Kinezą Syk (Upstate. Lake Placid NY) była dodawana do końcowej objętości reakcji 20 pl, a następnie reakcję inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Końcowe warunki reakcji były następujące: 20 mM HEPES, pH 7,4; 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT; 0,1 mg/ml acetylowana gammaglobulina bydlęca; 0,125 ng Syk, 4 μΜ ATP; 2,5 μΜ biotynylowany substrat peptydowy (biotinEQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). Roztwór o składzie: EDTA (stęż. końc. 10 mM)/przeciwciało anty-fosfotyrozyna (stęż. końc. 1X)/znacznik fluorescencyjny fosfopeptydu (stęż. końc. 0,5X) w FP Dilution Buffer służył zatrzymaniu reakcji i był dodawany do końcowej objętości 40 pl, zgodnie z procedurą producenta (PanVera Corporation). Płytki inkubowano przez 30 minut w ciemności w temperaturze pokojowej. Płytki odczytywano za pomocą czytnika fluorescencji Polarion (Tecan). Wyniki były przeliczane na ilość obecnego fosfopeptydu przy użyciu krzywej kalibracyjnej uzyskanej na drodze oznaczenia inhibicji kompetencyjnej z współzawodnikiem fosfopeptydu dostarczonym w Tyrosine Kinase Assay Kit, Green (PanVera Corporation).
Wyniki oznaczenia są przedstawione w zamieszczonej poniżej TABELI 6.
TABELA 6
Związek Nr IC50 (w μΜ)
1 2
R926505 0,070333333
R926508 0,1315
R926594 0,7705
R926715 0,534
R926745 0,0925
R926782 0,1165
R926791 0,207
R926813 0,404666667
ww Ang. Bone Marrow-Derived Mast Cells, mysia linia komórek tucznych wyprowadzona ze szpiku, będąca prawdopodobnie in vitro odpowiednikiem śluzówkowych komórek tucznych in vivo.
PL 214 988 B1
321 cd. tabeli 6
1 2
R926816 0,0615
R935138 0,22875
R935190 0,0465
R935191 0,045
R935193 0,075
R935194 0,168666667
R935196 0,2655
R940255 0,7705
R940256 2,787
R940269 0,685
R940275 0,7335
R940276 0,1265
R940277 0,21425
R940290 0,187
R945071 0,4295
R945140 0,611
R945142 2,0065
R945144 0,383
R950091 0,26775
R908702 0,03775
R908712 0,024
R909268 0,125333333
R920410 0,157
R926753 0,108
R926757 0,51025
R926834 0,292
R926839 0,055
R926891 0,1695
R926931 0,255333333
R935237 0,0455
R935293 0,0465
R935302 0,0265
R935304 0,042
R935307 0,057
322
PL 214 988 B1 cd. tabeli 6
1 2
R935309 0,098
R935310 0,20025
R940323 0,062
R940338 0,028
R940343 0,00045
R940347 0,0345
R945280 0,01275
R950368 0,010666667
R950373 0,0665
Dane te pokazują, że wszystkie testowane związki z wyjątkiem R945142 i R909236 hamują aktywność kinezy Syk w zakresie stężeń hamujących IC50 niższych niż mikromolarne. Wszystkie zaś hamują kinezę Syk przy IC50 w zakresie mikromolarnym.

Claims (55)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek 2,4-pirydyminodiaminy o wzorze (I) oraz jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki, w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej: fenyl mono podstawiony przy 3- lub 5- pozycji przez grupę R8, fenyl di- oraz tri- podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8 i heteroaryl opcjonalnie podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8; jak określono poniżej,
    R4 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup R8 i heteroaryl opcjonalnie podstawiony; jak określono poniżej, 5
    R5 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, metyl, fluoro, -CF3, CN, etoksykarbonyl R8 jest wybrany z grupy obejmującej: Re1 Rb, Re podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup Ra lub Rb, -ORa podstawiony przez jedną lub więcej tych samych lub różnych grup Ra lub Rb, -B(ORa)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2) -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb,
    -O-CHRaRb, -OCRa(Rb)2, -O-(CH-Ra)m-Rb,
    -S-(CHRa) a R b m-Rb
    -C(O)NH-(CH2)m-Rb, O-(CHRa)m-C(O)NHoraz -NH-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb (CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb (CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
    każde Ra jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: wodór, alkil (C1-C6), cykloalkil (C3-C8), cykloheksyl, (C4-C11) cykloalkiloalkil, (C5-C10) aryl, fenyl, aryloalkil (C6-C16), benzyl, 2-6 członowy heteroalkil, 3-8 członowy cykloheteroalkil, morfolinyl, piperazynyl, homopiperazynyl, piperydynyl, 4-11członowy cykloheteroalkiloalkil, 5-10-członowy heteroaryl i 6-16-członowy heteroaryloalkil;
    każde Rb jest odpowiednią grupą niezależnie wybraną z zestawu obejmującego: =O, -ORd, (C1-C3) fluoroalkilotlenki,-OCF3l =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, fluorowiec, -CF3, -CN, -S(O)2ORd, -S(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc oraz -[NRaC(NRa)]nNRcRc;
    bb
    PL 214 988 B1
    323 każde Rc jest niezależną grupą zabezpieczającą lub Ra, lub, alternatywnie, każde Rc jest wzięte razem z atomem azotu do którego jest przyłączone, tworząc 5- do 8-członowy cykloheteroalkil lub heteroaryl, który może opcjonalnie zawierać jeden lub kilka dodatkowe heteroatomy i który może opcjonalnie być podstawiony jedną lub wieloma tymi samymi lub różnymi grupami Ra; da każde Rd jest niezależnie grupą zabezpieczającą lub Ra;
    każdy Re jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (C1-C6) alkil, (C3-C8) cycloalkil, cycloheksyl, (C4-C11) cycloalkiloalkil, (C5-C10) aryl, fenyl, (C6-C16) aryloalkil, benzyl, 2-6 członowy heteroalkil, 3-8 członowy cycloheteroalkil, morfolinyl, piperazynyl, homopiperazynyl, piperydynyl, 4-11 członowy cycloheteroalkiloalkil, 5-10 członowy heteroaryl oraz 6-16 członowy heteroaryloalkil;
    każde m jest niezależnie liczbą całkowitą od 1 do 3; i każde n jest niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 3, przy czym grupą ochronną może być aminowa grupa ochronna , którą jest formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzylokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylosilil, 2-trimetylosilil- etanosulfonyl, trityl, podstawiony trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylometyloksykarbonyl lub nitroweratryloksykarbonyl lub hydroksylowa grupa ochronna, gdzie grupa hydroksylowa jest albo acylowana lub alkilowana, do takich postaci jak etery benzylowy i tritylowy, jak również etery alkilu, etery tetrahydropiranylu, etery trialkilsililu i eterów allili przy czym dla R2 i R4 każdy heteroaryl opcjonalnie podstawiony, niezależnie od siebie nawzajem, jest wybrany z grupy obejmującej:
    324
    PL 214 988 B1
    NH i NR 37 gdzie:
    p jest liczbą całkowitą od 1 do 3;
    każde ZZ.Z niezależnie oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;
    35 8 R35 jest wodorem lub oznacza R8,
    X jest wybrane z grupy obejmującej: CH, N i N-O;
    każde Y jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: O, S i NH;
    1 każde Y1 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: O, S, SO, SO2, SONR każde Y2 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: CH, CH2, O, S, N, NH oraz NR3
    R36 jest wodorem lub alkilem;
    R37 wybrane spośród grupy obejmującej wodór i progrupę wybraną spośród zestawu: aryl, aryloalkil, heteroaryl, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2, C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 i -C(O)-NR8-C(O)R8;
    R38 jest wybrane z grupy obejmującej alkil i aryl;
    A jest wybrane z grupy obejmującej: O, NH i NR38;
    R9 oraz R10 są wszystkie niezależnie od siebie nawzajem wybrane z grupy obejmującej: alkil, alkoksy, fluorowiec, fluoroalkoksy, aminoalkil i hydroksyalkil lub, alternatywnie, R9 i R10 wzięte razem tworzą grupę oxo;
    Q jest wybrane spośród grupy obejmującej: -OH, ORa, -NRcRc, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb i -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
    R39 i R40 są niezależnie od siebie nawzajem wybrane z grupy obejmującej: wodór, alkil, aryl, alkiloaryl, aryloalkil i NHR8;
    pod warunkiem, że:
    (1) jeśli każde R2 i R4 są podstawionymi lub niepodstawionymi indolami, to R2 i R4 są przyłączone do reszty cząsteczki via atom węgla pochodzący z pierścienia; i (2) związek nie jest: N2,N4-bis(3-metylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R092788); N2,N4-bis(3-chlorofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067962);
    N2,N4-bis(2,5-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067963);
    N2,N4-bis(3,4-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R067964);
    N2,N4-bis(2,4-dimetylofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R070791);
    N2,N4-bis(3-bromofenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną (R008958) lub
    N2,N4-bis[(3-chloro-4-metoksyfenylo)]-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyną.
    2
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 jest wybrane z grupy obejmującej: benzodioksanyl,
    1,4-benzodioksan-(5 lub 6)-yl, benzodioksolil, 1,3-benzodioksol-(4 lub 5)-yl, benzoksazynyl, 1,4-benzoksanyn-(5,6,7 lub 8)-yl, benzoksazolil, 1,3-benzoksazol-(4,5,6 lub 7)-il, benzopiranyl, benzopiran(5,6,7 lub 8)-yl, 1,4-benzoksazynyl-2-on, 1,4-benzoksazyn-(5,6,7 lub 8)-yl-2-on, 2H-1,4-benzoksazynyl-3(4H)-on, 2H-1,4-benzoksazyn-(5,6,7 lub 8)-yl-3(4H)-on, 2H-1,3-benzoksazynylo-2,4(3H)dion, 2H-1,3-benzoksazyno-(5,6,7 lub 8)-ylo-2,4(3H)-dion, benzoksazolil-2-on, benzoksazol-(4,5,6 lub 7)-yl-2-on, dihydrokumarynyl, dihydrokumaryn-(5,6,7 lub 8)-yl, 1,2-benzopironyl, 1,2-benzopiron-(5,6,7 lub 8)-yl, benzofuranyl, benzofuran-(4,5,6 lub 7)-yl, benzo[b]furanyl, benzo[b]furan-(4,5,6 lub 7)-yl, indolil, indol-(4,5,6 lub 7)-il, z których każdy może być opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej tymi samymi lub różnymi grupami R8, gdzie R8 jest takie, jak je określono w zastrz. 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 i/lub R4 są wszystkie, niezależnie od siebie nawzajem, ewentualnie podstawionymi heteroarylami jak określono w zastrz. 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R2 i R4 są takie same.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym każde R35 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd i -(CH2)m-ORd, gdzie m, Rc i Rd są jak je określono w zastrz. 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym każde m jest równe jeden.
    2
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2 jest opcjonalnie podstawione heteroarylem, który jest przyłączony do reszty cząsteczki via atom węgla z pierścienia.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest opcjonalnie podstawione heteroarylem, który jest przyłączony do reszty cząsteczki via atom węgla z pierścienia.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym jeden lub obydwa R2 i R4 są każde z osobna niezależnie od siebie, fenylem podstawionym jedną, dwoma lub trzema grupami R8, gdzie R8 jest takie jak je określono w zastrz. 1.
    PL 214 988 B1
    325
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R2 i R4 są oba tym samym lub różnym podstawionym fenylem.
  11. 11. Związek według zastrz. 9, w którym fenyl jest mono-podstawiony.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym podstawnik R8 - fenyl jest w pozycji orto, meta lub para.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R8 jest wybrany z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORd, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, gdzie m, Ra, Rc i Rd są określone w zastrz. 1.
  14. 14. Związek według zastrz. 9, w którym fenyl jest dwupodstawiony.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym podstawniki R8 są w pozycjach 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-;
    3,4-; lub 3,5-.
  16. 16. Związek według zastrz. 14, w którym każde R8 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORa opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej takimi samymi lub różnymi grupami Ra lub Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, gdzie m, Ra, Rb i Rc są takimi, jak określono w zastrz. 1.
  17. 17. Związek według zastrz. 9, w którym fenyl jest trójpodstawiony.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym podstawniki R8 znajdują się w pozycjach 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6; lub 3,4,5.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym każde R8 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej: (C1-C10) alkil, (C1-C10) rozgałęziony alkil, -ORa opcjonalnie podstawiony jedną lub więcej takimi samymi lub różnymi grupami Ra lub Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa1 -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc i -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, gdzie m, Ra, Rb i Rc są takimi, jak określono w zastrz. 1.
