JPH0696592B2 - １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法 - Google Patents
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法Info
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- JPH0696592B2 JPH0696592B2 JP15442686A JP15442686A JPH0696592B2 JP H0696592 B2 JPH0696592 B2 JP H0696592B2 JP 15442686 A JP15442686 A JP 15442686A JP 15442686 A JP15442686 A JP 15442686A JP H0696592 B2 JPH0696592 B2 JP H0696592B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式 で示される17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製
造方法に関する。
プロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製
造方法に関する。
本発明の方法により製造される17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジ
エン−３−オンは抗アルドステロン性利尿剤として知ら
れている式 で示される17β−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−
オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸＝
γ−ラクトン＝７α−アセテート（以下、スピロノラク
トンと称す）を製造するための合成中間体として有用で
ある。
−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジ
エン−３−オンは抗アルドステロン性利尿剤として知ら
れている式 で示される17β−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−
オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸＝
γ−ラクトン＝７α−アセテート（以下、スピロノラク
トンと称す）を製造するための合成中間体として有用で
ある。
従来、17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンは、アン
ドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを第３アルコールの
アルカリ金属塩の存在下にプロパルギルアルコールと反
応させ、得られる17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）アンドロスタ−４−エン−３
−オンをクロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウムなどの金属錯体触媒の存在下で均質相で水素添加す
ることにより17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンとし、
次いで該17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンをtert−ブ
チルアルコール中でテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンと
反応させることによつて製造されることが知られている
（特開昭52−111552号公報参照）。
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンは、アン
ドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを第３アルコールの
アルカリ金属塩の存在下にプロパルギルアルコールと反
応させ、得られる17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）アンドロスタ−４−エン−３
−オンをクロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウムなどの金属錯体触媒の存在下で均質相で水素添加す
ることにより17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンとし、
次いで該17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンをtert−ブ
チルアルコール中でテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンと
反応させることによつて製造されることが知られている
（特開昭52−111552号公報参照）。
また、17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの前駆物
質である前記の17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンの製
造方法としては次のような方法が知られている。
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの前駆物
質である前記の17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オンの製
造方法としては次のような方法が知られている。
（１）アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを第
３アルコールのアルカリ金属塩の存在下にプルパルギル
アルコールと反応させることにより17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アンドロス
タ−1,4−ジエン−３−オンを得、次いで該17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−３−オンをクロロトリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウムなどの金属錯体触
媒の存在下に均質相で水素添加することからなる方法
（特開昭50−30861号公報参照）。
３アルコールのアルカリ金属塩の存在下にプルパルギル
アルコールと反応させることにより17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アンドロス
タ−1,4−ジエン−３−オンを得、次いで該17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−３−オンをクロロトリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウムなどの金属錯体触
媒の存在下に均質相で水素添加することからなる方法
（特開昭50−30861号公報参照）。
（２）アンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンをｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下にオルトギ酸エチルと反応さ
せ、得られる３−エトキシアンドロスタ−3,5−ジエン
−17−オンを１−エトキシエチル＝３−リチリオプロピ
ル＝エーテル又は２−（３−チリオプロポキシ）テトラ
ヒドロピランと反応させて一般式（IV）で示される17β
−ヒドロキシステロイド誘導体とし、次いで該17β−ヒ
ドロキシステロイド誘導体を酸性条件下で加水分解する
ことからなる方法（特開昭51−143654号公報及び特開昭
52−42867号公報参照）。
ルエンスルホン酸の存在下にオルトギ酸エチルと反応さ
せ、得られる３−エトキシアンドロスタ−3,5−ジエン
−17−オンを１−エトキシエチル＝３−リチリオプロピ
ル＝エーテル又は２−（３−チリオプロポキシ）テトラ
ヒドロピランと反応させて一般式（IV）で示される17β
−ヒドロキシステロイド誘導体とし、次いで該17β−ヒ
ドロキシステロイド誘導体を酸性条件下で加水分解する
ことからなる方法（特開昭51−143654号公報及び特開昭
52−42867号公報参照）。
（式中Ａは１−エトキシエチル基又は２−テトラヒドロ
ピラニル基を表わす） （３）３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−
オンを２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラ
ンから調製したグリニヤール（Grignard）試薬と反応さ
せ、得られる17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１−プロピニル〕アンドロスタ−５−エン−
３β,17β−ジオールをパラジウム−炭素触媒の存在下
に水素化して17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）プロピル〕アンドロスタ−５−エン−３β,17
β−ジオールとし、該17α−〔３−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロピル〕アンドロスタ−５−エン−
３β,17β−ジオールをオツペナウアー（Oppenauer）酸
化反応に付することにより17β−ヒドロキシ−17α−
〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕
アンドロスタ−４−エン−３−オンを得、次いで該17β
−ヒドロキシ−17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）プロピル〕アンドロスタ−４−エン−３−オ
ンをｐ−トルエンスルホン酸の存在下にエタノール中で
加熱還流することからなる方法〔ジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Che
mistry）、第６巻、第617〜618頁（1963年）参照〕。
ピラニル基を表わす） （３）３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−
オンを２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラ
ンから調製したグリニヤール（Grignard）試薬と反応さ
せ、得られる17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１−プロピニル〕アンドロスタ−５−エン−
３β,17β−ジオールをパラジウム−炭素触媒の存在下
に水素化して17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）プロピル〕アンドロスタ−５−エン−３β,17
