NO328071B1 - 2,4-pyrimidinaminforbindelser, farmasoytisk sammensetning, in-vito fremgangsmater ved anvendelse av forbindelsene, mellomprodukter samt fremgangsmater for fremstilling av mellom- og sluttprodukter - Google Patents

2,4-pyrimidinaminforbindelser, farmasoytisk sammensetning, in-vito fremgangsmater ved anvendelse av forbindelsene, mellomprodukter samt fremgangsmater for fremstilling av mellom- og sluttprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO328071B1
NO328071B1 NO20043632A NO20043632A NO328071B1 NO 328071 B1 NO328071 B1 NO 328071B1 NO 20043632 A NO20043632 A NO 20043632A NO 20043632 A NO20043632 A NO 20043632A NO 328071 B1 NO328071 B1 NO 328071B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
fluoro
chloro
pyrimidinamine
compound according
Prior art date
Application number
NO20043632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043632L (no
Inventor
Rajinder Singh
Ankush Argade
Donald G Payan
Susan Molineaux
Sacha J Holland
Jeffrey Clough
Holger Keim
Somasekhar Bhamidipati
Catherine Sylvain
Hui Li
Alexander B Rossi
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32996332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328071(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20043632L publication Critical patent/NO20043632L/no
Publication of NO328071B1 publication Critical patent/NO328071B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OPPFINNELSESOMRÅDET
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt 2,4-pyrimidindiaminforbindelser, farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelsene, in-vitro fremgangsmåter ved anvendelse av forbindelsene, mellomprodukter samt fremgangsmåter for fremstilling av mellom- og sluttprodukter.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Tverrbinding av Fc-reseptorer, slik som høyaffinitetsreseptoren for IgE (FceRI) og/eller høyaffinitetsreseptoren for IgG (FcyRI) aktiverer en signalkaskade i mast-, basofil- og andre immunceller som resulterer i frigivelse av kjemiske mediatorer som er ansvarlige for en hel rekke uheldige hendelser. F.eks. leder denne typen tverrbinding til frigivelse av forhåndsdannede mediatorer av Type I (umiddelbare) anafylaktiske hypersensitivitetsreaksjoner, slik som histamin, fra oppbevaringssteder i granuler via degranulering. Det leder også til syntese og frigivelse av andre mediatorer, inkludert leukotriener, prostaglandiner og blodplateaktiverende faktorer (PAFs), som spiller viktige roller i inflammatoriske reaksjoner. Andre mediatorer som blir syntetiserte og frigjøres etter tverrbinding av Fc reseptorer inkluderer cytokiner og nitrogenoksyd.
Signalkaskaden(e) aktivisert av tverrbinding av Fc-reseptorer, slik som FceRI og/eller
FcyRI, utgjør en hel rekke cellulære proteiner. Tyrosinkinasene er blant de mest viktige intracellulære signalsendere. Videre er en viktig tyrosinkinase involvert i transduksjons-banesignalene forbundet med tverrbinding av FceRI og/eller FcyRI reseptorer, i tillegg til andre transduksjon-signalkaskader, Syk-kinase ( se Valent et al, 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 for oversikt).
I og med at mediatorene som blir frigjort som en følge av tverrbinding av FceRI- og FcyRI-reseptorer er ansvarlig for, eller spiller viktige roller i manifestasjonen av en hel rekke uheldige hendelser, vil tilgjengelighet av forbindelser som er i stand til å hemme signalkaskaden(e) som er ansvarlig for deres frigivelse, være meget ønskelig. På grunn av den kritiske rollen som Syk-kinase spiller i forbindelse med disse og andre reseptor-signalkaskade(r), vil tilgjengelighet av forbindelser som er i stand til hemme Syk-kinase,
også være meget ønskelig.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Ifølge et trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse hittil ukjente 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser som, slik som vil bli diskutert i mer detaljert nedenfor, har mangfoldige biologiske aktiviteter. Forbindelsene omfatter generelt en 2,4-pyrimidindiamin "kjerne" som har den følgende strukturen og nummereringskonvensjonen.
Oppfinnelsens forbindelser er substituert ved C2 nitrogenet (N2) for å danne et sekundært amin og er eventuelt substituert i én eller flere av de følgende posisjoner: C4 nitrogen (N4), C5 posisjonen og/eller C6 posisjonen. Når substitusjon finner sted ved N4, vil substituenten danne et sekundært amin. Substituenten ved N2, kan i tillegg til de valgfrie substituentene ved de andre posisjonene, variere meget i karakter og fysisk-kjemiske egenskaper.
N2 og/eller N4 substituentene kan festes direkte til sine respektive nitrogenatomer, eller så kan de befinne seg i avstand fra de respektive nitrogenatomer via bindeledd, som kan være like eller forskjellige. Naturen av bindeleddene kan variere meget.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig 2,4-pyrimidindiaminforbindelser, kjennetegnet ved strukturformel (I)
og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori:
R<2> er valgt fra gruppen bestående av fenyl monosubstituert ved 3- eller 5-stillingen med en R Q gruppe, fenyl di- eller tri-substituert med en eller flere, like eller forskjellige R O-grupper og 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige R -grupper;
R<4> er valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere, like eller forskjellige R<8> grupper og 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige R<8> grupper;
R<5> er valgt fra gruppen bestående av -CN, -NC, fluor, (C1-C3) halogenalkyl, (C1-C3) perhalogenalkyl, (C1-C3) fluoralkyl, (C1-C3) perfluoralkyl, (C1-C3) halogenalkoksy,
(C1-C3) perhalogenalkoksy, (C1-C3) fluoralkoksy, (C1-C3) perfluoralkoksy, -C(0)R<a>, -C(0)OR<a>, -C(0)CF3 og -C(0)OCF3; R<8> er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -OR<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2, -B(NR°R<C>)2, -(CH2)m-R<b>, -(CHR<a>)m-R<b>, -0-(CH2)OT-R<b>, -S-(CH2)W-R<b>, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHR<a>)m-R<b>, -0-(CH2)w-CH[(CH2)mR<b>]R<b>, -S-(CHR<a>)m-R<b>, -C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -C(0)NH-(CHR<a>)m-R<b>, -0-(CH2)m-C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -S-(CH2)„,-C(0)NH-(CH2)m-Rb, -0-(CHRa)OT-C(0)NH-(CHRa)OT-Rb, -S-(CHR<a>)m-C(0)NH-(CHR<a>)OT-R<b>, -NH-(CH2)m-R<b>, -NH-(CHR<a>)m-R<b>, -NH[(CH2)mR<b>], -N[(CH2)wR<b>]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)m-R<b>, -NH-C(0)-(CH2)m-CHR<b>R<b> og -NH-(CH2)m-C(0)-NH-(CH2)M-R<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; hver R<b> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NR<d>, =NOR<d>, -NR<C>RC, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)NR<c>R°, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -OS(0)2R<d>, -0S(0)20R<d>, -0S(0)2NR<c>R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)0R<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR°R<C>, -C(NR<a>)NR<c>R°, -C(NOH)R<a>, -C(N0H)NR<C>R<C>, -0C(0)R<d>, -0C(0)0R<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -0C(NH)NR<c>R<c>, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)]„R<d>, -[NR<a>C(0)]„R<d>, -[NHC(0)]„0R<d>, -[NR<a>C(0)]„OR<d>, -[NHC(0)]„NR<c>R°, -[NR<a>C(0)]„NR<c>R°, -[NHC(NH)]„NR<C>R<C> og -[NR<a>C(NR<a>)]„NR<c>R<c>;
hver R° er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt danner to R<c> tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eller 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S som eventuelt kan omfatte en eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra
gruppen bestående av O, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper;
hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra;
hver Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S;
hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og
hver n er uavhengig et helt tall fra 0 til 3;
hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzol, benzolkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyl-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl;
eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzoleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter;
forutsatt:
(1) når R<2> er en substituert fenyl, er R<5> forskjellig fra cyano; (2) når R<2> og R<4> hver uavhengig er en substituert eller usubstituert pyrrol eller indol, så er R<2> og R<4> festet til den gjenværende delen av molekylet via et ringkarbonatom; og (3) forbindelsen er ikke
N2,N4-bis(3-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R092788);
N2,N4-bis(3-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R067962);
N2,N4-bis(2,5-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R067963);
N2,N4-bis(3,4-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R067964);
N2,N4-bis(2,4-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R070791);
N2,N4-bis(3-bromfenyl)-5-fluor-2,4-pyriniidindiamin (R008958); eller
N2,N4-bis[(3-klor-4-metoksyfenyl)]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som omtalt ovenfor og/eller et salt, hydrat, solvat eller N-oksyd derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel og/eller hjelpestoff.
2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen er potente inhibitorer av degranulering av immunceller, slik som mast-, basofil-, neutrofil- og/eller eosinofilceller. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse videre en fremgangsmåte for degranulering av en celle in vitro. Fremgangsmåten omfatter at en celle som er i stand til å undergå degranulering bringes i kontakt med en forbindelse som omtalt ovenfor, som er effektiv for å inhibere degranulering av cellen.
Selv om man ikke ønsker å være begrenset av en spesiell teori, bekrefter biokjemiske data at 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene i hvertfall delvis utøver sin degranulasjonshemmende virkning ved å blokkere eller hemme transduksjons-signalkaskaden(e) initiert ved tverrbinding av Fc-reseptorer med høy affinitet for IgE ("FceRI") og/eller IgG ("FcyRI"). 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene er faktisk potente inhibitorer av både FceRI-formidlet og FcyRI-formidlet degranulering. Følgelig kan 2,4-pyrimidinforbindelsene brukes til å inhibere disse Fc-reseptor signalkaskadene i hvilken som helst celletype som uttrykker disse FceRI- og/eller FcyRI-reseptorene inkludert makrofage-, mast-, basofil-, neutrofil- og/eller eosinofilceller.
Metodene tillater også regulering av, og spesielt hemming av, nedstrømsprosesser som resulterer som en følge av å aktivere denne typen Fc-reseptor signalkaskade(r). Disse nedstrømsprosessene inkluderer FceRI-formidlet og/eller FcyRI-formidlet degranulering, cytokinproduksjon og/eller produksjon og/eller frigivelse av lipidmediatorer slik som leukotriener og prostaglandiner. Den metoden involverer vanligvis at en celle som uttrykker en Fc-reseptor, slik som en av celletypene som er omtalt ovenfor, bringes i kontakt med en mengde 2,4-pyrimidindiaminforbindelse eller et godkjent salt, hydrat, solvant, et N-oksyd og/eller sammensetning av dette, som er virkningsfullt når det gjelder å regulere eller hemme Fc-reseptor signalkaskader og/eller en nedstrømsprosess påvirket av aktivering av denne signalkaskaden. Denne metoden kan brukes i in vitro sammenheng eller i in vivo sammenheng som en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av sykdommer kjennetegnet ved, forårsaket av eller ifølge Fc-reseptor signalkaskadene, slik som sykdommer påvirket av granulespesifikke kjemiske mediatorer etter degranulering, frigivelse og/eller syntese av cytokiner og/eller frigivelse og/eller syntese av lipidrnediatorer slik som leukotriener og prostaglandiner.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en fremgangsmåte for inhibering av en Fc reseptorsignaltransduksjonskaskade in vitro, kjennetegnet ved at den omfatter trinnet med å bringe en celle omfattende en Fc reseptor som har en gamma homodimer i kontakt med en mengde av en oppfinnelse som omtalt ovenfor og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, som er effektiv for å inhibere dets signaltransduksjonskaskade.
I mastceller og basofilceller vil for eksempel aktivering av FceRI- eller FcyRI-signalkaskaden lede til umiddelbar ( dvs, i løpet av 1-3 min. etter reseptoraktivering) frigivelse av forhåndsdannede mediatorer av atopiske og/eller Type I hypersensitive reaksjoner ( for eksempel histamin, proteaser slik som tryptase etc.) via degranuleringsprosessen. Denne typen atopiske eller Type I hypersensitive reaksjoner inkluderer anafylaktiske reaksjoner på miljø- og andre allergener ( for eksempel pollen, insekter og/eller animalsk gift, matvarer, medikamenter, kontrastfargestoffer etc), anafalaktoide reaksjoner, høyfeber, allergisk konjunktivitt, allergisk rhinitt, allergisk astma, atopisk dermatitt, eksem, urtikaria, mukosalsykdommer, vevsykdommer og noen spesielle gastrointestinale sykdommer.
Umiddelbar frigivelse av de forhåndsdannede mediatorene via degranulering etterfølges av frigivelse og/eller syntese av en hel rekke andre kjemiske mediatorer, inkludert, blant annet, en blodplateaktiverende faktor (PAF), prostaglandiner og leukotriener (for eksempel LTC4) og de novo syntesen og frigivelse av cytokiner slik som TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 etc. Den første av disse to prosessene finner sted ca. 3-30 min. etter reseptoraktiveringen; den sistnevnte ca. 30 min. - 7 timer etter reseptoraktiveringen. Disse "siste etappe" mediatorene er ansett for å være delvis ansvarlig for de kroniske symptomene i de ovennevnte atopiske og Type I hypersensitivitetsreaksjonene, og er i tillegg kjemiske mediatorer for inflammasjon og betennelsessykdommer (for eksempel osteoarteritt, inflammatoriske tarmssykdom-mer, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, idiopatiske inflammatoriske tarmsykdommer, irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolon etc), lavgradig arrdannelse (for eksempel sklerodermi, økt fibrose, keloider, post-kirurgisk arrdannelse, pulmonal fibrose, vaskulære spasmer, migrene, reperfusjonsskade og post myokardioinfarkt), og siccakompleks eller syndrom. Alle disse sykdommene kan behandles eller forhindres ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Andre sykdommer som kan behandles eller forhindres ved hjelp av forbindelsene inkluderer sykdommer ifølge basofilcelle- og/eller mastcellepatologi. Eksempler på denne typen sykdommer inkluderer hudsykdommer, slik som sklerodermi, hjertesykdommer, slik som post myokardioinfarkt, lungesykdommer slik som pulmonære muskelendringer eller remodellering og kronisk obstruktive lungesykdommer (COPD) og tarmsykdommer, slik som infiammatorisk tarmsyndrom (spastisk kolon).
Opprinnelsens 2,4-pyrimidindiaminforbindelser er også potente inhibatorer av tyrosin kinase Syk-kinase. Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en fremgangsmåte for å inhibere en Syk-kinase aktivitet in vitro, kjennetegnet ved at den omfatter at en Syk-kinase eller et aktivt fragment derav bringes i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav.
Selv om m an ikke ønsker å være bundet av en spesiell teori, mener man at oppfinnelsens 2,4-pyrimdindiaminforbindelser inhiberer cellulær degranulering og/eller frigivelse av kjemiske mediatorer primært ved å hemme Syk-kinase som blir aktivert gjennom gammakjedehomodimer i FceRI ( se for eksempel FIG. 2). Denne gammakjedehomodimeren deles av andre Fc-reseptorer, inkludert FcyRI, FcyRIII og FcaRI. For alle disse reseptorene medieres intracellulær signaltransduksjon av den felles gammakjedehomodimeren. Binding og aggregering av disse reseptorene resulterer i rekruttering og aktivering av tyrosinkinase slik som Syk-kinase. Som en følge av disse felles signaleringsaktivitetene, kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som beskrives her brukes til å regulere, og spesielt inhibere Fc-reseptorenes signalkaskader som har denne gammakjedehomodimeren, slik som FceRI, FcyRI, FcyRIII og FcaRI, så vel som de cellulære reaksjonene som fremkalles fra disse reseptorene.
Syk-kinase er kjent for å spille en vesentlig rolle i andre signalkaskader. For eksempel er Syk-kinase en effektor for B-cellereseptor (BCR) signalering (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154) og er en ytterst viktig komponent av integrin beta(l), beta(2) og beta(3) signalering i neutrofiler (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). I og med at 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som beskrives her er potente inhibitorer av Syk-kinase, kan de brukes til å regulere, og spesielt inhibere eventuelle signalkaskader hvor Syk spiller en rolle, slik som, for eksempel Fc-reseptoren, BCR og integrinsignalkaskader, i tillegg til de cellulære reaksjonene som fremkalles ved hjelp av disse signalkaskadene. Den spesielle cellulære reaksjonen som reguleres eller hemmes vil være delvis avhengig av den spesifikke celletypen og reseptor signalkaskaden, hvilket er godt kjent innen faget. Eksempler på cellulære reaksjoner som kan reguleres eller inhiberes med 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene inkluderer et åndedrettssvikt, cellulær adhesjon, cellulær degranulering, cellespredning, cellemigrering, fagocytose ( for eksempel i makrofager), kalsiumionefluks ( for eksempel i mast-, basofil-, neutrofil-, eosinofil og B-celler), blodplateaggregering og cellemodning ( for eksempel i B-celler).
Følgelig kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med metoder for regulering og spesielt inhibering, av transduksjon-signalkaskader hvor Syk spiller en rolle. Denne metoden involverer generelt kontakt med en Syk-avhengig reseptor eller en celle som uttrykker en Syk-avhengig reseptor med en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse eller et godkjent salt, hydrat, solvat eller N-oksyd som er i stand til å regulere eller inhibere transduksjon-signalkaskaden. Disse metodene kan også brukes til å regulere, og spesielt inhibere nedstrømsprosesser eller cellulære reaksjoner som fremkalles ved aktivering av den spesielle Syk-avhengige transduksjon-signalkaskaden. Disse metodene kan brukes til å regulere eventuelle transduksjon-signalkaskader hvor Syk ikke er kjent eller hvor det senere viser seg at signalet spiller en rolle. Disse metodene kan brukes i rø vitro sammenheng eller i rø vivo sammenheng som en terapeutisk fremgangsmåte i forbindelse med behandling eller forhindring av sykdommer kjennetegnet ved, forårsaket av, eller ifølge aktivering av den Syk-avhengige transduksjon-signalkaskaden. Eksempler på denne typen sykdommer inkluderer de som har blitt diskutert tidligere.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
FIG. 1 viser en tegning som illustrerer en allergenindusert fremstilling av IgE og følgelig av forhåndsdannede og andre kjemiske mediatorer fra mastceller; FIG. 2 er en tegning som illustrerer FceRI transduksjon-signalkaskaden som fører til degranulering av mast- og/eller basofilceller; FIG. 3 er en tegning som illustrerer de antatte aksjonspunktene for forbindelser som effektivt inhiberer oppstrøm FceRI-formidlet degranulering og forbindelser som inhiberer både FceRI-mediert og ionomycinmediert degranulering. FIG. 4 viser diagrammer som illustrerer virkningen av visse 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser, DMSO (kontroll) og ionomycin på Ca<2+> fluks i CHMC celler; FIG. 5 viser diagrammer som illustrerer viktigheten av hemmingsaktiviteten ifølge forbindelser R921218 og R926495; FIG. 6 viser et diagram som illustrerer virkningen av stryking (fjerning) på inhibitor-aktiviteten av forbindelser R921218 og R950091; FIG. 7 angir data som viser at varierende konsentrasjoner av forbindelser R921218 (A) og R921219 (B) inhiberer fosforylering av forskjellige proteiner nedstrøm for Syk-kinase i IgE-reseptor transduksjon-signalkaskaden i aktiverte BMMC celler; FIG. 8 angir data som viser doseresponsiv inhibering av Syk-kinase fosforylering av et endogent substrat (LAT) og et peptidsubstrat i nærvær av økende konsentrasjoner av forbindelser R921218 (X), R921219 (Y) og R945280 (Z); FIG. 9 angir data som viser at inhibering av Syk-kinase ved hjelp av forbindelse R921219 er ATP kompetitiv; FIG. 10 angir data som viser at varierende konsentrasjoner av forbindelser R921219 (A) og R218218 (B) inhiberer fosforylering av proteiner nedstrøm for Syk-kinase, men ikke LYN kinase, i FceRI transduksjon-signalkaskaden i aktiverte CHMC celler. I tillegg vises inhiberingv fosforylering av proteiner nedstrøm for LYN kinase, men ikke Syk-kinase, i nærvær av en kjent LYN kinase inhibitor (PP2); og FIG. 11 A-D viser data som viser inhibering av fosforylering av proteiner nedstrøm for Syk-kinase i en FceRI transduksjon-signalkaskade i BMMC celler.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Definisjoner
Slik som brukt her, skal de anvendte betegnelsene ha følgende betydninger:
" En beskvttelses<g>ruppe" henviser til en gruppe atomer som, når de festes til en reaktiv funksjonell gruppe i et molekyl, maskerer, reduserer eller forhindrer den funksjonelle gruppens reaktivitet. Typisk kan en beskyttelsesgruppe fjernes selektivt etter ønske i løpet av syntesens forløp. Eksempler på beskyttelsesgrupper kan finnes i Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3"<1> Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY og Harrison et al, Compendium ofSynthetic Organic Methods, Vols. 1-8,1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Representative aminobeskyttelsesgrupper inkluderer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzol, benzoloksykarbonyl ("CBZ"), ter/-butoksykarbonyl ("Boe"), trimetylsilyl ("TMS"), 2-trimetylsilyl-etanesulfonyl ("TES"), trityl og substituerte tritylgrupper, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl ("FMOC"), nitro-veratryloksykarbonyl ("NVOC") og lignende. Representative hydroksylbeskyttelsesgrupper inkluderer de hvor hydroksylgruppen enten er acylert eller alkylert slik som benzol- og trityletere, i tillegg til alkyletere, tetrahydropyranyletere, trialkylsilyletere ( for eksempel TMS- eller TIPPS-grupper) og allyletere.
" Fc Reseptor" refererer til et medlem av celleoverflate-molekylfamilien som binder Fe-delen (som inneholder den spesifikke konstante regionen) av et immunoglobulin. Hver Fc-reseptor binder immunoglobuliner av en spesifikk type. For eksempel binder Fca-reseptor ("FcaR") IgA, FceR binder IgE og FcyR binder IgG.
FcaR-familien innbefatter den polymere Ig-reseptoren som er involvert i epitelialtransport av IgA/IgM, den mykloidspesifikke reseptor RcaRI (også kalt CD89), Fca/uR og minst to alternative IgA-reseptorer (for en oversikt som nylig ble utgitt se Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication). FcaRI uttrykkes på neutrofiler, eosinofiler, moncytter/makrofager, dendritiske celler og kupferceller. FcaRI inkluderer en alfakjede og FcR-gammahomodimene som bærer et aktiveringsmotiv (ITAM) i det cytoplasmiske domenet og fosforylerer Syk-kinase.
FceR-familien inkluderer to typer som benevnes FceRI og FceRII (også kjent som CD23). FceRI er en høyaffinitetsreseptor (binder IgE med en affinitet på ca. lO^M"<1>) som finnes på mast-, basofil- og eosinofilceller som forankrer monomerisk IgE til celleoverflaten. FceRI har en alfakjede, en betakjede og gammakjedehomodimeren som beskrevet ovenfor. FceRII er en lav affinitetsreseptor som uttrykkes på mononeuklære fagocyter, B-lymfocytter, eosinofiler og blodplater. FceRII omfatter en enkelt polypeptidkjede og inkluderer ikke gammakj edehomodimer.
FcyR-familien inkluderer tre typer som benevnes FcyRI (også kalt CD64), FcyRII (også kalt CD32) og FcyRIII (også kalt CD16). FcyRI er en høyaffinitetsreseptor (binder IgGl med en affinitet på 10<8>M"<1>) som finnes på mastceller, basofilceller, fagocyttceller, mononuklære, neutrofile, eosinofile og deudritiske celler som forankrer monomerisk IgG til celleoverflaten. FcyRI inkluderer en alfakjede og gammakjededimeren som deles av FcaRI og FceRI.
FcyRII er en lav affinitetsreseptor som uttrykkes på neutrofiler, monocytter, eosinofiler, blodplater og B-lymfocyter. FcyRII inkluderer en alfakjede og inkluderer ikke gammakjedehomodimer som omtalt ovenfor.
FcyRIII er av lav affinitet (binder IgGl med en affinitet på 5x10<5>M-<1>) og uttrykkes på NK, eosinofil-, makrofag-, neutrofil- og mastceller. Den omfatter en alfakjede og gammakjedehomodimeren som deles av FcaRI, FceRI og FcyRI.
Fagfolk vil erkjenne at underenhetsstrukturen og bindingsegenskapene hos de forskjellige Fc-reseptorene og celletypene som betegner dem, ikke er fullstendig beskrevet. Omtalen ovenfor reflekterer kun den nåværende teknikkens stand år det gjelder disse reseptorene ( se for eksempel Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5* Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, figur 9.30 på side 371), og det er ikke hensikten å være begrensende når det gjelder den myriaden av reseptor-signalkaskader som kan reguleres med komponentene som beskrives her.
" Fc- reseptorformidlet degranulering" eller " Fc- reseptorindusert degranulering" refererer til degranulering som forløper via en Fc-reseptor tranduksjonssignalkaskade initiert ved tverrbinding av en Fc-reseptor.
" IgE- indusert degranulering" eller " FceRI- formidlet degranulering" refererer til de<g>ranulering som forløper via IgE-reseptorsignaltranduksjonskaskaden initiert ved tverrbinding av FceRI-bundet IgE. Tverrbindingen kan induseres av et IgE-spesifikk allergen eller et annet flerverdig bindemiddel, som for eksempel et anti-IgE antistoff. Med henvisning til FIG. 2 kan i mast- og/eller basofilceller FceRI-signalkaskaden som fører til degranulering deles opp i to stadier: oppstrøms og nedstrøms. Oppstrømsstadiet inkluderer alle prosessene som skjer før kalsiumion-mobilisering (illustrert som "Ca<2+>" i FIG. 2; se også FIG. 3). Nedstrømsstadiet inkluderer kalsiumionmobilisering og alle prosessene nedstrøms fra det. Forbindelser som inhiberer FceRI-formidlet degranulering kan virke hvor som helst langs den FceRI-formidlede signaltranduksjonskaskaden. Forbindelser som er selektive i å inhibere oppstrøms FceRI-formidlet degranulering virker ved å inhibere delen av FceRI-signalkaskaden oppstrøms for det punktet der kalsiumionmobiliseringen induseres. I cellebaserte analyser aktiveres eller stimuleres forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FceRI-formidlet degranulering av celler som for eksempel mast- eller basofilceller med et IgE-spesifikk allergen eller et bindemiddel (som for eksempel et anti-IgE antistoff), men inhiberer ikke i vesentlig grad degranuleringen av celler som er aktivert eller stimulert med degranuleirngsagenser som går forbi FceRI-signalbanen, som for eksempel, i tilfellet med kalsiuminoforer inomycin og A23187.
" IgG- indusert degranulering" eller " FceRI- formidlet degranulering" refererer til degranulering som forløper via FcyRI signaltranduksjonskaskaden initiert ved tverrbinding av FcyRI-bundet IgG. Tverrbindingen kan induseres av et IgG-spesifikt allergen eller et annet flere-verdig bindemiddel, som for eksempel et anti-IgG antistoff eller fragmentantistoff. Som ved FceRI-signalkaskaden, fører også FcyRI-signalkaskaden i mast- og basofilceller til degranulering som kan deles inn i det like to stadiene: oppstrøms og nedstrøms. På lignende måte som FceRI-formidlet degranulering, virker forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FcYRI-formidlet degranulering oppstrøms fra det punktet der kalsiumion-mobilisering induseres. I cellebaserte analyser aktiveres eller stimuleres forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FcYRI-formidlet degranulering av celler, som for eksempel mast- eller
basofilceller av et IgG-spesifikk allergen eller bindemiddel (som for eksempel et anti-IgG antistoff eller fragment), men inhiberer ikke i vesentlig grad degranuleringen av celler som er aktivert eller stimulert med degranuleringsagenser som går forbi FcyRI-signalbanen, som for eksempel, i tilfellet med kalsiuminoforer-inomycin og A23187.
" Ionoforindusert degranulering" eller " Ionoforformidlet degranulering" refererer til de<g>ranulering av en celle, som for eksempel en mast- eller basofilcelle, som oppstår når eksponert for kalsiumionofor, som for eksempel inomycin eller A23187.
" Svk- Kinsase" refererer til den velkjente 72kDA ikke-reseptor (cytoplasmisk) milt protein-tyrosinkinase som uttrykkes i B-celler og andre hematopoetiske celler. Syk-kinase omfatter to consensus Scr-homolog i 2 (SH2) domener i tandem som binder til fosforylerte immuno-reseptortyrosinbaserte aktiveringstemaer ("ITAM"), et "koplings"-domene og et katalytisk domene (for en oversikt som gjelder struktur og funksjon av Syk-kinase, se Sada et al, 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); se også Turner et al, 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk-kinase har i utstrakt grad blitt undersøkt som en effektor av B-cellereseptor (BCR) signalering (Turner et al, 2000, suprd). Syk-kinase er også kritisk for
tyrosinfosforylering av mange proteiner som regulerer viktige baner som leder fra immuno-reseptorer, som for eksempel Ca<2+> mobilisering og mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK) kaskader (se for eksempel FIG. 2) og degranulering. Syk-kinase spiller også en kritisk rolle i integrinsignalering i neutrofiler ( se for eksempel Mocsai et al. 2002, hnmunity 16:547-558).
Som det brukes her inkluderer Syk-kinase kinaser fra enhver dyreart, inkludert menneske-, ape-, kveg-, grise-, gnangerfamilie, osv. anerkjent som en familie innen Syk-familien. Nærmere bestemt inkluderes isoformer, spleisevarianter, alleliske varianter, mutanter, både som naturlig forekommende og som er laget av mennesker. Aminosyresekvenser av slike Syk-kinaser er velkjente og finnes tilgjengelig fra GENBANK. Spesifikke eksempler på mRNA som koder forskjellige isoformer av menneske-Syk-kinase finnes på GENBANK akseksjonsnr. gi|21361552|ref|NM_003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK-[496899] og gi|15030258|gb|BC011399.1 |BC011399[15030258].
Dyktige fagfolk vil være klar over at tyrosinkinaser som tilhører andre familier kan ha aktive seter eller bindelommer som, med sin tredimensjonale struktur, ligner på Syk. På grunn av denne strukturelle likheten, blir slike kinaser her kalt " Syk- mimetika", og de forventes å katalysere fosforylering av substrater fosforylert av Syk. Dermed vil det være klart at slike Syk-mimetika signalerer tranduksjonskasader der slike Syk-mimetika spiller en rolle og biologiske responser som bevirkes av slike Syk-mimetika og signalkaskader som er avhengige av Syk-mimetika og kan reguleres og spesielt, inhiberes av 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser som beskrives her.
" Syk- avhengig signalkaskade" refererer til en signaltranduksjonskaskade der Syk-kinase spiller en rolle. Eksempler på slike Syk-avhengige signalkaskader inkluderer FcaRI, FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR og integrinsignalkaskader.
2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt 2,4-pyrimidindiaminforbindelser, som definert i krav 1.
Foretrukket er 2,4-pyrimidindiaminforbindelser hvori R er valgt fra gruppen bestående av benzodioksanyl, l,4-benzodioksan-(5 eller 6)-yl, benzodioksolyl, l,3-benzodioksol-(4 eller 5)-yl, benzoksazinyl, l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl, benzoksazolyl, 1,3-benzoksazol-(4,5,6 eller 7)-yl, benzopyranyl, benzopyran-(5,6,7 eller 8)-yl, benzotriazolyl, benzotriazol-(4,5,6 eller 7)-yl, l,4-benzoksazinyl-2-on, l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-2-on, 2H-l,4-benzoksazinyl-3(4H)-on, 2H-l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-3(4H)-on, 2H-l,3-benzoksazinyl-2,4(3H)-dion, 2H-l,3-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-2,4(3H)-dion, benzoksazolyl-2-on, benzoksazol-(4,5,6 eller 7)-yl-2-on, dihydrokumarinyl, dihydrokumarin-(5,6,7 eller 8)-yl, 1,2-benzopyronyl, l,2-benzopyron-(5,6,7 eller 8)-yl, benzofuranyl, benzofuran-(4,5,6 eller 7)-yl, benzo [b]furanyl, benzo[b]furan-(4,5,6 eller 7)-yl, indolyl, indol-(4,5,6 eller 7)-yl, pyrrolyl og pyrrol-(l eller 2)-yl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige R grupper, hvor R som definert tidligere.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er en eller begge av R<2> og R<4> uavhengige av hverandre en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av:
hvori:
p er et helt tall fra 1 til 3;
hver representerer uavhengig en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
R<35> er hydrogen eller R<8>, hvor R<8> er som definert i krav 1;
X er valgt fra gruppen bestående av CH, N og N-O;
hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og NH;
hver Y<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, S02, SONR<36>, NH og NR<37>; hver Y ry er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH, CH2,0, S, N, NH og NR '5*7;
R<36> er hydrogen eller (C1-C6) alkyl;
R<37> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C5-C10) aryl, arylalkyl, 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, Ra, R<b->CR<a>R<b->0-C(0)R<8>, -CR<a>R<b->0-PO(OR<8>)2, -CH2-0-PO(OR<8>)2, -CH2-PO(OR<8>)2, -C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -CR<a>R<b->0-C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -C(0)R<8>, -C(0)CF3 og C(0)-NR<8->C(0)R<8>;
R<38> er valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl og (C5-C10) aryl;
A er valgt fra gruppen bestående av O, NH og NR ;
R<9>, R<1>0, R11 og R<12> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy, halogen, halogenalkoksy, aminoalkyl og hydroksyalkyl, eller, alternativt, er R9 og R<10> eller R<11> og R<12>, eller R<9> og R<10> og R<11> og R<12> sammen en oksogruppe;
hver Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, (C1-C6) alkoksy, (C5-C10) aryloksy, ester og karbamat;
Q er valgt fra gruppen bestående av -OH, -OR<a>, -NR<C>R<C>, -NHR<39->C(0)R<a>, -NHR<39->C(0)OR<a>, -NR<39->CHR<40->R<b>, -NR<39->(CH2)OT-R<b> og -NR<39->C(O)-CHR<40->NR°R<c>;
R<3>9 og R4<0> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Cl-C6) alkyl, (C5-C10) aryl, alkylaryl, arylalkyl ogNHR<8>; og
Ra, R<b> og R<c> er som definert tidligere.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er R<2> og R4 like.
I en ytterligere utførelsesform er hver R le uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Rd, -NR°R<C>, -(CH2)ffl-NR<c>R<c>, -C(0)NR<c>R<c>, -(CH2)m-C(0)NR<c>R<c>, -C(0)OR<d>,
-(CH2)m-C(0)OR<d> og -(CH2)m-OR<d>, hvor m, R<c> og Rd er som definert tidligere.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er R en eventuelt substituert 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som er ifølge til resten av molekylet via et ringkarbonatom.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er R<4> en eventuelt 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som er ifølge til resten av molekylet via et ringkarbonatom.
I nok en foretrukket utførelsesform er R<8> valgt fra gruppen bestående av (Cl-CIO) alkyl, (C1-C10) forgrenet alkyl, -ORd, -0-(CH2)m-NR<c>R<c>, -0-C(0)NR°R<c>, -0-(CH2)m-C(0)NR<c>R<c>,
-0-C(0)OR<a>, -0-(CH2)m-C(0)OR<a>, -0-C(NH)NR<c>R<c>, -0-(CH2),„-C(NH)NR<c>R<c>, -NH-(CH2)TO-NR<C>R<C>, -NH-C(0)NR<c>R<c> og -NH-(CH2)m-C(0)NR<c>R<c>, hvor m, Ra, R<c> og Rd er som definert tidligere. I nok en foretrukket utførelsesform er hver R<8> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av (Cl-CIO) alkyl, (Cl-CIO) forgrenet alkyl, -OR<a> eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b> grupper, -0-(CH2)„,-NR<c>R<c>, -0-C(0)NR<c>R<c>, -0-(CH2)m-C(0)NR<c>R<c>, -0-C(0)OR<a>, -0-(CH2)TO-C(0)OR<a>, -0-C(NH)NR<c>R<c>, -0-(CH2)m-C(NH)NR<c>R<c>, -NH-(CH2)m-NR°R<c>, -NH-C(0)NR<c>R<c> og
-NH-(CH2)m-C(0)NR°R<c>, hvor m, Ra, R<b> og R° er som definert tidligere.
I nok en foretrukket utførelsesform har fenyl formelen:
hvori: R<31> er metyl eller (C1-C6) alkyl; R<32> er hydrogen, metyl eller (C1-C6) alkyl; og R<33 >er en halogengruppe.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse har forbindelsens struktur av formel (Ib):
og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori R11 og R<14> hver, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, (C1-C6) alkoksy og -NR<C>R°; og R<5 >og R<c> er som definert tidligere.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform har forbindelsen ifølge oppfinnelsen en struktur i samsvar med formel (Ic):
og salter, hydrater, sol vater og N-oksyder derav, hvori:
R<14> er fenyl substituert med fra 1 til 3 like eller forskjellige R<8> grupper eller 5-14-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eventuelt substituert med fra 1 til 4 like eller forskjellige R Q grupper, hvor R Q er definert tidligere;
R<5> er som tidligere definert; og
R<18> er -0(CH2)m-R<b>, hvor m og R<b> er som tidligere definert.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er 4-pyrimidinaminforbindelse, kjennetegnet ved strukturformel (HIA):
og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori:
R<4> er valgt fra gruppen bestående av fenyl mono-substituert ved 3-stillingen med en R<8 >gruppe, fenyl di-substituert ved 3,4- eller 3,5-stillingene med like eller forskjellige R<8 >grupper og fenyl trisubstituert ved 2,3,4-, 2,3,5- eller 3,4,5-stillingene med like eller forskjellige R<8> grupper; R<8> er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -OR<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2, -B(NR<C>R<C>)2, -(CH2)m-R<b>, -(CHR<a>)„,-R<b>, -0-(CH2)m-R<b>, -S-(CH2)m-R<b>, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHRa)„,-Rb, -0-(CH2)m-CH[(CH2)mR<b>]R<b>, -S-(CHR<a>)m-R<b>, -C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -C(0)NH-(CHR<a>)m-R<b>, -0-(CH2)m-C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -S-(CH2)m-C(0)NH-(CH2)OT-Rb, -0-(CHRa)ffl-C(0)NH-(CHRVRb, -S-(CHRa)w-C(0)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-R<b>, -NH-(CHR<a>)m-R<b>, -NH[(CH2)mR<b>], -N[(CH2)mR<b>]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)m-R<b>, -NH-C(0)-(CH2)m-CHR<b>R<b> og -NH-(CH2)m-C(0)-NH-(CH2)m-R<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 3-8-leddet cykloheteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; hver R<b> er en gruppe uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NR<d>, =NORd, -NR°R<C>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, <=>N2, -N3, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)NR<c>R<c>, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -OS(0)2R<d>, -OS(0)2OR<d>, -OS(0)2NR<c>R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)OR<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR<C>R<C>, -C(NR<a>)NR°R<c>, -C(NOH)R<a>, -C(NOH)NR<c>R<c>, -OC(0)R<d>, -OC(0)OR<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -OC(NH)NR<c>R°, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)]„R<d>, -[NR^O)]^, -[NHC(0)]„OR<d>, -[NR<a>C(0)]„OR<d>, -[NHC(0)]„NR<c>R<c>, -[NR<a>C(0)]„NR<c>R<c>, -[NHC(NH)]„NR<C>R<C> og -[NR<a>C(NR<a>)]„NR<c>R°;
hver R<c> er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt, danner to R<c> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eller heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som eventuelt kan omfatte en eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper;
hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra;
hver Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 3-8-leddet cykloheteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S;
hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og
hver n er uavhengig et helt tall fra 0 til 3;
hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzol, benzolkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl,
2-trimetylsilyl-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl;
eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzoleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter; og
LG er en avspaltbar gruppe valgt fra gruppen bestående av halogen, metansulfonyloksy, trifluormetan-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller metanitrobenzensulfonyloksy.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse, kjennetegnet ved at den omfatter at et 4-aminopyrimidin ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med et amin av formelen H2N-R 9 , hvor R 9 er som tidligere definert og er eventuelt beskyttet, under betingelser hvorved aminet og 4-aminopyrimidin reagerer for å gi en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av 2,4-pyrimidindiaminforbindelse som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at den omfatter at et 4-aminopyridin av strukturformel (III):
og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori R<4> og R<5> er som tidligere definert og LG er en avspaltbar gruppe valgt fra gruppen bestående av halogen, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller metanitrobenzensulfonyloksy bringes i kontakt med et amin av formel H2N-R 9 , hvor R 9 er som tidligere definert, under betingelser hvorved aminet og 4-aminopyrimidinaminet reagerer for å gi en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse som tidligere definert.
Endelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (VI):
og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, kjennetegnet ved at den omfatter at 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin bringes i kontakt med et amin av formel H2N-R<4> under betingelser for å gi en forbindelse av strukturformel (VI), hvori: R<4> er valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere, like eller forskjellig R<8> grupper og en 5-15-leddet heteroaryl valgt fra gruppen bestående av:
hvori:
p er et helt tall fra 1 til 3; hver — betyr uavhengig en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R<35> er hydrogen eller R<8>, hvor R<8> er som definert tidligere; X er valgt fra gruppen bestående av CH, N og N-O; hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og NH; hver Y<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, S02, SONR<36>, NH og NR<37>; hver Y<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH, CH2, O, S, N, NH og NR<37>; R<36> er hydrogen eller (C1-C6) alkyl; R<37> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C5-C10) aryl, arylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, Ra, R<b->CR<a>R<b->0-C(0)R<8>, -CR<a>R<b->0-PO(OR<8>)2, -CH2-0-PO(OR<8>)2, -CH2-PO(OR<8>)2, -C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -CR<a>R<b->0-C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -C(0)R<8>, -C(0)CF3 og C(0)-NR<8->C(0)R<8>; R<38> er valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl og (C5-C10) aryl; A er valgt fra gruppen bestående av O, NH og NR<38>; R<9>, R1<0>, R<11> og R<12> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, aminoalkyl og hydroksyalkyl, eller, alternativt, danner R<9> og R<10> eller R11 og R<12>, eller R<9> og R<10> og R<11> og R<12> sammen en oksogruppe; hver Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkoksy, aryloksy, ester og karbamat; Q er valgt fra gruppen bestående av -OH, -OR<a>, -NR<C>R<C>, -NHR<39->C(0)R<a>, -NHR39-(0)OR<a>, -NR<39->CHR40-Rb, -NR<39->(CH2)m-R<b> og -NR<39->C(O)-CHR<40->NR<c>R<c>;
R39 og R4<0> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Cl-C6) alkyl, (C5-C10) aryl, alkylaryl, arylalkyl og NHR<8>; og
R8 er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -OR<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2, -B(NR<C>R<C>)2, -(CH2)W-R<b>, -(CHR<a>)w-R<b>, -0-(CH2)OT-R<b>, -S-(CH2)m-R<b>, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHR<a>)m-R<b>, -0-(CH2)m-CH[(CH2)mR<b>]R<b>, -S-(CHR<a>)w-R<b>, -C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -C(0)NH-(CHRVR<b>, -0-(CH2)ffl-C(0)NH-(CH2)m-R<b>, -S-(CH2)m-C(0)NH-(CH2)m-Rb, -0-(CHRa)ffl-C(0)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHR<a>)M-C(0)NH-(CHR<a>)n,-R<b>, -NH-(CH2)M-R<b>, -NH-(CHR<a>)w-R<b>, -NH[(CH2)wR<b>], -N[(CH2)mR<b>]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)m-R<b>, -NH-C(0)-(CH2)m-CHR<b>R<b> og -NH-(CH2)ffl-C(0)-NH-(CH2)w-R<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, cykloheksyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; hver R<b> er en gruppe uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NR<d>, =NORd, -NR<C>R°, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)NR<c>R<c>, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -OS(0)2R<d>, -OS(0)2OR<d>, -OS(0)2NR°R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)OR<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR<C>R<C>, -C(NR<a>)NR<c>R<c>, -C(NOH)R<a>, -C(NOH)NR°R<c>, -OC(0)R<d>, -OC(0)OR<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -OC(NH)NR<c>R<c>, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)]„R<d>, -[NR<a>C(0)]„R<d>, -[NHC(0)]„OR<d>, -[NR<a>C(0)]„OR<d>, -[NHC(0)]„NR<c>R<c>, -[NR<a>C(0)]„NR<c>R<c>, -[NHC(NH)]„NR<C>R<C> og -[NR<a>C(NR<a>)]„NR<c>R<c>;
hver R° er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt, danner to R° sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S eller 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som eventuelt kan omfatte ett eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper;
hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra;
hver Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inne-
holdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S;
hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og
hver n er uavhengig et helt tall fra 0 til 3;
hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzol, benzolkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyl-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl;
eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzoleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter.
Fagpersonen vil være klar over at mange av de omtalte forbindelsene så vel som forskjellige forbindelsesspecies som er spesielt beskrevet og/eller vist her, kan vise fenomenene tautomeri, konformasjonsisomeri, geometrisk isomeri og/eller optisk isomeri. For eksempel kan forbindelsene inkludere ett eller flere chirale sentere og/eller dobbelbindinger og kan følgelig eksistere som stereoisomerer, så som for eksempel dobbelbindingsisomerer (for eksempel geometriske isomerer), enantiomerer og diasteromerer og blandinger av disse, som for eksempel racemiske blandinger. Et annet eksempel er at forbindelsene kan eksistere i flere tautomere former, inkludert enolformen, ketoformen og blandinger av disse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan identifiseres enten ved deres kjemiske struktur eller deres kjemiske navn. Når det forekommer uoverensstemmelse mellom den kjemiske strukturen og det kjemiske navnet, er det den kjemiske strukturen som avgjør identiteten til den spesifikke forbindelsen.
Avhengig av beskaffenheten av de forskjellige substituentene kan 2,4-pyrimidindiamin-forbindelsene ifølge oppfinnelsen være i saltform. Slike salter inkluderer salter som er egnede til farmasøytisk bruk ("farmasøytiske akseptable salter"), salter som egner seg til veterinærmedisinsk bruk osv. Slike salter kan avledes fra syrer og baser, noe som er velkjent innen faget.
I en utførelsesform er saltet et farmasøytisk akseptabelt salt. Generelt er farmasøytiske akseptable salter, salter som bevarer i det vesentlige én eller flere av de ønskelige farma-søytiske aktivitetene av moderforbindelsen og som egner seg for å gi til mennesker. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter som dannes av uorganiske syrer eller organiske syrer. Uorganiske syrer som egner seg for dannelse av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter hydrohalogensyrer (f.eks. hydroklorsyre, hydro-bromsyre, hydriodsyre osv.), svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende. Organiske syrer som egner seg for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer eddiksyre, trifluoredikksyre, propionsyre, heksansyre, syklopentanpropionsyre, glykolsyre, oksalsyre, pyruvinsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, palmitinsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, cinnamin-syre, mandelsyre, alkylsulfonsyrer ( for eksempel metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre osv.), arylsulfonsyrer ( for eksempel benzensulfon-syre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre osv.), 4-metylbisyklo[2.2.2]-okt-2-en-l-karboksylsyre, glukoheptonsyre, 3-fenylpropion-syre, trimetyleddiksyre, tertiærbutyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftoinsyre, salisylsyre, stearinsyre, mukonsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer også salter som dannes når et surt proton tilstede i moderforbindelsen enten erstattes av et metallion ( for eksempel et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminumion) eller koordinerer med en organisk base ( for eksempel piperidin, dimetylamin, dietylamin osv.).
2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen, så vel som saltene derav, kan foreligge i formene hydrater, sol vater og N-oksyder, som er velkjent innen faget.
Syntesemetoder
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres via en hel rekke forskjellige synteseruter som benytter seg av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og/eller utgangsmaterialer fremstilt ved hjelp av konvensjonelle syntesemetoder. Egnede eksempler på metoder som rutinemessig kan tilpasses syntese av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene kan finnes i U.S. patenter. 5.958.935. Spesifikke eksempler som beskriver syntesen av tallrike forbindelser så vel som mellomproduktene, er angitt i eksempeldelen. Alle forbindelsene ifølge de strukturelle formlene (I), (Ia) og (II) kan fremstilles ved rutinemessig tilpasning av disse metodene.
En hel rekke eksempler på syntetiske ruter som kan brukes for å syntetisere 2,4-pyrimidindiaminforbindelser beskrives i Skjemaer (I)-(XI), nedenfor. I Skjemaene (I)-(XI) har like-nummererte forbindelser lignende strukturer.
I et eksempel på en gjennomføring kan forbindelsene bli syntiserte fra substituerte eller usubstituerte uraciler eller tiouraciler, slik som illustrert i Skjema (I), nedenfor:
I Skjema (I) R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1 og L<2> blir X slik som definert tidligere for strukturformel (I), er X en halogen ( for eksempel F, Cl, Br or I) og Y og Y' blir hver for seg, og uavhengig av hverandre, utvalgt fra den gruppen som består av O og S. Ved å henvise til Skjema (I) blir uracil eller tiouracil 2 dihalogenerte ved 2- og 4-posisjonene ved bruk av standard halogeneirngsmiddel POX3 (eller et annet standard halogeneringsmiddel) under standard-betingelser og avgir 2,4-bishalogenpyrimidin 4. Avhengig av R<5> substituenten, i pyrimidin 4, er halogenidet ved C4-posisjonen mer reaktivt overfor nukleofiler enn halogenidet ved C2-posisjonen. Denne forskjellige reaktiviteten kan utnyttes til å syntetisere 2,4-pyrimidindiaminer i henhold til strukturformel (I) ved å først omsette 2,4-bishalogenpyrimidin 4 med et ekvivalent amin 10, hvilket gir 4N-substituert-2-halogen-4-pyrimidinamin 8, etterfulgt av amin 6 for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I). 2N,4N-bis(substituerte)-2,4-pyrimidindiaminer 12 og 14 kan oppnås ved å omsette 2,4-bis-halopyrimidin 4 med hhv. overskudd 6 eller 10.
I de fleste situasjoner er C4-halogenidet mer reaktivt overfor nukleofiler, som illustrert i skjemaet. Imidlertid kan R<5> substituentens identitet eventuelt endre på denne reaktiviteten. Når for eksempel R<5> er trifluormetyl, får man en 50:50 blanding av 4N-substituert-4-pyrimidinamin 8 og det tilsvarende 2N-substituerte-2-pyrimidinaminet. Uansett R<5->substituentens identitet, kan regioselektiviteten for reaksjonen kontrolleres ved å justere løsningsmidlet og andre syntesebetingelser (slik som temperatur), som er godt kjent i faget.
Reaksjonene vist i Skjema (I) kan forløpe raskere fremover når reaksjonsblandingene blir oppvarmet via mikrobølger. Når oppvarming utføres på denne måten, kan de følgende betingelser benyttes. Oppvarm til 175°C i etanol i 5-20 min. i en Smith Reactor (Personal Chemistry) i et forseglet rør (med 20 bar trykk).
Uracil- eller tiouracil- 2 utgangsmaterialer kan kjøpes fra kommersielle kilder eller fremstilles ved bruk av standardfremgangsmåter innen organisk kjemi. Kommersielt tilgjengelige uraciler og tiouraciler som kan brukes som utgangsmaterialer i Skjema (I) inkluderer uracil (Aldrich #13,078-8; CAS-register 66-22-8); 2-tio-uracil (Aldrich #11,558-4; CAS-register 141-90-2); 2,4-ditiouracil (Aldrich #15,846-1; CAS-register 2001-93-6); 5-aceto-uracil (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 6214-65-9); 5-azidouracil; 5-aminouracil (Aldrich #85,528-6; CAS-register 932-52-5); 5-bromuracil (Aldrich #85,247-3; CAS-register 51-20-7); 5-(trans-2-bromvinyl)-uracil (Aldrich #45,744-2; CAS-register 69304-49-0); 5-(trans-2-klorvinyl)-uracil (CAS-register 81751-48-2); 5-(trans-2-karboksyvinyl)--uracil; uracil-5-karboksylsyre (2,4-dihydroksypyrimidin-5-karboksylsyrehydrat; Aldrich #27,770-3; CAS-register 23945-44-0); 5-kloruracil (Aldrich #22,458-8; CAS-register 1820-81-1); 5-cyanouracil (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 4425-56-3); 5-etyluracil (Aldrich #23,044-8; CAS-register 4212-49-1); 5-etenyluracil (CAS-register 37107-81-6); 5-fluoruracil (Aldrich #85,847-1; CAS-register 51-21-8); 5-ioduracil (Aldrich #85,785-8; CAS-register 696-07-1); 5-metyluracil (thymin; Aldrich #13,199-7; CAS-register 65-71-4); 5-nitrouracil (Aldrich #85,276-7; CAS-register 611-08-5); uracil-5-sulfamsyre (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 5435-16-5); 5-(trifluormetyl)-uracil (Aldrich #22,327-1; CAS-register 54-20-6); 5-(2,2,2-trifluoretyl)-uracil (CAS-register 155143-31-6); 5-(pentafluoretyl)-uracil (CAS-register 60007-38-3); 6-aminouracil (Aldrich #A5060-6; CAS-register 873-83-6) uracil-6-karboksylsyre (orotsyre; Aldrich #0-840-2; CAS-register 50887-69-9); 6-metyluracil (Aldrich #D11,520-7; CAS-register 626-48-2); uracil-5-amino-6-karboksylsyre (5-aminoorotisk syre; Aldrich #19,121-3; CAS-register #7164-43-4); 6-amino-5-nitrosouracil (6-amino-2,4-dihydroksy-5-nitrosopyrimidin; Aldrich #27,689-8; CAS-register 5442-24-0); uracil-5-fluor-6-karboksylsyre (5-fluororotsyre; Aldrich #42,513-3; CAS-register 00000-00-0); og uracil-5-nitro-6-karboksylsyre (5-nitroorotsyre; Aldrich #18,528-0; CAS-register 600779-49-9). Andre 5-, 6- og 5,6-substituerte uraciler og/eller tiouraciler rinnes tilgjengelig fra General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA ( www, generalintermediates. com) og/eller Interchim, Cedex, Frankrike ( www. interchim. com). eller kan bli fremstilt ved bruk av standard fremgangsmåter. En hel rekke lærebokhenvisninger hvor man kan lære om egnede syntesemetoder skaffes til veie nedenfor.
Aminer 6 og 10 kan kjøpes fra kommersielle kilder eller, som et annet alternativ, kan bli syntetisert ved bruk av standard fremgangsmåter. For eksempel kan egnede aminer bli syntetisert fra nitroforløpere ved anvendelse av standardkjemi. Spesifikke eksempler på reaksjoner er angitt i eksempeldelen. Det vises også til Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. og John Wiley & Sons, Inc.
Fagfolk vil erkjenne at i noen tilfeller kan aminer 6 og 10 og/eller substituenter R<5> og/eller R<6> på uracil eller tiouracil 2 inkludere funksjonelle grupper som krever beskyttelse i løpet av syntese. Den nøyaktige identiteten til en beskyttelsesgruppe(r) som brukes vil avhenge av identiteten til den funksjonelle gruppen som skal beskyttes, som åpenbart for fagpersonen. Retningslinjer for å velge rette typer beskyttelsesgrupper, i tillegg til syntetiske strategier for festing og fjerning, kan finnes for eksempel i Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Syntese, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) og de henvisningene som er anført der (heretter "Greene & Wuts").
En spesifikk gjennomføring av Skjema (I) som bruker 5-fluoruracil (Aldrich #32,937-1) som et utgangsmateriale illustreres i Skjema (Ia), nedenfor:
I Skjema (Ia) er R<2>, R4, L<1> og L<2> slik som definert tidligere for Skjema (I)
I henhold til Skjema (Ia) blir 5-fluomracil 3 halogenert med POCI3 for å gi 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin 5, som deretter omsttes med overskytende amin 6 eller 10 for å gi hhv. N2,N4-bis substituert 5-fluor-2,4-pyrimidindiamin 11 eller 13. Alternativt kan asymmetrisk 2N,4N-disubstimert-5-fluor-2,4-pyrimidindiarnin 9 oppnås ved å omsette 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin 5 med en ekvivalent av amin 10 (for å gi 2-klor-N4-substituert-5-fluor-4-pyrimidinamin 7) etterfulgt av én eller flere ekvivalenter av amin 6.
I enda et eksempel kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene bli syntetisert fra substituerte eller usubstituerte cytosiner som illustrert i Skjemaene (Ila) og (Ilb), nedenfor:
I Skjemaer (Ila) og (Ilb) er R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1, L<2> og X som definert tidligere for Skjema (I) og PG representer en beskyttelsesgruppe. Ved å henvise til Skjema (Ila) blir det C4 eksosykliske aminet fra cytosin 20 først beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe PG for å gi N4-beskyttet cytosin 22. For spesiell veiledning vedrørende beskyttelsesgrupper som er praktiske i denne forbindelse, vises det til Vorbruggen og Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Syntese, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631 ("Vorbruggen"). Beskyttet cytosin 22 blir halogenert ved C2-posisjonen ved bruk av en standard halogeneringsreagens under standard betingelser for å gi 2-klor-4N-beskyttet-4-pyrimidinamin 24. Reaksjon med amin 6 etterfulgt av avbeskyttelse av C4 eksosykliske amin og reaksjon med amin 10 gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I).
Alternativt blir med henvisning til Skjema (Ilb) et cytosin 20 omsatt med amin 10 eller beskyttet amin 21 for å gi hhv. N4-substituert cytosin 23 eller 27. Disse substituerte cytosinene kan deretter halogeneres som beskrevet tidligere, avbeskyttes (i tilfelle av N4-erstattet cytosin 27) og omsatt med amin 6 for å gi en 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturellformel (I).
Kommersielt tilgjengelige cytosiner som kan brukes som utgangsmaterialer i Skjemaer (Ila) og (Ilb) inkluderer cytosin (Aldrich #14,201-8; CAS-register 71-30-7); N<4->acetylcytosin (Aldrich #37,791-0; CAS-register 14631-20-0); 5-fluorcytosin (Aldrich #27,159-4; CAS-register 2022-85-7); og 5-(trifluormetyl)-cytosin. Andre egnede cytosiner som er praktiske som utgangsmaterialer i Skjema (Ila) finnes tilgjengelig fra General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Cedex, Frankrike ( www. interchim. com). eller kan fremstilles ved bruk av standardfremgangsmåter. En rekke tekstbøker med henvisninger til egnede syntesemetoder er angitt nedenfor.
I nok et eksempel på en reaksjon kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene bli syntetisert fra substituerte eller usubstituerte 2-amino-4-pyrimidinoler slik som illustrert i Skjema (III), nedenfor:
I Skjema (III) er R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L1, L<2> og X som definert tidligere for Skjema (I) og Z en avspaltbar gruppe som diskutert i mer detaljer i tilknytning til Skjema IV, nedenfor. Med henvisning til Skjema (III) blir 2-amino-4-pyrimidinol 30 omsatt med amin 6 (eller eventuelt beskyttet amin 21) for å gi N2-substituert-4-pyrimidinol 32, som deretter blir halogenert som tidligere beskrevet for å gi N2-substituert-4-halogen-2-pyirmidinamin 34. Eventuell avbeskyttelse (for eksempel hvis beskyttet amin 21 ble brukt i første trinn) etterfulgt av reaksjon med amin 10 gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I). Alternativt kan pyrimidinol 30 omsettes med et acyleringsmiddel 31.
Egnede kommersielt tilgjengelige 2-amino-4-pyrimidinoler 30 som kan brukes som utgangsmaterialer i Skjema (III) inkluderer 2-amino-6-klor-4-pyrimidinolhydrat (Aldrich #A4702-8; CAS-register 00000-00-0) og 2-amino-6-hydroksy-4-pyrimidinol (Aldrich #A5040-1; CAS-register 56-09-7). Andre 2-amino-4-pyrimidinoler 30 som er praktisk som utgangsmaterialer i Skjema (III) finnes tilgjengelig fra General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Cedex, Frankrike ( www. interchim. com). eller kan fremstilles ved hjelp av standardfremgangsmåter. En rekke lærebokhenvisninger hvor egnede syntesemetoder er beskrevet, er angitt nedenfor. Alternativt kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser fremstilles fra substituerte eller usubstituerte 4-amino-2-pyrimidinoler som illustrert i Skjema (IV), nedenfor:
I Skjema (IV) er R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1 og L<2> som definert tidligere for Skjema (I) og Z representerer en avspaltbar gruppe. Med henvisning til Skjema (IV) er C2-hydroksyl fra 4-amino-2-pyrimidinol 40 mer reaktiv overfor nukleofiler enn C4-amino slik at reaksjonen med amin 6 gir N2-substituert-2,4-pyrimidindiamin 42. Etterfølgende reaksjon med forbindelse 44, som inkluderer en lett avspaltbar gruppe Z, eller amin 10 gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I). Forbindelse 44 kan inkludere så og si hvilken som helst avspaltbar gruppe som kan fortrenges av C4-amino fra den N2-substituerte-2,4-pyrimidindiamin 42. Egnede avspaltbare grupper Z inkluderer halogener, metansulfonyloksy (mesyloksy; "OMs"), trifluormetansulfonyloksy ("OTf') og p-toluensulfonyloksy (tosyloksy; "OTs"), benzensulfonyloksy ("besylat") og metanitrobenzensulfonyloksy ("nosylat"). Andre egnede avspaltbare grupper vil være åpenbare for fagpersoner.
Substituerte 4-amino-2-pyrimidinol utgangsmaterialer kan oppnås kommersielt eller syntetiseres ved bruk av standardfremgangsmåter. En rekke lærebokhenvisninger hvor det er angitt egnede syntesmetoder er angitt nedenfor.
I enda et eksempel kan 2,4-pyrirnidindiaminforbindelser fremstilles fra 2-klor-4-amino-pyrimidiner eller 2-animo-4-klorpyrimidiner slik som illustrert i Skjema (V), nedenfor:
I Skjema (V) er R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1, L<2> og X som definert for Skjema (I) og Z er som definert for Skjema (IV). Med henvisning til Skjema (V) blir 2-amino-4-klorpyrimidin 50 omsatt med amino 10 for å gi 4N-substituert-2-pyrimidinamin 52 som, etter omsetning med forbindelse 31 eller amin 6, gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I). Alternativt kan 2-klor-4-amino-pyrimidin 54 omsettes med forbindelse 44 etterfulgt av amin 6 for å gi en forbindelse i henhold til strukturformel (I).
En rekke pyrimidiner 50 og 54 som egner seg for bruk som utgangsmaterialer i Skjema (V) er kommersielt tilgjengelig inkludert for eksempel 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (Aldrich #A4860-1; CAS-register 56-05-3); 2-amino-4-klor-6-metoksy-pyrimidin (Aldrich #51,864-6; CAS-register 5734-64-5); 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (Aldrich #12,288-2; CAS-register 5600-21-5); og 2-amino-4-klor-6-metyltiopyrimidin (Aldrich #A4600-5; CAS-register 1005-38-5). Andre pyrimidin utgangsmaterialer er tilgjengelige fra General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller mterchim, Cedex, Frankrike ( www. interchim. com). er eller kan fremstilles ved bruk av standardfremgangsmåter. En rekke lærebokhenvisninger som beskriver egnede syntesemetoder er angitt nedenfor.
Alternativt kan 4-klor-2-pyirmidinaminer 50 fremstilles som illustrert i Skjema (Va):
I Skjema (Va) er R<5> og R6 som definert tidligere for strukturformel (I). I Skjema (Va) blir dikarbonyl 53 omsatt med guanidin for å gi 2-pyrimidinamin 51. Omsetning med persyrer slik som m-klorperbenzosyre, trifluorpereddiksyre eller urea-hydrogenperoksydkompleks gir N-oksyd 55, som deretter halogeneres for å gi 4-klor-2-pyrimidinamin 50. De tilsvarende 4-halogen-2-pyrimidinaminene kan oppnås ved å bruke egnede halogeneringsreagenser.
I enda et eksempel på en fremgangsmåte kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser fremstilles fra substituerte eller usubstituerte uridiner som illustrert i Skjema (VI), nedenfor:
I Skjema (VI) er R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1, L<2> og X som definert tidligere for Skjema (I) og PG representerer en beskyttelsesgruppe, som diskutert i tilknytning til Skjema (Ilb). I henhold til Skjema (VI) har uridin 60 et C4 reaktivt senter slik at reaksjon med amin 10 eller beskyttet amin 21 gir hhv. N4-substituert cytidin 62 eller 64. Syrekatalysert avbeskyttelse av N4-substituert 62 eller 64 (når "PG" representerer en syrelabil beskyttelsesgruppe) gir N4-substituert cytosin 28, som deretter kan halogeneres i C2-posisjonen og omsettes med amin 6 for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukrurformel (I).
Cytidiner kan også brukes som utgangsmaterialer på en analog måte som illustrert i Skjema (VII), nedenfor:
I Skjema (VII) er R<2>, R<4>, R<5>, R6, L1, L<2> og X som definert tidligere i Skjema (I) og PG representerer en beskyttelsesgruppe slik som diskutert ovenfor. Med henvisning til Skjema (VII) har cytidin 70, på samme måte som med uridin 60, et C4 reaktivt senter slik at reaksjon med amin 10 eller beskyttet amin 21 gir N4-substituert cytidin hhv. 62 eller 64. Disse cytidinene 62 og 64 blir deretter behandlet slik som tidigere beskrevet for Skjema (VI) for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformel (I).
Selv om det i Skjemaer (VI) og (VII) er eksemplifisert ribosylnukleosider, vil fagfolk være klar over at de tilsvarende 2'-deoksyribo- og 2',3'-dideoksyirbonukleosidene så vel som nukleosider omfattende sukker- eller sukkeranaloger bortsett fra ribose, også vil virke.
En rekke uridiner og cytidiner som er nyttige som utgangsmaterialer i Skjemaer (VI) og (VII) er kjente i faget, og inkluderer som eksempel 5-trifluormetyl-2'-deoksycytidin (Chemical Sources #ABCR F07669; CAS-register 66,384-66-5); 5-bromuridin (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 957-75-5); 5-iod-2'-deoksyuridin (Aldrich #1-775-6; CAS-register 54-42-2); 5-fluoruridin (Aldrich #32,937-1; CAS-register 316-46-1); 5-ioduridin (Aldrich #85,259-7; CAS-register 1024-99-3); 5-(trifluormetyl)uridin (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 70-00-8); 5-trifluormetyl-2'-deoksyuridin (Chemical Sources Int'l 2000; CAS-register 70-00-8). Andre uridiner og cytidiner som kan brukes som utgangsmaterialer i Skjemaer (VI) og (VII) finnes tilgjengelig fra General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA ( www. eeneralintermediates. com') og/eller Interchim, Cedex, Frankrike ( www. interchim. com). eller kan fremstilles ved bruk av standardfremgangsmåter. En rekke lærebokhenvisninger hvor det er angitt egnede syntetiske metoder er omtalt nedenfor.
2,4-pyrimidindiaminforbindelser kan også syntetiseres fra substituerte pyrimidiner, slik som klorsubstituerte pyrimidiner, som illustrert i Skjemaer (VIII) og (EX), nedenfor:
I Skjemaer (VIII) og (LX) er R2, R<4>, L1, L<2> og Ra som definert tidligere for strukturformel (I) og "Ar" representerer en arylgruppe. Med henvisning til Skjema (VIII) gir omsetning av 2,4,6-triklorpyrimidin 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) med amin 6 en blanding av tre forbindelser: substituerte pyrimidinmono-, di- og triaminer 81,82 og 83, som kan separeres og isoleres ved bruk av HPLC eller andre konvensjonelle fremgangsmåter. Mono- og diaminer 81 og 82 kan omsettes videre med aminer 6 og/eller 10 for å gi N2,N4,N6-trisubstimerte-2,4,6-pyrimidintriaminer hhv. 84 og 85.
N2,N4-bis-substituerte-2,4-pyrimidindiaminer kan fremstilles på en måte som er analog med Skjema (VIII) ved å anvende 2,4-diklor-5-metylpyrimidin eller 2,4-diklorpyrimidin som utgangsmaterialer. I dette tilfellet blir det monosubstituerte pyrimidinaminet som tilsvarer forbindelse 81 ikke oppnådd. I stedet forløper går reaksjonen videre for å gi det N2,N4-bis-substimerte-2,4-pyrimidindiamin direkte.
Med henvisning til Skjema (IX) blir 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-1) omsatt med overskytende amin 6 for å gi en blanding av tre forbindelser: 91,92, og 93, som kan separeres og isoleres ved bruk av HPLC eller andre konvensjonelle fremgangsmåter. Som illustrert kan N2,N4-bis-substituert-5,6,-diklor-2,4-pyrimidindiamin 92 omsettes videre ved C6 halogenidet med, for eksempel et nukleofilt middel 94 for å gi forbindelse 95. Alternativt kan forbindelse 92 omdannes til N2,N4-bis-substituert-5-klor-6-aryl-2,4-pyirmidindiamin 97 via en Suzuki-reaksjon. 2,4-pyrimidindiamin 95 kan dannes til 2,4-pyrimidindiamin 99 ved reaksjon med BnaSnH.
Slik kjent for fagmannen, kan 2,4-pyrimidindiaminer syntetisert via for eksempel metodene beskrevet ovenfor eller ved andre velkjente fremgangsmåter, også benyttes som utgangsmaterialer og/eller mellomprodukter for å kunne syntetisere andre 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser. Et spesielt eksempel illustreres i Skjema (X), nedenfor:
I Skjema (X) er R4, R5, R<6>, L2 og Ra som definert tidligere for strukturformel (I). Hver R<a>' er uavhengig en Ra, og kan være den samme eller forskjellig fra den viste Ra. Med henvisning til Skjema (X) kan karboksylsyre eller ester 100 omdannes til amid 104 ved reaksjon med amin 102.1 amin 102 kan Ra være den samme eller forskjellig fra Ra av syre eller ester 100. På samme måte kan karbonatester 106 omdannes til karbamat 108.
Et annet spesifikt eksempel illustreres i Skjema (XI), nedenfor:
I Skjema (XI) er R<4>, R<5>, R<6>, L<2> og R<c> som definert tidligere for strukturformel (I). Med henvisning til Skjema (XI) kan amid 110 eller 116 omdannes til amin hhv. 114 eller 118 ved boranreduksjon med boranmetylsulfidkompleks 112. Andre egnede reaksjoner for syntetisering av 2,4-pyrimidindiaminforbindelser fra 2,4-pyrimidindiamin utgangsmaterialer vil være åpenbare for fagmannen.
Selv om mange av synteseskjemaene omtalt ovenfor ikke illustrerer bruk av beskyttelsesgrupper, vil fagmannen erkjenne at i noen tilfeller kan substituenter R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1 >og/eller L<2> inkludere funksjonelle grupper som trenger beskyttelse. Den nøyaktige identiteten av beskyttelsesgruppen som brukes vil blant annet være avhengig av identiteten av den funksjonelle gruppen som beskyttes og de reaksjonsforholdene som brukes i den spesielle syntesen, og vil være åpenbar for fagmannen. Veiledning for å velge beskyttelsesgrupper og kjemisk teknikk for festing og fjerning egnet for bruksområdet kan finnes, for eksempel i Greene & Wuts, ovenfor.
Inhibering av Fc-reseptorenes signalkaskader
Aktive 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer Fc-reseptorenes signalkaskader som fører til, blant annet, degranulering av celler. Som et spesifikt eksempel inhiberer forbindelsene FceRI- og/eller FcyRI-signalkaskadene som fører til degranulering av immunceller, slik som neutrofil-, eosinofil-, mast- og/eller basofilceller. Både mast- og basofilceller spiller en vesentlig rolle i allergeninduserte sykdommer, inkludert for eksempel allergisk rhinitt og astma. Med henvisning til FIG. 1 blir etter eksponering mot allergener, som kan være, blant annet, pollen eller parasitter, allergenspesiflkke IgE-antistoffer syntetisert av B-celler aktivert ved IL-4 (eller IL-13) og andre budbringere til å bytte over til IgE klasse spesifikk antistoffsyntese. Disse allergenspesifikke IgE-ene bindes til høy-affinitets FceRI. Etter binding av antigen blir FceRI-bundet IgE-er tverrbundet og IgE-reseptorens signaltransduksjonsbane blir aktivert, hvilket fører til degranulering av cellene og etterfølgende frigivelse og/eller syntese av en rekke kjemiske mediatorer, inkludert histamin, proteaser (for eksempel tryptase og kymase), lipidmediatorer slik som leukotriener (for eksempel LTC4), plateaktiverende faktor (PAF) og prostaglandiner (for eksempel PGD2) og en rekke cytokiner, inkludert TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF og TGF-p. Frigivelse og/eller syntese av disse mediatorene fra mast- og/eller basofilceller er ansvarlige for tidlig- og senstadiumreaksjonene indusert av allergener, og er direkte koplet til nedstrømshendelser som fører til en vedvarende inflammatorisk tilstand.
De molekulære hendelsene i FceRI signaltransduksjonsbanen som fører til frigivelse av forhåndsdannede mediatorer via degranulering og frigivelse og/eller syntese av andre kjemiske mediatorer er godt kjent og illustreres i FIG. 2. Med henvisning til FIG. 2 er FceRI en heterotetramerisk reseptor bestående av en IgE-koplet alfa-underenhet, en beta-underenhet og to gammaunderenheter (gammahomodimer). Tverrkopling av FceRI-bundede IgE multivalente koplingsmidler (inkludert, for eksempel IgE-spesifikke allergener eller anti-IgE antistoffer eller fragmenter) induserer den raske assosiasjonen og aktiveringen av den Src-relaterte kinasen Lyn. Lyn fosforylerer immunoreseptor tyrosinbaserte aktiverings-motiver (ITAMS) på de intracellulære beta- og gamma-underenhetene, hvilket fører til rekruttering av ytterligere Lyn til beta-underenheten og Syk-kinase til gamma-homodimer-ene. Disse reseptorassosierte kinasene, som aktiveres av intra- og intermolekulær fosforylering, fosforylerer andre komponenter på synteseveien, slik som Btk kinasen, LAT og fosfolipase C-gamma PLC-gamma). Aktivert PLC-gamma initierer veier som fører til proteinkinase C aktivering og Ca<2+> mobilisering, som begge er nødvendig for degranulering. FceRI tverrbinding aktiverer også de tre hovedklassene med mitogenaktiverte protein (MAP) kinaser, dvs. ERKl/2, JNKl/2, og p38. Aktivering av disse banene er viktig for transkripsjonsreguleringen av proinflammatoriske mediatorer, som TNF-a og IL-6, i tillegg til lipidmediatoren leukotrien CA (LTC4).
Selv om det ikke er illustrert, antas det at FcyRI-signaleirngskaskaden deler noen felles elementer med FceRI-signalkaskaden. Det er viktig at, på samme måte som FceRI, inkluderer FcyRI en gammahomodimer som er fosforylert og rekrutterer Syk, og på samme måte som med FceRI, fører aktivering av FcYRI-signaleirngskaskaden til, blant annet, degranulering. Andre Fc-reseptorer som deler gammahomodimeren, og som kan reguleres ved de aktive 2,4-pyrimidmdiamin-forbindelsene inkluderer FcaRI og FcyRIII.
Evnen av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme Fc-reseptorenes signalkaskader kan ganske enkelt fastsettes eller bekreftes med in vitro analyser. Egnede analyser for å bekrefte inhibering av FceRI-formidlet degranulering er tilveiebrakt i eksempeldelen. I en typisk analyse blir celler som er i stand til å undergå FceRI-formidlet degranulering, slik som mast- eller basofilceller, først dyrket i nærvær av IL-4, stamcellefaktor (SCF), IL-6 og IgE for å øke ekspresjonen av FceRI, eksponert mot en 2,4-pyrimidindiamintestforbindelse ifølge oppfinnelsen og stimulert med anti-IgE antistoffer (eller alternativt et IgE-spesifikt allergen). Etter inkubering kan mengden av en kjemisk mediator eller annet kjemisk middel som er frigitt og/eller syntetisert som en følge av aktivering av FceRI-signaleirngskaskaden kvantifiseres ved bruk av standardfremgangsmåter og sammenliknes med mengden av mediatoren eller midlet som frigjøres fra kontrollceller ( dvs., celler som er stimulerte, men som ikke er eksponert mot testforbindelse). Konsentrasjonen av testforbindelsen som gir en 50% reduksjon i mengden av mediatoren eller midlet målt sammenliknet med kontrollceller er testforbindelsens IC50.. Opprinnelsen av mast- eller basofilcellene som blir brukt i analysen vil delvis avhenge av ønsket bruk av forbindelsene som åpenbart for fagmannen. Dersom forbindelser for eksempel skal benyttes til å behandle eller forebygge en spesiell sykdom hos mennesker, vil en hensiktsmessig kilde for mast- eller basofilceller være et menneske eller et dyr som utgjør en akseptert eller kjent klinisk modell for den spesielle kliniske sykdommen. Følgelig kan, avhengig av det spesielle bruksområdet, mast- eller basofilceller oppnås fra en rekke dyrekilder, varierende fra, for eksempel lavere pattedyr, slik som mus og rotter, sauer og andre pattedyr som vanligvis benyttes til klinisk utprøving, til høyere pattedyr, slik som apekatter, sjimpanser og aper, til mennesker. Spesifikke eksempler på celler som egner seg til å utføre in vitro analyser inkluderer gnagere eller menneskelige basofilceller, rottebaso-file leukemicellelinjer, primære musemastceller (slik som benmarg oppnått fra musemastceller "BMMC") og primære mastceller fra mennesker som er isolerte fra margblod ("CHMC") eller annen type vev, slik som lungevev. Metoder for isolering og dyrking av disse celletypene er godt kjente eller angitt i eksempeldelen (se for eksempel Demo et al, 1999, Cytometry 36(4):340-348 og US-søknad serienummer 10/053,355, av 8. november 2001. Selvfølgelig kan andre typer immunceller som degranulerer ved aktivering med FceRI-signaleirngskaskader også benyttes, inkludert, for eksempel eosinofiler.
Som fagfolk vil kjenne til, er mediatoren eller midlet kvantifisert ikke viktig. Det eneste kravet er at det er en mediator eller et middel som frigjøres og/eller syntetiseres som en følge av initiering eller aktivering av Fc-reseptorsignalkaskaden. Med henvisning til FIG. 1 fører for eksempel aktivering av FceRI-signalkaskaden i mast- og/eller basofilceller til en rekke nedstrømshendelser. For eksempel vil aktivering av FceRI-signalkaskader føre til umiddelbar frigivelse (dvs. i løpet av 1-3 min. etter reseptoraktivering) av en rekke forhåndsdannede kjemiske mediatorer og midler via degranulering. I en utførelsesform kan følgelig mediatoren eller midlet kvantifisert være spesifikt for granuler ( dvs. til stede i granuler, men ikke i cellecytoplasma generelt). Eksempler på granulespesifikke mediatorer eller midler som kan kvantifiseres for å fastsette og/eller bekrefte aktiviteten av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer granulespesifikke enzymer slik som heksoseaminidase og tryptase og granulespesifikke komponenter, slik som histamin og serotonin. analyser for kvantifisering av slike faktorer er godt kjente, og i mange tilfeller finnes de kommersielt tilgjengelige. Tryptase- og/eller heksosaminidasefrigivelse kan for eksempel kvantifiseres ved å inkubere cellene med spaltbare substrater som fluorescerer etter spalting og kvantifiserer den mengden fluorescens som frembringes ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter. Slike spaltbare fluorgeniske substrater er kommersielt tilgjengelige. For eksempel kan de fluorgeniske substratene Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benzoloksykarbonyl; AMC=7-amino-4-metylkumarin; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, katalognr. P-142) og Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, en avdeling av ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, katalognr. AMC-246) brukes til å kvantifisere den mengden tryptase som frigis. Den fluorgeniske substratet 4-metylumbelliferyl-N-acetyl-P-D-glucosaminid (Sigma, St. Louis, MO, katalognr. 69585) kan brukes for å kvantifisere den mengden heksoseaminidase som frigis. Histaminfirgivelse kan kvantifiseres ved bruk av en kommersielt tilgjengelig enzymforbundet immunosorbentanalyse (ELISA) slik som Lmmunotek histamin ELISA analyse #IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Spesifikke metoder for kvantifisering av frigivelsen av tryptase, heksoseaminidase og histamin er beskrevet i eksempeldelen. Hvilken som helst av disse analysene kan anvendes til å bestemme eller bekrefte aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ved å henvise enda én gang til FIG. 1, er degranulering bare én av flere reaksjoner som initieres av FceRI-signalkaskade. I tillegg fører aktivering av disse signaliseirngsbanene til de novo syntesen og frigivelse av cytokiner og kjemokiner slik som IL-4, IL-5, IL-6, TNF-a, IL-13 og MIPl-a), og frigivelse av lipidmediatorer slik som leukotriener (for eksempel LTC4), plateaktiverende faktor (PAF) og prostaglandiner. Følgelig kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen også vurderes for aktivitet ved å kvantifisere mengden av en eller flere av disse mediatorene som frigis og/eller syntetiseres av aktiverte celler.
I motsetning til granulespesifikke komponenter som diskutert ovenfor, blir disse "senstadie" mediatorene ikke frigitt umiddelbart etter aktivering av FceRI-signalkaskaden. Når følgelig disse senstadiemediatorene kvantifiseres, er det viktig å sikre at den aktiverte cellekulturen inkuberes tilstrekkelig lenge til å kunne resultere i syntese (hvis nødvendig) og frigivelse av den mediatoren som kvantifiseres. Generelt blir PAF og lipidmediatorene slik som leukotrien C4 frigjort 3-30 min. etter FceRI-aktivering. Cytokiner og senstadiemediatorer frigis ca. 4-8 timer etter FceRI-aktivering. Inkubasjonstider som er egnede for en spesifikk mediator vil være åpenbare for fagmannen. Spesifikk veiledning og analyser er angitt i eksempeldelen.
Mengden av en spesiell senstadiemediator frigitt kan kvantifiseres ved bruk av hvilken som helst standardfremgangsmåte. I en utførelsesform kan mengden(e) kvantifiseres ved bruk av ELISA-analyser. Et sett med ELISA-analyser som egner seg til kvantifisering av den frigitte mengden av TNFa, IL-4, IL-5, IL-6 og/eller IL-13 er tilgjengelig fra, for eksempel Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (se for eksempel katalognr. KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 og KHC0132). Et sett med ELISA-analyser som egner seg til kvantifisering av mengden leukotrien C4 (LTC4) som frigis fra celler er tilgjengelig fra Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (se for eksempel katalognr. 520211).
Typisk vil aktive 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen vise ICso-verdier med hensyn til FceRI-formidlet degranulering og/eller mediatorfirgivelse eller syntese på ca. 20 uM eller lavere målt i en in vitro analyse, som én av de in vitro analysene nevnt ovenfor eller i eksempeldelen. Selvfølgelig vil fagfolk erkjenne at forbindelser som viser lavere ICso-verdier, slik som for eksempel 10 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM, 1 nM eller til og med enda lavere, er spesielt nyttige.
Fagfolk vil også erkjenne at de forskjellige mediatorene som er diskutert ovenfor kan indusere forskjellige uheldige virkninger eller vise forskjellige potenser når det gjelder den samme uheldige virkningen. For eksempel er lipidmediatoren LTC4 en potent vasokonstrik-tor - den er ca. 1000-ganger mer potent når det gjelder å indusere karforsnevring enn histamin. Som et annet eksempel kan cytokiner i tillegg til å formidle atopiske eller type I hypersensitivitetsreaksjoner, også forårsake vevremodellering og celleproliferasjon. Selv om forbindelser som inhiberer frigivelse og/eller syntese av hvilken som helst av de tidligere diskuterte kjemiske mediatorene er nyttige, vil fagfolk være klar over at forbindelser som hemmer frigivelse og/eller syntese av et flertall, eller til og med alle, de tidligere beskrevne mediatorene finne spesielt bruk, da denne typen forbindelser er nyttige når det gjelder å forbedre eller fullstendig unngå et flertall, eller til og med alle, de uheldige virkningene indusert av de spesielle mediatorene. For eksempel vil forbindelser som hemmer frigivelser av alle tre typer mediatorer - granulespesifikke, lipide og cytokine - være nyttige for behandling eller forebyggeøse av Type I- hypersensitivitetsreaksjoner i tillegg til de kroniske symptomene assosiert med dette.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er i stand til å inhibere frigivelsen av mer enn én type mediatorer ( for eksempel granulespesifikke eller senstadie) kan identifiseres ved å bestemme IC50 med hensyn til en mediator som er representativ for hver klasse ved bruk av de forskjellige in vitro analysene beskrevet ovenfor (eller andre tilsvarende in vitro analyser). Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er i stand til å inhibere frigivelsen av mer enn én mediatortype, vil vanligvis vise en IC50 for hver mediatortype som er testet på mindre enn ca. 20 uM. For eksempel vil en forbindelse som iser en IC50 på 1 uM med hensyn på histaminfrigivelse (IC5ohistamin) og en IC50 på 1 nM med hensyn på leukotriene LTC4 syntese og/eller frigivelse (ICso<LTC4>) inhibere både umiddelbar (granulespesifikk) og senstadie-mediatorfrigivelse. Som et annet spesifikt eksempel vil en forbindelse som viser en ICso<1>™<***> på 10 uM, en IC50<LTC4> på 1 uM og en IC50<11>"<4> på 1 uM inhibere umiddelbar (granulespesifikk), lipid- og cytokinmediatorfrigivelse. Selv om de ovennevnte spesifikke eksemplene bruker ICso-verdier for en representativ mediator for hver klasse, vil fagfolk erkjenne at IC50- av et flertall, eller til og med alle, mediatorer omfattende en eller flere av klassene kan oppnås. Mengden(e) og identiteten(e) av mediatorene for hvilke IC50 data bør bestemmes i forbindelse med en spesiell forbindelse og et anvendelsesområde, vil være åpenbart for fagmannen.
Lignende analyser kan brukes for å bekrefte inhibering av signaltransduksjonskasader initiert av andre Fc-reseptorer, slik som FcaRI-, FcyRI- og/eller FcyRIII-signalering, med rutinemessig modifikasjon. For eksempel kan forbindelsenes evne til å hemme FcyRI signaltransduksjon bekreftes i analyser lignende de som er beskrevet ovenfor, bortsett fra at FcyRI-signalkaskaden blir aktivert, for eksempel ved inkubering av cellene med IgG og et IgG-spesifikt allergen eller antistoff, i stedet for med IgE og et IgE-spesifikt allergen eller et antistoff. Egnede celletyper, aktiveringsagenser og agenser for å kvantifisere for å kunne bekrefte inhibering av andre Fc-reseptorer, slik som Fc-reseptorer som utgjør en gammahomodimer, vil være åpenbart for fagmannen.
En spesiell nyttig forbindelsesklasse inkluderer de 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som inhiberer frigivelsen av umiddelbare granulespesifikke mediatorer og senstadie-mediatorer med omtrent ekvivalente ICso-verdier. Med omtrent ekvivalente menes at ICso-verdier for hver mediatortype befinner seg innenfor omtrent en faktor 10 fra hverandre. En annen spesiell nyttig forbindelsesklasse inkluderer de 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som inhiberer frigivelsen av umiddelbare granulespesifikke mediatorer, lipidmediatorer og cytokinmediatorer med omtrent ekvivalente ICso-verdier. I en spesifikk utførelsesform hemmer denne typen forbindelser frigivelsen av de følgende mediatorene med omtrent ekvivalente ICso-verdier: histamin, tryptase, heksoseaminidase, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa og LTC4. Denne typen forbindelser er spesielt nyttige for, blant annet, å forbedre eller unngå både tidlige og senstadie-reaksjoner assosierte med atopiske eller umiddelbare Type I-hypersensitivitetsreaksjoner.
Ideelt vil evnen til å inhibere frigivelsen av alle ønskede typer mediatorer ligge i en eneste forbindelse. Imidlertid, kan blandinger av forbindelser også identifiseres som vil oppnå samme resultat. For eksempel kan en første forbindelse som inhiberer frigivelsen av granulespesifikke mediatorer brukes i kombinasjon med en annen forbindelse som inhiberer frigivelse og/eller syntese av cytokinmediatorer.
I tillegg til FceRI- eller FcyRI-degranuleringsbanene som er diskutert ovenfor, kan degranulering av mast- og/eller basofilceller induseres av andre agenser. For eksempel induserer ionomycin, en kalsiumionofor som forbigår det tidlige FceRI eller FcyRI signal-transduksjonsmaskineriet av cellen, direkte en kalsiumfluks som utløser degranulering. Ved å henvise enda én gang til FIG. 2, vil aktivert PLCy initiere baner som leder til, blant annet, kalsiumion-mobilisering og etterfølgende degranulering. Som illustrert, blir denne Ca<2+ >mobiliseringen utløst sent i FceRI signal-transduksjonsbanen. Som nevnt ovenfor, og som illustrert i FIG. 3, induserer ionomycin Ca<2+> direkte mobilisering og en Ca<2+> fluks som fører til degranulering. Andre ionoforer som induserer degranulering på denne måten omfatter A23187. Granuleringsinduserende ionoforers evne, slik som ionomycin, til å forbigå de tidlige stadiene av FceRI- og/eller FcyRI-signalkaskader, kan brukes som en kontraskjerm for å kunne identifisere aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen som spesielt utøver degranuleringsinhiberende aktivitet ved å blokkere eller hemme de tidlige FceRI- eller FcyRI-signalkaskadene, som diskutert ovenfor. Forbindelser som spesifikt inhiberer slik tidlig FceRI- eller FcyRI-formidlet degranulering, inhiberer ikke bare degranulering og etterfølgende rask frigivelse av histamin, tryptase og andre granulinnhold, men inhiberer også de pro-inflammatoriske aktiveringsbanene som forårsaker frigivelse av TNFa, IL-4, IL-13 og lipidmediatorer, slik som LTC4. Følgelig vil forbindelser som spesielt inhiberer denne typen tidlig FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering blokkere eller inhibere ikke bare akutt atopisk eller Type I hypersensitivitetsreaksjoner, men også sene responser som involverer flere inflammatoriske mediatorer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som spesifikt inhiberer tidlig FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering, er de forbindelsene som inhiberer FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering (for eksempel har de én IC50 på mindre enn ca. 20 uM med hensyn til frigivelse av en granulespesifikk mediator eller komponent målt i en in vitro analyse med celler stimulerte med et IgE eller IgG bindemiddel) men som ikke inhiberer ionoforindusert degranulering vesentlig. I en utførelsesform er forbindelser for ikke å vesentlig inhibere ionoforindusert degranulering hvis de viser en IC50 med ionoforindusert degranulering som er større enn omtrent 20 uM, som målt i en in vitro analyse. Selvfølgelig er aktive forbindelser som viser enda høyere IC50 ved ionoforindusert degranulering, eller som ikke inhiberer ionoforindusert degranulering i det hele tatt, spesielt nyttige. I en annen utførelsesform blir forbindelser ansett for ikke å inhibere ionoforindusert degranulering hvis de viser ti ganger større forskjell i ICso-verdier for FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering og ionoforindusert degranulering, som målt i en in vitro analyse. Analyser som egner seg til bestemmelse av IC50 for ionoforindusert degranulering inkluderer hvilken som helst av de tidligere omtalte degranuleringsanalysene med den modifikasjonen at cellene stimuleres eller aktiveres med en degranuleringsindusert kalsiumionofor slik som ionomycin eller A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA) istedenfor anti-IgE antistoffer eller et IgE-spesiflkt allergen. Spesifikke analyser for vurdering av evnen til en spesiell 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen for å inhibere ionoforindusert degranulering er vist i eksempeldelen.
