BRPI0511095B1 - um processo para produção de enantiômero de anlodipino em alta pureza ótica - Google Patents
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Abstract
UM PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ENANTIÔMERO DE ANLODIPINO EM ALTA PUREZA ÓTICA, A presente invenção se relaciona a um processo para preparação de solvato (S)-Anlodipino-L-hemitartarato DMF oticamente puro compreendido das etapas de tratar base (R,S)-anlodipino com ácido L-tartárico na presença de dimetilformamida e um co- solvente. A invenção também se relaciona a um processo para conversão de solvato (R) ou (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF em seus besilatos sem isolamento da base quiral livre de anlodipino após a solução.
Description
A invenção se relaciona a um processo para preparação de isômero de anlodipino oticamente ativo de fórmula (1) em alta pureza ótica e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
(S)-Anlodipino (1)
Ainda se relaciona a um método para preparação de solvato (S)- anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (DMF) (2a) e solvato (R)-anlodipino- L-hemitartarato DMF (3a) da base livre (R,S)-anlodipino racêmico usando ácido L- tartárico e sua separação e purificação eficientes de sais em alta pureza ótica. Ainda também se relaciona ao processo de conversão de solvato (S)-anlodipino- L-hemitartarato DMF (2a) e solvato (R)-anlodipino-L-hemitartarato DMF (3a) em seus sais farmaceuticamente aceitáveis tais como besilato, maleato, fumarato, succinato, oxalato etc. com ou sem isolamento da base quiral livre anlodipino após a resolução.
X= (a) 1/2 solvato L-(+)-ácido tartárico; (b) ácido benzeno sulfônico; (c) 1/2 ácido malêico; (d) 1/2 ácido fumárico; (e) 1/2 ácido succínico; (f) 1/2 ácido oxálico; (g) ácido nicotínico; (h) ácido canfor sulfônico etc.
Anlodipino e seus sais são bloqueadores de canal de cálcio duradouros úteis no tratamento das disfunções cardiovasculares. Anlodipino racêmico é correntemente usado como seu sal besilato ou maleato no tratamento de angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Anlodipino possui um centro quiral na posição 4 do anel dihidropiridina e existe em duas formas enantioméricas (R) e (S), exibindo diferentes perfis farmacológicos. O isômero (S) é um bloqueador de canal de cálcio mais potente, enquanto que o isômero (R) possui pouca ou nenhuma atividade bloqueadora do canal de cálcio. A utilização de (S)-anlodipino oticamente puro para tratamento de hipertensão e angina foi descrito na US 6.057.344. R-(+)-anlodipino possui pouca atividade como um bloqueador de canal de cálcio, porém não é farmacologicamente inerte, de fato é um potente inibidor de migração e proliferação das células musculares lisas. (Patente U.S. No 6.080.761). Por isso, os pacientes que têm a necessidade terapêutica específica de (S)-anlodipino precisam a administração de composição farmacêutica contendo (S)-anlodipino, que seja substancialmente livre de (R)-anlodipino. Presentemente não há nenhum produto anlodipino que contenha S-(-)-anlodipino substancialmente livre do enantiômero R-(+).
Os isômeros anlodipino enantiomericamente puros foram primeiro preparados através da separação do diastereotópico intermediário azida éster de 2-metoxi-2-feniletanol [J. E. Arrowsmith et. al., J. Med. Chem. 29, 1696,1986].
A separação dos isômeros (R) e (S)-anlodipino também foi atingida através de resolução de intermediários racêmicos azida de sais ácidos de cinchonidina, que então foram eventualmente convertidos nos isômeros (R) e (S)- anlodipino enantiomericamente puros [J. E. Arrowsmith et. al., EP 0331315].
A US 6.046.338 descreve que a resolução da base anlodipino racêmico pode ser realizada usando ácido L- ou D-tartárico em dimetilsulfóxido para obter respectivamente R-(+)-anlodipino-L-hemitartarato e S(-)-anlodipino-D- hemitartarato [US2003176706; EP 1348 697], Esta patente também menciona explicitamente que DMSO (=Dimetilsulfóxido) é essencial para o processo único de separação.
Spargo descreveu um processo para preparação de S(-)-anlodipino- D-hemitartarato DMSO mono solvato. Também, é exemplificado o uso de co- solvente em combinação com DMSO. As diretrizes do EDA estipulam que a concentração residual de DMSO não deve exceder a 0,5% [Guidance for Industry impurities: residual solvents, FDA, September 1999, page 9].
No entanto, o uso de DMSO na etapa final i.e. etapa de resolução, apesar de indesejada é inevitável na maioria dos procedimentos da literatura.