  20. 20. Związek według zastrz. 17, w którym fenyl ma wzór:
    gdzie R3 lem; a R33 jest grupą fluorowcową.
  21. 21. Związek według zastrz. 10, w którym R2 i R4 są takie same.
  22. 22. Związek według zastrz. 1 określony wzorem:
    są wszystkie niezależnie od siebie nawzajem wybrane z grupy obejmującej: grupę hydroksy, (C1-C6) alkoksy i -NRcRc; a R5 i Rc są takimi, jak określono w zastrz. 1.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, określony wzorem oraz jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki, gdzie R14 jest fenylem podstawionym przez 1 do 3 takich samych lub różnych grup R8 lub opcjonalnie podstawionym 5-14 członowym heteroarylem, jak jest
    326
    PL 214 988 B1 określony dla R4 w zastrz. 1, R5 jest określony w zastrz. 1 a R18 jest -O(CH2)m-Rb, gdzie m i Rb są określone w zastrz. 1.
  24. 24. Związek według zastrz. 23, w którym R14 jest opcjonalnie podstawionym heteroarylem.
  25. 25. Związek według zastrz. 23, w którym R18 jest -O-CH2-C(O)-NHCH3.
    5
  26. 26. Związek według każdego z zastrz. 1-25, w którym R5 jest wybrany sposród grup obejmujących fluoro i -CF3 5
  27. 27. Związek według zastrz. 26, w którym R5 jest grupą fluoro.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, którym jest N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, którym jest N4-(2,2-dimetylo-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, którym jest N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-hydroksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, którym jest N4-[2H-pirydo[3,2-b]-1,4- oksazyn-3(4H)-on)-6-yl]-5-fluoro-N2-(3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna i jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  34. 34. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-33 i/lub jego sole, wodziany, solwaty i N-tlenki oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik i/lub rozpuszczalnik.
  35. 35. Kompozycja według zastrz. 34, znamienna tym, że związek jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
  36. 36. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że sól jest chlorowodorkiem, wodorosiarczynem, siarczynem lub fosforanem, alkanosiarczynem, metanosiarczynem, etanosiarczynem lub p-toluenosiarczynem.
  37. 37. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-33 i/lub jego sole, wodziany, solwaty i/lub N-tlenki, do zastosowania in vitro jako środek do hamowania degranulacji komórek ssaka, w komórkach zdolnych do ulegania degranulacji.
  38. 38. Związek według zastrz. 37, znamienny tym, że jest stosowany jako środek do hamowania degranulacji komórki, którą jest mastocyt, bazofil, neutrofil lub eozynofil.
  39. 39. Związek według zastrz. 37, znamienny tym, że jest stosowany jako środek do hamowania degranulacji komórki, którą jest mastocyt lub bazofil w oznaczeniach in vitro, przy IC50 około 20 μΜ lub mniejszym,
  40. 40. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-33 i/lub jego sole, wodziany, solwaty i/lub N-tlenki, do zastosowania in vitro jako środek do hamowania kinazy Syk.
  41. 41. Związek według zastrz. 40, znamienny tym, że jest stosowany jako środek do hamowania izolowanej lub rekombinantowej kinazy Syk lub komórki albo populacji komórki, która wyraża endogenną lub rekombinantową kinazę Syk.
  42. 42. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-33 i/lub jego sole, wodziany, solwaty i/lub N-tlenki, do zastosowania in vitro jako środek do hamowania kaskady transdukcji sygnału od receptora Fc.
  43. 43. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że jest stosowany jako środek do hamowania in vitro kaskady transdukcji sygnału od receptora Fc, wybranego spośród grupy obejmującej: FcaRI,
    FCyRI, FCyRIII i FceRI.
  44. 44. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-33 i/lub jego sole, wodziany, solwaty i/lub N-tlenki, do zastosowania w leczeniu choroby wywołanej przez lub skojarzonej z degranulacją komórki mastocytu lub bazofilu, u ssaka.
  45. 45. Związek według zastrz. 44, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu choroby u człowieka.
    PL 214 988 B1
    327
  46. 46. Związek według zastrz. 45, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu choroby wybranej z grupy obejmującej: schorzenia alergiczne, bliznowacenie niskiego stopnia, choroby związane ze zniszczeniem tkanki, choroby związane ze stanem zapalnym tkanki i bliznowaceniem.
  47. 47. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu schorzeń alergicznych wybranych z grupy obejmującej: zapalenie spojówki, zapalenie błon śluzowych nosa/katar, astmę, atopię skórną i alergie pokarmowe.
  48. 48. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu bliznowacenia niskiego stopnia obejmującego twardzinę skóry, zwiększone zwłóknienie, bliznowce, blizny pooperacyjne, zwłóknienie płucne, kurcze naczyniowe, migrenę, rany perfuzyjne i blizny pozawałowe.
  49. 49. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu choroby związanej ze zniszczeniem tkanki wybranej z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, cardiobronchitis i blizny pozawałowe.
  50. 50. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu choroby związanej ze stanem zapalnym tkanki, która jest wybrana z grupy obejmującej: zespół nadpobudliwych jelit, kurcz okrężnicy i zapalenie okrężnicy.
  51. 51. Związek według zastrz. 46 albo 47, albo 48, albo 49, albo 50, znamienny tym, że jest to N2,N4-bis(3-hydroksyfenylo)-5-fluoro-2,4-diamino- pirymidyna jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  52. 52. Związek według zastrz. 46 albo 47, albo 48, albo 49, albo 50, znamienny tym, że jest to N4-(1,4-benzoksazyn-6-ylo)-5-fluoro-N2-[3-(N-metyloamino)karbonylometylenoksyfenylo]-2,4-diaminopirymidyną jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
  53. 53. Związek według zastrz. 44, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu choroby, którą jest reakcja anafilektyczna lub nadwrażliwość.
  54. 54. Związek według zastrz. 44, znamienny tym, że jest stosowany w leczeniu astmy.
  55. 55. Związek według zastrz. 53 albo 54, znamienny tym, że jest to N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-6-ylo]-5-fluoro-N2-[3-metyloaminokarbonylometylenoksy)fenylo]-2,4-diaminopirymidyna, jej sole, wodziany, solwaty i N-tlenki.