β−ジオールとし、該17α−〔３−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロピル〕アンドロスタ−５−エン−
３β,17β−ジオールをオツペナウアー（Oppenauer）酸
化反応に付することにより17β−ヒドロキシ−17α−
〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕
アンドロスタ−４−エン−３−オンを得、次いで該17β
−ヒドロキシ−17α−〔３−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）プロピル〕アンドロスタ−４−エン−３−オ
ンをｐ−トルエンスルホン酸の存在下にエタノール中で
加熱還流することからなる方法〔ジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Che
mistry）、第６巻、第617〜618頁（1963年）参照〕。
（式中THPは２−テトラヒドロピラニル基を表わす） 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記の従来法によれば、アンドロスタ−４−エン−3,17
−ジオン、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
又は３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−オ
ンを原料として用い、17β−ヒドロキシ−17α−（３−
ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オ
ンを経由して17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンが
製造されている。該17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−
オンを製造するに際し、使用できる原料を多くの化合物
の中から選択することができれば、原料事情に応じてそ
の製造プロセスを適宜変更することが可能となり好まし
い。
−ジオン、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
又は３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−オ
ンを原料として用い、17β−ヒドロキシ−17α−（３−
ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４−エン−３−オ
ンを経由して17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンが
製造されている。該17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−
オンを製造するに際し、使用できる原料を多くの化合物
の中から選択することができれば、原料事情に応じてそ
の製造プロセスを適宜変更することが可能となり好まし
い。
しかして、本発明の目的は、17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オンを容易に製造することができる新しい方法
を提供することにある。
（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オンを容易に製造することができる新しい方法
を提供することにある。
〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、 一般式 （式中R1はアルキレン基を表わす） で示される3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6
−ジエン−17−オンを一般式 （式中R2は水素原子又は低級アルキル基を表わし、R3及
びR4はそれぞれ低級アルキル基を表わすか又は一緒にな
つてアルキレン基を表わす） で示される有機リチウム化合物と反応させ、得られる反
応生成物を酸の存在下に加水分解することを特徴とする
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製造方法を提
供することによつて達成され、また前記一般式（Ｉ）で
示される3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−
ジエン−17−オンとして、式 で示される７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
3,17−ジオンを酸の存在下に一般式 HO−R1−OH （III） （式中R1は前記定義のとおりである） で示されるアルキレングリコールと反応させることによ
り製造されたものを用いる17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オンの製造方法を提供することによつて達成さ
れる。
−ジエン−17−オンを一般式 （式中R2は水素原子又は低級アルキル基を表わし、R3及
びR4はそれぞれ低級アルキル基を表わすか又は一緒にな
つてアルキレン基を表わす） で示される有機リチウム化合物と反応させ、得られる反
応生成物を酸の存在下に加水分解することを特徴とする
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製造方法を提
供することによつて達成され、また前記一般式（Ｉ）で
示される3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−
ジエン−17−オンとして、式 で示される７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
3,17−ジオンを酸の存在下に一般式 HO−R1−OH （III） （式中R1は前記定義のとおりである） で示されるアルキレングリコールと反応させることによ
り製造されたものを用いる17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オンの製造方法を提供することによつて達成さ
れる。
前記の一般式中のR1が表わすアルキレン基としては、例
えばエチレン基、プロピレン基〔−CH2CH(CH3)−〕、1,
2−ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、トリメチ
レン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメ
チレン基、テトラメチレン基などが挙げられる。一般式
（II）中のR2が表わす低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など
が挙げられる。また一般式（II）中のR3及びR4がそれぞ
れ表わす低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、
またR3及びR4が一緒になつて表わすアルキレン基として
は、例えばトリメチレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基、１
−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン
基などが挙げられる。
えばエチレン基、プロピレン基〔−CH2CH(CH3)−〕、1,
2−ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、トリメチ
レン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメ
チレン基、テトラメチレン基などが挙げられる。一般式
（II）中のR2が表わす低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など
が挙げられる。また一般式（II）中のR3及びR4がそれぞ
れ表わす低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、
またR3及びR4が一緒になつて表わすアルキレン基として
は、例えばトリメチレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基、１
−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン
基などが挙げられる。
一般式（II）で示される有機リチウム化合物としては、
例えば３−リチオプロピル＝１−メトキシエチル＝エー
テル、１−エトキシエチル＝３−リチオプロピル＝エー
テル、３−リチオプロピル＝１−プロポキシエチル＝エ
ーテル、１−イソプロポキシエチル＝３−リチオプロピ
ル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−メトキシプロ
ピル＝エーテル、１−エトキシプロピル＝３−リチオプ
ロピル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−プロポキ
シプロピル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−メト
キシ−１−メチルエチル＝エーテル、１−エトキシ−１
−メチルエチル＝３−リチオプロピル＝エーテル、３−
リチオプロピル＝１−メチル−１−プロポキシエチル＝
エーテル、２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロ
フラン、２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピ
ラン、２−（３−リチオプロポキシ）−４−メチルテト
ラヒドロピランなどが使用される。有機リチウム化合物
は、例えば、対応する一般式 （式中R2、R3及びR4は前記定義のとおりであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす） で示されるハロゲン化物を通常知られているハロゲン化
アルキルをアルキルリチウムに変換する方法に従つて金
属リチウムと反応させることによつて容易に製造するこ
とができる〔例えば、ザ・ジヤーナル・オブ・オルガニ
ツク・ケミストリー（The Journal of Organic Chemist
ry）、第37巻、第1947頁（1972年）；ジヤーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（Journal
of the American Chemical Society）、第99巻、第2751
頁（1977年）；特開昭51−143654号公報；特開昭52−42
867号公報などを参照〕。
例えば３−リチオプロピル＝１−メトキシエチル＝エー
テル、１−エトキシエチル＝３−リチオプロピル＝エー
テル、３−リチオプロピル＝１−プロポキシエチル＝エ
ーテル、１−イソプロポキシエチル＝３−リチオプロピ
ル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−メトキシプロ
ピル＝エーテル、１−エトキシプロピル＝３−リチオプ
