BRPI0609665A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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carboxylic acid
propoxy
thia
trimethyl
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BRPI0609665-4A
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Martin Bolli
David Lehmann
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Joerg Velker
Thomas Weller
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se aos novos derivados de tiofeno, à preparação deles e ao uso deles como compostos farmaceuticamente ativos. Os citados compostos particularmente atuam como agentes imunossupressores.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
Campo da invenção
A presente invenção refere-se aos agonistas de receptorS1P1/EDG1 de Fórmula (I) e ao uso deles como ingredientes ativos napreparação de composições farmacêuticas. A invenção também se refere aosaspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos,às composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula (I), e aouso deles como compostos melhoradores da função vascular e como agentesimunomoduladores, quer sozinhos quer em combinação com outroscompostos ativos ou terapias.
Fundamentos da invenção
O sistema imune de humano é planejado para defender o corpocontra microorganismos estranhos e substâncias que causam infecção oudoença. Mecanismos regulatórios complexos garantem que a resposta imune éselecionada contra o organismo ou a substância invasora e não contra ohospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle estãodesregulados e respostas autoimunes podem ser desenvolvidas. Umaconseqüência da resposta inflamatória descontrolada é severo dano de órgão,célula, tecido ou articulação. Com tratamento corrente, o sistema imuneinteiro é normalmente suprimido e a capacidade do corpo para reagir àsinfecções também é severamente comprometida. Drogas típicas nesta classeincluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, oumetotrexato. Corticosteróides que reduzem a inflamação e suprimem aresposta imune, podem causar efeitos colaterais quando usando em tratamentode longa duração. Drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) podemreduzir dor e inflamação, contudo, exibem efeitos colaterais consideráveis.Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiamsinalização de citocina.Compostos oralmente ativos com propriedadesimunomoduladoras, sem comprometimento das respostas imunes e comefeitos colaterais reduzidos melhorariam significativamente os tratamentoscorrentes de doença inflamatória descontrolada.
No campo de transplante de órgãos a resposta imune dohospedeiro tem que ser suprimida para prevenir a rejeição de órgão. Osrecipientes de transplante de órgão podem experimentar alguma rejeição atémesmo quando estiverem tomando drogas imunossupressoras. Rejeiçãoocorre mais freqüentemente nas primeiras poucas semanas após o transplante,mas episódios de rejeição também podem acontecer meses ou até mesmo anosapós o transplante. Combinação de até três ou quatro medicações sãocomumente usadas para dar proteção máxima contra rejeição ao mesmotempo minimizando os efeitos colaterais. Drogas padrão correntes usadas paratratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com as rotasintracelulares discretas na ativação de células brancas do sangue de tipo-T oude tipo-B. Exemplos de tais drogas são ciclosporina, daclizumab, basiliximab,everolimus, ou FK506, que interferem com a sinalização ou liberação decitocina; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotídeo; ou15-desóxipergualina, um inibidor da diferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos de terapias imunossupressoras amplasrelacionam-se com seus efeitos; contudo, a imunossupressão generalizada queestas drogas produzem diminui a defesa do sistema contra infecção emalignidades. Além disso, drogas imunossupressoras padrão são muitas vezesusadas em dosagens altas e podem causar dano de órgão acelerado.
Descrição da invenção
A presente invenção proporciona compostos novos de Fórmula(I) que são agonistas do receptor proteína G-copulado S1P1/EDG1 e possuemum efeito imunossupressor poderoso e de longa duração que é alcançado pela redução do número de linfócitos-B e -T circulantes, sem afetar suasmaturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-B / -T circulantescomo um resultado de agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente emcombinação com a melhoria observada da função de camada celularendotelial associada com a ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostosúteis para tratar doença inflamatória descontrolada e para melhorar afuncionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizadossozinhos ou em combinação com drogas padrão inibidoras de ativação decélula-T, para proporcionar uma terapia imunossupressora nova com umapropensão reduzida para infecções quando comparada com terapiaimunossupressora padrão. Além disso, os compostos da presente invençãopodem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapiasimunossupressoras tradicionais, para proporcionar por um lado atividadeimunossupressora efetiva, enquanto por outro lado redução de dano de órgãofinal associada com doses mais altas de drogas imunossupressoras padrão. Aobservação de função de camada celular endotelial melhorada associada coma ativação de S1P1/EDG1 proporciona benefícios adicionais de compostospara melhorar a função vascular.
A seqüência de nucleotídeos e a seqüência de aminoácidospara o receptor S1P1/EDG1 de humano são conhecidas na arte e estãopublicadas em e.g.: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada ao 17 de outubro de 1991; WO 99/46277publicada ao 16 de setembro de 1999. A potência e a eficácia dos compostosde Fórmula (I) são ensaiadas usando um ensaio de GTPyS para determinarvalores de EC5o e pela medição de linfócitos circulantes em rato apósadministração oral, respectivamente (veja Exemplos).
Os parágrafos seguintes proporcionam definições de váriosgrupos químicos que compõem os compostos de acordo com a invenção e sãointencionadas para serem aplicadas uniformemente em todo o relatóriodescritivo e nas reivindicações a não ser que uma definição diferentementeexpressada descrita proporciona uma definição mais ampla.
O termo Ci.s-alquila, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa grupos de cadeia saturada, ramificada ou preferivelmentelinear com um a cinco átomos de carbono, preferivelmente um a três átomosde carbono. Exemplos de grupos Ci_5-alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, e n-pentila.
O termo Ci_5-alcoxila, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo R-O, no qual R é uma Ci_5-alquila. Grupos C1.5-alcoxila preferidos são metoxila, etoxila, propoxila, iso-propoxila, iso-butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila.
O termo C^-alquil-amino ou di-(Ci_5-alquil)amino, sozinho ouem combinação com outros grupos, significa um grupo R-NH- ou um grupoR-NR"-, respectivamente, nos quais R e R" são cada um independentementeum grupo Ci.5-alquila. Exemplos preferidos de grupos Ci.5-alquil-amino ou dedi-(Ci.5-alquil)amino são metil-amino, etil-amino, N,N-dimetil-amino, e N-metil-N-etil-amino.
O termo halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente fluoro ou cloro.
Se o grupo A de Fórmula (I) representa um grupo bivalenteassimétrico, um tal grupo estará conectado em um modo que a parte inicial dogrupo A estará ligada no grupo carbonila de Fórmula (I) (o que significa quepor exemplo a parte -NH de -NH-CH2.estará ligada no grupo carbonila deFórmula (I)).
Onde a forma plural por usada para compostos, sais,composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, esta será intencionadapara também significar um único composto, sal, ou semelhante.
Qualquer referência aqui acima ou aqui abaixo a um compostode Fórmula (I) é para ser entendida como também se referindo aos isômerosconfiguracionais tais como enantiômeros opticamente puros, misturas deenantiômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas dediastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematosdiastereoméricos, bem como sais (especialmente sais farmaceuticamenteaceitáveis) e complexos de solvente (incluindo hidratos) de tais compostos, eformas morfológicas, conforme apropriado e expediente.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de Fórmula (I).
Grupos formadores de sal são grupos ou radicais possuindopropriedades básicas ou ácidas. Compostos possuindo pelo menos um grupobásico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo aminosecundário não formador de uma ligação peptídica ou um radical piridila,podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos.Quando vários grupos básicos estão presentes sais de adição de mono- oupoli-ácido podem ser formados.
Compostos possuindo grupos ácidos, tais como um grupocarboxila ou um grupo hidroxila fenólico, podem formar sais de metal ou deamônio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, porexemplo sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais deamônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminasterciárias, por exemplo trietil-amina ou tri-(2-hidróxi-etil)-amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.Misturas de sais são possíveis.
Compostos possuindo tanto grupos ácidos quanto gruposbásicos podem formar sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como nocaso de compostos que são usados adicionalmente como intermediários,também é possível o uso de sais farmaceuticamente não aceitáveis, e.g. ospicratos. Apenas sais farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos podem serusados para propósitos terapêuticos, contudo, e estes sais são portantopreferidos.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quercom ácidos orgânicos quer com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfâmico, ácidofosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido lático, ácidotartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico,ácido pamóico, ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácidometano-sulfônico, ácido etano-dissulfònico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácidosalicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, e semelhantes que são nãotóxicos para os organismos vivos ou no caso de o composto de Fórmula (I) serde natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalinoou de metal alcalino-terroso, e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de cálcio e semelhantes. Para outros exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis, referência pode ser feita a "Salt selection forbasic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter átomos de carbonoassimétricos. Substituintes em uma ligação dupla podem estar presentes naforma cis-(= Z) ou trans (= E) a não ser que seja indicado de outro modo. Oscompostos de Fórmula (I) portanto podem estar presentes como misturas deestereoisômeros ou preferivelmente como estereoisômeros puros. Misturas deestereoisômeros podem ser separadas em uma maneira per se conhecida, e.g.por cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, FíPLC oucristalização.
i) A invenção refere-se aos novos compostos de tiofeno deFórmula (I),<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula (I)
na qual
A representa -CH2CH2-,-CH=CH-,-NH-CH2-,-CH2-0-, ou - CH2-NH-;
R1 representa hidrogênio, Ci_5-alquila, Ci.5-alcoxila, ou halogênio;
R2 representa hidrogênio, Cj.s-alquila, C].5-alcoxila,trifluorometila, trifluorometoxila, ou halogênio;
R3 representa 2,3-di-hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-NR31R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácidocarboxílico Ci_5-alquil-éster)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila,(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(Ci-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila,3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR3 VVCO-NHR3 h 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1-(1-(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, l-(l-(3 -carbóxi-pirrolidinil)-3 -propionila,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila,-OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxila, 3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-piperazin-l-il-etoxila, 244-(Ci-5- alquila)-piperazin-l-il]-etoxila, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etoxila, 3-piperazin-1 -il-propoxila, 3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazin-1 -il]-propoxila, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3-morfolin-4-il-propoxila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila,-0-CH2-CON R31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidi nil))-l-oxo-2-etoxila, 1-(1-(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 1 -(1 -(ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 3 -carbamoil-propoxila, 3 -(C ] .5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propoxila,-OCH2-CH(OH)-CH2-N R31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila,2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila,2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazin-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila, -NR31R32, -NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHS02R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33,-OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;
R31 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-Ci.5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-C1_5-alcóxi-propila, 2-aminoetila, 2-(Ci.5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci.5-alquila)amino)etila, carbóxi-metila, Ci.s-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, ou 2-(Ci.5-alquil-carbóxi)etila;
R32 representa hidrogênio, metila, ou etila;
R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino;
R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila,metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, amino-etila, 2-metil-amino-etila,ou 2-dimetil-amino-etila;
k representa o número inteiro 1,2, ou 3;
m representa o número inteiro 1 ou 2;
n representa 0, l,ou 2; e
R4 representa hidrogênio, Ci_5-alquila, metoxila ou halogênio;e isômeros configuracionais tais como enantiômerosopticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
ii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosi derivados de tiofeno de acordo com a modalidade i), na qual R3 representa
2,3-di-hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-1 1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila,(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílicoCi.5-alquil-éster)-1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, (Q.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR3 h 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil)-3 -propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)- 3-propionila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil)-3 -propionila,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR3!R32, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila,-OCH2-(CH2)m-NR3 'R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxila, 3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-piperazin-l-il-etoxila, 244-(Ci.5-alquila)-piperazin-l-il]-etoxila, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etoxila, 3-piperazin-l-il-propoxila, 3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazi n-l-il]-propoxila, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazi n-l-il]-propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3-morfolin-4- il-propoxila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etoxila, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico Ci.5-alquil-éster)-l-il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico Ci_5-alquil-éster)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila,-OCH2-CONR3 !R32, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etoxila, 1 -(1 -(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etoxila, 1-(1-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il)- l-oxo-2-etoxila, 3-carbamoil-propoxila, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etilcarbamoil)propoxila,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)- l-il]-2-hidróxi-propoxila, 3-[(Ci.s-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxíIico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila,2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.
5- alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propoxila,2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila, -NR31R32, -NHCO-R3,,-CH2-(CH2)k-NHS02R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33,-OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CF(OH)-CH2-NHS02R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)ra-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, nas quais R31R32, R33 e R34são como definidos na reivindicação l,e R4 representa hidrogênio, Ci.5-alquilaou halogênio.
iii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual oscompostos representados na Fórmula (1) constituem o isômero (laS, 5aR) doderivado 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.
iv) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), naqual A representa -CH2-CH2-.
v) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), naqual A representa -NH-CH2-.
vi) Outra modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), naqual A representa -CH2-0.
vii) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 representa hidrogênio, e R2 e R4 representam um grupo metila.
viii) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avii), na qual R4 está na posição orto com respeito a R3.
ix) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila, e R4representa um grupo etila na posição orto com respeito a R3.
x) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metoxila, e R4representa cloro ou fluoro ambos na posição orto com respeito a R3.
xi) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila e R4representa cloro na posição orto com respeito a R3.
xii) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) axi), na qual R3 representa 2,3-di hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-N R31R32, (ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.s-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxíIico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico Ci_5-alquil-éster)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (Ci_5-alquil-éster deácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)- 1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3 -carboxílico)- l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31 ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 e R32 são como definidos namodalidade i.
xiii) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) eiii) a xi), na qual R3 representa 2,3-di hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-N R31R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1 -II]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácidocarboxílico C!.5-alquil-éster)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C^s-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila,(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.s-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila,3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31 ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 eR32 são como definidos na modalidade i.
xiv) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) axi), na qual R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxila, 3-pirrolidin-1 -il-propoxila, 2-piperazin-1 -il-etoxila, 2-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-l-il]-etoxila, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etoxila, 3-piperazin-l-il-propoxila, 3 - [4-(C i .5-alquil)-piperazin-1 -il] -propoxila, 3 - [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] -propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3 -morfolin-4-il-propoxila,2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(C].5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci_5-alquil-ésterde ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etoxila, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, -O-CH2-CONR3 JR32, 3 -carbamoil-propoxila, 3 -(C1.5-alquil-carbamoil)propoxila,3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propoxila,-OCH2-CH(OH)-CH2-N R3,R32, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-ésterde ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, ou 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila e nos quais R31 e R32 são como definidos na modalidade i.
xv) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a
xi), na qual R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32,-0-CH2-CONR3,R32, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, nos quais R31 representa metila ou 2-hidróxi-etila, e R32 representa hidrogênio.
xvi) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a
xi), na qual R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l -il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l -il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, -O-CH2.CONR31R32,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propoxila,2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila e nos quais R31 e R32 são como definidos na modalidade i.
xvii) Outra modalidade adicional preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) axi), na qual R3 representa -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R33 e R34 sãocomo definidos na modalidade i.
xviii) Derivados de tiofeno específicos especialmentepreferidos de acordo com a Fórmula I são:
3-[4-(3 -amino-propil)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-[4-(3-metil-amino-propil)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-{4-[3-(2-hidróxi-etil-amino)-propil]-fenil}-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3 - { 4- [3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propil] -fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,ácido 1 - {4-[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzil}-azetidina-3-carboxílico,
ácido 3-(2-hidróxi-3-{2-metil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-amino)-propiônico,
3 [3-cloro-4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
ácido 3-(3-{2-cloro-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-aminó)-propiônico,
3[3,5-dimetil-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-{4-[2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
3 - { 4- [2-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-etóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido l-(2-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil] -fenóxi} -etil)-azetidina-3-carboxíIico,
3 - {4- [3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
ácido (3-{2,6-di metil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-tri metil1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-amino)-acético,
3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
3-[4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
3 - { 4- [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-{4[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
ácido (3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-acético,
ácido 1 -(3- {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)- azetidina-3-carboxílico,
2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-acetamida,
2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida,
3-{3-etil-4[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metil-fenil} -1 -((1 aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-[3-cloro-5-metóxi-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
3-[3-cloro-4-(2-dimetil-amino-etóxi)-5-metóxi-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
3 - { 3 -cloro-4- [2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi] -5 -metóxi-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
ácido 1 -(2- {2-cloro-6-metóxi-4 [3 -oxo-3 -((1 aS,5 aR)-1,1,2trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi} -etil)-azetidina-3-carboxílico,
3-{3-cloro-4-[3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metóxi-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3- { 3 -cloro-4- [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -5 -metóxi-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
ácido 3-(3-{2-cloro-6-metóxi-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,
3-[3-cloro-4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-5-metil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
N-(2-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida,
(2-{2,6-di metil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-amida deácido etano-sulfônico,
(2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-amida deácido propano-l-sulfônico,
N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil)-1 -metano-sulfonamida,
N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((i aS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida,
(3-{2,6-di metil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido etano-sulfônico,
(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi- propil)-amida de ácido propano-l-sulfônico,
N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida, e
N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida.
xix) Derivados de tiofeno específicos especialmente preferidosde acordo com a Fórmula I são:
3-[4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,
2- amino-N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-acetamida,
3- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida,
3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
N-(3- {2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida,
3-{2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida,
3-{2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil)-propionamida,
3 - [3,5 -dicloro-4-(2-hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-fenil] -1 -((1 aS,5aR)-l, 1,2-tri metil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-hidróxi-etil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona, e
3-[4-(3-hidróxi-propil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona.Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, e.g. na forma decomposições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica.Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, e.g. na forma detabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura,soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, e.g. na forma de supositórios,parenteralmente, e.g. na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão,ou topicamente, e.g. na forma de pomadas, cremes ou óleos.
