BRPI0412263B1 - Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição - Google Patents

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BRPI0412263B1 BRPI0412263-1A BRPI0412263A BRPI0412263B1 BR PI0412263 B1 BRPI0412263 B1 BR PI0412263B1 BR PI0412263 A BRPI0412263 A BR PI0412263A BR PI0412263 B1 BRPI0412263 B1 BR PI0412263B1
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Honnappa Jayakumar
Hongmei Li
Sonja Strah-Pleynet
Peter Ian Dosa
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Abstract

"derivados de diaril e arileteroaril uréia como moduladores do receptor de serotonina de 5-ht2a úteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas aos mesmos". a presente invenção refere-se a certos derivados de pirazóis da fórmula (i) e suas composições farmacêuticas que modulam a atividade do receptor de serotonina de 5-ht~ 2a~. compostos e suas composições farmacêuticas referem-se a métodos úteis na profilaxia ou tratamento de agregação de plaquetas, doença de artéria coronária, infarto do miocardio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação arterial, reducing the risk de formação de coágulo de sangue, asma ou seus sintomas, agitação ou um sintoma, desordens comportamentais, psicose induzida pela droga, psicose excitativa, síndrome de gilles de la tourette, desordem maníaca, psicose orgânica ou de nos, desordem psicótica, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia de nos e desordens relacionadas, e desordens de sono, desordens relacionadas diabéticas e e semelhantes. a presente invenção também refere-se ao método de profilaxia ou tratamento de desordens mediadas por receptor de serotonina de 5-ht~ 2a~ em combinação com um antagonista de receptor de dopamina d2 tal como, haloperidol, adminstrado separadamente ou junto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE DIARIL E ARIL HETEROARIL URÉIA, USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS, BEM COMO PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA DITA COMPOSIÇÃO. Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a certos derivados de diaril e aril heteroaril uréia da fórmula (I) e a suas composições farmacêuticas que modulam a atividade do receptor de serotonina de 5-HT2A. Compostos e suas composições farmacêuticas referem-se a métodos úteis na profilaxia ou tratamento de agregação de plaqueta, doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, redução do risco de formação de coágulo de sangue, asma ou seus sintomas, agitação ou um sintoma, distúrbios comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbio maníaco, ou psicose orgânica ou de NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia de NOS e distúrbios relacionados, distúrbios de sono, distúrbios relacionados a diabetes e semelhantes.
[002] A presente invenção também refere-se ao método de profilaxia ou tratamento de distúrbios mediados por receptor de serotonina 5-HT2A em combinação com um antagonista de receptor de dopamina D2 tal como haloperidol, administrado separadamente ou juntos.
Antecedentes da Invenção
Receptores acoplados à proteína G [003] Receptores acoplados à proteína G partilham um pedaço estrutural comum. Todos estes receptores têm sete seqüências de entre 22 a 24 aminoácidos hidrofóbicos que formam sete hélices alfa, cada uma das quais varre a membrana. A hélice de transmembrana são
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2/276 unidas por filamento de aminoácidos tendo um laço mais largo entre a quarta e a quinta hélice de transmembrana sobre o lado extracelular da membrana. Um outro laço mais largo, constituído principalmente de aminoácidos hidrofílicos, une hélices de transmembrana cinco e seis sobre o lado intracelular da membrana. O terminal carbóxi do receptor está intracelularmente com o terminal amino no espaço extracelular. É pensado que o laço que une hélices cinco e seis, bem como, o terminal carbóxi, interagem com a proteína G. Atualmente, proteína Gq, Gs, Gi e G são protéinas G que foram identificadas. A estrutura geral dos receptores acoplados à proteína G é mostrada na figura 1.
[004] Sob condições fisiológicas, receptores acoplados à proteína G existem na membrana de célula em equilíbrio entre dois estados ou conformações diferentes: um estado inativo e um estado ativo. Como mostrado esquematicamente na figura 2, um receptor em um estado inativo é incapaz de se ligar à trajetória de transdução intracelular para produzir uma resposta biológica. Mudança da conformação de receptor no estado ativo permite a ligação à trajetória de transdução e produz uma resposta biológica.
[005] Um receptor pode ser estabilizado em um estado ativo por um ligante endógeno ou um ligante exógeno. Revelações recentes tais como, incluindo mas exclusivamente limitadas a, modificações na seqüência de aminoácidos do receptor provêem meios outros que não ligantes para estabilizar a conformação do estado ativo. Estes meios eficazmente estabilizam o receptor em um estado ativo por simulação do efeito de um ligante que se liga ao receptor. Estabilização por tal meio independente de ligante é chamda ativação de receptor constitutivo.
Receptores de Serotonina [006] Receptores para serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) são uma classe importante de receptores acoplados à proteína G.
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Serotonina é pensada desempenhar um papel nos processos relacionados com a aprendizagem e memória, sono, termorregulação, humor, atividade motora, dor, comportamentos sexuais e agressivos, apetite, regulação neurodegenerativa e ritmo biológico. Não surpreendentemente, serotonina está ligada a condições patofisiológicas tais como ansiedade, depressão, distúrbios compulsivos obssessivos, esquizofrenia, suicídio, autismo, dor de cabeça, vômito, alcoolismo e distúrbios neurodegenerativos. Com relação a abordagens de tratamento antipsicótico focalizaram os receptores de serotonina, estes tipos de terapêuticos podem em geral ser divididos em duas classes, a típica e a atípica. Ambas têm efeitos antipsicóticos, mas as típicas também incluem efeitos colaterais relacionados com a parte motora concomitante (síndromes extrapiramidais, por exemplo, estalamento do lábio, movimento rápido de língua, movimento locomotor, etc). Tais efeitos colaterais são pensados estarem associados com os compostos que interagem com outros receptores, tal como o receptor de dopamina D2 na trajetória nigroestriatal. Portanto, um tratamento atípico é preferido. Haloperidol é considerado um antipsicótico típico, e clozapina é considerado um antipsicótico atípico.
[007] Receptores de serotonina são divididos em sete subfamílias, chamadas de 5-HT1 até 5-HT7, inclusive. Estas subfamílias são ulteriormente divididas em subtipos. Por exemplo, a subfamília 5-HT2 é dividida em três subtipos de receptor: 5-HT2A, 5-HT2B, e 5-HT2C. O receptor de 5-HT2C humano foi primeiramente isolado e foi clonado em 1987, e o receptor 5-HT2A humano foi primeiramente isolado e foi clonado em 1990. Estes dois receptores são pensados estarem no sítio de ação de drogas alucinógenas. Adicionalmente, acredita-se que antagonistas aos receptores de 5-HT2A e 5-HT2C sejam úteis no tratamento de depressão, ansiedade, psicose e distúrbios de
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4/276 alimentação.
[008] A patente U.S. n° 4.985.352 descreve o isolamento, caracterização e expressão de um clone de cDNA funcional que codifica o receptor de 5-HTic humano (agora conhecido como o receptor de 5HT2C). As patentes U.S. n°s 5.661.024 e 6.541.209 descrevem o isolamento, caracterização e expressão de um clone de cDNA funcional que codifica receptor de 5-HT2a humano inteiro.
[009] Mutações das formas endógenas dos receptores de 5-HT2a de rato e de 5-HT2c de rato foram relatadas levarem à ativação constitutiva destes receptores (5-HT2a: Casey, C. e outros (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.10, aqui em seguida Casey; 5-HT2c: Herrick-Davis, K., e Teitler, M. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.18, aqui em seguida Herrick-Davis 1; e Herrick-Davis, K. e outros (1997) J. Neurochemistry 69(3): 1138, aqui em seguida Herrick-Davis-2). Casey descreve uma mutação do resíduo de cisteína na posição 322 do receptor de 5-HT2a de rato em lisina (C322K), glutamina (C322Q), e arginina (C322R) que reportadamente levou à ativação constitutiva. Herrick-Davis 1 e HerrickDavis 2 descrevem mutações do resíduo de serina na posição 312 do receptor de 5-HT2c de rato em fenilalanina (S312F) e lisina (S312K), que reportadamente levou à ativação constitutiva.
Sumário da Invenção [0010] Um aspecto da presente invenção inclui certos derivados de diaril e aril heteroaril uréia como mostrados na fórmula (I)
(I)
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5/276 ou um sal farmaceuticamente aceitável, seu solvato ou hidrato;
em que:
i) Ri é arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C16 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, heterocíclico, hidroxila, tiol, nitro, fenóxi e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou um grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F, Cl, ou Br; e em que os ditos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilamino, C1-6 alquilimino, C2-8 dialquilamino, heterocíclico, e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol e nitro;
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6/276 ii) R2 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C3-7 cicloalquila;
iii) R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C2-6 alquenila,
C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, heteroarila e fenila; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C3-7 cicloalquila, heteroarila e fenila pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-5 acila, C1-5 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-8 alquila, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-4 alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilureíla, amino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-6 cicloalquila, C2-6 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-4 haloalcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfonila, C1-4 haloalquiltio, hidroxila, nitro e sulfonamida;
iv) R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida;
v) R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6
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7/276 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida, em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-5 acila, C1-5 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-8 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-4 alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilureíla, amino, carbo-C1-6alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-6 cicloalquila, C2-6 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-4 haloalcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfonila, C1-4 haloalquiltio, hidroxila, nitro e fenila, e em que os ditos amino e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 outros substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e carbo-C1-6 alcóxi;
vi) R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6 alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila,
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8/276
Ci-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida;
vii) R7 e R8 são independentemente H ou C1-8 alquila;
viii) X é O ou S; e ix) Q é C1-3 alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, C1-4 alcóxi, carbóxi, ciano, C1-3 haloalquila, halogênio e oxo; ou Q é uma ligação.
[0011] Um aspecto da presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0012] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a modulação da atividade de um receptor de serotonina de 5HT2A por contato do receptor com um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0013] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de agregação de plaquetas em um indivíduo compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0014] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de uma indicação selecionada do grupo que consiste em doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral e fibrilação atrial em um indivíduo compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0015] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a
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9/276 profilaxia ou tratamento de redução do risco de formação de coágulo de sangue em um indivíduo de cirurgia de desvio coronário ou angioplastia compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0016] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de redução do risco de formação de coágulo de sangue em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial, compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0017] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de asma em um indivíduo compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0018] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de um sintoma de asma em um indivíduo compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0019] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de agitação ou um seu sintoma em um indivíduo compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o indivíduo é um indivíduo idoso cognitivamente intacto.
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10/276 [0020] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de agitação ou um seu sintoma em um indivíduo que sofre de demência compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, a demência é devido a um doença degenerativa do sistema nervoso. Em algumas concretizações, a demência é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, Lewy Body ou doença de Huntigton. Em algumas concretizações, a demência é devido a doenças que afetam vasos sangüíneos. Em algumas concretizações, a demência é devido a acidente vascular cerebral ou demências por múltiplos infartos.
[0021] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um indivíduo que sofre de pelo menos uma das indicações selecionada do grupo que consiste distúrbio comportamental, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou de NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica e esquizofrenia de NOS compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de dopamina D2 e um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0022] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um indivíduo com autismo infantil, coréia de Huntington, ou náusea e vômito oriundos de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um
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11/276 antagonista de receptor de dopamina D2 e um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0023] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de esquizofrenia em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de dopamina D2 e de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0024] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de alívio de sintomas negativos de esquizofrenia induzida pela administração de haloperidol a um indivíduo que sofre da dita esquizofrenia, compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o haloperidol e o composto ou uma composição farmacêutica são administrados em formas de dosagem separadas. Em algumas concretizações, o haloperidol e o composto ou uma composição farmacêutica são administrados em uma forma de dosagem única.
[0025] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um distúrbio de sono em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o distúrbio de sono
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12/276 compreende uma arquitetura de sono fragmentada. Em algumas concretizações, a quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui, ou uma composição farmacêutica descrita aqui, promove consolidação do sono. Em algumas concretizações, a quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui, ou uma composição farmacêutica descrita aqui, aumenta poder delta.
[0026] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono é uma dissonia. Em algumas concretizações, a dissonia é selecionada do grupo que consiste em insônia psicofisiológica, percepção errada de estado de sono, insônia idiopática, síndrome de apnéia obstrutiva do sono, síndrome de apnéia de sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, distúrbio de movimento periódico dos membros, síndrome das pernas inquietas, higiene de sono inadequada, distúrbio ambiental do sono, insônia de altitude, distúrbio de ajustamento do sono, síndrome de sono insuficiente, distúrbio do sono por falta de limite, distúrbio de associação de início de sono, síndrome do comer-beber noturno, distúrbio de sono hipnótico-dependente, distúrbio de sono estimulante-dependente, distúrbio de sono álcool-dependente, distúrbio de sono induzido por toxina, síndrome de mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio de sono por trabalho em turno, padrão irregular de sonovigília, síndrome de fase de sono atrasada, síndrome de fase de sono avançada e distúrbio do sono-vigília diferente de 24 horas.
[0027] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono é a parassonia. Em algumas concretizações, a parassonia é selecionada do grupo que consiste em despertar confuso, sonambulismo e terrores noturnos, distúrbio de movimento rítmico, sobressaltos no sono, falar durante o sono e câimbras de perna noturnas.
[0028] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono está associado a um distúrbio médico ou psiquiátrica. Em algumas
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13/276 concretizações, o distúrbio médico ou psiquiátrico é selecionado do grupo que consiste em psicoses, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, alcolismo, distúrbios degenerativos cerebrais, demência, parkinsonismo, insônia familiar fatal, epilepsia relacionada com o sono, epilético de estado elétrico de sono, dores de cabeça relacionada com o sono, doença de sono, isquemia cardíaca noturna, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma relacionada com sono, refluxo gastroesofageano relacionado com o sono, doença de úlcera péptica, síndrome de fibrosite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia e distúrbio de sono pós-cirúrgico.
[0029] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um distúrbio relacionado com a diabetes em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[0030] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado com a diabetes é neuropatia periférica diabética.
[0031] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado com a diabetes é nefropatia diabética.
[0032] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado com a diabetes é retinopatia diabética.
[0033] Um aspecto da presente invenção inclui processos para a preparação de uma composição compreendendo a misturação de um composto de acordo com quaisquer concretizações descritas aqui veículo farmaceuticamente aceitável.
[0034] Um aspecto da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A.
[0035] Uma concretização da presente invenção é o uso de um
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14/276 composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é a agregação de plaquetas.
[0036] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, e fibrilação atrial.
[0037] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é uma formação de coágulo de sangue em um indivíduo de cirurgia de desvio coronário ou angioplastia.
[0038] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é uma formação de coágulo de sangue em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial.
[0039] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é a asma.
[0040] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é um sintoma de asma.
[0041] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o
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15/276 distúrbio é agitação ou um seu sintoma em um indivíduo. Em algumas concretizações o indivíduo é um indivíduo idoso cognitivamente intacto. [0042] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é agitação ou um seu sintoma em um indivíduo que sofre de demência. Em algumas concretizações a demência é devido a uma doença degenerativa do sistema nervoso. Em alguma concretização a demência é doença de Alzheimer, Lewy Body, doença de Parkinson, ou doença de Huntington. Em algumas concretizações a demência é devido a doenças que afetam vasos sangüíneos. Em algumas concretizações a demência é devido a acidente vascular cerebral ou demência por múltiplos infarto.
[0043] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo uma antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em o distúrbio comportamental, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou de NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica e esquizofrenia de NOS. Em algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0044] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo uma antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é autismo infantil, coréia de Huntington, ou náusea e vômito oriundos de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos. Em
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16/276 algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0045] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo uma antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é a esquizofrenia. Em algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[0046] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é um sintoma negativo ou sintomas de esquizofrenia induzidos pela administração de haloperidol.
[0047] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o haloperidol e o composto ou uma composição farmacêutica são administrados em formas de dosagem separadas.
[0048] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o haloperidol e o composto ou uma composição farmacêutica são administrados em uma forma de dosagem única.
[0049] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método de tratamento do corpo de animal ou de ser humano por terapia. [0050] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou o tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A, como descrito aqui, no corpo de animal ou de ser humano por
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17/276 terapia.
[0051] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou tratamento de um distúrbio de sono, como descrito aqui, no corpo de animal ou de ser humano por terapia.
[0052] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou tratamento de agregação de plaquetas no corpo de animal ou de ser humano por terapia.
[0053] Este pedido refere- a dois Pedidos de Patentes Provisórios U.S. n°s de série 60/489.572 depositado em 22 de julho de 2003; e 60/503.586 depositado em 16 de setembro de 2003, ambos os quais são incorporados por referência em sua totalidade.
[0054] Estes e outros aspectos da invenção descritos aqui serão indicados em maiores detalhes na medida que a descrição de patente prossegue.
Breve Descrição dos Desenhos [0055] Nas seguintes figuras, o tamanho e estilo dos caracteres negritados indicam a localização da mutação no receptor nãoendógeno, constitutivamente ativado em relação ao receptor endógeno correspondente.
[0056] Figura 1 mostra uma estrutura generalizada de um receptor acoplado a proteína G com os números atribuídos às hélices de transmembrana, os laços intracelulares, e os laços extracelulares.
[0057] Figura 2 esquematicamente mostra os estágios ativos e inativos para um receptor acoplado a proteína G típico e a ligação do estado ativo à trajetória de transdução de segundo mensageiro.
[0058] Figura 3a provê a seqüência de ácidos nucléicos do receptor de 5-HT2A humano endógeno (SEQ. ID. NO: 21).
[0059] Figura 3b provê a seqüência de aminoácidos correspondente
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18/276 do receptor de 5-HT2A humano endógeno (SEQ. ID. NO: 22).
[0060] Figura 4a provê a seqüência de ácidos nucléicos do receptor de 5-HT2C humano endógeno (SEQ. ID. NO: 23).
[0061] Figura 4b provê a seqüência de aminoácidos correspondente do receptor de 5-HT2C humano endógeno (SEQ. ID. NO: 24).
[0062] Figura 5a provê a seqüência de ácidos nucléicos de uma forma constitutivamente ativa do receptor 5-HT2C humano (cDNA de AP-1-SEQ. ID. NO: 25).
[0063] Figura 5b provê a seqüência de aminoácidos correspondente do cDNA de AP-1 (AP-1-SEQ. ID. NO: 26).
[0064] Figura 6a provê a seqüência de ácidos nucléicos de uma forma constitutivamente ativa do receptor de 5-HT2A humano pelo que a porção de IC3 e a porção final citoplásmica do receptor de 5-HT2A endógeno foram substituídas com a porção de IC3 e a porção final citoplásmica do receptor de 5-HT2C humano (cDNA de AP-3-SEQ. ID. NO: 27).
[0065] Figura 6b provê a seqüência de seqüência de aminoácidos correspondente do cDNA de AP-3 (AP-3 SEQ. ID. NO: 28).
[0066] Figura 6c provê uma representação esquemática de AP-3, onde as linhas tracejadas representam a porção obtida a partir do receptor de 5-HT2C humano.
[0067] Figura 7a provê a seqüência de ácidos nucléicos de uma forma constitutivamente ativa do receptor 5-HT2A humano pelo que (1) a região entre a prolina de TM5 a a prolina de TM6 do receptor de 5HT2A humano endógeno foi substituída com a região correspondente do receptor de 5-HT2C humano (incluindo uma mutação de ponto de S310K); e (2) a porção final citoplásmica do receptor de 5-HT2A endógeno foi substituída com a porção final citoplásmica do receptor 5HT2c humano endógeno (cDNA de AP-4 - SEQ.ID.N0:29).
[0068] Figura 7b provê a seqüência de seqüência de aminoácidos
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19/276 correspondente do cDNA de AP-4 (AP-4 - SEQ. ID. NO: 30).
[0069] Figura 7c provê uma representação esquemática do receptor de 5-HT2A mutado da Figura 7b onde as linhas tracejadas representam a porção obtida a partir do receptor de 5-HT2C humano.
[0070] Figura 8 é uma representação do vetor preferido, pCMV, usado aqui.
[0071] Figura 9 é um diagrama que ilustra (1) ligação de (35S)GTPyS aumentada a membranas preparadas a partir de células de COS que expressam o receptor de 5-HT2C humano endógeno em resposta a serotonina, e (2) inibição por mianserina usando-se contas de proximidade de cintilação de aglutinina de germe de trigo. A concentração de (35S)GTPyS foi mantida constante a 0,3 nM, e a concentração de GDP foi mantida a 1 μΜ. A concentração da proteína de membrana foi de 12,5 μg.
[0072] Figura 10 é um diagrama que mostra estimulação de serotonina de (35S)GTPyS que se liga a membranas que expressam receptores de AP-1 em células de 293T e a inibição por mianserina a 30 μΜ sobre scintistrips (scintistrips) Wallac®.
[0073] Figura 11 é um diagrama que mostra os efeitos de concentração de proteína sobre ligação de (35S)GTPyS nas membranas preparadas a partir de células de 293T transfectadas com os receptores de 5-HT2C humanos endógenos e os receptores de AP-1 em comparação com células transfectadas com o vetor de controle (pCMV) sozinho na ausência (A) e na presença de (B) de serotonina a 10 μΜ. A concentração radiomarcada de (35S)GTPyS foi mantida constante a 0,3 nM, e a concentração de GDP foi mantida constante a 1 μΜ. O ensaio foi realizado sobre formato de 96 cavidades sobre scintistrips Wallac®. [0074] Figura 12 provê comparações de gráficos de barras de produção de tris-fosfato de inositol (IP3) entre o receptor de 5HT2A humano endógeno e o AP-2, uma forma mutada do receptor.
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20/276 [0075] Figura 13 provê comparações de gráfico de barras de produção de tris-fosfato de inositol (IP3) entre o receptor de 5HT2A humano endógeno e AP-4, uma forma mutada do receptor.
[0076] Figura 14 provê comparações de gráfico de barras de produção de IP3 entre o receptor de 5-HT2A humano endógeno e AP-3, uma forma mutada do receptor.
[0077] Figura 15 provê comparações de gráfico de barras de produção de IP3 entre o receptor de 5-HT2C humano endógeno e AP-1. [0078] Figuras 16A, 16B e 16C mostram uma reprodução de escala em cinza de auto-radiogramas representativos que demonstram o deslocamento de 125I-LSD das seções de cérebro por espiperona e um composto de chumbo precoce identificado pelos Inventores, chamados aqui de S-1610 e tem o seguinte nome: éster de 4-metóxi-fenila de ácido [3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-carbâmico.
[0079] Figura 17 mostra um método de acoplamento geral entre um ácido pirazol borônico e um triflato de arila, é entendido que métodos de acoplamento similares podem ser usados em que o triflato é um haleto, tal como, I, Br ou Cl.
[0080] Figura 18 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários da presente invenção.
[0081] Figura 19 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários úteis na preparação de compostos da presente invenção.
[0082] Figura 20 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários úteis na preparação de compostos da presente invenção.
[0083] Figura 21 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos da presente invenção.
[0084] Figura 21 mostra um método de acoplamento geral entre uma fenil amina, como descrito nas figuras anteriores, e um isocianato
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21/276 ou um tioisocianato para dar uréias e tiouréias respectivamente.
[0085] Figura 22 mostra o efeito do composto 1 sobre hipolocomoção induzida por DOI em ratos.
[0086] Figura 23 mostra o efeito do composto 26 sobre hipolocomoção induzida por DOI em ratos.
[0087] Figura 24 mostra o projeto experimental de estudos de ocupação de 5HT2A em macacos.
[0088] Figura 25 mostra imagens de varredura de PET de cérebros de macacos de 8 ou 24 horas depois do tratamento com o composto 1 em comparação com uma varredura de PET de linha de base (vista transaxial).
[0089] Figura 26 mostra imagens de varredura de PET de cérebros de macacos de 8 ou 24 horas depois do tratamento com o composto 1 em comparação com a varredura de PET de linha de base (vista sagital). [0090] Figura 27 mostra dados tabulados para percentagem de ocupação de receptores de 5HT2A pelo composto 1 em macacos.
[0091] Figura 28 mostra o efeito em ratos do composto 1 e do composto 26 sobre sono e vigília, como medido por poder delta, em comparação com zolpidem.
[0092] Figura 29 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários da presente invenção. Figura mostra um método de acoplamento geral entre um ácido pirazol borônico e um triflato de arila, é entendido que métodos de acoplamento similar conhecidos na técnica podem também ser usados, e um haleto, tal como, I, Br ou Cl, pode ser usado no lugar do triflato.
[0093] Figura 30 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários da presente invenção. Figura ilustra a formação pirazóis a partir de uma variedade de cromen-4onas substituídas. Também mostrados são os exemplos de tipo Mitsunobu e alquilação para a modificação do fenol, e reduções
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22/276 ilustrativas do nitro em amina.
[0094] Figura 31 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários úteis na preparação de compostos da presente invenção. Figura 31 ilustra os exemplos de tipo Mitsunobu e alquilação para a modificação do fenol. É entendido que uma variedade de halo-alquilas e álcoois pode ser usada nestas reações. Alguns álcoois representativos são, 2-dimetilamino etanol, 3dimetilamino propanol, e semelhantes.
[0095] Figura 32 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos intermediários úteis na preparação de compostos da presente invenção. Figura 32 ilustra métodos gerais para a introdução de uma variedade de halogênios para dentro de compostos da invenção. É entendido que esta reação de halogenação pode também ser conduzida mais tarde na síntese, por exemplo, como a última etapa.
[0096] Figura 33 mostra o esquema sintético geral para a preparação de compostos da presente invenção. Figura 33 mostra um método de acoplamento geral entre uma fenil amina, como descrito nas figuras anteriores, e isocianatos ou tioisocianatos para dar uréias e tiouréias respectivamente. Figura 33 também mostra o método geral para a introdução de R7 e Rs para dentro de compostos da invenção.
[0097] Figura 34 mostra um esquema sintético geral alternativo para a preparação de compostos da presente invenção.
Definições [0098] A literatura científica que envolvia em volta de receptores adotava numerosos termos para referir-se a ligantes tendo vários efeitos sobre receptores. Para claridade e consistência, as seguintes definições serão usadas através deste documento de patente.
[0099] Agonistas significarão porções que interagem e ativam o receptor, tal como o receptor de 5-HT2A, e iniciam uma característica de
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23/276 resposta fisiológica e farmacológica daquele receptor. Por exemplo, quando porções ativam a resposta intracelular quando da ligação ao receptor, ou aumentam ligação de GTP a membranas [00100] Abreviações de aminoácidos usados aqui são indicados na tabela 1:
TABELA 1
ALANINA ALA A
ARGININA ARG R
ASPARAGINA ASN N
ÁCIDO ASPÁRTICO ASP D
CISTEÍNA CYS C
ÁCIDO GLUTÂMICO GLU E
GLUTAMINA GLN Q
GLICINA GLY G
HISTIDINA HIS H
ISOLEUCINA ILE I
LEUCINA LEU L
LISINA LYS K
METIONINA MET M
FENILALANINA PHE F
PROLINA PRO P
SERINA SER S
TREONINA THR T
TRIPTOFANO TRP W
TIROSINA TYR Y
VALINA VAL V
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24/276 [00101] O termo antagonistas é usado como o significado de porções que competitivamente se ligam ao receptor no mesmo sítio como agonistas (por exemplo, o ligante endógeno), mas que não ativam a resposta intracelular iniciada pela forma ativa do receptor, e podem desse modo inibir as respostas intracelulares por agonista ou agonistas parciais. Antagonistas não diminuem a resposta intracelular de linha de base na ausência de um agonista ou agonista parcial.
Grupo químico, porção ou radical:
[00102] O termo C1-6 acila significa um radical C1-6 alquila ligado a uma carbonila em que a definição de alquila tem a mesma definição como descrita aqui; alguns exemplos incluem mas não são limitados a, acetila, propionila, n-butanoíla, isobutanoíla, sec-butanoíla, t-butanoíla (isto é, pivaloíla), pentanoíla e semelhantes.
[00103] O termo C1-6 acilóxi significa um radical acila ligado a um átomo de oxigênio em que acila tem a mesma definição como descrita aqui; alguns exemplos incluem mas não são limitados a acetilóxi, propionilóxi, butanoilóxi, isobutanoilóxi, sec-butanoilóxi, t-butanoílóxi e semelhantes.
[00104] O termo C2-6 alquenila significa um radical contendo de 2 a 6 carbonos em que pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono está presente, algumas concretizações têm de 2 a 4 carbonos, algumas concretizações têm de 2 a 3 carbonos, e algumas concretizações têm de 2 carbonos. Tanto isômeros E e Z estão incluídos pelo termo alquenila. Além do mais, o termo alquenila inclui di- e tri-alquenilas. Correspondentemente, se mais do que uma ligação dupla estão presentes então as ligações podem ser todas E ou Z ou misturas de E e Z. Exemplos de uma alquenila incluem vinila, alila, 2-butenila, 3butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4hexenila, 5-hexanila, 2,4-hexadienila e semelhantes.
[00105] O termo C1-6 alcóxi como usado aqui significa um radical
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25/276 alquila, como definido aqui, ligado diretamente a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e semelhantes.
[00106] O termo C1-8 alquila significa um radical de carbono reto ou ramificado contendo de 1 a 8 carbonos, algumas concretizações têm de 1 a 6 carbonos, algumas concretizações têm de 1 a 4 carbonos, algumas concretizações têm de 1 a 3 carbonos, e algumas concretizações têm de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de uma alquila incluem, mas não limitada a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, t-pentila, neo-pentila, 1metilbutila [isto é, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutila [isto é, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexila e semelhantes.
[00107] O termo C1-6 alquilcarboxamido ou C1-6 alquilcarboxamida significa um grupo C1-6 alquila simples ligado ao nitrogênio de um grupo amida, em que alquila tem a mesma definição como encontrada aqui. O C1-6 alquilcarboxamido pode ser representado pela seguinte:
^C1-6 alkyl
O O
X
N C1-6 alkyl
H [00108] Exemplos incluem, mas não limitados a, Nmetilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, Nisopropilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida e semelhantes.
[00109] O termo C1-3 alquileno refere-se a um grupo C1-3 carbono reto divalente. Em algumas concretizações C1-3 alquileno refere-se a, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, e semelhantes. Em algumas concretizações, C1-3 alquileno refere-se a -CH-, - CHCH2-, CHCH2CH2-, e semelhantes em que estes exemplos referem-se em geral à variável ou elemento reivindicado Q.
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26/276 [00110] O termo C1-6 alquilimino significa um radical C1-6 alquila ligado diretamente ao carbono do grupo -C(=NH)- em que a definição de alquila tem a mesma definição como descrita aqui; alguns exemplos incluem mas não são limitados a, 1-imino-etila [isto é, -C(=NH)CHa], 1imino-propila [isto é, -C(=NH)CH2CHa], 1-imino-2-metil-propila [isto é, -C(=NH)CH(CHa)2], e semelhantes.
[00111] O termo C1-6 alquilsulfinila significa um radical C1-6 alquila ligado a um radical sulfóxido da fórmula: -S(O)- em que o radical alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, metilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila, isopropilsulfinila, n-butilsulfinila, sec-butilsulfinila, isobutilsulfinila, t-butilsulfinila, e semelhantes.
[00112] O termo C1-6 alquilsulfonamida refere-se aos grupos
xC1-6 alkyl
C1-6 alkyl em que C1-6 alquila tem a mesma definição como descrita aqui.
[00113] O termo C1-6 alquilsulfonila significa um radical C1-6 alquila ligado a um radical sulfona da fórmula: -S(O)2- em que o radical alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, sec-butilsulfonila, isobutilsulfonila, tbutilsulfonila, e semelhantes.
[00114] O termo C1-6 alquiltio significa um radical C1-6 alquila ligado a um sulfeto da fórmula: -S- em que o radical alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, metilsulfanila (isto é, CH3S-), etilsulfanila, n-propilsulfanila, isopropilsulfanila, n-butilsulfanila, sec-butilsulfanila, isobutilsulfanila, tbutilsulfanila, e semelhantes.
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[00115] O termo C1-6 alquiltiocarboxamida significa uma tioamida das seguintes fórmulas:
^C^4 alkyl N > I
C1-4 alkyl
C1-4 alkyl em que C1-4 alquila tem a mesma definição como descrita aqui.
[00116] O termo C1-6 alquiltioureíla significa o grupo da fórmula: [00117] -NC(S)N- em que um ou ambos dos nitrogênios estão substituídos com os grupos C1-6 alquila iguais e diferentes e alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos de uma alquiltioureíla incluem, mas não limitada a, CHaNHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S) NH-, (CH3)2N(S)NCH3-,
CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, e semelhantes.
[00118] O termo C1-6 alquilureíla significa o grupo da fórmula: NC(O)N- em que um ou ambos dos nitrogênios estão substituídos com o grupo igual ou diferente de C1-6 alquila em que alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos de uma alquilureíla incluem, mas não limitada a, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2NC(O)NH, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3-, e semelhantes.
[00119] O termo C2-6 alquinila significa um radical contendo de 2 a 6 carbonos e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, algumas concretizações têm de 2 a 4 carbonos, algumas concretizações têm de 2 a 3 carbonos, e algumas concretizações têm 2 carbonos. Exemplos de uma an alquinila incluem, mas não limitada a, etinila, 1propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4hexinila, 5-hexinila e semelhantes. O termo alquinila inclui di- e triinas. [00120] O termo amino significa o grupo -NH2.
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28/276 [00121] O termo C1-6 alquilamino significa um radical alquila ligado a um radical amino em que o radical alquila tem o mesmo significado como descrito aqui. Alguns exemplos incluem, mas não limitados a, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, secbutilamino, isobutilamino, t-butilamino, e semelhantes. Algumas concretizações são C1-2 alquilamino.
[00122] O termo arila significa um radical de anel aromático contendo de 6 a 10 carbonos de anel. Exemplos incluem fenila e naftila. [00123] O termo arilalquila defina um C1-C4 alquileno, tais como CH2-, -CH2CH2- e semelhantes, que está ulteriormente substituído com um grupo arila. Exemplos e uma arilalquila incluem benzila, fenetileno e semelhantes.
[00124] O termo arilcarboxamido significa um grupo arila simples ligado ao nitrogênio de um grupo amida, em que arila tem a mesma definição como encontrada aqui. O exemplo é N-fenilcarboxamida.
[00125] O termo arilureíla significa o grupo -NC(O)N- onde um dos nitrogênios estão substituídos com uma arila.
[00126] O termo benzila significa o grupo -CH2C6H5.
[00127] O termo carbo-C1-6-alcóxi refere-se a um éster de C1-6 alquila de um ácido carboxílico, em que o grupo alquila é como definido aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, carbometóxi, carboetóxi, carbopropóxi, carboisopropóxi, carbobutóxi, carbo-sec-butóxi, carboisobutóxi, carbo-t-butóxi, carbo-n-pentóxi, carbo-isopentóxi, carbo-tpentóxi, carbo-neo-pentóxi, carbo-n-hexilóxi, e semelhantes.
[00128] O termo carboxamida refere-se ao grupo -CONH2.
[00129] O termo carbóxi ou carboxila significa o grupo -CO2H; também chamado de um grupo de ácido carboxílico.
[00130] O termo ciano significa o grupo -CN.
[00131] O termo C4-7 cicloalquenila significa um radical de anel nãoaromático contendo de 4 a 7 carbonos de anel e pelo menos uma
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29/276 ligação dupla; algumas concretizações contêm 4 a 6 carbonos; algumas concretizações contêm 4 to 5 carbonos; algumas concretizações contêm 4 carbonos. Exemplos incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentenila, ciclohexenila, e semelhantes.
[00132] O termo C3-7 cicloalquila significa um radical de anel saturado contendo de 3 a 7 carbonos; algumas concretizações contêm de 3 a 6 carbonos; algumas concretizações contêm de 3 a 5 carbonos; algumas concretizações contêm de 5 a 7 carbonos; algumas concretizações contêm de 3 a 4 carbonos. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenila, cicloexila, cicloeptila e semelhantes.
[00133] O termo C2-8 dialquilamino significa uma amino substituído com dois radicais C1-4 alquila iguais ou diferentes em que radical alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Alguns exemplos incluem, mas não limitados a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino e semelhantes. Algumas concretizações são C2-4 dialquilamino.
[00134] O termo C2-8 dialquilcarboxamido ou C2-8 dialquilcarboxamida significa dois radicais alquila, que são iguais ou diferentes, ligados a um grupo amida, em que alquila tem a mesma definição como descrita aqui. O C2-8 dialquilcarboxamido pode ser representado pelos seguintes grupos:
O O
N I xC1-4 alkyl
C1-4 alkyl
OO
JSL
N C1-4 alkyl
C1-4 alkyl em que C1-4 tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos de uma dialquilcarboxamida incluem, mas não limitada a, N,Ndimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida,
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N-metil-N-isopropilcarboxamida, e semelhantes.
[00135] O termo C2-8 dialquilsulfonamida refere-se a um dos seguintes grupos mostrados abaixo:
N I xC1-4 alkyl
C1-4 alkyl
C1-4 alkyl
C1-4 alkyl em que C1-4 tem a mesma definição como descrita aqui, por exemplo, mas não limitado a, metila, etila, n-propila, isopropila, e semelhantes. [00136] O termo C2-8 dialquiltiocarboxamido ou C2-8 dialquiltiocarboxamida significa dois radicais alquila, que são iguais ou diferentes, ligados a um grupo tioamida, em que alquila tem a mesma definição como descrita aqui. Um C2-8 dialquiltiocarboxamido ou C2-8 dialquiltiocarboxamida pode ser representado pelos seguintes grupos:
N I xC1-4 alkyl
C1-4 alkyl
C1-4 alkyl
C1-4 alkyl [00137] Exemplos de uma dialquiltiocarboxamida incluem, mas não limitada a, N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltiocarboxamida e semelhantes.
[00138] O termo etinileno refere-se ao grupo de ligação tripla de carbono-carbono como representado abaixo:
[00139] O termo formila refere-se ao grupo -CHO.
[00140] O termo C1-6 haloalcóxi significa uma haloalquila, como definido aqui, que está diretamente ligada a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem, mas não limitados a, difluorometóxi, trifluorometóxi,
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2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi e semelhantes.
[00141] O termo C1-6 haloalquila significa um grupo C1-6 alquila, definido aqui, em que a alquila está substituída com um halogênio até que esteja totalmente substituída e uma C1-6 haloalquila totalmente substituída pode ser representada pela fórmula CnL2n+1 em que L é um halogênio e n é 1, 2, 3 ou 4; quando mais do que um halogênio está presente então elas pode ser iguais ou diferentes e selecionadas do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, de preferência F. Exemplos de grupos C1-4 haloalquila incluem, mas não limitados a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila e semelhantes.
[00142] O termo C1-6 haloalquilcarboxamida significa um grupo alquilcarboxamida, definido aqui, em que a alquila está substituída com um halogênio até que esteja totalmente substituída representada pela fórmula CnL2n+1 em que L é um halogênio e n é 1, 2, 3 ou 4. Quando mais do que um halogênio está presente elas pode ser iguais ou diferentes e selecionadas do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, de preferência F.
[00143] O termo C1-6 haloalquilsulfinila significa o radical haloalquila ligado a um grupo sulfóxido da fórmula: -S(O)- em que o radical haloalquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, trifluorometilsulfinila, 2,2,2trifluoroetilsulfinila, 2,2-difluoroetilsulfinila e semelhantes.
[00144] O termo C1-6 haloalquilsulfonila significa um radical haloalquila ligado a um grupo sulfona da fórmula: -S(O)2- em que haloalquila tem a mesma definição como descrita aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, trifluorometilsulfonila, 2,2,2trifluoroetilsulfonila, 2,2-difluoroetilsulfonila e semelhantes.
[00145] O termo C1-6 haloalquiltio significa um radical haloalquila diretamente ligado a um enxofre em que a haloalquila tem o mesmo
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32/276 significado como descrito aqui. Exemplos incluem, mas não limitados a, trifluorometiltio (isto é, CF3S-, também chamado de trifluorometilsulfanila), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio e semelhantes.
[00146] O termo halogênio ou halo significa um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00147] O termo heteroarila significa um sistema de anel aromático que pode ser um anel simples, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos em que pelo menos um carbono de anel é substituído com um heteroátomo selecionado de, mas não limitado a, grupo que consiste em O, S e N em que o N pode estar opcionalmente substituído com H, C1-4 acila ou C1-4 alquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não limitados a, piridila, benzofuranila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e semelhantes. Em algumas concretizações, o átomo de heteroarila é O, S, NH, exemplos incluem, mas não limitados a, pirrol, indol, e semelhantes. Outros exemplos incluem, mas não limitados àqueles na TABELA 2, TABELA 3, e semelhantes.
[00148] O termo heterocíclico significa um anel de carbono nãoaromático (isto é, C3-7 cicloalquila ou C4-7 cicloalquenila como definido aqui) em que um, dois ou três carbonos de anel estão substituídos por um heteroátomo selecionado de, mas não limitado a, grupo que consiste em O, S, N, em que o N pode estar opcionalmente substituído com H, C1-4 acila ou C1-4 alquila, átomos de carbono de anel opcionalmente substituídos com oxo ou um tioxo assim formando um grupo carbonila ou tiocarbonila. O grupo heterocíclico é um anel contendo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Exemplos de um grupo heterocíclico incluem mas não limitado a aziridin-1-ila, aziridin-2-ila, azetidin-1-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, morfolin-4-ila, piperzin-1-ila,
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33/276 piperzin-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, [1,3]-dioxolan-2-ila e semelhantes.
[00149] O termo carboxamido heterociclico significa um grupo heterocíclico, como definido aqui, com um nitrogênio de anel onde o nitrogênio de anel está ligado diretamente à carbonila que forma uma amida. Exemplos incluem, mas não limitados a,
O
O
O
and the like.
[00150] O termo sulfonila heterociclico significa um grupo heterocíclico, como definido aqui, com um nitrogênio de anel onde o nitrogênio de anel está ligado diretamente a um grupo -SO2- que forma uma sulfonamida. Exemplos incluem, mas não limitados a,
and the like.
[00151] O termo hidroxila refere-se ao grupo -OH.