ロピル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−プロポキ
シプロピル＝エーテル、３−リチオプロピル＝１−メト
キシ−１−メチルエチル＝エーテル、１−エトキシ−１
−メチルエチル＝３−リチオプロピル＝エーテル、３−
リチオプロピル＝１−メチル−１−プロポキシエチル＝
エーテル、２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロ
フラン、２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピ
ラン、２−（３−リチオプロポキシ）−４−メチルテト
ラヒドロピランなどが使用される。有機リチウム化合物
は、例えば、対応する一般式 （式中R2、R3及びR4は前記定義のとおりであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす） で示されるハロゲン化物を通常知られているハロゲン化
アルキルをアルキルリチウムに変換する方法に従つて金
属リチウムと反応させることによつて容易に製造するこ
とができる〔例えば、ザ・ジヤーナル・オブ・オルガニ
ツク・ケミストリー（The Journal of Organic Chemist
ry）、第37巻、第1947頁（1972年）；ジヤーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（Journal
of the American Chemical Society）、第99巻、第2751
頁（1977年）；特開昭51−143654号公報；特開昭52−42
867号公報などを参照〕。
一般式（Ｉ）で示される3,3−アルキレンジオキシアン
ドロスタ−4,6−ジエン−17−オンと一般式（II）で示
される有機リチウム化合物との反応において、有機リチ
ウム化合物の使用量は3,3−アルキレンジオキシアンド
ロスタ−4,6−ジエン−17−オンの１モルに対して約10
〜20モルの量であることが好ましい。反応は有機溶媒中
で行なうのが好ましく、有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ランなどの鎖式又は環式のエーテルなどの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒が単独で又は二種以上の混合物として
使用される。反応は約−５〜30℃の範囲の温度で行なう
のが好適であり、またアルゴン、ヘリウム、窒素などの
反応に悪影響を及ぼさない気体の雰囲気中で行なうのが
良い結果を与える。
ドロスタ−4,6−ジエン−17−オンと一般式（II）で示
される有機リチウム化合物との反応において、有機リチ
ウム化合物の使用量は3,3−アルキレンジオキシアンド
ロスタ−4,6−ジエン−17−オンの１モルに対して約10
〜20モルの量であることが好ましい。反応は有機溶媒中
で行なうのが好ましく、有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ランなどの鎖式又は環式のエーテルなどの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒が単独で又は二種以上の混合物として
使用される。反応は約−５〜30℃の範囲の温度で行なう
のが好適であり、またアルゴン、ヘリウム、窒素などの
反応に悪影響を及ぼさない気体の雰囲気中で行なうのが
良い結果を与える。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で示される3,3−
アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−
オンと一般式（II）で示される有機リチウム化合物との
反応生成物を反応混合物から単離することなく酸の存在
下に加水分解する。この場合、一般式（Ｉ）で示される
3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−
17−オンと一般式（II）で示される有機リチウム化合物
との反応生成物を含む反応混合物、その濃縮物、該反応
混合物を食塩水、水などと接触させて得られた有機層な
どを酸の存在下における加水分解反応に付すればよい。
加水分解反応の溶媒としては水のみを使用してもよい
が、水に対して少なくとも部分的に可溶でありしかも加
水分解反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒を併用するの
が好適である。有機溶媒としては、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級ア
ルコールなどが単独で又は二種以上の混合物として使用
される。水の使用量は一般式（Ｉ）で示される3,3−ア
ルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−オ
ンに対して約５〜20容量倍の範囲であることが好まし
い。加水分解反応系に存在させる酸としては、塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸などの無機酸;p−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが使用される。
酸の使用量はとくに限定されるものではないが、反応液
のpHが約0.5〜３の範囲内となるような量が好ましく、
とくに反応液のpHが１程度となるような量が好ましい。
反応は通常約０〜60℃の範囲の温度で行なわれ、とくに
約15〜25℃の範囲の温度で行なうのが好適である。
アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−
オンと一般式（II）で示される有機リチウム化合物との
反応生成物を反応混合物から単離することなく酸の存在
下に加水分解する。この場合、一般式（Ｉ）で示される
3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−
17−オンと一般式（II）で示される有機リチウム化合物
との反応生成物を含む反応混合物、その濃縮物、該反応
混合物を食塩水、水などと接触させて得られた有機層な
どを酸の存在下における加水分解反応に付すればよい。
加水分解反応の溶媒としては水のみを使用してもよい
が、水に対して少なくとも部分的に可溶でありしかも加
水分解反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒を併用するの
が好適である。有機溶媒としては、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級ア
ルコールなどが単独で又は二種以上の混合物として使用
される。水の使用量は一般式（Ｉ）で示される3,3−ア
ルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−オ
ンに対して約５〜20容量倍の範囲であることが好まし
い。加水分解反応系に存在させる酸としては、塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸などの無機酸;p−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが使用される。
酸の使用量はとくに限定されるものではないが、反応液
のpHが約0.5〜３の範囲内となるような量が好ましく、
とくに反応液のpHが１程度となるような量が好ましい。
反応は通常約０〜60℃の範囲の温度で行なわれ、とくに
約15〜25℃の範囲の温度で行なうのが好適である。
このようにして得られる加水分解混合物からの17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロ
スタ−4,6−ジエン−３−オンの分離・精製は例えば次
の方法により行なうことができる。反応混合物を、例え
ば重曹水などの塩基性水溶液と混合して中和したのち、
酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒で
抽出し、抽出液から溶媒を留去し、次いでその残渣を一
般有機合成反応により得られる生成物の精製に採用され
る操作と同様の精製操作に付することによつて17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロ
スタ−4,6−ジエン−３−オンを取得することができ
る。
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロ
スタ−4,6−ジエン−３−オンの分離・精製は例えば次
の方法により行なうことができる。反応混合物を、例え
ば重曹水などの塩基性水溶液と混合して中和したのち、
酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒で
抽出し、抽出液から溶媒を留去し、次いでその残渣を一
般有機合成反応により得られる生成物の精製に採用され
る操作と同様の精製操作に付することによつて17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロ
スタ−4,6−ジエン−３−オンを取得することができ
る。
一般式（Ｉ）で示される3,3−アルキレンジオキシアン
ドロスタ−4,6−ジエン−17−オンは、例えば、前述の
方法により製造することができる。一般式（III）で示
されるアルキレングリコールの使用量は７α−ヒドロキ
シアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンの１モルに対
して約15〜30モルの量であることが好ましい。反応系に
存在させる酸としては、例えばフマル酸、シュウ酸など
の有機酸などを使用するのが好適である。酸の使用量は
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの１モルに対して約0.1〜0.5モルの量であることが好
ましい。反応は有機溶媒中で行なうことが好ましく、有
機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素;1,2−ジクロロエタン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素などの反応に悪影響を及
ぼさない有機溶媒を使用することができる。反応温度は
約50〜100℃の範囲内が好ましい。この反応を促進させ
る観点から、反応は生成する水を反応系外に除去しなが
ら行なうことが好適である。生成する水を反応系外に除
去する方法としては、通常有機反応において生成する水
を反応系外に留出させるに使用される方法をそのまま採
用することができ、特に水を共沸混合物として反応系外
に留出させる方法を採用することが好ましい。水を共沸
混合物として留出させるに際しては、反応に悪影響を及
ぼさずかつ水と共沸混合物を形成しうる有機溶媒を使用
する。かかる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;1,2−ジクロロ
エタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などが挙