PL373530A 2002-02-01 2003-01-31 Zwiazek 2,4-pirymidynodiaminy, kompozycja zawierajaca ten zwiazek oraz zastosowanie tego zwiazku PL214988B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35333302P 2002-02-01 2002-02-01
US35326702P 2002-02-01 2002-02-01
US39967302P 2002-07-29 2002-07-29
US43427702P 2002-12-17 2002-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373530A1 PL373530A1 (pl) 2005-09-05
PL214988B1 true PL214988B1 (pl) 2013-10-31

Family

ID=32996332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373530A PL214988B1 (pl) 2002-02-01 2003-01-31 Zwiazek 2,4-pirymidynodiaminy, kompozycja zawierajaca ten zwiazek oraz zastosowanie tego zwiazku

Country Status (24)

Country Link
US (41) US7557210B2 (pl)
EP (2) EP2281563B1 (pl)
JP (2) JP4658477B2 (pl)
KR (1) KR101037856B1 (pl)
CN (2) CN102174024B (pl)
AT (1) ATE524184T1 (pl)
AU (2) AU2003208931C1 (pl)
BR (1) BRPI0307355C1 (pl)
CA (1) CA2474277C (pl)
CY (1) CY1112516T1 (pl)
DK (2) DK1471915T3 (pl)
ES (2) ES2373646T3 (pl)
HR (1) HRP20040684B1 (pl)
IL (1) IL221381A (pl)
MX (2) MXPA04007386A (pl)
NO (1) NO328071B1 (pl)
NZ (1) NZ534361A (pl)
PL (1) PL214988B1 (pl)
PT (2) PT1471915E (pl)
RS (2) RS53367B (pl)
SG (1) SG167664A1 (pl)
SI (2) SI1471915T1 (pl)
TW (1) TWI329105B (pl)
WO (1) WO2003063794A2 (pl)

Families Citing this family (391)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
EP1438053B1 (de) * 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) * 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1515955A4 (en) * 2002-06-17 2006-05-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL PROCESS
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
PL208533B1 (pl) * 2002-08-09 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE602004022633D1 (de) * 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
JP4886511B2 (ja) * 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0416283A (pt) 2003-11-05 2007-01-23 Hoffmann La Roche compostos, processo para a fabricação de compostos, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e uso destes compostos
KR20070097294A (ko) * 2003-11-14 2007-10-04 앳슈랜드 라이센싱 앤드 인텔렉츄얼 프라퍼티 엘엘씨 자가-광개시 다관능성 아크릴레이트와 지환족 에폭시화합물의 이중 경화 반응 생성물
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4812763B2 (ja) * 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006004776A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-pyrimidineamine compounds and their uses as anti-proliferative agents
WO2006012502A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006028833A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
US20080027034A1 (en) * 2004-09-10 2008-01-31 Shah Tushar P Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof
AU2005281736A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CA2579143A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005289426A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0516746A (pt) * 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
ES2380631T3 (es) 2004-09-30 2012-05-17 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH
EP1809290A2 (en) * 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE540035T1 (de) * 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7555655B2 (en) * 2004-12-22 2009-06-30 5th Fleet, L.L.C. Apparatus, system, and method for generating and authenticating a computer password
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP2008543855A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
PT1734251E (pt) * 2005-06-17 2007-03-30 Magneti Marelli Powertrain Spa Injector de combustível
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
AR054834A1 (es) * 2005-07-15 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Derivados de 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-6-il-1h-indazol-4-il-2,4 pirimidina diamina
CA2619898C (en) 2005-09-01 2014-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20090124645A1 (en) * 2005-10-14 2009-05-14 Neurosearch A/S Novel Pyrimidine-2,4-Diamine Derivatives and their Use as Modulators of Small-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) * 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
EP1959961A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
WO2007072158A2 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
KR101411695B1 (ko) * 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
ES2622493T3 (es) * 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
ES2465666T3 (es) 2006-03-30 2014-06-06 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
WO2008009458A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
US8445437B2 (en) * 2006-07-27 2013-05-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prevention of cardiovascular disease using mast cell stabilizers
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US8193197B2 (en) * 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
US7994317B2 (en) * 2006-11-03 2011-08-09 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
NZ580671A (en) 2007-04-16 2012-03-30 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine derivatives
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
ES2452965T3 (es) 2007-09-05 2014-04-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sal de xinafoato de N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina
CN101808642B (zh) * 2007-09-28 2012-05-02 布里格海姆妇女医院公司 肥大细胞稳定剂治疗肥胖症
WO2009049154A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
EP2209376B1 (en) * 2007-10-11 2013-03-06 GlaxoSmithKline LLC Novel seh inhibitors and their use
PT2214487E (pt) * 2007-10-11 2014-02-20 Glaxosmithkline Llc Novos inibidores de seh e sua utilização
SG185961A1 (en) 2007-11-07 2012-12-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Wet granulation using a water sequestering agent
WO2009071535A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
WO2009073772A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation Novel seh inhibitors and their use
US20100311776A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-09 Smithkline Beecham Corporation Novel sEH Inhibitors and their Use
JP2011510996A (ja) * 2008-01-30 2011-04-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
WO2009103032A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
EP2321283B1 (en) * 2008-04-16 2016-07-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2728893C (en) * 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
MX2010011463A (es) * 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
JP2011518219A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
JP2011524398A (ja) 2008-06-16 2011-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシニン受容体アンタゴニストとしてのヘテロ芳香族モノアミド
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2013202496B2 (en) * 2008-06-27 2016-08-04 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
JP5518076B2 (ja) * 2008-09-23 2014-06-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 三環式カルバメートｊａｋ阻害剤
UY32158A (es) * 2008-10-03 2010-04-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos
ES2624622T3 (es) 2008-12-30 2017-07-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de pirimidindiamina cinasa
EP2387572B1 (en) * 2009-01-15 2015-09-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8377924B2 (en) 2009-01-21 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
EP2565193B1 (en) 2009-01-23 2014-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2752150A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
AR076550A1 (es) 2009-05-06 2011-06-22 Portola Pharm Inc Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak)
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
UA108077C2 (xx) 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
CA2768368A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
KR101740076B1 (ko) * 2009-07-28 2017-06-08 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
EP2490536A4 (en) * 2009-10-23 2013-04-17 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd COMPOSITION AND METHOD
WO2011063241A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
US20110130415A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
AU2010333804B2 (en) 2009-12-23 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
AT509266B1 (de) * 2009-12-28 2014-07-15 Univ Wien Tech Substituierte pyridine und pyrimidine
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
EP2558437B1 (en) 2010-04-12 2015-08-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