[00152] O termo hidroxilamino refere-se ao grupo -NHOH.
[00153] O termo nitro refere-se ao grupo -NO2.
[00154] O termo C4-7 oxo-cicloalquila refere-se a uma C4-7 cicloalquila, como definido aqui, em que um dos carbonos de anel está substituído com uma carbonila. Exemplos de C4-7 oxo-cicloalquila incluem, mas não são limitados a, 2-oxo-ciclobutila, 3-oxo-ciclobutila, 3oxo-ciclopentila, 4-oxo-cicloexila, e semelhantes e representados pelas seguintes estruturas respectivamente:
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[00155] O termo perfluoroalquila significa o grupo da fórmula CnF2n+i; diferentemente afirmado, uma perfluoroalquila é uma alquila como definido aqui em que a alquila está totalmente substituída com átomos de flúor e é, portanto, considerada um subconjunto de haloalquila. Exemplos de perfluoroalquilas incluem CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 e semelhantes.
[00156] O termo fenóxi refere-se ao grupo C6H5O-.
[00157] O termo fenila refere-se ao grupo C6H5-.
[00158] O termo ácido sulfônico refere-se ao grupo -SO3H.
[00159] O termo tiol significa o grupo -SH.
[00160] CÓDON significará um agrupamento de três nucleotídeos (ou equivalentes a nucleotídeos) que em geral compreendem um nucleosídeo [adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) e timidina (T)] acoplado a um grupo fosfato e que, quando traduzido, codifica um aminoácido.
[00161] COMPOSIÇÃO significará um material compreendendo pelo menos dois compostos ou dois componentes; por exemplo, e sem limitação, uma Composição Farmacêutica é uma Composição compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00162] EFICÁCIA DE COMPOSTO significará uma medida da capacidade de um composto de inibir ou estimular funcionalidade de receptor, em oposição à afinidade de ligação de receptor.
[00163] RECEPTOR CONSTITUTIVAMENTE ATIVADO significará um receptor objeto para ativação de receptor constitutivo.
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35/276 [00164] ATIVAÇÃO DE RECEPTOR CONSTITUTIVO significará estabilização de um receptor no estado ativo por meio de outro que não ligação do receptor com seu ligante endógeno ou um seu equivalente químico.
[00165] CONTATO ou CONTATAÇÃO significará meio de ligação das porções indicadas entre si, se em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Assim, contatação de um receptor de 5-HT2A com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo, de preferência um ser humano, tendo um receptor de 5-HT2A, bem como, por exemplo, introdução de um composto da invenção para dentro de uma amostra contendo uma prepraação celular ou mais purificada contendo um receptor de 5-HT2A. [00166] ENDÓGENO significará um material que um mamífero naturalmente produz. ENDÓGENO em referência a, por exemplo, e não limitação, o termo receptor significará aquele que é naturalmente produzido por um mamífero (por exemplo, e não limitação, um ser humano) ou um vírus.
[00167] Em contrate com isso, o termo NÃO-ENDÓGENO neste contexto significará aquele que não é naturalmente produzido por um mamífero (por exemplo, e não limitação, um ser humano) ou um vírus. Por exemplo, e não limitação, um receptor que não é constitutivamente ativo em sua forma endógena, mas quando manipulado se torna constitutivamente ativo, é mais de preferência chamado aqui de um receptor constitutivamente ativado, não-endógeno. Ambos os termos podem ser utilizados para descrever tanto sistemas in vivo quanto in vitro. Por exemplo, e não uma limitação, em uma abordagem de triagem, o receptor endógeno ou não-endógeno pode estar em referência a um sistema de triagem in vitro. Como um outro exemplo e não limitação, onde o genoma de um mamífero foi manipulado para incluir um receptor constitutivamente não-endógeno, triagem de um
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36/276 composto candidato por meio de um sistema in vivo é viável.
[00168] NECESSIDADE DE PROFILAXIA OU TRATAMENTO como usado aqui refere-se a um julgamento produzido por um encarregado (por exemplo, médico, enfermeiro, praticante de enfermagem, no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não-humanos) que um indivíduo ou animal necessita ou beneficiará de profilaxia ou de tratamento. Este julgamento é produzido com base em uma variedade de fatores que estão no domínio de uma perícia do encarregado, mas que inclui o conhecimento que o indivíduo ou animal está doente, ou ficará doente, como um resultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelos compostos da invenção. Em geral, necessidade de profilaxia refere-se ao julgamento produzido pelo encarregado que o indivíduo se tornará doente. Neste contexto, os compostos da invenção são usados de um modo protetor ou preventivo. No entanto, necessidade de tratamento refere-se ao julgamento do encarregado que o indivíduo está já doente, portanto, os compostos da presente invenção são usados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, a condição ou o distúrbio.
[00169] INDIVÍDUO como usado aqui refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos, gado bovino, carneiro, cavalos ou primatas, e mais de preferência seres humanos.
[00170] INIBIR ou INIBIÇÃO, em ligação ao termo resposta significará que uma resposta é diminuída ou prevenida na presença de um composto em comparação na ausência do composto.
[00171] AGONISTAS INVERSOS significará porções que se ligam a forma endógena do receptor ou à forma constitutivamente ativada do receptor, e que inibem a resposta intracelular de linha de base pela forma ativa do receptor abaixo do nível de base normal de atividade que é observada na ausência de agonistas e agonistas parciais, ou
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37/276 diminuem ligação de GTP a membranas. De preferência, a resposta intracelular de linha de base é inibida na presença do agonista inverso por pelo menos 30%, mais de preferência por pelo menos 50%, e mais de preferência por pelo menos 75%, em comparação com a resposta de linha de base na ausência do agonista inverso.
[00172] LIGANTE significará uma molécula de ocorrência natural, endógena para um receptor de ocorrência natural, endógena.
[00173] Como usado aqui, os termos MODULAR ou MODULAÇÃO significarão referir-se a um aumento ou uma diminuição na quantidade, na qualidade, na resposta ou no efeito de uma atividade, função ou molécula particular.
[00174] COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA significará uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, incluindo mas não limitado a, sais, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula (I); pelo que a composição é receptiva à investigação para um resultado eficaz, especificado em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Aqueles versados na técnica entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para a determinação se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do técnico.
[00175] QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ como usado aqui refere-se à quantidade de composto eficaz ou um agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:
(1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio mas já experimenta ou exibe a patologia ou a sintomatologia da doença, (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença,
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38/276 condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentado ou está exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrompimento ulterior do desenvolvimento da patologia e/ou da sintomatologia), e (3) melhoramento da doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou está exibindo a patologia ou a sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, inversão da patologia e/ou da sintomatologia).
Compostos da Invenção [00176] Um aspecto da presente invenção inclui certos derivados de diaril ou aril heteroaril uréia como mostrados na fórmula (I)
i
R8 (I)
Ri ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seu hidrato ou solvato; em que Ri, R2, R3, R4, Rõ, R6a, R6b, R6c, R7, R8, X, e Q têm as mesmas definições como descritas aqui, supra e infra.
[00177] Algumas concretizações da presente invenção incluem certos derivados de diaril e aril heteroaril uréia como mostrados na seguinte fórmula
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39/276 em que:
i) Ri é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10,
R11, R12, R13, R14, e R15 selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C37 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro, fenóxi e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F, Cl, ou Br; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila e fenila pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionadoss independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol e nitro;
ii) R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C3-7 cicloalquila;
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40/276 iii) R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C2-6 alquenila, Ci- alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, carbo-Ci-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, heteroarila e fenila; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C3-7 cicloalquila, heteroarila e fenila pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionadoss independentemente do grupo que consiste em C1-5 acila, C1-5 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-8 alquila, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-4 alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilureíla, amino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-6 cicloalquila, C2-6 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-4 haloalcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfonila, C1-4 haloalquiltio, hidroxila, nitro e sulfonamida;
iv) R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida;
v) R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6
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41/276 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida, em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-5 acila, C1-5 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-8 alquila, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-4 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-4 alquilsulfonamida, C1-4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilureíla, amino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-6 cicloalquila, C2-6 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-4 haloalcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfonila, C1-4 haloalquiltio, hidroxila, nitro e fenila, e em que a dita fenila está opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio;
vi) Re é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro e sulfonamida;
vii) R7 e R8 são independentemente H ou C1-8 alquila;
viii) X é O ou S; e
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42/276 ix) Q é C1-3 alquileno opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, C1-4 alcóxi, carbóxi, ciano, C1-3 haloalquila, halogênio e oxo; ou Q é uma ligação; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seu hidrato ou solvato.
[00178] É apreciado que certas características da invenção, que são, para claridade, descritas no contexto de concretizações separadas, podem ser providas em combinação em uma única concretização. De modo inverso, várias características da invenção que são, para brevidade, descrita no contexto de uma única concretização, podem também ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[00179] Como usado aqui, substituído indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um grupo ou substituinte de não hidrogênio, o grupo ou o substituinte de não hidrogênio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou o grupo é divalente, então é entendido que este grupo está ulteriormente substituído com um outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico aqui está substituído ele pode ter até a valência toal de substituição; por exemplo, um grupo metila pode estar substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode estar substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenila pode estar substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftila pode estar substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e semelhantes. Do mesmo modo, substituído com um ou mais substituintes refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitidos pelo grupo. Além disso, quando um grupo está substituído com mais do que um grupo eles podem ser idênticos ou eles podem ser diferentes.
[00180] Compostos da invenção podem também incluir formas
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43/276 tautoméricas, tais como cetoenol tautômeros, e semelhantes. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente trancadas em uma forma por substituição apropriada. É entendido que as várias formas tautoméricas estão dentro do escopo dos compostos da presente invenção.
[00181] Compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários e/ou compostos finais. Isotópos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas números de massa diferentes. Por exemplo, isotópos de hidrogênio incluem deutério e trítio.
[00182] É entendido e é apreciado que compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais, e portanto, podem existir como enantiômeros e/ou diastereômeros. A invenção é entendida como prolongando a e incluindo todos tais enantiômeros, diastereômeros e suas misturas, incluindo mas não limitados, a racematos. Correspondentemente, algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da presente invenção que são enantiômeros R. Além disso, algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da presente invenção que são enantiômeros S. Nos exemplos onde mais do que um centro quiral estão presentes, então, algumas concretizações da presente invenção incluem compostos que são enantiômeros RS ou SR. Em outras concretizações, compostos da presente invenção são enantiômeros RR ou SS. É entendido que compostos da presente invenção são destinados a representar todos os enantiômeros individuais e suas misturas, a não ser que de outra maneira afirmado ou mostrados de outra maneira.
[00183] Em algumas concretizações, Ri é arila ou heteroarila cada uma opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 48/310
44/276 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C16 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, heterocíclico, hidroxila, tiol, nitro, fenóxi e fenila, em que ditos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilamino, C1-6 alquilimino, C2-8 dialquilamino, heterocíclico, e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol e nitro;
[00184] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila ou naftila cada uma opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, C1-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F; e em que os ditos dita C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e
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45/276 heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, e hidroxila.
[00185] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, e R13 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F; e em que os ditos C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, C1-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carboxamida, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, e hidroxila.
[00186] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é fenila ou naftila cada uma opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente
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46/276 substituído com F; e em que os ditos C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, e hidroxila. [00187] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C16 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, e R13 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F; e em que os ditos C1-6 alquila, C16 alquilimino, e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, e hidroxila.
[00188] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é fenila ou naftila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metilamino [isto é, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimetilamino-propil)-metilamino [isto é, -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila.
[00189] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13, R14 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3,
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47/276 —N(CH3>2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino [isto é,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimetilamino-propil)-metil-amino [isto é, —N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], —C(=NOH)CH3, ciano, — F, —Cl, —Br, —OCF3, —CF3, 4-metil-piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1ila, hidroxila, nitro, e fenila.
[00190] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila ou naftila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em —OCH3, —CH3, ciano, —F, —Cl, —Br, —OCF3, e —CF3.
[00191] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em —OCH3, —CH3, ciano, —F, —Cl, —Br, —OCF3, e —CF3.
[00192] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é fenila e pode ser representada pela fórmula mostrada abaixo:
em que cada variável na fórmula acima tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra. Em algumas concretizações, R7 e Rs são ambos —H, Q é uma ligação, e X é O.
[00193] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é fenila e pode ser representada pela fórmula (Ia) como mostrada abaixo:
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48/276
R10 R11 em que:
substituintes de R9 a R13 são cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila, nitro e fenila, ou dois adjacentes substituintes juntamente com a fenila formam uma C5-7 cicloalquila opcionalmente compreendendo de 1 a 2 átomos de oxigênio; e em que cada um dos ditos grupos C1-6 alquila e fenila pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila e nitro.
[00194] Em algumas concretizações, Ri é fenila opcionalmente substituída com substituintes de R9 a R13 selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, nitro e fenila; e em que a dita fenila pode estar opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila e nitro.
[00195] Em algumas concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída com substituintes de R9 a R13 selecionados
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49/276 independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, Ci6 alquila, ciano, halogênio, Ci-6 haloalcóxi, Ci-6 haloalquila, nitro e fenila. [00196] Em algumas concretizações, Ri é fenila opcionalmente substituída com substituintes de R9 a R13 selecionados independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3,
-C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3,
-CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, nitro e fenila.
[00197] Em algumas concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída com substituintes de R9 a R13 são cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metilamino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila.
[00198] Em algumas concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída com substituintes de R9, R10, R11, R12 e R13 selecionados independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, nitro e fenila.
[00199] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é naftila opcionalmente substituída com substituintes de R9 R10 R11 R12 R13 R14 e R15 selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C16 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila e nitro; e em que a
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50/276 dita C1-6 alquila pode estar opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, Ci6 haloalquila, hidroxila e nitro.
[00200] Em algumas concretizações, Ri é naftila opcionalmente substituída com substituintes de R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila e nitro.
[00201] Em algumas concretizações, Ri é naftila opcionalmente substituída com substituintes de R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 selecionados independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3,
-C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 e nitro.
[00202] Em algumas concretizações, Ri é naftila opcionalmente substituída com substituintes de R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 selecionados independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3,
-C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 e nitro.
[00203] Em algumas concretizações, Ri é naftila opcionalmente substituída com substituintes de R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15
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51/276 selecionados independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3 e nitro.
[00204] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F; e em que ditos C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, e hidroxila.
[00205] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, - N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila.
[00206] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, e -CF3.
[00207] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo
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52/276 que consiste em C1-6 acila, C1-6 acilóxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila, nitro e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico; e em que cada um dos ditos grupos C1-6 alquila e grupos fenila podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila e nitro.
[00208] Em algumas concretizações, Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12 e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, nitro e fenila; e em que a dita fenila pode estar opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila e nitro.
[00209] Em algumas concretizações, Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12 e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C16 alquila, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, nitro e fenila. [00210] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3,
-C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3,
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-CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, nitro e fenila.
[00211] Em algumas concretizações, Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, nitro e fenila. Em algumas concretizações, Ri é heteroarila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 selecionado independentemente do grupo que consiste em H, -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, nitro e fenila.
[00212] Em algumas concretizações Ri é heteroarila tendo 5 átomos nos exemplos de anel aromático de que são representados pelas seguintes fórmulas:
TABELA 2
«O^N N^S N^NH N^N
N=N
and
N=t / -<
em que a heteroarila de 5 membros está ligada a qualquer posição disponível do anel, por exemplo, um anel de imidazolila pode estar ligado a um dos nitrogênios de anel (isto é, grupo imidazol-1-ila) ou a um dos carbonos de anel (isto é, grupo imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou
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54/276 imiadazol-5-ila).
[00213] Em algumas concretizações, Ri é uma heteroarila de 6 membros, por exemplo, uma heteroarila de 6 membros como mostrada na TABELA 3:
TABELA 3
em que o grupo heteroarila está ligado a qualquer carbono de anel. Em algumas concretizações, Ri é selecionado do grupo que consiste em piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Em algumas concretizações, Ri é piridinila.
[00214] Em algumas concretizações Ri é uma heteroarila, por exemplo, mas não limitada àquelas mostradas na TABELA 2 e 3, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-6 acila, Ci-6 acilóxi, C2-6 alquenila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, Ci-6 alquilsulfonamida, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilureíla, amino, Ci-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-Ci-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, C2-8 dialquilsulfonamida, halogênio, Ci-6 haloalcóxi, Ci-6 haloalquila, Ci6 haloalquilsulfinila, Ci-6 haloalquilsulfonila, Ci-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol, nitro, fenóxi e fenila; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, Ci-6 alquila, C2-6 alquinila e grupos fenila podem estar opcionalmente substituídos com i a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em Ci-6 acila, Ci-6 acilóxi, C2
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55/276 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, C1-6 alquilsulfonamida, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilureíla, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, C2-8 dialquilcarboxamida, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquilsulfinila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 haloalquiltio, hidroxila, tiol e nitro.
[00215] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é H ou C1-6 alquila.
[00216] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é C1-6 alquila. Em algumas concretizações, R2 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 e -CH2CH2CH2CH3. Em algumas concretizações, R2 é -CH3 ou -CH(CH3)2.
[00217] Algumas concretizações da presente invenção pode ser representada pelas fórmulas (Ib) e (Ic) respectivamente como mostradas abaixo:
H3C (Ib) (Ic) em que cada variável nas fórmulas (Ib) e (Ic) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00218] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é H.
[00219] É entendido que quando R2 é H, então tautômeros são possíveis. É bem-entendido e apreciado na técnica que pirazóis podem
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56/276 existir em várias formas tautoméricas. Duas formas tautoméricas possíveis são ilustradas abaixo:
R6a R6a
ΥΎ X H HJ X n J· U Q n. J· II Q y -r.
/ \ R6c R7 Rg / \ R6c R7Rg
R4 R3 R4R3 (Id)(Id') [00220] É ulteriormente entendido que formas tautoméricas podem também ter nomeclatura correspondente para cada tautômero representado, por exemplo, fórmula (Id) e fórmula (Id') podem ser representadas pelos nomes químicos gerais 1H-pirazol-3-ila e 2Hpirazol-3-ila respectivamente. Portanto, a presente invenção inclui todos os tautômeros e as várias designações de nomeclatura.
[00221] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é C2-6 alquenila. Em algumas concretizações, R2 é -CH2CH=CH2.
[00222] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é C2-6 alquinila.
[00223] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R2 é C3-7 cicloalquila. Em algumas concretizações, R2 é ciclopropila.
[00224] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarboxamida, C2-6 alquinila, carbo-Ci-6alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, heteroarila ou fenila; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, heteroarila e grupos fenila podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquilamino, C2-8
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57/276 dialquilamino, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-8 alquila, C2-6 alquinila, amino, halogênio, C1-4 haloalcóxi e hidroxila.
[00225] Em algumas concretizações, R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, carbo-C1-6alcóxi, carbóxi, ciano, C3-7 cicloalquila, halogênio, heteroarila ou fenila; e em que cada um dos ditos grupos C2-6 alquenila, C1-6 alquila, C2-6 alquinila e grupos fenila podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C2-8 dialquilamino, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C2-6 alquinila, halogênio, C1-4 haloalcóxi e hidroxila.
[00226] Em algumas concretizações, R3 é selecionado do grupo que consiste em H, -CH=CH2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, C CH, -C(O)OCH3,
-C(O)OCH2CH3, carbóxi, ciano, ciclopropila, F, Cl, Br, I, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, fenila, -CH2CH2N(CH3)2, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4metoxifenila, -CH=CH-C=CH, 4-fluorofenila, 4-trifluorometoxifenila, -CH2OH e -CH2CH2OH.
[00227] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R3 é H ou halogênio.
[00228] Em algumas concretizações, R3 é H, F, Cl ou Br.
[00229] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos de fórmula (Ie) como mostrada abaixo:
(Ie) em que cada variável na fórmula (Ie) tem o mesmo significado como
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58/276 descrito aqui, supra e infra.
[00230] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (If) como mostrada abaixo:
R8
N (If)
Ri em que cada variável na fórmula (If) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00231] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ig) como mostrada abaixo:
(Ig) em que cada variável na fórmula (Ig) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00232] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ih) como mostrada abaixo:
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59/276
ι
Rs (Ih)
Ri em que cada variável na fórmula (Ih) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00233] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ii) como mostrada abaixo:
(Ii) em que cada variável na fórmula (Ii) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00234] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ij) como mostrada abaixo:
^Q i
Rs (Ij)
Ri em que cada variável na fórmula (Ij) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
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60/276 [00235] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ik) como mostrada abaixo:
(Ik) em que cada variável na fórmula (Ik) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00236] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ik') como mostrada abaixo:
i
Rs (Ik')
Ri em que cada variável na fórmula (Ik') tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00237] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila.
[00238] Em algumas concretizações, R4 é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3 e -CH2CF3.
[00239] Em algumas concretizações, R4 é selecionado do grupo que
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61/276 consiste em H ou -CF3.
[00240] Algumas concretizações da presente invenção pode ser representada pelas fórmulas (Im) e (In) como mostradas abaixo:
(Im)
(In) em que cada variável nas fórmulas (Im) e (In) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00241] Algumas concretizações da presente invenção pode ser representada pelas fórmulas (Io) e (Io') como mostradas abaixo:
(Io) R8 >1
R8
N (Io')
Ri em que cada variável nas fórmulas (Io) e (Io') tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00242] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, halogênio, C1-6 haloalcóxi, e hidroxila, em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em amino, C16 alquilamino, C2-8 dialquilamino, amino, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida,
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62/276 carbóxi, ciano, halogênio, e fenila, e em que ditos amino e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 outros substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e carbo-C1-6-alcóxi. [00243] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R5 é C1-6 alcóxi, ou hidroxila, em que o dito C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-4 alcóxi, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C14 alquiltio, amino, halogênio, C1-4 haloalcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfonila, C1-4 haloalquiltio, hidroxila e fenila, e em que a dita fenila está opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio.
[00244] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, e hidroxila, em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em amino, C2-8 dialquilamino, carbóxi, e fenila, e em que os ditos amino e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 outros substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e carbo-C1-6-alcóxi. [00245] Em algumas concretizações, R5 é C1-6 alcóxi, ou hidroxila, e em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-4 alcóxi, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, amino, C1-4 haloalcóxi, hidroxila e fenila, em que a dita fenila está opcionalmente substituída com 1 a 5 átomos de halogênio.
[00246] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi [isto é, -OCH2CH2N(CH3)2], 3
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63/276 dimetilamino-propóxi [isto é, -OCH2CH2CH2N(CH3)2], carboximetóxi [isto é, -OCHC(O)OH], e 2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi [isto é, -OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3].
[00247] Em algumas concretizações, R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, hidroxila, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH(CH3)2,
-OCH2CH2OCH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCF3,
-OCH2CH2OCHF2, -OCH2CH2OCFH2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5, -OCH2C6H5-o-Cl, -OCH2C6H5-m-Cl e -OCH2CeH5-p-Cl.
[00248] Em algumas concretizações, R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, hidroxila,
-OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5 e -OCH2C6H5-p-Cl. [00249] Em algumas concretizações, R5 é -OCH3.
[00250] Algumas concretizações da presente invenção pertence a compostos em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alcóxi, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, halogênio e hidroxila.
[00251] Em algumas concretizações, R6 é H.
[00252] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila, e nitro.
[00253] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxila, e nitro.
[00254] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a
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64/276 compostos em que R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-6 alcóxi, carbo-C1-6-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, halogênio e hidroxila.
[00255] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R6a, R6b, e R6c são todos H.
[00256] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R5 é C1-6 alcóxi e R6a, R6b, e R6c são todos H. [00257] Em algumas concretizações, R5 é -OCH3.
[00258] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos representados pela fórmula (Ip) como mostrada abaixo:
(Ip) em que cada variável na fórmula (Ip) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra. Em algumas concretizações, compostos da presente invenção têm a fórmula (Ip) e Q é uma ligação.
[00259] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos representados pela fórmula (Iq) como mostrada abaixo:
R6a
H3CO
R2 m
N R6b
X (Iq) R6c
R3
R4
R7
Ri
R8 em que cada variável na fórmula (Iq) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra. Em algumas concretizações, compostos da
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65/276 presente invenção têm a fórmula (Iq) e Q é uma ligação.
[00260] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R7 é H ou C1-8 alquila.
[00261] Em algumas concretizações, R7 é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 e -CH2CH2CH2CH3.
[00262] Em algumas concretizações, R7 é H.
[00263] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que R8 é H ou C1-8 alquila.
[00264] Em algumas concretizações, R8 é selecionado do grupo que consiste em H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 e -CH2CH2CH2CH3.
[00265] Em algumas concretizações, R8 é H.
[00266] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que tanto R7 quanto R8 são H.
[00267] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos representados pela fórmula (Ir) como mostrada abaixo:
X
X X n i< h H (Ir)
R4 em que cada variável na fórmula (Ir) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00268] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos representados pela fórmula (Is) como mostrada abaixo:
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66/276
R4 R3
N H ^Qx (Is)
Ri em que cada variável na fórmula (Is) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00269] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que X é O (isto é, oxigênio).
[00270] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que X é S (isto é, enxofre).
[00271] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Q é C1-3 alquileno opcionalmente substituído com C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, halogênio e oxo.
[00272] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Q é um C1-3 alquileno opcionalmente substituído com oxo. Como usado aqui, oxo refere-se a um oxigênio duplamente ligado. Em algumas concretizações, Q é -C(O)- (isto é, uma carbonila).
[00273] Em algumas concretizações, Q é -CH2-.
[00274] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos em que Q é uma ligação.
[00275] Algumas concretizações da presente invenção podem ser representadas pela fórmula (It) como mostrada abaixo:
R6
(It) R4 R3
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67/276 em que cada variável na fórmula (It) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00276] Algumas concretizações da presente invenção podem ser representadas pela fórmula (Iu) como mostrada abaixo:
N
R8
Ri (Iu) em que cada variável na fórmula (Iu) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra.
[00277] Em algumas concretizações, Ri é fenila e pode ser representada pela fórmula (Iv) como mostrada abaixo:
(Iv) em que cada variável na fórmula (Iv) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra. Em algumas concretizações, R7 e R8 são ambos H. Em algumas concretizações, X é O (isto é, oxigênio).
[00278] Em algumas concretizações, Ri é fenila e pode ser representada pela fórmula (Iw) como mostrada abaixo:
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68/276
(Iw) em que cada variável na fórmula (Iw) tem o mesmo significado como descrito aqui, supra e infra. Em algumas concretizações, R7 e R8 são ambos H. Em algumas concretizações, X é O (isto é, oxigênio).
[00279] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (IIa):
(IIa) em que:
[00280] Ri é fenila ou naftila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquilimino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois adjacentes R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico cada um opcionalmente substituído com F; e em que os ditos C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquila, amino, C1-6
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69/276 alquilamino, C2-8 dialquilamino, e hidroxila;
[00281] R2 é C1-6 alquila;
[00282] R3 é H ou halogênio;
[00283] R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila e
C1-6 haloalquila;
[00284] R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, e hidroxila, em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em amino, C2-8 dialquilamino, carbóxi, e fenila, e em que os ditos amino e fenila são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 5 outros substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e carbo-C1-6-alcóxi;
[00285] R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila, e nitro [00286] R7 e R8 são ambos H;
[00287] X é O; e [00288] Q é uma ligação.
[00289] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (IIa):
(IIa) em que:
[00290] Ri é fenila ou naftila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2,
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-CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1ila, hidroxila, nitro, e fenila;
[00291] R2 é -CH3 ou -CH(CH3)2;
[00292] R3 é H, F, Cl, ou Br;
[00293] R4 é -H, ou -CF3;
[00294] R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3-dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi;
[00295] R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxila, e nitro;
[00296] R7 e Rs são ambos H;
[00297] X é O; e [00298] Q é uma ligação.
[00299] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ila):
(IIa) em que:
[00300] Ri é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino,
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-C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila;
[00301] R2 é -CH3 ou -CH(CH3)2;
[00302] R3 é -H, -F, -Cl, ou -Br;
[00303] R4 é -H, ou -CF3;
[00304] R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3-dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi;
[00305] R6a, R6b, e R6c são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, F, Cl, Br, -OCF3, hidroxila, e nitro;
[00306] R7 e Rs são ambos H;
[00307] X é O; e [00308] Q é uma ligação.
[00309] Algumas concretizações da presente invenção pertencem a compostos da fórmula (Ila):
(IIa) em que:
[00310] R1 é fenila opcionalmente substituída com R9, R10, R11, R12, e R13 cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, hidroxila, e nitro;
[00311] R2 é -CH3;
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72/276 [00312] R3 é -H, -F, -Cl, ou -Br;
[00313] R4 é -H;
[00314] R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3-dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi;
[00315] R6a, R6b, e R6c são cada um -H;
[00316] R7 e Rs são ambos -H;
[00317] X é O; e [00318] Q é uma ligação.
[00319] Algumas concretizações da presente invenção incluem compostos ilustrados na TABELA A como mostrados abaixo:
TABELA A
Composto N° Estrutura Nome Químico
1 b\ n ϊ 1 τ 1 H H N'\ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
2 b\ τι x xy \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
3 MeO. .Cl BOXvO H H 1 N'N Cl Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4dicloro-fenil)-uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
4 Br. jf j O £ ¥ ¥y /X-/X N^ N <\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(4metóxi-fenii)-uréia
5 B' ¥/ O j£j <\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(4bromo-fenii)-uréia
6 MeO^^^ .-íTx-Ci B s οχ \\ 1 H H 3 N'N'M Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(4cioro-3-trifiuorometiifenii)-uréia
7 F MeO, λ. \ XX A XX <\ 1 H H Vn Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(3,5difiúor-fenii)-uréia
8 XCi,v9 <\l H H 1 Ν'\λ f Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(2,4difiúor-fenii)-uréia
9 MeO. ,Ci XXuO <\ 1 H H 1 N', CF3 Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(4cioro-2-trifiuorometiifenii)-uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
10 B\ XX 2 CT \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,4diflúor-fenil)-uréia
11 MeO^/κ *. xo s xx \\ 1 H H 3 N'N'M Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)uréia
12 Mea ,.CF3 b\ χ ΧΓ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)uréia
13 cf3 MeO. Λ. \ τχ s xx N N ^-^3 <\ í H H 3 Vn Me 1-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-3[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia
14 MeO^x^ ,-χχ;;. b\ xx s xxx <\ 1 H H N'N>„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3naftalen-2-il-uréia
15 MeO^x^ Br> XX χ xx <\ 1 H H 2 N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3nitro-fenil)-uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
16 MeOx/'x ^-s^F B . XX /Ax/XAX' N N N O2 <\ 1 H H 2 N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4metóxi-feniI]-3-(4fIúor-3-nitro-feniI)uréia
17 MeO^/Tx. B A Me /%a AA N N <\ 1 H H II N'N'M 0 Me 1-(3-acetiI-feniI)-3-[3(4-bromo-2-metiI-2HpirazoI-3-iI)-4-métóxifeniI]-uréia
18 MeO.. Xx B\ 11 2 £1 /aíta''aaA ^a n a\/a f 1 H H N-X Me 1 -[3-(4-bromo-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4metóxi-feniI]-3-(3fIúor-feniI)-uréia
19 MeO. .--ΐ. ,.OCF3 b\ ΊΤ1 x ΓΓ Av/X/X N^ N A-A <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4metóxi-feniI]-3-(4trifIuorometóxi-feniI)uréia
20 MeO.,./^ .-x Β\ Λ / A Cl /ΑϊγΑ'Α^'Α N ^A N A\/-A.CI \\ 1 H H N'X Me 1 -[3-(4-bromo-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4metóxi-feniI]-3-(3cIoro-feniI)-uréia
21 MeOx/-íeX ,í?\ “,ΪΊ X XX /Xx-ZaíA-a n aa n c n \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4metóxi-feniI]-3-(3ciano-feniI)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 80/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
22 MeO^^. χ^χ O £J N^ N ''Λγ <\ 1 H H n-nk Me Γ H 1-bifenil-2-il-3-[3-(4bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
23 MeO...^ χ^χχ-L B\ 1 J. i £ JJ <\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4isopropil-fenil)-uréia
24 MeO, xx-. B .. £1 N^'·' N 'η-'ι·) <\ I H H II n-\ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-naftlen1-il-uréia
25 CC-./Q Ν'\λ f Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2flúor-fenil)-uréia
26 MeO^^^ x^x/C C\ T! 1 Xj <\ 1 H H N'N>m Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
27 MeO. /x χχ xCl 1 XX X XX <\ 1 H H N'N>m Me 1-(4-cloro-fenil)-3-[3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(4-cloro-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 81/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
28 C\ XX χ ij /A~-'XzA <\ 1 H H N'N>„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
29 <\ 1 H H 1 N'% f Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4diflúor-fenil)-uréia
30 MeO.,, C\ xx x xx N N ^^-'OMe <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3metóxi-fenil)-uréia
31 a £T \\ 1 H H N'N'„ Me 1-[3-(4-flúor-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
32 Mea .aa^F i XIaXjC \\ ' H H N'N'„ Me 1-(3,4-diflúor-fenil)-3[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
33 1 XX X xx \\ 1 H H N'N'„ Me 1-[3-(4-flúor-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3flúor-fenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 82/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
34 MeO, /¾. pCAP <\ 1 H H 1 N'N OCF3 Me 1 -[3-(4-cioro-2-metii2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(2trifiuorometóxi-fenii)uréia
35 MeO.x-^ C^A A Me <\ 1 H H II O Me 1-(3-acetii-fenii)-3-[3(4-cioro-2-metii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-uréia
36 MeO.,/^ c\ XI1X! N N F <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cioro-2-metii- 2H-pirazoi-3-ii)-4metóxi-fenii]-3-(3fiúor-fenii)-uréia
37 pAlA N'U F Me 1-(2,4-difiúor-fenii)-3[3-(4-fiúor-2-metii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-uréia
38 MeO . , ,.--¾. -xr-x^Ci *. χρ X PJ f 3C H H N'N'M Me 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 5-trifiuorometii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-3-(4-cioro-fenii)uréia
39 Me^^^^ F B XP X PJ F 3C H H N-%. 1 -[3-(4-bromo-2-metii- 5-trifiuorometii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-3-(4-fiúor-fenii)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 83/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
40 C X XX F 3C H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
41 C X XX f 3C —H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(4-cloro-fenil)uréia
42 Mea .Cl γ A O ΛΛ a XJ F3C^^^^^~^H H n-N'„ Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4metóxi-3-(2-metil-5trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
43 MeA a XX x XX <\ 1 H H N-Ny^ 1-(4-cloro-fenil)-3-[3(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
44 Mea O \\ 1 H H N-N^ 1-(4-flúor-fenil)-3-[3(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
45 MeO^^^ .^.Cl Ά XX X XX <\ 1 H H N-Ny^ 1-[3-(4-cloro-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fen i l]-3-(4cloro-fenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 84/310
80/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
46 XX a XX N N F <\ 1 H H N-N^ 1-(3,4-difiúor-fenii)-3[3-(2-isopropii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-uréia
47 MeO. ,F i A o v Jl J A JL 1 N N <\ 1 H H N-Ny^ 1-(3-cioro-4-fiúorfenii)-3-[3-(2-isopropii- 2H-pirazoi-3-ii)-4- metóxi-fenii]-uréia
48 MeO. /x -CF3 ÍCV,çr <\ 1 H H 1 n-n^ Ci 1-(2-cioro-4trifiuorometii-fenii)-3[3-(2-isopropii-2Hpirazoi-3-ii)-4-metóxifenii]-uréia
49 MeO^^^ ^^^Ci Ό zl ϊ 1Ϊ <\ 1 H H N Ny. 1-[3-(4-bromo-2isopropii-2H-pirazoi-3ii)-4-metóxi-fen i i]-3-(4- cioro-fenii)-uréia
50 MeO^^^ ^\,F B S XX <\ 1 H H N-N^ 1-[3-(4-bromo-2isopropii-2H-pirazoi-3ii)-4-metóxi-fen i i]-3-(4- fiúor-fenii)-uréia
51 Me^^^^ z-X^z-F B J 1 X Í X aAx^'~ N N F <\ 1 H H N-N^ 1-[3-(4-bromo-2isopropii-2H-pirazoi-3ii)-4-metóxi-fenii]-3(3,4-difiúor-fenii)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 85/310
81/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
52 B Â XX N N ^Cl <\ 1 H H N-N^ 1-[3-(4-bromo-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fen i l]-3-(3cloro-4-flúor-fenil)uréia
53 MeO. z\ /-CF3 pCi.W <\ H H 1 N'N^ Cl 1-[3-(4-bromo-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fen i l]-3-(2cloro-4-trifluorometilfenil)-uréia
54 MeO^^^x ^x^F αι H X XX <\ 1 H H NNy.. 1-[3-(4-cloro-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
55 MeO^^^x αι H X XX N N F <\ 1 H H NNy.. 1-[3-(4-bromo-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenil]-3(3,4-diflúor-fenil)-uréia
56 MeO^^^ ,^x/F ά XX X XX <\ 1 H H N-Ny^ 1-(3-cloro-4-flúorfenil)-3-[3-(4-cloro-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenil]-uréia
57 MeOx χχ-χ /<\ /CF3 n-n^ Cl 1-[3-(4-cloro-2isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fen i l]-3-(2cloro-4-trifluorometilfenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 86/310
82/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
58 Br> I J 0 £ T <\ 1 H H Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