げられるが、芳香族炭化水素を使用するのが好ましい。
ドロスタ−4,6−ジエン−17−オンは、例えば、前述の
方法により製造することができる。一般式（III）で示
されるアルキレングリコールの使用量は７α−ヒドロキ
シアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンの１モルに対
して約15〜30モルの量であることが好ましい。反応系に
存在させる酸としては、例えばフマル酸、シュウ酸など
の有機酸などを使用するのが好適である。酸の使用量は
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの１モルに対して約0.1〜0.5モルの量であることが好
ましい。反応は有機溶媒中で行なうことが好ましく、有
機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素;1,2−ジクロロエタン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素などの反応に悪影響を及
ぼさない有機溶媒を使用することができる。反応温度は
約50〜100℃の範囲内が好ましい。この反応を促進させ
る観点から、反応は生成する水を反応系外に除去しなが
ら行なうことが好適である。生成する水を反応系外に除
去する方法としては、通常有機反応において生成する水
を反応系外に留出させるに使用される方法をそのまま採
用することができ、特に水を共沸混合物として反応系外
に留出させる方法を採用することが好ましい。水を共沸
混合物として留出させるに際しては、反応に悪影響を及
ぼさずかつ水と共沸混合物を形成しうる有機溶媒を使用
する。かかる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;1,2−ジクロロ
エタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などが挙
げられるが、芳香族炭化水素を使用するのが好ましい。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で示される3,3−
アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−
オンの反応混合物からの分離・精製は例えば次の方法に
より行なうことができる。反応混合物を、例えば重曹水
などの塩基性水溶液と混合して中和したのち、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、1,2−ジクロロエタン、四塩
化炭素などの有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去
し、次いでその残渣を再結晶、クロマトグラフイーなど
の精製操作に付することによつて一般式（Ｉ）で示され
る3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン
−17−オンを取得することができる。
アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−
オンの反応混合物からの分離・精製は例えば次の方法に
より行なうことができる。反応混合物を、例えば重曹水
などの塩基性水溶液と混合して中和したのち、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、1,2−ジクロロエタン、四塩
化炭素などの有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去
し、次いでその残渣を再結晶、クロマトグラフイーなど
の精製操作に付することによつて一般式（Ｉ）で示され
る3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン
−17−オンを取得することができる。
原料として使用する７α−ヒドロキシアンドロスタ−４
−エン−3,17−ジオンは、例えば、３α,7α−ジヒドロ
キシ−５β−コラン酸（以下、CDCAと称する）及び／又
はその塩を基質として７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を有するシュー
ドモナス（Pseudomonas）属プチダ（putida）種又はシ
ユードモナス（Pseudomonas）スツチエリ（stutzeri）
種に属する細菌を、CDCA及び／又はその塩を含む培地に
培養して７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,
17−ジオンを生成せしめ、これを採取することによつて
高選択率でかつ収率よく製造される。
−エン−3,17−ジオンは、例えば、３α,7α−ジヒドロ
キシ−５β−コラン酸（以下、CDCAと称する）及び／又
はその塩を基質として７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を有するシュー
ドモナス（Pseudomonas）属プチダ（putida）種又はシ
ユードモナス（Pseudomonas）スツチエリ（stutzeri）
種に属する細菌を、CDCA及び／又はその塩を含む培地に
培養して７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,
17−ジオンを生成せしめ、これを採取することによつて
高選択率でかつ収率よく製造される。
CDCA及び／又はその塩を基質として７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を
有するシユードモナス属プチダ種に属する細菌として
は、例えばシユードモナス・プチダD4014−A1615（Pseu
domonas PutidaD4014−A1615）菌株（微工研菌寄第657
2号）があり、またCDCA及び／又はその塩を基質として
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンを生産する能力を有するシユードモナス属スツチエリ
種に属する細菌としては、例えばシユードモナス・スツ
チエリＭ−1492（Pseudomonas stutzeriＭ−1492）菌
株（微工研菌寄第8771号）がある。シユードモナス・プ
チダD4014−A1615菌株は土壌中より採取したシユードモ
ナス・プチダD4014（Pseudomonas putidaD4014）菌株
（微工研条寄第205号）に突然変異処理を施して得られ
た変異株であり、これらの菌株の菌学的性質は特開昭58
−149698号公報又は特開昭59−39298号公報に記載され
ているとおりである。また、シユードモナス・スツチエ
リＭ−1492菌株は土壌中より採取したシユードモナス・
スツチエリＣ−37−２（Pseudomons stutzeriＣ−37−
２）菌株（微工研菌寄第8770号）に突然変異処理を施し
て得られた変異株であり、これらの菌株の菌学的性質を
次表に示す。
ンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を
有するシユードモナス属プチダ種に属する細菌として
は、例えばシユードモナス・プチダD4014−A1615（Pseu
domonas PutidaD4014−A1615）菌株（微工研菌寄第657
2号）があり、またCDCA及び／又はその塩を基質として
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンを生産する能力を有するシユードモナス属スツチエリ
種に属する細菌としては、例えばシユードモナス・スツ
チエリＭ−1492（Pseudomonas stutzeriＭ−1492）菌
株（微工研菌寄第8771号）がある。シユードモナス・プ
チダD4014−A1615菌株は土壌中より採取したシユードモ
ナス・プチダD4014（Pseudomonas putidaD4014）菌株
（微工研条寄第205号）に突然変異処理を施して得られ
た変異株であり、これらの菌株の菌学的性質は特開昭58
−149698号公報又は特開昭59−39298号公報に記載され
ているとおりである。また、シユードモナス・スツチエ
リＭ−1492菌株は土壌中より採取したシユードモナス・
スツチエリＣ−37−２（Pseudomons stutzeriＣ−37−
２）菌株（微工研菌寄第8770号）に突然変異処理を施し
て得られた変異株であり、これらの菌株の菌学的性質を
次表に示す。
上記の表に示した菌学的性質に基づき、シユードモナス
・スツチエリＣ−37−２菌株及びシユードモナス・スツ
チエリＭ−1492菌株の同定を行なつた。シユードモナス
・スツチエリＣ−37−２菌株は桿菌であること、極単鞭
毛を有していること、グラム染色が陰性であることなど
の顕微鏡的所見、並びにオキシダーゼ反応及びカタラー
ゼ反応がともに陽性であること、好気性であること、Ｏ
−Ｆテストの結果が酸化的（oxidative）であることな
どの生理学的性質からバージエイズ・マニユアル・オブ
・デイターミネイテイブ・バクテリオロジー（Bergey′
s Manual of Determinative Bacteriology）第８版に基
づき、シユードモナス属に属する細菌であると同定し
た。さらにシユードモナス・スツチエリＣ−37−２菌株
は可溶性色素を生産しない点、脱窒反応を行なう点、ゼ
ラチンを分解しない点、デンプンを分解する点などから
シユードモナス属のスツチエリ種に属する細菌であると
同定した。また、一般に突然変異株はその親株と同じ種
に属するものと考えられており、シユードモナス・スツ
チエリＭ−1492菌株はシユードモナス属のスツチエリ種
に属する細菌であると判定した。
・スツチエリＣ−37−２菌株及びシユードモナス・スツ
チエリＭ−1492菌株の同定を行なつた。シユードモナス
・スツチエリＣ−37−２菌株は桿菌であること、極単鞭
毛を有していること、グラム染色が陰性であることなど
の顕微鏡的所見、並びにオキシダーゼ反応及びカタラー
ゼ反応がともに陽性であること、好気性であること、Ｏ
−Ｆテストの結果が酸化的（oxidative）であることな
どの生理学的性質からバージエイズ・マニユアル・オブ
・デイターミネイテイブ・バクテリオロジー（Bergey′
s Manual of Determinative Bacteriology）第８版に基
づき、シユードモナス属に属する細菌であると同定し
た。さらにシユードモナス・スツチエリＣ−37−２菌株
は可溶性色素を生産しない点、脱窒反応を行なう点、ゼ
ラチンを分解しない点、デンプンを分解する点などから
シユードモナス属のスツチエリ種に属する細菌であると
同定した。また、一般に突然変異株はその親株と同じ種
に属するものと考えられており、シユードモナス・スツ
チエリＭ−1492菌株はシユードモナス属のスツチエリ種
に属する細菌であると判定した。
CDCA及び／又はその塩を基質として７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を
有するシユードモナス属プチダ種又はシユードモナス属
スツチエリ種に属する細菌をCDCA及び／又はその塩を含
む培地で培養することにより７α−ヒドロキシアンドロ