Som kjent for fagfolk, vil forbindelser som viser en høy grad av selektivitet for FceRI-formidlet degranulering være spesielt nyttige, da denne typen forbindelser målretter FceRI kasaden, og interfererer ikke med andre degranuleringsmekanismer. Tilsvarende vil forbindelser som viser en høy grad av selektivitet for FcyRI-formidlet degranulering, være spesielt nyttige, da denne typen forbindelser selektivt målretter FcyRI-kasade og interfererer ikke med andre degranuleringsmekanismer. Forbindelser som viser en høy grad av selektivitet er vanligvis ti ganger eller mer selektive for FceRI- eller FcyRI-formidlet degranulering i motsetning til ionoforindusert degranulering, slik som ionomycin-indusert degranulering.
Biokjemiske og andre typer data bekrefter at 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som her er beskrevet, er potente inhibitorer av Syk-kinaseaktivitet. I eksperimenter med en isolert Syk-kinase, hvor tjuefire 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ble testet, inhiberte alle bortsett fra to Syk-kinase katalysert fosforylering av et peptidsubstrat med ICso-verdier i det submikro-molare området. De gjenstående forbindelsene inhiberte fosforylering i det mikromolære området. I tillegg inhiberte av seksten forbindelser testet i in vitro analyse med mastceller, alle fosforylering av Syk-kinase substrater ( for eksempel PLC-gammal, LAT) og proteiner nedstrøms for Syk-kinase ( for eksempel JNK, p38, Erkl/2 og PKB, når testet), men ikke proteiner oppstrøm for Syk-kinase i kaskaden ( for eksempel Lyn). Fosforylering av Lyn-substrater ble ikke inhibert av de 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som ble testet. For de følgende forbindelsene ble videre en høy korrelasjon observert mellom inhibering av Syk-kinaseaktivitet i biokjemiske analyser (IC50 i et område fra 3 til 1850 nM) og deres inhibering av FceRI-formidlet degranulering i mastceller (IC50 i et område fra 30 til 1650 nM): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945144, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.
Følgelig kan aktiviteten av 2,4 pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen også bekreftes i biokjemiske eller cellulære analyser av Syk-kinaseaktivitet. Ved igjen å henvise til FIG. 2, i FceRI signalkaskaden i mast- og/eller basofileceller, fosforylerer Syk-kinase LAT og PLC-gammal, hvilket fører til, blant annet, degranulering. Hviken som helst av disse aktivitetene kan brukes til å bekrefte aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen. I en utførelsesform blir aktiviteten bekreftet ved å bringe i kontakt en isolert Syk-kinase, eller et aktivt fragment derav og en 2,4 pyrimidindiaminforbindelse i nærvær av et Syk-kinase substrat ( for eksempel et syntetisk peptid eller et protein som er kjent for å forforyleres av Syk i en signalkaskade) og bedømme hvorvidt Syk-kinasen fosforylerer substratet. Som et annet alternativ, kan analysen utføres med celler som uttrykker en Syk-kinase. Cellene kan uttrykke Syk-kinase endogent eller de kan være konstruerte for å uttrykke en rekombinant Syk-kinase. Cellene kan eventuelt også uttrykke Syk-kinasesubstratet. Celler som egner seg til å utføre denne typen bekreftende analyser, så vel som metodene for konstruering av egnede celler, vil være åpenbare for fagmannen. Spesifikke eksempler på biokjemiske og cellulære analyser som egner seg til å bekrefte aktiviteten av 2,4 pyrimidindiaminforbindelsene er angitt i eksempel.
Generelt vil forbindelser som er Syk-kinase inhibitorer vise en IC50 med hensyn til en Syk-kinaseaktivitet, slik som evnen til Syk-kinase til å fosforylere et syntetisk eller endogent substrat, i en in vitro eller cellulær analyse i ct område på ca. 20 uM eller mindre. Fagfolk vil være klar over at forbindelser som viser lavere ICso-verdier, som i et område på 10 uM, luM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, eller enda lavere, er spesielt nyttige.
Anvendelsesområder og sammensetninger
Som tidligere diskutert, inhiberer de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen Fc-reseptor signalkaskader, spesielt de Fc-reseptorene som omfatter en gammahomodimer, som FceRI-og/eller FcyRI-signalkaskader, som blant annet fører til frigivelse og/eller syntese av kjemiske mediatorer fra celler, enten via degranulering eller andre prosesser. Som diskutert er aktive forbindelser også potente inhibitorer av Syk-kinase. Som en følge av disse aktivitetene, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes i en rekke in vitro, in vivo og ex vivo sammenhenger for å regulere eller inhibere Syk-kinase, signalkaskader hvor Syk-kinase spiller en rolle, Fc-reseptor signalkaskader, samt de biologiske reaksjonene som påvirkes av denne typen signalkaskader. I en utførelsesform kan forbindelsene for eksempel brukes til å inhibere Syk-kinase, enten in vitro eller in vivo, i så å si alle celletyper som uttrykker Syk-kinase. De kan også brukes til å regulere signal-transduksjonskasader hvor Syk-kinase spiller en rolle. Denne typen Syk-avhengige signal-transduksjonskasader inkluderer FceRI-, FcyRI-, FcyRIII-, BCR- og integrin signal-transduksjonskasader. Forbindelsene kan også brukes in vitro eller in vivo for å regulere, og spesielt inhibere, cellulære eller biologiske reaksjoner påvirket av denne typen Syk-avhengige signal-transduksjonskasader. Slike cellulære eller biologiske reaksjoner inkluderer åndedretts-utbrudd, cellulær adhesjon, cellulær degranulering, cellespredning, cellemigrering, celle-aggregasjon, fagosytose, cytokinsyntese og frigivelse, cellemodning og Ca<2+> fluks. Det som er av betydning er at forbindelsene kan brukes til å inhibere Syk-kinase in vivo som en terapeutisk tilnærmelse for behandling eller forebyggelse av sykdommer formidlet, enten helt eller delvis, av en Syk-kinaseaktivitet. Eksempler på Syk-kinase formidlede sykdommer som kan behandles eller forebygges med forbindelsene, er de som diskuteres i større detaljer nedenfor.
I en annen utførelsesform kan aktive forbindelser brukes til å regulere eller inhibere Fc-reseptor kaskadesignalene og/eller FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering som en terapeutisk fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av sykdommer kjennetegnet av, forårsaket av og/eller assosiert med frigivelse eller syntese av kjemiske mediatorer av denne typen Fc-reseptor signalkaskader eller degranulering. Denne typen behandlinger kan gis til dyr i veterinærsammenheng eller til mennesker. Sykdommer som er kjennetegnet ved, forårsaket av, eller assosierte med denne typen mediatorfirgivelse, syntese eller degranulering, og som derfor kan behandles eller forhindres med aktive forbindelser inkluderer, som et eksempel atopi eller anafylaktisk hypersensitivitet eller allergiske reaksjoner, allergier (for eksempel allergisk konjunktivitt, allergisk rhinitt, atopisk astma, atopisk dermatitt og matallergier), begrenset arrdannelse { for eksempel sklerodermi, økt fibrose, keloider, postkirurgisk arrdannelse, pulmonær fibrose, vaskulære spasmer, migrene, reperfusjonsskade og postmyokardioinfarkt), sykdommer assosiert med vevsødeleggelse ( for eksempel COPD, kardiobronkitt og postmyokardinfarkt), sykdommer assosiert med vevsinflammasjon ( for eksempel irritabel tarmsyndrom, spastisk kolon og inflammatorisk tarmssykdom), inflammasjon og arrdannelse.
Når dette brukes til å behandle eller forebygge denne typen sykdommer, kan aktive forbindelser administreres alene, eller som blandinger av en eller flere aktive forbindelser eller som blandinger eller i kombinasjoner med andre agenser som er nyttige når det gjelder behandling av denne typen sykdommer og/eller symptomene assosierte med denne typen sykdommer. Aktive forbindelser kan også administreres i en blanding eller i en kombinasjon av agenser som er nyttige når det gjelder å behandle andre sykdommer, slik som steroider, membranstabilisatorer, 5LO inhibitorer, leukotrienesyntese- og reseptorinhibi-torer, inhibitorer av IgE-isotype bytting eller IgE-syntese, IgG-isotype bytting eller IgG-syntese, P-agonister, tryptaseinhibitorer, aspirin, COX-inhibitorer, metotreksat, anti-TNF medikamenter, retuxin, PD4-inhibitorer, p38-inhibitorer, PDE4-inhibitorer og antihista-miner, for å nevne noen få. Aktive forbindelser kan administreres per se eller som farmasøytiske sammensetninger, bestående av en aktive forbindelsen eller promedikament.
Farmasøytiske sammensetninger bestående av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av en konvensjonell blanding, oppløsning, granulering, finmalt dragé, emulger-ing, innkapsling, innbaking eller lyofiliseringsprosesser. Sammensetningene kan være formulerte på en konvensjonell måte ved bruk av en eller flere fysiologiske godtatte bærere, fortynningsmidler, tilsetninger eller hjelpeutstyr som kan forenkle bearbeidelsen av aktive forbindelser til preparater som kan brukes farmasøytisk.
De aktive forbindelsene eller medikamenter kan formuleres i farmasøytiske sammensetninger per se, eller i form av et hydrat, oppløsning, N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt, som beskrevet tidligere. Vanligvis er slike salter mer oppløselige i vandige oppløs-ninger enn de tilsvarende frie syrene og basene, men salter som har lavere oppløselighet enn de tilsvarende frie syrene og basene kan også dannes.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan anta en form som egner seg for i det vesentlige enhver type administrering, inkludert, for eksempel topisk, okkulært, oralt, bukkalt, systemisk, nasalt, gjennom innsprøytning, transdermalt, rektalt, vaginalt etc. eller en annen form egnet for administrering gjennom inhalering eller insuffering. For topisk tilføring kan de aktive forbindelsen(e) eller medikamentene formuleres som oppløsninger, geleer, salver, kremer, suspensjoner etc. som kjent innen faget.
Systemiske formuleringer inkluderer de som er utformet for administrering ved injeksjon, for eksempel subkutant, intravenøst, intramuskulært, en intratekal eller en intraperitoneal injeksjon, i tillegg til de som er utformet for transdermal, transmukosal oral eller pulmonal administrering.
Nyttige injiserbare preparater inkluderer sterile suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner av de aktive forbindelsen(e) i vandige eller oljeformige bindemidler. Sammensetningene kan inneholde formuleringsmidler, slik som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidle-. Formuleringene for injeksjon kan foreligge i enhetsdoseform, for eksempel i ampuller eller i flerdosebeholdere, og kan inneholde konserveringsmidler.
Som et annet alternativ, kan den injiserbare formuleringen tilveiebringes i pulverform for rekonstitusjon med en egnet bærer, inkludert sterilt pyrogenfritt vann, buffer, dekstrose-oppløsning etc. før bruk. For dette formålet kan den aktive forbindelsen(e) tørkes ved hvilken som helst kjent fremgangsmåte, slik som lyofilisering, og rekonstruere før bruk.
For transmukosal administrering anvendes penetranter som egner seg for barrieren som skal gjennomtrenges. Denne typen formuleringer er kjent innen faget.
For oral administrering kan farmasøytiske sammensetninger bestå av, for eksempel pastiller,
tabletter eller kapsler fremstilt ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter med farmasøy-tisk akseptable tilsetninger slik som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (for eksempel
magnesiumstearat, talkum eller silica); bindemidler (for eksempel potetstivelse eller natrium stivelsesglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være dekket ved hjelp av de metodene som er godt kjente i faget med, for eksempel sukkerstoffer, tynt belegg eller enteriske belegg. Forbindelser som egner seg spesielt godt for oral administrering inkluderer forbindelser R940350, R935372, R935193, R927050 og R935391.
Flytende preparater for oral administrering kan være, for eksempel eliksirer, oppløsninger, sukkeroppløsninger eller suspensjoner, eller de kan foreligge som et tørt produkt for sammensetning med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter med farmasøytisk akseptable additiver, slik som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitolsirup, cellulosederivater eller hydrogenerte spiselige fettstoffer); emulgerende midler (for eksempel lecitin eller akasie); ikke-vandige bærere (for eksempel mandelolje, oljeformige estere, etylalkohol, cremophore™ eller fraksjonerte vegetabilske oljer) konserveringsmidler(for eksempel metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde buffer-salter, preservativer, smakstoffer, farge og søtgjørende midler etter som det passer.
Preparater for oral administrasjon kan formuleres på en måte som egner seg for å gi kontrollert frigivelse av den aktive forbindelsen eller medikamentet, hvilket er godt kjent. For bukkal administrasjon kan sammensetningene fremstilles i form av tabletter eller pastiller formulerte på konvensjonelle måter.
For administrering gjennom vagina eller rektum kan de aktive forbindelsene formuleres som oppløsningsstikkpiller (for retensjonklyster) eller salver som inneholder konvensjonelle stikkpillebaser, slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For tilføring gjennom nesen eller tilføring gjennom inhalering eller insuffering kan de(n) aktive forbindelsen(e) eller medikamentene avleveres på en praktisk måte i form av trykksatt aerosolspray eller et forstøvningsapparat som kan bruke et egnet drivmiddel dvs, diklormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, fluorkarboner, karbondioksyd eller annen type egnet gass. Når det gjelder en trykksaerosol, kan doseenheten fastsettes ved å skaffe til veie en ventil som vil avlevere en målt mengde. Kapseler og patroner som kan brukes med et innåndingsapparat eller en insufflator (for eksempel kapseler eller patroner som omfatter gelatin) kan formuleres inneholdende en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbasis slik som laktose eller stivelse.
Et spesielt eksempel på en vandig suspensjonsformulering som egner seg til nasaladmini-strering ved bruk av tilgjengelige nesesprayanordninger inkludere de følgende ingredienser. Aktiv forbindelse eller medikamenter (0,5-20 mg/ml); benzalkoniumklorid (0,1-0,2 mg/mL); polysorbat 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); karboksymetylcellulosenatrium eller mikrokrystallinsk cellulose (1-15 mg/ml); fenyletanol (1-4 mg/ml); og dekstrose (20-50 mg/ml). pH av den endelige suspensjonen kan justeres for å variere fra omtrent pH 5 til pH 7, idet en pH på omtrent pH 5,5 er vanlig.
Et annet spesifikt eksempel på en vandig suspensjon som egner seg for administrering av forbindelser via inhalering, og spesielt for administrering av Forbindelse R921218, inneholder 1-20 mg/mL forbindelse, 0,1-1% (v/v) Polysorbate 80 (TWEEN®80), 50 mM citrat og/eller 0.9% natriumklorid.
For okulær administrering kan de(n) aktive forbindelsen(e) formuleres som en oppløsning, emulsjon, suspensjon etc. egnet til tilføring til øyet. En rekke bærere som egner seg for administrering av forbindelser til øyet er kjent i faget. Spesifikke eksempler beskrives i U.S. patentnr. 6.261.547; U.S. patenter. 6.197.934; U.S. patenter. 6.056.950; U.S. patenter. 5.800.807; U.S. patentnr. 5.776.445; U.S. patentnr. 5.698.219; U.S. patentnr. 5.521.222; U.S. patentnr. 5.403.841; U.S. patentnr. 5.077.033; U.S. patentnr. 4.882.150; og U.S. patentnr. 4.738.851.
For langvarig tilføring kan de aktive forbindelsen(e) formuleres for tilføring som et depot-preparat for administrering ved implantering eller intramuskulær injeksjon. Den aktive ingrediensen kan formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionbytteresiner, eller som lite oppløselige derivativer for eksempel et lite oppløselig salt. Som et annet alternativ kan transdermale avleveringssystemer fremstilt som en klebende skive eller plaster brukes, som langsomt frigir de aktive forbindelsene for perkutan absorpsjon. I denne forbindelse kan permeasjons-forsterkere brukes for å lette transdermal penetrering av de aktive forbindelsene. Egnede transdermale plastre beskrives i for eksempel U.S. patentnr. 5.407.713.; U.S. patentnr. 5.352.456; U.S. patentnr. 5.332.213; U.S. patentnr. 5.336.168; U.S. patentnr. 5.290.561; U.S. patentnr. 5.254.346; U.S. patentnr. 5.164.189; U.S. patentnr. 5.163.899; U.S. patentnr. 5.088.977; U.S. patentnr. 5.087.240; U.S. patentnr. 5.008.110; og U.S. patentnr. 4.921.475.
Som et annet alternativ kan andre farmasøytiske avleveringssystemer brukes. Liposomer og emulsjoner er godt kjente eksempler på avleveringsbærere som kan brukes for å avlevere aktive forbindelser. Noen spesielle organiske oppløsninger, slik som dimetylsulfoksyd (DMSO) kan også benyttes, selv om dette vanligvis skjer på bekostning av høyere toksisitet.
De farmasøytiske sammensetningene kan hvis ønskes, leveres i en pakke eller en beholder som kan inneholde én eller flere enhetsdoseformer som inneholder aktive forbindelser. Pakken kan for eksempel bestå av metall- eller plastfolie, slik som en blærepakning. Pakken eller beholderen kan være ledsaget av instruksjoner for administrering.
Effektive doser
De aktive forbindelsene av forbindelsen, eller sammensetninger derav vil vanligvis bli brukt i en mengde som er effektiv for å oppnå det ønskede resultatet, for eksempel i en mengde som er effektiv for å behandle eller forebygge den spesielle sykdommen som behandles. Forbindelsen(e) kan tilføres terapeutisk for å oppnå terapeutiske fordeler eller profylaktisk for å oppnå profylaktiske fordeler. Med terapeutiske fordeler mener man utsletting eller forbedring av den underliggende sykdommen som behandles og/eller sletting eller forbedring av ett eller flere av de symptomene som er tilknyttet den underliggende sykdommen, slik at pasienten kan rapportere en forbedring i følelsene eller tilstanden, til tross for at pasienten fremdeles lider av den underliggende sykdommen. Tilføring av en forbindelse til en pasient som lider av en allergi, gir for eksempel terapeutiske fordeler når den underliggende allergiske reaksjonen fjernes eller forbedres, men også når pasienten rapporterer en reduksjon i graden eller varigheten av symptomene assosiert med allergien etter at eksponering mot allergenet har funnet sted. Som et annet eksempel inkluderer terapeutisk fordel i forbindelse med astma en forbedring i åndedrettet etter inntreden av et astmatisk anfall, eller en reduksjon av frekvensen eller graden av de astmatiske periodene. Terapeutiske fordeler omfatter også å stoppe eller moderere sykdommens progresjon, uansett om hvorvidt forbedring oppnås.
For profylaktisk administrering kan forbindelsen gis til en pasient hvor det er en risiko for å utvikle en av de tidlige nevnte sykdommene. Dersom det er ukjent hvorvidt en pasient er allergisk overfor et spesifikt medikament, kan en forbindelse tilføres på forhånd, før tilføring av medikamentet for å unngå en allergisk reaksjon overfor medikamentet eller at reaksjonen blir mindre alvorlig. Alternativt kan profylaktisk administrering benyttes for å unngå igangsetting av symptomer hos en pasient diagnostisert med den underliggende sykdommen. For eksempel kan en forbindelse tilføres til en person som lider av allergi før vedkommende venter at eksponering mot allergenet vil finne sted. Forbindelsene kan også tilføres profylaktisk til friske mennesker som utsettes for de agensene som er ifølge de ovennevnte sykdommene om og om igjen for å forhindre igangsetting av sykdommen. For eksempel kan en forbindelse gis til en frisk person som hele tiden utsettes for en agens som er kjent for å indusere allergier, slik som lateks, i et forsøk på å forhindre at vedkommende utvikler en allergi. Alternativt kan en forbindelse gis til en pasient som på forhånd lider av astma på, før vedkommende tar del i aktiviteten som utløser astmaanfallene, for å redusere graden av anfallet, eller faktisk fullstendig å kunne unngå anfallet.
Mengden forbindelser som tilføres vil være avhengig av en rekke faktorer, inkludert, for eksempel den spesielle indikasjonen som behandles, fremgangsmåten for administrering, hvorvidt den ønskede fordelen er profylaktisk eller terapeutisk, hvor alvorlig den indikasjonen er som vedkommende behandles for, samt pasientens alder og vekt, biotilgjengelig-heten av den spesielle aktive forbindelsen etc. Fastsettelsen av en effektiv dose kan lett bestemmes av fagmannen.
Effektive doser kan innledningsvis estimeres fra in vitro analyser. En førstegangsdose som brukes på dyr kan for eksempel formuleres for å oppnå en sirkulerende blod- eller serum-konsentrasjon av en aktiv forbindelse som befinner seg ved eller høyere enn IC50 for den spesielle forbindelsen slik som målt i en in vitro analyse, slik som in vitro CHMC eller BMMC eller andre in vitro analyser som beskrives i eksempeldelen. Beregning av dosene som må til for å oppnå denne typen sirkulerende blod- eller serumkonsentrasjoner samtidig som man også tar hensyn til bio tilgjengeligheten av en spesiell forbindelse er noe som lett kan utføres av fagpersonen. For veiledning henvises det til Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman og Gilman ' s The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics, kapittel 1, ss. 1-46, siste utgave, Pagamonon Press, og de henvisningene som siteres der. Innledende doser kan også estimeres fra in vivo data, slik som dyremodeller. Dyremodeller som er nyttige for å teste effektiviteten av forbindelser for å behandle eller forebygge de forskjellige sykdommene som beskrives ovenfor er godt kjente i faget. Egnede dyremodeller for hypersensitivitet eller allergiske reaksjoner beskrives i Foster, 1995, Allergy 50(21 Suppl):6-9, discussion 34-38 og Tumas et al, 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6): 1025-1033. Egnede dyremodeller for allergisk rinitt beskrives i Szelenyi et al, 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al, 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 og Sugimoto et al, 2000, Immunopharmacology 48(l):l-7. Egnede dyremodeller for allergisk konjunktivitt beskrives i Carreras et al, 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al, 1992, Ophthalmic Res. 24(l):45-50; og Kunert et al, 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42(11):2483-2489. Egnede dyremodeller for systemisk mastocytose beskrives i 0'Keefe et al, 1987, J. Vet. Intern. Med. l(2):75-80 og Bean-Knudsen et al, 1989, Vet. Pathol. 26(l):90-92. Egnede dyremodeller for hyper IgE syndrom beskrives i Claman et al, 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(l):46-53. Egnede dyremodeller for B-cell lymfoma beskrives i Hough et al, 1998, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95:13853-13858 og Hakim et al, 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Egnede dyremodeller for atopiske sykdommer slik som atopisk dermatitt, atopisk eksem og atopisk astma beskrives i Chan et al, 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 og Suto et al, 1999, Int. Arch. Allergi Immunol. 120(Suppl l):70-75. Fagfolk kan rutinemessig bearbeide denne typen informasjonen for å kunne fastsette doser som egner seg for tilføring til mennesker. Flere egnede dyremodeller beskrives i delen med eksempler.
Dosemengdene vil vanligvis befinne seg i området fra omtrent 0,0001 eller 0,001 eller 0,01 mg/kg/dag til omtrent 100 mg/kg/dag, men kan være høyere eller lavere, avhengig av blant andre faktorer, forbindelsens aktivitet, biotilgjengelighet, administreirngsmetoden samt forskjellige faktorer som omtalt ovenfor. Dosemengde og intervall kan justeres individuelt for å kunne skaffe til veie plasmanivåene av forbindelsene som er tilstrekkelige til å vedlikeholde terapeutisk eller profylaktisk virkning. For eksempel kan forbindelsene tilføres én gang per uke, flere ganger per uke (for eksempel annen hver dag), én gang per dag eller flere ganger per dag, avhengig av, blant annet, administreringsmetoden, den spesifikke indikasjonen for behandlingen og den behandlende leges vurderings. I tilfelle av lokal administrering eller selektivt opptak, som lokal topisk administrering, er det mulig at den lokale konsentrasjonen av aktive forbindelser ikke har noe å gjøre med plasmakonsen-trasjonen. Fagfolk vil være i stand til å optimalisere effektive lokale doser uten overdreven eksperimentering.
Fortrinnsvis skal forbindelsene skaffe til veie terapeutiske eller profylaktiske fordeler uten å forårsake vesentlig toksisitet. Forbindelsenes toksisitet kan bestemmes ved bruk av standard farmasøytiske fremgangsmåter. Doseforholdet mellom toksysk og terapeutisk (eller profylaktisk) virkning er den terapeutiske indeksen. Forbindelser som viser høye terapeutiske indekser foretrekkes.
De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
1. Syntese av utgangsmaterialer og mellomprodukter nyttige for syntetisering av 2,4-pyrimidindiaminforbindelser i henhold til skjemaer (I)-(V)
En rekke utgangsmaterialer og N4-monosubstimerte-2-pyrimidinaminer og N2-monosubstituerte-4-pyrimidindiaminer [monosubstitusjon nukleofile aromatisk reaksjons-(SNAR) produkter] nyttige for syntetisering av 2,4 pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen i henhold til skjemaer (I)-(V) ble fremstilt som beskrevet nedenfor. Betingelser som egner seg for syntetisering av mono SNAR-produktene eksemplifiseres med2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin(R926087).
1.1 2,4-dikIor-5-fluorpyrimidin
I en tørr reaksjonsbeholder utstyrt med en rørestav og en tilbakeløpskjøler plasserte man 5-fluoruracil (0,65g, 5mmol) etterfulgt av fosforoksyklorid (POCI3) (l,53g, 10 mmol). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 110°C i 8 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fosforpentaklorid (PCI5) (3,12g, 15 mmol) ble tilsatt og oppvarmet til 110°C i et tidsrom på 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt over i isvann, mettet med natriumklorid og latt stå i 1 time ved 0°C for å fullføre dekomponering av POCI3 og PCI5. Det faste stoffet av 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin ble samlet ved rask filtrering, tørket med bruk av trekkpapir og oppbevart ved lav temperatur.
'H NMR (CDCI3): 8 8,47 (s, 1H); <13>C NMR (CDC13): 6 155,42,151,87,147,43 og 147,13; <19>F NMR (CDCI3): - 38149.
1.2 2,4-diklor-S-nitropyrimidin (Aldrich D6,930-0)
En suspensjon av 5-nitrouracil (10g, 63 mmol) i POCI3 (100 mL) ble refluksert i 5 timer i nærvær av N,N-dimetylanilin (10 mL), avkjølt til romtemperatur og helt over på knust is under kraftig omrøring. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgSCU og løsningsmidlet ble evaporert under redusert trykk. Restkonsentrasjonen ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat; 1/1; v/v) for å kunne gi det ønskede 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. LCMS: retensjonstid: 23,26 min.; renhet: 95%;
<X>K NMR (CDCI3): 8 9.16 (1H, s).
1.3 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2,4-diklor-5-nitropyrimidin, ga reaksjonen mellom 5-cyanouracil med POCI3 og N,N-dimetylanilin resultatet 2,4-diklor-5-cyano-pyrimidin.
LCMS: retensjonstid: 13,75 min.; renhet: 95%.
1.4 2,4-diklor-5-trilfuormetylpyrimidin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2,4-diklor-5-nitropyrimidin, ga reaksjon mellom 5-cyanouracil med POCI3 og N,N-dimetylanilin resultatet 2,4-diklor-5-cyano-pyrimidin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 9,07; LCMS: retensjonstid: 16,98 min. (rask metode); renhet: 70%.
1.5 2-klor-N4-(3,4-ety lendioksyfeny I)-5-fluor-4-py rimidinamin (R926087) Reaksjonsbeholderen utstyrt med en magnetisk rørestav og en gummikork (for å forhindre tap av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og N2-innløp ble fylt med 3,4-etylendioksyanilin (34 g, 225 mmol), MeOH (100 mL), H20 (300 mL) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (25 g, 150 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med H20 (1,5 liter), surgjort med 2N HC1 (200 mL) og ultralydsbehandlet. Det faste stoffet oppnådd ble filtrert, vasket med H20 og tørket for å oppnå 33 g (78%) av det ønskede produktet, 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926087).
<*>H NMR (CDC13): 8 8,02 (1H, d, J= 3Hz), 7,25 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,27 (m, 4H);l9F NMR (CDCI3): - 44570;
LCMS: retensjonstid: 26,70 min.; renhet 100%; MS (m/e): 283 (MH<+>).
1.6 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-nitro-4-pyrimidinamin (R940094)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrirnidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-nitro-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 28,79 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 308 (M<*>);
'HNMR (CDC13): 8 10,07 (1H, s), 9,15 (1H, s), 7,02-6,88 (3H, m), 4,29 (4H, s).
1.7 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-nitro-4-pyrimidinamin (R940097)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 3-hydroksyanilin resultatet 2-klor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-5 -nitro-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 24,21 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 267 (MH<+>);
'HNMR (CDCI3): 8 10,20 (1H, s), 9,19 (1H, s), 7,32 (1H, t, J= 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 7,8 og 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,4 og 2,4 Hz), 5,20 (1H, s).
1.8 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926111)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-hydroksyanilin produktet 2-ldor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-iluor-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 8,06 (bd, 1H), 7,26 (bd, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J= 7,2 Hz); <19>F NMR (CD3OD): - 44374;
LCMS: retensjonstid: 22,02; renhet: 100%, MS (m/e): 240 (M<*>).
1.9 2-klor-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926073)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet 2-klor-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 6,89 (bs, 1H), 6,88 (d, 1H, J= 9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); <19>F NMR (CDC13): - 44593;
LCMS: retensjonstid: 24,95 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 285 (MH<*>).
1.10 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926066)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-chklor-5-fluorpyrimidin og 4-etoksyanilin resultatet 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,01 (d, 1H, J= 3Hz), 7,49 (bdd, 2H, J= 8,7 Hz), 6,92 (bdd, 2H, J= 9,6 Hz), 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 7,2 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 44627;
LCMS: retensjonstid: 29,50 min.; renhet: 99%, MS (m/e): 268 (MH<+>).
1.11 2-klor-N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926207)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-kloranilin resultatet 2-klor-N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyirmidinamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,1 (bs, 1H), 8,60 (bdd, 2H), 8,36 (bdd, 2H), 6,90 (bs, 1H); <19>F NMR (CDCI3): - 44407;
LCMS: retensjonstid: 31,63 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 258 (MH<+>).
1.12 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (R926393)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-hydroksy-4-metoksykarbonylmetylenoksyanilin forbindelsen 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8,03 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
1.13 N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926573)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og tert-butyl 4-aminofenoksyacetat produktet N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s,2H)), 1,49 (s,9H);
LCMS: retensjonstid: 29,50 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 354 (MH<+>).
1.14 2-klor-5-fluor-N4-(indol-5-yl)-4-pyrimidinamin (R926581)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-aminoindol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(indol-5-yl)-4-pyrimidinamin.
<*>HNMR (CDCI3 + CD3OD): 8 9,45 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,82 (bd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H);
LCMS: retensjonstid: 23,85 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 263 (MH<*>).
1.15 2-klor-5-fluor-N4-(4-metoksymetyl-kumarin-7-yl)-4-pyrimidinamin (R926618) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metoksymetyl-7-aminokumarin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-metoksymetyl-kumarin-7-yl)-4-pyrimidiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,49 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 26,38 min.; renhet: 87%; MS (m/e): 336 (MH<+>).
1.16 2-klor-N4-(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin
(R926619)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2,5-dimetyl-4-hydroksyanilin resultatet 2-klor-N4-(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 23,31 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 268 (MH<+>).
1.17 2-klor-N4-(5-klorpyrid-2-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926061)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-klor-2-aminopyridin resultatet 2-klor-N4-(5-Worpyrid-2-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDC13): 5 8,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 2,1 og 9 Hz); LCMS: retensjonstid: 28,58 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 259 (MH<+>).
1.18 2-klor-5-fluor-N4-(5-met>lpyrid-2-yl))-4-pyrimidinamin (R926062)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-dildor-5-fluorpyrimidin og 5-metyl-2-aminopyridin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(5-metylpyrid-2-yl)-5-4-pyrimidinamin.
lU NMR (CDCI3): 5 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,3 Hz), 2,43 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 21,29 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 239 (MH<*>).
1.19 N4-[6-(l ,4-benzoksazinyl)] -N2-klor-5-fluor-4-py rimidinamin På lignende måte som ved 2-ldor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet (i metanol eller metanol i vann) forbindelsen N4-[6-(l,4-benzoksazinyl)]-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<X>H NMR (DMSO-d6): 8 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 20,8 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 295 (MIT*).
1.20 N2-klor-N4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-fluor-4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-amino-2,3-dihydrobenzofuran resultatet N2-klor-N4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-fluor-4-pyrm
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 20,35 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 266 (MH<+>).
1.21 2-kJor-N4-(2-karboksy-4-k]orfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin(R940050)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-karboksy-4-kloranilin resultatet 2-klor-N4-(2-karboksy-4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 20,83 min.; renhet: 98%;
<*>H NMR (CDC13): 8 8,64 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,7 og 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,7 og J= 0,9 Hz).
1.22 N-(2-klor-5-lfuor-4-pyrimidinyl)-L-tyrosinmetylester (R940108)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og L-tyrosinmetylester resultatet N-(2-klor-5-fluor-4-pyrimidinyl)-L-tyrosinmetylester.
LCMS: retensjonstid: 23,32 min.; renhet: 83%; MS (m/e): 325 (M+); <[>H NMR (CDC13):
8 7,90 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,95 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,75 (2H, d, J= 8,7 Hz), 5,95 (1H, s), 5,72 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,05 (1H, dt, J= 7,5 og 5,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,16 (2H, m).
1.23 2-klor-N4-[3-(5-cyano-2-metyl-4-tiometyl-6-|pyrimidinyl)fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940141)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(5-cyano-2-metyl-4-tiometyl-6-pyrimidinyl)anilin resultatet 2-klor-N4-[3-(5-cyano-2-metyl-4-tiometyl-6-pyrimidinyl)fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 18,23 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 386 (M<*>); •H NMR (CDCI3): 8 8,19 (1H, t, J= 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J= 3,1 Hz), 7,98 (1H, dd, J= 8,1 og J= 2,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,8 og 1,8 Hz), 7,57 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,11 (1H, s), 2,79 (3H, s), 2,69 (3H, s).
1.24 N4- [4-(N-benzolpiperazino)feny 1] -2-klor-5-fluor-4-py rimidinamin (R945154) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom4-(N-benzolpiperazino)anilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin resultatet N4-[4-(N-berizolpiperazino)fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<1>H NMR (CDCI3): 8 2,81 (m, 4 H), 3,37 (m, 6 H), 6,85 (br, 1 H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,40 (m, 5 H), 7,50 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 8,02 (d, J= 2,7 Hz, 1 H);
LCMS: retensjonstid: 20,56 min. renhet: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH<+>).
1.25 2-klor-N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R945069)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (178 mg, 0,6 mmol), trifluoreddiksyreanliydrid (0,17 mL, 1,2 mmol) og pyridin (0,15 mL, 1,84 mmol) resultatet 2-klor-N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (110 mg, 66%).
<>>H NMR (aceton-d6): 8 5,22 (s, 2 H), 7,24 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 8,94 (d, J= 1,8 Hz, 1 H); <19>F NMR (acetoiw/6): -137,60;
LCMS: retensjonstid: 26,19 min.; renhet: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MH<+>).
1.26 N4-(4-acetoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940210)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-acetoksyanilin resultatet N4-(4-acetoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 25,97 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 281 (M<+>);
'H NMR (CDC13): 8 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J= 9 Hz), 7,12 (2H, d, J= 9 Hz), 7,00 (lH,s), 2,31 (3H, s).
1.27 2-klor-5-nuor-N4-(4-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (R940211)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-hydroksyanilin resultatet 2-ldor-5-fluor-N4-(4-hydroksyfenyl)-4-pyrinu^maniin.
LCMS: retensjonstid: 20,10 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 240 (MH<+>);
'H NMR (CDCI3): 8 8,02 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J= 9 Hz), 6,85 (lH,s), 4,94 (lH,s).
1.28 2-klor-N4-(23-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-nuor-4-pyrimidinamin (H940213) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2,3-dimetyl-4-hydroksyanilin resultatet 2-klor-N4-(2,3-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 23,29 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 268 (MH<+>);
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,00 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8 (1H, d, J= 8,7 Hz), 1 (1H, s), 4,87 (1H, s), 2,21 (3H, s), 2,16 (3H, s).
1.29 2-klor-N4-(3-kIor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin
(R940230)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet 2-klor-N4-(3 -klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin. LCMS: retensjonstid: 26,26 min.; renhet: 90%;
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,94 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, 3,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,41 (1H, s), 2,30 (3H, s).
1.30 2-klor-5-fluor-N4- [4- [3-(N-morfolino)propy 1] oksyfeny 1] -4-py rimidinamin
(R940247)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-[3-(N-morfolino)-propyljoksyanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolino)propyl]oksyfenyl]-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 17,15 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 367 (MH<+>);
<*>H NMR (CDC13): 8 8,02 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J= 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,03 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,73 (4H, t, J= 4,6 Hz), 2,53 (2H, t, J= 6,7 Hz), 2,47 (4H,m), 1,98 (2H,m).
1.31 N4-[2-[4-(N-benzolpiperazino)etyl]]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940259) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-[4-(N-benzol-piperazino)etylamin resultatet N4-[2-[4-(N-benzolpiperazino)etyl]]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 21,11 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 349 (M<+>);
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,88 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 7,14 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,10 (1H, s), 3,76 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,76 (4H,m).
1.32 N4-(3-ter/-butylfenyl)-2-kIor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940268)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-terf-butylanilin resultatet N4-(3 -før^-butylfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 33,96 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 279 (M<*>);
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,05 (1H, d, J= 3 Hz), 7,62 (1H, t, J= 1,3 Hz), 7,50 (1H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,22 (1H, m), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, s).
1.33 2-k]or-5-nuor-N4-[3-(h<y>droks<y>met<y>l)fen<y>l]-4-pyrimidinamin (R925756) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-aminobenzol-alkohol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8.45 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,31 (t,lH, J= 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 8,2), 4,52 (s, 2H)); 19F NMR (CDCI3): -44394 (s, 1F); LCMS: retensjonstid: 20,29 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 254 (MH<+>).
1.34 2-klor-5-fluor-N4-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-4-pyrimidinamin(R925759)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-aminobenzol-alkohol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-4-pyrimidinamin.
lK NMR (CDCI3): 8 8.08 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,99 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H); <19>F NMR (CDCI3): -44570 (s, 1F);
LCMS: retensjonstid: 19,57 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 254 (MH<+>).
1.35 2-klor-N4-(33-dihydroisobenzofuranyl-l-on-6-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin
(R940279)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-3,3-dihydroisobenzofuran-1 -on resultatet 2-klor-N4-(3,3-dm<y>droisobenzofuran<y>l-1 -on-6-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: retensjonstid: 21,15 min.; renhet: 94,7%; MS (m/e): 280 (MH<+>).
1.36 2-klor-5-lfuor-N4-((2R)-hydroksy-(lS)-metyl-2-fenylet>l)-4-pyrimidinamin
(R925762)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og (lR,2S)-(-)-norefedrin resultatet som avgir 2-klor-5-fluor-N4-(2R-hydroksy-lS-metyl-2-fenyletyl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7.85 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 5,56 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,00 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,54 (m, 1H), 2,87 (bs, 1H), 1,10 (d, 1H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 44408.
1.37 N-(2-klor-6-etoksykarbonyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)glysinetylester (R925850)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-6-etoksykarbonyl-5-nitropyrimidin og glysinetylesterhydrokloridsaltreaksjonen resultatet N-(2-klor-6-etoksykarbonyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)glysinetylester. •H NMR (CDCI3): 8 8,87 (bs, 1H), 4,48 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,39 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 28,27 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 332 (M<+>).
1.38 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-pyrimidinamin(R92S763)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 2-amino-l-fenyletanol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,41-7,32 (m, 5H), 5,71 (bs, 1H), 4,97 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,57 (s, 1H);19F NMR (CDCI3): - 45149;
LCMS: retensjonstid: 22,27 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 263 (M<4>).
1.39 2-klor-5-nuor-N4-(furfuryl)-4-pyrimidinamin (R925764)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og furfurylamin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(furfuryl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,91 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,35 (m, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,69 (d, 2H, J= 5,1 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 45163;
LCMS: retensjonstid: 24,52 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 228 (M<*>).
1.40 R935010: (+)-2-klor-5-fluor-N4-[l-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med l-(4-hydroksyfenyl)etylamin resultatet (+)-2-klor-5-fluor-N4-[ 1 -(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,50-7,47 (dd, 2H, J= 1,7 og 8,7 Hz), 7,26-7,23 (dd, J= 8,7 og 1,7 Hz), 5,35-5,28 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J= 7,0 Hz).
1.41 R935011: (+)-N4-[l-(4-bromfenyl)eryl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med l-(4-bromfenyl)-etylamin resultatet (+)-N4-[l-(4-bromfenyl)etyl]-2-klor-5-fluor- 4-pyrimidinamin: <l>H NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,45-5,26 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J=7,0 Hz).
1.42 R935007:2-klor-5-fluor-N4-[l-[(15)-fenyl]etyl]-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og l-(7S)-fenyletylamin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[l-[(15)-fenyl]etyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,86 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,7 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 29,5 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 252 (MH<4>).
1.43 R935008:2-klor-5-fluor-N4-[l-[(l^)-feny]letyl]-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og l-(iÆ)-fenyletylamin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[l-[(7i?)-fenyl]etyl]-4-pyrimidinamin. •H NMR (CDCU): 8 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,1 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
1.44 R935012:2-klor-N4-[[di(3,5-di(trilfuormetyl)fenyl)]metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med di[3,5-di(trifluormetyl)fenyl]metylamin resultatet 2-klor-N4-[[di(3,5-di(trifluormetyl)fenyl)]metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,06 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,74 (s, 4H), 6,75 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,80 (d, 1H, J= 7,0 Hz).
1.45 R935014:2-klor-5-lfuor-N4-[l-[(lJR)-4-metoksyfenylJeryl]-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin ga reaksjonen mellom med (/?)-(+)-1 -(4-metoksyfenyl)etylamin resultatet 2-klor-5-fluor-N4- [ 1 - [(1 Æ)-4-metoksyfenyl] etyl] -4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,84 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,39-5,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J= 6,4 Hz).
1.46 R935015:2-klor-5-fluor-N4-[l-[(15)-4-metoksyfenyl]etyl]-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med (5)-(-)-l-(4-metoksyfenyl)etylamin resultatet 2-klor-5-fluor-N4- [ 1 -[(1 S)-4-metoksyfenyl] etyl] -4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,85 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,38-5,29 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J= 7,7 Hz).
1.47 R935013:2-kJor-N-(fluoren-9-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 9-aminofluorenhydroklorid og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med ytterligere diisopropyletylamin resultatet 2-klor-N-(fluoren-9-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,97 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,59(d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 (app t, 2H, J= 7,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J=8,4Hz).
1.48 R935210:2-klor-5-lfuor-N-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 2-klor-5-fluor-N-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,17 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
1.49 R935200:2-klor-5-fluor-N-(l-metyl-indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin:
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-arnino-l-metylindazolin resultatet 2-klor-5-fluor-N-(l -metyl-indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: retensjonstid: 21,72 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 278 (MH<+>).
1.50 R935017: N-(5-Brom-2-klorpyrimidinyl)-4-fluorfenyletylamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 4-fluor-a-metylbenzolamin og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin resultatet N-(5-brom-2-klorpyrimidinyl)-4-fluorfenyletylamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,12 (s, 1H), 7,35-7,25 (dd, 2H, J= 3,5 og 8,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 5,63 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 5,36 (dq, 1H, 1H, J= 6,4 og 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 30,73 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 331 (MH<+>).
1.51 R935009: (+)-N-(2-klor-5-fluorpyrimidinyl)-l-(4-fluorfenyl)etylamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom mellom 4-fluor-a-metylbenzolamin og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet (+)-N-(2-klor-5-fluorpyrimidinyl)-1 -(4-fluorfenyl)etylamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,87 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,37-7,33 (dd, 2H, J= 5,4 og 8,4 Hz), 7,04 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 5,35-5,31 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J= 6,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 32,90 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 270 (MH<+>).
1.52 R935022: 5-brom-2-klor-N4-[4-(N-metyl-2-metoksykarbonyl)ypyrrolyl)-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og N-metyl-2-karbo-metoksy-4-aminopyrrolhydroklorid med tilsatt diisopropyletylamin resultatet 5-brom-2-klor-N-(N-metyl-2-karbometoksypyrrol-4-yl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,13 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 26,96 min,; renhet: 91%; MS ( m/ e) : 346 (MH<+>).
1.53 R935234:2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 5-(4-aminofenoksy-metyl)-3-fenyl-l ,2-4-oksadiazol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,58 (s, 2H);
LCMS: retensjonstid: 32,09 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 398 (MH<+>).
1.54 R935235:2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-meryl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-(4-aminofenoksy-metyl)-3-metyl-l,2-4-oksadiazol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 25,05 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 336 ( Mit).
1.55 R935236:2-klor-5-lfuor-N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyI]-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylenioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 4-[l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]anilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,99 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 31,07 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 338 (MH<*>).
1-56 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin
En tørr reaksjonsbeholder utstyrt med en rørestav og en tilbakeløpskjøler ble fylt med 5-etoksykarbonyluracil (1,84 g, 10 mmol), POCI3 (10 mL) og N,N-dimetylanilin (1 mL) og oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Overskytende POCI3 ble fjernet under redusert trykk og avkjølt med isvann (100 g). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etyleter (3 x 100 mL), vasket med mettet vandig NaHC03 oppløsning og vann (100 mL, hver). Etter tørking over natriumsulfat ble etyleter fjernet og resten ble tørket under høyvakuum for å gi 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 9,00 (s, 1H), 4,45 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
1.57 N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester (R926518) og
N-(4-klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester (R926519) En blanding av L-fenylalaninetylesterhydroklorid (0,137g, 0,6 mmol) 2,4-diklor-5-etoksy-karbonylpyrimidin (0,112g, 0,5 mmol), trietylamin (0,7 mL, 0,6 mmol) i THF (4 mL) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Reaksjonen ble fortynnet med H20 (20 ML), ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 mL), vasket med 2N HC1 (10 mL), vann (10 mL) og løsningsmidlet ble evaporert. Resten som man fikk ble renset ved preparativ TLC ved bruk av 15% EtOAc i heksaner for å få to produkter, N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester (R926518).
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,72 (d, 1H, J= 6,92 Hz), 8,66 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 5,05 (dq, 1H, J= 1,2 og 5,7 Hz), 4,34 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,20 (q, 2H, J= 5,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 5,4 Hz), 3,16 (dd, 1H, J= 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 37,15 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 378 (MH<*>) og N-(4-klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester(R926519).
'H NMR (CDCI3): 8 8,83 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,00 (bt, 1H), 4,99 (bdq, 1H), 4,36 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,20 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 4,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J=6Hz);
LCMS: retensjonstid: 34,80 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 378 (M<4>).
1.58 N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-valinetylester (R926520) og
N-(4-Klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-valinerylester (R926521)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og L-valinetylester resultatet N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-valinetylester (R926520).
<*>H NMR (CDCU): 8 8,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,68 (s, 1H), 4,77 (dd, 1H, J= 4,8 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J= Hz), 2,38 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,03 (d, 3H, J= 3 Hz), 1,00 (d, 3H, J= 2,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 36,54 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 330 ( Mit) og N-(4-klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-valinetylester (R926521).
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,82 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H, J= 4,8 og 4,5 Hz), 4,33 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 2,28 (sept, 1H), 1,34 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,28 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,00 (d, 6H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 33,53 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 330 (M<1>").
1.59 N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-leucinetylester (R926522)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og L-leucinetylester resultatet N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-leucin etylester.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, 7,8 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 0,97 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 0,95 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 36,09 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 330 ( Mit).
1.60 N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-alaninetylester (R926523) og
N-(4-klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-aIaninetylester (R926524)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og L-valinetylester resultatet N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-alaninetylester (R926523).
'H NMR (CDCI3): 8 8,80 (bd, 1H), 8,68 (s, 1H), 4,79 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (m, 2H), 1,53 (d, 3H, J= 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 31,89 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 303 (MH<+>) og N-(4-klor-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinyl)-L-alanin etylester (R926524).
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,80 (s, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,65 (bq, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,55, t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,25 (t, 3H);
LCMS: retensjonstid: 28,78 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 302 (M<4>).
1.61 2-klor-N4-(4-n-butyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin Til en oppløsning av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (0,5 g, 3,0 mmol) og 4-n-butoksyanilin (0,49 g, 3 mmol) i aceton/H20 (1:9 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt konsentrert HC1 (0,1 mL). Blandingen ble oppvarmet ved refluks i 1 time, avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med 2 N NaOH (2 mL). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL) og
de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2SC>4), filtrert, og konsentrert i vakuum. Det rå sorte faste stoffet ble renset kromatografisk (4:1 heksaner/EtOAc) for å gi 2-klor-N4-(4-n-butyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,71 g, 80%) som brun olje: <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,01 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,83 (bs, 1H), 3,99-3,95 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,82-1,57 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 0,98 (t, 7= 7,2 Hz, 3H).
1.62 2-klor-N4-(4-n-heksyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyridinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(4-n-butyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-n-heksyloksy-anilin resultatet 2-klor-N4-(4-n-heksyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyridinamin. Råproduktet ble renset med kromatografi (4:1 CHCl3/EtOAc) for å gi (14) (0,74 g, 76%) som en rødbrun olje som størknet ved henstand: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,01 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (bs, 1H), 3,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 4H), 0,93-0,89 (m, 3H).
1.63 N4-(3-benzoloksyfeny l)-2-klor-4-py rimidinamin
En blanding av 2,6-diklorpyrimidin (2,00 g, 13,4 mmol), 3-benzoloksoanilin (2,07 g, 13,4 mmol) og trietylamin (2,72 g, 26,8 mmol) i 1-butanol (20 mL) ble omrørt ved 50°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne mesteparten av 1-butanolen, råproduktet ble forhåndsabsorbert på silikagel ved bruk av klorform og renset ved hjelp av flash-kromatografi (95:5 klorform/ metanol) for å gi N4-(3-benzoloksyfenyl)-2-klor-4-pyrimidinamin (1,70 g, 40%) som en fargeløs olje: 'H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 10,2 (s, 1H), 8,16 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 7H), 7,12 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,11 (s, 2H); ESI MS m/ z 312 [Ci7Hl4ClN30 + H]<+.>
1.64 N4-[4-(tert-butoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-3-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin (R926578)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 5-karboksyetoksy-2,4-diklorpyrimidin og tert-butyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N4-[4-(tert-butoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2-klor-5-etoksykarbonyl-2-klor-4-pyrimidinamin.
LCMS: MS (m/e): 407 (MH<*>).
1.65 N4-(4-etoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-trilfuormetyl-4-pyrimidinamin
(R926059)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 4-klor-5-etoksykarbonyl-2-trifluormetylpyrimi-din og 4-etoksyanilin resultatet N4-(4-etoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-trifluormetyl-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDCb): 8 10,39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,59 (dd, 2H, J= 2,1 og 7,2 Hz), 6,91 (dd, 2H, J= 1,8 og Hz), 4,44 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,06 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,44 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 38,49 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 356 (MH<4>).
1.66 N2-(4-etoksyfenyl)-5-metoksykarbonyl-4-trilfuormetyl-2-pyrimidinamin
(R926060)
På lignende måte som ved fremstillingen av N-(2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinyl)-L-fenylalaninetylester, ga reaksjonen mellom 2-klor-5-metoksykarbonyl-4-trifluormetylpyri-midin og 4-etoksyanilin resultatet N2-(2-etoksyfenyl)-5-metoksykarbonyl-4-trifluormetyl-2-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,98 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H, J= 2,1 og 6,9 Hz), 4,05 (q, 2H, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,8 Hz);19F NMR (CDC13): -19105;
LCMS: retensjonstid: 33,87 min; renhet: 100%; MS (m/e): 342 (MH<4>).
1.67 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin (R926853)
En reaksjonsblanding bestående av 2,4-diklor-5-fluor-pyrimindin (1,2 ekvivalenter) og 3-(tetrazol-5-yl)anilin (1 ekvivalent) i metanokvann (1:1; v/v) ble oppvarmet ved 60°C i 24 timer. Etter fortynning med vann og surgjøring, ble det faste stoffet som var dannet, filtrert, vasket med vann, tørket og analysert for å gi 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin (R926853). Som et annet alternativ kan denne reaksjonen oppnås ved å behandle 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (1 ekvivalent) med 3-(tetrazol-5-yl)anilin (3 ekvivalenter) i metanol:vann (1:1; v/v) ved 60°C i 2-3 timer eller ved romtemperatur i løpet av 24 timer for å gi 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin.
lK NMR (DMSO-d6): 8 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0,9 og 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz);
LCMS: renhet: 90%; MS (m/e): 292 (MH<+>).
1.68 2-klor-N4-(2,5-dimetoksy-4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin(R926858)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 2,5-dimetoksy-4-kloranilin resultatet 2-klor-N4-(2,5-dimetoksy-4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin. LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) og 320 (M+2H).
1.69 2-klor-5-lfuor-N4-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetylfenyl)-4-pyirmidinamin
(R926861)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-metoksykarbo-nyl-5-trifluormetylanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetyl-fenyl)-4-pyirmidinamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); <19>F NMR (CD3OD): -18332, - 18374; og - 44259;
LCMS: renhet: 91%; MS (m/e): 350 (MH<4>).
1.70 2-klor-5-lfuor-N4-[3-(2-fenyl-13,4-oksadiazol-5-yl)fenyl)-4-pyirmidinamin
(R926869)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)anilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[3-(2-fenyl-l ,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 7,98 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 7,88 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H);
LCMS: renhet: 76%; MS (m/e): 76%.
1.71 2-klor-N4-[3-(2-etoksykarbonylmetylen-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926873)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-(2-etoksy-karbonylmetylen-1,3,4-oksadiazol-5-yl)anilin resultatet 2-klor-N4-[3-(2-etoksykarbonyl-metylen-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,99 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 7,82 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 7,58 (t, 1H, J= 9 Hz), 4,24 (q, 2H, J= 3,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: renhet: 85%; MS (m/e): 379 (MH<4>).
1.72 2-klor-5-fluor-N4-(4-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinarain (R926875)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-trifluormet-oksyanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-Mfluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,11 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,68 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,6 Hz), 7,26 (dd, 2H, J= 3 og 8,7 Hz), 7,0 (bs, 1H);19F NMR (CD3OD): 8 -16517 og -44523;
LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 308 (MH<4>).
1.73 2-klor-5-fluor-N4-(4-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin(R926876)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-trifluormetylanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 8,15 (d, 2,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,10 (bs, 1H); <19>F NMR (CDC13): -17682 og - 44362;
LCMS: renhet: 91% og MS (m/z): 292 (MH<+>).
1.74 2-klor-N4-(4-klor-3-trinuormetylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926877) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-klor-3-trifluormetylanilin resultatet 2-klor-N4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 8,15 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 2,7 Hz og 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,06 (bs, 1H); <19>F NMR (CDC13): - 17892 og - 44402; LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 326 (M<4>).
1.75 2-klor-5-fluor-N4-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-pyrimidinamin (R926878)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-amino-6-metoksypyridin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(6-metoksypyridin-3 -yl)-4-pyrimidinarnin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 3,91 (s, 3H);19F NMR (CD3OD): - 44737;
LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 255 (M<4>).
1.76 2-klor-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926882)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3,4-difluoranilin resultatet 2-klor-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
lU NMR (CDCI3): 8 8,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H); LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 260 (M<4>).
1.77 2-klor-N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926884)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3,4-dikloranilin resultatet 2-klor-N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H).
1.78 2-Wor-5-fluor-N4-(6-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin(R926888)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin med 2-amino-6-metylpyridin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(6-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCh): 6 8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 9,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13): - 44073;
LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 239 (M<4>).
1.79 2-klor-N4-(2,6-dimetoksypyirdin-3-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926889)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-amino-2,6-di-metoksypyridin resultatet 2-klor-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3 -yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,57 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); <19>F NMR (CDCI3): - 44640;
LCMS: renhet: 90%; MS (m/e): 285 (M<4>).
1.80 2-klor-N4-(6-klorpyridin-3-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R920400)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-amino-6-klorpyridin resultatet 2-klor-N4-(6-klorpyridin-3-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,53 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 3 og 9 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,00 (bs, 1H);
LCMS: renhet: 98%; MS (m/e): 259 (M<4>).
1.81 2-klor-5-nuor-N4-(4-merylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin (R920401)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 2-amino-4-metylpyridin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J=5,4Hz), 2,42 (s, 3H);
LCMS: renhet: 87%; MS (m/e): 239 (MH<4>).
1.82 2-klor-5-fluor-N4-(3-trilfuormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (R920402)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-trifluormet-oksyanilin resultatet 2-klor-5-fiuor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,68 (bs, 1H), 7,53 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,4 Hz), 7,41 9t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,04 (bdt, 2H); <19>F NMR (CDCI3): -16430 og - 44463;
LCMS: renhet: 89%; MS (m/e): 308 (MH<4>).
1.83 2-klor-N4-(3,4-dilfuormetylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (R920403) På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3,4-difluor-metylendioksyanilin resultatet 2-klor-N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,09 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,97 (bs, 1H);
<19>F NMR (CDCI3): -14175 og - 44562; LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 304 (MH<+>).
1.84 2-klor-5-fluor-N4-(quinolin-6-yl)-4-pyrimidinamin (R920409)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 6-aminokinolin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(quinolin-6-yl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,02 (dd, 1H, J= 2,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,28 (t, 1H, J= 10,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 9,3 Hz);
<19>F NMR (CDCI3): - 44344; LCMS: renhet: 91%; MS (m/e): 292 (M<4>).
1.85 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 3-klor-4-trifluor-metoksyanilin resultatet 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,15 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,7 Hz), 6,98 (bs, 1H);
LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H).
1.86 2-klor-N4-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 4-klor-3-metoksyanilin resultatet 2-klor-N4-(4-klor-3 -metoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyrimidin.
LCMS: renhet: 88%; MS (m/e): 288 (MH<+>).
1.87 2-klor-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fiuor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 5-amino-2-(2-hydroksyetyloksy)pyridin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl] -4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCU): 5 8,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6.87 (bd, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H).
1.88 2-klor-N4-[2-(2-klor-5-fluorpyrimidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yI]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926910)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin resultatet 2-klor-N4-[2-(2-klor-5-fluorpyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] -5 -fluor-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,08 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,96-6,90 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 5,7 Hz);
<i*>F NMR (282 MHz, CDC13): -42555, -44573; LCMS: renhet: 98%; MS (m/e): 410(MH<+>).
1.89 2-klor-5-fluor-N4-[2-(t-butoksykarbonyI)-l,23,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]-4-pyrimidinamin (R926911)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-2-(t-butoksykarbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[2-(t-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,03 (s, 1H), 7,50-7,26 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,80 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 1,48 (s, 9H);
LCMS: renhet: 89%; MS (m/e): 379(M<+>).
1.90 2-klor-5-fluor-N4-(l,2v3J4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-4-pyrimidinamin
(R926912)
En oppløsning bestående av 2-klor-5-fluor-N4-[2-(t-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl]-4-pyrimidinamin i 40% trifluoreddiksyre/diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Fjerning av løsningsmidlet etterlot en oljeaktig restkonsentrasjon som ble suspendert i vann, gjort basisk med NaHCC«3 og ekstrahert med etylacetat. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel ga 2-klor-5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-4-pyrimidinamin.
<>>H NMR (CDCI3): 8 8,04 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 6,0 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CDC13): -44648; LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 279(MH+).
1.91 2-klor-5-lfuor-N4-(4-mer>i-3-trifluormetyIfenyl)-4-pyrimidinamin (R926920) På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metyl-3-trifluormetylanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-metyl-3-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin. <!>H NMR (CDCI3): 8 8,10 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,96 (bs, 1H), 2,48 (d, 3H, J= 1,2 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CDC13): -17641, -44541; LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 306(MH<+>).
1.92 2-k]or-5-fluor-N4-(4-fluor-3-metylfenyl)-4-pyrimidinamin (R926921)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-fluor-3-metylanilin resultatet 2-Wor-5-fluor-N4-(4-fluor-3-metylfenyl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H, J= 2,7 og 6,3 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 6,84 (bs, 1H), 2,30 (d, 1H, J= 1,8 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CDC13): -34285, -44676; LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 257(MH<+>).
1.93 N4-[3-[(N-t-butoksykarbonyl)aminometyl]-4-metylfenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R926924)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-[(N-t-butoksykarbonyl)aminometyl]-4-metylanilin resultatet N4-[3-[(N-t-butoksykarbonyl)aminometyl]-4-metylfenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,96-6,89 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 2,31 (s, 2H), 1,46 (s, 9H);
LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 311 (M - (f-butyl)<+>).
1.94 2-klor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino] metyl]feny l]-5-fluor-4-pyrimidinamin
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyriniidmamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl l-(3-amino-benzol)piperidin-4-karboksylate resultatet 2-klor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]-metyl] fenyl] -5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 394(MH<+>).
1.95 2-klor-N4-[3-[4-(etoksykarbonyl)piperidino karbonyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]anilin resultatet 2-klor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]-karbonyl] fenyl] -5-fluor-4-pyrimidinamin.
LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 407(M<+>).
1.96 2-klor-5-fluor-N4-(l,23,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalin-7-yl)-4-pyrimidinamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ble 2-klor-5-fluor-N4-(l ,2,3,4-tetrahydro-l-oksonafatalen-7-yl)-4-pyrimidinamin redusert med Dibal-H for å gi resultatet 2-klor-5-lfuor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalin-7-yl)-4-pyrimidinam <l>H NMR (CDC13): 8 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (bs, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,08-1,74 (m, 5H);
<19>F NMR (282 MHz, CDC13): -44661; LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 294(MH<+>).
1.97 2-klor-5-fluor-N4-(l,23,4-tetrahydro-l-oksonaftalin-7-yl)-4-pyrimidinamin. På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ble 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-l-tetralon omsatt for å gi 2-klor-5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahyd^o-l-oksonaftalen-7-yl)-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (DMSO-</6): 8 10,08 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 2,91 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,59 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,07-1,98 (m, 2H);
LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 294(MH<+>).
1.98 2-klor-5-fluor-N4-[3-(trifluormetyltio)fenyl]-4-pyrimidinamin På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(Mfluormetyltio)-anilin resultatet 2-Uor-5-fluor-N4-[3-(trifluormetyltio)fenyl]-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,13 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,04 (bs, 1H); LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 325(MH<+>).
1.99 2-klor-5-fluor-N4-[(3-dihydroksyboryl)fenyl)]-4-pyrimidinamiii På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-aminobenzenborsyre resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[(3-dihydroksyboryl)fenyl)]-4-pyrimidinamin.
1.100 2-klor-5-nuor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-4-pyrimidinamin
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-aminoindol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)- indol-6-yl]-4-pyrimidinamin.
LCMS: renhet: 92%; MS (m/e): 263(MH<+>).
1.101 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-4-merylfenyl)-4-pyrimidinamin På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-hydroksy-4-metylanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin. LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 255(MH<+>).
1.102 2-klor-5-fluor-N4-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl]-4-pyrimidinamin På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fiuorpyrimidin og 6-amino-2-(metoksy-karbonyl)-(l H)-indol resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[2-(metoksykarbonyl)-(l H)-indol-6-yl]-4-pyrimidinamin som ble brukt uten videre rensing.
LCMS: renhet: 65%; MS (m/e): 322(MH<+>).
1.103 N4-[3-(4-(2-klor-5-fluorpyrimidin)-N-aminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940298)
Reaksjonsbeholderen utstyrt med en magnetisk rørestav og et gummiseptum (for å forhindre tap av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og N2-innløp ble fylt med 3-aminobenzolamin (0,22 g, 1,79 mmol), MeOH (1 mL), H20 (3 mL) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (0,3 g, 1,79 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 30 min., avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H2O (30 mL). Etter metning med natriumklorid ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 20 mL), tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet. Den resulterende resten ble filtrert gjennom en pute av silikagel (200-400 mesh) ved anvendelse av 1 til 3% MeOH i CH2CI2 for å oppnå N4-[3-(4-(2-klor-5-fluorpyrimidin)-N-metylaminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrirm^inaminR940298.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,09 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 5,85 Hz), 8,40 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,23 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,44 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,69 (2H, d, J= 5,7 Hz; renhet 92%.
1.04 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyIoksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin
(R940302)
Reaksjonsbeholderen utstyrt med en magnetisk rørestav og et gummiseptum (for å forhindre tap av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og N2-innløp ble fylt med 3-metyloksykarbonyl-4-metoksyanilin (0,88 g, 4,86 mmol), MeOH (3 mL), H20 (7 mL) og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin (0,81 g, 4,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 min, fortynnet med H2O (50 mL), surgjort med 2N HC1 (6 mL) og ultralydsbehandlet. Det faste stoffet som ble oppnådd ble filtrert, vasket med H2O og tørket for å gi 2-klor-5-fiuor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrirnidinaminR940302.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,10 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,98-7,93 (1H, m), 7,30 (1H, d, J= 9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, m);
renhet 96%; MS (m/e): 312 (MH+).
1.105 2-klor-5-fluor-N4-(4-fatalimid)-4-pyrimidinamin (R940303)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-aminofatalimid resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(4-fatalimid)-4-pyrimidinamin R940303.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 11,38 (1H, s), 10,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,39 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,1 Hz);
renhet 90%; MS (m/e): 293 (MH+).
1.106 2-klor-5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin
(R940305)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-metylaminokarbonyl-4-metoksyanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(3 -metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin R940305.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,91 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,11 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,59 (1H, m), 6,87 (1H, d, J= 9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,96 (3H, d, J= 4,5 Hz); renhet 93%.
1.107 N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-4-pyirmidinamin
(R940313)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyanilin resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl] -4-pyrimidinamin R940313.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,00 (1H, s), 8,35 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,72 (1H, d, J= 3 Hz), 7,58 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,8-3,5 (6H, m), 2,58 (4H, m); renhet 96%; MS (m/e): 352 (M).
1.108 N4-[3-(N-etrt-butoksykarbonyl-N-metylaminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940315)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(N-ter/-butoksykarbonyl-N-metylaminometylen)-anilin resultatet N4-[3-(N-terf-butoksykarbonyl-N-metylaminometylen)-fenyl] -2-klor-5 -fluor-4-pyrimidinamin R940315. •H NMR (DMSO-d6): 8 10,13 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,69 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,45 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 2,90 (3H, s), 1,49 (9H, m); renhet 92%; MS (m/e): 367 (MH+).
1.109 N4-(3-(N-etrt-butoksykarbonyl-N-t$o-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)- 2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940320)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(N-/e^butoksykarbonyl-N-z50-propylaminometylen)-4-metoksy-anilin resultatet N4-(3 -(N-/e^butoksykarbonyl-N-wo-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin R940320.
lU NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,52 (2H, m), 7,08 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,33 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,50-1,30 (9H, m), 1,18 (6H, d, J= 6,9 Hz);
renhet 95%.
1.110 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940322)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on resultatet 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin R940322.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,89 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,38 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,35 (2H, m), 7,04 (1H, d, J= 8,4 Hz), 1,50 (6H, s); renhet 91,4%; MS (m/e): 322 (M).
1.111 2-klor-N4-[3-dihydro-2^-dimetyl-4-(2-(pyridyl-l-oksyd)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-lfuor-4-pyirmidinamin(R940328)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-(6-amino-3-dihydro-2,2-dimetyl-benzo[l,4]oksazin-4-yl)pyridin 1-oksyd resultatet 2-klor-N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-(pyridyl-l-oksyd)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin R940328.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,82 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J= 6,3 Hz, J= 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J= 7,5 Hz, J= 1,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8,7 Hz), 3,64 (2H, s), 1,41 (6H, s); renhet 95,8%; MS (m/e): 402 (MH+).
1.112 2-klor-N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940336)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[ 1,4]oksazin resultatet 2-klor-N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-berizo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin R940336.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,95 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J= 15,6 Hz, J= 7,2 Hz, J= 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 3,96 (2H, s), 1,32 (6H, s); renhet 99,3% ; MS (m/e): 386 (MH+).
1.113 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940342)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on resultatet 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin R940342.
'H NMR (DMSO-d6): 8 12,24 (1H, s), 10,23 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J= 3,3 Hz, J= 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 2,4 Hz), 7,55 (1H, dt, J= 9 Hz, J= 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 9 Hz+);
<19>F NMR (DMSO-d6): 8 -21582, -43415; renhet 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+).
1.114 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[l,4]oksazin-3-on)-7-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (R940344)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[ 1,4]oksazin-3-on resultatet 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[l ,4]oksazin-3-one)-7-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin R940344.
lU NMR (DMSO-d6): 8 11,32 (1H, s), 10,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J= 2,1 Hz), 1,54 (6H, s); renhet 90,8%; MS (m/e): 324 (MH+).
1.115 N4-(4-aminokarbonylmerylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin
(R945028)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-ditøor-5-fluorpyrimidin (250 mg, 1,50 mmol) og 4-aminokarbonylmetylenoksyanilin (540 mg, 3,25 mmol) resultatet N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin. LCMS: retensjonstid: 18,34 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH<+>).
1.116 2-klor-5-fluor-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-6-yl]-4-pyrimidinamin (R945298)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-2H-pyrido-[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3 (4H)-on-6-yl] -4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 4,63 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H, NH), 11,19 (s, 1H, NH);
<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 152,35; LCMS: retensjonstid: 26,74 min.; renhet: 85,90%; MS (m/e): 296.13 (MH<+>).
1.117 N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet N4-(1,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) renhet 95% MS (m/e): 281(MH<+>).
1.118 N4-(l,4-benzoksazin-7-yl)]-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin På lignende måte som ved 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-l,4-benzoksazin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-7-yl)]-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) renhet 94% MS (m/e): 281(MH<+>).
1.119 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) renhet 96% MS (m/e): 295 (MH<+>).
1.120 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-N2-klor-5-fluorpyrimidinamin.
<!>H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), (m, 1H), 4,68 (s, 2H) renhet 93%
MS (m/e): 295 (MH<+>).
1.121 N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-pyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-4-N-metyl-1,4-benzoksazin resultatet N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-1,4-benzoksazin-6-yl)-pyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) renhet 95% MS (m/e): 295 (MH<+>).
1.122 N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)-pyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-4-N-metyl-1,4-benzoksazin resultatet N2-klor-5 -fluor-N4-(N-metyl-1,4-benzoksazin-7-yl)-pyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) renhet 94% MS (m/e): 295 (MH<+>).
1.123 N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-pyrimidinamin På lignende måte som ved 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-amino-4-N-metyl-1,4-benzoksazin-3-on resultatet N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-1,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-pyrimidinamin.
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) renhet 96% MS (m/e): 309 (MH<+>).
1.124 N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-pyrimidinamin På lignende måte som ved 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-4-N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l ,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-pyrimidinamin
'H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 0 (m, 1H), 4,68 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) renhet 93% MS (m/e): 309 (MH<+>).
1.125 N2-klor-N4-(3-etylkarboksy-4Æ-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluorpyrimidindiamin (R909258)
På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl 6-amino-3-karboksy-4i/- imidazo[5,1 -c]-l ,4-benzoksazin resultatet N2-klor-N4-(3-etylkarboksy-4#-imidazo[5,1 -c]-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluorpyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), renhet 90% MS (m/e): 390 (MH<+>).
1.126 N2-klor-N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-pyrimidinamin På lignende måte som med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 6-amino-3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin resultatet N2-klor-N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-pyrimidinamin.
<l>H DMSO 8,18 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,05 (s, 6H) renhet 99%
MS (m/e): 309 (MH<+>).
1.127 2-klor-5-lfuor-N-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin=-5-yl]-4-pyirmidinamin
(R935241)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin med 5-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet 2-klor-5-fluor-N-[ 1 -(metoksykarbonyl)metylindazolin=-5-yl] -4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,04 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,2 og 4,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
1.128 2-klor-5-lfuor-N-[4^r-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoksazin-8-yl]-4-pyrimidinamin
(R935257)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 8-amino-4//-imidazo[2,l-c] [ 1,4]-benzoksazin resultat 2-klor-5-fluor-N-[4i/-imidazo[2,1 - c] [ 1,4]-benzoksazin-8-yl]-4-pyrimidinamin.
<l>H NMR (DMSO-de): !H NMR (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,29 (s, 2H).
LCMS: retensjonstid: 18,74 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 318 (MH<*>).
1.129 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-6-yl)-4-pyrimidinamin (R935260)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med 6-aminoindazol resultatet 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-6-yl)-4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDC13): 8 13,03 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz).
LCMS: retensjonstid: 18,52 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 263 (MH<*>).
1- 130 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin (R935265)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ble 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin omsatt med 5-aminoindazolin. •h NMR (CDCI3): 8 9,99 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 1,7 og 8,8 Hz).
LCMS: retensjonstid: 18,03 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 264 (MH<*>).
1.131 2-klor-5-fluor-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyrimidinamin (R935275)
På lignende måte som ved fremstillingen av 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin 1-aminopyrrol resultatet 2- klor-5-fluor-N-( 1 H-pyrrol-1 -yl)-4-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 11,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,83 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,07 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: retensjonstid: 18,95 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 213 (MH<4>).
1.132 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yI)fenyl]-4-pyrimidinamin(R926853)
En reaksjonsblanding bestående av 2,4-diklor-5-fluor-pyrimindin (1,2 ekvivalenter) og 3-(tetrazol-5-yl)anilin (1 ekvivalent) i metanol:vann (1:1; v/v) ble oppvarmet ved 60°C i 24 timer. Etter oppløsning med vann og surgjøring ble det faste stoffet som var dannet filtrert, vasket med vann, tørket og analysert for å gi 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin (R926853). Alternativt kan denne reaksjonen oppnås ved å behandle 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (1 ekvivalent) med 3-(tetrazol-5-yl)anilin (3 ekvivalenter) i metanol:vann (1:1; v/v) ved 60°C i løpet av 2-3 timer eller ved romtemperatur i 24 timer for å gi 2-klor-5-fluor-N4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0,9 og 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz);
LCMS: renhet: 90%; MS (m/e): 292 (MH<+>).
1.133 2-klor-N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-lfuor-2,4-pyrimidinamin (R950297)
En oppløsning bestående av 3,4-dihydro-4-hydroksy-6-amino-2H-l-benzopyran og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtert for å kunne gi 2-klor-N4-(4-hydroksy-3,4-dmydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et brunt fast stoff. LCMS: renhet: 99,3%; MS (m/e): 296,1 (MH<+>).
1.134 2-klor-N4-(4-metoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin
(R950375)
En oppløsning bestående av 3-(p-aminofenyl)-propionsyre og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer i 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtert for å gi 2-klor-N4-(4-etoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt fast stoff.
LCMS: renhet: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M").
1.135 2-klor-N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidinamin (R950298) En oppløsning bestående av 3-karboksy-4-hydroksyanilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å gi 2-klor-N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt stoff.
LCMS: renhet: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH<+>).
1.136 2-klor-N4-(4-trifluormety 1-3-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin
(R950390)
En oppløsning bestående av 4-trifluormetyl-3-metoksykarbonylanilin og 2,4-diklor-5-fiuor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å kunne gi 2-klor-N4-(4-trifluormetyl-3-metoksy-karbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt fast stoff.
LCMS: renhet: 96,4%; MS (m/e): 366,34 (MH<+>).
1.137 2-klor-N4-(3-mervlkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin (R950369)
En oppløsning bestående av 3-metylkarbonylanilin og 2,4-diklor-5-lfuor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å gi 2-klor-N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt fast stoff.
LCMS: renhet: 99,1%; MS (m/e): 266,12 (MH<+>).
1.138 2-klor-N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin (R950370)
En oppløsning bestående av 3-fenylkarbonylanilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer i 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å gi 2-klor-N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt fast stoff.
LCMS: renhet: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH<4>).
1.139 2-kIor-N4-(3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin
En oppløsning bestående av 3-nitroanilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å gi 2-klor-N4-(3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin som et blekt brunt fast stoff.
<*>H NMR (DMSO): 8 10,34 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66-8,29 (m, 4H).
1.140 2-klor-N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin
(R950384)
En oppløsning bestående av 3-hydroksymetylen-4-metoksyanilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å avgi 2-klor-N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksy-fenyl)-5-fluor-4-aminopyridin som et blekt brunt fast stoff.
LCMS: renhet: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (MH").
1.141 2-klor-N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-arainopyridin (R950387)
En oppløsning bestående av 3-amino-4-etoksyanilin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin i MeOH ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert for å gi 2-klor-N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin som et blekt brunt faststoff.
LCMS: renhet: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH').
Syntese av aminer og aminforstadier
2.1 5-amino-2-(2-hy droksy ety lenoksy)py ridin
En metanoloppløsning (50 mL) bestående av 2-(2-hydroksyetylenoksy)-5-nitropyridin (0,5
g) ble hydrogenen i nærvær avPd/C (10%; 0,05 g) ved bruk av en ballong fylt med hydrogen i løpet av 2 timer. Etter filtrering gjennom en pute bestående av celitt og vasking
med metanol ble oppløsningen konsentrert for å gi 5-amino-2-(2-hydroksyetyloksy)pyridin.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,58 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 og 8,1 Hz), 4 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,89 (m, 2H).
2.2 4-klor-3-metoksyanilin
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-amino-2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin ga hydrogenering av 4-klor-3-metoksynitrobenzen resultatet 4-klor-3-metoksyanilin.
LCMS: renhet: 98%; MS: 199 (M+ acetonitril).
2.3 2-[5-amino-2-okso-l,3-benzoksazol-3(2H)-yI]acetamid
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-amino-2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin ga hydrogenering av 2-[l,3-benzoksazol-2-okso-5-nitro-3(2H)-yl)acetamid resultatet 2-[5-amino-2-okso-1,3 -benzoksazol-3 (2H)-yl] acetamid.
LCMS: renhet: 96%; MS: 208 (MH<+>).
2.4 7-nitro-l,23»4-tetrahydroisokinolin
7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble fremstilt ved nitrering av 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin i henhold til den følgende referanse: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timoty M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.
2.5 2-(t-butoksykarbonyl)-7-nitro-l,23»4-tetrahydroisokinolin En blanding av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,55 g, 3,1 mmol), di-t-butyldikarbonat (0,70 g, 3,2 mmol), trietylamin (1,0 mL, 7,7 mmol) i diklormetan (8 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 mL) og omrørt i 1 time. Den organiske fasen ble separert og vasket med en saltoppløsning. Konsentrasjonen
av den organiske fasen ga resultatet 2-(t-butoksykarbonyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,03-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,49 (s, 9H).
2.6 23-dihydro-6-nitro-4-benzopyranon
3-(p-nitrofenyl)-propionsyre oppløses i konsentrert svovelsyre og behandles med P2O5. Blandingen røres om i 1 time ved romtemperatur og helles over på is. Filtrering ga resultatet 2,3-dihydro-6-nitro-4-benzopyranon som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
2.7 3,4-dihydro-4-hydroksy-6-amino-2H-l-benzopyran
En blanding bestående av 2,3-dihydro-6-nitro-4-benzopyranon og Pd/C (10%) i MeOH ble hydrogenert ved 22°C i 3 timer (40 psi). Blandingen ble filtrert og konsentrert til tørrhet for å gi 3,4-dm<y>dro-4-h<y>droks<y>-6-arnino-2H-l-benzopyran som en brun olje.
<l>H NMR (DMSO): 8 6,40-6,56 (m, 3H), 5,05 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,94-4,09 (m, 2H), 1,76-1,98 (m, 2H).
2.8 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R950287) En oppløsning bestående av 2-klor-5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin i EtOH ble behandlet med en 25% vandig oppløsning av NH3. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved 100°C og renset ved hjelp av flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3,4-e1ylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrirnidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhet: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH<+>, 100).
2.9 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin
Til en 0°C oppløsning bestående av 3-nitrobenzoylklorid (0,50 g, 2,7 mmol) og pyridin (0,27 mL, 3,2 mmol) i vannfritt diklormetan (15 mL) tilsatte man morfolin (0,28 mL, 3,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten ble suspendert i etylacetat og vasket med IN HC1. Det organiske laget ble vasket med en mettet oppløsning av NaHC03 og en saltoppløsning. Fjerning av løsningsmidlene under vakuum ga l-(N-morfolinokarbonyl)-3-nitrobenzen som ble brukt uten videre rensning.
En blanding av l-(N-morfolinokarbonyl)-3-nitrobenzen (0,64 g) og 10% Pd på aktivert karbon (60 mg) i avgasset metanol (65 mL) ble omrørt under en ballong av H2 i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved hjelp av et Celite®-filtreringshjelpemiddel og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin i kvantitativt utbytte.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,19-7,14 (m, 1H), 6,75-9 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 10H).
2.10 3-(N-propylkarbonyol)anilin
På lignende måte som ved fremstillingen av 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin ble 3-nitrobenzoylklorid og n-propylamin omsatt for å gi l-[(N-propylamino)karbonyl]-3-nitrobenzen som undergikk hydrogenering for å gi 3-(N-propylkarbonyl)anilin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,18 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 7,5 Hz), 6,10 (bs, 1H), 3,58-3,53 (bs, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
2.11 3-[4-(etoksykarbonyl)piperidinokarbonyl] anilin
På lignende måte som ved fremstillingen av 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin ble 3-nitrobenzoylklorid og etylisonipekotat omsatt for å gi l-[4-(etoksykarbonyl)piperidinokarbonyl]-3-nitrobenzen som undergikk hydrogenering for å kunne gi 3-[4-(etoksykarbonyl)piperi-dinokarbonyl] anilin.
2.12 3-(N-metylkarbonyl)anilin
På lignende måte som ved fremstillingen av 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin ga reaksjonen mellom 3-nitrobenzoylklorid og metylaminhydroklorid resultatet l-[(N-metylamino)-karbonyl]-3-nitrobenzen som undergikk hydrogenering for å gi 3-(N-metylkarbonyl)anilin. <!>H NMR (CDCI3): 8 7,18 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 2,99 (d, 3H, J= 4,8 Hz).
2.13 7-Amino-l-tetralon
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av 7-nitro-l-tetralon utført for å fremstille 7-amino-l-tetralon.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 2,85 (t, 2H, J= Hz), 2,61 (t, 2H, J= Hz), 2,14-2,04 (m, 2H).
2.14 7-amino-2-(t-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av 2-(t-butoksykarbonyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin utført for å fremstille 7-amino-2-(t-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,44 (bs, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 1,45 (s, 9H).
2.15 7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering
av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin utført for å gi 7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin. •H NMR (DMSO-</6): 8 9,35 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J= Hz), 2,78 (t, 2H, J= Hz).
2.16 2-(3-aminofenoksy)-N,2-dimetylpropanamid
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av N,2-dimetyl-2-(3-nitrofenoksy)propanamid utført for å gi 2-(3-aminofenoksy)-N,2-dimetylpropanamid.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,03 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,71 (bs, 1H), 6,39 (dd, 1H, J= 1,2 og 6,9 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,6 Hz), 6,25-6,22 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,86 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 1,50 (s, 6H).
2.17 Etyl 2-(3-aminofenoksy)-2-metylpropanat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av etyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)propanat utført for å fremstille etyl 2-(3-aminofenoksy)-2-metylpropanat.
<!>H NMR (CDCI3): 8 6,99 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,32 (dt, 1H, J= 1,2 og 7,2 Hz), 6,24-6,18 (m, 2H), 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
2.18 N-metyl-2-(5-amino-2-metylfenoksy)acetamid
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av N-metyl-2-(2-metyl-5-nitrofenoksy)acetamid utført for å fremstille N-metyl-2-(5-amino-2-metylfenoksy)acetamid.
<l>H NMR (CD3OD): 8 6,86 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,32-6,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
2.19 6-amino-2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol
6-amino-2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol ble fremstilt i henhold til de følgende henvisninger: 1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications
(1991), 12(5), 675-681. 2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621. 2.20 Fremstilling av 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin og 3,5- bis(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin
Benzyl N-(3,5-dihydroksyfenyl)karbamat
Til en blanding av 5-aminobenzen-l,3-diol (0,60 g, 3,7 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (1,4 g, 16 mmol) i THF/vann (15 mL, 1:1 v/v) ble det tilsatt dråper av benzolklorformat 1,6 mL, 11 mmol). Etter 3 timer ved romtemperatur ble THF fjernet under vakuum og det gjenværende vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel ga benzol N-(3,5-dihydroksyfenyl)karbamat.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,42-7,25 (m, 5H), 6,46 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5,97-5,94 (m, 1H), 5,14 (s,2H).
Benzyl N-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy) fenyljkarbamat og Benzyl N-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]karbamat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-nitrofenoksyacetat ga reaksjonen mellom 1 N-(3,5-dihydroksyfenyl)karbamat og metylbromacetat det resultatet som var en blanding av benzol N-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]karbamat.
<!>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,62 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 3 (s, 1H), 6,50 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,93 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H),
og benzol N-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]karbamat m NMR (CDC13): 8 7,38-7,32 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 7 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 6,19 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,78 (s, 6H)
som ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel.
3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av benzol N-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]karbamat utført for å fremstille 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin. •H NMR (CD3OD): 8 5,87-5,80 (m, 2H), 5,78-5,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av benzol N-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]karbamat utført for å fremstille 3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin.
lU NMR (CD3OD): 8 5,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5,83 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
2.21 N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R950287) En oppløsning bestående av 2-klor-5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin i EtOH ble behandlet med en 25% vandig oppløsning av NH3. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved 100°C og renset ved hjelp av flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhet: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH<+>, 100).
2.22 Etyl 6-nitro-3-karboksy-4/T-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin Ble fremstilt i henhold til J. of Heterocyclic Chemistry, 26,205, ( 1989).
2.23 Etyl 6-amino-3-karboksy-4/T-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin Etyl 6-mtro-3-karboksy-4#-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin ble redusert ristet i MeOH under 40 psi H2 med 20 vektprosent av 10% Pd/C (Degussa) i 1 time, deretter filtrert med det resultatet at løsningsmidlet ble fordampet. Forbindelsen ble renset direkte ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc/heksan) for å gi etyl 6-amino-3-karboksy-4//-imidazo[5,l-c]-1,4-benzoksazin.
'H (DMSO-d6) 8,41 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,28 ((s, 2H), 4,23 (q, 2H, J=6,2 Hz), 1,27 (t, 2H, J=6,2 Hz) renhet 92% MS (m/e): 232 (MH<+>).
2.24 6-amino-3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin
En blanding av 15 g 2-amino-4-nitrofenol og 40 g B0C2O i 300 mL CHCI3 ble refluksert over natten, filtrert og filtratet ble inndampet til tilnærmet tørrhet. Resten ble triturert med heksaner, samlet ved hjelp av suksjonsfiltrering og tørket for å gi 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol. 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol ble refluksert i aceton med 15,6 mL l-klor-2-metylpropen og 25 g kaliumkarbonat over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i issørpe, det faste stoffet ble samlet ved hjelp av suksjonsfiltrering og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppløst i EtOAc og det organiske ble vasket med 10% NaOH oppløsning, vann, deretter en saltoppløsning og tørket over MgSCv Det organiske ble filtrert for å fjerne tørkemidlet og inndampet for å gi 18 g l-(2-N-Boc-amino-4-nitrofenoksy)-2-metyl-2-propen. 7,8 g l-(2-N-Boc-amino-4-nitrofenoksy)-2-metyl-2-propen ble omrørt over natten i metanolisk HC1 i en rundbunnet kolbe med et septum, og deretter oppvarmet med en reflukskondensator holdt ved 80°C i 10 minutter. Reaksjonen ble avkjølt og metanolen ble fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst i 30 mL med 4N HC1, overført til en ny beholder for å fjerne eventuelle uoppløste faste stoffer og avkjølt til 0°C. 1,83 g NaNC<2 i 5 mL vann ble tilsatt dråpevis og oppløsningen ble nøytralisert med det faste stoffet natriumbikarbonat. En oppløsning bestående av 1,64 g NaN3 i 17 mL vann ble tilsatt langsomt dråpevis og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter. Bunnfallet ble samlet ved hjelp av suksjonsfiltrering, vasket godt med vann og tørket på trakten for å gi 5,7 g l-(2-azido-4-nitrofenoksy)-2-metyl-2-propen. 7 g l-(2-azido-4-nitrofenoksy)-2-metyl-2-propenble refluksert i 300 mL benzen over natten, avkjølt, og deretter inndampet. Råproduktet ble rekrystalisert fra EtOAc/heksan for å gi 3-metyl-6-nitro-azirino[2,l-c]-l,4-benzoksazin i to dyrkinger med en kombinert masse på 5.1 lg 3-metyl-6-nitro-azirino[2,l-c]-l,4-benzoksazin ble oppløst i 500 mL MeOH/5% THF, 200 mg 10% Pd/C (Degussa) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble ristet under 30 psi tfe atmosfære i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute og løsningsmidlet inndampet. Resten ble oppløst i en minimal mengde DCM/THF/MeOH og lastet over på en 5 cm ganger 20 cm 3% MeOH/DCM SiC>2 kolonne, og deretter ble forbindelsen vasket ut isokratisk med et lite positivt trykk. De egnede fraksjonene ble kombinert og inndampet for å gj 590 mg 6-amino-3,3 -dimetyl-1,4-benzoksazin.
'H (DMSO-d6) 6,30 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,08 (s, 6H)
renhet 99% MS (m/e): 179 (MH<4>).
2.25 Etyl 4-aminofenoksyacetat
Etyl 4-nitrofenoksyacetat
En tørr reaksjonskolbe utstyrt med en reflukskondensator, N2-inntak og en magnetisk rørestav ble fylt med 3-nitrofenol (76,45 g, 550 mmol), K2CO3 (76,45 g, 550 mmol) og tørr aceton (500 mL) under N2 atmosfære. Til dette tilsatte man ved romtemperatur etylbromacetat (55,44 mL, 500 mmol) i løpet av en periode på 15 min. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 16 timer, avkjølt og deretter helt over isvann (4 kg). Den resulterende vandige oppløsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 500 mL), tørket over vannfri Na2S04 og deretter ble løsningsmidlet fjernet for å gi 103 g (92%) av det ønskede etyl 4-nitrofenoksy-acetatet.
'H NMR (CDCU): 5 8,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H),l,23(t,3H);
LCMS: retensjonstid: 27,07 min.; renhet: 100%; MS: 267 (M+ acetonitril).
Etyl 4-aminofenoksyacetat
En oppløsning bestående av etyl 4-nitrofenoksyacetat (15 g) i EtOH (400 mL) ble hydrogenerert ved 40 Psi i 40 minutter i nærvær av 10% Pd/C (1,5 g, 10% i vekt). Etter filtrering gjennom kiselgur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi etyl 4-aminofenoksyacetat.
'H NMR (CDCI3): 5 6,77 (d, 2H, 8,1 Hz), 0 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,24 (t,3H);
LCMS: retensjonstid: 12,00 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 196 (MH<*>).
2.26 tert-nutyl 4-Aminofenoksyacetat
tert-butyl 4-nitrofenoksyacetat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-nitrofenoksyacetat ble 4-nitrofenol og tert-butylbromacetat omsatt for å gi tert-butyl 4-nitrofenoksyacetat.
<*>H NMR (CDCI3): 5 8,2 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
tert-butyl 4-aminofenoksyacetat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av tert-butyl 4-nitrofenoksyacetat utført for å fremstille tert-butyl 4-aminofenoksyacetat.
'H NMR (CDCI3): 5 6,74 (d, 2H, J= 9 Hz), 2 (d, 2H, J= 9 Hz), 4,42 (s, 2H), 1,42 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 16,35 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 224 (MH<*>).
2.27 Etyl 3-aminofenoksyacetat
Etyl 3-nitrofenoksyacetat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-nitrofenoksyacetat ble 3-nitrofenol og etylbromacetat omsatt for å gi etyl 3-nitrofenoksyacetat.