As desvantagens associadas com o processo conforme descrito no estado da técnica são: 1) Utilização de ácido L-tartárico em estado natural e econômico para resolução de anlodipino racêmico resulta na separação do isômero R(+)-anlodipino indesejado, enquanto que o isômero S(-) desejado passa no líquido-mãe junto com outras impurezas. O isômero S (-) desejado tem que ser isolado através do emprego de ácido D-tartárico mais caro em uma etapa subseqüente, tornando desse modo o processo todo longo, antieconômico, e incômodo. 2) Dimetilsulfóxido é um solvente que tem odor desagradável e, por conseqüência, não é adequado para utilização em uma escala industrial, devido aos problemas ambientais. 3) O alto ponto de ebulição do dimetilsulfóxido (183 °C), que pode estar presente no (S)-anlodipino isolado, torna muito difícil removê-lo do produto final durante a secagem, desse modo elevando o nível de impurezas orgânicas voláteis no (S)- anlodipino e tornando-o inadequado para uso farmacêutico.
EP 1407773 e US 6608206 descrevem um processo para preparação de besilato de (S)-anlodipino, que compreende a reação da base livre (S)-anlodipino com ácido benzeno sulfônico em um solvente orgânico.
Esta patente ensina um método somente para preparação de sais de adição de ácido de S(-)-anlodipino da base livre e purificação de tais sais por recristalização em isopropanol, mas não menciona sobre a resolução de anlodipino racêmico.
Ainda, US 6.822.099 e WO 03/35623 descrevem a resolução de base anlodipino racêmico usando ácido L- ou D-tartárico em solvente dimetilacetamida.
Esta patente ensina um método para resolução de anlodipino racêmico através da preparação de solvato dimetilacetamida de sal (L) ou (D) hemitartarato respectivamente de isômero (R) ou (S)-anlodipino.
Aqui também o isômero (S) é dissolvido da mistura racêmica com o ácido (D)-tartárico relativamente mais caro. O solvato dimetilacetamida de sal (S)- anlodipino (D)-hemitartarato é obtido após mexer por 3-5 horas. O solvato dimetilacetamida desejado é isolado e convertido no sal de adição de ácido desejado através da formação da base livre após tratamento com uma base inorgânica como hidróxido de sódio.
O método incorporado na US 6.822.099 sofre dos seguintes inconvenientes: a) Utilização de ácido D-tartárico mais caro para resolução de anlodipino racêmico desde que no estado da técnica somente o isômero (S)-anlodipino precipita com ácido D-tartárico e não com o ácido L-tartárico. b) Utilização de ácido L-tartárico em estado natural relativamente mais barato leva à precipitação do isômero (R)-anlodipino indesejado enquanto que o isômero (S) desejado tem que ser isolado do líquido-mãe, que já carregou todas as impurezas do isômero (R) indesejado.
Ainda outra patente WO 2004/024689 descreve a resolução de base anlodipino racêmico usando ácido L- ou D tartárico e dimetilsulfóxido como solvente.
Esta patente ensina um método para resolução de anlodipino racêmico através da utilização de dimetilsulfóxido e ácido L-tartárico. Neste método o isômero (R)-anlodipino indesejado primeiro precipita como o sal L- hemitartarato, enquanto que o isômero (S) desejado passa para o líquido-mãe junto com as impurezas.
O (S)-anlodipino desejado é precipitado do líquido-mãe através da adição de um solvente orgânico como diclorometano. O sal (S)-anlodipino L- hemitartarato então é dissolvido por refluxo em um solvente orgânico como o metanol e neutralizado através da adição de uma solução de uma base inorgânica
No entanto este método usando o ácido L-tartárico relativamente barato para resolução de anlodipino racêmico possui tláPOS IPCOPWOPfeS, PUP torna o processo inviável para comercialização, um sendo que o (S)-anlodipino-L- hemitartarato deve ser isolado do líquido-mãe, cujo ele próprio contém muitas impurezas. a) (S)-anlodipino não é obtido diretamente após a adição de ácido L-tartárico na mistura de anlodipino racêmico e DMSO, de preferência o solvato (S)-anlodipino L-hemitartarato DMSO tem que ser isolado do líquido-mãe, que além de (S)- anlodipino também contém outras impurezas. Assim, há toda a possibilidade de que algumas destas impurezas presentes no líquido-mãe sejam carreadas para o (S)-anlodipino sólido durante a precipitação com um solvente orgânico como o diclorometano. b) O processo para obtenção de (S)-anlodipino é demorado e incômodo, desde que envolve três etapas: i) adição de ácido L-tartárico e filtragem do precipitado resultante, ii) precipitação do solvato (S)-anlodipino L-hemitartarato DMSO junto com parte do isômero indesejado assim como outras impurezas, que é uma falha geral na obtenção do enantiômero desejado do filtrado, iii) tratamento de (S)-anlodipino L-hemitartarato DMSO com uma base para obter a base livre (S)-anlodipino. c) Utilização de um solvente como dimetilsulfóxido, que tem um odor muito desagradável e não é adequado para o uso industrial.