A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuadaem uma maneira que será familiar para qualquer pessoa experiente na arte(veja por exemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington,The Science and Practice of Pharmacy, 20* Edition, Philadelphia College ofPharmacy and Science) ao trazer os compostos de Fórmula (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administraçãogalênica junta com materiais veículo líquidos ou sólidos farmaceuticamenteaceitáveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos normais.
As composições farmacêuticas compreendendo um compostode Fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oudistúrbios associados com um sistema imune ativado.
Tais doenças ou distúrbios são selecionadas(os) do grupoconsistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim, fígado,coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromesautoimunes incluindo de artrite reumatóide, esclerose múltipla, doençasintestinais inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa,psoríase, artrite psoriática, e tireoidite tal como tiroidite de Hashimoto, uveo-retinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite; asma;diabetes de tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febrereumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase detumor.
Preferivelmente, as doenças ou os distúrbios a seremprevenidos ou tratados com os compostos de Fórmula (I) são selecionadas(os)do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionadas(os) dogrupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim,fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadaspor transplante de célula-tronco; síndromes autoimunes selecionadas de artritereumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn etireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também se refere a um método para aprevenção ou o tratamento de uma doença ou de um distúrbio aquimencionada(o) compreendendo administrar a um paciente uma quantidadefarmaceuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I).
Além disso, os compostos de Fórmula (I) também são úteis,em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para aprevenção e/ou o tratamento das doenças e dos distúrbios aquimencionadas(os). De acordo com uma modalidade preferida da invenção, oscitados agentes são selecionados do grupo consistindo de imunossupressores,corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, inibidores de molécula deadesão, citocinas, inibidores de citocina, antagonistas de receptor de citocina ereceptores de citocina recombinantes.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é um processopara preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto deFórmula (I) pela misturação de um ou mais ingredientes ativos comexcipientes inertes em uma maneira per se conhecida.
A presente invenção também se refere ao uso de um compostode Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica,opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentesimunomoduladores, para a prevenção e/ou o tratamento das doenças e dosdistúrbios aqui mencionados.
A presente invenção também se refere às pró-drogas de umcomposto de Fórmula (I) que se convertem in vivo ao composto de Fórmula(I) como tal. Qualquer referência a um composto de Fórmula (I) é portantopara ser entendida como também se referindo às pró-drogas correspondentesdo composto de Fórmula (I), conforme apropriado e expediente.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser manufaturados pelosmétodos dados abaixo, pelos métodos dados nos Exemplos ou por métodosanálogos. Condições de reação ótimas podem variar com os solventes oureagentes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas poruma pessoa experiente na arte por procedimentos de otimização rotineiros.
Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção podem serpreparados de acordo com a seqüência geral de reações descrita abaixo.Apenas umas poucas possibilidades de síntese dando os compostos deFórmula (I) são descritas.
<formula>formula see original document page 25</formula>
No caso A representa -NH-CH2-, os compostos de Fórmula (I)podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 1 com umcomposto de Estrutura 2 na presença de um agente ativador tal como EDC,DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-CI, etc. em um solvente tal como THF,dioxano, DMF, DCM, acetonitrila, etc.
No caso A representa -CH2-CH2-, os compostos de Fórmula (I)pode ser preparado pela reação de um composto de Estrutura 3 com umcomposto de Estrutura 4 sob condições de Grignard, preferivelmente emtemperaturas abaixo de rt. O reagente de Grignard de Estrutura 4 é preparadode acordo com metodologia padrão. Os grupos funcionais presentes nosresíduos R1 a R4 podem requerer proteção temporária ou podem ser atémesmo introduzidos em etapas adicionais que seguem à reação de Grignard.
O composto de amida de Weinreb de Estrutura 3 é preparado pelo tratamentodo composto de Estrutura 1 com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxil-amina napresença de reagente copulante tal como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M.R. Hoffmann, "N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modernorganic synthesis", Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, 1. S. Aidhen, "The growingsynthetic utility of Weinreb's amide", Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim, Alemanha) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G.Mazhukin, "Recent advances in the application of N,0-dialkylhydroxylamines in organic chemistry", Current Organic Chemistry 7(2003), 967-993).
Estrutura 3 Fórmula (I) R4
No caso A representa -CH=CH-, os compostos de Fórmula (I)podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 5 com umcomposto de Estrutura 6. Compostos de Fórmula (I) na qual A representa -CH2-CH2.também podem ser preparados pela reação de um composto deFórmula (I) na qual A representa -CH=CH- (Estrutura 12) com hidrogênio napresença de um catalisador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. em um solvente talcomo etanol, metanol, THF, etc.
Compostos de Fórmula (I) na qual A representa -CH2-0- ou -CH2-NH- podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 7com um composto de Estrutura 8 na presença ou ausência de uma base talcomo K2CC>3, Na2CC>3, terc-butóxido de K, NaOH, NaH, trietil-amina,DIPEA, etc. em um solvente tal como acetona, DMF, THF, dioxano, etc. ousuas misturas. O composto de Estrutura 7 pode ser preparado pela reação decomposto de Estrutura 5 com um agente de bromação tal como dibrometo debrometo de fenil-trimetil-amônio, tribrometo de benzil-trimetil-amônio,dibrometo de trifenil-fosfina, etc. em um solvente tal como DCM,clorofórmio, THF, dietil-éter, metanol, etanol, etc, e suas misturas.
O composto de Estrutura 5 pode ser preparado pelo tratamentodo composto de Estrutura 1 com MeLi em um solvente tal como dietil-éter,THF, dioxano, em temperaturas entre -20°C e 50°C. Alternativamente, ocomposto de Estrutura 5 pode ser preparado pela reação de composto deEstrutura 3 com brometo de metil-magnésio.
Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nosresíduos R1 a R4 em Estruturas 2, 4, 6 e 8, estas funcionalidades podemrequerer proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidospor uma pessoa experiente na arte e incluem e.g. um grupo benzila ou umgrupo trialquil-silila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol,etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo commetodologia padrão (e.g. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski,Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, os resíduosdesejados R1 a R4 também podem ser introduzidos em etapas posteriores queseguem a ciclização de um composto de Estrutura 1, 3, 5 ou 7 com umprecursor adequado de um composto de Estrutura 2, 4, 6 ou 8,respectivamente. Os compostos de Estrutura 2, 4, 6 e 8 ou seus precursoresquer estão comercialmente disponíveis quer são preparados de acordo comprocedimentos conhecidos por uma pessoa experiente na arte.
O composto de Estrutura 1 pode ser preparado pela reação deum composto de Estrutura 9 com uma base aquosa tal como NaOH aq., LiOHaq., KOH aq., etc. ou um ácido tal como HC1 aq., ácido trifluoro-acético, etc.em um solvente tal como água, etanol, metanol, THF, etc. ou suas misturas.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Estrutura 9
Os compostos de Estrutura 9 são preparados pelo tratamentode um composto de Estrutura 10 com uma base não-aquosa tal como NaOMe,NaOEt, KO-terc-Bu, DBU, etc. em um solvente tal como metanol, etanol,THF, DMF, etc.
ou misturas dos mesmos preferivelmente em temperaturaselevadas.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Estrutura 10 Estrutura 9
Os compostos de Estrutura 10 são preparados pelo tratamentode um composto de Estrutura 11 com um éster de ácido 2-mercapto acético napresença de uma base tal com NaH, NaOEt, NaOMe, terc-butóxido de K, etc.em THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. ou suas misturas. Em adição, ocomposto de Estrutura 1 também pode ser preparado em um procedimento detrês etapas em um pote partindo do composto de Estrutura 11 seguindo aseqüência de reação acima.<formula>formula see original document page 30</formula>
Estrutura 11 Estrutura 10
O (lS,5R)-isômero de 2-[l-cloro-etilideno]-6,6-dimetil-bicicIo[3.1.0]hexan-3-ona ((1 5, 5R)-isômero de composto de Estrutura 11)pode ser preparado partindo de (+)-3-careno comercialmente disponível deacordo com os procedimentos dados na literatura (e.g. S. A. Popov, A. Yu.Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya e A. V. Tkachev, TetrahedronAsymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; SyntheticCommun. 31 (2001), 233-243).
A forma racêmica de Estrutura 11 pode ser preparada partindode (+)-3-careno seguindo os procedimentos dados na literatura (W. Cocker,D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B.Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988),284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki ChemiiAnn. Soe. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M.Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann.Soe. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R.Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu.Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya e A. V. Tkachev, TetrahedronAsymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; SyntheticCommun. 31 (2001), 233-243) e é exemplificado abaixo.
Os compostos de Fórmula (I) que se baseiam no (1 R,5S)-isômero de 2-[ 1 -cloro-etilideno]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona((lR,5S)-isômero de composto de Estrutura 7) podem ser obtidos pelaresolução da mistura racêmica da mistura racêmica de um composto deFórmula (I), ou de um de seus precursores, em seus enantiômeros puros porum método per se conhecido por uma pessoa experiente na arte,preferivelmente por cromatografia ou cristalização.
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas não limitam oseu escopo.
Todas as temperaturas são enunciadas em graus Celsius.Compostos são caracterizados por 'H-RMN (300 MHz) ou 13C-RMN (75MHz) (Varian Oxford; deslocamentos químicos são dados em ppm emrelação ao solvente usado; multiplicidades: s = singleto, d = dubleto, t =tripleto; p = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br =largo, constantes de acoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (FinniganNavigator with HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6 mm x 50 mm,Zorbax SB-AQ, 5 um, 12,0 nm, gradiente: 5-95% de acetonitrila em água, 1min, com 0,04% de ácido trifluoro-acético, fluxo: 4,5 mL/min), tR é dado emmin; por TLC (placas TLC da Merck, Silica gel 60 F254); ou por ponto defusão. Compostos são purificados por HPLC preparativa (coluna: X-terraRP18, 50 mm xl9 mm, 5 um, gradiente: 10-95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-80- 100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350 mm xl8 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% de metanol em água para 100% de metanol).
Abreviações (como aqui usadas)
abs. absolutoaprox. aproximadamenteaq. aquoso(a)atm atmosferaBOC-anhydride dicarbonato de di-terc-butilaBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-óxi)-tris-(dimetil- amino)-fosfônioBOP-C1 cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfinico
BSA albumina de soro bovino
Bu butil
CC cromatografia em coluna
cone. Concentrado(a)
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC diciclo-hexil-carbodiimida
DCM diclorometano
DEAD dietil-azo-dicarboxilato
DIPEA diisopropil-etil-amina, base de Hünig, etil-diisopropil-amina
DMF dimetil-formamida
DMSO dimetil-sulfóxido
DPPP 1,3-bis-(difenil-fosfino)-propano
EA acetato de etila
EDC N-(3 -dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodiimida
eq. equivalente(s)
Et etil
h hora(s)
Hex hexano
HMDS hexametil-disilazano
HOBt 1-hidróxi-benzotriazol
HPLC cromatografia líquida de desempenho alto
HV condições de vácuo alto
LC-MS cromatografia líquida - espectro de massa
Me metil
min minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de pressão média
NMO N-metil-morfolina-N-óxidoOAc acetato
prep. preparativa
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris-pirolidino-fosfônio
rt temperatura ambiente
sat. saturado(a)
S1P esfingosina 1-fosfato
TB TU tetrafluoroborato de 2-(l H-benzotriazol-l-il)-l,2,3,3-
tetrametil-urônio
TFA ácido trifluoro-acético
THF tetra-hidro-furano
TLC cromatografia em camada fina
tR tempo de retenção
Etil-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-Trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (Composto de Estrutura 9)
<formula>formula see original document page 33</formula>
a) NaH (7,0 g, dispersão 60% de em óleo mineral, 175 mmol)é lavado com pentano (100 mL) antes de ser suspenso em THF (400 mL). Asuspensão é esfriada para 0°C e uma solução de 2-mercapto-acetato de etila(12,62 g, 105 mmol) em THF (50 mL) é adicionada durante um período de 20min. A temperatura da reação é mantida a 5-10°C. Sob completitude daadição, o esfriamento é removido e agitação é continuada por 30 min. Umasolução de (1S, 5R)-2-(l-cloro-(E)-etilideno)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya eA. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A.V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70 mmol) emTHF (50 mL) é adicionada na suspensão e a mistura resultante é agitada por1.5 h na rt. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado para cerca de 100mL, diluído com NaOH aq. 1 M (100 mL) e extraído duas vezes com DCM(150 mL). Os extratos são secos sobre Na2S04 e evaporados para dar umamistura E/Z bruta de etil-éster de ácido (1 -[(lS,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3,l,0]hexilideno]-etil-sulfanil}-acético (18,2 g) como um óleomarrom. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 269,13. !H RMN (CDC13): ô 4,22(q, J = 7,0 Hz, 2H ambos isômeros), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H isômero maior),3,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H isômero menor), 3,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H isômeromaior), 3,54 (d, J = 15,8 Hz, 1 H, isômero menor), 2,67 (dd, J = 6,4, 19,4 Hz,1 H isômero menor), 2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, 1H isômero maior), 2,58 (s,3H isômero menor), 2,52 (s, 3H isômero maior), 2,36-2,32 (m, 1H isômeromaior), 2,30-2,26 (m, 1H isômero maior, 1H isômero menor), 2,18 (d, J = 7,0Hz, 1 H isômero menor), 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isômero maior), 1,95 (d, J =7.6 Hz, 1H isômero menor), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isômero maior), 1,28 (t, J= 7,0 Hz, 3H isômero menor), 1,18 (s, 3H isômero maior), 1,15 (s, 3Hisômero menor), 0,89 (s, 3H isômero menor), 0,85 (s, 3H isômero maior).
b) Uma solução de Na (1,70 g, 74,8 mmol) em etanol abs. (75mL) é aquecida para 60°C antes de ser tratada com uma solução de etil ésterde ácido {l-[(lS,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3,l,0]hex-(2Z)-ilideno]-etil-sulfanilj-acético bruto (18,2 g, 68,0 mmol) em etanol abs. (200 mL). Amistura é agitada a 75°C por 20 min, então esfriada para rt, diluída comNaOH aq. 0,5 M (500 mL) e extraída com DCM (450 + 200 mL). Os extratoscombinados são secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente é removido emvácuo. Isto dá etil-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico bruto (10,5 g) como umóleo amarelo de pureza de 87% de (LC-MS, UV 280 nm). LC-MS: tR = 1,11min, [M+l]+= 251,14; *H RMN (CDC13): 6 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (dp,Jd = 18,8 Hz, Jp = 3,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,3, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,89-1,84(m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Ácido (1 aS,5aR> 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (Composto de Estrutura 1)
Em uma solução de etil-éster de ácido (la5,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílicobruto (10,3 g, 41,2 mmol) em etanol (200 mL) uma solução de LiOH aq. 2N(300 mL) é adicionada. A mistura resultante é agitada a 70°C por 1 h, esfriadapara rt e diluída com água (250 mL). A solução aq. é extraída três vezes comDCM (125 mL) antes de ser acidulada para pH 3 pela adição de ácido cítrico.A solução acidulada é extraída duas vezes com DCM (2x250 mL). Estessegundos extratos são combinados, secos sobre Na2S04, filtrados eevaporados para deixar ácido (la5,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (7,0 g) como um sólido amarelo.LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 223,00. JH RMN (CDC13): 6 3,04-2,92 (m,1H), 2,83 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,13 (s, 3H),0,73 (s, 3H).