59 x^Cl Br> I £ 0 £ £ \\ ' H H VN Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4isopropóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
60 F B\ Ϊ J O 1Ϊ I H H VN Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4isopropóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
61 0^ B\ T £ 0 £ £ \\ 1 H H VN Me 1-[4-benzilóxi-3-(4bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
62 % n 01 τ \\ 1 H H N'N'„ Me 1-[4-benzilóxi-3-(4bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
63 ci^í^x ML O^^^ -xíX-xCl B> n o ly <\ 1 H H N'N'M Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(4cloro-benzilóxi)-fenil]3-(4-cloro-fenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 87/310
83/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
64 Ck^K Ϊ1 ϊ Π <\ 1 H H N'\e 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(4cloro-benzilóxi)-fenil]3-(4-flúor-fenil)-uréia
65 0^0^ ^.F Br. jT T jO £T <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4fenetilóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
66 y?x,CI Bw 1 ϊ IT \\ ' H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4etóxi-fenil]-3-(4-clorofenil)-uréia
67 B\ LI ϊ £ T \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4etóxi-fenil]-3-(4-flúorfenil)-uréia
68 Br. ¥ £ 0 £ £ \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-cloro-fenil)uréia
69 Me^ „Me N 0^^^ Yíí-Y/Cl Br; ΎΊ ϊ Lí <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 88/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
70 Mex ,Me N í LI ϊ jLj <\ 1 H H N'\ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-metóxifenil)-uréia
71 MeO^^^ ^s^Cl Bí H S íj N N <\ I H H N'N>„ Me 1-benzoil-3-[3-(4bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
72 MeO^/-. / 1L λ LX <\ I H H N'N'„ Me 1-benzil-3-[3-(4bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
73 MeO, r ^Ύ| O O 1 n n '''ãL^L \\ ' H H II N'\ Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4metóxi-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
74 MeO-,/;. \ Yl  n n '''ãL^L \\ ' H H II N'à Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-isopropilfenil)-uréia
75 MeO. .Cl Tj χ LL <\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(2,4-diclorofenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 89/310
85/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
76 / 8 Cj <\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4cloro-2-trifluorometilfenil)-uréia
77 MeO^^^ -χ-x^Cl Γ/ X Xj <\ H H 1 Cl Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)uréia
78 MeO-^-x^ ci> ΎΧ χ Γ1 <\ J H H L U N'\ Me 1 -(4-bromo-fenil)-3-[3(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
79 MeO^^^ χ-x^Cl 1/ X X jT N^N^y <\ 1 H H 1 N'N cf3 Me 1-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-3[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
80 MeO.„ _CF3 cc^L aXI <\ 1 H H N'N'„ Me 1-[3-cloro-fenil)-3-[3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 90/310
86/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
81 MeO^^^. Br \\ i H H N'N Me 1-(4-cloro-3trifluorometil-fenil)-3[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
82 CF3 MeO^.-^. J-. c\ / S Γ1 C F3 \\ 1 H H 3 W Me 1 -(4-bromo-fenil)-3-[3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
83 MeO. .¾. t TI a xx N N ^--^ Cl <\ 1 H H N'N Me 1-[3-(4-flúor-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)tiouréia
84 MeO. Cl 1 XX â XX \\ 1 H H 3 N'N Me 1-[3-(4-flúor-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4metóxi-fenil)-tiouréia
85 MeO. .,¾. _-í\ , Br '' N N \\ 1 H H N'N'm Me 1-(3-acetil-fenil)-3-[3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
86 MeO. ,..CF3 OliXX <\ 1 H H N'N'm Me 1-[3-(4-flúor-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 91/310
87/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
87 MeO, .OMe v XX i ΧΓ <\ 1 H H N'N'„ Me 1-[3-(4-flúor-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)uréia
88 MeO^,,-^ \\ ' H H II N'N'„ O Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3cloro-fenil)-uréia
89 Mea XF3 F γη o ΧΧγ 3 XAX a XJ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,4diflúor-fenil)-uréia
90 MeO. /χ F χ X! N N ' CF3 1 H H 3 N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,5diflúor-fenil)-uréia
91 MeO„.<;. C a £1 N N \\ 1 H H νΆ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-[3-(1hidróxi-etil)-fenil]-uréia
92 c\ ¥ £ χ ££ /XA^^'''' N N F \\ ' H H N'A Me 1-benzoil-3-[3-(4cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 92/310
88/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
93 F MeO^/^ 1 S XX <\ I H H N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-[3-(1hidroxiimino-etil)fenil]-uréia
94 Br. Ύ η 0 ΓΐΙ 1 zX<-x, A /χζ/\ ,.Me A=s< N N γ <\ H H 1 V- oh Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2flúor-fenil)-uréia
95 MeO. Cl li O O u h h Me 1-(4-cloro-fenil)-3-[3(2-metil-2H-pirazol-3il)-4-trifluorometóxifenil]-uréia
96 MeO-/^.. B Λ M \\ ' H H 1 m-N N„ N 'Me 0H 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-4-trifluorometóxifenil]-uréia
97 ;Oa.vQ 1 H H 1 N'n- f Me 1-(4-flúor-fenil)-3-[3(2-metil-2H-pirazol-3il)-4-trifluorometóxifenil]-uréia
98 F3CO. Xl 3 V 4 O <X' \\ 1 H H N'n*m Me 1-[3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-3(4-trifluorometil-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 93/310
89/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
99 N'\, f Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-[4cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]uréia
100 3 o f'χ II J u L IJ N^· N / 1 H H N'N-„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(2,4diflúor-fenil)-uréia
101 F3C0„^,..3. _;;:xx.CF3 jQ X Xj \\ 1 H H N'n-m Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
102 MeO^^^ ^x^Cl Br || η 0 P || N^ N <\ 1 H H 1 N'\ r-'N''> Me 'N^ 1 1 -benzil-3-[3-(4-cloro- 2-metil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenil]-uréia
103 £Oj°nV <\ 1 H H 1 Ν'\λ f Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-[4cloro-2-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
104 Br. ΎΊ í CT <\ 1 H H 1 N'\e rN> 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4cloro-2-hidróxi-fenil]uréia
105 cv X! a__ <\ J H H O N'\ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-3(4-cloro-fenil)-uréia
106 Me0. .Cl BX 1 χτ <\ 1 H H 1 N'\e Ç) 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3ciano-fenil]-uréia
107 OU? <\ 1 H H 1 n-N 0H Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3nitro-fenil]-uréia
108 F3C0. .Cl b x ΓΓ <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-{4cloro-2-[(2dimetilamino-etil)metil-amino]-fenil}uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 95/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
109 MeG_.<x c,l Xl χ X! N n ^^-on <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-{4cloro-2-[(3dimetilamino-propil)metil-amino]-fenil}uréia
110 MeG„.<;. C X X1 N N N G2 <\ I H H 2 N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia
111 MeG^^x ^x^Cl Br j| η G [ || ν' n <\ 1 H H 1 m-N z.N. ^x ,Me N Me M^^-^N Me 1-(3-acetil-fenil)-3-[3(2-metil-2H-pirazol-3il)-4-trifluorometóxifenil]-uréia
112 MeG. zx χχ ^Cl b\ XX X XX /Ps< N ΙΨ Me <\ 1 H H 1 1 N'\e Me'^'s-'^Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,2diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-uréia
113 BV^nPV <\ 1 H H 1 N'P F Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4dimetilamino-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 96/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
114 F3CO. JXx - N N AT <\ 1 H H II N'N'M 0 Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-cloro-fenil)uréia
115 MeO. O Rr O · ' O\ .F B\ 1 J 1 11XF \\ 1 H H N'N'„ Me ácido {2-(4-bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)4-[3-(4-cloro-fenil)ureído]-fenóxi}acético
116 Me 1 Mea _N. Br li O || Me B\ 1 J χ L J <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4hidróxi-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
117 Me 1 ,NK Me > O^^^ aa^ci B\ 11 i £ Ϊ \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(2,4diflúor-fenil)-uréia
118 O O^^^ zC^/Cl Br || η 0 K || \\ ' H H N'n>m Me 1-[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia
119 HO. Xl XX λ XX \\ 1 H H N'N>„ Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)fenil]uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 97/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
120 /Χλλ,Χ <\ 1 H H 1 N'% F Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(2,4-diflúorfenil)-uréia
121 HO^^x ^jr-x-Xi C I jx x Xj \\ 1 H H N'N'„ Me 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil- 2H-pirazol-3-il)-fenil]uréia
122 Me „.N. .Ox ^<x. ^χ .Cl Me Tf O t' if Jl JL 1 L U \\ 1 H H N'% Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-flúor-fenil)-uréia
123 Me^ ,Me N Ox/m ^x ,F B\ x XX <\l H H 1 N'% f Me 1 -(4-cloro-benzil)-3-[4(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)fenil]uréia
124 Me 1 „N^ >x .O. ,-ιχ ^χ ^F Me >f O K il JU JL κ L U N^ N ^T <\ H H 1 N'Nm f Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4(2-dimetilamino-etóxi)3-(2-metil-2H-pirazol3-il)fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 98/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
125 Me 1 „N^ .0. .F Me 0 K il jy JL x l ii \\ 1 H H N-% Me 1 -[3-(4-cIoro-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4-(3dimetilamino-propóxi)feniI]-3-(4-cIoro-feniI)uréia
126 Me 1 .N. .0. /s. Me X A 0 J J X (\ J H H H J N-N' <^CI Me Cl 1-(2,2-difIúorbenzo[1,3]dioxoI-5-iI)3-[4-(3-dimetiIaminopropóxi)-3-(2-metiI2H-pirazoI-3-iI)-feniIuréia
127 Me.. .0. .CI N XA 0 ΑΧ Me XL-X a JXJ AA N N \\ i H H N'N'„ Me 1-[4-(3-dimetiIaminopropóxi)-3-(2-metiI2H-pirazoI-3-iI)-feniI]3-p-toIiI-uréia
128 Me 1 xN. /\ Me A Cl> Y1 í £T n'' N <\ 1 H H N'N'„ Me 1-[4-(3-dimetiIaminopropóxi)-3-(2-metiI2H-pirazoI-3-iI)-feniI]3-(4-metóxi-feniI)uréia
129 Me 1 MeN^/'''-'0^X:>i F Jl A X L L XF \\ 1 H H νΆ Me 1 -[3-(4-cIoro-2-metiI- 2H-pirazoI-3-iI)-4-(2dimetiIamino-etóxi)feniI]-3-(2,4-difIúorfeniI)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 99/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
130 Me ,N. xO. x^\xMe Me O C' |T< <\ I H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(2,4-diflúorfenil)-uréia
131 Me ZN.^,ZO. x^xOMe Me Tf xi O K il Jl JL a LU <\ I H H N'N'M Me 1-(3-cloro-fenil)-3-[4(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]uréia
132 Me. ,Me N O. /x xx..F AaÇ <\ 1 H H 1 N'% f Me 1-(3-cloro-4-flúorfenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenil]-uréia
133 Me 1 χΝ. /X. Me > O. /X xíí-XxxF ΧΧ7.,Λν£τ (\ 1 H H 1 Ν'\Λ f Me 1-(3,4-diflúor-fenil)-3[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil- 2H-pirazol-3-il)-fenil]uréia
134 Me 1 ,χΙΚ xO. X-1X X-. Me Y X] O K Π a JLX N N Cl \\ 1 H H N'% Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-trifluorometilfenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 100/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
135 Me 1 .N. x\ AO^ /X xí\ X XX^ú^ n Z n \\ 1 H H N'% Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(2-flúor-fenil)-uréia
136 Me 1 .N. x\ .O. χί\ X Me y| O |< n N ZüsxZ f \\ 1 H H Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(2-flúor-5-metilfenil)-uréia
137 Me xx .cf3 M= ^ Xi X o χΧΧ 3 11 A U L J AT^ N^ N ''O'·-'2 <\ I H H N'N'„ Me 1 -(2-cloro-fenil)-3-[4(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]uréia
138 Me 1 z^KzO.^. xx Me XX1 X^X'^''-^ Z' N Λ''γ N'Nm f Me 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
139 Me Me OCçUÇ) <\ 1 H H 1 ν-\λ f Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia
140 Me 1 „N. x\ X. x-5s. .Xí\ Me 1 X^X'^''-''^ Z' N Λ''γ <\ H H 1 n-N Cl Me 1-(3-acetil-fenil)-3-[4(2-dimetilamino-etóxi)3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 101/310
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Composto N° Estrutura Nome Químico
141 Me^ ,z\ .F Ne A .O AZ N N X^ <\ 1 H H 1 N'% f Me 1-(2,2-diflúorbenzo[1,3]dioxol-5-il)3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
142 N Χγ 0 A'z Me XXX a XX /A/ “ N N <\ 1 H H N'N'„ Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-fenil-uréia
143 Me^ .0. .-x, Ne A Xl,Me Ar N N v χ <\ 1 H H II N'N'm 0 Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(3metóxi-fenil)-uréia
144 Me^ .0. />. 0 N Χγ 0 Y iX\Y Me ζ^ΧυΧ- A zkXo F <\ 1 H H N'N'M Me éster de etila de ácido (2-{2-(4-bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)4-[3-(2,4-diflúor-fenil)ureído]-fenóxi}-etil)carbâmico
145 Me 1 .IA .0. Me γί Y 0 γ Ti A JL ã JL J \\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(3,4-diflúorfenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 102/310
98/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
146 Me.. ,O. /χ N ax O XX Me z. ,α\α>α AA N N OMe \\ i H H N'A Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(2-cloro-fenil)uréia
147 1 O XXn^ H 1 O^^^ a\Y Br || η O P II <\ I H H 1 N'A F Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(2-flúor-fenil)uréia
148 Me 1 Me > o^^^ ζ\Α Br, γη χ YY /XA^^ N f \\ 1 H H N'N'm Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4metóxi-3-(2H-pirazol3-il)-fenil]-uréia
149 Me 1 .N z-x Me X A-ã-y N'N Cl Me 1-[3-(4-bromo-2Hpirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(2,4-diflúorfenil)-uréia
150 Me 1 .N z-x Me X A-Ap n~A F Me 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[4-metóxi-3-(2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
151 Mea ζχ ζχ ^,Cl XX χ χτ <\ 1 H H Vnh 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4hidróxi-3-(1-metil-1Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 103/310
99/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
152 MeO. /ix ,z\ .- F ãXXxÇ í\ 1 H H 1 'n-nh f 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4(2-dimetilamino-etóxi)3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
153 z.XUn·/? <\l H H 1 \-NH f 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
154 HO. /X .Cl XXA O Χχ·11 a XJ v ll H H nn / 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia
155 Me. .Me N O. xx. .Cl 1X1 ã XI \\ 1 H H N'N'm Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[4-(2dimetilamino-etóxi)-3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
156 Me. ,Me N O. XX .-Ax^F iXlâXX \\ 1 H H N'N'„ Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúorhidróxi-fenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 104/310
100/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
157 Mex ,Me N ÓO-Â./? 1 H H 1 Ν'\λ f Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[4-(2dimetilamino-etóxi)-3(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
158 Mex ,Me N W? H H 1 N'. oh Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi-fenil)-uréia
159 Mex ,Me N O .·-;. ,A\/F ΐΌΐτΧϊ U H H Oh Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-cloro-fenil)uréia
160 Me^ ,Me N O. .Cl γ XX X XX n N ^A^O H <\ I H H N'% Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
161 Me^ ,Me N O. _<í\ ..F 1 XX X xx n n Z\/XOH \\ 1 H H N'N'„ Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[3-(4-cloro-2metil-2H-pirazol-3-il)4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 105/310
101/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
162 Me. ,Me N C a £ X A.-z '-z A n ΆΑ \\ 1 H H Ν', Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-2hidróxi-fenil)-uréia
163 Me. , Me N C Â XX n^ n ΆΑ <\ 1 H H Ν', Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[3-(4-cloro-2metil-2H-pirazol-3-il)4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-uréia
164 Me. ,Me N .Cl χΧ/,/,ί/ Ν', 0H Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi-fenil)-uréia
165 Me. ,Me N 0. ^-./F λ XX. I £X A H H 0h Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[4-(2dimetilaminoetóxi)-3(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-uréia
166 Me. ,Me N c kXX a £jC <\ 1 H H N'A Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4- flúor-2-hidróxi-fenil)uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 106/310
102/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
167 Me. ,Me N z-.,.F c\ XX I xx /AA^ N N x/0'H <\ 1 H H N'A Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[4-(2dimetilaminoetóxi)-3(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-uréia
168 Me. .0. ,Cl /.. °χχ o rr AA n n A^ <\ H H 1 n-N 0H Me 1-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4- flúor-3-hidróxi-fenil)uréia
169 Mex ,0. AA. z<\ /F Me 1 ΧΓ A H H 0h Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-cloro-2hidróxi-fenil)-uréia
170 Me. /χ. ,0. ,,-χ. z-. ,Cl n AA 0 XV Me z. X\<X A. -X:>X A>A N N 0H <\ 1 H H N'A Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-2hidróxi-fenil)-uréia
171 n aa 0 A A Me z. X\<X A x-XX Α=Α N N 0H <\ 1 H H N'A Me 1-[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-cloro-3hidróxi-fenil)-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 107/310
103/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
172 Me^ ,Me N 0. /K _ ,/χ,. ...Cl BÓXVQ H H 1 N'N OH Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi-fenil)-uréia
173 Me^ „Me N ÇO-AY H H 1 N'N oh Me 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia
174 Me^ ,Me N O^^^ ζίχ/Ci Br || η 0 [ || N N -^-^0 H <\ I H H N'% Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
175 Mex ,Me N 0^^^ /?ΧχΥ Br || η 0 [ || /Y/X'^X n ^n^^oh 1 H H N'N'„ Me 1-(2,4-diflúor-fenil)-3[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia
176 Me 1 zNv/\ Me > O. // _-Cl fl XX S xx \\ 1 H H N'N'„ Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 108/310
104/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
177 Me 1 Me η 1 H $ xx <\ 1 H H N'N'„ Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-2hidróxi-fenil)-uréia
178 Me 1 Me η ód.i.JÇr <\ 1 H H 1 N'A f Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-uréia
179 Me 1 Me η 0. xíT^xxCl Y χ nr ΑΑ'^^'ν'τ <\ 1 H H 1 N'. 0H Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi-fenil)-uréia
180 Me 1 zNx x-\ Me η \ XXa r j <\ 1 H H 1 N'. 0H Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
181 Me 1 zNx x-\ Me η 0^ xX?\ xCl y xx χ XI \\ 1 H H N'N'm Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[3-(4-cloro-2metil-2H-pirazol-3-il)4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-uréia
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 109/310
105/276
Composto N° Estrutura Nome Químico
182 Me 1 zNx Me η 0. XX ι XX x xx <\ I H H N'% Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-2hidróxi- fenil)-uréia
183 Me 1 XN. zx Me η O^^x zíX/F xXX x xx <\ 1 H H N'N'„ Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[3-(4-cloro-2metil-2H-pirazol-3-il)4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-uréia
184 Me 1 ..N. Me η O^^x zí^X/CI ·;/ 2 X J <\ 1 H H 1 N'N oh Me 1 -[3-(4-cloro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi- fenil)-uréia
185 Me 1 XN. /K Me η òxvçr <\ H H 1 N'N oh Me 1-(4-cloro-2-hidróxifenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenil]uréia
186 Me 1 zN, Me η zí^FX/Cl Cí Xa X XI N N H <\ 1 H H N'% Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-flúor-2-hidróxifenil]-uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
187 Me 1 Me η 1XX N N ^^ OH <\ I H H N'% Me 1-(4-cloro-3-hidróxifenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenil]uréia
188 Me 1 ,N -x\ Me η O. x<^ x;\ .Cl XX1XX <\ H H 1 N-N oh Me 1-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-flúor-3-hidróxifenil]-uréia
189 Me 1 xNx. Me > XX aXX n^ n '^'y n-N oh Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-fenil)uréia
190 Me 1 ,Ν ·χ\ Me η O. X^ xCl XX a XX N N H \\ 1 H H N'% Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-cloro-2hidróxi-fenil)-uréia
191 Me 1 χΝχ _x\ Me η XX xO XX Xyy N N OH \\ 1 H H N'% Me 1-[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-2hidróxi-fenil)-uréia
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Composto N° Estrutura Nome Químico
192 Me 1 Me η x\xF % J 0 ΓΤ <\ 1 H H N'N'„ Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-cloro-3hidróxi-fenil)-uréia
193 Me 1 .N. xx Me η ^^^X XXxCl Br> Jf Ί O í T <\ H H 1 n-N oh Me 1 -[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)fenil]-3-(4-flúor-3hidróxi-fenil)-uréia
194 Me 1 .N. χχ Me η ^^^X x^Xx-F BO J, 1 £ T <\ H H 1 n-N oh Me
195 Me 1 Me η O^^x x^Xx-Cl Br || η 0 [|| Y'' N ^^10 H <\ 1 H H N'% Me
196 Me 1 ZNX XX Me η xYXxF B\ T £ S £ jT \\ 1 H H N'% Me
[00320] Adicionalmente, compostos da presente invenção, tais como fórmula (I) e fórmulas relacionadas, incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos, e particularmente seus hidratos.
[00321] Os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem
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108/276 ser preparados de acordo com os esquemas sintéticos gerais nas figuras 17 até 21 e as figuras 29 até 33 bem como os procedimentos de literatura publicada relevante que são usados por aquele versado na técnica. Procedimentos e reagentes exemplares podem ser realizados para estas reações aparecem aqui em seguida nos exemplos de trabalho. Proteção e desproteção podem ser realizadas por procedimentos gerais conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Editição, 1999 [Wiley]; incorporado aqui por referência em sua totalidade).
[00322] A presente invenção também inclui diastereômeros bem como isômeros óticos, por exemplo, misturas de enantiômeros incluindo misturas racêmicas, bem como enantiômeros e diastereômeros individuais, que surgem como uma conseqüência de assimetria estrutural em certos compostos da invenção. Separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada por aplicação de vários métodos que são bem-conhecidos pelos versados na técnica.
5-HT2A humano constitutivamente ativo [00323] Para conveniência, a informação de seqüência em relação a 5-HT2A humano constitutivamente ativo, não-endógeno e identificadores são indicados na tabela 4:
TABELA 4
IDENTIFICADOR RECEPTOR SEQ. ID. FIGURA
AP-3 cDNA 5-HT2A 27 6a
AP-3 5-HT2A 28 6b
AP-4 cDNA 5-HT2A 29 7a
AP-4 5-HT2A 30 7b
Indicações e métodos d e profilaxia e/ou tratamento
[00324] Além dos usos benéficos precedentes para os moduladores
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109/276 de atividade de receptor de 5-HT2A revelados aqui, acredita-se que os compostos revelados aqui sejam úteis no tratamento de várias doenças e distúrbios adicionais, e no melhoramento de seus sintomas. Sem limitação, estes incluem os seguintes:
1. Terapias antiplaquetas (agregação de plaquetas mediadas por 5HT2a):
[00325] Agentes antiplaquetas (antiplaquetas) são precristas para uma variedade de condições. Por exemplo, na doença de artéria coronária eles são usados para auxiliar a prevenir infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral que estão em risco de desenvolver coágulos de sangue obstrutivos (por exemplo, trombose coronária).
[00326] Em um infarto de miocárdio (ataque de coração), o músculo de coração não recebe sangue rico em oxigênio suficiente como um resultado de um bloqueio nos vasos de sangue coronários. Se tomado enquanto um ataque está em progresso ou imediatamente depois (de preferência no período de 30 minutos), antiplaquetas podem reduzir o dano ao coração.
[00327] Ataque isquêmico transitório (TIA ou miniacidente vascular cerebral) é uma interrupção breve de fluxo de oxigênio para o cérebro devido a fluxo de sangue diminuído através das artérias, usualmente devido a um coágulo de sangue obstrutivo. Drogas antiplaquetas demonstraram ser eficazes na prevenção de TIAs.
[00328] Angina é uma dor, pressão ou desconforto no peito transitória e freqüentemente recorrente causado por fluxo de sangue rico em oxigênio inadequado (isquemia) a algumas partes do coração. Em pacientes com angina, terapia antiplaquetas pode reduzir os efeitos de angina e o risco de infarto do miocárdio.
[00329] Acidente vascular cerebral é um evento em que o cérebro não recebe sangue rico em oxigênio suficiente, usualmente devido a bloqueio de um vaso sangüíneo cerebral por um coágulo de sangue. Em
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110/276 pacientes de alto risco, tomando antiplaquetas regularmente demonstrou prevenir a formação de coágulos sangüíneos que causam primeiro ou segundo acidentes vasculares cerebrais.
[00330] Angioplastia é um técnica à base de cateter usado para abrir artérias obstruídas por um coágulo sangüíneo. Se ou não sonda é realizada imediatamente depois do procedimento para manter a artéria aberta, antiplaquetas podem reduzir o risco de formação de coágulos sangüíneos adicionais após o(s) procedimento(s).
[00331] Cirurgia de desvio coronário é um procedimento cirúrgico em que uma artéria ou veia é tirada de qualquer lugar no corpo e é enxertada a uma artéria coronária bloqueada, reencaminhamento de sangue em volta do bloqueio e através do vaso recentemente ligado. Depois do procedimento, antiplaquetas podem reduzir o risco de coágulos sangüíneos secundários.
[00332] Fibrilação atrial é o tipo mais comum de rítmo de coração irregular sustentado (arrítmia). Fibrilação atrial afeta cerca de dois milhões de americanos a cada ano. Na fibrilação atrial, os átrios (câmaras superiores do coração) rapidamente lançam sinais elétricos que os fazem tremer ao invés de contrair normalmente. O resultado é uma pulsação anormalmente rápida e altamente irregular. Quando dadas depois um episódio de fibrilação atrial, antiplaquetas pode reduzir o risco de coágulos sangüíneos que formam no coração e que migram para o cérebro (embolismo).
[00333] Receptores de 5-HT2A são expressos sobre músculo liso de vasos sangüíneos e 5-HT é secretado por plaquetas causam vasoconstrição bem como ativação de plaquetas adicionais durante a coagulação. Há evidência que um agonista inverso de 5-HT2A inibirá agregação de plaquetas e assim um tratamento potencial como uma terapia antiplaquetas (ver Satimura, K, e outros, Clin Cardiol 25 de jan. de 2002 (1):28-32; e Wilson, H.C et al., Thromb Haemost 2 de setembro
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111/276 de 1991; 66(3):355-60).
[00334] Agonistas inversos de 5-HT2A revelados aqui provêem aperfeiçoamento benéficos em microcirculação a pacientes que necessitam de terapia antiplaquetas por antagonização dos produtos vasoconstritivos das plaquetas agregantes em, por exemplo, e não limitação, as indicações descritas acima. Correspondentemente, em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para a redução de agregação de plaquetas em um paciente que necessita de compreender administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui. Em outras concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, ou um sintoma de qualquer um do exposto acima em um paciente que necessita do dito tratamento, compreendendo a administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui.
[00335] Em outras concretizações, a presente invenção provê métodos para a redução de risco de formação de coágulo sangüíneo em um paciente de angioplastia ou de cirurgia de desvio coronário, ou um paciente que sofre de fibrilação atrial, compreendendo administração a um dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui de uma vez onde tal risco existe.
2. Asma [00336] Foi sugerido que 5-HT(5-hidroxitriptamina) desempenha um papel na patofisiologia de asma aguda (ver Cazzola, M. e Matera, M.G., TIPS, 2000, 21, 13; e De Bie, J.J. e outros, British J. Pharm., 1998, 124, 857-864). Os compostos da presente invenção revelados aqui são úteis no tratamento de asma, e o tratamento dos seus sintomas.
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Correspondentemente, em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de asma que necessita do dito tratamento, compreendendo a administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui. Em outras concretizações, métodos são providos para o tratamento de um sintoma de asma em um paciente que necessita do dito tratamento, compreendendo administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui.
3. Agitação [00337] Agitação é uma síndrome comportamental bem-reconhecida com uma gama de sintomas, incluindo hostilidade, excitamento extremo, controle de impulso pobre, tensão e não-cooperatividade (ver Cohen-Mansfield J, e Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in the Elderly.
I. A Conceptual Review. J Am Geriatr Soc 34(10): 711-721).
[00338] Agitação é uma ocorrência comum na idade madura e freqüentemente está associada a demência tais como aquelas causadas por doença de Alzheimer, Lewy Body, Parkinson e Huntington, que são doenças degenerativas do sistema nervoso e por doenças que afetam vasos sangüíneos, tais como acidente vascular cerebral, ou demência por múltiplos infartes, que é causada por múltiplos acidentes vasculares cerebrais no cérebro podem também induzir demência. A doença de Alzheimer representa cerca de 50 a 70% de todas as demências Koss E, et al., (1997). Padrões de avaliação de agitação em pacientes de doença de Alzheimer com o Cohen-Mansfield Agitation Inventory. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 11(suppl 2):S45-S50).
[00339] Cinco por cento estimado de pesssoas de 65 anos e mais velhas até 20 por cento daquelas de 80 anos e mais velhas são afetadas por demência; destes sofredores, quase metade exibem distúrbios de
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113/276 comportamento, tais como agitação, divagação, surtos violentos. [00340] Comportamentos agitados podem também ser manifestados em pessoas idosas cognitivamente intactas e por aquelas com distúrbios psiquiátricos outras que não demência.
[00341] Agitação é freqüentemente tratada com medicações antipsicóticas tal como haloperidol em clínica de repouso e outros conjuntos de cuidado auxiliado. Há evidência de emergência que agentes que agem nos receptores de 5-HT2A no cérebro têm os efeitos de redução de agitação em pacientes, incluindo demência de Alzheimer (ver Katz, I.R., e outros, J Clin Psychiatry fev. de 1999, 60(2):107-115; e Street, J.S., e outros, Arch Gen Psychiatry out. de 2000,57(10):968976).
[00342] Os compostos da invenção revelados aqui são úteis para o tratamento de agitação e seus sintomas. Assim, em algumas concretizações, a presente invenção provê método para o tratamento de agitação em um paciente que necessita de tal tratamento compreendendo a administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui. Em algumas concretizações, a agitação é devido a um distúrbio psiquiátrico outro que não demência. Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de agitação e um seu sintoma em um paciente que sofre de demência compreendendo a administração ao dito paciente de uma composição compreendendo agonista inverso de 5-HT2A revelado aqui. Em algumas concretizações de tais métodos, a demência é devido a uma doença degenerativa do sistema nervoso, por exemplo, e sem limitação, doença de Alzheimer, Lewy Body, doença de Parkinson, e doença de Huntington ou demência devido a doenças que afetem vasos sangüíneos, incluindo, sem limitação, demência de acidente vascular cerebral e de múltiplos infartos. Em algumas concretizações, métodos são providos para o
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114/276 tratamento de agitação ou um seu sintoma em um paciente que necessita de tal tratamento, onde o paciente é um paciente idoso cognitivamente intacto, compreendendo a administração ao dito paciente de uma composição compreendendo um agonista intacto inverso de 5-HT2A revelado aqui.
4. Terapia adicionada a haloperidol no tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios:
[00343] Esquizofrenia é uma distúrbio psicótico de origem desconhecida, que usualmente aparece pela primeira vez no início da idade adulta e é marcado por numerosas características, sintoma psicóticos, progressão, desenvolvimento fásico e deterioração no comportamento social e na capacidade profissional na região abaixo do nível superior já atingido. Sintomas psicóticos característicos são distúrbios de conteúdo de pensamento (conteúdo múltiplos, fragmentários, incoerentes, improváveis ou simplesmente delirantes ou idéias de perseguição) e de mentalidade (perda de associação, fuga da imaginação, incoerência até incompreensibilidade), bem como distúrbios de perceptibilidade (alucinações), de emoções (emoções superficiais e inadequadas), de autopercepção, de intenções e impulsos, de relações inter-humanas, e finalmente distúrbios de psicometria (tal como catatonia). Outros sintomas estão também associados com este distúrbio. (Ver, American Statistical and Diagnostic Handbook).
[00344] Haloperidol (Haldol) é um potente antagonista de receptor de dopamina D2. É amplamente prescrito para sintomas de esquizofrenia aguda, e é muito eficaz para os sintomas positivos de esquizofrenia. No entanto, Haldol não é eficaz para os sintomas negativos de esquizofrenia e pode realmente induzir sintomas negativos bem como disfunção cognitiva. De acordo com alguns métodos da invenção, adição de agonista inverso de 5-HT2A concomitantemente com Haldol
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115/276 proverá benefícios incluindo a capacidade de usar uma dose mais baixa de Haldol sem perder seus efeitos sobre sintomas positivos, enquanto redução ou eliminação de seus efeitos indutivos sobre sintomas negativos, e prolongamento da recediva ao próximo evento esquizofrênico do paciente.
[00345] Haloperidol é usado para o tratamento de uma variedade de distúrbios comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbios maníacos, psicose (orgânica e NOS), distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia (aguda, crônica e NOS). Outros usos incluem no tratamento de autismo infantil, coréia de Huntington, e náusea e vômito oriundos de quimioterapia e anticorpos quimioterapêuticos. Administração de agonistas inversos de 5-HT2A revelada aqui com haloperidol também proverá benefícios nestas indicações.
[00346] Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de um distúrbio comportamental, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbios maníacos, psicose (orgânica e NOS), distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia (aguda, crônica e NOS) compreendendo a administração ao dito paciente de um antagonista de receptor de dopamina D2 e um agonista inverso de 5-HT2A revelados aqui.
[00347] Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de um distúrbio comportamental, , psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la T ourette, distúrbios maníacos, psicose (orgânica e NOS), distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia (aguda, crônica e NOS) compreendendo a administração ao dito paciente de haloperidol e um agonista inverso de 5-HT2A revelados aqui.
[00348] Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de autismo infantil, coréia de Huntington, ou
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116/276 náusea e vômito oriundo de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos compreendendo a administração ao dito paciente de uma antagonista de receptor de dopamina D2 e um agonista inverso de 5-HT2A revelados aqui.
[00349] Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de autismo infantil, coréia de Huntington, ou náusea e vômito oriundo de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos compreendendo a administração ao dito paciente de haloperidol e um agonista inverso de 5-HT2A revelados aqui.
[00350] Em algumas concretizações, a presente invenção provê métodos para o tratamento de esquizofrenia em um paciente que necessita do dito tratamento compreendendo a administração ao dito paciente de uma antagonista de receptor de dopamina D2 e um agonista inverso de 5-HT2A revelados aqui. De preferência, o antagonista de receptor de dopamina D2 é haloperidol.
[00351] A administração do antagonista de receptor de dopamina d2 pode ser concomitante com a administração do agonista inverso de 5HT2A, ou eles podem ser administrados em horas diferentes. Aqueles versados na técnica facilmente serão capazes de determinar regimes de dosagem apropriados para a redução ou eliminação mais eficaz de efeitos de haloperidol nocivos. Em algumas concretizações, haloperidol e o agonista inverso de 5-HT2A são administrados em uma forma de dosagem única, e em outras concretizações, eles são administrados em formas de dosagem separadas.
[00352] A presente invenção ulteriormente provê métodos de alívio dos sintomas negativos de esquizofrenia induzida pela administração de haloperidol a um paciente que sofre da dita esquizofrenia, compreendendo a administração ao dito paciente de um agonista inverso de 5-HT2A como revelado aqui.
5. Distúrbios de sono
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117/276 [00353] É relatado na National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Poll, mais do que metade dos adultos examinados (58%) relatam ter experimentado um ou mais sintomas de insônia pelo menos algumas noites no ano passado. Adicionalmente, cerca de três em dez (35%) dizem que eles experimentaram sintomas de tipo insônia em toda noite ou quase toda noite.
[00354] A arquitetura de sono e ciclo de sono normais podem ser interrompidos por uma variedade de causas orgânicas bem como influências ambientais. Dessas, compostos da presente invenção são eficazes, por exemplo, em quaisquer um ou mais dos seguintes distúrbios de sono (ICSD - International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990):
A. Dissonias
a. Distúrbios de sono intrínsicos [00355] Insônia psicofisiológica, percepção errada de estado de sono, insônia idiopática, síndrome de apnéia obstrutiva do sono, síndrome de apnéia de sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, distúrbio de movimento de membro períodico, síndrome das pernas inquietas e distúrbio NOS de sono intrínsico.
b. Distúrbio de sono extrínsico [00356] Higiene de sono inadequada, distúrbio ambiental do sono, insônia de altitude, distúrbio de ajustamento do sono, síndrome de sono insuficiente, distúrbio do sono por falta de limite, distúrbio de associação de início de sono, síndrome de comer (beber) noturna, distúrbio de sono hipnótico-dependente, distúrbio de sono estimulante-dependente, distúrbio de sono álcool-dependente, distúrbio de sono induzido por toxina e distúrbio NOS de sono extrínsico.
c. Distúrbios de sono de rítmo circadiano [00357] Síndrome de mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio de
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118/276 sono por trabalho em turno, padrão irregular de sono-vigília, síndrome de fase de sono atrasada, síndrome de fase de sono avançada e distúrbio do sono-vigília diferente de 24 horas e distúrbio NOS de sono de rítmo circadiano.
B. Parassonias
a. Distúrbios no despertar:
[00358] Despertar confuso, sonambulismo e terrores noturnos.
b. Distúrbios de transição de dormir-despertar:
[00359] Distúrbio de movimento rítmico, sobressaltos no sono, falar durante o sono e câimbras de perna noturnas.
C. Distúrbios de sono associados a distúrbios médicos/psiquiátricos
a. Associadas a distúrbios mentais:
[00360] Psicoses, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico e alcoolismo.
b. Associadas a distúrbios neurológicos:
[00361] Distúrbios degenerativos cerebrais, demência, Parkinsonismo, insônia familiar fatal, epilepsia relacionada com sono, status epilepticus elétrico de sono e dores de cabeça relacionadas com sono.
c. Associadas a outros distúrbios médicos [00362] Doença de sono, isquemia cardíaca noturna, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma relacionada com sono, refluxo gastroesofageano relacionado com o sono, doença de úlcera péptica, síndrome de fibrosite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia e distúrbio de sono pós-cirúrgico.
[00363] Os efeitos de privação de sono são mais do que sonolência diurna. Insones crônicos relatam níveis elevados de estresse, ansiedade, depressão e doenças médicas (National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Insomnia Facts Sheet, out. 1995). Evidência preliminar sugere que tendo um distúrbio de sono que
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119/276 causa perda significativa de sono pode contribuir para aumentar a suscetibilidade a infecções devido a imunossupressão, complicações cardiovasculares tais como hipertensão, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, tolerância à glicose comprometida, obesidade aumentada e síndrome metabólica. Compostos da presente invenção são úteis para evitar ou aliviar estas complicações por melhoramento da qualidade de sono.
[00364] A classe mais comum de medicações para a maioria dos distúrbios de sono são benzodiazepinas, mas o perfil de efeito diverso de benzodiazepinas inclui sedação de dia, coordenação motora diminuída e diminuições cognitivas. Além do mais, a conferência de National Institutes of Health Consensus sobre Sleeping Pills and Insomnia em 1984 desenvolveu diretrizes que desencorajam o uso de tais hipnóticos sedativos além de 4-5 semanas por causa de preocupações aumentadas durante o uso incorreto da droga, dependência, retirada e insônia de rebote. Portanto, é desejável ter um agente farmacológico para o tratamento da insônia, que seja mais eficaz e/ou tenha menos efeitos colaterais do que aqueles atualmente usados. Além disso, benzodiazepinas são usadas para induzir sono, mas têm pouco a nenhum efeitos sobre a manutenção do sono, consolidação de sono ou sono de onda lenta. Portanto, distúrbios de manutenção de sono não são atualmente bem tratados.
[00365] Estudos clínicos com agentes de um mecanismo similar de ação como são os compostos da presente invenção demonstraram aperfeiçoamentos significativos sobre parâmetros de sono objetivos e subjetivos em voluntários normais, saudáveis bem como pacientes com distúrbios de sono e distúrbios de humor [Sharpley AL, e outros. Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5HT2A and 5HT2C Receptors. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4):467-71; Winokur A, e outros. Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture
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120/276 in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48:75-78; and Landolt HP, e outros. Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3):455-66].
[00366] Alguns distúrbios de sono estão algumas vezes em combinação com outras condições e correspondentemente aquelas condições são tratáveis por compostos da fórmula (I). Por exemplo, mas não limitantes, pacientes que sofrem distúrbios de humor tipicamente sofrem de um distúrbio de sono que pode ser tratável por compostos da fórmula (I). Tendo um agente farmacológico que trata duas ou mais condições existentes e potenciais, como a presente invenção, tem custo mais eficaz, resulta em melhor submissão e tem efeitos colaterais menores do que tomando dois ou mais agentes.
[00367] É um objetivo da presente invenção prover um agente terapêutico para o uso no tratamento de Distúrbios de Sono. É um outro objetivo da presente invenção prover um agente farmacêutico, que pode ser útil no tratamento de duas ou mais condições em que uma das condições é um distúrbio de sono. Compostos da presente invenção descritos aqui podem ser usados sozinhos ou em combinação um indutor de sono moderado (isto é, anti-histamina).
Arquitetura de sono:
[00368] Sono compreende dois estados fisiológicos: sono de movimento de olho não-rápido (NREM) e sono de movimento de olhor rápido (REM). Sono de NREM consiste em quatro estágios, cada um dos quais é caracterizado por padrões de onda cerebral progressivamente mais lentas, com os padrões mais lentos que indicam um sono mais profundo. Sono delta assim chamado, estágios 3 e 4 de sono de NREM, e o tipo de sono mais profundo e mais reparador. Muitos pacientes com distúrbios de sono são incapazes de aquadamente alcançar o sono reconstituinte de estágios 3 e 4. Em termos clínicos,
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121/276 padrões de sono dos pacientes são descritos como fragmentados, significando que o paciente gasta muito tempo alternando entre estágios 1 e 2 (semivigília) e estando desperto e muito pouco tempo no sono profundo. Como usado aqui, o termo arquitetura de sono fragmentado significa um indivíduo, tal como um paciente com distúrbio de sono, gasta a maior parte de seu tempo de sono em sono de NREM estágios 1 e 2, períodos superficiais de sono a partir dos quais o indivíduo pode ser facilmente despertado para um estado de vigília por estímulos externos limitados. Como um resultado, os ciclos individuais através de turnos freqüentes de sono superficial interrompido por despertar freqüentes através de todos o período de sono. Muitos distúrbios de sono são caracterizados por uma arquitetura de sono fragmentado. Por exemplo, muitos pacientes idosos com reclamações de sono têm dificuldade de alcançar turnos longos de sono reparador profundo (NRMEM estágios 3 e 4) e ao invés disso gastar a maioria de seu tempo de sono no sono de NREM estágios 1 e 2.
[00369] Em contraste com aquitetura de sono fragmentado, como usado aqui o termo consolidação de sono significa um estado em que o número de turnos de sono de NREM, particularmente Estágios 3 e 4, e o período daqueles turnos de sono são aumentados, enquanto o número e período de turnos de vigília são diminuídos. Em essência, a arquitetura do paciente com distúrbio de sono é consolidado para um estado de dormir com períodos aumentados de sono e despertar com períodos menores durante a noite e mais tempo é gasto em sono com onda lenta (Estágios 3 e 4) com sono de estágio 1 e 2 de oscilação menores. Compostos da presente invenção como descritos são eficazes nos padrões de sono de consolidação de modo que o paciente com sono anteriormente fragmentado pode agora alcançar sono com onda delta, restaurativo para períodos de tempo mais longos, mais consistentes.
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122/276 [00370] Na medida que sono se move a partir do estágio 1 em estágios posteriores, batimento cardíaco e queda de pressão sangüínea, taxa metabólica e queda de consumo de glicose, e relaxamento de músculos. Em arquitetura de sono normal, sono com NREM perfaz cerca de 75% do tempo de sono total; estágio 1 representa 5-10% de tempo de sono total, estágio 2 por cerca de 4550%, estágio 3 cerca de 12%, e estágio 4 13-15%. Cerca de 90 minutos depois do início de sono, sono de NREM dá meio para o primeiro episódio de sono de REM da noite. REM perfaz cerca de 25% do tempo de sono total. em contraste com sono de NREM, sono de REM é caracterizado por alto pulso, respiração e pressão sangüínea, bem como outros padrões fisiológicos similares àqueles vistos no estágio de vigília ativo. Portanto, sono de REM é também conhecido como sono paradoxal. Início de sono ocorre durante o sono de NREM e leva de 10-20 minutos em adultos jovens saudáveis. Os quatro estágios de sono de NREM juntamente com uma fase de REM formam um ciclo de sono completo que é repetido através de toda a duração de sono, usualmente quatro a cinco vezes. Na natureza cíclica de sono é regular e confiável; um período de REM ocorre cerca de a cada 90 minutos durante a noite. No entanto, o primeiro período de REM tende a ser o mais curto, freqüentemente durando mais do que 10 minutos, enquanto que os perídos de REM mais tarde podem durar até 40 minutos. Com o envelhecimento, o tempo entre ir dormir e o início de sono aumenta e a quantidade total de sono a noite diminui por causa das mudanças na arquitetura de sono que diminuem manutenção de sono bem como qualidade de sono. Tanto sono de NREM (particularmente estágios 3 e
4) quanto sono de REM são reduzidos. No entanto, sono de NREM de estágio 1, que é o sono mais superficial, aumenta com a idade.
[00371] Como revelado aqui, compostos da presente invenção também têm a capacidade de aumentar poder delta (ver a figura 28).
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Como usado aqui, o termo poder delta significa uma medida da duração de atividade de EEG na faixa de 0,5 a 3,5 Hz durante o sono de NREM e é pensado ser uma medida de sono mais profundo, mais reparador. Levanta-se a hipótese de que poder delta seja uma medida de um processo teórico chamado Processo S e é pensado ser inversamente relacionado com a quantidade de sono que um indivíduo experimenta durante um dado período de sono. O sono é controlado por mecanismos homeoestático; portanto, quanto menos se dorme maior o impulso de dormir. Acredita-se que o Processo S se forme através de todo o período de vigília e seja descarregado mais eficientemente durante o sono de poder delta. Poder delta é uma medida de magnitude do Processo S antes do período de sono. Quanto mais se permanece acordado maior o Processo S ou impulso para dormir e assim maior o poder delta durante o sono de NREM. No entanto, indivíduos com distúrbios de sono têm dificuldade de alcançar e manter sono com onda delta, e assim têm uma grande formação de Processo S com capacidade limitada para descarregar esta formação durante o sono. Agonistas inversos de 5-HT2A testados pré-clinicamente e clinicamente imitam o efeito de privação de sono sobre poder delta, que sugere que os indivíduos com distúrbios tratados com um agonista inverso de 5HT2A será capaz de alcançar sono mais profundo mais reparador. Estes mesmos efeitos não foram observados com farmacoterapias atualmente postas no mercado. Além disso, farmacoterapias atualmente postas no mercado para dormir têm efeitos colaterais tais como efeitos de ressaca ou vício que estão associados ao receptor de GABA. Agonista inverso de 5-HT2A não direciona o receptor de GABA e assim estes efeitos colaterais não são uma preocupação.