'H NMR (CDCI3): 5 7,88 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,27 (dt, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 27,28 min.; renhet: 96%.
Etyl 3-aminofenoksyacetat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av etyl 3-nitrofenoksyacetat utført for å fremstille etyl 3-aminofenoksyacetat.
<!>H NMR (CDCU): 8 7,05 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,30 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t,3H,J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 10,69 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 196 (MH<+>).
2.28 (+)-etyl 2-(4-aminofenoksy)propionat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av etyl (+)-2-(4-nitrofenoksy)propionat utført for å fremstille (+) etyl 2-(4-aminofenoksy)-propionat.
<*>H NMR (CDCI3): 8 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,2 (bs, 2H), 1,45 (d,3H), 1,22 (t,3H).
2.29 N-metyl 3-aminofenoksyacetamid
N-metyl 3-nitrofenoksyacetamid
En blanding av etyl 3-nitrofenoksyacetat (9,12 g, 40 mmol), metylaminhydroklorid (26,8 g, 400 mmol) og diisopropyletylamin (35,5 mL, 200 mL) i MeOH (100 mL) ble omrørt i en trykkampuUe ved 90 °C i 6 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (1 liter), det faste stoffet som ble dannet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å oppnå det ønskede N-metyl 3-nitrofenoksyacetamidet (8 g, 95%).
lU NMR CDCI3): 8 7,91 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 6,50 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,95 og 2,93 (2s, 3H); LCMS: retensjonstid: 17,54 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 211 (MH<+>).
N-metyl 3-aminofenoksyacetamid
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ble hydrogenering av N-metyl 3-nitrofenoksyacetamid (8 g, 39 mmol) utført for å gi det ønskede N-metyl 3-aminofenoksyacetamidet (6 g, 86%).
lU NMR (CD3OD): 8 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,37-6,25 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 19,80 min.; renhet: 100%.
2.30 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran (R926610)
2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran (R926609)
Til en suspensjon av 5-nitro-2-benzofurankarboksylsyre (5 g, 24,15 mmol) i CH2CI2 (250 mL) ved 0°C tilsatte man DMF (0,100 mL) etterfulgt av (COCl)2 (2M i CH2C12,36,23 mL, 72,46 mL) i løpet av 10 min. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonens løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, tørket under høyvakuum og deretter igjen suspendert i CH2CI2 (250 mL). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, pyridin ble tilsatt (4,8 mL, 48,03 mmol) etterfulgt av MeOH (10 mL, overskytende) og omrørt i løpet av natten. Ekstraktiv opparbeidelse med CH2CI2 ga det ventede 2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran (R926609).
'H NMR (CDCI3): 8 8,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 26,94 min.
2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran (R926610)
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ga hydrogenering av 2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran (2 g) i MeOH resultatet 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,38 (bt, 2H), 6,90 (bd, 1H), 6,85 (bdd, 1H), 3,98 (s, 3H).
2.31 Metyl 2-(2-metyl-5-nitrofenoksy)acetat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-nitrofenoksyacetat ble 2-metyl-5-nitrofenol og metylbromacetat omsatt for å gi metyl 2-(2-metyl-5-nitrofenoksy)acetat.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,80 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
2.32 Etyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)propanat
En blanding av 3-nitrofenol (0,50 g, 3,6 mmol), etylbromdimetylacetat (0,64 g, 3,3 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmol), kaliumjodid (katalytisk) i absolutt etanol (8 mL) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i en mettet oppløsning av NaHC03 og ekstrahert med diklormetan. Produktet, etyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)-propanat, ble oppnådd etter rensning ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,85 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J= 7,21).
2.33 N-metyl-2-(2-metyl-5-nitrofenoksy)acetamid
På lignende måte som ved fremstillingen av N-metyl 3-nitrofenoksyacetamid ble metyl 2-metyl-5-nitrofenoksyacetat og metylaminhydroklorid omsatt for å gj N-metyl-2-(2-metyl-5-nitrofenoksy)acetamid.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,82 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
2.34 N,2-dimetyl-2-(3-nitrofenoksy)propanamid
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)propanat ble 3-nitrofenol og N,2-dimetyl-2-brompropanamid (fremstilt i henhold til den følgende referansen: Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6) omsatt for å gi N,2-dimetyl-2-(3-nitrofenoksy)propanamid.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,94 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 8,1 Hz), 1 (bs, 1H), 2,89 (d, 3H, J= 5,1 Hz), 1,55 (s, 6H).
2.35 4-amino-[(lH,l,23,4-tetrazolyl)metylenoksy]benzen
4-nitro-[(lH,l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen
En blanding av 2-cyanometoksy-4-nitrofenyl (5,8 g, 32,6 mmol), natriumazid (6,3 g, 98,0 mmol) og ammoniumklorid (8,5 g, 163,3 mmol) ble suspendert i DMF (100 mL) inneholdende eddiksyre (1 mL) og blandingen ble oppvarmet ved 70°C. Etter 17 timer ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og 2 N vandig saltsyre (100 mL) ble tilsatt. Det faste stoffet som ble utfelt fra reaksjonsblandingen ble samlet ved hjelp av filtrering, vasket med vann (2 x 20 mL) og deretter heksan (30 mL), hvilket ga 4-nitro-[(lH,l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen (6,7 g, 99%) som et oransjefarget faststoff: <*>H NMR (300 MHz, DMSO-fifc) 8 8,25 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H); ESI MS m/ z 220 [QH7N5O3 - H]\
4-amino- [(1H,1,23>4-tetrazolyl)mety lenoksy] benzen
En blanding av 4-nitro-[(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen (6,7 g, 30,4 mmol) og 5 vekt-% palladium på karbon (700 mg) suspendert i etanol/konsentrert saltsyre (14:1,150 mL) ble hydrogenerert i en forseglet beholder ved 50 psi. Blandingen ble ristet inntil ikke noe mer hydrogenopptak ble observert, hvoretter reaksjonen ble filtrert gjennom diatomejord med klorform og filtratet konsentrert for å gi et råprodukt. Rensing ved hjelp av flash-kromatografi (7:2.5:0,5 CHCI3/CH3OH/NH4OH) ga4-amino-[(lH,l,2,3,4-tetrazolyl)-metylenoksy)]benzen som et brunt faststoff: <l>H NMR (300 MHz, DMSO-40 8 6,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H); ESI MS m/ z 190 [C8H9N50 - H]\
2.36 4-amino-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen 4-nitro-[(l-meryl-l,2r3»4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen og 4-nitro-[(2-metyl-l,23,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen
En blanding av 4-nitro-[(lH,l,2,3,4-tetrazolyl)metylenoksy]benzen (10,00 g, 45,2 mmol), cesiumkarbonat (22,09 g, 67,8 mmol) og metyljodid (7,70 g, 54,3 mmol) i DMF (200 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne mesteparten av DMF og resten av råproduktet ble delt mellom klorform (100 mL) og vann (50 mL). Den organiske fasen ble separert, vasket med en saltoppløsning, tørket (Na2SC>4) og konsentrert for å gi råproduktet som et oransjefarget faststoff. Rensning ved hjelp av flash-kromatografi (kloroform) ga 4-nitro-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen: <*>H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 8,26 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,15 (s, 3H); og 4-nitro-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen: <*>H NMR (300 MHz, DMSO-Jtf) 8 8,24 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,41 (s, 3H).
4- amino-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen
En blanding av 4-nitro-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen (3,60 g, 15,3 mmol) og 5% Pd/C (0,40 g) i 14:1 etanol/konsentrert saltsyre (75 mL) ble ristet ved romtemperatur i en atmosfære bestående av hydrogen ved 50 psi. Etter 4 timer ble det ikke observert noe mer hydrogenopptak. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomajord, det faste stoffet ble vasket med en 6:3:1 kloroform/metanol/konsentrert ammonium-hydroksydoppløsning og filtratet konsentrert for å gi rå 4-amino-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)metylenoksy]-benzen, som ble renset flash-kromatografi (95:5 kloroform/ metanol): <*>H NMR (300 MHz, DMSO-rftf) 8 7,48 (br s, 2H), 6,79 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 3H). 2.37 4-amino- [(2-mety 1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)merylenoksy] benzen En blanding av 4-nitro-[(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen (3,60 g, 15,3 mmol) og 5% Pd/C (0,40 g) i 14:1 etanol/konsentrert saltsyre (75 mL) ble ristet ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære ved 50 psi. Etter 3 timer ble ikke noe mer hydrogenopptak observert. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomajord, de faste stoffene ble vasket med en 6:3:1 kloroform/metanol/konsentrert ammoniumhydroksydopp-løsning og filtratet konsentrert for å gi rått 4-amino-[(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyjbenzen, som ble renset ved flash-kromatografi (95:5 klorform/ metanol): <!>H NMR (300 MHz, DMSO-fifc) 8 6,80 (br s, 2H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,50 (d J= 9,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,37 (s, 3H).
2.38 2-etoksykarbonyl-5-aminoindol (R926611)
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat resulterte hydrogenering av 2-etoksykarbonyl-5-nitroindol i 2-etoksykarbonyl-5-aminoindol. LCMS: retensjonstid: 13,44 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 205 (MH<+>).
2.39 5-[(4-aminofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol
Fremstilling av 5-[4-(nitrofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol
4- Nitrofenol (0,36 g, 2,56 mmol), 5-(klormetyl)-3-fenyl- 1,2,4-oksadiazol (0,5 g, 2,56 mmol) og vannfritt K2CO3 (0,39 g, 2,82 mmol) ble oppløst i vannfri aceton (20 mL) og oppvarmet til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Det rå faste stoffet som ble dannet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum for gi 5-[(4-nitrofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol (0,70 g, 92%).
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,25 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 8,08 (dd, 2H, J= 8,2 Hz), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H).
Fremstilling av 5-[(4-aminofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol 5- [(4-nitrofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol (0,5 g, 1,68 mmol) ble oppløst i metanokmetylenklorid (1:1) (120 mL). En vandig oppløsning av (15 mL) natriumhydrosulfitt (0,88 g, 5,05 mmol) og K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) ble dråpevis tilsatt under nitrogen i 10 min. Man lot innholdet omrøres ved romtemperatur. Etter at utgangsmaterialet var for-brukt, ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med vann inntil det homogene laget var dannet. Det vandige laget ble ekstrahert flere ganger med etylacetat og metylenklorid. De uklare organiske lagene ble kombinert, tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert. Rensing av faststoffkonsentratet ved hjelp av silikagelkromatografi ga 5-[(4-aminofenoksy)-metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol (0,23 g, 51%).
lE NMR (CDCI3): 8 8,11 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,49 (br s, 2H).
Fremstilling av 5-[(4-nitrofenoksy)metyl]-3-metyl-l,2,4-oksadiazoI
En blanding av 4-nitrofenoksyeddiksyre (2,25 g, 11,4 mmol), acetamidoksym, trietylamin-hydroklorid (3,85 g, 27,62 mmol), EDCI.HC1 (4,37 g, 22,79 mmol) og diisopropyletylamin (7,42 g, 57,40 mmol) i vannfri THF (250 ml) ble refluksert i 18 timer. Den ikke-homogene brunfargede reaksjonsblandingen ble avkjølt med vann og ekstrahert med EtOAc (3 x 300 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket suksessivt med vandig NaHCCh, en salt-oppløsning og tørket over vannfritt Na2SC>4. Fjerning av løsningsmidlet og rensning ved kromatografisk rensning ga 5-[(4-nitrofenoksy)metyl]-3-metyl-l,2,4-oksadiazol (1,62 g, 60 <%>)<.>
<l>H NMR (CDC13): 8 8,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Fremstilling av 5-[(4-aminofenoksy)metyl]-3-metyl-l,2,4-oksadiazol
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-[(4-aminofenoksy)metyl]-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol ble 5-(4-nitrofenoksymetyl)-3-metyl-l,2,4-oksadiazol omsatt med vandig oppløsning av natriumhydrosulfitt og K2CO3 hvilket ga 5-[(4-aminofenoks)ymetyl]-3-metyl-1,2,4-oksadiazol.
'H NMR (CDCI3): 8 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H).
2.40 Etyl 2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionat
Etyl 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionat
En tørr reaksjonskolbe fylt med etyl 4-nitrofenylacetat (5,0 g, 23,89 mmol), jodmetan (8,48 g, 3,72 mL, 59,74 mmol), 18-krone-6 (1,57 g, 5,93 mmol) i tørr THF (200 mL) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. Mens omrøring av innholdet fant sted, ble f-BuOK
(5,90 g, 52,57 mmol) tilsatt i porsjoner. Det resulterende lillafargede bunnfallet ble omrørt ved -78°C i 2 timer og innholdet fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. På dette tidspunkt ble innholdet igjen avkjølt til -78°C, og en annen porsjon av jodmetan, f-BuOK, og 18-krone-6 ble tilsatt suksessivt og omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med mettet aq. NH4CI (75 mL), den resulterende homogene blandingen ekstrahert med eter (4 x 200 mL), tørket over vannfritt Na2S04, og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med l%EtOAc/heksan for å gi etyl 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionat som en blek gul olje (2,38,42%).
'H NMR (CDCI3): 8 8,17 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,12 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Etyl-2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionat
På lignende måte som ved fremstillingen av etyl 4-aminofenoksyacetat ga hydrogenering av etyl 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionat etyl-2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionat.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,16 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,09 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,62 (br s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
2.41 Aniliner substituert med 13)4-oksadiazolenheter
N' 1 -(3 -klorbenzoyl)-3 -nitrobenzen-1 -karbohydrazid
Til en oppløsning bestående av 3-klorbenzohydrazid (1 ekvivalent) og pyridin (2 ekvivalenter) i CH2CI2 ved 0°C ble det tilsatt en CH2CI2 oppløsning av 3-nitrobenzoyl klorid(l ekvivalent) og omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur over natten. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert og fortynnet med vann, omdannet til base med NaHC03, det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert for å oppnå N' 1-(3-klorbenzoyl)-3-nitrobenzen-l-karbohydrazid.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,99 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,43 (bdd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 8,33 (bdd, 1J, J= 8,4 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (bdd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: renhet: 85%; MS (m/e): 320 ( Mit).
[2-(3 -klorfenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl] -3 -nitrobenzen
En suspensjon av N,l-(3-klorbenzoyl)-3-nitrobenzen-l-karbohydrazid (0,321 g) i POCI3 (3 mL) ble omrørt ved 90°C i 24 timer. Den resulterende klare oppløsningen ble avkjølt med isvann, det faste stoffet som ble oppnådd ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert for å gi [2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,86 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,59 (dt, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 8,48 (m, 1H), 8,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,16 (dt, 1H, J= 1,2 og 7,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,66 (t, 1H, J= 7,5 Hz), LCMS: renhet: 86%; MS (m/e): 302 (MH<+>).
Reduksjon av [2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen
Hydrogeneringen av [2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen (0,2 g) ved bruk av 10% Pd/C (0,04 g) i MeOH (200 mL) ved 15 PSI i 1 time ga en blanding av to produkter dvs. 3-amino-[2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl]benzen og 3-amino-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)benzen som ble separarert med silikagelkolonnekromatografi ved å bruke n-heksaner og deretter n-heksaner: 5-10% EtOAc som et løsningsmiddelsystem. 3-amino-[2-(3-klorfenyl)-U,4-oksadiazol-5-yl]benzen: <*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,08 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 1H); LCMS: renhet: 82%; MS (m/e): 272 (MH<+>). 3-amino-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)benzen: <*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,13 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz); LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 238 (MH<+>).
N' 1 -(etoksykarbonylmetylenkarbonyl)-3 -nitrobenzen-1 -karbohydrazid
På lignende måte som ved fremstillingen av N'l-(3-klorbenzoyl)-3-nitrobenzen-l-karbohydrazid ga reaksjonen mellom 3-nitrobenzoylklorid med etoksykarbonylmetylenkarbo-hydrazid resultatet N'l-(etoksykarbonylmetylenkarbonyl)-3-nitrobenzen-l-karbohydrazid.
'H NMR (CD3OD): 8 8,74 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H, 1,8 og 8,1 Hz), 8,25 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,22 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,44 (bs, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 6,8 Hz); LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 296 (MH<+>).
[2-(etoksykarbonylmetylen)-1,3,4-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen
På lignende måte som ved fremstillingen av [2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen ga reaksjonen mellom POC13 med N'l-(etoksykarbonylmetylenkabonyl)-3-nitrobenzen-1 -karbohydrazid resultatet [2-(etoksykarbonylmetylen)-1,3,4-oksadiazol-5-yl] - 3-nitrobenzen.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,88 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 4,27 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,08 (s, 2H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 278 (MH<+>).
2.42 Syntese av (+)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonyl)benzofuran
2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran
En blanding av 2-karboksy-5-nitrobenzofuran (2,0 g), MeOH (10 mL) og konsentrert H2SO4 (2,1 mL) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 60°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det avkjølt med isvann og forsiktig gjort basisk ved tilsetning av NaHC03. Det faste stoffet som man oppnådde ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert for å gi 2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran.
'H NMR (CDCI3): 8 8,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 222 (MH<*>).
(+)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonyl)benzofuran
En suspensjon av 2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzofuran (2,0 g), 10% Pd/C (2,0 g), Na2S04 (2,0 g) i MeOH (500 mL) ble hydrogenerert ved 55 PSI i 3 dager. Den resulterende oppløsningen ble filtrert gjennom en pute bestående av celitt, konsentrert og kromatografert ved bruk av n-heksaner deretter 10%, 20% EtOAc/n-heksaner for å gi (+)-5-amino-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonyl)benzofuran.
'H NMR (CDC13): 8 9 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 5,14 (dd, 1H, J= og 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J= 10,5 og 10,8 Hz), 3,26 (dd, 1H, J= 7,2 og Hz); LCMS: renhet: 100%; MS (m/e): 194 (MH<+>).
2.43 3-[l-bis(etoksykarbonyI)etoksy]anilin
Fremstilling av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat
Dietyl 2-brom-2-metylmalonat (1,0 g, 3,95 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon bestående av kaliumfluorid (0,57 g, 98 mmol) i tørr DMF (5 mL). Etter omrøring i 20 min ved romtemperatur, ble 3-nitrofenol (0,55 g, 3,95 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (30 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 X 200 mL). Det organiske laget ble vasket med aq.lN NaOH (2 X 75 mL), tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum for å gi dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat (0,89 g, 80%).
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,92 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 4,28 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
Fremstilling av 3-[l-bis(etoksykarbonyl)etoksy]anilin
Dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat (0,75 g, 2,40 mmol) ble oppløst i toluen: etanol (1:1,100 mL), overført til en vanlig ristekolbe som inneholdt Pd/C (0,15 g) og vannfritt Na2S04 (5,0 g) i nærvær av nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble behandlet med hydrogen (30 PSI) helt til dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat forsvant (2 timer). Blandingen ble filtrert gjennom celitt dekket med vannfritt Na2SC>4 etterfulgt av vask med en celittpute med EtOAc. Filtratet ble konsentrert og tørket under vakuum for å gi 3-[l-bis(etoksykarbonyl)etoksy] anilin i kvantitativt utbytte.
<!>H NMR (CDC13): 8 6,98 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,37-6,28 (m, 3H), 4,26 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 3,65 (br s, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,24 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
2.44 Fremstilling av 4-(4-aminofenoksymeryl)-2-metoksykarbonylfuran
Fremstilling av 4-(4-nitrofenoksymetyl)-2-metoksykarbonyl-furan
3-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmol), metyl 5-(klormetyl)-2-furoat (1,38 g, 7,90 mmol) og vannfritt K2CO3 (1,19 g, 8,60 mmol) i aceton (30 mL) ble refluksert i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Det resulterende hvite faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket over natten for å gi 1,81 g (90%) av det ønskede produktet.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Fremstilling av 4-(4-aminofenoksymetyl)-2-metoksykarbonyl-furan
På lignende måte som ved reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 4-(4-nitrofenoksymetyl)-2-metoksykarbonyl-furan redusert for å gi 4-(4-aminofenoksymetyl)-2-metoksykarbonyl-furan.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,37-6,27 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
2.45 Fremstilling av 6-amino-l-(metoksykarbonyl)metylindazolin
Fremstilling av l-(metoksykarbonyl)metyl-6-nitroindazolin
Til en oppløsning bestående av 6-nitroindazolin (2,0 g, 12,25 mmol) i tørr DMF ble det tilsatt vannfritt K2C03 (1,84 g, 13,31 mmol) og metyl 2-bromacetat (2,04 g, 13,33 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann og det resulterende faste stoffet ble samlet ved hjelp av filtrering, vasket med overskudd vann og lufttørket. Det gule faste stoffet som ble samlet, ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi ved bruk av et gradientløsningsmiddelsystem for å gi to produkter. Det ønskede produktet (1,12 g, 41%) med høy .fy verdi på TLC i 30% EtOAc : heksaner ble samlet.
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 1-(metoksykarbonyl)metyl-6-nitro-indazolin redusert for å gi 6-amino-l-(metoksykarbonyl)-metylindazolin.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,73 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,8 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,34 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Fremstilling av l-(metoksykarbonyl)metyl-5-nitroindazolin
På lignende måte som ved fremstillingen av l-(metoksykarbonyl)metyl-6-nitroindazolin ble l-(metoksykarbonyl)metyl-5-nitroindazolin fremstilt ved alkylering av 5-nitroindazolin med metyl 2-bromacetat i nærvær av K2CO3. Det ønskede produktet (1,34 g, 46%) med høy Rf verdi på TLC i 30% EtOAc : heksaner ble samlet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografisk rensning.
'H NMR (CDCI3): 8 8,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Fremstilling av S-amino-l-(metoksykarbonyl)metylindazolin
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 1-(metoksykarbonyl)metyl-5-nitro-indazolin redusert for å gi 5-amino-l-(metoksykarbonyl)-metylindazolin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Fremstilling av l-(2-etoksykarbonyletyl)-6-nitroindazolin
På lignende måte som ved fremstillingen av l-(metoksykarbonyl)metyl-6-nitroindazolin ble l-(etoksykarbonyl)etyl-6-nitroindazolin fremstilt gjennom ved av 6-nitroindazolin med etyl 3-brompropionat i nærvær av K2CO3. Det ønskede produktet (58%) med høy Rf verdi på TLC i 30% EtOAc : heksaner ble samlet med silikagelkolonnekromatografisk rensning.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,74 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,18 (t,3H, J = 7,0Hz).
Fremstilling av 6-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 1-(2-etoksykarbonyletyl)-6-nitroindazolin redusert til å avgi 6-amino-l-(2-etoksykarbonyl-etyl)indazolin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 0 (app s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,11 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,52 (br s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Fremstilling av l-(2-etoksykarbonyletyl)-5-nitroindazolin
På lignende måte som ved fremstillingen av l-(metoksykarbonyl)metyl-5-nitroindazolin ble l-(etoksykarbonyl)etyl-5-nitroindazolin fremstilt ved alkylering av 5-nitroindazolin med etyl 3-brompropionat i nærvær av K2CO3. Det ønskede produktet (43%) med høy Rf verdi på TLC i 30% EtOAc : heksaner ble samlet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografisk rensning.
'H NMR (CDCI3): 8 8,70 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Fremstilling av 5-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 1-(2-etoksykarbonyletyl)-5-nitroindazolin redusert for å gi 5-amino-l-(2-etoksykarbonyl-etyl)indazolin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Fremstilling av 5-amino-2-metylindazolin
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble kommersielt tilgjengelig 2-metyl-5-nitroindazolin redusert for å gi 5-amino-2-metylindazolin=.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,13 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H).
2.46 Fremstilling av metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat
På lignende måte som ved fremstillingen av l-(metoksykarbonyl)metyl-6-nitro-indazolin ble metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat fremstilt ved alkylering av 6-nitroindazolin=med metyl (4-brommetyl)-3-metoksybenzoat i nærvær av K2CO3. Det ønskede produktet (48%) med høy fy verdi på TLC i 30% EtOAc : heksaner ble samlet ved hjelp av silikagelkolonnekromotografisk rensning.
<J>H NMR (CDCI3): 8 8,50 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,8 og 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,70 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), Lav fy: Metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-2-yl)metyl]benzoat: <l>H NMR (CDC13): 8 8,68 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 1,8 og 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,69 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Fremstilling av metyl 4-[(6-aminoindazol-l-yl)metyl]benzoat
På lignende måte som ved reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat redusert for å gi metyl 4-[(6-aminoindazol-1 -yl)metyl]benzoat.
'H NMR (CDCU): 8 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (br s, 2H).
Fremstilling av metyl 4-[(6-aminoindazol-2-yl)metyl]benzoat
På lignende måte som med reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-2-yl)metyl]benzoat redusert for å gi metyl 4-[(6-aminoindazol-2-yl)metyl]benzoat.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,78 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (app s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 og 8,8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s,3H).
2.47 Fremstilling av 6-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)-benzol] indazolin
Fremstilling av 6-nitro-l-[2-metoksy-4-(ø-toluylsulfonamidokarboksy) benzol] indazolin
Esterhydrolyse av metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat i nærvær av LiOH:H20 ga den tilsvarende syren. Syren (1,65 g, 5,04 mmol) som derved var dannet ble omdannet til syreklorid ved reaksjon med SOCI2 (3,68 mL, 50,45 mmol) ved refluks-temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Til syrekloridkonsentratetet oppløst i tørr CH2CI2 (75 mL) ble det tilsatt o-toluylbenzensulfonamid (0,95 g, 5,54 mmol) og 4-(dimetylamino)-pyridin (0,67 g, 5,54 mmol) suksessivt ved romtemperatur og rørte om i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst i EtOAc (700 mL) og suksessivt behandlet med 2 N HC1 (2 X 100 mL), vann (150 mL) og en saltoppløsning (100 mL). Vanlig opparbeidelse og rensning med silikagelkolonnekromatografi ga produktet (1,57 g, 64%).
<*>H NMR (DMSC-d6): 8 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,46-7,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Fremstilling av 6-amino-l-[2-metoksy-4-(ø-toluylsulfonamidokarboksy)-benzol] indazolin
På lignende måte som ved reduksjonen av dietyl 2-metyl-2-(3-nitrofenoksy)malonat ble 6-nitro-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonaniidokarboksy)benzol]indazolin=redusert for å gj 6-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin=.
lU NMR (CDC13): 8 7,96 (dd, 1H, J = 1,2 og 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Fremstilling av metyl 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-l-yI)metyI]benzoat
På lignende måte som ved fremstillingen av metyl 3-metoksy-4-[(6-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat ble metyl 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat fremstilt ved alkylering av 5-nitroindazolin med metyl (4-brommetyl)-3-metoksybenzoat i nærvær av K2CO3. Det ønskede produktet (47%) med høy fy verdi på TLC i 30% EtOAc : Heksaner som eluent ble samlet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografisk rensning.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),8,26-8,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,8 og 8,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), Lav fy: Metyl 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-2-yl)metyl]benzoat.
Fremstilling av 5-nitro-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin På lignende måte som ved fremstillingen av 6-nitro-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol]indazolin=ble 5-nitro-1 -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)-benzoljindazolin fremstilt av metyl 3-metoksy-4-[(5-nitroindazol-l-yl)metyl]benzoat.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,8 og 8,8 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 3,6 og 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 og 8,2 Hz), 7,33-7,15 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Fremstilling av 5-amino-l-[2-metoksy-4-(0-toluyl-sulfonamidokarboksy)benzol]-indazolin
På lignende måte som ved fremstillingen av 6-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol]indazolin ble 5-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)-benzol]indazolin ble fremstilt ved reduksjon av 5-nitro-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfon-amidokarboksy)benzol]indazolin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 7,87 (dd, 1H, J = 1,2 og 7,7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
2.48 Fremstilling av 8-amino-4/7-imidazo[2,1-c] [l,4]-benzoksazin
3. Syntese av 2,4-pyrimidindiaminer
En rekke 2,4-pyrirnidindiaminer ifølge oppfinnelsen ble syntetisert fra de ovennevnte utgangsmaterialene og mellomproduktene og andre kommersielt tilgjengelige reagenser. Betingelser som egner seg til syntetisering av N2,N4-bis-substituerte-2,4 pyrimidindiamin-forbindelser ("generelle SNAr" reaksjonsforhold; Substitution Nucleophilic Aromatic Reaction) illustreres med N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-2,4-pyrimdinediamin (R926069) og N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R921218). Betingelser som egner seg til syntetisering av asymmetrisk N2,N4-disubstituerte-2,4-pyrimdindiaminer illustreres ved N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926210).
3.1 N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926069)
Til en oppløsning bestående av 2,4-diklorpyrimidin (0,015g, 0,1 mmol) i EtOH (1 mL) ble det tilsatt 4-etoksyanilin (0,034 g, 0,025 mmol) og deretter ble oppløsningen oppvarmet i et forseglet rør ved 70-80°C i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med H2O (10 mL), surgjort med 2N HC1, det faste stoffet som ble oppnådd ble filtrert, vasket med H2O og tørket for å gi N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926069).
'H NMR (CD3OD): 8 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), J= 9 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,23 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,04 (m, 4H), 1,38 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 25,91 min,; renhet: 99,5%; MS (m/e): 351 (MH<4>).
3.2 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R921218)
En blanding av 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin (0,0167 g, 0,1 mmol) og 3-aminofenol (0,033 g, 0,3 mmol) i MeOH: H20 (1,8:0.2 mL; v/v) ble ristet i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer (eller 80°C i 3 dager), avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (15 mL), surgjort med 2N HC1 (pH >2). Etter metning med natriumklorid ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 20 mL), tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet. Den resulterende resten ble filtrert gjennom et pute av silikagel (200-400 mesh) ved hjelp av CH2CI2 - >1 >10% MeOH i CH2CI2 for å oppnå det ønskede resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R921218). Hvis reaksjonsskalaen er stor nok, kan det resulterende faste produktet isoleres ved filtrering.
'H NMR (CDCI3): 8 7,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,12-6,90 (m, 6H), 4 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 1,2 og 5,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 16,12 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 313 (MH<4>).
3.3 N2,N4-bis(4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926017)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metoksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,67 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,8l(s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 22,53 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 341 (MH<4>).
3.4 N2,N4-bis(3-fluor-4-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926018) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-fluor-4-tafluor-metylanilin resultatet N2,N4-bis(3-fluor-4-trifluometylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (CDCI3): 8 8,01 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H, J= 4,2 og 3 Hz), 7,20 (t, 1H, 8,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 9,3 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,82 (s, 1H);19F NMR (CDCI3): 8-17505 (s, 3F), -17517 (s, 3F), -17525 (s, F), -17537 (s, F), -46835 (s, 1F);
LCMS: retensjonstid: 32,39 min.; renhet: 95%, MS (m/e): 453 (MH<4>).
3.5 N2,N4-bis(3,4-tetrafluoretylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926037)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3,4-tetrafluor-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-tetrafluoretylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 8 8,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 2,4 og 6 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 7,00 (1H, bs), 6,81 (d, 1H, J= 2,7 Hz); <19>F NMR (CDCI3): -26029 (sept, 8F), -46791 (s, C5-F);
LCMS: retensjonstid: 38,20 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 541 (MH4).
3.6 N2,N4-bis(3-trinuormetoksyfenyl)-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin (R926038) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-trifluormetoksy-anilin resultatet N2,N4-bis(3-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,03 (bd, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,48 (bd, 1H), 7,39 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,88 (m, 2H); <19>F NMR (CDC13): -16447 (s, 3F), -16459 (s, 3F), -46738 (s, 1F);
LCMS: retensjonstid: 33,77 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 449 (MH<+>).
3.7 N2,N4-bis(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926039) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-klor-3-trifluormetylanilin resultatet N2,N4-bis(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,05 (bs, 1H), 7,89 (bd, 1H), 7,77 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,49 (d, J= 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); <19>F NMR (CDC13): 8 -17864 (s, 3F), -17894 (s, 3F), -46550 (s, 1F);
LCMS: retensjonstid: 38,81 min.; renhet: 75%; MS (m/e): 485 (MH<4>).
3.8 N2,N4-bis(3-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926064)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindianiin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,96 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,07 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,95 (dt, 1H, J= 1,2 og 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H), 3,88 (q, 4H, J= 6,3 Hz), 1,33 (to t, 6H, J= 6,3 Hz); <19>F NMR (CDCU):-46175;
LCMS: retensjonstid: 26,86 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 369 (MH<4>).
3.9 N2,N4-bis(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926339) På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-hydroksy-4-metoksylanilin resultatet N2,N4-bis(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-5-fluor"2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,82 (d, 1H J= 4 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) 3,93 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 13 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 373 (MH<4>).
3.10 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylamino-3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926340)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-etoksykarbonylamino-3-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylamino-3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H J= 4 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J= 8 Hz, J= 4,1 Hz), 7,13 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,2(m, 4H), 1,32 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 20,92 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 487 (MH<4>).
3.11 N2,N4-bis(-3-hy droksy-4-metylfeny l)-5-fluor-2,4-py irmidindiamindiamin
(R926341)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-hydroksy-4-metylanilin resultatet N2,N4-bis(-3-hydroksy-4-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H J= 4 Hz), 7,11 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 2,19 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 20,69 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 341 (MH<4>).
3.12 N2,N4-bis[4-(2-metoksyetylenoksy)fenyl]-5-fluor~2,4-pyrimidindiamin
(R926342)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-(2-metoksyetyloksy)anilin resultatet N2,N4-bis[4-(2-metoksyetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrirnidindianiin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,89 (d, 1H J= 4 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,8 og 2,7 Hz), 7,38 (dd, 2H, J= 6,8 og 2,7 Hz), 6,87 (dd, 2H, J= 6,8 og 2,7 Hz), 6,82 (dd, 2H, J= 6,8 og 2,7 Hz) 4,6 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 3,35 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 21,76 min,; renhet: 97%; MS (m/e): 429 (MH<4>).
3.13 N2,N4-bis(dihydrobenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamindiamin
(R909237)3.
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-amino-2,3-dihydrobenzofuran resultatet N2,N4-bis(dihydrobenzofuran-5-yl)-5-^
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H J= 4 Hz), 7,22 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 3,22 (m, 4H); LCMS: retensjonstid: 23,80 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 438 (MH<4>).
3.14 N2,N4-bis(3-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926065)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-metoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 5 7,96 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,24 (m, 6H), 7,06 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J= 1,2 Hz), 6,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); <19>F NMR (CD3OD): 8 - 46112; LCMS: retensjonstid: 23,46 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 341 (MH<4>).
3.15 N2,N4-bis[4-(N,N-dimerylamino)fenyl]-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin(R926086) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-N,N-dimetylanilin resultatet N2,N4-bis[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,84 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,73 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,90 (s, 6H); <19>F NMR (CDC13):
- 47770; LCMS: retensjonstid: 12,48 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 367 (MH<+>).
3.16 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926109)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fiuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J= 3 og 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 3 og 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,7(s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,24(m, 4H); <19>F NMR (CDCI3): 8 - 47445; LCMS: retensjonstid: 21,81 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 397 (MH<4>).
3.17 N2,N4-bis(3,4-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R926110)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,90 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 10,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); <19>F NMR (CDC13): 8 - 47433; LCMS: retensjonstid: 19,64 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 401 (MH<4>).
3.18 N2,N4-bis[4-(N-morfolino)fenyl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R926114)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 4-N-morfolinylanilin resultatet N2,N4-bis[4-N-morfolinyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. lU NMR (CD3OD): 8 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H, delvis utbyttet), 7,76 (bs, 1H, delvis utbyttet), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (bd, 2H), 3,84 (m, 8H), 3,11 (m, 8H);19F NMR (CD3OD): 8 - 47697;
LCMS: retensjonstid: 18,15 min.; renhet: 99,55%; MS (m/e): 451 (MH<+>).
3.19 N2,N4-bis(4-klorfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926206)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-kloranilin resultatet N2,N4-bis(4-Uorfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin. •H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 9,6 Hz); LCMS: retensjonstid: 28,84 min.; renhet: 87%; MS (m/e): 349 (MH<4>).
3.20 N2,N4-bis(3-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R926209)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-kloranilin resultatet N2,N4-bis(3-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J= 1,8 Hz); <19>F NMR (CD3OD): - 43631;
LCMS: retensjonstid: 28,99 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 349 (M<4>).
3.21 N2,N4-bis(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926222)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-tert-butylanilin resultatet N2,N4-bis(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. •H NMR (CDC13): 8 7,77 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 9Hz), 7,38 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 34,09 min.; renhet: 93%; MS: 393 (MH<4>).
3.22 N2,N4-bis(3-klor-4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926223)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-fluoranilin resultatet N2,N4-bis(3-klor-4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3 + CD3OD)): 8 7,81 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,0 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 28,98 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 385 (M<4>).
3.23 N2,N4-bis(4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-p> rimidindiamin (R926224)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-fluoranilin resultatet N2,N4-bis(4-lfuorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,79 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,90 (m, 4H); <19>NMR (CDCI3): - 32425 (s, 1F), -32940 (s, 1F), -45525 (s, 1F);
LCMS: retensjonstid: 23,53 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 317 (MH<+>).
3.24 N2,N4-bis(4-merylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926225)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metylanilin resultatet N2,N4-bis(4-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,73 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 25,81 min.; renhet: 99,65%; MS (m/e): 309 (MH<+>).
3.25 N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926240)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,8 (bs, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,41 Hz), 6,88 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); <19>F NMR (CDC13): -47570; LCMS: retensjonstid: 21,17 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 457 (MH<+>).
3.26 (+)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonyl(a-meryl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926254)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og (±)-etyl 2-(4-aminofenoksy)propionat resultatet (+)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonyl(a-metyl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCU): 8 7,89 (bs, 1H), 7,48 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,9 Hz), 7,40 (dd, 2H, J= 1,8 og 6,9 Hz), 6,85 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 3 (s, 1H), 4,75 (hex, 2H, J= 6,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,62 (t, 6H, J= 7,5 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,76 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 485 (MH+).
3.27 N2,N4-bis[(3-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R9262S5)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl 3-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[(3-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 8 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,2 og 7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,53 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 21,72 min.; renhet: 87%; MS (m/e): 457 (MH<4>).
3.28N2,N4-bis(3-acetyloksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926387)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 3-acetoksyanilin resultatet N2,N4-bis[(3-acetoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin. Alternativt kan N2,N4-bis[(3-acetoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin bli fremstilt ved acetylering av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin med acetylklorid i nærvær av pyridin i CH2CI2.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,00 (bs, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 22,14 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 397 (MH<+>).
3.29 N2,N4-bis(3-benzoloksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R926394)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-benzoloksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-benzoloksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,98 (bs, 1H), 7,42-6,99 (m, 16H), 6,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,71 (m, 1H), 0 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,32 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,94 (s, 2H);
LCMS: retensjonstid: 32,56 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 493 (MH<4>).
3.30 N2,N4-bis(2-fenylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926398)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(2-fenylfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,35 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 18H);
LCMS: retensjonstid: 30,29 min.; renhet: 68%; MS (m/e): 433 (MH<+>).
3.31 (R926404) N2, N4-bis(2-fenylfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-aminobifenyl og 2,4-diklor-5-metylpyrimidin resultatet N2, N4-bis(2-fenylfenyl)-5-metyl-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 30,47 min.; renhet: 91%; MS ( m/ e) : 429 (MH<+>).
3.32 N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926399) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metoksy-3-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,57 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47-7,22 (m, 12H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, 9,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 29,97 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 493 (MH<4>).
3.33 N2,N4-bis[(2-metoksy-5-fenyl)fenyl]-5-nuor-2,4-pyrimidindianiin (R926400) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-metoksy-5-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(2-metoksy-5-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,03 (d, 1H, J= Hz), 7,76 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,10 (m, 13H), 7,07 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 18,58 min.; renhet: 96%; MS (m/e): MH<4>).
3.34 N2,N4-bis[(2-metoksy-5-metyl-4-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926401)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 2-metoksy-5-metyl-4-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(2-metoksy-5-metyl-4-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 9H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 19,98 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 521 (MH<4>).
3.35 N2,N4-bis[(2-metyl-5-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926402)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-metyl-5-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(2-metyl-5-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,84 (bd, 1H), 7,51-7,20 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 18,57 min.; renhet: 87%; MS (m/e): 461 (MH<4>).
3.36 N2,N4-bis[(3-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926403)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-fenylanilin resultatet N2,N4-bis[(3-fenyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,82 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 1,2 og 7,2 Hz), 7,42-7,24 (m, 15H);
LCMS: retensjonstid: 32,06 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 433 (MH<+>).
3.37 N2,N4-bis(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926405)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-acetoksyanilin resultatet N2,N4-bis[(4-hydroksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. Etter opparbeidelsen ble det observert at acetoksygruppen ble hydrolysert for å gi N2,N4-bis(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin i stedet for det tilsvarende acetat derivatet.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,74 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,43 (dd, 2H, J= 2,1 og Hz), 7,28 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,3 Hz), 6,74 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,3 Hz), 6 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,2 Hz);19F NMR (CD3OD):-48116(d, 1F);
LCMS: retensjonstid: 16,15 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 313 (MH<4>).
3.38 N2,N4'-bis(4-hydroksy-3-merylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926469) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-hydroksy-3-metylanilin resultatet N2,N4-bis[(4-hydroksy-3-metylfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,64 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J= 9 Hz), 6,70-6,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);19F NMR (CD3OD): - 46278;
LCMS: retensjonstid: 15,53 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 341 (MH<4>).
3.39 N2,N4-bis [4-(tert-butoksykarbony lmetylenoksy)feny 1] -5-fIuor-2,4-pyrimidindiamin (R926574)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og tert-butyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,88 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H); LCMS: retensjonstid: 28,48 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 541 (MH<4>).
3.40 N2,N4-bis(indol-5-yl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926582)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluoipyrimidin og 5-aminoindol resultatet N2,N4-bis(indol-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,26 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 359 (MH<4>).
3.41 N2,N4-bis(4-cyanometyIfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926319)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 4-cyanometylanilin resultatet N2,N4-bis(4-cyanometylfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,72 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,32 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 3,97 (s, 2H,), 3,89 (s, 2H), 1,32 (3H, J= 7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 30,83 min.; renhet: 90 %; MS (m/e): 413 (MH<4>).
3.42 N2,N4-bis(3-indazol-6-yl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926320) På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 6-aminoindazol resultatet N2,N4-bis(6-indazolyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,76 (s, 1H), 7,73(d, 2H J= 8,8), 7,54 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J= 9,5 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,34 (3H, J= 7 Hz);
LCMS: retensjonstid 27,59 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 415 (MH<4>).
3.43 N2,N4-bis(3-indazol-7-yl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926321) På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 7-aminoindazole resultatet N2,N4-bis(7-indazolyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,70 (s, 1H), 7,54 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,37 (m, 6H), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, J= 7 Hz);
LCMS: retensjonstid 23,61 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 415 (MH<4>).
3.44 N2,N4-bis[6-(l,4-benzoksazin-3-onyl)]-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926325)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 6-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N2,N4-bis[6-(l,4-benzoksazin-3-onyl)]-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (DMS0-d6): 8 8,66 (s, 1H), 7,21 (dd, 2H J= 8,8 og J= 2,2 Hz), 6,89 (d, 2H J= 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H) 4,49 (s, 2H) 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, J= 7 Hz);
LCMS: retensjonstid 23,08 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 477 (MH<4>).
3.45 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926331)
På lignende måte som med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 4-etoksykarbonylmetylenaminoanilin resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylaminofenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
■h NMR (CDCU): 8 8,72 (s, 1H), 7,70 (d, 2H J= 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,4 Hz) 6,82 (d, 2H J= 8,4 Hz) 4,5 (m, 4H), 4,23 (m, 6H) 1,53 (m, 9H);
LCMS: retensjonstid 18,08 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 537 (MH<4>).
3.46 N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-6-metoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926058) På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-6-metoksykarbonylpyrimidin og 4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-6-metoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (CDC13): 8 7,42 (bs, 1H), 7,35 (bd, 4H), 6,85 (bs, 1H), 6,75 (bd, 4H), 3,97 (q, 4H, J= 4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 1,36 (t, 6H, J= 6,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 27,47 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 409 (MH<4>).
3.47 N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin (R926068)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og 4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J= 8,7 Hz), 4,04 (q, 4H, J= Hz), 2,17 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 26,51 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 365 (MH<+>).
3.48 N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926072)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4,6-triklorpyrimidin og 4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-etoksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,58 (bs, 1H), 4,02 (m, 4H), 1,43 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 83,21 min.; renhet: 87%; MS (m/e): 385 (MH<4>).
3.49 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin (R926242)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og 3,4-etylenoksy-anilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,75 (bs, 1H), 7,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,23 (s, 4H), 4,19 (s, 4H), 2,09 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 22,01 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 393 (MH<4>).
3.50 N2,N4-bis(3,4-erylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926243)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3,4-etylenoksyanilin-resultatetN2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. •H NMR (DMSO-d6): 8 10,95 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,84 (bd, 2H), 7,24 (bd, 2H), 6,79 (bd, 2H), 6,40 (bd, 2H), 4,24 (s, 8H);
LCMS: retensjonstid: 21,68 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 379 (MH4").
3.51 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin (R926248)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og 3-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(3 -hydroksyfenyl)-5 -metyl-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,76 min.; renhet: 100%, MS (m/e): 309 (MH<+>).
3.52 N2, N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926249)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,21 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 295 (MH<4>).
3.53 N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926256)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[(4-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin. !H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,48 (bd, 2H), 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,35 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 21,27 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 439 (MH4).
3.54 (+)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonyl(alpha-metyl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926257)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og (+)-metyl 2-(4-amino-fenoksy)propionat resultatet (+)-N2,N4-bis[4-metoksykarbonyl(alfa-metyl)metylen-oksyoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,09 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 467 (MH4).
3.55 N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926258)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og metyl-4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), J= 2,7 og 8,7 Hz), 7,28 (dd, 2H, J= 8,1 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 8,47 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,12 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 21,76 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 453 (MH<4>).
3.56 (+)-N2,N4-bis [4-etoksy karbony l(alpha-mety l)mety lenoksyfeny 1] -5-mety 1-2,4-pyrimidindiamin (R926259)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og (±)-etyl 2-(4-aminofenoksy)propionat resultatet (+)-N2,N4-bis[4-etoksykarbonyl(alfa-metyl)metylenoksyfenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
<[>H NMR (DMSO-d6): 8 9,9 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H, J= 3,6 og 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,95 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,90 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,12 (2q, 4H, J= 5,7 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,51 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 1,47 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 1,16 (2t, 6H, J= 5,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 27,41 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 509 (MH<4>).
3.57 N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin(R926397) På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-metylpyrimidin og 2-(4-hydroksyfenyl)etylamin resultatet N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 19,94 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 365 (MH<4>).
3.58 N2,N4-bis-(3,4-dimetoksypenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R940089)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2,N4-bis-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 28,30 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 428 (MH<4>);
'H NMR (CDC13): 8 10,30 (1H, s), 9,14 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,08 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,60 (3H, s).
3.59 N2,N4-bis-(4-etoksypenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R940090)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis-(4-etoksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 35,91 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 396 (MH<+>);
<*>H NMR (CDCU): 8 10,25 (1H, s), 9,11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J= 9Hz), 6,88 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J= 8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,02 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,45 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,2 Hz).
3.60 N2,N4-bis-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R940095)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 30,78 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 424 (MH<4>);
<*>H NMR (CDCU): 8 10,21 (1H, s), 9,10 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11-6,71 (6H, m), 4,29 (4H, s),4,25(4H,s).
3.61 N2,N4-bis-[(4-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin
(R940096)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-mtropyrimidin og etyl-4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis-[(4-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 32,48 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 512 (MH<4>); 'H NMR (CDCU): 8 10,22 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,45 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,29 (2H, q, J= 7,2 Hz, 4,28 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz).
3.62 N2,N4-bis-(2,2-dilfuor-13-benzodioksoI-5-yl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin
(R940100)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 2,2-difluor-5-amino-I, 3-benzodioksol resultatet N2,N4-bis-(2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-yl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 38,15 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 467 (M<4>);
lK NMR (CDC13): 5 10,76 (1H, s), 10,49 (1H, s), 9,20 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,56 (1H, d, J= II, 4 Hz), 7,33 (2H, m), 7,20 (1H, m).
3.63 N2,N4-bis-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R940215) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3,5-diklor-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,26 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 450 (M1");
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,96 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,79 (2H, s), 7,74 (2H, s).
3.64 N2,N4-bis-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R940216)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N2,N4-bis-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,55 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 410 (MH4);
lU NMR (DMSO-d6): 8 9,23 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,59 (2H, t, J= 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J= 2,3 Hz), 2,27 (3H,s), 2,18(3H, s).
3.65 N2,N4-bis-(23-dimeryl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R940217)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2,3-dimetyl-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis-(2,3-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,07 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 369 (MH<4>);
'H NMR (DMS0-.d6): 8 9,21 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,94 (3H, s).
3.66 N2,N4-bis-(4-acetamidofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R940222)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-acetamidoanilin resultatet N2,N4-bis-(4-acetamidofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,82 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 395 (MH<4>);
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,33 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,07 (2H, s), 8,39 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,64 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,13 (3H, s).
3.67 N2,N4-bis(3-isopropylfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiaminR940297
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-isopropylanilin resultatet N2,N4-bis-(3-isopropylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 29,58 min.; Renhet: 98%; MS (m/e): 365 (MH<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,5 (1H, s), 10,34 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,37 (2H, m), 7,29 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 7,8 Hz), 2,88 (2H, m), 1,25 (6H, d, J= 7,2 Hz), 1,201 (6H, d, J= 7,2 Hz).
3.68 N2,N4-bis(3,4,5-trimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926688)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-dildor-5-fluorpyrimidin og 3,4,5-tirmetoksy-anilin resultatet N2,N4-bis(3,4,5-trimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,55 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 461 (MH<4>).
3.69 N2,N4-bis(2-metyl-5-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin R925800
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 5-fenyl-or/ø-toluidin resultatet N2,N4-bis(2-metyl-5-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,54 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 422 (MH<4>).
3.70 N2,N4-bis(2-metoksy-5-metyl-4-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindianiin
(R925801)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 5-metyl-4-fenyl-orfo-anisidin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-metyl-4-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,99 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 583 (MH<+>).
3.71 N2,N4-bis(indol-6-yl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926594)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-aminoindol resultatet N2,N4-bis(indol-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,39 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 359 (MH<4>).
3.72 N2,N4-bis(2-metoksykarbonyl benzofuran-5-yI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926604)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet N2,N4-bis(2-metoksykarbonyl benzofuran-5-yl))-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,3 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 5H), 7,36 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
3.73 N2,N4-bis[4-(metoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926605)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl 4-aminofenyl acetat resultatet N2,N4-bis[4-(metoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. Kryss-forestringsreaksjon av etyl ester for å kunne oppnå den tilsvarende metylester ble observert.
'H NMR (CDC13): 8 10,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).
3.74 N2,N4-bis(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926616) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-etoksykarbonyl-5-indolamin resultatet N2,N4-bis(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindianiin. <!>H NMR (DMSO-d6): 8 11,83 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49-7,22 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 3 (s, 1H), 4,29 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,32 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 24,74 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 503 (MH<4>).
3.75 N2,N4-bis(kumarin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R926617)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-aminokumarin resultatet N2,N4-bis(laimarin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
lK NMR (DMSO-d6): 8 8,17 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 7,97-7,74 (m, 5H), 7,40 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 9Hz), 6,50 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 9,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 19,05 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 417 (MH<4>).
3.76 N2,N4-bis(4-metoksymetyl)kumarin-7-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926620)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 7-amino-4-metoksymetylkumarin resultatet N2,N4-bis(kumarin-7-yl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); LCMS: MS (m/e): 505 (MH<4>).
3.77 N2,N4-bis(3-(hydroksymetyl)fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925757)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-aminobenzol-alkohol resultatet N2,N4-bis(3-(hydroksymetyl)fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 6,0), 7,47 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 6,9), 6,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,63 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 15,36 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 342 (MH<4>).
3.78 N2,N4-bis[(2R)-hydroksy-(lS)-metyl-2-fenyletyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R925767)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og (lR,2S)-(-)-norefedrin resultatet N2,N4-bis[(2R)-hydroksy-(l S)-metyl-2-fenyletyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (aceton-d6): 8 7.67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,38-7,19 (m, 6H), 6,09 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 4,97 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 4,74 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 1,09 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 1,03 (d, 1H, J= Hz); LCMS: retensjonstid: 21,56 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 397(MH<4>).
3.79 N2,N4-bis(2-hydroksy-2-fenyletyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925768)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-amino-l-fenyletanol resultatet N2,N4-bis(2-hydroksy-2-fenyletyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. 'H NMR (aceton-de): 8 8,15 (s, 1H), 7,46-7,22 (m, 10H), 5,01 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 3,86-3,18 (m, 5H);
LCMS: retensjonstid: 19,64 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 369 (MH<+>).
3.80 N2,N4-bis(furfuryl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925769)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og furfurylamin resultatet N2,N4-bis(furfuryl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,72 (bs, 1H), 7,38 (dd, 2H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 6,34-6,30 (m, 2H), 6,22 (dd, 2H, J= 2,4 og 9,9 Hz), 5,163 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J= 6,0), 4,54 (d, 2H, J= 6,0);
<19>F NMR (CDCI3): - 48621; LCMS: retensjonstid: 97,27min.; renhet: 97%; MS (m/e): 289 (MH<4>).
3.81 N2,N4-bis(piperonyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin (R925770)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og piperonylamin resultatet N2,N4-bis(piperonyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7.60 (bs, 1H), 6,78-9 (m, 6H), 5,93 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,51 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 4,43 (d, 2H, J= 5,1 Hz);19F NMR (CDCI3): - 45257;
LCMS: retensjonstid: 22,06 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 397 (MH<4>).
3.82 N2,N4-dibenzol-5-fluor-2,4-pyirmidindiamm (R925772)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og benzolamin resultatet N2,N4-bis(benzol)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,69 (bs, 1H), 7,35-7,24 (m, 10H), 5,63 (bs, 1H), 5,27 (bs, 1H), 4,61 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 6,0 Hz);19F NMR (CDCI3): - 48580;
LCMS: retensjonstid: 23,73 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 309 (MH<4>).
3.83 N2,N4-bis(3,4-merylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925776)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3,4-metylendioksy-anilin resultatet N2,N4-bis(3,4-metylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCU): 8 7,86 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,89 (dd, 2H, J= 2,1 og 8,1 Hz), 6,80 (dd, 2H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,73 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,92 (s, 2H);<19>F NMR (CDCI3):-47591;
LCMS: retensjonstid: 21,74 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 369 (MH<4>).
3.84 N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R925791) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og tyramin resultatet N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,17 (bs, 1H), 8,22 (bs, 1H), 6,99 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 5 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 3,48-3,43 (m, 4H), 2,72 (t, 4H, J= 7,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 19,19 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 369 (MH<+>).
3.85 N2,N4-bis(4-cyanofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R945057)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N-4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 4-aminobenzonitril og 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin resultatet N2,N4-bis(4-cyanofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,86 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 9,49 (br, 1 H, NH), 9,51 (br, 1 H, NH); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 -161,48;
LC: 27,15 min.; 100%; MS (m/e): 331,00 (MH<4>).
3.86 N2,N4-bis(4-etylfenyl)-5-lfuor-2,4-pyirmidindiamin (R926234)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-etylanilin resultatet N2,N4-bis(4-etylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,83 (bs, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 2,68-2,61 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 29,17 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 337(MH<4>).
3.87 N2,N4-bis(3-klor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926675)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-klor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz); ,9F NMR (CD3OD): - 47862;
LCMS: retensjonstid: 17,89 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 382 (MH4).
3.88 N2,N4-bis[3-klor-4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926676)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-(etoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N2,N4-bis[3-klor-4-(etoksykarbonyl-metylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,93 (bs, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 2,7 og 9,3 Hz), 6,92-6,85 (m, 3H), 9 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,32-4,23 (m, 4H), 1,33-1,27 (m, 6H); <19>F NMR (CDC13): - 47274;
LCMS: retensjonstid: 27,51 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 553 (M<4>).
3.89 N2,N4-bis(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926681) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-fluor-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,83 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,22 (dq, 1H), 7,03 (dq, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H); <19>F NMR (CDC13): - 390060, - 39165, - 47835; LCMS: retensjonstid: 15,27 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 349 (MH<4>).
3.90 N2,N4-bis(3-acetamidofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926682)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin og 3-aminoacetanilid resultatet N2,N4-bis(3-acetamidofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,24 (bs, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7.91 (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 15,10 min.; renhet: 99 %; MS (m/e): 395 (MH<4>).
3.91 N2,N4-bis(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926683)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-fluor-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H), 1 (dd, 1H, J= 2,4 og 12,3 Hz), 6,56-6,47 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,52 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 349 (MH<4>).
3.92 N2,N4-bis(4-isopropoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926701)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-isopropoksyanilin resultatet N2,N4-bis(4-isopropoksy)fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCU): 8 7,89 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 27,51 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 397 (MH<+>).
3.93 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925771)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCU): 8 8,07 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,98-6.93 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 3H), 4,28-4,21 (m, 8H);
LCMS: retensjonstid: 22,61 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 458 (MH<+>).
3.94 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925778)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 3-aminofenol resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9.99 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 2 (s, 1H, J= 8,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: retensjonstid: 18,48 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 374 (MH<4>).
3.95 N2,N4-bis [4-(etoksykarbony lmety lenoksy)feny 1] -5-brom-2,4-py rimidindiamin
(R925779)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,42 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 25,82 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 546 (MH<4>).
3.96 N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-brom-2,4-pyrimidindiamin(R925792) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og tyramin resultatet N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 7,83 (s, 1H), 6,96 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 3 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 20,10 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 430 (MH<4>).
3.97 N2,N4-bis(2-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925798)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 2-aminobifenyl resultatet N2,N4-bis(2-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,34 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,51-7,18 (m, 17H), 6,95 (s, 1H); LCMS: retensjonstid: 18,87 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 495 (MH<4>).
3.98 N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925799) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fiuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 5-fenyl-ørfo-anisidin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,26 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 12H), 7,17 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 20,51 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 554 (MH<4>).
3.99 N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925802) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen med tilsats av trietylamin mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 3-fenyl-/røra-anisidiimydroklorid resultatet N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 8,26 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,38-7,25 (m, 12H), 7,18 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 36,77 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 554 (MH<4>).
3.100 N2,N4-bis(3-fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyirmidindiamin (R925803)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2,4-diklorpyrimidin og 3-aminobifenyl resultatet N2,N4-bis(3 -fenylfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,86 (bs, 1H), 9,20 (bs 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,48-7,23 (m, 11H), 7,17-7,04 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 19,52 min.; renhet: 80%; MS (m/e): 494 (MH<+>).
3.101 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925773)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,69 (bs, 1H), 9,28 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,16-6,89 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5 (bs, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,16 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 24,42 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 404 (MH<+>).
3.102 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin(R925774)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og 3-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,73 (bs, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,33 (bs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 19,71 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 320 (MH<+>).
3.103 N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin
(R925775)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,90 (4H, J= 9,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 2H), 4,60 (bs, 4H), 4,29-4,25 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 5H),
LCMS: retensjonstid: 28,50 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 493 (MH<4>).
3.104 R935192: N2, N4-bis(l-metyl-indazolin=-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2, N4-bis (3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluorpyrimidin og l-metyl-5-aminoindazol resultatet N2, N4-bis( 1 -metyl-indazolin=-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,65 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J= 1,7 og 9,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), LCMS: retensjonstid: 16,86 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 389 (MH<4>).
3.105 R935205: N2, N4-bis[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamiii
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2, N4-bis (3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrmidin og 6-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet N2, N4-bis[l-(metoksykarbonyi)metylindazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), LCMS: retensjonstid: 17,80 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 505 (MH<4>).
3.106 R935211: N2, N4-bis[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrmidin og 6-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet N2, N4-bis[l-(metoksykarbonyl)-metyl-indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), LCMS: retensjonstid: 17,06 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 505 (MH<4>).
3.107 R935188: N2,N4-bis(indazolin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2, N4-bis (3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 6-aminoindazolin resultatet N2,N4-bis(indazolin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,17 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 361 (MH<4>).
3.108 R935189: N2, N4-bis(indazolin-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2, N4-bis (3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-aminoindazol resultatet N2, N4-bis(indazolin-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,05 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H,J=1,7 og 8,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 14,33 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 361 (MH<+>).
3.109 N2,N4-bis(l-etoksykarbonyl-2-metylpropyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin
(R92S814)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og valinetylester resultatet N2,N4-bis( 1 -etoksykarbonyl-2-metylpropyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,15 (s, 1H), 6,10 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 6H), 1,00-0,94 (m, 12H); LCMS: retensjonstid: 30,41 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 392 (MH<4>).
3.110 N2,N4-bis(l-metoksykarbonyl-3-merylbutyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin
(R925815)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og leucinmetylester resultatet N2,N4-bis(l-metoksykarbonyl-3-metylbutyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): en blanding av rotamerer 8 8,15 (s, 1H), 6,10 og 5,49 (2d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,80-4,67 (m, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 6H), 0,97-0,89 (m, 12H);
LCMS: retensjonstid: 30,33 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 392 (MH<4>).
3.111 N2,N4-bis(metoksykarbonylbenzol)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925819) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og fenylglysin-metylester resultatet N2,N4-bis(metoksykarbonylbenzol)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin. lK NMR (CDCI3): blanding av rotamerer 8 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 10H), 6,20 og 5,73 (2d, 1H, J= Hz), 6,14 og 5,65 (2d, 1H, J= 6,3 Hz), 5,55 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 5,39 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,79 og 3,78 (2s, 3H), 3,67 og 3,65 (2s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 30,22 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 432 (MH<4>).
3.112 N2,N4-nis[4-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin
(R926662)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-cyanopyrimidin og etyl 4-aminofenylacetat resultatet N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
<L>H NMR (CDCI3): 8 8,29 (bs, 1H), 7,46 (2d, 4H, J= 7,8 Hz), 7,28 (d, 2h, J= 8,1 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,16 (2q, 4H, J= 6,3 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,30-1,23 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 29,29 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 461 (MH<+>).
3.113 R93S000:N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fenyl-2-anisidin og 2,4-diklor-5-metylpyrimidin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 7,76 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,02-6,85 (m, 8H), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,07 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 31,53 min.; renhet: 97%; MS ( m/ é) : 489 (MH<+>).
3.114 R935001: N2,N4-bis[(2-metyl-5-fenyl)fenyl]-5-mervl-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fenyl-2-toluidin og 2,4-diklor-5-metylpyrimidin resultatet N2,N4-bis[(2-metyl-5-fenyl)fenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,59-7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 7,26-7,17 (m, 6H), 7,09-6,98 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,21(s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 32,44 min.; renhet: 90%; MS ( m/ é) : 457 (MH<+>).
3.115 R935002:N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenyl)fenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen 3-fenyl-4-anisidin hydroklorid og 2,4-diklor-5-metylpyrimidin med en tilsatt diisopropyletylamin resultatet N2,N4-bis[(4-metoksy-3-fenyl)fenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,15 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,71 (s, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,16-7,03 (m, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 32,01 min.; renhet: 90%; MS ( m/ e) : 489 (MH<+>).
3.116 R935003: N2,N4-bis[(4-fenyl-2-metoksy-5-meryl)fenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-metyl-4-fenyl-2-anisidin og 2,4-diklor-5-metylpyrimidin resultatet N2,N4-bis[(4-fenyl-2-metoksy-5-metyl)fenyl]-5-metyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 9,25 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 7,66 (s, 2H), 7,43-7,25 (m, 10H), 6,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 31,10 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 517 (MH<4>).
3.117 R935004: N2,N4-bs[[di-(4-metoksyfenyl)]metyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom l,l-di(4-anisyl)metylamin og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet N2,N4-bis[[di-(4-metoksyfenyl)]metyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCU + CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (d, 8H, J= 9,0 Hz), 6,85 (d, 8H, J= 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,81 (s, 6H), 3,78 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 32,76 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 581 (MH<4>).
3.118 R935005: N2,N4-bis(difenylmetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 1,1-difenyl metylamin og 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin resultatet N2, N4-bis(difenylmetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,39-7,25 (m, 20H), 6,51 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J= 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 33,46 min.; renhet: 92%; MS ( m/ e) : 461 (MH<+>).
3.119 R935006: N2,N4-bis[di-(4-klorfenyl)metyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom benzhydrylamin og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet N2,N4-bis[di-(4-Uorfenyl)metyl]-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin.
lU NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 7,94 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,40-7,20 (m, 16H), 6,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,69 (d, 1H, J= 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 32,83 min.; renhet: 90%; MS ( m/ e) : 599 (MH<4>).
3.120 R935016: N2,N4-bis[l(/f)-4-metoksyfenyletyl]-5-brom-2,4-pyrimidinamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (R)-(+)-l-(4-metoksyfenyl)etylamin og 5-brom-2,4-diklorpyrimidin resultatet N2,N4-bis[l(i?)-4-metoksyfenyletyl]-5-brom-2,4-pyrimidinamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,25 (d, 4H, J= 8,4 Hz), 6,86 (app t, 4H, J= 8,4 og 8,7 Hz), 5,27-5,20 m (2H), 5,09 (dq, 1H, J= 6,4 og 7,0 Hz), 4,89 (dq, 1H, J= 6,4 og 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J= 7,0 Hz).
3.121 R935075: N2, N4-bis[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-(3-aminofen-oksy)etanol resultatet N2,N4-bis[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,50 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 5 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 5,0 (br s, 2H), 3,91 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,85 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,68 (qt, 2H, J= 5,2 Hz), 3,66 (qt, 2H, J= 5,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,76 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 401 (MH<4>).
3.122 R935076:N2,N4-bis[3-(2-metoksyetyl)oksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamm På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(2-metoksy-etoksy)anilin resultatet N2,N4-bis[3-(2-metoksyetyl)oksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 8 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,28 (t, 1H J= 1,7 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,70 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,2 Hz), 4,08-4,03 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 21,01 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 429 (MH4").
3.123 R935077: N2,N4-bis(5-hydroksy-2-isopropylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-amino-4-isopropylfenol og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet N2,N4-bis(5-hydroksy-2-isopropylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCU): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,79 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6 (d, 1H, J= 2,3 og 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 2,3 og 8,7 Hz), 2,96 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J= 7,0 Hz), l,13(dd,6H,J=7,0Hz);
LCMS: retensjonstid: 24,27 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 397 (MH<4>).
3.124 R935114: N2,N4-bis(3-metoksykarbonylmetylenfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-(metoksykarbonylmetylen)anilin det ønskede resultatet N2,N4-bis(3-metoksykarbonylmetylenfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,23 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,33 (br s, 1H), 7,29 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 2H);
LCMS: retensjonstid: 21,74 min.; renhet: 92%; MS ( m/ e) : 425 (MH<4>).
3.125 R935162: N2, N4-bis(3,4-propylendioksyfenyl)- 5-fluor-2,4-pyrimidindiamin På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og (3,4-propylen-dioksy)anilin resultatet N2,N4-bis(3,4-propylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. <l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,18 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,11-3,98 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H); LCMS: retensjonstid: 21,40 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 425 (MH<4>).
3.126 R935163: N2,N4-bis(3-klor-4-fluorfenyI)-2,4-pyrimidindiamin:
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-fluoranilin resultatet N2, N4-bis(3-klor-4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>HNMR (DMSO-d6): 8 9,58 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: retensjonstid: 27,83 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 386 (MH<4>).
3.127 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin
(R925849)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-6-etoksykarbonyl-5-nitropyrimidin og 3-aminofenol resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,56 (bs, 1H), 10,32 (bs, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,32 (bs, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 7 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 26,01 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 412 (MH<4>).
3.128 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamm (R925852)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-6-etoksykarbonyl-5-nitropyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyirmidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 10,52 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz), 6,90-6,84 (m, 2H), 1 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,24 (s,
4H), 4,17 (s, 4H), 1,29 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 30,40 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 496 (MH<+>).
3.129 N2,N4-bis(etoksykarbonylmetyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R925864)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen, med tilsats av trietylamin, mellom 2,4-diklor-6-etoksykarbonyl-5-nitropyrimidin og glysinetylesterhydroklorid resultatet N2,N4-bis(etoksykarbonylmetyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): en blanding av rotamerer 8 8,99 og 8,80 (2bs, 1H), 6,22 og 6,00 (2bs, 1H), 4,45 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 4,31-4,21 (m, 6H), 4,14 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,39 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,34-1,28 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 26,06 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 400 (MH<+>).
3.130 N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-2,4-pyrimidindiamin(R925790)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og tyramin resultatet N2,N4-bis[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 11,56 (bs, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 6,99 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 5 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,00 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,59-3,42 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 17,93 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 351 (MH<+>).
3.131 N2,N4-bis(2-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925804)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 2-aminobifenyl resultatet N2,N4-bis(2-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,50-7,21 (m, 15H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,38 (bs, 1H), 6,07 (d, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 29,94 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 415 (MH<4>).
3.132 N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R925805)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 5-fenyl-orot-anisidin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,88-7,84 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,30-7,14 (m, 14H), 7,10 (dd, 2H, J= 3,0 og 8,1 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 30,09 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 476 (MH<4>).
3.133 N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenyI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945041)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-amino-2-hydroksybenzosyre (458 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (235 mg, 98%).
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 3,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,90-7,94 (m, 3 H), 8,02 (d, J= 3,9 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H, NH), 9,28 (s, 1 H, NH); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 -165,79; LC: 16,02 min, 86,82%; MS (m/z): 400,94 (MH<4>).
3.134 N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R925806)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen, med tilsats av trietylamin, mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-fenyl-para-anisidinhydroklorid resultatet N2,N4-bis(4-metoksy-3-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,0 Hz), 7,26-7,18 (m, 13H), 7,10 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 29,99 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 476 (MH<+>).
3.135 N2,N4-bis(2-metyl-5-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925807)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 5-fenyl-ørot-toluidin resultatet N2,N4-bis(2-metyl-5-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,45 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,69-7,22 (m, 17H), 2,28 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 18,69 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 443 (MH<4>).
3.136 N2,N4-bis(2-metoksy-5-metyl-4-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R925808) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 5-metyl-4-fenyl-or/o-anisidin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-metyl-4-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,99 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46-7,29 (m, 10H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,98 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 19,69 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 503 (MH<4>).
3.137 N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-trifluormetyl-2,4-pyrimidindiamin (R925862)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-trifluormetyl-2,4-pyrimidindiamin. •H NMR (DMSO-d6): 8 9,64 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,15 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,20 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): -16932; LCMS: retensjonstid: 26,33 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 535 (MH<+>).
3.138 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormet>l-2,4-pyrimidindiamin (R925863) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin og 3-aminofenol resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-tirfluormetyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,82 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 3 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): - 16979; LCMS: retensjonstid: 19,04 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 363 (MH<4>).
3.139 N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-trifluormeryl-2,4-pyrimidindiamin
(R926663)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin og etyl 4-aminofenylacetat resultatet N2,N4-bis[4-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]-5-trifluormetyl-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 8,31 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,16 (bs, 1H), 6,82 (bs, 1H), 4,16 (2q, 4H, J= 7,8 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,27 (t, 3H, J= 7,8 Hz), 1,26 (t, 3H, J= 7,8 Hz);19F NMR (CDCI3): -17223; LCMS: retensjonstid: 28,07 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 504 (MH<4>).
3.140 N2,N4-bis(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926623)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2,5-dimetyl-4-hydroksyanilin resultatet N2,N4-bis(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,63 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4 (1H), 6,54 (s, 1H), 2,12 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); <19>F NMR (CD3OD): -48488; LCMS: retensjonstid: 18,28; renhet; 94%; MS (m/e): 369 (MH<+>).
3.141 N2,N4-bis(3-natriumfenoksy)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926461) Omsetningen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin med 2 ekvivalenter med natriummetoksyd i metanol etterfulgt av fjerning av løsningsmidlet ga den nødvendige forbindelsen, N2,N4-bis(3-natriumfenoksy)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (D20): 8 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J= 1,2 og 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J= 8,7 Hz);19F NMR (D20): -47016; LCMS: retensjonstid: 15,68 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 313 (MH<+>).
3.142 N2,N4-bis(3-cyanofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945051)
På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminobenzonitril (177 mg, 1,5 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-cyanofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (75 mg, 76%).
<!>H NMR (aceton-</6): 8 7,33 (dt, J= 1,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 2 H), 7,59 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,90 (ddd, J= 0,9,2,1 og 8,4 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J= 1,2,2,4 og 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,35 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,98 (br, 1 H, NH), 9,02 (br, 1 H, NH); 1<9>F NMR (282 MHz, aceton-</6): 8 -165,80;
LCMS: 24,64 min.; renhet: 98,02%; MS (m/e): 331.01 (MH<4>).
3.143 N2,N4-bis(benzotiofen-3-yImetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945145)
Ved å bruke lignende fremgangsmåter som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom benzotiofen-3-ylmetylamin og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet N2,N4-bis(benzotiofen-3-ylmetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 4,82 (dd, J= 0,9 og 5,7 Hz, 2 H), 4,86 (dd, J= 0,9 og 5,7 Hz, 2 H), 5,14 (br, 2 H), 7,31-7,40 (m, 6 H), 7,75-7,89 (m, 5 H); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): 8 -172,12; LCMS: 27,79 min,; renhet: 96,47%; MS (m/e): 420,92 (MH<4>).
3.144 N2,N4-bis[4-(N-benzolpiperazino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945152) På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-(N-benzolpiperazino)anilin (400 mg, 1,5 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) resultatet N2,N4-bis[4-(N-benzol-piperazino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (120 mg, 64%).
<!>H NMR (CDCI3): 8 2,63 (p, J= 2,4 Hz, 8 H), 3,14 (t, J= 4,8 Hz, 4 H), 3,19 (t, J= 4,8 Hz, 4 H), 3,58 (s, 4 H), 6,58 (d, 1 H, NH), 7 (br, 1 H, NH), 6,87 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,33-7,39 (m, 12 H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1 H); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): 8 -169,06;
LCMS: 16,82 min.; renhet: 96,88%; MS (m/e): 629,12 (MH<+>).
3.145 N2,N4-bis(3-hydroksy-2-metylfenyI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R945038) På en analog måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksy-2-metylanilin (369 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-hydroksy-2-metyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (180 mg, 88%).
<!>H NMR (aceton-d6): 8 2,14 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 6,78 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J= 3,9, 8,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 8,32 (br, 1 H, NH), 8,57 (br, 1 H, NH); LCMS: retensjonstid: 16,51 min.; renhet: 90,47%; MS (m/e): 341,07 (MH<+>).
3.146 N2,N4-bis(3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950160) 2,4-Diklor-5-fluorpyrimidin (4,7 g, 28,1 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (150
ml) og H2O (15 ml). 3-nitroanilin (15,5 g, 112 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 20 timer (100°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C og filtrert. Resten ble vasket omhyggelig med 200 ml MeOH-H20 (1:1; v/v) og tørket under vakuum for å gi 7,89 g (76%) med N2,N4-bis(3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som gule krystaller.
<l>H NMR (DMSO-d6 + D20): 8 8,63 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 8,41 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz); LCMS: renhet: 100%; MS (m/e): 371,30 (M<*>, 100).
3.147 N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R921302) N2,N4-bis(3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (4,0 g, 10,8 mmol) og Pd/C 10% (1,2 g, 50% vanninnhold) ble suspendert i 300 ml EtOH-10% vandig HC1 (1 : 1) og hydrogenen i et Parr-apparat i 6 timer (22°C, 50 psi). Suspensjonen ble filtrert over celitt og vasket grundig med 20 ml DMF-H2O (1:1; v/v) etterfulgt av 50 ml H2O. De kombinerte filtratene ble konsentrerte under redusert trykk for å gi en blek gul olje, som ble triturert med MeOH for å gi produktet som fine hvite nåler. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med MeOH etterfulgt av Et20. De gjenværende krystallene ble tørket under vakuum for å gi 4,00 g råmaterialer (100%) som bestemt ved LCMS. Det frie aminet ble oppnådd ved å sette 10 ml 1 N NaOH til en oppløsning bestående av lg HCl-salt i 5 ml H2O. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med H2O og tørket under vakuum i 24 timer for å gi N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (770 mg) som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,08, (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,34 (m, 1H); LCMS: renhet: 100%; MS (m/e): 311,07 (M<+>, 100).
3.148 N2,N4-bis(4-aminofenyl)-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin (R950122)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-nitrofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 1,4-diaminobenzen resultatet N2,N4-bis(4-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,15 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 311,09 (MH<+>).
3.149 N2,N4-bis[3-(dimetylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950182) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (0,3 ml) og H2O (0,03 ml). N,N-3-dimetyldiaminoanilin (163 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og blandingen refluksert i 24 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-Aceton, 2 :1) for å gi N2,N4-bis[3-(dimetylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS renhet: 99,0%; MS (m/e): 367,13 (M<+>, 100).
3.150 N2,N4-bis(3-amino-4-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950130) 2,4-diklorpyrimidin (45 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 3-amino-4-metylanilin (146 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 20 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-Aceton, 2:1) for å gi N2,N4-bis(3-amino-4-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 8,13 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 0 (dd, 2H, J= 1,8,7,5 Hz), 6,17 (s, 1H), 2,12 (s, 6H);
LCMS renhet: 97,3%; MS (m/e): 321,09 (M<+>,100).
3.151 N2,N4-bis(3-amino-4-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950129) 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin (50 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 3-amino-4-metylanilin (146 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 20 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCI3-aceton, 2:1) for å gi N2,N4-bis(3-amino-4-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 8,11 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,98 (bs, 1H) (7,68 (dd, 1H, J= 2,4, 8,1 Hz), 7,40-7,55 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H);
LCMS: renhet: 95,0%; MS (m/e): 338,66 (M<+>, 70).
3.152 N2,N4-bis[(4-merylsulfonylamino)fenyl]-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin (R950083) 2,4-Diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 4-metylsulfonylaminoanilin (335 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 24 timer (100°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C og filtrert. Resten ble vasket omhyggelig med MeOH-H20 (1:1) og tørket under vakuum for å giN2,N4-bis[(4-metylsulfonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,39 (bs, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LCMS: renhet: 96,8%; MS (m/e): 466,94 (M<+>,100).
3.153 N2,N4-bis(4-benzoloksy-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950090)
2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 4-benzoloksy-3-tirfluormetylanilin (481 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 2 dager (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCh-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis(4-benzoloksy-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,38-7,64 (m, 5H), 6,94-7,14 (m, 11H), 6,44-6,73 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H); LCMS renhet: 94,7%; MS (m/e): 628,93 (M<+>, 100).
3.154 N2,N4-bis(3-cyano-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950092) 2,4-diWor-5-lfuorpyrimidin (50 mg, 0,30 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 3-cyano-4-hydroksyanilin (241 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 2 dager (70° C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis(4-hydroksy-3-cyanofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,96 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 3,0, 8,8 Hz), 7,54 (dd, J= 3,0, 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: renhet: 97,2%; MS (m/e): 362,98 (M<+>, 100).
3.155 N2,N4-bis[3-metylsulfonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950100) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 3-metylsulfonylaminoanilin (300 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 24 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(CHCU-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis[3-metylsulfonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<X>H NMR (DMS0-d6 + CD3OD): 8 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,49 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J= 2,4, 8,2 Hz), 6,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); LCMS: renhet: 97,2%; MS (m/e): 466,89 (M<+>, 100).
3.156 N2,N4-bis[3-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950108)
2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (75 mg, 0,45 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (2 ml) og H2O (0,2 ml). 3-tert-butoksykarbonylaminoanilin (374 mg, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 40 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis[3-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); LCMS: renhet: 93,2%; MS (m/e): 511,06 (M<+>, 100).
3.157 N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950120)
2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (75 mg, 0,45 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (2 ml) og H2O (0,2 ml). 4-tert-butoksykarbonylaminoanilin (374 mg, 1.8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 24 timer (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H); LCMS: renhet: 97,9%; MS (m/e): 511,04 (M<+>, 100).
3.158 N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)erylenaminokarbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950170)
N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (10 mg, 0,02 mmol) ble oppløst i EtOH. Til dette tilsatte man N-metyl- 1,2-aminoetan (0,1 ml:0,l ml) og blandingen ble refluksert i 3 dager (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, oppløst med vann og filtrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 2:1) for å gi N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenaminokarbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,35-7,68 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: renhet: 84,2%; MS (m/e): 561,08 (M<+>, 100).
3.159 N2,N4-bis[2-(2-hydroksyetylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950167)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenamino karbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamino<g> 2-aminoetanol resultatet N2,N4-bis[2-(2-hydroksyetylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,22 min.; renhet: 95,7%; MS (m/e): 535,01 (MH<+>).
3.160 N2,N4-bis[2-(2-aminoetylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950168)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenamino karbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 1,2-diaminoetan resultatet N2,N4-bis[2-(2-aminoetylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,15 min.; renhet: 95,8%; MS (m/e): 532,99 (MH<+>).
3.161 N2,N4-bis [2-(2-(N-benzolamino)etylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950169)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenamino karbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N-benzol-1,2-diaminoetan resultatet N2,N4-bis[2-(2-(N-benzolamino)etylenaminokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,15 min.; renhet: 95,8%; MS (m/e): 713,10 (MH<4>).
3.162 N2,N4-bis[2-(N-morfolinokarbonyl)benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950172)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenamino karbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N2,N4-bis[2-(N-morfolinokarbonyl)benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6 + CD3OD): 8 8,13 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 2,4, 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: retensjonstid: 18,04 min.; renhet: 83,2%; MS (m/e): 587,04 (MH<+>).
3.163 N2,N4-bis[2-(2-N-morfolinoetylenaminokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950173)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[2-[2-(metylamino)etylenamino karbonyl]-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[2-(etoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N-(2-aminoetylenamino)morfolin resultatet N2,N4-bis[2-(2-N-morfolinoetylenamoinokarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,03-8,05 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J= 1,8, 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,8Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 6,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 12,85 min.; renhet: 93,8%; MS (m/e): 673,35 (MH<4>).
3.164 N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950135) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0,1 ml). 3-amino-4-nitroanilin (184 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 3 dager (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCI3-aceton, 2:1) for å gi N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,21 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,89 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J= 2,3,9,4 Hz);
LCMS: renhet: 91,1%; MS (m/e): 401,00 (M4,100).
3.165 N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950138) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-2,4-difluoranilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 16,98 min.; renhet: 91,7%; MS (m/e): 382,97 (MH<4>).
3.166 N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950139)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 14,29 min.; renhet: 93,4%; MS (m/e): 399,09 (MH<4>).
3.167 N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950134)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-5-metoksykarbonylanilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,72 min.; renhet: 93,8%; MS (m/e): 427,02 (MH<4>).
3.168 N2,N4-bis(3-amino-5-trilfuormerylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950140)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-5-trifluormetylanilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,35 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 446,92 (MH<+>).
3.169 N2,N4-bis(3-amino-5-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyriraidindiamin (R950141)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-5-kloranilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,25 min.; renhet: 99,3%; MS (m/e): 378,91 (MH<4>).
3.170 N2,N4-bis(4-hydroksy-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950093)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-hydroksy-3-trifluormetylanilin resultatet N2,N4-bis(4-hydroksy-3 -trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,06 min.; renhet: 99,1%; MS (m/e): 448,88 (MH<4>).
3.171 N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt
(R950107)
N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ble behandlet med 2 ekvivalenter av HC1 i dioksan. De flyktige bestanddelene ble fjernet under redusert trykk for å gi N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 9,74 min.; renhet: 91,3%; MS (m/e): 311,06 (MH<4>).
3.172 N2,N4-bis(4-aminofenyI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt
(R950121)
N2,N4-bis(4-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiarnin ble behandlet med 2 ekvivalenter av HC1 i dioksan. De flyktige bestanddelene ble fjernet under redusert trykk for å gi N2,N4-bis(4-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 11,15 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 311,09 (MH4).
3.173 N2,N4-bis(3-aminofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950109)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-aminoanilin resultatet N2,N4-bis(3-aminofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 8,90 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 293,06 (MH<4>).
3.174 N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R95013l)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-2,4-difluoranilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorfenyl)-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12 min.; renhet: 96,7%; MS (m/e): 364,99 (MH<4>).
3.175 N2,N4-bis(3-amino-4-etoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950142)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-4-etoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3 -amino-4-etoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,38 min.; renhet: 99,7%; MS (m/e): 381,07 (MH<4>).
3.176 N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950132) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-5-metoksykarbo-nylanilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-metoksykarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 15,25 min.; renhet: 93,6%; MS (m/e): 409,02 (MH4).
3.177 N2,N4-bis(3-amino-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950143)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-5-tirfluormetyl-anilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,23 min.; renhet: 99,1%; MS (m/e): 428,95 (MH<4>).
3.178 N2,N4-bis(3-amino-5-kIorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950133)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-5-kloranilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-5-klorfenyl)-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,45 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 360,93 (MH<+>).
3.179 N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenylamino)-fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R95012S)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-4-(N-fenylamino)-anilin resultatet N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenylamino)-fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,67 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 476,36 (MH<+>).
3.180 N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenylamino)-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin(R950123) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 3-amino-4-(N-fenylamino)-anilin resultatet N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenylamino)-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 23,77 min.; renhet: 77,8%; MS (m/e): 475,04 (MH<+>).
3.181 N2,N4-bis(5-amino-2-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950157)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-amino-2-metylanilin resultatet N2,N4-bis(5-amino-2-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 10,61 min.; renhet: 83,4%; MS (m/e): 339,13 (MH<4>).
3.182 N2,N4-bis(5-amino-2-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950158)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 5-amino-2-fluoranilin resultatet N2,N4-bis(5-amino-2-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 11,48 min.; renhet: 95,6%; MS (m/e): 347,04 (MH<+>).
3.183 N2,N4-bis(3-amino-4-nuorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950159)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-amino-4-fluoranilin resultatet N2,N4-bis(3-amino-4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 18,74 min.; renhet: 95,6%; MS (m/e): 347,29 (MH<+>).
3.184 N2,N4-bis(2-meryl-5-nitrofenyl)-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin (R950146) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (33 mg, 0,2 mmol) ble oppløst i en blanding av MeOH (1 ml) og H2O (0, ml). 2-metyl-5-nitroanilin (122 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 2 dager (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCI3-aceton, 9:1) for å gi N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,31 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 2,3, 8,2 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,9, 8,8 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS renhet: 87,4%; MS (m/e): 399,20 (M<+>, 100).
3.185 N2,N4-bis(2-fluor-5-nitrofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950147)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-fluor-5-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(2-fluor-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 31,07 min.; renhet: 93,6%; MS (m/e): 407,14 (MH<+>).
3.186 N2,N4-bis(4-fluor-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950148)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-fluor-3-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(4-fluor-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 27,17 min.; renhet: 94,3%; MS (m/e): 406,96 (MH<4>).
3.187 N2,N4-bis(4-met>l-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950144)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metyl-3-mtroanilin resultatet N2,N4-bis(4-metyl-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 27,40 min.; renhet: 9%; MS (m/e): 399,00 (MH<+>).
3.188 N2,N4-bis(4-klor-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950149)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-klor-3-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(4-klor-3-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 35,63 min.; renhet: 98,9%; MS (m/e): 439,09 (MH<4>).
3.189 N2,N4-bis(2-hydroksyerylenamino-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950150)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-hydroksyetylen-amino-5-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(2-hydroksyetylenamino-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,90 min.; renhet: 97,8%; MS (m/e): 489,19 (MH4).
3.190 N2,N4-bis(2-metoksy-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950151) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-metoksy-5-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(2-metoksy-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 31,46 min.; renhet: 95,9%; MS (m/e): 431,22 (MH<4>).
3.191 N2,N4-bis(4-fluor-3-nitrofenyI)-2,4-pyrimidindiamin(R950152)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 4-fluor-3-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(4-fluor-3-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 30,92 min.; renhet: 94,4%; MS (m/e): 389,31 (MH<4>).
3.192 N2,N4-bis(4-metyI-3-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950153)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 4-metyl-3-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(4-metyl-3 -nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 31,22 min.; renhet: 99,6%; MS (m/e): 381,35 (MH<4>).
3.193 N2,N4-bis(4-klor-3-nitrofenyl)-2,4-pyirmidindiamin (R950154)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 4-klor-3-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(4-klor-3-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 37,24 min.; renhet: 99,1%; MS (m/e): 421,30 (MH<4>).
3.194 N2,N4-bis(2-hydroksy-5-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950155)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 2-hydroksy-5-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(2-hydroksy-5-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,26 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 385,33 (MH<4>).
3.195 N2,N4-bis(2-hydroksyetylenamino-5-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950156)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(2-metyl-5-nitrofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklorpyrimidin og 2-hydroksyetylenamino-5-nitroanilin resultatet N2,N4-bis(2-hydroksyetylenamino-5-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 17,87 min.; renhet: 97,2%; MS (m/e): 470,99 (MH<+>).
3.196 N2,N4-bis[3-(N-isopropyl)aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950166) Reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindianiin, aceton og natriumcyanoborhydrid ga resultatet N2,N4-bis[3-(N-isopropyl)aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,07 min.; renhet: 90,3%; MS (m/e): 395,14 (MH<4>).
3.197 N2,N4-bis[3-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950171)
Reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin, 1-hydroksy-aceton og natriumcyanoborhydrid ga resultatet N2,N4-bis[3-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,97 min.; renhet: 79,01%; MS (m/e): 427,12 (MH<4>).
3.198 N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmerylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950177)
Reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og tert-butyl bromacetat ga resultatet N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 29,34 min.; renhet: 97,2%; MS (m/e): 427,07 (MH<4>).
3.199 N4-(3-aminofenyl)-N2-(3-tert-butoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950178)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og tert-butyl bromacetat resultatet N4-(3-aminofenyl)-N2-(3-tert-butoksykarbonylmetylenammofenyl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,33 min.; renhet: 94,5%; MS (m/e): 369,09 (MH<4>).
3.200 N2-(3-aminofenyl)-N4-(3-tetr-butoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950179)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og tert-butylbromacetat resultatet N2-(3-aminofenyl)-N4-(3-tert-butoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,82 min.; renhet: 85,8%; MS (m/e): 369,11 (MH<+>).
3.201 N2,N4-bis(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950184)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og etylbromacetat resultatet N2,N4-bis(3-etoksykarbonyl-metylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,41 min.; renhet: 96,3%; MS (m/e): 483,08 (MH<+>).
3.202 N2,N4-bis(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N2-(etoksykarbonylmetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950183)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og etylbromacetat resultatet N2,N4-bis(3-etoksykarbonyl-metylenaminofenyl)-N2-(etoksykarbonylmetyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,65 min.; renhet: 92,5%; MS (m/e): 569,08 (MH<4>).
3.203 N2-(3-aminofenyl)-N4-(3-hydroksyetyIenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N4-(3-aminofenyl)-N2-(3-hydroksyetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R950180)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og l-brom-2-hydroksyetan et resultat som ga en useparerbar blanding avN2-(3-aminofenyl)-N4-(3-hydroksyetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ogN4-(3-aminofenyl)-N2-(3-hydroksyetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrm diamin.
LCMS: retensjonstid: 9,84 min.; renhet: 89,5%; MS (m/e): 355,10 (MH<4>).
3.204 N2,N4-bis(3-hydroksyetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950181)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og l-brom-2-hydroksyetan resultatet N2,N4-bis(3-hydroksy-etylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,46 min.; renhet: 83,3%; MS (m/e): 399,12 (MH<4>).