Alternativamente, ácido (la5,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico também é obtido peloseguinte procedimento: em uma solução de sódio (2,80 g, 122 mmol) emetanol (400 mL) uma solução de etil-éster de ácido mercapto-acético (14,64 g,122 mmol) em etanol (40 mL) é adicionada. A solução é agitada por 5 minantes de (15, 5R)-2-(l-cloro-(E)-etilideno)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (15,0 g, 81,2 mmol) em etanol (40 mL) ser adicionada em gotas. Asolução torna-se ligeiramente quente (aprox. 30°C) e muda de laranja paramarrom. Um precipitado fino é formado. Agitação é continuada na rt por 1 h.Então, uma solução de sódio (2,24 g, 97,5 mmol) em etanol (75 mL) éadicionada rapidamente e a mistura é aquecida para 75°C por 1 h. Umasolução aq. de LiOH 2N (75 mL) é adicionada e agitação é continuada na75°C por 2 h, então na rt por 16 h. Cerca de 2/3 do solvente é removido emvácuo, a mistura restante é diluída com água (250 mL) e extraída com DCM(200 mL). O extrato orgânico é lavado duas vezes com 1 N aq. [sic] (100mL). As camadas aquosas combinadas são aciduladas pela adição de HC1 aq.2N e extraídas três vezes com dietil-éter (3x300 mL). Os extratos orgânicossão secos sobre MgS04 e evaporados. O resíduo restante é suspenso emacetonitrila, filtrado, lavado com acetonitrila adicional e seco sob vácuo altopara dar o composto título (12,02 g) como um pó cristalino amarelo pálido abege.
Metóxi-metil-amida de [ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (Compostode Estrutura 3)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma mistura de cloridrato de N,0-dimetil-hidroxil-amina (158mg, 1,62 mmol) e ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (300 mg, 1.35 mmol) em DCM (30mL) e acetonitrila (10 mL) é tratada com diisopropil-etil-amina (209 mg, 1,62mmol). Na solução transparente resultante EDC«HC1 (311 mg, 1,62 mmol) éadicionado e a mistura é agitada na rt por 18 h antes de ser diluída com DCM(50 mL) e lavada com HC1 aq. 1 N (2x50 mL) e NaOH aq. 1 N (50 mL). Acamada orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto bruto épurificado por HPLC prep. (Phenomenex AQUA 30 mm x 75 mm, gradientede 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para darmetóxi-metil-amida de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (200 mg) como um sólido amarelopálido. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 266,04. *H RMN (CDCi3): ô 3,75 (s,3H), 3,29 (s, 3H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,93 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H),1,90-1,82 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Em uma solução de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (220 mg, 1,00 mmol)em dietil-éter (10 mL) é adicionada uma solução de MeLi (1,6 M, 1,4 mL,2,10 mmol) em dietil-éter em um tal modo que a mistura reacional refluxesuavemente. Sob completitude da adição agitação é continuada na rt por 30min. A reação é interrompida pela adição de NH4CI sat. aq. (3 mL). A camadaorgânica é separada, seca sobre Na2S04 e o solvente é evaporado para dar ocomposto título (165 mg) como um óleo amarelo pálido. LC-MS: tR = 1,03min, [M+l]+ = 221,20; !H RMN (CDC13): 5 3,00 (ddd, J = 1,8, 4,7, 18,8 Hz,1H), 2,80 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,14 (s, 3H),0,74 (s, 3H).
2-Bromo-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-etanona (Composto de Estrutura 7)<formula>formula see original document page 38</formula>
Em uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (275 mg, 1,25 mmol)em DCM (7 mL) e metanol (3,5 mL) é adicionado dibrometo de brometo defenil-trimetil-amônio (570 mg, 1,5 mmol) e a mistura reacional é agitada na rtpor 30 min. Outra porção de dibrometo de brometo de fenil-trimetil-amônio(600 mg, 1,6 mmol) é adicionada e agitação é continuada por 1 h antes de amistura ser diluída com NaHC03 sat. aq. (5 mL) e água (25 mL) e extraídaduas vezes com DCM (2x20 mL). Os extratos orgânicos são secos sobreNa2S04 e evaporados para dar 2-bromo-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona bruta (250 mg) comoum óleo amarronzado; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+3]+ = 300,99.
rac-(lS,5R)-2-[l-Cloro-et-(E)-ilideno]-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (Composto de Estrutura 11)
<formula>formula see original document page 38</formula>
a) Em uma suspensão de (+)-3-careno (82 g, 0,6 mol) e CaCOs(80 g, 0,8 mol) em água (300 mL) e dioxano (600 mL) é adicionada N-bromo-succinimida (142 g, 0,8 mol). A mistura é agitada na rt por 1 h, diluída comágua (1500 mL) e extraída com dietil-éter (500 mL). O extrato orgânico élavado com água (3x1000 mL) e Na2S203 aq. 5% (2x500 mL), e seco sobreNa2S04. o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto épurificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo comhexano/EA 4:1 para dar (lS,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4,l,0]heptan-3-ol (48,3 g) como um sólido bege. *H RMN (CDC13): 54,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 10,0, 14,7Hz, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,90-0,80(m, 1 H), 0,72-0,66 (m, 1 H).
b) Em uma solução de (lS,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4,l,0]heptan-3-ol (58,0 g, 0,25 mol) em água (120 mL) e dioxano e(1600 mL) é adicionado Ag20 (156,4 g, 0,675 mol). A suspensão resultante éagitada na rt por 18 h antes de ser filtrada sobre celite. O filtrado é evaporadosob pressão reduzida. O sólido restante é dissolvido em dietil-éter (650 mL) elavado com água (2x 1000 mL). O extrato orgânico é seco sobre Na2S04 e osolvente é removido em vácuo para dar l-((lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hex-3-il)-etanona (36,6 g) como um óleo amarelo pálido. JHRMN (CDC13): 5 2,83-2,70 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 5H), 1,82 (dd, J = 10,0,14,1 Hz, 2H), 1,16-1,13 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
c) Em uma solução de l-((lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hex-3-il)-etanona (36,5 g, 0,24 mol) em DCM (700 mL) éadicionado ácido m-cloro-perbenzóico 70% (77 g, 0,312 mol) em porções. Amistura reacional é agitada na rt por 36 h antes de ser lavada com NaOH aq.0,2 N (1000 mL). A solução de lavagem é retro-extraída com DCM (2x300mL). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSC>4 e o solvente éremovido em vácuo para dar (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hex-3-il-éster de ácido acético (37,8 g) como um óleo amarelo pálido. lH RMN(CDCI3): 5 4,94 (hept. J = 3,5 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,87-1,78 (m, 2H),1,22-1,15 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
d) Uma solução de (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hex-3-il-éster de ácido acético (37,85 g, 225 mmol) em etanol (700 mL) é tratadacom LiOH aq. 2 N (700 mL). A mistura é agitada na rt por 1 h, diluída comágua (600 mL) e extraída com EA (2x150 mL). Os extratos orgânicoscombinados são secos sobre MgS04 e evaporados para dar (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ol (23,9 g) como um óleo amarelo pálido. !HRMN (CDC13): 6 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, 1 H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,23-1,20(m,2H), 0,96 (s,3H), 0,81 (s,3H).
e) Em uma mistura de piridina (80 mL) e DCM (720 mL) éadicionado Cr03 (50 g, 0,5 mol). A mistura é agitada por 5 min antes de(lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ol (11,5 g, 0,08 mol) seradicionado. Agitação é continuada na rt por 2,5 h. A mistura é decantada deum resíduo oleoso, diluída com DCM (100 mL) e lavado com HC1 aq. 2 N(3x80 mL) seguido por solução aq. sat. de NaHCO3(80 mL). A fase orgânicaseparada é seca sobre NaSC>4 e o solvente é removido em vácuo para dar(lS,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona como um óleo amarelo pálido.lU RMN (CDCI3): ô 2,58-2,46 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,34-1,26 (m,2H), 1,09 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
f) Em uma suspensão de NaH (873 mg de dispersão 55% emóleo mineral, 20 mmol, lavado com dioxano e antes do uso) em dioxano (15mL) é adicionado acetato de metila (2,22 g, 30 mmol). A suspensão é agitadapor 5 min na rt e uma solução de (lS,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (1,24 g, 10 mmol) em dioxano e (5 mL) é adicionada. A mistura reacionalé agitada na 65°C durante a noite. A mistura é derramada sobre solução aq.fria de ácido cítrico 10% (75 mL) e extraída com DCM (3x75 mL). Os extratoorgânicos são lavados com água, secos sobre MgS04 e evaporados para dar (1R, 2R, 5R)-2-acetil-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona racêmica bruta
(2,45 g, contém dioxano) como um líquido amarelo escuro. !H RMN(CDC13): ô 2,61 (dd, J = 7,3, 19,6 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01 (s, 3H),1,72 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
g) Uma mistura do líquido amarelo acima (1,66 g, 10 mmol),trifenil-fosfina (4,53 g, 17 mmol) e CC14 (5 mL) em clorofórmio (15 mL) éaquecida para 65 °C por 1 h. A mistura é concentrada e o resíduo restante éagitado com pentano. O pentano é decantado e o resíduo restante é uma vezmais tratado com pentano. As frações de pentano são combinadas econcentradas para deixar rac-(lS,5R)-2-[l-cloro-et-(E)-ilideno]-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (1,9 g) como óleo amarronzado. Este material éusado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: tR = 1,02 min.
Intermediário 1
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 4-hidróxi-benzaldeído (346 mg, 2,84 mmol) e(1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (500 mg, 2,27 mmol) em etanol (20 mL) e HC1 aprox. 6 N emisopropanol (4 mL) é agitada na rt por 20 h. A solução marrom escura édiluída com dietil-éter e lavada com solução aq. sat. de NaHCÜ3 e água. asfases aq. são extraídas com dietil-éter. os extratos orgânicos combinados sãosecos sobre MgSC>4 e evaporados. O produto bruto é purificado porcristalização em metanol para dar 3-(4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona(694 mg) como um pó oliva; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 325,22; ]HRMN (CDC13): § 7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,51 8d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d,J = 15,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 5,9, 18,8Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,13 (s,3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediário 2<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura de 3-(4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona(690 mg, 2,13 mmol) e Pd/C (200 mg, 10% de Pd) em etanol (25 mL) e THF(25 mL) é agitada na rt por 3 h sob H2 (150 kPa). A mistura é filtrada, ofiltrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona(616 mg) como uma espuma incolor; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ =327,24; *H RMN (CDC13): ô 7,11-7,05 (m, 2H), 6,78-6,70 (m, 2H), 4,75 (s,1H), 3,04-2,90 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m,2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediário 3
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 4-hidróxi-3-metil-benzaldeído (772 mg, 5,67mmol) e (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,0 g, 4,54 mmol) em etanol (20 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (5 mL) é agitada na rt por 2 h. A solução marromescura é diluída com dietil-éter e lavada com solução aq. sat. de NaHC03 eágua. As fases aq. são extraídas com dietil-éter. Os extratos orgânicoscombinados são secos sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é suspensoem metanol, filtrado, lavado com metanol adicional e seco para dar 3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-1 -((1 aS,5aR> 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,27 g) como um pó verde oliva; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 339,23; !H RMN (D6-DMSO): 8 9,98 (s, 1H),7,54.7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J =8,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36(s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediário 4
Uma mistura de 3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,27 g, 3,75 mmol) e Pd/C (400 mg, 10% de Pd) em etanol (50mL) e THF (50 mL) é agitada na rt por 2 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 3:2 para dar 3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (1,13 g) como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,07 min,[M+l]+ - 341,26; !H RMN (D6-DMSO): 8 8,98 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H),6,83-6,78 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,03-2,86 (m, 3H), 2,77-2,66 (m,3H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
Intermediário 5<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de 3-cloro-4-hidróxi-benzaldeído (888 mg, 5,67mmol) e (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,0 g, 4,54 mmol) em etanol (50 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (8 mL) é agitada na rt por 48 h. A solução azulescura é diluída com dietil-éter e lavada com solução aq. sat. de NaHC03 eágua. As fases aq. são extraídas com dietil-éter. Os extratos orgânicoscombinados são secos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto ésuspenso em metanol, filtrado, lavado com metanol adicional e seco para dar3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,15 g) como um pó amarelo;LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 359,21; *H RMN (D6-DMSO): S 10,82 (s,1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,2Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,0,18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,10(s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Intermediário 6
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,11 g, 3,10 mmol) e Pd/C (400 mg, 10% de Pd) em etanol (50mL) e THF (50 mL) é agitada na rt por 2,5 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (0,97 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,08 min,[M+l]+ = 361,22; !H RMN (CDC13): 5 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J =1,8, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,01-2,85 (m, 5H),2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,11 8s, 3H), 0,70(s, 3H).
Intermediário 7
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de vanilina (432 mg, 2,84 mmol) e (laS,5aR)-l-(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona(500 mg, 2,27 mmol) em etanol (10 mL) e HC1 aprox. 6 N em isopropanol (3mL) é agitada na rt por 18 h. A solução verde escura é diluída com dietil-étere lavada com solução aq. sat. de NaHC03 e água. As fases aq. são extraídascom dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgS04 eevaporados. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (0,775 g) como uma espuma oliva; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+= 355,10; 'H RMN (CDC13): 5 7,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H),7,10-7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,12(dd, J = 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,96-1,88(m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediário 8
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (750 mg, 2,11 mmol) e Pd/C (200 mg, 10% de Pd) em etanol (30mL) e THF (30 mL) é agitada na rt por 2,5 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (596 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 357,30; !H RMN (CDC13): 8 6,83 (d, J = 7,6 Hz,1H), 6,75-6,68 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,86 8s, 3H), 3,01-2,90 (m, 5H), 2,77 (d,J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Intermediário 9
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (2,21 g,14,7 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (2,70 g, 12,3 mmol) em etanol (50 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (25 mL) é agitada na rt por 90 min. A soluçãomarrom escura é diluída com dietil-éter e lavada com uma mistura 1:1 deNaOH aq. 1 N e solução aq. sat. de NaHCC>3, e água. As fases aq. sãoextraídas com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobreMgS04 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (3,28 g) como um pó amarelo; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ =353,31; *H RMN (CDC13): 8 7,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,06 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz,1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (3,0 g, 8,51 mmol) e Pd/C (500 mg, 10% de Pd) em etanol (50mL) e THF (50 mL) é agitada na rt por 4 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (3,0 g) como uma espuma amarela; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ = 355,33; !H RMN (CDC13): 5 6,84 (s, 2H), 4,62(s, 1H), 3,05-2,76 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,13(s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Intermediário 10
<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediário 11<formula>formula see original document page 48</formula>
a) Em uma solução gelada de H2S04 (150 mL) em água (250mL) 2-etil-6-metil-anilina (15,0 g, 111 mmol) é adicionada. A solução étratada com ice (150 g) antes de uma solução de NaN02 (10,7 g, 155 mmol)em água (150 mL) e gelo (50 g) ser adicionada em gotas. A mistura é agitadaa 0°C por 1 h. H2SO4 aq. 50% (200 mL) é adicionado e agitação é continuadana rt por 18 h. A mistura é extraída com DCM, os extratos orgânicos sãosecos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar 2-etil-6-metil-fenol (8,6 g)como um óleo carmesim; LC-MS: tR = 0,89 min; ]H RMN (CDC13): 5 7,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H),2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Uma solução de 2-etil-6-metil-fenol (8,40 g, 61,7 mmol) ehexametileno-tetraamina (12,97 g, 92,5 mmol) em ácido acético (60 mL) eágua (14 mL) é aquecida para 115°C. A água é destilada a 117°C e coletadacom uma aparelhagem Dean-Stark. Então o separador de água é substituídopor um condensador de refluxo e a mistura é refluxada por 3 h. A mistura éesfriada para rt, diluída com água (100 mL) e extraída com EA. O extratoorgânico é lavado com NaHC03 sat. aq., seco sobre MgS04 e evaporado. Osólido restante é dissolvido em EA e tratado com heptano para iniciarcristalização. O material sólido é coletado e seco para dar 3-etil-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído (3,13 g) como um pó cristalino incolor, 'H RMN (CDC13):5 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H),2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) Uma solução de 3-etil-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído (2,00g, 12,2 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (2,15 g, 9,75 mmol) em etanol (13 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (6 mL) é agitada na rt por 16 h. O precipitado queforma é coletado, lavado com uma quantidade pequena de metanol e secopara dar 3-(3-etil-4-hidróxi-5-metil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,55 g)como um pó verde; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+lf = 367,25; *H RMN(CDC13): 5 7,69 (d, J =15,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (d, J = 15,2 Hz, 1H),4,94 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,66(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,30-1,20(m, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Intermediário 12
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de 3-(3-etil-4-hidróxi-5-metil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,50 g, 6,82 mmol) e Pd/C (600 mg, 10% de Pd) em metanol(10 mL) e THF (20 mL) é agitada na rt por 10 h sob H2 (aprox. 200 kPa). Amistura é filtrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(3-etil-4-hidróxi-5-metil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (2,20 g) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 369,25; lH RMN (CDC13): 5 6,84 (s, 2H),4,52 (s, 1 H), 3,01-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 HZ, 1 H), 2,59 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz,3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).Intermediário 13
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (3,05g, 16,3 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (3,0 g, 13,6 mmol) em etanol (50 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (25 mL) é agitada a 55°C por 2 h. A soluçãomarrom escura é diluída com dietil-éter e lavada com uma mistura 1:1 deNaOH aq. 1 N e solução aq. sat. de NaHC03, e água. As fases aq. sãoextraídas com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobreMgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (4,24 g) como uma espuma amarela-verde; LC-MS: tR = 1,12min, [M+l]+ = 389,07.