Determinações subjetivas e objetivas de distúrbios de sono: [00372] Há numerosos modos para determinar se o início, duração ou qualidade de sono (por exemplo, sono não-restaurador ou
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124/276 restaurador) é diminuída ou é melhorada. Um método é uma determinação subjetiva do paciente, por exemplo, eles se sentem sonolentos ou descansados quando do despertar. Outros métodos envolvem a observação do paciente por um outro durante o sono, por exemplo, quanto tempo leva o paciente a cair no sono, quantas vezes o paciente acordou durante a noite, até que ponto é agitado o paciente durante o sono, etc. Um outro método é para medir objetivamente os estágios de sono usando-se uma polissonografia.
[00373] Polissonografia é a monitoração de múltiplos parâmetros eletrofisiológicos durante o sono e em geral inclui medição de atividade de EEG, atividade eletroculográfica e atividade eletromiográfica, bem como outras medidas. Estes resultados, juntamente com observações, podem medir não apenas latência de sono (a quantidade de tempo exigida para dormir), mas também continuidade de sono (equilíbrio total de sono e vigília) e consolidação de sono (percentagem de tempo de sono gasto em onda delta ou sono restaurativo) que pode ser uma indicação da qualidade de sono.
[00374] Há cinco estágios de sono distintos, que podem ser medidos por polissonografia: sondo de movimento de olho rápido (REM) e quatro estágios de sono de movimento de olho não-rápido (NREM) (estágios 1, 2, 3 e 4). Sono de NREM de estágio 1 é um transição de vigília para sono e ocupa cerca de 5% de tempo gasto dormindo em adultos saudáveis. Sono de NREM de estágio 2, que é caracterizado por formas de onda EEG específicas (fusos de sono e complexos K), ocupa cerca de 50% de tempo gasto dormindo. Sono de NREM de estágios 3 e 4 (são também coletivamente como sono de onda lenta e sono de onda delta) são os níveis mais profundos de sono e ocupam cerca de 10-20% de tempo de sono. Sono de REM, durante o qual a maioria de sonhos vívidos ocorrem, ocupa cerca de 20-25% de sono total.
[00375] Estes estágios de sono têm uma organização temporal
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125/276 característica através da noite. NREM estágios 3 e 4 tendem a ocorrer na primeiro um terço a metade da noite e aumentam em duração em resposta à privação de sono. Sono de REM ocorre ciclicamente através da noite. Alternante com sono de NREM cerca de cada 80-100 minutos. Períodos de sono de REM aumentam em duração em relação à manhã. Sono humano também varia caracteristicamente através do período de vida. Depois da estabilidade relativa com grandes quantidades de sono de onda lenta na infância e adolescência prematura, continuidade de sono e profundidade se deterioram através da faixa de idade adulta. Este deterioração é refletida por vigília e sono de estágio 1 aumentados e sono de estágios 3 e 4 diminuídos.
[00376] Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de distúrbios de sono caracterizados por sonolência de dia excessiva tal como narcolepsia. Agonistas inversos no receptor de 5HT2A de serotonina aperfeiçoam a qualidade de sono a noite que podem diminuir sonolência de dia excessiva.
[00377] Correspondentemente, um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso terapêutico de compostos da presente invenção para o tratamento de Distúrbios de sono. Compostos da presente invenção são potentes agonistas inversos no receptor de 5HT2A de serotonina e são eficazes no tratamento de Distúrbios de Sono por promoção de um ou mais dos seguintes: redução do período de latência de início de sono (medida de indução de sono), redução do número de despertamentos de noite, e prolongamento da quantidade de vezes em sono de onda delta (medida de melhoramento de qualidade de sono e consolidação de sono) sem sono de REM eficaz. Além disso, compostos da presente invenção são eficazes ou como monoterapia ou em combinação com agentes de indução de sono, por exemplo, mas não limtantes, anti-istaminas.
6. Patologias relacionadas com diabetes
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126/276 [00378] Embora hiperglicemia seja a maior causa para a patogênese de complicações diabéticas tais como neuropatia periférica diabética (DPN), nefropatia diabética (DN) e retinopatia diabética (DR), concentração de serotonina no plasma aumentada em pacientes diabéticos era também implicada para desempenhar um papel na progressão de doença (Pietraszek, M.H., e outros. Thrombosis Res. 1992, 66(6), 765-74; and Andrzejewska-Buczko J, e outros, Klin Oczna. 1996; 98(2), 101-4). Acredita-se que serotonina desempenhe um papel em vasoespasmo e agregabilidade de plaquetas aumentada. Aperfeiçoamento de fluxo sangüíneo microvascular é capaz de beneficiar complicações diabéticas.
[00379] Um estudo recente por Cameron and Cotter in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. junho de 2003; 367(6):607-14, usou uma droga experimental de antagonista de 5HT2A AT-1015, e outros antagonistas de 5-HT2A não-específicos incluindo ritanserina e sarpogrelato. Estes estudos encontraram que todas as drogas eram capazes de produzir uma correção marcada (82,6-99,7%) de um déficit de condução motora motora ciática de 19,8% em ratos diabéticos. Similarmente, 44,7% e 14,9% de reduções em fluxo sangüíneo endoneurial ciático e velocidade de condução sensória eram totalmente reversos.
[00380] Em um estudo de paciente separado, sarogrelato foi avaliado quanto à prevenção do desenvolvimento ou progressão de nefropatia diabética (Takahashi, T., e outros, Diabetes Res Clin Pract. nov de 2002; 58(2):123-9). Na experiência de 24 meses de tratamento, sarpogrelato significativamente reduziu nível de excreção de albumina urinária.
7. Glaucoma [00381] A administração tópica de antagonista de receptor de 5-HT2 resultam em uma diminuição em pressão intra-ocular (IOP) em macacos (Chang e outros, J. Ocul Pharmacol 1:137-147 (1985)) e seres humanos
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127/276 (Mastropasqua e outros, Acta Ophthalmol Scand Suppl 224:24-25 (1997)) indicando ultilidade para compostos similares tal como agonistas inversos de 5-HT2a no tratamento de hipertenina ocular associada a glaucoma. O antagonista de receptor de 5-HT2 cetanserina (mastropasqua supra) e sarpogrelato (Takenaka et al., Investig Ophthalmol Vis Sci 36:S734 (1995)) demonstraram significativamente diminuir IOP em paciente com glaucoma.
Métodos representativos da Invenção:
[00382] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a modulação da atividade de um receptor de 5HT2a por contato do receptor com um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica.
[00383] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de agregação de plaquetas em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica.
[00384] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de uma indicação selecionada do grupo que consiste em doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque esquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, uma fibrilação atrial em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou uma composição farmacêutica.
[00385] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para a profilaxia ou tratamento de redução do risco de formação de coágulo de sangue em um indivíduo de cirurgia de desvio coronário ou angioplastia compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma
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128/276 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição aceitável.
[00386] Um aspecto da invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de redução de risco de formação de coágulo de sangue em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial, compreendendo administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. [00387] Um aspecto da invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de asma em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica.
[00388] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de agitação ou um seu sintoma em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o indivíduo é um indivíduo idoso cognitivamente intacto.
[00389] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento agitação ou um seu sintoma em um indivíduo que sofre de demência compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, a demência é devido a uma doença degenerativa do sistema nervoso. Em algumas concretizações, a demência é a doença de Alzheimer, Lewy Body, doença de Parkinson ou doença de
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Huntington. Em algumas concretizações, a demência é devido a doenças que afetam vasos sangüíneos. Em algumas concretizações, a demência é devido um acidente vascular cerebral ou demência por múltiplos infartes.
[00390] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um indivíduo que sofre de pelo menos uma das indicações selecionada do grupo que consiste em distúrbio comportamental, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou de NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica e esquizofrenia de NOS compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de dopamina D2 e de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00391] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um indivíduo com autismo infantil, coréia de Huntington, ou náusea e vômito oriundos de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de dopamina D2 e de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00392] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de esquizofrenia em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de
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130/276 dopamina D2 e de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00393] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento alívio de sintomas negativos de esquizofrenia induzida pela administração de haloperidol a um indivíduo que sofre da dita esquizofrenia, compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, o haloperidol e o composto ou a composição farmacêutica são administrados em formas de dosagem separadas. Em algumas concretizações, o haloperidol e o composto ou a composição farmacêutica são administrados em uma forma de dosagem única.
[00394] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um distúrbio de sono em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica.
[00395] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono é uma dissonia. Em algumas concretizações, a dissonia é selecionada do grupo que consiste em insônia psicofisiológica, percepção errada de estado de sono, insônia idiopática, síndrome de apnéia obstrutiva do sono, síndrome de apnéia de sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, distúrbio de movimento períodico dos membros, síndrome das pernas inquietas, higiene de sono inadequada, distúrbio ambiental do sono, insônia de altitude, distúrbio de ajustamento do sono, síndrome de sono insuficiente, distúrbio do sono por falta de limite,
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131/276 distúrbio de associação de início de sono, síndrome do comer-beber noturno, distúrbio de sono hipnótico-dependente, distúrbio de sono estimulante-dependente, distúrbio de sono álcool-dependente, distúrbio de sono induzido por toxina, síndrome de mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio de sono por trabalho em turno, padrão irregular de sonovigília, síndrome de fase de sono atrasada, síndrome de fase de sono avançada e distúrbio do sono-vigília diferente de 24 horas.
[00396] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono é uma parassonia. Em algumas concretizações, a parassonia é selecionada do grupo que consiste em despertar confuso, sonambulismo e terrores noturnos, distúrbio de movimento rítmico, sobressaltos no sono, falar durante o sono e câimbras de perna noturnas. Em algumas concretizações, o distúrbio de sono é caracterizado por sonolência de dia excessiva tal como narcolepsia.
[00397] Em algumas concretizações, o distúrbio de sono está associado a um distúrbio médico ou psiquiátrico. Em algumas concretizações, o distúrbio médico ou psiquiátrico é selecionado do grupo que consiste em psicoses, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, alcoolismo, distúrbios degenerativos cerebrais, demência, parkinsonismo, insônia familiar fatal, epilepsia relacionada com sono, epilético de estado elétrico de sono, dores de cabeça relacionadas com sono, doença de sono, isquemia cardíaca noturna, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma relacionada com sono, refluxo gastroesofágico relacionada com sono, doença de úlcera peptíca, síndrome de fibrosite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia e distúrbio de sono pós-cirúrgico.
[00398] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes em um indivíduo compreendendo a administração ao dito indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto
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132/276 de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui ou de uma composição farmacêutica.
[00399] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado a diabetes é uma neuropatia periférica diabética.
[00400] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado a diabetes é uma nefropatia diabética.
[00401] Em algumas concretizações, o distúrbio relacionado a diabetes é uma retinopatia diabética.
[00402] Um aspecto da presente invenção inclui métodos para profilaxia ou tratamento de glaucoma ou outras doenças do olho com pressão intra-ocular anormal.
[00403] Um aspecto da presente invenção inclui processos para a preparação de uma composição compreendendo a administração de um composto de acordo com quaisquer concretização descrita aqui e veículo farmaceuticamente aceitável.
[00404] Um aspecto da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A.
[00405] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de uma desodem mediada por 5HT2A em que o distúrbio é agregação de plaquetas.
[00406] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral, e fibrilação atrial.
[00407] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia
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133/276 ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é uma formação de coágulo de sangue em um indivíduo de cirurgia de desvio coronária ou angioplastia.
[00408] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de uma doença mediada por 5HT2A em que o distúrbio é uma formação de coágulo de sangue em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial.
[00409] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é asma.
[00410] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é um sintoma de asma.
[00411] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é agitação ou um seu sintoma em um indivíduo. Em algumas concretizações o indivíduo é um indivíduo idoso cognitivamente intacto. [00412] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o distúrbio é agitação ou um seu sintoma em um indivíduo que sofre de demência. Em algumas concretizações a demência é devido a uma doença degenerativa do sistema nervoso. Em alguma concretização a demência é doença de Alzheimer, Lewy Body, doença de Parkinson, ou doença de Huntington. Em algumas concretizações a demência é devido a doenças que afetam vasos sangüíneos. Em algumas
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134/276 concretizações a demência é devido um acidente vascular cerebral ou demência por múltiplos infartos.
[00413] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo um antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em o distúrbio comportamental, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou de NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica e esquizofrenia de NOS. Em algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00414] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo um antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é autismo infantil, coréia de Huntington, ou náusea e vômitro oriundos de quimioterapia ou anticorpos quimioterapêuticos. Em algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00415] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A ulteriormente compreendendo um antagonista de receptor de dopamina D2 em que o distúrbio é uma esquizofrenia. Em algumas concretizações o antagonista de receptor de dopamina D2 é o haloperidol.
[00416] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o
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135/276 distúrbio é um sintoma negativo ou sintomas de esquizofrenia induzidos pela administração de haloperidol.
[00417] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o haloperidol e o composto ou a composição farmacêutica são administrados em formas de dosagem separadas.
[00418] Uma concretização da presente invenção é o uso de um composto para a produção de um medicamento para o uso na profilaxia ou no tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A em que o haloperidol e o composto ou a composição farmacêutica são administrados em uma forma de dosagem única.
[00419] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método de tratamento do corpo de animal ou de ser humano por terapia. [00420] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou o tratamento de umo distúrbio mediado por 5HT2A, como descrito aqui, no corpo de animal ou de ser humano por terapia.
[00421] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou o tratamento de um distúrbio de sono, como descrito aqui, no corpo de animal ou de ser humano por terapia.
[00422] Um aspecto da presente invenção são compostos de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui para o uso em um método para a profilaxia ou o tratamento de agregação de plaquetas no corpo de animal ou de ser humano por terapia.
Composições Farmacêuticas [00423] Um outro aspecto da presente invenção pertence a
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136/276 composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descritos aqui e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Algumas concretizações pertencem a composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00424] Algumas concretizações da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica compreendendo a misturação de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das concretizações reveladas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00425] Formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente por misturação uniforme do(s) composto(s) ativo(s) com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções exigidas, e então, se necessário, formação da mistura resultante para formar uma forma desejada.
[00426] Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, materiais de enchimento, agentes de umectação aceitáveis, lubrificantes de formação de comprimido, e desintegrantes podem ser usados em comprimidos ou em cápsulas para a administração oral. Preparações líquidas para a administração oral podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que podem ser reconstituídas com água ou um outro veículo líquido antes do uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou de emulsificação, veículos aquosos (incluindo óleos comestíveis), preservativos, e flavorizantes e colorantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosagem parenteral podem ser preparadas por dissolução dos compostos da invenção em um veículo líquido e filtro que esteriliza a solução antes do enchimento e vedação de um frasco ou ampola apropriada. Estes são exatamente
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137/276 alguns exemplos de muitos métodos apropriados bem-conhecidos na técnica para a preparação de formas de dosagem.
[00427] Um composto da presente invenção pode ser formulado para formação de composições farmacêuticas usando-se técnicas bemconhecidas por aqueles versados na técnica. Veículos farmaceuticamente aceitáveis, fora aqueles mencionados aqui, são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., e outros).
[00428] Embora seja possível que, para o uso na profilaxia ou no tratamento, um composto da invenção pode, em um uso alternativo, ser administrado como um produto químico bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou o ingrediente ativo como uma composição ou formulação farmacêutica ulteriormente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00429] A invenção assim ulteriormente provê formulações farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado juntamente com um ou mais seus veículos e/ou ingredientes profiláticos farmaceuticamente aceitáveis. O(s) veículo(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser compatível com outros ingredientes da formulação e não excessivamente nocivo ao seu receptador.
[00430] Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para a administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico. Emplastro transdérmico distribui uma droga a uma taxa controlada por apresentação da droga para absorção de um modo eficiente com um mínimo de degradação da droga. Tipicamente, emplastros
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138/276 transdérmicos compreendem uma camada de dorso impermeável, um adesivo sensível a pressão simples e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. Alguém versado na técnica entenderá e apreciará as técnicas apropriadas para a fabricação de um emplastro transdérmico eficaz com base nas necessidades do técnico. [00431] Os compostos da invenção juntamente com diluente, veículo ou auxiliar convencional, podem assim ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária, e de tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas enchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis, ou cápsulas enchidas com as mesmas, todas para o uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz de ingrediente ativo adequado com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.
[00432] Para a administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão ou um líquido. A composição farmacêutica é de preferência produzida na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tal como lactose, manitol, amido de milho, ou amido de batata; com aglutinantes tais como celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho e gelatinas; com desintegradores tal como amido, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; e com lubrificantes tal como talco ou estearato de
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139/276 magnésio. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água pode ser usada como um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00433] Compostos da presente invenção ou um solvato ou seu derivado fisiologicamente acetivável podem ser usados como ingredientes ativos em composições farmacêuticas, especificamente como moduladores de receptor de 5-HT2A. Pelo termo ingrediente ativo é definido no contexto de uma composição farmacêutica e significará um componente de uma composição farmacêutica que provê o efeito farmacológico primário, em oposição a um ingrediente ativo que em geral será reconhecido como provisão de nenhum efeito farmacêutico. [00434] A dose quando do uso dos compostos da presente invenção pode variar dentro de amplos limites, e como é habitual e é conhecida pelo médico, deve ser adaptada para as condições do indivíduo em cada caso individual. Ele depende, por exemplo, da natureza e da severidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregado ou de se um estado de doença agudo ou crônico é tratado ou profilaxia é conduzida ou de se outros compostos ativos são administrados além dos compostos da presente invenção. Doses representativas da presente invenção inclui, mas não limitadas a, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, 0,001 mg a cerca de 500 mg, 0,001 mg a cerca de 250 mg, cerca de 0,001 mg a 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg, e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Múltiplas doses podem ser administradas durante o dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas serem necessárias, por exemplo, 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e quando julgado apropriado do médico ou do profissional que cuida da prescrição pode ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir
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140/276 das doses descritas aqui.
[00435] A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ativo ou seu derivado, exigida para o uso no tratamento variará não apenas com o sal particular selecionado mas também com a rota de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e finalmente será a discrição do médico ou clínico acompanhante. Em geral, aquele versado na técnica entende como extrapolar dados in vivo obtidos em um modelo de sistema, tipicamente um modelo de animal, a um outro, tal como um ser humano, tal como um mamífero, de preferência um ser humano, no entanto, mais freqüentemente, estas extrapolações não são simplesmente baseadas nos pesos, mas ao invés de incorporar uma variedade de fatores. Fatores representativos incluem o tipo, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do paciente, a severidade da doença, a rota de administração, as considerações farmacológicos tais como os perfis de atividade, de eficácia, da farmacocinética e de toxicologia do composto particular empregado, se um sistema de fornecimento de droga é utilizado, se um estado de doença aguda ou crônica está sendo tratado ou profilaxia é conduzida ou se outros compostos ativos são administrados além dos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de drogas. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou as composições desta invenção é selecionada de acordo com uma variedade de fatores como citados acima. Assim, o regime de dosagem real empregado pode variar amplamente e, portanto, pode desviar de um regime de dosagem preferido e aquele versado na técnica reconhecerá que a dosagem e regime de dosagem fora destas faixas típicas podem ser testados e, eram apropriados, podem ser usados nos métodos desta invenção.
[00436] A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas a intervalos apropriados,
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141/276 por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose podem ulteriormente ser dividida, por exemplo, em numerosas administração livremente espaçadas discretas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são administradas quando consideradas apropriadas, em várias, por exemplo, admnistrações de 2, 3 ou 4 partes. Se apropriado, dependendo do comportamento individual, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
[00437] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio para aqueles versados na técnica que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
[00438] Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a seleção de um veículo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser ou sólido, líquido ou uma mistura de ambos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachês, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais sustâncias que podem também agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsulação.
[00439] Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o componente ativo finamente dividido.
[00440] Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactados para dar a forma e tamanho desejados.
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142/276 [00441] Os pós e os comprimidos podem conter quantidades de percentagem variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 por cento do composto ativo; no entanto, um versado conheceria quando quantidades fora desta faixa são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, um cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e semelhantes. O termo preparação destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo que provê uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, está envolvido por um veículo, que está assim em associação com ele. Similarmente, cachês e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cachês, e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas para a administração oral.
[00442] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente ali, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então despejada para dentro de moldes de tamanho conveniente, é deixada resfriar, e desse modo se solidificar.
[00443] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica a ser apropriada.
[00444] Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de águapropileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de
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143/276 polietileno glicol aquosa. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas injetáveis estéreis ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes de dispersão e agentes de umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo monoou diglicerídeos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
[00445] Os compostos de acordo com a presente invenção podem assim ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem unitária em ampolas, seringas préenchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes formuladores tais como agente de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó, obtidos por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso.
[00446] Formulações aquosas adequadas para o uso oral podem ser preparadas por dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adição de colorantes adequados, flavorizantes, agentes de
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144/276 estabilização e espessantes, como desejados.
[00447] Suspensões aquosas adequadas para o uso oral podem ser produzidas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bem-conhecidos.
[00448] Também incluídas são preparações de forma sólida que são destinadas a serem convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida para a administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização, e semelhantes.
[00449] Para a adminsitração tópica à epiderme o composto de acordo com a invenção pode ser formulado como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico.
[00450] Pomadas e cremes, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou de formação de gel adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes.
[00451] Formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agente ativo em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e lavagens bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[00452] Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à
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145/276 cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um contagotas, pipeta ou spray, isto pode ser alcançado pelo paciente que administra um volume predeterminado, apropriado da solução ou da suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização de medição.
[00453] Administração ao trato respiratório pode também ser alcançada por meio de uma formulação em aerossol em que o ingrediente ativo é provido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado. Se os compostos da presente invenção ou as composições farmacêuticas compreendendo-os forem administrados como aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, isto pode ser realizado, por exemplo, usando-se um spray, um nebulizador de bomba, um aparelho de inalação, um inalador medido ou um inalador de pó seco. Formas farmacêuticas para a administração dos compostos da presente invenção como um aerossol podem ser preparados por processos bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica. Para sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção em água, misturas de água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregadas usando-se aditivos habituais, por exemplo, álcool benzílico ou outros preservativos, aumentadores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizadores, dispersantes e outros, e, se apropriados, propelentes habituais, por exemplo, incluem dióxido de carbono, CFC's, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano; e semelhantes. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de droga pode ser controlada por provisão de uma válvula medida.
[00454] Em formulações destinadas a administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto em geral terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10
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146/276 micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meio conhecido na técnica, por exemplo, por micronização. Quando desejado, as formulações adaptadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
[00455] Alternativamente os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pós do composto em uma base de pó adequada tais como derivados de lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[00456] As preparações farmacêuticas são de preferência em formas de dosagem unitária. Em tal forma, que a preparação seja subdividida em dose unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachê ou a própria pastilha, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer uma destas em forma embalada.
[00457] Comprimidos ou cápsulas para a administração oral e líquidos para a administração intravenosa são compostos preferidas.
[00458] Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não são limitados a, acético, benzenossulfônico, benzóico,
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147/276 canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromidríco, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônico, e semelhantes, tais como aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00459] Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos direto de síntese de composto. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou de outro modo separação do sal e do solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular padrão usando-se métodos conhecidos pelo versado na técnica.
[00460] Compostos da presente invenção podem ser convertidos em pró-drogas. O termo pró-drogas refere-se a compostos que foram modificados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e quando administrados em um indivíduo estes grupos sofrem biotransformação para dar o composto de origem. Pró-drogas podem assim ser vistas como compostos da invenção contendo um ou mais grupos protetores não-tóxicos especializados usados de um modo transitório para alterar ou para eliminar uma propriedade do composto. Em um aspecto geral, a abordagem de pró-droga é utilizada para facilitar absorção oral. Uma discussão completa é provida em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas das quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
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148/276 [00461] Algumas concretizações da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica para terapia de combinação compreendendo administração de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de composto reveladas aqui, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido como descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00462] É observado que quando os moduladores de receptor de 5HT2A são utilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, estes são destinados ao uso apenas em seres humanos, mas também em outros mamífero não-humanos. De fato, avanços recentes na área de cuidado de animais determinaram que consideração seja dada para o uso de agentes ativos, tais como moduladores de receptor de 5-HT2A, para o tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada por 5-HT2A em animais domésticos (por exemplo, gatos e cachorros) e em outros animais domésticos (por exemplo, tais como vacas, galinhas, peixe etc.). Aqueles versados na técnica prontamente entenderam a utilidade de tais compostos em tais conjuntos.
Outras utilidades [00463] Um outro objetivo da presente invenção refere-se a compostos radiomarcados da presente invenção que seriam úteis não apenas em radioimagem mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, por localização e quantificação do receptor de 5-HT2A em amostras de tecido, incluindo ser humano, e para a identificação de ligantes de receptor de 5-HT2A por ligação de inibição de um composto radiomarcado. É um outro objetivo desta invenção desenvolver novos ensaios de receptor de 5-HT2A dos quais compreendem tais compostos radiomarcados.
[00464] A presente invenção inclui compostos isotopicamente
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149/276 marcados da presente invenção. Compostos isotopicamente ou radiomarcados são aqueles que são idênticos a compostos revelados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são repostos ou estão substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem mas não são limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiomarcados presentes dependerá da aplicação específica do composto radiomarcado. Por exemplo, para a marcação de receptor de 5-HT2A in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35s ou em geral serão mais úteis. Para as aplicações de radioimagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br em geral serão mais úteis.
[00465] É entendido que um radiomarcado ou compostos marcado é um composto da fórmula (I) que incorporou pelo menos um radionuclídeo; em algumas concretizações o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I , 35S e 82Br.
[00466] Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Em algumas concretizações o radionuclídeo 3H e/ou 14C isótopos são úteis nestes estudos. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados da presente
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150/276 invenção podem em geral ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas supra e Exemplos infra, por substituição de um reagente isotopicamente marcado para um reagente não isotopicamente marcado. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos infra. Além do mais, deve ser entendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser ou os isótopos de ocorrência mais comum de tais átomos ou o radioisótopo mais raro ou isótopo não radioativo.
[00467] Métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem-conhecidos na técnica. Estes métodos sintéticos, por exemplo, a incorporação de níveis de atividade de trítio em moléculas alvo, são como se segue:
A. Redução catalítica com gás de trítio - Este procedimento normalmente fornece produtos de alta atividade específicos e exige precursores halogenados ou insaturados.
B. Redução de boroidreto de sódio [3H] - Este procedimento é um tanto caro e exige precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e semelhantes.
C. Redução com hidreto de lítio alumínio [3H] - Este procedimento oferece produtos de atividades específicas quase teóricas. Ele também ofere precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e semelhantes.
D. Marcação de exposição de gás de trítio - Este procedimento envolve a exposição de precursores contendo prótons trocáveis a gás de trítio na presença de um catalisador adequado.
E. N-metilação usando-se Iodeto de metila [3H] - Este procedimento é usualmente empregado para preparar produtos de O
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151/276 metila ou N-metila [3H] por tratamento de precursores apropriados com iodeto de metila [3H] de alta atividade específica. Este método em geral permite atividade específica mais alta, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.
[00468] Métodos de síntese para a incorporação dos níveis de atividade de 125I em moléculas alvo incluem:
A. Reação de Sandmeyer e semelhantes - Este procedimento transforma uma aril ou heteroaril amina em um sal de diazônio, tal como um sal de tetrafluoroborato, e subseqüentemente a composto 125I-marcado usando-se Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, D.-G. e co-trabalhadores em J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125Iodação de fenóis - Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol como relatado por Collier, T. L. e co-trabalhadores em J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C. Troca de brometo de arila e de heteroarila com 125I - Este método é em geral um processo de duas etapas. A primeira etapa é a conversão do brometo de arila ou de heteroarila no intermediário trialquiltestanho correspondente usando-se, por exemplo, uma reação catalisada por Pd [isto é, Pd(Ph3P)4] ou através de um aril ou heteroaril lítio, na presença de um haleto de trialquilestanho ou hexaalquildiestanho [por exemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Um procedimento representado foi relatado por Bas, M.-D. e cotrabalhadores em J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280S282.
[00469] Um composto de receptor de 5-HT2A radiomarcado da fórmula (I) pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Em geral termos, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste)
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152/276 pode ser avaliado quanto a sua capacidade de reduzir ligação do composto radiomarcado da fórmula (I) ao receptor de 5-HT2A. Correspondentemente, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto radiomarcado da fórmula (I) para a ligação ao receptor de 5-HT2A diretamente se correlaciona com sua afinidade de ligação.
[00470] Os compostos marcados da presente invenção se ligam ao receptor de 5-HT2A. Em uma concretização o composto marcado tem uma IC50 menos do que cerca de 500 pM, em uma outra concretização do composto marcado tem uma IC50 menos do que cerca de 100 pM, em ainda uma outra concretização o composto marcado tem uma IC50 menos do que 10 pM, em ainda uma outra concretização o composto marcado tem uma IC50 menos do que cerca de 1 pM, e em ainda sempre uma outra concretização o iniciador marcado tem uma IC50 menos do que cerca de 0,1 pM.
[00471 ] Outros usos dos métodos e receptores revelados se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica com base, inter alia, em uma revisão desta invenção.
[00472] Como será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam ser realizadas em qualquer número de vezes particulares ou em qualquer seqüência particular. Objetivos, vantagens e novas características adicionais desta invenção se tornarão evidentes por aqueles versados na técnica quando do exame dos seus seguintes exemplos, que são destinados a ilustrar e não se destinam a ser limitantes.
Exemplos
Exemplo 1: Síntese de compostos da presente invenção.
[00473] Síntese ilustrada para os compostos da presente invenção são mostrados nas figuras 17 até 21 e figuras 29 até 34 onde os símbolos têm as mesmas definições como usadas através de toda essa
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153/276 descrição.
[00474] Os compostos da invenção e sua síntese são ulteriormente ilustrados pelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são providos para ulteriormente definir a invenção sem, no entanto, limitação da invenção aos particulares destes exemplos. Os compostos descritos aqui, supra e infra, são chamados de acordo com CS Chem Draw Ultra versão 7.0.1, AutoNom versão 2.2. Em certos casos nomes comuns são usado e é entendido que estes nomes comuns serão reconhecidos por aqueles versados na técnica.
Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN) foram registrados sobre um Varian Mercury Vx-400 equipado com uma sonda auto-intercambiável de 4 núcleos e gradiente z ou um Bruker Avance-400 equipado com um QNP (Sonda de Núcleo Quad) ou um BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Deslocamentos químicos são dados em partes por milhão (ppm) com sinal de solvente residual usado como referência. Abreviações de RMN são usados como se segue: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = amplo. Irradicações por microondas foram realizadas usando o Sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada sobre sílica-gel 60 F254 (Merck), cromatografia de camada fina preparatória (prep TLC) foi realizada sobre placas de PK6F sílica-gel 60 A de 1 mm (Whatman), e cromatografia de coluna foi realizada sobre uma coluna de sílica-gel usando-se Kieselgel 60, de 0,063-0,200 mm (Merck). Evaporação foi feita em vácuo sobre um evaporador rotativo Buchi. Celite 545 ® foi usado durante as filtrações de paládio.
LCMS specs: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autoamostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectômetro de massa:
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API 150EX com fonte de Spray de Íon Turbo, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.
Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autoamostrador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrômetro de massa: API 150EX with Turbo Ion Spray source, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Exemplo 1.1: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00475] A uma solução agitada de 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-
1-metil-1H-pirazol (1,799 g, 5,76 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (5,306 g, 23,05 mmoles, 4,0 eq.), a mistura foi agitada a refluxo por 2 h e EtOH foi removido sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc, NaOH a 1 N (30 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O sólido branco foi separado por filtração através de celite, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x80 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anido, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna de SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/3 então 1/1) para dar 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (1,430 g, 5,07 mmoles, 88%) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 282 (M+H79Br, 98), 284 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ:
7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,25 ( amplo s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
[00476] O intermediário 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. Ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borônico: N-metil pirazol (25 mL, 0,3 mol) foi dissolvido em 500 mL de THF. A solução foi então resfriada até -78°C em um banho de gelo seco/isopropanol. Uma vez que a solução alcançou -78°C, n-BuLi (140 mL, 0,40 mol) foi adicionado
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155/276 gota a gota por cânula. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1,5 hora. Então, borato de triisopropila (280 mL, 1,2 mol) foi adicionado à mistura acima via cânula. Enquanto se agitando de um dia para o outro, a mistura de reação foi gradualmente aumentada de -78°C a 0°C. O pH da mistura foi ajustada para 6 com HCl a 1 N. THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 100mL). O sólido foi então filtrado para fornecer 108 g (100%) de ácido
2-metil-2H-pirazol-3-borônico como um sólido amarelo. (Produto final contém cerca de 60% de sal inorgânico).
B. éster de 2-metóxi-5-nitro-fenila de ácido triflúormetanossulfônico: A uma solução agitada de 2-metóxi-5-nitrofenol (5,092 g, 30 mmoles) em uma mistura de CH2Cl2 (3 mL) e piridina (20 mL) foi adicionado anidrido tríflico (16,478 g, 9,8 mL, 2,0 eq.) gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A maior parte da piridina foi removida sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, foi lavado com HCl a 1 N e água, a fase aquosa foi então extraída com EtOAc (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna de SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/3 então 1/2) para dar o composto triflatado de éster de 2-metóxi-5-nitro-fenila de ácido triflúormetanossulfônico (8,943 g, 30 mmoles, 100%) como um sólido amarelo: LCMS m/z (%) = 302 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,30 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
C. 5-(2-Metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: éster de 2metóxi-5-nitro-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico da etapa B. (2,561 g, 8,50 mmoles), ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borônico da etapa A. (4,283 g, 34,01 mmoles, 4,0 eq.) e Na2CO3 (10,816 g, 102,04 mmoles, 12,0 eq.) foram dissolvidos em uma mistura de THF (200 mL) e H2O
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156/276 (100 mL). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, seguido pela adição de Pd(PPh3)4 (0,486 g, 0,42 mmol, 0,05 eq.). Depois da desgaseificação por uns outros 5 minutos ela foi agitada sob Ar a 70°C de um dia para o outro. Uma vez que a reação estava completa, THF foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (4x100 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 anidro, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna de SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/1) para fornecer o composto 5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol (1,799 g, 7,71 mmoles, 91%) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 234 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ: 8,34 (dd, J = 2,8,
9,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
D. 4-Bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A uma solução agitada de 5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (1,787 g, 7,66 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado NBS (1,515 g,
8,43 mmoles, 1,1 eq.) em DMF (5 mL) gota a gota a 0°C. Depois da agitação a 0°C por 3 h, TLC mostrou conclusão da reação. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL), foi lavada com água (3x 10 mL) e salmoura. A fase de EtOAc foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna de SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/3 então 1/1) para dar o produto 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,214 g, 7,09 mmoles, 93%) como sólido amarelo-claro: LCMS m/z (%) = 312 (M+H79Br, 100), 314 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,40 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 1.2: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 9).
[00477] Síntese de uréia (Procedimento Geral): A uma solução
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157/276 agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mol, Exemplo 1.1) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometil)fenila (0,029 g, 20,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente. Sólido branco se precipitou e foi filtrado e foi lavado com CH2Cl2 frio para fornecer o composto 9 (0,037 g, 0,074 mmol, 60%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br, 77), 439 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,82 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H),
7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.3: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 2).
[00478] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (2,965 g, 10,5 mmoles) foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila (1,601 g, 1,31 mL, 11,6 mmoles, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (20 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 2 (3,755 g, 8,94 mmoles, 85%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 419 (M+H79Br, 99), 421 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,49 (amplo s, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.4: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-uréia (Composto 3).
[00479] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) foi tratada com 2,4-diclorofenil isocianato (0,021 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 3 (0,036 g, 0,076 mmol, 69%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br35Cl35Cl, 60), 471 (M+H79Br35Cl37Cl&81Br35Cl35Cl, 100), 473 (M+H81Br35Cl37Cl 79Br37Cl37Cl, 54), 475 (M+H81Br37Cl37Cl, 4). 1H RMN
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158/276 (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,81 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.5: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (Composto 4).
[00480] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 4-metoxifenila (0,016 g, 14,2 qL, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 4 (0,037 g, 0,086 mmol, 78%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 431 (M+H79Br, 89), 433 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H),
7,43 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.6: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-bromo-fenil)-uréia (Composto 5).
[00481] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 4-bromofenila (0,022 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 5 (0,040 g, 0,08 mmol, 75%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 479 (M+H79Br79Br, 51), 481 (M+H79Br81Br, 100), 483 (M+H81Br81Br, 50). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.7: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 6).
[00482] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de 4-cloro-3
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159/276 (trifluorometil)fenila (0,027 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 6 (0,051 g, 0,10 mmol, 81%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br35Cl, 78), 505 (M+H81Br35Cl, 100), 507 (M+H81Br37Cl, 28). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.8: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(3,5-diflúor-fenil)-uréia (Composto 7).
[00483] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 3,5-difluorofenila (0,018 g, 14 pL, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 7 (0,038 g, 0,09 mmol, 77%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H79Br, 100), 439 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H),
7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (ttt, J = 2,3, 9,1,9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.9: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 8).
[00484] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,027 g, 0,095 mmol) foi tratada com isocianato de 2,4-difluorofenila (0,015 g, 11,5 pL, 0,095 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 8 (0,030 g, 0,069 mmol, 71%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H79Br, 100), 439 (M+H81Br, 91). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,23 (dt, J = 6,1, 9,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (dd, J =
2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 2,7, 8,7, 11,3 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 3,82
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160/276 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.10: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-uréia (Composto 20).
[00485] A uma solução agitada de 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenilamina (0,015 g, 0,051 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado isocianato de 3-clorofenila (0,008 g, 7 pL, 0,054 mol, 1,05 equiv.). Depois que o TLC mostrou o consumo do material de partida, ele foi isolado por cromatografia de camada fina preparativa (TLC) (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/1) e o Composto 20 (0,020 g, 0,047 mmol, 92%) foi obtido como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 435 (M+H79Br, 68), 437 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.11: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-uréia (Composto 21).
[00486] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3-cianofenial (0,020 g, 0,14 mol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 21 (0,032 g, 0,08 mmol, 58%) como um pó branco. LCMS m/z (%) = 426 (M+H79Br, 99), 428 (M+H81 Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.12: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 10).
[00487] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina
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161/276 (0,035 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de 3,4-difluorofenila (0,021 g, 16,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto (0,021 g, 0,047 mmol, 38%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H79Br, 100), 439 (M+H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (dddd, J = 2,5, 7,4, 13,4 Hz, 1H),
7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11-
7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.13: Preparação de 1-Bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil1-uréia (Composto 22) [00488] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 2-bifenilila (0,027 g, 24,0 pL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 22 (0,031 g, 0,06 mmol, 51%) como um pó branco. LCMS m/z (%) = 477 (M+H79Br, 100), 479 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6,
7,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Exemplo 1.14: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 11).
[00489] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de α,α,α-triflúor-m-tolila (0,025 g, 18,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto (0,038 g, 0,080 mmol, 65%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 91), 471 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,45-
7,53 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz,
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1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.15: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 12).
[00490] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de α,α,α-triflúor-p-tolila (0,024 g, 19,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 12 (0,048 g, 0,102 mmol, 83%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 92), 471 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 1.16: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-uréia (Composto 1).
[00491] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,260 g, 0,92 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,144 g, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 1 (0,340 g, 0,78 mmol, 84%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 435 (M+H79Br35Cl, 77), 437 (M+H81Br35Cl, 100), 439 (M+H81Br37Cl, 25). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,56 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 1.17: Preparação de 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 13).
[00492] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3,5bis(trifluorometil)fenila (0,036 g, 24,0 pL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 13 (0,030 g, 0,06 mmol, 43%) como um sólido
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163/276 branco. LCMS m/z (%) = 537 (M+H79Br, 99), 539 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-ck) δ: 8,77 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 2H),
7,73 (CC, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (C, J = 9,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Exemplo 1.18: Preparação Ce 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto 23).
[00493] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) foi trataCa com isocianato Ce 4-isopropilfenila (0,022 g, 21,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), Ce um moCo similar como Cescrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 23 (0,028 g, 0,06 mmol, 50%) como uma película sóliCa. LCMS m/z (%) = 443 (M+H79Br, 100), 445 (M+H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetonaC6) δ: 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (CC, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,09-7,17 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Exemplo 1.19: Preparação Ce 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-naftalen-2-il-uréia (Composto 14).
[00494] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) foi trataCa com isocianato Ce 2-naftila (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), Ce um moCo similar como Cescrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 14 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) como um sóliCo branco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 95), 453 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-C6) δ: 8,30 (s, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,19 (C, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,84 (m, 3H), 7,72 (CC, J =
2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (CC, J = 2,1,8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (C, J =
2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 1.20: Preparação Ce 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-naftalen-1-il-uréia (Composto 24).
[00495] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina
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164/276 (0,036 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 1-naftila (0,023 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 24 (0,039 g, 0,09 mmol, 68%) como um pó branco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 95), 453 (M+H81 Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-
7,57 (m, 5H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.21: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(4-cloro-fenil)-tiouréia (Composto 71).
[00496] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) foi tratada com isotiocianato de 4-clorofenila (0,024 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 71 (0,048 g, 0,10 mmol, 80%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br35Cl, 85), 453 (M+H81Br35Cl, 100), 455 (M+H81Br37Cl, 35). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,00 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 1.22: 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil1-3(3-nitro-fenil)-uréia (Composto 15).
[00497] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3-nitrofenila (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 15 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (%) = 446 (M+H79Br, 100), 448 (M+H81Br, 89). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,63 (s, 1H),
8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
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Exemplo 1.23: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-3-nitro-fenil)-uréia (Composto 16).
[00498] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 4-flúor-3-nitrofenila (0,025 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 16 (0,042 g, 0,09 mmol, 69%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (%) = 464 (M+H79Br, 100), 466 (M+H81Br, 96). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,55 (s, 1H), 8,44-8,50 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77-7,83 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.24: Preparação de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 17).