WO2011130390A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
JP6035238B2 (ja) 2010-07-21 2016-11-30 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
CA2804199C (en) 2010-07-28 2020-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2011323484B2 (en) 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
SG189043A1 (en) 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US20140128276A1 (en) * 2011-01-13 2014-05-08 Oklahoma Medical Research Foundation Cytokine profiles as methods for diagnosis and prognosis of irritable bowel syndrome
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
AU2016244228B2 (en) * 2011-04-22 2019-02-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2012245387C1 (en) 2011-04-22 2016-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
HUE042611T2 (hu) 2011-07-28 2019-07-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Új (trimetoxifenilamino)pirimidinil készítmények
TW201331186A (zh) * 2011-09-02 2013-08-01 Purdue Pharma Lp 作為鈉通道阻斷劑之嘧啶類
WO2013037705A2 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Fovea Pharmaceuticals Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2768480A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and device for administering xinafoate salt of n4-(2,2-difluoro-4h-benzo [1,4]oxazin-3-one) -6-yl]-5-fluoro-n2- [3- (methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl]2,4-pyrimidinediamine
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
EP2802577B1 (en) * 2012-01-13 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
SMT201800571T1 (it) 2012-03-15 2019-01-11 Celgene Car Llc Sali di un inibitore di chinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide
BR112014023572A2 (pt) 2012-03-23 2017-09-12 Univ Queensland método para tratar ou prevenir dano de articulação em um indivíduo com ra precoce ou ra incipiente, uso de um agente ou combinação de agentes que estimulam uma resposta tolerogênica específica de antígeno a um polipeptídeo de agrecan, e agente ou combinação de agentes
US9321763B2 (en) * 2012-04-04 2016-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
EP2844251B1 (en) 2012-05-03 2018-08-01 Saint Louis College of Pharmacy Compositions and methods for increasing neurotrophic peptides
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014031438A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
EP2928891B1 (en) 2012-12-04 2019-02-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2016506930A (ja) 2013-01-25 2016-03-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための化合物および方法
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
EP2970275B1 (en) 2013-03-14 2018-05-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
RU2693480C2 (ru) * 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
WO2014152716A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLSUBSTITUTED AMINOHETEROARYLE AS MILZTYROSINKINASE INHIBITOR
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014209978A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Merck Patent Gmbh Imidazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
EP3030241A4 (en) * 2013-08-06 2019-06-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. INHIBITORS OF ACK1 / TNK2.TYROSINE KINASE
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
EP3725311A1 (en) 2014-02-10 2020-10-21 Respivant Sciences GmbH Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP4578865A3 (en) 2014-08-12 2025-07-30 Monash University Lymph directing prodrugs
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US10059689B2 (en) 2014-10-14 2018-08-28 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RS61853B1 (sr) 2014-10-29 2021-06-30 Bicyclerd Ltd Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
ES2877642T3 (es) 2014-12-16 2021-11-17 Signal Pharm Llc Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN107683139A (zh) 2015-05-29 2018-02-09 博尔托拉制药公司 用于治疗b细胞恶性肿瘤的赛度替尼
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2989651A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Merck Patent Gmbh Pyrimidine derivatives as btk inhibitors and uses thereof
EP3795553B1 (en) 2015-07-24 2024-05-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
ES2913119T3 (es) 2015-08-12 2022-05-31 Portola Pharm Inc Cerdulatinib para tratar mieloma
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP7118888B2 (ja) 2015-09-08 2022-08-16 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向性プロドラッグ
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
CN108367006B (zh) 2015-12-04 2021-12-31 博尔托拉制药公司 用于治疗血液癌症的赛度替尼
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105646371B (zh) * 2016-01-19 2019-10-01 浙江大学 含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
PL3884939T3 (pl) 2016-03-09 2024-02-26 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
CA3036384A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
CN108341835B (zh) * 2017-01-22 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物
CA3055209A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
ES3040534T3 (en) 2017-04-26 2025-11-03 Navitor Pharm Inc Modulator of sestrin-gator2 interaction for use in the treatment of treatment-resistant depression
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
WO2019001572A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
CA3071345A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yale University Anticancer drugs and methods of making and using same
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODRUGS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US10052326B1 (en) 2017-10-12 2018-08-21 King Saud University Antihepatotoxic agents
CA3079292A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Bayer Animal Health Gmbh Use of fused heteroaromatic pyrrolidones for treatment and prevention of diseases in animals
KR102808367B1 (ko) 2017-11-06 2025-05-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Hpk1 억제제로서 유용한 이소푸라논 화합물
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
KR20200128518A (ko) 2018-02-23 2020-11-13 바이사이클티엑스 리미티드 다량체성 비사이클릭 펩타이드 리간드
US10696663B2 (en) 2018-02-27 2020-06-30 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-NCK interaction
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
EP4043460B1 (en) 2018-04-24 2024-06-05 Merck Patent GmbH Antiproliferation compounds and uses thereof
WO2019213606A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
BR112020025283A2 (pt) 2018-06-15 2021-03-09 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
US10487057B1 (en) * 2018-07-05 2019-11-26 Landos Biopharma, Inc. NLRX1 ligands
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
CA3117336A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimethylpentanoic acid for use in modulating mtorc1
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
US11174264B2 (en) 2019-01-23 2021-11-16 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
JP2022527114A (ja) 2019-04-05 2022-05-30 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 分解剤およびそれらの使用
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
US12521438B2 (en) 2019-06-10 2026-01-13 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
MX2021015995A (es) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
US12558427B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
BR112022001418A2 (pt) 2019-08-08 2022-06-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos e método para tratar a síndrome de liberação de citocinas
JP2022548594A (ja) 2019-09-11 2022-11-21 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
CN119874700A (zh) 2019-09-13 2025-04-25 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US20220387408A1 (en) 2019-11-12 2022-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN115052627A (zh) 2019-12-17 2022-09-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230090742A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-23 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors
CA3166908A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Daniel Kenneth BONNER Lipid prodrugs of neurosteroids
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
AU2021234316A1 (en) 2020-03-12 2022-10-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of COVID-19-associated conditions
MX2022011602A (es) 2020-03-19 2023-01-04 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la proteína de homólogo de ratón de minuto 2 (mdm2) y usos de los mismos.