Intermediário 14
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (4,24 g, 10,9 mmol) e Pd/C (800 mg, 10% de Pd) em etanol (50mL) e THF (50 mL) é agitada na rt por 7 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (3,15 g) como uma espuma amarela; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ - 391,14; lH RMN (CDC13): ô 6,80 (d, J = 1,8 Hz,1 H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 5H),2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1 H), 2,38 8s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70(s, 3H).
Intermediário 15
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de 3,5-dimetóxi-4-hidróxi-benzaldeído (517 mg,2,84 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (500 mg, 2,27 mmol) em etanol (25 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (4 mL) é agitada na rt por 24 h. A solução marromescura é diluída com dietil-éter e lavada com uma mistura 1:1 de NaOH aq. 1Ne solução aq. sat. de NaHCC>3, e água. As fases aq. são extraídas com dietil-éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgS04 e evaporada.O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo comheptano:EA 7:3 para dar 3-(3,5-dimetóxi-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona(890 mg) como uma espuma laranja escura; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ =385,28; 'H RMN (CDC13): ô 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,2 Hz,1H), 6,84 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8, 1H), 2,93(d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,75 (s,3H).
Intermediário 16
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de 3-(3,5-dimetóxi-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (890 mg, 2,32 mmol) e Pd/C (200 mg, 10% de Pd) em etanol(30 mL) e THF (30 mL) é agitada na rt por 3,5 h sob H2 (150 kPa). A misturaé filtrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(3,5-dimetóxi-4-hidróxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (700 mg) como uma espuma amarelapálida; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 387,29; !H RMN (CDC13): 5 6,44 (s,2H), 5,36 (s, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,01-2,90 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m,2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Intermediário 17
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-hidróxi-benzaldeído (1000 mg, 6,39mmol) e (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (938 mg, 4,26 mmol) em etanol (10 mL) e HC1aprox. 6 N em isopropanol (6 mL) é agitada na rt por 28 h. A soluçãomarrom-amarela escura é diluída com dietil-éter e lavada com solução aq. sat.de NaHC03 e água. As fases aq. são extraídas com dietil-éter. Os extratosorgânicos combinados são secos sobre MgSÜ4 e evaporados. O produto brutoé suspenso em metanol, agitado na rt por 15 min, filtrado, lavado commetanol adicional e seco para dar 3-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (968 mg) como um pó amarelo; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ =359,84; *H RMN (CDC13): ô 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz,1H), 7,12 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,3, 8,2Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,2, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz,1H), 2,42 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediário 18
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 3-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (965 mg, 2,69 mmol) e Pd/C (400 mg, 10% de Pd) em etanol (40mL) e THF (40 mL) é agitada na rt por 4 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 3:1 para dar 3-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (858 mg) como um sólido amarelo pálido; LC-MS: tR =1,10 min, [M+l]+ - 361,19; JH RMN (CDC13): 5 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H),6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,10(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediário 19
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 4-hidróxi-2-metóxi-benzaldeído (1,55 g, 10,2 mmol),(1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,50 g, 6,81 mmol), NaOH (10,4 g, 259mmol) em metanol (50 mL) é agitada a 75°C por 3 h. A mistura reacional édiluída com água e o pH é ajustado para pH 8 com HC1 aq. 1 N e solução aq.sat. de NaHC03. A mistura é extraída com dietil-éter (3x200 mL). Os extratosorgânicos são lavados com água (2x150 mL), secos sobre MgS04 eevaporados. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,23 g) como uma espuma amarela; LC-MS: tR = 1,06 min,[M+l]+ = 355,26.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Intermediário 20
Uma mistura de 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,58 g, 7,28 mmol) e Pd/C (500 mg, 10% de Pd) em etanol (50mL) e THF (50 mL) é agitada na rt por 3 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (1,31 g) como uma espuma laranja muitopálida; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 357,27; !H RMN (CDC13): ô 7,00 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 4,82(s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,04-2,88 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s,3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediário 21
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 3-cloro-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído (341mg, 2,00 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pen-talen-4-il)-etanona (220 mg, 1,00 mmol) em etanol (6 mL)e 0,8 mL cone. H2S04 é agitada na rt por 35 min, então a 50°C por 1 h. Asolução marrom escura é diluída com acetonitrila (1 mL) e separada porHPLC prep. (Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5 -metil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (180 mg) como um sólido amarelo;LC-MS: tR= 1,14 min, [M+l]+= 373,25.
Intermediário 22<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metil-fenil)-l-((l-aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (117 mg, 0,475 mmol) e Pd/C (150 mg, 10% de Pd) em etanol (5mL) é agitada na rt por 24 h sob H2 (1,0 bar). A mistura é filtrada, o filtrado éevaporado e o produto bruto é purificado por HPLC prep. (Fenomenex Aqua,75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (170 g) como resina amarronzada; LC-MS: tR = 1,12 min,[M+l]+ = 375,24; !H RMN (CDC13): 5 7,01 (d, J - 2,3 Hz, 1 H), 6,89 8d, J =2,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,02-2,85 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38(s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 0,70 (s, 6H).
Intermediário 23
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pen-talen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol) e 3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (680 mg, 4,0 mmol) em etanol (5 mL)e 5 N HC1 em isopropanol (2,5 mL) é agitada na rt por 95 min e então a 45°Cpor 30 min. A mistura é diluída com gelo/água (100 mL) e NaHC03 sat. aq.(40 mL), o pH é ajustado para pH 10 pela adição de NaOH aq. 2 N, e extraídacom dietil-éter. O extrato orgânico é seco sobre Na2S04 e o solvente éremovido em vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC prep.(Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10% a 95% de acetonitrilaem água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (480 mg) como uma resina amarela; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 373,29.
Intermediário 24
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 3-(3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (465 mg, 1,25 mmol) em etanol (12 mL) é tratada com Pd/C(400 mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 36 h sob 100 kPa de H2.A mistura é filtrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado porHPLC prep. (Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico)para dar 3-(3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (210 mg) como uma resinabege; LC-MS: tR - 1,06 min, [M+l]+ = 375,22.
Intermediário 25<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pen-talen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol) e 4-hidróxi-2,3,5-trimetil-benzaldeído (660 mg, 4,0 mmol) em etanol (5 mL) eHC1 5 N em isopropanol (2,5 mL) é agitada na rt por 35 min. A mistura édiluída com gelo/água (60 mL) e NaHCÜ3 sat. aq. (20 mL), o pH é ajustadopara pH 12 pela adição de NaOH aq. 2 N, e extraída com dietil-éter. O extratoorgânico é seco sobre Na2S04 e o solvente é removido em vácuo. O produtobruto é purificado por HPLC prep. (Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID,10 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico)para dar 3-(4-hidróxi-2,3,5-trimetil-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (710 mg)como um sólido marrom; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 367,31.
Intermediário 26
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-2,3,5-trimetil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (372 mg, 1,01 mmol) em etanol (15 mL) é tratada com Pd/C(250 mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 36 h sob 100 kPa de H2.A mistura é filtrada, o filtrado é evaporado para dar 3-(4-hidróxi-2,3,5-trimetil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (370 mg) como uma resina marrom; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 369,29.
Intermediário 27
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pen-talen-4-il)-etanona (890 mg, 4,04 mmol) e 3,5-dietil-4-hidróxi-benzaldeído (900 mg, 5,05 mmol, Lit: G. Trapani, A. Latrofa,M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usai, G. Biggio, G. Liso J. Med. Chem.41 (1998) 1846-1854; G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Bilbey, A. J. Kolka,J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642) em etanol (7,5 mL) e HC1 5 N emisopropanol (2,5 mL) é agitada na rt por 72 h. A mistura ser diluída com EA eé lavada com água. O solvente da camada orgânica é evaporado, o resíduo édissolvido em etanol, tratado com Pd/C (200 mg, 10% de Pd) e agitado na rtpor 18 h sob 180 kPa H2. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado e oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA8:2 para dar 3-(3,5-dietil-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona (1,05 g)como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 383,25.
Intermediário 28<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pen-talen-4-il)-etanona (606 mg, 2,75 mmol) e 2,6-diemtil-4-hidróxi-benzaldeído (680 mg, 4,5 mmol) em etanol (9 mL) e HC1 5N em isopropanol (9 mL) é agitada na rt por 60 min. A mistura ser diluídacom gelo/água (100 mL) e NaHC03 sat. aq. (40 mL), o pH é ajustado para pHpela adição de NaOH aq. 2 N, e extraído com dietil-éter. O extratoorgânico é seco sobre Na2S04 e o solvente é removido em vácuo para dar 3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona bruto (930 mg) como um sólidoverde escuro; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 353,26.
Intermediário 29
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (880 mg, 2,50 mmol) em etanol (10 mL) é tratada com Pd/C (400mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 4 dias sob 100 kPa de H2. Amistura é filtrada sobre celite, o filtrado é evaporado e o produto bruto épurificado por HPLC prep. (Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um,10%) a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (500 mg) como umaresina bege; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 355,24; ]H RMN (CDC13): ô6,52 (s, 2H), 4,57 (s br, 1H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,81-2,73 (m, 3H), 2,38 (s,3H), 2,28 (s, 6H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 61</formula>
a) A 5°C, uma solução de brometo de alila (5,64 g, 46,6 mmol)em THF (40 mL) é lentamente adicionado no reagente de Grignard recém-preparado a partir de 1,4-dibromo-benzeno (10,0 g, 42,4 mmol) e Aparas deMg (1,13 g, 46,6 mmol) em THF. A mistura reacional torna-se levementequente e um precipitado fino forma. Sob completitude da adição, a suspensãoé agitada na rt por 1 h antes de ser diluída com dietil-éter e lavada com duasporções de HC1 aq. 1 N e uma porção de água. As soluções de lavagem sãoextraídas duas vezes com dietil-éter. O extrato orgânicos são combinados,secos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar l-alil-4-bromo-benzeno(5,50 g) como um óleo incolor.
b) Uma solução de l-alil-4-bromo-benzeno (2,0 g, 10,2 mmol)em acetona (60 mL) é tratada com Os04 (52 mg, 0,20 mmol), NMO (1,44 g,12,2 mmol) e água (aprox. 0,3 mL). A solução claro é agitada na rt por 2 h,diluída com DCM (150 mL) e lavada duas vezes com ácido cítrico aq. 10%(2x75 mL). A fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. O extratoorgânicos são combinados, secos sobre MgSC>4 e evaporados. O produto brutoé purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com EA para dar 3-(4-bromo-fenil)-propano-l,2-diol (1,41 g) como um óleo quase incolor; LC-MS: tR =0,72 min; 'H RMN (CDC13): ô 7,46-7,40 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,90(s br, 2H).
c) Uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-propano-l,2-diol (1,41 g,6,10 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (50 mg) in DMF (10 mL), 2,2-dimetóxi-propano (10 mL) é agitada na rt por 2 h. A mistura reacional édiluída com NaHC03 sat. aq. (150 mL) e extraída com dietil-éter (2x200 mL).Os extratos orgânicos são lavados com água (200 mL), secos sobre MgS04 eevaporados para dar 4-(4-bromo-benzil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolano(l,57 g)como um óleo amarronzado pálido; LC-MS: tR = 1,00 min.
d) A -78°C butil-lítio (3,98 mL, 6,37 mmol, solução 1,6 M emhexanos) é adicionado em uma solução de 4-(4-bromo-benzil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolano (1,57 g, 5,79 mmol) em THF (50 mL). A mistura reacional éagitada a -78°C por 2 h antes de DMF ser lentamente adicionada (2,12 g,28,95 mmol). Agitação é continuada por 30 min a - 78°C, então na rt por 1 h.A mistura é diluída com dietil-éter (200 mL) e lavada com NaHC03 sat. aq. eágua. A camada orgânica é seca sobre MgSC>4 e evaporada para deixar 4-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metil)-benzaldeído (1,29 g) como um óleoamarronzado pálido; LC-MS: tR = 0,87 min; JH RMN (CDC13): 5 9,98 (s, 1H),7,84-7,79 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 2H), 4,35 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J =5,9, 8,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 7,0, 8,2 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,0, 14,1 Hz,1H), 2,90 (dd, J = 5,9, 13,5 Hz, 1H9, 1,44 8s, 3H), 1,36 (s, 3H).
e) Uma solução de 4-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metil)-benzaldeído (264 mg, 1,2 mmol) e (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (220 mg, 1,0 mmol) emetanol (5 mL) e HC1 aprox. 6 N em isopropanol é agitada na rt por 18 h, entãoa 50°C por 4 h. A solução verde escura é diluída com água e extraída trêsvezes com EA. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura, secos sobreMgS04 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 1:4 para dar 3-[4-((2S/R)-2,3-di-hidróxi-propil)-fenil]-1-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (230 mg) como um óleo amarelo; LC-MS:tR = 0,99 min, [M+l]+ = 383,31.
f) Uma mistura de 3-[4-((2S/R)-2,3-di-hidróxi-propil)-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (230 mg, 0,60 mmol) e Pd/C (40 mg, 10% de Pd) em etanol (5mL) e THF (5 mL) é agitada na rt por 5 h sob H2 (150 kPa). A mistura éfiltrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 1:4 seguido por HPLC prep. para dar 3-[4-((2S/R)-2,3-di-hidróxi-propil)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (60 mg) comouma resina amarela pálida; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 385,29; JH RMN(CDC13): 5 7,22-7,10 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 2,9, 10,6 Hz,1H), 3,53 (dd, J = 7,0, 11,1 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 6H), 2,82-2,67 (m, 2H),2,37 (s, 3H), 2,00 (s br, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 2 a 11
<formula>formula see original document page 63</formula>
a) Uma mistura de ácido 4-formil-cinâmico (2,82 g, 16,0mmol) e Pd/C (350 mg, 10% de Pd) em etanol (120 mL) e DIPEA (3 mL) éagitada na rt por 2 h sob 100 kPa de H2. A mistura reacional é filtrada e ofiltrado é evaporado para dar ácido 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propiônico (2,18g) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,62 min.
b) Em uma suspensão de L1AIH4 (155 mg, 4,0 mmol) em THF(25 mL) uma solução de ácido 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propiônico (720 mg,4,0 mmol) em THF (20 mL) é adicionada dentro de 2 min. A misturaresultante é agitada a 70°C por 80 min antes de ser tratada com solução aq.sat. de NH4CI (10 mL). A suspensão é filtrada sobre celite, o filtrado é diluídocom água (200 mL) e extraído com dietil-éter (2x75 mL) seguido por EA(2x75 mL). O extrato orgânicos são combinados, secos sobre Na2S04 eevaporados para deixar 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propan-l-ol (0,51 g) comoum óleo incolor; tR = 0,61 min.
c) Uma solução de 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propan-l-ol (500mg, 3 mmol) em etanol (40 mL) é tratada com Mn02. A suspensão é agitada a80°C por 5 h antes de ser filtrada e evaporada para dar 4-(3-hidróxi-propil)-benzaldeído (470 mg) como um óleo amarronzado; LC-MS: tR = 0,71 min; 5HRMN (CDCI3): 5 9,97 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz,2H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H).
d) Uma solução de 4-(3-hidróxi-propil)-benzaldeído (713 mg,4,0 mmol), (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol), KOH (2,8 g, 50 mmol)em metanol (35 mL) é agitada a 70°C por 1 h. A mistura reacional é diluídacom água e acidulada pela adição de HC1 aq. 2 N. A mistura é extraída duasvezes com DCM, os extratos orgânicos são combinados, seco sobre Na2S04 eevaporada. O produto bruto é purificado por HPLC prep. (Waters XterraMS 18 30 mm x 75mm, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% deácido fórmico) para dar 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona(250 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ =367,21.
e) Uma mistura de 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (183 mg, 0,50 mmol), Pd/C (200 mg, 10% de Pd) em etanol éagitada na rt sob latm H2. A mistura reacional é filtrada e o filtrado éevaporado para dar 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona (150mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 369,10.
f) Uma solução de 3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (147 mg, 0,40 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,642 mmol) em DCM (5 mL)é tratada com cloreto de metano-sulfonila (40 uL, 0,481 mmol) a 0°C. Asolução é agitada a 0°C por 30 min, então na rt por 1 h antes de ser diluídacom DCM e lavada com solução aq. de NaOH 0,1 N, seguido por solução aq.de ácido cítrico 10%. A camada orgânica é separada, seca sobre Na2SC>4 eevaporada para dar 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propil-éster de ácidometano-sulfônico (176 mg) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,14 min,[M+l]+ = 447,25.
g) Uma solução de 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propil-éster (5 mg, 11 umol), DIPEA (12 uL, 11 umol) e a amina apropriada (56p.mol) in DMF (0,5 mL) é agitada a 75°C por 7 h. No caso de Exemplos 10 e11 água (0,25 mL) e DMSO (0,5 mL) são adicionados na mistura reacional. Amistura reacional é diluída com ácido acético (0,2 mL) e então purificada porHPLC prep. (Waters Symmetry C18 19 mm x 50 mm, 5um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtosdesejados como liofilizados incolores.