3.205 N2,N4-bis[3-(N-benzoloksyetylenamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950174)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og l-benzoloksy-2-brometan resultatet N2,N4-bis[3-(N-benzoloksyetylenamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 32,92 min.; MS (m/e): 579,17 (MH<+>).
3.206 N2-(3-aminofeny 1)-N4- [3-(N-benzoloksyetyIenamino)fenyl] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950175)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og l-benzoloksy-2-brometan resultatet N2-(3-aminofenyl)-N4-[3-(N-benzoloksyetylenamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,79 min.; MS (m/e): 445,11 (MH<+>).
3.207 N4-(3-aminofenyl)-N2-[3-(N-benzoloksyetylenamino)fenyI]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950176)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-tert-butoksykarbonylmetylen-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og l-benzoloksy-2-brometan resultatet N4-(3-aminofenyi)-N2-[3-(N-benzoloksyetylenamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,64 min.; MS (m/e): 445,13 (MH<+>).
3.208 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926210)
Til en oppløsning av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,028g,
0,1 mmol) i MeOH: H20 (1,8:0,2 mL) tilsatte man 3-hydroksyanilin (0,033g, 0,3 mmol) og dette ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer. Den resulterende reaksjonen ble fortynnet med H20 (10 mL), surgjort med 2N HC1 (pH >2), mettet og det resulterende faste
stoffet ble filtrert for å gi det ønskede produktet, N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl))-2,4-pyrimidindiamin (R926210). Rensing kan utføres ved hjelp av filtrering gjennom en pute av silikagel ved anvendelse av 1-5% MeOH i CH2CI2 eller krystallisering ved bruk av et passende løsningsmiddelsystem.
<*>H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 7,76 (bs, 1H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,89 (dd, 2H, J= 2,4 og 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 4,22 (m, 4H); <19>F NMR (CDCI3 + CD3OD): - 47196; LCMS: retensjonstid: 19,55 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 355 (MH<4>).
Merk: Når substratet har etyl-, butyl-, benzol etc. esterfunksjoner og reaksjonen blir utført i metanol som et løsningsmiddel, ble kryssforestring for å fremstille metylester observert.
3.209 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R925758)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,78 (bs, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,81-6,75 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (s, 4H); <19>F NMR (CDC13):
- 47438; LCMS: retensjonstid: 17,73 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 369 (MH<4>).
3.210 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R925760)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,92 (bs, 1H), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 2,1), 6,87 (dd, 1H, J= 2,7 og 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 4H); <19>F NMR (CDCI3): - 4,7466; LCMS: retensjonstid: 17,86 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 369 (MH<4>).
3.211 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-hydroksy-2-fenylet>l)-2,4-pyrimidindiamin (R925765)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 5 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 6,89-6,71 (m, 3H), 5,41-5,38,4,97 (dd, 1H, J= 3,6 og 7,5 Hz), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,88 (ddd, 1H, J= 4,2,7,2, og 14,1), 3,64-3,55 (m, 1H); <19>F NMR (CDCI3): - 47910; LCMS: retensjonstid: 20,47 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.212 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[(2R)-hydroksy-(lS)-metyl-2-fenyletyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925766)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(2R)-hydroksy-(lS)-metyl-2-fenyletyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[(2R)-hydroksy-(lS)-metyl-2-fenyletyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,80 (bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,36-7,23 (m, 6H), 6,91 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 1,10 (d, 3H, J= 6,3 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 47840;
LCMS: retensjonstid: 21,43 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 397 (MH<+>).
3.213 N4-cykloheksyl-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R925794)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-cykloheksyl-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-cykloheksyl-N2-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,62 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 8 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,99-3,89 (m, 1H), 2,03 (dd, 2H, J= 2,1 og 12,3 Hz), 1,80 (dt, 2H, J= 3,0 og 13,5 Hz), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,49-1,20 (m, 5H); <19>F NMR (CD3OD): - 48332;
LCMS: retensjonstid: 24,54 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 345 (MH<4>).
3.214 N4-(4-karboksycykloheksyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidmdiamin (R925795)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-karboksycykloheksyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(4-karboksycyklo-heksyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,62 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 3,99-4,08 (m, 1H), 2,59 (t, 1H, J= 3,9 Hz), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 4H); <19>F NMR (CD3OD):
- 48152; LCMS: retensjonstid: 19,31 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 389 (MH<4>).
3.215 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925796)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hy(h-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,09-7,04 (m, 2H), 7 (d, 1H, J= 9,0), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 4,18-4,12 (m, 4H); <19>F NMR (DMSO-d6): - 46594; LCMS: retensjonstid: 18,43 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 355 (MH<4>).
3.216 N2-allyl-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R925823)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og allylamin resultatet N2-allyl-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,71 (bs, 1H), 7,37 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,19 (dq, 1H, J= 1,8 og 16,8 Hz), 5,06 (dq, 1H, J= 1,8 og 10,5 Hz), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,92-3,68 (m, 2H); <19>F NMR (CD3OD): - 48552; LCMS: retensjonstid: 19,36 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 303 (MH<4>).
3.217 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(4-etylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926237)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-etylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(4-etylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,87 (bs, 1H), 7,42 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,95 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 0 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 2,59 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 1,20 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 47549;
LCMS: retensjonstid: 25,3 lmin.; renhet: 99%; MS (m/e): 367 (MH<4>).
3.218 N4-(3,4-etyIendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926690)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(metoksykarbonyl)benzofuran-diamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,68 (bs, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,27 (bs, 1H), 7,10 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,88 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 23,22 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 437 (MH<+>).
3.219 5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)- 2,4-pyrimidindiamin (R926704)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(isoprop-oksy)fenyl]-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet 5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,04 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,14 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,70 (bs, 1H), 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: retensjonstid: 25,52 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 437 (MH<4>).
3.220 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-hydroksyetyl)oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926376)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)]-4-pyrimidinamin og 4-(2-hydroksyetyloksy)anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-hydroksyetyl)oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (D20): 8 8,40 (d, 1H J= 4 Hz), 7,57 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,40 (m, 4H) 2,2 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 13,61 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.221 N2-[4-(2-N,N-dimetylamino)etoksyfenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R909236)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)]-4-pyrimidinamin og 4-(2-N,N-dimetylamino)etoksyanilin resultatet N2-[4-(2-N,N-dimetylamino)-etoksyfenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,80 (d, 1H J= 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J= 6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 12,74 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 384 (MH<4>).
3.222 N2-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R909238)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)]-4-pyrimidinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N2-(l,4-berizoksazin-3-on-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 8,18 (d, 1H J= 4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 17,18 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 368 (MH<4>).
3.223 N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R909241)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)] pyrimidinamin og 6-amino-1,4-benzoksazin resultatet N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,82 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 3H), 6,52 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H); LCMS: retensjonstid 17,42 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 354
(MH<+>).
3.224 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R909242)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8,2 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J= 7 Hz); LCMS: retensjonstid 22,6 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 439 (MH<4>).
3.225 N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R909243)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 5 7,83 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 17,24; renhet: 96%; MS (m/e): 354 (MH<+>).
3.226 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R909245)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,5-dimetoksyanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 8,12 (d, 1H, J= 4 Hz), 6,80 (m, 4H), 0 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,31 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 22,38 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 398 (MH<4>").
3.227 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-tert-butylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R909246)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-té^butylanilin resultatet N4-(l, 4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-terf-butylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,3 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 26,64 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 508 (MH<+>).
3.228 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetyl)oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909248)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-(2-hydroksyetyl)oksyanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetyl)oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 7,98(d, 1H, J= 4 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,31 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 27 min.; renhet: 93%; MS(m/e): 399 (MH<+>).
3.229 N2-(23-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R909250)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)]-4-pyrimidinamin og 5-amino-2,3-dihy<n-obenzofuran resultatet N2-(2,3-dihydroberizofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 19,39 min.; MS (m/e): 338 (MH<4>).
3.230 N4-(l,4-benzoksaziii-6-yl)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R909255)
På lignende måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<[>H NMR (DMSO-d6): 8 7,89 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 17,05 min.; renhet: 99%; MS(m/e): 402 (MH<4>).
3.231 5-fluor-N2-(2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926706)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidmdiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinaminog 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran resultatet 5-fluor-N2-(2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,87 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 5,21 (dd, 1H, J= 6,3 og 10,5 Hz), 4,53 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5 og 15,9 Hz), 3,35 (dd, 1H, J= 6,3 og 15,9 Hz), 1,34 (d, 6H, J= 5,7 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 47664; LCMS: retensjonstid: 23,78 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 439 (MH<4>).
3.232 5-fluor-N4-(3-hydrofcsyfenyl)-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R926699)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyirrnidinamin og 4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydrolcsyfenyl)-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,34 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H, 6,79 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,47
(dd, 1H, J= 1,2 og 5,7 Hz), 4,00 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,56 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 2,64 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,5 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): - 46715;
LCMS: retensjonstid: 12,66 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 426 (MH<4>).
3.233 N4-(3,4-er>lendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy|fenyl|-2,4-pyrimidindiamin (R926709)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]anilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,80 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,72 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 7,41 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,24 (bs, 4H), 4,11 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,74-3,69 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H);19F NMR (CD3OD): - 47912;
LCMS: retensjonstid: 15,16 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 468 (MH<4>).
3.234 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926710)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy] fenyl]-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,84 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,40 (dt, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,75-3,70 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 14,16 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 426 (MH<4>).
3.235 N2-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-[2-(N-morfolino)etvlenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926711)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyr^ <!>H NMR (CD3OD): 8 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 7 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 4,14 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,82 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 2,64-2,59 (m, 4H); <19>F NMR (CDCI3): - 47914;
LCMS: retensjonstid: 15,97 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 468 (MH<4>).
3.236 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(tetrahydro-(lH)-pyrrol-l-ylsuIfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926716)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-(tetrahydro-(lH)-pyrrol-l-ylsulfonyl)anilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(tetrahydro-(lH)-pyrrol-l-ylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,11 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,10-3,06 (m, 4H), 1,64-1,58 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 22,68 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 472 (MH<4>).
3.237 N2- [3- [4-(2-klor-6-fluorbenzol)piperazino] pro py 1] -N4-(3,4-etylendioksy feny l)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926717)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-[4-(2-klor-6-fluorbenzol)piperazino]propylamin resultatet N2-[3-[4-(2-klor-6-fluorbenzol)piperazino]propyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,79 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 5,48 (bs, 1H), 4,27-4,21 (m, 4H), 3,70 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 3,36 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 2,68-2,35 (m, 10H), 1,75 (q, 2H, J= 6,3 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 31693, - 48483;
LCMS: retensjonstid: 18,20 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 532 (MH<+>).
3.238 N2-(4-tetr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926719)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen N4-(4-terf -butylfenyl]-2-klor-5-fiuor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran resultatet N2-(4-/e^butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]- 2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 10,16 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= og 10,5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5 og 16,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= og 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 26,52 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 437 (MH<4>).
3.239 N4-[(5-klor-l-benzotiofen-3-yl)metyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926721)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(5-klor-l-benzo-tiofen-3-yl)metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-[(5-klor-l-benzotiophen-3-yl)metyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrim^ lK NMR (DMSO-d6): 8 8,08 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,3 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,85 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,77 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,14 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 25,89 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 444 (MH<+>).
3.240 N4-[(5-klor-l-benzotiogen-3-yl)metyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926722)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ble 2-klor-N4-[(5-klor-1 -benzotiophen-3-yl)metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol omsatt og ga N4-[(5-klor-l-benzotiofen-3-yl)metyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,47 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1), 8,11 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J= J= 8,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J= 1,8, 8,1 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,34 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 4,80 (s, 1H), 4,78 (s, 1H); LCMS: retensjonstid: 23,32 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 402 (MH<4>).
3.241 N4-[2-[(2-klor-6-lfuorbenzoI)tio]etyl]-N2-(3,4-etylendioksy)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926723)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[2-[(2-klor-6-fluorbenzol)tio]etyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og l,4-benzodioksan-6-amin resultatet N4-[2-[(2-klor-6-fluorbenzol)tio]etyl]-N2-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,09 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 8 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,11 (s, 4H), 3,83 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J= 7,5 Hz);
LCMS: retensjonstid: 25,17 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 466 (MH<4>).
3.242 N2-(23-dihydro-l,4-benzodioksyn-6-ylmetyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945168)
På en analog måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-6-ylmetylamin resultatet N2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-6-ylmetyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3) 8 4,24 (s, 4 H), 4,45 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 6,55 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,4 Hz, 1 H), 6 (d, 1 H), 6,84 (m, 4 H), 6,90 (m, 1 H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,86 (d, J= 3,3 Hz, 1 H); <19>F NMR (282 MHz, CDC13) 8 -170,44; LCMS: retensjonstid: 18,33 min.; renhet: 96,75%; MS (m/e): 369,03 (MH<+>).
3.243 N4-[2-[(2-klor-6-lfuorbenzol)tio]etyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926724)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[2-[(2-klor-6-fluorbenzol)tio]etyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-[2-[(2-klor-6-fluorbenzol)tio]etyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (metylsulfoksyd-de): 8 9,76 (bs, 1H), 9,42 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 3,82 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,00 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 424 (MH<4>).
3.244 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-fenyl-5-metylisoksazol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926743)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-fenyl-5-metylisoksazol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 20,90 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 420 (MH<+>).
3.245 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926744)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,5-dimetyl-4-isoksazolamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,89 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 358 (MH<4>).
3.246 N2- [2-(etoksykarbonylmetylentio)pyridin-5-y 1] -N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926727)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2-(etoksykarbonylmetylentio)pyridin resultatet N2-[2-(etoksykarbonylmetylentio)pyridin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 4,22 (bs, 4H), 4,07 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,95 (s, 2H), 1,14 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 21,60 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 458(MH<+>).
3.247 N2-[2-(etoksykarbonylmetylenoksy)pyridin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926740)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-lfuor-4-pyirmidinamin og 5-amino-2-(etoksykarbonylmetylenoksy)pyridin resultatet N2-[2-(eotksykarbonylmetylenoksy)pyridin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,54 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 2,7 og 10,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 4,10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,18 (t, 2H, J= 7,2 Hz).
3.248 5-brom-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925797)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet 5-brom-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 9,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,13-7,06-(m, 4H), 6,94 (bs, 1H), 1 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,54-6,50 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 20,01 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 416 (MH<+>).
3.249 N2-allyl-5-brom-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R925822)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og allylamin resultatet N2-allyl-5-brom-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiarnin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,08 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 5,91-5,77 (m, 1H), 5,19-5,09 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 18,33 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 322 (MH<4>).
3.250 5-cyano-N2-(3,4-erylendioksyfenyl)-N4-(metoksykarbonylbenzol)-2,4-pyrimidindiamin (R925820)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-cyano-N4-(metoksy-karbonylbenzol)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet 5-cyano-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(metoksykarbonylbenzol)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,23 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,86-6,71 (m, 3H), 6,54 (bs, 1H), 5,48 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 4,31 (bs, 4H), 3,68 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 25,53 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 418 (MH<4>").
3.251 (R935172): N4-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)mer>l]fenyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[4-[etoksykarbonyl-(dimetyl)metyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)metyl] fenyl] -N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 og 8,8 Hz), 6 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), LCMS: retensjonstid: 24,51 min.; renhet: 100%; MS { m/ e) : 453 (MH<4>).
3.252 (R935173): N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimeryletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-pyrimidin-2,4-diamin ble N4-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)-metyl]fenyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J= 2,9 og 8,8 Hz), 5 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,17-4,16 (m, 4H), 3,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,20 (s, 6H), 8,9 Hz),
LCMS: retensjonstid: 19,52 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 411 (MH<4>).
3.253 R935182: 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen avN4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 2,9 og 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,12-4,05 (app qt, 4H, J= 5,3 Hz), 3,68 (s, 3H), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: retensjonstid: 20,51 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 441 (MH<+>).
3.254 R935185: 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,22 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,11-4,04 (app q, 4H, J= 5,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,06 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: retensjonstid: 20,57 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 441 (MH<+>).
3.255 R935187: N4-[3-(l-bis(etoksykarbonyl)etoksy)fenyl]-5-fluor-N2-[4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isoprop-oksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[l-bis(etoksykarbonyl)etoksy]anilin resultatet N4-[3-(l-bis(etyloksykarbonyl)etoksy)fenyl]-5-fluor-N2-[4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,15 (d 1H, J= 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,3 Hz), 4,56 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 4,19 (qt, 4H, J= 7,0 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,14 (t, 6H, J= 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,23 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 527 (MH<4>).
3.256 R935190: N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(indazolin=-6-yl) - 2,4-pyrimidindiamin.
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-aminoindazol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,33-7,31 (m 1H), 7,24 (dd, 2H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 6,79 (d, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 17,66 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 379 (MH<4>)
3.257 R935191:5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(indazolin=-6-yI)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-aminoindazol resultatet 5-fluor N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(indazolin -6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,74 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 15,27 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 337 (MH<4>)
3.258 R935193: N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamim og l-metyl-5-aminoindazol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,42 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,86 (app s, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,3 og 9,3Hz), 7,21 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 4,02 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 19,09 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 393 (MH<4>).
3.259 R935194: 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(l-metylindazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet l-metyl-5-aminoindazol for å fremstille 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(l-mety-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,56 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,10 (br m, 3H), 6 (td, 1H, J= 1,7 og 7,0 Hz), 4,01 (s, 3H). LCMS: retensjonstid: 12 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 351 (MH<+>).
3.260 R935197:5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminble 2-klor-5-fluor-N-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-aminoindazolin omsatt med 5-fluor-N2-(indazolin=-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. •H NMR (DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 9,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 og 9,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 9,8 Hz), 4,55 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 5,8 Hz),
LCMS: retensjonstid: 18,96 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 379 (MH<+>).
3.261 R935198:N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin=-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ble 2-klor-5-fluor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamim og 5-aminoindazol omsatt for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,94 (app s, 2H), 7,47 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13(dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 16,17 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 379 (MH<1>).
3.262 R935199:5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(indazolin=-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamim og 5-aminoindazol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J= 1,1 og 8,2 Hz).
LCMS: retensjonstid: 13,79 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 337 (MH<4>).
3.263 R935203: 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-(l-metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l-metylindazolin -5-yl)-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-(l -metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,57 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,53 (q, 1H, J= 6,4 Hz), 4,02 (s, 3H), 1,22 (d, 6H, J= 6,4 Hz). LCMS: retensjonstid: 20,56 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 393 (MH<+>).
3.264 R935204: 5-gluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(l-metyl-indazolin -5-yI)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l-metylindazolin -5-yl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(l -metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,55 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 351 (MH<4>).
3.265 R935207: N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-metoksykarbonyl-fur-4-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ble 2-klor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin omsatt med 4-(4-aminofenoksymetyl)-2-metoksykarbonyl-furan for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-metoksykarbonyl-fur-4-yl)metylenoksyfenyl] pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 9,48 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 7,37-7,10 (m, 6H), 6,74 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 1 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,19 (br s, 4H), 3,79 (s, 3H). LCMS: retensjonstid: 22,85 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 493 (MH<4>).
3.266 R935208: N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiaminble 2-klor-5-fluor-N-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin omsatt med 6-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMS0-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,9 og 8,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,61 (s, 3H).
LCMS: retensjonstid: 19,39 min.; renhet: 93%; MS ( rn/ e) : 451 (MH<+>).
3.267 R935209: 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmet>lenoksy)fenyl]-N4-(l-met>i-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l-metylindazolin -5-yl)-4-pyrimidinamin og 4-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7.92 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,50 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
LCMS: retensjonstid: 17,60 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 423 (MH<4>).
3.268 R935214: 5-fluor-N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(l-metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l-metylindazolin -5-yl)-4-pyrimidinamin og 3,5-dimetoksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-( 1 -metyl-indazolin -5-yl)-2,4-pyirmidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,34 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J= 1,7 Hz), 6,02 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,54 (s, 6H).
LCMS: retensjonstid: 18,81 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 395 (MH<+>).
3.269 R935215: 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-l -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,08 min.; renhet: 90%; MS ( m/ e) : 408 (MH<4>).
3.270 R935218: 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyI)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin -6-yl] -2,4-pyirmidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[l-(metoksy-karbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet 5-fiuor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,47 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 3,62 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J= 5,8 Hz).
LCMS: retensjonstid: 21,76 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 451 (MH<+>).
3.271 R935219: N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N-[l-(met-oksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-4-pyrimidmamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 7 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,62 (s, 3H). LCMS: retensjonstid: 18,99 min.; renhet: 93%; MS ( m/ e) : 451 (MH<+>).
3.272 R935220: 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin -6-yl] -2,4-pyrimidindiamin
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[l-(met-oksykarbonyl)metyl-indazolin -6-yl]-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin. lU NMR (DMSO-d6): 8 9,51 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,10( s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49-7,45 (m 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,95 (app t, 1H, J= 7,6 og 8,2 Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 1,7 og 7,6 Hz), 5,29 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). LCMS: retensjonstid: 16,16 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 409 (MH<+>).
3.273 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-furanylmerylen)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950203)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminometylenfuran resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-furanylmetylen)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19.99 min.; renhet: 88.4%; MS (m/e): 343.07 (MH<4>).
3.274 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[(4-metoksyfenyloksy)etyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950204)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-(4-metoksyfenyloksy)etyl amin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[(4-metoksyfenyloksy)etyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 22,74 min.; renhet: 91,9%; MS (m/e): 413,05 (MH<4>).
3.275 N2-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylmetyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950205)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2,3-dihydrobenzo|^]furan-5-ylmetylamin resultatet N2-[2,3 -dihydrobenzo [b] furan-5-ylmetyl] -N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,43 min.; renhet: 97,5%; MS (m/e): 395,05 (MH<4>).
3.276 N2-(23-dihydro-l,4-benzodioksyn-2-ylmetyl)-N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinediamin (R950206)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(methoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2,3-dihydro-l ,4-benzodioksyn-2-ylmetyl-amin resultatet N2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioksyn-2-ylmetyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,49 min.; renhet: 87,6%; MS (m/e): 411,01 (MH<4>).
3.277 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(metyltio)-13-benzotiaz-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R950201)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-(metyltio)-l ,3-benzotiazol-6-amin, resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(metyltio)-l,3-benzotiaz-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,67 min.; renhet: 76,9%; MS (m/e): 441,91 (MH<4>).
3.278 N2-[23-dihydrobenzo[b]furan-5-ylmetyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950213)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylmetyl amin resultatet N2-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylm^ pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,80 min.; renhet: 99,2%; MS (m/e): 353,08 (MH<4>).
3.279 N2-(23-dihydro-l,4-benzodioksyn-2-ylmetyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950214)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-2-ylmetyl amin resultatet N2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioksyn-2-ylmetyl )-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,26 min.; renhet: 96,2%; MS (m/e): 369,08 (MH<4>).
3.280 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(mervltio)-l,3-benzotiaz-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R950212)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-(metyltio)-l,3-benzotiazol-6-amin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(metyltio)-l,3-benzoitaz-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,83 min.; renhet: 98,9%; MS (m/e): 399,98 (MH4).
3.281 N2-(3-aminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950227)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 1,3-diaminobenzen resultatet N2-(3-aminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,89 min.; renhet: 97,6%; MS (m/e): 312,05 (MH<+>).
3.282 N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)]-5-fluor-N4-(3-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950253)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet N2-(l,4-benz-oksazin-6-yl)]-5-fluor-N4-(3-nitrofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,52 min.; renhet: 99,5%; MS (m/e): 382,93 (MH<+>).
3.283 N2-(etoksykarbonylmetylenaminofenyI)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950215)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylmetylenaminofenylanilin resultatet N2-(etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,90 min.; renhet: 83,4%; MS (m/e): 398,06 (MH<4>).
3.284 N2-(etoksykarbonyImetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)-fenyI]-2,4-pyrimidindiamin(R950229)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylmetylenaminofenylanilin resultatet N2-(etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,37 min.; renhet: 78,3%; MS (m/e): 441,03 (MH4).
3.285 5-cyano-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(metoksykarbonylbenzol)-2,4-pyrimidindiamin (R925821)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-cyano-N4-(metoksy-karbonylbenzol)-4-pyrimidinarniii og 3-hydroksyanilin, resultatet 5-cyano-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(metoksykarbonylbenzol)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,27 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 3,55 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 24,18 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 376 (MH<4>).
3.286 5-fluor-N4-[2-fluor-4-(metoksymetylenoksy)fenyl]-N2-(3-hydroksyfenyI)-2,4-pyrimidindiamin (R926680)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(2-fluor-4-metoksymetylenoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet 5-fluor-N4-(2-fluor-4-metoksymetylenoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
3.287 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926748)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-aminoindol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2- [(1 H)-indol-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,37 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 378 (MH<4>).
3.288 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926749)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-aminoindol, resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,31 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 366 (MH<4>).
3.289 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926750)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-aminoindol, resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[( 1 H)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,80 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 378 (MH<4>).
3.290 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926751)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-aminoindol, resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,13 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 336 (MH<+>).
3.291 N4-[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945063)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin (110 mg, 1 mmol) og N4-[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (80 mg, 0,27 mmol) resultatet N4-[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (75 mg, 76%).
<l>H NMR (aceton-rf6): 8 8 4,51 (s, 2 H), 6,64 (dm, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,06-7,14 (m, 5 H), 7,70 (dd, J= 2,4 og 9,0 Hz, 2 H), 8,27 (d, J= 6,0 Hz, 1 H); ™ F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8 - 164,00; LCMS: retensjonstid: 14,66 min.; renhet: 88,63%; MS (m/e): 370.00 (MH<+>).
3.292 N4-[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945071)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin (94 mg, 0,86 mmol) og 2-klor-N4-[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin (80 mg, 0,29 mmol) resultatet N4-[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (65 mg, 64%) som et gråhvitt fast stoff.
<l>H NMR (aceton-</6): 8 5,16 (s, 2 H), 6,64 (ddd, J= 1,8,2,4 og 7,5 Hz, 1 H), 7,03 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,08-7,16 (m, 2 H), 7,19 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 7,77 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 8,30 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 10,04 (s, 1 H, NH), 11,33 (s, 1 H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8
- 163,52; LCMS: retensjonstid: 17,08 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 352,13 (MH<4>).
3.293 N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R945109)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminobenzonitril (142 mg, 1,2 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet 2-klor-N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (128 mg, 86 %) som et hvitt faststoff. Reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,2 mmol) og 3-aminofenol (66 mg, 0,6 mmol) ga resultatet N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 62%).
'H NMR (aceton-rf6): 8 6,48 (ddd, J= 0,9,2,4 og 7,8 Hz, 1 H), 7,10 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (ddd, J= 1,2,2,1 og 8,1 Hz, 1 H), 7,33 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J= 1,2 og 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 8,14 (ddd, J= 1,5,2,7 og 8,4 Hz, 1 H), 8,39 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H, NH), 8,84 (s, 1 H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-dé) : 8 -167,41; LCMS: retensjonstid: 17,75 min.; renhet: 92,39 %; MS (m/e): 322,59 (MH<4>).
3.294 N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945110)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,2 mmol) og 4-(metoksykarbonylmetylenoksy) anilin (109 mg, 0,6 mmol) resultatet N4-(3-cyanofenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 38%).
'H NMR (aceton-</6): 8 3,74 (s, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,46 (dt, J= 1,5 og 7,5 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 1,8 og 9,0 Hz, 2 H), 8,03-8,07 (m, 2 H), 8,43 (m, 1 H), 8,48 (br, 1 H, NH), 8,80 (br, 1 H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8 -168,2; LCMS: retensjonstid: 20,24 min.; renhet: 94,79%; MS (m/e): 393,98 (MH<4>).
3.295 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(indol-3-yl)et>l]-2,4-pyrimidindiamin
(R945117)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,21 mmol) og tryptamin (100 mg, 0,62 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(indol-3-yl)etyl]-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 53 %).
<*>H NMR (CD3OD): 8 3,01 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 6,51 (ddd, J= 0,9, 2,1 og 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (td, J= 0,9 og 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,09 (m, 3 H), 7,22 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,28-7,32 (m, 2 H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 4,5 Hz, 1 H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8-171,72;
LCMS: retensjonstid: 20,17 min.; 95,66%; MS (m/e): 364,05 (MH<4>).
3.296 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945118)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinarnin (80 mg, 0,33 mmol) og 3-metoksykarbonylmetylenoksyanilin (180 mg, 0,99 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (130 mg).
'H NMR (aceton-d6): 8 3,74 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 6,71 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 6 H), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1 H);
LCMS: retensjonstid: 18,37 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 384,70 (MH<4>).
3.297 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945124)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (80 mg, 0,28 mmol) og 3-metoksykarbonylmetylenoksyanilin (154 mg, 0,85 mmol) resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (90 mg, 74%).
'H NMR (CDC13): 8 3,80 (s, 3H), 4,27 (q, J= 0,9 Hz, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,54 (ddd, J= 0,9, 2,7 og 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 2,4 og 8,4 Hz, 1H), 6,98 (br, 1 H), 7,09 (ddd, J= 1,2, 2,1 og 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 167,52;
LCMS: retensjonstid: 21,64 min.; renhet: 98,07%; MS (m/e): 426,99 (MH<4>).
3.298 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945125)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (80 mg, 0,28 mmol) og metyl 3-aminofenoksyacetat (154 mg, 0,85 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (80 mg, 66%).
'H NMR (CDCI3) 8 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,52 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,53 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -167,64;
LCMS: retensjonstid: 24,70 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 427,00 (MH<4>).
3.299 N2-[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945064)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl))-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-(aminokarbonyl-metylenoksy) anilin (198 mg, 1,2 mmol) og 2-klor-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (95 mg, 0,4 mmol) resultatet N2-[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (60 mg, 41%).
<!>H NMR (CD3OD): 8 4,55 (s, 2H), 6,75 (dm, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, 1H);
LCMS: retensjonstid: 14,38 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 370,00 (MH<+>).
3.300 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[3-(5-meryl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylen-oksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R945132)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (490 mg, 2,4 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (200 mg, 1,2 mmol) resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,12 mmol) og 3-aminofenol (40 mg, 0,36 mmol) ga resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 62%).
<*>H NMR (CDCI3): 8 2,61 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,50 (ddd, J= 0,9,2,4 og 7,8 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J= 0,6,2,4 og 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 3H), 7,12 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,94 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J= 2,4 Hz, 1H); <l9>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8-167,19;
LCMS: retensjonstid: 18,88 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 408,97 (MH<+>).
3.301 N2-[4-(aminokarbonylmetoksy)fenyl]-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945133)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin (30 mg, 0,09 mmol) og 4-(aminokarbonylmetylenoksy) anilin (45 mg, 0,27 mmol) resultatet N2-[4-(aminokarbonyl-metylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (10 mg, 24%).
'H NMR (aceton-</6): 8 2,62 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,77 (ddd, J= 1,2,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J= 0,9,1,8, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H, NH), 8,57 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-</6): 8 - 168,20;
LCMS: retensjonstid: 16,80 min.; renhet: 84,91%; MS (m/e): 466,05 (MH<+>).
3.302 N4-(3,4-er>lendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945128)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,14 mmol) og 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (87 mg, 0,42 mmol) resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 47%).
'H NMR (CDC13): 8 2,62 (s, 3H), 4,26 (q, J= 2,1 Hz, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,09 (dt, J= 0,9 og 6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -167,47;
LCMS: retensjonstid: 21,26 min.; renhet: 96,72%; MS (m/e): 451,01 (MH<4>).
3.303 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R945129)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,14 mmol) og 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (87 mg, 0,42 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 63%). <!>H NMR (CDCI3): 8 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,52 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,64 (ddd, J= 1,2,2,7 og 8,1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 3,3 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 167,55;
LCMS: retensjonstid: 24,49 min.; 96,15%; MS (m/e): 451,08 (MH<+>).
3.304 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945137)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga omsetning av 2-klor-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,12 mmol) og 3,4-etylendioksyanilin (55 mg, 0,36 mmol) resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 2,60 (s, 3H), 4,24 (q, J= 2,7 Hz, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 1,2,7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 2,4 og 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,94 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 8 - 168,23;
LCMS: retensjonstid: 21,20 min.; renhet: 91,09%; MS (m/e): 450,99 (MH<+>).
3.305 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylen-oksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R945138)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,12 mmol) og 4-isopropoksyanilin (55 mg, 0,36 mmol) resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3 -yl)metylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,48 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,87 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J= 1,2 og 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,94 (d, J= 3,0 Hz, 2H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 168,46; LCMS: retensjonstid: 24,95 min.; renhet: 73,74%; MS (m/e): 451,06 (MH<4>).
3.306 N4-(3,5-dimetyI-4-hydroksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945139)
Ved anvendelse av generelle hydrogeneringsbetingelser ble 2,6-dimetyl-4-nitrofenol redusert til 4-amino-2,6-dimetylfenol. Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hy(koksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-amino-2,6-dimetylfenol (823 mg, 6 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyri-midin (500 mg, 3 mmol) resultatet 2-klor-N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin. Forbindelsen 2-klor-N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (500 mg, 1,87 mmol) og 3-(metoksykarbonylmetylenoksy) anilin (500 mg, 2,76 mmol) ble omsatt for å gi N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin (500 mg, 65%).
<X>H NMR (CD3OD): 8 2,16 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,79 (ddd, J= 0,9, 2,4 og 8,1 Hz, 1H), 7,01-7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.26 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 -163,31;
LCMS: retensjonstid: 20,44 min.; renhet: 84,25%; MS (m/e): 413,03 (MH<4>).
3.307 N4-(benzotiofen-3-ylmetyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R945146)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom benzotiofen-3-ylmetyl-amin (244 mg, 1,5 mmol) og 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) resultatet N4-(benzotiofen-3-ylmetyl )-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom N4-(benzo-tiofen-3-ylmetyl )-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) resultatet N4-(benzotiofen-3-ylmetyl )-5-fluor-N2-(3-h<y>d^oks<y>fen<y>l)-2,4-p<y>rimidindiainm (40 mg, 36%).
<*>H NMR (CDCI3): 8 4,45 (br, 1H), 4,95 (dd, J= 1,2 og 5,4 Hz, 2H), 5,33 (br, 1H), 6,40 (ddd, J= 1,2,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J= 0,9,2,1 og 8,1 Hz, 1H), 6,91 (br, 1H), 7,05 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,81 (dd, J= 1,2 og 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 168,89;
LCMS: retensjonstid: 21,91 min.; renhet: 99,34%; MS (m/e): 366,96 (MH<+>).
3.308 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3-pyridylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R945147)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-pyridylmetylamin (162 mg, 1,5 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) resultatet 2-klor-5-fluor-N4-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidinamin. Deretter ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3-pyridylmetyl )-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 43%).
lK NMR (CD3OD): 8 4,71 (s, 2H), 6,38 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J= 0,9, 2,1 og 8,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 4,8 og 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,87 (dt, J= 2,1 og 7,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J= 1,2 og 7,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 2,1 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 170,99;
LCMS: retensjonstid: 8,82 min.; renhet: 92,90%; MS (m/e): 312,05 (MH<+>).
3.309 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945148)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-amino-2-klor-6-metylfenol og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin resultatet 2-klor-N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-metoksykarbonylmetylenoksyanilin (1,95 g, 11 mmol) resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (850 mg, 55%).
'H NMR (CD3OD): 8 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,50 (dt, J= 2,7 og 6,3 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,24 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,70;
LCMS: retensjonstid: 20,63 min.; renhet: 98,56%; MS (m/e): 432,96 (MH<+>).
3.310 N4-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945151)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (2,5-dimetyl-3-furyl) metylamin(188 mg, 1,5 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (50 mg, 0,3 mmol) resultatet 2-klor-N4-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom 2-Wor-N4-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) resulterte i N4-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fl^^ pyrimidindiamin (50 mg, 51%).
<l>H NMR (CDC13): 8 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,39 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 5,24 (br, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,52 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,71 (m, 2H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 167,84;
LCMS: retensjonstid: 19,83 min.; renhet: 96,32%; MS (m/e): 329,05 (MH<4>).
3.311 N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945153)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[3-metoksy-4-(metoksy-karbonyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,6-dimetyl-4-nitrofenol (1.67 g, 10 mmol), kaliumkarbonat (13 g, 0,1 mol) og jodmetan (2,5 mL, 50 mmol) resultatet 2,6-dimetyl-1 -metoksy-4-nitrobenzen. Hydrogenering av 2,6-dimetyl-1 - metoksy-4-nitrobenzen ga 3,5-dimetyl-4-metoksyanilin.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3,5-dimetyl-4-metoksyanilin (400 mg, 2,6 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (200 mg, 1,2 mmol) resultatet 2-klor-N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metoksy-karbonylmetylenoksy) anilin (650 mg, 3,6 mmol) resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-metoksy-fenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (180 mg, 35%).
<:>H NMR (CD3OD): 8 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,76 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,96 (d, J= 5,4 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,92; LCMS: retensjonstid: 23,13 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 427,04 (MH<4>).
3.312 N4-[4-(N-benzolpiperazino)fenyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945155)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom N4-[4-(N-benzolpiperazino)fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,12 mmol) og 3,4-etylendioksyanilin (0,045 mL, 0,36 mmol) resultatet N4-[4-(N-benzolpiperazino)fenyl)]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 63%).
<!>H NMR (CDC13): 8 2,64 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,20 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 6,61 (d, 1H, NH), 6,68 (br, 1H, NH), 6,76 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 2,4 og 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1H);19F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -168,66;
LCMS: retensjonstid: 18,05 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 513,10 (MH<+>).
3.313 N2-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945162)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,21 mmol) og (2,5-dimetyl-3-furyl)metylamin (80 mg, 0,63 mmol) resultatet N2-[(2,5-dimetyl-3-furyl)metyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin (40 mg, 59%).
'H NMR (aceton-d6): 8 2,14 (s, 6H), 4,37 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,77 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,11 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 9,75 (br, 1H); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8 - 165,77;
LCMS: retensjonstid: 19,23 min.; renhet: 94,89%; MS (m/e): 329,08 (MH<+>).
3.314 N2-[4-(N-benzolpiperazino)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945163)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,18 mmol) og 4-(4-benzolpiperazino) anilin (142 mg, 0,53 mmol) resultatet N2-[4-(N-benzolpiperazino)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 33%).
'H NMR (CDCI3): 8 2,63 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,56 (d, 1H, NH), 6,70 (br, 1H, NH), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,96 (dd, J= 2,7 og 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -168,94;
LCMS: retensjonstid: 18,12 min.; renhet: 98,42%; MS (m/e): 512,95 (MH<4>).
3.315 N2-(benzotiofen-3-ylmetyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R945164)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,21 mmol) ogbenzotiofen-3-ylmetylamin(100 mg, 0,61 mmol) resultatet N2-(benzotiofen-3-ylmetyl )-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 53%).
<*>H NMR (CDC13): 8 4,82 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J= 8,1 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 170,02;
LCMS: retensjonstid: 21,29 min.; renhet: 92,97%; MS (m/e): 367,03 (MH<+>).
3.316 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-pyridylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R945165)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,21 mmol) og 3-pyridylmetylamin (68 mg, 0,63 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-pyridylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 62%).
<!>H NMR (CDCI3): 8 4,40 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,60 (br, 1H), 6,62-6,70 (m, 3H), 7,05 (br, 1H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 5,1 og 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 169,52; LCMS: retensjonstid: 9,41 min.; renhet: 99,25%; MS (m/e): 312,01 (MH<+>).
3.317 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-pyridylmetyl)-2,4-pyrimidindiaiiiin
(R945166)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,21 mmol) og 2-pyridylmetylamin (68 mg, 0,63 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-pyridylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 62%).
<!>H NMR (CDCI3): 8 4,73 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,85 (t, J= 6,0 Hz, 1H, NH), 6,48 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 2,7 og 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 5,1 og 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,69 (td, J= 1,8 og 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,38 (br, 1H), 8,56 (dd, J= 1,2 og 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 170,49; LCMS: retensjonstid: 10,10 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 312,08 (MH<+>).
3.318 N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926802)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,98 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 357 (MH<+>).
3.319 N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926803)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-etoksykarbonyl-7-aminoindol resultatet N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,21 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 452 (MH4").
3.320 N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926108)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CDC13): 8 7,89 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,45 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96-6,77 (m, 5H), 6,63 (bs, 1H), 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J= 7,2 Hz);19F NMR (CDC13): - 47473.
3.321 N4-(4-etoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926146)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(4-etoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,79 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,2 Hz), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,87 (dd, 2H, J= 2,4 og 4,2 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,02 (q, 2H, J= 6,6 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (CD3OD): - 47444;
LCMS: retensjonstid: 21,15 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 341 (MH<4>).
3.322 N4-(4-etoksyfenyl)-N2-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926213)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(4-etoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,87 (d, 1H, J= 3Hz), 7,47 (dd, 2H, J= 2,4 og 5,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91-6,85 (m, 3H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,25 (bs, 4H), 4,05 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 7,2 Hz);19F NMR (CDCI3): - 47467;
LCMS: retensjonstid: 24,32 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 383 (MH<+>).
3.323 N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-N2-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926145)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-etoksyanilin resultatet N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-N2-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,90 (bs, 1H), 7,37 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,65 (bs, 1H), 4,00 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (CDC13): -47501;
LCMS: retensjonstid: 22,69 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 385 (MH<4>).
3.324 N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926147)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,77 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 7,00-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,40 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); <19>F NMR (CD3OD): - 47223;
LCMS: retensjonstid: 17,94 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.325 N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926113)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,59 (bs, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,75 (m, 4H), 6,59 (bd, 1H, J= 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); <19>F NMR (CDCI3): - 47229; LCMS: retensjonstid: 17,77 min.; renhet: 78 %; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.326 N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926395)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hyclroksyfenyl)-4-pyrimidinamin med etyl-4-aminofenoksyacetat resultatet N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,90 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,35 (dd, 2H, J= 2,1 og 7,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,10 9d, 1H, J= 6,6 Hz), 6,96 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,2 Hz), 6,67 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz);19F NMR (CD3OD): - 21885; LCMS: retensjonstid: 20,18 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 399 (MH4).
3.327 5-brom-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926396)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet 5-brom-N2-(4-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,64 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 459 (MH<+>).
3.328 N2-(4-etoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926211)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-etoksyanilin resultatet N2-(4-etoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,88 (bs, 1H), 7,40 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 7,27 (bd, 2H, J= 6,3 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 3 og 9 Hz), 6,86-6,77 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (bs, 4H), 4,01 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,40 (t,3H,J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 24,46 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.329 N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926212)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,98 min.; renhet: 74%; MS (m/e): 399 (MH4).
3.330 N2-(3-Uor-4-fluorfen<y>l)-N4-(3,4-et<y>lendioks<y>fen<y>l)-5-fluor-2,4-pyrimidiii-diamin (R926218)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-klor-4-fluoranilin resultatet N2-(3-klor-4-fluorfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
tø NMR (CD3OD): 8 7,75 (bd, 1H), 7,70 (bd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,20 (bs, 4H);
LCMS: retensjonstid: 25,04 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 392 (MH<4>).
3.331 N2-(4-tert-butylfenyl)-N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926219)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-tert-butylanilin resultatet N2-(4-tert-butylfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,85 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,44 (bdd, 2H, J= 6,3 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H, J= 2,7 og 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,80 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 1,28 (s, 9H); LCMS: retensjonstid: 27,67 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 395 (MH<+>).
3.332 N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-N2-(4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926220)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-fluoranilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(4-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
tø NMR (CDC13): 8 7,92 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (bd, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,65 (bs, 1H), 4,25 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 22,87 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.333 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926221)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyirmidinamin og 3-fluoranilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-fluorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,76 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,21 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 22,60 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.334 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksyetyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926229)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-metoksyetylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksyetyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 7,81 (bs, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 2,4 Hz og 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,53 (s, 1H), 4,25 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 18,01 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 321 (MH<4>).
3.335 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksybenzol)-2,4-pyrimidindiamin
(R926230)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-metoksybenzolamin resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksybenzol)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCU): 8 7,81 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,46 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,78 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 23,06 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.336 N2-(2,2-difluorbenzodioksol-5-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926386)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2,2-difluor-5-aminobenzodioksol resultatet N2-(2,2-difluorbenzodioksol-5-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCU): 8 9,39 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9Hz), 4,21 (bs, 4H); <19>F NMR (CDCU): -14012 og - 46487;
LCMS: retensjonstid: 25,32 min.; renhet:100%; MS (m/e): 419 (MH<4>).
3.337 N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926476)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinarnin og 2-etoksykarbonyl-5-aminoindol resultatet N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiam <t>ø NMR (CDCU): 8 7,84 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,03 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,22 (s, 4H), 1,41 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,58 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 451 (MH<+>).
3.338 N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926480)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-cyanometylenoksyanilin resultatet N2-(4-cyano-metylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDCI3): 8 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96-6,86 (m, 3H), 6,65 (bd, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,29 (m, 4H); <19>F NMR (CDCI3): - 47416; LCMS: retensjonstid: 20,49 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 394 (MH<4>).
3.339 N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926482)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og etyl-3-aminofenoksyacetat resultatet N2-(3-etoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDCI3): 8 10,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,19-7,02 (m, 5H), 6,86 (d, 1H, 9Hz), 6,71 (dd, 1H, J= 1,8 og 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,29 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 45640; LCMS: retensjonstid: 22,71 min.; renhet: 99%;
MS (m/e): 441 (MH<+>).
3.340 N2~(3-etoksykarbonylfenyl)-N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925745)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylanilin resultatet N2-(3-etoksykarbonyl-fenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDCI3): 8 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J= 3 og 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 47247;
LCMS: retensjonstid: 15,88; renhet: 100%; MS (m/e): 411 (MH<+>).
3.341 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-hydroksyeryl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925746)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-hydroksyetylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(2-hydroksyetyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,7 (bs, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,67 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,38 (t, 2H, J= 5,4 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 48518; LCMD: retensjonstid: 15,54 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 307 (MH<+>).
3.342 N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R925747)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga omsetning av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og etyl-4-aminofenoksyacetat resultatet N2-(4-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,88 (bs, 1H), 7,42 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,95-6,81 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,59 (s, 4H), 4,28 (q, 2H, J= 6,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,1 Hz); 19F NMR (CDC13): - 47570; LCMS: retensjonstid: 22,74 min.; renhet: 100%;
MS (m/e): 441 (MH<4>).
3.343 N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940233)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin med 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N2-(3-klor-4-hy(koksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 19,20 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 360 (M<4>);
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,93 (1H, d, J= 3,1 Hz), 7,54 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,30 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,21 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (3H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J= 7,9 Hz, J= 2,1 Hz), 2,26 (3H, s).
3.344 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940235)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,20 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 360 (M<4>);
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,06 (1H, t, J= 8,4 Hz), 6,41 (1H, d, J= 8,4 Hz), 2,30 (3H, s).
3.345 N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolinyl)propyl]oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940250)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylenedioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolinyl)propyl]oksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-N4-[4-[3-(N-mo LCMS: retensjonstid: 14,72 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 484 (MH<+>);
<l>H NMR (CDC13): 8 7,89 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J= 9 Hz), 7,22 (1H, d, J= 2,2 Hz), 6,93-6,76 (5H, m), 6,64 (1H, d, J= 2,2 Hz), 4,01 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2,58-2,44 (6H, m), 1,97 (2H, m).
3.346 N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolinyl)propyl]-oksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R940251)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolinyl)propyl]oksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 2-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N2-(2 -klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-[4-[3-(N-morfolinyl)-propyl]oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,19 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 488 (MH<4>);
'H NMR (CDCI3): 8 7,89 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,44 (2H, d, 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2,5 Hz), 6,91 (2H, d, 9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, 2,5 Hz), 4,03 (2H, t, J= 6,03 Hz), 3,74 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,60-2,43 (6H, m), 2,23 (3H, s), 1,49 (2H, m).
3.347 N4-(3,5-dimeryl-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940253)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinarnin og etyl 3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,79 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 427 (MH<4>);
<t>ø NMR (DMS0-d6): 8 9,80 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,37-7,17 (5H, m), 6,66 (1H, d, J= 9 Hz), 4,73 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,23 (6H, s), 1,29 (3H, t, J= 7,0 Hz).
3.348 N2-(3-tetr-butylfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidindiamin (R940266)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-rerr-butylanilin resultatet N2-(3-tørf-butylfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 28,17 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 439 (M<4>), 440 (MH<4>);
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,40 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,78 (1H, d, J= 8,5 Hz) 7,60 (2H, m), 7,48 (1H, t, J= 2 Hz), 7,31 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,70 (1H, dd, J= 8,5 og 2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,26 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,33 (9H, s), 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz).
3.349 5-fiuor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(2-metoksykarbonyIbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og 5-fluor-N2-(2-etoksoksykarbonylbenzofur-5-yl)-N4 -(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940284
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hyroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminble 2-klor-5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-4-pyrimidinamin og etyl 3-aminofenoksyacetat omsatt og ga en blanding av 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiaminog 5-fluor-N2-(2-etoksykarbonylbenzofur-5-yl)-N4 -(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. (R = C02Me).
LCMS: retensjonstid: 25,41 min.; renhet: 60,61%; MS (m/e): 411 (MH<4>);
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7,58 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,1 Hz), 4,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,95 (1H, quint, J= 7.2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz) (R = C02Et)
LCMS: retensjonstid: 26,99 min.; renhet: 39%; MS (m/e): 425 (MH<4>);
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7,58 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J=
7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,4 og 2,1 Hz), 4,71 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,95 (1H, quint, J= 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz).
3.350 N4-(3-tetr-butylfenyl)-5-lfuor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin R940281
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-terf-butylfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet N4-(3-terf-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamm LCMS: retensjonstid: 26,76 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 435 (MH<4>);
lU NMR (DMSO-d6): 8 9,41 (2H, sl), 8,27 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 3,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,77-7,60 (3H, m), 7,37 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,98 (3H, s), 1,34 (9H, s).
3.351 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin R940283
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hyroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3-isopropylfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzorur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 26,05 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 420 (M<4>), 422 (MH<4>);
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,11 (1H, s), 7,74 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,35 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J= 7,2 Hz), 3,99 (3H, s), 2,83 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,9 Hz).
3.352 N2-(l,l-dihydroisobenzofuran-l-on-6-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926786)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-. fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-l,l-dihydroisoberizofuran-l-on resultatet N2-(1,1 -dihydroisobenzofuran-1 -on-6-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,20 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 og 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 17,40 min.; renhet: 83%; MS (m/e): 395 (MH<4>).
3.353 N2-[3-(3-acetamidofenoksy)propyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926787)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-N-acetamidofenoksy-3-propylamin resultatet N2-[3-(3-acetamidofenoksy)propyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,45 (bs, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J= 9Hz), 6,53 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,18 (s, 4H), 3,95 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (t, 3H, J= 7,8 Hz); LCMS: retensjonstid: 19,58 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 454 (MH<+>).
3.354 N2-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-N4-(3,4-er>lendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926788)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4,5-diklor-lH-imidazoleamin resultatet N2-[4-(4,5-diklor-1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,10 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,14 (dd, 1H, J= 2,1 og 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,59 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 474 (MH<+>).
3.355 N2-(2,4-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-er\lendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926789)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(2,4-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,35 (s, 1H), 8,14 (bd, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,77 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 20,93 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 399 (MH<+>).
3.356 N4-(3,4-etyIendioksyfenyI)-5-fluor-N2-(4-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926790)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrirnidinamin og 4-isopropylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiarnin.
tø NMR (DMSO-d6): 8 10,30 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J= 3,3 og 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 2,85 (sept,, 1H, J= 7,2 Hz), 1,17 (d, 6H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 24,91 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 381 (MH<+>).
3.357 N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926791)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: retensjonstid: 21,19 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 399 (MH<4>).
3.358 N2-(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926792)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2,5-dimetyl-4-hydroksyanilin resultatet N2-(2,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,69 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 19,80 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.359 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(5-metyl-3-fenyl-4-oksazolyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926793)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-metyl-3-fenyl-4-oksazolylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(5-metyl-3-fenyl-4-oksazolyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,80-7,65 (m, 2H), 7,45 (bd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,65 (bd, 1H), 4,20 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 20,61 min.; renhet: 78%;
MS (m/e): 420 (MH<4>).
3.360 N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926795)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og etyl-3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 21,02 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 429 (MH<4>).
3.361 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926797)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin og etyl-3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 27,60 min.; renhet: 82%; MS (m/e): 495 (MH<4>).
3.362 N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926798)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor- -5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og etyl-3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,78 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 453 (MH<4>).
3.363 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926614)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrm
<*>H NMR (CD3OD): 8 9,42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
3.364 N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926615)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-etoksykarbony-5-aminoindol resultatet N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 1,40 9t,3H,J= 7,5 Hz).
3.365 N2-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926777)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og (4,5-diklor-lH-imidazol-l-yl)-4-anilin resultatet N2-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 22,09 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 431 (MH4").
3.366 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(4-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926778)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-isopropylanilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(4-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,08 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 439 (MH<+>).
3.367 5-fluor N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(5-metyl-4-oksazolyl-2-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926779)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-metyl-4-oksazolyl-2-fenyl-l-amin resultatet 5-fluor N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(5-metyl-4-oksazolylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,08 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 439 (MH<+>).
LCMS: retensjonstid: 19,17 min.; renhet: 81%; MS (m/e): 378 (MH4").
3.368 N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926780)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,5-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,61 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 357 (MH<4>).
3.369 N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonyl-metyIenoksyfenyl-2,4-pyrimidindiamin (R926572)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-tert-butoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 24,68 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 499 (MH<4>).
3.370 5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926487)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidindiaminamin med og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet 5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 8,09 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 7,24 9m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 6,74 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J= 2,1 og 6,9 Hz), 4,49 (sept,, 1H, J= 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,30 (d,6H,J= 5,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 25,86 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 437 (MH<4>).
3.371 N4-(4-tert-butylfenyl)-N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926474)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(tert-butylkarbonyl-metylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-etoksykarbony-5-aminolindol resultatet N4-(4-tert-butylfenyl)-N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,05 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,36-7,10 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (bd, 1H), 6,84 (dd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,33 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 28,67 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 449 (MH<4>).
3.372 N4-(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926477)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(tert-butylkarbonylmetylen-oksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinaminog 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet N4-(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,6 (s, 1H), 8,09 )d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,54-7,36 (m, 6H), 6,90 (m, 1H)3,97 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), <19>F NMR (CDCI3): - 47188;
LCMS: retensjonstid: 29,69 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 393 (M-41).
3.373 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926485)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N2-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(2-metoksykarbonylbenzoto diamin.
'H NMR (CDCI3): 8 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,68 (m, 2H0, 4,18 (s, 4H), 3,95 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 26,63 min.; renhefclOO %; MS (m/e): 437 (MH<4>).
3.374 N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926774)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. <X>H NMR (CDCI3): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,68 (bd, 1H, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 22,03 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 441 (MH<4>), 3.375 N4-(3-etoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926775)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-etoksykarbo-nylmetylenoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiami^ LCMS: retensjonstid: 19,50 min.; renhet: 84%; MS (m/e): 399 (MH<4>).
3.376 N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945171)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(4-ammokarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (aceton-d6): 8 8 4,24-4,31 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,95 (dm, J= 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H); LCMS: 15,23 min, 97,05 %; MS (m/e): 412,01 (MH<+>).
3.377 (R935019):5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[di-(4-klorfenyl)metyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminofenol og N-(2-klor-5-fluor-pyrimidinyl)-l, 1 -di(4-klorfenyl)metylamin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[di-(4-klorfenyl)metyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,59 min.; renhet: 91%; MS ( m/ e) : 421 (MH<+->C1).
3.378 (R935020): N4-(fluoren-9-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(fluoren-9-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-(fluoren-9-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 7,85 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,28 (d, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: retensjonstid: 23,27 min.; renhet: 89%; MS ( m/ e) : 385 (MH<4>).
3.379 (R^35021):(i)-5-fluor-N4-[l-(4-fluorfenyl)etyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminofenol og (+)-N-(2-klor-5-fluorpyirmidinyl)-l-(4-fluorfenyl) etylamin resultatet (+)-5-fluor- N4-[l-(4-fiuorfenyl)-etyl]-N2-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,79 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,38-7,34 (dd, 2H, J= 5,2 og 8,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,84 (br s, 1H), 6,84-6,78 (ddd, 1H, J= 0,8,2,0, og 8,2 Hz), 6,46-6,42 (ddd, 1H, J= 0,8,2,0 og 8,2 Hz), 5,26 (overlappet dq, 1H, J= 7,1 og 7,9 Hz), 5,18 (d, 1H, J=7,l Hz), 1,59 (d, 3H, J= 7,1 Hz); LCMS: retensjonstid: 21,52 min.; renhet: 92%; MS ( m/ e) : 343 (MH<+>).
3.380 (R935023):(+)-5-brom-N4-[l-(4-fluorfenyl)etyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminofenol og (+)-5-brom-2-klor-N4-[l-(4-fluorfenyl)etyl]-4-pyrimidinamin resultatet (+)-5-brom- N4-[l-(4-fluorfenyl)-etyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,97 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,82 (dd, 1H, J= 2,2 og 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 2,2 og 8,2 Hz), 5,50 (br d, 1H, J= 7,0), 5,27 (delvis sammenfallende) dq, 1H, J= 7,1 og 7,9 Hz), 1,58 (d, 3H, J= 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 22,64 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 404 (MH<4>)
3.381 (R935025): 5-brom-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-2-karbometoksypyrrol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminofenol og 5-brom-2-klor-N-(N-metyl-2-karbometoksypyrrol-4-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-brom-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-5-karbometoksypyrrol-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCU + CD3OD): 8 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H):
LCMS: retensjonstid: 19,73 min.; renhet: 90%; MS ( m/ e) : 419 (MH<4>)
3.382 (R935029): 4-amino-5-brom-N2-(3-hydroksyfenyI)-2-pyrimidinamin På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-amino-5-brom-2-klorpyrimidin og 3-aminofenol resultatet 4-amino-5-brom-N2-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrimidinamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,33 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,14-6,06 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,54 (td, 1H, J= 1,7 Hz og 7,0 Hz).
3.383 R935134:5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
Reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-(4-aminofenoksymetyl)-3-fenyl-1,2-4-oksadiazol ble foretatt i mikrobølge ved 180°C i 10-20 minutter ved 20 bar. Etter konsentrasjon og tilsetning av 2N HC1 ble resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (br d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,54 (app d, 1H, J= 7,96 Hz), 5,56 (s, 2H);
LCMS: retensjonstid: 24,61 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 471 (MH<4>).
3.384 R935135: 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-(4-aminofenoksymetyl)-3-fenyl-l ,2-4-oksadiazol resultatet 5-fluor- N4-(4-isopropyloksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,42 (app d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 6,89 (app d, 2H, J= 9,4 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,58 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 1,23 (app d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: retensjonstid: 26,90 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 513 (MH<4>).
3.385 R935136:N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(3-fenyl-l^,4-oksadiazol-5-yl)metyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy)fenyl-4-pyrimidinamin og 5-(4-aminofenoksymetyl)-3-fenyl-l ,2-4-oksadiazol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl) metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,18 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, 4,7 Hz), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 26,90 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 513 (MH<4>).
3.386 R935137: 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofura-5-yl)-N2-[4-(3-fenyl-l^,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-ldor-5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofura-5-yl)-4-pyrimidinamin og 5-(4-amino-fenoksymetyl)-3-fenyl-1,2-4-oksadiazol resultatet 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzo-fura-5-yl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,09 (br s, 1H), 7,99 (dd, 2H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 4H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 27,61 min.; renhet: 92%; MS ( m/ e) : 553 (MH<+>).
3.387 R935138:5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3- aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,12 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H, J= 3,5 og 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 5,58 (s, 2H). LCMS: retensjonstid: 24,83 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 471 (MH<4>).
3.388 R935139: 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[4-(3-fenyl-U,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-okdadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl-4-pyrimidinamin og 4-4- isopropoksyanilin som fine flak av det faste stoffet.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7Hz), 8,02-7,98 (m 2H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,34 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,54 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 29,64 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 513 (MH<4>).
3.389 R935140: N2-(3,4-eryIendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin.
tø NMR (DMSO-d6): 8 10,31 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,68-7,49 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,22-4,17 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 21,35 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 513 (MH4).
3.390 R935141:5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-(4-aminofenoksymetyl)-3 -metyl-1,2-4-oksadiazol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet,
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,91 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (app d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 18,68 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 409 (MH<4>).
3.391 R935142: 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-(4-aminofenoksymetyl)-3-metyl-1,2-4-oksadiazol resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[4-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidmdiamin som fine flak av det faste stoffet,
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 8,16 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J= 3,5 Hz og 9,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 5,44 (s, 2H), 4,58 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,24 (d, 6H, J= 5,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 24,47 min.; renhet: 93%; MS ( m/ e) : 451 (MH<4>).
3.392 R935143: N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-f4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy)fenyl-4-pyrimidmaminog 5-(4-aminofenoksymetyl)-3-metyl-1,2-4-oksadiazol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(3-metyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiarnin som fine flak av det faste stoffet.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,12 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,17 (td, 1H, J= 2,9 og 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 21,34 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 451 (MH<4>).
3.393 R935144: 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinaminog 4- isopropoksyanilin resultatet 5-fluor- N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet. <l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,11 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H, J= 5,3 Hz), 7,61 (dd, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,54 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 6,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 24,31 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 451 (MH<4>).
3.394 R935145:N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3 -metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,81 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,63 (dd, 2H, J= 4,1 og 8,8 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 4,22-4-18 (m, 4H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 21,54 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 451 (MH<4>).
3.395 R935146: fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofura-5-yl)-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yI)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom2-klor-5- fluor-N4- [4-(3 -metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-aminobenzofuran resultatet 5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofura-5-yl)-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidind^ <*>H NMR (DMS0-d6): 8 8,14 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,34 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 22,46 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 491 (MH<4>).
3.396 R935147:5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(3-metyl-U,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3- hydroksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som fine flak av det faste stoffet.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,11 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 7,06-6,97 (m, 5H), 6,42-40 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,35 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 19,00 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 409 (MH<4>).
3.397 R935148: N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-lmety l)etyl] fenyl] -5-fluor-2,4-py rimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)metyl]fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[4- [(1 -etoksykarbonyl-1 - metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (dd„ 1H, J= 2,1 og 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, 8,2 Hz); 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 24,51 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 453 (MH<4>).
3.398 R935150:N2-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (eller det kan fremstilles på lignende måte som fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin) ga reaksjonen mellom 2-klor-5-lfuor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4- pyrimidinamin og 4-[etoksykarbonyl(dimetyl)metyl]anilin resultatet N2-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,18 (br s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d,
2H, J= 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,56 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 4,02 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,43 (s, 6H), 1,26 (d, 6H, J= 7,0 Hz), 1,09 (t, 3H, J=7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 28,49 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 453 (MH<4>).
3.399 R935179: N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]- N4-(3,4-etylendioksypheny)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3,4-etylendioksyfenyi)-4-pyrimidinamin og 4-(2,3-dihydroksypropoksy) anilin resultatet N2-[4-(2,3-dmydroksypropoksy)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidm^ <*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,09 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,77 (dd, 3H, J= 8,8 Hz), 4,90 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 4,64 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,23-4,19 (m, 4H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J= 5,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,04 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 429 (MH<4>).
3.400 R935180: N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-(2,3-dihydroksypropoksy) anilin resultatet N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl] -5 -fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,38 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,12 (dd, 2H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,91 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 4,65 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J= 5,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 12,79 min.; renhet: 89%; MS ( m/ e) : 387 (MH<4>).
3.401 R935175: N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-iso-proksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-(2,3-dihydroksypropoksy) anilin resultatet N2-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: <l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz); 4,89 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J= 5,2 Hz), 4,56 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 1,25 (d, 6H, J= 5,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 17,48 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 429 (MH<+>).
3.402 R935169:N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<[>H NMR CDMSO-d6): 8 7,87 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,2 Hz), 4,13 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 22,97 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 411 (MH<4>).
3.403 R935164: 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[(N-metyl-2-metoksykarbonyl)-py rrol-4-yl] -2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin, 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og N-metyl-2-metoksykarbonyl-4-aminopyrrol hydroklorid med tilsatt diisopropyletylamin resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[(N-metyl-2-karbo metoksy)pyrrol-4-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,87 (br s, 1H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (br s, 1H), 6,99-6,85 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 4,52 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J= 5,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,89 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 400 (MH<4>).
3.404 R935165: 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[(N-metyl-2-karbometoksy)-py rrol-4-y 1] -2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-2-karbo metoksypyrrol-4-yl)-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[(N-metyl-5-karbo metoksy)pyrrol-4-yl]-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (CDCI3): 8 7,84 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,61 (br s, 1H), 4,49 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,82 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J= 5,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,36 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 400 (MH<4>).
3.405 R935166: N2-(3,4-etylendioksyfenyl)- 5-fluor-N4-[(N-metyl-2-metoksy-karbonyl)pyrrol-4-yl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-2-metoksykarbonylpyrrol-2-yl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[(N-metyl-2-karbo metoksy)pyrrol-4-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,84 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 20,02 min.; renhet: 93%; MS ( m/ e) : 400 (MH<+>).
3.406 R935167:N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[4-[l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,48 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 28,11 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 453 ( Mit).
3.407 R935159: 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-hydroksyfenyl]-pyrimidin-2,4-diamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,8Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,78 (br s, 1H), 6,63 (br d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,53 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: retensjonstid: 23,19 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 427 (MH<+>).
3.408 R935157:N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonyImetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-hydroksyfenyl]-pyrimidin-2,4-diamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[4-[l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinarnin og4-(metoksykarbonylmetylenoksy) anilin resultatet N4-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(4-metoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 8 7,92 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,13 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, 7,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 25,20 min.; renhet: 97%; MS ( m/ e) : 483 (MH<4>).
3.409 R935152:N2-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-[4-(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl)fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4- [ 1 -etoksykarbonyl-1 -metyl)etyl] anilin resultatet N2-[4-[(l-etoksykarbonyl-l-metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCU): 8 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,24-7,10 (m, 5H), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,68 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,08 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 22,15 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 411 (MH<+>).
3.410 N2-(3-te/t-butylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R940257)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-ter/-butylanilin resultatet N2-(3-terf-butylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,82 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 353 (MH<4>);
'H NMR (CDCU): 8 7,96 (1H, d, J= 3 Hz), 7,61 (1H, ddd, J= 7,5,2,2 og 0,9 Hz), 7,49 (1H, t, J= 2,5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,99 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J= 7,5 og 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,72 (2H, m), 6,58 (1H, ddd, J= 7,5, 2,5 og 0,9 Hz), 6,52 (1H, ddd, J= 7,5,2,5 og 0,9 Hz), 1,28 (9H, s).
3.411 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyI)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ogN4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940258)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og etyl 3-aminofenoksyacetat en blanding av N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)- 5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N4-(3-k^ oksyfrøyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,34 min. (C02Me); renhet: 17%; MS (m/e): 432 (M<4>);
LCMS: retensjonstid: 21,83 min; renhet 78%; MS (m/e): 446 (M<4>).
3.412 N2-(3-tetr-butylfenyl)-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R940260)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og etyl 3-/erf-buthylanilin resultatet N2-(3-tørf-butylfenyl)-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,87 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 397 (MH<+>);
<*>H NMR (CDC13): 8 7,92 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (1H, t, J= 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J= 8 Hz), 718 (1H, m), 7,08-7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,65 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 1,26 (9H, s).
3.413 N2-[2-(N-benzolpiperazino)etyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyI)-2,4-pyrimidindiamin (R940261)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-(N-benzolpiperazino)etylamin resultatet N2-[2-(N-benzolpiperazino)etyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,15 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 422 (M<4>), 423 (MH<4>);
'H NMR(CDC13): 8 8,42 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,32-7,08 (6H, m), 6,73 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J= 8,1 og 2,1 Hz), 6,51 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,18 (1H, s), 3,59 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,71-2,41 (3H, m), 2,10-1,16 (5H, m).
3.414 N2-[2-(N-benzolpiperazino)etyl]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R940262)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-(N-benzolpiperazino)etylamin resultatet N2-[2-(N-benzolpiperazino)etyl]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,48 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 466 (M<4>), 467 (MH<4>);
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,82 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,33-7,10 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J= 8,9 og 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,9 Hz), 6,58 (1H, s), 5,40 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,41 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,51 (3H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,30 (1H, m).
3.415 N2-[4-(N-benzolpiperidino)]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940263)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og N-benzol-4-aminopiperidin resultatet N2-[4-(N-benzolpiperidino)]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,52 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 438 (MH<+>);
<*>H NMR(CDC13): 8 7,81 (1H, d, 3,3 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J= 8,7 og 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,56 (1H, s), 4,73 (1H, d, J= 6,9 Hz), 3,89 (6H, s), 3,75 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,66-1,44 (4H, m).
3.416 N2-[4-(N-benzolpipeirdino)]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R940264)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og N-benzol-4-aminopiperidine resultatet N2-[4-(N-benzolpiperidino)]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,00 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 394 (M<4>), 395 (MH<+>);
'H NMR(CDC13): 8 7,81 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,40-7,28 (5H, m), 7,21-7,14 (2H, m), 6,69 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,59 (1H, m), 5,20 (1H, s), 3,65 (2H, s), 3,50 (1H, s), 3,03 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,95-1,70 (1H, m), 1,58 (4H, m).
3.417 N4-(3-tetr-butylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940270)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-terf-butylfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyirmidinamin og etyl 3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3-ter/-butylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fiuor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 27,30 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 439 (MH<4>);
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,50 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J=4,2 og 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, 2,4 Hz), 7,30-7,28 (3H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,46 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz).
3.418 N4-(3-tetr-butylfenyl)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R940271)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-ter/-butylfenyl)-2-klor-5-fiuor-4-pyirmidinamin og 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N4-(3-terf-butylfenyi)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiarnin.
LCMS: retensjonstid: 25,46 min.; renhet: 100 %; MS (m/e): 400 (M<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,63 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m) 2,22 (3H, s), 1,35 (9H, s).
3.419 N2-(3-ter/-butylkarbonylaminofenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R940275)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-butylkarbonylaminoanilin resultatet N2-(3-før/- butylkarbonylaminofenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,19 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 396 (MH4);
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,42 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,55 (1H, dt, J= 6,9 og 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J= 7,8 og 1,5 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, dd, J= 7,5 og 1,5 Hz), 1,30 (9H, s).
3.420 N4-(33-dihydroisobenzofuranyl-l-on-6-yl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonyl-benzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin R940294
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,3-dihydroisobenzofuranyl-1 -on-6-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-metoksykarbonyl-5-amino-benzofuran resultatet N4- (3,3-dihydroisobenzofuranyl-l-on-6-yl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,34 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 434 (M<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,90 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,4-8,12 (4H, m), 7,35-7,67 (4H, m), 5,50 (2H, s), 3,98 (3H, s).
3.421 N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,3-dihydroisobenzofuranyl-l-on-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin R940285
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,3-dihydroisobenzofuranyl-l-on-6-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og etyl 3-aminofenoksyacetat resultatet N2-(3 -etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,3 -dihydroisobenzofuranyl-1 -on-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,55 min.; renhet: 76 %; MS (m/e): 438 (M<4>), 440 (MH<4>");
'H NMR (DMS0-d6): 5 9,70 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,37 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz).
3.422 N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926804)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og3,5-dimetoksyanilin resultatet N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 24,12 min.; renhet: 86%; MS (m/e): 443 (MH<+>).
3.423 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-trifiuormetylfenyl)]-2,4-pyrimidindiamin (R926805)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-trifluormetylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(3-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,88 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 407 (MH<+>).
3.424 N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin(R926808)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-etoksykarbonyl-7-aminoindol resultatet N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,11 min.; renhet: 88%, MS (m/e): 450 (MH<+>).
3.425 N4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-5-lfuor-N2-(3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926809)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-1 -yl)fenyl] -2-klor-5-fluor-4-pyrimidmamin og etyl-3 -aminofenoksyacetat resultatet N4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-ylfenyl)]-5-fluor-N2-(3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,22 min, renhet: 77%; MS (m/e): 519 (MH<4>).
3.426 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(l,3-oksazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926813)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fiuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(l,3-oksazol-5-yl) anilin resultatet N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(l,3-oksazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,25 min.; renhet: 81%, MS (m/e): 406 (MH4).
3.427 N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyridindiamin (R926814)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-etoksykarbonyl-7-aminoindol resultatet N2-(2-etoksykarbonylindol-7-yl)-5-fluorN4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyridindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,94 min.; renhet: 91%.
3.428 N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950207)
N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (50 mg, 0,18 mmol) ble oppløst i MeOH (1 ml), og tilsatt 3-aminoanilin (163 mg, 1,2 mmol) og blandingen ble satt på refiuks i 4 dager (70°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og utsatt for søylekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 9:1) for å gi N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,66 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 6,80-6,90, (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,10 (m, 4H); LCMS renhet: 90,7 %; MS (m/e): 354,13 (M<4>,100).
3.429 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950186)
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylmetylenaminofenylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylm LCMS: retensjonstid: 23,29 min.; renhet: 95,7%; MS (m/e): 440.41 (MH<4>).
3.430 N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950185)
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,5-diklorfenyl-4-hydroksy)-5-fluor-4-pyrimidinamin og etyl 3-aminofenoksyacetat resultatet N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetyleno LCMS: retensjonstid: 22.51 min.; renhet: 96.1 %; MS (m/e): 466.88 (MH<+>).
3.431 N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R950162)
En blanding av N4-(3-aminofenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (10 mg, 0,06 mmol) og 2-metoksykarbonyl-5-ammobenzofuran (36 mg, 0,18 mmol) i tørr MeOH (0,5 ml) ble satt på refluks i 2 dager (100°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og utsatt for søylekromatografi på silikagel (CHC^aceton, 9:1) for å gi N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<X>K NMR (DMSO-d6): 8 8,24 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J= 1,7, 3,5 Hz), 7,46-7,59 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H);
LCMS renhet: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M<4>, 70).
3.432 N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyI)-2,4-pyrimidindiamin
(R950163)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-aminofenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 7,94 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 6,30 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 11,92 min.; renhet: 95,0%; MS (m/e): 312,09 (MH<4>).
3.433 N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950164)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-aminofenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-isopropoksyanilin resultatet N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,52 min.; renhet: 98,9%; MS (m/e): 354.13 (MH<+>).
3.434 N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950165)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylben2ofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-aminofenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (DMSO-D6-MeOD, 300 MHz): 8 7,90 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 6,60-6,95 (m, 5H), 6,29 (m, 1H), 4,43 (septett, 1H, J= 6,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J= 6,0 Hz); LCMS: retensjonstid: 17,11 min.; renhet: 88,4%; MS (m/e): 354,09 (MH<4>).
3.435 N2-(3-furylmetylen)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R950210)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-5-lfuor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-furylmathylamin resultatet N2-(3-furylmetylen)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,03 min.; renhet: 93,5%; MS (m/e): 301,10 (MH<4>).
3.436 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(4-metoksyfenyloksyetylenamino)-2,4-pyrimidindiamin (R950211)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-(4-metoksyfenyl)etylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(4-metoksyfenyloksyetylenamino)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 18,88 min.; renhet: 97,6%; MS (m/e): 371,09 (MH<4>).
3.437 N4-(3-aminofenyl)-N2-[[N3-rN4-(3-aminofenyl)]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamiii]-aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950137)
Reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-aminoanilin ga resultatet N4-(3-aminofenyl)-N2-[ [N3 - [N4-(3-aminofenyl)] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin] aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,10 min.; renhet: 96,4%; MS (m/e): 513,01 (MH<4>).
3.438 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(hydroksyetylenamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950208)
Reaksjonen mellom N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2-brometanol ga resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(hydroksyetylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,44 min.; renhet: 98,6%; MS (m/e): 398,05 (MH<+>).
3.439 N2-[3-bis(hydroksyetyl)aminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950209)
Reaksjonen mellom N2-(3-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2-brometanol ga resultatet N2-[3-bis(hydroksyetyl)aminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,64 min.; renhet: 97,8%; MS (m/e): 442,06 (MH<+>).
3.440 6-etoksykarbonyl-N4-(etoksykarbonylmetyl)-N2-(4-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R925858)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-(2-klor-6-etoksykarbonyl-5-nitro-4-pyrimidinyl) glycinetylester og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet 6-etoksykarbonyl-N4-(etoksykarbonylmetyl )-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 9,00 (bs, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,41 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,31-4,19 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,33-1,25 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 30,00 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 492 (MH<+>).
3.441 N4-benzoloksy-5-etoksykarbonyl-N2-(3,4-erylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925837)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-benzoloksy-2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin og l,4-benzodioksan-6-amin resultatet N4-benzoloksy-5-etoksykarbonyl-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 8,55 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,23-4,17 (m, 6H), 1,26 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 26,14 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 423 (MH<+>).
3.442 N4-benzoloksy-5-etoksykarbonyl-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925824)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-benzoloksy-2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-benzoloksy-5-etoksykarbonyl-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,28 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 381 (MH4").
3.443 N2,N4-bis[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945025)
En blanding av 4-nitrofenol (7,65 g, 55 mmol), 2-bromacetamid (6,90 g, 50 mmol) og K2CO3 (13,8 g, 0,1 mol) i aceton (50 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og aceton ble fjernet under redusert trykk. Det utskilte lysegule bunnfallet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi l-aminokarbonylmetylenoksy-4-nitrobenzen (8,28 g, 84%).
Hydrogenering av l-aminokarbonylmetylenoksy-4-nitrobenzen (3 g, 15 mmol) i metanol (50 mL) katalysert av 10% Pd-C (500 mg) og Na2S04 (500 mg) ved 50 psi i 2 timer ga resultatet 4-(aminokarbonylmetylenoksy) anilin (2,59 g, kvant.).
4-(aminokarbonylmetylenoksy) anilin (500 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (200 mg, 1,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 mL) og vann (1 mL) og ble omrørt ved70°C i 241. Metanol ble deretter fjernet under redusert trykk. Gjenværende vandig oppløsning ble surgjort med 1 N HC1 (80 mL). Det dannede hvite bunnfallet ble samlet ved filtrering for å gi N2,N4-bis[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (370 mg, 72%).
<!>H NMR (aceton-</6): 8 4,46 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,81 (br, NH, 2H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,20 (br, 2H, NH), 7,63 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,27 (br, 1H, NH), 8,44 (br, 1H, NH);
LCMS: retensjonstid: 13,91 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 427,02 (MH<4>).
3.444 N2,N4-bis[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945032) En oppløsning av N2,N4-bis[4-(aminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (200 mg, 0,47 mmol) i THF (10 mL) ble tilsatt eddiksyreanhydrid (0,33 mL, 2,35 mmol) og pyridin (0,38 mL, 4,7 mmol) ved romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (80 mL) og 1 N HC1 (80 mL). Det organiske laget ble vasket med 1 N HC1 (2 x 60 mL), vann (2 x 60 mL) og saltvannsopp-løsning (60 mL). Etylacetatlaget ble tørket og avdampet. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat og heksaner for å gi N2,N4-bis[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (159 mg, 87%) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (aceton-</6): 8 5,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,08 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 9,55 (br, 1H, NH), 11,00 (br, 1H, NH); LCMS: 21,47 min,; 96,11 %; MS (m/e): 391,20 (MH<4>).
3.445 N2,N4-bis[4-(lH-1^3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R945033)
En oppløsning av N2,N4-bis[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (100 mg, 0,26 mmol) i DMF (10 mL) ble tilsatt NH4CI (136 mg, 2,54 mmol), natriumazid (100 mg, 1,54 mmol), og en dråpe eddiksyre og ble omrørt ved 70°C over natten. Det ble deretter titrert med etylacetat (80 mL) for å gi bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 1 N HC1 og vann for å gi N2,N4-bis[4-(lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (66 mg, 54%) som et hvitt faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 5,31 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 4,2 Hz, 1H);
LCMS: 16,54 min.; renhet: 88,34%; MS (m/e): 477,02 (MH<+>).
3.446 N2,N4-bis(4-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945034) En blanding av 4-aminobenzosyre (410 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) i metanol (10 mL) og vann (1 mL) ble omrørt ved 100°C i 24 timer for å gi N2,N4-bis(4-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin etter at metanol var fjernet. Denne resten ble oppløst på nytt i DMF (10 mL) og ble tilsatt kaliumkarbonat (1,65 g, 12 mmol) og jodmetan (0,37 mL, 6 mmol), omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med 1 N HC1 (80 mL) og etylacetat (80 mL). Etylacetatlaget ble vasket med IN HC1 (60 mL) og vann (60 mL). Det organiske laget ble separert, tørket, inndampet og resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi N2,N4-bis(4-metoksykarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (150 mg, 63%).
<l>H NMR (aceton-dg): 8 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,88-7,97 (m, 4H), 7,98-8,05 (m, 4H), 8,18 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H, NH), 9,04 (br, 1H, NH);
LCMS: retensjonstid: 27,07 min.; renhet: 95,54%; MS (m/e): 397,04 (MH<+>).
3.447 N2,N4-bis(3-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945035) Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(4-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-aminobenzosyre (410 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-metoksykarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (180 mg, 76%) som et hvitt faststoff.
'H NMR (aceton-d6): 8 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,37 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 8,74 (br, 1H, NH), 8,82 (br, 1H, NH); LCMS: retensjonstid: 22,77 min.; renhet: 91,04%; MS (m/e): 397,00 (MH<+>).
3.448 N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R945036)
En blanding av N2,N4-bis(3-metoksykarbonylfenyl)-5-fiuor-2,4-pyrimidindiamin (100 mg, 0,25 mmol) og NaOH (140 mg, 3,5 mmol) i THF:H20 (5 mL, hver) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (60 mL). Det vandige laget ble separert, surgjort med IN HCl-løsning til pH 3. Det utskilte bunnfallet ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra metanol for å gi N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (54 mg, 58%) som et hvitt faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,31 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dm, J= 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dm, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dm, J= 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,37 (m, 1H);
LCMS: retensjonstid: 15,77 min.; renhet: 98,84%; MS (m/e): 369,03 (MH<4>).
3.449 N2,N4-bis(4-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R945037)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (100 mg, 0,25 mmol) og NaOH (200 mg, 5 mmol) resultatet N2,N4-bis(4-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (55 mg, 59 %) som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 3,6 Hz, 1H);
LCMS: retensjonstid: 16,34 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 368,87 (MH<4>).
3.450 N2,N4-bis(3-isopropylaminokarbonyloksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926412)
Reaksjonen mellom 1 ekvivalent med N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 3 ekvivalenter isopropylisocyanat i nærvær av pyridin i CH2CI2 ved romtemperatur i 24 timer fulgt av ekstraktiv opparbeidelse med CH2CI2 ga det ønskede N2,N4-bis(3-isopropylaminokarbonyloksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3 + CD3OD): 8 7,82 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (bd, 1H), 7,48 (bd, 1H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,76-6,76 (m, 2H), 6,56 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 4,70 (m, 2H), 1,05 (d, 12H, J= 6,3 Hz);19F NMR (CDC13 + CD3OD): - 47206;
LCMS: retensjonstid: 15,40 min.; renhet: 90%.
3.451 N2,N4-bis[4-(erylaminokarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945040)
En blanding av 1,4-diaminobenzen (4 g, 37 mmol), etylisocyanat (1 mL, 12,6 mmol) og kaliumkarbonat (8,72 g, 63 mmol) i THF (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt i IN HCl-oppløsning (80 mL) og etylacetat (80 mL). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 80 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket, inndampet og rekrystallisert fra MeOH/CH2Cl2/heksaner for å gi 4-(etylaminokarbonylamino) anilin (1,4 g, 62%) som et beigefarget faststoff.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 4-(etylaminokarbonylamino) anilin (537 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis[4-(etyl-aminokarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamm (180 mg, 66%) som et hvitt fast stoff.
'H NMR (CD3OD): 8 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 6H), 3,24 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J= 9,0 Hz, 4H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, NH); LCMS: retensjonstid: 16,93 min.; renhet: 93,43%; MS (m/e): 453,03 (MH<+>).
3.452 N2,N4-bis [3-(etylaminokarbonylamino)fenyl] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945045)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[4-(etylaminokarbonyl-amino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 1,3-diaminobenzen (2 g, 18,5 mmol), etylisocyanat (0,5 mL, 6,3 mmol) og kaliumkarbonat (4,36 g, 31,5 mmol) resultatet 3-(etylaminokarbonylarnino) anilin (940 mg, 83%). Reaksjonen mellom 3-(etylaminokarbonylamino) anilin (537 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) ga resultatet N2,N4-bis[3-(etylaminokarbonylamino)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (180 mg, 66%) som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 1,14 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,15 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 3,21 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 7,06 (ddd, J= 0,9,2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,53 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (d, J= 5,7 Hz, 1H);
LCMS: retensjonstid: 17,17 min.; renhet: 89,63%; MS (m/e): 453,38 (MH<4>).
3.453 N2,N4-bis(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945043)
En blanding av N2,N4-bis(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (70 mg, 0,17 mmol) og tionylklorid (0,04 mL, 0,55 mmol) i MeOH (10 mL) ble satt på refluks over natten. Metanol ble fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med EtOAc (60 mL) og natriumhydrogenkarbonatløsning (60 mL). EtOAc-laget ble vasket med NaHC03 vandig oppløsning (60 mL) og vann (60 mL). Det organiske laget ble tørket, inndampet og krystallisert fra MeOH/Et20 for å gi N2,N4-bis(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (58 mg, 77%).
<X>U NMR (DMSO-d6): 8 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,81 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2,7,9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 2,1 og 8,4 Hz, 1 H), 8,03-8,07 (m, 3 H), 9,14 (s, 1 H, NH), 9,34 (s, 1 H, NH), 10,16 (s, 1 H, OH), 10,29 (s, 1H, OH); <l>^F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 165,60;
LCMS: retensjonstid: 22,24 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 428,98 (MH<4>).
3.454 N2,N4-bis[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R945046)
5-fluor-N2,N4-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl],[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945047)
N2,N4-bis[4-(l-metyl-l,23»4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R945048)
ForbmdelsenN2,N4-bis[4-(lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)m^ pyrimidindiamin (30 mg, 0,063 mmol), jodmetan (0,024 mL, 0,38 mmol) og K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol) i DMF (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den ble deretter fortynnet med etylacetat (50 mL) og vann (50 mL). Det organiske laget ble vasket med vann (50 mL) og saltvannsoppløsning (50 mL). Etter separasjon ble etylacetatlaget tørket, inndampet og renset ved fiashsøylekromatografi (EtOAc/heksaner = 2/1,1/1, EtOAc) for å gi en blanding av følgende forbindelser: N2,N4-bis[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin R945046 (6 mg, 19%),
'H NMR (CDCI3): 8 4,37 (s, 3H), 4,38 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,65 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,90 (br, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 168,52; LCMS: retensjonstid: 20,44 min.; renhet: 94,92%; MS (m/e): 505,02 (MH<+>); 5-fluor-N2,N4-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tefr^ tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin R945047 (8 mg, 25%),
<*>H NMR (CDCI3): 8 4,18 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (br, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (br, 2H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 168,39, - 168,16;
LCMS: retensjonstid: 19,42 min.; renhet: 91,18%; MS (m/e): 504,99 (MH<+>), og N2,N4-bis[4-( 1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)m R945048 (6 mg, 19%), 'H NMR (CD3OD + CDCI3): 8 4,20 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 3,6 Hz, 1H);19F NMR (282 MHz, CD3OD+CDCI3): 8-163,12; LCMS: retensjonstid: 18,32 min.; renhet: 83,41%; MS (m/e): 504,99 (MH<+>).
3.455 N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonyI-merylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945052)
På samme måte som ved fremstillingen av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 4-(aminokarbonylmetylenoksy) anilin (398 mg, 2,4 mmol) og 2,4-diklor-5-lfuorpyrimidin (200 mg, 1,2 mmol) resultatet N4-(4-aminokarbonyl-metylenoks<y>fenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (270 mg, 76%). På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metyl 4-aminofenoksyacetat (183 mg, 1 mmol) og N4-(4-amino-karbonylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (100 mg, 0,34 mmol) resultatet N4-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (120 mg, 80%).
'H NMR (aceton-rf6): 8 3,25 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,45 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,49 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 9,46 (br, 1H, NH), 9,78 (br, 1H, NH);
LCMS: retensjonstid: 16,65 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 442,01 (MH<+>).
3.456 N4-(4-cyanometylenoksyfenyl])5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945053)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(4-cyanometylenoksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-aminokarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (80 mg, 0,18 mmol), eddiksyreanhydrid (0,13 mL, 0,92 mmol) og pyridin (0,15 mL, 1,84 mmol) resultatet N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin (52 mg, 68%) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 3,24 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,36 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,59 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,59 (br, 1H, NH), 8,85 (br, 1H, NH); <l9>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 166,26; LCMS: retensjonstid: 21,37 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 424,01 (MH<+>).
3.457 N2,N4-bis[3-hydroksy-4-(metoksykarbonyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945056)
En blanding av 4-amino-2-hydroksybenzosyre (1 g, 6,5 mmol) i MeOH (15 mL) og konsentrert sulfonsyre(l mL) ble satt på refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble stoppet med NaHC03 vandig oppløsning (60 mL) og EtOAc (60 mL). Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet for å gi 3-hydroksy-4-metoksykarbonylanilin.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksy-4-metoksykarbonylanilin (500 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis-[3-hy(koksy-4-(metoksykarbonyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (105 mg, 41%).
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (dd, J= 2,4,9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H, NH), 9,82 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, OH), 10,80 (s, 1H, OH); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 -161,74; LCMS: retensjonstid: 31,47 min.; renhet: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MH<+>).
3.458 N2-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyI)-2,4-pyrimidindiamin (R945060)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(4-aminokarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (150 mg, 0,48 mmol) og 4-(aminokarbonylmetylenoksy) anilin (240 mg, 1,44 mmol) resultatet N2-(4-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (145 mg, 68%).
'H NMR (DMSO-d6): 8 3,70 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 10,13 (br, 1H, NH), 10,39 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 162,26; LCMS: retensjonstid: 15,37 min.; renhet: 78,49%; MS (m/e): 442,07 (MH<4>).
3.459 N2,N4-bis(3-hydroksy-4-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945061)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[3-hydroksy-4-(metoksykarbonyl)-fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (70 mg, 0,16 mmol) og NaOH (100 mg, 2,5 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-hydroksy-4-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (50 mg, 77 %) som et hvitt faststoff.
<J>H NMR (DMSO-d6): 8 7,21 (dd, J= 1,5 og 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H, NH), 9,79 (s, 1H, NH), 11,34 (br, 2H);19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8-161,10;
LCMS: retensjonstid: 20,76 min.; renhet: 84,65%; MS (m/e): 400,95 (MH<4>).
3.460 N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945062)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(4-cyanometylen-oksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-aminokarbonyl-metylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (100 mg, 023 mmol), eddiksyreanhydrid (0,16 mL, 1,13 mmol) og pyridin (0,18 mL, 2,21 mmol) resultatet N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (66 mg, 69%) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (aceton-</6): 8 3,75 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 9,17 (br, 1H, NH), 10,59 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8 - 164,65; LCMS: retensjonstid: 20,69 min.; renhet: 94,35%; MS (m/e): 424,02 (MH<4>).
3.461 N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945065)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[4-(2-metyl-l,2,3,4-te1xazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-metoksy-4-nitrobenzosyre (1 g, 5 mmol), kaliumkarbonat (1,4 g, 10 mmol) og jodmetan (0,47 mL, 7,5 mmol) resultatet metyl 2-metoksy-4-nitrobenzoat (820 mg, 77 %) som et hvitt faststoff.