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20230074119A (ko) 2020-08-03 2023-05-26 바이사이클티엑스 리미티드 펩타이드 기반 링커
EP4196792A1 (en) 2020-08-17 2023-06-21 BicycleTX Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
EP4232425A4 (en) 2020-10-23 2024-07-24 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
CN112920124B (zh) * 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
CN117098757A (zh) 2021-02-02 2023-11-21 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12252488B2 (en) 2021-02-12 2025-03-18 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
US11773103B2 (en) 2021-02-15 2023-10-03 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
AU2022412835A1 (en) 2021-12-16 2024-06-20 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11478464B1 (en) 2022-02-06 2022-10-25 King Faisal University Method for treating inflammation
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
KR102939283B1 (ko) * 2022-05-03 2026-03-13 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20230357125A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 AMPAC Fine Chemicals Process for Catalytic Reduction of Nitro Compounds to Amines
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
EP4565568A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN119894873A (zh) 2022-08-02 2025-04-25 里米诺生物科学有限公司 芳基三唑基和相关gpr84拮抗剂及其用途
US20260055121A1 (en) * 2022-08-24 2026-02-26 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN116003331A (zh) * 2022-12-31 2023-04-25 浙江工业大学 一种2，4-二芳氨基嘧啶衍生物及其应用
CN120379669A (zh) 2023-06-23 2025-07-25 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US80858A (en) * 1868-08-11 Ensmore
US113398A (en) * 1871-04-04 Improvement in towel-brackets and sponge-holders
US38243A (en) * 1863-04-21 Improvement in flasks for founders
US192301A (en) * 1877-06-19 Improvement in lemon-squeezers
US3159547A (en) 1963-06-28 1964-12-01 Abbott Lab Method of lowering blood pressure with 4-(2-amino-4-pyrimidylamino)-benzene-sulfonamide
US3320256A (en) * 1965-04-09 1967-05-16 Hoffmann La Roche Fluorinated imidazoo[1, 2-c]pyrimidines and pyrimido[1, 2-c]pyrimidines
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS5845466A (ja) 1981-09-10 1983-03-16 松下電器産業株式会社 空気調和機
JPS59122899U (ja) 1983-02-08 1984-08-18 松下電器産業株式会社 アイロン
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
JPS6036884U (ja) 1983-08-18 1985-03-14 三洋電機株式会社 ドラム式洗濯機
EP0139613A1 (de) 1983-08-29 1985-05-02 Ciba-Geigy Ag N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
HU192875B (en) 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
WO1987000834A1 (en) 1985-08-02 1987-02-12 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Novel vitamin d analogues
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
DE3618353A1 (de) * 1986-05-31 1987-12-03 Hoechst Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen
JPS638387A (ja) 1986-06-27 1988-01-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd セフエム化合物
JPH0696592B2 (ja) * 1986-06-30 1994-11-30 株式会社クラレ １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
EP0285571B1 (de) 1987-04-02 1992-02-05 Ciba-Geigy Ag Reaktivfarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
SU1499883A1 (ru) 1987-11-24 1991-10-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
EP0412110B1 (en) * 1988-04-21 1993-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5179204A (en) * 1989-09-05 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
JPH03127790A (ja) 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
TW224941B (pl) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
DK0431519T3 (da) 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
DE4011682A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe
JPH03127790U (pl) 1990-04-06 1991-12-24
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH04178385A (ja) 1990-11-09 1992-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジケトピリドピラジン誘導体
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
DE69219354T2 (de) 1991-05-10 1997-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
US5200400A (en) * 1991-07-12 1993-04-06 New England Deaconess Hospital Corporation Method for inhibiting allograft rejection using photoactivatable nucleotides or nucleosides
CA2074864A1 (en) 1991-07-30 1993-01-31 Carmen Almansa Tetralones with pharmacological activity
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
US5728536A (en) * 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
DE4141746A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH &amp; CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5194431A (en) * 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives
US5420184A (en) * 1992-10-14 1995-05-30 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. Thermoplastic resin composition and process for preparing the same
US5335501A (en) 1992-11-16 1994-08-09 General Electric Company Flow spreading diffuser
TW287160B (pl) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
PL313973A1 (en) * 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5585381A (en) 1994-06-01 1996-12-17 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5733932A (en) 1995-01-06 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
JP4058129B2 (ja) 1996-03-18 2008-03-05 株式会社資生堂 ピリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6696448B2 (en) * 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) * 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6987113B2 (en) * 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6093820A (en) * 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9723859D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Compound,composition and use
DE19750701A1 (de) 1997-11-15 1999-05-20 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Verfahren zur Umsetzung von fluorsubstituierten Heterocyclen mit Aminen in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren
DE69839735D1 (de) * 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
JP2001527083A (ja) 1997-12-31 2001-12-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法
DE69902634T2 (de) 1998-02-13 2003-04-24 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Substituierte aminophenylisoxazolinderivate verwendbar als antimikrobielle agenzien
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
NZ506679A (en) * 1998-03-27 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv HIV inhibiting pyrimidine derivatives
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
AU768721B2 (en) * 1998-04-15 2004-01-08 Genset S.A. Genomic sequence of the 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP), polymorphic markers thereof and methods for detection of asthma
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
CN1302296A (zh) 1998-05-22 2001-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 新的2－烷基取代咪唑化合物
JP2004504259A (ja) 1998-06-30 2004-02-12 パーカー　ヒューズ　インスティテュート Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
CN1189166C (zh) * 1998-09-11 2005-02-16 伊来克萨斯独资有限公司 Fc受体调节剂及其应用
DE19851421A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
SK287269B6 (sk) * 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
JP2002529444A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2788977B1 (fr) 1999-02-02 2002-04-19 Seb Sa Revetement de matieres thermoplastiques pour epilation
US6841567B1 (en) * 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
SE9901079D0 (sv) 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel compounds
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
WO2000059893A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
WO2000076980A1 (en) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP4919566B2 (ja) * 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
ES2258476T3 (es) 1999-09-30 2006-09-01 Neurogen Corporation Ciertos heterociclos sustituidos con alquilendiaminas.