US 6.646.131 descreve a utilização de dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d6) em conjunto com o ácido D ou L-tartárico para a separação dos dimetilsulfóxido deuterado é muito dispendioso. Ainda, dimetilsulfóxido deuterado sendo higroscópico em natura tem a tendência a degradar em dimetilsulfóxido não deuterado durante o armazenamento ou uso. Ainda, também neste caso, o ácido D-tartárico relativamente mais caro é requerido para precipitação do isômero (S)-anlodipino desejado.
As principais desvantagens no estado da técnica são tanto o uso de agentes de resolução dispendiosos tais como ácido D-tartárico sintético ou ácido canfor sulfônico, quanto carência de adequabilidade para aplicação industrial.
Ainda, o uso de ácido L-tartárico também foi descrito para preparação de (S)-anlodipino-L-hemitartarato [US 2003176706 e EP 1348697], No entanto, o enantiômero puro (S)-anlodipino obtido através deste método é somente cerca de 97% ee. Além do mais, este método envolve o uso da quantidade total requerida de ácido tartárico (0,5 equivalentes) no inicio da reação, subseqüente isolamento do precipitado (R)-anlodipino-L-hemitartarato seguido pelo isolamento do precipitado de (S)-anlodipino-L-hemitartarato do filtrado através de filtração seqüencial.
Assim, através do uso de solvente dimetilacetato ou dimetilsulfóxido, a precipitação inicial do isômero (R) não pode ser evitada. A precipitação do isômero (R) sendo primeiro e a remoção do mesmo em 100% sendo uma tarefa desafiante, o isômero (R) remanescente precipita em cristalização eventual, rendendo o isômero (S) pobre em pureza enantiomérica. Então, o uso deste método para resolução de base anlodipino em seus enantiômeros em larga escala deu resultados insatisfatórios em ambos termos, em produção e pureza enantiomérica. Por isso, há uma necessidade sentida há muito tempo em desenvolver um processo econômico, de aplicação industrial de resolução, em que solvato (S)-anlodipino seja preferivelmente isolado em alta pureza enantiomérica.
O principal objeto da invenção é fornecer um método industrialmente viável para preparação de solvato (S)-anlodipino e solvato (R)-anlodipino em alta pureza enantiomérica através do uso de reagentes facilmente acessíveis e mais econômicos.
Outro objeto da invenção é isolar preferivelmente solvato (S)- anlodipino, após adição de ácido L-tartárico ao anlodipino racêmico em vez de ter que isolar o solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato do líquido-mãe.
Ainda outro objeto da invenção é fornecer um método lucrativo e industrialmente viável para preparação de (S)-anlodipino de alta pureza através da redução do tempo de processamento e consequentemente cada grupo de ciclos, mão de obra, utilitários, ocupação do reator etc.
Ainda outro objeto da invenção é fornecer solvato enantiômero de anlodipino-L-hemitartarato DMF único.
Ulterior objetivo desta invenção é fornecer um método para conversão de base (S)-anlodipino quiralmente puro ou seu tartarato em seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto da invenção se relaciona a um método para preparação de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF em alta pureza ótica com uma boa produção através do tratamento da base (R, S)-anlodipino com um ácido tartárico selecionado de ácido D-tartárico e ácido L-tartárico, na presença de dimetilformamida e um co-solvente.
Ainda, adicionando ácido D- ou L-tartárico em excesso na mistura de reação acima produz solvato (R)-anlodipino-L-hemitartarato DMF.
Assim, a invenção fornece um processo simples, economicamente viável e eficiente para preparação de um solvato de anlodipino e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com bom rendimento com alta pureza enantiomérica (> 99% ee). Por conseqüência, a invenção fornece uma excelente ferramenta para produção industrial de solvatos (S)-anlodipino e sais.
Para obter a resolução de anlodipino racêmico com ácido L-tartárico para originar (S)-anlodipino foram tentados vários solventes pertencentes a diferentes classes, tais como cetonas (acetona, metil etil cetona, e metil isobutil cetona); álcoois (metanol, etanol, isopropanol, n-butanol); ésteres (acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila); éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano); hidrocarbonetos clorados (diclorometano, clorofórmio); hidrocarbonetos (tolueno, ciclohexano); amidas (dimetilformamida, dimetilacetamida); e acetonitrila.
Ao realizar certos experimentos de rotina, os inventores surpreendentemente acharam que o uso de dimetilformamida, um solvente produziu solvato (S)-anlodipino de pureza ótica de mais do que 76%, enquanto que dimetilacetamida, conforme está relatada no estado da técnica produz (S)- anlodipino de pureza ótica de 43,39%. O dito achado dos presentes inventores no caso de dimetilacetamida foi muito mais surpreendente e completamente contrário do que o relatado no estado da técnica.