Hydrogeneringen av metyl 2-metoksy-4-nitrobenzoat (700 mg, 3,3 mmol) i metanol (10 mL) katalysert av 5% Pd-C (100 mg) og Na2S04 (100 mg) med et trykk på 50 psi i 1 time ga resultatet metyl 4-amino-2-metoksybenzoat (600 mg, kvant.) som et hvitt faststoff.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metyl 4-amino-2-metoksybenzoat (542 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (180 mg, 66%) som et hvitt faststoff. <X>B NMR (aceton-</6): 8 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 7,36 (dd, J= 1,8, 8,7Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 2,1 og 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-^): 8 -165,18; LCMS: retensjonstid: 23,17 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 456,96 (MH<+>).
3.462 N2,N4-bis(4-metoksy-3-metoksykarbonyIfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R945066)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksy-karbonyl)fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-hydroksy-5-nitrobenzosyre (1 g, 5,5 mmol), kaliumkarbonat (3 g, 22 mmol) og jodmetan (1 mL, 16 mmol) resultatet metyl 2-hydroksy-5-nitrobenzoat (880 mg, 77%).
Hydrogenering av metyl 2-hydroksy-5-nitrobenzoat (700 mg, 3,3 mmol) med bruk av 10% Pd-C (100 mg) og Na2SC>4 (100 mg) i MeOH ved 50 psi ga resultatet metyl 5-amino-2-metoksybenzoat (600 mg).
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metyl 5-amino-2-metoksybenzoat (542 mg, 3 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,6 mmol) resultatet N2,N4-bis(4-metoksy-3-metoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (170 mg, 62%) som et rosa faststoff. <!>H NMR (aceton-rf6): 8 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,08 (dd, J= 0,8,9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 3,0 og 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 1,5 og 3,0 Hz, 1H), 7,86 (dt, J= 2,7 og 9,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rf6): 8 -163,88;
LCMS: retensjonstid: 19,07 min.; renhet: 98,17%; MS (m/e): 456,94 (MH<*>).
3.463 N2,N4-bis(3-karboksy-4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945067) Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[4-metoksy-3-(metoksykarbonyl)-fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (80 mg, 0,18 mmol) og NaOH (200 mg, 5 mmol) resultatet N2,N4-bis(3-karboksy-4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (80 mg).
'H NMR (DMSO-d6): 5 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 3H), 7,94 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, NH);19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 165,56;
LCMS: retensjonstid: 14,65 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 428,83 (MH<+>).
3.464 N2,N4-bis(4-karboksy-3-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945068) Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 0,06 mmol) og NaOH (200 mg, 5 mmol) resultatet N2,N4-bis(4-karboksy-3-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (18 mg, 64%) som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), 8,25 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H, NH), 9,70 (s, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 -162,11;
LCMS: retensjonstid: 17,25 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 429,04 (MH<+>).
3.465 N2-(4-cyanometylenoksyfenyI)-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945070)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(4-cyanometylenoksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-(aminokarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (60 mg, 0,16 mmol), eddiksyreanhydrid (0,11 mL, 0,8 mmol) og pyridin (0,13 mL, 1,6 mmol) resultatet N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hyfrote (30 mg, 53%). <!>H NMR (aceton-rf6): 8 5,04 (s, 2H), 6,60 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J= 1,2, 2,1 og 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H, NH), 8,42 (s, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-</6): 8 - 168,06;
LCMS: retensjonstid: 18,17 min.; renhet: 97,47%; MS (m/e): 352,05 (MH<4>).
3.466 N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R945172)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(4-cyanometylenoksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-aminokarbonylmetylen-oksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, eddiksyreanhydrid og pyridin i THF resultatet N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 4,27 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,70 (dd, J= 2,4 og 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 135,58;
LCMS: retensjonstid: 19,92 min.; renhet: 98,02%; MS (m/e): 393,98 (MH<4>).
3.467 N2,N4-bis[4-[2-metoksyimino(amino)etylenoksy]fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945096)
N2,N4-bis(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (50 mg, 0,13 mmol), metoksyarninHCl salt (54 mg, 0,65 mmol) og natriumbikarbonat (54 mg, 0,65 mmol) ble oppløst i metanol (5 mL). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 70°C i 7 dager. Metanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt i EtOAc (60 ml) og vann (60 mL). Etylacetatlaget ble vasket med vann (2 x 60 mL), tørket, inndampet og renset med flash-søylekromatografi (EtOAc/heksaner; 1:1; EtOAc) for å gi N2,N4-bis[4-[2-metoksyimino-(amino)etylenoksy]fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (30 mg, 48%).
'H NMR (aceton-</6): 8 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,43 (br, 2H), 5,47 (br, 2H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,26 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-Jg): 8 - 169,08;
LCMS: retensjonstid: 14,41 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 484,97 (MH<1>).
3.468 N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(4-Cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R945097)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (10 mg, 0,024 mmol) og LiOH (2 mg, 0,048 mmol) resultatet N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(4-cyanometylenoksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (5 mg, 52%) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 -168,81;
LCMS: retensjonstid: 17,95 min.; renhet: 86,04%; MS (m/e): 409,99 (MH<+>).
3.469 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylen-oksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R945127)
En blanding av 3-nitrofenol (4 g, 29 mmol), bromacetonitril (2,5 mL, 36 mmol) og K2CO3 (8 g, 58 mmol) i aceton (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (80 mL) og aceton ble fjernet under redusert trykk. Det lysegule bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 1-cyanometylenoksy-3 -nitrobenzen.
l-cyanometylenoksy-3-nitrobenzen (2 g, 11 mmol) ble oppløst i metanol (20 mL) og løsningen ble tilsatt hydroksyamin HC1 salt (1 g, 14 mmol) og trietylamin (3 mL, 22 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt på refluks i 2 timer og løsningen ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst på nytt i THF (30 mL). Løsningen ble tilsatt acetylklorid (4 mL, 56 mmol) og pyridin (9 mL, 0,11 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter tilsatt THF (10 mL), vann (10 mL) og NaOH (3 g, 75 mmol). Reaksjonsløsningen ble satt på refluks over natten og fortynnet med vann (80 mL). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 60 mL). Etter separasjon ble de kombinerte EtOAc-lagene tørket og inndampet for å gi l-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksy-3 -nitrobenzen. l-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksy-3-nitrobenzen ble oppløst i THF (10 mL) og vann (10 mL) og ble tilsatt natriumbisulfat (1 g, 5,7 mmol) og natriumbikarbonat (1 g, 12 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter fortynnet med EtOAc (80 mL) og vann (80 mL). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (80 mL). De organiske lagene ble kombinerte, tørket og inndampet og ga 3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (500 mg, 22% i fire trinn).
Reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (40 mg, 0,17 mmol) og 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (102 mg, 0,50 mmol) ga resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (35mg, 51%).
lU NMR (CDCI3): 8 2,61 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,76 (dt, J= 1,2, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (dt, J= 1,2 og 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,139 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,145 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (dt, J= 2,1, 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, 1H);
<19>F NMR (282 MHz, CDCI3): -166,52;
LCMS: retensjonstid: 19,33 min.; renhet: 84,80%; MS (m/e): 409,35 (MH<+>).
3.470 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945130)
l-metoksykarbonylmetylenoksy-3-nitrobenzen (2 g, 9,5 mmol) ble oppløst i THF (10 mL) og vann (10 mL). Løsningen ble tilsatt NaOH (1 g, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med vann (60 mL) og EtOAc (60 mL). Etter ekstraksjon ble det vandige laget separert og surgjort med IN HC1 til pH 3. Det dannede hvite bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket og ga 1 -karboksymetylenoksy-3 -nitrobenzen.
Acetonitril (2,25 mL, 43 mmol) ble oppløst i metanol (10 mL) og løsningen ble tilsatt hydroksyamin HC1 salt (2 g, 29 mmol) og trietylamin (8 ml, 57 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og behandlet under redusert trykk for å gi acetamidoksim som et hvitt fast stoff.
Acetamidoksym (0,75 g, 10 mmol), 1-karboksymetylenoksy-3-nitrobenzen (1 g, 5 mmol), EDC HC1 (1,45 g, 7,5 mmol) og diisopropyletylamin (2,65 mL, 15 mmol) ble oppløst i THF (15 mL) og satt på refluks i 41. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 mL) og vann (60 mL). EtOAc-laget ble vasket med natriumbikarbonat vandig løsning (2 x 60 mL), IN HC1 (2 x 60 mL) og vann (60 mL). Etter separasjonen ble EtOAc-laget tørket og inndampet for å gi l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksy-3-nitrobenzen. Natriumbisulfitt (1,5 g, 8,6 mmol), natriumbikarbonat (1,5 g, 18 mmol) og l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksy-3-nitrobenzen (1 g, 4 mmol) ble oppløst i THF (15 mL) og vann (15 mL). Det ble omrørt ved romtemperatur i 20 min, fortynnet med EtOAc (60 mL) og vann (60 mL). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 60 mL). De organiske lagene ble blandet, tørket og inndampet for å gi 3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyanilin.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )metylenoksyanilin (369 mg, 1,8 mmol) og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (150 mg, 0,9 mmol) resultatet 2-klor-5-fluor-N4-[3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin. Reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin (20 mg, 0,6 mmol) og 3-hydroksyanilin (20 mg, 0,18 mmol) ga resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (10 mg, 42%).
<*>H NMR (CDCI3): 8 2,42 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,49 (ddd, J= 0,9, 2,7 og 8,4 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J= 0,9,2,7 og 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,88 (ddd, J= 0,6,2,1 og 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br, 1H), 7,49 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H); <l>^F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -167,11;
LCMS: retensjonstid: 18,80 min.; renhet: 92,01%; MS (m/e): 409,01 (MH<+>).
3.471 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945131)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(2-karboksybenzo-furan-5-yl)-2-klor-5-fluor-4-pyirmidinarnin (50 mg, 0,16 mmol) og 3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyanilin (100 mg, 0,49 mmol) resultatet N4-(2-karboksybenzo-furan-5-yl)-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4 pyrimidindiamin.
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fiuor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin, kaliumkarbonat (100 mg, 0,7 mmol) og jodmetan (0,03 mL, 0,5 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 50%).
'H NMR (aceton-rf6): 8 2,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,65 (ddd, J= 0,9,2,4 og 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J= 1,2,1,8 og 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 2,1 og 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,47 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-rfg): 8 - 167,73;
LCMS: retensjonstid: 22,55 min.; renhet: 85,43%; MS (m/e): 490,97 (MH4").
3.472 N4-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazoI-3-yI)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945134)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis(3-karboksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (20 mg, 0,04 mmol) og NaOH (10 mg, 0,25 mmol) resultatet N4-(2-karboksyberizofuran-5-yl)-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (aceton-</6): 8 2,63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,86 (dd, J= 1,8 og 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); LCMS: retensjonstid: 18,00 min.; renhet: 75,13%; MS (m/e): 476,70 (MH<+>).
3.473 N4-(2-aminokarbonylbenzofuran-5-yI)-5-fluor-N2-[3-(5-meryl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945135)
En blanding av 5-fluor-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (20 mg, 0,04 mmol) og konsentrert NH4OH (5 mL) i metanol (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble inndampet for å gi N4-[2-(aminokarbonyl)benzofuran-5-yl]-5-fluor-N2-[3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (aceton-J6): 8 2,61 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J= 0,9,1,8 og 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,55
(dd, J= 0,6 og 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 2,4 og 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,68 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-fitø): 8 - 167,80;
LCMS: retensjonstid: 17,43 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 475,62 (MH<+>).
3.474 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-metoksyimino(amino)etylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945167)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[4-(2-metoksyimino-(amino)etylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidin^ (50 mg, 0,14 mmol), metoksyamin HC1 salt (0,71 mmol) og trietylamin (0,2 mL, 1,4 mmol) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-metoksyimino(amino)etylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (40 mg, 70%).
'H NMR (CDC13): 8 3,82 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,87 (br, 2H, NH), 6,60 (ddd, J= 0,9,2,4 og 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 - 167,67;
LCMS: retensjonstid: 13,69 min.; renhet: 92,51%; MS (m/e): 399,01 (MH<+>).
3.475 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-metoksyimino(amino)etylenoksy-fenyl|-2,4-pyrimidindiamin (R945175)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N2,N4-bis[4-(2-metoksyimino-(amino)etylenoksyfenyl)]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, metoksyaminhydrokloridsalt og trietylamin N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-metoksyimino(amino)etylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (aceton-d6): 8 3,70 (s, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,46 (br, 2H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 2,4 og 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,22 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-dg): 8 - 169,05;
LCMS: retensjonstid: 16,49 min.; renhet: 96,47%; MS (m/e): 440.96 (MH<+>).
3.476 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)
karbony lmerylenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R926495)
En blanding av N2-(3-etoksy/eller metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (19,8 g, 45 mmol), metylaminhydroklorid (30,63 g, 450 mmol) og diisopropyletylamin (78,07 mL, 450 mmol) i MeOH (450 mL) ble omrørt i en trykkflaske ved 100°C i 8 timer (fulgt av TLC). Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med H2O (6 lit), det faste stoffet ble filtrert, vasket med H2O og tørket for å gi 18 g N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)]-2,4-pyrimidindiamin. Alternativt ga reaksjonen mellom ekvimolar dose med 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin med 3-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH ved bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 min fulgt av vandig opparbeidelse, resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,90 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,57 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 18,20 min.; renhet: 98 %; MS (m/e): 426 (MH<+>).
3.477 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R921219)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benz-oksazin-6-yl)-N2-(3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 18,0 min. renhet: 97%; MS (m/e): 425 (MH<4>).
3.478 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(N-2-hydroksyerylamino)
karbonylmetyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909239)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksyetylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (D20): 8 8,02 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,03(m, 2H), 3,87 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 17,17 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 456 (MH4).
3.479 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-[4-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R909240)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor- [4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiarnin.
'H NMR (D20): 8 8,02 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 18,43 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 426 (MH<4>).
3.480 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksypropylamino) karbon
ylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909251)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksypropylamin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksypropylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 7,99 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (m, 1H) 4,36 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,00 (m, 3H); LCMS: retensjonstid: 17,33 min.; renhet: 97%; MS(m/e): 469 (MH<+>).
3.481 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-3-hydroksypropylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909252)
På samme måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 3-hydroksypropylamin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-3-hydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 7,99 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,50 (m, 3H); LCMS: retensjonstid: 17,11 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 469 (MH<4>).
3.482 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-lfuor-2,4-pyrimidmdiamin (R909254)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)]-N2-(3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-pyrimidindiaminog isopropylamin resultatet N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 7,79 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 1,20 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 20,83 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 453 (MH<4>).
3.483 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(N-pyrrolidino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin(R926703)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-py^ diamin og pyrrolidine resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(N-pyrrolidino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CDCI3): 8 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,42 (bs, 1H), 7,39 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,52 (2q, 1H, J= 6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,32 (d, 6H, J= 6,6 Hz); <19>F NMR (CDCI3): - 24000; LCMS: retensjonstid: 23,49 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 476 (MH<+>).
3.484 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2- [4-(N-metylamino) karbony lmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926708)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,88 (bs, 1H), 8,15 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 8,05 (bs, 1H), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 2,64 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: retensjonstid: 17,60 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 426 (MH<+>).
3.485 N4-(4-tert-butylfenyI)-5-lfuor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926494)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,58-7,30 (m, 7H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LCMS: retensjonstid: 22,86 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 434 (MH<+>).
3.486 N4-(4-ter/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksy fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926712)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-
[4-(før^butyl)fenyl]-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfen diamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(4-fcr/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); <19>F NMR (CD3OD): - 46174;
LCMS: retensjonstid: 23,34 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 424 (MH<+>).
3.487 N4-(3-ter/-butylfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940295)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-/e^butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksyetylamin resultatet N4-(3-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksy-etylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,34 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 453 (M<+>); 454 (MH"<1>);
'H NMR (CDCI3): 8 10,34 (1H, s), 7,76 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,4-7,1 (5H, m), 6,98 (1H, m), 6,7 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 5 Hz), 3,51 (2H, m), 1,27 (9H, s).
3.488 N2,N4-bis [4-(N-pyrrolidino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-etoksykarbony 1-2,4-pyrimidindiamin (R926562)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og pyrrolidin resultatet N2,N4-bis[4-(N-pyrrolidino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 10,17 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,50(bd, 2H, J= 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 2,4 og 6,9 Hz), 6,91 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,34 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,53 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 22,54 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 590 (MH<+>).
3.489 N2,N4-bis(4-N-pyrrolidinokarbonylmetylenoksyfenyl)-S-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926563)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminog pyrrolidin resultatet N2,N4-bis[4-(N-pyrrolidino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,90 (s, 1H), 7,50 (bd, 2H, J= 7,8 Hz), 7,41 (bd, 2H, J= 7,2 Hz), 6,93 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,54 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,87 (m,4H).
3.490 N4-(3-terr-burylfenyl)-N2-[3-(N-l,3-dihydroksypropyl-2-amino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940296)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-^e^butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og 2-amino-l,3-propandiol resultatet N4-(3-te^butylfenyl)-N2-[-3-(l,3-dihydroksypropyl-2-amino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,26 min.; renhet: 97,67%; MS (m/e): 484 (M<+>); 485 (MH<+>);
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,75 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,23 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,46 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
3.491 N2-[3-(N-2r3-dihydroksypropylamino) karbonylmerylenoksyfenyl]-5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940290)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 3-amino-l,2-propandiol resultatet N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-5-lfuor-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,04 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 470 (MH<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,54 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,85 (1H, d, J= 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m), 7,25 (1H, t, J= 7,75 Hz), 7,06 (1H, d, J= 7,75 Hz), 6,64 (1H, d, J= 10 Hz), 4,47 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,16 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,28 (6H, d, J=6,9 Hz).
3.492 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyI)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940288)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksy)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,43 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 409 (M1"), 411 (MH<4>);
<*>H NMR (DMS0-d6): 8 9,90 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,28 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,06 (1H, m), 7,78 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,4-7,3 (3H, m), 7,24 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J= 7,25 Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz), 1,27 (6H, d, J= 6,9 Hz).
3.493 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-dimetylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926718)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyri og dimetylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-dimetylamino) karbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 8 8,06 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 7,8), 7,06 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,8 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,09 (s, 3H); <19>F NMR (CDC13): - 47292; LCMS: retensjonstid: 17,29 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 408 (MH<+>).
3.494 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R945149)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (700 mg, 1.6 mmol) og piperazin (4 g, 46 mmol) resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (520 mg, 66%).
<*>H NMR (CD3OD): 8 2,22 (s, 3H), 2,75 (t, J= 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (ddd, J= 1,5,2,7 og 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dt, J= 1,5 og 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 0,9 og 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,63; LCMS: retensjonstid: 14,99 min.; 93,88%; MS (m/e): 486.96 (MH<4>).
3.495 N4-(4-tetr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926713)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-te^butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metotø og metylaminhydroklorid resultatet N4-(4-fer/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino-karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); <19>F NMR (CD3OD):
- 47682; LCMS: retensjonstid: 23,02 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 434 (MH<+>).
3.496 N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaniino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926796)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,22 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 18,35 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 428 (MH<+>).
3.497 5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926800)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-etoksykarbonyl-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyridindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-N2- [3 -(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,05 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,2 og 7,8 Hz), 7,25 (bs, 2H), 7,13 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,00 (bd, 1H, J= 9Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,4 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,21 (s, 4H), 2,63 og 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 24,12 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 481 (MH<+>).
3.498 N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2- [3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926801)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyridindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,28 (bs, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1
Hz), 6,25 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,63 og 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 25,50 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 482 (MH<+>).
3.499 N4-(4-terf-butylfeny l)-5-fluor-N2- [3-(N-metylamino) karbony lmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926714)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-fe^butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(4-/er/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); <19>F NMR (CD3OD): - 47514; LCMS: retensjonstid: 23,70 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 424 (MH<4>).
3.500 N4-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926742)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4- pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,11 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 434 (MH<4>).
3.501 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926745)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-4-pyrimidinamin og 3-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyanilin resultatet 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,41 min.; renhet: 93 %; MS (m/e): 407(MH<4>).
3.502 N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945156)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiarnin og piperazin resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2- [3 -(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 5 2,23 (s, 6H), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (dt, J= 1,2 og 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2H), 7,98 (d, J= 4,8 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 163,88;
LCMS: retensjonstid: 15,94 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 481,12 (MH<4>).
3.503 N4-(3-ferf-butylfeny I)-5-fluor-N2- [2-(N-metylamino) karbonylbenzofur-5-y 1] -
2,4-pyrimidindiamin R940291
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-/e^butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3-ferr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofur-5 -yl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,05 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 434 (MH<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,6 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,47 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,89 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,33 (9H, s).
3.504 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926505)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksyetylamin var resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,1 Hz), 6,77 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,40 (t, 2H, J= 6 Hz);
LCMS: retensjonstid: 16,72 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 456 (MH<4>).
3.505 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyI)-N2-[3-(N-23-dihydroksypropylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926746)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 3-amino-l,2-propanediol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,84 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 444 (MH<+>).
3.506 5-fluor-N2-[2-(2-hydroksy-l,l-dimetyletylamino) karbony lbenzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926715)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidin^ og 2-amino-2-metylpropanol resultatet 5-fluor-N2-[2-(2-hydroksy-l,l-dimetyletylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J= 2,4, Hz), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,13- 7,07 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,05 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,46 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,32 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 17,93 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 452 (MH<+>).
3.507 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926730)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDCU): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (bs, 1H), 7,00 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,58 (bs, 1H), 6,50 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz), 4,51 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,88 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 1,33 (d, 6H, J= 5,7 Hz);19F NMR (CDCU): - 47198; LCMS: retensjonstid: 19,66 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 426 (MH<4>).
3.508 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945170)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5 -fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 2,91 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,61 (ddd, J= 0,9, 2,7 og 8,1 Hz, 1H), 6,63 (br, 1H), 6,76 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,51 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): 8 -167,70; LCMS: retensjonstid: 14,32 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 383,98 (MH<4>).
3.509 5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926489)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidin og morfolin resultatet 5-fluor-N4-(3-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(N-morfolino) karbonyl-benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 8,01 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 6,97 (bs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,67 (bdd, 1H), 4,48 (sept, 1H, J= 5,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J= 5,7 Hz),
LCMS: retensjonstid: 22,12 min.; renhet: 98 %; MS (m/e): 492 (MH<+>).
3.510 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl] -
2,4-pyrimidindiamin (R926772)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfen^ og piperazin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,54 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,40 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,76 (t, 4H, J= 5,4 Hz); LCMS: retensjonstid: 12,98 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 439 (MH4).
3.511 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926506)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksyetylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyi)-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,95 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 414 (MH<4>).
3.512 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R926508)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksy eller metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>R NMR (DMSO-d6): 8 9,64 (bs, 1H), 9,58 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,25 (bd, 2H, J= 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,53 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,64 og 2,62 (2s, 3H); LCMS: retensjonstid: 15,66 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 384 (MH<+>).
3.513 5-fluor-N4-[3,4-(l,l,2,2-tetrafluoretylendioksy)fenyl]-N2-[3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926732)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3,4-(l ,1,2,2-tetrafluoretylendioksy)fenyl]-4-pyirmidinamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-[3,4-(l,1,2,2-tetrafluoretylendioksy)fenyl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,51 (dd, 1H, J= 2,1 og 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): - 25765 (pent, 2F), - 25830 (pent, 2F), - 46309;
LCMS: retensjonstid: 24,85 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 497 (MH<4>).
3.514 N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R940254)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-(N-morfolinokarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,38 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 468 (MH<4>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,20 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 7,14 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J= 8,1 og 2,0 Hz), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, m), 3,54-3,45 (4H, m), 2,24 (6H, s).
3.515 N4-(3-te/*-butylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940276)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-te^butylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3-terNbutylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,90 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 424 (MH4");
<l>H NMR (DMSO-d6): 6 9,46 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, m), 7,30 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,46 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,10-7,03 (2H, m), 6,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,26 (2H, s), 2,59 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,20 (9H, s).
3.516 N4-(3-ter/-butylfenyl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R940277)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-fe^butylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2,3-dihydroksypropylamin resultatet N4-(3-ter^butylfenyl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksy-propylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,46 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 484 (MH<4>);
' *H NMR (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,00 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,93 (1H, t, J= 5,5 Hz), 7,60 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41-7,17 (4H, m), 6,59 (1H, dd, J= 8,3 og 2 Hz), 3,43 (2H, s), 3,39 (4H, m), 3,16 (1H, m), 1,36 (9H, s).
3.517 N4-(33-dihydroisobenzofuran-l-on-6-yl)-N2-[3-(N-23-dihydroksypropyl-amino) karbonylmerylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin R940293
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[3 -(etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-(3,3 -dihydroisobenzofuran-1 -on-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 3-amino-l,2-propanediol resultatet N4-(3,3 -dihydroisobenzofuran-l-on-6-yl)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 13,92 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 483 (M<+>); lU NMR (DMSO-d6): 8 9,80 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,37-8,27 (2H, m), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, t, J= 4,6Hz), 7,24 (1H, d, J= 9Hz), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d, J= 9 Hz), 7,23 (1H, t, J= 8 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 7 og 3,75 Hz) 5,49 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,2-3,1 (1H, m).
3.518 N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926733)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDCU): 8 7,95 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 og 8,7 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J= 3,6 og 8,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 17,09 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 428 (MH<+>).
3.519 N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926734)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 3-amino-l,2-propanediol resultatet N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J= 6,9 og 13,5 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): - 46574;
LCMS: retensjonstid: 14,85 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 488 (MH<+>).
3.520 5-fluor-N4-(3-metoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -
2,4-pyrimidindiamin (R926738)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-metoksyfenyl)-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidmdiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(3-metoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,40 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 398 (MH<+>).
3.521 N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropyIamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-N4-(3-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926739)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 3-amino-l,2-propanediol resultatet N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-N4-(3-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,66 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 458 (MH<+>).
3.522 N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino)
karbonylmetyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945140)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-t3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylen oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og piperazin resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
tø NMR (CD3OD): 8 2,18 (s, 6H), 2,72 (q, J= 5,1 Hz, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,52 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (ddd, J= 1,2,2,4 og 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (ddd, J= 1,2,1,8 og 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,78;
LCMS: retensjonstid: 14,32 min.; renhet: 88,37%; MS (m/e): 467,06 (MH<4>).
3.523 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926488)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzo-furari-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 8,19 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 0,9 hz), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,61 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 17,21 min.; renhet: 83%; MS (m/e): 450 (MH<4>).
3.524 5-fluor-N4-(3-hydroksyfeny 1)-N2- [2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl] -
2,4-pyrimidindiamin (R926493)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimid og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 8,71 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,69 (bdd, 1H), 2,96 og 2,94 (2s, 3H).
Metoksykarbonylmetylen
3.525 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-2-hydroksyetylamino)
karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926497)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidin^ og 2-hydroksyetylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-2-hydroksyetyl-amino) karbonylbenzofuran-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCU): 6 8,18 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 7,10 9t, 1H, 8,4 Hz), 6,85 (bdd, 1H), 6,62 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 4,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 14,49 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 424 (MH<+>).
3.526 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2- [2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl] -
2,4-pyrimidindiamin (R926500)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidin^ og piperazin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzo-furan-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 5 8,19 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,95 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 12,97 min.; renhet: 79%; MS (m/e): 449 (MH<4>).
3.527 5-cyano-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-merylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R925844)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-N-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-cyano-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-cyano-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,83 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 391 (MH<4>).
3.528 5-cyano- N4-[4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925845)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-cyano-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og cyklopropylmetylamin resultatet 5-cyano-N4-[4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N2-(3-hydroksyfen^
LCMS: retensjonstid: 22,47 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 431 (MH4).
3.529 5-cyano-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-23-dihydroksypropylamino)
karbonylmeryIenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R925846)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-cyano-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2,3-dihydroksypropylamin resultatet 5-cyano-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,84 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 451 (MH4).
3.530 5-fluor-N2- [3-(N-merylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -N4-(3-trifluormety 1-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-tirfluormetylfenyl)-2,4-pyrimid og metylaminhydroklorid resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)]-N4-(3-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,98 min., renhet: 86%, MS (m/e): 436 (MH<4>).
3.531 N4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-ylfenyl)]-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926812)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-ylfenyl)]-5-fluor-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-[4-(4,5-diklor-lH-imidazol-l-ylfenyl)]-5-fluor N2-(3-[N-metylamino) karbonylmetylen oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 21,02 min., renhet: 100%, MS (m/e): 502 (MH<4>).
3.532 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylaminokarbonyllindol-7-yl)-2,4-pyridindiamin(R926815)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-Mfluorfenyl)-2,4-pyrimidinamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino-karbonyllindol-7-yl)-2,4-pyridindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,97 min., renhet: 97%, MS (m/e): 435 (MH<4>).
3.533 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmerylen-oksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R926484)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 7,94 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (bdd, 1H, J= 6,9 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J= 1,8 og 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 9s, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,55 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 18,45 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 482 (MH<4>).
3.534 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926492)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzomron-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzofuron-5 -yl] -2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 6,80 9m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,80-3,45 (m, 8H);
LCMS: retensjonstid: 19,97 min.; renhet: 76%; MS (m/e): 492 (MH<4>).
3.535 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin (R926496)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,99 (dd, 1H, J= 3,3 og 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 2,94 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 18,05 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 436 (MH<4>).
3.536 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-2-hydroksyetylamino)
karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926498)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-hydroksyetylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (CD3OD): 8 8,07 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 1,5 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,1 og 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,72 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6,0 Hz);
LCMS: retensjonstid: 16,21 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 466 (MH<+>).
3.537 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926499)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrirni diamin og piperazin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (bdd, 1H, J= 3 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,48 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 14,61 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 491 (MH<+>).
3.538 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926503)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og piperazin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 9,14 (bs, 2H), 8,04 (d, 3,6 Hz), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,79 (d, d, 1H, J= 9 Hz), 6,43 (bd, 1H, J= 9,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,59 (m, 4H); LCMS: retensjonstid: 14,92 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 481 (MH<+>).
3.539 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksy-14-dimetylerylamino)
karboksymetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926764)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-amino-2-metylpropanol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2- [3 -(N-2-hydroksy-1,1 -dimetyletylamino) karboksymetylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CDC13): 8 7,95 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 3 og 8,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,57 (bs, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,63 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 19,19 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 484 (MH<4>).
3.540 N2-[3-(N-cykloheksylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926765)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og cykloheksylamin resultatet N2-[3-(N-cyclohexylamino) karbonyl metylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,45 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,85 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 6H); LCMS: retensjonstid: 23,70 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 494 (MH<+>).
3.541 N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-fluor-N2-[3-[N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R926766)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N-metyl-N-2-hydroksyetylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino] karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCU): 8 7,93 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,92 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J=
8,7 Hz), 6,70 (bd, 1H), 6,59 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,79 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,56 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 16,64 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 470 (MH4).
3.542 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-[2-(N-homopiperazino) karbonylbenzo-furan-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin(R926767)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy diamin og homopiperasin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-homopipera-zinokarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H, J= 2,4 og 8.7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); <19>F NMR (DMSO-d6): - 46687;
LCMS: retensjonstid: 14,99 min.; renhet: 77%; MS (m/e): 505 (MH<+>).
3.543 N4-(3,4-etylendioksyfeny 1)-N2- [3-(N,N-dimetylamino) karbony lmetylen-oksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925755)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N,N-dimetylaminhydroklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(N,N-dimetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,16 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), J= 5,6 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 9Hz), 6,78 (d, 1H, J= 9Hz), 6,43 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 18,70 min.; renhet: 83%; MS (m/e): 440 (MH<4>).
3.544 N2- [3- [N,N-bis-(2-hydroksyetylamino)] karbonylmetylenoksyfenyl] -N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926781)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N,N-bis(hydroksyetyl)amin resultatet N2-[3-[N,N-bis-(2-hydroksyetylamino)]-karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J= 9Hz), 6,58 (bd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J= 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6Hz), 3,49 (t, 3H, J= 5,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 16,25 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 500 (MH<4>).
3.545 N2-[3-(N-23-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926782)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2,3-dihydroksypropylamin resultatet N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J= 2,4 og 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); <19>F NMR (CD3OD): - 47575; LCMS: retensjonstid: 15,97; renhet: 98%; MS (m/e): 486 (MH<4>).
3.546 N2-[2-(N-23-dihydroksypropylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926783)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og 2,3-dihydroksypropylamin resultatet N2-[2-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindi <l>H NMR (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,40 9s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,67 (d, 2H, 3,6 Hz), 3,65 (d, 2H, J= 4,2 Hz); <l9>F NMR (CD3OD): -47578;
LCMS: retensjonstid: 15,72 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 486 (MH<4>).
3.547 N2-[3-(N-13-dihydroksy-2-propylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926784)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksy diamin og 2-amino-l,3-propanediol resultatet N2-[3-(N-l,3-dihydroksy-2-propylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 8,08 (bd, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J== 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 16,63 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 496 (MH<+>).
3.548 N2-[2-(N-l,3-dihydroksy-2-propylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926785)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-meto diamin og 2-amino-l,3-propanediol resultatet N2-[2-(N-l,3-dihydroksy-2-propylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,08 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,45 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 3 og 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,19 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,75 (d, 4H, J= 5,4 Hz);19F NMR (CD3OD): - 47745; LCMS: retensjonstid: 15,09 min., renhet: 97%; MS (m/e): 496 (MH<+>).
3.549 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940265)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,66 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 487 (M<4>), 489 (MH<4>);
} H NMR (DMSO-d6): 9,28 (2H, s), 9,01 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,65 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,5 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,57 (1H, dd, J= 6,6 og 2,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,67 (4H, m), 3,52 (4H, m), 2,29 (3H, s).
3.550 N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmerylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950187)
N4-(3,5-diklorfenyl-4-hydroksy)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (0,5 g, 1,1 mmol) ble oppløst i EtOH:morfolin (4 ml:4ml) og blandingen ble satt opp for refluks i 1 dag (100°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, fortynnet med vann og saltvannsoppløsning, filtrert og tørket under redusert trykk for å gi N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl] - 2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,44 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,68 (m, 4H); LCMS renhet: 92,6 %; MS (m/e): 507,89 (M<+>, 100).
3.551 N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-piperazino) karbonyl-merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950188)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dildor-4-hydroksyfenyl)-N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2 pyrimidindiamin og piperazin resultatet N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,26 min.; renhet: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH<4>).
3.552 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926776)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3 -etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,94 min.; renhet: 73%; MS (m/e): 426 (MH<+>).
3.553 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metylaminokarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945173)
Ved en metode som samsvarer med fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(4-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-cyanometylenoksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydrokloridsalt resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(4-metylamino-karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (aceton-d6): 8 2,80 (d, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 2,7 og 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H, NH), 8,41 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-d6): 8 - 169,05;
LCMS: retensjonstid: 17,47 min.; renhet: 98,99%; MS (m/e): 425,89 (MH<4>").
3.554 N2-[4-(2-N,N-dimetylaminoeryl)oksyfenyI]-5-nuor-N4-[3-(N-merylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R909253)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylen oksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 4-(2-N,N-dimetylaminoetyl)oksyanilin resultatet N2-[4-(2-N,N-dimetylaminoetyl)oksyfenyl]-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,0 (d, 1H J= 4 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,83 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 14,0 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 455 (MH<4>).
3.555 N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-py rimidindiamin (R909247)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6): 8 8,0 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 17,67 min.; MS (m/e): 425 (MH<+>).
3.556 N2-(4-dihydrobenzofuranyl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R909249)
På samme måte som med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 5-amino-2,3-dihydrobenzofuran resultatet N2-(4-dihy(kobenzofuranyl)-5-fluor-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H); LCMS: retensjonstid: 19,24 min.; MS (m/e): 410 (MH<4>).
3.557 N2-(3-ter/-butylfény 1)-N4- [3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940267)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-fe^butylfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin med metylaminhydroklorid resultatet N2-(3-te^butylfenyl)-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 22,22 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 424 (MH<+>); 'H NMR (CDC13): 8 7,98 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (1H, t, J= 1,3 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 7,04 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 1,3 Hz), 6,80 (1H, 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J= 9 og 2,6 Hz), 6,46 (1H, s), 4,53 (2H, s), 2,88 (3H, d, J= 5,1 Hz), 1,31 (9H, s).
3.558 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926491)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin med metylaminhydroklorid resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[2-(N-metylamino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J= 3,6 og 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (s, 3H);
LCMS: retensjonstid: 17,76 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 436 (MH<+>).
3.559 N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4- [3-(N-metylamino) karbonylmety lenoksyfeny l)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926810)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin med metylaminhydroklorid resultatet N2-(3,5-dimetoksyfenyl)-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,27-7,19 9m, 2H), 6,88 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,01 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,80 (s, 3H).
3.560 5-brom-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4- [4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R925851)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-brom-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8,01 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,81 (dd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 2,83 (s, 3H); LCMS: retensjonstid: 19,13 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 487 (MH<+>).
3.561 N2-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926741)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N4-(3-N-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N2-(3-hydroksyfenyl)-5-trifluormetyl-N4-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,52 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 434 (MH<4>).
3.562 N2,N4-bis[4-(N-n-butylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925860)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin og n-butylamin resultatet N2,N4-bis[4-(N-n-butylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,77 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (t, 1H, J= 5,4 Hz), 8,02 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 7,48-7,34 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,14-3,06 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 4H), 1,28-1,18 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 26,40 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 546 (MH<+>).
3.563 N2,N4-bis [4-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925861)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin og isopropylamin resultatet N2,N4-bis[4-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,50-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84-6,75 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 1,08 (d, 6H, J= 3,0 Hz), 1,06 (d, 6H, J= 2,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,45 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 518 (MH<+>).
3.564 N2,N4-bis[4-(N-n-propyIamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925853)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin ogn-propyl amin resultatet N2,N4-bis[4-(N-n-propylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 5 9,78 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (dt, 2H, J= 6,0 og 22,5 Hz), 7,48-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,07 (2q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,47-1,38 (m, 4H), 0,90-0,77 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 23,67 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 519 (MH<+>).
3.565 N2,N4-bis [4-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925854)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N2,N4-bis[4-(N-morfolino)karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,78 (bs, 1H), 9,31 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (t, 4H, J= 5,1 Hz), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,49-3,38 (m, 4H), 3,08-3,01 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 19,25 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 574 MH<4>").
3.566 N2,N4-bis [4-(N-piperidino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925855)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5 -cyano-2,4-pyrimidindiamin og piperidin resultatet N2,N4-bis[4-(N-piperidino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (aceton-ds): 8 8,86 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 4H), 6,98 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 8H), 1,68-1,44 (m, 12H); LCMS: retensjonstid: 24,76 min.; renhet: 98%; MS (m/e): 571 (MH<+>).
3.567 N2,N4-bis [4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-cyano-2,4-pyrimidindiamin (R925859)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiaminog cyKlopropylmetylamin resultatet N2,N4-bis[4-(N-cyKlopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,78 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 8,10 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84-6,76 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,00 (q, 4H, J= 6,3 Hz), 0,97-0,88 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 4H), 0,18-0,03 (m, 4H); <19>F NMR (CDC13);
LCMS: retensjonstid: 24,58 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 543 (MH4").
3.568 N4-(3-aminofenyl)-N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950254)
N4-(3-nitrofenyl)-N2-[(2H)l,4-benzoksazin-3(4H)-on-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (940 mg, 2,5 mmol) og Pd/C 10% (300 mg, 50% vanninnhold) ble suspendert i EtOH (7 mL) og 10% vandig HC1 (5 mL) og hydrogenert i et Parr-apparat i 3 timer (22°C, 60 psi). Suspensjonen ble filtrert over celitt og nøytralisert ved tilsetning av K2CO3. Løsnings-midlene ble fjernet og resultatet, en svart oppslemming, ble suspendert i i MeOH. Silikagel (4 g) ble tilsatt og de flyktige bestanddelene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble utsatt for søylekromatografi på silikagel (CHCU-aceton, 2:1) for å gi 186 mg N4-(3-aminofenyl)-N2-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et brunaktig faststoff.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H, J= 2,4,9,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,62 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 2H);
LCMS renhet: 98,4%; MS (m/e): 352,7 (M4", 100).
3.569 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-morfolinoetylenamino)
karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950200) N2-(3 -etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor-2,4-pyrimidindiamin (50 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i EtOH:4-(2-aminoetyl) morfolin (0,5 ml: 0,5 ml) og og blandingen ble satt på refluks i 3 timer (100°C oljebadtemperatur). Blandingen ble avkjølt til 22°C, fortynnet med vann og vasket med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, konsentrert under redusert trykk og resten ble utsatt for søyle-kromatografi på silikamgel (CHCtøaceton, 2:1) for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6 + CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,7, 8,8 Hz), 6,87-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J= 8,8Hz), 6,09 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 6,3 Hz);
LCMS renhet: 99,2%; MS (m/e): 524,01 (M<4>,100).
3.570 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2- [3-N-metylamino) karbonylmerylenaminofeny 1] -
5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950191)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,32 min.; renhet: 99,3%; MS (m/e): 425,04 (MH<+>).
3.571 N2- [3-(N-amino) karbony lmety lenaminofenyl] -N4-(3,4-ety lendioksyfeny l)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950192)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3 -etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor-2,4-pyrimidindiamin og vandig amoniakk resultatet N2-[3-(N-amino) karbonylmetylen-aminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,59 min.; renhet: 98,8%; MS (m/e): 411,02 (MH<4>).
3.572 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfoIino) karbonylmetylen-aminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950193)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,70 min.; renhet: 85,8%; MS (m/e): 481.05 (MH<4>).
3.573 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-(N-metyl)-piperazino) karbonyl-metylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950194)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N-metylpiperasin reaksjonen N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3 -(N-(N-metyl)piperazino) karbonyl metylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,75 min.; renhet: 99,1%; MS (m/e): 494,06 (MH4).
3.574 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksyetyIenamino)
karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950195)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2-aminoetanol reaksjonen N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksyetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 16,23 min.; renhet: 97,3%; MS (m/e): 455,02 (MH<+>).
3.575 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)etylenamino-karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950196)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N-metyletylen-l,2-diamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylammo)etylenaminokarbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 15,34 min.; renhet: 98,2%; MS (m/e): 468,06 (MH<4>).
3.576 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2- [3-(N-piperazino) karbonylmetylen-aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950197)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3 -etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor-2,4-pyrimidindiamin og piperazin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,38 min.; renhet: 93,2%; MS (m/e): 479,99 (MH<+>).
3.577 N2- [3-(N-benzolamino)etylenaminokarbonylmetylenaminofeny 1] -N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950198)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin og N-benzol-etylen-l,2-diamin resultatet N2-[3-(N-benzolamino)etylen-aminokarbonylmetylenaminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 17,70 min.; renhet: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (MH<4>).
3.578 N2-[3-(N,N'-bis(2-N-hydroksyetyl)amino) karbony lmetylenaminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950199)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og N,N'-bis(2-hydroksyetylen)amin resultatet N2-[3-(N,N'-bis(2-N-hydroksyetyl)amino) karbonylmetylenaminofenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,81 min.; renhet: 99,4%; MS (m/e): 499,01 (MH<+>).
3.579 5-fluor-N4-(3-hydroksyfeny 1)-N2- [3-(N-metylamino) karbonylmetylen-aminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950217)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og metylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,41 min.; renhet: 93,0%; MS (m/e): 383,02 (MH<+>).
3.580 N2-(3-aminokarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950219)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og vandig amoniakk resultatet N2-(3-aminokarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,23 min.; renhet: 95,0%; MS (m/e): 369,03 (MH<+>).
3.581 N2-[3-(N,N-dimetylamino) karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950220)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og dimetylamin resultatet N2-[3-(N,N-dimetylamino) karbonylmetylen-aminofenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,59 min.; renhet: 96,5%; MS (m/e): 397,06 (MH<+>).
3.582 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-morfolino)
karbonylmety lenaminofenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950221)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenaminofen<y>l]-2,4-pyrirnidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 16,29 min.; renhet: 91,5%; MS (m/e): 439,03 (MH<+>).
3.583 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino)
karbony lmety lenaminofenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950222)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og piperazin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,04 min.; renhet: 89,9%; MS (m/e): 438,06 (MH<+>).
3.584 5-fluor-N4-(3-hydroksyfeny 1)-N2- [3- [N-(N-metyl)piperazino] karbony 1-metylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950223)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N-metylpiperasin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-rN-(N-metyl)piperazino]karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,06 min.; renhet: 98,7%; MS (m/e): 452.06 (MH<4>).
3.585 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino)
karbonylmety lenaminofenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950224)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-aminoetanol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,28 min.; renhet: 97,3%; MS (m/e): 413,04 (MH4).
3.586 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)etylamino]
karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950225)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N-metyletylen-l,2-diamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)etylamino]karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 12,31 min.; renhet: 94,7%; MS (m/e): 426.01 (Mr<f>).
3.587 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-2-morfolinoetylamino) karbonyl-metylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950226)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og N-morfolinyletylamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-2-morfolinoetylamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,66 min.; MS (m/e): 482,39 (MH<+>).
3.588 R935184: 5-fluor-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin Me2NH.HCl og /-P^NEt i metanol resultatet 5-fluor-N2-[4-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 6,91 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 440 (Mrf).
3.589 R935196: N2-[3-(l-bis(N-metylaminokarbonyl)etoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[3-(l-bis(etyloksykarbonyl)etoksy)fenyl]-5-fluor-N2-[4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin med Me2NH.HCl og z-P^NEt i metanol resultatet N2-[3-(l-bis(N-metylamino-karbonyl)etoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,07 (app qt, 2H, J= 4,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,65-7,62 (m 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J= 1,1 og 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J= 1,1 og 8,8 Hz), 4,54 (q, 1H, J= 6,4 Hz), 2,62 (d, 6H, J= 4,7 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 5,8 Hz),
LCMS: retensjonstid: 19,40 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 497 (MH<4>).
3.590 R935202: 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmervienoksvfenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,94 (q, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 2,63 (d, 3H, J= 4,7 Hz)), 2,08-2,03 (m, 2H),
LCMS: retensjonstid: 17,33 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 440 (MH<4>).
3.591 R935206: N2, N4-bis[l-(N-merylaminokarbonyl)metylindazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2, N4-bis[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl og /-PrN2Et i metanol resultatet N2, N4-bis[l-(N-metylaminokarbonyl)metylindazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,56 (d, 6H, J=4,ll Hz),
LCMS: retensjonstid: 13,85 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 503 (MH<4>).
3.592 R935212: N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(N-metylamino-karbonyl)meryl-indazolin-6-yl]-2,4-pyirmidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl forbindelsen N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(N-metylaminokarbonyl)metylindazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<J>H NMR (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (q, 1H, J= 4,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J= 4,7 Hz),
LCMS: retensjonstid: 15,82 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 450 (MH<4>).
3.593 R935213:N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-(N-metylamino)
karbonyl-fur-4-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-metoksy^ pyrimidindiamin og Me2NH.HCl og /'-Pr2NEt. forbindelsen N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-(N-metylamino) karbon<y>l-mr-4-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin. <l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,17 (s, 2H), 8,30 (q, 1H, J= 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,54 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,2 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 4H), 2,70 (d, 3H, J= 4,7 Hz),
LCMS: retensjonstid: 18,85 min.; renhet: 91%; MS ( m/ e) : 492 (MH<+>).
3.594 R935216: 5-fluor-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmerylenoksyfenyl]-N4-(l-metyl-indazoIin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og M^NH.HCl forbindelsen 5-fluor-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,7 Hz),
LCMS: retensjonstid: 14,81 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 422 (MH<+>).
3.595 R935217: N2, N4-bis[l-(N-metylaminokarbonyI)metyI-indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2, N4-bis[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl forbindelsen N2, N4-bis[l-(N-metylaminokarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J= 4,7 Hz),
LCMS: retensjonstid: 12,54 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 503 (MH<4>).
3.596 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926486)
En tørr reaksjonsampulle, utstyrt med en skillevegg av gummi ble fylt med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (0,019 g, 0,04 mmol) og THF (1 mL). Det ble tilsatt boranmetylsulfidkompleks (0,044 mL, 0,088 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Boranmetyl-sulfidkompleksmengden ble inndampet og reaksjonen ble stoppet med MeOH. Løsnings-midlet ble fjernet og bunnfallet ble igjen suspendert i MeOH, fortynnet med EtOAc, EtOAc ble inndampet og bunnfallet ble renset med preparativ TLC for å gi N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,26-7,05 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 4,44 (t, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H).
3.597 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-morfolinometylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926490)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-morfolino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-morfolinometylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
(m, 4H). 'H NMR (CD3OD): 8 8,65 (d, 2H, J= 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J= 2,1 og 9,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,49 (bs, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,56
3.598 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-metylamino)et>lenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926510)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolmo)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-metylamino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,16- 6,80 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 4,27 (bs, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J= 3Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,64 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 412 (MH<4>).
3.599 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazinometylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926770)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin med boranmetylsulfidkompleks resultatet 5-fiuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino-metylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,06 min.; renhet: 75%; MS (m/e): 435 (MH<+>).
3.600 N4-(3,5-dimeryl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)et>lenoksy]-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940255)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 15,94 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 454 (MH<+>);
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,13 (1H, t, 8,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 3,2 Hz), 4,01 (2H, t, J= 5,7 Hz), 3,65 (4H, t, J= 4,2 Hz), 2,72 (2H, t, J= 5,7 Hz), 2,515 (4H, t, J= 4,5 Hz), 2,24 (6H, s).
3.601 N4-(3,5-dimetyI-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin-bishydrogenkloridsalt (R945142)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin, som deretter ble behandlet med 4N HC1 i dioksan (3 mL) fulgt av krystallisering fra MeOH/EtOAc for å gi N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]fenyl]-2,4-pyrimidin-diaminbishydrogenkloridsalt.
<l>H NMR (CD3OD): 8 2,17 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 4,26 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J= 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 6,0 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,93;
LCMS: retensjonstid: 13,25 min.; renhet: 96,08%; MS (m/e): 453,09 (MH<+>).
3.602 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetyloksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R945144)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-karboksy-metylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<X>H NMR (aceton-rf6 ): 8 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J= 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,29 (br, 1H, NH), 8,31 (br, 1H, NH); <19>F NMR (282 MHz, aceton-*/*): 8-169,18;
LCMS: retensjonstid: 17,41 min.; renhet: 98,36%; MS (m/e): 399,01 (MH<+>).
3.603 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]-fenyl]-2,4-pyrimidindiamindihydrokloridsalt (R945150)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin, som deretter ble behandlet med 4N HC1 i dioksan (3 mL) fulgt av krystallisering fra MeOH/EtOAc for å gi N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiaminbishydrogenkloridsalt.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 2,21 (s, 3H), 3,72 (m, 10H), 4,35 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J= 1,5 og 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,26 (dd, J= 0,9 og 2,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 5,4 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,74; LCMS: retensjonstid: 14,50 min.; renhet: 94,75%; MS (m/e): 472,98 (MH<4>).
3.604 N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamindihydrokloridsalt (R945157)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4- metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og boranmetylsulfidkompleks resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5- fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin, som deretter ble behandlet med 4N HC1 i dioksan (3 mL) fulgt av krystallisering fra MeOH/EtOAc for å gi N4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiaminbishydrogenkloridsalt.
'H NMR (CD3OD): 8 2,23 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 3,72 (s, 3H), 4,31 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dd, J= 1,8 og 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,32 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 5,4 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 -162,71;
LCMS: retensjonstid: 16,41 min.; renhet: 97,50%; MS (m/e): 467,12 (MH<4>).
3.605 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926501)
Reaksjonen mellom ekvivalent mengde N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) i metanol ved 0°C fulgt av fortynning med tørr etyleter eller etylacetat ga bunnfallet. Bunnfallet ble isolert ved filtrering (og/eller bruk av sentrifugeteknikk) for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino)karbonylbenzofuran-5 pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
■h NMR (CD3OD): 8 7,97 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J= J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, J= 5,7 Hz); LCMS: retensjonstid: 15,12 min; renhet: 89%; MS (m/e): 491 (MH<*>).
3.606 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt (R926504)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt.
lU NMR (DMSO-d6): 8 9,6 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,25-7,00 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); LCMS: retensjonstid: 15,34 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 481 (MH<+>).
3.607 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-N-metylaminoetyl)fenyl] -2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926509)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-metylamino)etyloksy]-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin med hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-metylamino)etyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin^ hydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 15,88 min.; renhet: 92%; MS (m/e): 412 (MH+).
3.608 N4-(3,4-ervlendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(l\-morfolino)eryloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926511)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2- [3 - [2-(N-morfolino)etyloksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
{ H NMR (CD3OD): 8 7,98 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,34 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,16-6,81 (m, 6H), 4,42 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (bs, 2H), 3,60 (m, 4H);
LCMS: retensjonstid: 16,39 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 468 (MH<+>).
3.609 N4-(3,4-etyIendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-homopiperazino)
karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926768) På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-homopiperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin med hydrogenkloridbehandling resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-homopiperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,98 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,50 (bd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 3 og 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 4,20-3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 14,91 min.; renhet: 86%; MS (m/e): 505 (MH<*>).
3.610 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926502)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidmdiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzo-furan-5-yl]-2,4-pyrirnidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
'H NMR (CDC3OD): 8 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J= 1,2 og 7,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, J= 5,4 Hz), 3,38 (t, 4H, J= 5,7 Hz); LCMS: retensjonstid: 13,40 min; renhet: 79%; MS (m/e): 450 (MH<+>).
3.611 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyI)-N2-[2-(N-piperazinometylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamindihydrokloridsalt (R926769)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazinome1ylen)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(N-piperazinometylen)benzomran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin-dihydrokloridsalt.
<X>H NMR (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H), 7,85 (bd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,800 (m, 3H), 4,65 (dd, 2H), 3,60 (m, 8H).
3.612 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl] -
2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926773)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-piperazino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt. •h NMR (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,21-7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,77 (bd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 12,27 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 439 (MH<4>).
3.613 N2-[3-[2-(N,N-dimetylamino)etyloksy]fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926771)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino)karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga omsetningen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-[2-(N, N-dimetylamino)etyloksy]fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og ekvivalent mengde hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-[2-(N,N-dimetylamino)etyloksy]fenyl]-5-fluor-2,4 pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 15,37 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 426 (MH<4>).
3.614 N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt (R940256)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyirrmdindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)-etyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet N4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]f^ diaminhydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 15,78 min.; renhet: 98%; MS (M/e): 454 (MH<4>);
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,60 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 9Hz), 7,38-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, t, J= 9 Hz), 6,70 (1H, d, J= 9 Hz), 4,35 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,84 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,26 (2H, m), 2,25 (6H, s).
3.615 N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-nuor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]-feny 1] -2,4-py rimidindiaminhy drogenkloridsalt (R940269)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenyl]-2,4-pyirmidindiamin og hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet N4-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etyloksy]fenyl^ pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 14, min.; renhet: 96%; MS (m/e): 474 (M<4>), 475 (MH<4>);
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,03 (1H, s), 9,35 (2H, s), 9,06 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,67 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,46 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,24 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,33 (1H, m), 4,07 (1H, d, J= 13 Hz), 3,79 (1H, t, J= 12,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,49 (4H, m), 3,29 (1H, t, J= 12,5 Hz), 2,29 (3H, s).
3.616 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R926816)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-piperazino) karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt ga omsetning av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin med ekvivalent mengde hydrogenklorid (4M, dioksan) resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin hydrogenkloridsalt.
LCMS: retensjonstid: 17,04 min., renhet: 96%, MS (m/e): 426 (MH+).
3.617 N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926696)
En tørr reaksjonsflaske fylt med N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin ble omsatt med diisobutylaluminumhydrid (DIBALH) (5 ekvivalenter) i CH2C12 ved -78°C (reaksjonen ble overvåket av TLC) fulgt av behandling med Rochells salt hvilket ga resultatet N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hyQroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,96 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (dt, 1H, J= 3,6 og 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 4,22 (s, 4H);19F NMR (DMSO-d6): - 46802;
LCMS: retensjonstid: 19,14 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 409 (MH<4>).
3.618 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(hydroksymetyl)-(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926700)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(hydroksymetyl)-(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,81 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6,30 (s, 1H), 4,71 (s, 2H); <19>F NMR (CD3OD): - 47971;
LCMS: retensjonstid: 15,36 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 366 (MH<+>).
3.619 5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-N4-[4-(isopropoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926705)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N2-(2-metoksykarbonyl-benzofuran-5-yl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)berizofuran-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 1,31 (d, 6H, J= 6,0 Hz);19F NMR (CD3OD):
- 47926; LCMS: retensjonstid: 21,03 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 409 (MH<+>).
3.620 5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926707)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin, ble 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[2-(hy(koksymetyl)benzofuran-5-yl]-N4-(3-hydroksyfeny pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMS0-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 5,41 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 5,7 Hz); LCMS: retensjonstid: 16,21 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 367 (MH<+>).
3.621 N4-(4-ter/-butyl)fenyl)-5-lfuor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926728)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin, bleN4-(4-te^butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBAL for å gi N4-(4-te/-^-butylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy) fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 7,94 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 1,33 (s, 9H);
<19>F NMR (CDCI3): -47214; LCMS:
retensjonstid: 22,39 min.; renhet: 94%; MS (m/e): 397 (MH<+>).
3.622 5-(hydroksymety 1)-N2- [3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl] -N4-(3-hydroksyfeny 1)-2,4-pyrimidindiamin (R926735)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksy)-5-fluor-N2-[2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin ble N4-(3 -hydroksyfenyl)-5-metoksykarbonyl-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-(hydroksymetyl)-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,87 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,15-7,08 (m, 5H), 6,57-6,50 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H);
LCMS: retensjonstid: 14,11 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 369 (MH<+>).
3.623 5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940289
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminog DIBALH reaksjonen 5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,03 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 382 (M<4>), 384 (MH<4>);
<!>H NMR (DMS0-d6): 8 9,36 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,85 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,33 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 8,5 Hz, J= 2 Hz) 4,94 (1H, t, J= 12 Hz), 3,94 (2H, t, J= 4,7 Hz), 3,76 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 1,28 (6H, dd, J= 6,9 Hz, J= 0,6 Hz).
3.624 N4-(3-tetr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[(2-hydroksymerylen)benzofur-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R940287)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin bleN4-(3-re/-/-butylfenyl)-5-lfuor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofiir-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin omsatt med DIBALH for å gi N4-(3-te^butylfenyl)-5-fluor-N2-[2-(hydrotø LCMS: retensjonstid: 23,15 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 407 (MH<+>);
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,34 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J= 5,8 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5,8 Hz), 1,35 (9H, s).
3.625 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-[(2-hydroksymetylen]benzofur-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R940286)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin omsatt med DIBALH for å gi 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-[(2-hydroksymetylen)benzoflir-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,93 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 393 (MH<4>);
lK NMR (DMSO-d6): 8 9,33 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,03 (1H, s), 7,86 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,33 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7.1 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J= 5,7 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5,7 Hz), 2,90 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,9Hz).
3.626 N4-(3-^tr-burylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940282)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolmo)etylenoksy]fenyl]-2,4-pyrirm^indiaminbleN4-(3-ferNbutylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin omsatt med DIBALH for å gi N4-(3-/er^-butylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 21,63 min.; Renhet: 98%; MS (m/e): 396 (M<4>).
3.627 N4-[3,4-bis(hydroksymetyl)fenyl]-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940292)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[2-(N-morfolino)etylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin ble N2-(3 -etoksykarbonylmetylenoksy-fenyl)-N4-[6-(3,3-dihydroisobenzofuranyl-l-one)]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminoms med DIBALH for å gi N4-[3,4-bis(hydroksymetyl)fenyl]-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetylenoksy)-fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,06 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 400 (M<+>).
6.328 (R935149): N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
2-klor-5-fluor-N4-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)metyl]fenyl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ble redusert med 10 ekv. DIBALH (1,0 M i toluen) ved 0°C i diklormetan. Reaksjonen ble avkjølt med metanol, fortynnet med etylacetat fulgt av et tillegg av vandig Rochelles-saltløsning, omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, fulgt av tilsetning av vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble filtrert gjennom celitt, konsentrert, og konsentratet ble renset med silikagelsøylekromatografi for å gi N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 20,34 min.; renhet: 98%; MS ( m/ é) : 411 (MH<+>).
3.629 (R935151):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyirmidindiamin ble N2-[4-[(l -etoksykarbonyl-1 - metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDC13): 8 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,46 (d, 3H, J= 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,53 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 1,36 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,31 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 23,43 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 411 (MH<*>).
3.630 (R935153):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin, ble N2-[4-[etoksykarbonyl(dimetyl)-metyl]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hy(koksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80-6,55 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 1,30 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 18,01 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 369 (MH<4>).
3.631 (R935154): N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CDCI3): 8 7,88 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 1,7 og 7,6 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,98 (t, 2H, J= 4,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 4,1 Hz); LCMS: retensjonstid: 18,36 min.; renhet: 99%; MS ( m/ e) : 399 (MH<+>).
3.632 (R935155):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin, ble 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin redusert til 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin med DIBALH.
'H NMR (CDCI3): 8 7,73 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,15 (br s, 1H), 7,04 (app t, 2H, J= 8,2 og 7,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 3,95 (t, 2H, J= 4,7 Hz), 3,80 (t, 2H, J= 4,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 14,49 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 357 (MH<4>).
3.633 (R935156):5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-
N2-(3-metoksykarbonylmetyle^^ redusert med DIBALH for ågi 5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimid
'H NMR (CDCI3): 8 7,90 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 4,52 (septet, 1H, J= 5,7 Hz), 3,95-3,85 (m, 4H), 1,34 (d, 6H, J= 5,7 Hz);
LCMS: retensjonstid: 21,17 min.; renhet: 98%; MS ( m/ e) : 399 (MH<4>).
3.634 (R935158):5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin ble N4- [4- [ 1 -etoksykarbonyl 1 - metyl)etyl]fenyl]-5-fluor-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindia^ redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidmdiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,83 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 4,7 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 4.7 Hz), 3,56 (s, 2H), 1,30 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 16,86 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 413 (MH<4>).
3.635 (R935160): 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl|-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-py rimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4 <X>H NMR (DMSO-d6): 8 9,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 4,9 Hz), 4,55 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app q, 2H, J= 5,3 og 4,9 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6,4 Hz);
LCMS: retensjonstid: 19,56 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 399 (MH<4>).
3.636 (R935161):5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl] -2,4-pyirrm^indiamin ble N4- [4-( 1 -etoksykarbonyl-1 - metyl)etylfenyl]-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMS0-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,88 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,66 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H);
LCMS: retensjonstid: 17,17 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 413 (MH<4>).
3.637 (R935168):5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin ble N4-[4-( 1 -etoksykarbonyl-1 - metyl)etylfenyl]-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor- N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N2-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,47 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 22,97 min.; renhet: 99 %; MS ( m/ e) : 411 (MH<4>).
3.638 (R935170):5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin: På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor- N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. <t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J= 1,7 og 7,6 Hz), 7,30 (app t, 1H, J= 2,3 og 1,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J= 2,3 Hz og 8,2 Hz), 4,84 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,68 (app qt, 2H, J= 5,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 14,71 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 357 (MH<4>).
3.639 (R935171):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl] -pyrimidin-2,4-diamin ble N4- [4-( 1 -etoksykarbonyl-1 - metyl)etyl)fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMS0-d6): 8 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (t, 1H, 8,8 Hz), 6,30 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: retensjonstid: 17,36 min.; renhet: 100%; MS ( m/ e) : 369 (MH<+>).
3.640 (R935174): 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(2-hydroksymetyl-benzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble N2-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-5-fluor-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N2-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 4,1 H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: retensjonstid: 14,97 min.; renhet: 91%; MS ( m/ e) : 411 (MH<4>).
3.641 (R935176): N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J= 1,1 og 8,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,8 Hz), 4,85 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,18-4,14 (m, 4H), 3,91 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,68 (qt, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: retensjonstid: 17,35 min.; renhet: 92 %; MS ( m/ e) : 399 (MH<4>).
3.642 (R935177):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksy-l,l,dimetyletyl)fenyl]-N4-(2-hydroksy-metylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiaminbleN4-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-N2-[4-(l-etoksykarbonyl-1 -metyl)etylfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor- N2-[4-(2-hydroksy-l,l,dimetyletyl)fenyl]-N4-(2-hydroksymetyl-benzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,17 min.; renhet: 94%; MS ( m/ e) : 423 (MH<4>).
3.643 (R935178):f-Fluor-N2-[3-(2-hydroksyetyloksy)fenyl]-N4-(2-hydroksymetyl-benzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble N4-(2-karbometoksybenzofur-5-yl)-5-fluor-N2-(3 -metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetyloksy)fenyl]-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 9,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J= 2,3 og 8,2 Hz), 5,47 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,80 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 3,81 (qt, 2H, J= 5,3 Hz), 3,63 (qt, 2H, J= 5,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 15,41 min.; renhet: 88%; MS ( m/ e) : 411 (MH<+>).
3.644 (R935181):N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin bleN4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin redusert med DIBALH for å gi N4-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin: 'H NMR (DMSO-d6):8 9,24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,20 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 4,80 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,66-3,60 (m, 2H); LCMS: retensjonstid: 18,78 min.; renhet: 95%; MS ( m/ e) : 400 (MH<4>).
3.645 (R935183): 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fehyl]-2,4-pyirmidindiamin ble 5-fluor-N2-[4-(metoksykarbonyl-metylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DE3AL-H for å gi 5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H; J= 8,8 Hz), 7,40-7,31 (m 2H), 6,88 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,12-4,04 (m 4H), 3,90 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,70-3,65 (app qt, 2H, J= 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 17,05 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 413 (MH<+>).
3.646 (R935186):5-fluor-N2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksy-fenyl)-2,4-pyirmidindiamin
På samme måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyirmidindiamin, ble 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonyl-metylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin redusert med DIBALH for å gi 5-fluor-N2-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-N4-(3,4-propylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,7 og 8,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,12-4,04 (app q, 2H, J= 5,3 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J= 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz);
LCMS: retensjonstid: 17,95 min.; renhet: 96%; MS ( m/ e) : 413 (MH4).
3.647 N4-(4-terr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926720)
Reaksjonen mellom N2-(4-/erNbutylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og litiumhydroksyd (LiOH) i THF:H20 ved romtemperatur ga resultatet N4-(4-rer/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]- 2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,21 (dd, 1H, J= 6,3 og 10,5 Hz), 3,49 (dd, 1H, J= 10,5 og 16,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J= 6,6 og 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 22,53 min.; renhet: 93%; MS (m/e): 423 (MH<4>).
3.648 N4-(4-tert-butylfenyl)-N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926726)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-/er?-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(4-/er/-butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og litiumhydroksyd resultatet N4-(4-ferr-butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-karboksymetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 12,88 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); <19>F NMR (DMSO-d6): - 46463; LCMS: retensjonstid: 22,94 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 411 (MH<4>).
3.649 5-fluor-N2-[3-(karboksymetylenoksy)feny 1]- N4-[4-(isopropoksy)feny 1]-2,4-pyrimidindiamin (R926731)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-førr-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihy(ko-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og litiumhydroksyd resultatet 5-fluor-N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(4-isoprop-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 6,19 (bs, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,28 (dd, 1H, J= 2,45 og 9,0 Hz), 4,56 (2q, 1H, J= 6,6 Hz), 3,94 (s, 2H), 1,24 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: retensjonstid: 20,13 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 413 (MH<4>).
3.650 N2,N4-bis(4-karboksymetylenoksy)fenyl-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926560)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-te^butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)berizofuran-5-<y>l]-2,4-p<y>rimidindiamin ga hydrolyse av N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og LiOH resultatet N2,N4-bis(4-karboksymetylenoksy)fenyl-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,86 (bs, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,32 (bd, 2H, J= 9,3 Hz), 6,95 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), <19>F NMR (CDCI3): - 21852;
LCMS: retensjonstid: 15,16 min.; renhet: 77%; MS (m/e): 429 (MH<4>).
3.651 N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926483)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-/er/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og LiOH resultatet N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 12,90 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,2 Hz), 4,53 (s,2H),4,20(s,4H);
LCMS: retensjonstid: 18,26 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 413 (MH<4>).
3.652 N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945126)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-fér/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihy(ko-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-
N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-(metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-p og LiOH resultatet N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfimyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 4,55 (s, 2H), 6,43 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 2,1 og 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 8,09 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,22 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 9,34 (br, 1H); ,9F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 163,85;
LCMS: retensjonstid: 15,88 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 370.63 (MH<4>).
3.653 N2-(4-karboksymetyIenoksyfenyl)-N4-(3,4-eryIendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926238)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-?er?-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etyle^ og LiOH resultatet N2-(karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,25 9d, 1H, J= 3Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 19,15 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 413 (MH<4>).
3.654 N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-5-Fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926564)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-fer/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og LiOH resultatet 5-fluor-N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 7,89 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,34 (dd, 2H, J= 2,1 og 9,3 Hz), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,69 (m, 1H), 4,68 (s, 2H);I9F NMR (CD3OD):
- 21860; LCMS: retensjonstid: 15,69 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 371 (MH<4>).
3.655 N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926478)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-fer/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-4-pyrirnidindiaminog LiOH resultatet N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,97 (bd, 2H), 7,60-7,44 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,69 (bd, 1H); <19>F NMR (CD3OD):-21844;
LCMS: retensjonstid: 16,77 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 381 (MH<4>).
3.656 N2-(2-karboksyindol-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926479)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-ter^-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(2-etoksykarbonylindol-5-yl)-5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og LiOH resultatet N2-(2-karboksyindol-5-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. <l>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 6,68 (bd, 1H); LCMS: retensjonstid: 16,50 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 380 (MH4),
3.657 N4-(4-tert-burylfenyl)-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fIuor-2,4-pyrimidindiamin (R926481)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-/er/-butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga LiOH-behandling med N4-(4-tert-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin resultatet N4-(4-tert-butylfenyl)-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 9,3 (bd, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); <19>F NMR (CD3OD): - 21844;
LCMS: retensjonstid: 23,32 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 421 (MH<4>).
3.658 N4-(3-te/t-butyIfenyl)-N2-[3-karboksymetylenoksyfenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940280)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-te^butylfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(karboksy)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-/e^butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminog LiOH forbindelsen N4-(3-^er^-butylfenyl)-N2-(3-karboksymetylenoksyfenyl)-5-fluor 2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,61 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 410 (M<4>), 412 (MH<4>);
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,45 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2 Hz), 7,44-7,34 (3H, m), 7,24-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,68 (2H,s), 1,36 (9H, s).
3.659 N2-(3-karboksymetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R950190)
Reaksjonen mellom av N2-(3-etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (0.1 g) og LiOH (10 ekvivalenter) i MeOH:vann (1:1, v/v) i 1 time ved romtemperatur fulgt av behandling med vandig HC1 resulterte i et faststoff. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi N2-(3-karboksymetylen-aminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 18,23 min.; renhet: 87,6%; MS (m/e): 412,01 (MH<+>).
3.660 N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyloksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950230)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3-karboksymetylenaminofenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ble resultatet av hydrolysen av N2-(etoksykarbonylmetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og LiOH, forbindelsen N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyloksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 1215 min.; renhet: 78,3%; MS (m/e): 413,01 (MH<4>).
3.661 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyerylammo)fenyl]-N2-[3-rN-(2-hydroksyerylamino)]-karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950231)
En blanding av N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (10 mg), 2-aminoetanol (10 ekv.) og PyBroP (2 ekv.) ble omrørt i 0,5 ml DMF i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc og den organiske fasen ble tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten gjennomgikk søylekromatografi på silikagel (CHCI3:aceton, 2:1) for å gj 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-|^-(2-hydroksyetylamino)]-karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,98 min.; renhet: 92,6%; MS (m/e): 455,97 (MH<+>).
3.662 N2-[3-(N-2-aminoetylamino) karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950232)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenam^ reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og 1,2-etylendiamin resultatet N2-[3-(N-2-aminoetyl-amino) karbonylmetylenaminofenyl] -5-fluor-N4- [3 -(2-hydroksyetylenoksy)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,31 min.; renhet: 93,6%; MS (m/e): 454,94 (MH<4>).
3.663 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylaniiiio)fenyl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonyl-metylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950233)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenammofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og metylamin resultatet 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 14,93 min.; renhet: 92,9%; MS (m/e): 426,27 (MH<+>).
3.664 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-metylamino)etylamino]-karbonylmetylenaminofenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R950234)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og N-metyletylendiamin resultatet 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-metylamino)etylamino] karbonylmetylen-aminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,39 min.; renhet: 97,7%; MS (m/e): 468,96 (MH<+>).
3.665 N2-[3-[N-(2-N-benzoIamino)etylamino]karbonyImetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950235)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenaminofenyl] -5 -fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og N-benzoletylendiamin resultatet N2-[3-[N-(2-N-benzolamino)etylamino]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,39 min.; renhet: 97,3%; MS (m/e): 545,01 (MH<+>).
3.666 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)feny 1]-N2-[3-(N-morfolino) karbonyI-mety lenaminofenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950236)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og morfolin resultatet 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-N2-[3-(N-morfolino)karbonylmetylenaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 15,24 min.; renhet: 94,6%; MS (m/e): 482,40 (MH<+>).
3.667 N2- [3-(3-N,N-dimetylaminopropy 1) aminokarbonylmetylenaminofenyl] -5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950237)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og N,N-dimetylpropanediamin resultatet N2-[3-(3-N,N-dimetylaminopropyl)aminokarbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,33 min.; renhet: 91,4%; MS (m/e): 497,47 (MH<+>).
3.668 N2-[3-[N-(2,3-dihydroksypropyl)amino]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyerylamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950238)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenarninofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og l-amino-2,3-propanediol resultatet N2-[3-[N-(2,3 dihydroksypropyl)amino] karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 12,86 min.; renhet: 90,0 %; MS (m/e): 486,40 (MH<+>).
3.669 5-Fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino)
karbony lmety lenaminofenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950239)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-[N-(2-hydroksyetylamino)]karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetyl-amino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og 4-(2-aminoetyl)morfolin forbindelsen 5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-N2-[3-(N-morfolinoetylenamino)karbonylmetylenamino-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,52 min.; renhet: 92,4%; MS (m/e): 525,47 (MH<+>).
3.670 2,4-bis[N-(L)-tyrosin metyIester]-5-etoksykarbonylpyrimidin (R926514)
og
5-etoksykarbonyl-2-metoksy-4-[N-(L)-tyrosinmetylester]pyrimidin (R926513) En blanding av tyrosinmetylester (58 mg, 0,3 mmol), 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin (44 mg, 0,1 mmol) i MeOH (2mL) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100°C over natten, fortynnet med H20 (20 mL), surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved preparativ TLC ved anvendelse av
30% EtOAc/heksaner for å gi en blanding av 2,4-bis[N-(L)-tyrosinmetylester]-5-etoksy-karbonylpyrimidin (R926514).
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,60 (1H, J= 6,6 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,74 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,54 (d, 2H, J= 9 Hz), 4,82 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,25 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz) og 5-etoksykarbonyl-2-metoksy-4-[N-(L)-tyrosinmetylester]pyrimidin (R926513): <l>H NMR (CDCI3): 8 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,02 (dd, 2H, J= 2,1 og 6,3 Hz), 6,77 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,6 Hz), 4,93 (q, 1H, J= 1,5 og 6,9 Hz), 4,30 (q, 2H, J= 8,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H, J= 5,4 Hz), 3,06 (dd, 1H, J= 7,5 og 7,8 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 22,58 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 376 (M<*>).
3.671 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926252)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[N-(L)-tyrosinmetylester]-5-etoksy-karbonylpyrimidin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (s, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,18 (bs, 2H), 7,04 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,28 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 27,25 min.; renhet: 100 %; MS (m/e): 451 (MH<*>).
3.672 N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926253)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[N-(L)-tyrosin metylester]-5-etoksykarbonylpyrimidin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin(R926253).
<l>H NMR (CD3OD): 8 8,60 (bs, 1H), 7,4 (bs, 1H), 7,33 (d, 4H, J= 9Hz), 6,94 (bd, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,44 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: retensjonstid: 25,83 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 511 (MH<+>).
3.673 2,4-bis[N-(L)-fenylalaninyl etylester] -5-etoksykarbonylpyrimidin (R926526) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[N-(L)-tyrosin metylester]-5-etoksy-karbonylpyrimidin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og etyl (L)-fenylalaninetylester i MeOH eller EtOAc resultatet 2,4-bis[N-(L)-fenylalaninetylester]-5-etoksykarbonylpyrimidin.
'H NMR (CDCU): 8 8,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,51 (s, 1H), 7,35-7,10 (m, 10H), 5,88 (d, 1H, J= J= 6 Hz), 4,88 (ddd, 1H, J= 6,3 Hz), 4,80 (ddd, 1H, J= 6,3 Hz), 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,12 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 3,65 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,56 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,30 (t, 2H„ J= 6 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,20 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 32,22 min.; renhet: 89%; MS (m/e): 535 (MH<+>).
3.674 2,4-bis[N-(L)-valinyl etylester]-5-etoksykarbonylpyrimidin (R926527)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis[N-(L)-tyrosinmetylester]-5-etoksy-karbonylpyrimidin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-etoksykarbonylpyrimidin og etyl (L)-valinetylester i MeOH eller EtOAc resultatet 2,4-bis[N-(L)-valinyl etylester]-5-etoksy-karbonylpyrimidin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,56 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,25 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,20 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J= 7,8 Hz), 1,27 (t, 6H, J= 7,5 Hz), 1,00 (m, 12H);
LCMS: retensjonstid: 29,27 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 439 (MH<+>).
3.675 5-etoksykarbonyl-N2-(3-hydroksyfenyl)-4-[N-(L)-fenylalaninetylester]-2-pyrimidinamin (R926528)
Reaksjonen mellom av 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonylpyrimidinamin og 3 ekvivalenter (L)-N-fenylalaninetylester i metanol ved 80-100 °C i 24 timer fulgt av fortynning med vann og surgjøring med 2N HC1 ga den sure løsningen. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc og resten ble renset ved silikagelsøylekromatografl for å gi 4-[N-(L)-fenylalaninetylester]-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 9,4 (bs, 1H), 9,13 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,45 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 7,15 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,73 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,8 Hz), 4,86 (dt, 1H, J= 3 og 5,1 Hz), 4,32 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,30 (dd, 1H, J= 4,8 og 8,7 Hz), 3,18 (dd, 1H, J= 5,1 og 8,7 Hz), 1,36 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,65 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: retensjonstid: 27,49 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 451 (MH<4>).
3.676 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-4-[N-(L)-fenylglycinyletylester)-2-pyrimidinamin (R926536)
På samme måte som ved fremstillingen av 4-[N-(L)-fenylalaninetylester]-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-etoksykarbonyl-4-[N-(L)-fenylglycinyletylester)pyrimidin og 3,4-etylendioksyanilin i MeOH eller EtOAc resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-4-[N-(L)-fenylglycinyletylester]-2-pyrimidinamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 9,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,16 (bs, 1H), 6,80 (m, 2H0, 5,75 (d, 1H), 4,24 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (t, 3H);
LCMS: retensjonstid: 28,16 min.; renhet: 85%; MS (m/e): 465 (MH<4>).
3.677 N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926579)
På samme måte som ved fremstillingen av 4-[N-(L)-fenylalaninetylester]-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom N4-(4-tert-butoksykarbo-nylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5 -etoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDC13): 8 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (d, 2H, J= 6 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J= 7,5 Hz); LCMS: retensjonstid: 27,93 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 553 (MH<+>).
3.678 N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(4-metoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-metoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926580)
På samme måte som ved fremstillingen av 4-[N-(L)-fenylalanintylester]-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom N4-(4-tert-butoksykarbo-nylmetylenoksyfenyl)-2-klor-5-etoksykarbonyl-4-pyrimidinamin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-metoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. 5-metylester ble oppnådd på grunn av kryssforesteringsreaksjonen i MeOH.
<*>H NMR (CDCU): 8 10,13 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H);
LCMS: retensjonstid: 27,43 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 539 (MH<+>).
3.679 N4-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926583)
Behandlingen avN4-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og trifluoreddiksyre i THF:H20 ved romtemperatur ga N4-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N2-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,49 (bd, 4H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J= 7,5 Hz);
LCMS: retensjonstid: 22,28 min.; renhet: 73%; MS (m/e): 497 (MH<4>).
3.680 N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N4-(4-metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926584)
Behandlingen av N2-(4-tert-butoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5 -etoksykarbonyl-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og trifluoreddiksyre i THF:H20 ved romtemperatur ga N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N4-(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,45 (bd, 4H, J= 7,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
LCMS: retensjonstid: 22,37 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 497 (MH<4>).
3.681 5-karboksy-N2-(3-hydroksyfeny 1)-N4- [N-(L)-feny lgly cin)-2-py rimidinamin
(R926535)
LiOH-hydrolyseavN2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-4-[N-(L)-fenylglycinetylester]-2-pyrimidinamin ga 5-karboksy-N2-(3-hyd^ksyfenyl)-N4-[N-(L)-fenylglycin)-2-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,89 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 5,71 (s, 1H);
LCMS: retensjonstid: 17,75 min.; renhet: 73%; MS (m/e): 382 (MH<4>).
3.682 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925856)
En suspensjon med 6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin og 10% Pd/C (10 vekt-%) i etanol ble fremstilt og reagert i en Parr-flaske under hydrogengass(20 PSI) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt. Rensing ved hjelp av søylekromatografi ga 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>HNMR (CD3OD): 8 7,30 (bs, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,33 (dd, 1H, J= 2,1 og 11,1 Hz), 4,39 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: retensjonstid: 19,24 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 382 (MH<4>).
3.683 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925857)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga 6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin, hydrogen, og 10% Pd/C resultatet 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (CD3OD): 8 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J= 9,0), 4,43 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,21 (bs, 4H), 1,43 (t, 3H, J= 7,8 Hz);
LCMS: retensjonstid: 23,70 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 466 (MH<+>).
3.684 5-amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylmeryl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R925865)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-amino-6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminga6-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(etoksykarbonyl-metyl)-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin, hydrogen og 10% Pd/C resultatet 5-amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylmetyl )-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDCI3): 8 6,25 (bs, 2H), 4,38 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,23-4,14 (m, 6H), 4,05 (bs, 2H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,30-1,22 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 17,67 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 370 (MH<4>).
3.685 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin (R926567)
Hydrogenering avN2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin ved hjelp av Pd/C i MeOH ved 40 PSI ga resultatet 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,47 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,29 (m, 4H), 1,44 (t, 3H), 1,31 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 26,15 min.; renhet: 97%; MS (m/e): 554 (MH<4>).
3.686 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetyIenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin (R926571)
En tørr reaksjonsflaske med en gummiskillevegg og et N2-inntak ble fylt med 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin, ekvimolar mengde pyridin og fenylisocyanat ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten og reaksjonen ble helt over n-heksan for å gi ønsket produkt, N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonyl-amino)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (bt, 5H, J= 8,4 Hz), 7,25 (bt, 2H, J= 7,5 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,29 (m, 6H), 1,45 (m, 9H);
LCMS: retensjonstid: 27,75 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 673 (MH<4>).
3.687 5-allylaminokarbonylamino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmerylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926585)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen oksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og allylisocyanat resultatet 5-allylaminokarbonylamino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,60 min.; renhet: 91%; MS (m/e): 637 (MH<+>).
3.688 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(etoksy-karbonylformyl)-2,4-5-pyrimidintriamin(R926586)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen oksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og etoksykarbonyl socyanat resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(etoksykarbonylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 26,79 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 669 (MH<+>).
3.689 N2,N4-bis(4-etoksykarbonyImetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(etoksykarbonylmetyIenaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin (R926587) På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen oksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og etylacetylisocyanat resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(etoksykarbonylmetylenaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,76 min.; renhet: 96%; MS (m/e): 683 (MH<4>).
3.690 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(cyklo-pentylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin (R926588)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(fenylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-amino-N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og cyklopentylisocyanat resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(cyklopentylammokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 27,36 min.; renhet: 83%; MS (m/e): 665 (MH<+>).
3.691 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(kloracetylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin (R926589)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(N-fenylformylamino)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N5-amino-N2,N4-bis(etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-2,4-pyrimidindiamin og kloracetylformylisocyanat resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-(kloracetylaminokarbonylamino)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 26,60 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 580 (MH<4>).
3.692 (R920669):N2,N4-bis(3,4-etyIendioksyfenyl)-5-trifluor-2,4-pyridindiamin En blanding av 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin (416 mg, 1,9 mmol), 3,4-etylendioksyanilin (0,5 mL, 4,1 mmol), og konsentrert HC1 (0,1 mL) i 1:9 aceton/H20 (10 mL) ble oppvarmet til refluks. Etter 1 time var reaksjonen ferdig, bestemt ved TLC. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og EtOAc (30 mL) ble tilsatt. Det organiske laget ble vasket med 2 N HC1 (2x15 mL), vann (15 mL) og tørket (Na2S04). Det organiske laget ble filtrert gjennom en silikagelpute, filterkaken ble vasket med EtOAc og konsentrert. Materialet ble renset ved kromatografi (silikagel, 95:5 diklormetan/etylacetat) for å gi N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-trifluor-2,4-pyridindiamin (380 mg, 44%): fy 0.27 (silikagel, 9,5:0,5 diklormetan/etylacetat); smp 141-143°C;
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (bs, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,29-4,24 (m, 8H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161,2, 157,9,155,8,143,7,132,6,131,1,117,5,117,3,114,4,113,2,110,3, 64,7,64,5; IR(ATR) 3446 cm"<1>; ESI MS m/ z 447 [C21H17F3N4O4 + H]<+>; HPLC (Metode C) >99 % (AUC), tR = 8,5 min. Anal. beregnet for C21H17F3N4O4: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Funnet: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57.
3.693 (R920668):N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
En blanding av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (280 mg, 1 mmol), 3-aminopyridin (113 mg, 1,2 mmol), natrium f-butoksid (134 mg, 1,4 mmol), binap (38 mg, 0,06 mmol), og palladium(II)acetat (14 mg, 0,06 mmol) i 9 mL toluen ble gjennomskyllet med N2 (3 sykler med vekselvis N2 og vakuum). Blandingen ble oppvarmet til 80°C (oljebadtemperatur). Etter 24 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og EtOAc (30 mL) og vann (10 mL) ble tilsatt. Etter opparbeidelse i 15 min. ble bunnfallet samlet ved filtrering. Et <l>H NMR-spektrum og ESI massespektrum av det faste stoffet (150 mg) indikerte produktet (TLC-analyse av det organiske laget i filtratet detekterte bare start-materialer). Råproduktet ble oppslemmet i 2 N HC1 og blandingen ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 10% vandig NaOH og konsentrert. Materialet ble oppslemmet med MeOH og de faste stoffene fjernet ved filtrering. Det konsentrerte materialet ble oppslemmet i CH3CN og TFA ble tilsatt for å gi en løsning. iSyV-diisopropyletylamin ble tilsatt løsningen og de faste stoffene ble samlet ved filtrering, vasket med CH3CN fulgt av Et20 for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin(55 mg, 14%): fy 0.42 (silikagel, 4:1:0,1:0,1 diklormetan/etylacetat/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd); smp251-253°C;
<l>H NMR (300 MHz, DMSO-rf5) 8 9,38 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,24 (m, 4H); <13>CNMR(75 MHz, DMSO-ifc) 8 155,2,149,8,142,9,141,6,140,5,140,0,139,8, 139,7, 137,5,132,1,124,8,123,0,116,4,115,1,110,9,64,1, 64,0; IR (ATR) 3264, 3195 cm'<1>; APCI MS m/ z 340 [C17H14FN5Q2 + H]<+.> Anal. beregnet for Ci7Hi4FNsO2"0,5H2O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Funnet: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51.
3.694 (R920664): N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-n-heksyloksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
En magnetisk omrørt oppløsning av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,25 g, 0,89 mmol) i etylenglykol (3,0 mL) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt iV^-diisopropyletylamin (0,12 g, 0,89 mmol) fulgt av 4-heksyl-oksyanilin (0,27 g, 1,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 170°C i 5,5 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann (20 mL) og kloroform (20 mL). Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (20 mL) og de kombinerte lagene ble tørket (Na2SC«4), filtrert og konsentrert i vakuum. Det rå, brune faste stoffet ble renset ved kromatografi (silikagel, 2:1 heksaner/etylacetat) for å gi N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-n-heksyloksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (0,09 g, 23%) som et hvitt faststoff: fy0,53 (silikagel, 4:1 klorform/etylacetat); smp 115-117°C;
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7,90 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,29 (d, J = 3,1 Hz, 4H), 3,94 (t, J= 6,6,6,7 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,92 (m, 3H); <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 156,3,155,1,150,3,143,6,142,7,140,3,140,07 139,4, 133,0, 131,7,121,9,117,3,115,0,114,7,110,8,68,6,64,6, 31,8,29,5,25,9,22,8,14,2; IR (ATR) 3357 cm-<1>; ESI MS m/ z 439 [C24H27FN4O3 + H]<+>; HPLC (Metode B) 98,5 % (AUC), tø = 7,9 min. Anal. beregnet for C24H2-7FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Funnet: C, 65,34; H, 6,19; N, 12,96.
3.695 (R920666): i\2-(4-n-buryloksyfenyI)-N4-(3,4-ervIendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin
En magnetisk omrørt oppløsning av 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,25 g, 0,89 mmol) i etylenglykol (3,0 mL) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt A^-diisopropyletylamin(0.12 g, 0,89 mmol) fulgt av 4-butoksyanilin (0,18 g, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 185°C i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann (20 mL) og etylacetat (20 mL). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (20 mL) og de kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04), Alterert og konsentrert i vakuum. Det rå, brune faststoffet ble renset ved kromatografi (silikagel, 2:1 heksaner/etylacetat) for å gi N2-(4-n-butyloksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin (0,18 g, 49%) som et gyllenbrunt stoff: Rf 0,66 (silikagel, 4:1 kloroform/etylacetat); smp 133-135°C;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8,7,2,5 Hz, 1H) 6,90-6,81 (m, 4H), 6,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,94 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,97 (t, J= 7,3 Hz, 3H); <13>CNMR(75 MHz, CDC13) 8 156,3,155,1,150,4,143,6,142,7,140,3,140,0, 139,4,133,0,131,7,121,9,117,3,115,0,114,7,110,8,68,2, 64,7,64,5, 31,6,19,4,14,0; IR (ATR) 3356 cm<-1>; ESI MS m/ z 411 [C22H23FN403 + H]<+>; HPLC (Metode A) >99 % (AUC), tK = 17,3 min. Anal. beregnet for C22H23FN403: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Funnet: C, 62,64; H, 5,59; N, 13,15.
3.696 (R920670):N4-(4-etyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
En oppløsning av 2-klor-N4-(4-etyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,25 g, 0,93 mmol) i etylenglykol (3 mL) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt /-P^EtN, 0,93 mmol) fulgt av 3,4-etylendioksyanilin (0,17 g, 1,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 200°C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom H20 (20 mL) og EtOAc (20 mL) og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (20 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04), Alterert og konsentrert i vakuum. Det rå, brune faststoffet ble renset ved kromatografi (2:1 CHCl3/EtOAc) for å gi N4-(4-etyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (0,21 g, 60%) som et gyllenbrunt stoff: fy0,42 (4:1 CHCl3/EtOAc); smp 163,8-167,2°C (DSC);
lU NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,03 (q, J = 7,0, 2H), 1,42 (t, J= 6,9 Hz, 3H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 156,1,150,6,143,6, 142,8,140,3,140,0,139,5,139,3,134,0,130,8,123,2,117,2,115,1,113,6,109,4, 64,6, 64,0,15,1; IR (ATR) 3403 cm"<1>; ESI MS m/ z 383 [C2oH19FN403 + H]<+>; HPLC (Metode A) 98,1 % (AUC), /r = 12,0 min. Anal. beregnet for C2oHi9FN403: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Funnet: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35.