[00499] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 3-acetilfenila (0,019 g, 15,8 pL, 0,11 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 17 (0,038 g, 0,09 mmol, 79%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 443 (M+H79Br, 99), 466 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Exemplo 1.25: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia (Composto 72).
[00500] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,032 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de 3-metoxifenila (0,018 g, 16,0 pL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 72 (0,047 g, 0,11 mmol, 94%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) =
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431 (M+H79Br, 100), 433 (M+H81Br, 93). 1H RMN (400 MHz, acetona-ck) δ: 8,13 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.26: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(3-flúor-fenil)-uréia (Composto 18).
[00501] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,033 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de 3-fluorofenila (0,017 g, 14,3 pL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 18 (0,040 g, 0,09 mmol, 82%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 419 (M+H79Br, 100), 421 (M+H81Br, 91). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 2,2, 12,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 15,0 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H).
Exemplo 1.27: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2-flúor-fenil)-uréia (Composto 25).
[00502] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de 2-fluorofenila (0,018 g, 14,4 pL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cb (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 25 (0,045 g, 0,11 mmol, 91%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 419 (M+H79Br, 99), 421 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 1.28: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia (Composto 19).
[00503] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina
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167/276 (0,032 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 4(trifluorometóxi)fenila (0,025 g, 18,4 pL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 19 (0,032 g, 0,07 mmol, 58%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 485 (M+H79Br, 92), 487 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 1.29: Preparação de 1-Benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil1-uréia (Composto 73).
[00504] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,033 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de benzoíla (0,020 g, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 73 (0,036 g, 0,08 mmol, 72%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 429 (M+H79Br, 99), 431 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 10,92 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H),
7,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Exemplo 1.30: Preparação de 1-Benzil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 74).
[00505] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mmol) foi tratada com isocianato de benzila (0,017 g, 16,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 74 (0,031 g, 0,08 mmol, 62%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 415 (M+H79Br, 86), 417 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,05 (s, 1H),
7,64 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27-
7,37 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
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Exemplo 1.31: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-etóxi-fenilamina.
[00506] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etóxi-fenilamina foi preparado de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1 usado 4bromo-5-(2-etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol, SnCl2.2H2O em EtOH [0,225 g, 0,76 mmol, 81% para três etapas de 2-(2-metil-2H-pirazol-3il)-4-nitro-fenol]. LCMS m/z (%) = 296 (M+H79Br, 100), 298 (M+H81Br, 98). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,77 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,82-4,00 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,58 (amplo s, 2H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[00507] O intermediário 4-bromo-5-(2-etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol: A metil hidrazina (1,106 g, 1,3 mL, 23,5 mmoles, 4,0 equiv.) foi adicionado 4-nitrocromona em DMSO (1,159 g/40 mL, 5,88 mmoles, 1,0 equiv.) gota a gota via bomba de seringa a 70°C, a mistura de reação bruta foi isolada por HPLC para fornecer 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,567 g,
2,59 mmoles, 44%) como um sólido branco. LCMS m/z = 220 (M+H). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,24 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).
B. 5-(2-Etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (Procedimento de alquilação geral): A uma solução agitada de 2-(2-metil-2H-pirazol-3il)-4-nitro-fenol (0,206 g, 0,94 mmol) em uma mistura de DMF/THF (1 mL/5 mL) foi adicionado NaH (60%, 0,082 g, 1,88 mmol, 2,0 equiv.) a 0°C. Ela foi agitada por 30 minutos, iodoetano (0,444 g, 0,23 mL, 3,0 equiv.) foi então adicionado, a mistura foi aquecida até 70°C e foi agitada até o consumo do material de partida. Ela foi bruscamente resfriada com NH4Cl saturado, foi diluída com EtOAc, foi lavada com água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). A fase orgânica
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169/276 combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSÜ4, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi submetida à bromação sem qualquer purificação. LCMS m/z = 248 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,33 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 7,0, 13,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
C. 4-Bromo-5-(2-etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol: [00508] A mistura de reação bruta de 5-(2-etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil1H-pirazol foi tratada com NBS em DMF, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, a Etapa D, proveu composto bromado de 4bromo-5-(2-etóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. Ela foi reduzida diretamente à anilina como descrito neste exemplo acima. LCMS m/z (%) = 326 (M+H79Br, 88), 328 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,38 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 1.32: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4etóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 67) [00509] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etóxi-fenilamina (0,040 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,023 g, 0,15 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 67 (0,034 g, 0,08 mmol, 56%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 449 (M+H79Br35Cl, 72), 451 (M+H81Br35Cl, 100), 453 (M+H81Br37Cl, 26). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 1.33: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4etóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 68).
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170/276 [00510] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etóxi-fenilamina (0,039 g, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila (0,020 g, 16,6 pL, 0,14 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 68 (0,034 g, 0,08 mmol, 59%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 433 (M+H79Br, 100), 435 (M+H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,13 (s, 1H),
8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 1.34: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-isopropóxi-fenilamina.
[00511] A mistura de reação bruta de 4-bromo-5-(2-isopropóxi-5nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (como descrita abaixo) foi reduzida na presença de SnCl2,2H2Ü, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4isopropóxi-fenilamina (0,043 g, 0,14 mmol, 50% para as três etapas). LCMS m/z (%) = 310 (M+H79Br, 99), 312 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,51 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7,
8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
4-Bromo-5-(2-isopropóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol intermediário foi preparado da seguinte maneira:
A. 5-(2-Isopropóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A uma solução agitada de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,061 g, 0,28 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (0,077 g, 0,56 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente, ela foi agitada por 30 minutos e brometo de isopropila (110 pL, 0,146 g, 1,16 mmol, 4,0 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50°C até que o consumo do material de partida estivesse completo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, foi lavada com água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase
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171/276 orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSÜ4, foi filtrada e foi evaporada. LCMS m/z = 262 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,74 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
B. 4-Bromo-5-(2-isopropóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A mistura de reação bruta de 5-(2-isopropóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol foi bromada, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, a Etapa D, provendo 4-bromo-5-(2-isopropóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol. LCMS m/z (%) = 340 (M+H79Br, 85), 342 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J = 6,1, 6,1,
12,1 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 1.35: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4isopropóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 59).
[00512] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropóxi-fenilamina (0,024 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,014 g, 0,09 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 59 (0,034 g, 0,07 mmol, 91 %) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 463 (M+H79Br35Cl, 82), 465 (M+H81Br35Cl, 100), 467 (M+H81Br37Cl, 29). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 1.36: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4isopropóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 60).
[00513] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropóxi-fenilamina (0,027 g, 0,09 mmol) foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila (0,013 g, 11,0 pL, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar
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172/276 como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 60 (0,015 g, 0,03 mmol, 38%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 447 (M+H79Br, 98), 449 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8.11 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 8,7 Hz, 2H),
7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H),
1.11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 1.37: Preparação de 4-Benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina.
[00514] A mistura de reação de 5-(2-benzilóxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-
1- metil-1 H-pirazol foi reduzida na presença de SnCl2.2H2Ü, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo 4-benzilóxi-3-(4-bromo-
2- metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,079 g, 0,22 mmol, 39% para as três etapas). LCMS m/z (%) = 358 (M+H79Br, 98), 360 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,45 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,10 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,83 (AB quarteto, J = 12,0, 17,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H).
[00515] O intermediário 5-(2-benzilóxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. 5-(2-Benzilóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: 2-(2-Metil2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,124 g, 0,57 mmol) foi tratado com NaH (0,049 g, 1,13 mmol, 2,0 equiv.) e brometo de benzila (0,297 g, 0,21 mL,
1,70 mmol, 3,0 equiv.) em uma mistura de DMF/THF (2 mL/4 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.31, a Etapa B, provendo
5-(2-benzilóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z = 310 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,32 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22-7,45 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
B. 5-(2-Benzilóxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol: A
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173/276 mistura de reação bruta de 5-(2-benzilóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol foi tratada com NBS (0,113 g, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, a Etapa D, provendo 5-(2Benzilóxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 388 (M+H79Br, 100), 390 (M+H81Br, 94). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 1.38: Preparação de 1-[4-Benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-uréia (Composto 61).
[00516] 4-Benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,023 g, 0,09 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,016 g, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 61 (0,019 g, 0,04 mmol, 42%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 511 (M+H79Br35Cl, 82), 513 (M+H81Br35Cl, 100), 515 (M+H81Br37Cl, 33). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,13 (AB quarteto, J = 12,0, 24,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.39: Preparação de 1-[4-Benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 62).
[00517] 4-Benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,031 g, 0,09 mmol) foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila (0,013 g, 11,0 pL, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 62 (0,011 g, 0,02 mmol, 26%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 511 (M+H79Br, 82), 513 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,12 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 2H),
7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,13 (AB quarteto, J = 12,0, 24,4 Hz,
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2H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.40: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(4-cloro-benzilóxi)-fenilamina· [00518] A mistura de reação bruta de 4-bromo-5-[2-(4-clorobenzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol (como descrita abaixo) foi tratada com SnCl2.2H2O (0,378 g, 1,64 mmoles, 4,0 equiv.) em EtOH (5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo anilina 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benzilóxi)fenilamina (0,114 g, 0,29 mmol, 71% para as duas etapas). LCMS m/z (%) = 392 (M+H79Br35Cl, 70), 394 (M+H81Br35Cl, 100), 396 (M+H81Br37Cl, 23). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,54 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (AB quarteto, J = 12,1, 20,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
[00519] O intermediário 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benzilóxi)-5-nitrofenil]-1-metil-1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. 5-[2-(4-Cloro-benzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol: 2(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,143 g, 0,65 mmol) foi tratado com NaH (0,057 g, 1,30 mmol, 2,0 equiv.) e brometo de 4-clorobenzila (0,332 g, 1,96 mmol, 3,0 equiv.) em uma mistura de DMF/THF (0,9 mL/2,5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.31, a Etapa B, provendo 5-[2-(4-cloro-benzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1Hpirazol (0,142 g, 0,41 mmol, 63%) como um óleo. LCMS m/z (%) = 344 (M+H35Cl, 100), 346 (M+H37Cl, 39). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,33 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (d. J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
B. 4-Bromo-5-[2-(4-cloro-benzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1Hpirazol: 5-[2-(4-cloro-benzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol foi tratado com NBS (0,082 g, 0,45 mmol, 1,05 equiv.), de um modo similar
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175/276 como descrito no Exemplo 1.1, a Etapa D, provendo 4-bromo-5-[2-(4cloro-benzilóxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 422 (M+H79Br35Cl, 85), 424 (M+H81Br35Cl, 100), 426 (M+H81Br37Cl, 26). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,37 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,20 (AB quarteto, J = 12,1, 15,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Exemplo 1.41: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(4-Cloro-benzilóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 63).
[00520] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benzilóxi)fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4clorofenila (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 63 (0,027 g, 0,05 mmol, 65%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H79Br35Cl35Cl, 65), 547 (M+H79Br35Cl37Cl 81Br35Cl35Cl, 100), 549 (M+H81Br35Cl37Cl79Br37Cl37Cl, 45), 551 (M+H81Br37Cl37Cl, 6). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,14 (AB quarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H),
3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.42: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(4-Cloro-benzilóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 64).
[00521] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benzilóxi)fenilamina (0,032 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4fluorofenila (0,014 g, 11,1 pL, 0,10 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 64 (0,023 g, 0,04 mmol, 54%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H79Br35Cl, 65), 547 (M+H81Br35Cl, 100), 549 (M+H81Br37Cl, 25). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,13 (s, 2H), 7,66
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176/276 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,75 (m, 2H), 5,14 (AB quarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.43: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenilamina.
[00522] A mistura de reação bruta de 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol (como descrita abaixo) foi reduzida com SnCl2.2H2O (0,387 g, 1,68 mmol, 4,0 equiv.) em EtOH, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo anilina 3-(4-Bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenilamina (0,124 g, 0,33 mmol, 80% para as duas etapas) como um óleo. LCMS m/z (%) = 372 (M+H79Br, 94), 394 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,54 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99-4,15 (m, 2H),
3,53 (s, 3H), 3,10-3,40 (amplo s, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H).
[00523] O intermediário 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. 1-Metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol: 2-(2-Metil2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,125 g, 0,57 mmol) foi tratado com NaH (0,049 g, 1,14 mmol, 2,0 equiv.) e (2-bromoetil)benzeno (0,323 g, 0,24 mL, 1,71 mmol, 3,0 equiv.) em uma mistura de DMF/THF (0,9 mL/2,5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.31, a Etapa B, provendo 1-metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol (0,137 g, 0,42 mmol, 74%) como um óleo. LCMS m/z (%) = 324 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,59 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,05 (t, J =
6,6 Hz, 2H).
B. 4-Bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol: 1
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Metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol (0,137 g, 0,42 mmol) foi tratado com NBS (0,084 g, 0,46 mmol, 1,05 equiv.) em DMF (5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, a Etapa D, provendo 4bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetilóxi-fenil)-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 402 (M+H79Br, 100), 404 (M+H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ:
8,27 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16-
7,24 (m, 3H), 6,94-7,03 (m, 3H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,883,02 (m, 2H).
Exemplo 1.44: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4fenetilóxi-fenil1-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 66).
[00524] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenilamina (0,028 g, 0,07 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 66 (0,025 g, 0,05 mmol, 66%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 525 (M+H79Br35Cl, 85), 527 (M+H81Br35Cl, 100), 529 (M+H81Br37Cl, 31). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,65 (dd, J =
2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16-7,31 (m, 5 H), 7,09-7,16 (m, 3H), 4,11-4,30 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Exemplo 1.45: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4fenetilóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 65).
[00525] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila (0,013 g, 11,0 pL, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (1 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.10 para fornecer o composto 65 (0,030 g, 0,06 mmol, 74%) como uma película sólida. LCMS m/z (%) = 509 (M+H79Br, 100), 511 (M+H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,22 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08-4,30
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178/276 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Exemplo 1.46: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina· [00526] {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-etil}dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol) foi tratada com SnCl2.2H2O (0,319 g, 1,39 mmol, 4,0 equiv.) em EtOH (20 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (0,067 g, 0,20 mmol, 56%) como um óleo. LCMS m/z (%) = 339 (M+H79Br, 78), 341 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 7,68 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 4,62-4,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,76 (m, 2H),
2,87 (s, 6H).
[00527] O intermediário {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4nitro-fenóxi]-etil}-dimetil-amina foi preparado da seguinte maneira:
A. Dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]etil}amina: 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,344 g, 1,57 mmol) foi tratado com NaH (0,252 g, 6,29 mmoles, 4,0 equiv.) e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)etila (0,458 g, 3,14 mmoles, 2,0 equiv.) em uma mistura de DMF/THF (2 mL/10 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.31, a Etapa B, provendo dimetil-{2-[2-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-etil}-amina (0,280 g, 0,96 mmol, 62%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (%) = 291 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,18 ( d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
4,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H).
B. {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-etil}dimetil-amina: Dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-etil}amina (0,239 g, 0,82 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado Br2 (47 μL, 0,145 g, 0,91 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (3,5 mL) gota a gota a
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0°C, a mistura foi agitada nesta temperatura por 3 h. Mais Br2 (40 pL) foi adicionado e a mistura foi agitada por umas outras 2 h a fim de consumir o resto do material de partida. Ela foi extinta por Na2S2O3 saturado, foi lavada com NaHCÜ3 saturado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, foi filtrada e foi evaporada. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC para prover {2-[2-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-etil}-dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 369 (M+H79Br, 100), 371 (M+H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,59 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34-4,56 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,50 (m, 2H), 2,59 (s, 6H).
Exemplo 1.47: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 69).
[00528] A uma solução agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3il)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (0,033 g, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado isocianato de 4-clorofenila (0,017 g, 0,11 mmol,
1,1 equiv.). O solvente foi removido depois da conclusão da reação e ela foi purificada pela HPLC. As frações puras foram coletadas e CH3CN foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e foi neutralizado com NaHCO3 saturado, a fase de EtOAc foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, foi filtrada e foi evaporada. Composto 69 foi obtido em 85% de rendimento. LCMS m/z (%) = 492 (M+H79Br35Cl, 78), 494 (M+H81Br35Cl, 100), 496 (M+H81Br37Cl, 28). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,27 (s, 1H), 8,20 (1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 1H), 2,48-
2,68 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Exemplo 1.48: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 70).
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180/276 [00529] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etóxi)fenilamina (0,034 g, 0,10 mmol) foi tratada com isocianato de 4fluorofenila (0,015 g, 12,5 pL, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) em CH2Cl2 (2 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.47 para fornecer o composto 70 (0,020 g, 0,04 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 476 (M+H79Br, 100), 478 (M+H81Br, 87). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,17 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Exemplo 1.49: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 58).
[00530] Ao composto 1 (ver o Exemplo 1.16) em CH2Cl2 (1,170 g,
2,68 mmoles) foi adicionado AlCh anido (1,432 g, 10,74 mmoles, 4,0 equiv.) lentamente a 0°C, ele foi agitado sob refluxo de um dia para o outro e então foi extinto com NaHCÜ3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc, a fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre MgSO4, foi filtrada e foi evaporada. Ela foi primeiraramente purificada com cromatografia de coluna de SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 1/3 a 1/1) e as principais frações contendo o Composto 58 foram então purificadas por HPLC. As frações puras foram neutralizadas com NaHCO3 saturado, foram extraídas com EtOAc e foram secas com MgSO4 andiro. MgSO4 foi filtrado e o solvente foi removido sob vácuo para prover o Composto 58 como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 421 (M+H79Br35Cl, 69), 423 (M+H81Br35Cl, 100), 425 (M+H81Br37Cl, 21). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).
Exemplo 1.50: Preparação de intermediário 4-Metóxi-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina.
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181/276 [00531] 5-(2-Metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,11 g, 9,06 mmoles) foi tratado com SnCl2,2H2O (8,341 g, 36,22 mmoles, 4,0 equiv.) em EtOH (50 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.1, provendo 4-metóxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (1,592 g, 7,83 mmoles, 87%) como um óleo. LCMS m/z (%) = 204 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,55 (amplo s, 2H).
Exemplo 1.51: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 75).
[00532] 4-Metóxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,291 g, 1,43 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,247 g, 1,57 mmol,
1,1 equiv.) em CH2Cl2 (5 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 75 (0,415 g, 1,16 mmol, 81%) como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 357(M+H). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.52: Preparação de intermediário 3-(4-Cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00533] 4-Cloro-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,27 g,
8,5 mmoles) foi dissolvido em EtOH seco (150 mL) e aquecido para 75°C. A solução aquecida foi então tratada com diidrato de cloreto de Sn(II) (9,6 g, 42,5 mmoles) e foi agitada a 75°C. Depois de três horas, a reação demonstrou estar completa por TLC e LCMS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi subseqüentemente diluído com EtOAc (100 mL) e NaOH a 1 N, neutralização da reação a um pH de cerca de 6 ou 7. A mistura foi então filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com
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EtOAc (2 x 50mL). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por cromatografia instantânea (Biotage, SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) para fornecer 1,73g (86%) de 3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina como um sólido marrom. LCMS m/z (%) = 240 (M+H37Cl, 37), 238 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,48 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,81 (dd, Ji = 8, J2 = 4, 1H), 6,63 (d, J = 4, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
[00534] O intermediário 4-cloro-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol foi preparado da seguinte maneira:
[00535] 5-(2-Metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,37 g, 10,17 mmoles) foi dissolvido em DMF (100 mL). A solução foi então aquecida até 80°C. N-Clorossuccinimida (1,49 g, 11,1 mmoles) foi adicionada a 80°C sob gás de Argônio. Depois de duas horas de agitação contínua, a reação foi checada TLC e LCMS, e demonstrou estar incompleta. Uma alíquota adicional de NCS (0,5 g, 3,7 mmoles) foi adicionada, levando a reação a conclusão depois de 1,5 horas. Enquanto se agitando, uma porção de água (200 mL) foi adicionada para forçar o produto a se separar por precipitação da solução. Depois que a precipitação estava completa, o frasco contendo o sólido foi resfriado em banho de água gelada por 10 minutos. O sólido foi então filtrado sob vácuo e foi enxaguado com água, fornecendo 2,4 g (89%) de 4-cloro-5-(2-metóxi5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. Esta material foi usado na etapa seguinte sem precipitação. LCMS m/z (%) = 267 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Exemplo 1.53: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 28).
[00536] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (20
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183/276 mg, 0,08 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 anidra (150 mL) e foi tratada com isocianato de 4-fluorofenila, Composto 28 começou a se separar por precipitação imediatamente como um sólido branco. A reação foi agitada à temperatura ambiente por três horas. Então, o frasco contendo o sólido foi resfriado em banho de água gelada por 20 minutos. O sólido foi então filtrado sob vácuo e foi enxaguado com CH2Cl2, fornecendo 17,7 mg (26%) do Composto 28, LCMS m/z (%) = 377 (M+H37Cl, 39), 375 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2, 1H), 7,41 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Exemplo 1.54: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(3-flúor-fenil)-uréia (Composto 36).
[00537] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 3-fluorofenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 0,5 mg (1%) do Composto 36: LCMS m/z (%) = 377 (M+H37Cl, 40), 375 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,23 (s, 1H), 7,45 (dt, J1 = 12, J2 = 4, J3 = 2 Hz, 1H),
7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, J = 24 Hz, 1H), 7,15 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H),
6,63 (td, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
Exemplo 1.55: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 29).
[00538] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 2,4-difluorofenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 26,7 mg (36%) do composto 29: LCMS m/z (%) = 395 (M+H37Cl, 35), 393 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (m, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,28 (m, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H),7,01
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184/276 (m, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Exemplo 1.56: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia (Composto 30).
[00539] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 3-metoxifenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 7,5 mg (27%) do composto 30 (Observação: Composto 30 não se separou por precipitação. Portanto, o CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 389 (M+H37Cl, 39), 387 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 7,99 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Exemplo 1.57: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-uréia (Composto 34).
[00540] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 2-trifluorometoxifenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 1,5 mg (3%) do composto 34: LCMS m/z (%) = 440 (M+H37Cl, 14), 438 (M+H35Cl, 14). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,04 (t, J = 12 Hz, 2H), 6,99 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Exemplo 1.58: Preparação de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 35).
[00541] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3-acetilfenil isocianato de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 3,7 mg (6%) do composto 35 (Observação: Composto 35 não se separou por precipitação. Portanto, o CH2Cl2 foi
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185/276 removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 401 (M+H37Cl, 27), 399 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:
8,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,49 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Exemplo 1.59: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 26).
[00542] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 4-clorofenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 12 mg (30%) do composto 26: LCMS m/z (%) = 393 (M+H37Cl, 60), 391 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,49 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,33 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Exemplo 1.60: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto 76).
[00543] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 4-isopropilfenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 1,3 mg (2%) do composto 76 (Observação: Composto 76 não se separou por precipitação). Portanto, o CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 401 (M+H37Cl, 31), 399 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
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Exemplo 1.61: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-uréia (Composto 77).
[00544] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 2,4-diclorofenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 16,4 mg (24%) do composto 77 (Observação: o Composto 77 não se separou por precipitação. Portanto, o CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 427 (M+H37Cl, 72), 425 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,85 (s, 1H), 8,26 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H), 7,59 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Exemplo 1.62: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-naftalen-1-il-uréia (Composto 78).
[00545] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 1-naftila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 21,1 mg (60%) do composto 78: LCMS m/z (%) = 409 (M+H37Cl, 38), 407 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (t, J = 4 Hz, 1H),
7,58 (s, 1H), 7,56 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (dd, Ji = 4 Hz, J2 = 2 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Exemplo 1.63: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 79) [00546] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 4-cloro-2-trifluorometilfenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 4,4 mg (8%) do composto 79 (Observação: Composto 79 não se separou por
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187/276 precipitação. Portanto, o CH2CI2 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 461 (M+H37Cl, 60), 459 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,99 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, J =
Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H),
3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Exemplo 1.64: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 80).
[00547] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 4-trifluorometilfenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 8 mg (15%) do composto 80 (Observação: Composto 80 não se separou por precipitação. Portanto, o CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em mL de DMSO, e foi purificado por HPLC preparativo): LCMS m/z (%) = 427 (M+H37Cl, 22), 425 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
Exemplo 1.65: Preparação de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 81).
[00548] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 4-bromofenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 2,3 mg (6%) do composto 81: LCMS m/z (%) = 437 (M+H37Cl, 100), 435 (M+H35Cl, 82). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,97 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Exemplo 1.66: Preparação de 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 82).
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188/276 [00549] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com isocianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenila de um modo similar como descrito no Exemplo 1.53, provendo 21,5 mg (32%) do composto 82: LCMS m/z (%) = 495 (M+H37Cl, 41), 493 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,31 (s, 2H),
7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,79 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (d, = 8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Exemplo 1.67: Preparação de intermediário 3-(4-Flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00550] Dois métodos de redução foram utilizados na preparação da
3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina como mostrados abaixo:
Método de redução A: 4-Flúor-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1metil-1H-pirazol (205 mg, 0,817 mmol) em EtOH (25mL) foi tratado com diidrato de cloreto de Sn(II) (626,3 mg, 2,45 mmoles) e foi aquecido até 50°C por 12 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e 10% de NaOH (100 ml) foram adicionados. EtOAc (50 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 50 mL) e os orgânicos foram combinados, foram secos sobre Na2SO4, foram filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml), e foi purificado por HPLC preparativo para fornecer 85 mg (47%) de 3-(4flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina como um óleo marromclaro. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ:
7,38 (d, Jh,f= 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz ,1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s,3H), 3,21 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ: -175,50 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
Método de redução B: 4-Flúor-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1metil-1 H-pirazol (109 mg, 0,434 mmol) em EtOH (10 mL) foi tratado com Pd-C (10% em peso, Degussa) e um balão de H2 foi deixado ferver
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189/276 através da pasta fluida. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 93 mg (97%) de 3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina como um óleo marrom-claro. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz ,1H), 6,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H),
3,68 (s,3H), 3,53 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ: -175,50 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
[00551] O intermediário 4-flúor-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1Hpirazol usao nos Métodos de redução A e B foram preparados da seguinte maneira:
[00552] 5-(2-Metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (300,0 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em ACN (15 ml) em um frasco de cintilação de 20 ml de polipropileno. A esta solução, Selectfluor (913,9 mg, 2,58 mmoles) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com argônio e foi aquecida até 80°C por 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de EtOAc e 30 mL de HCl a 3 N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por cromatografia instantânea (Biotage SiO2, Hexanos (gradiente de eluição.01% de TEA)/EtOAc) para fornecer 108 mg (33%) de 4-flúor-5-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol como um sólido branco. LCMS m/z (%) = 252 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,98 (s, 3H),
3,77 (s,3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ: -175,50 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F). Exemplo 1.68: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 27).
[00553] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (49
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190/276 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em 3 mL de CH2CI2, foi tratada com 4clorofenilisocianato (40 mg, 0,27 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, foi dissolvido em DMSO (5 ml), e foi purificado por HPLC preparativo para fornecer o composto 27 como um sólido branco, 41 mg, 49% de rendimento: LCMS m/z (%) = 377 (M+H37Cl, 31), 375 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,66 (ddd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetonad6) δ: -177,39 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
Exemplo 1.69: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 31).
[00554] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (45 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 3 mL de CH2CU foi tratada com 4fluorofenilisocianato (28 uL, 0,24 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O composto de interesse foi separado por precipitação da solução e foi filtrado e foi lavado com CH2Cl2 para fornecer o composto 31 como um sólido branco, 56 mg, 77% de rendimento: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (ddd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -123,08 (m, 1F), -177,41 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
Exemplo 1.70: Preparação de 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 32).
[00555] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3,4-difluorofenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.69, provendo 27 mg (63% de rendimento) do
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191/276 composto 32: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (ddd, Ji = 13,5 Hz, J2 =
7,3 Hz, J3 = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (ddd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,84 (s, 3H),
3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -138,89 (m, 1F), -148,38 (m, 1F), -177,40 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
Exemplo 1.71: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(3-flúor-fenil)-uréia (Composto 33).
[00556] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3-fluorofenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68, provendo 15 mg (55% de rendimento) do composto 33: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, J acetona-d6) δ: 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H),
7,27 (dd, J1 = 14,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -114,00 (m, 1F), -177,35 (d, Jh,f = 3,8 Hz, 1F).
Exemplo 1.72: Preparação de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 37).
[00557] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 2,4-difluorofenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68, provendo 21 mg (58% de rendimento) do composto 37: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H),
7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J1 = 11,4 Hz, J2 = 8,6 Hz, J3 = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -119,93 (m, 1F), -127,63 (m, 1F) -177,41 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
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Exemplo 1.73: Preparação de 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 83).
[00558] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3-clorofenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68. Uma purificação adicional por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) foi necessária, provendo a 10 mg (27% de rendimento) do composto 83: LCMS m/z (%) = 377 (M+H37Cl, 25), 375 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, Ji = 8,2, J2 = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H),
3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -177,35 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.74: Preparação de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 85).
[00559] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 4-bromofenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68, provendo 27 mg (60% de rendimento) do composto 85: LCMS m/z (%) = 421 (M+H81Br, 100), 419 (M+H79Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,63 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J h,f = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: 177,39 (d, Jh,f = 5,3 Hz, 1F).
Exemplo 1.75: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiouréia (Composto 86).
[00560] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 4-trifluorometilfeniltioisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.69. Uma purificação adicional por cromatografia
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193/276 instantânea (Biotage SÍO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) foi necessária, provendo 38 mg (68% de rendimento) do composto 86: LCMS m/z (%) = 425 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 9,32 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,61 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -63,10 (s, 3F), -176,49 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.76: Preparação de 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil1-uréia (Composto 84).
[00561] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 4-cloro-3-trifluorometilfenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68, provendo 15 mg (29% de rendimento) do composto 84: LCMS m/z (%) = 445 (M+H37Cl, 34), 443 (M+H35Cl, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J1=8,6 Hz, J2=2,2 Hz 1H), 7,65 (dd, J1=9,0 Hz, J2=2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,38 (d, Jh,f =4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -63,75 (s, 3F), -177,40 (d, Jh,f =
5,3 Hz, 1F).
Exemplo 1.77: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (Composto 87).
[00562] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 4-metoxifenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68. Adicionalmente o resíduo foi lavado com CH2Cl2, provendo 18 mg (29% de rendimento) do composto 87: LCMS m/z (%) = 371 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F
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194/276
RMN (376MHz, acetona-cL) δ: -177,41 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.78: Preparação de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil1-uréia (Composto 88).
[00563] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3-acetilfenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.68. Uma purificação adicional por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) foi necessária, provendo 36 mg (53% de rendimento) do composto 88: LCMS m/z (%) = 383 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,31 (s,1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1H),
7,63 (d, J1 = 15,5 Hz, J2 = 8,3 Hz, J3 = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),
2,56 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -177,39 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.79: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 89).
[00564] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 4-trifluorometilfenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.69, provendo 24 mg (49% de rendimento) do composto 89: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, Jh,f = 4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -62,80 (s, 3F), 177,39 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.80: Preparação de 1-[3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 90).
[00565] 3-(4-Flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina foi tratada com 3-trifluorometilfenilisocianato, de um modo similar como descrito no Exemplo 1.69, provendo 37 mg (48% de rendimento) do
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195/276 composto 90: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (d, Jh,f = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) δ: -63,85 (s, 3F), -177,42 (d, Jh,f = 4,1 Hz, 1F).
Exemplo 1.81: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00566] A uma solução de 4-bromo-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1H-pirazol (0,50 g, 1,47 mmol) em etanol (5,0 mL), foi adicionado SnCl2.2H2O (1,3 g, 5,88 mmoles) e a mistura foi aquecida a 55°C de um dia para o outro. O etanol foi evaporado e o resíduo foi colocado em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com 10% de NaOH (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi evaporada para fornecer um sólido amarelo-claro. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica Biotage (Hexano/EtOAc, 3/1) para fornecer um sólido amarelo-pálido de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,38 g, 85%). LCMS m/z (%) = 311 M+H+, (79 Br, 100), (81Br, 96,5), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, Ji = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J =
2,78 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
[00567] O intermediário 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. 1-Isopropil-1H-pirazol: A uma solução de pirazol (50,0 g,
735,3 mmoles) em hidróxido de sódio aquoso (123,5 g NaOH/200 mL de água), foi adicionado brometo de isopropila (180,0g, 1470,1 mmoles) e a mistura foi então aquecida até o refluxo por 6-7 dias. A mistura de reação foi resfriada e foi extraída com acetato de etila (3x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, Remoção
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196/276 dos voláteis em vácuo proveu um óleo amarelo-claro, que foi destilado via Kugelrohr a 140°C e 10 T orr, para prover 1 -isopropil-1 H-pirazol como um óleo incolor (43 g, 53%). LCMS m/z (%) = 111 M+H+, (100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,5 (q, 1H), 1,41-1,37 (d, J = 11,1 Hz).
B. Ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borônico: n-BuLi (17,46 g, 110 mL, 273 mM, em Hexanos) foi lentamente adicionado durante 30 minutos a -78°C a uma solução de THF de 1-isopropil-1H-pirazol (25,0 g, 227 mmoles). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 horas. Uma solução de boronato de triisopropóxi resfriado (170,0 g, 909 mmoles) foi adicionado lentamente via canula durante 45 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi ajustada para pH 6-7 com HCl (1M, 170 mL). O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo resultante foi triturado com 1:1 acetato de etila:diclorometano, a suspensão foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para fornecer ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borônico como um sólido incolor (20,0 g, 58%). LCMS m/z (%) = 154 M+H+, (100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,14 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 1,2 (d, J = 9,0 Hz, 6H).
C. 1-Isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol:
[00568] A uma mistura de éster de 2-metóxi-5-nitro-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico, (4,1 g, 13,6 mmoles; ver o exemplo 1.1, a Etapa B para a preparação), ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borônico (5,2 g, 34,1 mmoles), e Cs2CO3 anidro (17,7 g, 54,4 mmoles) em DME sob argônio foi adicionado Pd (PPh3)4 (0,79 g, 0,68 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, foi filtrada através de Celite e foi evaporada até a secura. O resíduo foi colocado em acetato de etila e a solução foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi evapoada para fornecer um produto bruto
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197/276 como um sólido marrom. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica Biotage (Hexano/EtOAc, 3/1) para fornecer um óleo incolor, 1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,88 g, 52%). LCMS m/z (%) = 261 M+H+ (100), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ:
8.36 (dd, Ji = 9,09 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,16 (dd, Ji = 13,14 Hz, J2 = 6,57 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 6H).
D. 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol: A uma solução gelada, agitada de 1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)1H-pirazol (1,0 g, 3,83 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (0,75 g, 4,22 mmoles) lentamente durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A reação foi despejada para dentro de uma mistura de gelo-água com agitação vigorosa para formar um sólido branco, que foi filtrado e foi lavado com água fria até que estivesse livre de DMF. O sólido foi seco em vácuo para dar sólido incolor de 4-bromo-1-isopropil5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,25 g, 96%). LCMS m/z (%) = 340 M+H+, (79 Br, 100), 342 (81Br, 96,5). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,4 (dd, Ji = 9,09 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,78), 7,6 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,52 Hz, 3H),
1.36 (d, J = 6,52 Hz, 3H).
Exemplo 1.82: Preparação de intermediário 3-(4-Cloro-2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00569] A uma solução de 4-cloro-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1H-pirazol (0,18 g, 0,61 mmol) em etanol (5,0 mL), foi adicionado SnCl2.2H2O (0,56 g, 2,44 mmoles) e a mistura foi aquecida a 55°C de um dia para o outro. O etanol foi evaporado e o resíduo foi colocado em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com 10% de NaOH (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi evaporada para fornecer um sólido amarelo-claro. O material bruto foi purificado via
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198/276 cromatografia de sílica Biotage (Hexano/EtOAc, 3/1) para fornecer um sólido amarelo-pálido de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,116 g, 75%). LCMS m/z (%) = 267 M+H+, (35 Cl, 100), 269 (37Cl, 28,5)), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, Ji = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
[00570] O intermediário 4-cloro-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
[00571] A uma solução resfriada, agitada de 1-isopropil-5-(2-metóxi5-nitro-fenil)-1 H-pirazol do Exemplo 1.81, a Etapa C (1,0g, 3,83 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado NCS (0,56 g, 4,22 mmoles) durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada a 55°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada e foi despejada para dentro de uma mistura de gelo-água com agitação vigorosa para formar um sólido branco, que foi filtrado e foi lavado com água fria até que estivesse livre de DMF. O sólido foi seco em vácuo para fornecer 4-cloro-1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1H-pirazol (1,1g, 97%). LCMS m/z (%) = 296 M+H+, (35Cl, 100), 298 (37Cl, 28,5). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,4 (dd, J1 = 9,09 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,62 Hz, 3H), 1,36 (d, J =
6,62 Hz, 3H).
Exemplo 1.83: Preparação de intermediário 3-(2-Isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenilamina.
[00572] A uma solução de 1-isopropil-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1Hpirazol, do Exemplo 1.81, a Etapa C (0,57 g, 2,18 mmoles) em etanol (5,0 mL), foi adicionado SnCl2,2H2O (1,97 g, 8,74 mmoles) e a mistura foi aquecida a 55°C de um dia para o outro. O etanol foi evaporado e o resíduo foi conduzido em acetato de etila (50 mL) e foi lavado com 10%
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199/276 de NaOH (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSÜ4 e foi evaporada para fornecer um sólido amarelo-claro. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica Biotage (Hexano/EtOAc, 3/1) para fornecer um sólido amarelo-pálido de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,465 g, 94%). LCMS m/z (%) = 232 M+H+ (100), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, Ji = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
Exemplo 1.84: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 43).
[00573] A uma solução de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de
4-clorofenila (0,0733g, 0,476 mmol) e agitado de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer Composto 43 como um sólido incolor (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 386 M+H+ (37Cl, 26), 385 M+H+ (35Cl, 94), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (bs, 1H), 8,77 (bs, 1H), 7,48 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,65 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 1,3 (d, J = 6,76 Hz, 6H).
Exemplo 1.85: Preparação de 1-(4-Flúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 44).
[00574] A uma solução de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 4-flúor fenila (0,0652 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 44 como um sólido incolor (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 369 M+H+,
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200/276 (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-cL) δ: 8,59 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,28-7,27(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,057(m, 3H), 6,07 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,56 Hz, 6H).
Exemplo 1.86: Preparação de 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 46).
[00575] A uma solução de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de
3,4-diflúor fenila (0,067 g, 0,476 mmol) e foi agitado de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto como um sólido incolor (0,078 g, 42%). LCMS m/z (%) = 387 M+H+, (100), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,45 (bs, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,485(d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,228-7,009 (m, 4H), 6,245 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,418 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Exemplo 1.87: Preparação de 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 47).
[00576] A uma solução de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,1g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de
3-cloro-4-flúor fenila (0,075 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto como um sólido incolor (0,090 g, 52%). LCMS m/z (%) = 405 M+H+ (37Cl, 23) 403 M+H+ (35Cl, 60), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,3 (bs, 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,82-7,796 (dd, J1 = 6,75 Hz, J2 = 2,58 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,514 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,57 Hz,1H), 7,368 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,299 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,136 (t, 1H), 6,079 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 4,224 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,308 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Exemplo 1.88: Preparação de 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 205/310
201/276 isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 48).
[00577] A uma solução de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de
2-cloro-4-trifluorometilfenila (0,106 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/ Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 48 como um sólido incolor (0,109 g, 56%). LCMS m/z (%) = 455 M+H+ (37Cl, 35), 453 M+H+ (35Cl, 100), 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,78 (bs, 1H), 8,48 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,615 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,375 (d, J = 1,41 Hz, 1H), 7,337 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,973 (d, J = 8,92 Hz,1H), 6,027 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 4,151 (m, 1H), 3,676 (s, 3H), 1,244 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Exemplo 1.89: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-
4-metóxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-uréia (Composto 49).
[00578] A uma solução de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 4-cloro fenila (0,041 g, 0,263 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/ Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 49 como um sólido incolor (0,052 g, 42%). LCMS m/z (%) = 463 (M+H+79Br, 35Cl, 41), 465 M+H+ (81Br 35Cl 88), 467 H+ (81 Br 37Cl, 21), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,30 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,685 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 7,577 (d, J = 1,92 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 2,65, 1H), 7,292 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,280 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,135 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 4,256 (m, 1H), 3,811 (s, 3H), 1,447 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,288 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.90: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 50).
[00579] A uma solução de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 206/310
202/276 isocianato de 4-flúor fenila (0,036 g, 0,263 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 50 como um sólido incolor (0,037 g, 32%). LCMS m/z (%) = 449 M+H+ (81Br, 58), 447 M+H+ (79 Br, 63), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,5 (s, 1H), 7,346 (d, 1,95 Hz, 2H), 7,326 9bs, 1H), 7,151 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 7,124 (t, 1H), 6,995 (d, J = 1,87 Hz, 2H), 6,869 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 6,847 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 4,045 (m, 1H), 3,651 (s, 3H), 1,333 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,160 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.91: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3il)-4-metóxi-fenil1-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 51).
[00580] A uma solução de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) em CH2CU foi adicionado isocianato de 3,4-diflúor fenila (0,041g, 0,263 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 51 como um sólido incolor (0,096 g, 80%). LCMS m/z (%) = 467 M+H+ (81Br, 88), 465, M+H+ (79Br, 95), 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 8,816 (bs, 1H), 8,681 (bs, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,412 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,389 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,199 (t, 1H), 7,167 (s, 1H), 6,983 (t, 1H), 3,989 (m, 1H), 3,596 (s, 3H), 1,225 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,078 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.92: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil1-3-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-uréia (Composto 52) [00581] A uma solução de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) em CH2CU foi adicionado isocianato de 3-cloro-4-flúor fenila (0,045 g, 0,263 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 52 como um sólido incolor (0,067 g, 54%). LCMS m/z (%)
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 207/310
203/276 = 485 M+H+ (81Br 37Cl, 30), 483 M+H+ (81Br 35Cl, 100), 481 M+H+ (79Br 35Cl, 72), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,7 (s, 1H), 7,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,1-6,8 (m, 3H), 4,2 (m, 1H),
3,8 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,3 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.93: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil1-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 53).
[00582] A uma solução de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 3-cloro-4-trifluorometil-fenila (0,059g, 0,263 mmol) e foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 53 como um sólido incolor (0,1 g, 73%). LCMS m/z (%) = 535 M+H+ (81Br 37 Cl, 39), 533 M+H+ (81Br 35Cl, 100), 531 M+H+ (79Br 35Cl, 63), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,582 (bs, 1H), 8,456 (bs, 1H), 7,864 (s, 1H), 7,654 (d, J =
8,28 Hz, 1H), 7,557 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,369 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 4,133 (m, 1H), 3,752 (s, 3H), 1,375 (d, J =
6,61 Hz, 3H), 1,217 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.94: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil1-3-(4-Cloro-fenil)-uréia (Composto 45).
[00583] A uma solução de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 4-cloro-fenila (0,073 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 45 como um sólido incolor (0,097 g, 54%). LCMS m/z (%) = 421 M+H+ (37Cl, 53), 419 M+H+ (35Cl, 77) 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,689 (bs, 2H), 7,617 (s, 1H), 7,460 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 7,438 (d, J =
2,52 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,947 (d, J = 8,93 Hz, 1H) 4,245 (m, 1H), 3,808 (s, 3H), 1,575 (d, J = 6,35 Hz, 3H), 1,381 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 208/310
204/276
Exemplo 1.95: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 54).
[00584] A uma solução de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 4-flúor-fenila (0,065 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 54 como um sólido incolor (0,055 g, 33%). LCMS m/z (%) = 405 M+H+(37Cl, 20), 404 M+H+ (35Cl, 50), 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,62 (bs, 1H), 8,101 (s, 1H), 8,081 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,967 (t, 1H), 7,885 (d, J = 2,21 Hz, 2H), 7,558 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,473 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,238 (s, 3H), 1,873(d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.96: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 55).
[00585] A uma solução de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 3,4-diflúor-fenila (0,075 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 55 como um sólido incolor (0,062 g, 35%). LCMS m/z (%) = 423 M+H+ (37Cl, 23), 421 M+H+ (35Cl, 67), 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,199 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,181 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,166 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,147 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,106 (d, J = 2,65 Hz,1H), 8,085 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,967 (s, 1H), 7,880 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,627 (t, 1H), 7,594 (d, J = 3,86 Hz, 1H) 7,563 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 4,669 (m, 1H), 4,242 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.97: Preparação de 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 56).
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 209/310
205/276 [00586] A uma solução de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 3-cloro-4-flúor-fenila (0,082 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 56 como um sólido incolor (0,052 g, 28%). LCMS m/z (%) = 439 M+H+ (37Cl, 29), 437 M+H+ (35Cl, 46), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,764 (bs, 1H), 8,673 (bs, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,110 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 8,088 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,974 (s, 1H), 7,878 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,828-7,788 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,635-7,563 (m, 1H), 4,668 (m, 1H), 4,246 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.98: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 57).
[00587] A uma solução de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) em CH2Cl2, foi adicionado isocianato de 2-cloro-4-trifluorometil-fenila (0,107 g, 0,476 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com cloreto de metileno/Hexano (1:1), e foi seco em vácuo para fornecer o Composto 57 como um sólido incolor (0,085 g, 40%). LCMS m/z (%) = 489 M+H+ (37Cl, 25), 488 M+H+ (35Cl 37Cl, 25), 487 M+H+ (35Cl, 100), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,88 (bs, 1H), 8,544 (bs, 1H), 8,063 (s, 1H), 7,669 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,606 (d, J = 2,69 Hz, 1H),
7,58 (t, 1H), 7,549 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,385 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,68-
7,64 (m, 1H), 7,080 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 4,145 (m, 1H), 3,742 (s, 3H), 1,345 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,188 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Exemplo 1.99: Preparação de intermediário 3-(4-Bromo-2-metil-5trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00588] A uma solução agitada de 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-
1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,08 g, 0,20 mmol) em EtOH (0,7 mL)
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 210/310
206/276 foi adicionado SnCl2.2H2O (0,18 g, 0,80 mmol, 4,0 eq.) e a mistura foi agitada a refluxo por 2 horas seguido pela remoção de EtOH sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e NaOH a 1 N foi adicionado até que pH fosse ajustado para 6. A mistura foi agitada de um dia para o outro e foi filtrada através de celite. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,06 g, 0,17 mmol, 99% de rendimento depois de duas etapas) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 350 (M+H79Br, 95), 352 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ: 6,78 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) 3,36 (amplo s, 2H).
[00589] O intermediário 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
A. Ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borônico: 1metil-3-triflurometil-1H-pirazol (1,00 g, 6,66 mmoles) foi dissolvido em THF (25 mL) frasco de fundo redondo seco no forno e foi resfriado até 78°C em um banho de acetona/gelo seco. n-Butil lítio/Hexano a 2,5 M (3,196 mL, 7,99 mmoles) foi adicionado gota a gota à solução agitada seguido por adição gota a gota de borato de triisopropila (5,01 g, 26,64 mmoles). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada por três horas. A mistura de reação foi ajustada para pH 6 com solução de HCl a 1 N seguido pela remoção de THF sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borônico (1,12 g, 5,80 mmoles, 87% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 195 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,378,40 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
B. 5-(2-Metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H
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207/276 pirazol: Éster de 2-metóxi-5-nitro-fenila de ácido triflúormetanossulfônico (0,10 g, 0,34 mmol), ácido 2-metil-5-trifluorometil-2Hpirazol-3-borônico (0,10 g, 0,52 mmol, 1,5 eq.) e Na2CO3 (0,04 g, 0,41 mmol, 1,2 eq.) foram dissolvidos em uma mistura de DME (6 mL) e H2O (0,6 mL) em frasco de fundo redondo lavado com argônio. A mistura foi desgaseificada com argônio por 5 minutos, seguido pela adição de Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,03 mmol, 0,01 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada sob argônio por uns outros 5 minutos e foi agitada a 70°C de um dia para o outro. Uma vez que a reação estava completa, o DME foi removido sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna SiO2 (Eluente: EtOAc/Hexano = 5% a 30%). Purificação final foi alcançada via HPLC de C-18 HPLC de fase reversa para fornecer 5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1 Hpirazol (0,05 g, 0,17 mmol, 49% de rendimento): LCMS m/z (%) = 302 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
C. 4-Bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil1H-pirazol: NBS (0,03 g, 0,18 mmol, 1,1 eq.) em DMF (1/3 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada a 0°C de 5-(2-metóxi-5nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,05 g, 0,17 mmol) em DMF (2/3 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 4 h e TLC não indicou nenhum produto. Um equivalente adicional de NBS foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. Um segundo e um terceiro equivalente de NBS foram adicionados no dia seguinte que resultou em conclusão da reação. O DMF foi removido sob vácuo e a mistura bruta foi diluída com EtOAc (50 mL), foi lavada com salmoura (3x10 mL). A fase de EtOAc foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar o produto parcialmente purificado 4-bromo-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H
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208/276 pirazol (0,08 g) como um sólido amarelo-claro: LCMS m/z (%) = 380 (M+H79Br, 80), 382 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,44 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Exemplo 1.100: Preparação de intermediário 3-(4-Cloro-2-metil-5trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina.
[00590] A uma solução agitada de 4-cloro-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,11 g, 0,33 mmol) em EtOH (1,0 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (0,30 g, 1,31 mmol, 4,0 eq.) e a mistura foi agitada a refluxo por 2 horas seguido pela remoção de EtOH sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e NaOH a 1 N foi adicionado até que o pH fosse ajustado para 6. A mistura foi agitada de um dia para o outro e foi filtrada através de celite. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar 3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,067 g, 0,22 mmol, 66% de rendimento depois de duas etapas) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 306 (M+H35Cl, 100), 308 (M+H37Cl, 33). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 6,86 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
[00591] O intermediário 4-cloro-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol foi preparado da seguinte maneira:
[00592] NCS (0,05 g, 0,37 mmol, 1,1 eq.) dissolvido em DMF (2/3 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 5-(2-metóxi-5nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol, ver o exemplo 1.99 (0,1 g, 0,33 mmol) em DMF (1 1/3 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada 0°C e TLC não indicou nenhum produto. Um equivalente adicional de NCS foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C de um dia para o outro que resultou na conclusão da reação. O DMF foi removido sob vácuo e a mistura bruta foi diluída com EtOAc (50 mL) e foi lavada
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209/276 com salmoura (3x 10 mL). A fase de EtOAc foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar o produto parcialmente purificado 4cloro-5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,13 g) como um sólido amarelo-claro: LCMS m/z (%) = 336 (M+H35Cl, 100), 382 (M+H37Cl, 33). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,37 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H),
3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.101: Preparação de intermediário 4-Metóxi-3-(2-metil-5trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
[00593] SnCl2.2H2O (0,15 g, 0,66 mmol, 4,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1Hpirazol, ver o exemplo 1.99, (0,05 g, 0,16 mmol) em EtOH (2,0 mL). A mistura foi agitada a refluxo por 4 h e EtOH foi removido sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e NaOH a 1 N foi adicionado até que o pH fosse ajustado para 6. A mistura foi agitada de um dia para o outro e foi filtrada através de celite. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, foi filtrada e foi evaporada para dar 4-metóxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (0,04 g, 0,15 mmol, 97% de rendimento): LCMS m/z (%) = 272 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 6,82 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 1.102: 1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 38).
[00594] Síntese de uréia para o Composto 38 (procedimento geral para os Exemplos 1.103-1.106): A uma solução agitada de anilina 3-(4bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado isocianato de 4clorofenila (0,01 g, 0,08 mmol, 1,0 eq.) à temperatura ambiente. Sólido branco se precipitou e foi filtrado e foi lavado com CH2Cl2 frio para
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210/276 fornecer o composto 38 (0,02 g, 0,04 mmol, 50% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br, 67), 505 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7,59 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 1.103: 1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 39).
[00595] 3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4fluorofenila (0,01 g, 8,99 pL, 0,08 mmol, 1, 1 equiv.) em CH2Cl2 (2,0 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.102, para fornecer o composto 39 (0,03 g, 0,05 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 487 (M+H79Br, 100), 489 (M+H81Br, 93). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7,58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 1.104: 1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 40).
[00596] 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 4fluorofenila (0,02 g, 14,6 pL, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (4,0 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.102, O produto foi ulteriormente purificado via HPLC de C-18 de fase reversa para fornecer o composto 40 (0,03 g, 0,07 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 443 (M+H37Cl, 100), 445 (M+H35Cl, 36). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7,58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 1.105: 1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 41).
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211/276 [00597] 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,02 g, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (4,0 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.102, O produto foi ulteriormente purificado via HPLC de C-18 de fase reversa para fornecer o composto 41 (0,03 g, 0,06 mmol, 56% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%)= 459 (M+H35Cl, 100), 461 (M+H35Cl37Cl, 84), 463 (M+H37Cl, 10). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7,59 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 1.106: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2-metil-5-trifluorometil2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 42).
[00598] 4-Metóxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)fenilamina (0,02 g, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 4-clorofenila (0,01 g, 10,45 pL, 0,093 mmol, 1,2 equiv.) em CH2Cl2 (3,0 mL), de um modo similar como descrito no Exemplo 1.102. O produto foi ulteriormente purificado via HPLC de C-18 de fase reversa para fornecer o composto 42 (0,03 g, 0,07 mmol, 88% de rendimento) como um sólido branco: LCMS m/z (%) = 425 (M+H37Cl, 100), 427 (M+H35Cl, 34). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7,50 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 1.107: Preparação de intermediário 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo4H-cromen-6-il)-uréia.
Etapa 1: Preparação de 6-amino-cromen-4-ona.
[00599] A uma solução de 6-nitrocromona (2,0 g, 10,5 mmoles) em Metanol/Acetato de etila (100 mL/20 mL) foi purgado com argônio, foi adicionado catalisador de 5% de Pd/C (Degussa-wet, 0,5 g). O gás de hidrogênio foi fervido através da pasta fluida com agitação até (2 h) LCMS e TLC não mostrou nenhum material de partida. O catalisador de
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212/276 paládio gasto foi separado por filtração através de uma celite, e o sólido foi lavado com metanol. As lavagem e filtrados combinados foram evaporados para produzir 6-amino-cromen-4-ona como um sólido amarelo-claro (1,58 g, 94%). LCMS m/z (%) = 162 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,79-7,81 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,86 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,01-7,04 (dd, J = 8,80, 2,8 Hz, 1H), 6,26-6,28 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 5,299 (s, 2H).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-uréia. [00600] À pasta fluida de 6-aminocromona (3,0 g, 18,6 mmoles) agitada e aquecida até 80°C em tolueno (200 mL) foi adicionado isocianato de 4-clorofenila (3,2 g, 20,5 mmoles) e a mistura foi submetida a refluxo por 18 h. A mistura de reação foi resfriada e o precipitado foi filtrado e foi lavado com metanol. O resíduo foi seco em vácuo para fornecer um pó amarelo (5,8 g, 99%) de 1-(4-cloro-fenil)-3(4-oxo-4H-cromen-6-il)-uréia. LCMS m/z (%) = 315 (M+H, 35Cl 100), 317 (M+H, 37Cl 32,2) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,098 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,28-8,30 (d, J = 5,99 Hz, 1H), 8,20-8,21 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,81-7,84 (dd, J = 9,0, 2,75 Hz, 1H), 7,62-7,64 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,527,55 (dd, J = 6,84, 2,16 Hz, 2H), 7,35-7,37 (dd, J = 6,85, 2,11 Hz, 2H), 6,33-6,34 (d, J = 5,98 Hz, 1H).
Exemplo 1.108: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 119).
[00601] A uma solução agitada e resfriada de metil hidrazina (1,46 g,
31,6 mmoles) em piridina foi adicionada pasta fluida de 1-(4-Cloro-fenil)-
3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-uréia (2,5 g, 7,9 mmoles) em piridina durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada nesta temperatura por umas outras 2 h e então foi aquecida para a temperatura ambiente lentamente. Depois de 6 h a mistura de reação se tornou clara. A reação foi agitada nesta temperatura por 18 h e piridina foi evaporada. O resíduo de cor escura foi dissolvido em DMSO
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213/276 e foi purificado usando-se sistema de HPLC Prep. Varian. (Os dois regioisômeros foram separados. As frações contendo o Composto 119 foram secas em vácuo para produzir um pó incolor (1,78 g, 47%) 1-(4Cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia. LCMS m/z (%) = 343 (M+H, 35Cl 100), 345 (M+H, 37Cl, 32,5). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,59 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 7,43-7,46 (dd, J = 6,8,2,07 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,28-7,30 (dd, J = 7,13, 2,09 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 6,88-6,90 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Exemplo 1.109: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(1-metil1H-pirazol-3-il)-fenil1-uréia (Composto 154).
[00602] A uma solução agitada e resfriada de metil hidrazina (1,46 g,
31,6 mmoles) em piridina foi adicionada pasta fluida do composto 119 (2,5 g, 7,9 mmoles) em piridina durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada nesta temperatura por umas outras 2 h e então foi aquecida para a temperatura ambiente lentamente. Depois de 6 h a mistura de reação se tornou clara. A reação foi agitada nesta temperatura por 18 h. Então piridina foi evaporada. O resíduo de cor escura foi dissolvido em DMSO e foi purificado usando-se sistema de HPLC Preparativo Varian a uma taxa de fluxo de 60 mL/min e λ = 240. Os regioisômeros foram separados. As frações contendo o Composto 154 foram secas em vácuo para produzir um sólido esbranquiçado 1-(4Cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (0,3 g, 12%). LCMS m/z (%) = 343 (M+H, 35Cl 100), 345 (M+H, 37Cl, 32,5). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,26 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 7,82 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,62 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,16-7,19 (dd, J = 8,74, 2,62 Hz, 1H), 6,83-6,85 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,71-6,72 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Exemplo 1.110: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 121).
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214/276 [00603] A uma solução agitada e resfriada do composto 119 (0,22 g, 0,63 mmol), em DMF (2,0 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (0,168, 1,26 mmol). A reação foi agitada até que o LCMS não mostrasse nenhum material de partida (2,5 h). A mistura de reação foi despejada para dentro de água resfriada com gelo contendo Na2S2O3 e NaHCO3 e o sólido resultante foi filtrado, foi lavado água resfriada com gelo e foi seco em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado 1-[3-(4-Cloro-2metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (0,14 g, 58%). LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 35Cl, 35Cl, 100), 379 (M+H, 35Cl, 37Cl, 59,4), 381 (M+H, 37Cl, 37Cl, 10,0). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,76 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,56 (bs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,46 (dd, J = 8,6, 2,03 Hz, 2H), 7,34-7,37 (dd, J = 8,79, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 3H), 6,92-6,94 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
Exemplo 1.111: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 128). [00604] A uma solução agitada e resfriada do composto 119, 1-(4Cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia, (0,1 g, 0,2923 mmol), trifenil fosfina (0,291 g, 1,1078 mmol) e 3-dimetil amino propanol (0,114 g, 1,099 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,224 g, 1,104 mmol) lentamente durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 4 h nesta temperatura. O THF foi evaporado e o xarope foi dissolvido em DMSO e foi purificado usando-se HPLC preparativo a fluxo de 60 mL/min e λ = 240, As frações contendo o produto foram evaporadas. O resíduo de cor rosa foi submetido a segunda purificação usando-se cromatografia instantânea de SiO2 (eluante: 1% de metanol em DCM para 15% de metanol em DCM). As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer um óleo incolor. A uma solução resfriada do sólido em metanol foi adicionada uma solução de N-clorossuccinimida (0,044 g, 0,3215 mmol)
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215/276 em metanol. A mistura de reação foi agitada for 60 minutos. A seguir, o metanol foi evaporado e o resíduo foi purificado usando-se sílica e 15% de metanol em DCM como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas e foram secas em vácuo para produzir um sólido esbranquiçado de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (0,015 g, 12%). LCMS m/z (%) = 462 (M+H 35Cl, 35Cl 100), 464 (M+H, 35Cl, 37Cl, 70,2), 466 (M+H, 37Cl, 37Cl, 11,2) 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,29 (bs, 1H),
8,21 (bs, 1H), 7,61-7,64 (dd, J = 8,94, 2,73 Hz, 1H), 7,53-7,56 (dd, J = 7,09, 2,09 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26-7,28 (dd, J = 7,09, 2,07 Hz, 2H), 7,11-7,13 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 3,98-4,1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H).
Exemplo 1.112: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 148).
[00605] A uma solução resfriada e agitada do composto 136 (0,03 g, 0,0698 mmol), em metanol, foi adicionada N-bromossuccinimida (0,014 g, 0,077 mmol). A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 10 minutos e foi aquecida para a temperatura ambiente. Metanol foi evaporado e o resíduo foi purificado sobre sílica usando-se 1% de MeOH/DCM a 15% de MeOH/DCM como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir 1-[3-(4-bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(3,4-diflúorfenil)-uréia como um sólido esbranquiçado (0,014 g, 40%). LCMS m/z (%) = 508 (M+H, 79Br, 100), 510 (M+H, 81Br, 82,6), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,69 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,59-7,62 (dd, J = 8,95, 2,74 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,087,16 (m, 3H), 3,98-4,1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,85-1,91 (m, 2H).
Exemplo 1.113: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4
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216/276 (3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-uréia (Composto 149). [00606] A uma solução resfriada e agitada do composto 140 (0,04 g, 0,0936 mmol), em metanol, foi adicionada N-bromossuccinimida (0,018 g, 0,102 mmol). A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 10 minutos e foi aquecida para a temperatura ambiente. Metanol foi evaporado e o resíduo foi purificado sobre sílica usando-se 1% de MeOH/DCM a 15% de MeOH/DCM como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir 1-[3-(4-bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)uréia como um sólido esbranquiçado (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H 79Br, 35Cl, 83,9), 508 (M+H, 81Br, 35Cl, 100), 510 (M+H, 81Br, 37Cl, 30) 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,59 (bs, 1H), 8,09-9,12 (dd, J = 9,3, 1,51 Hz, 1H) 7,63 (bs, 1H), 7,43-7,46 (dd, Ji = 8,95 Hz, J2 = 2,75 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22-7,29 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,16-7,18 (dd, J = 8,63, 1,4 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,91-6,93 (d, J = 8,98 Hz, 1H),
6,77-6,81 (m, 1H), 3,48-3,91 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 2H),
1,89 (s, 6H), 1,56-1,61 (m, 2H).
Exemplo 1.114: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-flúor-fenil)-uréia (Composto 150).
[00607] A uma solução resfriada e agitada do composto 138 (0,04 g, 0,0972 mmol), em metanol, foi adicionada N-bromossuccinimida (0,019 g, 0,107 mmol). A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 10 minutos e foi aquecida para a temperatura ambiente. Metanol foi evaporado e o resíduo foi purificado sobre sílica usando-se 1% de MeOH/DCM a 15% de MeOH/DCM como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir 1-[3-(4-bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-flúor-fenil)uréia como um sólido esbranquiçado (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 490 (M+H 79Br,100), 492 (M+H, 81Br, 99,9). 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ: 8,59 (bs, 1H), 8,37 (d, J = 1,57 Hz, 1H) 8,1 (bs, 1H), 7,72-7,75(dd,
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J = 8,95, 2,75, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52-7,53 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,18-
7,22 (m, 3H), 7,07 (m,1H) 4,07-4,19 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,3-2,35 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,85-1,88 (m, 2H).
Exemplo 1.115: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 103).
[00608] 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(2,4diflúor-fenil)-uréia (Composto 8, 1,44 g, 3,30 mmoles) foi dissolvida em CH2Cl2 anidro(30 mL). A solução foi agitada enquanto se resfriando a temperatura até 0°C em banho de água gelada. Depois depois de deixála se agitar por uns outros 10 minutos, AlCh (1,76 g, 13,20 mmoles) foi adicionado lentamente. Isto foi seguido por agitação da reação por um adicional de 20 minutos, e subseqüentemente aumento da temperatura até 80°C . Depois de uma hora, a reação mostrou estar completa por TLC e LC/MS. Ela foi processada com EtOAc (2 x 50 mL) e 10% de Tartarato de Potássio Sódio (2 x 50 mL). Após ser tratada por este processamento, o alumínio foi removido a partir da solução. A camada orgânica foi então seca com Na2SO4, foi filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por HPLC, fornecendo 1,43 g (100%) do composto 103 LCMS m/z (%) = 425 (M+H81Br, 100), 423 (M+H79Br, 88). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,36 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Exemplo 1.116: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 123).
[00609] O Composto 103 (73,7 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 mL). PPh3 (173 mg, 0,64 mmol) e 2-Dimetilamino etanol (65,5 pL, 0,63 mmol) foram então adicionados à solução, e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois da agitação por cinco minutos, DIAD (127 pL, 0,64 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação
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218/276 demonstrou estar completa por TLC e LC/MS depois de 30 minutos. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia instantânea (Biotage, SiO2, gradiente de eluição de Diclorometano/metanol) e duas vezes por HPLC para fornecer 26,4mg (31%) do composto 123 como um óleo marromclaro: LCMS m/z (%) = 496 (M+H81Br, 100), 494 (M+H79Br, 94). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H),
7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4, 1H), 7,32-
7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 4,11 (dm, 2H),
3,65 (s, 3H), 2,58 (dm, 2H), 2,11 (s, 6H).
Exemplo 1.117: Preparação de Éster de terc-butila de ácido (2-{2-(4Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(2,4-diflúor-fenil)-ureído]-fenóxi}etil)-carbâmico (Composto 147).
[00610] O Composto 147 foi preparado de um modo similar como descrito no Exemplo 1.116 usando-se N-Boc-aminoetanol e DEAD, provendo 25 mg (39%) do composto 147, LCMS m/z (%) = 566 (M+H79Br, 21), 568 (M+H81Br, 12). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 1.118: Preparação de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 58).
[00611] O Composto 1, (1,56 g, 3,58 mmoles) foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (50 mL). A solução foi agitada enquanto se resfriando a temperatura até 0°C em banho de água gelada. Depois depois de deixála se agitar por uns outros 10 minutos, AlCh (1,91 g, 14,32 mmoles) foi adicionado lentamente. Isto foi seguido por agitação da reação por um adicional de 20 minutos, e subseqüentemente aumento da temperatura até 80°C. Depois de uma hora, a reação mostrou estar completa por
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TLC e LC/MS. Ela foi processada com EtOAc (2 x 50 mL) e 10% de Tartarato de Potássio Sódio (2 x 50 mL). Após ser tratada por este processamento, o alumínio foi removido a partir da solução. A camada orgânica foi então seca com Na2SO4, foi filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto 58 (402 mg, 27%): LCMS m/z (%) = 423 (M+H37Cl, 100), 421 (M+H35Cl, 98). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (dd, Ji = 8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H),
6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Exemplo 1.119: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-uréia (Composto 91).
[00612] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3-clorofenila (17 pL, 0,14 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 25 mg (46%) do composto 91: LCMS m/z (%) = 391 (M+H35Cl, 100), 393 (M+H37Cl, 70). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,84 (t, 1H),
7,71 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Exemplo 1.120: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 92).
[00613] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3,4-difluorofenila (17 pL, 0,14 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 18,6 mg (34%) do composto 92: LCMS m/z (%) = 393 (M+H35Cl, 100), 395 (M+H37Cl, 38). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
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Exemplo 1.121: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3,5-diflúor-fenil)-uréia (Composto 93).
[00614] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) foi tratada com isocianato de 3,4-difluorofenila (17 pL, 0,14 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 24,6 mg (44%) do composto 93: LCMS m/z (%) = 393 (M+H35Cl, 100), 395 (M+H37Cl, 47). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,26 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Exemplo 1.122: Preparação de 1-Benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 95).
[00615] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de benzila (14 mg, 0,09 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 10 mg (31%) do composto 95: LCMS m/z (%) = 385 (M+H35Cl, 11), 387 (M+H37Cl, 4). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J=12 Hz, 2H), 7,58 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
Exemplo 1.123: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2-flúor-fenil)-uréia (Composto 97).
[00616] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) foi tratada com isocianato de 2-fluorofenila (10 pL, 0,09 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 8,0 mg (26%) do composto 97: LCMS m/z (%) = 375 (M+H35Cl, 100), 377(M+H37Cl, 43). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,26 (t, 1H), 7,73 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
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Exemplo 1.124: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-uréia (Composto 109).
[00617] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (55 mg, 0,23 mmol) foi tratada com isocianato de 3-cianofenila (37 mg, 0,26 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 57 mg (65%) do composto 109: LCMS m/z (%) = 382 (M+H35Cl, 100), 384 (M+H37Cl, 38). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,98 (t, 1H),
7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 2 Hz, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H),
3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Exemplo 1.125: Preparação de 1-Benzil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia (Composto 105).
[00618] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (59 mg, 0,25 mmol) foi tratada com isocianato de benzila (34 pL, 0,28 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 42,7 mg (46,1%) do composto 105: LCMS m/z (%) = 371 (M+H35Cl, 100), 373 (M+H37Cl, 40). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=12 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Exemplo 1.126: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-uréia (Composto 110).
[00619] 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (36 mg, 0,15 mmol) foi tratada com isocianato de 3-nitrofenila (28 mg, 0,17 mmol) do modo similar ao Exemplo 1.53, provendo 8,7 mg (15%) do composto 110: LCMS m/z (%) = 402 (M+H35Cl, 100), 404 (M+H37Cl, 38). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,83 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,61 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Exemplo 1.127: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4
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222/276 metóxi-fenil1-3-í3-(1-hidróxi-etil)-fenil1-uréia (Composto 94).
[00620] O Composto 17 (30,2 mg, 0,07 mmol, ver o exemplo 1.24) foi dissolvido em etanol (5 mL). Boroidreto de sódio (3,1 mg, 0,08 mmol) foi adicionado sob gás de argônio. A reação foi agitada de um dia para o outro e demonstrou estar completa por TLC e LC/MS. A mistura foi processada com solução de cloreto de hidrogênio a 1 N (10 mL) e EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por HPLC para fornecer 19,4 mg (63%) do composto 94: LCMS m/z (%) = 445 (M+H79Br, 25), 447 (M+H81Br, 25). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,34 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (d, J = 4 Hz, 1H),
6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H),
3,49 (s, 3H), 1,27 (d, J = 4 Hz, 3H).
Exemplo 1.128: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenin-3-[3-(1-hidroxiimino-etil)-fenin-uréia (Composto 96).
[00621] O Composto 17 (54 mg, 0,12 mmol, ver o exemplo 1.24) foi dissolvido em etanol (10 mL). Cloridrato de hidroxilamina (17 mg, 0,24 mmol) foi adicionado sob gás de argônio. o pH da solução foi então ajustado para pH=4 com solução de cloreto de hidrogênio a 1 N. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e demonstrou estar completa por TLC e LC/MS. O etanol foi removido sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi processado com EtOAc (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por HPLC para fornecer 8,8 mg (16%) do composto 96: LCMS m/z (%) = 458 (M+H79Br, 96), 460 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,78 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H),
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7,41(dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H),
6,88 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Exemplo 1.129: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-uréia (Composto 107).
[00622] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (66 mg, 0,23 mmol) foi dissolvida em dicloroetano (1,5 mL). Em uns outros frascos, cloroformato de 4-nitrofenila foi dissolvido em dicloroetano (3 mL) e a solução foi aquecida até que ela totalmente se dissolvesse usando-se uma pistola térmica. As duas soluções foram combinadas com uma quantidade catalítica de piridina, e foram agitadas à temperatura ambiente. Uma vez que o carbamato se formou em solução, seqüestrante Stratoscheres foi adicionado. A mistura foi agitada prontamente e foi filtrada depois de duas horas. 2-Amino-5clorofenol foi então dissolvido em piridina (1 mL) e foi adicionado à reação. Depois de 5 horas de agitação, a reação demonstrou estar completa por TLC e LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC provendo 36,5 mg (35%) do composto 107: LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 80), 453 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,28 (d, J=12 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Exemplo 1.130: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(2,2-diflúor-benzo[1,31dioxol-5-il)-uréia (Composto 115). [00623] 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (63 mg, 0,22 mmol) foi acoplada a 5-amino-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol de um modo similar como descrito no Exemplo 1.129, provendo 32 mg (30%) do composto 115: LCMS m/z (%) = 481 (M+H79Br, 96), 483 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,42 (s, 1H), 8,28 (s,
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1H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=12 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H),
7.14 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 1.131: Preparação de intermediário 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-
3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
Etapa 1: Preparação de N-[4-Hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil1acetamida.
[00624] Uma mistura de N-[4-metóxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil1acetamida (2,0 g, 8,15 mmoles) em 1,2-dicloroetano anidro (60 mL) foi resfriada a 0°C sobre um banho de gelo e foi agitada por 10 minutos. Cloreto de alumínio anidro (4,35 g, 32,6 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 minutos, então foi movida para um banho de óleo e foi agitada a 80°C for 1 hora. Acetato de etila foi adicionado e foi lavado com tartarato de potássio sódio (10%) duas vezes. Camada orgânica foi separada, foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada para dar um produto bruto que foi purificado via HPLC preparativo. As frações correspondentes foram coletadas e foram liofilizadas para fornecer N-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-acetamida como um sólido branco em 70,0% de rendimento. LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39 (s,1H), 6,86 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H),
6.15 (s, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,87(t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H).
Etapa 2: Preparação de N-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil1-acetamida.
[00625] A uma solução de N-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-acetamida (0,85 g, 3,7 mmoles) em THF (40 mL), trifenil fosfina (2,91 g, 11,1 mmoles) e 2-dimetilamino etanol (1,11 mL, 11,1 mmoles) foram adicionados seguido por gota a gota adição de azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (2,15 mL, 11,1 mmoles). A mistura de reação foi
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225/276 agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi concentrada para dar um produto bruto que foi submetido a uma purificação sobre HPLC preparativo. As frações correspondentes foram coletadas, foram neutralizadas com NaOH a 1 N e foram extraídas com EtOAc quatro vezes para fornecer N-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-acetamida como um sólido ceroso incolor em 51,2% de rendimento. LCMS m/z (%) = 303 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,07 (t, J = 5,82Hz, 2H),
3,69 (s, 3H), 2,56 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
Etapa 3: Preparação de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenilamina.
[00626] Composto N-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol3-il)-fenil]-acetamida (0,50 g, 1,7 mmol) foi dissolvida em etanol (25 mL), hidróxido de sódio (1,5 g, paletas) em 8 mL de água foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C de um dia para o outro então foi concentrada. Água e salmoura foram adicionadas então foram extraídas com EtOAc quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas sobre Na2SO4 anido então solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina como um óleo marrom-claro em 87,5% de rendimento. LCMS m/z (%) = 261 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,82 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 6,93 (d, J =
8,74 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Exemplo 1.132: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 127).
[00627] Uma solução de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi tratada com 4-clorofenil-isocianato (13,3 pL, 0,105 mmol) então a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para
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226/276 o outro e foi concentrada para dar um resíduo oleoso que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de CH2Ch/MeOH) para fornecer o composto 127 como um sólido branco em 69,8% de rendimento. LCMS m/z (%) = 414 (M+H 35Cl, 100), 416 (M+H 37Cl, 36). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,51 (s,1H),
8,36 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J =
8,90 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,61 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Exemplo 1.133: Preparação de 1-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil1-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 142).
[00628] 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) foi tratada com isocianato de 4fluorofenila (11,8 pL, 0,105 mmoles) de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 142 como um sólido branco em 66,4% de rendimento. LCMS m/z (%) = 398 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 8,33 (s,1H), 8,25 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H),
8,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (t, J =
5,85 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Exemplo 1.134: Preparação de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[4-(2dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 141).
[00629] 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) foi tratada com isocianato de 2,4difluorofenila (12,4 pL, 0,105 mmol) de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 141 como um sólido branco em 73,3% de rendimento. LCMS m/z (%) = 416 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (t, J =
5,80 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
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Exemplo 1.135: Preparação de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 143).
[00630] 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) foi tratada com isocianato de 3acetilfenila (16,9 qL, 0,105 mmol) de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 143 como um sólido ceroso incolor em 64,3% de rendimento. LCMS m/z (%) = 422 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,98 (s,1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H) , 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, J =
5,80 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,54 (m, 6H), 2,12 (s, 6H).
Exemplo 1.136: Preparação de 1-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia (Composto 146) [00631] 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) foi tratada com isocianato de 3metoxifenila (13,8 qL, 0,105 mmol) de um modo similar como descrito no Exemplo 1.2 para fornecer o composto 146 como um sólido ceroso incolor em 71,1% de rendimento. LCMS m/z (%) = 410 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,70 (s,1H), 8,63 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,02 Hz,
1,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,71 Hz, 2,05 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
Exemplo 1.137: Preparação de 1-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 144).
[00632] A uma solução de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) piridina (24,3 qL, 0,3 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (20,2 mg, 0,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura
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228/276 ambiente por 1 hora. 5-Amino-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol (11,6 pL, 0,1 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas e foi concentrada para dar um resíduo oleoso que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de CH2Cl2/MeOH) para fornecer o composto 144 como um sólido esbranquiçado em 14,0% de rendimento. LCMS m/z (%) = 460 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,30 (s,1H), 7,64 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,56 Hz, 2H),
3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
Exemplo 1.138: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil1-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 120).
[00633] Uma mistura de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil1-3-(2,4-diflúor-fenil)uréia (Composto 77, Exemplo 1.61) (0,270 g, 0,69 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (10 mL) foi resfriada até 0°C sobre um banho de gelo e foi agitada por 10 minutos. Cloreto de alumínio anidro (0,368 g, 2,76 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 minutos, então foi movida para um banho de óleo e foi agitada a 80°C por 1 hora. Acetato de etila foi adicionado e foi lavado com tartarato de potássio sódio (10%) duas vezes. Camada orgânica foi separada, foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada para dar o produto bruto que foi ulteriormente purificado via HPLC. As frações correspondentes foram coletadas e foram liofilizadas para fornecer o composto 120 como um sólido branco em 75,0% de rendimento. LCMS m/z (%) = 379 (M+H 35Cl, 100), 381 (M+H 37Cl, 40). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ: 9,81 (s,1H), 8,92 (s,1H),
8,45 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,097,04 (m, 1H), 6,99 (d, J1 = 8,72 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Exemplo 1.139: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 132).
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229/276 [00634] A uma solução de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)uréia (ver acima) (0,035 g, 0,09 mmol) em THF (3 mL), trifenil fosfina (0,071 g, 0,27 mmol) e 2-dimetilamino etanol (27,1 μL, 0,27 mmol) foram adicionados seguido por gota a gota adição de azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (52,3 μL, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi concentrada para dar um produto bruto que foi purificado via HPLC preparativo. As frações correspondentes foram coletadas, foram neutralizadas com NaOH a 1 N e foram extraídas com EtOAc. Uma segunda purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de CH2Cb/MeOH) forneceu o Composto 132 como um sólido esbranquiçado em 45,9% de rendimento. LCMS m/z (%) = 450 (M+H 35Cl, 100), 452 (M+H 37Cl, 32). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ: 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,10 (s, 6H). Exemplo 1.140: Preparação de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 133).
[00635] A uma solução de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4hidróxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)uréia (ver acima) (0,035 g, 0,09 mmol) em THF (3 mL), trifenil fosfina (0,071 g, 0,27 mmol) e 3-dimetilamino propanol (31,6 μL, 0,27 mmol) foram adicionados seguido por gota a gota adição de azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (52,3 μL, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi concentrada para dar um produto bruto que foi purificado via HPLC preparativo. As frações correspondentes foram coletadas, foram neutralizadas com NaOH a 1 N e foram extraídas com EtOAc quatro vezes. Uma segunda purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de CH2Cl2/MeOH) forneceu o Composto 133 como
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230/276 um sólido esbranquiçado em 25,4% de rendimento. LCMS m/z (%) = 464 (M+H 35Cl, 100), 466 (M+H 37Cl, 39). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s,1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J =
8,90 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H),
2,11 (s, 6H), 1,78-1,69(m, 2H).
Exemplo 1.141: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil1-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 108).
Etapa A: Preparação de éster de terc-butila de ácido (3-bromo-4trifluorometóxi-fenil)-carbâmico.
[00636] Uma solução de 3-bromo-4-(trifluorometóxi)anilina (3,84 g, 15 mmoles) em dioxano (15 mL) foi tratada com di-terc-butil-dicarbonato (4,91 g, 22,5 mmoles) então a mistura de reação foi aquecida até a 80°C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso que foi triturado com hexanos. O precipitado foi coletado por filtração para dar o éster de terc-butila de ácido (3bromo-4-trifluorometóxi-fenil)-carbâmico como um sólido branco em 61,0% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,78 (bs,1H), 7,87 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H),1,51 (s, 9H).
Etapa B: Preparação de éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil1-carbâmico.
[00637] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com éster de terc-butila de ácido (3-bromo-4-trifluorometóxi-fenil)-carbâmico (230,0 mg, 0,65 mmol), ácido 1-metil pirazol-5-borônico (392,9 mg, 1,93 mmol), carbonato de sódio (137,8 mg, 1,3 mmol), DME (5 mL) e água (0,5 mL) sob atmosfera de argônio.
[00638] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (75,1 mg, 0,065 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com argônio novamente. A mistura de reação foi aquecida a 80°C de um dia para o outro então foi resfriada para a temperatura ambiente. Acetato de etila (10 mL) foi
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231/276 adicionado então foi lavado com salmoura e água. Camada orgânica foi separada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada para dar um resíduo que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) para fornecer éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico como um sólido esbranquiçado em 36,5% de rendimento. LCMS m/z (%) = 358 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,83 (bs,1H), 7,77 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
Etapa C: Preparação de éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico.
[00639] A uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico (65 mg, 0,18 mmol) em DMF (1,5 mL) N-bromossuccinimida (35,6 mg, 0,2 mmol) foi adicionada a 0°C então a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila, foi lavada com salmoura e água. A camada orgânica foi separada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada para dar um resíduo oleoso amarelo que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) para fornecer éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico como um sólido branco em 89,2% de rendimento. LCMS m/z (%) = 436 (M+H 79Br, 100), 438 (M+H 81Br, 98). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,79 (d, J =
8,90 Hz, 1H), 7,61(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Etapa D: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-triflúormetóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 108).
[00640] A uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil
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2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico (21,8 mg, 0,05 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL), ácido trifluroacético (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenilamina trifluoroacetato como um óleo incolor em rendimento quantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M+H 79Br, 100), 338 (M+H 81Br, 95). Este composto foi dissolvido em cloreto de metileno (0,8 mL) então foi tratado com N,Ndiisopropiletilamina até pH = 7-8. 4-Clorofenil isocianato (8,5 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi concentrada para dar um resíduo que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) para fornecer o composto 108 como um sólido branco em 62,0% de rendimento. LCMS m/z (%) = 489 (M+H 79Br 35Cl, 93), 491 (M+H 81Br 35Cl, 100), 493 (M+H 81Br 37Cl, 34). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,71 (dd, J = 8,98 Hz, 2,72 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 1.142: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 113).
[00641] A uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-carbâmico (21,8 mg, 0,05 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL), ácido trifluroacético (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenilamina trifluoroacetato como um óleo incolor em rendimento quantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M+H 79Br, 100), 338 (M+H 81Br, 95). Este composto foi dissolvido em cloreto de metileno (0,8 mL) então foi tratado com N,Ndiisopropiletilamina até pH = 7-8. Isocianato de 2,4-difluorofenila (8,5
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233/276 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi concentrada para dar um resíduo que foi submetido a uma purificação por cromatografia instantânea (SiO2, gradiente de eluição de Hexanos/EtOAc) para fornecer o composto 113 como um sólido branco em 46,3% de rendimento. LCMS m/z (%) = 491 (M+H 79Br, 100), 493 (M+H 81Br, 98). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,06-8,00 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,00 Hz,
2,74 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 1.143: Preparação de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil1-uréia (Composto 124).
[00642] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (21,4 mg, 0,078 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 2,4-difluorofenila (0,10 pL, 0,084 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 124 como um sólido incolor (30,2 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 430 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,94 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 8,09-8,00 (m, 1H),
7,45 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,89, 2,72 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1), 3,97 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,78-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.144: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil1-3-(2-flúor-fenil)-uréia (Composto 138).
[00643] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (60,6 mg, 0,221 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 2-fluorofenila (0,27 pL, 0,240 mmol) e foi
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234/276 agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 138 como um sólido incolor (85,5 mg, 91 %). LCMS m/z (%) = 412 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,36 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 8,34,
1,52 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.145: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-uréia (Composto 137).
[00644] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (45,8 mg, 0,167 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-(trifluorometil)fenila (0,28 pL, 0,196 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 137 como um sólido incolor (25,1 mg, 33%). LCMS m/z (%) = 462 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,11 (bs, 1H), 8,75 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 9,08 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,35 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,09, 2,78 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.146: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-flúor-5-metil-fenil)-uréia (Composto 139).
[00645] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H
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235/276 pirazol-3-il)-fenilamina (43,9 mg, 0,160 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 2-flúor-5-metilfenila (0,23 pL, 0,176 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 2 M em metanol (30 mL). As fração contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 139 como um sólido incolor (53,2 mg, 78%). LCMS m/z (%) = 426 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,98 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 7,96 (dd, J = 7,89, 1,96 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,35 Hz, 2H),
3,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-
1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.147: Preparação de 1-(2-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 140).
[00646] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (51,4 mg, 0,187 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 2-clorofenila (0,25 pL, 0,207 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 140 como um sólido incolor (76,5 mg, 95%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H35Cl, 100), 430 (M+H37Cl, 37) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,36 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 8,33, 1,48 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,25 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.148: Preparação de 1-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 134).
[00647] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H
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236/276 pirazol-3-il)-fenilamina (47,4 mg, 0,173 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 3-clorofenila (0,24 pL, 0,197 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 134 como um sólido incolor (31,0 mg, 42%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H35Cl, 100), 430 (M+H37Cl, 39), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,45 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.149: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (Composto 131).
[00648] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (38,3 mg, 0,140 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-metoxifenila (0,21 pL, 0,162 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 131 como um sólido incolor (53,1 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 424 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (bs, 1H), 8,43 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,92, 2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,09 Hz, 2H),
6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.150: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-uréia (Composto 130).
[00649] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H
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237/276 pirazol-3-il)-fenilamina (45,9 mg, 0,167 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-metilfenila (0,24 pL, 0,191 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 130 como um sólido incolor (61,8 mg, 91 %). LCMS m/z (%) = 408 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,53 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,91,2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,32 Hz, 2H),
6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.151: Preparação de 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 135).
[00650] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (57,3 mg, 0,209 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 3-cloro-4-fluorofenila (0,30 pL, 0,241 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 135 como um sólido incolor (66,2 mg, 71%). LCMS m/z (%) = 446 (M+H35Cl, 100), 448 (M+H37Cl, 35), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,87 (bs, 1H),
8,69 (bs, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.152: Preparação de 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-[4-(3dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto
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136).
[00651] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (61,1 mg, 0,223 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 3,4-difluorofenila (0,30 pL, 0,256 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 136 como um sólido incolor (53,3 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 430 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,93 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,147,06 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H),
1,77-1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.153: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fenil-uréia (Composto 145).
[00652] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (45,6 mg, 0,166 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de fenila (0,20 pL, 0,184 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 145 como um sólido incolor (45,3 mg, 69%). LCMS m/z (%) = 394 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-
6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.154: Preparação de 1-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia (Composto 125).
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239/276 [00653] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (24,6 mg, 0,090 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-fluorofenila (0,12 pL, 0,107 mmol) e foi agitada por duas horas. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 125 como um sólido incolor (27,0 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 412 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H),
7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H),
3,97 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.155: Preparação de 1-(4-Cloro-benzil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 126).
[00654] A uma solução de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenilamina (20,5 mg, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-clorobenzila (0,17 pL, 0,128 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. O material resultante foi purificado por extração de fase sólida (SCX, cartucho de 1 grama), eluindo-se com metanol (30 mL) seguido por NH3 a 2 M em metanol (30 mL). As frações contendo NH3 foram secas em vácuo para fornecer o composto 126 como um óleo levemente amarelo (29,8 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 442 (M+H35Cl, 100), 444 (M+H37Cl, 40) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,53 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,96 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Exemplo 1.156: Preparação de 1-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 129).
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240/276 [00655] A uma solução de cloroformiato de 4-nitrofenila (55,1 mg, 0,273 mmol) em 1,2-dicloroetano (7 mL) e piridina (22 pL, 0,272 mmol) foi adicionado 5-amino-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol (28 pL, 0,241 mmol) e foi agitada por uma hora. A espátula de resina StratoSpheres PLDETA foi adicionada e agitação continuou por uma hora adicional. A mistura resultante foi filtrada (lavando-se com 3 mL 1,2-dicloroetano) para dentro de um frasco contendo 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (49,7 mg, 0,181 mmol) e agitação continuou de um dia para o outro. O material resultante foi purificado por HPLC. O produto foi seco em vácuo para fornecer o composto 129 como um sólido branco (29,0 mg, 34%). LCMS m/z (%) = 474 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,91 (bs, 1H), 8,61 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,88, 2,82 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,78, 2,18 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H),
1,77-1,67 (m, 2H).
Exemplo 1.157: Preparação de Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4nitro-fenóxi]-propil}-amina.
[00656] Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenóxi]-propil}amina foi sintetizada a partir de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (4,064 g) usando-se de modo similar como descrito no Exemplo 1.139. Óleo amarelo (3,147 g, 56%). LCMS m/z (%) = 305 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (dd, J = 9,19, 2,90 Hz, 1H), 8,10 (d, J =
2,88 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21 (t, J =
6,98 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,85-1,76 (m, 2H).
Exemplo 1.158: Preparação de N-[4-Hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-acetamida.
[00657] A uma suspensão de N-[4-metóxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3
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241/276 il)fenil]-acetamida (2,57 g, 10,48 mmoles) em 1,2-dicloroetano (75 mL) foi adicionado BBr3 (10 mL, 106 mmoles) e foi agitada por três horas. A suspensão não-homogênea foi aquecida até o refluxo por 15 minutos e então foi resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi bruscamente resfriada pela adição lenta de metanol. O material resultante foi purificado por HPLC. O produto foi seco em vácuo para fornecer N-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida como um sólido branco (508 mg, 21%). LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,77 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H),
1,99 (s, 3H).
Exemplo 1.159: Preparação de N-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil1-acetamida.
[00658] N-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil1-acetamida foi sintetizada a partir de N-[4-hidróxi-3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-acetamida (489 mg) usando-se de modo similar como descrito no Exemplo 1.139. Óleo incolor (375,1 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 317 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,89 (bs, 1H),
7,58 (dd, J = 8,92, 2,66 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.160: Preparação de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
Método 1: Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitrofenóxi]-propil}-amina (1,4047 g, 4,62 mmoles) e 5% Pd/C (114 mg) foram agitados em metanol (50 mL) sob 1 atm de hidrogênio por 75 minutos. A suspensão foi filtrada através de celite e foi seca em vácuo para fornecer 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilamina como um óleo laranja (1,27 g, 100%).
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Método 2. 4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-
3- il)-fenilamina (375 mg, 1,18 mmol) e 50% de NaOH em H2O (2,5 mL) foram submetidos a refluxo de um dia para o outro em metanol (20 mL). O material resultante foi purificado por HPLC para dar um óleo laranja (230,2 mg, 71%).
LCMS m/z (%) = 275 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,40 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,68, 2,82 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,81 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,13 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,69-1,59 (m, 2H).
Exemplo 1.161: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia (Composto 116).
[00659] A 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenilamina (34,9 mg, 0,124 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado isocianato de
4- (dimetilamino)fenila (21 mg, 0,129 mmol) e foi agitada por duas dias. O material resultante foi purificado por HPLC. O produto foi seco em vácuo para fornecer o composto 116 como um sólido ceroso (13,5 mg, 25%). LCMS m/z (%) = 444 (M+H79Br, 100), 446 (M+H81Br, 95), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (bs, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,97, 2,71 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,07 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (s, 6H).
Exemplo 1.162: Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (Composto 122).
[00660] Composto 122 foi sintetizada a partir do Composto 119 (79,2 mg, 0,231 mmol) usando-se de modo similar como descrito no Exemplo
1.139. Sólido branco (19,6 mg, 20%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H35Cl, 100), 430 (M+H37Cl, 39), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (bs, 1H),
8,63 (bs, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,31 (d, J =
8,90 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,97
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243/276 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H),
1,77-1,68 (m, 2H).
Exemplo 1.163: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4(3-dimetilamino-propóxi)-fenil1-3-(4-cloro-fenil)-uréia (Composto 117).
[00661] Composto 117 foi sintetizado a partir do Composto 58 (65,1 mg, 0,154 mmol) usando-se de modo similar como descrito no Exemplo
1.139. Sólido branco (41,8 mg, 53%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H79Br, 100), 508 (M+H81Br, 81), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81 (bs, 1H),
8,71 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,96, 2,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
8,92 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (t, J = 6,58 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,66 (m, 2H).
Exemplo 1.164: Preparação de ácido {2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureído]-fenóxi}-acético (Composto 118).
[00662] Éster de terc-butila de ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureído]-fenóxi}-acético foi sintetizado a partir do Composto 58 (125,5 mg, 0,298 mmol) usando-se de modo similar como descrito no Exemplo 1.139. O material resultante foi purificado por HPLC. O produto foi seco em vácuo para fornecer o éster de etila como um sólido marrom impuro (99,9 mg).
[00663] A uma solução do éster de etila em metanol (1 mL) e THF (5 mL) foi adicionado LiOH a 1 M em H2O (1 mL). Depois de 30 minutos o material resultante foi purificado por HPLC. O produto foi seco em vácuo para fornecer o composto 118 como um sólido branco (54,0 mg, 38% durante as duas etapas). LCMS m/z (%) = 479 (M+H79Br, 71), 481 (M+H81Br, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,06 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,02, 2,61 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,67 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 16,65 Hz, 1H), 4,68 (d, J =
16,61 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
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Exemplo 1.165: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (Composto 152).
Etapa 1: Preparação de 3-Dietilamino-1-(2-hidróxi-5-nitro-fenil)propenona.
[00664] 6-Nitrocromona (6,64g, 34,78 mmoles) foi dissolvida em piridina (55 mL) por aquecimento a 55°C. Dietilamina (3,05 g, 41,73 mmoles) foi adicionada em gotas sob nitrogênio a 55°C com agitação, e a mistura foi agitada por 40 minutos [LCMS mostrou conversão completa em produto, pico a 265(M+H)]. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo (8,94 g, 97%). LCMS m/z (%) = 265 (M+H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCh) δ:
15,3 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 8 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 8 Hz, 6H).
Etapa 2: Preparação de 3-Dietilamino-1- (2-metóxi-5-nitro-fenil)propenona.
[00665] A uma solução agitada de 3-Dietilamino-1-(2-hidróxi-5-nitrofenil)-propenona (6,5 g, 24,6 mmoles) em acetona (200 mL) foi adicionado carbonato de potássio (6,8 g, 49,2 mmoles). Depois de 30 minutos sulfato de dimetila (3,73 g, 29,5 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. A pasta fluida foi separada por filtração e o filtrado foi evaporado para fornecer um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado sobre sílica (Biotage) usando-se hexano até 30% acetato de etila em hexano como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para fornecer um sólido amarelo-claro (5,2 g, 76%). LCMS m/z (%) = 279 (M+H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCh) δ: 8,5 (bs, 1H), 8,23-
8,26 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,6 (bs, 1H), 6,98-7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,51-5,54 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95
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Hz, 4H), 1,31 (t, J = 6,68 Hz, 6H).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-Amino-2-metóxi-fenil)-3-dietilaminopropenona.
[00666] A uma solução de 3-Dietilamino-1-(2-metóxi-5-nitro-fenil)propenona (0,6 g, 2,16 mmoles) em metanol (30 mL) purgado com argônio foram adicionados 5% de Pd-C (Degussa, 0,25 g). Então gás de hidrogênio foi fervido (30 minutos) através da mistura até que LCMS e TLC mostrassem conversão completa no produto. A pasta fluida foi separada por filtração através de uma celite e o filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer um sólido amarelo (0,45 g, 84%). LCMS m/z (%) = 249 (M+H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCh) δ: 6,9 (bs, 1H), 6,76-6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67-6,71 (dd, J = 8,58, 2,61 Hz, 2H), 5,64(bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,5 (bs, 1H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 1,22-1,24 (t, J = 6,68 Hz, 6H).
Etapa 4: Preparação de 1-[3-(3-Dietilamino-acriloil)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia.
[00667] A uma solução de 1-(5-Amino-2-metóxi-fenil)-3-dietilaminopropenona (1,78 g, 7,18 mmoles) em cloreto de metileno (60 mL) foi adicionada uma solução de isocianato de 2,4-difluorofenila (1,34 g, 8,62 mmoles) em cloreto de metileno (10 mL) durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi purificado sobre sílica (Biotage) usando-se DCM até 30% acetato de etila em DCM como eluente. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para fornecer um sólido amarelo (2,7g, 96%). LCMS m/z (%) = 404 (M+H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,91 (bs, 1H), 8,41 (bs, 1H), 8,06-8,12 (m, 1H), 7,46-7,48 (d, J = 8,68 Hz 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 5,5 (bs, 1H), 3,78(s, 3H), 3,27 (bs, 4H), 1,13-1,2 (t, J = 7,01 Hz, 6H).
Etapa 5: Preparação de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-[4-metóxi-3- (2H-pirazolPetição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 250/310
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3-il)-fenil]-uréia [00668] A uma solução de 1 -[3-(3-Dietilamino-acriloil)-4-metóxi-fenil]3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia (1,5 g, 3,72 mmoles) em mistura de metanol/ácido acético (50 mL/2,0 mL) foi adicionada hidrazina (0,82 g, 37,22 mmoles). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 55°C por 20 h. O metanol/ácido acético foi evaporado a partir da mistura de reação e o sólido foi triturado com éter/metanol. O sólido foi filtrado e foi lavado com éter. A seguir, o sólido foi seco em vácuo para fornecer um óleo incolor (1,0g, 76%). LCMS m/z (%) = 345 (M+H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,0 (bs, 1H), 8,89 ( bs, 1H), 8,37 (bs, 1H), 8,09-810 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 7,74-7,97 (bs, 1H), 7,52-7,64 (bs, 1H), 7,39-7,40 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) (tautômero principal).
Etapa 6: Preparação de 1-[3-(4-Bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia.
[00669] A uma solução agitada e resfriada de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3[4-metóxi-3- (2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia (0,6 g, 1,74 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (0,37 g, 2,09 mmoles) durante um período de 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente e foi agitada por umas outras 2 h. A mistura de reação foi despejada para dentro de água com gelo bem agitada contendo NaHCO3/Na2S2O3. O sólido resultante foi filtrado e foi lavado com água gelada (50 mL). O sólido foi seco em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado (0,68 g, 92%). LCMS m/z (%) = 425 (M+H, 79Br, 100), 427 (M+H, 81 Br, 99). 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,96 (bs, 1H), 8,44 (bs, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 7,48 (bs, 2H), 7,27-7,32 (m, 1h), 6,99-7,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) (tautômero principal).
Exemplo 2
A. Construção de cDNA de receptor de 5-HT2A constitutivamente ativo
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1.5-HT2C humano endógeno [00670] O cDNA que codifica receptor 5-HT2C humano endógeno foi obtido a partir de cérebro humano poly-A+ RNA por RT-PCR. Os iniciadores 5' e 3' eram derivados das regiões não-traduzidas 5' e 3' e continham as seguintes seqüências:
5'-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3' (SEQ. ID. NO: 1)
5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEQ. ID.
NO: 2) [00671] PCR foi realizado usando-se ou polimerase de precisão TaqPlus® (Stratagene) ou polimerase rTth® (Perkin Elmer) com os sistemas de tampão providos pelos fabricantes, 0,25 μΜ de cada iniciador, e 0,2 mM de cada um dos quatro (4) nucleotídeos. A condição de ciclo era 30 ciclos de 94°C por 1 minuto, 57°C por 1 minuto e 72°C por 2 minutos. O fragmento de PCR de 1,5 kb foi digerido com Xho I e Xba I e foi subclonado no sítio Sal I-Xba I de pBluescript.
[00672] O clones de cDNA derivados foram totalmente seqüenciados e demonstraram corresponder às seqüências publicadas.
2. cDNA de AP-1 [00673] O cDNA contendo uma mutação de S310K (cDNA de AP-1) no terceiro laço intracelular do receptor de 5-HT2C humano foi construído por substituição do fragmento de restrição de Sty I contendo aminoácido 310 com oligonucleotídeos de filamento duplo sintéticos que codificam a mutação desejada.
[00674] A seqüência de filamento anti-sentido utilizada tinha a seguinte seqüência:
5'CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAG
CTAAGAAAGTC-3' (SEQ. ID.NO: 3) e [00675] A seqüência de filamento anti-sentido utilizada tinha a
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248/276 seguinte seqüência:
5'CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGC ATGGTGCCC-3' (SEQ. ID. NO: 4).
B. Construção de cDNA de receptor de 5-HT2A constitutivamente ativo
1.5-HT2A humano (C322K; AP-2) [00676] O cDNA contendo o ponto de mutação C322K no terceiro laço intracelular foi construído por uso do sítio de enzima de restrição de Sph I, que inclui aminoácido 322. Para o procedimento de PCR, um iniciador contendo a mutação C322K:
5'-CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEQ. ID. NO: 5) foi usado juntamente com o iniciador oriundo da região nãotraduzida 3' SEQ. ID. NO: 6
5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAA CTTG-3' (SEQ. ID. NO: 6) [00677] O fragmento de PCR resultante foi então usado para substituir a extremidade 3' do cDNA de 5-HT2A de tipo selvagem pelo sítio Sph I abruptizado por T4 polimerase. PCR foi realizado usando-se polimerase de pfu (Stratagene) com o sistema de tampão provido pelo fabricante e 10% de DMSO, 0,25 mM de cada iniciador, 0,5 mM de cada um dos 4 nucleotídeos. As condições de ciclo eram 25 ciclos de 94°C por 1 minuto, 60°C por 1 minuto, e 72°C por 1 minuto.
2. cDNA de AP-3 [00678] O cDNA de 5-HT2A humano com laço intracelular 3 (IC3) ou IC3 e extremidade citoplásmica substituída pelo cDNA de 5-HT2A humano correspondente foi construído usando-se mutagênese à base de PCR.
(a) Substituição de laço de IC3 [00679] O laço de IC3 cDNA de 5-HT2A humano foi primeiramente substituído com o cDNA de 5-HT2A humano correspondente. Dois
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249/276 procedimentos de PCR separados foram realizado para gerar os dois fragmentos, Fragmento A e Fragmento B, que fundem o laço IC3 de 5HT2C à transmembrana 6 (TM6) de 5-HT2A. O fragmento de PCR de 237 pb, Fragmento A, contendo IC3 de 5-HT2C e os 13 pb iniciais de 5-HT2A TM6 foi ampliado por uso dos seguintes iniciadores:
5'-CCGCTCGAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGAT-3' (SEQ. ID. NO: 7)
5'CGATGCCCAGCACTTTCGAAGCTTTTCTTTCATTGTTG-3' (SEQ. ID. NO: 8) [00680] O modelo usado era cDNA de 5-HT2A humano.
[00681] O fragmento de PCR de 529 pb, Fragmento B, contendo os 13 pb C-terminal de IC3 oriundos de 5-HT2C e o C-terminal de 5-HT2A que parte no início de TM6, foi ampliado por uso dos seguintes iniciadores:
5'-AAAAGCTTCGAAAGTGCTGGGCATCGTCTTCTTCCT3' (SEQ. ID. NO: 9) 5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (SEQ.
ID. NO: 10) [00682] O modelo usado era cDNA de 5-HT2A humano.
[00683] O PCR de segundo ciclo foi realizado usando-se Fragmento A e Fragmento B como co-modelos com SEQ. ID. NO: 7 e SEQ. ID. NO: 10 (não é observado que as seqüências para SEQ. ID. NOS.: 6 e 10 sejam as mesmas) como iniciadores.
[00684] O fragmento de PCR resultante de 740 pb, Fragmento C, continha o laço IC3 de 5-HT2C humano fundido a TM6 através do fim da extremidade citoplásmica de 5-HT2A humano. PCR foi realizado usandose polimerase de pfu® (Stratagene) com o sistema de tampão provido pelo fabricante, e 10% de DMSO, 0,25 mM de cada iniciador, e 0,5 mM de cada um dos quatro (4) nucleotídeos. As condições de ciclo eram 25
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250/276 ciclos de 94°C por 1 minuto, 57°C (primeiro ciclo de PCR) ou 60°C (segundo ciclo de PCR) por 1 minuto, e 72°C por 1 minuto (primeiro ciclo de PCR) ou 90 segundos (segundo ciclo de PCR).
[00685] Para gerar um fragmento de PCR contendo uma junção de fusão entre TM5 de 5-HT2A humano e o laço IC3 de 5-HT2C, quatro (4) iniciadores foram usados. Os dois iniciadores externos, derivado de 5HT2A humano, tinham as seguintes seqüências:
5'-CGTGTCTCTCCTTACTTCA-3' (SEQ. ID. NO: 11) [00686] O outro iniciador usado era SEQ. ID. NO: 6 (ver observação acima em relação a SEQ. ID. NOS. 6 e 11). O primeiro iniciador utilizado era um filamento anti-sentido contendo as 13 pb iniciais de IC3 de 5HT2C seguido pelos 23 pb terminais derivados de TM5 de 5-HT2a:
5'-TCGGCGCAGTACTTTGATAGTTAGAAAGTAGGTGAT3' (SEQ. ID. NO: 12) [00687] O segundo iniciador interno era um filamento anti-sentido contendo os 14 pb terminais derivados de TM5 de 5-HT2A seguido pelos pb iniciais derivados de IC3 de 5-HT2c:
5'TTCTAACTATCAAAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGATG-3' (SEQ. ID. NO: 13).
[00688] PCR foi realizado usando-se 5-HT2A humano endógeno e um co-modelo, Fragmento C, em um volume de reação de 50 mL contendo 1X de tampão de pfu, 10% de DMSO, 0,5 mM de cada um dos quatro (4) nucleotídeos, 0,25 mM de cada iniciador externo (SEQ. ID. NOS. 10 e 11), 0,06 mM de cada iniciador interno (SEQ. ID. NOS. 12 e 13) e 1,9 unidade de polimerase de pfu (Stratagene). As condições de ciclo eram ciclos de 94°C por 1 minuto, 52°C por 1 minuto, e 72°C por 2 minutos e 10 segundos. O produto de PCR de 1,3 kb PCR era então gel purificado e digerido com Pst I e EcoR I. O fragmento de Pst I-EcoR I de 1 kb resultante foi usado para substituir o fragmento correspondente na
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251/276 seqüência de 5-HT2A humano endógena para gerar a seqüênca de 5HT2A mutante que codifica o laço IC3 de 5-HT2C.
(b) Substituição da extremidade citoplásmica [00689] Para substituir a extremidade citoplásmica de 5-HT2A com aquele de 5-HT2C, PCR foi realizado usando-se um iniciador de sentido contendo os 22 pb de C-terminal de TM7 de 5-HT2A humano endógeno seguido pelosl 21 pb iniciais da extremidade citoplásmica de 5-HT2C humano endógeno:
5'TTCAGCAGTCAACCCACTAGTCTATACTCTGTTCAACAAAA TT-3' (SEQ. ID. NO: 14) [00690] O iniciador de anti-sentido era derivado da região nãotraduzida 3' de 5-HT2A humano endógeno:
5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEQ. ID. NO: 15).
[00691] O fragmento de PCR resultante, Fragmento D, continha os últimos 22 pb de TM7 de 5-HT2A endógeno humano fundido à extremidade citoplásmica de 5-HT2C humano endógeno.
[00692] O segundo ciclo de PCR foi realizado usando-se Fragmento D e o co-modelo era 5-HT2A humano endógeno que foi anteriormente digerido com Acc I para evitar ampliação indesejada. O iniciador de antisentido usado era SEQ. ID. NO: 15 (as seqüências para SEQ. ID. NOS. 15 e 2 são as mesmas) e o iniciador de sentido usado era derivado de
5-HT2A humano endógeno:
5'-ATCACCTACTTTCTAACTA-3' (SEQ. ID. NO: 16).
[00693] Condições de PCR eram como indicadas no Exemplo 2 seção B2(a) para o primeiro ciclo de PCR, exceto que a temperatura de recozimento era de 48°C e o tempo de extensão era de 90 segundos. O produto de PCR de 710 pb resultante foi digerido com Apa I e Xba I e foi usado para substituir o fragmento Apa I-Xba I correspondente ou (a)
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5-HT2A humano endógeno, ou (b) 5-HT2A com 2C IC3 para gerar (a) 5HT2A humano endógeno com extremidade citoplásmica de 5-HT2A humana endógena e (b) AP-3, respectivamente.
4. cDNA de AP-4 [00694] Este mutante foi criado por substituição da região de 5-HT2A humano endógeno do aminoácido 247, o meio de TM5 logo após Pro246, para aminoácido 337, o meio de TM6 exatamente antes de Pro338, pela região correspondente de cDNA de AP-1. Para conveniência, a junção em TM5 é chamada da junção 2A-2C, e a junção em TM6 é chamada da junção 2C-2A.
[00695] Os três fragmentos de PCR contendo as junções híbridas desejadas foram gerados. O fragmento 5' de 561 pb contendo a junção 2A-2C em TM5 foi gerado por PCR usando-se 5-HT2a humano endógeno como modelo, SEQ. ID. NO: 11 como o iniciador de sentido, e o iniciador de anti-sentido era derivado de 13 pb de 5-HT2c seguido por 20 pb da seqüência de 5-HT2a:
5'-CCATAATCGTCAGGGGAATGAAAAATGACACAA-3' (SEQ. ID. NO: 17) [00696] O fragmento do meio dos 323 pb contém a seqüência de 5HT2A humana endógena derivada do meio TM5 até o meio de TM6, flanqueado por 13 pb de seqüências de 5-HT2A da junção 2A-2C e da junção 2C-2A. Este fragmento do meio foi gerado por usando-se cDNA de AP-1 como um modelo, um iniciador de sentido contendo 13 pb de
5-HT2A seguido por 20 pb de seqüências de 5-HT2C através da junção 2A-2C e tendo a seqüência:
5'-ATTTTTCATTCCCCTGACGATTATGGTGATTAC-3' (SEQ. ID. NO: 18);
e um iniciador de anti-sentido contendo 13 pb de 5-HT2A seguido por 20 pb de seqüências de 5-HT2C através da junção 2C-2A e tendo a seqüência:
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5'-TGATGAAGAAAGGGCACCACATGATCAGAAACA-3' (SEQ. ID. NO: 19).
[00697] O fragmento 3' de 487 pb contendo a junção 2C-2A foi gerado por PCR usando-se 5-HT2A humano endógeno como um modelo e um iniciador de sentido tendo a seguinte seqüência da junção 2C-2A: 5'-GATCATGTGGTGCCCTTTCTTCATCACAAACAT-3' (SEQ. ID. NO: 20) e o iniciador de anti-sentido era SEQ. ID. NO: 6 (ver observação acima em relação a SEQ. ID. NOS. 6 e 10).
[00698] O segundo ciclo de reações de PCR foram realizados separadamente para ligar o fragmento 5' e o fragmento do meio (5'M PCR) e framento de meio e 3' (M3' PCR). O co-modelo de PCR de 5'M usado era o fragmento de PCR de meio e 5' como descritos acima, o iniciador de sentido era SEQ. ID. NO: 11 e o iniciador de anti-sentido era SEQ. ID. NO: 19, O procedimento de PCR de 5'M resultou em um fragmento de PCR de 857 pb.
[00699] O PCR de M3' usou o fragmento de PCR de meio e M3' PCR descritos acima como o co-modelo, SEQ. ID. NO: 18 como o iniciador de sentido e SEQ. ID. NO: 6 (ver observação acima em relação a SEQ. ID. NOS. 6 e 10) como o iniciador de anti-sentido, e gerou um produto de ampliação de 784 pb. O ciclo final de PCR foi realizado usando-se os fragmentos de 857 pb e 784 pb oriundos do segundo ciclo de PCR como o co-modelo, e SEQ. ID. NO: 11 e SEQ. ID. NO: 6 (ver observação acima em relação a SEQ. ID. NOS. 6 e 10) como o iniciador de sentido e de anti-sentido, respectivamente. O produto de ampliação de 1,32 kb a partir do ciclo final de PCR foi digerido com Pst I e Eco RI. Então fragmento de Pst I-Eco RI de 1 kb resultante foi usado para substituir o fragmento correspondente do 5-HT2A humano endógeno para gerar 5HT2A de mutante com 5-HT2c: S310K/IC3. O fragmento de Apa I-Xba de AP3 foi usado para substituir o fragmento correspondente em 5-HT2A
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254/276 mutante com 5-HT2c: S310K/IC3 para gerar AP4.
EXEMPLO 3
Expressão de receptor:
A. pCMV [00700] Embora uma variedade de vetores de expressão esteja disponível àqueles na arte, para as finalidades da utilização tanto para receptores endógenos quanto não-endógenos discutidos aqui, é mais preferido que o vetor utilizado seja pCMV. Este vetor foi depositado com a American Type Culture Collection (ATCC) em 13 de outubro de 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) sob as condições do Tratado de Budapeste para a International Recognition of the Deposit of Microorganism for the Purpose of Patent Procedure. O DNA foi testado pelo ATCC e determinado ser viável. O ATCC atribuiu o seguinte número de depósito para pCMV:ATCC n° 203351. Ver a figura 8.
B. Procedimento de transfecção [00701] Para o ensaio genérico ([35S]GTPyS; Exemplo 4) e o ensaio de ligação de antagonista (mesulergina; exemplo 15), transfecção de células de COS-7 ou 293T foi realizada usando-se o seguinte protocolo. [00702] No dia um, 5 x 106 células de COS ou 1 x 107 células de 293T por placa de 150 mm foram laminadas. No dia dois, dois tubos de reação foram preparados (as proporções para seguir cada tubo são por placa): tubo A era preparado por misturação de 20 pg de DNA (por exemplo, vetor de pCMV; cDNA de AP-1 de vetor de pCMV, etc.) em 1,2 ml de DMEM livre de soro (Irvine Scientific, Irvine, CA); o tubo B foi preparado por misturação de 120 pl de lipofetamina (Gibco BRL) em 1,2 ml de DMEM livre de soro. Tubos A e B foram então misturados por inversões (várias vezes), seguido por incubação à temperatura ambiente por 3045 minutos. A mistura é chamada da mistura de transfecção. Células de COS-7 laminadas foram lavadas com 1 x PBS, seguido por adição
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255/276 de 10 ml de DMEM livre de soro. 2,4 ml da mistura de transfecção foram então adicionados às células, seguido por incubação por 4 h a 37°C/5% de CO2. A mistura de transfecção foi então removida por aspiração, seguido pela adição de 25 ml de DMEM/10% de soro de bovino fetal. Células foram então incubadas a 37°C/5% de CO2. Depois de 72 horas de incubação, células foram então coletadas e foram utilizadas para análise.
EXEMPLO 4
Ensaio de proximidade de cintilação de ligação de membrana de GTP [00703] As vantagens de uso de ligação de [35S]GTPyS para medir ativação constitutiva são que: (a) ligação de [35S]GTPyS é genericamente aplicável a todos os receptores acoplados à proteína G; e (b) ligação de [35S]GTPyS está próxima na superfície de membrana, desse modo tornando-o menos provável de captar moléculas que afetam a cascata intracelular. O ensaio utiliza a capacidade de receptores acoplados à proteína G de estimular ligação de [35S]GTPyS a membranas que expressam os receptores relevantes. Portanto, o ensaio pode ser usado para diretamente triar os compostos nos receptores de serotonina revelados.
[00704] A figura 9 demonstra a utilidade de um ensaio de proximidade de cintilação para monitorar a ligação de [35S]GTPyS a membranas que expressam, por exemplo, o receptor de 5-HT2A humano endógeno expresso em células de COS. Em resumo, um protocolo preferido para o ensaio é aquele que o ensaio foi incubado em HEPES a 20 mM, pH 7,4, ligação de tampão com [35S]GTPyS a 0,3 nM e 12,5 pg de proteína de membrana e GDP a 1 pM por 30 minutos. Contas de aglutinina de germe de trigo (25 pl; Amersham) foram então adicionadas e a mistura foi incubada por uns outros 30 minutos à temperatura ambiente. Os tubos foram então centrifugados a 1500 x g por 5 minutos à temperatura ambiente e então foram contados em um contador de
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256/276 cintilação. Como mostrado na figura 9, serotonina, que como o ligante endógeno ativa o receptor de 5-HT2A, estimulou ligação de [35S]GTPyS às membranas de um modo dependente de concentração. A ligação estimulada etava totalmente inibida por mianserina a 30 pM, um composto considerado como um antagonista de 5-HT2A clássico, mas também conhecido como agonista inverso de 5-HT2A.
[00705] Embora esta ensaio meça ligação induzida por agonista de [35S]GTPyS a membranas e pode ser rotineiramente usada para medir atividade constitutiva de receptores, o custo presente de contas de aglutinina de germe de trigo podem ser proibitivas. Uma alternativa menos dispendiosa mas igualmente aplicável também satisfaz as necessidades de triagem em grande escala. Placas instantânea e scintistrips Wallac® podem ser usadas para formatar um ensaio de ligação [35S]GTPyS de alta capacidade. Esta técnica permite se monitorar a ligação de ligante tritiada ao receptor enquanto monitoração simultânea da eficácia via ligação de [35S]GTPyS. É possível uma vez que o beta contador Wallac® com janelas de energia comutadoras para analisar tanto sondas 35-marcadas quanto trítio.
[00706] Também, este ensaio pode ser usado para detectar os outros tipos de eventos de ativação de membrana que resultam em ativação de receptor. Por exemplo, o ensaio pode ser usado para monitorar 32P fosforilação de uma variedade de receptores (incluindo receptores de tirosina cinase e acoplados à proteína G). Quando as membranas são centrifugadas para o fundo da cavidade, o [35S]GTPyS ligado ou o receptor de 32P-fosforilado ativará o cintilante revestido sobre as cavidades. Uso de tiras Scinti® (Wallac®) demonstram este princípio. Adicionalmente, este ensaio pode ser usado para a medição de ligante que se liga a receptores usando-se ligantes radiomarcados. De um modo similar, o ligante ligado radiomarcado é centrifugado para o fundo da cavidade e ativa o cintilante. Os resultados de ensaio de
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257/276 [35S]GTPyS ficam paralelos aos resultados obtidos em ensaios de segundo mensageiro tradicionais de receptores.
[00707] Como mostrado na figura 10, serotonina estimula a ligação de [35S]GTPyS ao receptor de [35S]GTPyS humano endógeno, enquanto mianserina inibe esta resposta; além do mais, mianserina age como um agonista inverso pacial por inibição da ligação constitutiva basal de [35S]GTPyS a membranas que expressam o receptor de 5-HT2A humano endógeno. Como esperado, não há nenhuma resposta de agonista na ausência de GDP uma vez que não há GDP presente para trocar para [35S]GTPyS. Não apenas este sistema de ensaio demonstra a resposta do receptor de 5-HT2A nativo, mas também mede a ativação constitutiva de outros receptores.
[00708] A figura 11A e a figura 11B demonstram a ligação aumentada de [35S]GTPyS a membranas preparadas a partir de células de 293T que expressam vetor de controle sozinho, o receptor de [35S]GTPyS humano nativo ou o receptor de AP-1 foi observado (dados não mostrados). A concentração de proteína total usada nesta ensaio afeta a quantidade total de ligação de [35S]GTPyS para cada receptor. O c.p.m. diferencial entre o CMV transfectado e o receptor mutante constitutivamente ativo aumentaram de cerca de 1000 c.p.m a 10 pg/cavidade para cerca de 68000 c.p.m. a 75 pg/ concentração de proteína na cavidade, como mostrado na figura 11.
[00709] O receptor de AP-1 mostrou o mais alto nível de ativação constitutiva seguido pelo receptor de tipo selvagem, que também mostrou ligação de [35S]GTPyS aumentada acima da basal. Isto é consistente com a capacidade do receptor de 5-HT2A humano endógeno de acumular IP3 intracelular, na ausência de estimulação de 5HT (exemplo 6) e é também consistente com dados publicados reivindicando que o receptor de 5-HT2A humano endógeno tem uma atividade basal natural alta. Portanto, o receptor de AP-1 demonstra que
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258/276 atividade constitutiva pode ser medida por eventos de ligação de [35S]GTPyS proximais na interface de membrana.
EXEMPLO 5
Ensaio de ligação competitivo de antagonista/agonista de receptor de serotonina:
[00710] Membranas foram preparadas a partir de células de COS-7 transfectadas (ver o exemplo 3) por homogeneização em HEPES 20 mM e EDTA a 10 mM, pH 7,4 e foram centrifugadas a 49.000 x g por 15 minutos. O pélete foi ressuspenso em HEPES a 20 mM e EDTA a 0,1 mM, pH 7,4, foi homogeneizado por 10 segundos usando-se um homogeneizador Polytron (Brinkman) a 5000 rpm e foi centrifugado a 49.000 x g por 15 minutos. O pélete final foi ressuspenso em HEPES a 20 mM e MgCl2 a 10 mM, pH 7,4, foi homogeneizado por 10 segundos usando-se homogeneizador polytron (Brinkman) a 5000 rpm.
[00711 ] Ensaios foram realizados em triplicata 200 ql de volumes em placas de 96 cavidades. Tampão de ensaio (HEPES a 20 mM e MgCl2 a 10 mM, pH 7,4) foi usado para diluir membranas, 3H-LSD a 1 nM ou 3H-mesulergina a 1 nM, 50 pg de proteína de membrana e 100 qm de serotonina e mianserina. Ensaios de LSD foram incubados por 1 hr a 37°C, enquanto ensaios de mesulergina foram incubados por 1 h à temperatura ambiente. Ensaios foram terminados por filtração rápida sobre Wallac Filtermat Tipo B com tampão de ligação gelado usando-se coletor de célula Skatron. A radioatividade foi determinada em um contador Wallac 1205 BetaPlate.
EXEMPLO 6
Ensaio de acúmulo de IP3 intracelular [00712] Para o ensaio de acúmulo de IP3 intracelular, um protocolo de tranfecção diferente do protocolo indicado no exemplo 3 foi utilizado. No seguinte exemplo, os protocolos usados para os dias 1-3 eram levemente diferentes para os dados gerados para as figuras 12 e 14 e
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259/276 para as figuras 13 e 15; o protocolo para o dia 4 era o mesmo para todas as condições.
A. Células de COS-7 e 293 [00713] No dia um, células de COS-7 ou 293 foram laminadas sobre placas de 24 cavidades, usualmente 1x105 células/cavidade ou 2x105 células/ cavidade, respectivamente. No dia dois, as células foram transfectadas por primeiramente misturação de 0,25 ug de DNA (ver o exemplo 3) em 50 pl de DMEM livre de soro/cavidade e então 2 pl de lipofectamina em 50 pl de DMEM livre de soro/cavidade. As soluções (meio de transfecção) foram levemente misturadas e foram incubadas por 15-30 minutos à temperatura ambiente. As células foram lavadas com 0,5 ml de PBS e então 400 pl de meio livre de soro foram misturados com o meio de tranfecção e foram adicionados às células. As células foram então incubadas por 3-4 horas a 37°C/5% de CO2. Então o meio de tranfecção foi removido e foi substituído com 1 ml/cavidade de meio de crescimento regular. No dia 3, o meio foi removido e as células foram lavadas com 5 ml de PBS seguido por aspiração. Então 2 ml de tripsina (0,05%) são adicionados por placa. Depois de 20-30 segundos, meio 293 quente é adicionado a placas, células são gentilmente ressuspensas, e células são contadas. Então um total de 55.000 célula são adicionadas a placas de microtítulo de 96 cavidades tratadas com poli-D-lisina estéril e células são deixadas se ligar durante uma incubação de seis horas em um incubador. Então meio é aspirado e 0,1 ml de meio livre de soro/livre de inositol (GIBCO BRL) foi adicionado a cada cavidade com 0,25 pCi de 3Hmioinositol/cavidade e as células foram incubadas por 16-18 horas de um dia para o outro a 37°C/5% de CO2. Protocolo A.
B. Células 293 [00714] No dia um, 13x106 293 células por placa de 150 mm foram laminadas. No dia dois, 2 ml de soro OptimemI (Invitrogen Corporation)
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260/276 são adicionados por placa seguido por adição de 60 μΙ de lipofectamina e 16 μg de cDNA. Observar que lipofectamina deve ser adicionada ao OptimemI e misturada bem antes da adição de cDNA. Enquanto complexos entre lipofectamina e o cDNA estão se formando, meio é cuidadosamente aspirado e células são gentilmente enxaguadas com 5 ml de meio OptimemI seguido por aspiração cuidadosa. Então 12 ml de OptimemI foram adicionados a cada placa e 2 ml de solução de transfecção são adicionados seguido por uma incubação de 5 h a 37°C em um incubação de 5% de CO2. Placas são então cuidadosamente aspiradas e 25 ml de Meio Completo são adicionados a cada placa e células são então incubadas até serem usadas. No dia 3, células são tripsinizadas com 2 ml de tripsina a 0,05% por 20-30 segundos seguido por adição de 10 ml de meio aquecido, levemente foram trituradas para dissociar células, e então 13 ml adicional de meio aquecido são levemente adicionados. Células são então contadas e então 55.000 células são adicionadas a placas tratadas com poli-D-lisina estéril de 96 cavidades. Células são deixadas se ligarem durante incubação de seis horas a 37°C em um incubador de 5% de CO2. Meio é então cuidadosamente aspirado e 100 μl de meio livre de inositol mais 0,5 liCí 3H-inositol são adicionados a cada cavidade e as placas são incubadas por 18-20 horas a 37°C em um incubador de 5% de CO2.
[00715] No dia 4, meio é cuidadosamente aspirado e então 0,1 ml de meio de ensaio é adicionado contendo meio livre de soro/livre de inositol, pargilina a 10 lM, cloreto de lítio a 10 mM, e composto de teste a concentrações indicadas. As placas foram então incubadas por três horas a 37°C e então cavidades são cuidadosamente aspiradas. Então 200 μΙ de ácido fórmico a 0,1 M gelado são adicionados a cada cavidade. Placas podem então ser congeladas neste ponto a -80°C até que seja ulteriormente processada. Placas congeladas são então descongeladas durante o curso de uma hora, e o conteúdo das
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261/276 cavidades (cerca de 220 μΙ) são colocados sobre 400 μΙ de resina de troca de íons lavada (AG 1-X8) contendo uma placa de Filtração a Multi Screen e são incubados por 10 minutos seguido por filtração sob pressão a vácuo. Resina é então lavada nove vezes com 200 μl de água e então fosfatos de inositol tritiados são eluídos em uma placa de coleta pela adição de 200 ul de formiato de amônio a 1 M e um incubação de 10 minutos adicionais. O eluente é então transferido para 20 ml de frascos de cintilação, 8 ml de coquetéis de cintilação de SuperMix ou de Hi-Safe foram adicionados, e frascos são contados por 0,5-1 minuto em um contador de cintilação Wallac 1414.
[00716] A figura 12 é uma ilustração de produção de IP3 a partir do receptor de 5-HT2A humano que foi mutado usando-se o mesmo ponto de mutação como indicado em Casey, que tornou o receptor de rato constitutivamente ativo. Os resultados representados na figura 12, suportam a posição que quando o ponto de mutação demonstrou ativar o receptor de rato é introduzido para dentro do receptor humano, pouca ativação do receptor é obtida que permitiria triagem aproximada dos compostos candidatos, com uma resposta sendo apenas moderadamente acima daquela do receptor de 5-HT2A humano endógeno. Em geral, uma resposta de pelo menos 2x acima daquela da resposta endógena é preferida.
[00717] A figura 13 provê uma ilustração em comparação com produção de IP3 a partir de receptor de 5-HT2A endógeno e a mutação AP4. Os resultados ilustrados na figura 13 suportam a posição que quando a nova mutação revelada aqui é utilizada, uma resposta robusta de acúmulo de IP3 constitutivo é obtida (por exemplo, acima de 2x que do receptor endógeno).
[00718] A figura 14 provê uma ilustração de produção IP3 a partir de AP3. Os resultados ilustrados na figura 14 suportam a posição que quando a nova mutação revelada aqui é utilizada, uma resposta robusta
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262/276 de acúmulo de IP3 constitutivo é obtida.
[00719] A figura 15 provê comparações de gráfico de barras de acúmulo de IP3 entre receptor de 5-HT2A humano endógeno e AP-1. Observar que o receptor endógeno tem um alto grau de atividade constitutiva natural em relação às células transfectadas com CMV de controle (isto é, receptor endógeno parece ser constitutivamente ativado).
Exemplo 7: Ligação in vitro de receptor de 5-HT2A
Animais:
[00720] Animais (ratos Sprague-Dawley) foram sacrificados e cérebros foram rapidamente dissecados e foram congelados em isopentano foram mantidos a -42°C. Seções horizontais foram preparadas sobre um criostato e foram mantidas a -20°C.
Protocolo de deslocamento de LSD:
[00721] Dietilamida de ácido lissérgico (LSD) é um potente receptor de 5-HT2A e ligante de receptor de dopamina D2. Uma indicação da seletividade dos compostos para qualquer um ou ambos deste receptores envolve deslocamento de LSD ligado radiomarcado de seções de cérebro pré-tratadas. Para estes estudos 125I-LSD radiomarcado (NEN Life Sciences, Boston, Mass., número de catálogo NEX-199) foi utilizado; espiperona (RBI, Natick, Mass. número de catálogo s-128) um antagonista de receptor de dopamina D2 e receptor de 5-HT2A, foi também utilizada. Tampão consistia em 50 nanomolares de TRIS-HCl, pH 7,4.
[00722] Seções de cérebro são incubadas em (a) Tampão mais 1 nanomolar de 125I-LSD e 1 micromolar de espiperona; ou tampão mais 1 nanomolar 125I-LSD e 1 micromolar do Composto 1 por 30 minutos à temperatura ambiente. Seções foram então lavadas 2 x 10 minutos a 4°C em tampão, seguido por 20 segundos em H2O destilada. Lâminas foram então secas ao ar.
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263/276 [00723] Depois da secagem, seções foram colocadas lado a lado a película de raios X (Kodak Hyperfilm) e foram expostas por 4 dias. Análise:
[00724] As figuras 16A-C provêem seção auto-radiográficas representativas de escala cinza deste estudo. A figura 16A evidencia tiras mais escuras (derivadas de ligação de 125I-LSD) principalmente tanto na quarta camada do córtex cerebral (principalmente receptor de 5-HT2a), quando o núcleo caudado (principalmente receptores de dopamina D2 e alguns receptores de 5-HT2a). Como pode ser visto a partir da Figura 16B, espiperona, que é um antagonista de 5-HT2a e de dopamina D2, desloca o 125I-LSD destes receptores tanto sobre o córtex quanto o caudado. Como pode ser ulteriormente visto da figura 16C, o Composto S-1610, éster de 4-metóxi-fenila de ácido [3-(4-Bromo-2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-carbâmico, parece seletivamente deslocar o 125I-LSD do córtex (5-HT2A) e não o caudado (dopamina D2).
Exemplo 7
Compostos de triagem conhecidos como tendo atividade de antagonista de 5-HT2A contra receptor de serotonina humana constitutivamente ativada, não-endógeno: AP-1 [00725] Uma concentração final de 12,5 pg de membranas preparadas a partir de células de COS7 (ver o exemplo 3) transitoriamente que expressa receptor de 5-HT2a humano mutante constitutivamente ativo AP-1 foram incubadas com tampão de ligação (HEPES a 20 mM, pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2.6H2O a 20 mM, 0,2% de saponina, e ascorbato a 0,2 mM), GDP (1 pM) e o composto em um formato de placa de 96 cavidades por um período de 60 minutos à temperatura ambiente. Placas foram então centrifugadas a 4.000 rpm por 15 minutos seguido por aspiração da mistura de radiação e contagem por 1 minuto em um contador de cintilação de placa Wallac® MicroBeta. Uma série de compostos conhecidos como possuindo
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264/276 atividade de antagonista de 5-HT2A relatada foram determinados serem ativos no ensaio de ligação de [35S]GTPyS usando-se AP-1. Determinações de IC50 foram produzidos por estes compostos comercialmente disponíveis (RBI, Natick, Mass.). Resultados são sumarizados na tabela 5. Para cada determinação, oito concentrações dos compostos de teste foram testados em triplicata. O controle negativo nestas experiências consistia em receptor de AP-1 sem adição de composto de teste, e o controle positivo consistia em 12,5 pg/cavidade de membranas de célula de COS7 que expressam o promotor de CMV sem receptor de AP-1 expresso.
TABELA 5
Composto de teste Farmacologia conhecida IC50 (nM) em GTP-Y[35S]
Metergoline Antagonista de 5HT2/1C 32,0
Mesulergine Antagonista de 5HT2/1C 21,2
Methysergide Antagonista de 5HT2/1C 6,1
Methiothepin Antagonista de 5HT1 20,4
Normethylclozapin Antagonista de 5HT2/1C 21,4
Fluoxetine Inibidor de captação de 5HT 114,0
Ritanserin Antagonista de 5HT2/1C 19,4
[00726] Os resultados de IC50 confirmam que os sete compostos testados mostraram atividade de antagonista no receptor de AP-1.
Exemplo 8
Ensaio de ligação de receptor [00727] Além dos métodos descritos aqui, um outro meio para a avaliação de um composto de teste é por determinação de afinidades de ligação para o receptor de 5-HT2A. Este tipo de ensaio em geral exige um
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265/276 ligante radiomarcado ao receptor de 5-HT2A. Ausente o uso de ligantes conhecidos para o receptor de 5-HT2A e suas radiomarcas, compostos da presente invenção podem ser marcados com um radioisótopo e usados em um ensaio para a avaliação da afinidade de um composto de teste para o receptor de 5-HT2A.
[00728] Um composto de 5-HT2A radiomarcado da fórmula (I) pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Em geral termos, um composto recentemente identificado ou sintetizado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado quanto a sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiomarcado da fórmula (I) ao receptor de 5-HT2A. Correspondentemente, a capacidade de competir com o composto radiomarcado da fórmula (I) ou Ligante de 5-HT2A radiomarcado para a ligação ao receptor de 5-HT2A diretamente se correlaciona com sua afinidade de ligação do composto de teste para o receptor de 5-HT2A.
Protocolo de ensaio para a determinação de ligação de receptor para 5HT2a:
A. Preparação de receptor de 5-HT2A [00729] 293 Células (rim humano, ATCC), transitoriamente transfectadas com 10 pg de receptor de 5-HT2A humano e 60 ul de Lipofectamina (por placa de 15 cm), são desenvolvidas na placa por 24 horas (75% de confluência) com uma mudança de meio e foram removidas com 10 ml/placa de tampão de Hepes-EDTA (Hepes a 20 mM + EDTA a 10 mM, pH 7,4). As células são então centrifugadas em uma centrífuga Beckman Coulter por 20 minutos, 17.000 rpm (rotor JA25.50). Subseqüentemente, o pélete é ressuspenso em Hepes a 20 mM + EDTA a 1 mM, pH 7,4 e é homogeneizado com um homogeneizador Dounce de 50 ml e novamente é centrifugado. Depois da remoção do sobrenadante, os péletes são armazenados a -80°C, até que se usasse no ensaio de ligação. Quando usado no ensaio, membranas são
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266/276 descongeladas sobre gelo por 20 minutos e então 10 ml de tampão de incubação (Hepes a 20 mM, MgCl2 a 1 mM, NaCl a 100 mM, pH 7,4) foram adicionados. As membranas são então turbilhonadas para ressuspender o pélete de membrana bruta e são homogeneizadas com um homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron por 15 segundos a ajuste 6. A concentração de proteína de membrana é determinada usando-se o ensaio de proteína BRL Bradford.
B. Ensaio de ligação [00730] Para a ligação total, um volume total de 50 ul de membranas aproximadamente diluídas (diluída no tampão de ensaio contendo Tris HCl a 50 mM (pH 7,4), MgCh a 10 mM e EDTA a 1 mM; 5-50 pg de proteína) é adicionado a placas de microtítulo de polipropileno de 96 cavidades seguido por adição de 100 pl de tampão de ensaio e 50 pl de ligante de 5-HT2A radiomarcado. Para a ligação não-específica, 50 pl de tampão de ensaio são adicionados ao invés de 100 pl e um adicional de 50 pl de 5-HT2A frio a 10 pM são adicionados antes de 50 pl de ligante de 5-HT2A radiomarcado são adicionados. Placas são então incubadas à temperatura ambiente por 60-120 minutos. A reação de ligação é terminada por filtração de placas de ensaio através de uma placa de filtração GF/C Unifilter de Dispositivos de Microplaca com um coletor de placa de 96 cavidades Brandell seguido por lavagem com Tris HCl a 50 mM, pH 7,4 contendo 0,9% de NaCl. Então, o fundo da placa de filtração é selado, 50 pl de Optiphase Supermix são adicionados a cada cavidade, o topo das placas é selado, e as placas são contadas em um contador de cintilação Trilux MicroBeta. Para os estudos de competição de composto, ao invés da adição de 100 pl de tampão de ensaio, 100 pl de composto de teste aproximadamente diluído são adicionados para apropriar cavidades seguida por adição de 50 pl de ligante de 5-HT2A radiomarcado.
C. Cálculos
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267/276 [00731] Os compostos de teste são inicialmente analisados a 1 e 0,1 μΜ e então a uma faixa de concentrações escolhidas tal que a dose média causaria cerca de 50% de inibição de uma ligação de ligante de radio-5-HT2A (isto é, IC50). Ligação específica na ausência do composto de teste (Bo) é a diferença de ligação total (Bt) menos ligação nãoespecífica (NSB) e ligação similarmente específica (na presença do composto de teste) (B) é a diferença de ligação de deslocamento (Bd) menos ligação não-específica (NSB). IC50 é determinada de uma curva de resposta de inibição, gráfico de logit-log de % de B/Bo versus concentração do composto de teste.
[00732] Ki é calculado, por exemplo, pela transformação de Cheng e Prustoff:
Ki = IC50/(1+[L]/Kd) onde [L] é a concentração de um ligante de radio-5-HT2A usado no ensaio e Kd é a constante de dissociação de um ligante de radio-5-HT2A determinado independentemente sob as mesmas condições de ligação. Exemplo 9
Atividade dos compostos da presente invenção no ensaio de acúmulo de IP3 [00733] Certos compostos da presente invenção e suas atividades correspondentes no Ensaio de Acúmulo de IP são mostrados na tabela 6
TABELA 6
Composto N° 5-HT2A (IC50)* Ensaio de Acúmulo de IP3 (nM)
20 0.45
60 1.10
61 8.57
79 13.0
84 12.2
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268/276 * Valores relatados são as médias de pelo menos duas experiências. [00734] A maioria dos outros compostos dos exemplos foram testados pelo menos uma vez e eles mostram atividades de IC50 no Ensaio de Acúmulo de IP3 de 5-HT2A de pelo menos cerca de 10 μΙ^. Exemplo 10
Eficácia dos compostos da invenção na atenuação de hipolocomoção induzida por DOI em ratos [00735] Neste exemplo, compostos da invenção, tais como o Composto 1 e o Composto 26, foram testados quanto à atividade agonista inversa por determinação se estes compostos poderiam atenuar hipolocomoção induzida por DOI em ratos em um ambiente novo. DOI é um agonista de receptor de 5-HT2A/2C potente que atravessa a barreira sangue-cérebro.
Animais:
[00736] Ratos Sprague-Dawley machos (Harlan, San Diego, CA) que pesam entre 200-300 g foram usados para todos os testes. Ratos foram abrigados três a quatro por gaiola. Estes ratos eram simplesmente para testagem experimental e tratamento com droga. Ratos foram manipulados de um a três dias antes da testagem para aclimá-los para manipulação experimental. Ratos foram jejuados de um dia para o outro antes da testagem.
Compostos:
[00737] (R)-DOI HCl (CnHwINOzHCl) foi obtido a partir de SigmaAldrich, e foi dissolvido em 0,9% de solução salina. Compostos da invenção foram sintetizados a Arena Pharmaceuticals Inc. foram dissolvidos em 100% de PEG 400. DOI foi injetado s.c. em um volume de 1 ml/kg, enquanto compostos da invenção foram administrados p.o. em um volume de 2 ml/kg.
Procedimento:
[00738] O Monitor de Motor (Hamilton-Kinder, Poway, CA) foi
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269/276 usado para toda a medição de atividade. Este aparelho registrou picos usando-se feixes de fótons de infravermelho.
[00739] Testagem de atividade locomotora foi conduzida durante o ciclo de claridade (0630-1830) entre 9:00 da manhã e 4:00 da tarde. Animais foram deixados 30 minutos de aclimação na câmara de testagem antes da testagem começar.
[00740] Na determinação dos efeitos dos compostos da invenção sobre hipoatividade induzida por DOI, aos animais foram primeiramente injetados com veículo ou o composto da invenção (50 pmol/kg) em uma gaiola de abrigo. Sessenta minutos mais tarde, solução salina ou DOI (0,3 mg/kg de sal) foi injetada. 10 Minutos depois da administração de DOI, animais foram colocados no aparelho de atividade e atividade de empinamento foi medida por 10 minutos.
Estátisticas e Resultados:
[00741] Resultados (empinamentos totais durante 10 minutos) foram analisados por teste t. P<0,05 foi considerado significativo. Como mostrado na figura 22, o Composto 1 atenuou hipolocomoção induzida por DOI em ratos. Além disso, como mostrado na figura 23, composto 26 também atenuou hipolocomoção induzida por DOI em ratos.
Exemplo 11
Estudos de ocupação de receptor de 5-HT2A de serotonina em macacos [00742] Neste exemplo, a ocupação de receptor de 5-HT2A de um composto da invenção, o composto, foi medido. O estudo foi realizado em macacos rhesus usando-se PET e 18F-altanserina.
Radioligante [00743] O radioligante de PET usado para os estudos de ocupação era 18F-altanserina. Radiossíntese de 18F-altanserina é alcançada em altas atividades específicas e é adequada para receptores de 5-HT2A de radiomarcação in vivo (ver Staley e outros, Nucl. Med. Biol., 28:271-279 (2001) e referências citadas dentro). Questões de controle de qualidade
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270/276 (pureza química e radioquímica, atividade específica, estabilidade etc.) e ligação apropriada do radioligante foram variadas em fatias de cérebro de rato antes do uso em experiências de PET.
Doses de droga e formulações:
[00744] Resumidamente, o radiofarmacêutico foi dissolvido em 0,9% de solução salina estéril, pH cerca de 6-7. Os compostos da invenção (composto 1) foram dissolvidos em 60% de PEG 400-40% de solução salina estéril no mesmo dia da experiência de PET.
[00745] Estudos de ocupação de 5-HT2A de serotonina em seres humanos foram relatados para for M100.907 (Grunder e outros, Neuropsychopharmacology, 17:175-185 (1997), e Talvik-Lofti e outros, Psychophamacology, 148:400-403 (2000)). Altas ocupações dos receptores de 5-HT2A foram relatados para várias doses orais (doses estudadas variaram de 6 a 20 mg). Por exemplo, uma ocupação de >90% foi relatada para uma dose de 20 mg (Talvik-Lofti e outros, supra), que traduz para cerca de 0,28 mg/kg. Ela pode, portanto, ser antecipada que uma dose i.v. de 0,1 a 0,2 mg/kg de M100.907 é provável prover alta ocupação de receptor. Uma dose de 0,5 mg/kg do Composto 1 foi usado nestes estudos.
Experiências de PET:
[00746] O macaco foi anestesiado por uso de cetamina (10 mg/kg) e foi mantido usando-se 0,7 a 1,25% de isoflurano. Tipicamente, o macaco tinha duas linhas i.v. uma em cada braço. Uma linha i.v. foi usada para administrar o radioligante, enquanto a outra linha foi usada para retirar amostras de sangue para dados farmacocinéticos do radioligante bem como as drogas frias. Em geral, rápidas amostras de sangue foram tiradas quando o radioligante é administrado que então diminuem no final da varredura. Um volume de cerca de 1 ml de sangue foi tirado por ponto de tempo, que foi girado por rotação, e uma porção do plasma foi contada quanto à radioatividade no sangue.
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271/276 [00747] Um estudo de controle inicial foi realizado a fim de medir densidades de linha de base. Varreduras de PET no macaco foram separadas por pelo menos duas semanas. A droga não-marcada (Composto 1) foi administrada intravenosamente, foi dissolvida em 80% de PEG 400: 40% de solução salina estéril.
Análise de Dados de PET:
[00748] Os dados de PET foram analisados por uso de cerebelo como a região de referência e usando-se o método de região de volume de distribuição (DVR). Este método foi aplicado para a análise de dados de PET de 18F-altanserina em primatas não-humanos e estudos humanos (Smith e outros, Synapse, 30:380-392 (1998).
[00749] A ocupação de 5-HT2A (métodos experimentais de macaco rhesus) do composto 1 é mostrada nas figuras 24-27. Os resultados tanto de um estudo de 8 horas quanto de 24 horas são mostrados. O composto de teste foi administrado via i.v. infusão em 5,0 ml de 80% de PEG 400. Para o estudo de 8 horas, amostras de sangue venoso foram retiradas a 5 minutos pós-composto 1 e 15 minutos antes da varredura de PET. Para o estudo de 24 horas, amostras de sangue venoso foram retiradas a 5 minutos pós-composto 1 e 10 minutos antes da varredura de PET.
[00750] Os resultados mostram que ocupação de receptor de 5-HT2A do composto na dose de 0,5 mg/kg depois de 8 horas após administração de droga era cerca de 90% nas regiões corticais, que é uma área de densidade de receptor de 5-HT2A alta. Esta ocupação caiu para cerca de 80% a 24 horas pós-injeção embora nenhuma concentração de droga de teste mensurável fosse evidente nas amostra de plasma depois de 8 horas.
Exemplo 12 [00751] O efeito dos compostos da invenção e Zolpidem sobre poder Delta em ratos
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272/276 [00752] Neste exemplo, o efeito dos compostos da invenção, tal como o Composto 1 e o Composto 26, sobre sono e vigília foi comparado com a droga de referência zolpidem. Drogas foram administradas durante o meio do período de luz (período de inatividade) [00753] Resumidamente, quatro compostos da invenção, incluindo o Composto 1 (1,0 mg/kg) e o Composto 26 (1,4 mg/kg), foram testados quanto a seus efeitos sobre parâmetros de sono e foram comparação com zolpidem (5,0 mg/kg Sigma, St. Louis, MO) e o veículo de controle (80% de Tween 80, Sigma, St. Louis, MO). Um projeto de medidas repetidas foi empregado em que cada rato tinha de receber sete dosagens separadas via gavagem oral. A primeira e a sétima dosagens eram veículo e a segunda até a sexta eram os compostos de teste e zolpidem dados em seqüência contra-equilibrada. Uma vez que todas as dosagens eram administradas enquantos ratos estavam ligados ao aparelho de registro, gás de 60% de CO2/40% de O2 foi empregado para sedação no claro durante o processo de gavagem oral. Ratos mostramse totalmente recuperados no período de 60 segundos após o procedimento. Um mínimo de três dias transcorreu entre as doagens. A fim de testar o efeitos dos compostos sobre consolidação de sono, administração dosada ocorreu durante a metade do período inativo normal dos ratos (6 horas após as luzes se acenderem). Administração dosada tipicamente ocorreu entre 13:15 e 13:45 usando-se uma notação de 24 horas. Todas as soluções de dosagem foram produzidas frescas no dia da administração dosada. Após cada administração dosada, animais foram continuamente registrados até que as luzes fossem apagadas no dia seguinte (~30 horas).
Procedimentos cirúrgicos e registro de animais [00754] Animais foram abrigados em um câmara de registro de temperatura controlada sob um ciclo de claridade/escuridão de 12/12 (luzes se acenderem a 7:00 da manhã) e tinha alimento e água
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273/276 disponível ad libitum. A temperatura ambiente (24+2°C), umidade (50+20°C de umidade relativa) e condições de iluminação foram monitoradas continuamente via computador. Drogas foram administradas via gavagem oral como descrito acima, com um mínimo de três dias entre as dosagens. Animais foram inspecionados diariamente de acordo com diretrizes de NIH.
[00755] Oito ratos Wistar machos (300 + 25 g; Charles River, Wilmington, MA) foram preparados com implantes de registro crônicos para registros contínuos de eletroencefalografia (EEG) e eletromiografia (EMG). Sob anestesia de isoflurano (1-4%), a pele foi raspada do topo do crânio e a pele foi desinfectada via Betadina e álcool. Uma incisão na linha do meio do dorso foi feita, o músculo temporal foi retraído, e o crânio foi cauterizado e totalmente limpo com uma solução de peróxido de hidrogênio a 2%. Parafusos de aço inoxidável (#000) foram implantados para dentro do crânio e serviram como eletrodos epidurais. Eletrodos de EEG foram posicionados bilateralmente a +2,0 mm AP de bregma e 2,0 mm ML e a -6,0 mm AP e 3,0 mm ML. Eletrodos de fio de aço inoxidável torcidos de multitrançados foram suturados bilateralmente nos músculos do pescoço para registro do EMG. Eletrodos de EMG e de EEG foram soldados para um conector de tampão de cabeça que foi afixado ao crânio com acrílico dental. Incisões foram fechadas com sutura (seda 4-0) e antibióticos administrados topicamente. Dor foi aliviada por um analgésico de longa duração (Buprenorfina) administrado intramuscularmente uma vez pósoperativamente. Pós-cirurgia, cada animal foi colocado em uma gaiola limpa e foi observado até que se recuperasse. Aos animais foram permitidos um mínimo de recuperação pós-operatória de uma semana antes do estudo.
[00756] Para registros de sono, animais foram ligados via um cabo e um comutador contra-equilibrado a um sistema de coleta de dados
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Neurodata modelo 15 (Grass-Telefactor, West Warwick, RI). Aos animais foi permitido um período de aclimação de pelo menos 48 horas antes do início da experiência e foram ligados ao aparelho de registro continuamente através de todo o período experimental exceto para substituir cabos danificados. Os sinais de EEG e de EMG ampliados foram digitalizados e foram armazenados em um computador usandose (Kissei Comtec, Irvine CA).
Análise de dados:
[00757] Dados de EEG e de EMG foram classificados em épocas de 10 segundos para despertar (W), REMS, NREMS. Dados classificados foram analisados e foram expressos como tempo gasto em cada estado por meia hora. Duração do turno de sono e número de turnos para cada estado foram calculados em bins/hora. Um turno consistia em um mínimo de duas épocas consecutivas de um dado estado. Poder delta no EEG (0,5-3,5 Hz) dentro do NREMS foi também analisada em bins/hora. Os espectros de EEG durante NREMS foram obtidos offline com um algoritmo de transformação Fourier rápido em todas as épocas sem artefato. O poder delta foi normalizado para o poder delta médio em NREMS entre 23:00 e 1:00, um tempo quando o poder delta está normalmente mais baixo.
[00758] Dados foram analisados usando-se medidas repetidas ANOVA. Dados de fase clara e de fase escura foram analisados separadamente. Uma vez que duas comparações foram feitas, um valor mínimo de P<0,025 foi exigido para análise post-hoc. Quando significância estatística foi encontrada a partir das ANOVAs, testes t foram realizados comparando-se todos os compostos com veículos e os compostos de teste com zolpidem.
Resultados:
[00759] Três ratos completaram o protocolo de administração dosada total de 7 condições. Os 5 animais restantes completaram
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275/276 apenas 3 a 6 das 7 condições, principalmente por causa da perda do implante. No entanto, todas as condições de droga foram testadas em um mínimo de 5 ratos.
[00760] Embora a duração do efeito variasse com cada composto de teste, poder delta era significativamente aumentado (p<0,05) inicialmente depois da administração dosada para todos os compostos de teste quando comparados com veículo (ver a figura 28). Há uma tendência, e significância estatística em algumas condições, para todos os compostos aumentar durações de turno de NREMS, enquanto o número de turnos de Despertar e turnos de NREMS eram diminuídos quando comparados com veículo. Nenhum efeito significativo foi observado na duração de turno de Despertar, duração de turno de REMS e número de turno, ou tempo total gasto em cada estado.
[00761] Estes resultados demonstram que os compostos da invenção promovem consolidação de sono em ratos durante um tempo e seu ciclo de sono circadiano que seu sono é naturalmente fragmentado. Esta conclusão suportada pela tentativa de todos os compostos aumentar duração de turno de NREMS enquanto o número de turnos de Despertar e de NREMS eram diminuídos. Poder delta durante NREMS diminuiu durante o mesmo período quando a consolidação de sono foi facilitada, indicando que estes compostos podem promover sono mais profundo bem como consolidação de sono. Portanto, os compostos da invenção podem ter tratamentos eficazes para distúrbios de sono.
[00762] Nenhuma diferença significativa entre os tratamentos foi encontrada para despertar, sono de NREMS ou sono de REMS. Poder delta durante NREMS, no entanto, era significativamente diferente entre condições de droga e controle de veículo. O composto 1 e o composto 26 significativamente aumentou poder delta durante a segunda hora após a administração dosada (15:00).
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276/276 [00763] Nenhum efeito significativo foi encontrado ou no duração de turno de sono de despertar ou número de turnos. Diferenças significativas foram encontradas, no entanto, tanto em duração de turno de NREMS quanto REMS. O Composto 1 significativamente aumentou a duração de turno de NREMS durante a segunda hora. O número de turnos de NREMS não mostrou significância. Duração de turno de REMS era significativamente aumentada pelo Composto 1 e o Composto 26 durante a quarta hora. O número de turnos de REMS não mostrou significância.
[00764] Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos indicados aqui podem ser feitos sem se afastar do espírito da invenção e são, portanto, considerados dentro do escopo da invenção. Todos os documentos referenciados acima, incluindo, mas não limitados a, publicações impressas e pedidos de patentes regulares e provisórios, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims (74)

1/23
REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre compostos da fórmula (IIa):
(IIa) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
na qual:
Ri é fenila ou naftila opcionalmente substituída por R9, R10,
R11, R12, R13, R14, e R15, cada um, independentemente selecionado dentre:
C1-6 acila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C28 dialquilamino, C1-6 alquilimino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, heterocíclico, hidroxila, nitro, e fenila, ou dois R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo C5-7 cicloalquila ou grupo heterocíclico, cada um, opcionalmente substituído por-F;e em que os ditos C1-6 alquila, C1-6 alquilimino, e heterocíclico são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dentre:
C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, e hidroxila;
R2 é C1-6 alquila;
R3 é -H ou halogênio;
R4 é selecionado dentre: -H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
R5 é selecionado dentre:
C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, e hidroxila,
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2/23 em que o dito grupo C1-6 alcóxi pode estar opcionalmente substituído por 1 a 5 outros substituintes independentemente selecionados dentre:
amino, C2-8 dialquilamino, carbóxi, e fenila, e em que os ditos amino e fenila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 5 outros substituintes selecionados dentre:
halogênio e carbo-C1-6 alcóxi;
R6a, R6b, e R6c são, cada um, independentemente selecionados dentre:
-H, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, amino, C1-6 alquilamino, C2-8 dialquilamino, ciano, halogênio, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, hidroxila, e nitro;
R7 e R8 são ambos -H;
X é O; e
Q é uma ligação.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre compostos da fórmula (IIa):
R6a
R4 R3 (IIa) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
em que:
Ri é fenila ou naftila opcionalmente substituída por R9, R10, R11, R12, R13, R14, e R15, cada um, independentemente selecionado dentre:
-C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metilamino, -C(=NOH) CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil
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3/23 piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila;
R2 é -CH3 ou -CH(CH3)2;
R3 é -H, -F, -Cl, ou -Br;
R4 é -H, ou -CF3;
R5 é selecionado dentre:
-OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi;
R6a, R6b, e R6c são, cada um, independentemente selecionados dentre:
-H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxila, e nitro;
R7 e Rs são ambos -H;
X é O; e
Q é uma ligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre compostos da fórmula (Ila):
(IIa) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
em que:
Ri é fenila opcionalmente substituída por R9, R10, R11, R12, e
R13, cada um, independentemente selecionado dentre:
-C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)metil-amino, -C (=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil
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4/23 piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, hidroxila, nitro, e fenila;
R2 é -CH3 ou -CH(CH3)2;
R3 é -H, -F, -Cl, ou -Br;
R4 é -H, ou -CF3;
R5 é selecionado dentre:
-OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi;
R6a, R6b, e R6c são, cada um, independentemente selecionados dentre:
-H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxila, e nitro;
R7 e Rs são ambos -H;
X é O; e
Q é uma ligação.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre compostos da fórmula (Ila):
(IIa) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
em que:
Ri é fenila opcionalmente substituída por R9, R10, R11, R12, e
R13, cada um, independentemente selecionado dentre:
-C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -N(CH3)2, ciano, -F,
-Cl, -Br, -OCF3, -CF3, hidroxila, e nitro;
R2 é -CH3;
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5/23
R3 é -H, -F, -Cl, ou -Br;
R4 é -H;
R5 é selecionado dentre:
-OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxila, benzilóxi, 4-cloro-benzilóxi, fenetilóxi, 2-dimetilamino-etóxi, 3dimetilamino-propóxi, carboximetóxi, e 2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi;
R6a, R6b, e R6c são, cada um, -H;
R7 e Rs são ambos -H;
X é O; e
Q é uma ligação.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(1) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-fenil)-uréia;
(2) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-flúor-fenil)-uréia;
(3) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-dicloro-fenil)-uréia;
(4) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-metóxi-fenil)-uréia;
(5) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-bromo-fenil)-uréia;
(6) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-uréia;
(7) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3,5-diflúor-fenil)-uréia;
(8) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3- (2,4-diflúor-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 286/310
6/23
(9) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia;
(10) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3,4-diflúor-fenil)-uréia;
(11) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-trifluorometil-fenil)-uréia;
(12) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-trifluorometil-fenil)-uréia;
(13) 1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia;
(14) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3naftalen-2-il-uréia;
(15) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-nitro-fenil)-uréia;
(16) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-flúor-3-nitro-fenil)-uréia;
(17) 1 -(3-acetil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-
4-metóxi-fenil]-uréia;
(18) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-flúor-fenil)-uréia;
(19) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia;
(20) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-cloro-fenil)-uréia;
(21) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-ciano-fenil)-uréia;
(22) 1 -bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(23) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3- (4-isopropil-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 287/310
7/23
(24) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3naftalen-1-il-uréia;
(25) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2-flúor-fenil)-uréia;
(26) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia;
(27) 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(28) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia;
(29) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(30) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(3metóxi-fenil)-uréia;
(31) 1 -[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia;
(32) 1-(3,4-diflúor-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-uréia;
(33) 1-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(3flúor-fenil)-uréia;
(34) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(2trifluorometóxi-fenil)-uréia;
(35) 1-(3-acetil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(36) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(3flúor-fenil)-uréia;
(37) 1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metóxi-fenil]-uréia;
(38) 1-[3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 288/310
8/23
(39) 1-[3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(40) 1-[3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(41) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(42) 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2-metil-5-trifluorometil2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(43) 1 -(3-cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(44) 1 -(4-flúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(45) 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-
3- (4-cloro-fenil)-uréia;
(46) 1-(3,4-diflúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(47) 1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-
4- metóxi-fenil]-uréia;
(48) 1 -(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia;
(49) 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(50) 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(51) 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia;
(52) 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-uréia;
(53) 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi- fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 289/310
9/23
(54) 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(55) 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]3-(3,4-diflúor-fenil)-uréia;
(56) 1 -(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia;
(57) 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-uréia;
(58) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-fenil]-3(4-cloro-fenil)-uréia;
(59) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropóxifenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(60) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropóxifenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(61) 1-[4-benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(62) 1-[4-benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(63) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-clorobenzilóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(64) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-clorobenzilóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(65) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenil]3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(66) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenil]3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(67) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia;
(68) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etóxi-fenil]-3-(4flúor-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 290/310
10/23
(69) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilam inoetóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(70) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(71) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-fenil)-tiouréia;
(72) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-metóxi-fenil)-uréia;
(75) 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia;
(76) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4isopropil-fenil)-uréia;
(77) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-dicloro-fenil)-uréia;
(78) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3naftalen-1-il-uréia;
(79) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia;
(80) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)-uréia;
(81) 1-(4-bromo-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(82) 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia;
(83) 1-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(84) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia;
(85) 1-(4-bromo-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
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11/23 (86) 1-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)-tiouréia;
(87) 1-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4metóxi-fenil)-uréia;
(88) 1-(3-acetil-fenil)-3-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia;
(89) 1-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4trifluorometil-fenil)-uréia; e (90) 1-[3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(3trifluorometil-fenil)-uréia.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(91) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(3cloro-fenil)-uréia;
(92) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3,4-diflúor-fenil)-uréia;
(93) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3,5-diflúor-fenil)-uréia;
(94) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3[3-(1-hidróxi-etil)-fenil]-uréia;
(96) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3[3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-uréia;
(97) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(2flúor-fenil)-uréia;
(98) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-uréia;
(99) 1-(2,4-diflúor-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-uréia;
(100) 1 -(4-flúor-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4
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12/23 trifluorometóxi-fenil]-uréia;
(101) 1 -[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-fenil]-3(4-trifluorometil-fenil)-uréia;
(102) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3[4-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-uréia;
(103) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(104) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-2-morfolin-4-il-fenil)-uréia;
(106) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3[4-cloro-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-uréia;
(107) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(108) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxifenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(109) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-ciano-fenil)-uréia;
(110) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(3-nitro-fenil)-uréia;
(111) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3{4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-uréia;
(112) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3- {4-cloro-2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenil}-uréia;
(113) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxifenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(114) 1-(3-acetil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4trifluorometóxi-fenil]-uréia;
(115) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3- (2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-uréia;
(116) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3
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13/23 (4-dimetilamino-fenil)-uréia;
(117) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(118) ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4cloro-fenil)-ureído]-fenóxi}-acético;
(119) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-hidróxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia;
(120) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(121) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-fenil]-3(4-cloro-fenil)-uréia;
(122) 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(123) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(124) 1 -(2,4-diflúor-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(125) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(127) 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(128) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(129) 1 -(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(3- dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(130) 1-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-p-tolil-uréia;
(131) 1-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia;
(132) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino
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14/23 etóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(133) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(134) 1 -(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(135) 1 -(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(136) 1 -(3,4-diflúor-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(137) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-uréia;
(138) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(2-flúor-fenil)-uréia;
(139) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(2-flúor-5-metil-fenil)-uréia;
(140) 1 -(2-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(141) 1 -(2,4-diflúor-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(142) 1-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(143) 1-(3-acetil-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-
2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(144) 1-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(2dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(145) 1-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-fenil-uréia;
(146) 1-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia;
(147) éster de terc-butila de ácido (2-{2-(4-bromo-2-metil-
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 295/310
15/23
2H-pirazol-3-il)-4-[3-(2,4-diflúor-fenil)-ureído]-fenóxi}-etil)-carbâmico;
(148) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia;
(149) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-uréia;
(150) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(2-flúor-fenil)-uréia;
(151) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]uréia;
(152) 1 -[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(2,4diflúor-fenil)-uréia; e (153) 1 -(2,4-diflúor-fenil)-3-[4-metóxi-3-(2H-pirazol-3-il)fenil]-uréia.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(73) 1-benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4metóxi-fenil]-uréia; e (74) 1 -benzil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(95) 1-benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia;
(105) 1-benzil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia; e (126) 1 -(4-cloro-benzil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 296/310
16/23 pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(155) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(4-flúor-
2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(156) 1 -[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(157) 1 -(2,4-diflúor-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(4flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(158) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(159) 1 -[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(160) 1 -(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(161) 1 -[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(162) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-uréia;
(163) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(164) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-uréia;
(165) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(166) 1 -(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-uréia;
(167) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilaminoetóxi)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(168) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 297/310
17/23 (169) 1 -[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(170) 1 -(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(171) 1-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(172) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(173) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(174) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(175) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(176) 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(4flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(177) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(178) 1 -(2,4-diflúor-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(4flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(179) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(180) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(181) 1-(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(182) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(4-flúor-2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(183) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 298/310
18/23 (184) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-uréia;
(185) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(186) 1 -(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-uréia;
(187) 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilaminopropóxi)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(188) 1 -(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(189) 1 -[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(190) 1 -(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
(191) 1-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia;
(192) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-flúor-fenil)-uréia;
(193) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(194) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia;
(195) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenil)-uréia; e (196) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3dimetilamino-propóxi)-fenil]-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-uréia.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(1) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 299/310
19/23 (4-cloro-fenil)-uréia.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(8) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,4-diflúor-fenil)-uréia.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(26) 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3-(4cloro-fenil)-uréia.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(56) 1 -(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2Hpirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-uréia.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(62) 1-[4-benzilóxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-
3-(4-flúor-fenil)-uréia.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(66) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetilóxi-fenil]3-(4-cloro-fenil)-uréia.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(98) 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 300/310
20/23 trifluorometóxi-fenil]-uréia.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(111) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3{4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-uréia.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(115) 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxi-fenil]-3(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-uréia.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(123) 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2dimetilamino-etóxi)-fenil]-3-(2,4-diflúor-fenil)-uréia.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(74) 1-benzil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metóxifenil]-uréia.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o seguinte composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(169) 1 -[4-(2-dimetilamino-etóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenil]-3-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)-uréia.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Processo para a preparação de uma composição como
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 301/310
21/23 definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de:
misturar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de um distúrbio do sono.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de um distúrbio do sono através da promoção da consolidação do sono.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para profilaxia ou tratamento de um distúrbio do sono através do aumento do poder delta.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio do sono compreende a arquitetura de sono fragmentado.
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio do sono é uma dissonia.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita dissonia é selecionada dentre: insônia psicofisiológica, percepção errada do estado de sono, insônia idiopática, síndrome da apnéia obstrutiva do sono, síndrome de apnéia do sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, distúrbio de movimento periódico dos membros, síndrome das pernas inquietas, higiene do sono inadequada, distúrbio ambiental do sono, insônia de altitude, distúrbio de ajustamento do sono, síndrome do sono insuficiente, distúrbio do
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 302/310
22/23 sono por falta de limites, distúrbio de associação com o início do sono, síndrome do comer-beber noturno, distúrbio do sono hipnóticodependente, distúrbio do sono estimulante-dependente, distúrbio do sono álcool-dependente, distúrbio do sono induzido por toxina, síndrome de mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do sono por trabalho em turno, padrão irregular de sono-vigília, síndrome de fase do sono atrasada, síndrome de fase do sono avançada e distúrbio do sonovigília diferente de 24 horas.
30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio do sono é uma parassonia.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dita parassonia é selecionada dentre: despertar confuso, sonambulismo e terrores noturnos, distúrbio de movimento rítmico, sobressaltos do sono, falar durante o sono e câimbras noturnas na perna.
32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio do sono está associado a um distúrbio médico ou psiquiátrico.
33. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de agregação de plaquetas.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de doença da artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, angina, acidente vascular cerebral ou fibrilação atrial.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação
Petição 870190055296, de 14/06/2019, pág. 303/310
23/23 de um medicamento para profilaxia ou tratamento de formação de coágulo no sangue em um indivíduo submetido a uma cirurgia de bypass coronário ou angioplastia.
36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de formação de coágulo no sangue em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial.
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