スタ−４−エン−3,17−ジオンが生産される。CDCAの塩
としては具体的にはCDCAのナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属の塩又はカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属の塩が挙げられる。CDCA及び／又はそ
の塩の培地中の濃度は通常約１〜100g/lの範囲でよい
が、７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−
ジオンを穏和な条件下で容易にかつ高収量で得る観点か
らは約10〜50g/lの範囲が好ましい。培養方法は原則的
には一般微生物の好気培養で採用される方法と同じであ
るが、通常は液体培地による振とう培養法又は通気攪拌
培養法が用いられる。培地としては上記のCDCA及び／又
はその塩を基質として７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を有するシユー
ドモナス属プチダ種又はシユードモナス属スツチエリ種
に属する細菌が資化利用できる栄養源を含有するもので
あればよい。炭素源としてはCDCA及び／又はその塩を単
一炭素源としてもよく、或いはCDCA及び／又はその塩に
アラビノースなどのペントース類；グルコース、マンノ
ース、フラクトース、ガラクトースなどのヘキソース
類；シユークロース、マルトースなどの二糖類；デンプ
ン分解物；糖アルコール類、グリセリンなどの多価アル
コール類；又はポリペプトン、ペプトン、肉エキス、麦
芽エキス、コーンステイープリカー、酵母エキス、各種
アミノ酸、有機酸などを併用してもよい。また窒素源と
しては、例えば硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝
酸カリウムなどの無機窒素源、又はポリペプトン、ペプ
トン、肉エキスなどの有機窒素源が用いられる。また、
この他に燐酸水素２カリウム、燐酸２水素カリウム、硫
酸マグネシウムなどの無機塩類が添加される。培養条件
に特徴はないが、通常25〜35℃で10時間〜７日間振とう
培養又は通気攪拌培養を行なう。
ンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を
有するシユードモナス属プチダ種又はシユードモナス属
スツチエリ種に属する細菌をCDCA及び／又はその塩を含
む培地で培養することにより７α−ヒドロキシアンドロ
スタ−４−エン−3,17−ジオンが生産される。CDCAの塩
としては具体的にはCDCAのナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属の塩又はカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属の塩が挙げられる。CDCA及び／又はそ
の塩の培地中の濃度は通常約１〜100g/lの範囲でよい
が、７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−
ジオンを穏和な条件下で容易にかつ高収量で得る観点か
らは約10〜50g/lの範囲が好ましい。培養方法は原則的
には一般微生物の好気培養で採用される方法と同じであ
るが、通常は液体培地による振とう培養法又は通気攪拌
培養法が用いられる。培地としては上記のCDCA及び／又
はその塩を基質として７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを生産する能力を有するシユー
ドモナス属プチダ種又はシユードモナス属スツチエリ種
に属する細菌が資化利用できる栄養源を含有するもので
あればよい。炭素源としてはCDCA及び／又はその塩を単
一炭素源としてもよく、或いはCDCA及び／又はその塩に
アラビノースなどのペントース類；グルコース、マンノ
ース、フラクトース、ガラクトースなどのヘキソース
類；シユークロース、マルトースなどの二糖類；デンプ
ン分解物；糖アルコール類、グリセリンなどの多価アル
コール類；又はポリペプトン、ペプトン、肉エキス、麦
芽エキス、コーンステイープリカー、酵母エキス、各種
アミノ酸、有機酸などを併用してもよい。また窒素源と
しては、例えば硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝
酸カリウムなどの無機窒素源、又はポリペプトン、ペプ
トン、肉エキスなどの有機窒素源が用いられる。また、
この他に燐酸水素２カリウム、燐酸２水素カリウム、硫
酸マグネシウムなどの無機塩類が添加される。培養条件
に特徴はないが、通常25〜35℃で10時間〜７日間振とう
培養又は通気攪拌培養を行なう。
このようにして培養液中に蓄積された７α−ヒドロキシ
アンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンは通常その大部
分が沈殿物として得られる。蓄積された７α−ヒドロキ
シアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを分離、採取
するには、７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
3,17−ジオンを溶解しかつ水と相分離する有機溶媒、例
えば酢酸エチル、クロロホルム、クロロホルムとメタノ
ールの混合液などを用いて抽出する方法が採られる。有
機溶媒による抽出は、沈殿物及び菌体を含んだ状態の培
養物について行なつてもよいし、培養物から濾過又は遠
心分離にり分離された不溶成分について行なつてもよ
い。前者の抽出方法を採る場合には、培養液をこれに水
酸化ナトリウムの水溶液などのアルカリ水溶液を加えて
アルカリ性にしたのち上記の有機溶媒による抽出操作を
行なうのが好ましい。後者の抽出方法を採る場合には、
必要に応じて濾過又は遠心分離などによつて分離除去さ
れる培養濾液又は上澄みに、好ましくは水酸化ナトリウ
ムの水溶液などのアルカリ水溶液を加えて該培養濾液又
は上澄みをアルカリ性にしたのち、上記の有機溶媒によ
る抽出操作を施すことにより、培養液中に溶解している
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンを回収することができる。このようにして得られた抽
出液を集め、これより溶媒を留去することにより７α−
ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンをほ
ぼ全量回収することができる。回収された７α−ヒドロ
キシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンの精製は例
えばメタノール、メタノール水溶液などから再結晶する
ことにより行なわれる。
アンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンは通常その大部
分が沈殿物として得られる。蓄積された７α−ヒドロキ
シアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを分離、採取
するには、７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
3,17−ジオンを溶解しかつ水と相分離する有機溶媒、例
えば酢酸エチル、クロロホルム、クロロホルムとメタノ
ールの混合液などを用いて抽出する方法が採られる。有
機溶媒による抽出は、沈殿物及び菌体を含んだ状態の培
養物について行なつてもよいし、培養物から濾過又は遠
心分離にり分離された不溶成分について行なつてもよ
い。前者の抽出方法を採る場合には、培養液をこれに水
酸化ナトリウムの水溶液などのアルカリ水溶液を加えて
アルカリ性にしたのち上記の有機溶媒による抽出操作を
行なうのが好ましい。後者の抽出方法を採る場合には、
必要に応じて濾過又は遠心分離などによつて分離除去さ
れる培養濾液又は上澄みに、好ましくは水酸化ナトリウ
ムの水溶液などのアルカリ水溶液を加えて該培養濾液又
は上澄みをアルカリ性にしたのち、上記の有機溶媒によ
る抽出操作を施すことにより、培養液中に溶解している
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンを回収することができる。このようにして得られた抽
出液を集め、これより溶媒を留去することにより７α−
ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンをほ
ぼ全量回収することができる。回収された７α−ヒドロ
キシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンの精製は例
えばメタノール、メタノール水溶液などから再結晶する
ことにより行なわれる。
本発明の方法によつて製造される17β−ヒドロキシ−17
α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−
ジエン−３−オンは、これを例えば特開昭52−111552号
公報に記載の方法に従つてチオ酢酸と反応させ、得られ
た17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−７α−メルカプトアンドロスタ−４−エン−３−
オン＝７α−アセテートをジヨーンズ（Jones）試薬で
酸化することによつてスピロノラクトンに誘導される。
α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−
ジエン−３−オンは、これを例えば特開昭52−111552号
公報に記載の方法に従つてチオ酢酸と反応させ、得られ
た17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−７α−メルカプトアンドロスタ−４−エン−３−
オン＝７α−アセテートをジヨーンズ（Jones）試薬で
酸化することによつてスピロノラクトンに誘導される。
また別法として、17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オ
ンは、これをジヨーンズ試薬で酸化して17β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−
カルボン酸＝γ−ラクトン（以下、これをカンレノンと
称す）とし、該カンレノンをチオ酢酸と反応させること
によつてもスピロノラクトンに誘導される。
ロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オ
ンは、これをジヨーンズ試薬で酸化して17β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−
カルボン酸＝γ−ラクトン（以下、これをカンレノンと
称す）とし、該カンレノンをチオ酢酸と反応させること
によつてもスピロノラクトンに誘導される。
〔実施例〕 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定されるものではない。
らの実施例により限定されるものではない。
参考例１ シユードモナス・スツチエリＭ−1492菌株の取得 培地１（組成：ペプトン0.5％、肉エキス0.5％、食塩0.