3.697 (R920671):N4-(4-n-butyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyridindiamin
På samme måte som med fremstillingen av N4-(4-etyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-n-butyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(4-n-butyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin. Råproduktet ble renset ved kromatografi (2:1 CHCl3/EtOAc); (0,17 g, 52%) til et gyllenbrunt stoff: Æ/0.51 (4:1 CHCl3/EtOAc); smp 149,6-151,4°C(DSC);
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,88 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 2H), 6,62 (bs, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J= 6,5,2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 156,1,150,8,143,6,142,8,140,2,139,9,139,5,139,2,133,9,130,7, 123,1,117,1,115,0,113,5,109,4, 68,2,64,6,31,6,19,4,14,0; IR (ATR) 3365 cn<T1>; ESI MS m/ z 411 [C22H23FN403 + H]<+>; HPLC (Metode A) 99,0 % (AUC), tR = 13,2 min. Anal. beregnet for C22H23FN403: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Funnet: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38.
3.698 (R920672):N4-(4-n-heksyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin
På samme måte som med fremstillingen av N4-(4-etyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(4-n-hexyloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N4-(4-n-hexyloksyfenyl)-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin. Råproduktet ble renset ved kromatografi (2:1 CHCl3/EtOAc) (0,22 g, 69%) til et gyllenbrunt stoff: fy0,54 (4:1 CHCl3/EtOAc); smp 124,0-125,2°C (DSC);
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,88 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 2H), 6,62 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J= 6,5, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 4H), 0,93-0,89 (t, J= 6,7 Hz, 3H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 156,1,150,5,143,5,143,0, 142,8,140,2,139,9,139,5,139,2,133,9,130,7,123,1,117,1,115,0,113,5,109,3,68,5, 64,7,64,5, 31,8,29,5,25,9,22,8,14,2; IR (ATR) 3378 cm"<1>; ESI MS m/ z 439 [C24H27FN403 + H]<+>; HPLC (Metode A) >99 % (AUC), tK = 14,6 min. Anal. beregnet for C24H27FN403: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Funnet: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66.
3.699 (R920818):5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l,23,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
En blanding av 4-amino-[(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen (1,2 g, 6,2 mmol), 1-propanol (40 mL) og trifluoreddiksyre (1 mL) ble tilsatt 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyridinamin (1,5 g, 6,2 mmol). Blandingen ble varmet opp til 110°C i 17 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Det fiolette faste stoffet som ble dannet, ble samlet ved filtrering og vasket med 1-propanol (30 mL) for å gi 5-luor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (1,6 g, 65%) som et gråhvitt faststoff: Æ/0.55 (6:3:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH); smp (DSC) 191,2-193,7<00>C, 257,2-260,0°C, 344,7-345,2°C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) 8 9,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,50 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-rf6) 8 157,3, 155,3,153,5,151,9,149,8,149,7,141,0 (d, Jc- F= 150,0 Hz), 139,7,138,7,135,0,128,9,120,2,114,8,110,3,108,7, 59,6; IR (ATR) 3338,2923,2581,1724,1661,1580,1557 cm-<1>; ESI MS m/ z 395 [CigHisFNgCfc + H]<+>; HPLC (Metode A) 96,5 % (AUC), tR = 6,9 min.
3.700 (R920819):N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(lH,l,23,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
En blanding av 4-amino-[(lH,l,2,3,4-tetrazolyl)metylenoksy]benzen (0,1 g, 0,5 mmol), 1-propanol (2 mL) og trifluoreddiksyre (0,2 mL) ble tilsatt 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (0,1 g, 0,5 mmol). Blandingen ble varmet opp til 110°C i 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Det fiolette faste stoffet som ble dannet, ble samlet ved filtrering og vasket med 1-propanol (5 mL) for å gi N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(lH,l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (59,4 mg, 30%) som et gråhvitt faststoff: fy0,51 (6:3:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH); smp 292-295°C dek;
<l>H NMR (300 MHz, DMSO-rf6) 8 9,34 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 7,95 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,43 (dd, J= 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H);<13>C
NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 8 160,4,158,5,157,5,154,0,153,7,152,2,140,6,134,4,129,1, 120,9,114,7,111,0,109,5,107,2,98,4, 59,6; IR (ATR) 3321,2920,2581,1649,1605,1487 cm-<1>; ESI MS m/ z 377 [Ci8Hi6N802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 97,6 % (AUC), tR = 7,6 min.
3.701 (R920820): N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyI-N2-[4-(lH, l,2,3,4-tetrazol-5-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
En blanding av 4-amino-[(lH,l,2,3,4-tetrazolyl)metylenoksy]benzen (0,2 g, 0,9 mmol), 1-propanol (4 mL) og trifluoreddiksyre(0,2 mL) ble tilsatt 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-pyirmidinamin (0,2 g, 0,9 mmol). Blandingen ble varmet opp til 110°C i 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Det fiolette faste stoffet som ble ga ble samlet ved filtrering og vasket med 1-propanol (10 mL) for å gi N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-N2-[4-(lH,l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (0,3 g, 89%) som et gråhvitt faststoff: fy0.44 (6:3:1 CHCU/CHsOH/N^OH); smp (DSC) 255,3-262,4°C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-rf6) 8 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-</6) 8 161,6, 157,9,154,5,153,7,151,2,140,4,138,2,130,1,129,4,123,3,115,9,115,4,113,5,112,4, 107,5, 59,8,13,7; IR (ATR) 3214, 3051,2157,1632,1596,1547 cm"<1>; ESI MS m/ z 391 [Ci9Hi8N802 + H]<+>; HPLC (Metode A) >99% (AUC), tø = 7,9 min.
3.702 N4-(3-benzoIoksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,23,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av N4-(3-benzoloksyfenyl)-2-klor-4-pyrimidinamin (0,25 g, 0,82 mmol), 4-amino-(l -metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy] -benzen (0,17 g, 0,82 mmol) og trifluoreddiksyre(0,2 mL) i 1-propanol (10 mL) ble oppvarmet til 110°C i 241. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanolet. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenklorid/metanol og renset med flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi N4-(3-benzoloksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin som et gyllenbrunt faststoff. (0,20 g, 52%): <!>H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 8,00 (br s, 1H), 7,86 (d J= 6,1 Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 13H), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H); ESI MS m/ z 481 [C26H24N802 + H]<+>
3.703 (R920917):N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-1^3,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av N4-(3-benzoloksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin (0,20 g, 0,42 mmol) og 5% Pd/C (0,10 g) i 14:1 etanol/- konsentrert saltsyre(40 mL) med romtemperatur ble ristet i en hydrogenatmosfære ved 50 psi. Etter 3 timer ble det ikke observert ytterligere opptak. Reaksjonsblandingen ble filterert gjennom diatomejord og de faste stoffene vasket med 95:5 metylenklorid/metanol og filtratet ble konsentrert for å gi N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin (0,16 g, 95%) som et gyllenbrunt faststoff: Æ/0,23 (95:5 metylenklorid/metanol); smp (DSC) 207,1-212,8,287,4-295,7°C;
<l>H NMR (300 MHz, DMSO-cfc) 8 10,87 (br s, 1H), 10,81 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,24 (br s, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 6,46, (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,40 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-^) 8 161,3, 160,1,157,0, 154,3,151,6,141,7,137,6,129,1,128,6,123,4,114,4,111,9,111,5,108,3, 98,6, 59,6,38,0; IR (ATR) 2975,1639,1602,1521cm"<1>; ESI MS m/ z 391 [d9Hi8N802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 94,9 % (AUC), tø =8,19 min.
3.704 N4-(3-benzoloksyfenyl)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av N4-(3-benzoloksyfenyl)-2-klor-4-pyrimidinamin (0,52 g, 1,69 mmol), 4-amino-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]benzen (0,34 g, 1,69 mmol) og trifluoreddiksyre (0,4 mL) i 1-propanol (10 mL) ble varmet opp til 110°C i 241. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanolet. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenklorid/metanol og renset bed flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi produktet N4-(3-benzoloksyfenyi)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin som et gyllenbrunt faststoff (0,41 g, 51%);
'H NMR (300 MHz, DMSO-cfc) 8 7,85 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,49-7,04 (m, 14H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,60-6,72 (m, 1H), 6,11 (d J= 6,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (s, 3H);
ESI MS m/ z 481 [C26H24N802 + H]<+>
3.705 (R920910):N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av N4-(3-benzoloksyfenyl)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin (0,40 g, 0,42 mmol) og 5% Pd/C (0,10 g) i 14:1 etanol/- konsentrert saltsyre(40 mL) ved romtemperatur ble ristet i en hydrogenatmosfære ved 50 psi. Etter 3 timer ble det ikke observert ytterligere hydrogenopptak. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord, de faste stoffene ble vasket med 95:5 metylenklorid/- metanol og filtratet ble konsentrert for å gj N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin (0,29 mg, 89%) som et beige faststoff: R/ 0. 43 (95:5 metylenkloird/metanol); smp 140-152°C;
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-fifc) 8 10,24 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 7,94 (d J= 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18-7,01 (m, 3H), 6,53, (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37, (d J= 6,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-40 8 160,2,157,2,154,5,153,0,151,2,146,8,139,9,131,8,128,7,122,3, 114,7,111,4,110,5,107,5, 99,5, 59,5, 33,3; IR (ATR) 3042,1578,1504,1459 cm"<1>;
ESI MS m/ z 391 [Ci9Hi8N802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 95,8 % (AUC), tø =8,82 min.
3.706 (R920861):5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,23,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (0,22 g, 0,93 mmol, 4-amino-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen (0,19 g, 0,93 mmol) og trifluoreddiksyre (0,2 mL) i 1-propanol (8 mL) ble oppvarmet til 110°C i 241. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanol. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenkloird/metanol og renset ved flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi produktet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin som et fiolettfarget faststoff.
(0,18 g, 49%): Æ/0,47 (95:5 metylenkloird/metanol); smp 219-224°C;
lB. NMR (300 MHz, DMSO-^j) 8 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (d J= 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d J= 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,09 (t J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d J= 9,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J= 8,0,2,1 Hz, 1H)„ 5,45 (s, 2H), 4,11 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-rftf) 8 157,4,155,5,151,7,151,6,149,6,149,5,142,0,142,0,139,3 (d, JC- f = 127,5 Hz), 135,3,128,9,120,1,114,9,112,3,110,3,108,5, 58,5, 33,9; IR (ATR) 3278, 1586,1542,1508 cm'<1>; ESI MS m/ z 409 [Ci9Hi7FN802+H]<+>; HPLC (Metode A) 98,2 %
(AUC), tø =7,69 min, Anal. beregnet for Ci9H17FN802- 0,5 H20: C, 54,74; H, 4,23; N, 26,88, Funnet: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62.
3.707 (R920860):5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (0,31 g, 1,28 mmol), 4-amino-[(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen (0,26 g, 1,28 mmol) og trifluoreddiksyre(0,2 mL) i 1-propanol (8 mL) ble oppvarmet ved 110°C i 241. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanol. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenkloird/metanol og renset ved flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin som et fiolett faststoff (0,20 g, 37%): Æ/0.63 (95:5 metylenkloird/metanol); smp 220-224°C;
<l>H NMR (300 MHz, DMS(W5) 8 9,36 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (d J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (d J= 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dt J= 2,8, 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d J= 9,1 Hz, 2H), 6,49 (dd, J= 8,0,2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,39 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-J«s) 8 162,2,157,4,155,5,152,1,149,6,149,5, 140,9 (d, JC- f= 142,0 Hz), 140,5,140,2,138,7,134,8,128,9,120,2,114,5,112,2,110,2,108,5,60,5, 38,5; IR (ATR) 3274,1587,1507 cm'<1>; ESI MS m/ z 409 [Ci9Hi7FN802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 97,2 %
(AUC), tR =8,04 min, Anal. beregnet for Ci9Hi7FN802>: C, 55,88; H, 4,20; N, 27,44, Funnet: C, 55,56; H, 4,10; N, 27,17.
3.708 (R920894):N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-N2-[4-(l-metyl-l,23,4-tetrazol-5-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-pyrimidinamin (0,20 g, 0,85 mmol, 4-amino-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen (0,17 g, 0,85 mmol) og trifluoreddiksyre(0,2 mL) i 1-propanol (8 mL) ble oppvarmet til 110°C i 24 timer. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanol. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenkloird/metanol og renset ved flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-N2-[4-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin som et fiolett faststoff (0,18 g, 52%): R/ 0, 61 (95:5 metylenkloird/metanol); smp 209-211°C;
<t>ø NMR (300 MHz, DMSO-afe) 8 9,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d J= 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,05 (m, 3H), 6,89 (d J= 9,0 Hz, 2H), 6,48 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-rftf) 8 161,7,158,6, 157,5,156,7,154,7,151,2,140,2,134,6,134,6,128,1,119,3,114,0,112,6,109,4,108,9, 104,7, 59,8,38,0,12,9; IR (ATR) 3003,1602,1581,1531,1507 cm'<1>;
ESI MS m/ z 405 [C2oH2oN802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 96,8 % (AUC), tR =8,23 min.
3.709 (R920893):N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-N2-[4-(2-metyl-l,23,4-tetrazol-5-yl)merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin
En blanding av 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-pyrimidinamin (0,20 g, 0,85 mmol), 4-amino-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksy]-benzen (0,17 g, 0,85 mmol) og trifluoreddiksyre (0.2 mL) i 1-propanol (8 mL) ble varmet opp til 110°C i 24 timer. Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne det meste av 1-propanol. Råproduktet ble foradsorbert på silikagel med 95:5 metylenkloird/metanol og renset ved flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi N4-(3-hydroksyfenyl)-5-metyl-N2-[4-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidinamin som et fiolett faststoff (0,14 g, 42%): Æ/0,44 (95:5 metylenklorid/metanol); smp 219-221°C;
<t>ø NMR (300 MHz, DMSO-cfc) 8 9,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d J= 9,0 Hz, 2H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,50 (dd J=S, 0,1,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-^) 8 158,0,157,0, 156,1,154,3,150,6, 150,0,139,6, 134,6, 127,5,118,6, 113,7,112,0,108,8, 108,2,104,2, 57,4, 32,7,12,3; IR (ATR) 3428,1595,1567,1509 cm"<1>; ESI MS m/ z 405 [C20H2oN802 + H]<+>; HPLC (Metode A) 98,5 % (AUC), tR =7,89 min, Anal. beregnet for C20H20N8O2, H20: C, 57,00; H, 5,02; N, 26,59, Funnet: C, 56,86; H, 4,92; N, 26,50.
3.710 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-(l,2y3,4-tetrazol-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R925810)
Ved en metode lignende forutgående eksperiment ble N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-5-cyano-2,4-pyrimidindiamin og natriumazid omsatt og ga N2,N4-bis(4-etoksy-karbonylmetylenoksyfenyl)-5-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,8 min.; renhet: 95%; MS: 535 (MH<+>).
3.711 N2-[4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin (R925838)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyridindiamin og cyklopropylmetylamin resultatet N2-[4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5 -etoksykarbonyl-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: MS (m/e): 478 (MH<+>).
3.712 5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2- [4-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R925839)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyridindiamin og metylaminhydroklorid resultatet 5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: MS (m/e): 438 (MH<+>).
3.713 N2- [4-(N-23-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925840)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyridindiamin og 3-amino-l,2-propanediol resultatet N2-[4-(N-2,3-dihydroksypropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-5-etoksykarbonyl-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: MS (m/e): 498 (MH<4>).
3.7114 N2,N4-bis[4-[N-(3-metoksybenzolamino) karbonylmetylenoksy]fenyl]-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (R925841)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis[4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og 3-metoksybenzolamin resultatet N2,N4-bis[4-[N-(3-metoksybenzolamino) karbonylmetylen-oksy]fenyl]-5-brom-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,94 min.; renhet: 95%; MS (m/e): 727 (MH<+>).
3.715 5-brom-N4-[4-[(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925842)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-N4-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og cyklopropylmetylamin resultatet 5-brom-N4-[4-(N-cyklopropylmetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 20,63 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 485 (MH<4>).
3.716 5-brom-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(N-3-metoksybenzolamino)
karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R925843)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-brom-N4-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N2-(3-hycu'oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamm og 3-metoksybenzolamin resultatet 5-brom-N2-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[4-(N-3-metoksybenzolamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin. LCMS: retensjonstid: 22,34 min.; renhet: 90%; MS (m/e): 551 (MH<4>).
3.717 N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-fluor-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926698)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(4-før/-butylfenyl)-5-fluor-N2-(2,3-dihydro-2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbony og LiOH resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-karboksybenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
3.718 N2,N4-bis(4-trifluormetylfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R926016)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-trifluormetylamlin resultatet N2,N4-bis(4-trifluormetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 8,06 (bs, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 9Hz), 7,63 (d, 2H, J= 9Hz), 7,54 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,19 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H); <19>F NMR (CDC13): 8 -17598 (s, 3F), -17676 (s, 3F), -46549 (s, 1F); HPLC: 85% ren.
3.719 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-N4-(3,4-metylendioksyfenylhydrazinyl)-5-fluor-2-pyrimidinamin (R926406)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor N4-(3,4-metylen-dioksyfenylhydrazinyl)-4-pyrirnidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3,4-metylendioksyfenylhydrazinyl)-2-pyirmidinamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,82 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 9Hz), 6,06 (s, 2H), 4,10 (s, 4H);
LCMS: retensjonstid: 12,14 min.; renhet: 88%; MS (m/e): 426 (MH<+>).
3.720 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylendioksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R926566)
En oppløsning av 2,4-diklor-5-nitropyrimidin (0,264 g, 1 mmol) i EtOAc (10 mL) ved 0°C ble tilsatt diisopropyletylamin (0,200 mL), fulgt av etyl 4-aminofenoksyacetat (0,585 g, 3 mmol) og deretter omrørt i romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktet ble vasket med 2N HC1 og vann. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved krystallisering med EtOAc/heksaner for å gi N2,N4-bis(4-etoksykarbonylm etylendioksyfenyl)-6-etoksykarbonyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiamin (R926566).
<t>ø NMR (CDCU): 10,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,30 (m, 4H), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,31 (m, 6H);
LCMS: retensjonstid: 32,10 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 584 (MH<4>).
3.721 N2,N4-bis[2-(metyltio)-13-benzoriaz-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950202)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 2-(metyltio)-l,3-benzotiazol-6-amin resultatet N2,N4-bis[2-(metyltio)-1,3-benzotiaz-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 24,98 min.; renhet: 84,6%; MS (m/e): 486,80 (MH<4>).
3.722 N4-[3-(2-hydroksyetyIeamino)fenyl]-N2-[3-(N-(N-meryl)-piperazino)
karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950240)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og N-metylpiperazin resultatet N4-[3-(2-hydroksyetylenoksy)fenyl]-N2-[3-(N-(N-metyl)-piperazino) karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,36 min.; renhet: 97,6%; MS (m/e): 495,42 (MH<4>).
3.723 N4-[3-(2-hydroksyetyleamino)fenyl]-N2-[3-(N-piperazino)-karbonylmerylen-aminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950241)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(karboksymetylenaminofenyl)-5-fluor-N4-[3-(2-hydroksyetylenamino)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og piperazin resultatet N4-[3-(2-hydroksyetylenamino)fenyl]-N2-[3-(N-piperazino)-karbonylmetylenaminofenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 13,21 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 481,40 (MH<+>).
3.724 tt)-N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-(3-karboksy-3-D,L-N-ftaloylamino)-propylenkarbonylaminofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R950251) N2,N4-bis(4-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin og N-ftaloyl-DL-glutaminsyre anhydrid ble omsatt i DMF for å gi N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-(3-(3-karboksy-3-D,L-N-ftaloylamino)propylenkarbonylaminofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,41 min.; renhet: 95,7%; MS (m/e): 569,98 (MH<4>).
3.725 (+)-N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(3-karboksy-3-amino)propylenkarbonyl-aminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950255)
(+)-N4-(3 - Aminofenyl)-5-fluor-N2- [3 -(3 -karboksy-3 -D,L-N-ftaloylamino)propylen-karbonylaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble omsatt i hydrazin for å gi N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(3-karboksy-3-amino)propylenkarbonylaminofenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 11,98 min.; renhet: 90,1%; MS (m/e): 440,3 (MH<4>).
3.726 5-metoksykarbonyl-N2,N4-bis[4-(N-pyrrolidino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926559)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom 5-etoksykarbonyl-N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminog pyrrolidin resultatet 5-metoksykarbonyl-N2,N4-bis[4-(N-pyrrolidino) metoksykarbonyl-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. Etylesterev ved 5-posisjonen ble byttet med metylester i metanol som et oppløsningsmiddel. MS (m/e): 575 (MH<4>).
3.727 N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin-(R925565)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyridindiamin. MS (m/e): 485 (MH<4>).
3.728 N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-tetrafluoretylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926799)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom etyl 3-aminofenoksyacetat og 2-klor-5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-tetrafluoretylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet N2-(3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-N4-(3,4-tetrafluoretylendioksy-fenyl)-2,4-pyirmidindiamin. MS (m/e): 567 (MH4).
3.729 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[N-2-P)-(+)-biotinyletylamino]-karbonyImetylenoksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R926811)
En oppløsning av D-(+)-biotin og N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-2-hydroksyetylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i DMF ved -20°C ble tilsatt diisopropyletylamin og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble tilsatt benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino) (BOP) og ristet ved romtemperatur i 241. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vannoppløsningen av NaHC03 og til slutt med med vann. Resten oppnådd etter at løsningsmiddelet var renset med preparativt TLC for å gj ønsket N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotinyletylamino] karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 19,29 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 682 (M<4>).
3.730 5-fluor-N4-(3-hydroksyfeny 1)-N2 [2-(N-metyl-N-2-hydroksyety 1) karbony lbenzo-furan-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin(R92672S)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2[2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimid og 2-(N-metyl)etanolamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2[2-(N-metyl-N-2-hydroksyetyl) karbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 14,87 min.; renhet: 98%; MS: 438 (MH<4>).
3.731 N2,N4-bis(3-etoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926228)
På samme måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-etoksykarbonylanilin resultatet N2,N4-bis(3-etoksykarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 26,55 min.; renhet: 100%; MS (m/e): 425 (MH<4>).
3.732 N2-(3-klor-4-merylbenzol)-N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R908696)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-klor-4-metylbenzolamin resultatet N2-(3-klor-4-metylbenzol)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 25,38 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 401 (MH<+>).
3.733 tø-N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-fenyletyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R908697)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3-hydroksyfenyi)-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og (+)-2-aminoetylbenzen resultatet (t)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-fenyletyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: retensjonstid: 23,48 min.; renhet: 99%; MS (m/e): 367 (Mr<f>).
3.734 N2-(3-etoksykarbonylfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R925745)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-etoksykarbonylanilin resultatet N2-(3-etoksykarbonyl-fenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J= 3 og 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (CDC13): - 47247;
LCMS: retensjonstid: 15,88.; renhet: 100%; MS (m/e): 411 (MH<+>).
3.735 N4-(3,4-difluorfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R920394)
En blanding av N-metyl 3-aminofenoksyacetamid (1 ekvivalent) og 2-klor-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (1,2 ekvivalenter) i MeOH ble omrørt i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det fortynnet med etylacetat. Det faste bunnfallet ble filtrert og vasket med en blanding av etylacetat: n-heksaner (1:1; v/v) for å gi N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fiuor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,05 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,39 9m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,37 (s, 2H0, 2,63 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 404 (MH<4>).
3.736 N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R920396)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lE. NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,00 (bd, 1H, J= 4,2 Hz), 7,77 (dd, 2H, J= 2,1 og 7,6 Hz), 7,37 (dd, 2H, J= 2,1 og 7,6 Hz), 7,17 9m, 3H), 8,63 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, 4,5 Hz);
LCMS: renhet: 92 %; MS (m/e): 402 (MH<4>).
3.736.1 N4-(3,4-diklorfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R920397)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,02 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,97 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,63 (d, 1H, J= 2,7 Hz); LCMS: renhet: 91%; MS: 434 (MH<4>).
3.737 5-fluor-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-py rimidindiamin (R920398)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 11,35 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,12 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 8,03 (bd, 1H, J= 4,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,30 (bdd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 3,6 Hz), 2,36 (s, 3H);
LCMS: renhet: 99%; MS (m/e): 382 (M<4>).
3.738 5-fluor-N4-(6-meryIpyridin-2-yl)-N2-[3-(N-merylamino) karbonylmerylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R920399)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(6-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(6-metylpyridin-2-yl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,00 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 3,6 Hz), 2,45 (s, 3H); LCMS: renhet: 92 %; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.739 N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmerylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R920405)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<X>H NMR (DMSO-d6): 8 10,04 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H), 7,88 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,51 (bdd, 1H, J= 1,2 og 9 Hz), 4,38 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J= 3,3 Hz);
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 403 (MH<4>).
3.740 N4-(6-klorpyirdin-3-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmerylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R920406)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(6-kloipyridin-3-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(6-klorpyridin-3-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,93 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J= 4,8 Hz), 6,50 (bdd, 1H, J= 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H, 2,63 (d, 3H);
LCMS: renhet: 100%; MS (m/e): 403 (MH<4>).
3.741 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(4-metylpyridin-2-yl)-2,4-pyirmidindiamin (R927016)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(4-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(4-metyl-pyridin-2-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.742 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3-trifluor-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R920407)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-ldor-5-fluor-N4-(3-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,835 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,03 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 6,55 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhet: 91%; MS (m/e): 452 (MH<4>).
3.743 N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R920408)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor- N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,91 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,96 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bdd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,36 (s, 1H), 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 448 (MH<4>).
3.744 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2- [3-(N-metylamino) karbony 1-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R920410)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3-klor-4-tirfluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylam karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); <19>F NMR (CD3OD): - 16973 og - 45983;
LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 486 (MH<+>).
3.745 N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -
2,4-pyrimidindiamin (R926827)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 96%; MS: 412 (MH<4>).
3.746 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-metoksy-3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926828)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-amino-6-metoksyfenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-metoksy-3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,30 (d, 1H, 2,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 455 (MH<+>).
3.747 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-metoksy-3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926829)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-amino-4-metoksyfenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-metoksy-3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (s, 3H);
<19>F NMR (CD3OD): - 47650; LCMS: renhet: 100%; MS: 414 (MH<+>).
3.748 N4-(3-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926832)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3 N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,12 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz); LCMS: renhet: 95%; MS: 402 (MH<+>).
3.749 5-fluor-N4-(3-metoksy-5-trilfuormetylfenyl)-N2-[3-(N-metyIamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926833)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(3-metoksy-5-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(3-metoksy-5-trifluormetylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 466 (MH<4>).
3.750 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926834)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,57 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: renhet: 99 %; MS (m/e): 414 (MH<4>).
3.751 5-fluor-N4-(4-metoksy-3-trifluormetylfenyl)-N2-[3-(N-metyIamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926835)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-dilfuorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-lfuor-N4-(4-metoksy-3-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(4-metoksy-3-trifluormetylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<X>H NMR (DMS0-d6): 8 9,9 Bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,04 (bdd, 1H, J= 7,2 Hz), 7,82 (t, 1H, 2,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,55 (bd, 1H, J= 6,9 Hz); 4,33 (s, 2H), 3,-86 (s, 3H), 2,61 (d, 3H, J= 4,0 Hz);
LCMS: renhet: 93%; MS: 466 (MH<+>).
3.752 5-fluor-N4-(4-fluor-3-trilfuormetylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926838)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metyl-arnino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-Uor-5-fluor-N4-(4-fluor-3-trifluoimetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J= 9,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,51 (bd, 1H, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhet: 88%; MS: 454 (MH<4>).
3.753 N4-(3-klor-4-metylfenyl)-5-fluor-N2- [3-(N-metylamino) karbony lmety len-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926839)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(3-klor-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3-klor-4-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,69 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,67 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,15 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,54 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,27 (s, 3H);
LCMS: renhet: 80%; MS (m/e): 415 (M<4>).
3.754 N4-(2-klor-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926840)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(2-klor-5-metylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet N4-(2-klor-5-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,80 (bs, 2H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 4,8 Hz),
7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,30 (s, 1H), 2,18 (s,
3H); LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 416 (MH<4>).
3.755 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926830)
Reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og isopropylamin (5 ekvivalenter) i diisopropyletylamin (5 ekvivalenter) i MeOH i et forseglet rør ved 80°C i 24 timer resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,28
(m, 4H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,8 Hz),
4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,92 (m, 1H), 1,06 (d, 6H, J= 6,6 Hz);
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 454 (MH<4>).
3.756 N2-[3-(N-cyklopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926848)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-isopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(etoksykarbon^
diamin og cyklopropylamin resultatet 5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(N-cyklopropylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,17 (bs, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz),
7,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 4,3 (s, 2H), 4,2 (bs, 4H), 2,65 (m,
1H), 0,6 (m, 2H), 0,45 (m, 2H); LCMS: renhet: 91%; MS (m/e): 452 (MH<4>).
3.757 N4-(4-cyano-3-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylen-oksyfenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R926851)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-
metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-
metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(4-cyano-3-metylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-cyano-3-metylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,7 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,00-7,50 (m, 3H), 7,40-7,00
(m, 3H), 6,50 (bm, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
LCMS: renhet: 91%; MS (m/e): 407 (MH<4>).
3.758 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[3-(tetrazol-5-yl)-fenyI|-2,4-pyrimidindiamin (R926855)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-[3-(l H-tetrazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2- [3 -(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -N4- [3 -(tetrazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<X>U NMR (DMSO-d6): 8 10,04 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8.00 (bd, 1H, J= 6,6 Hz), 7,91 (bd, J= 3,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,23 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (bdd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, 4,2 Hz); LCMS: renhet: 83%; MS (m/e): 436 (MH<4>).
3.759 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(N-metylftal-imido-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926856)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(N-metylftalimido-4-yl)-4-pyirmidinamin resultatet 5-fluor-N2- [3 -(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -N4-(N-metylftal-imido-4-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,88 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,22 (bd, 1H, J= 8.1 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 1,8 og 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: renhet: 92%; MS (m/e): 451 (MH<+>).
3.760 N4-(2,5-dimetoksy-4-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926859)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og N4-(2,5-dimetoksy-4-klorfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(2,5-dimetoksy-4-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H);
LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 460 (MH)-; 462 (MH<=>).
3.761 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926862)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,83 (s og d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,02(t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,48 (1H, J= 2,4 og 7,5 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): - 17446; LCMS: renhet: 94%; MS (m/z): 494 (MH<4>).
3.762 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[3-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-y l)feny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R926870)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-[3-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[3-(2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 86%; MS (m/e): 512 (MH+).
3.763 N4-[3-(2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926871)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-[3-(2-(3-klorfenyl)-l ,3,4-oksadiazol-5-yl)-fenyl]-4-pyrimidinamin resultatet N4-[3-(2-(3-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 100%; MS (m/e): 546 (MH<4>).
3.764 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[4-trifluormet-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin(R926879)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-Uor-5-fluor-N4-(4-1rifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[4-trifluormet-oksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,05 (bs, 1H), 9,74 (bd, 1H, J= 1,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,99 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,65 (bd, 3H); LCMS: renhet: 92%; MS (m/e): 452 (MH<+>).
3.765 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmerylenoksyfenyl]-N4-[4-trilfuormetyI-fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926880)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-Uor-5-fluor-N4-(4-trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-N4-[4-trifluormetyl-fenyl]-2,4-pyirmidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,72 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,00 (m, 3H), 7,65 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,17 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: renhet: 92%; MS (m/e): 436 (MH<4>).
3.766 N4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbony 1-metylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926881)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,20 (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,23 (bdd, 1H, J= 8,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,98 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,17 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz);
LCMS: renhet: 87%; MS (m/e): 470 (MH<4>).
3.767 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(quinolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R926883)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 3 N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(kinolin-6-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(kinolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,17 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J= 3,6 Hz);
LCMS: renhet: 98%; MS 9m/e): 436 (MH<4>).
3.768 5-fluor-N4-(2-metoksypyridin-5-yl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926886)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-dilfuorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor-N4-(2-metoksypyridin-5-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-(2-metoksypyridin-5-yl)-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,36 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,05 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 399 (MH<4>).
3.769 5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-N2-[3-(N-metylamino)
karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R927023)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-5-fluor- N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,65 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J= 4,5 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 2,7 Hz); LCMS: renhet: 95%; MS (m/e): 429 (MH<4>).
3.770 N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R920404)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,05 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,91 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhet: 86%; MS (m/e): 429 (MH<4>).
3.771 N4-(4-klor-3-metoksyfenyI))-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R927042)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fiuor-N2-[3-(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N-metyl 3-aminofenoksyacetamid og 2-klor-N4-(4-klor-3 -metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-klor-3 -metoksyfenyl)-5 -fluor-N2- [3 -(N-metylamino) karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,89 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,26 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bd, 1H, J= 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (d, 3H); LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 432 (MH<+>).
3.772 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R920411)
En oppløsning av 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin (1,1 ekvivalenter) og 3-hydroksyanilin (1 ekvivalent) i et forseglet rør oppvarmet til 100°C i 24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med EtOAc og det faste stoffet ble filtrert, vasket med en blanding av EtOAc:n-heksan (1:1; v/v), tørket og analysert, og ga N4-(3-klor-4-trifluor-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,2 og 9,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz); <19>F NMR (CD3OD): - 16967 og - 46027;
LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 415 (MH<+>).
3.772 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[3-(3-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926866)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-5-fluor-N4-[3-(2-fenyl-l ,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl]-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4- [3 -(2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,72 (bs, 1H), 7,96 (bd, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H, J= 1,8 og 6,9 Hz);
LCMS: renhet: 80%; MS (m/e): 441 (MH<4>).
3.774 N4-(3,4-difiuormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926794)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-
N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-4-py^^ resultatet N4-(3,4-difluor-metylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyf^
LCMS: renhet: 85%; MS (m/e): 377 (MH<+>).
3.775 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3-trilfuormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindianiin
(R926885)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,99 (bs, 1H), 9,61 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,93 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,03 (m, 4H), 6,43 (m, 1H); <19>F NMR (DMSO-d6): -16097; LCMS: renhet: 85%; MS (m/e): 381 (MH<+>).
3.776 N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-nuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926887)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,98 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,72 9m, 1H), 6,90 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H);
LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 358 (MH<4>).
3.777 5-Fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R927017)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-5-fluor-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(5-metylpyridin-2-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 11,39 (bs, 1H), 10,59 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H0, 8,41 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,05 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, 1,2 og 6,9 Hz); LCMS: renhet: 99 %; MS (m/e): 312 (MH<4>).
3.778 N4-(6-klorpyridin-3-yl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R927018)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin,ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-
N4-(6-klorpyridin-3 -yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(6-klorpyridin-3 -yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMS0-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,01 (m, 3H), 6,42 (bd, 1H, J= 8,4 Hz);
LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 332 (MH<+>).
3.779 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(kinolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin(R927019) På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-5-fluor-N4-(kinolin-6-yl)-4-pyrimidinamin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(kinolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,04 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m, 2H);
LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 365 (MH<+>).
3.780 N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R927020)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(5-klorpyridin-2-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,80 (bs, 1H), 9,77 (bs, 1H), 8,45 (bd, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,06 (m, 3H), 6,43 (bd, 1H, J= 7,2 Hz); LCMS: renhet: 97%; MS (m/e): 332 (MH<+>).
3.781 N4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamm(R926860)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 3-hydroksyanilin og 2-klor-N4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-primidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J= 3,2 og 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,66 (s, 3H); <19>F NMR (CD3OD): - 46968.
3.782 N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R927026)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 5-amino-2-metoksykarbonyl-benzofuran og 2-klor-N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,28 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (bd, 2H, J= 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H); LCMS: renhet: 96%; MS (m/e): 413 (MH").
3.783 N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R927027)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 5-amino-2-metoksykarbonyl-benzofuran og 2-klor-N4-(3,4-diMorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H);
LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 448 (MH<*>).
3.784 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metoksykarbonyl-5-trilfuormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926863)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-metoksykarbonyl-5-trifluormetylanilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-meto^ diarnin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,98 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, 7,8 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H); LCMS: renhet: 82%; MS (m/e): 423 (MH<+>).
3.785 N2-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926857)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-klor-2,5-dimetoksyanilin resultatet N2-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,04 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H);
LCMS: renhet: 98%; MS (m/e): 390 (MH<+>).
3.786 N2-(3-brom-5-trifluorfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926846)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-brom-5-trifluormetylanilin resultatet N2-(3-brom-5-trifluorfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,70 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,8 Hz); LCMS: renhet: 94%; MS (m/e): 442 (MH<+>).
3.787 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926841)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(lH-pyrazol-3-yl) anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3 -(1 H-pyrazol-3 -yl)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 84%; MS 363 (MH<+>)
3.788 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(tctrazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926842)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(tetrazol-5-yl) anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,05 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 8,1 Hz) 7,65 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz);
LCMS: renhet: 89%; MS (m/e): 364 (MH4").
3.789 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(l,3-oksazol-S-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926831)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(l,3-oksazol-5-yl) anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hy(h-oksyfenyl)-N2-(3-(l,3-oksazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhet: 76%; MS (m/e): 364 (MH<+>).
3.790 N2-(3-klor-4-trifluormetylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyiriiiidin-dimin (R926844)
På samme måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-klor-4-trifluormetoksyanilin resultatet N2-(3-klor-4-trifluormetylfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindimin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,15 (bd, 1H, J= 3,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,20 9m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,53 (bd, 1H, J= 8,1 Hz); LCMS: renhet: 93%; MS (m/e): 414 (MH<+>).
3.791 5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926843)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(tetrazol-5-yl)anilin resultatet 5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-N2-[3-(tetrazol-5-yl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,76 (bdd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H);
LCMS: renhetsgrad: 91%; MS (m/e): 407 (MH<4>).
3.792 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksy-2-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926845)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hy<lroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-metoksy-2-metylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-metoksy-2-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,30 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 383 (Mrf).
3.793 N2-[5-(N-aminokarbonylmet>len-2-okso-l,3-oksazol-3(2H)-yl)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926847)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-[5-amino-2-okso-l ,3-benzoksazol-3(2H)-yl)acetamid resultatet N2-[5-(N-aminokarbonylmetylen-2-okso-l ,3-oksazol-3(2H)-yl)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrirm^indiamin.
lK NMR (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J= 2,7 og 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,21 (m, 4H).
3.794 N2-[3-(2-etoksykarbonylmetylen-13,4-oksadiazol-5-yl)fenyl-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926874)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(2-etoksykarbonylmetylen-l ,3,4-oksadiazol-5-yl)anilin resultatet N2-[3-(2-etoksykarbonylmetylen-l,3,4-oksadiazol-5-yl)fenyl-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,52 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (bs, 1H), 7,03 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: renhetsgrad: 90%; MS (m/e): 451 (MH<+>).
3.795 N2,N4-bis(3-bornylfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R926836)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluor-pyrimidin (1 ekvivalent) og 3-aminofenylborsyre (3 ekvivalenter) i MeOH ble varmet opp i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort med 2N HC1 og det faste stoffet som ble oppnådd ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert og resultatet ble N2,N4-cis(3-boronylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,40 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,25 (d, 8,4 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,63 (bt, 3H), 7,48 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 2,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 85%; MS (m/e): 368 (MH<4>).
3.796 N2-(3-bornylfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R926837)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenylborsyre resultatet N2-(3-bornylfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 383 (MH<4>).
3.797 (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(23-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927030)
En blanding av like mengder 2-klor-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og (+)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran i MeOH ble ristet i et forseglet rør ved 80°C i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med en blanding av n-heksaner: EtOAc (1:1; v/v). Det faste stoffet som var resultatet ble filtrert, vasket med en blanding av EtOAc:n-heksaner (1:1; v/v), tørket og analysert med resultatet (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihy(ko-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,21 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,94 (bs, 1H), 7,43 (m, 3H0,7,15 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,0 og 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5), 3,22 (dd, 1H, J= 9,0 og 6,0 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 417 (MH<+>).
3.798 (+)-N4-(4-klorfenyl)-N2-(2r3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927024)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran og 2-klor-N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet (+)-N4-(4-klorfenyl)-N2-(2,3 -dihydro-2-metoksykarbonylbenzo-furan-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,29 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,36 (dd, 1H, J= 6,3 og 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 5,4 og 5,7 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 415 (MH<4>).
3.799 (+)-N4-(3,4-diklorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927031)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5-amino-2,3-dmydro-2-metoksykarbonylbenzofuranog 2-klor-N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-4- p<y>rimidinamin resultatet (±)-N4-(3,4-diklorfenyl)-N2-(2,3 -dihydro-2-metoksykarbonyl-benzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,13 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,37 (bs, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J= 10,5 og 11,1 Hz), 3,21 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 450 (MH<4>).
3.800 (+)-N2-(23-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927032)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5- amino-2,3-dihy(ko-2-metoksykarbonylbenzofuranog 2-klor-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-fiuor-4-pyrimidinarnin resultatet (^--N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMS0-d6): 8 10,03 (bs, 2H), 8,18 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,68 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,27 (bs, 1H), 6,98 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J= 10,8 og 11,1 Hz), 3,10 (dd, 1H, J= 6,3 og 6,6 Hz); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 442 (MH<+>).
3.801 (+)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927025)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran og 2-klor-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksy-etylenoksy)pyridin-5-yl]-4-pyrimidinamin resultatet (+)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksy-karbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,12 (bdd, 1H, J= 8,4 Hz), 6,79 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H, J= 5,7 og 6,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J= 11,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: renhetsgrad: 92%; MS (m/e): 442 (MH<4>).
3.802 (+)-N2-(23-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-trifluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R927028)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5-amino-2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuranog 2-klor-5-fluor-N4-(3-trifluorfenyl)-4- pyrimidinamin resultatet (+)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-trifluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,32 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,80 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,36 (bs, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,0 og 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 465 (MH<4>).
3.803 (+)-N2-(23-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-N4-(3,4-difluor-metylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927029)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+)-5- amino-2,3-dihy(iro-2-metoksykarbonylbenzofuranog 2-klor-N4-(3,4-difluormetylen-dioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin resultatet (+)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonyl-benzofuran-5-yl)-N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4
<!>H NMR (DMS0-d6): 8 10,36 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,15 9bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,3 og 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J= 10,5 og 10,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 461 (MH<4>).
Esterne ble omdannet til amider i henhold til følgende skjematiske fremstilling:
3.804 (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metyIamino)-karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R927035)
En blanding av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, metylaminhydrogenklorid (5 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (5 ekvivalenter) i MeOH ble ristet i et forseglet rør ved 80°C i 24 timer. Den resulterende oppløsningen ble fortynnet med vann og det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert og resultatet ble (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,6 og 6,3 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 416 (MH<4>).
3.805 (+)-N4-(4-klorfenyl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-merylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927036)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (+)-N4-(4-klorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin resultatet (+)-N4-(4-klorfenyl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metylamin^ pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H, J= 2,7 og 9,3 Hz), 7,51 (bs, 1H), 7,32 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,0 og 6,3 Hz), 3,39 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 414 (MH<4>).
3.806 (+)-N4-(3,4-diklorfenyl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metylamino)karbonyl-benzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927037)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (+)-N4-(3,4-diklorfenyl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin resultatet (±)-N4-(3,4-diklorfenyl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metylammo)karbon^ pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,52 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,76 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,43 (bs, 1H), 7,24 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,3 og 6,6 Hz), 3,39 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 450 (MH<+>).
3.807 (j^-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-N2-[23-dihydro-2-(N-merylamino)-karbonylbenzofuran-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927038)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihy(irobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (+)-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin resultatet (+)-N4-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-N2-[2,3-dihydro-2-(N-metylammo)karbonylbenzofuran-5-yl] fluor-2,4-pyirmidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,98 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,39 (bd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J= 7,8 og 10,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J= 5,7 og 6,3 Hz), 2,77 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 441 (MH<+>).
3.808 (±)-N2-[23-dihydro-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyerylenoksy)pyridin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R927039)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydroberizofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (H^-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-lfuor-N4-[2-(2-hyd^oksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin resultatet (+)-5-fluor-N4-[2-(2-hydroksyetylenoksy)pyridin-5-yl]-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (bd, 1H, J= 3,0 Hz), 8,02 (bd, 2H, J= 3,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J= 2,7 og 5,1 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,20 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d,
1H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 6,3 og 6,6 Hz), 4,80 (t, 1H), 4,23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69(q, 2H, J= 5,4 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 og 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 86%; MS (m/e): 441 (MH<+>).
3.809 (+)-N2-[23-dihydro-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R927040)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (+)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin resultatet (+)-N2-[2,3-dihydro-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-5-fluor-N4-(3-trifluormetok^ pyrimidindiamin. LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 464 (MH4).
3.810 (+)-N2-[2,3-dihydro-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-difluormerylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R927041)
På lignende måte som ved fremstillingen av (+)-N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-[2-(N-metylamino)karbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom metylaminhydrogenklorid og (£)-N2-(2,3-dihydro-2-metoksykarbonylbenzofuran-5-yl)-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin resultatet (+)-N2-[2,3-dihydro-(N-metylamino)karbonylbenzofuran-5-yl]-N4-(3,4-difluormetylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): d 9,46 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J= 6,6 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J= 5,7 og 6,6 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 3,9 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 460 (MH<4>).
3.811 N2-(4-karboksymetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R926238)
Reaksjonen mellom N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og LiOH i THF:H20 ved romtemperatur ga N2-(karboksy-metylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,25 9d, 1H, J= 3Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H);
LCMS: ret. tid: 19,15 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 413 (MH<4>).
3.812 N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt (R920395)
Til en oppløsning av N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (1 ekvivalent) i MeOH ved 0°C ble det tilsatt HC1 (4M, dioksan, 1,1 ekvivalenter) dråpevis og ristet i 5 minutter. Den resulterende oppløs-ningen ble fortynnet med EtOAc og den faste delen som ble oppnådd ble filtrert og vasket med EtOAc, tørket og analysert og resultatet ble N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin-hydrogenkloridsalt.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,80 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,89 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,18 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 6,60 (bd, 2H, J= 8,1 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 3,27 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 98%, MS (m/e): 425 (MH<+>).
3.813 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin trifluoreddiksyresalt (R926826)
På lignende måte som ved syntese av N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminhydrogenkloridsalt ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og trifluoreddiksyresalt resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamintrifluoreddiksyresalt.
<*>HNMR (DMSO-d6): 8 9,40 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,94 (bd, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,51 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,21 (bs, 4H), 2,63 (d, 3H, 3,3 Hz).
3.814 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[4-metoksy-3-[(N-metylamino)karbonyI-merylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926752)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)indol-6-yl]-4-pyirmidinamin og 4-metoksy-3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[4-metoksy-3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=2,l og 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 437(MH<+>).
3.815 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926753)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-fi?6): 8 9,95 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=l,8 og 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 398(MH<+>).
3.816 5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)- N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926754)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-4-pyirmidinamin og 3 - [(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-J6): 8 9,38 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,06-7,81 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,44 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 412(MH<+>).
3.817 5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926755)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet 5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,68 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 341 (MH4).
3.818 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyborylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926756)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-dihydroksyborylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylenedioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hyaroksyborylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-</6): 8 9,46 (bs, 1H), 9,11 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,40 (s, 4H);
LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 383(MH<+>).
3.819 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-meryl-3-[(N-metylamino)karbonylmety lenoksy ] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926757)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-c/6): 8 9,32 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,32 (td, 2H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,65 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 398(MH<+>).
3.820 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor- N2-[4-mety 1-3-[(N-metylamino)karbonylmety lenoksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926758)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-metyl-3 -[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] anilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,13 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,65 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,15 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 440(MH<+>).
3.821 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-merylfenyl)-N2-[4-meryl-3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926759)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-N2-[4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-</6): 8 10,09 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,13-6,94 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 412(MH+).
3.822 5-fluor-N2,N4-bis[4-metyl-3-[(N-metylamino) karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926760)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N2,N4-bis[4-metyl-3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,30 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,58 (bs, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 483(MH<+>).
3.823 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926761)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,4,5-trimetoksyanilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3,4,5-1iimetoksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,8 Hz), 3,60 (s, 6H), 3,57 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 387(MH<+>).
3.824 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926762)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,4,5-trimetoksyanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-</6): 8 8,08 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=3,0 og 9,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,59 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 429(MH<+>).
3.825 N4-(3,4-ervlendioksyfenyI)-5-nuor-N2-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926763)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3,5-diklor-4-hydroksyanilin resultatet N4-(3,4-etylen-dioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-rf6): 8 9,50 (bs, 1H), 9,26 (bd, 2H, J= 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H);
LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 424(MH<+>).
3.826 5-fluor-N2-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926890)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,5-diklor-4-hydroksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-rf6): 8 9,47 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J= 1,2 og 9,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,00 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H, J= 1,2 og 6,9 Hz); LCMS: renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 382(MH<+>).
3.827 N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmerylen-oksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926891)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyirmidinamin og 3 -[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] anilin resultatet N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-rf6): 8 9,85 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,3 Hz), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,57 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 433(MH<+>).
3.828 5-fluor-N4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylainino)karbonylmetyIen-oksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926892)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylen oksy] anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<J>H NMR (DMSO-</6): 8 9,68 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 2,4 og 13,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 416(MH<+>).
3.829 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksy-5-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926893)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, 4-amino-m-kresolhydrogen-kloridsalt og diisopropyletylamin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksy-5-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-rfg): 8 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,59 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 3,0 og 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 369(MH<+>).
3.830 N4-(3,4-et>lendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-nuor-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926894)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3 -amino-5 -fluorbenzotri-fluorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-rfg): 8 9,75 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H);
LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 425( Mtf).
3.831 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metyl-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926895)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinaminog3-amino-5-metylbenzotri-fluorid resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-metyl-5-trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<[>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,57 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H), 2,27 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 421(MH<+>).
3.832 N4-(3,4-etylendioksyfenyI)-5-fluor-N2-(5-metoksy-2-met>lfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926896)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-metoksy-2-metylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(5-metoksy-2-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,91 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 3,0 og 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,68-6,60 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,1 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): -47450; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 383(MH<+>).
3.833 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-fluor-5-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926897)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-fluor-5-metylanilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-fluor-5-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,11 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 2,28 (s, 3H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): -38659, -47267; LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 371(MH<+>).
3.834 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,5-difluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926898)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidmamin og 3,5-difluoranilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3,5-diflu^ <*>H NMR (CDCI3): 8 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,39 (tt, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H); <19>F NMR (282 MHz, CDCI3): -31142, -47002; LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 375(MH<+>).
3.835 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(4-trifluormetyItiofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926899)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinaminog 4-(tirfluormetyltio)anilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(4-tf diamin.
<!>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H); <i9>F NMR (282 MHz DMSO-rf6): -12306;
LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 439(MH<+>).
3.836 N4-[3-(benzotiazol-2-yl)-4-klorfenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmety lenoksy] fenyl)-2,4-py rimidindiamin (R926900)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidmdiamin ga reaksjonen mellom N4-[3-(benzotiazol-2-yl)-4-klorfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinaminog 3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]anilin resultatet N4-[3-(benzotiazol-2-yl)-4-klorfenyl)-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-</6): 8 9,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 6„95 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,32 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, 1H, J= 4,8 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 536(MH<+>).
3.837 5-fluor-N2-[3- [(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] fenyl] -N4-(3-metoksy-4-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926902)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3 -metoksy-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3 -metoksy-4-metylanilin resultatet 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-(3-metoksy-4-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,78 (bs, 1H), 9,63 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,4 Hz), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 412(MH<+>).
3.838 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl])-2,4-pyrimidindiamin (R926903)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl] )-2,4-pyrimidindiamin.
lK NMR (DMSO-J6): 8 11,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,18 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 394(MH<+>).
3.839 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926904)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor N4-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl] )-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-[2-(metoksykarbonyl)-(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDC13): 8 9,05 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,40 (bs, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J= 5,1 Hz); LCMS: renhetsgrad: 86%; MS (m/e): 465(MH<+>).
3.840 N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]metyl]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-merylamino)karbonylmerylenoksy]fenyl-2,4-pyrimidindiamin (R926905)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)pipeirdino]metyl]fenyl]-4-pyrimidinaminog3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)-piperidino]metyl]fenyl]-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-</6): 9,33 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,02 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,73 (bd, 2H, J=l 1,1 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,94 (t, 2H, J= 11,1 Hz), 1,74 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,14 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 537(M - CH2<4>).
3.841 N2- [3-(etoksy karbony 1-1,1 -dimety lmety lenoksy)feny 1] -5-fluor-N4-(3-hy droksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R926906)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(etoksykarbonyl-1,1 -dimetyl-metylenoksy)anilin resultatet N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,20-7,03 (m, 6H), 6,67 (td, 1H, J= 2,1 og 7,5 Hz), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -46120; LCMS: renhetsgrad: 91%; MS (m/e): 427(MH<+>).
3.842 N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926907)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(etoksykarbonyl-1,1-dimetylmetylenoksy)anilin resultatet N2- [3 -(etoksykarbonyl-1,1 -dimetylmetylenoksy)-fenyl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,93 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,45 (ddd, 1H, J= 1,2, 1,2, og 7,8 Hz), 4,27 (s, 4H), 4,23 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,23 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): -47216; LCMS: renhetsgrad: 85%; MS (m/e): 469(MH<+>).
3.843 N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metylfenyI)-2,4-pyrimidindiamin(R926908)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(etoksykarbonyl-1,1-dimetylmetylenoksy)anilin resultatet N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)-fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,86 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-6,86 (m, 4H), 6,54 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,21 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): -46808;
LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 441 (MH+).
3.844 N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926909)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[( 1 H)indol-6-yl] -4-pyrimidinamin og 3 -(etoksykarbonyl-1,1 -dimetyl-metylenoksy)anilin resultatet N2-[3-(etoksykarbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CDCI3): 8 9,43 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 6,77 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 1,8 og 7,5 Hz), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,32 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,57 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): -47190;
LCMS: renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 450(MH<+>).
3.845 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-l,l-dimetyl-metylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926913)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(N-metylamino)karbonyl-1,1-dimetylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-1,1 -dimetylmetylenoksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,37 (s, 6H);
LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 412(MH<+>).
3.846 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydroisokin-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmety lenoksy ] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926914)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[2-(t-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-yl]-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetra-hydroisokvin-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl] diamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,50 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 8,1 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H),; ™ F NMR (282 MHz, CD3OD): -47489; LCMS: renhetsgrad: 87%; MS (m/e): 423(MH<+>).
3.847 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor- N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-1,1-dimetylmetylenoksy] fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926915)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(N-metyl amino)karbonyl-l,l-dimetylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor- N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl-1,1 -dimetylmetylenoksy] fenyl] - 2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,26 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, 6H);
LCMS: renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 454(MH<+>).
3.848 5-fluor-N4-[3-[(N-allyIamino)karbonyloksy]fenyl]-N2-[3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyjfenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926917)
En blanding av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (20 mg, 0,052 mmol), allylisocyanat (13 mg, 0,16 mmol), og 2-(N,N-dimetylamino)pyridin (18 mg, 0,15 mmol) i vannfritt THF (1 ml), ble varmet opp til 60°C i en liten forseglet flaske i to dager. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat og vasket med IN HC1 og saltvannsoppløsning. Konsentrasjon ga en oljeformig rest som ble renset ved preparativ TLC (5% metanol/diklormetan) og ga 5-fluor-N4-[3-[(N-allylarnino)-karbonyloksy] fenyl]-N2- [3 - [(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,61 (m, 1H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H, J= 1,8 og 16,8 Hz), 5,13 (dd, 1H, J= 1,8 og 11,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,80 (s, 3H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47357;
LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 468(MH<+>).
3.849 5-nuor-N2-[3-[(N-mer<y>laarino)karbonylmet>lenoksy]fenyl]-N4-|3-[[(N-isopropylamino)karbonyl]-N-isopropylamino) karbonyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926916)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-[3-[(N-allylamino)karbonyloksy]-fenyl]-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin ble det omsatt med isopropylisocyanat, og det ble oppnådd 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-[3-[[(N-isopropylamino)karbonyl]-N-isopropylamino)-karbonyloksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-</6): 8 9,40 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 5,43 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 3,9 Hz), 1,10 (d, 6H, J= 7,2 Hz), 0,97 (d, 6H, J= 6,6 Hz).
3.850 N4-[3-[[N-(etoksykarbonylmetyl)amino]karbonyloksy]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926918)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-[3-[(N-allylamino)karbonyloksy]-fenyl]-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin ble det omsatt med etyl isocyanatoacetat, og det ble oppnådd N4-[3-[[N-(etoksykarbonylmetyl)-amino]karbonyloksy]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J= 1,2, 1,2, og 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J= 7,2 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47371; LCMS: renhetsgrad: 89%; MS (m/e): 513(MH<+>).
3.851 N4-[3-[(N-(etylamino)karbonyloksy]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)-karbony lmety lenoksy] fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin (R926919)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-[3-[(N-allylamino)karbonyloksy]-fenyl]-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin ble det omsatt med etylisocyanat, og det ble oppnådd N4-[3-[(N-(etylamino)karbonyloksy]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]- 2,4-pyrimidindiamin.
1H NMR (CD3OD): 8 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,62-6,56 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J= 7,2 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47378;
LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 455(MH<+>).
3.852 5-fluor-N2-[3-[(N-merylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-(4-metyl-3-trifluormerylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926922)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-metyl-3 -trifluormetylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3 - [(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy] fenyl] -N4-(4-metyl-3 -trifluormetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,79 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,39 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 450(MH<+>).
3.853 5-fluor-N4-(4-fluor-3-metylfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy ] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926923)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-fluor-3-metylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(4-fluor-3-metylfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,67 (bs, 1H), 9,51 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J= 2,7 og 6,9 Hz), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,19 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 400(MH<+>).
3.854 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetyIenoksy]fenyl]-N4-(3-trifluormetyltiofenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926925)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-ldor-5-fluor-N4-(3-tirfluormetyltiofenyl)-4-pyrimidinaminog 3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-(3-trifluormetyltiofenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,83 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,49 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 468(MH<+>).
3.855 N2-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926926)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3,5-bis(metoksykarbonyl-metylenoksy)anilin resultatet N2-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,8,1,8, og 7,5 Hz), 6,12 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,55 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47342; LCMS: renhetsgrad: 92%; MS (m/e): 473(MH<+>).
3.856 5-fluor-N2- [3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)feny 1] -N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin (R926927)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5 -fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin var resultatet reaksjonen 5-fluor-N2-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,1 Hz), 5,97 ((s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 401(MH<+>).
3.857 N2-[3-[(N-etylamino)karbonyloksy]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926928)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-etylamino)karbonyloksy]-anilin resultatet N2- [3 -[(N-etylamino)karbonyloksy] fenyl] -5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,20 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CDC13): -47012;
LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 384(MH<+>).
3.858 5-fiuor-N2- [3-hy droksy-5- [(N-metylamino) karbony lmety lenoksy] fenyl] -N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926929)
En oppløsning av 5-fluor-N2-[3-hydroksy-5-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (56 mg, 0,13 mmol), metylaminhydroklorid (90 mg, 1,3 mmol) og diisopropyletylamin (0,12 ml, 0,70 mmol) i metanol (2 ml) ble varmet ved 100°C i 8 timer. Den nedkjølte reaksjonsblandingen ble helt i IN HC1 (20 ml mettet med NaCl og ekstrahert med etylacetat. Renset ved preparativ TLC (5% metanol/diklormetan) og resultatet var 5-fluor-N2-[3-hydroksy-5-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-</6): 8 9,29 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 5,92 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,30(bs, 1H), 2,63 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 400(MH<+>).
3.859 N2-[3,5-bis[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926930)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-hydroksy-5-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy]fenyl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[3,5-bis(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin, metylaminhydroklorid og diisopropyletylamin resultatet N2-[3,5-bis[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] fenyl] -5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,91 (bs, 1H), 7,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,26-6,23 (m, 1H), 4,39 (s, 4H), 2,81 (s, 6H);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47307; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 471=(MH<+>).
3.860 5-fluor-N4-[(lH)-indol-5-yl]-N2-[3-[(N-metylamino) karbonylmerylen-oksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926931)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)-indol-5-yl]-4-pyirmidinaminog 3-[(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-[(1 H)-indol-5-yl]-N2-[3-[(N-metylamino)-karbonylmetylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-<3?6): 8 11,09 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,13 (bs, 1H), 7,07 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,37 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J= 4,2 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 92%; MS (m/e): 407(MH<+>).
3.861 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin
(R926932)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)-indol-5-yl]-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[(lH)-indol-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-rf6): 8 11,13 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H), 9,87 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 0,09 Hz), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,40 (t, 1H, J= 2,1 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 92%; MS (m/e): 336(MH<+>).
3.862 5-fluor-N4-[(m)-indol-6-yl]-N2-[3-[(N-merylamino)karbonyl]fenylj-2,4-pyrimidindiamin (R926933)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(l H)indol-6-yl]-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonyl] anilin resultatet 5-fluor-N4-[(lH)indol-6-yl]-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,99 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,31 (td, 1H, J= 1,2 og 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, 1H, J= 1,2 og 3,6 Hz), 2,73 (s, 3H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47513; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 377(MH<+>).
3.863 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-morfolinokarbonyl)fenyl]-2,4-pyrimidmdiamin (R926934)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(lH)indol-6-yl]-4-pyrimidinamin og 3-(N-morfolinokarbonyl)anilin resultatet 5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-N2-[3-(N-morfolinokarbonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J= 0,09,2,1, og 8,1 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,7 Hz), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J= 1,3 og 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -46545;
LCMS: renhetsgrad: 91%; MS (m/e): 433(MH<+>).
3.864 N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl|fenyl]-5-fluor-N4-[(lH)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926935)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[(l H)indol-6-yl]-4-pyrimidinamin og 3-[4-(etoksykarbonyl)piperidino]-anilin resultatet N2- [3 - [ [4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl] fenyl] -5-fluor-N4- [(1H)-indol-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 8,1 Hz), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H, J= 1,2 og 4,2 Hz), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,56-3,41 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,75-7,60 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J= 6,9 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -46101;
LCMS: renhetsgrad: 90%; MS (m/e): 503(MH<+>).
3.865 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonyl]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926936)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonyl]anilin resultatet 5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-N2- [3 -[(N-metylamino)karbonyl] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 8,01 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,68 (td, 1H, J= 1,2 og 8,7 Hz), 2,90 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 354(MH<+>).
3.866 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-propylamino)karbonyl]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926937)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinaminog 3-[(N-propylamino)karbonyl]anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-[(N-propylamino)karbonyl]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,67 (td, 1H, J= 2,4 og 7,2 Hz), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -46049; LCMS: renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 382(MH<+>).
3.867 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-morfonlinokarbonyI)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926938)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3 -(N-morfolinokarbonyl)anilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[3-(N-morfonlinokarbonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, og 8,1 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,2 og 7,8 Hz), 6,56 (ddd, 1H, J= 1,2, 3,0, og 6,9 Hz), 3,78-3,34 (m, 8H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD):
-47323; LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 410(MH<+>).
3.868 N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926939)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]-karbonyl]anilin resultatet N2-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,62 (td, 1H, J= 1,2 og 8,4 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,55 (td, 1H, J= 1,2 og 7,5 Hz), 4,43 (bd, 1H, J= 12,3 Hz), 4,13 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,7 (bd, 1H, J= 11,7 Hz), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,06-1,50 (m, 4H), 1,24 (t, H, J= 6,9 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47299; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 480(MH<+>).
3.869 N4- [3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino] karbonyl] fenyl] -5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926940)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble 2-klor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin omsatt for å gi N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino] karbonyl]fenyl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,89 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J= 1,2 og 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 4H), 6,41 (td, 1H, J= 1,8 og 7,2 Hz), 4,44 (bd, 1H, J= 12,9 Hz), 4,10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,73 (bd, 1H, J= 12,3 Hz), 3,18-2,98 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,05-1,53 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J= 7,2 Hz); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47483; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 480(MH<+>).
3.870 N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]fenyl]-5-fluor-N2-[3-[(N-mety lamino) karbony lmetylenoksy ] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R926941)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperidino]karbonyl]fenyl]-5-fluor-4-pyrimidinaminog3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet N4-[3-[[4-(etoksykarbonyl)piperi-dino]karbonyl] fenyl]-5-fluor-N2-[3 - [(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,90 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,80 (ddd, 1H, J= 0,09,2,1, 8,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,17-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -47309; LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 551(MH<+>).
3.871 Omsetningen av 3-hydroksyanilin og 2-klor-5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen-7-yl)-4-pyrimidinamin
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(l ,2,3,4-tetrahydro-1 -hydroksynaftalen-7-yl)-4-pyrimidinamin og 3-hydroksyanilin to produkter, R926942 og R926943.
3.872 N4-(l-etoksy-1^3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926942)
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,23 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,5 Hz), 7,56 (bs, 1H), 7,14-6,98 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,29 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,35 (bs, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J= 6,9 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 395(MH<+>).
3.873 5-fluor-N4-(3,4-dihydronaftalen-7-yl)-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926943)
<!>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,19 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,94 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 6,03 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, 1H), 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,28-2,20 (m, 2H); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-rf6): -46541; LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 349(MH<+>).
3.874 5-fluor-N4-(3,4-dihydronaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetyleii-oksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926944)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(l ,2,3,4-tetrahydro-l -hydroksynaftalen-7-yl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] anilin resultatet 5-fluor-N4-(3,4-dihydronaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-rf6): 8 8,07 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 420(MH<+>).
3.875 N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R926945)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidmamin og 3-hydroksyanilin resultatet N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 3,0 og 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,92 (td, 1H, J= 1,8 og 9,9 Hz), 6,88 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,61 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, og 8,1 Hz), 3,89 (s, 3H);
<19>F NMR (282 MHz, CD3OD): -46612; LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 362(MH<+>).
3.876 N2,N4-bis(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926946)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-klor-4-metoksyanilin resultatet N2,N4-bis(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin. <!>H NMR (DMSO-rf6): 8 9,90 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,7 og 9,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 410(MH<+>).
3.877 S-fluor^^l^^^-tetrahydro-l-oksonaftalen^-yO^-p-ICV-metylamino)-karbonylmerylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926947)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 -okso-naftalen-7-yl)-4-pyrimidinamin og 3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]anilin resultatet 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-naftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylen oksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-</6): 8 9,89 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,02 (t, 2H, J= 6,6 Hz); LCMS: renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 436(MH<+>).
3.878 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksyiminonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-mety lamino) karbony lm erylenoksy] fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926948)
En oppløsning med 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-naftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (42 mg, 0,095 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (8,5 mg, 0,12 mmol) i DMF (1 ml) ble varmet opp ved 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned til romtemperatur og tømt i saltvannsoppløsning (20 ml). Et brunt fast stoff ble samlet ved å bruke sugefiltrering og det ble renset ved å bruke reversfasekromatografi med resultatet 5-fluor-N4-( 1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-iminonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-</6): 8 8,13-8,05 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 og 7,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,90 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,74 (t, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 451(MH<+>).
3.879 5-fluor-N4-(l,23,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926949)
Til en 0°C suspensjon av 5-fluor-N4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-oksonaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy] fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (50mg, 0,11 mmol) i vannfritt THF (2,0 ml) ble det tilsatt litiumborhydrid (5 mg, 0,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtempertur, rørt i 8 timer og bråkjølt med metanol. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og så ekstrahert med etylacetat. Rensing ved preparativ TLC (5% metanol/diklormetan) med resultatet 5-fluor-N4-( 1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksynaftalen-7-yl)-N2-[3-[(N-metylamino)karbonylmetylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 438(MH<+>).
3.880 N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2- [2-(metoksykarbony 1) benzofuran-5-y 1] -
2,4-pyrimidindiamin (R926950)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2-(metoksykarbonyl)benzofuran resultatet N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-</6): 8 9,34 (bs, 2H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J= 2,7 Hz), 7,66-7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 443(MH<+>).
3.881 N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2- (metoksykarbonyl)-benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926951)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)-benzofuran resultatet N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksy-karbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-rf6): 8 10,31 (bs, 1H), 10,04 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 (td, 1H, J= 3,0 og 9,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J= 11,1 og 16,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 446^<+>).
3.882 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[23-dihydro-2-(metoksy-karbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926953)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor -N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluor-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)-benzofuran resultatet N4-(3-Wor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-(metoksykarbonyl)benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-rf6): 8 9,99 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,36 (m, 1H), 3,80-3,47 (m, 4H), 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 og 16,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 500(MH<+>).
3.883 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metylamino)-karbonyl]benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926954)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, metylaminhydrogen-kloridsalt og diisopropyletylamin resultatet N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metylamino)karbonyl] benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-</6): 8 9,59 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
5,06 (dd, 1H, J= 5,4 og 9,3 Hz), 3,39 (dd, 1H, J= 10,5 og 15,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 og 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 499(MH<+>).
3.884 N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[23-dihydro-2-[(N-metylamino)-karbonyl]benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R926955)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin, ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3 -klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, metylaminhydroklorid og diisopropyletylamin resultatet N4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metylamino)karbonyl]benzofuran-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-rf6): 8 9,24 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,02 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 2,1 og 9,9 Hz), 3,37 (dd, 1H, J= 10,5 og 15,9 Hz), 3,13 (dd, 1H, J= 6,0 og 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz);
LCMS: renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 445(MH<+>).
3.885 5-fluor-N2-[23-dihydro-2-[(N-metylamino)karbonyl]benzofuran-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926956)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-morfolino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin, metylaminhydroklorid og diisopropyletylamin resultatet 5-fluor-N2-[2,3-dihydro-2-[(N-metylamino)karbonyl]-benzofuran-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-fi?6): 8 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J= 5,7 og 9,9 Hz), 4,56 (kvintett, 1H, J= 6,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 10,5 og 16,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J= 5,7 og 15,3 Hz), 2,59 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 438(MH<+>).
3.886 N2,N4-bis(3-fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925809)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin og 3-aminobifenyl resultatet N2,N4-bis(3 -fenylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 415(MH<+>).
3.887 2-dimerylamin-5-fluor-N4-(ryrosinylmerylester) pyrimidin (R940110)
En oppløsning av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (0,03 g, 0,18 mmol) og L-tyrosinmetylester (0,14 g, 0,7 mmol) i DMF ble varmet opp til 100°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned til romtemperatur og fortynnet med tfeO (10 ml). Etter metning med natriumklorid og ekstraksjon med etylacetat (3x15 ml), ble det tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet. Den resulterende resten ble filtrert gjennom en silikagelpute (200-400 maskevidde, heksaner/EtOAc 2/8) for å oppnå 2-dimetylamin-5-fluor-N4-(tyrosinylmetylester) pyrimidin R940110.
<l>H NMR (CDC13): 8 7,76 (1H, d, J= 3,2 Hz), 7,00 (2H, d, J= 7,5 Hz), 6,76 (2H, d, J= 7,5 Hz), 5,20 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,90 (1H, q, J= 5,0 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,08 (6H, s); renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 335 (M+H).
3.888 5-fluor-N2- [3-(metylaminokarbonyImetylenoksy)feny 1] -N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940299)
Til en oppløsning av 2-klor-5-fluor-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-4-pyrimidinamin (0,050g, 0,18 mmol) i (2 ml) ble det tilsatt 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin (0,lg, 0,5 mmol). Blandingen ble varmet opp i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer. Den resulterende reaksjonen ble fortynnet med H2O (10 ml), surgjort med 2N HC1 (pH >2), mettet med natriumklorid og det resulterende faste stoffet ble filtrert med det ønskede resultatet 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940299. Rensing kan gjennomføres ved filtrering gjennom en silikagelpute ved bruk av 1-5% MeOH i CH2CI2 eller ved krystallisering ved anvendelse av et passende løsemiddelsystem. Alternativet er en reaksjon med en ekvimolær mengde med 2-klor-5-fluor-N4-(3 -arninokarbonylfenyl)-4-pyrimidinamin og 3 -(metylaminokarbonylmetylenoksy) anilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 30-60 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse som også gir det ønskede produktet.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,79 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,15 (1H, t, J= 1,8 Hz), 8,10-8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t, J= 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J= 9,3 Hz), 4,45 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz); renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 411 (MH+).
3.889 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(3-metyloksy-karbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940300)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrirm^mamin og 3 -(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2- [3 -(metylaminokarbonylmetylenoksy)-fenyl] -N4-(3 -metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940300.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,66 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (2H, m), 8,01 (1H, t, J= 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,23 (1H, d, J= 9Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,60
(1H, d, J= 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, J= 3,6 Hz); renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 456 (MH+).
3.890 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940301)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinaminog3-metyloksykarbonyl-4-metoksyanilin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940301.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,93 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,26 (1H, s, J= 4,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J= 9,3 Hz, J= 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m), 6,64 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s); renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 385
(MH+).
3.891 5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-N2-metyl-2,4-pyrimidindiamin (R940304)
En blanding av 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin (0,15 g, 0,4 mmol), metylaminhydroklorid (0,324 g, 48 mmol) og diisopropyletylamin (0,84 ml, 48 mmol) i MeOH (2 ml) ble varmet opp i et forseglet rør ved 100°C i 24 timer (med påfølgende TLC). Reaksjonen ble kjølt ned til romtemperatur og fortynnet med H2O (20 ml). Det faste stoffet ble filtrert, vasket med H2O og tørket med resultatet 5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-N2-metyl-2,4-pyrimidindiaminR940304.
<*>HNMR (DMSO-d6): 8 10,65 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,29 (2H, m), 7,93 (1H, m), 7,28 (1H, d, J= 9 Hz), 4,00 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,90 (3H, d, J= 4,5 Hz); renhetsgrad: 90%; MS (m/e): 306 (MH+);
3.892 5-fluor-N2-[3-(merylaminokarbonylmetylenoksy)fenyI]-N4-(3-metylamino-karbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940306)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-metylaniinokarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3- metylaminokarbonylmetylenoksy)-fenyl] -N4-(3 -metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940306.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,12 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J= 9,3 Hz, J= 2,7 Hz), 7,52 (1H, q, J= 4,9 Hz), 7,41 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,10 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J= 9
Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 4,40 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,96 (3H, d, J= 5,1 Hz), 2,73 (3H, d, J= 4,5 Hz); renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 455 (MH+).
3.893 (R)-N2-[3-(dihydroksypropylaminokarbonylmetylenoksy)-fenyl]-5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940307)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-N2-metyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-N2-(3 -metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og (R)-3 - amino-1,2-propandiol resultatet (R)-N2-[3-(N-2,3-dihydroksypropylamino)karbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-isopropylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminR940307. tø NMR (DMSO-d6): 8 9,96 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,29 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,98 (1H, t, J= 5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 7,12 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2,94 (1H, kvintett, J= 6,9 Hz), 1,27 (6H, d, 6,9 Hz);
renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 469 (M), 470 (MH+).
3.894 N4-(3-tetr-butylfeny)-5-lfuor-N2-[3-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetylamino-karbony lmety lenoksy)-feny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R940308)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-N2-metyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-terf-butylfenyl)-5-fluor-N2-(3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminog 2-amino-2-metyl- 1-propanol resultatet N4-(3-/erf-butylfeny)-5-fluor-N2-[3-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetylaminokarbonylmetylenoksy)-fenyl]-2,4-pyrirnidindiamin R940308.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,37 (2H, t, J= 7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19 (2H, t, J= 7,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz), 5,06 (1H, t, J= 5,7 Hz), 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (6H, s); renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 482 (MH+).
3.895 N4-(3-aminomerylenfenyl)-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyI]-2,4-pyrimidindiamin (R940309)
En blanding av N4-[3-(N-terr-butoksykarbonyl-N-aminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin i MeOH ble varmet opp i et forseglet rør ved 100°C i 12 timer. Reaksjonen ble kjølt ned til romtemperatur og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende resten ble filtrert gjennom en silikagelpute (200-400 maskevidde, EtOAc/MeOH (2M NH3) 95:5) for å oppnå det ønskede produktet N4-(3 -aminometylenfenyl)-5 -fluor-N2- [3 -(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940309.
tø NMR (DMS0-d6): 8 9,41 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,00 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,42-7,33 (2H, m), 7,21 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 2,4 Hz), 4,42 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz); renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 397 (MH+).
3.896 N4- [3-(2-( N4-(3-aminometylenfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin)-N-metylamino-metylen)-fenyl]-5-lfuor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyIJ-2,4-pyrimidinamin (R940311)
En blanding av N4-[3-(N-metylaminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin (0,05 g, 0,18 mmol) og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin (0,04 g, 0,22 mmol) i EtOH (0,5 ml) ble varmet opp ved 175°C i 35 minutter med bruk av mikrobølge. Vandig opparbeidelse ga det ønskede resultatet N4-[3-(2-( N4-(3-aminometylenfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin)-N-metylaminometylen)-fenyl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonyl-metylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidinaminR940311.
tø NMR (DMSO-d6): 8 9,48 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,10-8,05 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,36 (2H, m), 7,22 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J= 7,8 Hz, J= 2,4 Hz), 4,93 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,28 (3H, d, J= 3Hz), 2,73 (6H, m); renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 684 (M), 685 (MH+).
3.897 5-fluor-N2- [3-(metyIaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-(3-wø-propylamino-karbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940312)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-animokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3- N-wo-propylammometylen-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-wo-propylammokarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940312.
tø NMR (DMSO-d6): 8 10,09 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,05 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,42 (2H, s), 3,85 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,72 (3H, d, J= 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, J= 6 Hz); renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
3.898 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmerylenoksy)fenyl]-N4-[3-(N-morfoIino-metylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940314)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-4-py^ 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2- [3 -(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindi R940314. <l>R NMR (DMSO-d6): 8 9,33 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,15 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,57 (1H, d, J= 3 Hz), 7,47 (1H, t, J= 1,95 Hz), 7,34 (1H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J= 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2.1 Hz), 4,40 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,63 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,53 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 497 (MH+).
3.899 N2-(3-klor-4-hydroksy-5-merylfenyl)-5-nuor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940316)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-5-fluor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 4-amino-2-klor-6-metylfenol resultatet N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940316.
'HNMR (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 3 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8,7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (4H, t, J= 4,3 Hz), 3,52 (2H, s), 2,45 (4H, m), 2,17 (3H, s); renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 474 (MH+).
3.900 N4-(3-N-merylaminometylenfenyl)-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmerylen-oksy)feny I] -2,4-pyrimidindiamin (R940317)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[3-(N-fe^butoksykarbonyl-N-metylaminometylen)-fenyl]-2-klor-5-fIuor-4-pyrimidinamin og 3 -(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(3 -N-metylaminometylenfenyl)-5 - fluor-N2-[3-(metylammokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940317.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,41 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3 Hz), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,45-7,35 (3H, m), 7,21 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,13 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,43 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,75 (3H, d, J= 4.2 Hz), 2,35 (3H, s); renhetsgrad: 83,9%; MS (m/e): 411 (MH+).
3.901 N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-[3-(N-piperazinometylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940318)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[3-(N-piperazinometylen)-4-metoksyfenyl]-2-Uor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 4-amino-2-klor-6-metylfenol resultatet N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluor-N4-[3-(N-piperazinometylen)-4-metoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiarnin R940318.
'H NMR (DMS0-d6): 8 9,27 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,39 (4H, m), 2,17 (3H, s); renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 473 (MH+).
3.902 N4-(3-(N-etrt-butoksykarbonyl-N-tso-propylaminometylen)-4-metoksyfenyI)-5-fluor-N2-[3-(merylaminokarbonyl metylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
(R940319)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-(N-før^butoksykarbonyl-N-wo-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)-2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(3-(N-?erN butoksykarbonyl-N-wo-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(metylamino-karbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940319.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,06 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,20 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,44 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,33 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz), 1,52-1,30 (9H, m), 1,16 (6H, d, J= 6,9 Hz);
renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 569 (MH+).
3.903 N4-(3-N,N-dimetylaminometylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(metylamino-karbonylmerylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940321)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-(3-N,N-dimetylaminometylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metyl - aminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(3 -N,N-dimetylaminometylen-4-metoksy-fenyl)-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940321.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,32 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,2 Hz, J= 1,5 Hz), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,73 (3H, d, J= 4,5 Hz), 2,24 (6H, s);
renhetsgrad: 91,8%; MS (m/e): 455 (MH+).
3.904 N4-[(2,2-dimeryl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yI]-5-fluor-N2-|3-(metylamino-karbonylmerylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940323)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-én)-6-yl]-5-fluor-4-pyirmidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940323.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,70 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,43-7,34 (4H, m), 7,17 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,98 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,8 Hz, J= 2,1 Hz), 4,25 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,5 (6H, s); renhetsgrad: 98,7%; MS (m/e): 467 (MH+).
3.905 N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940337)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940337.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,34 (1H, dd, ./= 4,8 Hz, J= 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, J= 3,8 Hz), 8,03 (1H, m), 7,64-7,60 (2H, m), 7,51-7,46 (3H, m), 7,37 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,94-6,91 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 3Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,32 (6H, s);
renhetsgrad: 98,2%; MS (m/e): 530 (MH+).
3.906 N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4|oksazin-3-on)-6-yl]-5-lfuor-N2-(l-mer<y>i-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R940338)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-1 -metyl-1 -indazol resultatet N4- [(2,2-dimetyl-4H-benzo [ 1,4] oksazin-3 -on)-6-yl] -5-fluor-N2-(l -metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin R940338.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,73 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,87 (1H, s), 7,56 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,07 (3H, s), 1,51 (6H, s); renhetsgrad: 99,2%; MS (m/e): 434 (MH+).
3.907 N4-[(2^-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-lfuor-N2-[3-(metyl-aminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -2,4-pyirmidindiamin (R921303)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R921303.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 12,05 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,05 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,56 (1H, t, J= 2,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J= 8,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): 8 -21643, -46385;
renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 475 (MH+).
3.908 N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[l,4]oksazin-3-on)-7-yl]-5-lfuor-N2-[3-(metyl-aminokarbonylmety lenoksy)feny 1] -2,4-pyirmidindiamin (R940345)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonyl-metylenoksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[ 1,4]oksazin-3-on)-7-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[l,4]oksazin-3-on)-7-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940345.1
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 11,23 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,06 (1H, m), 7,96 (1H, t, J= 2,5 Hz), 7,41-7,36 (2H, m), 7,24 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,34 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 3,3 Hz), 1,53 (6H, s); renhetsgrad: 98,4%; MS (m/e): 468 (MH+).
3.909 N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940346)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin R940346.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 10,75 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,42-7,37 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,10 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,53 (1H, m), 1,50 (6H, s);
renhetsgrad: 97,5%; MS (m/e): 396 (MH+).
3.910 N4-[(2^-dimetyl-4H-5-pyirdo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R940347)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[l ,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[ 1,4]-oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin R940347.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 11,20 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,49 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 7,21 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,52 (6H, s);
renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 468 (MH+).
3.911 N4-[3-dihydro-2^-dimetyl-4-(2-pyridyI)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940348)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-[3-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-benzo[l,4]oksazin-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminR940348.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 9,25 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,62 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,19 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J= 7,9 Hz), 6,93 (2H, m), 6,38 (1H, d, J= 7,8 Hz), 3,93 (2H, s), 1,32 (6H, s); renhetsgrad: 96,5%.
3.912 N4-[(2^-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksy
fenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R940349)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyirmidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyirmidindiamin R940349.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 12,03 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,16 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J= 8,2 Hz), 6,41 (1H, d, J= 10,2 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): 8 -21646, -46516; renhetsgrad: 95,8%; MS (m/e): 404 (MH+);
3.913 N2,N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R940350)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-benzo[l ,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on resultatet N2,N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin R940350. •hNMR (DMSO-d6): 8 10,68 (1H, s), 10,62 (1H, s), 9,38 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 6,95 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,4 Hz), 1,49 (6H, s), 1,45 (6H, s);
renhetsgrad: 95,4%; MS (m/e): 479 (MH+).
3.914 N2-|(2v2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940351)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonyl-metylenoksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-5-pyrido[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on var resultatet reaksjonen N2-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]-oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminR940351.
'H NMR (DMSO-d6): 8 11,99 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,64 (1H, s), 9,50 (1H, s), 8,19 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,50 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J= 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, J= 8,7 Hz), 1,49 (6H, s);
renhetsgrad: 94,77% ; MS (m/e): 487 (MH+).
3.915 N2,N4-[(2v2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R940352)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on resultatet N2,N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]-oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminR940352.
'HNMR (DMSO-d6): 8 12,08 (1H, s), 12,00 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 11,1 Hz, J= 1,5 Hz), 7,6 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J= 9,6 Hz, J= 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J= 9 Hz), 7,24 (1H, d, J= 8,7 Hz); <19>F NMR (DMSO-d6): 8 -21670, -21722, -4651; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 495 (MH+).
3.916 N4-f(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R940353)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-4-pyrimidinamin og metyl 5-ammobenzofuran-2-karboksylat resultatet N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiaminR940353.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 12,05 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,40-7,64 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 3,97 (3H, s); 19F NMR (DMSO-d6): 8 -21707, -46489; renhetsgrad: 97,77%; MS (m/e): 486 (MH+),
3.917 N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksy-karbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R940354)
På lignende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(3-aminokarbonylfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fiuor-4-pyrimidinamin og metyl 5-aminobenzofuran-2-karboksylat resultatet N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin R940354.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,75 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,53 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,66 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,31 (1H, d, ./= 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,03 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,97 (3H, s), 1,52 (6H, s); renhetsgrad: 95,58% ; MS (m/e): 478 (MH+).
3.918 N2,N4-bis(3-N-acetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin
(R950244)
N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, dimetylaminopyridin (DMAP) og eddikanhydyrid ble refluksert i pyridin i 1 time. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografri på silikagel (CHCI3: aceton, 2:1) med resultatet N2,N4-bis(3-N-acetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin.
'H NMR (MeOD, 300 MHz): 8 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15-7,58 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);
LCMS: ret. tid: 17,03 min.; renhetsgrad: 87,0%; MS (m/e): 478,89 (MH<+>).
3.919 N4-(3-N,N-diacetylaminofenyl)-N2-(3-N-acetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin (R950245)
N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, dimetylaminopyridin (DMAP) og eddiksyreanhydrid ble refluksert i pyridin i 1 time. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(CHCl3:aceton, 2:1) med resultatet N4-(3-N,N-diacetylaminofenyl)-N2-(3-N-acetyl-aminofeny)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin.
<!>H NMR (MeOD, 300 MHz): 8 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03-7,66 (m, 8H), 2,21 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LCMS: ret. tid: 19,27 min.; renhetsgrad: 92,6%; MS (m/e): 521,01 (MH<+>).
3.920 N4-(3-N-acetyIaminofenyl)-N2-(3-N,N-diacetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin (R950246)
N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, dimetylaminopyridin (DMAP) og eddiksyreanhydrid ble refluksert i pyridin i 1 time. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCl3:aceton, 2:1) med resultatet N4-[3-N-acetylaminofenyl]-N2-(3-N,N-diacetyl-aminofeny)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin.
<*>H NMR (MeOD, 300 MHz): 8 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,88-7,57 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: ret. tid: 18,89 min.; renhetsgrad: 83,0%; MS (m/e): 520,97 (MH<4>).
3.921 N2,N4-bis(3-N,N-diacetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin
(R950247)
N2,N4-bis(3-aminofenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin, dimetylaminopyridin (DMAP) og eddiksyreanhydyrid ble refluksert i pyridin i 1 time. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur, konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (CHCl3:aceton, 2:1) med resultatet N2,N4-bis(3-N,N-diacetylaminofenyl)-5-fluor-N2,N4-pyrimidindiacetylamin.
<*>H NMR (MeOD, 300 MHz): 8 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-7,53 (m, 8H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,99 (s, 6H); LCMS: ret. tid: 21,51 min.; renhetsgrad: 91,8%; MS (m/e): 563,00 (MH<+>).
3.922 N4-(3-nitrofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950261)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-nitrofenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 100°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-nitrofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 92,7%; MS (m/e): 412,94 (MH<+>).
3.923 N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin HC1 salt (R950262)
N4-(3-rdtrofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylen oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og Pd/C 10% (50% vanninnhold) ble suspendert i EtOH-10% vandig HC1 (1:1) og hydrogeneret i et Parr-apparat i 2 timer (22°C, 50 psi). Suspensjonen ble filtrert over silikagel og forsiktig vasket med MeOH. De kombinerte filtratene ble konsentrert under redusert trykk og ga HCl-salt av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt fast stoff.
LCMS: renhetsgrad: 92,7%; MS (m/e): 383,07 (M-Cf, 100).
3.924 N4-(3-aminofenyI)-5-fluor-N2- [3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfeny 1] -
2,4-pyrimidindiamin (R950263)
HCl-saltet avN4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ble nøytralisert med vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert hvilket ga N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et blekt gult faststoff.
'H NMR (DMSO): 5 10,00 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (bs, 2H), 7,91-8,07 (m, 3H), 7,08-7,21 (m, 5H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: renhetsgrad: 92,7%; MS (m/e): 383,17 (MH<+>, 100).
3.925 N4-(3-bis-N-metylaminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950264)
En oppløsning av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i DME-DMF (1:1) ble behandlet med 10 ekvivalenter av Mel og natriumbikarbonat. Blanding ble rørt i 1,5 timer ved 70°C og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(3-bis-N-metylaminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 90.2%; MS (m/e): 411.04 (MH<+>, 100).
3.926 N4-(3-N-hydroksyetylaminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950265)
En oppløsning av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i DME-DMF (1:1) ble behandlet med 10 ekvivalenter av 2-brometanol og natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt i 16 timer ved 70°C og renset med flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3-N-hydroksyetylaminofenyl)-5-fluor.
LCMS: renhetsgrad: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH<+>, 100).
3.927 N4-(3-bis(N-hydroksyeryl)aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R950266)
En oppløsning av N4-(3-aminofen<y>l)-5-fluor-N2-[3-(N-met<y>lamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i DME-DMF (1:1) ble behandlet med 10 ekvivalenter av 2-brometanol og natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt i 16 timer ved 70°C og renset ved flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3-bis(N-hydroksyetyl)aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (MH<+>, 100).
3.928 N4-(3-N-metylaminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950267)
En oppløsning av N4-(3-aminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i DME-DMF (1:1) ble behandlet med 10 ekvivalenter av Mel og natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 70°C og renset ved flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3-N-metylaminofenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH<+>, 100).
3.929 N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950290)
En blanding med ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH<+>).
3.930 N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-karboksymetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950291)
Omsetningen avN4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (0,1 g) og LiOH (10 ekvivalenter) i MeOH:vann (1:1, v/v) i 1 time ved romtemperatur med påfølgende behandling med vandig HC1 ga et fast stoff. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket med resultatet N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-karboksymetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (Mrf).
3.931 N4-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-5-lfuor-N2-[3-etoksykarbonyl-merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950293)
En oppløsning av N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med en 4 M HCl-oppløsning i dioksan. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel for å gi N4-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH<4>).
3.932 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-etoksy-karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950294)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl)-5 -fluor-N2- [3 -etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH<1>).
3.933 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950295)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH<4>).
3.934 N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950296)
En oppløsning av N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i EtOH ble behandlet med HC1-saltet av metylamin. Blandingen ble rørt i 4 timer ved 100°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH<4>).