KR100317935B1 (ko) 1999-10-20 2001-12-22 유승필 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
AU1026901A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
AU2728201A (en) * 1999-12-21 2001-07-03 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
EP1246823A1 (en) * 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ATE369844T1 (de) 2000-01-24 2007-09-15 Genzyme Corp Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis
EP1200422A2 (en) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
MXPA02007957A (es) * 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6525051B2 (en) * 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6608048B2 (en) * 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
PL359563A1 (pl) 2000-06-26 2004-08-23 Pfizer Products Inc. Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
JP5220978B2 (ja) 2000-08-18 2013-06-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー フルオロアルキル（メタ）アクリレートコポリマーコーティング組成物
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
AU2001296542B2 (en) 2000-10-02 2007-10-25 Emory University Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6448401B1 (en) 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
WO2002043735A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US20020115173A1 (en) 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
WO2002055517A2 (en) * 2000-12-20 2002-07-18 Jingrong Cui 4-(hetero)aryl substituted indolinones
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP2004528295A (ja) * 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
AUPR279101A0 (en) * 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2316546T3 (es) 2001-02-20 2009-04-16 Astrazeneca Ab 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
CA2439263C (en) * 2001-03-02 2012-10-23 Frank Becker Three hybrid assay system
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US6762179B2 (en) * 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
JP4523271B2 (ja) * 2001-06-01 2010-08-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール化合物
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1408978A4 (en) 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
KR100875380B1 (ko) * 2001-06-23 2008-12-23 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘
HUP0401711A3 (en) * 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7070996B2 (en) * 2001-08-31 2006-07-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Production of cultured human mast cells and basophils for high throughput small molecule drug discovery
US6952284B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 International Business Machines Corporation Manually operated digital printing device
US6433018B1 (en) * 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US6777417B2 (en) 2001-09-10 2004-08-17 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
HUP0402657A3 (en) 2001-11-28 2010-03-29 Btg Int Ltd Preventives or remedies for alzheimer' s disease or amyloid protein fibrosis inhibitors containing nitrogen-containing heteroaryl compounds
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2002367172A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
FR2835522B1 (fr) 2002-02-06 2006-04-07 Robert Vachy Preparation pour composes sensibles a l'oxydation et son procede de fabrication
US6998391B2 (en) * 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7153245B2 (en) * 2002-02-14 2006-12-26 Kellion Corporation Golf exerciser
JP2005524668A (ja) 2002-03-01 2005-08-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジアミノピリミジン類及びそれらの血管新生阻害薬としての使用
US7288547B2 (en) * 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EP1483260A1 (de) 2002-03-11 2004-12-08 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2479256A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003301758A1 (en) 2002-05-06 2004-05-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7122552B2 (en) 2002-05-30 2006-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
CA2489458A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
EP1515955A4 (en) 2002-06-17 2006-05-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL PROCESS
JP4529685B2 (ja) 2002-06-28 2010-08-25 アステラス製薬株式会社 ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1546117A2 (en) * 2002-08-14 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2003286876A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
US7348335B2 (en) 2002-11-05 2008-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
EA200500721A1 (ru) 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1578411A4 (en) 2002-12-09 2007-05-02 Univ Texas PROCESS FOR THE SELECTIVE INHIBITION OF JANUS TYROSINE KINASE3 (JAK3)
JPWO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2006-04-20 協和醗酵工業株式会社 中枢疾患の予防および／または治療剤
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7098332B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
CL2004000192A1 (es) 2003-02-07 2005-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 2-aminopirimidina para preparar un medicamento para la prevencion de una infeccion por vih relaciones sexuales o un contacto intimo en la pareja.
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
DE602004015269D1 (de) 2003-04-23 2008-09-04 Glaxo Group Ltd Piperazin derivate und ihre verwendung für die behandlung von neurologischen und psychiatrischen krankheiten.
ATE372324T1 (de) 2003-04-30 2007-09-15 Inst For Pharm Discovery Inc Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2005007646A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
EP1658292B1 (en) 2003-07-16 2007-08-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
ES2317031T3 (es) 2003-07-16 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
WO2005009980A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7442698B2 (en) * 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7504429B2 (en) 2003-07-24 2009-03-17 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP1648875A1 (en) 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
EP1663211B1 (en) 2003-08-06 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
EP1663234A1 (en) 2003-08-14 2006-06-07 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
WO2005027848A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Barnes-Jewish Hospital Methods for screening osteogenic compounds targeting syk kinase and/or vav3 and uses of syk modulators and/or vav modulators
EA009734B1 (ru) 2003-09-25 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
HRP20080052T3 (hr) 2003-10-03 2008-02-29 Pfizer Inc. Derivati tropana supstituirani imidazopiridinom santagonističkim djelovanjem na ccr5 receptor za liječenje hiv-a i upala