5％及び寒天1.5％;pH:7.8）のスラントに生育させたシ
ユードモナス・スツチエリＣ−37−２菌株の一白金耳
を、予め試験管（内径:21mm;長さ:200mm）内に準備した
培地２（組成:CDCA3％、硝酸アンモニウム0.2％、燐酸
２水素カリウム0.1％、燐酸水素２カリウム0.6％、硫酸
マグネシウム・７水和物0.02％、酵母エキス0.02％、グ
リコース0.05％、ペプトン0.05％及び水酸化ナトリウム
0.3％;pH:7.5）の10mlに植菌し、30℃で24時間振とう培
養した。この培養液の0.4mlを予め試験管（内径:21mm;
長さ:200mm）内に準備した培地３（組成:CDCA0.5％、硝
酸アンモニウム0.2％、燐酸２水素カリウム0.1％、燐酸
水素２カリウム0.6％、硫酸マグネシウム・７水和物0.0
2％、酵母エキス0.02％及びグルコース0.1％;pH:8.5）
の10mlに加え、30℃で６時間振とう培養した。次いで、
この対数増殖期にある菌体を孔径0.45μのメンブレンフ
イルターで無菌的に濾過集菌し、0.1M燐酸塩緩衝液（p
H:7.0）20mlで洗滌後、同じ緩衝液25mlに懸濁させた。
この菌懸濁液4mlを試験管（内径:21mm;長さ:200mm）に
入れ、これに終濃度が50μg/mlになるようにＮ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを添加し、10
分後にその0.1mlを培地４〔組成:7α−ヒドロキシアン
ドロスタ−４−エン−3,17−ジオン0.1％、硝酸アンモ
ニウム0.2％、燐酸２水素カリウム0.1％、燐酸水素２カ
リウム0.6％、硫酸マグネシウム・７水和物0.02％、酵
母エキス0.05％及びポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノオレエート（ツイーン80）0.05％;pH:7.5〕に加
え、さらにペニシリンＧを濃度が100U/mlになるように
加えたのち、30℃で18時間振とう培養した。得られた培
養液を、培地１のプレート上に約100〜500個のコロニー
が出現するように、稀釈して該プレートに塗布したの
ち、30℃で一夜培養を行なつた。出現したコロニーを培
地１のスラントに単離したのち、各分離株を培地２の10
ml中で２日間振とう培養した。得られたそれぞれの培養
液中の生産物を薄層クロマトグラフイーで検定し、７α
−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを
選択的に蓄積している１菌株を見出し、これをシユード
モナス・スツチエリＭ−1492菌株と命名した。
5％及び寒天1.5％;pH:7.8）のスラントに生育させたシ
ユードモナス・スツチエリＣ−37−２菌株の一白金耳
を、予め試験管（内径:21mm;長さ:200mm）内に準備した
培地２（組成:CDCA3％、硝酸アンモニウム0.2％、燐酸
２水素カリウム0.1％、燐酸水素２カリウム0.6％、硫酸
マグネシウム・７水和物0.02％、酵母エキス0.02％、グ
リコース0.05％、ペプトン0.05％及び水酸化ナトリウム
0.3％;pH:7.5）の10mlに植菌し、30℃で24時間振とう培
養した。この培養液の0.4mlを予め試験管（内径:21mm;
長さ:200mm）内に準備した培地３（組成:CDCA0.5％、硝
酸アンモニウム0.2％、燐酸２水素カリウム0.1％、燐酸
水素２カリウム0.6％、硫酸マグネシウム・７水和物0.0
2％、酵母エキス0.02％及びグルコース0.1％;pH:8.5）
の10mlに加え、30℃で６時間振とう培養した。次いで、
この対数増殖期にある菌体を孔径0.45μのメンブレンフ
イルターで無菌的に濾過集菌し、0.1M燐酸塩緩衝液（p
H:7.0）20mlで洗滌後、同じ緩衝液25mlに懸濁させた。
この菌懸濁液4mlを試験管（内径:21mm;長さ:200mm）に
入れ、これに終濃度が50μg/mlになるようにＮ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを添加し、10
分後にその0.1mlを培地４〔組成:7α−ヒドロキシアン
ドロスタ−４−エン−3,17−ジオン0.1％、硝酸アンモ
ニウム0.2％、燐酸２水素カリウム0.1％、燐酸水素２カ
リウム0.6％、硫酸マグネシウム・７水和物0.02％、酵
母エキス0.05％及びポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ンモノオレエート（ツイーン80）0.05％;pH:7.5〕に加
え、さらにペニシリンＧを濃度が100U/mlになるように
加えたのち、30℃で18時間振とう培養した。得られた培
養液を、培地１のプレート上に約100〜500個のコロニー
が出現するように、稀釈して該プレートに塗布したの
ち、30℃で一夜培養を行なつた。出現したコロニーを培
地１のスラントに単離したのち、各分離株を培地２の10
ml中で２日間振とう培養した。得られたそれぞれの培養
液中の生産物を薄層クロマトグラフイーで検定し、７α
−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを
選択的に蓄積している１菌株を見出し、これをシユード
モナス・スツチエリＭ−1492菌株と命名した。
参考例２ ７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの製造 シユードモナス・プチダD4014−A1615菌株を次に示す方
法で培養した。CDCA10g、硝酸アンモニウム2.0g、燐酸
２水素カリウム1.0g、燐酸水素２カリウム6.0g、硫酸マ
グネシウム・７水和物0.2g、酵母エキス0.2g、グルコー
ス0.5g、ペプトン0.5g及び水酸化ナトリウム1.0gの混合
物に水道水を加えて容量を１に調整し（pH:8.5）これ
を培地とした。この培地を2l溶発酵槽に入れ、120℃で1
5分間蒸気滅菌を行なつた。予め上記の培地と同じ培地
で試験管振とう機にて20時間増殖させた種菌50mlを上記
の培地に添加し、攪拌速度300rpm、通気量0.5vvm及び30
℃の条件下で48時間通気攪拌培養を行なつた。培養後、
培養液を充分に混和し、その一部を薄層クロマトグラフ
イーにより分析した結果、CDCAは残存していないことが
確認された。培養液に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
を加えることによつてpHを10に調整したのち、培養液を
クロロホルム／エタノール混合溶媒（容量比:4/1）の5l
で抽出した。抽出液から菌体変性物などの不溶物を濾別
し、濾液から溶媒を減圧下に留去することにより7.0gの
乾固物を得た。この乾固物を高速液体クロマトグラフイ
ーによつて分析した結果、乾固物は純度86％の７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンである
ことが判明した。この７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを80容量％のメタノール水溶液
を使用して再結晶することにより、4.0gの精製物を得
た。
ンの製造 シユードモナス・プチダD4014−A1615菌株を次に示す方
法で培養した。CDCA10g、硝酸アンモニウム2.0g、燐酸
２水素カリウム1.0g、燐酸水素２カリウム6.0g、硫酸マ
グネシウム・７水和物0.2g、酵母エキス0.2g、グルコー
ス0.5g、ペプトン0.5g及び水酸化ナトリウム1.0gの混合
物に水道水を加えて容量を１に調整し（pH:8.5）これ
を培地とした。この培地を2l溶発酵槽に入れ、120℃で1
5分間蒸気滅菌を行なつた。予め上記の培地と同じ培地
で試験管振とう機にて20時間増殖させた種菌50mlを上記
の培地に添加し、攪拌速度300rpm、通気量0.5vvm及び30
℃の条件下で48時間通気攪拌培養を行なつた。培養後、
培養液を充分に混和し、その一部を薄層クロマトグラフ
イーにより分析した結果、CDCAは残存していないことが
確認された。培養液に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
を加えることによつてpHを10に調整したのち、培養液を
クロロホルム／エタノール混合溶媒（容量比:4/1）の5l
で抽出した。抽出液から菌体変性物などの不溶物を濾別
し、濾液から溶媒を減圧下に留去することにより7.0gの
乾固物を得た。この乾固物を高速液体クロマトグラフイ
ーによつて分析した結果、乾固物は純度86％の７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンである
ことが判明した。この７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオンを80容量％のメタノール水溶液
を使用して再結晶することにより、4.0gの精製物を得
た。
７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの精製物の分析結果を以下に示す。
ンの精製物の分析結果を以下に示す。
融点:245〜247℃ マススペクトルm/e:302〔M〕+ :284〔M-H2O〕+ またm/e＝124より３−ケト−４−エンの存在が確認され
た。
た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ： 0.92（s,3H,18−CH3）,1.22（s,3H,19−CH3）,4.09（m,
1H,7β−Ｈ）,5.79（s,1H,4−Ｈ）ppm 参考例３ ７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの製造 参考例２においてシユードモナス・プチダD4014−A1615
菌株に代えてシユードモナス・スツチエリＭ−1492菌株
を用い、かつ培地中のCDCAの使用量を10gから30gに変更
し、また培地中の水酸化ナトリウムの使用量を1.0gから