3.935 N4-(4-karboksyetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950344)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(4-karboksyetyleneoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-karboksyetyleneoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH<4>).
3.936 N4-(23-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonyl-merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950345)
En oppløsning av N4-(4-metoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i TfOH ble varmet opp i 2 timer til 100°C. Vandig opparbeidelse ved flash-kromatografi på silikagel ga N4-(2,3-dihydro-4-benzo-pyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH<+>).
3.937 N4-(4-metoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin (R950346)
En oppløsning av N4-(4-karboksyetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med en 4 M
HCl-oppløsning i dioksan. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-metoksykarbonyletylen-oksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH<4>).
3.938 N4-(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950347)
Omsetningen avN4-(4-metoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og LiOH (10 ekvivalenter) i MeOH:vann (1:1, v/v) i 1 time ved romtemperatur med påfølgende behandling med vandig HC1 ga et blekt faststoff. Det resulterende stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi N4-(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-m pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH<4>).
3.939 N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950348)
En blanding av N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(2,3-dihydro-4-oksim-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH<+>).
3.940 N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950349)
En oppløsning av N4-(2,3-dihydro-4-berizopyranon-6-yl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<*>H MR (DMSO): 8 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: renhetsgrad: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH<4>).
3.941 N4-(2,3-dihydro-4-0-metyloksyme-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-mety lamino)karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950356)
En blanding av N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyirmidindiamin og metoksyamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylen oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH<4>).
3.942 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950368)
En blanding av N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og Pd/C (10%) i MeOH ble hydrogert ved 22°C i 6 timer (40 psi). Blandingen ble filtrert og konsentrert til tørr tilstand med resultatet N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: renhetsgrad: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH<4>).
3.943 N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950371)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
lU NMR (DMSO): 8 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH<+>).
3.944 N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950372)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH<+>).
3.945 N4-(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonyl-merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950373)
En blanding av N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22° i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metylkarbonyl-oksymefenyl)-5 -fluor-N2- [3 -(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<t>ø NMR (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH<4>).
3.946 N4-(3-fenylkarbonyloksimfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950374)
En blanding av N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fiuor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-fenylkarbonyl-oksymefenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO): 6 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: renhetsgrad: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH<+>).
3.947 N2,N4-bis(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950376)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og tre ekvivalenter med 3-acetofenon i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-metylkarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrirm^mdiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH<4>).
3.948 N2,N4-bis(3-fenylkarbonylfenyl)-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin(R950377)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og tre ekvivalenter med 3-benzofenon i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-fenylkarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH<4>).
3.949 N2,N4-bis(23-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950378)
En oppløsning av N2,N4-bis(4-metoksykarbonyletyleneoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin i TfOH ble varmet opp i 2 timer ved 100°C. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flash-kromatografi på silikagel ga resultatet N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: renhetsgrad: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH<4>).
3.950 N2,N4-bis(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950379) En blanding av N2,N4-bis(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrirnidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C il6 timer med påfølgende vandig
opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H").
3.951 N2,N4-bis(3-fenylkarbonyloksymefenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950380)
En blanding av N2,N4-bis(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-fenylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H-).
3.952 N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950381)
En blanding av N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-oksim-benzopyran-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H").
3.953 N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-mety lamino)karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950382)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i pyridin ble behandlet med eddiksyreanhydyrid ved 22°C i 16 timer. Vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylarnino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H").
3.954 N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yI)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950383)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr THF ble behandlet med 2 ekvivalenter med DPPA og DBU. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH<4>).
3.955 N4-(4-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino)karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950385)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i THF ble behandlet med bortrifluorideterat ved 80°C i 8 timer. Vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO): 8 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H).
3.956 N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950386)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylen oksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2- [3 -(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH<+>).
3.957 N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino)karbonylmetylen-oksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950388)
En blanding av 2-klor-N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3 ekvivalenter med 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH<+>).
3.958 N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metyIamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950389)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin i HO Ac ble behandlet med natriumnitrat med påfølgende tilsetning av konsentrert vandig HC1 og kobberdiklorid. Blandingen ble rørt ved 22°C i 8 timer og renset ved vandig opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi på silikagel for å gi N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H").
3.959 N2,N4-bis(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950391)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og 3 ekvivalenter og 3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-bis(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH<+>).
3.960 N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950392)
En blanding av ekvimolare mengder 2-klor-N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksy-fenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyf^ pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH<4>).
3.961 N4-(4-acetylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metyIamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950393)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeCN ble behandlet med konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset med flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-acetylamino-3,4-dihydro-2H-1 -benzop yran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO): 8 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
LCMS: renhetsgrad: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H-).
3.962 N4-[2,4-dihydro-l-okso-4H-imidazo[2,l-c][l,4]benzoksazin-8-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R945236)
N4-[2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on-6-yl]-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (800 mg, 2,18 mmol) og fosforpentasulfid (800 mg, 1,80 mmol) ble rørt i pyridin (5 ml) ved 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med IN HCl-oppløsning til pH 5. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket i vann, tørket og ga N4-[2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-tion-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. N4-[2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-tion-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (400 mg, 1,04 mmol), glycin (500 mg) og trietylamin (0,5 ml) ble rørt i metanol (10 ml) ved 70°C over natten. Det uoppløste saltet ble filtrert bort og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet og oppløst på nytt i THF (5ml) og DMF (5 ml). EDC (200 mg), HOAt (200 mg) og diisopropyletylamin (0,2 ml) ble tilsatt oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C i 0,5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (60 ml) og vasket med vann (2 x 60 ml). Det organiske laget ble separert, tørket, inndampet og renset med flash-kolonnekromatograpfi (EtOAc/heksaner =1:1, EtOAc) med resultatet N4-[2,4-dihydro-1 -okso-4H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzoksazin-8-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<*>HNMR (CDC13): 8 4,35 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 6,44 (dd, J= 1,5 og 8,1 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,97 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,57 (d, J= 2,4 Hz,lH); ^F NMR (282 MHz, CDC13): 8 - 167,46;
LCMS: ret. tid: 13,71 min.; renhetsgrad: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH<+>).
3.963 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[l-okso-l,23,6-tetrahydropyrimido[2,l-
c] [l,4]benzoksazin-9-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R945237)
På tilsvarende måte som med fremstillingen av N4-[2,4-dihydro-l-okso-4H-imidazo[2,l-c][l,4]benzoksazin-8-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-tion-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (400 mg, 1,04 mmol) og P-alanin (500 mg) resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[ 1 -okso-1,2,3,6-tetrahydropyrimido[2,1 -c][ 1,4]benzoksazin-9-yl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>HNMR (aceton-d6): 8 2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J= 1,2 Hz, 2H), 6,42 (ddd, J= 1,2 og 2,4 og 7,5 Hz, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,38 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 2,4 og 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); <19>F NMR (282 MHz, aceton-d6): 8 - 168,04.
3.964 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-7-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R945242) 2H-Pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (500 mg) ble behandlet med salpetersyre (5 ml) og svovelsyre (5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70°C i 30 minutter og deretter helt i isvann. Blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat til pH 6. Det gule bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket i vann og tørket for å gi en blanding av nitrerte produkter (regio-isomerer).
Blandingen av nitrerte forbindelser ble redusert under hydrogenolysebetingelser ved bruk av 10% Pd-C i metanol ved 40 psi i 30 minutter. Katalysatoren ble filtrert bort. Filtratet ble inndampet og behandlet med 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (200 mg) i metanol (5 ml), vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70°C over natten og deretter inndampet. Resten ble omsatt med 3-metylaminokarbonylmetylenoksyanilin (300 mg) i metanol (5 ml) og vann (1 ml) ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet ved IN HC1-oppløsning (60 ml). Den brune utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-7-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 2,62 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,48 (dd, J= 2,4 og 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8,1 Hz,lH), 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,18 (s, 1H); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 164,49;
LCMS: ret. tid: 13,16 min.; renhetsgrad: 79,30%; MS (m/e): 440,16 (MH<4>).
3.965 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3^-b]-l,4-oksazin-7-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R945263)
2H-Pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (lg, 6,66 mmol) ble refluksert med borhydrid-metylsulfidkompleks (2 ml) i THF (10 ml) i 30 minutter med resultatet 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oksazin. På tilsvarende måte som ved fremstillingen av 5-fluor-N2-(3-metylamino-karbonylmetylenoksyfenyl)-N4- [2H-pyrido[3,2-b] -1,4-oksazin-3 (4H)-on-7-yl] -2,4-pyrimidindiamin ble 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin nitrert, redusert og omsatt med 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (400 mg) og 3-metylaminokarbonylmetylenoksyanilin (500 mg) med resultatet 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-7-yl]-2,4-pyrimidindiamin som et grått faststoff.
'H NMR (CDCI3): 8 2,91 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 3,55 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,90 (br, 1H), 6,51 (dd, J= 2,7 og 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s,lH), 6,90 (dd, J= 2,1 og 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (br, 1H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 2,4 Hz, 1H);
LCMS: ret. tid: 11,91 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 426,12 (MH<4>).
3.966 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfeny 1)-N4- [2H-pyrido [3,2-b] -
l,4-oksazin-3(4H)-on-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R921304) 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (2,5 g) ble løst opp i eddiksyre (6 ml) og eddiksyreanhydrid (30 ml). Rykende salpetersyre (3 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen i isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt i isbadet over natten. Blandingen ble helt i knust is. Den lyse gule utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi en blanding av nitrerte produkter (regio-isomerer). Blandingen ble krystallisert fra diklormetan med resultatet 6-nitro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (1 g) som et lysegult faststoff.
6-nitro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (1 g) ble redusert under hydrogenolysebetingelser ved bruk av 10% Pd-C i metanol (50 ml) og IN HCl-oppløsning (10 ml) ved 50 psi i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert bort og vasket med metanol og IN HCl-oppløsning. Filtratet ble inndampet og ga 6-amino-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on.
På en måte tilsvarende fremstillingen av 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksy-fenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-7-yl]-2,4-pyrimidindiaminga reaksjonen mellom 6-amino-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on og 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (500 mg) og 3-metylaminokarbonylmetylenoksyanilin (500 mg) resultatet 5-fluor-N2-(3 -metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4- [2H-pyrido[3,2-b] -1,4-oksazin-3 (4H)-on-6-<y>l]-2,4-p<y>rimidindiamin som et beige faststoff.
'H NMR (DMSO-d6): 8 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,47 (dd, J= 1,8 og 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 8,1 Hz,lH), 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); <19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 163,20;
LCMS: ret. tid: 25,22 min.; renhetsgrad: 97,55%; MS (m/e): 440,25 (MH<+>).
3.967 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oksazin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin (R945299)
6-Nitro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (500 mg) ble refluksert med borhydrid-metylsulifdkompleks (1 ml) i THF (10 ml) i 30 minutter med resultatet 6-nitro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin. På en måte tilsvarende fremstillingen av 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-7-yl]-2,4-pyrimidindiamin ble 6-nitro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin redusert og blandet med 2,4-
diklor-5-fluorpyrimidin (500 mg) og 3-metylaminokarbonylmetylenoksyanilin (500 mg) med resultatet 5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin som et grått faststoff.
<!>HNMR (CD3OD): 8 2,81 (s, 3H), 3,48 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,60 (ddd, J= 1,5 og 2,7 og 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,20;
LCMS: ret. tid: 25,49 min.; renhetsgrad: 97,56%; MS (m/e): 426,23 (MH<4>).
3.968 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl))-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R908698)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H); renhetsgrad 95%; MS (m/e): 368 (MH+)
3.969 N2-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R908699)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)] pyrimidinamin og 7-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N2-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)- 5 -fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H); renhetsgrad 95% MS (m/e): 368 (MH+)
3.970 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-5-fluor-N2-( (N-metyl acetamido-2)-3-fenoksy)-2,4-pyrimidindiamin (R908700)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-fenylpyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(l,4-Benzoksazin-3-on-7-yl)-5-fluor-N2-( (N-metyl acetamido-2)-3-fenoksy)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H);
renhetsgrad 95% MS (m/e):439 (MH+)
3.972 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-5-fluor-N2-[(N-metylacetamido-2)-3-fenoksy)]-2,4-pyrimidindiamin (R908701)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[6-(l,4-benzoksazin-3-onyl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N- metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(1,4-benzoksazin-3 -on-6-yl)-5 -fluor-N2- [(N-metyl acetamido-2)-3 -fenoksy] -2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H);
renhetsgrad 96% MS (m/e): 439 (MH+)
3.972 N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)- 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R908702)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)fenylpyirmidinamin og 3-aminofenol resultatet N4-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)- 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H); renhetsgrad 98%MS (m/e): 368 (MH+)
3.973 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908703)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-6- yl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N- metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)]pyirmidindiamin.
<*>H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) renhetsgrad 96%; MS (m/e): 382(MH+)
3.974 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(N-metyl-l,4-beiizoksazin-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908704)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7- yl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N- metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N4-(3 -hydroksyfenyl)-N2-( N-metyl-1,4-benzoksazin-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,8,13 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) renhetsgrad 93%; MS (m/e): 367 (MH+)
3.975 5-fiuor-N2-[ (N-metyl acetamido-2)-3-fenoksy]- N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)- 2,4-pyrimidindiamin (R908705)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[(N-metyl acetamido-2)-3-fenoksy]- N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)- 2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (m, 5H), 6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) renhetsgrad 96%; MS (m/e): 439 (MH+)
3.976 N2-( l,4-benzoksazin-7-yI )-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R908706)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)]pyrimidinamin og 7-amino-l,4-benzoksazin resultatetN2-( l,4-benzoksazin-7-yl )-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 7,95 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,42 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) renhetsgrad 96%; MS (m/e): 353 (MH+)]
3.977 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-N4-( N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908707)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-N4-( N-metyl-l,4-benzoksazin-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H)
renhetsgrad 95% MS (m/e): 368 (MH+)
3.978 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)N2-(N-Metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908708)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)pyrimidinamin og 7-amino-4-N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl) N2-(N-metyl-1,4-benzoksazin-3 -on-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) renhetsgrad 95%; MS (m/e): 380 (MH+)]
3.979 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyI)-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908709)
På lignende måte som forN4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)] pyrimidinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-1,4-benzoksazin-3 -on-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) renhetsgrad 95%; MS (m/e): 382 (MH+)
3.980 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908710)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)pyrimidinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin resultatet 5-fluor-N2-( 3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H (MeOD-d4) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (bs, 1 H) renhetsgrad 96%; MS (m/e): 382 (MH+)
3.981 N4-(l,4-benzoksazin-7-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl) -pyrimidindiamin
(R908711)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[6-(l,4-benzoksazinyl)]-N2-klor-5-fluor-pyrimidinamin og 3-etoksyokarbonylmetylenoksyanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-7-yl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl) -pyrimidindiamin.
'H NMR (MeOD-d4): 8 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J=7 Hz)
renhetsgrad 94%; MS (m/e): 439 (MH<4>).
3.982 (+/-)-5-fluor-N2-[ (N-metylacetamido-2)-3-fenoksy]- N4-(2-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R908712)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom (+/-)-2-klor-5-fluor-N4-(2-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet (+/-)-5-fluor-N2-[ (N-metylacetamido-2)-3-fenoksy]- N4-(2-metyl-l,4-benzoksazin-6-yl)- 2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 6,96 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 1,25 (m, 3H)
renhetsgrad 93%; MS (m/e): 453 (MH+)
3.983 N2-(N-etylkarbonylmetylenoksy-l,4-benzoksazin-6-yI)-5-fluor-N2-[3-hydroksyfenyl)fenyl]pyrimidindiamin (R908734)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)pyrimidinamin og 6-amino-N-karbometoksy-l,4-benzoksazin resultatet N2-(N-etylkarbonylmetylenoksy-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-hydroksyfenyl)fenyl]pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,23 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95(m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,25 (q, 2H J=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6,5 Hz),
renhetsgrad 95% MS (m/e): 454(MH<+>).
3.984 N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluorpyrimidindiamin (R909255)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[6-(l,4-benzoksazinyl)]-N2-klor-5-fluor-pyrimidinamin og 3-klor-4-hydroksy-5-metylanilin resultatet N4-(l,4-benzoksazin-6-yI)-N2-(3-klor-4-hydroksy-5-metylfenyl)-5-fluorpyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 87,89 (d, 1H, J=4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H)
renhetsgrad 99%; MS (m/e): 402 (MH<4>).
3.985 5-fluor-N2-[3-(N-merylaminokarbonylmerylenoksy)fenyl] -N4-(N-meryl-l,4-benzoksazin-6-yl)pyrimidindiamin (R909259)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[6-(N-metyl-l,4-benzoksazinyl)]-fenyl pyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3 -(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-(N-metyl-1,4-benzoksazin-6-yl)-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J=4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) renhetsgrad 98%; MS (m/e): 439 (MH+)
3.986 5-fluor-N2-[3-(N-merylaminokarbonylmerylenoksy)fenyl]-N4-[6-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-y I)] pyrimidindiamin (R909260)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-[6-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-onyl)]fenylpyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-[6-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3 -onyl)]pyrimidindiamin.
<l>H (DMS0-d6) 8,01 (d, 1H, J=4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) renhetsgrad 88%; MS (m/e): 453 (MH+)
3.987 5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)] -2,4-pyrimidindiamin (R909261)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)fenylpyrimidinamin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)pyrimidindiamin.
<*>H (DMSO-d6) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) MS (m/e): 453 (MH+)
3.988 (+/-)-5-lfuor-N4-(3-hydroksyfenyl]-N2-(2-metyl-l,4-benzotiazin-3-on-6-yl)-pyrimidindiamin (R909263)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-( 3-hydroksyfenyl)pyrimidinamin og 6-amino-2-metyl-l,4-benzotiazin-3-on resultatet (+/-)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl]-N2-(2-metyl-1,4-benzotiazin-3 -on-6-yl)pyrimidindiamin.
<*>H NMR (MeOD-d4): 88.02 (d, 1H, J=4 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,52 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,25 (m, 3H) renhetsgrad 92%; MS (m/e): 398 (MH<+>).
3.989 5-fluor-N2-[3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R909264): På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)]fenylpyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-[3-hydroksyfenyl)-N4-(N-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-7-yl)]-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,42 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H) renhetsgrad 95% MS (m/e): 382 (MH+)
3.990 N4-(3-etylkarboksy-4£T-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmerylenoksy)fenyl] pyrimidindiamin (R909265)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-N4-(3-etylkarboksy-4//-imidazo[5,l-c]-1,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluorpyirmidinarnin og 3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)-anilin resultatet N4-(3-etylkarboksy-4//-irnidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 8.23 (m, 2H), 8,08 (d, J=4 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38(m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,43 (s, 2H)
renhetsgrad 92%; MS (m/e): 534 (MH<+>).
3.991 N4-(l ,4-benzoksazin-7-yl )-N2- [3-etoksy karbony lmetylenoksy)feny 1] -5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R909266)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benzoksazin-7-yl )-2-klor-5-fluor-pyrimidinamin og 3-(etoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatetN4-( l,4-benzoksazin-7-yl )-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H)
renhetsgrad 89%; MS (m/e): 439 (MH+)
3.992 N2-(3-etylkarboksy-4/r-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)pyrimidindiamin (R909267)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)pyrimidinamin og 3 etyl 6-amino-(3-karboksy-4//-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoksazin resultatet N2-(3-etylkarboksy-4i/-imidazo[5,1 -c]-l ,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8.18 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), renhetsgrad 92% MS (m/e): 409 (MH<+>).
3.993 N2-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R909268)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[6-(l,4-benzoksazinyl)]-N2-klor-5-fluorpyri-midinamin og 6-amino-l,4-benzoksazin-3-on resultatet N2-(l,4-benzoksazin-3-on-6-yl)-5-fluor-N4-( 6-(l ,4-benzoksazinyl)]-)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 8,18 (d, 1 h J= 4 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1 h), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H)
renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 409 (MH<4>).
3.994 N2-[3-(N,N-dimerylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(l,4-benzoksazin-6-yI)-5-nuor-2,4-pyrimidindiamin (R909290)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(l,4-benz-oksazin-6-yl)-N2-(3-etoksyokarbonylmetylenoksyfenyl)-5-fluor-pyrimidindiamin og dimetylaminhydroklorid resultatet N2-[3-(N,N-dimetylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] - N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl) -5-fluor~2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 6H);
renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 439 (MH+)
3.995 N4-(4N-karboksamidino-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaniino)-karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909292)
Til en oppløsning i 2 ml THF ved 0°C som inneholder 250 mg (0,59 mmol) N4-(l ,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin, 1,4 ekvivalenter 115 uL TEA og katalytisk DMAP ble det tilsatt 0,4 ekvivalenter 70 mg trifosgen. Etter 30 minutter ble 15 ml med vandig ammoniakk tilsatt og det ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. THFen ble avdampet og reaksjonen ble fortynnet med vann, og den resulterende utfellingen ble samlet ved sugefiltrering. Det rå bunnfallet ble renset ved preparativ TLC (5% MeOH/EtOAc) med resultatet N4-(4N-karboksamidino-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,83 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); renhetsgrad: 87%; MS (m/e): 468 (MH<4>).
3.996 N4-(33-dimeryl-l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksy)-fenyl]-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin (R909308)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-klor-N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-pyrimidinamin og 3-(etoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[ 3-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,74 (s, 2 H), 1,03 (t, 3H), 1,00 (s, 6H) renhetsgrad 99%; MS (m/e): 467 (MH+)
3.997 N4-(33-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonyl-mety lenoksy)feny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R909309)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H)
renhetsgrad 99%; MS (m/e): 453 (MH+)
3.998 N4-(3,3-dimety 1-1,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2- [3-(N-mety laminokarbony 1-metylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R909309)
På lignende måte som for N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og metylaminhydroklorid resultatet N4-(3,3-dimetyl-l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2- [3 -(N-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<l>H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H)
renhetsgrad 99%; MS (m/e): 453 (MH+)
3.999 N4-(2,4-diiod-3-hydroksyfeny)-5-fluor-N2-(3-iod-l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935221)
Til 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (34,4 mg, 0,098 mmol) i etanol (2,0 ml) og vandig NH4OH (2,0 ml) ble det tilsatt I2 (0,126 g, 0,99 mmol atom) og rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, løst opp i EtOAc og behandlet med vannhypooppløsning. Det organiske laget ble separert, tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi med resultatet N4-(2,4-diiod-3-hydroksyfeny)-5-fluor-N2-[3-iod-l-metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 9,86 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 20,88 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 729 (MH<4>).
3.1000 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin (R935222)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isoprop-oksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(metoksykarbonyl)metylindazolin resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,87 (s, 2H, J = 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (sep, 1H, J = 5,8Hz), 3,65 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 21,33 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ é) : 451 (MH<4>).
3.1001 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin-5-y 1] -2,4-pyrimidindiamin (R935223)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor- 4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,9 og 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,65 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 21,33 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ é) : 451 (MH<4>).
3.1002 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[l-(iV-metylaminokarbonyl)metylindazolin-6-yI] -2,4-pyrimidindiamin (R935224)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(Af-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[l-(Af-metylaminokarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (app s, 1H), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,96 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,21 (d, 6H,J = 5,8Hz).
LCMS: ret. tid: 18,22 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 450 (MH<4>).
3.1003 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(A^-merylaminokarbonyl)-metyl-indazolin-6-yI]-2,4-pyrimidindiamin (R935225) . På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3, 4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.rJ.Cl resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(iV-metylaminokarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,1 og 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,9 og 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,1 Hz).
LCMS: ret. tid: 15,55 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 450 ( Mit).
3.1004 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin (R935237)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 15,82 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ e) : 409 (MH<+>).
3.1005 N2, N4-bis[l-(2-hydroksyetyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R935238)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2, N4-bis[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiaminog DIBAL-H resultatet N2, N4-bis[ 1 -(2-hydroksyetyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,56 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H). LCMS: ret. tid: 13,73 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 449 ( Mit).
3.1006 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(A'-metylaminokarbonyl)meryl-indazolin-5-y 1] -2,4-pyirmidindiamin (R935239)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(A'-metylaminokarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrirnidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: ret. tid: 17,74 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 450 (MH<+>).
3.1007 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(iV-merylaminokarbonyl)meryl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935240)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3, 4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(JV-metylaminokarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 9,36 (br s, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,99 (qt, 1H, J = 4,7Hz), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,59 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 15,06 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 450 (MH<4>).
3.1008 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin (R935242)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[l-(metoksy-karbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 10,58 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 5,8 Hz), 7,68 -7,63 (m 1H), 7,58-7,55 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,53 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: ret. tid: 19,30 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 451 (MH<4>).
3.1009 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(2-hydroksyervl)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935248)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(2-hydroksyetyl)-indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: ret. tid: 19,42 min.; renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 423 (MH<4>).
3.1010 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(metoksykarbonyl)metylindazolin-5-y 1] -2,4-pyrimidindiamin (R935249)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[l-(metoksy-karbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-4-pyridinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 5 9,32 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,9 og 8.8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 3,66 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 18,94 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ é) : 451 (MH<4>).
3.1011 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metyI-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin(R935250)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fiuor-N-[l-(metoksy-karbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-4-pyrirnidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 17,87 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 409 (MH<4>)
3.1012 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935251)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isoprop-oksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 1-aminopyrrol resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-( 1 H-pyrrol-1 -yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,93 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,02 (dd, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz), 4,48 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 23,44 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ é) : 328 (MH<+>).
3.1013 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935252)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 1-aminopyrrol resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-( 1 H-pyrrol-1 -yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 9,95 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,69 (dd, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,99 (dd, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz), 4,12-4,15 (m, 4H).
LCMS: ret. tid: 19,86 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 328 (MH<4>).
3.1014 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935253)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 1-aminopyrrol resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(lH-pyrrol-1 -yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,95 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (br s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,99 (t, 2H, J = 2,3 og 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 18,23 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 286 (MH<4>).
3.1015 5-fluor-N2-[l-(2-hydroksyeryl)indazolin-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935255)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N2-[ 1 -(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-N4-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 4,0 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 20,90 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 423 (MH<4>).
3.1016 5-fluor-N2-[l-(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935256)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N2-[ 1 -(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz). LCMS: ret. tid: 15,97 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 381 (MH<4>).
3.1017 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935258)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(metolcsykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidin^ diamin og DIBAL-H resultatet N2-(3, 4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-(2-hydroksy-etyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,20 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,0 og 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,15 (s, 4H), 3,78 (app qt, 2H, J = 5,3 og 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 18,07 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 423 (MH<4>).
3.1018 5-fluor-N4-[l-(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935259)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-[ 1 -(metoksykarbonyl)metyl-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N4-[ 1 -(2-hydroksyetyl)indazolin-5-yl]-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 9,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,10 (app s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,79 (app qt, 2H, J = 5,3 og 5,8 Hz). LCMS: ret. tid: 16,09 min.; renhetsgrad: 89%; MS ( m/ e) : 381 (MH<4>).
3.1019 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935261)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-6-yl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 12,85 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7.97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 4,14 (s, 4H). LCMS: ret. tid: 15,90 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 379 (MH<4>).
3.1020 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935262)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-6-yl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 10,80 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H).
LCMS: ret. tid: 13,78 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ é) : 379 (MH<4>).
3.1021 N2-(3-klor-4-hydroksy-3-metylfenyl)-5-fluor-N4-[4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoksazin-8-yI]-2,4-pyrimidindiamin (R935263)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[4H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]-benzoksazin-8-yl]-4-pyrimidinamin og 4-amino-2-klor-6-metylfenol resultatet N2-(3-klor-4-hydroksy-3-metylfenyl)-5-fluor-N4-[4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoksazin-8-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,98 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 13,36 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 439 (MH<4>).
3.1022 N2-(3-klor-4-hydroksy-3-metylfenyl)-5-fluor-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935264)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-6-yl)-4-pyrimidinamin og 4-amino-2-klor-6-metylfenol resultatet N2-(3-klor-4-hydroksy-3-metylfenyl)-5-fluor-N4-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,62 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H,), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 13,78 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 385 (MH<+>).
3.1023 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(4-isopropoksy fenyl)- 2,4-pyrimidindiamin (R935266)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin og 4-isoporopoksyanilin resultatet 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 10,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,51 (sept, 1H, J = 5.8 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 5.8 Hz).
LCMS: ret. tid: 17,65 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 379 (MH<4>).
3.1024 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935267)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylendioksyfenylanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 4H).
LCMS: ret. tid: 15,16 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 379 (MH<+>).
3.1025 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935268)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,64 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 12,80 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 337 (MH<4>).
3.1026 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(metoksykarbonyl metylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R935269)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin og 3-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,13-7,6 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 15,36 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 409 (MH<+>).
3.1027 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935270)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(indazolin-5-yl)-4-pyrimidinamin og 6-aminoindazolin resultatet 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 10,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,7 og 8,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 13,45 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 361 (MH<+>).
3.1028 5-fluor-N4-[4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoksazin-8-yl]-N2-[3-(Ar<->metyl-aminokarbonylmetylenoksy)fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R935271)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-[4H-imidazo[2,1 - c] [1,4]-benzoksazin-8-yl]-4-pyrimidinamin og 3-(iV-metylaminokarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N4-[4H-imidazo[2,l-c][l,4]-benzoksazin-8-yl]-N2-[3-(A^-metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,44 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,2 og 8,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,2H), 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LCMS: ret. tid: 15,45 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 462 (MH<4>).
3.1029 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935276)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l H-pyrrol-1-yl)-4-pyrimidinamin og 4-isopropoksyanilin resultatet 5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-N4-(1 H-pyrrol-1 -yl)- 2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,69 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,11 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,41 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 21,21 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 328 (MH<+>).
3.1030 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935277)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(l H-pyrrol-1-yl)-4-pyrimidinamin og 3,4-etylenedioksyanilin resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-(l H-pyrrol-1 -yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 11,63 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,15 (s, 4H).
LCMS: ret. tid: 17,36 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ e) : 328 (MH<4>).
3.1031 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935278)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-( 1 H-pyrrol-1-yl)-4-pyrimidinamin og 3-aminofenol resultatet 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-N4-(lH-pyrrol-l-yl)- 2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 10,68 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,11 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84-6,75 (m, 4H), 6,22 (dd, 1H, J = 1,2 og 8,2 Hz), 6,08 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: ret. tid: 16,24 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 286 (MH<+>).
3.1032 5-fiuor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(iV-metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R935279)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og M^NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(indazolin-5-yl)-N2-[3-(A'-metylamino-karbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 12,98 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 12,92 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 408 (MH<+>).
3.1033 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935280)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyrimidinamin og 3-(metoksykarbonylmetylenoksy)anilin resultatet 5-fluor-N2-[3-(metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl ] - N4-( 1 H-pyrrol-1 -yl)-2,4-pyrimidindiamin.
lE NMR (DMSO-de): 8 1 l,45(s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,85 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 16,24 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 358 (MH<4>).
3.1034 5-fluor-N2-[3-(Ar<->metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935281)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 5-fluor-N2-[3-(-metoksykarbonylmetylenoksy)fenyl]-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin og M^NH.HCl resultatet 5-fluor-N2-[3-(A'-metylaminokarbonylmetylen-oksy)fenyl]-N4-(lH-pyrrol-l-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 10,73 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,2 Hz), 6,09 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,63 (s, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: ret. tid: 16,16 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 357 (MH<4>).
3.1035 N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]- N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R935286)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]- N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,37 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,21 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (t,
2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 24,70 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 479 (MH<+>).
3.1036 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935287)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksy-propyl)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
{ H NMR (DMSO-de): 8 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz).
LCMS: ret. tid: 24,70 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 479 (MH<4>).
LCMS: ret. tid: 22,09 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 437 (MH<4>).
3.1037 N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-[2(iV<->merylaminokarbonyl)-etyl]-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935288)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-[2(^-metyl-aminokarbonyl)etyl]-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: ret. tid: 23,10 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 464 (MH<4>).
3.1038 N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935289)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isoprop-oksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]- 5-fluor-N4-(isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-de): 8 10,74 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,2 og 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (qt,
2H, J = 7,0 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 26,84 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ e) : 479 (MH4).
3.1039 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]-N4-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin(R935290)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N4-(isopropolcsyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminog DIBAL-H resultatet 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]-N4-(4-isopropoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 3,5 og 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 24,13 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 437 (MH<4>).
3.1040 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfeny I)-N2- [1- [2(7V-mety lamino)karbony 1] ety 1-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935291)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylammo)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolm-6-yl]-5-fluor-N4-(isopropoksyfenyl)-2,4-pyirmidindiam^ og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-[2(A/-metylamino)-karbonyl]etyl-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,32(s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,54 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,55 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6H).
LCMS: ret. tid: 23,68 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 464 (MH<4>).
3.1041 N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl|-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935292)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]- 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 10,35 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20-7,06 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (t,
2H, J = 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 22,73 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 437 (MH<4>).
3.1042 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935293)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiaminog DIBAL-H resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,38 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 6,4 Hz).
LCMS: ret. tid: 24,70 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 479 (MH<4>).
LCMS: ret. tid: 20,37 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 395 (MH<4>).
3.1043 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2-(Af-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin (R935294)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(JV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hy<iroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2-(Ar-metylaminokarbonyl)-etyl] -indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 20,18 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 422 (MH<4>).
3.1044 N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935295)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(2-metoksy-karbonylbenzofur-5-yl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonyl-benzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin. Rensing av råproduktet gir to produkter.
N4-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyirmidindiamin (R935295)
<X>H NMR (DMSO-de): 8 9,54 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
LCMS: ret. tid: 25,67 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 519 (MH<4>) og'
N4-[l-(2-karboksyetyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935296)
'H NMR (DMSO-de): 8 9,54 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,23 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,4Hz).
LCMS: ret. tid: 23,28 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 491 (MH<4>).
3.1045 5-fluor-N4-[2-(iV-metylaminokarbonyl)benzofuran-5-yl]-N2-[l-[2(JV-metylaminokarbony l)ety 1] -indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin
(R935297)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(Af-metylamino)karbonylme1ylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolm-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,^ pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-[2-(A'-metylaminokarbonyl)benzofuran-5-yl]-N2-[l-[2(AT-metylaminokarbonyl)etyl]-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin. <l>H NMR (DMSO-de): 8 10,00 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,911 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 3,5 og 8,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 3,5 og 8,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 6H, J = 4,7 Hz). LCMS: ret. tid: 20,18 min.; renhetsgrad: 89%; MS ( m/ e) : 503 (MH<4>).
3.1046 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(2-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935298)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-2-metylindazolin resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-(2-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H, J = 4,1 og 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz),
LCMS: ret. tid: 23,89 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 393 (MH<4>).
3.1047 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935299)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-2-metylindazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-(2-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7 og 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 4,09 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 20,01 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 351 (MH<4>).
3.1048 N4-(3,4-etyIendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metyI-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935300)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-2-metylindazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(2-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 10,64 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H), 4,15 (s, 4H).
LCMS: ret. tid: 21,77 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 393 (MH<4>).
3.1049 N2-[l-(2-etoksykarbonyletyI)indazolin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R935301)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfehyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 9,15 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10, (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 25,19 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 479 (MH<4>).
3.1050 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935302)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksy-propyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,14 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz).
LCMS: ret. tid: 22,33 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 437 (MH<4>).
3.1051 N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935303)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]- 5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 10,50 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,62 (br s 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,67-6,64 (m, 1H), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
LCMS: ret. tid: 23,68 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 437 (MH<+>).
3.1052 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935304)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[ 1 -(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,92 (q, 2H,J = 6,4Hz).
LCMS: ret. tid: 24,70 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 479 (MH4).
LCMS: ret. tid: 20,89 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ é) : 395 (MH<+>).
3.1053 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2(iV-merylaminokarbonyl)etyl]-indazolin-5-y 1] -2,4-pyrimidindiamin (R935305)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(JV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2(iV-metylaminokarbonyl)-etyl] -indazolin-5-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 20,66 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 422 (MH<4>).
3.1054 N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N2-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935306)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-l -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 27,39 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 479 (MH<4>).
3.1055 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935307)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyirmidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]- 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60-4,52 (m,
2H), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 23,71 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 437 (MH<+>).
3.1056 5-fIuor-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)- N2-[l-(3-hydroksypropyl)-indazoIin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935308)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-6-yl]-5-fluor-N2-(2-metoksykarbonylbenzofur-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N4-(2-hydroksymetylbenzofur-5-yl)- N2-[ 1 -(3-hydroksypropyl)indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,35 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz).
LCMS: ret. tid: 20,86 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ e) : 449 (MH<+>).
3.1057 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-[2(iV-merylaminokarbonyl)-etyl]-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935309)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(A'-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-[2(JV-metyl-aminokarbonyl)etyl]-indazolin-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin.
lK NMR (DMSO-de): 8 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: ret. tid: 18,67 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ é) : 464 (MH<+>).
3.1058 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-[2(iV-metylaminokarbonyl)eryl]-indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935310)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(Af-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]- 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-[2(iV-metyl-aminokarbonyl)etyl]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,18 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 17,14 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ e) : 464 (MH<4>).
3.1059 N4-(3,4-erylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(2-metoksy-4-karbometoksy-benzol)indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935320)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-1 -(2-metoksy-3 -karbometoksybenzol)indazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[ 1 -(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,2 Hz), 5,39 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 29,92 min.; renhetsgrad: 80%; MS ( m/ e) : 557 (MH<4>).
3.1060 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935321)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-1 -(2-metoksy-3-karbometoksybenzol)indazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 9,37 (s, 1H), 9,31(s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,7 HZ), 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,2 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 28.80 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 515 (MH<4>).
3.1061 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfon-amidokarboksy)benzol]indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935322) På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isoprop-oksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)-benzoljindazolin resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[ 1 -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol] indazolin-6-yl] -2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,60 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00-7,92 (m, 3H), 7,61-7,53 (m, 4H), 7,47-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz).
LCMS: ret. tid: 30,57 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 696 (MH<4>).
3.1062 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[l-[2-metoksy-4-(o-toluyIsulfon-amidokarboksy)benzoI]indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935323) På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-lfuor-4-pyirmidinamin og 6-amino-1-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol]indazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[ 1 -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,53 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42-7,20 (m, 6H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 32,11 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 696 (MH<+>).
3.1063 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfon-amidokarboksy)benzol] indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935324) På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-1 -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)-benzoljmdazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,2 og 8,8 Hz), 7,47-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,2 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 29,79 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 654 (MH<4>).
3.1064 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksy-benzol)indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935336)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-amino-2-(2-metoksy-3 -karbometoksybenzol)indazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, lh), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 10,91 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 557 (MH<+>).
3.1065 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935337)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-amino-2-(2-metoksy-3 -karbometoksybenzol)indazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,31 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,52 (app t, 3H, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (app s,lH), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s,2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 10,51 min.; renhetsgrad: 93%; MS ( m/ e) : 515 (MH<+>).
3.1066 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksy-benzol)indazolin-6-yl]- 2,4-pyrimidindiamin (R935338)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(4-isopropoksyfenyl)-4-pyrimidinaminog 6-amino-2-(2-metoksy-4-karbometoksybenzol)-indazolin resultatet 5-fluor-N4-(4-isopropoksyfenyl)-N2-[2-(2-metoksy-4-karbometoksy-benzol)indazolin-6-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,20 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz).
LCMS: ret. tid: 11,94 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 557 (MH<+>).
3.1067 N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfon-amidokarboksy)benzol]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935339) På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-etylendioksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinaminog 5-amino-l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol]indazolin resultatet N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,57 (br s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 11,33 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ é) : 696 (MH<+>).
3.1068 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[l-[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol] indazolin-5-yl] -2,4-pyirmidindiamin (R935340)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-l -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamido-karboksy)benzol]indazolin resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[ 1 -[2-metoksy-4-(o-toluylsulfonamidokarboksy)benzol]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-de): 8 9,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,13 (app s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (app t, 3H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 10,16 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 654 (MH<4>).
3.1069 N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935351)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(4-klorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(l-metyl-indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-de): 8 9,86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 10,64 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 369 (MH<4>).
3.1070 N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935352)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(4-klorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamim og 6-aminoindazolin resultatet N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-de): 8 10,18 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 10,80 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 355 (MH<4>).
3.1071 N4-(4-klorfenyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-lfuor-2,4-pyrimidindiamin (R935353)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(4-klorfenyl)-5-fluor-4- pyrimidinamin og 5-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-(4-klorfenyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (DMSO-de): 8 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33-7,66 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: ret. tid: 11,85 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 455 (MH<+>).
3.1072 N4-(3-klor-4-trilfuormetoksy-fenyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)-indazolin-5-yl] -5-fluor-2,4-py rimidindiamin (R935354)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3-klor-trifluor-metoksy-fenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-(3-klor-4-trifluormetoksy-fenyl)-N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5- fluor-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,63 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 10,0 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz), l,06(t,3H,J = 7,0Hz).
LCMS: ret. tid: 14,4 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 539 (MH<+>).
3.1073 N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(l-merylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935355)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamim og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 12,30 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 404 (MH<4>).
3.1074 5-fluor-N2-(l-metylindazoiin-5-yl)-N4-(3-trifluormetoksyfeny)-2,4-pyrimidindiamin (R935356)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-trifluor-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamim og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet 5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-N4-(3-Mfluormetoksyfeny)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 5 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 12,13 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 419 (MH<4>).
3.1075 N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935357)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-difluor-metylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamim og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,32 (m, 4H), 3,99 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 11,26 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ e) : 415 (MH<4>).
3.1076 N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935358)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-4-pyirmidinamim og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-difluorfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,50 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,08 (app s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (app s, 3H), 7,37 (q, 1H, J = 9,4 Hz), 3,99 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 10,42 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ é) : 371 (MH<4>).
3.1077 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metyIindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935359)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3-klor-4-trifluor-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamim og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiami
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 9,79 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 13,14 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 453 (MH<4>).
3.1078 N2-[l-(2-etoksykarbonyleryl)indazolin-5-yl|-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935360)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 5-amino-1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8 og 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
LCMS: ret. tid: 13,22 min.; renhetsgrad: 95%; MS ( m/ e) : 505 (MH<4>).
3.1079 5-fluor-N2-[l-[2(iV-metylaminokarbonyl)etyl]indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935361)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N4-(3-trifluonnetoksyfenyl)-2,4-pyrimid diamin og Me2NH.HCl resultatet 5-fluor-N2-[l-[2(N-metylaminokarbonyl)etyl]indazolin-5-yl]-N4- (3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 9,55 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,83 (qt, 1H, J = 4,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 og 9,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 10,00 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 490 (MH<4>).
3.1080 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluormetoksy-fenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935362)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-N4-(3-Mfluormetoksyfenyl)-2,4-pyrim diamin og DIBAL-H resultatet 5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. •h NMR (DMSO-de): 8 9,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5.2 og 7,0 Hz), 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz).
LCMS: ret. tid: 10,42 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 463 (MH<4>).
3.1081 5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935363)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 6-aminoindazolin resultatet 5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 12,72(s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
LCMS: ret. tid: 12,17 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 405 (MH<4>).
3.1082 5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935364)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-5-fluor-N-(3-trifluor-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamim og 5-aminoindazolin resultatet 5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 12,85 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: ret. tid: 10.44 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 405 (MH<4>).
3.1083 N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935365)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(4-klorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamim og 5-aminoindazolin resultatet N4-(4-klorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 12,85 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 og 8,8 Hz), 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 og 8,8 Hz), 7,31 (d,2H, J = 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 9,07 min.; renhetsgrad: 91%; MS ( m/ e) : 355 (MH<4>).
3.1084 N4-(3-klor-4-trilfuormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935366)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3-klor-4-trifluor-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamim og 5-aminoindazolin resultatet N4-(3-klor-4-Mfluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-de): 8 12,90 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 11,65 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 439 (MH<+>).
3.1085 5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-N2-(3,
4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R935367)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ble 2-klor-5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-4-pyrimidinamin og 3,4,5-trimetoksyanilin omsatt og varmet opp med mikrobølge ved 180°C. Ved konsentrasjon av etanol og tilsats av 2N HC1 ble det oppnådd 5-fluor-N4-[4-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metylenoksyfenyl]-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin som faststoff som besto av fine flak.
lK NMR (DMSO-de): 8 9,59 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J = 5,3 og 1,2 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 og 8,8 Hz), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,57 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 13,00 min.; renhetsgrad: 97%; MS ( m/ e) : 547 (MH<4>).
3.1086 N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935368)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3-klor-4-trifluor-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamim og 6-aminoindazolin resultatet N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 12,73 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,17 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (br s, 1H), 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 og 9,3 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz). LCMS: ret. tid: 13,08 min.; renhetsgrad: 96%; MS ( m/ e) : 439 (MH<+>).
3.1087 N4-(3-klor-4-trinuormetoks<y>fen<y>l)-5-fluor-N2-[l-[2(Af-nier>lamino-karbony l)ety 1] indazolin-5-y 1] -2,4-pyirmidindiamin (R935369)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-ldor-4-trifluormetoksyfenyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet N4-(3-Klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-[2(A'-metylaminokarbonyl)etyl]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 9,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 8,02 (app s, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz).
LCMS: ret. tid: 10,51 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ é) : 524 (MH<+>).
3.1088 N4-(3-klor-4-trilfuormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)-indazolin-5-yl] -2,4-pyirmidindiamin (R935370)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 9,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,53 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J =
5,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,8 og 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: ret. tid: 11,33 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ e) : 497 (MH<4>).
3.1089 N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-S-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935371)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamim og 5-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 9,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,40 (m, 3H).
LCMS: ret. tid: 9,83 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 390 (MH<+>).
3.1090 N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
(R935372)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor 4-pyrimidinamin og 6-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-diklorfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiarnin.
<t>ø NMR (DMSO-d6): 8 12,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,7 og 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 11,73 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ e) : 390 (MH<+>).
3.1091 N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935373)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-difluor-metylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,89 (app s, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (app d, 3H, J = 8,2 Hz).
LCMS: ret. tid: 8,56 min.; renhetsgrad: 99%; MS ( m/ e) : 401 (MH<+>).
3.1092 N4-(3,4-difluormetylendioksyfenyl)-S-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935374)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(3,4-difluor-metylendioksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 6-aminoindazolin resultatet N4-(3,4-difluonnetylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(indazolin-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 og 8,8 Hz).
LCMS: ret. tid: 11,29 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 401 (MH<+>).
3.1093 N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-(l-metylindazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin (R935375)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-metylindazolin resultatet N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-(l-metylmdazolm-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>R NMR (DMSO-de): 8 9,96 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,25 (dt, 1H, J = 3,9 og 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: ret. tid: 8,95 min.; renhetsgrad: 100%; MS ( m/ e) : 370 (MH<+>).
3.1094 N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yI)-2,4-pyrimidindiaiiiin
(R935376)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-lfuor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-aminoindazolin resultatet N4-(6-klor-3-pyirdyl)-5-fluor-N2-(indazolin-5-yl)-2,4-pyrimidindiamin.
<X>H NMR (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,42 (app s, 3H).
LCMS: ret. tid: 7,87 min.; renhetsgrad: 90%; MS ( m/ e) : 356 (MH<+>).
3.1095 N4-(6-klor-3-pyridyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R935377)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 5-amino-l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin resultatet N4-(6-klor-3-pyridyl-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-de): 8 10,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 og 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
LCMS: ret. tid: 10,87 min.; renhetsgrad: 94%; MS ( m/ e) : 456 (MH<+>).
3.1096 N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-lfuor-N2-[l-[2(A^metylaminokarbonyl)etyl]-indazolin-5-yl]-2,4-pyirmidindiamin (R935378)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(iV-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(6-ldor-3-pyirdyl)-N2-[l-(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og Me2NH.HCl resultatet N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-[l-[2(^-metylaminokarbonyl)-etyl]indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 9,67 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 og 8,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz).
LCMS: ret. tid: 7,62 min.; renhetsgrad: 89%; MS ( m/ e) : 441 (MH<4>).
3.1097 N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-[l-(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935379)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N4-[4(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N4-(6-klor-3-pyridyl)-N2-[ 1 -(2-etoksykarbonyletyl)indazolin-5-yl]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og DIBAL-H resultatet N4-(6-klor-3-pyridyl)-5-fluor-N2-[ 1 -(3-hydroksypropyl)indazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
<*>H NMR (DMSO-de): LCMS: ret. tid: 8,02 min.; renhetsgrad: 98%; MS ( m/ e) : 414 (MH<4>).
3.1098 N4-(2,6-dimetoksy-3-pyridyl)-5-fluor-N2-[l-metylindazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin (R935380)
På lignende måte som ved fremstillingen av N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom 2-klor-N-(2,6-dimetoksy-3-pyridyl)-6-5-fluor-4-pyrimidinamin og l-metyl-5-aminoindazolin resultatet N4-(2,6-dimetoksy-3-pyridyl)-5-fluor-N2-[l-metylindazolin-5-yl]-2,4-pyrimidindiamin.
'HNMR (DMSO-de): 8 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 og 8,8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
LCMS: ret. tid: 9,57 min.; renhetsgrad: 92%; MS ( m/ e) : 396 (MH<+>).
3.1099 Flere 2,4-pyrimidindiaminer
Forbindelsene R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 og R070790 (strukturene vises nedenfor) ble innkjøpt fra Contact Services. Flere forbindelser der strukturene er angitt nedenfor, ble syntetisert ved bruk av metoder tilsvarende de som beskrives i de forrige eksemplene.
3.1100 Syntese av mellomprodukter, 2,4-pyrimidindiaminer og 2,4,6-pyrimidintriaminer iht. skjema VIII og IX
En rekke mellomprodukter og 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ble syntetisert iht. skjema VIII og IX. Skjema VIII eksemplifiseres ved omsetningen av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3-hydroksyanilin for å danne en blanding av tre forbindelser, som ble separert og renset ved kromatografi. Skjema IX eksemplifiseres ved omsetningen av 2,4,5,6-tetrakloridpyrimidin med 3,4-etylenedioksyanilin for å danne en blanding av tre forbindelser, som ble separert og renset ved kromatografi.
3.1101 Omsetning av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3-hydroksyanilin 4,6-diklor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrimidinamin (R926407) N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926408) og
N2,N4,N6-tris(3-hydroksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin(R926409)
En blanding av 2,4,6-trikloranilin (0,183g, 1 mmol) og 3-hydroksyanilin (0,327g, 3 mmol) i 5 ml MeOH ble varmet opp ved 100°C i en forseglet liten flaske i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O, surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Ved fjerning av løsningsmidlet ble resten renset med kromatografi (i tillegg til preparativ TLC) med tre produkter som resultat, hovedsakelig mono-SNAr, 4,6-diklor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrimidinamin (R926407),
'H NMR(CDC13): 8 7,16 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6,58 (s, 1H); LCMS: ret. tid: 25,08 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 256 (M<4>); bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926408),
<*>H NMR(CD3OD): 8 7,21 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,16 (s, 1H); LCMS: ret. tid: 25,14 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 329 (M<4>); og tris-SNAr produkt, N2,N4,N6-tris(3-hydroksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin (R926409),
<!>H NMR(CD3OD): 8 7,29 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (dd, 2H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6.46 (dd, 1H, J= 1,5 og 8,1 Hz), 6,41 (dt, 1H);
LCMS: ret. tid: 20,49 min.; renhetsgrad: 94%; MS (m/e): 402 (MH<+>).
3.1102 N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926411)
På lignende måte som omsetningen av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3-hydroksyanilin, ga reaksjonen mellom 2,4,6-triklorpyrimidin og metyl 4-aminofenoksyacetat resultatet N2,N4-bis(4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,65 (bs, 1H), 7,40 (bd, 4H), 6,82 (bd, 4H), 6,00 (s, 1H), 6,62 (bs, 4H), 3,78 (bs, 6H); LCMS: ret. tid: 29.87 min.; renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 473 (MH<+>).
3.1103 Reaksjonen mellom 2,4,6-triklorpyrimidin og 3,4-etylenedioksyanilin 4,6-diklor-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-2-pyrimidinamin (R926515) N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926245)
N2,N4,N6-tris(3,4-et>lendioksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin (R926516) En blanding av 2,4,6-trikloranilin (1 mmol) og 3,4-etylenedioksyanilin (3 mmol) i 5 ml MeOH ble varmet opp ved 100°C i en forseglet liten flaske i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O, surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Ved fjerning av løsningsmidlet ble resten renset med kromatografi (i tillegg til preparativ TLC) med tre produkter som resultatet, hovedsakelig mono-SNAr produkt, 4,6-diklor-N2-(3,4-etylendioksyfenyl)-2-pyrimidinamin (R926515).
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,05 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,45 (bs, 1H), 4,20 (bs, 4H);
LCMS: ret. tid: 29,75 min.; renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 298 (M<+>);
bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin (R926245): <*>H NMR (CDCI3): 8 7,23 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,90-6,70 (m, 6H), 6,02 (s, 1H), 4,26 (bs, 4H), 4,23 (m, 4H); LCMS: ret. tid: 31.34 min.; renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 413 (MH<+>) og Tris-SNAr produkt, N2,N4,N6 -tris(3,4-etylendioksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin
(R926516)
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,16 (d, 1H, J= 3Hz), 7,05 (bd, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,20 (s, 8H);
LCMS: ret. tid: 27,72 min.; renhetsgrad: 61%; MS (m/e): 528 (M<4>).
3.1004 Reaksjonen mellom 2,4,6-triklorpyrimidin og etyl-4-aminofenoksyacetat 4,6-diklor-N2-(4-etoksykarbonylmetyl)-4,6-diklor-2-pyrimidinamin
(R926549)
2,6-diklor-N4-(etoksykarbonylmetyl)-4-pyrimidinamin (R926550)
En blanding av 2,4,6-trikloranilin (1 mmol) og etyl 2-aminoacetat (3 mmol) i 5 ml MeOH ble varmet opp ved 100°C i en forseglet liten flaske i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O, surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Ved fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved kromatografi (i tillegg til preparativ TLC) med tre produkter som resultatet, hovedsakelig mono-SNAr produkt, 4,6-diklor-N2-(4-etoksykarbonylmetyl)-4,6-diklor-2-pyrimidinamin (R926549).
<*>HNMR (CDCI3): 8 6,67 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,19 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: ret. tid: 26.18 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 250 (MH<+>); og mono-SNAr produkt, 2,6-diklor-N4-(etoksykarbonylmetyl)-4-pyrimidinamin (R926550): 'HNMR (CDCI3): d 6,37 (bs, 1H), 4,28 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,19 (bs, 2H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz)
3.1105 6-klor-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(metoksykarbonyl-metyl)-2,4-pyrimidindiamin (R926555)
På lignende måte som ved fremstillingen av 4-[N-(L)-fenylalaninetylester]-N2-(3-hydroksyfenyl)-5-etoksykarbonyl-2-pyrimidinamin ga reaksjonen mellom etyl 4-aminofenoksyacetat og metyl 2-aminoacetat resultatet 6-klor-N2-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(metoksykarbonylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,14 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,05 9s, 2H), 1,25 (m, 6H);
LCMS: ret. tid: 26,21 min.; renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 409 (MH<4>).
3.1106 Reaksjonen mellom 3,4-etylendioksyanilin og 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin.
N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926466) N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926467) og
N4,N6-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin
(R926468)
En blanding av 3,4-etylendioksyanilin (0,775 g, 5 mmol) og 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin (0,434 g, 2 mmol) i nærvær av DIPEA (1,043 ml, 6 mmol) i EtOAc (10 ml) ble varmet opp ved 80°C i 3 dager. Reaksjonen ble fortynnet med vann (50 ml, surgjort (2N HC1) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Resten som oppsto etter fjerning av løsningsmiddel ble kromatografert med bruk av 5-30% EtOAc/heksaner med tre resulterende produkter, nemlig N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926466): tø NMR (CDCI3): 8 7,18 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 2,1 og 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 9 Hz); LCMS: ret. tid: 33,53 min.; renhetsgrad: 100%; MS(m/e): 292 (MH<4>); N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin(R926467): <t>ø NMR (CDCI3): 8 7,11 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,04 (s, 1H0, 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,76 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 4,27 (bs, 4H), 4,24 (bs, 1H); LCMS: ret. tid: 26,54 min.; renhetsgrad: 87%; MS(m/e): 364 (MH<4>); og N4,N6-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin (R926468): tø NMR (CDCI3): 8 7,07 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,75 (dd, 2H, J= 1,8 og 9 Hz), 4,19 (bs, 4H);
LCMS: ret. tid: 34,70 min.; renhetsgrad: 99%; MS(m/e): 365 (MH<4>).
3.1107 Reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og etyl-4-aminofenoksyacetat
N4-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin
(R926568)
N2,N4-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926S69)
N2,N5-bis(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5-pyrimidindiamin
(R926570)
På lignende måte som omsetningen av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3,4-etylendioksyanilin ga reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og etyl 4-aminofenoksyacetat en blanding av mono-SNAr produkt, N4-(4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926568): 'HNMPv (CDCU): 8 7,46 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,9 Hz), 7,3 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H, J= 2,4 og 6,9 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: ret. tid: 30,62 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 378 (MH<+>); bis-SNAr produkt, N2,N4-bis((4-etoksykarbonylmetylen oksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926569): <l>H NMR (CDCU): 8 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 9Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (2q, 4H, J= 4,8 Hz), 1,31 (2t, 6H, J= 6,3 Hz); LCMS: ret. tid: 33,09 min.; renhetsgrad: 85%; MS (m/e): 537 (MH<+>) og bis-SNAr produkt, N2,N5-bis((4-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5-pyrimidindiamin (R926570): 'HNMR (CDCU): 8 7,45 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,92 (d, 4H, J= 9Hz), 6,85 (s, 1H), 4,61 (s, 4H), 4,26 (q, 4H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 6H, J= 7,2 Hz);
LCMS: ret. tid: 31,66 min.; renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 535 (MH4).
3.1108 Reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og tert-butyl-4-aminofenoksyacetat,
N4-(4-tert-butoksyoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926575),
N2,N4-bis(4-tert-butoksyoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926576) og
N4,N6-bis(4-tert-butoksyoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin (R926577)
På lignende måte som omsetningen av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3,4-etylendioksyanilin ga reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og tert-butyl-4-aminofenoksyacetat en blanding av mono-SNAr produkt, N4-(4-tert-butoksyoksykarbonyl metylenoksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin(R926575): 'H NMR (CDCU): 8 7,45 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,2 Hz), 6,93 (dd, 2H, J= 2,4 og 7,2 Hz), 4,52 (s, 2H); LCMS: ret. tid: 32,56 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 402 (MH<4>); bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(4-tert-butoksyoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926576): <l>HNMR (CDC13): 8 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,35 (d, 2H, 9,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,49 (s, 9H); LCMS: ret. tid: 36,04 min.; renhetsgrad: 92%; MS (m/e): 591 (MH<+>) og bis-SNAr produkt, N4,N6-bis(4-tert-butoksyoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin (R926577): <!>HNMR (CDCU): 8 7,43 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J= 9,3 Hz), 4,50 (s, 2H), 1,49 (s, 18H); LCMS: ret. tid: 35,31 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 591 (MH<+>).
3.1109 Reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og 3-hydroksyanilin, N4-(3-hydroksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926590), N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin(R926591) og
N4,N6-bis(3-hydroksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin(R926592) På lignende måte som omsetningen av 2,4,6-triklorpyrimidin med 3,4-etylendioksyanilin ga reaksjonen mellom 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin og tert-butyl-4-aminofenoksyacetat en blanding av mono-SNAr produkt, N4-(3-hydroksyfenyl)-2,5,6-triklor-4-pyrimidinamin (R926590): <l>HNMR (CDCU): 8 7,38 (bs, 1H), 7,32 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J= 1,2 og 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz); LCMS: ret. tid: 26.09 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 292 (MH<+>); bis-SNAr produkt, N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (R926591): 'HNMR (CDCU): 8 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (t, 1H, j= 6,6 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,75 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,1 Hz); LCMS: ret. tid: 26.54 min.; renhetsgrad: 87%; MS (m/e): 364 (MH<4>); og bis-SNAr produkt, N4,N6-bis(3-hydroksyfenyl)-2,5-diklor-4,6-pyrimidindiamin (R926592): <!>HNMR (CDCU): 8 7,34 (t, 2H, j= 2,4 Hz), 7,21 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 6,98 (m, 4H), 6,60 (m, 2H); LCMS: ret. tid: 25,38 min.; renhetsgrad: 73%; MS (m/e): 364 (MH<4>).
3.1110 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-klor-6-tiometyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926595)
Omsetningen avN2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin (18 mg, 0,05 mmol) med natriumtiometoksyd (10 mg, 0,15 mmol) i ren EtOH (1 ml) ble varmet opp ved 80°C i 3 dager, fortynnet med H2O, ekstrahert med EtOAc (3x10 ml), og løsningsmidlet ble evaporert med resultatet N2 N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-klor-6-tiometyl-2,4-pyrimidindiamin (R926595).
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,40-7,2 (m, 2H), 7,20-6,80 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); LCMS: ret. tid: 27,78 min.; renhetsgrad: 80%; MS (m/e): 376 (MH<+>).
3.1111 N2,N4-bis(3,4-erylendioksyfenyl)-5-klor-6-tiometyl-2,4-pyrimidindiamin
(R926475)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-klor-6-tiometyl-2,4-pyrimidindiamin (R926595) ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5,6-diklor-2,4-pyrimidindiamin resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-klor-6-tiometyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,10 (bd, 2H), 7,00-6,00 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 2,60 (s, 3H); LCMS: ret. tid: 36,14 min; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 459 (MH<+>).
3.1112 6-klor N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin (R926530)
Omsetningen av 4,6-diklorpyrimidin med supernatant 3-hydroksyanilin i MeOH ved 80°C i 24 timer med påfølgende fortynning med vann og surgjøring ga råproduktet som ble renset med silikagel-kolonnekromatografi med resultatet 6-klor N4-(3-hydroksyfenyl)-4-pyrimidinamin.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8,36 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,93 (dd, 1,2 og 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,55 (dd, 1,8 og 8,1 Hz);
LCMS (m/e): ret. tid: 19,75 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 222 (MH<+>).
3.1113 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin(R925784) En blanding av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin (20 mg, 0,044 mmol) og fenylboronsyre (6,9 mg, 0,057 mmol) i DME (1 ml) ble fremstilt i et forseglet rør og renset med N2. Tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (0,002 mmol) ble tilsatt og reaksjonsrøret ble forseglet og varmet opp ved 80°C over natten. Etter at den ble nedkjølt ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med IN NaOH og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved preparativ TLC (40% EtOAc/- heksaner) med resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin. lK NMR (CD3OD): 8 7,77 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,87 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23-4,20 (m, 8H);
LCMS: ret. tid: 25,38 min.; renhetsgrad: 100%; MS (m/e): 455 (MH<4>).
3.1114 N2,N4-bis(3,4-erylendioksyfenyl)-5-(2-furanyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925785)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og furan-2-boronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(2-furanyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 8,13 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (td, 2H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,54 (dd, 1H, J= 1,8 og 3,6), 4,24 (s, 4H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: ret. tid: 15,03 min.; renhetsgrad: 88%; MS (m/e): 445 (MH4).
3.1115 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-klorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
(R925786)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og 4-klorfenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-klorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
lU NMR (DMSO-d6): 8 8,99 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,23 (bs, 1H), 7,10 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 8,7 Hz);
LCMS: ret. tid: 16,12 min.; renhetsgrad: 86%; MS (m/e): 490 (MH<4>).
3.1116 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(3-klorfenyI)-2,4-pyrimidindiamin
(R925787)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og 3-klorfenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(3-klorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
■h NMR (CD3OD): 8 7,77 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 2,4 og 9,0 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H), 4,19 (s, 4H); LCMS: ret. tid: 27,18 min.; renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 490 (MH<4>).
3.1117 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-metoksykarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925813)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og (4-metoksykarbonylfenyl)boronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-metoksykarbonylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: ret. tid: 26,35 min.; renhetsgrad: 90%; MS (m/e): 514 (MH<4>).
3.1118 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925816)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og 4-hydroksyfenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,22 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J= 2,4 og 8,7 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,19 (s, 4H), 4,17 (s, 4H); LCMS: ret. tid: 23,51 min.; renhetsgrad: 95%; MS (m/e): 471 (MH<4>).
3.1119 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin(R925783)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og fenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CD3OD): 8 7,85 (bs, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,97 (dt, 1H, J= 1,8 og 8,1 Hz), 6,54 (ddd, 1H, J= 1,9,2,4, og 7,2 Hz), 6,44 (dt, 1H, J= 1,8 og 6,0 Hz); LCMS: ret. tid: 20,66 min.; renhetsgrad: 96%; MS (m/e): 371 (MH<4>).
3.1120 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (R925788)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-brom-2,4-pyrimidindiamin og 3,4-metylendioksyfenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin.
<l>H NMR (CD3OD): 8 7,82 (s, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J= 1,2 og 8,7 Hz), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 6,9 Hz), 6,42 (dt, 1H, J= 2,1 og 7,5 Hz), 6,01 (s, 2H);
LCMS: ret. tid: 21,11 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 415 (MH<4>).
3.1121 N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-fenyl-2,4-pyrimidindiamin(R925811) På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin og fenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-6-fenyl-2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 7,97-7,92 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,75 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,50 (s, 1H), 4,24-4,19 (m, 8H); LCMS: ret. tid: 26,68 min.; renhetsgrad: 97%; MS (m/e): 455 (MH4).
3.1122 N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-fenyl-2,4-pyrimidindiamin (R925812)
På lignende måte som ved fremstillingen av N2,N4-bis(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fenyl-2,4-pyrimidindiamin ga reaksjonen mellom N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-klor-2,4-pyrimidindiamin og fenylboronsyre resultatet N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-6-fenyl-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: ret. tid: 22,13 min.; renhetsgrad: 90%; MS (m/e): 371 (MH<+>).
3.1123 N2-(3-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R926747)
Hydrolysen av N2-(3-cyanometylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamingaN2-(3-aminokarbonylmetylenoksyfenyl)-N4-(3,4-etylendioksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyirmidindiamin.
LCMS: ret. tid: 16,76 min.; renhetsgrad: 93%; MS (m/e): 412 (MH<+>).
3.1124 N2,N4-bis(3-natirumfenoksy)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R926461) Omsetningen av N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og 2 ekvivalenter av natriummetoksyd i metanol resulterte i den ønskede forbindelsen, N2,N4-bis(3-natriumfenoksy)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (D20): 8 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J= 1,2 og 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J= 8,7 Hz);19F NMR (D20): - 47016; LCMS: ret. tid: 15,68 min.; renhetsgrad: 99%; MS (m/e): 313 (MH<4>).
3.1125 - 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-metylenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R945169) OmsemingenavN2-(4-cyanometylenoksyfenyl)-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og HC1 i etanol etterfulgt av 1,3-diaminopropan i metanol ved 100°C ga resultatet 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)metylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin.
<t>ø NMR (CD3OD): 8 2,05 (p, J= 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,56 (ddd, J= 2,1,3,6 og 5,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 3,9 Hz, 1H); <19>F NMR (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,66; LCMS: ret. tid: 12,77 min.; renhetsgrad: 97,61%; MS (m/e): 409,08 (MH<4>).
3.1126 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-[(4,4-dimetyl-3-oksazolin-2-yl)-merylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R926702)
Resultatet av reaksjonen mellom N2-[4-(cyanometylenoksy)fenyl]-5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og 2-amino-2-metylpropanol ble 5-fluor-N4-(3-hydroksyfenyl)-N2-[4-[(4,4-dimetyl-3-oksazolin-2-yl)metylenoksy]fenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
'H NMR (CDCI3): 8 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,78 (dd, 1H, J= 2,4 og 8,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,62 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, og 8,4 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,25 (s, 6H); <19>F NMR (CDC13): -47399;
LCMS: ret. tid: 13,82 min.; renhetsgrad: 98%; MS (m/e): 425 (M+2H).
3.1127 N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonyl-metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950290)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH<+>).
3.1128 N4-(3-karboksy-4-hy droksyfeny l)-5-fluor-N2- [3-karboksy mety len-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950291)
Omsetningen avN4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (0,1 g) og LiOH (10 ekvivalenter) i MeOH:vann (1:1, v/v) i 1 time ved romtemperatur med påfølgende behandling med vandig HC1 ga et faststoff. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket med resultatet N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-karboksymetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH<4>).
3.1129 N4-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonyl
metylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950293)
En oppløsning av N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med en 4 M HCl-oppløsning i dioksan. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset med flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO): 8 10,30 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,71 (dd, J = 2,4,9,0 Hz, 1H), 6,95-7,11 (m, 4H), 6,51 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,14 (j, J = 7,2 Hz, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH<4>).
3.1130 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-etoksy karbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950294)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fiuor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i EtOH ved bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylen-oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH<+>).
3.1131 N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950295)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-etoksykarbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH<4>).
3.1132 (4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbony lmetylenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950296)
En oppløsning av N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-etoksykarbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i EtOH ble behandlet med HC1-saltet av metylamin. Blandingen ble rørt i 4 timer ved 100°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-etoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidm^ diamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH<4>).
3.1133 N4-(4-karboksyetylenoksyfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950344)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(4-karboksyetylenoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-karboksyetylenoksyfenyl)-5-fluor-N2 [3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH<+>).
3.1134 N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950345)
En oppløsning av N4-(4-metoksykarbonyletyleneoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i TfOH ble varmet opp i 2 timer ved 100°C. Vandig opparbeidelse og påfølgende flash-kromatografi på silikagel ga resultatet N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH<+>).
3.1135 N4-(4-metoksykarbonyleryleneoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950346)
En oppløsning av N4-(4-karboksyetyleneoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med en 4 M
HCl-oppløsning i dioksan. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-metoksykarbonyletylen-oksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamm som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH4).
3.1136 N4-(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950347)
Omsetningen avN4-(4-metoksykarbonyletyleneoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og LiOH (10 ekvivalenter) i MeOH:vann (1:1, v/v) i 1 time ved romtemperatur med påfølgende behandling med vandig HC1 ga et fast stoff som var blekt gult. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket med resultatet N4-(4-hydroksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH<4>).
3.1137 N4-(23-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-meryl-amino) karbony lmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950348)
En blanding av N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-fluor-^ oksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH<+>).
3.1138 N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950349) En oppløsning av N4-(2,3-dihydro-4-berizopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeOH ble behandlet med en natriumcyanoborhydyrid. Blandingen ble rørt i 1 time ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: renhetsgrad: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH<4>).
3.1139 N4-(2,3-dihydro-4-0-metyloksyme-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950356) En blanding av N4-(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og metoksyamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(2,3-dihydro-4-oksym-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH<4>).
3.1140 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950368) En blanding av N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl] -2,4-p<y>rimidindiamin og Pd/C (10%) i MeOH ble hydrogenen ved 22°C i 6 timer (40 psi). Blandingen ble filtrert og konsentrert til tørr tilstand med resultatet N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: renhetsgrad: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH<4>).
3.1141 N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonyl-metylenoksy fenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950371)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH<+>).
3.1142 N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metyIamino)karbonyl-merylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950372)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH<+>).
3.1143 N4-(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetyIenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950373)
En blanding av N4-(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 6 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metylkarbonyl-oksymefenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylammo)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidin^ diamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH<4>).
3.1144 N4-(3-fenylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950374)
En blanding av N4-(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-fenylkarbonyl-oksymefenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N^ diamin som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO): 8 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: renhetsgrad: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH<4>).
3.1145 N2,N4-bis(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950376)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og tre ekvivalenter av 3-acetofenon i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH ved bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-metylkarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH4).
3.1146 N2,N4-bis(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R950377) En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og tre ekvivalenter 3-benzofenon i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-fenylkarbonyl-fenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH<4>).
3.1147 N2,N4-bis(23-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950378)
En oppløsning av N2,N4-bis(4-metoksykarbonyletylenoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin i TfOH ble varmet i 2 timer ved 100°C. Vandig opparbeidelse med påfølgende flash-kromatografi på silikagel ga resultatet N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: renhetsgrad: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH<4>).
3.1148 N2,N4-bis(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950379)
En blanding av N2,N4-bis(3-metylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-metylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H").
3.1149 N2,N4-bis(3-fenylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin
(R950380)
En blanding av N2,N4-bis(3-fenylkarbonylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(3-fenylkarbonyloksimfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H").
3.1150 N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-olisim-benzopyran-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950381)
En blanding av N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-benzopyranon-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og hydroksylamin (20 ekvivalenter) i pyridin ved 22°C i 16 timer med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N2,N4-bis(2,3-dihydro-4-oksim-benzopyran-6-yl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt fast stoff.
LCMS: renhetsgrad: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H").
3.1151 N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-mety lamino)karbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950382) En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i pyridin ble behandlet med eddik uten vann ved 22°C i 16 timer. Vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-acetyloksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2- [3 -(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO): 8 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
3.1152 N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-mety lamino)karbonylmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950383) En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr THF ble behandlet med 2 ekvivalenter av DPPA og DBU. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset med flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-azido-3,4-dihydro-2H-l-beri2opyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfeny 2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH<+>).
3.1153 N4-(4-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylen-oksy fenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950385)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i THF ble behandlet med bortrifluorideterat ved 80°C i 8 timer. Vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(4-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (DMSO): 8 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H').
3.1154 N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950386)
En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (Mr<f>).
3.1155 N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino)karbonylmety lenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin (R950388)
En blanding av 2-klor-N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3 ekvivalenter av 3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH ved bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff. LCMS: renhetsgrad: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH<+>).
3.1156 N4-(4-etoksy-3-hydroksysulfonylfenyl)-5-lfuor-N2-[3-(N-metylamino)-karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950389)
En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonymietylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i HOAc ble behandlet med natriumnitrat med påfølgende tilsetning av konsentrert vandig HC1 og kobberdiklorid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 22°C i 8 timer og renset med vandig opparbeidelse og etterfølgende kolonnekromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-etoksy-3-hydroksy-sulfonylfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin.
LCMS: renhetsgrad: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H-).
3.1157 N2,N4-bis(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R950391)
En blanding av 2,4-diklor-5-fluorpyridin og tre ekvivalenter av 3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH med bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga N2,N4-bis(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO): 8 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H);
LCMS: renhetsgrad: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH4).
3.1158 N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-mety lamino)karbony lmety lenoksyfeny 1] -2,4-pyrimidindiamin (R950392) En blanding av ekvimolære mengder 2-klor-N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksy-fenyl)-5-fluor-4-aminopyridin og 3-(N-etylamino)karbonylmetylenoksyanilin i MeOH i et trykkrør ved 110°C i 24 timer eller i EtOH ved bruk av mikrobølge ved 175°C i 10-20 minutter med påfølgende vandig opparbeidelse ga resultatet N4-(3-metoksykarbonyl-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfe pyrimidindiamin som et hvitt fast stoff.
LCMS: renhetsgrad: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH<+>).
3.1159 N4-(4-acetylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin (R950393) En oppløsning av N4-(4-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i tørr MeCN ble behandlet med konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 22°C, konsentrert til tørr tilstand og renset ved flash-kromatografi på silikagel med resultatet N4-(4-acetylamino-3,4-
dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3 -(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO): 8 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H);
LCMS: renhetsgrad: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H").
LCMS: renhetsgrad: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H").
3.1160 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin HCl-salt
(R950399)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent av 1 N vandig HC1. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og gjenværende faststoff ble vasket med tørr aceton og ga HCl-saltet av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-berizopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH<+>).
3.1161 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylen oksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
ravsyresalt (R950400)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent av ravsyre. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og det gjenværende faste stoffet ble krystallisert fra tørr aceton hvilket ga ravsyresalt av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 98,1%; MS (m/e): 438,98 (MH<4>).
3.1162 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin
maleinsyresalt (R950401)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent av maleinsyre. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og det gjenværende faste stoffet ble krystallisert fra tørr aceton hvilket ga maleinsyresalt av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-beri2opyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylam^ metylenoksyfenyl] -2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH<+>).
3.1163 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-merylamino)karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminfumar-syresalt (R950402)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent med fumarsyre. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og det gjenværende faste stoffer ble krystallisert fra tørr aceton og ga fumarsyresalt av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-berizopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (Mr<f>).
3.1164 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmerylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiaminsitron-syresalt (R950403)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent med sitronsyre. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og det gjenværende faste stoffet ble krystallisert fra tørr aceton og ga resultatet sitronsyresalt av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (Mr<f>).
3.1165 N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraii-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbony lmety len oksy fenyl]-2,4-pyrimidindiamin HNO3 salt
(R950404)
En oppløsning av N4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin i MeOH ble behandlet med 1 ekvivalent av 1 N vandig HNO3. Den klare oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og det gjenværende faste stoffet ble krystallisert fra tørr aceton og ga resultatet salpetersyresalt avN4-(4-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)-karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt faststoff.
LCMS: renhetsgrad: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (Mr<f>).
5. 2,4-pyrimidindiaminforbindeIsene ifølge oppfinnelsen inhiberer FceRI
reseptorformidlet degranulering
Evnen som 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å inhibere IgE-indusert degranulering ble demonstrert i forskjellige cellekontrollprøver med dyrkede humane mastceller (CHMC) og/eller celler avledet fra benmarg i mus (BMMC). Inhiberingen av degranuleringen ble målt ved både lav og høy celletetthet ved å kvantifisere frigjørelsen av de granulespesifikke faktorene tryptase, histamin og heksosaminidase. Inhiberingen av frigjørelsen og/eller syntese av lipidmediatorer ble vurdert ved å måle frigjørelsen av leukotrien LTC4 og inhiberingen av frigjørelse og/eller syntese av cytokiner ble overvåket ved å kvantifisere TNF-a, IL-6 og IL-13. Tryptase og heksosaminidase ble kvantifisert ved anvendelse av fluorgeniske substrater som beskrevet i de respektive eksemplene. Histamin, TNFa, IL-6, IL-13 og LTC4 bli kvantifisert ved bruken av følgende kommersielle ELISA-settene: histamin (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) og LTC4 (Cayman Chemical #520211). Protokollene som gjelder de forskjellige analysene er angitt nedenfor.
5.1 Dyrking av humane mastceller og basofile celler
Humane mast- og basofilceller ble dyrket fra CD34-negative progenitorceller som beskrevet nedenfor (se også metoder beskrevet i den amerikanske søknaden, serienr. 10/053,355, innlevert 8. november 8,2001).
5.1.1 Fremstilling av STEMPRO-34 komplett medium
For å fremstille STEMPRO-34 komplett medium (CM), ble 250 ml STEMPRO-34™ serumfritt medium (SFM; GibcoBRL, katalognr. 10640) tilsatt en filterflaske. Til dette ble 13 ml STEMPRO-34 næringssupplement (NS; GibcoBRL, katalognr. 10641) tilsatt (fremstilt som beskrevet i større detalj nedenfor). NS-beholderen ble skylt med ca. 10 ml SFM og blandingen ble tilsatt til filterflasken. Etter tilsetning av 5 ml L-glutamin (200 mM; Mediatech, katalognr. MT 25-005-CI) og 5 ml 100X penicillin/streptomycin (pen-strep; HyClone, katalognr. SV30010) ble volumet brakt til 500 ml ved bruk av SFM og oppløsningen ble filtrert.
Den mest variable delen av fremstillingen av CMet er metoden som brukes for å tine og blande NS før den tilsettes SFMet. NSet skal tines i et 37°C vannbad og skal bli "virvlet", ikke "rørt" eller ristet, inntil den er helt oppløst. Mens den virvles, skal man legge merke til om det fins noen lipider som ikke ennå er oppløst. Hvis det fins lipider og NSet ikke er ser uniformt ut, skal den settes tilbake i et vannbad og virvleprosessen skal gjentas inntil det ser uniformt ut. Noen ganger oppløses komponenten omgående, noen ganger etter et par runder med virvling og noen ganger skjer det aldri. Hvis NSet fremdeles ikke er oppløst etter et par timer, skal det kastes og en ny enhet skal tines. NS som ser ikke-uniformt ut etter tining skal ikke brukes.
5.1.2 Utvidelse av CD34+ celler
En begynnende populasjon av CD34-positive (CD34+) celler i et relativt lite antall (1-5 x IO<6> celler) ble utvidet til et relativt stort antall CD34-negative stamceller (ca. 2-4 x IO<9> celler) ved bruk av dyrkemiddel og metodene som beskrevet nedenfor. CD34+ cellene (fra en enkelt donor) ble skaffet fra Allcells (Berkeley, CA, USA). Fordi det fins en grad av variasjon i kvaliteten på og antall av CD34+ celler som Allcells vanligvis leverer ble de nylig leverte cellene overført til et 15 ml konisk formet rør og brakt til 10 ml i CMet før de ble tatt i bruk.
På dag 0 ble telling av cellene utført på de levedyktige (fase-sterke) cellene og cellene ble snurret ved 1200 opm for å pelletere. Cellene ble resuspendert til en tetthet på 275.000 celler/ml med CM som inneholdt 200 ng/ml rekombinant human-stamcellefaktor (rekombinant SCF; Peprotech, katalognr. 300-07) og 20 ng/ml human-flt-3 ligand (Peprotech, katalognr. 300-19) (CM/SCF/flt-3 middel). Ca. dag 4 eller 5 ble tettheten på kulturen kontrollert ved å utføre en celletelling og kulturen ble fortynnet til en tetthet på 275.000 celler/ml med friskt CM/SCF/flt-3 medium. Ca. dag 7 ble kulturen overført til et sterilt rør og telling av cellene ble gjennomført. Cellene ble rotert ved 1200 opm og resuspendert til en tetthet på 275.000 celler/ml med ferskt CM/SCF/flt-3 medium.
Denne syklusen ble gjentatt med start ved dag 0, totalt 3-5 ganger i løpet av ekspansjonsperioden.
Når kulturen er stor og holdes ved like i flere flasker eller skal resuspendere, blir innholdet i alle flaskene slått sammen i en beholder før det foretas celletelling. Dette sikrer et nøyaktig celletall og sørger for en grad ensartet behandling av hele populasjonen. Hver flaske kontrolleres separat med hensyn til kontaminering under mikroskopet før de blir slått sammen for å hindre kontaminering av hele populasjonen.
Mellom dag 17-24 kan kulturen begynne å avta ( dvs. ca. 5-10% av det totale antall celler dør) og utvikles ikke lenger så fort som tidligere. Cellene overvåkes deretter hver dag i denne tidsperioden fordi fullstendig svikt i kulturen kan skje så raskt som i løpet av 24 timer. Når den har begynte å avta, telles cellene, snurres ned ved 850 opm i 15 minutter og resuspenderes til en tetthet på 350.000 celler/ml i CM/SCF/flt-3 medium for å indusere én eller to delinger til av kulturen. Cellene overvåkes hver dag for å unngå mislykket kultur. Når det er opplagt at det fins mer enn 15% celledød i progenitorcellekulturen og det finnes noe avfall i kulturen, er de CD34-negative progenitorcellene klare til å bli differensiert.
5.1.3 Differensiering av CD34-negative progenitorceller i mukosale mastceller En annen fase gjennomføres for å omdanne de utvidede CD34-negative progenitorcellene til differensierte mukosale mastceller. Disse mukosalt dyrkede humane mastcellene (CHMC) er avledet fra CD34+ celler isolert fra navlestrengblod og behandlet for å danne en proliferert populasjon av CD34-negative progenitorceller som beskrevet ovenfor. For å produsere de CD43-negative progenitorcellene var resuspensjonssyklusen for kulturen den like som beskrevet ovenfor bortsett fra at kulturen ble sådd ved en tetthet på 425.000 celler/ml og 15% tilleggsmedia ble tilsatt ca. dag 4 eller 5 uten at det ble foretatt telling av cellene. I tillegg ble cytokinsammensetning av mediet modifisert slik at det inneholdt SCF (200 ng/ml) og rekombinant humant IL-6 (200 ng/ml; Peprotech, katalognr. 200-06 rekondisjonert til 100 ug/ml i steril 10 mM eddiksyre) (CM/SCF/IL-6 middel).
Fase I og II ble totalt snurret ca. 5 uker. Noe død og avfall i kulturen var tydelig i ukene 1-3 og det var en periode i løpet av ukene 2-5 der en liten prosentdel av kulturen ikke lenger var i suspensjon, men istedet var festet til selve kulturbeholderen.
Som ved fase I, når kulturen skal resuspenderes på dag 7 ved hver syklus, ble innholdet i alle flaskene slått sammen i en enkelt beholder før telling av cellene ble foretatt for å sikre ensartethet av hele populasjonen. Hver flaske ble kontrollert separat med hensyn til kontaminering under mikroskopet før alle ble slått sammen for å hindre kontaminering av hele populasjonen.
Når flaskene ble slått sammen ble ca. 75% av volumet overført til en fellesbeholder og det var igjen ca. 10 ml i flasken. Flasken som inneholdt resten av volumet ble banket skarpt på siden for å løsne celler som hadde festet seg. Bankingen ble gjentatt ved 90 graders vinkel i forhold til første banking for å fullføre løsning av cellene.
Flasken ble plassert på skrå ved 45 graders vinkel i et par minutter før resten av volumet ble overført til tellingsbeholderen. Cellene ble snurret ved 950 opm i 15 minutter før såing ved 35-50 ml per flaske (ved en tetthet på 425.000 celler/ml).
5.1.4 Differensiering av CD34-negative progenitorceller i mastceller av
bindevevstype
En proliferert populasjon av CD34-negative progenitorceller fremstilles som ovenfor og behandles for å danne en tryptase-/kymasepositiv (bindevev) fenotype. Fremstillings-metodene er som beskrevet ovenfor ved mukosale mastceller, men IL-4 erstattes med IL-6 i dyrkningsmidlet. Cellene som fremstilles er typiske bindevevs-mastceller.
5.1.5 Differensiering av CD34-negative progenitorceller I basofilceller En proliferert populasjon av CD34-negative progenitorceller fremstilles som beskrevet i del 6.4.1.2 ovenfor og brukes for å danne en proliferert populasjon av basofilceller. De CD34-negative cellene behandles som beskrevet for mukosale mastceller, men IL-3 (ved 20-50 ng/ml) erstattes for IL-6 i dyrkmngsmidlet.
5.2 CHMC lav celletetthet IgE aktivering: Tryptase og LTC4 analyser Til duplikate 96-brønns U-bunnede plater (Costar 3799) tilsettes 65 ul av forbindelses-fortynningene eller analyser som har blitt fremstilt i MT [137 mM NaCl, 2,7 mM KC1,1,8 mM CaCl2,1,0 mM MgCl2, 5,6 mM glukose, 20 mM Hepes (pH 7,4), 0,1% bovinserum-albumin, (Sigma A4503)] som inneholder 2% MeOH og 1% DMSO. Pelleter CHMC-celler (980 opm, 10 minutter) og resuspender i forvarmet MT. Tilsett 65 ul celler til hver 96-brønnsplate. Avhengig av degranuleringsaktiviteten for hver spesifikk CHMC-donor, last 1000-1500 celler/brønn. Bland fire ganger etterfulgt av 1 times inkubasjon ved 37°C. Mens den 1 times inkubasjonen pågår, fremstilles en 6X anti-IgE oppløsning [kanin anti-human IgE (1 mg/ml, Betyl Laboratories A80-109A) fortynnet 1:167 i MT buffer]. Stimuler celler ved å tilsette 25 ul 6X anti-IgE-oppløsning til de passende platene. Tilsett 25 ul MT til ikke-stimulerte kontrollbrønner. Bland to ganger etter at anti-IgE'en tilsettes. Inkuber ved 37°C i 30 minutter. Under den 30 minutters inkuberingen fortynnes 20 mM tryptase substratstoffoppløsning [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC"2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 i tryptase analysebuffer [0,1 M Hepes (pH 7,5), 10% vekt/volum
glycerol, 10 uM Heparin (Sigma H-4898) 0,01% NaN3]. Sentrifuger plater ved 1000 opm i 10 minutter for å pelletere celler. Overfør 25 ul av supernatanten til en 96-brønns sortbunnet bunnplate og tilsett 100 ul nylig fortynnet tryptase substratoppløsing i hver brønn. Inkuber platene ved romtemperatur i 30 minutter. Les den optiske tettheten av platene ved 355nm/460nm på en spektrofotometrisk plateleser.
Leukotrien C4 (LTC4) blir også kvantifisert ved bruk av ELISA-settet på passende fortynnede supernatantprøver (avgjøres empirisk for hver donorcellepopulasjon slik at prøvemålingene faller innenfor standardkurven) i henhold til leverandørens instruksjoner.
5.3 CHMC-høy celletetthet IgE-aktivering: Degranulering (Tryptase, Histamin),
Leukotrien (LTC4), og Cytokin (TNFalfa, IL-13) analyser
Dyrkede humane mastceller (CHMC) sensibiliseres i 5 dager med IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml) og human IgE (CP 1035K fra Cortx Biochem, 100-500 ng/ml avhengig av generasjon) i et CM-medium. Etter sensibiliseringen telles cellene, pelleteres (1000 opm, 5-10 minutter), og suspenderes på nytt ved 1-2 xlO<6> celler/ml i MT-buffer. Tilsett 100 ul av cellesuspensjonen i hver brønn og 100 ul av forbindelsesfortynninger. Endelig bærerkonsentrasjon er 0,5% DMSO. Inkuber ved 37°C (5% C02) i 1 time. Etter 1 time med forbindelsesbehandling stimuleres cellene med 6X anti-IgE. Bland brønnen med cellene og la platene inkuberes ved 37°C (5% C02) i 1 time. Etter 1 times inkubering pelleteres cellene (10 minutter, 1000 opm) og det samles 200 ul per brønn av supernatanten, der man er forsiktig med å ikke forstyrre pelleteringen. Plasser supernatant på platen på is. I løpet av 7-timers trinnet (se neste) utføres tryptaseanalyse på supernatanten som er blitt fortynnet 1:500. Resuspender cellepelleten i 240 ul CM-medium som inneholder 0,5% DMSO og tilsvarende konsentrasjon av forbindelsen. Inkuber CHMC-cellene i 7 timer ved 37°C (5% C02). Etter inkubering pelleteres cellene (1000 opm, 10 minutter) og 225 ul samles per brønn og plasseres i -80°C inntil det er klart for å utføre ELSAer. ELISAer utføres på passende fortynnede prøver (avgjøres empirisk ved hver donorcellepopulasjon slik at prøvemålingene faller innenfor standardkurven) i henhold til leverandørens instruksjoner.
5.4 BMMC høy celletetthet IgE-aktivering: Degranulering (heksosiminidase,
histamin), leukotrien (LTC4), og cytokin (TNFalfa, IL-6)-analyser
5.4.1 Fremstilling av WEHI-kondisjonert medium
Et WEHI-kondisjonert medium middel ble fremskaffet ved å dyrke murine myelomonocytt-WEHI-3B celler (American Type Culture Collection, Rockville, MD) i Iscove's Modified Eagles Media (Mediatech, Hernogon, VA) supplert med 10% varme-inaktivert bovinfosterserum (FBS; JRH Biosciences, Kansas City, MO), 50 uM 2-merkaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) og 100 IU/ml penicillin-steptomycin (Mediatech) i en befuktet 37°C, 5% C02/95% luftinkubator. Den første cellesuspensjonen ble sådd med 200.000 celler/ml og så delt 1:4 hver 3-4 dager i løpet av en to ukers periode. Cellefrie supernatanter ble høstet, delt opp i like deler og lagret ved -80°C inntil det var behov for disse.