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 66</formula>
a) Uma solução de (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (600 mg, 2,72 mmol) etereftaldeído (913 mg, 6,81 mmol) em etanol (10 mL) e HC1 aprox. 6 N emisopropanol (6 mL) é agitada na rt por 16 h. Mais HC1 6 N em isopropanol (5mL) é adicionado e agitação da solução escura é continuada na rt por 24 h. Amistura reacional é diluída com dietil-éter (150 mL) e lavada com solução aq.sat. de NaHC03 seguido por água. A fase orgânica é seca sobre MgS04 eevaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 4:1 para dar 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzaldeído (336 mg)como um pó amarelo; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 337,29; 'H RMN(CDC13): 5 10,04 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,30 (d, J =15,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44(s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
b) Uma suspensão de 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzaldeído(50 mg, 0,15 mmol), ácido azetidina-3-carboxílico (19 mg, 0,19 mmol) eNaHB(OAc)3 (94 mg, 0,45 mmol) em acetonitrila (3 mL) é agitada na rt por 4h antes de metanol (1 mL) ser adicionado. A solução clara é agitada por 5min, diluída com água e extraída quatro vezes com DCM. Os extratosorgânicos combinados são secos sobre MgS04 e evaporados. A resinacombinada é dissolvida em etanol (5 mL) e THF (5 mL) e tratadacom uma suspensão de Pd/C (20 mg, 10% de Pd) em etanol (2 mL). Amistura é agitada na rt por 22 h sob 150 kPa H2. A mistura reacional éfiltrada e o filtrado é evaporado. O produto bruto é purificadopor cromatografia sobre placas de TLC prep. (DCM contendo20% de metanol) para dar ácido l-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzil}-azetidina-3-carboxílico (24 mg) como uma espuma bege; LC-MS:tR = 0,87 min, [M+l]+ = 424,24; 'H RMN (CDC13): ô 7,30-7,16(m, 4H), 4,02-3,70 (m br, 7H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 3H),2,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,10 8s, 3H), 0,68(s, 3H).
Exemplos 13 a 23
<formula>formula see original document page 67</formula>
a) Uma solução de ácido 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propiônico(720 mg, 4,0 mmol, Exemplo 2a) em etanol (20 mL) é tratada com Mn02(350 mg, 4,0 mmol) e a suspensão resultante é agitada a 80°C por 18 h. Outraporção de Mn02 (500 mg, 5,7 mmol) é adicionada e agitação é continuada a80°C por 2 dias. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado para dar ácido 3-(4-formil-fenil)-propiônico (500 mg) como um sólido marrom; LC-MS: tR =0,72 min.
b) Uma solução de ácido 3-(4-formil-fenil)-propiônico (142mg, 0,80 mmol), (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (176 mg, 0,80 mmol), KOH (2,8 g, 50 mmol)em metanol (25 mL) é agitada a 70°C por 1 h. A mistura reacional é diluídacom água (400 mL) e acidulada pela adição de HC1 aq. 2 N. A mistura éextraída duas vezes com DCM, os extratos orgânicos são combinados, secossobre Na2S04 e evaporados. O produto bruto é purificado por HPLC prep.(Waters Xterra MS 18 30 mm x 75 mm, 10% a 95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico) para dar ácido 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-propiônico (125 mg) como resina amarela; LC-MS: tR = 1,07min, [M+l]+ = 381,18.
c) Uma mistura de ácido 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-propiônico (121 mg, 0,32 mmol), Pd/C (40 mg, 10% de Pd) em etanol(8 mL) é agitada na rt sob 100 kPa de H2. A mistura reacional é filtrada, ofiltrado é evaporado para dar ácido 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil} -propiônico (120 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: ír = 1,07 min,[M+l]+ = 383,17.
d) Uma solução de ácido 3-{4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propiônico (5 mg, 12 umol), TBTU (4 mg, 12 umol) e DIPEA(8 uL, 60 umol) in DMF (0,5 mL) é tratada com a amina apropriada (30umol). A mistura reacional é agitada na rt por 7 h antes de ser diluída comácido acético (0,2 mL) e então purificada por HPLC prep. (Waters XterraMS 18, 50 mm x 20 mm ID, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtos desejados comoliofilizados incolores.
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplos 24 a 33
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) Uma solução de ácido 4-formil-benzóico (1,04 g mg, 6,93mmol), (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (850 mg, 3,86 mmol), NaOMe (4,17 g, 77,2mmol) em metanol (30 mL) é agitada a 65°C por 2 h. Outra porção de ácido4-formil-benzóico (400 mg, 2,66 mmol) é adicionado e agitação é continuadaa 65°C por 2 h. A mistura reacional é diluída com dietil-éter (200 mL) elavada com solução aq. de ácido cítrico 5% seguido por água. A fase orgânicaé seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com DCM contendo 2-7% de metanol, seguido porcristalização em metanol:água 1:1 para dar ácido 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzóico (780 mg) como um pó amarelo bege; LC-MS: tR = 1,06min, [M+l]+ = 353,03; *H RMN (CDC13): 6 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d,J = 15,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 8d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,14(dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,91(m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
b) Uma mistura de ácido 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzóico(780 mg, 2,21 mmol), Pd/C (250 mg, 10% de Pd) em etanol (50 mL) e THF(10 mL) é agitada na rt por 2 h sob 150 kPa H2. A mistura reacional é filtrada,o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobre gel desílica eluindo com EA para dar ácido 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzóico (751mg) como uma espuma incolor; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 355,08; !HRMN (CDC13): 5 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 8d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,12-2,90(m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s,3H), 0,69 (s, 3H).
c) Uma solução de ácido 4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzóico (5mg, 15 umol), TBTU (5 mg, 15 umol) e DIPEA (6 uL, 45 umol) é tratadacom a amina apropriada (30 umol). A mistura reacional é agitada na rt por 7 hantes de ser diluída com ácido acético (0,2 mL) e então purificada por HPLCprep. (Waters Xterra MS 18, 50 mm x 20 mm ID, 5 um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtosdesejados como liofílizados incolores.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplos 34 a 36
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l -ona(6,5 mg, 20 umol, Intermediário 2) em isopropanol (0,8 mL) eNaOH aq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilanteapropriado (4 eq. como cloreto, brometo ou metano-sulfonato). Amistura reacional é agitada a 70°C por 5 h antes de ser purificadapor HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um, 10%a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) paradar o produto desejado como um liofilizado na forma de um sal de ácidofórmico.
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplos 37 a 39
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (6,8 mg, 20 umol, Intermediário 4) em isopropanol (0,8 mL) e NaOHaq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (4 eq. comocloreto, brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°Cpor 5 h antes de ser purificado por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mmx 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado na forma de um salde ácido fórmico.
Exemplo
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplos 40 a 48<formula>formula see original document page 73</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (179 mg, 0,525 mmol, Intermediário 4) em isopropanol (10 mL) eNaOH aq. 3 N (4 mL) é tratada com epicloroidrina (197 mg, 1,58 mmol). Amistura reacional é agitada a 70 por 1,5 h. A mistura é diluída com ácidoacético (0,3 mL) e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18, 75 mm x 30 mm ID, 10jj.ni, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico)para dar 3-(3-metil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR) 1,1,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (68 mg)como um óleo marrom pálido; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 397,27.
b) Uma solução de 3-(3-metil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR) 1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (6 mg, 15 umol) em etanol (1 mL) é tratada com a aminaapropriada (> 4 eq.). Se a amina em adição contém uma funcionalidade ácidocarboxílico, água (500 uL) e DIPEA (20 uL) são adicionadas na misturareacional. A mistura reacional é agitada a 85°C por 5 h antes de ser purificadapor HPLC prep. (Waters Xterra MSI8 19 mm x 50 mm, 5 um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtosdesejados como resinas incolores a amarelas pálidas.<table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplos 49 a 51
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,2 mg, 20 umol, Intermediário 6) em isopropanol (0,8 mL) e NaOHaq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (4 eq. comocloreto, brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°Cpor 5 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mmx 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água 0,5% de ácido fórmico)para dar o produto desejado como um liofilizado na forma de um sal de ácidofórmico.Exemplo
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Exemplos 52 a 60
<formula>formula see original document page 75</formula>
a) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (139 mg, 0,385 mmol, Intermediário 6) em isopropanol (4 mL)e NaOH aq. 3 N (1,7 mL) é tratada com epicloroidrina (110 mg,1,16 mmol). A mistura reacional é agitada na rt por 18 h. A mistura édiluída com ácido acético (0,3 mL) e o solvente é removido sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18, 75mm x 30 mm ID, 10 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5%de ácido fórmico)para dar 3-(3-cloro-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (39 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,15min, [M+l]+ = 417,21.
b) A uma solução de 3-(3-cloro-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (6 mg, 15 umol) em etanol (1 mL) é tratada com a aminaapropriada (> 4 eq.). Se a amina em adição contém uma funcionalidade ácidocarboxílico, água (500 uL) e DIPEA (20 uL) são adicionadas na misturareacional. A mistura reacional é agitada a 85°C por 5 h antes de ser purificadapor HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5jim, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtosdesejados como resinas incolores a amarelas pálidas.
Exemplo
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplos 61 a 63
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,1 mg, 20 umol, Intermediário 8) em isopropanol (0,8 mL) e NaOHaq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (4 eq. comocloreto, brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°Cpor 5 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mmx 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado na forma de um salde ácido fórmico.
Exemplo
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplos 64 a 80
<formula>formula see original document page 77</formula>
a) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (3,00 g, 8,46 mmol, Intermediário 10) em isopropanol (80mL) e NaOH aq. 2 N (30 mL) é tratada com 2-bromo-etanol (2,11 g, 16,9mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 70°C por 5,5 h. Osolvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EA elavado duas vezes com água. A camada orgânica é seca sobre MgSC>4 eevaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (1,57 g) como um óleo laranja; LC-MS: tR = 1,09 min,[M+l]+ = 399,35.
b) Em uma solução de 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (1,55 g, 3,89 mmol) em DCM (60 mL) e DIPEA(1,07 mL, 6,22 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,362 mL,4,67 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. Outraporção de cloreto de metano-sulfonila (0,362 mL, 4,67 mmol) é adicionada eagitação é continuada por 30 min. A mistura reacional é diluída com DCM,lavada com 0,NaOH aq. 1 N seguido por solução aq. de ácido cítrico 10%,seca sobre MgS04 e evaporada para dar 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico (1,57 g) como umaresina laranja; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 477,35; !H RMN (CDC13): 86,86 (s, 2H), 4,57-4,50 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,10 8s, 3H), 3,03-2,85(m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,92-1,85 (m,2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
c) Uma solução de 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF, etanol, ou isopropanolé tratada com a amina apropriada (> 4 eq.). Se a amina em adição contém umafuncionalidade ácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadas na misturareacional. A mistura reacional é agitada a 65 a 75°C por 4 a 48 h antes de serpurificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um,10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de amônia aq. sat, ouZorbax SB-AQ, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico). Compostos purificados sob condições de HPLC ácidas são extraídoscom EA das frações de HPLC preparativa, evaporados e secos sob vácuo alto.
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplo 64
*H RMN (CDC13): ô 6,85 (s, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,07 (sbr, 1 H), 3,03-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,25 8s,6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 65 (como sal de formiato)
'H RMN (CDCI3): 5 8,46 (s 1H), 6,85 (s, 2H), 4,25 (s br, 3H),4,04-3,97 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 3,03-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s,3H), 0,70 (s, 3H).Exemplo 70 (como sal de formiato)
[H RMN (CDCI3): 5 8,49 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,58 (s br, 3H),4,05-3,98 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H),3.03- 2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 71
]H RMN (CDCI3): ô 6,84 (s, 2H), 4,87 (s br, 3H), 4,00-3,95(m, 2H), 3,92-3,75 (m, 4H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,03-2,84(m, 5H), 2,78 (, J = 18,8 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,85 (m,2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 75
'H RMN (CDCI3): ô 6,84 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3.04- 2,85 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),2,25 (s, 6H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 81 a 98
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (3,00 g, 8,46 mmol, Intermediário 10) em isopropanol (80mL) e NaOH aq. 2 N (30 mL) é tratada com 3-bromo-propanol (2,35 g, 16,9mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 70°C por 5 h. Osolvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EA elavado duas vezes com água. A camada orgânica é seca sobre MgSÜ4 eevaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (2,55 g) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,10 min,[M+l]+ = 413,33; ]H RMN (CDC13): 5 6,87 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 4H), 3,04-2,85 (m, 5H), 2,81 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,10-2,01(m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
b) Em uma solução de 3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (2,00 g, 4,85 mmol) em DCM (60 mL) e DIPEA(1,33 mL, 7,76 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,452 mL,582 umol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. Outraporção de cloreto de metano-sulfonila (0,452 mL, 5,82 mmol) é adicionada eagitação é continuada por 30 min. A mistura reacional é diluída com DCM,lavada com NaOH aq. 0,1 N seguido por solução aq. de ácido cítricol0%,seca sobre MgS04 e evaporada para dar 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico (2,38 g) como umóleo marrom; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 491,34.
c) Uma solução de ácido metano-sulfônico 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster em DMF, metanol, etanol, ouisopropanol é tratada com a amina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adiçãocontém uma funcionalidade ácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadasna mistura reacional. A mistura reacional é agitada a 65 to 75°C por 4 a 48 hantes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de amônia aq.sat, ou Zorbax SB-AQ, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% deácido fórmico) ou por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 10-25% de metanol. Para evitar formação de sal, alguns dos compostospurificados sob condições de HPLC ácidas são extraídos com EA dasrespectivas frações de HPLC, evaporados e secos sob vácuo alto.
Exemplo
<table>table see original document page 82</column></row><table>JH RMN (CDCI3): ô 7,01 (s br, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,86 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,02-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz,1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s,3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 82
JH RMN (CDCI3): ô 6,84 (s, 2H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H),3,03-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,55 8s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,228s, 6H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 8s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 87
1H RMN (CDCI3): 5 6,85 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65(t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,04-2,75 (m, 10 H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,98 (p, J =6,4 Hz, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,82 (s br, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 92 (como sal de formiato duplo)
1H RMN (CDCI3): ô 8,37 (s, 2H), 7,60 (s br, 5H), 6,80 (s, 2H),3,80-3,70 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,04-2,74 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 5H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Exemplos 99 a 117
<formula>formula see original document page 83</formula>
a) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (2,00 g, 5,64 mmol, Intermediário 10) em isopropanol (20mL) e NaOH aq. 3 N (12 mL) é tratada com epicloroidrina (2,12 g, 16,92mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada na rt por 18 h. Amistura é diluída com dietil-éter (250 mL) e lavada com NaHCC>3 sat. aq.seguido por água. A camada orgânica é seca sobre MgSC>4 e evaporada. Oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA4:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-cicIo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona(1,72 g, mistura de diastereoisômeros) como um óleo amarelo pálido; LC-MS:tR= 1,16 min, [M+l]+ = 411,17; !H RMN (CDC13): 5 6,85 (s, 2H), 4,04-3,97(m, 1H), 3,77-3,69 (s, 1 H), 3,52-3,44 e 3,38-3,32 (2m, 1 H), 3,05-2,84 (m,6H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H),1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona em DMF, metanol, etanol, ou isopropanol é tratada com aamina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adição contém uma funcionalidadeácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadas na mistura reacional. Amistura reacional é agitada a de 65 a 75°C por 2 a 24 h antes de ser purificadapor HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19 mm x 50 mm, 5jim, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de amônia aq. sat, ou Zorbax SB-AQ,10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou porCC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 10-25% de metanol. Paraevitar formação de sal, alguns dos compostos purificados sob condições deHPLC ácidas são extraídos com EA das respectivas frações de HPLC,evaporados e secos sob vácuo alto.