3.0gに変更した以外は同様の操作を行なうことにより、
乾固物を21.9g得た。なお、得られた培養液の一部を薄
層クロマトグラフイーにより分析した結果、培養液中に
はCDCAが残存していないことが確認された。乾固物を高
速液体クロマトグラフイーによつて分析した結果、該乾
固物は純度85％の７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−
エン−3,17−ジオンであることが判明した。この７α−
ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンをメ
タノールを使用して再結晶することにより、10.5gの精
製物を得た。
1H,7β−Ｈ）,5.79（s,1H,4−Ｈ）ppm 参考例３ ７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ンの製造 参考例２においてシユードモナス・プチダD4014−A1615
菌株に代えてシユードモナス・スツチエリＭ−1492菌株
を用い、かつ培地中のCDCAの使用量を10gから30gに変更
し、また培地中の水酸化ナトリウムの使用量を1.0gから
3.0gに変更した以外は同様の操作を行なうことにより、
乾固物を21.9g得た。なお、得られた培養液の一部を薄
層クロマトグラフイーにより分析した結果、培養液中に
はCDCAが残存していないことが確認された。乾固物を高
速液体クロマトグラフイーによつて分析した結果、該乾
固物は純度85％の７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−
エン−3,17−ジオンであることが判明した。この７α−
ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンをメ
タノールを使用して再結晶することにより、10.5gの精
製物を得た。
実施例 （ａ）3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−17−オンの製造 ７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ン5.0g、エチレングリコール5ml、フマル酸0.5g及びベ
ンゼン400mlの混合物をデイーン・スターク（Dean−Sta
rk）の水分離管を備えた反応器中で攪拌下に加熱還流し
た。加熱還流開始より１日後にエチレングリコール15ml
を追加し、その１日後にエチレングリコール5ml及びフ
マル酸0.1gを追加して、さらに１日加熱還流を行なつ
た。なお、加熱還流中、生成する水はデイーン・スター
クの水分離管を用いて反応系から除去した。得られた反
応混合液を氷冷した飽和重曹水に注ぎ、ベンゼン層を分
離し、水層をベンゼンで抽出した。先に分離したベンゼ
ン層とベンゼン抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗滌
し、無水炭酸カリウムで乾燥した。乾燥液を減圧下に濃
縮することにより粗結晶を6.21g得た。この粗結晶を16m
lのメタノールと数滴のピリジンとの混合溶媒を用いて
再結晶することにより、3,3−エチレンジオキシアンド
ロスタ−4,6−ジエン−17−オンを3.9g得た（収率:72
％）。得られた3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−
4,6−ジエン−17−オンの分析結果を以下に示す。
ン−17−オンの製造 ７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ン5.0g、エチレングリコール5ml、フマル酸0.5g及びベ
ンゼン400mlの混合物をデイーン・スターク（Dean−Sta
rk）の水分離管を備えた反応器中で攪拌下に加熱還流し
た。加熱還流開始より１日後にエチレングリコール15ml
を追加し、その１日後にエチレングリコール5ml及びフ
マル酸0.1gを追加して、さらに１日加熱還流を行なつ
た。なお、加熱還流中、生成する水はデイーン・スター
クの水分離管を用いて反応系から除去した。得られた反
応混合液を氷冷した飽和重曹水に注ぎ、ベンゼン層を分
離し、水層をベンゼンで抽出した。先に分離したベンゼ
ン層とベンゼン抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗滌
し、無水炭酸カリウムで乾燥した。乾燥液を減圧下に濃
縮することにより粗結晶を6.21g得た。この粗結晶を16m
lのメタノールと数滴のピリジンとの混合溶媒を用いて
再結晶することにより、3,3−エチレンジオキシアンド
ロスタ−4,6−ジエン−17−オンを3.9g得た（収率:72
％）。得られた3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−
4,6−ジエン−17−オンの分析結果を以下に示す。
融点:153〜159℃ 比旋光度：▲〔α〕22 D▼＋149°（ｃ＝1.10、CHCl3） （ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製造 リチウム・ワイヤー1.38gを細かく切つてフラスコに入
れ、アルゴン雰囲気下にｎ−ペンタンで２回洗滌したの
ち、無水ジエチルエーテル40mlを加えた。この混合物に
攪拌下、室温で３−ブロモプロピル＝１−エトキシエチ
ル＝エーテル3gを加え、溶液の温度が上昇して30℃を越
えた時点で氷−食塩浴を用いて冷却した。溶液の温度を
約５℃に維持しながら、３−ブロモプロピル＝１−エト
キシエチル＝エーテル16gを無水ジエチルエーテル20ml
に溶解して得られた溶液を約40分を要して滴下し、滴下
終了後、０℃でさらに50分間攪拌を続けた。得られた混
合物に3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−17−オン1.7gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解
して得られた溶液を０〜５℃で滴下し、その後０〜５℃
で１時間、室温でさらに４時間攪拌を続けた。得られた
反応混合物中の溶液を固体が混入しないようにして氷冷
した飽和食塩水に注いだ。これより有機層を分離し、水
層をテトラヒドロフラン50mlで抽出した。先に得られた
有機層と抽出液とを合わせ、約30mlの容量になるまで減
圧下に濃縮した。
ピル）アンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンの製造 リチウム・ワイヤー1.38gを細かく切つてフラスコに入
れ、アルゴン雰囲気下にｎ−ペンタンで２回洗滌したの
ち、無水ジエチルエーテル40mlを加えた。この混合物に
攪拌下、室温で３−ブロモプロピル＝１−エトキシエチ
ル＝エーテル3gを加え、溶液の温度が上昇して30℃を越
えた時点で氷−食塩浴を用いて冷却した。溶液の温度を
約５℃に維持しながら、３−ブロモプロピル＝１−エト
キシエチル＝エーテル16gを無水ジエチルエーテル20ml
に溶解して得られた溶液を約40分を要して滴下し、滴下
終了後、０℃でさらに50分間攪拌を続けた。得られた混
合物に3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−17−オン1.7gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解
して得られた溶液を０〜５℃で滴下し、その後０〜５℃
で１時間、室温でさらに４時間攪拌を続けた。得られた
反応混合物中の溶液を固体が混入しないようにして氷冷
した飽和食塩水に注いだ。これより有機層を分離し、水
層をテトラヒドロフラン50mlで抽出した。先に得られた
有機層と抽出液とを合わせ、約30mlの容量になるまで減
圧下に濃縮した。
得られた濃縮液に２規定の塩酸20mlを加え、室温下で２
時間攪拌を行なつた。得られた反応混合液を飽和重曹水
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗滌したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥液を減圧下に濃縮して
4.1gの濃縮物を得た。このものは下記の分析結果より17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンを含有しているこ
とが判明した。
時間攪拌を行なつた。得られた反応混合液を飽和重曹水
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗滌したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥液を減圧下に濃縮して
4.1gの濃縮物を得た。このものは下記の分析結果より17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ンドロスタ−4,6−ジエン−３−オンを含有しているこ
とが判明した。
IR（フイルム）νmax: 3350（s,水酸基）,1665（vs,共役カルボニル基）,1620
（m,二重結合）,1585（w,二重結合）cm-1 NMR（CDCl3,60MHz）δ： 5.6（s,1H,4−Ｈ）,6.04（s,2H,6−Ｈおよび７−Ｈ）pp
m 参考例４ （ａ）カンレノンの製造 実施例で得られた17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）アンドロスタ−４、６−ジエン−３−
オンを含む粗生成物4.1gをアセトン50ml及びtert−ブチ
ルアルコール60mlの混合溶媒に加熱下に溶解させた。こ
の溶液に氷冷下でジヨーンズ（Jones）試薬10mlを滴下
した。滴下終了後、氷冷下に20分間攪拌を続けたのち、
さらにジヨーンズ試薬5mlを追加し、室温下で20分間攪
拌した。得られた反応混合物にイソプロピルアルコール
10mlを加えたのち、減圧下に濃縮した。得られた濃縮物