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7235161B2 (en) * 2003-11-19 2007-06-26 Alcoa Inc. Stable anodes including iron oxide and use of such anodes in metal production cells
WO2005051366A2 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
US7511137B2 (en) 2003-12-19 2009-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
JP4812763B2 (ja) * 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060047135A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Chadwick Scott T Process for preparing chloromethyl di-tert-butylphosphate
WO2006028833A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2006034872A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1817303A2 (en) 2004-10-29 2007-08-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines with activity on syk kinase
ATE540035T1 (de) * 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
JP2008540436A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
US20060251285A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Mrs. Yen-Chen Chan [surge-proof damper]
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP2008543855A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
JP2009501711A (ja) 2005-07-11 2009-01-22 サノフイ−アベンテイス 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用
CA2616512A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Intervet International B.V. Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
US20090114877A1 (en) 2005-09-13 2009-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Stability-Improved Chloromethyl Phosphate Derivatve and Process for Producing Same
CA2627242A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
JP5265380B2 (ja) 2005-12-21 2013-08-14 メルク パテント ゲーエムベーハー 光電池システム及びそれを構成する方法
US7962290B1 (en) * 2006-01-09 2011-06-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Identification of pharmacophores from co-crystals of spleen tyrosine kinase (SYK) and SYK ligands
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
EP2019675A4 (en) 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA
US7776855B2 (en) 2006-07-27 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial oxazolidinone prodrugs
US8193197B2 (en) 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7947698B2 (en) * 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
BR112013023052A2 (pt) * 2011-03-10 2017-07-25 Rigel Pharmaceuticals Inc métodos para tratar lúpus cutâneo, e um indivíduo, kit, e, uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
CN102174024B (zh) 2015-02-11
US20140031350A1 (en) 2014-01-30
US7550460B2 (en) 2009-06-23
US8410266B2 (en) 2013-04-02
TWI329105B (en) 2010-08-21
BR0307355A (pt) 2006-04-11
US8148525B2 (en) 2012-04-03
DK2281563T3 (da) 2014-01-13
PT2281563E (pt) 2013-12-09
US7435814B2 (en) 2008-10-14
US20130150349A1 (en) 2013-06-13
EP2281563A1 (en) 2011-02-09
US20150329532A1 (en) 2015-11-19
US8188276B2 (en) 2012-05-29
US20070293524A1 (en) 2007-12-20
US20060035916A1 (en) 2006-02-16
US7906644B2 (en) 2011-03-15
US7329671B2 (en) 2008-02-12
PT1471915E (pt) 2011-12-26
US7332484B2 (en) 2008-02-19
DK1471915T3 (da) 2012-01-09
US20150005297A1 (en) 2015-01-01
US20170081290A1 (en) 2017-03-23
US9133133B2 (en) 2015-09-15
US20050038243A1 (en) 2005-02-17
US20060058292A1 (en) 2006-03-16
US7642351B2 (en) 2010-01-05
US9499493B2 (en) 2016-11-22
IL221381A0 (en) 2012-09-24
CA2474277C (en) 2013-09-24
IL221381A (en) 2015-05-31
CN1625400B (zh) 2011-04-13
YU67404A (sh) 2006-08-17
KR101037856B1 (ko) 2011-06-01
US7589200B2 (en) 2009-09-15
MX341239B (es) 2016-08-12
SI1471915T1 (sl) 2012-03-30
US20120045454A1 (en) 2012-02-23
US10828301B2 (en) 2020-11-10
US7803939B2 (en) 2010-09-28
ATE524184T1 (de) 2011-09-15
US20060135543A1 (en) 2006-06-22
CN1625400A (zh) 2005-06-08
EP1471915A2 (en) 2004-11-03
BRPI0307355C1 (pt) 2021-05-25
US10682350B2 (en) 2020-06-16
US20140330007A1 (en) 2014-11-06
US20060025410A1 (en) 2006-02-02
JP2010285441A (ja) 2010-12-24
EP2281563B1 (en) 2013-09-18
EP1471915B1 (en) 2011-09-14
US20130324524A1 (en) 2013-12-05
US8822685B2 (en) 2014-09-02
US20150266828A1 (en) 2015-09-24
US11007193B2 (en) 2021-05-18
US20090171085A1 (en) 2009-07-02
US9040550B2 (en) 2015-05-26
US20160009661A1 (en) 2016-01-14
BRPI0307355B1 (pt) 2018-11-13
JP5357116B2 (ja) 2013-12-04
US20050209230A1 (en) 2005-09-22
US10709703B2 (en) 2020-07-14
US20090171086A1 (en) 2009-07-02
ES2373646T3 (es) 2012-02-07
US10369148B2 (en) 2019-08-06
TW200307547A (en) 2003-12-16
US10314840B2 (en) 2019-06-11
US9540334B2 (en) 2017-01-10
US20070293520A1 (en) 2007-12-20
WO2003063794A3 (en) 2003-12-04
NO328071B1 (no) 2009-11-23
BRPI0307355B8 (pt) 2019-08-06
US9018204B1 (en) 2015-04-28
US20090082567A1 (en) 2009-03-26
US20100197918A1 (en) 2010-08-05
SG167664A1 (en) 2011-01-28
US20210267971A1 (en) 2021-09-02
US20190358228A1 (en) 2019-11-28
RS20120098A1 (sr) 2012-08-31
ES2440283T3 (es) 2014-01-28
AU2003208931C1 (en) 2009-04-02
US20080039622A1 (en) 2008-02-14
AU2008252053A1 (en) 2009-01-08
US9416112B2 (en) 2016-08-16
US9913842B2 (en) 2018-03-13
US20130317216A1 (en) 2013-11-28
US7329672B2 (en) 2008-02-12
US20140303154A1 (en) 2014-10-09
JP4658477B2 (ja) 2011-03-23
CA2474277A1 (en) 2003-08-07
US20150158823A1 (en) 2015-06-11
RS54105B1 (sr) 2015-10-30
US7060827B2 (en) 2006-06-13
US9162989B2 (en) 2015-10-20
JP2005516046A (ja) 2005-06-02
SI2281563T1 (sl) 2014-02-28
EP1471915A4 (en) 2006-02-15
MXPA04007386A (es) 2006-04-27
WO2003063794A2 (en) 2003-08-07
US7485724B2 (en) 2009-02-03
US8748597B2 (en) 2014-06-10
HK1154216A1 (en) 2012-04-13
US20070293523A1 (en) 2007-12-20
US20200085820A1 (en) 2020-03-19
US7655797B2 (en) 2010-02-02
US20040029902A1 (en) 2004-02-12
US8853397B2 (en) 2014-10-07
US20170246167A1 (en) 2017-08-31
US9346765B2 (en) 2016-05-24
AU2003208931B2 (en) 2008-09-04
US20070293521A1 (en) 2007-12-20
US20070293522A1 (en) 2007-12-20
HRP20040684A2 (hr) 2008-12-31
HRP20040684B1 (hr) 2014-07-04
US20110144330A1 (en) 2011-06-16
US20170151239A1 (en) 2017-06-01
RS53367B (sr) 2014-10-31
HK1069538A1 (en) 2005-05-27
KR20040101216A (ko) 2004-12-02
US20070225321A1 (en) 2007-09-27
US20090156622A1 (en) 2009-06-18
US8835430B2 (en) 2014-09-16
US20150126504A1 (en) 2015-05-07
US20160009660A1 (en) 2016-01-14
NO20043632L (no) 2004-10-26
PL373530A1 (pl) 2005-09-05
US8334296B2 (en) 2012-12-18
US7820819B2 (en) 2010-10-26
US9586908B2 (en) 2017-03-07
US7557210B2 (en) 2009-07-07
NZ534361A (en) 2008-04-30
CY1112516T1 (el) 2015-12-09
US7498435B2 (en) 2009-03-03
US20190255047A1 (en) 2019-08-22
CN102174024A (zh) 2011-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10828301B2 (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003208931A1 (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005516046A5 (pl)