Exemplo
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 99
lH RMN (CDC13): 6 6,85 (s, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,80-3,72(m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,25(s, 6H), 1,95 (s br, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 100
!H RMN (CDCI3): 6 6,85 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1 H), 3,77 (d,J = 5,3 Hz, 2H), 3,02-2,75 (m, 8H), 2,54 (s br, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,37 8s, 3H),2,25 (s, 6H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 106lH RMN (CDCI3): 6 6,85 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,80-3,75(m, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,03-2,80 (m, 10 H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H),2,16 (s br, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 107
1H RMN (CDCI3): ô 6,85 (s, 2H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,80-3,72(m, 4H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,04-2,75 (m, 9H), 2,55 (s br, 4H), 2,37 (s, 3H),2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 111
1H RMN (CDCI3): 5 6,85 (s, 2H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,80-3,75(m, 2H), 3,02-2,71 (m, 12H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,95 (s br, 4H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 115
1H RMN (CDCI3): ô 6,78 (s, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 3,80-3,63(m, 4H), 3,36-3,25 (m, 2H), 3,00-2,74 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 6H),1,90-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Exemplo 116
1H RMN (CDCI3): ô 6,84 (s, 2H), 4,64 (s br, 1 H), 4,50 (s br,2H), 4,15-3,95 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,45-3,35 (m,1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s,3H), 2,22 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 118 a 127
<formula>formula see original document page 86</formula>
a) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (350 mg, 0,988 mmol, Intermediário 10) em isopropanol (5mL) e NaOH aq. 3 N (1,5 mL) é tratada com ácido bromo-acético (274 mg,1,98 mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 70°C. Após 1, 2,3 e 18 h uma porção adicional de ácido bromo-acético (274 mg, 1,98 mmol) eNaOH aq. 3 N (1,5 mL) é adicionado e agitação é continuada por 2 h após aúltima adição. A mistura reacional é diluída com EA, e lavada com HC1 aq. 1N. A fase aq. é extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados são secossobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografiasobre placas de TLC prep. com DCM contendo 10% de metanol para darácido {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-acético (60 mg) como umóleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+1 ]+ = 413,23.
b) Uma solução de ácido (2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-acético em DMF é tratada com TBTU (1 eq.), DIPEA (4 eq.) e aamina apropriada (2,5 eq.). A mistura reacional é agitada na rt por 2 h antesde ser separada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18, 50 mm x 20 mm ID,10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico).
Exemplo
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 118
*H RMN (CDC13): 5 6,88 8s, 2H), 6,85 (s br, 1H), 5,77 (s br,1H), 4,26 (s, 2H); 3,04-2,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m,2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 128 a 133
<formula>formula see original document page 88</formula>
a) Uma solução de 3-(3-etil-4-hidróxi-5-metil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (600 mg, 1,63 mmol, Intermediário 12) em isopropanol (5mL) e NaOH aq. 3 N (2 mL) é tratada com epicloroidrina (366 mg, 3,95mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada na rt por 18 h. Amistura é diluída com EA e lavada com água. A camada orgânica é seca sobreMgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(3-etil-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (524 mg, mistura de diastereoisômeros) como umóleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ = 425,26; JH RMN(CDCI3): ô 6,89-6,85 (m, 2H), 4,00(dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,73 (dd, J =5,9, 11,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 5H), 2,78 (d,J = 18,8 Hz, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 8s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
b) Uma solução de 3-(3-etil-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona em metanol ou etanol é tratada com a amina apropriada(>4 eq.). Se a amina em adição contém uma funcionalidade ácido carboxílico,água e DIPEA (1 eq.) é adicionado na mistura reacional. A mistura reacionalé agitada a 60°C por 18 h antes de ser purificado por HPLC prep. (WatersXterra MS18 19 mm x 50 mm, 5um, 10% a 95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de amônia aq. sat., ou Zorbax SB-AQ, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por cromatografiasobre placas de TLC prep. com DCM contendo 10-25%) de metanol. Paraevitar formação de sal, alguns dos compostos purificados sob condições deHPLC ácidas são extraídos com EA das respectivas frações de HPLC,evaporados e secos sob vácuo alto.
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 133
1H RMN (D6-DMSO): ô 8,32 (s br, 1 H), 6,91-6,87 (m, 2H),4,44-4,35 (m, 1 H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,51-3,25 (m, 5H), 3,04-2,93 (m, 3H),2,80-2,70 (m, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
Exemplos 134 a 149<formula>formula see original document page 90</formula>
a) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (1,00 g, 2,56 mmol, Intermediário 14) em isopropanol (30mL) e NaOH aq. 2 N (10 mL) é tratada com 2-bromo-etanol (639 mg, 5,12mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 70°C por 3 h. Outraporção de 2-bromo-etanol (639 mg, 5,12 mmol) é adicionado após 3, 20 e 22h. Após 26 h a 70°C, a mistura reacional é diluída com EA e lavada duasvezes com água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e o solvente éremovido sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(3-cloro-2-hidróxi-etóxi-5-metóxi-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (0,60 g) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 435,22; lH RMN (CDC13): S 6,86-6,83 (m,1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 2H),3,05-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H),1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
b) Em uma solução de 3-[4-(3-cloro-2-hidróxi-etóxi-5-metóxi-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (435 mg, 1,00 mmol) em DCM (20 mL) e DIPEA(0,274 mL, l,60mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,093 mL,1,20 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 40 min. A misturareacional é diluída com DCM, lavada com 0,NaOH aq. 1 N seguido porsolução aq. de ácido cítrico 10%, seco sobre MgS04 e evaporada para dar 2-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico (490 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ =513,22.
c) Uma solução de -{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico 2 em DMF, etanol, ouisopropanol é tratada com a amina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adiçãocontém uma funcionalidade ácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadasna mistura reacional. A mistura reacional é agitada a de 65 a 75°C por 4 a 48h antes de ser purificado por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50mm, 5 um, Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de amônia aq. sat, ou Zorbax SB-AQ,10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico). Paraevitar formação de sal, os compostos purificados sob condições de HPLCácidas podem ser extraídos com EA das respectivas frações de HPLC,evaporados e secos sob vácuo alto.
Exemplo
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 135
1H RMN (CDC13): 5 6,84-6,81 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H),4,16 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,84 8s, 3H), 3,20 (s br, 1H), 3,10-2,90 (m, 7H), 2,78(d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,10 (s,3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 136
1H RMN (CDCI3): S 6,82-6,80 (m, 1H), 6,68-6,66(m, 1H), 4,14 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 8s, 3H), 3,03-2,90 (m, 7H), 2,77 (d, J =18,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H),0,69 (s,3H).
Exemplo 138
(como sal de formiato) JH RMN (CDC13): 8 8,27 (s, 1 H), 6,84-6,82 (m, 1 H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,12 (s br, 3H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,10 (s,3H), 0,69 (s, 3H).
(base livre) *H RMN (CDC13): ô 6,83-6,81 (m, 1H), 6,70-6,67(m, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,02-2,92 (m,7H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,51 (s br, 2H), 2,38 (s,3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 141
!H RMN (CDC13): 5 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 8d, J = 2,3Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,83 8s, 3H), 3,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,02-2,92 (m, 7H), 2,83-2,75 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s br, 1H),1,92-1,87 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 8s, 3H).
Exemplo 145
!H RMN (CDCI3): ô 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,03-2,90 (m,5H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H),1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplo 146
lH RMN (CDCI3): 5 6,82-6,80 (m, 1H), 6,68-6,66(m, 1H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,02-2,76 (m, 10 H),2,66-2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,83 (s br, 1H), 1,12(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 150 a 163
<formula>formula see original document page 93</formula>
a) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (800 mg, 2,05 mmol, Intermediário 14) em isopropanol (30mL) e NaOH aq. 2 N (10 mL) é tratada com 3-bromo-propanol (569 mg, 4,09mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 70°C. Após 4,5 e 22 houtra porção de 3-bromo-propanol (569 mg, 4,09 mmol) é adicionada.Agitação é continuada por mais 2 h após a última adição. O solvente éremovido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EA e lavada duasvezes com água. A camada orgânica é seca sobre MgSC>4 e evaporada. Oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA1:1 para dar 3-[3-cloro-4-(3-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (460 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ =449,22; 'H RMN (CDC13): § 676-674 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,05 (t, J =5,5 Hz, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 5H), 2,72 (d, J =18,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,05 (s,3H), 0,63 (s, 3H).
b) Em uma solução de 3-[3-cloro-4-(3-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (430 mg, 0,958 mmol) em DCM (20 mL)e DIPEA (0,262 mL, 1,53 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila(0,090 mL, 1,15 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min.A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaOH aq. 0,1 N seguidopor solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre MgS04 e evaporada para dar3- {2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácidometano-sulfônico (2,38 g) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,14 min,[M+l]+ = 527,23.
c) Uma solução de 3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF,metanol, etanol, ou isopropanol é tratada com a amina apropriada (>4 eq.). Sea amina em adição contém uma funcionalidade ácido carboxílico, água eDIPEA são adicionadas na mistura reacional. A mistura reacional é agitada ade 65 a 75°C por 2 a 24 h antes de ser purificado por HPLC prep. (WatersXterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de amônia aq. sat, ou Zorbax SB-AQ, 10% a 95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por CC sobre gel desílica eluindo com DCM contendo 10-25% de metanol. Para evitar formaçãode sal, alguns dos compostos purificados sob condições de HPLC ácidas sãoextraídos com EA das respectivas frações de HPLC, evaporados e secos sobvácuo alto.
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo 154
1H RMN (CDCI3): 5 6,83-6,80 (m, 1 H), 6,69-6,66 (m, 1 H),4,04 (t, J = 6,l Hz, 2H),3,82 (s, 3H), 3,64 8t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,03-2,74 (m, 10 H),2,38 (s, 3H), 2,16 (s br, 2H), 1,96 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,12(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 159
'H RMN (CDC13): ô 6,84-6,80 (m, 1 H), 6,69-6,66 (m, 1 H),4,07-4,00 (m, 2H), 3,83
8s, 3H), 3,03-2,70 (m, 12H), 2,38 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H),1,92-1,86 (m, 2H), 1,81 (s br, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplos 164 a 176
<formula>formula see original document page 96</formula>
a) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (550 mg, 1,41 mmol, Intermediário 14) em isopropanol (10mL) e NaOH aq. 3 N (4 mL) é tratada com epicloroidrina (0,88 g, 7,04mmol). A mistura reacional vermelha escura é agitada a 60°C por 1 h. Amistura é diluída com dietil-éter (150 mL) e lavada com NaHC03 sat. aq.seguido por água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada. Oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA4:1 para dar 3-(3-cloro-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l -ona(400 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ =447,21; JH RMN (CDC13): 5 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,13 (dd, J= 4,1, 11,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 11,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,36(m, 1 H), 3,08-2,75 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H),0,70 (s, 3H).
b) Uma solução de 3-(3-cloro-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona em DMF, metanol, etanol, ou isopropanol étratada com a amina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adição contém umafuncionalidade ácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadas na misturareacional. A mistura reacional é agitada a de 65 a 75°C por 2 a 24 h antes deser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um,10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de amônia aq. sat., ouZorbax SB-AQ, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) ou por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 10-25%de metanol. Para evitar formação de sal, alguns dos compostos purificadossob condições de HPLC ácidas são extraídos com EA das respectivas fraçõesde HPLC, evaporados e secos sob vácuo alto.
COPIAR TABELA PÁG. 92
Exemplo, Escala, Aspecto, óleo incolor, resina incolor, óleoamarelo pálido
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo 171
!H RMN (CDC13): 5 6,86-6,82 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H),4,25-4,17 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (t, J - 5,2 Hz, 2H),3,04-2,85 (m, 9H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 8s, 3H).
Exemplo 174
*H RMN (CDCI3): 5 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H),4,13-4,06 (m, 2H), 3,96-3,90 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H),3,03-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,70-2,45 (m, 6H), 2,38 (s, 3H),1,92-1,89 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 8s, 3H).
Exemplo 175
!H RMN (CDCI3): 5 6,85-6,80 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H),4,13-4,05 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1 H), 3,84 8s, 3H), 3,05-2,89 (m, 7H), 2,79(d, J = 18,8 Hz, 1 H), 2,75-2,48 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,12(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 177 a 179
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetóxi-4-hidróxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (8 mg, 20 umol, Intermediário 16) em isopropanol (0,8 mL)e NaOH aq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (4 eq.como cloreto, brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a70°C por 5 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19mm x 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% deácido fórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado na forma deum sal de ácido fórmico.
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplos 180 a 182
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de 3-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7 mg, 20 umol, Intermediário 18) em isopropanol (0,8 mL) e NaOHaq. 2 N (0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (4 eq. comocloreto, brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°Cpor 5 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mmx 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de. ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado na forma de um salde ácido fórmico.<table>table see original document page 100</column></row><table>
Exemplos 183 a 191
<formula>formula see original document page 100</formula>
a) Uma solução de 3-(2-cloro-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (400 mg, 1,11 mmol, Intermediário 18) em isopropanol (10 mL) eNaOH aq. 3 N (6 mL) é tratada com epicloroidrina (554 mg, 4,43 mmol). Amistura reacional vermelha escura é agitada na rt por 6 h antes de outraporção de epicloroidrina (554 mg, 4,43 mmol) ser adicionada. Agitação écontinuada por 18 h. A mistura é diluída com dietil-éter (150 mL) e lavadacom NaHCÜ3 sat. aq. seguido por água. A camada orgânica é seca sobreMgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(2-cloro-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,SaR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan- 1-ona (222 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,16min, [M+l]+ = 417,20.
b) Uma solução de 3-(2-cloro-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona em DMF, metanol, etanol, ou isopropanol é tratada com aamina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adição contém uma funcionalidadeácido carboxílico, água e DIPEA são adicionadas na mistura reacional. Amistura reacional é agitada a 65 to 75°C por 4 h. No caso de aminas voláteis,o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado porcromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 10-20% demetanol. No caso de aminas não-voláteis, a mistura reacional é diluída comdietil-éter e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é seca sobreMgSC>4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado porcromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 10-20%) demetanol. Reações em escala pequena (<50 mg) são separadas por HPLC prep.(Waters Xterra MS 18, 19 x 50mm, 5um, 10% a 95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico).
Exemplo
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 187
!H RMN (CDCI3): 5 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,98-3,93 (m,2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,10-2,74 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 1,94 8s br, 3H),1,91-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Exemplos 192 a 194<formula>formula see original document page 102</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (600 mg, 1,68 mmol, Intermediário 20) em isopropanol (10 mL) eNaOH aq. 3 N (6 mL) é tratada com epicloroidrina (631 mg, 5,05 mmol). Amistura reacional é agitada na rt por 9 h antes de ser diluída com dietil-éter(150 mL) e lavada com NaHC03 sat. aq. seguido por água. A camadaorgânica é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(2-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (459 mg) como um óleo quaseincolor; LC-MS: tR= 1,13 min, [M+l]+= 413,28.
b) Uma solução de 3-(2-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona metanol ou etanol é tratada com a amina apropriada (>4 eq.).
A mistura reacional é agitada a 65° por 2-4 h. No caso de aminas voláteis, osolvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado porcromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 10-20% demetanol. No caso de aminas não-voláteis, a mistura reacional é diluída comdietil-éter e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é seca sobreMgS04 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado porcromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 10-20% demetanol.Exemplo
<table>table see original document page 103</column></row><table>
Exemplo 193
!H RMN (CDC13): ô 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 6,40 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,99-3,94 (m,2H), 3,79 (s, 3H), 3,02-2,88 (m, 5H), 2,83-2,70 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,36 (s,3H), 2,06 (s br, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 195 a 198
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (7,5 mg, 20 umol) em isopropanol (0,8 mL) e NaOH aq. 2 N(0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (5 eq. como cloreto,brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°C por 3 hantes de ser purificado por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado incolor.