を水で稀釈したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和重曹水で洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥液を減圧下に濃縮することにより、2.0gの濃
縮物を得た。
（m,二重結合）,1585（w,二重結合）cm-1 NMR（CDCl3,60MHz）δ： 5.6（s,1H,4−Ｈ）,6.04（s,2H,6−Ｈおよび７−Ｈ）pp
m 参考例４ （ａ）カンレノンの製造 実施例で得られた17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロピル）アンドロスタ−４、６−ジエン−３−
オンを含む粗生成物4.1gをアセトン50ml及びtert−ブチ
ルアルコール60mlの混合溶媒に加熱下に溶解させた。こ
の溶液に氷冷下でジヨーンズ（Jones）試薬10mlを滴下
した。滴下終了後、氷冷下に20分間攪拌を続けたのち、
さらにジヨーンズ試薬5mlを追加し、室温下で20分間攪
拌した。得られた反応混合物にイソプロピルアルコール
10mlを加えたのち、減圧下に濃縮した。得られた濃縮物
を水で稀釈したのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和重曹水で洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥液を減圧下に濃縮することにより、2.0gの濃
縮物を得た。
得られた濃縮物をアセトン10mlに溶解し、ジヨーンズ試
薬2mlを加えたのち、室温下で20分間攪拌した。得られ
た反応混合物にイソプロピルアルコール1mlを加えたの
ち減圧下に濃縮し、その濃縮物に上記と同様な処理操作
を施すことにより、2.0gの油状物質を得た。
薬2mlを加えたのち、室温下で20分間攪拌した。得られ
た反応混合物にイソプロピルアルコール1mlを加えたの
ち減圧下に濃縮し、その濃縮物に上記と同様な処理操作
を施すことにより、2.0gの油状物質を得た。
得られた油状物質をカラムクロマトグラフイー〔充填
剤：シリカゲル（20g）；溶出液:n−ヘキサン／酢酸エ
チル混合溶媒（容量比:2/1〜1/1）〕を用いて精製する
ことにより、カンレノンを含有する油状物質0.98gを得
た。この油状物質をｎ−ヘキサン1.5mlとアセトン1mlと
の混合溶媒を用いて再結晶することにより、カンレノン
を0.56g得た。カンレノンの収率は実施例の（ｂ）で使
用した3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−17−オン基準で32％であつた。得られたカンレノン
の分析結果を以下に示す。
剤：シリカゲル（20g）；溶出液:n−ヘキサン／酢酸エ
チル混合溶媒（容量比:2/1〜1/1）〕を用いて精製する
ことにより、カンレノンを含有する油状物質0.98gを得
た。この油状物質をｎ−ヘキサン1.5mlとアセトン1mlと
の混合溶媒を用いて再結晶することにより、カンレノン
を0.56g得た。カンレノンの収率は実施例の（ｂ）で使
用した3,3−エチレンジオキシアンドロスタ−4,6−ジエ
ン−17−オン基準で32％であつた。得られたカンレノン
の分析結果を以下に示す。
融点:163〜168℃ 比旋光度：▲〔α〕22 D▼＋22°（ｃ＝1.05、CHCl3） （ｂ）スピロノラクトンの製造 カンレノン0.400gをメタノール1.6mlに溶解し、この溶
液にチオ酢酸0.24mlを加熱還流下に加え、さらに30分間
加熱還流を継続した。得られた反応混合液に60℃の水1.
6mlを加え、室温まで例したのち、酢酸エチル20mlで稀
釈した。得られた溶液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順
次洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥液を減圧下に濃縮することにより0.607gの粗結晶を得
た。この粗結晶をメタノールを用いて再結晶することに
よりスピロノラクトンを0.408g得た（収率:83％）。得
られたスピロノラクトンの分析結果を以下に示す。
液にチオ酢酸0.24mlを加熱還流下に加え、さらに30分間
加熱還流を継続した。得られた反応混合液に60℃の水1.
6mlを加え、室温まで例したのち、酢酸エチル20mlで稀
釈した。得られた溶液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順
次洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥液を減圧下に濃縮することにより0.607gの粗結晶を得
た。この粗結晶をメタノールを用いて再結晶することに
よりスピロノラクトンを0.408g得た（収率:83％）。得
られたスピロノラクトンの分析結果を以下に示す。
融点:130〜135℃ 比旋光度：▲〔α〕22 D▼−36.6°（ｃ＝1.13、CHCl3） 〔発明の効果〕 本発明によれば、上記の実施例から明らかなとおり、７
α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオン
から一般式（Ｉ）で示される3,3−アルキレンジオキシ
アンドロスタ−4,6−ジエン−17−オンを経由して17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アン
ドロスタ−4,6−ジエン−３−オンを容易に製造するこ
とができる。
α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオン
から一般式（Ｉ）で示される3,3−アルキレンジオキシ
アンドロスタ−4,6−ジエン−17−オンを経由して17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）アン
ドロスタ−4,6−ジエン−３−オンを容易に製造するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−143654（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−111552（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−30861（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−7795（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−42867（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−38798（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−39298（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−149698（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中R1はアルキレン基を表わす） で示される3,3−アルキレンジオキシアンドロスタ−4,6
−ジエン−17−オンを一般式 （式中R2は水素原子又は低級アルキル基を表わし、R3及
びR4はそれぞれ低級アルキル基を表わすか又は一緒にな
つてアルキレン基を表わす）で示される有機リチウム化
合物と反応させ、得られる反応生成物を酸の存在下に加
水分解することを特徴とする17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−4,6−ジエ
ン−３−オンの製造方法。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）で示される3,3−アルキレン
ジオキシアンドロスタ−4,6−ジエン−17−オンが７α
−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオンを
酸の存在下に 一般式 HO−R1−OH （III） （式中R1は前記定義のとおりである） で示されるアルキレングリコールと反応させることによ
り製造されたものである特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15442686A JPH0696592B2 (ja) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15442686A JPH0696592B2 (ja) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS638397A JPS638397A (ja) | 1988-01-14 |
| JPH0696592B2 true JPH0696592B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=15583913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15442686A Expired - Lifetime JPH0696592B2 (ja) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696592B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
-
1986
- 1986-06-30 JP JP15442686A patent/JPH0696592B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS638397A (ja) | 1988-01-14 |
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