Por este motivo, foi desenvolvido um trabalho posterior com dimetilformamida, com a intenção de apurar a pureza ótica de (S)-anlodipino. Os inventores surpreendentemente acharam que o uso de um co-solvente em combinação com dimetilformamida produz solvato (S)-anlodipino de pureza muito alta de pelo menos maior do que 95%. Por isso, a resolução de anlodipino foi executada com DMF em combinação com um co-solvente.
Por conseqüência, a base livre (R,S)-anlodipino racêmico é tratada com ácido L-tartárico em dimetilformamida (DMF) ou em combinação com um co- solvente. O co-solvente pode ser selecionado do grupo consistido de água, álcoois, ésteres, amidas, solventes halogenados, hidrocarbonetos, etc. O álcool preferido é álcool saturado de cadeia linear. O álcool preferido é metanol. O solvente clorado preferido é diclorometano e o hidrocarboneto alifático preferido é hexano.
Ainda, durante o progresso das investigações, notou-se que quando o ácido L-tartárico dissolvido em uma mistura de dimetilformamida e um co- solvente foi adicionado na mistura de anlodipino racêmico em uma mistura co- solvente dimetilformamida, o resultado foi completamente surpreendente. Foi o sal (S)-anlodipino hemitartarato que precipitou primeiro em vez de (R)-anlodipino- hemitartarato, o que é geralmente esperado e relatado no estado da técnica. Ainda, o dito sal (S)-anlodipino hemitartarato, isolado como solvato DMF foi obtido com alta pureza ótica (de mais do que 98%).
A principal vantagem é que agora, em virtude do novo processo inventado, o composto solvato (S)-anlodipino hemitartarato pode ser obtido em uma única tentativa, o que é mais econômico e sem uso de procedimentos complicados. Ainda, não há perda de produto tanto como é obtido como primeiro produto.
Ainda, quando dimetilformamida é usado junto com água, a produção de besilato de (S)-anlodipino é 80-95%.
Adição de 0,20 a 0,30 equivalentes, preferivelmente 0,25 a 0,3, de ácido L-tartárico tanto como tal ou como uma mistura com dimetilformamida sozinha ou mistura dimetilformamida/co-solvente assegurou que somente solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF é formado preferivelmente. A pureza quiral do solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF é farmaceuticamente aceitável. O líquido-mãe assim fica enriquecido com o isômero (R), do qual é isolado o solvato (R)-anlodipino-L-hemitartarato-DMF através do uso adicional de 0,2 a 0,25 equivalentes de ácido L-tartárico. A alta pureza diastereomérica de (S)-anlodipino- L-hemitartarato pode ser atingida através do uso opcional do co-solvente apropriado para produzir o solvato isômero (S) enriquecido L-hemitartarato DMF dos solventes orgânicos acima referidos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de anlodipino, por exemplo, o sal besilato de anlodipino é obtido através da adição de ácido benzeno sulfônico ao solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF em um meio aquoso ou em uma mistura de um solvente orgânico e água para originar besilato de (S)-anlodipino (hidratado)n em que n= %, 1 a 3, preferivelmente sal de besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado ou dihidratado.
Alternativamente, a adição de 0,25 a 0,3 equivalentes de ácido D- tartárico assegura que somente o solvato (R)-anlodipino-D-hemitartarato-DMF seja preferivelmente formado. A pureza quiral do solvato (R)-anlodipino-D- hemitartarato é >99%. O líquido-mãe assim fica enriquecido com o isômero (S), do qual é isolado o solvato sal (S)-anlodipino-D-hemitartarato-DMF (90% ee) através do uso adicional de 0,2 a 0,25 equivalentes de ácido D-tartárico. A alta pureza diastereomérica (>99% ee), por exemplo, de (R)-anlodipino-D- hemitartarato é atingida por cristalização seqüencial dependente da temperatura de solvato hemitartarato DMF enriquecido de solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e misturas derivadas etc. preferivelmente metanol e/ou etanol.
A quantidade da mistura DMF/água para resolução de anlodipino pode ser 9-13 vezes. A quantidade de solvente orgânico em mistura DMF/co- solvente pode ser 14-16%. A quantidade preferida de co-solvente é 15%.
Os sais quiralmente puros (R) e (S)-anlodipino-L-hemitartarato podem ser opcionalmente convertidos em suas bases livres respectivas através do tratamento das bases tais como solução aquosa de amónia, e hidróxidos de metal alcalino tais como NaOH, KOH a 20-35 °C. Os sais farmaceuticamente úteis de (R) e (S)-anlodipino são preparados tanto de seus respectivos sais tartarato quanto de suas bases livres com ácidos, tais como ácido benzeno sulfônico, ácido nicotínico, ácido succínico, ácido malêico, ácido fumárico, ácido oxálico ácido canfor-10-sulfônico, etc.
De acordo com a presente invenção, o processo para preparação de (S)-anlodipino-L-hemitartarato e (R)-anlodipino-L-hemitartarato quiralmente puros compreende as etapas de: i) preparar mistura de ácido L-tartárico ou ácido D-tartárico e (R, S)- anlodipino em DMF com um co-solvente; ii) filtrar o sólido obtido de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato- DMF ou solvato (R)-anlodipino-D-hemitartarato-DMF; iii) adicionar opcionalmente excesso do enantiômero previamente adicionado de ácido tartárico ao líquido-mãe da etapa (ii) e filtrar solvato (R)-anlodipino-L-hemitartarato-DMF ou solvato (S)- anlodipino-D-hemitartarato-DMF.
O co-solvente acima referido pode ser solvente inorgânico ou solvente orgânico. O co-solvente inorgânico é água.
Foi verificado que a resolução de anlodipino racêmico foi atingida quando dimetilformamida aquoso foi empregado como solvente.
Os presentes inventores verificaram durante o curso da investigação que quando empregado dimetilformamida sozinha não conduzia a completa resolução de anlodipino racêmico.
A resolução de anlodipino racêmico é completada somente quando é adicionado água (um dos co-solventes) na faixa de 2 a 50% (v/v) à dimetilformamida.
A quantidade preferida de água é entre 8 a 20% (v/v) no volume total da mistura dimetilformamida/água.
A quantidade mais preferida de água adicionada à dimetilformamida para resolução foi entre 10% e 15% para conseguir alta pureza enantiomérica.
Também, a pureza de (S)-anlodipino obtido depende da diluição da mistura de reação. A diluição da mistura de reação é preferivelmente 9 a 13 vezes de base anlodipino racêmico.
A resolução pode ser executada em um temperatura entre 24 °C e 40 °C, preferivelmente entre 24 °C e 28 °C.
A presente invenção também fornece um método em que a resolução de anlodipino racêmico também pode ser atingida quando dimetilformamida é usado em conjunto com outros solventes orgânicos como co- solvente.
O co-solvente foi selecionado do grupo consistido de álcoois, 5 ésteres, amidas, solventes halogenados, hidrocarbonetos etc.
O efeito do co-solvente na mistura dimetilformamida na resolução de sal anlodipino-L-hemitartarato racêmico foi descrito na Tabela -I para melhor compreensão. Tabela-I: Efeito do co-solvente na mistura binária de dimetilformamida na resolução de anlodipino racêmico.
Foi verificado que a pureza ótica do solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato DMF também é dependente da quantidade do solvente orgânico.
A quantidade de co-solvente orgânico na mistura DMF/co-solvente que foi necessária para conseguir a pureza ótica em uma única ou subseqüente cristalização foi um volume entre 3 e 30% no volume total de mistura DMF/co-
No entanto o volume preferido dos solventes orgânicos foi entre 12 e 18% (v/v) do volume total de mistura dimetilformamida/co-solvente.
Para obter a pureza desejada, os diferentes parâmetros, que podem ser variados, são temperatura da mistura, tempo para recristalização, concentração da mistura, semeadura da mistura etc.
O solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF, que foi isolado assim foi confirmado por espectros de RMN de 1H (ou 1H NMR) (presença de sinais de 2 metil de DMF) foi então convertido a seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável preferivelmente o sal besilato e seus hidratos através de qualquer um dos métodos descritos abaixo. Os espectros de RMN de 1H (ou 1H NMR) do solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF mostraram os seguintes valores que confirmaram sua identidade como solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato DMF.
RMN de 1H ou 1H N.M.R (CDCI3): 8,01 (s, 1H, CHO) 7,04-7,41 (m, 4H), 5,40(s, 1H); 4,72 (qq, 2H); 4,36 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,0 (s, 3H; DMF), 2,8 (s, 3H; DMF), 2,31 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
O sal hemi-pentahidratado besilato de (S)-anlodipino foi preparado do solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida através do tratamento com ácido benzeno sulfônico em uma mistura de um solvente orgânico e água.
O solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF foi adicionado à água.
Um solvente orgânico, que é preferivelmente um álcool, foi adicionado na mistura.
O álcool foi selecionado do grupo compreendido de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butanol secundário, butanol terciário etc. O álcool preferido foi isopropanol.
O volume de isopropanol adicionado foi entre 0,90 volumes e 1,5 volumes por grama de solvato (S)-anlodipino hemitartarato DMF.
Foi adicionado ácido benzeno sulfônico dissolvido em água ao solvato (S)-anlodipino hemitartarato DMF.
A quantidade adicionada em moles de ácido benzeno sulfônico foi entre 2,0 e 2,3 moles equivalentes por mol de solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato dimetilformamida.
A quantidade de água empregada para dissolver ácido benzeno sulfônico foi entre 0,90 volumes e 1,50 volumes por grama de solvato (S)- anlodipino hemitartarato DMF.
A mistura resultante após a adição da solução aquosa de ácido benzeno sulfônico foi agitada em temperatura ambiente por 10-30 minutos. Ainda foi adicionado água na mistura para a completa precipitação do sal besilato de (S)-anlodipino.
A quantidade de água adicionada foi de cinco volumes de água por grama de solvato (S)-anlodipino hemitartarato de DMF. A mistura de reação ainda foi mexida por 15 a 60 minutos para a completa precipitação do sal besilato de (S)-anlodipino.
A análise calorimétrica de varredura de difração de sal besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado assim preparado mostrou uma endotérmica em 71,9 °C e tem um conteúdo de umidade entre 7,0% e 8,0%. A análise da difração de RX de um único cristal indicou que o besilato de (S)-anlodipino possui cinco moléculas de água compartilhadas por duas moléculas de besilato de (S)- anlodipino, o que significa que há 2,5 moléculas de água para uma molécula de besilato de (S)-anlodipino, indicando com isto que foi obtido um solvato sal besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado. O mesmo está mostrado na figura
Os valores 20 para o espectro do único cristal de solvato besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado são como a seguir:
O solvato sal besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado assim preparado também pode ser convertido em seu sal besilato dihidratado através de um método simples conforme mencionado abaixo.
O sal besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado foi adicionado à água. A quantidade de água em volume foi entre 20 vezes e 25 vezes de volume por grama de sal besilato (S)-anlodipino hemi-pentahidratado.
A mistura foi aquecida a uma temperatura entre 55 °C e 65 °C por 15-30 minutos.
A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o produto foi deixado cristalizar completamente com duração de 8-12 horas.
Então a mistura foi filtrada, seca. Sal besilato de (S)-anlodipino assim obtido tinha conteúdo de umidade entre 5,85% e 6,0%, o que corresponde a besilato de (S)-anlodipino dihidratado.
Besilato de (S)-anlodipino dihidratado também pode ser preparado de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (DMF) através do seguinte método:
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (DMF) foi adicionado à água.
A quantidade de água utilizada por grama de solvato (S)-anlodipino- L-hemitartarato dimetilformamida (DMF) foi entre 20 volumes e 25 volumes por grama de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (DMF).
Ácido benzeno sulfônico dissolvido em água foi adicionado ao solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (DMF).
A quantidade em moles de ácido benzeno sulfônico adicionado foi entre 2,0 e 2,3 moles por mol de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato (DMF).
A quantidade de água empregada para dissolver o ácido benzeno sulfônico foi entre 1,25 e 1,50 volumes por grama de solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato (DMF).
A mistura assim obtida foi aquecida a uma temperatura entre 55 °C e 65 °C. A temperatura preferida foi 60 ± 2 °C.
A solução foi resfriada para a completa cristalização de sal besilato de (S)-anlodipino dihidratado.
O sal besilato foi filtrado, lavado com água e seco para originar sal besilato de (S)-anlodipino tendo um conteúdo de umidade entre 5,85% e 6,00%.
O processo da presente invenção é descrito aqui abaixo com referência aos exemplos, que são somente ilustrativos e não devem ser constituídos para limitar o escopo da presente invenção em qualquer maneira.
Figura 1: Difração de RX de Besiilato de (S)-anlodipino Hemi- pentahidratado Corresponde a átomos de cloro Corresponde a átomos de Oxigênio Corresponde a átomos de Nitrogênio {2) Corresponde a átomos de Enxofre (^) Corresponde a átomos de Carbono
Fórmula molecular de besilato de S (-) anlodipino é C20H25CIN2O5.C6H6SO3. O cristal único anexado aqui está mostrando C40H50CI2N4O10.C12H12S2O6 5H2O. Isto indica claramente que cinco moléculas de água são compartilhadas por duas moléculas de besilato de S (-) anlodipino.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R.S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e água (15% de água em DMF). A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + água (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 7.8 g. Rendimento %: 82,62%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,00%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e água (20% de água em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + água (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 9,0 g. Rendimento %: 95,3%. Pureza Ótica por HPLC quiral: 98,86%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 220 ml de mistura de dimetilformamida e água (10% de água em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + água (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 9,0 g. Rendimento %: 95,3%. Pureza Ótica por HPLC quiral: 98,69%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e água (15% de água em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + água (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 1,5 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 8,0 g Rendimento %: 84,74% Ponto de fusão: 137°C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,94%
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e metanol (15% de metanol em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + metanol (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 4,0 g (p/p) Rendimento %: 42,3%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,70%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e diclorometano (15% de diclorometano em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma soiução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + diclorometano (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 5,0 g.(p/p) Rendimento %: 52,9%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,38%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e hexano (15% de hexano em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + hexano (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 3,0 g. Rendimento %: 31,77%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,97%.
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e acetato de etila (15% de acetato de etila em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido L- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + acetato de etila (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 2,0 g. Rendimento %: 21,18%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,37%.
Solvato (R)-anlodipino-D-hemitartarato dimetilformamida (R,S)-anlodipino (16 g, 0,04 moles) foi dissolvido em 140 ml de mistura de dimetilformamida e água (15% de água em DMF).
A esta mistura, foi adicionada em gotas uma solução de ácido D- tartárico, preparada dissolvendo ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles) em 20 ml de mistura de DMF + água (proporção como referido acima) em 30 min. A mistura foi mexida por 4 h em temperatura ambiente após a adição. A lama foi filtrada e o sólido residual foi lavado com acetona (10 ml) e seco para originar o produto título. Rendimento: 7,4 g. Rendimento %: 78,38%. Ponto de fusão: 137 °C Pureza Ótica por HPLC quiral: 99,50%.
Preparação de Sal besilato de (S)-anlodipino hemi-pentahidratado de solvato (S)- anlodipino-L-tartarato DMF
Solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF (1000 g, 1,034 moles) foi adicionado à água destilada (5500 ml). Álcool isopropílico (1000 ml) foi adicionado à mistura e mexida por 10 minutos. Ácido benzeno sulfônico (327 g, 2,068 moles) foi dissolvido em água destilada (1000 ml) e adicionado á mistura em temperatura ambiente. A reação foi mexida por 10-15 minutos para completa formação de sal besilato. Água destilada (5000 ml) foi adicionada à mistura em 15-30 minutos e ainda mexida por 30 minutos para completa precipitação do sal besilato. Besilato (S)-anlodipino foi filtrado, lavado com água destilada e então com ciclohexano (1000 ml). O produto foi seco a 35-40 °C. Rendimento: 1000 g. Pureza química: 99,5% Pureza Ótica: >99% Conteúdo de água: 7,0%-8,0%. O mesmo é confirmado pela análise de elementos.
Espectros Infravermelho (ou I.R.): 3347-3521 (deformação -NH), 2898-3057 (deformação -OH); 1684 (deformação - C=O), 1603 (-NH; amina primária), 1481 (- NH; amina secundária), 1198 (-CH2-O-CH2; ligação éter) Análise da DSC (ou calorimetria exploratória diferencial): 71,9 °C.
Preparação de besilato (S)-anlodipino dihidratado de solvato (S)-anlodipino-L- tartarato DMF
Solvato (S)-anlodipino hemitartarato DMF (200 g) foi misturado com água (4500 ml). Solução de ácido benzeno sulfônico (65,4) em água (300 ml) foi adicionada a estes e mexido, que foi aquecido a 60 °C sob atmosfera de nitrogênio, a solução foi resfriada a temperatura ambiente e cristalizada de um dia para o outro. O sólido foi coletado através de filtragem, lavado com água (1000 ml) para originar besilato de (S)-anlodipino, que foi seco a temperatura ambiente para peso constante. Rendimento: 264 g. Conteúdo de água: 5,85% a 6,0% Pureza Ótica: >99%.
Preparação de besilato (S)-anlodipino dihidratado de (S)-anlodipino hemi- pentahidratado (S)-anlodipino hemi-pentahidratado (200 g) foi misturado com água (4800 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C sob atmosfera de nitrogênio por 15-30 minutos. A mistura então foi gradualmente resfriada a temperatura ambiente e então o (S)-anlodipino dihidratado foi deixado cristalizar completamente por duração de 8-12 horas. O produto separado foi filtrado e seco a temperatura ambiente. Rendimento: 180 g. Conteúdo de água: 5,85% a 6,00% Pureza Ótica: >99%.
Preparação de solvato (R)-anlodipino-L-tartarato DMF Ácido L-ta.rtárico (1,47 g; 0,01 moles) foi adicionado ao líquido- mãe obtido do Exemplo 1 e mexido em temperatura ambiente por 240-300 minutos, até completa precipitação do produto. O composto título então foi filtrado e seco Rendimento: 6,4 g. Rendimento %: 67,7%.
Preparação de solvato (R)-anlodipino-D-tartarato DMF Ácido D-tartárico (1,47 g, 0,01 moles) foi adicionado ao líquido- mãe obtido do Exemplo 1 e mexido em temperatura ambiente por 240-300 minutos, até completa precipitação do produto. O composto título então foi filtrado e seco Rendimento: 6,4 g. Rendimento %: 67,7%.
As vantagens do processo da presente invenção são: A) O solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF requerido é precipitado primeiro e não necessita ser precipitado do líquido- mãe, evitando assim a presença de isômeros e outras impurezas indesejadas; B) A resolução é executada usando ácido tartárico natural, menos oneroso i.e. ácido L-tartárico para a obtenção de (S)-anlodipino para tornar o processo mais econômico e realizável em escala industrial; C) O tempo de processo, mão de obra, utilitários, etc, necessários por outros meios para a obtenção do enantiômero (S) do filtrado ou líquido-mãe são evitados através do desenvolvimento de um processo, em que o sal desejado é obtido através da primeira filtragem, em vez da obtenção do líquido-mãe; D) A pureza ótica obtida é alta com mínima chance de contaminação do isômero R não desejado. E) O isolamento do isômero desejado é preferencial e durante a primeira filtragem propriamente dita; F) Tempo de ciclo/ esforços/ utilitários/ ocupação do reator etc. são desejáveis para fins industriais; G) O processo de purificação oferece isômero (S) enantiomericamente altamente puro em uma única cristalização.
Claims (20)
1. “PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ENANTIÔMERO DE ANLODIPINO EM ALTA PUREZA ÓTICA”, para preparação de solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato DMF oticamente puro caracterizado por compreender as etapas de tratamento da base (R,S)-anlodipino com ácido L-tartárico na presença de dimetilformamida e um co-solvente.
2. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ainda compreender a etapa de adição de ácido L-tartárico, após remoção de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF para obter solvato R-anlodipino-L- hemitartarato DMF.
3. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo co- solvente ser selecionado do grupo compreendido de água, álcool, éster, solvente halogenado e hidrocarboneto.
4. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo álcool ser metanol.
5. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo solvente halogenado ser diclorometano.
6. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo éster ser acetato de etila.
7. “PROCESSO” de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo ácido L-tartárico ser adicionado como uma solução em dimetilformamida.
8. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela solução de dimetilformamida compreender dimetilformamida ou dimetilformamida em combinação com um co-solvente.
9. “SOLVATO (S)-ANLODIPINO-L-HEMITARTARATO-DMF”, caracterizado por ser obtido por um processo de acordo com as reivindicações de 1 a 8.
10. “SOLVATO (R)-ANLODIPINO-L-HEMITARTARATO-DMF”, caracterizado por ser obtido por um processo de acordo com as reivindicações de 1 a 8.
11. “SOLVATO S-ANLODIPINO-L-HEMITARTARATO DIMETILFORMAMIDA”, preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 1H NMR como a seguir: 1H N.M.R (CDCl3): 8,01 (s, 1H, CHO) 7,04-7,41 (m, 4H), 5,40(s, 1H); 4,72 (qq, 2H); 4,36 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,0 (s, 3H; DMF), 2,8 (s, 3H; DMF), 2,31 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
12. “PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ENANTIÔMERO DE ANLODIPINO EM ALTA PUREZA ÓTICA”, para preparação de sal besilato de (S)-anlodipino hemipentahidratado, caracterizado por compreender as etapas de mistura de solvato (S)-anlodipino-L-hemitartarato DMF com uma mistura de água e um solvente orgânico, e adição de uma solução aquosa de ácido benzeno sulfônico.
13. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ainda compreender a adição de água à mistura de reação e filtragem do hidrato.
14. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo solvente orgânico ser um álcool.
15. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo álcool ser selecionado de um grupo compreendido de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butanol secundário e butanol terciário.
16. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo álcool ser isopropanol.
17. “PROCESSO”, para preparação de sal besilato de (S)-anlodipino dihidratado, caracterizado por compreender a etapa de mistura de solvato (S)-anlodipino-L- hemitartarato DMF em água, e adição de uma solução aquosa de ácido benzeno sulfônico e aquecimento da mistura.
18. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ainda compreender a etapa de resfriamento da mistura e isolamento de sal besilato de (S)-anlodipino dihidratado.
19. “PROCESSO” de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela temperatura na qual a mistura é aquecida ser entre 55 °C e 65 °C.
20. “PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE SAL BESILATO DE (S)- ANLODIPINO DIHIDRATADO” caracterizado por compreender as etapas de: a) mistura de sal besilato de (S)-anlodipino hemipentahidratado em água, b) aquecimento da mistura, c) resfriamento da mistura, permitindo que o sal besilato de (S)-anlodipino dihidratado cristalize, e d) isolamento de cristais de besilato de S-anlodipino desidratado.
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