Exemplo
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplos 199 a 202
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de 3-(3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trímetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (7,5 mg, 20 umol) em isopropanol (0,8 mL) e NaOH aq. 2 N(0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (5 eq. como cloreto,brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°C por 3 hantes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado incolor.
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplos 203 a 205<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-2,3,5-trimetil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (7,5 mg, 20 umol) em isppropanol (0,8 mL) e NaOH aq. 2 N(0,25 mL) é tratada com o agente alquilante apropriado (5 eq. como cloreto,brometo ou metano-sulfonato). A mistura reacional é agitada a 70°C por 3 hantes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico) para dar o produto desejado como um liofilizado incolor.
Exemplo
<table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplos 206 a 208
<formula>formula see original document page 105</formula>
a) Uma solução de 3-(3,5-dietil-4-hidróxi-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (450 mg, 1,18 mmol) em isopropanol (10 mL) e NaOH aq. 3 N (6 mL)é tratada com epicloroidrina (326 mg, 3,53 mmol). A mistura reacional éagitada na rt por 18 h antes de ser diluída com EA (150 mL) e lavada comágua. A camada orgânica é seca sobre MgSC>4 e evaporada. Uma alíquota de3-(3,5-dietil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona bruta dissolvidaem metanol ou etanol é tratada com a amina apropriada (>4 eq.). A misturareacional é agitada a 65-70°C por 18 h. O solvente é removido sob pressãoreduzida e o resíduo é purificado por HPLC prep. para dar os produtosdesejados como uma resina ou liofilizado incolor.
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Exemplo 209
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de 4-dimetil-amino-benzaldeído (72 mg, 0,48mmol), (1 aS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), NaOH (640 mg, 16,0 mmol) emetanol (5 mL) é agitada na rt por 5 h. A mistura reacional é diluída com água eo pH é ajustado para pH 10 com solução aq. sat. de NaHC03. A mistura éextraída com dietil-éter (2x100 mL). Os extratos orgânicos são lavados comágua, secos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto é cristalizado emdietil-éter/heptano para dar 3-(4-dimetil-amino-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (94mg) como um sólido laranja; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 352,28.
Exemplo 210
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 3-(4-dimetil-amino-fenil)-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (94mg, 0,27 mmol) em etanol (5 mL) é tratada com Pd/C (40 mg, 10% de Pd) e amistura é agitada na rt por 2 h sob 150 kPa de H2. A mistura é filtrada, ofiltrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-dimetil-amino-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (70 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR - 0,88 min, [M+l]+ =354,28.
Exemplo 211
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 4-dimetil-amino-2-metóxi-benzaldeído (86mg, 0,48 mmol), (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), e NaOH (640 mg, 16,0mmol) em etanol (5 mL) é agitada na rt por 3 h. A mistura reacional é diluídacom água e o pH é ajustado para pH 10 com solução aq. sat. de NaHCQ3. Amistura é extraída com dietil-éter (2x100 mL). Os extratos orgânicos sãolavados com água, secos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto écristalizado em dietil-éter/heptano para dar 3-(4-dimetil-amino-2-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (94 mg) como um sólido laranja-amarelo;LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 382,27.
((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (94 mg, 0,25 mmol) em etanol (5 mL) é tratada com Pd/C (40mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 2 h sob 150 kPa de H2. Amistura é filtrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-dimetil-amino-2-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (72 mg) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 384,27.
Exemplo 212
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de 3-(4-dimetil-amino-2-metóxi-fenil)-l-
Exemplo 213
<formula>formula see original document page 108</formula>Uma solução de N-metil-N-2-hidróxietil-4-aminobenzaldeído(86 mg, 0,48 mmol), (laS,5aR)-l-(l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), e NaOH (640 mg,16,0 mmol) em etanol (5 mL) é agitada na rt por 18 h. A mistura reacional édiluída com água e o pH é ajustado para pH 10 com solução aq. sat. deNaHCC>3. A mistura é extraída com dietil-éter (2x100 mL). Os extratosorgânicos são lavados com água, secos sobre MgS04 e evaporados. O produtobruto é purificado sobre placas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar 3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-propenona (88 mg) como umsólido amarelo-vermelho; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 382,37.
Exemplo 214
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de 3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil}-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentalen-4-il)-propenona (88 mg, 0,23 mmol) em etanol (5 mL) e THF (5 mL) é tratadacom Pd/C (40 mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 2 h sob 150 kPaH2. A mistura é filtrada, o filtrado é evaporado e o produto bruto é purificadosobre placas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar 3-{4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (49 mg) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 384,27.
Exemplo 215<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de 4-amino-3,5-dimetil-benzaldeído (746 mg, 5,0 mmol),(laS,5aR)-1 -(1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (550 mg, 2,5 mmol) in 10% de NaOH emmetanol (14 mL) é agitada a 70°C por 1,5 h. A mistura reacional é diluídacom água (180 mL) e extraído com EA (2x80 mL). Os extratos orgânicos sãosecos sobre Na2SC>4 e evaporada. O produto bruto é purificado por HPLCprep. (Fenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10-95% de acetonitrilaem água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (560 mg) como uma resina amarela; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 352,24.
Exemplo 216
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (527 mg, 1,5 mmol) em etanol (20 mL) é tratada com Pd/C (400mg, 10% de Pd) e a mistura é agitada na rt por 18 h sob 100 kPa de H2. Amistura é filtrada, o filtrado é evaporado e seco para dar 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (490 mg) como uma resina amarela; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 354,30; lU RMN (CDC13): 5 6,80 (s, 2H), 3,47(s br, 2H), 3,05-2,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,89-1,85 (m, 2H),1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplos 217 a 222
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de 3-[4-(2-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (20 mg, 0,051 mmol) e DIPEA (10,4 mg, 0,081 mmol) emDCM (2 mL) é tratada com o cloreto de sulfonila ou cloreto de sulfamoílaapropriado (1,2 eq.) e a mistura reacional é agitada na rt por 2 h. O solvente éremovido em vácuo e o produto bruto é purificado por HPLC prep. (WatersZorbax SB AQ, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácidofórmico). Frações contendo produto são combinadas, diluídas com EA elavadas com água. A fase orgânica é evaporada e seca para dar o produtodesejado como uma resina incolor.
<table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplo 217
1H RMN (CDCI3): ô 6,87 (s, 2H), 4,84 (t br, J = 6 Hz, 1 H),3,91-3,85 (m, 2H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,02-2,85 (m, 5H), 2,79(d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,12 (s,3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplos 223 a 227
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de 3-[4-(3-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (15 mg, 0,037 mmol) e DIPEA (7,5 mg, 0,059 mmol) emDCM (2 mL) é tratada com o cloreto de sulfonila ou cloreto de sulfamoílaapropriado (1,2 eq.) e a mistura reacional é agitada na rt por 1 h. O solvente éremovido em vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia sobreplacas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar o produto desejado como umaresina amarela pálida.
Exemplo
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplos 228 a 230
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (20 mg, 0,049 mmol) em DMSO (2 mL)é tratada com o sal de potássio de sulfonamida apropriado (3 eq.) e a misturareacional é agitada a 50°C por 20 h. A mistura reacional é separada por HPLCprep. (Water Zorbax SB AQ, 10-95% de acetonitrila em água contendo 0,5%de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina amarelapálida.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Exemplo 228
1H RMN (CDCI3): 5 6,86 (s, 2H), 4,81 (t br, J = 6 Hz, 1 H),4,21-4,12 (m, 1 H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H),3,02 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24(s, 6H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplo 231
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de 3-[4-(3-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (18 mg, 0,043 mmol, Exemplo 81) em DCM (2 mL) étratada com DIPEA (22 mg, 0,171 mmol), TBTU (19 mg, 0,06 mmol) e ácidoglicólico (5 mg, 0,064 mmol). A mistura é agitada na rt por 1,5 h antes de serseparada por cromatografia sobre placas de TLC prep. com DCM:metanol 9:1para dar N-(3 - {2,6-dimetil-4- [3 -oxo-3 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-cicIo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida (7 mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 1,01 min,[M+l]+ = 470,07.
Exemplo 232
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em uma solução de 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (17,6 mg, 42 umol) em DCM (2 mL) sãoadicionados DIPEA (21 mg, 165 umol), TB TU (19 mg, 58 umol) e ácidohidróxi-acético (5 mg, 62 umol) e a mistura reacional é agitada na rt por 1,5 hantes de ser separada sobre placas de TLC prep. com DCM contendo 10% demetanol. Isto dá N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida (7 mg) como um sólido incolor; LC-MS:tR = 0,98 min, [M+l]+ = 486,04.
Exemplo 233
<formula>formula see original document page 114</formula>
3 - [4-(2-Hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -((1 aS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona é preparada por tratamento de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona com metilato de sódio em metanol a65°C por 16 h analogamente ao procedimento dado em Exemplo 99; LC-MS:tR= 1,10 min, [M+l]+ = 443,18.
Exemplo 234
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma solução de 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (70 mg, 0,164 mmol, Exemplo 99) emDCM (3 mL) é tratada com DIPEA (85 mg, 0,655 mmol), TB TU (74 mg,0,23 mmol) e terc-butóxi-carbonil-glicina (43 mg, 0,246 mmol) e a misturareacional é agitada na rt por 1 h. A mistura é diluída com EA e lavada comNaHCC>3 sat. aq. e salmoura. O extrato orgânico é seco sobre MgSC>4, filtradoe evaporado. O resíduo é dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (0,1 mL) éadicionado. A mistura é agitada na rt por 3 h antes de outra porção de TFA(0,02 mL) ser adicionada. Agitação é continuada por 1 h. A mistura é diluídacom EA, lavada duas vezes com um solução aq. sat. de NaHC03, seca sobreMgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografiasobre placas de TLC prep. com DCMrmetanol 9:1 para dar 2-amino-N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-acetamida (3mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+l]+ = 485,33.
Exemplo 235<formula>formula see original document page 116</formula>
a) Em uma solução gelada de 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (6,0 g, 40 mmol) em DCM (60 mL) e piridina (10 mL), anidridode ácido trifluorometano-sulfônico (12,4 g, 44 mmol) é adicionado duranteum período de 20 min. Sob completitude da adição, o banho de gelo éremovido e a reação é agitada por mais 2 h na rt. A mistura é diluída com EA(200 mL), lavada três vezes com água, seca sobre MgSC>4, filtrada eevaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 4:1 para dar 4-formil-2,6-dimetil-fenil-éster de ácidotrifluorometano-sulfônico (5,9 g) como um óleo incolor; LC-MS: tR =1,04min.
b) Em uma solução agitada do triflato acima (5,8 g, 20,6mmol) em DMF seca (75 mL) são seqüencialmente adicionados trietil-amina(4,16 g, 41,1 mmol), acrilato de metila (17,7 g, 206 mmol), DPPP (466 mg,1,13 mmol) e Pd(OAc)2 (231 mg, 1,03 mmol) sob nitrogênio. A mistura éagitada a 115°C por 5 h, esfriada para rt, diluída com dietil-éter (350 mL) elavada duas vezes com HC1 aq. 1 N e uma vez com um solução aq. sat. deNaHC03. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. Oresíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo comheptano:EA 5:1 para dar metil-éster de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (3,6 g) como um líquido incolor; LC-MS: tR =0,96 min.
c) Uma suspensão de metil-éster de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (3,6 g, 16,5 mmol) em metanol (70 mL) e 1,25 N aq.NaOH (45 mL) é agitada na rt por 1 h. O metanol é evaporado e a solução aq.é extraída duas vezes com DCM. A camada aq. é acidulada com HC1 aq. 2 Ne extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secossobre MgS04, filtrados e evaporados. O sólido obtido é recristalizado em EA(100 mL) para dar ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,4 g) comoum sólido branco; LC-MS: tR =0,84 min.
d) Uma solução de 1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (150 mg, 0,681 mmol) eácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (140 mg, 0,681 mmol) emNaOHmetanólico (7 mL, 10 g NaOH/100 mL metanol) é agitada na rt por 3 dias. Amistura é esfriada para 0°C e então neutralizada com HC1 aq. 2 N. A mistura édiluída com DCM e lavada com água seguido por salmoura. O extratoorgânico é seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. O produto bruto épurificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x 75 mm, 10um, acetonitrila/água(0,5% de HCOOH), 30% a 95% de acetonitrila) para darácido 3- {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1, la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-acrílico (110 mg)como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ - 407,32.
e) Em uma solução de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-acrílico (106 mg, 0,261 mmol) em etanol (10 mL) eDIPEA (90 uL), Pd/C (50 mg, 10% de Pd, umedecido com 50% de água) éadicionado e a mistura é agitada na rt sob 1.000 kPa de H2 durante a noite. Ocatalisador é filtrado e o filtrado é evaporado. O produto bruto é purificadopor HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x 75 mm, 10 um,acetonitrila/água (0,5% de HCOOH), 20% a 95% de acetonitrila) para darácido 3- {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil} -propiônico (69 mg)como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ = 411,26; *H RMN(CDC13): 5 6,84 (s, 2H9, 3,02-2,83 (m, 7H), 2,80 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,718s, 3H).
Exemplo 236
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em uma solução de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propiônico (10 mg, 22 umol) em DMF (0,5 mL), TBTU (8mg, 24 fxmol) e DIPEA (10 mg, 72,6 umol) são adicionados. A mistura éagitada na rt por 5 min antes de etanol-amina (7 mg, 110 umol) seradicionada. Agitação é continuada por 16 h na rt. A mistura é diluída comacetonitrila (0,5 mL) e ácido fórmico (25 uL) e separada por HPLC prep.
(Waters SymmetryC18 19 mm x 50 mm, 5 um, 80% a 0% de água (0,5% deHCOOH) em acetonitrila) para dar 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida (7 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 454,35.
Exemplo 237
<formula>formula see original document page 118</formula>
3 - { 2,6-Dimetil-4- [3 -oxo-3 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida é preparada analogamente ao Exemplo 236usando serinol em vez de etanol-amina; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 484,42.
Exemplo 238
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) Uma solução de 2,5-dibromoxileno (8,0 g, 30,3 mmol) emdietil-éter (120 mL) é esfriada para -78°C e então tratada com n-butil-lítio (20mL, 1,6 M in hexano). Após agitação por 40 min, DMF (6 mL) é lentamenteadicionada. A mistura é aquecida para rt e agitada por 1 h. A mistura éesfriada de novo para -78°C antes que outra porção de n-butil-lítio (5 mL)fosse adicionada. A mistura reacional é permitida aquecer para rt e é extraídapor outra hora. A reação é interrompida pela adição de HC1 aq. 5%. A misturaé extraída com EA, e o extrato é concentrado em vácuo. O produto bruto épurificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 5:1 para dar 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldeído (8,2 g) como um sólido branco.
b) Uma solução de 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldeído (8,15 g,38,25 mmol), ácido p-tolueno-sulfônico (50 mg) e 1,3-propanodiol (9,5 mL)em tolueno (100 mL) é aquecida para 110°C por 3 h. O frasco de reação éequipado com uma aparelhagem Dean-Stark e aquecimento é continuado a110°C por 16 h. A mistura reacional é esfriada para rt, lavada com NaHCÜ3sat. aq. e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (5,97 g) como um óleo incolor.
c) O reagente de Grignard correspondente é preparado a partide 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (2,5 g, 9,22 mmol) e Mg (258mg, 10,6 mmol) em THF (50 mL). Neste reagente brometo de alila (1,23 g,10,14 mmol) é adicionado em gotas na rt. A mistura reacional torna-se quente(40°C) e é agitada por 16 h. A reação é interrompida pela adição de água. Amistura é extraída com EA. O extrato orgânico é seco sobre MgSC>4, filtrado econcentrado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindocom heptano:EA 10:1 para dar 2-(4-alil-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (1,8g) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 233,22, !H RMN(CDC13): 6 7,12 (s, 2H), 5,94-5,80(m, 1H), 5,44 s, 1H), 4,95 (dd, J = 1,8, 10,0Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 8H).
d) Uma solução de 2-(4-alil-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano(790 mg, 3,4 mmol) em acetona (10 mL) é tratada com Os04 (1 mL de umasolução 2,5% em terc-butanol), hidrato de NMO (551 mg, 4,08 mmol) e água(0,5 mL). A mistura é agitada na rt por 2,5 h antes de ser diluída com DCM,lavada com solução aq. de ácido cítrico 10% (2x50 mL), seca sobre MgSC>4,filtrada e evaporada. O produto é cristalizado em DCM/heptano para dar 3-(4-[l,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-l,2-diol (335 mg) como um pócinza; !H RMN (CDC13): ô 7,15 (s, 2H), 5,42 8s, 1H), 4,26 (dd, J = 4,6, 10,6Hz, 2H), 3,98 (dt, Jd = 1,8 Hz, Jt = 12,3 Hz, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,66 (dd,J = 2,9, 11,1 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 7,0 11,1 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J = 8,8, 14,1Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,90(s br, 2H).
e) Uma solução de l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (220 mg, 1,0 mmol) e 3-(4-[l,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-l,2-diol (300 mg, 1,25 mmol) emetanol (2 mL) e HC1 5 N em isopropanol (1 mL) é agitada na rt durante anoite. A mistura reacional é diluída com DCM e lavada com água. O extratoorgânico é seco sobre MgS04, filtrado e evaporada. O produto bruto épurificado por CC sobre gel de sílica eluindo com EA para dar 3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1, la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (265 mg) como cristaisamarelos; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 411,24
Exemplo 239
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em uma solução de 3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona (260 mg, 0,63 mmol) em etanol (5 mL) eTHF (5 mL), Pd/C (80 mg, 10% de Pd) é adicionado. A mistura é agitada nart sob 180 kPa de H2 por 18 h antes de ser filtrada e concentrada. O produtobruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com EArheptano 4:1para dar 3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((laS,5aR)-1,1,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona(220 mg) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 413,28.
Exemplo 240
<formula>formula see original document page 121</formula>
3-[4-(2-Hidróxi-3-metóxi-propóxi)-fenil]-l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -onaé preparada analogamente ao Exemplo 99; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 415,18.Exemplos 241 a 247
<formula>formula see original document page 122</formula>
Os seguintes Exemplos são preparados analogamente aosExemplos anteriores:
<table>table see original document page 122</column></row><table>
Exemplo 245
1H RMN (CDC13): ô 6,91 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,02-2,91 (m,7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,64 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55-2,47 (m, 2H),2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (s,3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplo 248<formula>formula see original document page 123</formula>
3 - [4-(2-Hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-3,5 -dimetóxi-fenil] -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona é preparada analogamente ao Exemplo 99; LC-MS: tR = 1,06min, [M+l]+ = 475,18.
Exemplos 249 a 252
<formula>formula see original document page 123</formula>
Os seguintes Exemplos são preparados analogamente aosExemplos anteriores:
Exemplo
<table>table see original document page 123</column></row><table>
Exemplo 253<formula>formula see original document page 124</formula>
O seguinte Exemplo é preparado analogamente ao Exemploanterior:
Exemplo
<table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 254
<formula>formula see original document page 124</formula>
a) Em uma solução de ácido 3-(4-formil-fenil)-acrílico (2,8 g,16 mmol) em etanol (120 mL) e DIPEA (3 mL), Pd/C (350 mg, 10% de Pd) éadicionado e a mistura é agitada na rt por 2 h sob 1 atm de H2. A mistura éfiltrada através de celite e o filtrado é evaporado para deixar ácido 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propiônico (2,18 g) como um óleo incolor; !H RMN (D$-DMSO): 6 12,1 (s br, 1H), 7,22-7,10 (m, 4H), 5,06 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,42(d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H + solvente).
b) Em uma solução de ácido 3-(4-hidróxi-metil-fenil)-propiônico (720 mg, 4 mmol) em etanol (20 mL), Mn02 (350 mg, 4 mmol) éadicionado e a suspensão resultante é agitada a 80°C por 16 h antes de outraporção de Mn04 (500 mg, 5,7 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada a80°C por 2 dias. A mistura é filtrada através de celite e o solvente do filtrado éevaporado para dar ácido 3-(4-formil-fenil)-propiônico bruto (500 mg) comoum óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,72 min.
c) Uma solução de l-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona (176 mg, 0,8 mmol), ácido3-(4-formil-fenil)-propiônico (142 mg, 0,8 mmol) e NaOH (2,24 g, 56 mmol)em metanol (20 mL) é agitada a 70°C por 1 h. A mistura é diluída com água(400 mL) e o pH é ajustado para pH 2 por adição de HC1 aq. 2 N. A solução éextraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados são secossobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado porHPLC prep. (Waters Xterra MS 18 3 0 mm x 75mm, 10 um, 90% a 5% de águacontendo 0,5% de ácido fórmico em acetonitrila) para dar ácido 3-{4-[3-oxo-
3- ((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4- il)-propenil]-fenil}-propiônico (125 mg) como uma resina amarela; LC-MS:tR= 1,07 min, [M+l]+ = 381,18.
Exemplos 255 a 259
<formula>formula see original document page 125</formula>
Em uma solução de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona (7 mg, 0,02 mmol, Exemplo 216) e o agente alquilanteapropriado (5 eq.) em DMF (0,5 mL), NaHC03 (25 mg) e Nal (5 mg) sãoadicionados. A mistura é agitada a 120°C por 3 h, esfriada para rt, diluída comácido acético (0,2 mL) e separada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19mm x 50 mm, 5um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% deácido fórmico) para dar os produtos desejados como resinas incolores aamarelas pálidas.Exemplo 260: Ensaio de GTPyS para determinar valores de EC50Ensaios de ligação de GTPyS são realizados em placas demicrotítulo de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de200 uL, usando preparações de membrana de células CHO expressandoreceptor S1P1 recombinante de humano. Condições de ensaio são Hepes 20mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM(Fluka, 63064), BSA 0,1% (Calbiochem, 126609), GDP 1 uM (Sigma, G-7127), DMSO 2,5% (Fluka, 41644), 35S-GTPyS 50 pM (AmershamBiosciences, SJ1320). O pH é 7,4. Compostos de teste são dissolvidos ediluídos em DMSO 100% e pré-incubados na temperatura ambientepor 30 min em 150 uL de tampão de ensaio acima, na ausência de 35S-GTPyS.Após diluição de 50 uL de 35S-GTPyS, o ensaio é incubado por1 h na temperatura ambiente. O ensaio é terminado por transferênciada mistura reacional para uma placa Multiscreen (Millipore,MAHFC1H60) usando uma coletor de células da Packard Biosciences,e as placas são lavadas com Na2HP04 /NaH2P04 (70%/30%) 10 mM,gelado, seco, vedadas no fundo e, após adição de 25 uL deMicroScint20 (Packard Biosciences, pedido no. 6013621), vedadas no topo.35S-GTPyS ligado em membrana é medido com um TopCount de PackardBiosciences.
EC50 é a concentração de agonista induzindo 50% da ligação de35S-GTPyS específica máxima. A ligação específica é determinada pelasubtração da ligação não-específica da ligação máxima. A ligação máxima é aquantidade cpm ligada na placa Multiscreen na presença de 10 uM de S1P.Ligação não-específica é a quantidade ligação na ausência de um agonista noensaio.
Tabela 1 mostra os valores de EC50 de alguns compostos dapresente invenção. Os valores de EC50 foram determinados de acordo com ométodo descrito acima.Tabela 1:
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Exemplo 261: Avaliação de eficácia in vivo
A eficácia dos compostos de Fórmula (I) é avaliada pelamedição de linfócitos circulantes após administração oral de 3 a 30 mg/kg deum composto de Fórmula (I) a ratos machos normotensivos Wistar. Osanimais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo declaro/escuro de 12 h, e têm acesso livre à ração de rato normal e água potável.Sangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h após administração de droga. Sangueinteiro é submetido à hematologia usando o sistema Advia Hematology(Bayer Diagnostics, Zürich, Suíça).
Todos os dados são apresentados como média ± SEM.Análises estatísticas são realizadas por análise de variância (ANOVA) usandoStatistica (StatSoft) e o procedimento de Student-Newman-Keuls paracomparações múltiplas. A hipótese nula é rejeitada quando p < 0,05.
Como um exemplo, Tabela 2 mostra o efeito sobre ascontagens de linfócitos 6 h após a administração oral de 10 mg/kg de doiscompostos da presente invenção a ratos machos normotensivos Wistar emcomparação com um grupo de animais tratados apenas com veículo.
Tabela 2:
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Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 128</formula> Fórmula (I)na qualA representa-CH2CH2-,-CH=CH-,-NH-CH2-,-CH2-0-, ou -CH2-NH-;R1 representa hidrogênio, Ci.5-alquila, Ci_5-alcóxi, ouhalogênio;R2 representa hidrogênio, Ci.s-alquila, Ci_5-alcóxi,trifluorometila, trifluorometóxi, ou halogênio;R3 representa 2,3-di-hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-NR31R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3- ácidocarboxílico Ci.5-alquil-éster)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila,(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.s-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-!-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila,3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)„-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR3 'R^-CO-NHR3 h 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil)-3 -propionila,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR3*R32, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi,-OCH2-(CH2)m-NR3!R32, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 244-(Ci_5-alquila)-piperazin-1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3-piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazin- l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi,3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)- l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)- l-il]-propóxi, 3-[(C].5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi,-0-CH2-CON R31R32, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, l-(l-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci_5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi,-OCH2-CH(OH)-CH2-N R31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina--3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 --il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)--1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi,2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-- hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquila)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R3\-CH2-(CH2)k-NHS02R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33,-OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,--OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;R31 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,-2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-Ci.5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-C].5-alcóxi-propila, 2-aminoetila, 2-(Ci.5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci.5-alquila)amino)etila, carbóxi-metila, Ci_5-alquil-carbóxi-metila, 2--carbóxi-etila, ou 2-(Ci_5-alquil-carbóxi)etila;R32 representa hidrogênio, metila, ou etila;R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino;-R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila,metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, amino-etila, 2-metil-amino-etila,ou 2-dimetil-amino-etila;k representa o número inteiro 1, 2, ou 3;m representa o número inteiro 1 ou 2;n representa O, l,ou 2; eR4 representa hidrogênio, Ci_5-alquila, metóxi ou halogênio;e isômeros configuracionais tais como enanciômerosopticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que R3 representa 2,3-di-hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-NR3,R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C]_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-ií-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci-5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílico Ci_5-alquil-éster)-l-il-metila, (ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31'1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil)-3-propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-3 -propionila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil)-3-propionila,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi,-OCH2-(CH2)m-NR3 *R32, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 244-(Ci_5-alquila)-piperazin-l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3-piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(Ci.5-alquila)-piperazin-1 -il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi,-2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-- l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico Ci.5-alquil-éster)--1 -il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster-de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico Ci_5-alquil-éster)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi,-0-CH2--CONR31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-l-oxo-2-etóxi, l-(l-(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, 1-(1-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)--1- il)-l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster-de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina--2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)--l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C!.-5-alquila)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi,2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHS02R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33,-OCH2-(CH2)m-NHS02R , -OCH2-CF(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, nas quais R31'R32, R33 e R34 são como definidos nareivindicação l,e R4 representa hidrogênio, Ci.s-alquila ou halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que os compostos representados na Fórmula (1)constituem o isômero (laS, 5aR) do derivado l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa -CH2-CH2-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa -NH-CH2-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa -CH2-0.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, e R2 e R4representam um grupo metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 está na posição orto com relação a R3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metila, e R4 representa um grupo etila na posição orto com relaçãoaR3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metóxi, e R4 representa cloro ou fluoro ambos na posição orto comrelação a R3.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metila e R representa cloro na posição orto com relação a R .
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 e 3 a 11 caracterizado pelo fato de que R3 representa 2,3-di hidróxi-propila,-CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)--1- il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico Ci.5-alquil-éster)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)--1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido-pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31 ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 e R32 são como definidos na-reivindicação 1.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32,-2- pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi,-3-piperazin-l-il-propóxi, 3-[4-(Ci-5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci_5-alquil-éster deácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3- ácidocarboxílico)- l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3- hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, -0-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi,-OCH2-CH(OH)-CH2-N R31R32, 3-[(azetidina--3-ácido carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido-pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de-ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina--2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 -piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 -[4-(- Ci.5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin--1- il]-propóxi, ou 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi e nos quais R31 e R32 sãocomo definidos na reivindicação 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11 «caracterizado pelo fato de que R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32,--0-CH2-CONR31R32, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, nos quais R31representa metila ou 2-hidróxi-etila, e R32 representa hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11 «caracterizado pelo fato de que R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32,-2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -etóxi, 2- [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -etóxi, 3 - [(ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, -OCH2-CONR31R32,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxí lico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(ácido pirrolidina-2-carboxí lico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi e nos quais R31 e R32 são como definidos na reivindicação 1.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11,caracterizado pelo fato de que R3 representa -CH2-(CH2)k-NHS02R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 enos quais R33 e R34 são como definidos na reivindicação 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:-3-[4-(3-amino-propil)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil--1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l -ona,-3-[4-(3-metil-amino-propil)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-l, 1,2-trimetil--1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,-3- {4-[3-(2-hidróxi-etil-amino)-propil]-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1-2-trimetil-1,1 a, 5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,-3 - {4- [3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propil] -fenil} --1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen--4-il)-propan-1 -ona,ácido 1 - {4-[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzil}-azetidina-3-carboxílico,ácido 3-(2-hidróxi-3-{2-metil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil- 1,1a, 5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil] -fenóxi} -propil-amino)-propiônico,-3 [3-cloro-4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,ácido 3-(3-{2-cloro-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil--l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,-3[3,5-dimetil-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil]-l-((laS,5aR)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1 -ona,-3-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laS,5aR)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1-ona,-3 - {4- [2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,-3 - { 4- [2-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-etóxi] -3,5 -dimetil-fenil}-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,-3 [3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1-ona,ácido 1 -(2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-- l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-azetidina-3-carboxílico,- 3 - {4- [3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,ácido (3-{2,6-di metil-4-[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-tri metil-- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil-amino)-acético,- 3 - [4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,- 3-[4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,- 3 - { 4- [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} - 1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,- 3 - {4 [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-- 3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,ácido (3- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-- l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-acético,ácido 1 -(3 - {2,6-dimetil-4- [3 -oxo-3 -((1 aS ,5 aR)-1,1,2-trimetil-- l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)- azetidina-3 -carboxílico,- 2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-acetamida,- 2-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-N-(2-hidróxi-etil)-acetamida,-3-{3-etil-4[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metil-fenil} -1 -((1 aR,5 aS)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,-3 - [3 -cloro-5 -metóxi-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil] -1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,-3 [3-cloro-4-(2-dimetil-amino-etóxi)-5-metóxi-fenil]-1 --((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,-3 - { 3 -cloro-4- [2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi] -5 -metóxi-fenil} --1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen--4-il)-propan-1 -ona,-ácido l-(2-{2-cloro-6-metóxi-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi} -etil)-azetidina-3- carboxílico,-3-{3-cloro-4-[3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metóxi-fenil}-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo--propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,-3 - { 3-cloro-4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metóxi-fenil}-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-1 -ona,ácido 3-(3-{2-cloro-6-metóxi-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,-3 [3-cloro-4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-5-metil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,N-(2- {2,6-dimetil-4 [3 -oxo-3 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida,(2-{2,6-di metil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-amida deácido etano-sulfônico,(2- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-etil)-amida deácido propano-1 -sulfônico,N-(3- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil)-1 -metano-sulfonamida,N-(3- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((i aS,5aR)-1,1,2-trimetil--1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida,(3-{2,6-di metil-4[3-oxo-3-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido etano-sulfônico,(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a--tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido propano-1-sulfônico,N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil--l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida, eN-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1-,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:-3-[4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona,-2- amino-N-(3-{2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-acetamida,-3- {2,6-dimetil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida,-3-[4_(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laR,5aS)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1-ona,N-(3- {2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil--l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida,-3 - { 2-etil-6-metil-4[3 -oxo-3 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil--l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida,-3- {2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil--l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil)-propionamida,-3 [3,5-dicloro-4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-fenil]-1 -((1 aS,5aR)-1,1,2-tri metil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen--4-il)-propan-1 -ona,-3-[4-(2-hidróxi-etil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-l-((laS,5aR)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1-ona, e-3-[4-(3-hidróxi-propil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-1 -((1 aS,5aR)--1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propan--1-ona.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 18 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 18, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19,caracterizado(a) pelo fato de ser para ser usado(a) como um medicamento.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças oudistúrbios associadas(os) com um sistema imune ativado.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de ser para a prevenção ou o tratamento de doenças ou distúrbiosselecionadas(os) do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantadosselecionados de rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromesautoimunes selecionadas de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase,artrite psoriática, doença de Crohn e tireoidite de Hashimoto; e dermatiteatópica.
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