BRPI0407774B1 - Processo para preparação de gama - cihalotrina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE GAMA - CIHALOTRINA". A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de ésteres de ácido ciclopropanocarboxílico inseticidas. Mais particularmente, a invenção refere-se a um processo para fabricação de gama-cihalotrina (Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetilciclopropano carboxila-to de [{S)-alfa-ciano-3-fenoxibenzila]. É bem-conhecido que a atividade inseticida de piretróides tais como ésteres de ácido ciclopropanocarboxílico, por exemplo, cihalotrina é grandemente afetada por sua estereoquímica. É mostrado em Bentley et al., Pestic. Sei. (1980), 11(2), 156-64) que (Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetilciclopropano carboxilato de (S)-alfa-ciano-3-fenoxiben-zila é o isômeno mais efetivo de cihalotrina.

De modo a produzir-se gama-cihalotrina em uma escala industrial é desejável encontrar-se processos de fabricação de produto final para evitar o uso de reagentes caros e se ter tão poucos estágios químicos quanto possível. A presente invenção provê um processo direto para satisfazer estes requisitos. Por isso é provido um processo para a preparação de gama - cihalotrina (IV) compreendendo a) cloração de ácido 1 R-cis-Z-3-(2-clono-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclopropano carboxílico (I) para render cloreto de ácido 1R-cis-Z-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclo propano carboxílico (II) e b) esterificação de cloreto de ácido 1 R-cis-Z-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclo propano carboxílico (II) com a (S)-cianohidrina de 3-fenoxi benzaldeído (III). (D 00 ao m (iv) Ácido 1R cis-Z3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ci-clopropanocarboxílico (I) é um composto conhecido e sua preparação é descrita por exemplo, em US 4 683 089, WO 02/06202, WO 97/03941 e WO/9942432. A Etapa a) é realizada através de técnicas padrão como em 'March 4th Edition - p437-38\ Agentes de cloração preferidos são cloreto de tionila, fosgênio ou oxicloreto fosforoso. Solventes preferidos são hidrocar-bonetos tais como tolueno, hexano, heptano ou fluorobenzeno. Temperaturas ambientes são a partir de temperatura ambiente a 100°C ou o ponto de ebulição do solvente.

Preferivelmente o ácido (I) tem uma pureza enantiomérica maior que 80% de enantiômero 1R 3R, e mais preferivelmente maior que 90% de enantiômero 1R 3R. A Etapa b) é realizada na presença de um solvente ou na ausência de um solvente, em cujo caso o produto fundido pode atuar como o meio de reação. A reação pode ser realizada em uma fase orgânica simples ou em uma mistura de uma fase orgânica imiscível em água e uma fase a-quosa. O cloreto de ácido, tanto puro como em um solvente, pode ser adicionado à cianohidrina, ou vice-versa, mas é preferível adicionar-se o cloreto de ácido à cianohidrina. A razão moiar dos reagentes é preferivelmente 1:1 mas até 10% em mol de excesso de qualquer reagente podem ser empregados, mas preferivelmente o excesso de um reagente sobre o outro é 1-5% em mol Em uma escala industrial é altamente desejável que a reação seja tomada para término (onde, no caso de estequiometria 1:1 de reagentes, término significa que há um nível residual de ambos cloreto de ácido e cianohidrina de <5% em peso e preferivelmente < 1 % em peso, e onde um reagente é usado em excesso do outro, o nível residual do menor reagente é <1 %, preferivelmente <0,2%) para maximizar o rendimento.

Em processos de esterificação conhecidos para fabricação de outros piretróides (por exmeplo, EP109681, US 4252820, EP 3336A1, US 4 258 202, WO 0206202, GB 2000764, US 4 343 677 e US 5 164 411) levar a reação ao término não foi tentado ou foi tentado tanto através de reação na presença de uma quantidade estequiométrica de uma base orgânica (por exemplo, US 4 258 202) ou através de remoção física de HCI quando ele é formado através de condução de reação no ponto de ebulição do solvente (por exemplo, US 5 164 411). Entretanto, nenhum destes processos é satisfatório. O uso de quantidades estequiométricas de uma base é indesejável na medida em que isto necessita um complicado processo de recuperação para evitar o custo de disposição da base. Quando do uso de remoção física de HCI como um meio de progresso de reação de esterificação, as requerentes verificaram que é difícil consumir pelo menos poucos % dos reagentes sem estender significantemente o tempo de reação. Surpreendentemente a reação pode ser levada ao término dentro de um tempo aceitável através de remoção de HCI da reação usando uma combinação de processos físicos e uma quantidade subestequiométrica de uma base.

Por isso em um aspecto da invenção é provido um processo no qual HCI formado durante a esterificação é removido da massa de reação usando uma combinação de processos físicos e uma quantidade subestequiométrica de uma base.