5.4.2 Fremstilling av BMMC-medium
BMMC-mediet består av 20% WEHI-kondisjonert medium, 10% varme-inaktivert FBS (JHR Biosciences), 25 mM HEPES, pH 7,4 (Sigma), 2 mM L-glutamin (Mediatech), 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer (Mediatech), 1 mM natriumpyruvat (Mediatech), 50 uM 2-merkaptoetanol (Sigma) og 100 IU/ml penicillin-streptomycin (Mediatech) i RPMI1640 medium (Mediatech). For å fremstille BMMC-mediet tilsettes alle komponentene til en steril IL-filterenhet og filtreres gjennom et 0,2 um filter før det tas i bruk.
5.4.3 Protokoll
Mastceller som er avledet fra benmarg (BMMC) sensibiliseres over natten med murin SCF (20 ng/ml) og monoklonal anti-DNP (10 ng/ml, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) i BMMC-medium ved en celletetthet på 666 xlO<3> celler/ml. Etter sensibilisering telles cellene, pelleteres (1000 opm, 5-10 minutter), og suspenderes på nytt med 1-3 x IO6 celler/ml i MT-buffer. Tilsett 100 ul cellesuspensjon i hver brønn og 100 ul av forbindelsesfortynninger. Den endelige bærerkonsentrasjonen er 0,5% DMSO. Inkuber ved 37°C (5% CO2) i 1 time. Etter 1 times forbindelsesbehandling stimuleres cellene med 6X stimulus (60 ng/ml DNP-BSA). Bland brønnene med cellene og la platene inkubere ved 37°C (5% CO2) i 1 time. Etter 1 times inkubering pelleteres cellene (10 minutter, 1000 opm) og 200 ul av supernatanten samles per brønn, der man er forsiktig slik at pelleteringen ikke forstyrres og overføres til et rent rør eller 96-brønns plate. Plasser supernatantplaten på is. I løpet av 4-5 timers trinnet (se neste) utføres den heksosiminidaseanalysen. Resuspender cellepelleten i 240 ul WEI-kondisjonert medium som inneholder 0,5% DMSO og tilsvarende forbindelses-konsentrasjon. Inkuber BMMC-cellene i 4-5 timer ved 37°C (5% CO2). Etter inkubering pelleteres cellene (1000 opm, 10 minutter) og det samles 225 ul per brønn og plasseres i -80°C inntil de er klare til å utføre ELISAer. ELISAer utføres på passende fortynnede prøver (avgjøres empirisk for hver donorcellepopulasjon slik at prøvemålingene faller innenfor standardkurven) i henhold til leverandørens instruksjoner.
Heksosaminidaseanalyse: i en fast sort 96-brønns analyseplate tilsett 50 uL heksosamini-dasesubstrat (4-metylumbelliferyl-N-acetyl-P-D-gluksamimd; 2mM) i hver brønn. Tilsett 50 uL BMMC cellesupernatant (se ovenfor) til heksoseaminidasesubstratet, plasser ved 37°C i 30 minutter og les platen ved 5,10,15, og 30 minutter på et spektrofotometer.
5.5 Basofil IgE eller Støvmiddaktivering: Histaminfrigivelsesanalyse Den basofile aktiveringsanalysen ble gjennomført ved bruk av perifert humant fullblod fra givere som er allergiske mot støvmidd der hoveddelen av de røde blodcellene er blitt fjernet ved bruk av dekstransedimentering. Det perifere humane blodet ble blandet 1:1 med 3% dekstran T500 og RBCer fikk lov til å sedimentere i 20-25 minutter. Den øvre fraksjonen ble fortynnet med 3 volumer D-PBS og cellene ble snurret ned i 10 minutter ved 1500 opm, romtemperatur. Supernatanten ble aspirert og cellene ble vasket i et likt volum med MT-buffer. Til slutt ble cellene suspendert på nytt i MT-buffer som inneholdt 0,5% DMSO i det opprinnelige blodvolumet. 80 uL celler ble blandet med 20 uL forbindelse i nærvær av 0,5%
DMSO, i triplikat, i en V-bunnet 96-brønns vevskulturplate. Doseringsområdet ved 8 forbindelseskonsentrater ble testet der resultatet var en 10-punkts doseringsresponskurve som inkluderte maksimal (stimulert) og minimal (ikke-stimulert) respons. Cellene ble inkubert med forbindelse i 1 time ved 37°C, 5% CO2 og deretter ble 20 uL av 6x stimulus [1 ug/ml anti-IgE (Betyl Laboratories) 667 au/ml husstøvmidd (Antigen Laboratories)] tilsatt. Cellene ble stimulert i 30 minutter ved 37°C, 5% CO2. Platen ble snurret i 10 minutter ved 1500 opm ved romtemperatur og 80 uL supernatant ble høstet for histamininnholds-analysen ved bruk av et histamin ELISA-sett levert av Immunotech. ELIS Aen ble gjennomført i henhold til leverandørens instruksjoner.
5.6 Resultater
Resultatene av lav tetthets CHMC-analyser, høytetthets BMMC-analysene og basofil-analyser er tatt med i TABELL 1. Resultatene av høytetthets CHMC-analysene er tatt med i TABELL 2. I TABELL 1 og 2 er alle rapporterte verdier ICso-verdier (i uM). En verdi på "9999" indikerer en ICso> 10uM, uten målbar aktivitet ved en lOuM-konsentrasjon. De fleste forbindelsene som ble testet hadde ICso-verdier som var mindre enn 10uM, med mange som viste ICso-verdier i det submikromolære området. 6 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser inhiberer FcyRI reseptorformidlet
degranulering
Evnen som 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å hemme FcyRI-formidlet degranulering ble demonstrert ved forbindelsene R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 og R940352 i analyser som lignet de som er beskrevet med unntak at cellene ikke ble preparert med IgE og ble aktivert med kanin anti-human IgG Fab fragment (Betyl Laboratories, katalognr. A80-105).
Alle forbindelsene som ble testet viste ICso-verdier i det submikromolære området.
7. 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer selektivt
oppstrøms IgE-reseptorkaskaden
For å bekrefte at mange av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver sin hemmende aktivitet ved å blokkere eller hemme den tidligere IgE-reseptor trandukserende signalkaskade, ble flere av forbindelsene testet i cellulære analyser for ionomycinindusert degranulering som beskrevet nedenfor.
7.1 CHMC lav celletetthet ionomycin-aktivering: Tryptaseanalyse Analyser for ionomycinindusert mastcelledegranulering ble utført som forklart ved CHMC lav tetthets IgE-aktiveirngsanalyser unntatt når 1 times inkubering pågår der 6X ionomycinoppløsning [5mM ionomycin (Signma 1-0634) i MeOH (stoff) fortynnet 1:416.7 i MT-buffer (2 uM slutt)] fremstilles og cellene ble stimulert ved at det ble tilsatt 25 ul 6X ionomycinoppløsning til de passende platene.
7.2 Basofil ionomycinaktivering: Histaminfrigivelsesanalyse Analyser for ionomycinindusert basofilcelledegranulering ble utført som forklart ved basofil IgE eller støvmidd-aktiveringskontrollprøve med unntak av at etter inkubering med forbindelse ble cellene ble stimulert med 20 ul av 2 uM ionomycin.
7.3 Resultater
Resultatene av de ionomycininduserte degranuleringsanalysene ble rapportert som IC50 - verdier (i uM) som oppgis i TABELL 1, ovenfor. Av de aktive forbindelsene som ble testet ( dvs., de som inhiberer IgE-indusert degranulering) hemmet hoveddelen ikke ionomycin-indusert degranulering, noe som bekrefter at disse aktive forbindelsene selektivt inhiberer den tidlige (eller oppstrøms) IgE-reseptor transdukserende signalkaskaden.
Disse resultatene ble bekreftet for visse forbindelser ved å måle anti-IgE-indusert og ionomycinindusert kalsiumionefluks i CHMC-celler. Ved disse Ca -flukstestene hemmet 10 uM R921218 og 10 uM R902420 anti-IgE-indusert Ca<2+->strømning, men hadde ikke noe virkning på den ionomycin-induserte Ca<2+->strømning (se fig. 4).
8 Den inhiberende effekten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge
oppfinnelsen skjer umiddelbart
For å teste den umiddelbare inhiberende effekten ble visse 2,4-pyrimidindiaminer ifølge oppfinnelsen tilsatt samtidig med en anti-IgE antistoffaktivator ved de cellulære analysene beskrevet ovenfor. Alle forbindelsene som ble testet blokkerte IgE-indusert degranulering av CHMC-celler i samme grad som ble observert når forbindelsene var forinkubert med CHMC-celler i 10 eller 30 minutter før reseptoren ble tverrbundet.
9 Kinetikk av farmakologisk aktivitet in vitro
Forbindelsene R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 og R926782 ble testet i utvaskingsforsøk. Ved forsøkene ble CHMC-cellene enten aktivert omgående med anti-IgE antistoff i nævær av 1,25 uM forbindelse (tid null), eller forbindelsen ble utvasket og deretter aktivert med anti-IgE antistoff ved 30,60 eller 120 minutter. Den hemmende aktiviteten av disse forbindelsene var i stor grad redusert 30 minutter etter at forbindelsen var fjernet, noe som indikerer at konstant eksponering av mastceller til disse forbindelsene er nødvendig for å oppnå maksimal inhibering av degranulering. De andre forbindelsene som ble testet ga tilsvarende resultater.
10 Toksisitet: T-ogB-Celler
Evnen av forbindelsene ifølge oppfinnelse til å utøve deres hemmende aktivitet uten å ha en toksysk virkning på celler i immunsystemet ble demonstrert i cellulære analyser med B- og T-celler. Analyseprotokollene finnes nedenfor.
10.1 Jurkat (T-celle) toksisitet
Fortynn jurkatceller til 2xl05 celler/ml i fullstendig RPMI (10% varme-inaktivert bovinfosterserum) medium og inkuber ved 37°C, 5% CO2 i 18 timer. Tilsett 65 ul celler ved 7,7 x 10<5> celler/ml i en 96-brønns v-bunnet plate (TC-behandlet, Costar) som inneholder 65 ul 2X forbindelse (endelig bærerkonsentrasjon er 0,5% DMSO, 1,5% MeOH). Bland, inkuber platene i 18-24 timer ved 37°C, 5% C02. Toksisitet ble vurdert ved bruk av strømningscytometrisk analyse av cellulær lysspredning.
10.2 BJAB (B-celle) toksisitet
B-cellelinjen BJAB ble dyrket i log-fase i RPMI1640 + 10% varme-inaktivert bovinfosterserum, lx L-glutamin, lx penicillin, lx streptavidin og lx beta-merkaptoetanol ved 37°C, 5% C02. Først ble BJABene høstet, snurret og suspendert på nytt i et dyrkningsmedium til en konsentrasjon på 7,7xl0<5> celler/mL. 65uL celler ble blandet med 65 uL forbindelse i duplikat og i nærvær av 0,1% DMSO i en V-bunnet 96-brønns vevskulturplate. Celler ble inkubert med forbindelse ved forskjellige fortynninger ved 37°C, 5% CO2. Toksisiten ble vurdert ved bruk av strørnningscytometrisk analyse av cellulær lysspredning.
10.3 Tosksisitet: Celletiter Glo-analyse
Så 50 ul celler (lxl0<6>/ml) i hver brønn som inneholder 50 ul forbindelse. Den endelige bærerkonsentrasjonen er 0,5% DMSO, 1.5% MeOH. Rist platene i 1 minutt for å blande cellene og forbindelse. Inkuber platene ved 37°C (5% CO2) i 18 timer. Neste dag høstes 50 ul celler fra hver brønn som tilsettes 50 ul celletiter Glo-reagens (Invitrogen). Rist platene i I minutt. Les av luminometeret.
10.4 Resultater
Resultatene av T- og B-celle toksisitetsanalysene rapporteres som ICso-verder (i uM) finnes i TABELL 2, ovenfor. Med få unntak (se TABELL 1) var alle forbindelsene som ble testet ikke-toksyske overfor både B- og T-celler ved effektive hemmende konsentrasjoner. Analyser som ble utført med primære B-celler ga lignende resultater.
II 2,4-pyrimidin-forbindelser tåles i dyr
Evnen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å utøve sin inhibitoriske aktivitet ved doser under de som viser toksisitet i dyr demonstreres med forbindelsene R921218, R921219 og R921302.
11.1 R921218
R921218 ble studert i et omfattende program som gjaldt ikke-kliniske sikkerhetsstudier som konkluderte med at denne agensen ville tåles bra både hos gnagere og ikke-gnagere. For å oppsummere resultatet av toksisitets-/ikke-klinisk sikkerhetstesting med R921218; fremkalte dette ingen dosebegrensende toksisitet ved den intranasale administrering hos ikke-gnagere (harer og primater) eller ved oral administrering hos gnagere (mus og rotter) i løpet av en 14-dagers periode med gjentatt dosering der doseringene var mange ganger høyere enn doseringer som man forventet ville ha noen virkning på mennesker. Det var ikke noen negative resultater i den farmakologiske kjemesikkerhetsbedømmelsen ved funksjonen i det kardiovaskulære systemet, respirasjonssystemet og/eller sentralnerve-systemet. Det ble heller ikke funnet noe mutagent eller klastogent potensiale ved genetisk toksisitetstesting og det var heller ikke noen uheldige virkninger etter at hud og øyne ble eksponert. En kort omtale av nøkkelstudier med hensyn til toksisitet er tatt med.
En 14-dagers toksisitetsstudie med gjentatt intranasal dosering i cynomolgus aper ble gjennomført med doseringer på 2,1,4,5 eller 6,3 mg/kg/dag. Livsparametrene inkluderte: kliniske observasjoner, kroppsvekt, matinntak, oftalmologi, blodtrykk, elektrokardiografi, hematologi, klinisk kjemi, urinalyse, immunotoksykologisk vurdering, større nekroskopi, organvekt, toksykokinetisk vurdering og histopatologi (inkludert nesepassasje). Ingen negative resultater ble tilskrevet R921218 ved noen av studieparametrene og NOAEL (ikke observert negativt effektnivå) ble vurdert til 6,3 mg/kg/dag.
En 14-dagers toksisitetsstudie med gjentatt intranasal dosering i New Zealand White kaniner ble gjennom med doseringer på 1,7, 3,4 eller 5,0 mg/kg/dag. Livsparametrene inkluderte: kliniske observasjoner, kroppsvekt, matinntak, oftalmologi, hematologi, klinisk kjemi, større nekropsi, organvekt, toksykokinetiske vurdering og histopatologi (inkludert nesepassasje). Det var ikke noen negative resultater som kunne tilskrives R921218 ved noen av studieparametrene og NOAEL (ikke observert negativt effektnivå) ble vurdert til 5,0 mg/kg/dag.
11.2 R921219
Ved pilotstudier som gjaldt dosering ble en enkel oraldosering på 600 mg/kg regnet som NOEL (ikke observert effektnivå) mens flere (7 dag) doseringer på 200 mg/kg/dag og mer ble ikke tålt.
Ved in vitro Salmonella- Escherichia co/z'/Marnmalisk-mikosom reversmutasjonsanalyse (Ames test), ble det funnet at R921219 testet positivt i teststamme TA1537 med og uten metabolsk aktivering, noe som bekreftet resultatene av en tidligere studie. Det ble ikke funnet at R921219 hadde noe negativ effekt på noen av den andre 4 teststammene. Det ble ikke funnet at R921219 hadde noe klastogenisk potensiale når den ble studert i en in vitro kromosomal aberrasjonsanalyse.
11.3 R921302
Flere pilotstudier som gjelder ikke-GLP toksisitet har blitt gjennomført på gnagere. Hos mus ble en oraldosering på 1000 mg/kg tålt i inntil 7 dager. En 14-dagers oraltoksisitetsstudie i mus ble gjennomført med doseringer på 100,300 og 1000 mg/kg. En dosering på 1000 mg/kg ble ikke tålt, mens en dosering på 300 mg/kg ga indikasjon på histopatologiske endringer i vulva. En dosering på 100 mg/kg ble regnet som NOAEL (ikke observert negativt effektnivå) ved studien. En 28-dagers oraltoksisitetsstudie på mus ble gjennomført med doseringer på 100 mg/kg q.d., 100 mg/kg b.i.d., 300 mg/kg q.d. og 300 mg/kg b.i.d. R921302 ble ikke tålt ved 300 mg/kg q.d. eller b.i.d. De lavere doseringene (100 mg/kg q.d. eller b.i.d.) så ut til å tåles bra (kliniske og histopatologiske resultater er ennå ikke kjent). Rottene som ble gitt doseringer på 50,150 og 300 mg/kg i 32 dager så ut til å tåle dette bra (kliniske og histopatologiske resultater er ennå ikke kjent).
Ved in vitro Salmonella- Escherichia co///Mammalsk-mikrosom reversmutasjonsanalyse (Ames test) ble det funnet at R921302 testet positivt i teststamme TA98 med S9 og TA1537, med og uten metabolisk aktivering. Det ble ikke funnet at R921302 hadde noen negativ effekt på noen av de andre 3 teststammene. Det ble funnet at R921302 ikke var klastogenisk når den ble studert i en in vitro kromosomal aberrasjonsanalyse. 12 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser er oralt biotilgjengelige Mer enn 50 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet for oral biotilgjengelighet. Ved studien ble forbindelsene løst opp i forskjellige bærere (f.eks. PEG 400-oppløsning og CMC-suspensjon) for intravenøs og oral dosering i rottene. Etter administrering av medikamentet ble plasmaprøver fremskaffet og ekstrahert. Plasmakonsen-tratene av forbindelsene ble avgjort ved høyytelsesvæskekromatografi-/tandem masse-spektrometri- (LC/MS/MS) metoder. Farmakokinetiske analyser ble gjennomført basert på plasmakonsentrasjonsdata. De farmakokinetiske parametrene som var av interesse inkluderte clearance (CL), distribusjonsvolum ved stabil tilstand (Vss), slutthalveringstid (t '/ O, og oral biotilgjengelighet (%F).
Disse farmakokinetiske studiene indikerer at mange av 2,4-pyrimidindiamin-forbindelsene er oralt tilgjengelig med %F inntil ca. 50% (i området 0-50%). Halveringstidene varierer fra 0,5 til 3 timer. Især viste forbindelsene R940350, R935372, R935193, R927050 og R935391 god oral biotilgjengelighet og halveringstider hos rotter. Derfor bekrefter disse studiene at disse 2,4-pyrimidindiamin-forbindelsene er egnet for å brukes ved oral administrering.
13 Forbindelsene er effektive ved behandling av allergier
In vivo effektiviten ved forbindelsene R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 og R945150 når det gjelder allergier ble vurdert i mus-modellen for passiv kutan anafylakse (PCA). Denne modellen gir direkte mål for IgE-indusert degranulering ved vevmastceller. I denne modellen blir IgE klargjorte dyr eksponert for en allergenprøven og endringen i permeabiliteten av dermalvaskulatur som er et resultat av mstaminfrigivelse fra mastceller måles ved endringen i mengden fargelekkasje i omkringliggende vev. Forbindelsenes inhibisjon av mediatorrfigivelse som modulerer mastcelledegranulering er lett å måle ved å skille ut fargen fra vevet.
13.1 Studieprotokoll og resultatene
Ved PCA-analysen ble mus passivt sensibilisert ved bruk av intradermal injeksjon med anti-dinitrofenol (DNP) IgE-antistoffer (dag 1). På forutbestemte tidspunkter ble dyrene behandlet med en testagens (dag 0). Den modulende effekten av agensen på kutan mastcelledegranulering ble målt etter intravenøs injeksjon av DNP konjugert humant serum-albumin (HSA-DNP), sammen med Evans blåfarge. Den resulterende kryssbindingen av IgE-reseptoren og den påfølgende mastcelledegranuleringsinduserte økning i vaskulær permeabilitet ble bestemt ved å måle mengden ekstravasjon inn i vevet. Farge ble ekstrahert fra vevet med formamid og absorbansen av dette ekstraktet ble avlest ved 620 nm. Den inhiberende effekten av medikamentbehandlingen ble rapport som prosent inhibering i forhold til bærerbehandlingen, dvs. prosentreduksjon i A620-
To forbindelser har blitt testet som positive kontroller: histaminantagonisten difenhydramin og serotoninantagonisten cyproheptadin. Begge mediatorene (histamin og serotonin) fri-gjøres ved IgE-formidlet degranulering fra musemastcellene. Begge referanseforbindelsene inhiberer PCA-responsen; cyproheptadin ble rutinemessig brukt i påfølgende forsøk. Cyproheptadin hemmet reproduserbart PCA-responsen med 61% +/- 4% (8 mg/kg, i.p., 30 minutter før behandlingstid, n=23 forsøk).
13.1.1 Resultater
En doseringsavhengig inhibering av den FceR-formidlede vaskulære lekkasjen ble observert ved økte doseringer av R921218, R926109, R921219 og RR921302. Disse forbindelsene ble administrert enten i en oppløsningsformulering (67%PEG/33% citratbuffer) eller en vandig suspensjon (1,5% Avicel). Resultatene demonstrerte den sterke korrelasjonen mellom forbindelsens plasmanivå, in vivo effektivitet, og in vitro potens. Den mest potente forbindelsen, R921219, var aktiv ved et sirkuleringseksponseringnivå på ca. 10 ug/ml (68% inhibering ved et doseringsnivå på 100 mg/kg) i forhold til R921302 som realtivt sett er et mindre potent molekyl som reduserte plasmaekstravasjonen med 42% ved et doseringsnivå på 100 mg/kg. I tillegg ble lengden av eksponeringen til den sirkulerende forbindelsen reflektert i varigheten på den inhiberende aktiviteten. R921302, som avgjort er den mest metabolsk stabile forbindelsen ved den farmakokinetiske studien, inhiberte den vaskulære permeabiliteten i 1-2 timer før antigen-indusert reseptorsignalisering. Deretter begynte effektiviteten å minke. Disse data er oppsummert i TABELL 3 og TABELL 4.
Lignende in vivo aktivitit ble observert med forbindelsene R926495, R926508, R926742, R926745 og R926150, som var i stand til å hemme PCA-responsen etter oral administrering i en PEG-basert formulering (data vises ikke).
14 Forbindelsene er effektive ved behandling av astma
Effektiviteten av forbindelsene R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 og R921219 ved behandling av astma ble demonstrert i en sauemodell som for allergisk astma. Sau utvikler bronkialkonstriksjon innen minutter av å ha blitt eksponert for inhalert antigen (Ascaris suum), med maksimal luftgjennomstrømningsobstruksjon ved begynnende allergisk respons (EAR). Utløsning av forhåndsdannede mastcelleemediatorer er antakelig ansvarlig for dette tidlige stadiet med luftgjennomstrømingsobstruksjon. I tillegg til EARen tillater sauemodellen å vurdere virkningen av foreliggende forbindelser på sen astmatisk reaksjon (LAR) og ikke-spesifikk luftveis-hyperresponsivitet (AHR), som oppstår som et resultat av topisk eller lokal administrering av allergen i luftveiene. I sauer utvikler AHR seg noen få timer etter antigenutfordringen og kan vare i inntil 2 uker. Resultatene som beskrives nedenfor demonstrerer potensialet av forbindelsene som har blitt testet når det gjelder å kunne hemme en kaskade av hendelser som kan være et resultat av utløsning av cytokiner fra mastcellen.
14.1 Studieprotokoll
Ved sauemodellen for allergisk astma ble sauer administrert aerosoler med teststoffet via et endotrakealt rør og deretter med en aerosolprøve med antigen utvunnet fra rundormen Ascaris suum som sau er naturlig allergisk mot. Allergenutfordring fører til direkte bronkokonstriksjon (både EAR og LAR) og en vedvarende ikke-spesifikk AHR. Disse tre karaktertrekkene ligner på dem som sees hos mennesker som er allergiske astmatikere. Aktiviteten av testagensen bestemmes ved endringer i lungeresistans (Rl) som beregnes fra målinger av det transpulmonære trykket, gjennomstrømning og respirasjonsvolumet. De historiske kontrolldata som ble skaffet fra like sauer etter sakbehandling og som ble sammenlignet med en allergenutfordring viser at en sterk økning av Rl skjer under EARen og vedvarer i ca. 2-3 timer etter allergenutfordring. LARen er en mindre uttalt økning i Rl som begynner ca. 5-6 timer etter allergenutfordringen og er resorbert 8 timer etter utfordringen. 24 timer etter utfordringen måles en doserespons av karbakol for å avgjøre AHRen som uttrykkes som karbakoldosering som er nødvendig for å øke Rl med 400% over basislinjen. (Denne målingen refereres som den provoserende karbakolkonsentrasjon som fremkaller en 400% økning i RL over basislinjen (PC400)). Dataene sammenlignes med historisk kontrolldata for samme individ når det administreres en saltkontrollaerosol og individet utfordres med Ascaris suum.
14.2 Resultater
Alle de testede forbindelsene viste inhiberende effekt i LAR og AHR og flere av disse agensene hemmet EAR i tillegg. Den optimale responsen for hver forbindelse i en studieserie for å evaluere aktiviteten ved flere tidspunkter før behandlingen begynner og bruken av flere forskjellige oppløsnings- og suspensjonsformuleringer vises i TABELL 5. Effekten R921218 har på EAR så ut til å være avhengig av formuleringen med den største observerte effekten ved 30 mg/sau der en oppløsing av aerosol i 10% etanol ble administrert. R926495, R926742, R926508 og R921219 ble administrert i 4 forskjellige sauer med 45 mg/sau i en vandig suspensjon i 60 minutter før allergenutfordringen og demonstrerer at LAR og AHR er blokkert. I tillegg til disse sene parametere ble EAR i stor grad redusert ved behandling med R921219, R926508 eller R926495. Effekten som RR921302 hadde ble undersøkt ved bruk av 45%PEG400/55% citratbufferbærer. Under disse betingelsene ble R921302 administrert ved 30 mg/sau 60 minutter før utfordring, blokkerte LAR og AHR, og EAR var upåvirket.
Disse data demonsterer klart at disse forbindelsene kan blokkere astmaresponsene i
allergiske sau. Alle forbindelsene hemmet AHR og LAR i signifikant grad sammenlignet med den historiske kontrollen. EAR ble i signifikant grad hemmet av R921219, R926508 og R926495 (henholdsvis 54%, 21% og 33%). Derimot klarte ikke R921218, R921302 og R926742 å hemme EAR når administrert i en vandig suspensjon.
15 Forbindelsene er effektive i behandling av astma
Effekten som forbindelsene R921304 og R921219 har ved behandlingen av astma ble også demonstrert i en musemodell for allergisk astma.
15.1 Studieprotokoll
Mus ble sensibilisert til ovalbumin (hønseprotein) i nærvær av en adjuvans (Alum) ved den intraperitonale banen dag 0 og dag 7. Én uke senere ble mus utfordret intranasalt med ovalbumin dag 14,15 og 16 (strengere modell) eller dag 14 (mindre streng modell). Denne sensibilisering og utfordringsregime fører til luftveis-hyperresponsivitet og inflammasjon i lungene som er to dominerende karaktertrekk ved human allergisk astma. I musemodellen ble in vivo-luftveisresponsene målt ved bruk av helkropps-pletysmografi som avgjør PENHen (enhanced Pause, Buxco Elektronics). PENHen er en dimensjonsløs verdi som omfatter topp inspirasjonsgjennomstrømningen (PIF), topp ekspirasjonsgjennomstrømningen (PEF), inspirasjonstid, ekspirasjonstid og regnes som en gyldig parameter for luftveisreaksjonsevne. Responsene til allergenutfordringen (OVA) sammenlignes med dyr som ble utfordret kun med saltløsning. 24 timer etter utfordringen eksponeres mus for økte doseringer av metakolin (muskrinreseptoragonist) hvilket resulterer i glattmuskelkontraksjoner. De ovalbuminutfordrede musene demonstrerte en signifikant luftsveis-hyperresponsibilitet til metakolin i sammenligning med mus som ble utfordret med saltløsning. I tillegg ble det observert cellulær infiltrering i luftveien hos mus som ble ovalbuminutfordret i sammenligning med mus som ble utfordret med saltløsning. Dette cellulære infiltratet karaktereres hovedsakelig av eosinofiler, men det fins også en mindre innstrømning av neutrofiler og mononuklære celler.
Bruken av denne modellen for å analysere småmolekulære inhibitorer av mastcelledegranulering har blitt bekreftet på flere måter. For det første har det vist seg at ved bruken av mastcellefattige mus (WAV<V>) er de ovalbumin-induserte responsene avhengig av at det er mastceller tilstede. Hos mastcellefattige mus resulterte ikke ovalbumin sensibilisering og utfordring i luftveis-hyperresponsiviteten og eosmofihrmstrørnning. For det andre klarte mastcellestabilisatoren, kromolyn, å blokkere den ovalbumininduserte luftveis-hyperresponsivitet og inflammasjon (data vises ikke). Bruken av denne modellen for å evaluere forbindelser for å behandle astmaresponser som kan formidles ved andre mekanismer enn mastcellestablisering er i tillegg understøttet av den inhibitoriske effekten av steroider, deksametason og budesonid på metakolin-indusert bronkokontriksjon.
15.2 Resultater
Effekten som R921304 hadde ble vurdert ved intranasaladministrasjon 10 dager på rad, fra dag 7 tom. dag 16, med et doseringsnivå på 20 mg/kg, med de siste 3 doseringene administrert 30 minutter før enten saltløsningen eller ovalbuminutfordringen. R921304 var i stand til å inhibere den ovalbumininduserte luftveis-hyperreaksjonsevnen overfor metakolin i forhold til mus som ble behandlet med bærer.
Ved den mindre strenge protokollen der musene ble testet med ovalbumin kun én dag på dag 14 ble R921219 administrert subkutant ved 70 mg/kg i 67%PEG400/33% citratbuffer 30 minutter før saltløsningen eller ovalbuminutfordringen. Dette demonstrerer at R921219 fullstendig blokkerer den ovalbumin-induserte luftveis-reaksjonsevnen og celleinnstrømning.
Disse resultatene demonstrer tydelig at R921219 og R921304 er effektive i å inhibere luftveisresponsene ved musemodellen for allergisk astma.
16 2,4-pyrimidindiaminforbindelser inhiberer fosforylering av proteiner
nedstrøms av Syk-kinase i aktiverte mastceller
Den inhiberende effekten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene på fosforylering av proteiner nedstrøms av Syk-kinase ble testet med forbindelsene R921218, R218219 og R921304 i IgE reseptor-aktiverte BMMC-celler.
For analysen ble BMMC-celler inkubert i nærvær av forskjellige konsentrsjoner av testforbindelse (0,08 uM, 0,4 uM, 2 uM og 10 uM) i 1 time ved 37°C. Cellene ble deretter stimulert med anti-IgE antistoff som tidligere beskrevet. Etter 10 minutter ble cellene lysert og celleproteinene ble separert med elektroforese (SDS-PAGE).
Etter elektroforese ble fosforyleringen av proteinene som er indikert i fig. 7, 10 og 11A-D vurdert med immunoblot. Antistoffer ble kjøpt fra Cell Signaling Technology, Beverley, MA.
Med referanse til fig. 7,10 og 11 A-D hemmet de indikerte forbindelsene som ble testet fosforylering av proteiner nedstrøms av Syk, men ikke oppstrøms av Syk, ved IgE-reseptorsignalkaskaden. Dette bekrefter både at forbindelsene inhiberer oppstrøms IgE-indusert degranulering og at forbindelsene utøver sin inhibiterende aktivitet ved å hemme Syk- kinase.
17 2,4-pyrimidindiaminforbindelser inhiberer Syk-kinase i biokjemiske analyser
Flere 2,4-pyrimidindiamin-forbindelsene ble testet når det gjaldt evnen til å hemme Syk-kinase katalysert fosforylering av et peptidsubstrat i en biokjemisk fluorensert polariseringsanalyse med isolert Syk-kinase. Ved dette forsøket ble forbindelsene fortynnet til 1% DMSO i kinasebuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2,2 mM MnCh, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL acetylatert bovingammaglobulin). Forbindelse i 1% DMSO (0,2% DMSO slutt) ble blandet med ATP/substratoppløsning ved romtemperatur. Syk-kinase (Upstate, Lake Placid NY) ble tilsatt sluttreaksjonsvolumet på 20 uL og reaksjonen ble inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. Forholdene ved sluttenzymreaksjonen var 20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2,2 mM MnCl2,1 mM DTT, 0,1 mg/mL acetylatert bovingammaglobulin, 0,125 ng Syk, 4 uM ATP, 2,5 uM peptidsubstrat (biotin-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). EDTA (10 mM slutt)/anti-fosfotyrosin antistoff (IX slutt)/fluorescerende fosfopeptidtracer (0,5X slutt) ble tilsatt i FP-fortynningsbuffer for å stoppe reaksjonen i et totalt volum på 40 uL i henhold til produsentens instruksjoner (PanVera Corporation). Platen ble inkubert i 30 minutter i mørket ved romtemperatur. Platene ble lest på en Polarion-fluorescerende polariseringsplateleser (Tecan). Data ble regnet om til mengden fosfopeptid som fantes ved bruk av en kalibreringskurve generert ved konkurranse med fosfopeptidkonkurrenten som finnes i Tyrosine Kinase Assay Kit, Green (PanVera Corporation).
Resultatene av analysen er gjtt i TABELL 6 nedenfor:
Disse dataene demonstrer at alle forbindelsene som ble testet, unntatt R945142 og R909236, inhiberer Syk-kinase fosforylering med ICso-verdier i det submikromolære området. Alle forbindelsene som ble testet hemmet Syk-kinase fosforylasering med IC50S i det mikromolære måleområdet.

Claims (73)

1. 2,4-pyrimidindiaminforbindelse, karakterisert ved strukturformel (I): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori: R<2> er valgt fra gruppen bestående av fenyl monosubstituert ved 3- eller 5-stillingen med en R Q gruppe, fenyl di- eller tri-substituert med en eller flere, like eller forskjellige R Q-grupper og 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige R<8->grupper; R<4> er valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere, like eller forskjellige R<8> grupper og 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige R<8> grupper; R<5> er valgt fra gruppen bestående av -CN, -NC, fluor, (C1-C3) halogenalkyl, (C1-C3) perhalogenalkyl, (C1-C3) fluoralkyl, (C1-C3) perfluoralkyl, (C1-C3) halogenalkoksy, (C1-C3) perhalogenalkoksy, (C1-C3) fluoralkoksy, (C1-C3) perfluoralkoksy, -C(0)R<a>, -C(0)OR<a>, -C(0)CF3 og -C(0)OCF3; R<8> er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -0R<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2) -B(NR<C>R<C>)2) -(CH2);),-R<b>, -(CHRa),„-Rb, -0-(CH2)m-R<b>, -S-(CH2),„-R<b>, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHR<a>)„,-R<b>, -0-(CH2)„,-CH[(CH2)wlR<b>]R<b>, -S-(CHR<a>)()1-R<b>, -C(0)NH-(CH2)„,-Rb, -C(0)NH-(CHRa)„,-Rb, -0-(CH2),,rC(0)NH-(CH2),M-Rb, -S-(CH2)HrC(0)NH-(CH2),,rRb, -0-(CHRa))„-C(0)NH-(CHRa)„,-Rb) -S-(CHRa)H1-C(0)NH-(CHRa)(),-Rb, -NH-(CH2),„-Rb, -NH-(CHRa),„-Rb, -NH[(CH2),„Rb], -N[(CH2)H1R<b>]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)H,-R<b>, -NH-C(0)-(CH2)„,-CHRbRb og -NH-(CH2)m-C(0)-NH-(CH2)H,-R<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, NogS; hver Rb er uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NR<d>, =NOR<d>, -NR<C>R<C>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3) -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)NR<c>R<c>, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -OS(0)2R<d>, -OS(0)2OR<d>, -OS(0)2NR<c>R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)OR<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR<C>R<C>, -C(NR<a>)NR<c>R<c>, -C(NOH)R<a>, -C(NOH)NR<c>R<c>, -OC(0)R<d>, -OC(0)OR<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -OC(NH)NR<c>R<c>, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)]„R<d>, -[NR<a>C(0)]„R<d>, -[NHC(0)]„ORd, -[NRaC(0)]„ORd, -[NHC(0)]„NR<c>R<c>, -[NR<a>C(0)]„NR<c>R<c>, -[NHC(NH)],,NR<C>R<C> og -[NRaC(NRa)]„NRcRc; hver R<c> er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt danner to R<c> tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eller 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S som eventuelt kan omfatte en eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper; hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra; hver Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og hver // er uavhengig et helt tall fra 0 til 3; hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzylkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyl-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl; eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzyleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter; hvori for R<2> og R<4> hver nevnte, eventuelt substituerte, heteroaryl uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av: hvori: p er et helt tall fra 1 til 3; hver — representerer uavhengig en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R er hydrogen eller R , hvor R er som definert i krav 1; X er valgt fra gruppen bestående av CH, N og N-O; hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av 0, S og NH; hver Y<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, SO2, SONR36, NH og NR<37>; hver Y<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH, CH2, O, S, N, NH og NR<37>; R<36> er hydrogen eller (C1-C6) alkyl; R<37> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C5-C10) aryl, arylalkyl, 5-15-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, Ra, R<b->CR<a>R<b->0-C(0)R<8>, -CR<a>R<b->0-PO(OR<8>)2, -CH2-0-PO(OR<8>)2, -CH2-PO(OR<8>)2, -C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -CR<a>R<b->0-C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2j -C(0)R<8>, -C(0)CF3 og C(0)-NR<8->C(0)R<8>; R<38> er valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl og (C5-C10) aryl; A er valgt fra gruppen bestående av 0, NH og NR<38>; R<9>, R<10>, R<11> og R<12> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy, halogen, halogenalkoksy, aminoalkyl og hydroksyalkyl, eller, alternativt, er R<9> og R<10> eller R<11> og R<12>, eller R<9> og R<10> og R11 og R<12> sammen en oksogruppe; hver Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, (C1-C6) alkoksy, (C5-C10) aryloksy, ester og karbamat; Q er valgt fra gruppen bestående av -OH, -0Ra, -NR<C>R<C>, -NHR<39->C(0)R<a>, -NHR<39->C(0)OR<a>, -NR<39->CHR<40->R<b>, -NR39-(CH2),„-Rb og -NR<39->C(O)-CHR<40->NR<c>R<c>; R3<9> og R<40> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C5-C10) aryl, alkylaryl, arylalkyl og NHR<8>; forutsatt:
(1) når R<2> er en substituert fenyl, er R<3> forskjellig fra cyano;
(2) når R2 og R<4> hver uavhengig er en substituert eller usubstituert pyrrol eller indol, så er R2 og R4 festet til den gjenværende delen av molekylet via et ringkarbonatom; og
(3) forbindelsen er ikke N2,N4-bis(3-metylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R092788); N2,N4-bis(3-klorfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R067962); N2,N4-bis(2,5-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R067964); N2,N4-bis(2,4-dimetylfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin(R070791); N2,N4-bis(3-bromfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin (R008958); eller N2,N4-bis[(3-klor-4-metoksyfenyl)]-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen bestående av benzodioksanyl, l,4-benzodioksan-(5 eller 6)-yl, benzodioksolyl, l,3-benzodioksol-(4 eller 5)-yl, benzoksazinyl, l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl, benzoksazolyl, l,3-benzoksazol-(4,5,6 eller 7)-yl, benzopyranyl, benzopyran-(5,6,7 eller 8)-yl, benzotriazolyl, benzotriazol-(4,5,6 eller 7)-yl, 1,4-benzoksazinyl-2-on, l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-2-on, 2H-l,4-benzoksazinyl-3(4H)-on, 2H-l,4-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-3(4H)-on, 2H-l,3-benzoksazinyl-2,4(3H)-dion, 2H-l,3-benzoksazin-(5,6,7 eller 8)-yl-2,4(3H)-dion, benzoksazolyl-2-on, benzoksazol-(4,5,6 eller 7)-yl-2-on, dihydrokumarinyl, dihydrokumarin-(5,6,7 eller 8)-yl, 1,2-benzopyronyl, l,2-benzopyron-(5,6,7 eller 8)-yl, benzofuranyl, benzofuran-(4,5,6 eller 7)-yl, benzo[b]furanyl, benzo[b]furan-(4,5,6 eller 7)-yl, indolyl, indol-(4,5,6 eller 7)-yl, pyrrolyl og pyrrol-(l eller 2)-yl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige R Q grupper, hvor R Qer som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en eller begge av R2 og R<4> uavhengig av hverandre er en eventuelt substituert heteroaryl som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 og R<4> er like.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at hver R<33 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Rd, -NRCR<C>, -(CH2)„,-NR<C>R<C>, -C(0)NR<c>R<c>, -(CH2)w-C(0)NR<c>R<c>, -C(0)OR<d>, -(CH2)„,-C(0)ORd og -(CH2),„-OR<d>, hvor ni, Rc og Rd er som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at hver w/ er en.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R" er en eventuelt substituert 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som er festet til resten av molekylet via et ringkarbonatom.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er en eventuelt substituert 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som er feste til resten av molekylet via et ringkarbonatom.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en eller begge av R2 og R<4>, uavhengig av hverandre, er en fenyl substituert med en, to eller tre Q O R grupper, hvor R er som definert i krav 1.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R2 og R<4 >hver er likt eller forskjellig substituert fenyl.
11. Forbindelse ifølge krav 9, hvori fenyl er monosubstituert.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R<4 >fenyl er substituert ved orto, meta eller para stilling.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R Qer valgt fra gruppen bestående av (Cl-CIO) alkyl, (Cl-CIO) forgrenet alkyl, -ORd, -0-(CH2),„-NRcRc, -0-C(0)NR<c>R<c>, -0-(CH2)„(-C(0)NR<c>R<c>, -0-C(0)OR<a>, -0-(CH2)„,-C(0)ORa, -0-C(NH)NR<c>R<c>, -0-(CH2),„-C(NH)NR<c>R<c>, -NH-(CH2),„-NR<C>R<C>, -NH-C(0)NRcRc og -NH-(CH2),„-C(0)NRcRc, hvor m, Ra, Rc og Rd er som definert i krav 1.
14. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at fenyl er disubstituert.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R substituentene er posisjonert 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4-; eller 3,5-.
16. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at hver R uavhengig er valgt fra gruppen bestående av (Cl-CIO) alkyl, (Cl-CIO) forgrenet alkyl, -OR<a> eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller Rb grupper, -0-(CH2)„,-NRcRc, -0-C(0)NR<c>R<c>, -0-(CH2)„,-C(0)NRcRc, -0-C(0)OR<a>, -0-(CH2),,,-C(0)OR<a>, -0-C(NH)NR<c>R<c>, -0-(CH2),„-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2),,,-NR<C>R<C>, -NH-C(0)NR<c>R<c> og -NH-(CH2)H1-C(0)NR<c>R<c>, hvor m, Ra, Rb og R<c> er som definert i krav 1.
17. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at fenyl er trisubstituert.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<8 >substituentene er posisjonert 2,3,4-; 2,3,5-; 2,3,6-; 2,4,5-; 2,4,6-; 2,5,6-; eller 3,4,5-.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at hver RQ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av (Cl-CIO) alkyl, (Cl-CIO) forgrenet alkyl, -OR<a> eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller Rb grupper, -0-(CH2),„-NR<c>R<c>, -0-C(0)NR<c>R<c>, -0-(CH2);),-C(0)NR<c>R<c>, -0-C(0)OR<a>, -0-C(NH)NR<c>R<c>, -0-(CH2)„,-C(0)ORa, -0-(CH2),„-C(NH)NR<c>R<c>, -NH-(CH2),„-NR<C>R<C>, -NH-C(0)NR<c>R<c> og -NH-(CH2),„-C(0)NRcRc, hvor m, Ra, Rb og R<c> er som definert i krav 1.
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at fenyl har formelen: hvori: R31 er metyl eller (C1-C6) alkyl; R<32> er hydrogen, metyl eller (C1-C6) alkyl; og R<33> er en halogengruppe.
21. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R2 og R<4> er like.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har en struktur av formel (Ib): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori R11 og R<14> hver, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, (C1-C6) alkoksy og -NR<C>R<C>; og R<5> og R<c> er som definert i krav 1.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har en struktur i samsvar med formel (Ic): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori: R<14> er fenyl substituert med fra 1 til 3 like eller forskjellige R<8> grupper eller 5-14-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S, eventuelt substituert med fra 1 til 4 like eller forskjellige R grupper, hvor R er definert i krav 1; R3 er som definert i krav 1; og R<18> er -0(CH2),„-R<b>, hvor m og Rb er som definert i krav 1.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R14 er en eventuelt substituert 5-14-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S.
25. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<18> er -0-CH2-C(0)-NHCH3.
26. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-25, karakterisert ved at R3 er valgt fra gruppen bestående av fluor, -CF<3> og -OCF<3>.
27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R<5> er fluor.
28. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-27, karakterisert ved at den inhiberer mast- eller basofilcelle degranulering med en IC50 på ca. 20uM eller mindre som målt i en in vitro analyse.
29. N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
30. N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
31. N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
32. N4-[(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
33. N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-(3-hydroksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
34. N4-[2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on-6-yl]-5-fluor-N2-(3-metylaminokarbonylmetylenoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin og salter, hydrater, solvater og/eller N-oksyder derav.
35. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -34 og/eller et salt, hydrat, solvat eller N-oksyd derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel og/eller hjelpestoff.
36. Sammensetning ifølge krav 35, hvori forbindelsen er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
37. Sammensetning ifølge krav 36, hvori saltet er et hydrokloridsalt, et hydrogensulfatsalt, et sulfatsalt, et fosfatsalt, et alkansulfonatsalt, et metansulfonatsalt, et etansulfonatsalt eller et /?-toluensulfonatsalt.
38. Fremgangsmåte for inhibering av degranulering av en celle in vitro, karakterisert ved at den omfatter at en celle som er i stand til å undergå degranulering bringes i kontakt med en mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, som er effektiv for å inhibere degranulering av cellen.
39. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, for inhibering av degranulering av en dyrecelle som er i stand til å undergå degranulering.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvori cellen er en human mast-, basofil-, neutrofil- eller eosinofilcelle.
41. Forbindelse ifølge krav 39, hvori cellen er en human mast-, basofil-, neutrofil- eller eosinofilcelle.
42. Fremgangsmåte for å inhibere en Syk-kinase in vitro, karakterisert ved at den omfatter at en Syk-kinase eller et aktivt fragment derav bringes i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav.
43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, som utføres med en isolert eller rekombinant Syk-kinase eller en celle eller cellepopulasjon som uttrykker en endogen eller rekombinant Syk-kinase.
44. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, for inhibering av Syk-kinase.
45. Fremgangsmåte for inhibering av en Fc reseptorsignaltransduksjonskaskade in vitro, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å bringe en celle omfattende en Fc reseptor som har en gamma homodimer i kontakt med en mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, som er effektiv for å inhibere dets signaltransduksjonskaskade.
46. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav, for inhibering av en Fc reseptorsignaltransduksjonskaskade.
47. Fremgangsmåte ifølge krav 45, hvori Fc reseptoren er valgt fra FcaRI, FcyRI, FcyRIII og FceRI.
48. Fremgangsmåte ifølge krav 46, hvori Fc reseptoren er valgt fra FcaRI, FcyRI, FcyRIII og FceRI.
49. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-34 og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav for å behandle en sykdom som kjennetegnes ved, forårsakes av eller er assosiert med mast- eller basofilcelle degranulering i et dyr.
50. Forbindelse ifølge krav 49, hvori dyret er et menneske.
51. Forbindelse ifølge krav 50, hvori sykdommen er valgt fra allergiske sykdommer, arrdannelse i lav grad, sykdommer forbundet med vevsdestruksjon, sykdommer forbundet med vevs-inflammasjon, inflammasjon og arrdannelse.
52. Forbindelse ifølge krav 51, hvori den allergiske sykdommen er valgt fra konjunktivitt, rhinitt, astma, atopisk dennatitt og næringsmiddelallergier.
53. Forbindelse ifølge krav 51, hvori arrdannelsen i lav grad er valgt fra scleroderma, fibrose i forøket grad, keloider, post-kirurgiske arr, pulmonar fibrose, vaskulære spasmer, migrene, reperfusjonsskade og post-myokardialt infarkt.
54. Forbindelse ifølge krav 51, hvor sykdommen forbundet med vevsdestruksjon er valgt fra COPD, kardiobronkitt og post-myokardialt infarkt.
55. Forbindelse ifølge krav 51, hvor sykdommen forbundet med vevsinflammasjon er valgt fra irritabel tarm, spastisk tann og inflammatorisk tarmsykdom.
56. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 51-55, hvori forbindelsen er N2,N4-bis(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav.
57. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 51-55, hvori forbindelsen er N4-(l,4-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-N2-[3-(N-metylamino)karbonylmetylenoksyfenyl]-2,4-pyrimidindiamin og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav.
58. Forbindelse ifølge krav 49, hvori sykdommen er en anafylaktisk eller hypersensitivitetsreaksjon.
59. Forbindelse ifølge krav 49, hvori sykdommen er astma.
60. Forbindelse ifølge krav 58 eller 59, hvori forbindelsen er N4-[(2,2-difluor-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-6-yl]-5-fluor-N2-[3-(metylaminokarbonylmetylenoksy)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin og/eller et salt, hydrat, solvat og/eller N-oksyd derav.
61. 4-pyrimidinaminforbindelse, karakterisert ved strukturformel (IIIA): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori: R 4 er valgt fra gruppen bestående av fenyl mono-substituert ved 3-stillingen med en R<8 >gruppe, fenyl di-substituert ved 3,4- eller 3,5-stillingene med like eller forskjellige R grupper og fenyl trisubstituert ved 2,3,4-, 2,3,5- eller 3,4,5-stillingene med like eller forskjellige R<8> grupper; R8 er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -OR<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2, -B(NR<C>R<C>)2, -(CH2),„-Rb, -(CHR<a>),„-R<b>, -0-(CH2)„,-Rb, -S-(CH2),„-Rb, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHR<a>),„-R<b>, -0-(CH2)„,-CH[(CH2)H,R<b>]R<b>, -S-(CHRa),„-R<b>, -C(0)NH-(CH2)„,-Rb, -C(0)NH-(CHR<a>)„,-R<b>, -0-(CH2)„,-C(0)NH-(CH2)„,-Rb, -S-(CH2),,rC(0)NH-(CH2),„-Rb, -0-(CHRa);„-C(0)NH-(CHRa)H,-Rb, -S-(CHRa)H1-C(0)NH-(CHRa)„,-Rb, -NH-(CH2),„-Rb, -NH-(CHR<a>),,,-R<b>, -NH[(CH2),,,R<b>], -N[(CH2),„R<b>]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)„,-Rb, -NH-C(0)-(CH2)„,-CHRbRb og -NH-(CH2)„,-C(0)-NH-(CH2)H1-R<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 3-8-leddet cykloheteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S; hver R<b> er en gruppe uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NR<d>, =NOR<d>, -NR<C>R<C>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)NR<c>R<c>, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -OS(0)2R<d>, -OS(0)2OR<d>, -OS(0)2NR<c>R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)OR<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR<C>R<C>, -C(NR<a>)NR<c>R<c>, -C(NOH)R<a>, -C(NOH)NR<c>R<c>, -OC(0)R<d>, -OC(0)OR<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -OC(NH)NR<c>R<c>, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)]„Rd, -[NR<a>C(0)]„R<d>, -[NHC(0)]„ORd, -[NRaC(0)]„ORd, -[NHC(0)],,NR<c>R<c>, -[NRaC(0)]„NRcRc, -[NHC(NH)],,NR<C>R<C> og -[NR<a>C(NR<a>)]„NR<c>R<c>; hver R<c> er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt, danner to R<c >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, eller heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som eventuelt kan omfatte en eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper; hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra; hver Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 3-8-leddet cykloheteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, NogS; hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og hver n er uavhengig et helt tall fra 0 til 3; hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzol, benzolkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyl,-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl; eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzyleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter; og LG er en avspaltbar gruppe valgt fra gruppen bestående av halogen, metansulfonyloksy, trifluormetan-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller metanitrobenzensulfonyloksy.
62. Forbindelse ifølge krav 61, hvori LG er klor.
63. Forbindelse ifølge krav 61, hvori LG er klor og R<4> er fenyl monosubstituert ved 3-stillingen med -ORd, hvor Rd er som definert i krav 1.
64. Forbindelse ifølge krav 63, hvori Rd er hydrogen, acetyl, etyl, butyl, heksyl, trifluormetyl eller benzyl.
65. Forbindelse ifølge krav 64, som er valgt fra gruppen bestående av 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, 2-klor-5-fluor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-pyrimidinamin, 2-klor-N4-(3-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin og 2-klor-N4-(3-benzoloksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
66. Forbindelse ifølge krav 61, som er 2-klor-N4-(3-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
67. Forbindelse ifølge krav 61, hvori LG er klor og R<4> er fenyl disubstituert ved 3,4- eller 3,5-stillingene med like eller forskjellige R ogrupper.
68. Forbindelse ifølge krav 67, som er valgt fra gruppen bestående av 2-klor-N4-(3-klor-4-trifluormetoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, 2-klor-N4-(4-klor-3-metoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin, N4-(3-(N-^-butoksykarbonyl-N-/50-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)- 2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin, 2-klor-5-fluor-N4-(3-metyloksy-karbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin, 2-klor-5-fluor-N4-(3-metylaminokarbonyl-4-metoksyfenyl)-4-pyrimidinamin, N2-klor-5-lfuor-N4-[3-(N-morfolinometylen)-4-metoksyfenyl]-4-pyrimidinamin, N4-(3-(N-etrr-butoksykarbonyl-N-/so-propylaminometylen)-4-metoksyfenyl)- 2-klor-5-fluor-4-pyrimidinamin, 2-klor-N4-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-2,4-pyrimidinamin, 2-klor-N4-(3-hydroksymetylen-4-metoksyfenyl)-5-fiuor-4-pyrimidinamin, 2-klor-5-fluor-N4-(3-hydroksy-4-metoksykarbonylmetylenoksyfenyl)-4-pyrimidinamin og 2-klor-N4-(3-amino-4-etoksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
69. Forbindelse ifølge krav 61, hvori LG er klor og R<4> er fenyl trisubstituert ved 2,3,4-, 2,3,5- eller 3,4,5-stillingene med like eller forskjellige R<8> grupper.
70. Forbindelse ifølge krav 69, som er 2-klor-N4-(2,3-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-5-fluor-4-pyrimidinamin.
71. Fremgangsmåte for fremstilling av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse, karakterisert ved at den omfatter at et 4-aminopyrimidin ifølge hvilket som helst av kravene 61-70 bringes i kontakt med et amin av formelen H2N-R<2>, hvor R2 er som definert i krav 1 og er eventuelt beskyttet, under betingelser hvorved aminet og 4-aminopyrimidin reagerer for å gi en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse.
72. Fremgangsmåte for fremstilling av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter at et 4-aminopyrimidin av strukturformel (III): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, hvori R<4> og R<5> er som definert i krav 1 og LG er en avspaltbar gruppe valgt fra gruppen bestående av halogen, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller nietø-nitrobenzensulfonyloksy bringes i kontakt med et amin av formel H2N-R<2>, hvor R<2> er som definert i krav 1, under betingelser hvorved aminet og 4-aminopyrimidinaminet reagerer for å gi en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse i henhold til krav 1.
73. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (VI): og salter, hydrater, solvater og N-oksyder derav, karakterisert v e d at den omfatter at 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin bringes i kontakt med et amin av formel H2N-R<4> under betingelser for å gi en forbindelse av strukturformel (VI), hvori: R<4> er valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere, like eller forskjellig R8 grupper og en 5-15-leddet heteroaryl valgt fra gruppen bestående av: hvori: p er et helt tall fra 1 til 3; hver — betyr uavhengig en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R<3s> er hydrogen eller R<8>, hvor R<8> er som definert i krav 1; X er valgt fra gruppen bestående av CH, N og N-O; hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og NH; hver Y<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, SO2, SONR36, NH og NR<37>; hver Y<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH, CH2, O, S, N, NH og NR<37>; R<36> er hydrogen eller (C1-C6) alkyl; R<37> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C5-C10) aryl, arylalkyl, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, Ra, R<b->CR<a>R<b->0-C(0)R<8>, -CR<a>R<b->0-PO(OR<8>)2, -CH2-0-PO(OR<8>)2, -CH2-PO(OR<8>)2, -C(O)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -CR<a>R<b->0-C(0)-CR<a>R<b->N(CH3)2, -C(0)R<8>, -C(0)CF3 og C(0)-NR<8->C(0)R<8>; R<38> er valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl og (C5-C10) aryl; A er valgt fra gruppen bestående av 0, NH og NR<38>; R<9>, R<10>, R<11> og R<12> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, aminoalkyl og hydroksyalkyl, eller, alternativt, danner R9 og R<10> eller R11 og R12, eller R<9> og R<10> og R<11> og R<12> sammen en oksogruppe; hver Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkoksy, aryloksy, ester og karbamat; Q er valgt fra gruppen bestående av -OH, -0Ra, -NR<C>R<C>, -NHR<39->C(0)R<a>, -NHR<39->C(0)0R<a>, -NR<39->CHR<40->R<b>, -NR39-(CH2)„rRb og -NR<39->C(O)-CHR<40->NR<c>R<c>; R<3>9 og R4<0> er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C5-C10) aryl, alkylaryl, arylalkyl og NHR<8>; og R8 er valgt fra gruppen bestående av Re, R<b>, Re substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -0R<a> substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra eller R<b>, -B(OR<a>)2, -B(NR<C>R<C>)2, -(CH2),„-R<b>, -(CHRa),„-Rb, -0-(CH2)„,-R<b>, -S-(CH2),„-R<b>, -0-CHR<a>R<b>, -0-CR<a>(R<b>)2, -0-(CHRa),„-Rb, -0-(CH2)„,-CH[(CH2)mR<b>]R<b>, -S-(CHRa)„,-Rb, -C(0)NH-(CH2)HI-R<b>, -C(0)NH-(CHRa)„,-Rb, -0-(CH2)„,-C(0)NH-(CH2)„,-Rb, -S-(CH2),,rC(0)NH-(CH2)H,-Rb, -0-(CHRa),„-C(0)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)„,-C(0)NH-(CHRa)„,-Rb,-NH-(CH2)H1-Rb, -NH-(CHR<a>),„-R<b>, -NH[(CH2)H1R<b>], -N[(CH2),„Rb]2, -NH-C(0)-NH-(CH2)„,-R<b>, -NH-C(0)-(CH2)„,-CHRbRb og -NH-(CH2)„,-C(0)-NH-(CH2)„rR<b>; hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, cykloheksyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, NogS; hver R<b> er en gruppe uavhengig valgt fra gruppen bestående av =0, -0Rd, (C1-C3) halogenalkyloksy, =S, -SR<d>, =NRd, =N0R<d>, -NR<C>R<C>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)20R<d>, -S(0)NR<c>R<c>, -S(0)2NR<c>R<c>, -OS(0)R<d>, -0S(0)2R<d>, -0S(0)20R<d>, -0S(0)2NR<c>R<c>, -C(0)R<d>, -C(0)0R<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(NH)NR<C>R<C>, -C(NR<a>)NR<c>R<c>, -C(NOH)R<a>, -C(NOH)NR<c>R<c>, -OC(0)R<d>, -OC(0)OR<d>, -OC(0)NR<c>R<c>, -OC(NH)NR<c>R<c>, -OC(NR<a>)NR<c>R<c>, -[NHC(0)];,R<d>, -[NRaC(0)]„Rd, -[NHC(0)]„0Rd, -[NRaC(0)]„ORd, -[NHC(0)]„NRcRc, -[NR<a>C(0)],,NR<c>R<c>, -[NHC(NH)]„NR<C>R<C> og -[NR<a>C(NR<a>)](INR<c>R<c>; hver R<c> er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra, eller, alternativt, danner to R<c >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5 til 8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S eller 5-10-Ieddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, som eventuelt kan omfatte ett eller flere, like eller forskjellige ytterligere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige Ra-grupper; hver Rd er uavhengig en beskyttende gruppe eller Ra; hver R<c> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C4-C11) cykloalkylalkyl, (C5-C10) aryl, (C6-C16) arylalkyl, 2-6-leddet heteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 3-8-leddet cykloheteroalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 4-11-leddet cykloheteroalkylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, 5-10-leddet heteroaryl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N og S og 6-16-leddet heteroarylalkyl inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; hver m er uavhengig et helt tall fra 1 til 3; og hver n er uavhengig et helt tall fra 0 til 3; hvor den beskyttende gruppen er en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzylkarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyl-etansulfonyl, trityl, substituert trityl, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl eller nitro-veratryloksykarbonyl; eller en hydroksylbeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av acyl, benzyleter, trityleter, alkyleter, tetrahydropyranyleter, trialkylsilyleter og allyleter.
NO20043632A 2002-02-01 2004-08-31 2,4-pyrimidinaminforbindelser, farmasoytisk sammensetning, in-vito fremgangsmater ved anvendelse av forbindelsene, mellomprodukter samt fremgangsmater for fremstilling av mellom- og sluttprodukter NO328071B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35333302P 2002-02-01 2002-02-01
US35326702P 2002-02-01 2002-02-01
US39967302P 2002-07-29 2002-07-29
US43427702P 2002-12-17 2002-12-17
PCT/US2003/003022 WO2003063794A2 (en) 2002-02-01 2003-01-31 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043632L NO20043632L (no) 2004-10-26
NO328071B1 true NO328071B1 (no) 2009-11-23

Family

ID=32996332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043632A NO328071B1 (no) 2002-02-01 2004-08-31 2,4-pyrimidinaminforbindelser, farmasoytisk sammensetning, in-vito fremgangsmater ved anvendelse av forbindelsene, mellomprodukter samt fremgangsmater for fremstilling av mellom- og sluttprodukter

Country Status (24)

Country Link
US (41) US7557210B2 (no)
EP (2) EP2281563B1 (no)
JP (2) JP4658477B2 (no)
KR (1) KR101037856B1 (no)
CN (2) CN102174024B (no)
AT (1) ATE524184T1 (no)
AU (2) AU2003208931C1 (no)
BR (1) BRPI0307355C1 (no)
CA (1) CA2474277C (no)
CY (1) CY1112516T1 (no)
DK (2) DK2281563T3 (no)
ES (2) ES2440283T3 (no)
HR (1) HRP20040684B1 (no)
IL (1) IL221381A (no)
MX (2) MXPA04007386A (no)
NO (1) NO328071B1 (no)
NZ (1) NZ534361A (no)
PL (1) PL214988B1 (no)
PT (2) PT1471915E (no)
RS (2) RS54105B1 (no)
SG (1) SG167664A1 (no)
SI (2) SI1471915T1 (no)
TW (1) TWI329105B (no)
WO (1) WO2003063794A2 (no)

Families Citing this family (394)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
DK1438053T3 (da) * 2001-10-17 2008-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003066601A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CN1688553A (zh) * 2002-06-17 2005-10-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 化学方法
SI1534286T1 (sl) * 2002-07-29 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Postopki za zdravljenje ali prepreŽŤevanje avtoimunskih bolezni z 2,4-pirimidindiaminskimi spojinami
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
CN102702111B (zh) * 2002-08-09 2014-12-17 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
KR20050084027A (ko) * 2002-11-28 2005-08-26 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EA013248B1 (ru) 2002-12-20 2010-04-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиримидина для лечения патологического роста клеток
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE602004022633D1 (de) * 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
DE602004021472D1 (en) * 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
DK1658302T3 (da) 2003-07-25 2010-11-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Purinnukleosidanaloge til behandling af sygdomme forårsaget af Flavirividae, herunder hepatitis C
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
TWI378923B (en) * 2003-08-15 2012-12-11 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005049573A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
BRPI0416519A (pt) * 2003-11-14 2007-03-06 Ashland Licensing & Intellectu composição oligomérica lìquida, produto polimerizado curado, método para fabricar e para usar uma composição oligomérica lìquida, e, substrato
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
MXPA06011658A (es) 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
WO2005111016A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7754714B2 (en) * 2004-05-18 2010-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006004776A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-pyrimidineamine compounds and their uses as anti-proliferative agents
US20060051406A1 (en) * 2004-07-23 2006-03-09 Manjeet Parmar Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006028833A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP2008512429A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物並びにその使用方法
EP1796679A1 (en) * 2004-09-10 2007-06-20 Altana Pharma AG Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CA2579143A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2581623A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP1794135A1 (en) * 2004-09-27 2007-06-13 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
WO2006050476A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5095409B2 (ja) * 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US7555655B2 (en) * 2004-12-22 2009-06-30 5th Fleet, L.L.C. Apparatus, system, and method for generating and authenticating a computer password
JP4801096B2 (ja) * 2005-01-19 2011-10-26 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2607901C (en) * 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
DE602005000514T2 (de) * 2005-06-17 2007-10-25 Magneti Marelli Powertrain S.P.A. Brennstoffeinspritzventil
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
PE20070362A1 (es) * 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
JP4850912B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
WO2007042571A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Novel pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7528143B2 (en) * 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2009518443A (ja) 2005-12-06 2009-05-07 リゲル ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 脂質を主材料とする担体に内封された、不溶性小分子治療剤の製剤
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
JP5400388B2 (ja) 2005-12-15 2014-01-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターおよびその利用
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
RS20080272A (sr) * 2005-12-21 2009-07-15 Pfizer Products Inc., Derivati pirimidina za tretman neprirodnog rasta ćelija
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP4653842B2 (ja) * 2006-02-17 2011-03-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物
JP2009528295A (ja) * 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CA2657260A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
US8445437B2 (en) * 2006-07-27 2013-05-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prevention of cardiovascular disease using mast cell stabilizers
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
ATE497496T1 (de) * 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
WO2008105968A1 (en) * 2006-11-03 2008-09-04 Smithkline Beecham Corporation Novel seh inhibitors and their use
ES2380551T3 (es) 2006-11-21 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sales de profármaco de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos
BRPI0722383A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-05 Irm Llc compostos inibidores de proteìna quinase, composições contendo os mesmos bem como seus usos
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
US9006243B2 (en) 2006-12-29 2015-04-14 Janssen R&D Ireland HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
CN106045965A (zh) 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
CN101861314B (zh) 2007-09-05 2013-07-24 里格尔制药公司 N4-[(2,2-二氟-4h-苯并[1,4]*嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-n2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐
JP5460600B2 (ja) 2007-09-28 2014-04-02 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 肥満症治療における肥満細胞安定化薬
US8008483B2 (en) * 2007-10-11 2011-08-30 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
US20100210655A1 (en) * 2007-10-11 2010-08-19 Yun Ding NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
CN101896065B (zh) * 2007-10-11 2013-12-18 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 新的sEH抑制剂及其用途
BRPI0820389A2 (pt) * 2007-11-07 2015-05-19 Rigel Pharmaceuticals Inc Formulação granulada usando um agente sequestrador de água
WO2009071535A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
JP2011506333A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
US20100311776A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-09 Smithkline Beecham Corporation Novel sEH Inhibitors and their Use
JP2011510996A (ja) * 2008-01-30 2011-04-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010011463A (es) * 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
JP5705720B2 (ja) * 2008-04-16 2015-04-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
WO2009153180A1 (en) 2008-06-16 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaromatic monoamides as orexinin receptor antagonists
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2013202496B2 (en) * 2008-06-27 2016-08-04 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CA2736258C (en) 2008-09-23 2016-11-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic carbamate jak inhibitors
TW201016676A (en) * 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
JP5815411B2 (ja) 2008-12-30 2015-11-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジンジアミンキナーゼ阻害剤
CA2749195C (en) * 2009-01-15 2017-03-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
ES2635504T3 (es) 2009-01-21 2017-10-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivados de N2-(3-piridilo o fenil)-N4-(4-piperidil)-2,4-pirimidinadiamina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, toimmunitarias o proliferativas
PL2389372T3 (pl) 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Kompozycje i sposoby hamowania szlaku JAK
JP2012517448A (ja) * 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
UA108077C2 (xx) 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
CA2768368A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
CA2768543C (en) * 2009-07-28 2017-06-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2013508396A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 グラクソ ウェルカム マニュファクチュアリング ピーティーイー リミテッド 組成物および方法
ES2524127T3 (es) * 2009-11-20 2014-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos
US20110130415A1 (en) 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011075517A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
DK2516434T3 (en) 2009-12-23 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDINONS AS SICK INHIBITORS
AT509266B1 (de) * 2009-12-28 2014-07-15 Univ Wien Tech Substituierte pyridine und pyrimidine
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
AU2011240773C1 (en) 2010-04-12 2015-08-27 Supernus Pharmaceuticals Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
CA2792278C (en) 2010-04-13 2019-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
BR112012029647A2 (pt) 2010-05-21 2016-08-02 Chemilia Ab novos derivados de pirimidinas
EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2011-12-14 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
JP6035238B2 (ja) 2010-07-21 2016-11-30 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
KR101937495B1 (ko) 2010-07-28 2019-01-10 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
SG10201508958WA (en) 2010-11-01 2015-11-27 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic Compounds And Uses Thereof
CA2816219C (en) 2010-11-01 2019-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as syk modulators
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
SI2638031T1 (en) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2012097207A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 The Johns Hopkins University Cytokine profiles as methods for diagnosis and prognosis of irritable bowel syndrome
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
EP2502924A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Chemilia AB Novel pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
HRP20240097T1 (hr) 2011-04-22 2024-03-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Supstituirani diaminokarboksamid i diaminokarbonitril pirimidini, njihovi pripravci i postupci liječenja s njima
AU2016244228B2 (en) * 2011-04-22 2019-02-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
AU2012253885A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
KR102024120B1 (ko) 2011-07-28 2019-09-23 리겔 파마슈티칼스, 인크. 신규한 (트리메톡시페닐아미노)피리미디닐 제형
AU2012300567B2 (en) * 2011-09-02 2016-03-10 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
JP2014530177A (ja) * 2011-09-16 2014-11-17 フオベア・フアルマシユテイカル アニリン誘導体、それらの調製およびそれらの治療適用
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US20130102596A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and device for administering xinafoate salt of n4-(2,2-difluoro-4h-benzo [1,4]oxazin-3-one)-6-yl]-5-fluoro-n2-[3- (methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl]2,4-pyrimidinediamine
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CN104169275B (zh) * 2012-01-13 2017-06-09 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑取代的吡啶化合物
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
NZ631340A (en) 2012-03-23 2016-11-25 Univ Queensland Immunomodulatory agent and uses therefor
WO2013152198A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
CN104470515B (zh) 2012-05-03 2016-12-07 圣路易斯药学院 用于增加神经营养肽的组合物和方法
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CA2892677A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
JP2016506930A (ja) 2013-01-25 2016-03-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための化合物および方法
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
CA2904610A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
WO2014152716A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3013823B1 (en) * 2013-06-24 2017-11-01 Merck Patent GmbH Imidazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
EP3030241A4 (en) 2013-08-06 2019-06-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. INHIBITORS OF ACK1 / TNK2.TYROSINE KINASE
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN106535889A (zh) 2014-02-10 2017-03-22 帕塔拉制药有限责任公司 用于治疗肺疾病的肥大细胞稳定剂
CA2938994A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Inhalable formulations of sodium cromolyn with improved bioavailability
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
EP3206691B1 (en) 2014-10-14 2018-09-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
EP3233808B1 (en) 2014-12-16 2021-07-14 Signal Pharmaceuticals, LLC Medical uses comprising methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
WO2016196385A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for the treatment of b-cell malignancies
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR20180041119A (ko) 2015-07-09 2018-04-23 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제제로서 피리미딘 유도체 및 이의 용도
ES2994877T3 (en) 2015-07-24 2025-02-03 Celgene Corp Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
CN108025013A (zh) 2015-08-12 2018-05-11 博尔托拉制药公司 用于治疗骨髓瘤的赛度替尼
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
WO2017096303A2 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEINE INHIBITORS AND USE THEREOF
CN105646371B (zh) * 2016-01-19 2019-10-01 浙江大学 含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYN COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONAL FIBROSIS
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
CN108341835B (zh) * 2017-01-22 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 用作酪氨酸激酶抑制剂的含硼化合物
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3680241A1 (en) 2017-03-20 2020-07-15 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
TWI776886B (zh) 2017-04-26 2022-09-11 美商奈維特製藥公司 Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
AU2018294054B2 (en) * 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3659307A4 (en) * 2017-07-28 2021-09-22 Yale University ANTI-CANCER PRODUCTS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
US10052326B1 (en) 2017-10-12 2018-08-21 King Saud University Antihepatotoxic agents
CA3079292A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Bayer Animal Health Gmbh Use of fused heteroaromatic pyrrolidones for treatment and prevention of diseases in animals
WO2019090198A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
EP3788035B1 (en) 2018-05-04 2024-08-07 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US10487057B1 (en) * 2018-07-05 2019-11-26 Landos Biopharma, Inc. NLRX1 ligands
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
JP7644002B2 (ja) 2018-10-24 2025-03-11 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
BR112022001418A2 (pt) 2019-08-08 2022-06-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos e método para tratar a síndrome de liberação de citocinas
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
HUE072832T2 (hu) 2019-09-19 2025-12-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Piruvát kináz R-t (PKR) aktiváló készítmények
EP4051259A4 (en) 2019-11-01 2023-11-22 Navitor Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF TREATMENT USING A MMOC1 MODULATOR
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021094296A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023513016A (ja) * 2020-01-30 2023-03-30 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｎｅｋ２阻害剤としてのアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル誘導体
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
AU2021234316A1 (en) 2020-03-12 2022-10-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of COVID-19-associated conditions
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN112920124B (zh) 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4319756A4 (en) 2021-04-09 2025-02-26 Nimbus Clio, Inc. CBL-B MODULATORS AND USES THEREOF
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
JP2025503448A (ja) 2021-12-16 2025-02-04 リンク ファーマシューティカルズ シーオー．エルティーディー． Ｔｙｋ２阻害剤および組成物ならびにその方法
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
US11478464B1 (en) 2022-02-06 2022-10-25 King Faisal University Method for treating inflammation
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
KR102939283B1 (ko) * 2022-05-03 2026-03-13 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20230357125A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 AMPAC Fine Chemicals Process for Catalytic Reduction of Nitro Compounds to Amines
KR20250040894A (ko) 2022-05-25 2025-03-25 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
JP2025527247A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド アリール－トリアゾリル及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
JP2025527250A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド ヘテロアリールカルボキサミド及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
WO2024042361A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
CN116003331A (zh) * 2022-12-31 2023-04-25 浙江工业大学 一种2，4-二芳氨基嘧啶衍生物及其应用
US20240374555A1 (en) * 2023-04-10 2024-11-14 Magi's Lab Srl Mast Cell Stabilizer with Sodium Cromoglycate-based Inhibitor for Preventing Lipedema Progression
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US192301A (en) * 1877-06-19 Improvement in lemon-squeezers
US80858A (en) * 1868-08-11 Ensmore
US38243A (en) * 1863-04-21 Improvement in flasks for founders
US113398A (en) * 1871-04-04 Improvement in towel-brackets and sponge-holders
US3159547A (en) 1963-06-28 1964-12-01 Abbott Lab Method of lowering blood pressure with 4-(2-amino-4-pyrimidylamino)-benzene-sulfonamide
US3320256A (en) 1965-04-09 1967-05-16 Hoffmann La Roche Fluorinated imidazoo[1, 2-c]pyrimidines and pyrimido[1, 2-c]pyrimidines
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS5845466A (ja) 1981-09-10 1983-03-16 松下電器産業株式会社 空気調和機
JPS59122899U (ja) 1983-02-08 1984-08-18 松下電器産業株式会社 アイロン
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
JPS6036884U (ja) 1983-08-18 1985-03-14 三洋電機株式会社 ドラム式洗濯機
GR80171B (en) 1983-08-29 1985-01-02 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use
HU192875B (en) 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
DE3666587D1 (en) 1985-08-02 1989-11-30 Leo Pharm Prod Ltd Novel vitamin d analogues
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
DE3618353A1 (de) 1986-05-31 1987-12-03 Hoechst Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen
JPS638387A (ja) 1986-06-27 1988-01-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd セフエム化合物
JPH0696592B2 (ja) * 1986-06-30 1994-11-30 株式会社クラレ １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造方法
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
DE3868287D1 (de) 1987-04-02 1992-03-19 Ciba Geigy Ag Reaktivfarbstoffe, deren herstellung und verwendung.
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
SU1499883A1 (ru) 1987-11-24 1991-10-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
EP0412110B1 (en) 1988-04-21 1993-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5179204A (en) 1989-09-05 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
JPH03127790A (ja) * 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
TW224941B (no) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5532228A (en) 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
DE4011682A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe
JPH03127790U (no) 1990-04-06 1991-12-24
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH04178385A (ja) 1990-11-09 1992-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジケトピリドピラジン誘導体
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5246948A (en) 1991-05-10 1993-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
US5200400A (en) 1991-07-12 1993-04-06 New England Deaconess Hospital Corporation Method for inhibiting allograft rejection using photoactivatable nucleotides or nucleosides
CA2074864A1 (en) 1991-07-30 1993-01-31 Carmen Almansa Tetralones with pharmacological activity
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
DE4141746A1 (de) 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
CA2123809A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Debra L. Wilfong Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5194431A (en) 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives
DE69329136T2 (de) * 1992-10-14 2001-06-07 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung einer thermoplastischen Harzzusammensetzung
US5335501A (en) 1992-11-16 1994-08-09 General Electric Company Flow spreading diffuser
TW287160B (no) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5585381A (en) 1994-06-01 1996-12-17 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5733932A (en) 1995-01-06 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
GB9516121D0 (en) 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
JP4058129B2 (ja) 1996-03-18 2008-03-05 株式会社資生堂 ピリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
KR20000070751A (ko) 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6093820A (en) 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9723859D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Compound,composition and use
DE19750701A1 (de) 1997-11-15 1999-05-20 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Verfahren zur Umsetzung von fluorsubstituierten Heterocyclen mit Aminen in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren
AU1507199A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US5985856A (en) 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
DK1054874T3 (da) 1998-02-13 2002-12-30 Upjohn Co Substituerede aminophenylisoxazolinderivater, der er anvendelige som antimokrobielle midler
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
AU751573C (en) * 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
ES2361146T3 (es) 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
WO1999050249A2 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
ES2272061T5 (es) 1998-04-15 2012-02-24 Merck Serono Biodevelopment Secuencia genómica de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (flap), marcadores polimórficos de la misma y métodos para la detección de asma.
NZ526958A (en) 1998-05-22 2004-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
EP1091739A1 (en) 1998-06-30 2001-04-18 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
WO2000015214A1 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Ilexus Pty Limited Fc RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
DE19851421A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
JP3635238B2 (ja) * 1998-11-10 2005-04-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類
WO2000027802A1 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them & uses thereof
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2788977B1 (fr) 1999-02-02 2002-04-19 Seb Sa Revetement de matieres thermoplastiques pour epilation
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
SE9901079D0 (sv) 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel compounds
EE200100502A (et) * 1999-03-26 2002-12-16 Astrazeneca Ab Ühendid
WO2000059893A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
DE60025837T2 (de) 1999-09-24 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antivirale feste dispersionen
OA12050A (en) 1999-09-30 2006-05-02 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles.
KR100317935B1 (ko) 1999-10-20 2001-12-22 유승필 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
AU1026901A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2001045641A2 (en) 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
CA2395520A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
ATE449764T1 (de) 1999-12-28 2009-12-15 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ATE369844T1 (de) 2000-01-24 2007-09-15 Genzyme Corp Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis
IL145757A (en) 2000-02-05 2007-12-03 Vertex Pharma History of pyrazole and pharmaceutical preparations containing them
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
US7034019B2 (en) * 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP1311637B8 (en) 2000-08-18 2006-06-28 3M Innovative Properties Company Fluoroalkyl (meth)acrylate copolymer coating compositions
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
AU2001296542B2 (en) 2000-10-02 2007-10-25 Emory University Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6448401B1 (en) 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
WO2002043735A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US20020115173A1 (en) 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
AR035721A1 (es) 2000-12-20 2004-07-07 Sugen Inc Indolinonas 4-aril sustituidas; sus composiciones farmaceuticas y metodo para modular la actividad catalitica de una proteina quinasa
EP1345925B1 (en) 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
AUPR279101A0 (en) 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0207096A (pt) 2001-02-20 2004-01-20 Astrazeneca Ab Uso de um composto, compostos, formulação farmacêutica, e, método de tratamento e/ou profilaxia de condições associadas com a inibição de glicogênio sintase quinase-3
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
US20030165873A1 (en) 2001-03-02 2003-09-04 Come Jon H. Three hybrid assay system
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
CA2446756C (en) 2001-06-01 2011-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
DE60232510D1 (de) 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US6878697B2 (en) 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
US6952284B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 International Business Machines Corporation Manually operated digital printing device
US7070996B2 (en) 2001-08-31 2006-07-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Production of cultured human mast cells and basophils for high throughput small molecule drug discovery
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1436259A1 (en) 2001-09-10 2004-07-14 Congxin Liang 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
DK1438053T3 (da) 2001-10-17 2008-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
MXPA04005027A (es) 2001-11-28 2004-08-11 Btg Int Ltd Preventivos o remedios para la enfermedad de alzheimer, o inhibidores de la formacion de fibrillas de proteina amiloide, que incluyen un compuesto heteroarilo que contiene nitrogeno.
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2003055489A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
FR2835522B1 (fr) 2002-02-06 2006-04-07 Robert Vachy Preparation pour composes sensibles a l'oxydation et son procede de fabrication
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2003066601A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7153245B2 (en) * 2002-02-14 2006-12-26 Kellion Corporation Golf exerciser
US7338959B2 (en) 2002-03-01 2008-03-04 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
EP1483260A1 (de) 2002-03-11 2004-12-08 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003080047A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
WO2004039359A2 (en) 2002-05-06 2004-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2003231880A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
US20050222186A1 (en) 2002-06-14 2005-10-06 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
CN1688553A (zh) 2002-06-17 2005-10-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 化学方法
EP1518855B1 (en) 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2495386C (en) 2002-08-14 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP2172460A1 (en) 2002-11-01 2010-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7348335B2 (en) 2002-11-05 2008-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
CN101353321A (zh) 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
KR20050084027A (ko) 2002-11-28 2005-08-26 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004052359A1 (en) 2002-12-09 2004-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (jak3)
WO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
ATE425160T1 (de) 2002-12-18 2009-03-15 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
MXPA05011352A (es) 2003-04-23 2005-11-28 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas.
DE602004008762T2 (de) 2003-04-30 2008-06-12 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC, Branford Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
AU2004257260A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
JP2007526894A (ja) 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
ATE370142T1 (de) 2003-07-16 2007-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidinderivate als inhibitoren von glycogensynthasekinase-3
US20070161637A1 (en) 2003-07-22 2007-07-12 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2005009957A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
EP1648875A1 (en) 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
AU2004263148B2 (en) 2003-08-06 2008-08-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP1663242B1 (en) 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
BRPI0413469A (pt) 2003-08-14 2006-10-17 Pfizer derivados de piperazina para o tratamento de infecções por hiv
TWI378923B (en) 2003-08-15 2012-12-11 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0414544A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Novartis Ag 2,4-di-(fenilamino) pirimidinas úteis no tratamento de transtornos proliferativos
WO2005027848A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Barnes-Jewish Hospital Methods for screening osteogenic compounds targeting syk kinase and/or vav3 and uses of syk modulators and/or vav modulators
AP2006003517A0 (en) 2003-09-25 2006-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication purine derivatives.
MXPA06003749A (es) 2003-10-03 2006-06-14 Pfizer Derivados de tropano.
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7235161B2 (en) * 2003-11-19 2007-06-26 Alcoa Inc. Stable anodes including iron oxide and use of such anodes in metal production cells
TW200529849A (en) 2003-11-28 2005-09-16 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
JP2007514775A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物
US20080207613A1 (en) 2004-01-12 2008-08-28 Cytopia Research Pty Ltd Selective Kinase Inhibitors
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
CA2553785C (en) 2004-02-14 2011-02-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
US7754714B2 (en) 2004-05-18 2010-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060047135A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Chadwick Scott T Process for preparing chloromethyl di-tert-butylphosphate
WO2006028833A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1794134A1 (de) 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7585883B2 (en) 2004-10-29 2009-09-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines and their uses
JP5095409B2 (ja) 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
CA2590110C (en) 2004-12-30 2014-06-03 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
JP4801096B2 (ja) 2005-01-19 2011-10-26 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
US20060270694A1 (en) 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
US20060251285A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Mrs. Yen-Chen Chan [surge-proof damper]
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) * 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
NZ564872A (en) 2005-07-11 2010-01-29 Sanofi Aventis Novel 2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and, in particular, as ikk inhibitors
JP5227795B2 (ja) 2005-07-28 2013-07-03 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートおよびその合成
CN101282979B (zh) 2005-09-13 2011-09-21 卫材R&D管理有限公司 稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法
WO2007053844A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
WO2007076427A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Konarka Technologies, Inc. Tandem photovoltaic cells
US7962290B1 (en) * 2006-01-09 2011-06-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Identification of pharmacophores from co-crystals of spleen tyrosine kinase (SYK) and SYK ligands
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP4653842B2 (ja) 2006-02-17 2011-03-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
WO2007124589A1 (en) 2006-05-02 2007-11-08 Merck Frosst Canada Ltd. Methods for treating or preventing neoplasias
US7776855B2 (en) 2006-07-27 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial oxazolidinone prodrugs
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
US7947698B2 (en) * 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) * 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
HRP20181286T1 (hr) * 2011-03-10 2018-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4 supstituirani pirimidindiamini za uporabu kod diskoidnog lupusa

Also Published As

Publication number Publication date
US20150158823A1 (en) 2015-06-11
KR101037856B1 (ko) 2011-06-01
US20060058292A1 (en) 2006-03-16
MX341239B (es) 2016-08-12
US9540334B2 (en) 2017-01-10
US7329672B2 (en) 2008-02-12
YU67404A (sh) 2006-08-17
CN102174024B (zh) 2015-02-11
BRPI0307355B8 (pt) 2019-08-06
US8835430B2 (en) 2014-09-16
US10709703B2 (en) 2020-07-14
US20160009661A1 (en) 2016-01-14
JP2010285441A (ja) 2010-12-24
SG167664A1 (en) 2011-01-28
US20140303154A1 (en) 2014-10-09
US8188276B2 (en) 2012-05-29
US20150329532A1 (en) 2015-11-19
US20190255047A1 (en) 2019-08-22
US20120045454A1 (en) 2012-02-23
US20140330007A1 (en) 2014-11-06
US20190358228A1 (en) 2019-11-28
US7803939B2 (en) 2010-09-28
US20170246167A1 (en) 2017-08-31
US8148525B2 (en) 2012-04-03
US20070293523A1 (en) 2007-12-20
BRPI0307355B1 (pt) 2018-11-13
RS54105B1 (sr) 2015-10-30
US7550460B2 (en) 2009-06-23
US7060827B2 (en) 2006-06-13
US20060035916A1 (en) 2006-02-16
CN102174024A (zh) 2011-09-07
US7589200B2 (en) 2009-09-15
RS53367B (sr) 2014-10-31
US9018204B1 (en) 2015-04-28
WO2003063794A3 (en) 2003-12-04
US7485724B2 (en) 2009-02-03
US20090082567A1 (en) 2009-03-26
US20060025410A1 (en) 2006-02-02
US9040550B2 (en) 2015-05-26
NZ534361A (en) 2008-04-30
EP1471915A2 (en) 2004-11-03
ES2440283T3 (es) 2014-01-28
HRP20040684B1 (hr) 2014-07-04
US10369148B2 (en) 2019-08-06
US9913842B2 (en) 2018-03-13
US20090171085A1 (en) 2009-07-02
US20070225321A1 (en) 2007-09-27
CA2474277C (en) 2013-09-24
US8853397B2 (en) 2014-10-07
US7820819B2 (en) 2010-10-26
US9586908B2 (en) 2017-03-07
RS20120098A1 (sr) 2012-08-31
ATE524184T1 (de) 2011-09-15
US20130317216A1 (en) 2013-11-28
EP1471915B1 (en) 2011-09-14
NO20043632L (no) 2004-10-26
PL373530A1 (en) 2005-09-05
MXPA04007386A (es) 2006-04-27
CN1625400A (zh) 2005-06-08
BR0307355A (pt) 2006-04-11
BRPI0307355C1 (pt) 2021-05-25
HRP20040684A2 (hr) 2008-12-31
CN1625400B (zh) 2011-04-13
US20170081290A1 (en) 2017-03-23
US20070293520A1 (en) 2007-12-20
PT2281563E (pt) 2013-12-09
US7435814B2 (en) 2008-10-14
US10314840B2 (en) 2019-06-11
US7642351B2 (en) 2010-01-05
US7557210B2 (en) 2009-07-07
US10828301B2 (en) 2020-11-10
US9346765B2 (en) 2016-05-24
SI2281563T1 (sl) 2014-02-28
TW200307547A (en) 2003-12-16
US20140031350A1 (en) 2014-01-30
EP2281563B1 (en) 2013-09-18
PT1471915E (pt) 2011-12-26
US9162989B2 (en) 2015-10-20
US11007193B2 (en) 2021-05-18
CY1112516T1 (el) 2015-12-09
US20070293524A1 (en) 2007-12-20
US7332484B2 (en) 2008-02-19
US20150266828A1 (en) 2015-09-24
JP4658477B2 (ja) 2011-03-23
US20060135543A1 (en) 2006-06-22
ES2373646T3 (es) 2012-02-07
US20170151239A1 (en) 2017-06-01
US20090171086A1 (en) 2009-07-02
US20210267971A1 (en) 2021-09-02
PL214988B1 (pl) 2013-10-31
US20050038243A1 (en) 2005-02-17
US9499493B2 (en) 2016-11-22
US20050209230A1 (en) 2005-09-22
US8748597B2 (en) 2014-06-10
HK1154216A1 (en) 2012-04-13
US7906644B2 (en) 2011-03-15
US20040029902A1 (en) 2004-02-12
US20090156622A1 (en) 2009-06-18
AU2008252053A1 (en) 2009-01-08
US9133133B2 (en) 2015-09-15
KR20040101216A (ko) 2004-12-02
WO2003063794A2 (en) 2003-08-07
JP2005516046A (ja) 2005-06-02
CA2474277A1 (en) 2003-08-07
US7655797B2 (en) 2010-02-02
DK1471915T3 (da) 2012-01-09
US8410266B2 (en) 2013-04-02
EP1471915A4 (en) 2006-02-15
US20100197918A1 (en) 2010-08-05
US20150126504A1 (en) 2015-05-07
EP2281563A1 (en) 2011-02-09
SI1471915T1 (sl) 2012-03-30
US10682350B2 (en) 2020-06-16
AU2003208931B2 (en) 2008-09-04
JP5357116B2 (ja) 2013-12-04
US20200085820A1 (en) 2020-03-19
IL221381A0 (en) 2012-09-24
US20080039622A1 (en) 2008-02-14
AU2003208931C1 (en) 2009-04-02
US20130150349A1 (en) 2013-06-13
IL221381A (en) 2015-05-31
US20160009660A1 (en) 2016-01-14
US9416112B2 (en) 2016-08-16
US7498435B2 (en) 2009-03-03
US20110144330A1 (en) 2011-06-16
US20130324524A1 (en) 2013-12-05
US8822685B2 (en) 2014-09-02
HK1069538A1 (en) 2005-05-27
US20070293521A1 (en) 2007-12-20
TWI329105B (en) 2010-08-21
DK2281563T3 (da) 2014-01-13
US20150005297A1 (en) 2015-01-01
US8334296B2 (en) 2012-12-18
US7329671B2 (en) 2008-02-12
US20070293522A1 (en) 2007-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10709703B2 (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8557806B2 (en) Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
AU2003208931A1 (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005516046A5 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired