BRPI0417423B1 - processo de síntese do perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents

Abstract

"processo de síntese do perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis". a presente invenção refere-se a um processo de síntese industrial do perindopril de fórmula (i) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DO PERINDOPRIL E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS". A presente invenção refere-se a um processo de síntese do pe-rindopril de fórmula (I): e de seus sais farmacêutica mente aceitáveis. O perindopril, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e mais especialmente seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Sua principal propriedade é de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite por um lado impedir a transformação do decapeptídeo angiotensina 1 em octapeptídeo angiotensina II (vasoconstritor), e por outro lado prevenir a degradação da bradiquinina (va-sodilatador) em peptídeo inativo.

Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, mais especialmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca. O perindopril, sua preparação e sua utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.

Levando-se em consideração o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder ter acesso a ele com um processo de síntese de alto desempenho, facilmente transponível para a escala industrial, que leva ao perindopril com um bom rendimento, e sobretudo com uma excelente pureza. A patente EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perin-dopril por acoplamento do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahidro-indol 2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina em presença de diciclohexilcarbodiimida, seguida pela desproteção do grupo carboxílico do heterociclo por hidrogenação catalítica.

Esse processo apresenta inconvenientes ligados à utilização da diciclohexilcarbodiimida. A Requerente desenvolveu um processo de síntese do perindo-pril que utiliza outros agentes de acoplamento.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo de síntese do perindopril caracterizado pelo fato de que coloca-se em reação o éster benzílico de fórmula (lia) ou (llb): ou o sal de adição do éster de fórmula (lia) ou (llb) com um ácido mineral ou orgânico, com o composto de fórmula (III): em presença de um agente de acoplamento escolhido entre os reagentes e pares de reagentes seguintes: carbodiimida de cloridrato de (1,3-dimetilaminopropil)-3-etila, carbodiimida de cloridrato(1,3-dimetilaminopropil)-3-etila / 1-hidroxibenzotri- azol, carbodiimida de cloridrato de (1,3-dimetilaminopropil)-3-etila/ 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol, carbodiimida de cloridrato de (1,3-dimetilaminopropil)-3-etila / N-hidroxis-succinimida, carbodiimida de cloridrato de (1,3-dimetilaminopropi1)-3-etila / 3-hidróxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, carbodiimida de cloridrato de (1,3-dimetilaminopropil)-3-etila / N-hidroxifta!i-mida, diciclohexilcarbodiimida / 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida / N-hidroxissuccinimida dicíclohexiScarbodiimida / 3-hidróxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, diciclohexilcarbodiimida / N-hidroxiftalimida, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de 0-{7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)-urônio, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(pentametileno)-urônio, hexafluorofosfato de cloro-tripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de cloro-1,1,3,3-bis(tetrametileno)-formamidínio, hexafluorofosfato de cloro-1,1,3,3-bis(pentametileno)-formamidínio, N-etoxicarbonil-2-etóxí-1,2-dihidroquinoleína, tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)-cianometilenamino]-1,1,3,3-tetrametilurônio, tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il-1,1,3,3-tetrametilurônio, tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il-1,1,3,3-tetrametilurônio / 1-hidroxibenzotriazol, tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotríazin-3-il-1,1,3,3-tetrametilurônio / N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il-1,1,3,3-tetra-metilurônio / colidina, tetrafluoroborato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio, tetrafiuoroborato de 0-{1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio /1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)-urônio, hexafluorofosfato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)-urônio / 1-hidróxi-benzotriazol, tetrafiuoroborato de 0-(N-succinimidÍI)-1,1,3,3-tetrametilurônio, tetrafiuoroborato de 0-(N-succinimidil)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)urônio, tetrafiuoroborato de 0-(N-succinimidil)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)urônio / 1-hi-droxibenzotriazol, tetrafiuoroborato de 0-(5-norborneno-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetrametilurônio, anidrido propanofosfônico, imida do ácido N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico, e N-hidróxi-1,2-dihidro-2-oxo-piridina, em presença eventual de uma base, para levar depois de hidrogenação catalítica em presença de paládio ao perindopril de fórmula (I), que é transformado, se for desejado, em um sal farmaceuticamente aceitável tal como o sal de terc-butilamina.

Quando se parte do composto de fórmula (lia), a hidrogenação catalítica é preferencialmente efetuada sob uma pressão de hidrogênio inferior a 10 bar.

Quando se parte do composto de fórmula (llb), a hidrogenação catalítica é preferencialmente efetuada sob uma pressão de hidrogênio compreendida entre 10 e 35 bar. O exemplo abaixo ilustra a invenção.

Exemplo 1: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Etoxicarbonil)-butilamino]-pro-pionil}-octahídro-1 H-indol-2-carboxilato de benzila: Em um reator sob agitação são introduzidos 200 g do paratolue-nossulfonato do éster benzílico do ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahidroindol 2-carboxílico, 65 ml de trietilamina, 1 I de acetato de etila e depois, após 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, 100 g de N-[(S)-carbetóxi-1- butil]-(S)-alanina, e 175 g de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il) 1,1,3,3-bis(tetrametileno)-urônio. A mistura heterogênea é em seguida levada a 30°C durante 3 h sob boa agitação, e depois ela é resfriada a 0°C e filtrada. O filtrado é em seguida lavado, e depois evaporado a seco para levar ao produto esperado.

Exemplo 2: Ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarboni!)-butilamino] -propionil}-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico: O resíduo obtido no estágio precedente (200 g) é colocado em solução em 200 ml de metilciclohexano e transferido para um hidrogenador, e depois 26 g de carvão paladiado a 5 % em suspensão em 80 ml de metilciclohexano são adicionados, seguidos por 640 ml de água. A mistura é em seguida hidrogenada sob uma pressão de 0,5 bar, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C, até a absorção da quantidade teórica de hidrogênio.

Depois de filtração do catalisador, a fase aquosa do filtrado é lavada com metilciclohexano, e depois liofilizada para levar ao produto esperado com um rendimento de 94 %.

Exemplo 3: Sal de terc-butilamina do ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-butilamino]-propionil}-octahidro-1H-indol-2-carboxílico: O liofilizado obtido no estágio precedente (200 g) é colocado em solução em 2,8 I de acetato de etila, e depois 44 g de terc-butilamina e 400 ml de acetato de etila são adicionados. A suspensão obtida é em seguida levada em refluxo até a dissolução total, e depois a solução obtida é filtrada a quente e resfriada sob agitação até uma temperatura de 15-20°C. O precipitado obtido é então filtrado, reempastado com acetato de etila, seco e depois triturado para levar ao produto esperado com um rendimento de 95 %.

REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Processo de síntese industrial do perindopril de fórmula (I): e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que se coloca o éster benzílico de fórmula (lia) ou (llb): ou um sal de adição do éster de fórmula (lia) ou (llb) com um ácido mineral ou orgânico, em reação com o composto de fórmula (III): em presença de um agente de acoplamento escolhido entre os reagentes e pares de reagentes seguintes: cloridrato de (1,3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida / 1-hidroxibenzotriazol, e anidrido propanofosfônico, opcionalmente em presença de uma base, para levar, depois de hidrogenação catalítica em presença de paládio, ao perindopril de fórmula (I), que é transformado, se for desejado, em um sal farmaceuticamente aceitável.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para síntese do perindopril sob a forma de sal de terc-butilamina.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (lia) é utilizado como material de partida.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (llb) é utilizado como material de partida.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogenação é efetuada sob uma pressão de hidrogênio inferior a 10 bar.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogenação é efetuada sob uma pressão de hidrogênio de 10 a 35 bar.