Remoção física de HCI co-produto pode ser realizada através de condução de reação no ponto de ebulição do solvente ou através de remoção contínua do solvente através de destilação enquanto adicionando solvente novo para substituir aquele que foi destilado ou através de aplicação de vácuo ou através de espargimento da massa de reação com um gás inerte tal como nitrogênio ou através de presença de uma fase água separada que pode extrair o HCI, ou através de qualquer combinação destes procedimentos. A base pode ser uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou uma base inorgânica tal como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou óxido, hidróxido ou carbonato de metal alcalino terroso ou uma combinação de uma base orgânica e uma inorgânica. No último caso, a base orgânica serve para facilitar a reação do HCI formado na reação com a base inorgânica heterogênea. A base pode ser adicionada a partir do início ou pode ser adicionada durante o curso da reação mas é preferivelmente adicionada uma vez a reação tenha sido tomada para >50% através de remoção física de HCI e mais preferivelmente após a reação ser >80% completada.

As requerentes verificaram que adição da base mais tarde na reação tem a vantagem de minimização de formação de impureza e maximi-zação de rendimento.

Bases orgânicas preferidas têm um pKa de entre 2 e 7 e mais preferivelmente entre 3 e 6. Bases orgânicas partícula rmente preferidas são piridina, alquilpiridinas, quinolina, o trimetiléter de trietanolamina ou o sal monocloridrato de DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano). A base pode ser usada em <0,8 equivalentes sobre o cloreto de ácido, preferivelmente <0,5 equivalentes e mais preferivelmente entre 0,1-0,25 equivalentes. Quando uma base orgânica e uma inorgânica são combinadas, é desejável ter-se a base inorgânica como o principal componente da mistura binária e a base orgânica como o menor componente. Assim, a base orgânica é preferivelmente <50% e mais preferivelmente <10% da quantidade molar total de base usada na reação.

Solventes apropriados para a reação são hidrocarbonetos alifáti-cos ou aromáticos. Exemplos de hidrocarbonetos aromáticos são tolueno, o-xileno, xilenos mistos ou halobenzenos, por exemplo, fluorobenzeno. Hidro-carbonetos alifáticos são, por exemplo, hexano, ciclohexano, iso-hexano, heptano, octano ou misturas de hidrocarbonetos comumente conhecidas como éteres de petróleo. Solventes preferidos são hexano, ciclohexano, iso-hexano, heptano ou octano.

Em uma modalidade preferida da invenção, o mesmo solvente é usado em ambas etapas a) e b). Temperaturas apropriadas para a reação estão na faixa de 20-120°C, preferivelmente 60-80°C.

Ainda em um aspecto da invenção, a esterificação pode ser realizada em um sistema de duas fases no qual uma fase é uma fase aquosa e opcionalmente na presença de uma base orgânica que pode atuar como um promotor de reação. A fase aquosa serve para auxiliar extração de HCI quando ele se forma a partir da fase orgânica e o pH da fase aquosa pode ser mantido em um desejado nível através de adição de base para neutralizar o HCI quando ele se forma. O pH preferido da fase aquosa é pH 3-10 mas preferivelmente pH 6-8. O pH pode ser mantido através de adição contínua de uma base inorgânica, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, e o uso de um 'pH stat\ que controlará o pH automaticamente. O controle de pH é opcionalmente realizado na presença de um tampão, que auxilia evitando grandes oscilações no pH. Tampões apropriados são sais borato ou fosfato. Promotores de reação apropriados são bases orgânicas tais como piridina ou alquil piridinas.

No término da reação, qualquer base, junto com sais formados na reação, podem ser removidos por lavagem de produto com ácido mineral diluído. Opcionalmente isto pode ser realizado em uma temperatura elevada para hidrolisar qualquer cloreto de ácido residual, ou qualquer anidrido de ácido formado na reação, ao ácido carboxílico. O ácido carboxílico então pode ser removido do produto através de lavagem com água que tem um pH mantido na região de 5-8 e preferivelmente 6-7. Isto pode ser realizado através do uso de um apropriado tampão e controlada adição de uma base, por exemplo, dildrogeno fosfato de sódio ou potássio e hidróxido de sódio ou potássio. Finalmente, o produto é lavado com ácido diluído para prevenir epimerização na posição benzílica e qualquer solvente é removido por meios convencionais. O produto então pode ser purificado se requerido através de, por exemplo, recristalização.

Alternativamente, o produto pode ser cristalizado diretamente a partir do solvente de reação. Neste caso, os solventes de reação preferidos são hidrocarbonetos alifáticos. Em uma modalidade preferida da invenção, o mesmo solvente é usado em etapas a) e b) do processo e na purificação final.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.

Os produtos foram analisados por cromatografia de gás usando um cromatógrafo de gás Agilent com uma coluna Chrompack CP Sil 5 CB (50 metros, 0,32 mm Dl e 0,1 μηη de espessura de filme) com hélio como carreador, injeção dividida em 103,35 kPa (15 psi). Temperatura de injeção 300°C, detetor 325°C e uma composição de gás detetor de hidrogênio 30 mL/minuto, ar 350 mL/minuto e hélio em 30 mL/minuto). O perfil de temperatura de forno foi: temp. inicial 50°C, tempo inicial 6 minutos, então taxa de aquecimento de 10°C por minuto para 120°C e manutenção por 3 minutos então elevando para 240°C em 25°C / minuto. Reter por 8 minutos e então elevar para 300°C em 50°C e reter por 6 minutos para queimar a coluna.

Usando estas condições, os seguintes tempos de retenção foram observados: (Z)-(1 R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1 -propenil)-2,2-dimetilci-clopropanocarboxilato de (S)-alfa-ciano-3-fenoxi benzila (gama-cihalotrina) 27,4 minutos (Z)-(1 R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetilciclo-propanocarboxilato de (R)-alfa-ciano-3-fenoxibenzila 27,0 minutos.

Exemolo 1 Preparação de cloreto de ácido 1R cis-Z 3-f2-cloro-3.3.3-triflúor-1-oropenil>)-2.2-dimetilciclopropanocarboxílico Um vaso de reação de separação encamisado, limpo, seco, de 1 litro, equipado com agitador, termômetro, condensador, camada de nitrogênio e ventilado para um sistema lavador foi carregado com tolueno (450 mL) e agitado enquanto ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclo-propano carboxílico (89,4 g = 0,369 mol) foi adicionado seguido por trietilamina (0,21 g = 2,1 mmoles). A mistura de reação foi então aquecida para 45°C, usando circulação de óleo sobre a camisa, e cloreto de tionila (62,0 g = 0,52 mol) foi então carregado sobre 105 minutos mantendo a temperatura. A massa de reação foi então agitada por 5 horas a 45°C então testada por GLC para término da reação mostrando 2% de ácido residual. Ainda adição de cloreto de tionila (4,4 g = 37 mmoles) foi então feita e a massa de reação deixada resfriar com agitação por toda a noite. No dia seguinte, gases de cloreto de tionila residual, dióxido de enxofre dissolvido e cloreto de hidrogênio foram removidos por destilação de cerca de 320 mL de tolue-no sob vácuo. Análises CG, CGEM, e RMN do produto foram consistentes com a estrutura do cloreto de ácido (llla). Rendimento, 175 g de uma solução a 54% do cloreto de ácido em tolueno, 97% teoria. aD = +46° (c = 0,012, DCM).

Exemplo 2 Acoplamento térmico de cloreto de t(1R.3SV3-ftZ1-2-cloro-propenil)-2.2-dimetil-cíclopropanocarbonila a CSV3-fenoxi-benzaldeído cianohidrina com remoção com destilação de HCI e término com piridina O cloreto de ácido (11)(5 g, 23 milimoles) e ciclohexano (25 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 3 gargalos seco, de 100 mL adaptado com barra agitadora magnética, equipamento de destilação de percurso curto (ventilado para um sistema lavador cáustico), termômetro e camada de nitrogênio. O conteúdo do reator foi agitado e aquecido a 80°C. Destilação foi iniciada e a S-cianohidrina (5,06 g @ 90% = 20 milimoles), dissolvida em um pouco de ciclohexano, foi então adicionada por aproximadamente 1 hora. Ciclohexano foi então continuamente adicionado na mesma taxa como a perda de ciclohexano por destilação. Após 3,5 horas, análises CG mostraram que maior parte do cloreto de ácido foi consumida. Ainda uma carga de cloreto de ácido foi feita (0,35 g, 1,3 milimoles) e a mistura de reação foi deixada resfriar e agitar por toda noite. Ainda uma adição de cloreto de ácido (0,7 g, 2,6 milimoles) foi feita e refluxo continuado por 21 horas após cujo tempo ainda existiam 1,9% de área de cloreto de ácido na massa de reação.

Piridina (0,05 g, 0,6 milimoles) e S-cianohidrina foram adicionadas (0,314 g, 1,3 milimoles), e a massa de reação foi refluxada por 3 horas então deixada resfriar para temperatura ambiente. Análises CG mostraram que o nível de cloreto de ácido é 0,1%. A massa de reação foi então trabalhada pela adição de hexano (40 mL) que promoveu cristalização com agitação. O resultante sólido branco foi separado do solvente por filtração e lavado com hexano (2x5 mL), água (5 mL), e hexano (5 mL) e secado para ren- der um sólido branco (1,4 g). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 molar (20 mL), água (20 mL), e salmoura (20 mL). Ambos, o produto sólido e a fase orgânica foram analisados por CG. O produto em ambos, forma sólida e em solução em solvente teve uma razão de (Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetilciclopropano carboxilato de (S)-alfa-ciano-3-fenoxibenzila para (Z)-(1 R,3R)--3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopropano carboxilato de (R)-alfa-ciano-3-fenoxibenzila de 95:5. Exemplo 3 Acoplamento térmico de cloreto de (í1R.3SKW(Z)-2-cloro-propenil)-2.2-dimetil-ciclopropano carbonila a (S)-3-fenoxibenzaldeído cianohidrina com remoção com destilação de HCI A S-cianohidrina (1 g @ 90% = 4 milimoles) foi carregada para um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, seco, limpo, adaptado com barra agitadora magnética, equipamento de destilação de caminho curto (ventilado para um sistema lavado cáustico), termômetro e camada de nitrogênio. Ci-clohexano (15 a 20 mL) foi então adicionado ao reator, agitação e a camada de nitrogênio começaram a 20°C. A S-cianohidrina foi uma pasta fluida no sistema a esta temperatura. A pasta fluida foi agitada e aquecida a 80°C até o ciclohexano começar a destilar. Neste ponto o cloreto de ácido (1,24 g, 4,8 milimoles) dissolvido em ciclohexano (15 mL) foi adicionado, em gotas, ao reator por 1 hora tentando balancear a taxa de adição com a taxa de destilação de ciclohexano. A adição do cloreto de ácido foi via superfície com uma bomba de seringa adaptada com uma seringa de Teflon. Uma vez a adição tenha sido completa a destilação foi continuada substituindo o ciclohexano destilado com solvente novo. Progresso de reação foi monitorado por CG. Após término de adição, haviam 29% de área de cloreto de ácido, 24% de área de cianohidrina e 44% de área de gama-cihalotrina presentes (razão 96:4 de diastereômeros alfa-S para alfa-R). Após 2,5 horas ainda uma adição de S-cianohidrina (0,1 g = 0,4 milimoles) foi feita e a destilação continuada por ainda 1 hora após cujo tempo ainda haviam 7,3% de área de cloreto de ácido restantes. A massa de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e deixada, sem agitação, por toda noite sob nitrogênio. No dia se- guinte a massa de reação foi reaquecida para 80°C e ainda uma adição de S-cianohidrina (0,1 g = 0,4 mílimoles) feita seguida por 3 horas de reação de destilação e finalmente resfriamento. Análises da reação mostraram que a razão de diastereoisômeros foi 95:5.

Exemplo 4 Ainda corridas foram realizadas e os resultados são dados na Tabela I.

Tabela 1 Acoplamento de cloreto de ((1R,3S)-3-((Z)-2-cloro propenil)-2,2-dimetil-ciclopropano carbonila com (S)-3-fenoxibenzaldeído cia-nohidrina Continuação Continuação Em experimentos 1-2, a cianohidrina teve uma razão S para S+R de cerca de 92 e em Experimentos 3-8 a razão foi 96,2.

Claims (4)

1. Processo para a preparação de gama-cihalotrina, compreendendo as etapas de a) cloração de ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclo propano carboxílico para produzir cloreto de ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclopropano carboxílico e b) esterificação de cloreto de ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-triflúor-1-propenil)-2,2-dimetil ciclo propano carboxílico com a (S)-cianohidrina de 3-fenoxibenzaldeído, caracterizado pelo fato de que o HCI formado durante a esterificação é removido da massa de reação usando uma combinação de processos físicos e uma quantidade de uma base que é inferior a 0,8 equivalentes do cloreto de ácido, e em que a remoção física de HCI é realizada através de condução de reação no ponto de ebulição do solvente ou através de remoção contínua do solvente através de destilação enquanto adiciona-se solvente novo para substituir aquele que foi destilado ou através de aplicação de vácuo ou através de espargimento da massa de reação com um gás inerte tal como nitrogênio ou através de presença de uma fase água separada que pode extrair o HCI, ou através de qualquer combinação destes procedimentos.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é adicionada uma vez a reação de esterificação tenha tomado mais que 50% de término usando somente remoção física do HCI.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a base é uma base orgânica selecionada de piridina, alquilpiridinas, quinolina, trimetiléter de trietanol amina ou o sal monocloridrato de DABCO, ou uma base inorgânica selecionada de carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou oxido, hidróxido ou carbonato de metal alcalino-terroso ou uma combinação de uma base orgânica e uma inorgânica.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a base é uma piridina ou uma alquilpiridina.