BRPI0610355A2 - métodos par sintetizar compostos heterocìclicos - Google Patents

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Gabriel Calvin
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David Ryckman
Shuguang Zhu
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Abstract

A presente invenção refere-se a um método para sintetizar um composto heterocícico, incluindo reagir 1-metil-piperazina com 5-cloro-2-nitro-anilina em uma temperatura interna suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH. A 1-metil-piperazina e a 5-cloro-2-nitro-anilina são reagidas em um solvente que compreende água em uma quantidade maior do que 50% em volume, baseado na quantidade do solvente e/ou são reagidas em um solvente que compreende um componente solvente orgânico que tem um ponto de ebulição maior do que 100<198>C à pressão atmosférica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA SINTETIZAR COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, geralmente, a métodos para sin-tetizar compostos de quinolinonas. Mais especificamente, a invenção aquidescrita refere-se a métodos aperfeiçoados para sintetizar compostos dequinolinonas, e métodos para sintetizar compostos de amino-quinolinonas ecomposições que contêm baixas quantidades de lítio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vários compostos e composições químicas foram relatadascomo tendo atividade contra um ou mais receptores do fator do crescimentoendotelial vascular, tirosina cinases (VEGF-RTK). Os exemplos incluem de-rivados de quinolinas tais como descritos no documento n- WO 98/13350,derivados de aminonicotinamidas (vide, por exemplo, documento n2 WO01/55114), compostos anti-sentido (vide, por exemplo, documento n2 WO01/52904), peptidomiméticos (vide, por exemplo, documento n2 WO01/52875), derivados de quinazolinas (vide, por exemplo, patente n2 US6.258.951), anticorpos monoclonais (vide, por exemplo, documento n2 EP 1086 705 A1), várias 5,10,15,20-tetraril-porfirinas e 5,10,15-triaril-corróis (vide,por exemplo, documento n2 WO 00/27379), derivados de ácidos alcano-sulfônicos heterocíclicos e alcano-carboxílicos (vide, por exemplo, documen-to n2 DE19841985), derivados de oxindolil-quinazolinas (vide, por exemplo,documento n2 WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracinas (vide, porexemplo, patente n2 US 5.763.441), e derivados de cinolinas (vide, por e-xemplo, documento n2 WO 97/34876), e vários compostos de indazol (vide,por exemplo, documentos n- WO 01/02369 e WO 01/53268).
A síntese de derivados de 4-hidróxi-quinolona e 4-hidróxi-quinolina está descrita em inúmeras referências. Por exemplo, Ukrainets etai Descreveram a síntese de 3-(benzimidazol-2-il)-4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolina. Ukrainets, I. era/., Tetrahedron Lett. 42, 77'47'-7748 (1995);Ukrainets, I. et ai, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992).Ukrainets descreveu também a síntese e a atividade anticonvulsiva e antitie-róidea de outras 4-hidróxi-quinolonas e tio-análogos tais como 1 H-2-oxo-3-(2-benzimidazolil)-4-hidróxi-quinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsi-klicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterot-siklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Hete-rocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
A síntese de vários derivados de quinolina está descrita no do-cumento n2 WO 97/48694. Os compostos são descritos como sendo capa-zes de se ligarem a receptores de hormônios nucleares e como sendo úteispara estimular a proliferação de osteoblastos e o crescimento ósseo. Oscompostos são descritos também como sendo úteis no tratamento ou pre-venção de doenças associadas às famílias de receptores de hormônios nu-cleares.
Vários derivados de quinolina, nos quais o anel benzeno da qui-nolina é substituído com um grupo enxofre, estão descritos no documento n2WO 92/18483. Estes compostos são descritos como sendo úteis em formu-lações farmacêuticas e como medicamentos.
Os derivados de quinolonas e cumarina foram descritos comotendo uso em uma série de aplicações não relacionadas à medicina e formu-lações farmacêuticas. Referências que descrevem a preparação de deriva-dos de quinolonas para uso em composições fotopolimerizaveis ou parapropriedades luminescentes incluem: patente n2 US 5.801.212, expedidapara Okamoto et al.; documentos n- JP 8-29973, JP 7-43896, JP 6-9952, JP63-258903, EP 797376, e DE 23 63 459.
Vários compostos de quinolinona substituídos, incluindo com-postos de quinolinona-benzimidazolila e quinolinona-benzimidazolila substi-tuídos com 4-amino tal como 4-amino-5-flúor-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona foram descritos recentemente em refe-rências tais como os documentos n- WO 02/22598 e WO 2004/043389. Taiscompostos são descritos como inibidores de VEGF-RTKs. Tais compostosestão descritos também nos pedidos de patente publicados n— US2002/0107392 e US 2003/0028018, e nas patentes n25 6.605.617, 6.774.237,e 6.762.194. Os compostos heterocíclicos relacionados a benzimidazolil-quinolinonas foram descritos recentemente nos documentos n— WO02/18383, US 2002/0103230, e na patente n2 US 6.756.383. Outros dessescompostos estão descritos com novos usos de tais compostos para inibirserina/treonina cinases e tirosina cinases estão descritos nos documentosn25 WO 2004/018419, e US 2004/0092535, depositado em 19 de agosto de2003, e reivindicando prioridade para cada um dos seguintes pedidos depatente provisórios: pedido de patente provisório n2 US 60/405.729, deposi-tado em 23 de agosto de 2002; pedido de patente provisório n2 US60/426.107, depositado em 13 de novembro de 2002; pedido de patenteprovisório n2 US 60/426.226, depositado em 13 de novembro de 2002; pedi-do de patente provisório n2 US 60/426.282, depositado em 13 de novembrode 2002; pedido de patente provisório n2 US 60/428.210, depositado em 21de novembro de 2002; pedido de patente provisório n2 US 60/460.327, de-positado em 3 de abril de 2003; pedido de patente provisório n2 US , deposi-tado em 3 de abril de 2003; pedido de patente provisório n2 US 60/460.493,depositado em 3 de abril de 2003; pedido de patente provisório n2 US60/478.916, depositado em 16 de junho de 2003; e pedido de patente provi-sório n2 US 60/484.048, depositado em 12 de julho de 2003. Cada uma dasreferências citadas neste parágrafo é aqui incorporada como referência emsua totalidade e para todos os propósitos como se aqui inteiramente enunci-ada.
Vários métodos para sintetizar compostos de amino-benzimidazol-quinolinonas estão descritos no pedido de patente n2 US10/982.757, depositado em 5 de novembro de 2004, que é aqui incorporadocomo referência em sua totalidade e para todos os propósitos como se aquiespecificamente enunciado.
Embora vários métodos para sintetizar compostos de quinolono-nas tenham sido descritos, novos métodos que otimizam os rendimentosdestes compostos não necessários por causa das suas aplicações importan-tes em formulações e aplicações farmacêuticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos para sintetizar compostosheterocíclicos úteis na síntese de compostos de benzimidazolil-quinolinonassubstituídas com amino.
En um aspecto, a presente invenção fornece um método parasintetizar um composto da Fórmula VIH:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O método inclui reagir 1-metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em uma temperatura interna suficiente para produzir o composto daFórmula VIH. Nesses aspectos do método, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas em um solvente que compreende água. A águapode estar presente em uma quantidade maior do que 50 por cento em vo-lume, baseado na quantidade do solvente. Em algumas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em outras modalidades, é 5-flúor-2-nitro-anilina.
Em algumas modalidades, o solvente compreende água em umaquantidade maior do que 80 por cento em volume, baseado na quantidadedo solvente. Em algumas modalidades, o solvente compreende água emuma quantidade maior do que 90 por cento em volume, baseado na quanti-dade do solvente. Em ainda outras dessas modalidades, o solvente compre-ende água em uma quantidade maior do que 98 por cento em volume, base-ado na quantidade do solvente. Em ainda outras dessas modalidades, o sol-vente consiste essencialmente em água. Em ainda outras modalidades, osolvente consiste essencialmente ou consiste em água desmineralizada oudestilada.
Em algumas modalidades, o solvente é uma solução aquosa quecompreendem um sal, tal como NaCI. Em algumas modalidades, a concen-tração do sal nas soluções aquosas fica na faixa entra cerca de 1 a cerca de5 M. Em algumas modalidades, a concentração do sal fica na faixa entracerca de 2 a cerca de 5 M, em outras modalidades fica na faixa entra cercade 3 a cerca de 4,5 M, e em outras modalidades fica na faixa entra cerca de3,5 a cerca de 4,2 M. Em ainda outras modalidades, a solução aquosa é sa-turada com sal, tal como NaCI.
Em algumas modalidades dos métodos para sintetizar um com-posto da Fórmula VIH, o solvente compreende um sal e uma base inorgâni-ca. Da mesma forma que em outros métodos aqui descritos, o sal pode serNaCI, mas isso não é assim limitado. A concentração do sal na solução a-quosa pode ficar na faixa entra cerca de 1 a cerca de 5 M, entra cerca de 2 acerca de 5 M, entra cerca de 3 a cerca de 5 M, ou como descrito acima. Asbases inorgânicas apropriadas para uso nos métodos incluem NaOH, KOH,Ca(OH)2, Mg(OH)2l Na2C03, K2C03, K3P04) ou misturas de quaisquer duasou mais delas. A quantidade de base inorgânica usada em algumas modali-dades pode ficar na faixa entra cerca de 0,5 a cerca de 4 equivalentes, ba-seado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina. Em outras modalidades, aquantidade de base inorgânica é da cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes,cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes, cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equivalen-tes ou cerca de 2 equivalentes.
Em algumas modalidades, a temperatura interna é maior do quacerca de 95°C. Em várias modalidades, a temperatura interna fica na faixaentra cerca de 99°C a cerca de 115°C, entra cerca de 100°C a cerca de110°C, entra cerca de 105°C a cerca de 115°C, ou entra cerca de 105°C acerca de 110°C.
Em algumas modalidades, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas na temperatura interna para um tempo de reaçãomenor do que 20 horas. Em algumas modalidades, o tempo de reação émenor do que 10 horas. Em algumas modalidades, o tempo de reação émenor do que 8 horas.
Em algumas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazinapara a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 2:1 a cerca de 10:1no início da reação. Em algumas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 3:1 a cer-ca de 4,5:1 no início da reação. Em ainda outras modalidades, a razão molarda 1 -metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de4:1 a cerca de 4,3:1 no início da reação. Uma vantagem dos métodos queutilizam um sal e uma base inorgânica é que menos 1 -metil-piperazina é ne-cessaria para produzir altos rendimentos do produto VIH do que é necessá-rio sem a base inorgânica. Por exemplo, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina podem estar presentes em uma razão molar na faixa entra cercade 1,5:1 a cerca de 3:1.
Em algumas modalidades, o rendimento do composto da Fórmu-la VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do que 90por cento. Em outras modalidades, o rendimento é maior do que 93 por cen-to. Em ainda outras modalidades, o rendimento é maior do que 96 por cento.
Em outro aspecto, são fornecidos métodos para sintetizar umcomposto heterocíclico, que incluem reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilina em um primeiro solvente e em uma primei-ra temperatura suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH noprimeiro solvente, onde o primeiro solvente é um solvente orgânico; adicio-nar à mistura um volume de um segundo solvente, diferente do primeiro sol-vente; e formar uma pasta fluida do composto da Fórmula VIH. O primeirosolvente pode compreender um álcool. Por exemplo, o primeiro solvente po-de compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em etanol. Emalgumas modalidades, a primeira temperatura suficiente para produzir ocomposto da Fórmula VIH pode ficar na faixa entra cerca de 90°C a cerca de110°C. Em certas modalidades, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilinaestão presentes em uma razão molar na faixa entra cerca de 2:1 a cerca de5:1. Em algumas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em outras modalidades, é 5-flúor-2-nitro-anilina.
Em algumas modalidades dos métodos para sintetizar um com-posto heterocíclico, o segundo solvente compreende, consiste essencial-mente, ou consiste em água. Tais métodos podem incluir ainda resfriar amistura que contém o composto da Fórmula VIH até uma segunda tempera-tura não menor do que 80% da primeira temperatura, antes de adicionar ovolume de água, e onde a água é aquecida até cerca da segunda temperatu-ra antes da adição. Por exemplo, a segunda temperatura pode ficar na faixaentra cerca de 85°C a cerca de 95°C. Em algumas modalidades, a pastafluida é formada resfriando a mistura reativa até uma terceira temperatura(por exemplo, entra cerca de 15°C a cerca de 25°C), para induzir a formaçãode uma pasta fluida do composto da Fórmula VIH.
Em outras modalidades dos métodos para sintetizar um compos-to heterocíclico, o segundo solvente é um solvente orgânico. O segundo sol-vente compreende, consiste essencialmente, ou consiste em heptano. Emalgumas modalidades, os métodos compreendem ainda resfriar a misturaque contém o composto da Fórmula VIH até uma segunda temperatura nãomenor do que 70% da primeira temperatura, por exemplo, cerca de 70°C acerca de 85°C, antes de adicionar o volume do segundo solvente. Como as-sinalado acima, a pasta fluida é formada resfriando a mistura reativa até umterceira temperatura, tal como entra cerca de 15°C a cerca de 25°C, parainduzir a formação de uma pasta fluida do composto da Fórmula VIH. Osmétodos podem incluir ainda adicionar um segundo volume de um segundosolvente orgânico durante o resfriamento até a terceira temperatura, paraformar cristais do composto da Fórmula VIH. Os cristais do composto VIHpodem ser coletados e lavados com água.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para sintetizarum composto heterocíclico através do uso mais eficiente da 1-metil-piperazina separando o produto da solução da reação e reutilizando a solu-ção da reação remanescente. Assim sendo, os métodos incluem reagir a1 -metil-piperazina com a 5-halo-2-nitro-anilina em um solvente que compre-ende água e um sal, para dar uma primeira mistura reativa, em uma tempe-ratura suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH. A primeira mis-tura reativa pode ser resfriada e filtrada para dar um primeiro sólido filtradoque compreende o composto da Fórmula VIH e um primeiro filtrado quecompreende o solvente. A reação pode ser conduzida uma segunda vez adi-cionando ao primeiro filtrado a 1-metil-piperazina, 5-halo-2-nitro-anilina, euma quantidade de uma base suficiente para neutralizar qualquer HCI noprimeiro filtrado, para dar uma segunda mistura reativa, em uma temperaturasuficiente para produzir o composto da Fórmula VIH. Novamente, a segundamistura reativa é resfriada e filtrada para produzir um segundo sólido filtradoque compreende o composto da Fórmula VIH e um segundo filtrado quecompreende o solvente. Os métodos podem incluir ainda adicionar ao se-gundo filtrado, 1-metil-piperazina, 5-halo-2-nitro-anilina, e uma quantidade deuma base suficiente para neutralizar qualquer HCI no segundo filtrado, paradar uma terceira mistura reativa, em uma temperatura suficiente para produ-zir o composto da Fórmula VIH. A terceira mistura reativa pode ser resfriadae filtrada, para dar um terceiro sólido filtrado que compreende o composto daFórmula VIH e um terceiro filtrado que compreende o solvente. Em algumasmodalidades, o sal é NaCI. Em outras modalidades, a base é NaOH ouKOH. A temperatura para a solução reativa pode ficar na faixa, por exemplo,,entra cerca de 95°C a cerca de 120°C. Em algumas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em outras modalidades, é 5-flúor-2-nitro-anilina.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método parasintetizar um composto da Fórmula VIH, incluindo reagir 1-metil-piperazinacom 5-halo-2-nitro-anilina em uma temperatura interna suficiente para pro-duzir o composto da Fórmula VIH. A 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas em um solvente que compreende um solvente orgânicoque tem um ponto de ebulição maior do qua cerca de 100°C à pressão at-mosférica. Em algumas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em outras modalidades, é 5-flúor-2-njtro-anilina.
Em algumas modalidades, o solvente é um composto da Fórmu-la HO-(CH2)q-OH ou HO-CH2CH2OCH2CH2-OH, onde q é selecionado entre2, 3, ou 4. Em algumas modalidades, o solvente compreende propilenoglicolou etilenoglicol. Em ainda outras modalidades, o solvente consiste essenci-almente ou consiste em propilenoglicol ou etilenoglicol. Em ainda outras mo-dalidades, o solvente consiste essencialmente ou consiste em etilenoglicol.
Em algumas modalidades, a temperatura interna é maior do quacerca de 95°C. Em várias modalidades, a temperatura interna fica na faixaentra cerca de 99°C a cerca de 130°C, entra cerca de 115°C a cerca de130°C, ou entra cerca de 120°C a cerca de 125°C.
Em algumas modalidades, a 1-metil-piperazina e a 5-cloro-2-nitro-anilina são reagidas na temperatura interna para um temo de reaçãomenor do que 20 horas. Em algumas modalidades, o tempo de reação émenor do que 10 horas. Em algumas modalidades, o tempo de reação émenor do que 8 horas. Em ainda outras modalidades, o tempo de reaçãofica na faixa entre 3 e 6 horas, e em algumas modalidades, fica na faixa en-tre 4 e 5 horas.
Em algumas modalidades, a razão molar da 1 -metil-piperazinapara a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 2:1 a cerca de 10:1no início da reação. Em algumas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 3:1 a cer-ca de 4,5:1 no início da reação. Em ainda outras modalidades, a razão molarda 1 -metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de4:1 a cerca de 4,3:1 no início da reação.
Em algumas modalidades, o rendimento do composto da Fórmu-la VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do qua cercade 90 por cento. Em outras modalidades, o rendimento é maior do qua cercade 92 por cento. Em ainda outras modalidades, o rendimento é maior do quacerca de 96 por cento.
Como deve ser entendido pelos versados na técnica, o compos-to que tem a Fórmula VIH e os métodos para fabricar este composto podemser incorporados em qualquer um dos esquemas de sínteses aqui descritos.
Por exemplo, em alguns aspectos, os métodos da invenção incluem aindareduzir um composto que tem a Fórmula VIH, para produzir o composto quetem a fórmula IVA
<formula>formula see original document page 10</formula>Em outras modalidades, os métodos incluem ainda reagir umcomposto que tem a fórmula IVA com um composto que tem a fórmula V,para preparar um composto da fórmula IIC ou MD, ondeo composto que tem a fórmula V tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
cada R9a é independentemente um grupo alquila não-substituídoque tem 1 a 8 átomos de carbono, e X é um átomo de halogenio selecionadoentre F, Cl, Br, ou I, ou é a base conjugada de um ácido; e
o composto que tem a fórmula MC ou IID tem as seguintes estru-turas:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em algumas modalidades, R9a é metila ou etila, e X é Cl.
Em ainda outras modalidades, os métodos compreendem aindareagir um composto que tem a fórmula I com o composto que tem a fórmulaIIC ou MD em um solvente apropriado, na presença de um sal de sódio oupotássio de uma base, para produzir um produto da reação que compreendeum composto de benzimidazolil-quinolinona, onde o composto da fórmula Item a seguinte estrutura<formula>formula see original document page 12</formula>
onde
R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados indepen-dentemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR10, grupos -NR11R12, grupos al-quila primários, secundários ou terciários, substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos alquenila substituídosou não-substituídos, grupos alquinila substituídos ou não-substituídos, gru-pos heterociclila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos; e
onde, além disso, o composto de benzimidazolila é um composto que tem afórmula MIC, é um tautomero do composto que tem a fórmula 11IO, é um saldo composto que tem a fórmula III, ou é um sal do tautomero do compostoque tem a fórmula MIC
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em algumas modalidades dos métodos, R1 é selecionado entreH, Cl, Br, F, ou I. Em outras modalidades, R1 é F. Em ainda outras, R2, R3, eR4 são todos H. Em algumas modalidades dos métodos, o composto da fór-mula I é um composto da fórmula IA que tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 13</formula>
e o composto de benzimidazolil-quinolinona é um composto que tem a fór-mula IIIB, é um tautômero do composto que tem a fórmula IIIB, é um sal docomposto que tem a fórmula IIIB, ou é um sal do tautômero do compostoque tem a fórmula IIIB
<formula>formula see original document page 13</formula>
Tais métodos podem incluir ainda reagir o composto de benzimi-dazolil-quinolinona com ácido lático, para produzir o sal do ácido lático docomposto de benzimidazolil-quinolinona.
Outros objetivos, características e vantagens da invenção devemficar evidentes a partir da descrição detalhada que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos para sintetizar compostosde quinolinona substituídos com amino. Tais compostos atuam como anta-gonistas de tirosina cinases receptoras, e mais particularmente, como inibi-dores da função de PDGFRa e PDGFRp, bFGF e/ou VEGF-RTK. Tais com-postos têm também atividade potente com relação a outras tirosina cinasese também com relação a várias serina/treonina cinases. Os compostos aquifornecidos podem ser formulados em formulações farmacêuticas que sãoúteis, por exemplo, para tratar pacientes que necessitam de um inibidor deVEGF-RTK, especialmente em composições e métodos para reduzir a proli-feração capilar e no tratamento de câncer. Os métodos para sintetizar com-postos de quinolinona substituídos com amino possibilitam a síntese de for-mulações e compostos que têm quantidades reduzidas de lítio.
As seguintes abreviaturas e definições são utilizadas neste pedi-do de patente inteiro:
"bFGF" é uma abreviatura que representa o fator de crescimentode fibroblastos básicos.
"bFGFR", também referido como FGFR1, é uma abreviatura querepresenta uma tirosina cinase que interagem com o fator de crescimento defibroblastos, FGF.
"PDGF" é uma abreviatura que representa fator do crescimentoderivado de plaquetas. PDGF interage com as tirosina cinases PDGFRa ePDGFR0.
"RTK" é uma abreviatura que representa tirosina cinase receptora.
"Pasta fluida", como aqui utilizado, refere-se a uma mistura quecompreende partículas insolúveis em um líquido.
"VEGF" é uma abreviatura que representa fator do crescimentoendotelial vascular.
"VEGF-RTK" é uma abreviatura que representa tirosina cinasereceptora do fator do crescimento endotelial vascular.
Geralmente, uma referência a um certo elemento, tal como hi-drogênio ou H inclui todos isótopos desse elemento. Por exemplo, caso umgrupo R seja definido como incluindo hidrogênio ou H, ele inclui tambémdeutério e trítio.
A expressão "alquila não-substituída" refere-se a grupos alquilaque não contêm heteroátomos. Assim sendo, a expressão inclui grupos al-quila com cadeia linear, tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila,heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. A expressão in-clui também isomeros com cadeia ramificada de grupos alquila com cadeialinear, incluindo, porém sem limitações, os seguintes grupos que são forne-cidos a título exemplificativo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2,-C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2> -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3,
-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2,CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3,CH2CH2C(CH2CH3)3l -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)) e outros. A expressão inclui tam-bém grupos alquila cíclicos tais como grupos cicloalquila, tais como ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila, e essesanéis substituídos com grupos alquila com cadeia linear e ramificada, comodefinido acima. A expressão inclui também grupos alquila policíclicos taiscomo, porém sem limitações, adamantila, norbornila, e biciclo[2.2.2]octila, eesses anéis substituídos com grupos alquila com cadeia linear e ramificada,como definido acima. Assim sendo, a expressão "grupos alquila não-substituídos" inclui grupos alquila primários, grupos alquila secundários, egrupos alquila terciários. Os grupos alquila não-substituídos podem estarligados a um ou mais átomos de carbono, átomos de oxigênio, átomos denitrogênio, e/ou átomos de enxofre no composto originário. Os grupos alquilanão-substituídos preferidos incluem grupos alquila com cadeia linear e rami-ficada e grupos alquila cíclicos que têm 1 a 20 átomos de carbono. Os gru-pos alquila não-substituídos mais preferidos têm 1 a 10 átomos de carbono,enquanto que os grupos ainda mais preferidos têm 1 a 5 átomos de carbono.
Os grupos alquila não-substituídos mais preferidos incluem grupos alquilacom cadeia linear e ramificada, tendo 1 a 3 átomos de carbono, e incluemmetila, etila, propila, e -CH(CH3)2.
A expressão "alquila substituída" refere-se a um grupo alquilanão-substituído, como definido acima, no qual uma ou mais ligações a car-bonos ou hidrogênios são substituídas por uma ligação a átomos diferentesde hidrogênio e diferentes de carbono, tais como, porém sem limitações, umátomo de halogênio em halogenetos tais como F, Cl, Br, e I; um átomo deoxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi,e grupos éster; um átomos de enxofre em grupos tais como grupos tiol, gru-pos sulfeto de alquila e arila, grupos sulfona, grupos sulfonila, e grupos sul-fóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquil-aminas, diaquil-aminas, aril-aminas, alquil-aril-aminas, diaril-aminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como emgrupos trialquil-silila, grupos dialquil-aril-silila, grupos alquil-diaril-silila, e gru-pos triaril-silila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Os gruposalquila substituídos incluem também grupos nos quais uma ou mais ligaçõesa carbonos ou hidrogênios é substituída por uma ligação a um heteroátomotal como oxigênio em grupos carbonila, carboxila, e éster; nitrogênio em gru-pos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Os grupos alquila subs-tituídos preferidos incluem, dentre outros, grupos alquila nos quais uma oumais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é substituída por umaou mais ligações a átomos de flúor. Um exemplo de um grupo alquila substi-tuído é o grupo triflúor-metila e outros grupos alquila que contêm o grupotriflúor-metila. Outros grupos alquila incluem aqueles nos quais uma ou maisligações a um átomos de carbono ou hidrogênio é substituída por uma liga-ção a um átomo de oxigênio, de tal modo que o grupo alquila substituídocontenha um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, ou um grupoheterociclóxi. Ainda outros grupos alquila incluem grupos alquila que têm umgrupo amina, alquil-amina, dialquil-amina, aril-amina, (alquil)-(aril)-amina,diaril-amina, heterociclil-amina, (alquil)-(heterociclil)-amina, (aril)-(heterociclil)-amine, ou di-heterociclil-amina.
A expressão "arila não-substituída" refere-se a grupos arila quenão contêm heteroátomos. Assim sendo, a título exemplificativo, a expres-são inclui, porém sem limitações, grupos tais como fenila, bifenila, atracenila,e naftila. Embora a expressão "arila não-substituída" inclua grupos que con-têm anéis condensados, tais como naftaleno, ela não inclui grupos arila quetêm outros grupos, tais como grupos alquila ou halogenio ligados a um dosmembros dos anéis, pois os grupos arila tais como tolila são aqui considera-dos como sendo grupos arila substituídos, como descrito abaixo. Um grupoarila preferido é fenila. Em algumas modalidades, os grupos arila não-substituídos têm 6 a 14 átomos de carbono. Os grupos arila não-substituídospodem estar ligados a um ou mais átomos de carbono, átomos de oxigênio,átomos de nitrogênio, e/ou átomos de enxofre no composto originário.A expressão "grupo arila substituído" tem o mesmo significadocom relação aos grupos arila não-substituídos que os grupos alquila substi-tuídos tinham com relação aos grupos alquila não-substituídos. Entretanto,um grupo arila substituído inclui também grupos arila nos quais um dos car-bonos aromáticos está ligado a um dos átomos diferentes de carbono e dife-rentes de hidrogênio descritos acima, e inclui também grupos arila nos quaisum ou mais carbonos aromáticos do grupo arila está ligado a um grupo al-quila, alquenila ou alquinila substituído ou não-substituído, como aqui defini-do. Isto inclui arranjos de ligações nos quais dois átomos de carbono de umgrupo arila estão ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila oualquinila, para definir um sistema anelar fundido (por exemplo, diidronaftilaou tetraidronaftila). Assim sendo, a expressão "arila substituída" inclui, po-rém sem limitações, grupos tais como tolila, e hidróxi-fenila, dentre outros.
A expressão "alquenila não-substituída" refere-se a grupos comcadeia linear e ramificada e cíclicos tais como aqueles descritos com relaçãoaos grupos alquila não-substituídos, como definido acima, exceto que existepelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Os exemplosincluem, porém sem limitações, vinila, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenila, ciclo-pentenila, ciclohexadienila, butadienila, pentadienila, e hexadienila, dentreoutros. Em algumas modalidades, os grupos alquenila têm 2 a 8 átomos decarbono.
A expressão "alquenila substituída" tem o mesmo significadocom relação a grupos alquenila não-substituídos que os grupos alquila subs-tituídos com relação a grupos alquila não-substituídos. Um grupo alquenilasubstituído inclui grupos alquenila nos quais um átomo diferente de carbonoou diferente de hidrogênio está ligado a um carbono ligado com ligação du-pla a outro carbono, e aqueles nos quais um dos átomos diferentes de car-bono ou diferentes de hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido emuma ligação dupla a outro carbono.
A expressão "alquinila não-substituída" refere-se a grupos comcadeia linear e remificada, tais como aqueles descritos com relação a gruposalquila não-substituídos, como definido acima, exceto que existe pelo menosuma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, po-rém sem limitações, -CDC(H), -CDC(CH3), -CaC(CH2CH3), -C(H2)CdC(H), -C(H)2CDC(CH3), e -C(H)2CDC(CH2CH3) dentre outros. Em algumas modali-dades, os grupos alquinila não-substituídos têm 2 a 8 átomos de carbono.
A expressão "alquinila substituída" tem o mesmo significado comrelação a grupos alquinila não-substituídos que os grupos alquila substituí-dos tinham com relação aos grupos alquila não-substituídos. Um grupo al-quinila substituído inclui grupos alquinila nos quais um átomo diferente decarbono ou diferente de hidrogênio está ligado a um carbono ligado com li-gação tripla a outro carbono, e aqueles nos qais um átomo diferente de car-bono ou diferente de hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido emuma ligação tripla a outro carbono.
A expressão "heterociclila não-substituída" refere-se a compos-tos com anéis aromáticos e não-aromáticos, incluindo compostos anelaresmonocíclicos, bicíclicos, e policíclicos, tais como, porém sem limitações qui-nuclidila, contendo 3 ou mais membros nos anéis, dos quais um ou mais éum heteroátomo, tal como, porém sem limitações, N, O, e S. Embora a ex-pressão "heterociclila não-substituídá" inclua anéis heterocíclicos condensa-dos, tais como benzimidazolila, ela não inclui grupos heterociclila que têmoutros grupos tais como grupos alquila ou halogênio ligados a um dos mem-bros do anel, pois os compostos tais como 2-metil-benzimidazolila são gru-pos heterociclila substituídos. Os exemplos de grupos heterociclila incluem,porém sem limitações: anéis insaturados com 3 a 8 membros, contendo 1 a4 átomos de nitrogênio, tais como, porém sem limitações, pirrolila, pirrolinila,imidazolila, pirazolila, piridinila, diidropiridinila, pirimidila, pirazinila, piridazini-la, triazolila (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, etc), tetrazolila, (por exemplo, 1 H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc);anéis com 3 a 8 membros saturados, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio,tais como, porém sem limitações, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila,piperazinila; compostos heterocíclicos insaturados condensados, contendo 1a 4 átomos de nitrogênio, tais como, porém sem limitações, indolila, isoindo-lila, indolinila, indolizinila, benzimidazolila, quinoiila, isoquinolila, indazolila,benzotriazolila; anéis com 3 a 8 membros insaturados, contendo 1 a 2 áto-mos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, porém sem limita-ções, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc); anéis saturados com 3 a 8 mem-bros, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, taiscomo, porém sem limitações, morfolinila; grupos heterocíclicos insaturadoscondensados, contendo 1 a 2 átomos de átomos de oxigênio e 1 a 3 átomosde nitrogênio, por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila(por exemplo, 2H-1,4-benzoxazinila, etc); anéis com 3 a 8 membros tinsatu-rados, contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, taiscomo, porém sem limitações, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila (por exemplo,1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc);anéis com 3 a 8 membros saturados, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1a 3 átomos de nitrogênio, tais como, porém sem limitações, tiazolodinila; a-néis com 3 a 8 membros saturados e insaturados, contendo 1 a 2 átomos deenxofre, tais como, porém sem limitações, tienila, diidroditiinila, diidroditioni-la, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano; anéis heterocíclicos condensados insa-turados, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, taiscomo, porém sem limitações, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotiazinila(por exemplo, 2H-1,4-benzotiazinila, etc), diidrobenzotiazinila (por exemplo,2H-3,4-diidrobenzotiazinila, etc), anéis insaturados com 3 a 8 membros,contendo átomos de oxigênio, tais como, porém sem limitações, furila; anéisheterocíclicos condensados insaturados, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio,tais como benzodioxolila (por exemplo, 1,3-benzodioxolila, etc); anéis insa-turados com 3 a 8 membros, contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomosde enxofre, tais como, porém sem limitações, diidrooxatiinila; anéis satura-dos com 3 a 8 membros, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomosde enxofre, tais como 1,4-oxatiano; anéis condensados insaturados, conten-do 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienila, benzoditiinila; e anéisheterocíclicos condensados insaturados, contendo um átomo de oxigênio e 1a2 átomos de oxigênio, tais como benzoxatiinila. Os grupos heterociclila in-cluem também aqueles descritos acima, nos quais um ou mais átomos de Sno anel está ligados com ligação dupla a um ou dois átomos de oxigênio(sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, os grupos heterociclila incluem oxidode tetraidrotiofeno, e 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno. Os grupos heterociclilapreferidos contêm 5 ou 6 membros no anel. Os grupos heterociclila mais pre-feridos incluem morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol,1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina na qual oátomo de S da tiomorfolina está ligado a um ou mais átomos de O, pirrol,homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tia-zol, isooxazol, furano, e tetraidrofurano.
A expressão "heterociclila substituída" refere-se a um grupo he-terociclila não-substituído, como definido acima, no qual um ou mais dosmembros do anel está ligado a um átomo diferente de hidrogênio, tal comodescrito acima com relação a grupos alquila substituídos e grupos arila subs-tituídos. Os exemplos, incluem, porém sem limitações, os grupos 2-metil-benzimidazolila, 5-metil-benzimidazolila, 5-cloro-benzo-tiazolila, N-alquil-piperazinila, tais como 1-metil-piperazinila, N-óxido de piperazina, N-óxidosde N-alquil-piperazina, 2-fenóxi-tiofeno, e 2-cloro-piridinila, dentre outros.Além disso, os grupos heterociclila substituídos incluem também grupos he-terociclila nos quais a ligação ao átomo diferente de hidrogênio é uma liga-ção a um átomo de carbono que é parte de um grupo arila substituído ounão-substituído, aralquila substituída e não-substituída, ou um grupo hetero-ciclila não-substituído. Os exemplos incluem, porém sem limitações, 1-benzil-piperidinila, 3-fenil-tiomorfolinila, 3-(pirrolidin-1-il)-pirrolidinila, e 4-(piperidin-l-il)-piperidinila. Grupos tais como os grupos piperazina N-alquil-substituídos, tais como N-metil-piperazina, grupos morfolina substituídos, egrupos N-óxido de piperazina, tais como N-óxido de piperazina e N-óxidosde N-alquil-piperazina são exemplos de alguns grupos heterociclila substituí-dos. Grupos tais como grupos piperazina substituídos, tais como grupos pi-perazina N-aqluil-substituídos, tais como N-metil-piperazina e similares, gru-pos morfolina substituídos, grupos N-óxido de piperazina, e grupos N-óxidode N-alquil-piperazina, são exemplos de alguns grupos heterociclila substitu-idos que são especialmente apropriados como grupos R6 ou R7.
A expressão "heterociclil-alquila não substituída" refere-se agrupos alquila não-substituídos, como definido acima, nos quais um hidrogê-nio ou carbono ligado ao grupo alquila não-substituído é substituído comuma ligação a um grupo heterociclila como definido acima. Por exemplo, me-tila (-CH3) é um grupo alquila não-substituído. Caso um átomo de hidrogêniodo grupo metila seja substituído por uma ligação a um grupo heterociclila, talcomo se o carbono da metila fosse ligado ao carbono 2 da piridina (um doscarbonos ligado ao N da piridina) ou aos carbonos 3 ou 4 da piridina,então ocomposto é um grupo heterociclil-alquila não-substituído.
A expressão "heterociclil-alquila substituída" tem o mesmo signi-ficado com relação aos grupos heterociclil-alquila não-substituídos que osgrupos aralquila substituídos tinham com relação a grupos aralquila não-substituídos. Entretanto, um grupo heterociclil-alquila substituído inclui tam-bém grupos nos quais um átomo diferente de hidrogênio está ligado a umheteroátomo no grupo heterociclila do grupo haterociclil-alquila, tais como,porém sem limitações, um átomo de nitrogênio no anel piperidina de umgrupo piperidinil-alquila. Além disso, um grupo heterociclil-alquila substituídoinclui também grupos nos quais uma ligação carbono ou uma ligação hidro-gênio da parte alquila do grupo é substituída por uma ligação a um grupoarila substituído e não-substituído ou aralquila não-substituído e substituído.
Os exemplos incluem, porém sem limitações, fenil-(piperidin-1-il)-metila efenil-(morfolin-4-il)-metila.
A expressão "alcóxi não-substituído" refere-se a um grupo hidro-xila (-OH) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída por umaligação a um átomo de carbono de um grupo alquila não-substituído de outraforma, como definido acima.
A expressão "alcóxi substituído" refere-se a um grupo hidroxila(-OH) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituído por uma liga-ção a um átomo de carbono de um grupo alquila substituído de outra forma,como definido acima.
A expressão "heterociclilóxi não-substituído" refere-se a um gru-po hidroxila (-OH) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída poruma ligação a um grupo heterociclila não-substituído de outra forma, comodefinido acima.
A expressão "heterociclilóxi substituído" refere-se a um grupohidroxila (-OH) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída poruma ligação a um grupo heterociclila substituído de outra forma, como defi-nido acima.
A expressão "arilóxi-alquila não-substituída" refere-se a um gru-po alquila não-substituído, como defiido acima, no qual uma ligação carbonoou ligação hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigênioque está ligado a um grupo arila não-substituído, como definido acima.
A expressão "arilóxi-alquila substituída" refere-se a um grupoarilóxi-alquila não-substituído, como definido acima, no qual uma ligação aum grupo carbono ou hidrogênio do grupo alquila do grupo arilóxi-alquila es-tá ligado a um átomo diferente de carbono e diferente de hidrogênio, comodescrito acima com relação a grupos alquila substituídos ou nos quais o gru-po arila do grupo arilóxi-alquila é um grupo arila substituído, como definidoacima.
A expressão "heterociclilóxi-alquila não-substituída" refere-se aum grupo alquila não-substituído como definido acima, no qual uma ligaçãocarbono ou ligação hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo deoxigênio que está ligado a um grupo heterociclila não-substituído como defi-nido acima.
A expressão "heterociclilóxi-alquila substituída" refere-se a umgrupo heterociclilóxi-alquila não-substituído, como definido acima, no qualuma ligação a um grupo carbono ou hidrogênio do grupo alquila do grupoheterociclilóxi-alquila está ligado a um átomo diferente de carbono e diferen-te de hidrogênio como descrito acima com relação a grupos alquila substituí-dos, ou no qual o grupo heterociclila do grupo heterociclilóxi-alquila é umgrupo heterociclila substituído como definido acima.
A expressão "heterociclil-alcóxi não-substituído" refere-se a umgrupo alquila não-substituído como definido acima, no qual uma ligação car-bono ou uma ligação hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomode oxigênio que está ligado ao composto originário, e no qual outra ligaçãocarbono ou ligação hidrogênio do grupo alquila não-substituído está ligado aum grupo heterociclila não-substituído como definido acima.
A expressão "heterociclil-alcóxi substituído" refere-se a um grupoheterociclil-alcóxi não-substituído como definido acima, no qual uma ligaçãoa um grupo carbono ou hidrogênio do grupo alquila do grupo heterociclil-alcóxi está ligado a um átomo diferente de carbo e diferente de hidrogêniocomo descrito acima com relação a grupos alquila substituídos, ou no qual ogrupo heterociclila do grupo heterociclil-alcóxi é um grupo heterociclila subs-tituído como definido acima. Além disso, um grupo heterocicli-alcóxi substitu-ído inclui também grupos nos quais uma ligação carbono ou uma ligaçãohidrogênio ligada ao grupamento alquila do grupo pode ser substituído comum ou mais heterociclos substituídos e não-substituídos adicionais. Os e-xemplos incluem, porém sem limitações, pirid-2-il-morfolin-4-il-metila e 2-pirid-3-il-2-morfolin-4-il-etila.
A expressão "alcóxi-alquila não-substituída" referes a um grupoalquila não-substituído como definido acima, no qual uma ligação carbono ouuma ligação hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigê-nio que está ligado a um grupo alquila não-substituído como definido acima.
A expressão "alcóxi-alquila substituída" refere-se a um grupoalcóxi-alquila não-substituído como definido acima, no qual uma ligação aum grupo carbono ou hidrogênio do grupo alquila e/ou do grupo alcóxi dogrupo alcóxi-alquila está ligada a um átomo diferente de carbono ou diferen-te de hidrogênio como descrito acima com relação a grupos alquila substituí-dos.
O termo "protegido" com relação a grupos hidroxila, grupos ami-na, e grupos sulfidrila refere-se a formas destas funcionalidades que sãoprotegidas contra reação indesejável com um grupo protetor conhecido pelosversados na técnica, tais como aqueles enunciados em "Protective Groupsin Organic Synthesis", Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons,New York, NY, (3â Edição, 1999), que podem ser adicionados ou removidosusando os procedimentos enunciados naquela publicação. Os exemplos degrupos hidroxila protegidos incluem, porém sem limitações silil-éteres, taiscomo aqueles obtidos pela reação de um grupo hidroxila com um reagente,tal como, porém sem limitações, t-butil-dimetil-cloro-silano, trimetil-cloro-silano, triisopropil-cloro-silano, trietil-cloro-silano; éteres substituídos commetila e etila, tais como, porém sem limitações metóxi-metil-éter, metil-tiometil-éter, benzilóxi-metil-éter, t-butóxi-metil-éter, 2-metóxi-etóxi-metil-éter,tetraidropiranil-éteres, 1-etóxi-etil-éter, alil-éter, benzil-éter; esteres tais co-mo, porém sem limitações, formiato, acetato, tricloro-acetato e triflúor-acetato de benzoíla. Os exemplos de grupos amina protegidos incluem, po-rém sem limitações, amidas tais com formamida, acetamida, triflúor-acetamida, e benzamida; imidas, tais como ftalimida, e ditiossuccinimida; eoutros. Os exemplos de grupos sulfidrila protegidos incluem, porém sem limi-tações, tioéteres tais como S-benzil-tioéter, e S-4-picolil-tioéter; derivados deS-metila substituídos, tais como hemitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com umabase inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgâni-co ou um aminoácido báico ou ácido. Na qualidade de bases inorgânicas, ainvenção inclui, por exemplo, metais alcalinos, tais como sódio ou potássio;metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia.Na qualidade de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetil-amina, trietil-amina, piridina, picolina, etanol-amina, dietanol-amina, e trieta-nol-amina. Na qualidade de ácidos inorgânicos, a presente invenção inven-ção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidroborídrico, ácido nítrico,ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. Na qualidade de sais de ácidos orgânicos,a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácidotriflúor-acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico,ácido lático, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfô-nico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico. Na qualidade desais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, argi-nina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácidoaspártico e ácido glutâmico.A menos que diferentemente indicado, os termos "temperatura,""temperatura interna" e "temperatura interna da reação" referem-se todos àtemperatura de uma mistura reativa em um vaso de reação. A temperaturade uma mistura reativa não é necessariamente igual à temperatura do vasode reação que contém a mistura reativa ou da fonte de calor usada para a-quecer a mistura reativa.
Como aqui utilizado, o termo "cerca de " em conjunto com umadada temperatura, massa, molaridade, ou razão molar, refere-se ao valorque está dentro de 10 por cento da dada temperatura, tempo, massa, mola-ridade, ou razão molar. Em algumas modalidades, "cerca de" em conjuntocom uma dada temperatura refere-se a uma temperatura que é ±5°C da da-da temperatura ou ±2°C da dada temperatura em outras modalidades. Noscasos em que o valor que é ±5°C ou ±2°C da dada temperatura é mais doque 10 por cento da dada temperatura, pretende-se que a faixa maior preva-leça.
Geralmente, a invenção fornece métodos para sintetizar com-postos de benzimidazolil-quinolinonas tais como compostos de benzimidazo-lil-quinolinonas substituídos com amino. A invenção fornece ainda compos-tos de benzimidazolil-quinolinonas substituídos com amino e formulaçõesque têm quantidades reduzidas de lítio, e métodos para sintetizar tais com-postos e composições.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um método parasintetizar um composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituídoou não-substituído e composições que incluem tal composto. O método in-clui reagir um primeiro composto que tem a fórmula I com um segundo com-posto que tem a fórmula II em um solvente apropriado, na presença de umsal de sódio ou potássio de uma base. Em algumas modalidades, o métodoinclui reagir o primeiro composto com o segundo composto em um solventeapropriado, na presença do sal de potássio da base. A reação do primeirocomposto com o segundo composto produz o composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído. A fórmula I e afórmula II têm as seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 26</formula>
onde
R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleciona-dos independentemente entre H, Cl, Br, F, I, grupo -OR10, grupos -NR11R12,grupos alquila primários, secundários ou terciários substituídos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos alquenilasubstituídos ou não-substituídos, grupos alquinila substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclila substituídos ou não-substituídos, ou gruposheterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos; e
R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleciona-dos independentemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR13, grupos -NR14R15,grupos -SR16, grupos alquila primários, secundários ou terciários substituí-dos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, gru-pos alquenila substituídos ou não-substituídos, grupos alquinila substituídosou não-substituídos, grupos heterociclila substituídos ou não-substituídos, ougrupos heterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos alcóxi-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos arilóxi-alquila substituídos ounão-substituídos, ou grupos heterociclilóxi-alquila substituídos ou não-substituídos;
Z é selecionado entre grupos -OR9a ou grupos -NR9bR9c;
R9a é um grupo alquila não-substituído que tem 1 a 8 átomos decarbono e está ausente caso Z seja um grupo -NR9bR9c;
R9b e R9c sgQ se|eCj0nac|0S independentemente entre gruposalquila não-substituídos que têm 1 a 8 átomos de carbono ou estão ambosausentes caso Z seja um grupo -OR9a;
R10 e R13 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclila substituí-dos ou não-substituídos, grupos heterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos alcóxi-alquila substituídos ou não-substituídos, gruposarilóxi-alquila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclilóxi-alquila substituídos ou não-substituídos;
R11 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclila substi-tuídos ou não-substituídos;
R12 e R15 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclila substi-tuídos ou não-substituídos; e
R16 é selecionado entre grupos alquila substtuídos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos hete-rociclila substituídos ou não-substituídos.
Em algumas modalidades, o composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído é um compostoque tem a fórmula III, é um tautômero do composto que tem a fórmula III, éum sal do composto que tem a fórmula III, or é um sal do tautômero do com-posto que tem a fórmula III. A fórmula III tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde
R1 até R8 e R10 até R16 têm os significados fornecidos acima.
Em algumas modalidades do método, R1 é selecionado entre H,Cl, Br, F, ou I. Em algumas modalidades, R1 é F. Em algumas modalidadesespecíficas, R1 é Fe cada um entre R2, R3 e R4 é H de tal modo que o pri-meiro composto seja um composto que tem a fórmula IA que tem a seguinteestrutura
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outras modalidades, pelo menos um entre R6 ou R7 é umgrupo heterociclila sbstituído ou não-substituído. Em algumas modalidades,um entre R6 ou R7 é um grupo heterociclila e o outro entre R6 ou R7 é H. Emalgumas modalidades, um entre R6 ou R7 é um grupo heterociclila selecio-nado entre um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfoli-nila, substituído ou não-substituído. Em algumas modalidades, um entre R6ou R7 é um grupo N-alquil-piperazinila tal como um grupo N-metil-piperazinila, ou similares, e, em algumas modalidades, o outro entre R6 ouR7 é H. Em outras modalidades, Z é um grupo -OR9a. Portanto, em algumasmodalidades, o segundo composto é um composto que tem a fórmula HA ouIIB e tem uma das seguintes estruturas onde R5, R8, e R9a têm os sighifica-dos descritos acima para os compostos que têm a fórmula II:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas outras modalidades, o segundo composto é umcomposto que tem a fórmula IIA ou IIB e ambos entre R5 e R8 são H, de talmodo que o segundo composto seja um composto que tem a fórmula MC ouIID e tem uma das seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas modalidades do método, R9a, R9b, e R9c são gruposalquila com cadeia linear selecionados entre os grupos metila, etila, propila,butila, ou pentila, ou são grupos alquila com cadeia ramificada selecionadosentre os grupos isopropila, sec-butila, ou t-butila. Em algumas modalidades,R9a, R9b, ou R9c são grupos metila, etila ou propila, e em ainda outras moda-lidades, R9a, R9b, ou R9c são grupos etila.
Em algumas modalidades do método, o método inclui reagir oprimeiro composto com o segundo composto em um solvente tal como dial-quil-éter, tal como, porém sem limitações, etóxi-etano ou similares; um étercíclico tal como, porém sem limitações, dioxano, tetraidrofurano ou similares;um solvente aromático, tal como tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mistu-ras deles, ou similares; ou combinações destes solventes. Outros solventesapropriados incluem solvente apróticos polares, tais como DMF (A/,/V-Dimetil-formamida) e similares. Em algumas modalidades, o solvente é tetraidrofu-rano. Em outras modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalida-des, a concentração do primeiro composto é maior ou cerca de 0,10 M ou émaior ou cerca de 0,15 M, baseado na quantidade do solvente quando oprimeiro composto e o segundo composto são reagidos. Em algumas moda-lidades, a concentração do primeiro composto fica na faixa entra cerca de0,10 M a cerca de 0,30 M, baseado na quantidade do solvente quando oprimeiro composto e o segundo composto são reagidos. Em algumas moda-lidades, a concentração do primeiro composto fica na faixa entra cerca de0,15 M a cerca de 0,25 M, baseado na quantidade de solvente quando oprimeiro composto e o segundo composto são reagidos. Em algumas moda-lidades, a concentração do primeiro composto fica na faixa entra cerca de0,17 M a cerca de 0,22 M, baseado na quantidade de solvente quando oprimeiro composto e o segundo composto são reagidos. Em algumas moda-lidades, a concentração do primeiro composto é cerca de 0,19 M, baseadona quantidade de solvente quando o primeiro composto e o segundo com-posto são reagidos. Em algumas modalidades, a concentração do primeirocomposto e/ou do segundo composto fica na faixa entra cerca de 0,15 M acerca de 0,50 M, baseado na quantidade de solvente quando o primeirocomposto e o segundo composto são reagidos. Em algumas modalidades, aconcentração do primeiro composto e/ou do segundo composto fica na faixaentra cerca de 0,20 M a cerca de 0,45 M, baseado na quantidade de solven-te quando o primeiro composto e o segundo composto são reagidos. Emalgumas modalidades, a concentração do primeiro composto e/ou do segun-do composto fica na faixa entra cerca de 0,25 M a cerca de 0,45 M, baseadona quantidade de solvente quando o primeiro composto e o segundo com-posto são reagidos. Em algumas modalidades, a concentração do segundocomposto é maior do qua cerca de 0,10 M, baseado na quantidade do sol-vente quando o primeiro composto e o segundo composto são reagidos. Emoutras modalidades, a concentração do segundo composto é maior do quacerca de 0,15 M, enquanto que em outras modalidades, a concentração dosegundo composto é maior do qua cerca de 0,20 M, baseado na quantidadede solvente quando o primeiro composto e o segundo composto são reagi-dos. Em algumas modalidades, a concentração do segundo composto ficana faixa entra cerca de 0,15 M a cerca de 0,30 M, baseado na quantidade desolvente quando o primeiro composto e o segundo composto são reagidos.
Em algumas modalidades, a concentração do segundo composto fica nafaixa entra cerca de 0,18 M a cerca de 0,26 M, baseado na quantidade desolvente quando o primeiro composto e o segundo composto são reagidos.
Em algumas modalidades, a concentração do segundo composto fica nafaixa entra cerca de 0,20 M a cerca de 0,24 M, baseado na quantidade desolvente quando a primeiro composto e o segundo composto são reagidos.
Em algumas modalidades, a concentração do segundo composto é cerca de0,22 M, baseado na quantidade de solvente quando o primeiro composto e osegundo composto são reagidos. Em algumas modalidades, o solvente ésecado antes de usar na reação. Em algumas modalidades, o solvente dareação compreende menos do que 0,5 por cento de água, menos do que0,25 por cento de água, menos do que 0,1 por cento de água, ou é menosdo que 0,05 por cento em peso de água. Em ainda outras modalidades, osolvente compreende menos do que 0,01 por cento de água, ou é menos doque 0,005 por cento de água, baseado em peso. Em algumas modalidades,o solvente é secado antes do uso na reação. Em algumas modalidades, umamistura do solvente e do segundo composto é secada antes da adição do salde potássio ou sódio da base. Em algumas modalidades, a mistura do sol-vente e do segundo composto compreende menos do que 0,5 por cento deágua, menos do que 0,25 por cento de água, menos do que 0,2 por cento deágua, menos do que 0,1 por cento de água, ou menos do que 0,05 por centode água, que pode ser determinada por análise de Karl Fischer.
Em algumas modalidades do método, o método inclui reagir oprimeiro composto com o segundo composto no solvente apropriado usandoo sal de sódio ou potássio de uma base, que pode ser usado para gerar umânion enolato, o qual, em algumas modalidades, pode ser uma base esteri-camente impedida. Como aqui utilizado, o termo "base" refere-se a um com-posto químico que desprotona outro composto quando reagido com ele. Emalgumas modalidades, o sal de sódio ou potássio da base que pode ser usa-do para gerar um ânion enolato é uma base tal como, por exemplo, NaH,KH, Na2C03, K2C03, alcóxidos de sódio e potássio, tais como, porém semlimitações, t-butóxido, propóxido, isopropóxido, etóxido, metóxido de sódio epotássio, e similares, amida sódica (NaNH2), amida potássica (KNH2), e simi-lares. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de sódio ou potássio, eem algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio em um solventetal como THF. Em algumas destas modalidades, a base é t-butoxido de po-tássio (20% em THF). Em algumas modalidades, a base estericamente im-pedida é um ânion amida, e em algumas modalidades, o nitrogênio da amidaestá ligado a dois grupos trialquil-silila. Em algumas modalidades, o sal desódio o potássio da base é selecionado entre uma bis-(trialquil-silil)-amidasódica ou potássica. Em algumas modalidades, a bis-(trialquil-silil)-amidasódica ou potássica é bis-(trimetil-silil)-amida sódica (NaHMDS) ou bis-(trimetil-silil)-amida potássica (KHMDS). Em algumas modalidades, o métodoinclui ainda adicionar o sal de sódio ou potássio da base a uma mistura doprimeiro composto e do segundo composto no solvente apropriado. Em al-gumas modalidades, o sal de sódio ou potássio da base está presente emuma quantidade entre 2 e 4 equivalentes, e em algumas modalidades, emuma quantidade entre 2,5 e 3 equivalentes, em relação ao primeiro compos-to. Em ainda outras modalidades, o sal de sódio ou potássio da base estápresente em uma quantidade de 2 a 4 equivalentes, e em algumas modali-dades, em uma quantidade entre 2,5 e 3 equivalentes, em relação ao se-gundo composto. Em algumas modalidades, o segundo composto está pre-sente em uma quantidade entre 1 e 2 equivalentes em relação ao primeirocomposto. Em algumas modalidades, o segundo composto está presente emuma quantidade entre 1 e 1,5 equivalente em relação ao primeiro composto.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído ecomposições que incluem tais compostos, o método inclui adicionar o sal depotássio da base a uma mistura que compreende o primeiro composto, osegundo composto, e o solvente apropriado em uma temperatura entra cer-ca de 20°C a cerca de 50°C. Em algumas modalidades, o sal de potássio dabase é adicionado à mistura e a temperatura da mistura é entra cerca de25°C a cerca de 45°C, entra cerca de 35°C a cerca de 45°C, ou entra cercade 38°C a cerca de 42°C quando o sal de potássio da base é adicionado emprimeiro lugar à mistura. Em algumas modalidades, a temperatura interna é40°C ou cerca de 40°C quando o sal de potássio da base é adicionado emprimeiro lugar à mistura. A temperatura interna da reação geralmente au-menta, por exemplo, até cerca de 62°C ou até cerca de 65°C depois da adi-ção do sal de potássio da base à mistura reativa. Entretanto, em algumasmodalidades, a temperatura interna é mantida em cerca de 30°C a cerca de52°C, cerca de 36°C a cerca de 52°C, ou, em algumas modalidades, entracerca de 38°C a cerca de 50°C durante a adição do sal de potássio da base.Em algumas modalidades, o sal de potássio da base é adicionado à misturadurante um período entra cerca de 2 a cerca de 20 minutos. Em algumasmodalidades, o sal de potássio da base é adicionado à mistura durante umperíodo entra cerca de 3 a cerca de 10 minutos, e em algumas modalidades,o sal de potássio da base é adicionado à mistura durante um perído entracerca de 5 a cerca de 10 minutos, ou, em algumas modalidades, durante umperíodo da cerca de 5 minutos.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído ecomposições que incluem tais compostos, o método inclui adicionar o sal desódio ou potássio da base à mistura que compreende o primeiro composto, osegundo composto, e o solvente apropriado em uma temperatura entra cer-ca de 15°C a cerca de 50°C. Em algumas modalidades, o sal de potássio dabase é adicionado à mistura e a temperatura da mistura é entra cerca de15°C a cerca de 25°C, entra cerca de 15°C a cerca de 20°C, ou entra cercade 17°C a cerca de 20°C quando sal de potássio da base é adicionado emprimeiro lugar à mistura. Em algumas modalidades, a temperatura interna éda cerca de 17°C a cerca de 20°C quando o sal de potássio da base é adi-cionado em primeiro lugar à mistura. Em algumas modalidades, a temperatu-ra interna é mantida em uma temperatura mmenor do que ou cerca de 25°Cdurante a adição da base. Em algumas modalidades, a temperatura internaé elevada até cerca de 30°C e a reação é monitorada quanto à completudeusando HPLC.
Em algumas modalidades, o método inclui ainda (a) adicionarum solvente aromático, tal como tolueno, ao frasco da reação, para produziruma mistura reativa que compreende o primeiro composto e o segundocomposto; (b) destilar pelo menos uma parte do solvente aromático do fras-co da reação, e (c) repetir (a) e (b) até que o teor de água seja menor do que0,1 por cento, 0,05, 0,04 por cento, ou 0,03 por cento, que pode ser determi-nado usando análise de Karl Fischer. Em algumas modalidades, a destilaçãopode ser conduzida sob pressão reduzida. Em algumas modalidades, o se-gundo composto é secado (a) misturando o segundo composto com um sol-vente orgânico apropriado, tal como THF, tolueno, etanol, ou similares, paraformar uma solução, (b) concentrar o segundo composto removendo pelomenos uma parte do solvente, e (c) opcionalmente, repetir as etapas (a) e(b) uma ou mais vezes. Em algumas modalidades, (a) e (b) asão repetidasaté que o teor de água da solução seja menor do que 0,5%, menor do que0,4%, menor do que 0,3%, menor do que 0,25%, menor do que 0,20%, me-nor do que 0,10%, menor do que 0,05%, ou menor do que 0,03%, que podeser determinado por análise de Karl Fischer. Em algumas modalidades, aetapas (a) e (b) são realizadas pelo menos quatro vezes. Em algumas moda-lidades, o segundo composto pode ser secado em um vaso de reação, equando a quantidade desejada de secagem é atingida, tal como um nível deágua menor do que 0,25% ou menor do que 0,20%, o primeiro composto e osal de potássio ou sódio da base são adicionados ao vaso da reação. Nes-sas modalidades, os solventes tais como aqueles apropriados para uso nareação do primeiro composto com o segundo composto podem ser usadospara secar o segundo composto. Tais solventes incluem solventes etéreos,tais como etóxi-etano, dioxano, THF, e similares, e solventes aromáticos, talcomo tolueno.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído eas composições que incluem tal composto, o método inclui secar o segundocomposto até um nível de água menor do que 5,5 por cento em peso antesde reagi-lo com o primeiro composto ou adicioná-lo a um vaso de reaçãoque contém o primeiro composto ou o solvente apropriado. Em algumas mo-dalidades, o segundo composto é secado até um nível de água menor doque 5 por cento em peso, menor do que 4 por cento em peso, menor do que3 por cento em peso, menor do que 2,5 por cento em peso, menor do que 2por cento em peso, menor do que 1 por cento em peso, ou menor do que 0,5por cento em peso. Em algumas modalidades, o segundo composto podeser secado misturando o segundo composto hidratado com um solvente or-gânico tal como THF, tolueno, ou etanol para formar uma solução, concen-trar a solução pela remoção do solvente, e secar a composição resultantesob vácuo com aquecimento. Em algumas modalidades, o segundo compôs-to é secado: (a) misturando o segundo composto hidratado com um solventeorgânico tal como THF, tolueno, or etanol para formar uma solução, (b) con-centrar o segundo composto removendo pelo menos uma parte do solvente,(c) opcionalmente, repetir as etapas (a) e (b) uma ou mais vezes, e depois(d) secar a composição resultante sob vácuo com aquecimento.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído eas composições que incluem tal composto, o método inclui reagir o primeirocomposto com o segundo composto na presença do sal de sódio ou potássioda base por um período de tempo na faixa entra cerca de 30 minutos a cercade 360 minutos, entra cerca de 120 minutos a cerca de 300 minutos, entracerca de 180 a cerca de 300 minutos, entra cerca de 180 minutos a cerca de270 minutos, entra cerca de 210 minutos a cerca de 270 minutos, ou entracerca de 210 minutos a cerca de 240 minutos em uma temperatura apropri-ada para produzir o composto de benzimidazolil-quinolinona desejado. Emalgumas modalidades, a mistura dos produtos da reação do composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído, produzi-dos pela reação do primeiro composto com o segundo composto é interrom-pida rapidamente vertendo a mistura dos produtos da reação sobre água.
Em outras modalidades, a água é adicionada à mistura reativa, a qual, emalgumas modalidades, é resfriada até uma temperatura entra cerca de 20°Ca cerca de 35°C ou entra cerca de 20°C a cerca de 35°C antes de adicionara água. Em algumas modalidades, o solvente pode ser removido sob vácuodepois que a água é adicionada, e depois mais água é adicionada antes decoletar o sólido por filtração. A mistura dos produtos da reação abrandada étipicamente filtrada e lavada com água, produzindo o composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona e, em algumas modalidades, a mistura dos pro-dutos da reação abrandada pode ser resfriada até uma temperatura da cercade 5°C a cerca de 10°C antes da filtração, embora isto não seja necessário.
Em algumas modalidades, o produto coletado pode ser secado sob vácuopara produzir um rendimento maior do qua cerca de 30 por cento, maior doqua cerca de 40 por cento, maior do qua cerca de 50 por cento, maior doqua cerca de 60 por cento, maior do qua cerca de 70 por cento, ou maior doqua cerca de 80 por cento do composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona. Algumas modalidades do método podem incluir ainda: (a) mistu-rar o produto coletado com etanol; (b) aquecer a mistura etanólica por umperíodo entra cerca de 10 minutos a cerca de 180 minutos, entra cerca de 30minutos a cerca de 120 minutos, ou cerca de 60 minutos em uma temperatu-ra entra cerca de 40°C a cerca de 78°C, entra cerca de 45°C a cerca de78°C, entra cerca de 60°C a cerca de 78°C, ou na temperatura de refluxo;(c) resfriar a mistura até uma temperatura menor do qua cerca de 40°C, me-nor do qua cerca de 35°C, menor do qua cerca de 30°C, ou menor do quacerca de 20°C; e (d) filtrar a mistura resfriada. Entretanto, não é necessárioque a mistura seja resfriada antes da filtração. Em algumas modalidades, oproduto filtrado pode ser lavado com um solvente tal como etanol ou água. Oproduto resultante pode ser secado sob vácuo com aquecimento, tal comoem uma estufa a vácuo, uma pistola de secagem, um evaporador rotativo,ou similares.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído ecomposições que incluem tal composto, o método inclui reagir um compostoque tem a fórmula IV com um composto que tem a fórmula V, para produziro segundo composto, onde as variáveis R5, R6, R7, R8, e R9a têm os signifi-cados enunciados acima com relação ao segundo composto que tem a fór-mula II, e X é um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br, ou I, ou é a baseconjugada de um ácido.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em algumas modalidades, o composto que tem a fórmula IV tema fórmula IVA.<formula>formula see original document page 37</formula>
Em algumas modalidades, o composto que tem a fórmula V tema fórmula VA.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em algumas modalidades, o composto que tem a fórmula IV éreagido com o composto que tem a fórmula V em um solvente tal como umálcool, tal como, porém sem limitações, etanol, em uma temperatura internaentra cerca de 30°C a cerca de 70°C, entra cerca de 35°C a cerca de 60°C,ou entra cerca de 40°C a cerca de 50°C por um período de tempo entra cer-ca de 45 minutos a cerca de 240 minutos, entra cerca de 60 minutos a cercade 180 minutos, ou entra cerca de 60 minutos a cerca de 120 minutos. Emalgumas modalidades, o produto da reação do composto que tem a fórmulaIV com o composto que tem a fórmula V é resfriado, por exemplo, até cercade 25°C ou temperatura similar, e é filtrado. Em outras modalidades, o pro-duto da reação ainda está morno quando ele é filtrado através de um meiofiltrante tal como Celite. Em algumas modalidades, o meio filtrante pode serlavado com um solvente, tal como etanol, e o filtrado pode ser concentradopela remoção do solvente. O produto concentrado pode ser então misturadocom uma solução aquosa de HCI, em algumas modalidades, uma solução a0,37 por cento de HCI, e em outras modalidades, uma solução 1 M de HCI.Uma base tal como NaOH, por exemplo uma solução a 30% de NaOH, podeser então adicionada em uma parcela ou gradualmente, de tal modo que seforme um precipitado. Em agumas modalidades, o produto da reação podeser misturado ou dissolvido com água, em algumas modalidades, água des-mineralizada, que é neutra com relação ao pH. Nessas modalidades, a mitu-ra resultante é tipicamente resfriada até cerca de 0°C e depois é tornadabásica pela adição de uma base, tal como NaOH. Em algumas modalidades,o pH é ajustado para cerca de 9,2 pela adição de NaOH a 20%. Em algumasmodalidades, a mistura resultante é agitada por um período da cerca de 1 acerca de 5 horas, por exemplo, por cerca de 4 horas ou tempos similares, eé então filtrada, lavada com água e secada em uma estufa a vácuo, ou equi-pamentos similares.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona e composições que incluem talcomposto, um composto que tem a fórmula VIA, VIB, ou misturas delas, éreduzido, tipicamente, de forma catalítica, como descrito abaixo, com H2,para produzir o composto que tem a fórmula IV, onde as variáveis R5, R6, R7,e R8 têm os significados enunciados acima com relação ao segundo com-posto que tem a fórmula II.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em algumas modalidades, o composto que tem a fórmula VIA éum composto que tem a fórmula VIC ou VID e/ou o composto que tem afórmula VIB é um composto que tem a fórmula VIE ou VIF. Em algumasdessas modalidades, R6 ou R7 é um grupo heterociclila substituído ou não-substituído, o qual, em algumas modalidades é selecionado entre grupospiperidinila, grupos piperazinila, ou grupos morfolinila, substituídos ou não-substituídos. Em algumas dessas modalidades, um entre R6 ou R7 é umgrupo N-alquil-piperazinila, tal como um grupo N-metil-piperazinila, de talmodo que os postos que têm a fórmula VIC, VID, VIE, e VIF tenham a fórmu-la VIG ou VIH.<formula>formula see original document page 39</formula>
Em algumas modalidades, o composto reduzido por H2 é umcomposto que tem a fórmula VIH. Em outras modalidades, o composto redu-zido por H2 é um composto que tem a fórmula VIG. Em algumas modalida-des, o composto que tem a fórmula VIA, VIB, ou misturas delas, é reduzidocom H2 em um solvente alcoólico, tal como etanol, usando um catalisador dehidrogenação de metal de transição, tal como paládio sobre carvão (Pd/C).Em algumas modalidades, o Pd/C é 5 por cento Pd/C e em algumas modali-dades, o Pd/C é 5 por cento Pd/C com 50 por cento de água em base pon-derai. Em algumas modalidades, a reação é conduzida em uma temperaturainterna entra cerca de 25°C a cerca de 70°C, entra cerca de 30°C a cerca de60°C, ou, em algumas modalidades, entra cerca de 40°C a cerca de 55°C ouentra cerca de 45°C a cerca de 55°C por um período de tempo entra cercade 1 a cerca de 12 horas, entra cerca de 3 a cerca de 10 horas, entra cercade 4 a cerca de 8 horas, ou cerca de 6 horas. Em algumas modalidades, ocomposto reduzido que tem a fórmula IV é reagido diretamente com o com-posto que tem a fórmula V no mesmo vaso de reação sem purificação adi-cional.
Em algumas modalidades do método para sintetizar um compos-to de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído ecomposições que incluem este composto, um composto que tem a fórmulaVII é reagido com um composto que tem a fórmula HR7 ou um seu sal, paraproduzir o composto que tem a fórmula VIA, onde as variáveis R5, R6, e R8têm os significados enunciados acima com relação ao segundo compostoque tem a fórmula II e Y é selecionado entre Cl ou F.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em algumas dessas modalidades, o composto que tem a fórmu-Ia VII é um composto que tem a fórmula VIIA ou VIIB. Em algumas dessasmodalidades, R7 é um grupo heterociclila substituído ou não-substituído, oqual, em algumas modalidades é selecionado entre grupos piperidinila, gru-pos piperazinila, ou grupos morfolinila, substituídos ou não-substituídos. Emalgumas dessas modalidades, R7 é um grupo N-alquil-piperazinila, tal comoum grupo N-metil-piperazinila, de tal modo que HR7 tenha a fórmula HR7(a)ilustrada abaixo.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em algumas modalidades, o composto que tem a fórmula VII éreagido com o composto que tem a fórmula HR7, tal como N-metil-piperazinaem uma temperatura entra cerca de 70°C a cerca de 120°C ou entra cercade 80°C a cerca de 110°C, entra cerca de 85°C a cerca de 105°C, ou cercade 100°C por um período entra cerca de 2 horas a cerca de 24 horas, entracerca de 4 horas a cerca de 12 horas, ou entra cerca de 6 horas a cerca de10 horas. Vários solventes apropriados, tais como, porém sem limitações,água ou etanol, podem ser empregados na reação do composto que tem afórmula HR7 com a reação do composto que tem a fórmula VII. A adição deum solvente tal como etanol à reação ajuda a impedir a solidificação da rea-ção. Em algumas modalidades, qualquer uma das reações do método é se-guida de HPLC e é conduzida por um período de tempo até que os materiaisde partida não estejam mais presentes em qualquer quantidade apreciável.
Métodos aperfeiçoados para sintetizar um composto da FórmulaVIH foram descobertos:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os métodos podem ser usados para sintetizar compostos hete-rocíclicos que não VIH. Por exemplo, um composto 5-halo-2-nitro-anilina, talcomo 5-cloro-2-nitro-anilina, pode ser reagido com um heterociclo que con-tém N, tal como uma pirrolidina substituída ou não-substituída, uma pipera-zina substituída ou não-substituída, tal como uma N-alquil-piperazina, ouuma piperidina substituída ou não-substituída, para formar os compostosdesejados da fórmula VlHa, onde Het é um heterociclo que contém N, e umátomo de N do heterociclo está ligado ao anel benzeno. Em algumas moda-lidades, o heterociclo é um heterociclo saturado, tal como uma piperazina,piperidina, ou pirrolidina.<formula>formula see original document page 42</formula>
Em algumas modalidades, o grupo halo do composto de 5-halo-2-nitro-anilina usado na síntese é um flúor ou um cloro, de tal modo que ocomposto seja 5-flúor-2-nitro-anilina ou 5-cloro-2-nitro-anilina. Assim sendo,alguns métodos incluem reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e um com-posto de 5-halo-2-nitro-anilina, tal como 5-cloro-2-nitro-anilina em uma tem-peratura interna suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH.Quantidades em excesso do heterociclo podem ser usadas para forçar acompletude da reação.
Por exemplo, os métodos incluem reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilina em um primeiro solvente e em uma primei-ra temperatura suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH noprimeiro solvente, por exemplo, entra cerca de 70°C a cerca de 140°C, entracerca de 80°C a cerca de 120°C, entra cerca de 90°C a cerca de T10°C,mais tipicamente entra cerca de 90°C a cerca de 100°C, ou mesmo entracerca de 95°C a cerca de 100°C. O primeiro solvente é um solvente orgâni-co, por exemplo, um álcool tal como etanol. A 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina podem estar presentes em uma razão molar entra cerca de0,5:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, um excesso de 1-metil-piperazina versus a nitro-anilina pode ser usado para forçar a completude dareação. Por exemplo, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina podemestar presentes em uma razão molar na faixa entra cerca de 2:1 a cerca de5:1, entra cerca de 3:1 a cerca de 5:1, ou entra cerca de 3.5:1 a cerca de4.5:1. Para isolar o composto da Fórmula VIH da mistura reativa, um volumede um segundo solvente, diferente do primeiro solvente, é adicionado à mis-tura reativa, e forma-se uma pasta fluida do composto da Fórmula VIH.
Em algumas modalidades, o segundo solvente compreende á-gua. Em outras modalidades, o segundo solvente consiste em ou consisteessencialmente em água. Em algumas modalidades, a mistura que contém ocomposto da Fórmula VIH é resfriada até uma segunda temperatura nãomenor do que 80% da primeira temperatura (por exemplo,, cerca de 85°C acerca de 95°C), antes de adiconar o volume de água. Em ainda outras mo-dalidades, a mistura é resfriada até uma temperatura não menor do que 90%da primeira temperatura. Antes da adição à mistura, a água é aquecida atécerca da mesma temperatura que a mistura, isto é, cerca da segunda tempe-ratura. A pasta fluida é então formada resfriando a mistura reativa até umaterceira temperatura, por exemplo, cerca de 15°C a cerca de 25°C. No de-correr do tempo, a pasta fluida espessa e cristais uniformes de VIH são obti-dos.
Em outras modalidades, o segundo solvente é um solvente or-gânico, tal como heptano. A mistura reativa pode ser resfriada até uma se-gunda temperatura não menor do que 70% da temperatura inicial antes deadicionar o segundo solvente à mistura (por exemplo, cerca de 70°C a cercade 85°C). A mistura reativa que contém o segundo solvente é resfriada atéuma terceira temperatura (por exemplo, cerca de 15°C a cerca de 25°C) pa-ra formar uma pasta fluida do composto da Fórmula VIH. Um segundo volu-me do segundo solvente pode ser adicionado durante o resfriamento paraauxiliar na formação de cristais do composto da Fórmula VIH. Como assina-lado acima, a mistura reativa é resfriada ainda mais até uma temperatura de,por exemplo, cerca de 15 a cerca de 25°C, para formar cristais de VIH. Oscristais do composto VIH podem ser coletados e lavados com água, por e-xemplo, por filtração. É vantajoso, porém não necessário, que os cristais se-jam substancialmente isentos de etanol antes de lavar com água para evitara produção de partículas finas que são difíceis de manusear. Depois da la-vagem com água, os cristais podem ser opcionalmente lavados novamentecom um solvente orgânico, tal como heptano, e subseqüentemente, seca-dos. A secagem pode ser realizada sob vácuo, com ou sem aquecimento,acima da temperatura ambiente. O composto da Fórmula VIH tem uma pu-reza igual ou maior do que 90 por cento em algumas modalidades, igual oumaior do que 95 por cento em outras modalidades, e igual ou maior do que99 por cento em ainda outras modalidades.
Em algumas modalidades, os métodos aperfeiçoados para sinte-tizar um composto da Fórmula VIH são conduzidos em um solvente quecompreende água em uma quantidade maior do qua cerca de 50 por centoem volume, baseado na quantidade do solvente e/ou são reagidos em umsolvente que compreende um componente solvente orgânico que tem umponto de ebulição maior do qua cerca de 100°C à pressão atmosférica. Em-bora os compostos da fórmula VIH possam ser sintetizados facilmente pelareação de 1-metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em etanol, descobriu-se que os tempos da reação são encurtados significativamente e rendimen-tos excelentes são obtidos quando estas reações são conduzidas em águaou em um solvente que inclui um componente solvente orgânico com umponto de ebulição da cerca de 100°C ou mais. Por exemplo, quando a rea-ção é realizada em solução aquosa com um sal, tal como NaCI (outros sais,tais como KCI, podem ser usados como deve ficar evidente para os versa-dos na técnica) em uma concentração na faixa entra cerca de 0 a cerca de 5M, a reação é tipicamente competada (determinado usando HPLC) dentro dacerca de 5 a cerca de 6 horas, em oposição a 36-40 horas quando conduzi-da em etanol a 97°C. A eficiência temporal aperfeiçoada ganhada realizandoa reação em água ou em uma solução aquosa de uj sal proporciona benefí-cios significativos de custo durante a fabricação. Quando a reação é condu-zida em uma solução aquosa de NaCI a cerca de 100°C a cerca de 110°C, oproduto foi isolado com 94% de rendimento e uma pureza de 99,4% por H-PLC. Isto se compara favoravelmente com um rendimento na faixa de 90-100 por cento quando a reação é realizada em etanol.
Além do tempo de reação encurtado, a elaboração da reação étipicamente mais simples quando a formação de VIH é realizada usando osmétodos aperfeiçoados da invenção. Por exemplo, quuuando a síntese éconduzida em ua solução aquosa de um sal a cerca de 100°C a cerca de110°C, a elaboração envolve tipicamente adicionar água à mistura reativa acerca de 90°C a cerca de 105°C, induzindo a cristalização do produto. Cris-tais granulares foram oservados tipicamente neste estágio o que é desejávelpois isto tem um impacto positivo sobre a capacidade de filtração e o tempode secagem. Depois de resfriar até a temperatura ambiente (cerca de 20°C acerca de 25°C), o produto desejado (VIH) pode ser filtrado, lavado e secadoem uma estufa a vácuo. Os tempos encurtados da reação também foramobtidos quando a reação de 1 -metil-piperazina com 5-cloro-2-nitro-anilina foiconduzida em um solvente que inclui um componente solvente orgânico, talcomo etilenoglicol, que tem um ponto de ebulição da cerca de 100°C oumais. Quando a reção é conduzida em água a cerca de 100°C a cerca de108°C, a reação se completa tipicamente dentro da cerca de 6 a cerca de 7horas. Quando a reção é conduzida em etilenoglicol a cerca de 120°C a cer-ca de 125°C, a reação se completa tipicamente dentro de 4-5 horas. Em al-gumas modalidades, a faixa de temperatura é entra cerca de 95 a cerca de120°C.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um método parasintetizar um composto da Fórmula VIH:
<formula>formula see original document page 45</formula>
O método inclui, em uma primeira mistura reativa, reagir 1 -metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em uma temperatura interna suficientepara produzir o composto da Fórmula VIH. Em tais aspectos do método, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas em um solvente quecompreende água. Em algumas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em outras modalidades, é 5-flúor-2-nitro-anilina.
Em algumas modalidades, o solvente compreende água em umaquantidade maior do qua cerca de 50 por cento em volume, baseado naquantidade do solvente. Em outras dessas modalidades, o solvente compre-ende água em uma quantidade maior do qua cerca de 80 por cento em vo-lume, baseado na quantidade do solvente. Em algumas dessas modalida-des.o solvente compreende água em uma quantidade maior do qua cerca de90 por cento em volume, baseado na quantidade do solvente. Em ainda ou-tras dessas modalidades, o solvente compreende água em uma quantidademaior do qua cerca de 98 por cento em volume, baseado na quantidade dosolvente. Em ainda outras dessas modalidades, o solvente consiste essenci-almente em água ou consiste em água. Em ainda outras dessas modalida-des, o solvente consiste essencialmente ou consiste em água desminerali-zada ou destilada.
Em algumas modalidades, o solvente é uma solução aquosa quecompreende um sal, tal como NaCI. Em algumas dessas modalidades, aconcentração do sal nas soluções aquosas fica na faixa entra cerca de 1 acerca de 5 M. Em algumas dessas modalidades, a concentração do sal ficana faixa entra cerca de 3 a cerca de 4,5 M, e em outras modalidades, fica nafaixa entra cerca de 3,5 a cerca de 4,2 M.
Em algumas modalidades, a temperatura interna é maior do quacerca de 95°C. Em várias dessas modalidades, a temperatura interna fica nafaixa entra cerca de 99°C a cerca de 115°C, entra cerca de 100°C a cercade 110°C, ou entra cerca de 105°C a cerca de 110°C. Em algumas modali-dades, a reação é conduzida à pressão atmosférica, enquanto que em ou-tras modalidades, a reação é conduzida em uma pressão de até cerca de 2atm.
Em algumas modalidades, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas na temperatura interna para um tempo de reaçãomenor do qua cerca de 20 horas. Em algumas dessas modalidades, o tempoda reação é menor do qua cerca de 10 horas. Em algumas dessas modali-dades, o tempo da reação é menor do qua cerca de 8 horas.
Descobriu-se que o uso de bases inorgânicas pode reduzir aquantidade em excesso de 1 -metil-piperazina necessária para direcionar areação na direção do produto. O uso de bases inorgânicas em algumas mo-dalidades dos métodos resulta em altos rendimentos e altas purezas docomposto da Fórmula VIH em menos tempo do que a mesma reação sem asbases inorgânicas. Assim sendo, em algumas modalidades, os métodos in-cluem reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilina emum solvente em uma temperatura suficiente para produzir um composto daFórmula VIH, o solvente é uma solução aquosa que compreende um sal euma base inorgânica. As bases inorgânicas apropriadas para uso na reaçãoincluem hidróxidos, carbonatos e fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos. As bases exemplificativas incluem, porém sem limitações, NaOH,KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2C03, K2C03, e K3PO4.
Os métodos que utilizam tais bases inorgânicas são realizadosde forma análoga aos métodos acima, utilizando água com um sal ou saisisoladamente, mas com uma redução na quantidade de 1-metil-piperazinausada para atingir os mesmos rendimentos e purezas do produto. Assimsendo, em algumas modalidades, a razão molar de 1-metil-piperazina para5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 1,5:1 a cerca de 3:1, ouentra cerca de 2:1 a cerca de 3:1. Em algumas modalidades, a concentraçãode sal na solução aquosa fica na faixa entra cerca de 1 a cerca de 5 M, entracerca de 2 a cerca de 5 M, e em outras modalidades, entra cerca de 3 a cer-ca de 5 M em ainda outras modalidades.
Em outras modalidades, os métodos para sintetizar um compos-to da Fórmula VIH incluem reciclar o licor-mãe. Estes métodos incluem cole-tar o licor-mãe depois que a competude da reação foi determinada, adicio-nando uma base ao licor-mãe, recarregando o licor-mãe com 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilina e realizando novamente a reação em umatemperatura suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH. Isto re-sulta em uma redução na quantidade global de matérias-primas, e uma re-dução na quantidade global de licores gastos gerados. A reciclagem do licor-mãe pode ser realizada uma, duas, três, quatro ou mais vezes, ou até que orendimento do produto decline. Assim sendo, em algumas modalidades, sãofornecidos métodos para sintetizar um composto heterocíclico que compre-endem: reagir 1-metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em uma tempera-tura interna suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH, em umsolvente que compreende água, onde o solvente é uma solução aquosa quecompreende um sal, para dar uma primeira mistura reativa. Em algumasmodalidades, os métodos compreendem ainda resfriar a primeira misturareativa suficientemente para precipitar um primeiro sólido que compreende ocomposto da Fórmula VIH e filtrar a primeira mistura reativa para dar umprimeiro sólido filtrado que compreende o composto da Fórmula VIH e umprimeiro filtrado que compreende o solvente. Em outras modalidades, os mé-todos compreendem ainda adicionar ao primeiro filtrado 1-metil-piperazina,5-halo-2-nitro-anilina, e uma quantidade de uma base suficiente para neutra-lizar qualquer HCI no primeiro filtrado, para dar uma segunda mistura reativa,em uma temperatura interna suficiente para produzir o composto da FórmulaVIH. Em ainda outras modalidades, os métodos compreendem ainda resfriara segunda mistura reativa suficientemente para precipitar um segundo sólidoque compreende o composto da Fórmula VIH e filtrar a segunda mistura rea-tiva para produzir um segundo sólido filtrado que compreende o compostoda Fórmula VIH e um segundo filtrado que compreende o solvente. Em ou-tras dessas modalidades, os métodos compreeendem ainda adicionar aosegundo filtrado, 1-metil-piperazina, 5-halo-2-nitro-anilina, e uma quantiadede uma base suficiente para neutralizar qualquer HCI segundo filtrado, paradar uma terceira mistura reativa, em uma temperatura interna suficiente paraproduzir o composto da Fórmula VIH. Em ainda outras modalidades, os mé-todos compreendem ainda resfriar a terceira mistura reativa suficientementepara precipitar um terceiro sólido que compreende o composto da FórmulaVIH e filtrar a terceira mistura reativa para dar um terceiro sólido filtrado quecompreende o composto da Fórmula VIH e um terceiro filtrado que compre-ende o solvente. Em algumas modalidades, o sal é NaCI. Em algumas mo-dalidades, o solvente é uma solução saturada de NaCI. Em algumas modali-dades, a base é NaOH ou KOH. Em algumas modalidades, a temperaturainterna fica na faixa entra cerca de 95°C a cerca de 120°C. Depois de isolaro composto da Fórmula VIH em cada etapa de filtração, o composto da Fór-mula VIH tem uma pureza igual ou maior do qua cerca de 90 por cento emalgumas modalidades, igual ou maior do qua cerca de 95 por cento em ou-tras modalidades, e igual ou maior do que 99 por cento em ainda outras mo-dalidades.
Em algumas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazinapara a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 2:1 a cerca de 10:1no início da reação, ou mesmo entra cerca de 0.5:1 a cerca de 10:1 ou cercade 1:1 a cerca de 10:1 no início da reação. Em algumas dessas modalida-des, a razão molar da 1 -metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica nafaixa entra cerca de 3:1 a cerca de 4,5:1 no início da reação. Em ainda ou-tras dessas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 4:1 a cerca de 4,3:1 no início dareação.
Em algumas modalidades, o rendimento do composto da Fórmu-la VIH baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do que 90por cento. Em outras modalidades, o rendimento é maior do que 93 por cen-to. Em ainda outras modalidades, o rendimento é maior do que 96 por cento.
Em algumas modalidades, o método inclui ainda reduzir o gruponitro do composto da Fórmula VIH para uma amina, a fim de produzir umcomposto da Fórmula IVA. Algumas dessas modalidades incleum ainda rea-gir o composto da Fórmula IVA com um composto da Fórmula V ou VA paraproduzir um composto da Fórmula MC, um composto da Fórmula MD, ou umamistura deles, onde R9A tem o significado acima. Em algumas modalidades,R9A é um grupo etila. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula MC,IID, ou a mistura deles é reagida com um composto da Fórmula IA para pro-duzir um composto da Fórmula IIIB ou um tautomero dele. Algumas dessasmodalidades incluem ainda reagir o composto da Fórmula IIIB ou um tautô-mero dele com um ácido para produzir um sal do composto da Fórmula IIIBou o tautomero dele. Em algumas dessas modalidades, o ácido é ácido láti-co e o sal é o sal do ácido lático do composto ou do tautomero.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método parasintetizar um composto da Fórmula VIH:<formula>formula see original document page 50</formula>
O método inclui reagir 1-metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em uma temperatura interna suficiente para produzir o composto daFórmula VIH. A 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas emum solvente que compreende um componente solvente orgânico que temum ponto de ebulição maior do que 100°C à pressão atmosférica. Em algu-mas modalidades, a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina, e em ou-tras modalidades, é 5-flúor-2-nitro-anilina.
Em algumas modalidades, o solvente é um composto da Fórmu-la HO-(CH2)q-OH ou HO-CH2CH2OCH2CH2-OH, onde q é selecionado entre2, 3, ou 4. Em algumas dessas modalidades, o solvente compreende propi-lenoglicol ou etilenoglicol. Em ainda outras dessas modalidades, o solventeconsiste essencialmente ou consiste em propilenoglicol ou etilenoglicol. Emainda outras dessas modalidades, o solvente consiste essencialmente ouconsiste em etilenoglicol.
Em algumas modalidades, a temperatura interna é maior do quacerca de 95°C. Em várias dessas modalidades, a temperatura interna fica nafaixa entra cerca de 99°C a cerca de 130°C, entra cerca de 115°C a cercade 130°C, ou entra cerca de 120°C a cerca de 125°C. Em algumas modali-dades, a reação é conduzida à pressão atmosférica, enquanto que em ou-tras modalidades, a reação é conduzida a uma pressão de até cerca de 2atm.
Em algumas modalidades, a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas na temperatura interna para um tempo de reaçãomenor do que 20 horas. Em algumas dessas modalidades, o tempo da rea-ção é menor do que 10 horas. Em algumas dessas modalidades, o tempo dareação é menor do que 8 horas. Em ainda outras modalidades, o tempo dareação fica na faixa entre 3 e 6 horas, e em algumas modalidades, fica nafaixa entre 4 e 5 horas.
Em algumas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazinapara a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 0,5:1 a cerca de10:1, entra cerca de 1:1 a cerca de 10:1, ou cerca de 2:1 a cerca de 10:1 noinício da reação. Em algumas dessas modalidades, a razão molar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entra cerca de 3:1 a cer-ca de 4,5:1 no início da reação. Em ainda outras dessas modalidades, a ra-zão molar da 1 -metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa en-tra cerca de 4:1 a cerca de 4,3:1 no início da reação.
Em algumas modalidades, o rendimento do composto da Fórmu-la VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do que 90por cento. Em outras modalidades, o rendimento é maior do que 92 por cen-to. Em ainda outras modalidades, o rendimento é maior do que 96 por cento.
Em algumas modalidades, o método inclui ainda reduzir o gruponitro do composto da Fórmula VIH para uma amina, a fim de produzir umcomposto da Fórmula IVA. Algumas dessas modalidades incluem ainda rea-gir o composto da Fórmula IVA com um composto da Fórmula V ou VA paraproduzir um composto da Fórmula IIC, um composto da Fórmula IID, ou umamistura deles, onde R9A tem os significados descritos acima. Em algumasmodalidades, R9A é um grupo etila. Em algumas modalidades, o compostoda Fórmula MC, MD, ou a mistura deles é reagida com um composto da Fór-mula IA para produzir um composto da Fórmula IIIB ou um tautômero dele.Algumas dessas modalidades incluem ainda reagir o composto da FórmulaIIIB ou um tautômero dele com um ácido para produzir um sal do compostoda Fórmula IIIB ou do tautômero dele. Em algumas dessas modalidades, oácido é ácido lático e o sal é o lactato do composto ou do tautômero.
Em algumas modalidades, o composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído é um compostoque tem a fórmula IMA, é um tautômero do composto que tem a fórmula IIIA,é um sal do composto que tem a fórmula MIA, ou é um sal do tautômero docomposto que tem a fórmula MIA, e R7 é um grupo heterociclila substituídoou não-substituído.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em algumas dessas modalidades, R7 é um grupo heterociclilasubstituído ou não-substituído que é selecionado entre um grupo piperidinila,um grupo piperazinila ou um grupo morfolinila, substituído ou não-substituído. Em algumas dessas modalidades, R7 é um grupo N-alquil-piperazinila substituído ou não-substituído, tal como um grupo N-metil-piperazinila, um grupo N-etil-piperazinila, ou um grupo N-propil-piperazinila.
Em algumas modalidades, o composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído é um compostoque tem a fórmula IIIB, é um tautomero do composto que tem a fórmula IIIB,é um sal do composto que tem a fórmula IIIB, ou é um sal do tautomero docomposto que tem a fórmula IIIB
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em algumas modalidades, o método inclui ainda reagir o com-posto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona substituído ou não-substituído ou um tautomero do composto com ácido lático, onde o sal doácido lático do composto de 4-amino-3-benzimidazolil-quinolinona ou do tau-tomero é obtido. Em algumas dessas modalidades, o composto que tem afórmula IIIB ou um tautômero dele é reagido com ácido lático para produzir olactato do composto ou do tautômero. Em algumas dessas modalidades, ocomposto ou o tautômero é reagido com ácido D,L-lático em água e etanol, eo sal monolactato é produzido como um sólido cristalino.
O uso de um sal sódico ou potássico de uma base tal como, po-rém sem limitações, NaHMDS, KHMDS, t-butóxido de sódio, ou t-butóxidode potássio, em vez de um sal de lítio tal como LiHMDS na reação do primei-ro composto com o segundo composto fornece um método para produzircomposições que incluem quantidades reduzidas de lítio, e em algumas mo-dalidades, pode não incluir qualquer lítio. Além disso, o uso de uma base talcomo t-butóxido de potássio resulta em rendimentos maiores do compostode benzimidazolil-quinolinona. Conseqüentemente, em algumas modalida-des, a invenção fornece uma composição que inclui um composto de benzi-midazolil-quinolinona que tem a fórmula III, um tautômero do composto debenzimidazolil-quinolinona, um sal do composto de benzimidazolil-quinolinona, um sal do tautômero do composto de benzimidazolila, ou mistu-ras deles, onde o composto de benzimidazolil-quinolinona é um compostoque tem a fórmula III,
<formula>formula see original document page 53</formula>
onde
R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleciona-dos independentemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR10, grupos -NR11R12,grupos alquila primários, secundários ou terciários, substituídos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos alquenilasubstituídos ou não-substituídos, grupos alquinila substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclila substituídos ou não-substituídos, ou gruposheterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos;
R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleciona-dos independentemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR13, grupos -NR14R15,grupos -SR16, grupos alquila primários, secundários ou terciários, substituí-dos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, gru-pos alquenila substituídos ou não-substituídos, grupos alquinila substituídosou não-substituídos, grupos heterociclila substituídos ou não-substituídos,grupos heterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos alcóxi-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos arilóxi- alquila substituídosou não-substituídos, ou grupos heterocililóxi-alquila substituídos ou não-substituídos;
R10 e R13 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclila substituí-dos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos, grupos alcóxi-alquila substituídos ou não-substituídos, gruposarilóxi- alquila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocililóxi-alquila substituídos ou não-substituídos;
R11 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclila substi-tuídos ou não-substituídos;
R12 e R15 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados in-dependentemente entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos,grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclila substi-tuídos ou não-substituídos;
R16 é selecionado entre grupos alquila substituídos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, ou grupos hete-rociclila substituídos ou não-substituídos; e onde ainda,
a quantidade de lítio na composição é menor do que 1 por centoem peso, baseado no peso do composto de benzimidazolil-quinolinona nacomposição.
Em algumas modalidades das composições aqui fornecidas, aquantidade de lítio na composição é menor do que 0,5 por cento, é menor doque 0,1 por cento, é menor do que 0,05 por cento, é menor do que 0,01 porcento, é menor do que 0,005 por cento, ou é menor do que 0,001 em peso,baseado no peso do composto de benzimidazolil-quinolinona, do tautômerodo composto de benzimidazolil-quinolinona, do sal do composto de benzimi-dazolil-quinolinona, do sal do tautômero do composto de benzimidazolila, oudas misturas deles na composição. Em algumas dessas modalidades dascomposições aqui fornecidas, o lítio está completamente ausente da compo-sição. Em algumas modalidades, a composição tem menos do que 1 porcento, menos do que 0,05 por cento, ou menos do que 0,01% do intermediá-rio não-ciclizado ilustrado no Esquema 1, baseado no peso do composto debenzimidazolil-quinolinona.
Em algumas modalidades das compiosições aqui fornecidas, ocomposto de benzimidazolil-quinolinona que tem a fórmula III é um compos-to que tem a fórmula IIIB
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em vários grupos que incluem grupos heterociclila, o grupo hete-rociclila pode estar anexado de várias maneiras. Por exemplo, em um grupo-OCH2(CH2)q(heterociclila), onde q é selecionado entre 0, 1,2, 3, ou 4, ogrupo heterociclila pode estar ligado a um carbono de metileno do grupo-OCH2(CH2)q da -OCH2(CH2)q(heterociclila) através dos vários membros doanel. A título de exemplo não-limitativo, quando q é 1 e o grupo heterociclilaé tetraidrofurano, o grupo poderia ser representado pela fórmula-OCH2CH2(tetraidrofuranila) que corresponde às duas seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 56</formula>
onde a estrutura VIII representa o grupo que pode ser referido como o grupo-OCH2CH2(2-tetraidrofuranila) e a estrutura IX representa o grupo que podeser referido como o grupo -OCH2CH2(3-tetraidrofuranila). Quando o grupoheterociclila é um heterociclo que contém N, tal como, porém sem limita-ções, piperidina, piperazina, morfolina, ou pirrolidina, o heterociclo pode es-tar ligado ao carbono do metileno através de um átomo de carbono do anelou através de um átomo de nitrogênio no anel do heterociclo que contém N.Estas duas possibilidades são preferidas. Quando o grupo heterociclila éuma piperidina e q é 2 no caso de um grupo -OCH2(CH2)q(heterociclila), asseguintes estruturas são possíveis e preferidas:
<formula>formula see original document page 56</formula>
A estrutura X é um exemplo de um grupo -0(CH2)3(N-piperidinila) ou -0(CH2)3(1 -piperidinila). A estrutura XI é um exemplo de umgrupo -0(CH2)3-(2-piperidinila). A estrutura XII é um exemplo de um grupo -0(CH2)3(3-piperidinila). A estrutura XIII é um exemplo de um grupo -0(CH2)3(4-piperidinila). Quando o grupo heterociclila é uma piperazina e q é1 no caso de um grupo -OCH2(CH2)q(heterociclila), as seguintes estruturassão possíveis e preferidas:<formula>formula see original document page 57</formula>
A estrutura XIV é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(2-piperazinila), e a estrutura XV é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(1-piperazinila) ou -0(CH2)2(N-piperazinila). Quando o grupo heterociclila éuma morfolina e q é 1 no caso de um grupo -OCH2(CH2)q(heterociclila), asseguintes estruturas são possíveis e preferidas:
<formula>formula see original document page 57</formula>
A estrutura XVI é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(3-morfolinila), a estrutura XVII é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(4-morfolinila) ou -0(CH2)2(N-morfolinila), e a estrutura XVIII é um exemplo deum grupo -0(CH2)2(2-morfolinila). Deve-se observar que, quando o grupo éuma pirrolidina, e q é 1, as estruturas disponíveis incluem -0(CH2)2(1-pirrolidinila) ou -0(CH2)2(N-pirrolidinila), -0(CH2)2(2-pirrolidinila), e-0(CH2)2(3-pirrolidinila).
O Esquema 1 representa uma rota de síntese exemplificativapara a síntese de um composto de benzimidazolil-quinolinona e não deveser interpretado de forma alguma como limitativo da invenção. Como ilustra-do abaixo, acredita-se que a reação de um primeiro composto com um se-gundo composto prossiga por intermédio de um intermediário não-ciclizado.
Entretanto, isto não deve ser entendido de forma alguma como limitativo dainvenção. O sal potássico do composto resultante que tem a fórmula III pro-duzido na ciclização do intermediário demonstrou ter solubilidade reduzida,resultando na precipitação do produto a partir da reação. Isto foi surpreen-dente e inesperado visto que a precipitação não foi observada quando umsal de lítio tal como LiHMDS foi usado em vez de um sal de potássio tal co-mo HMDS. O uso do sal de potássio em vez de um sal de lítio proporcionaum rendimento muito maior dos compostos que têm a fórmula III tais comoos compostos que têm a fórmula IIIB, como ilustrado no Esquema 1, especi-almente quando uma base, tal como um alcóxido de potássio, tal como t-butóxido de potásssio, é empregada. A reação do primeiro composto com osegundo composto também demonstrou proporcionar rendimentos significa-tivamente mais altos dos compostos que têm a fórmula III quando a reaçãofoi conduzida com solventes e reagentes com baixos teores de água. Porexemplo, o rendimento demonstrou melhorar significativamente quando osegundo composto foi secado como aqui descrito, tal como por uma evapo-ração azeotrópica a partir de etanol absoluto ou no vaso de reação pela adi-ção repetida de THF, e em seguida, destilação. O rendimento do compostoque tem a fórmula VI, tal como um composto que tem a fórmula VIH, produ-zido pela reação de uma N-alquil-piperazina, tal como N-metil-piperazinacom o composto que tem a fórmula VII, foi aumentado quando a temperaturafoi baixada e a quantidade do composto que tem a fórmula HR7 foi aumenta-da com relação ao composto que tem a fórmula VI. As temperaturas da rea-ção foram baixadas e a reação foi diluída com etanol durante o aumento deescala. Por exemplo, bons rendimentos foram obtidos quando a reação foiconduzida em uma temperatura de 90°C a 100°C, e o composto que tem afórmula HR7, tal como N-metil-piperazina, estava presente em uma quanti-dade maior do que 2,5 equivalentes em relação à quantidade do compostoque tem a fórmula VI, tal como 5-cloro-2-nitro-anilina. Em algumas dessasmodalidades, o composto que tem a fórmula HR7 este presente em umaquantidade maior do que 2,8, maior do que 2,9, maior do que 3,0, ou entre2,5 e 5 equivalentes em relação à quantidade do composto que tem a fórmu-la VI.Esquema 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
O Esquema 2 representa um método para sintetizar um compos-to que tem a fórmula VA e ilustra a aplicação genérica do método da inven-ção. Os versados na técnica devem entender que a seleção de um diamino-benzeno substituído ou não-substituído e uma antranilonitrila substituída ounão-substituída permite a síntese de uma ampla série de compostos que têma fórmula III. Os versados na técnica devem recohecer também que certosgrupos podem necessitar de proteção usando grupos protetores usuais paraa reação de ciclização final. A rota de síntese extremamente versátil permiteque uma pletora de compostos que têm a fórmula III seja preparada facil-mente por uma rota de síntese altamente convergente e eficiente.Esquema 2
<formula>formula see original document page 60</formula>
A presente invenção, assim geralmente descrita, será mais fa-cilmente entendida fazendo referência aos exemplos que se seguem, quesão fornecidos a título ilustrativo e não limitativo da presente invenção. Osseguintes documentos, incluindo os exemplos nos documentos, são aquiincorporados como referência como todos os propósitos como se aqui com-pletamente enunciados em sua totalidade: patente n2 US 6.605.617; publica-ção de patente n2 US 2004/0092535, depositada em 19 de agosto de 2003;pedido de patente provisório n2 US 60/405.729, depositado em 23 de agostode 2002; pedido de patente provisório n2 US 60/426.107, depositado em 13de novembro de 2002; pedido de patente provisório n2 US 60/426.226, de-positado em 13 de novembro de 2002; pedido de patente provisório n2 US60/426.282, depositado em 13 de novembro de 2002; pedido de patenteprovisório n2 US 60/428.210, depositado em 21 de novembro de 2002; pedi-do de patente provisório n2 US 60/460.327, depositado em 3 de abril de2003; pedido de patente provisório n2 US , depositado em 3 de abril de 2003;pedido de patent provisório n2 US 60/460.493, depositado em 3 de abril de2003; pedido de patent provisório n2 US 60/478.916, depositado em 16 dejunho de 2003; pedido de patent provisório n2 US 60/484.048, depositado em1 de julho de 2003, e pedido de patent provisório nô US 60/517.915, deposi-tado em 7 de novembro de 2003.
EXEMPLOS
<table>table see original document page 61</column></row><table>
A nomenclatura dos compostos dos exemplos foi usada de a-cordo com o software "ACD Name" versão 5.07 (14 de novembro de 2001)disponível na Advanced Chemistry Development, Inc., Chemlnnovation Na-mExpert + o software marca Nomenclator® disponível na ChemlnnovationSoftware, Inc., e o pacote de software AutoNom versão 2.2 disponível naChemOfficeD Ultra versão 7.0 disponível na CambridgeSoft Corporation(Cambridge, MA). Alguns dos compostos e matérias-primas foram designa-dos usando a nomenclatura-padrão da IUPAC.
Várias matérias de partida podem ser obtidas em fornecedoresno mercado e podem ser preparadas por métodos conhecidos pelos versa-dos na técnica.
Exemplo 1
Síntese de 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina
Procedimento A<formula>formula see original document page 62</formula>
5-Cloro-2-nitro-anilina (500 g, 2,898 mois) e 1-metil-piperazina(871 g, 8,693 mois) foram colocadas em um frasco de 2.000 ml_ equipadocom um condensador e purga com N2. O frasco foi colocado em um banhode óleo a 100°C e aquecido até que a 5-cloro-2-nitro-anilina estivesse com-pletamente reagida (tipicalmente, de um dia para o outro), determinado porHPLC. Depois que a HPLC confirmou o desaparecimento da 5-cloro-2-nitro-anilina, a mistura reativa foi vertida diretamente (ainda quente) sobre 2.500ml_ de água à temperatura ambiente sob agitação mecânica. A mistura resul-tante foi agitada até atingir a temperatura ambiente e depois ela foi filtrada.O sólido amarelo assim obtido foi adicionado a 1.000 ml_ de água e agitadopor 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada, e o sólido resultante foi lava-do com TBME (500 ml_, 2X) e depois secado sob vácuo por uma hora usan-do um anteparo de borracha. O sólido resultante foi transferido para umabandeja de secagem e secado em uma estufa a vácuo a 50°C até pesoconstante, para produzir 670 g (97,8%) do composto do título como um póamarelo.
Procedimento B
5-Cloro-2-nitro-anilina (308,2 g, 1,79 mol) foi adicionada a umfrasco de 5.000 ml_ com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com um agi-tador suspenso, condensador, entrada de gás, fnil de adição, e sonda ter-mométrica. O frasco foi então purgado com N2. Adicionou-se 1-metil-piperazina (758,1 g, 840 ml_, 7,57 mois) e etanol graduação 200 (508 mL) aofrasco da reação sob agitação. O frasco foi purgado novamente com N2, e areção foi mantida sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aqueci-mento até uma temperatura interna de 97°C (+/- 5°C) e mantido nesta tem-peratura até completada a reação (tipicamente, cerca de 40 horas), determi-nado por HPLC. Depois de completada a reação, o aquecimento foi descon-tinuado e a reção foi resfriada até uma temperatura interna da cerca de 20°Ca 25°C sob agitação, e a reação foi agitada por 2 a 3 horas. Cristais-sementes (0,20 g, 0,85 mmol) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina fo-ram adicionados à mistura reativa, a menos que a precipitação já tivesseocorrido. Adicionou-se água (2.450 ml_) à mistura reativa sob agitação du-rante um período da cerca de uma hora, mantendo a temperatura interna emuma faixa entra cerca de 20°C e 30°C. Depois de completada a adição deágua, a mistura resultante foi agitada por cerca de uma hora em uma tempe-ratura de 20°C a 30°C. A mistura resultante foi então filtrada, e o frasco e atorta do filtro foram lavados com água (3 x 2,56 L). O produto sólido amarelo-ouro foi secado até peso constante de 416 g (rendimento de 98,6%) sob vá-cuo a cerca de 50°C em uma estufa a vácuo.
Procedimento C
Adicionou-se 5-cloro-2-nitro-anilina (401 g, 2,32 rnols) a um fras-co de 12 L com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com agitador suspen-so, condensador, entrada de gás, funil de adição e sonda termométrica. Ofrasco foi então purgado com N2. 1-Metil-piperazina (977 g, 1,08 L, 9,75rnols) e etanol a 100% (650 ml_) foram adicionados ao frasco de reação sobagitação. O frasco foi purgado novamente com N2, e a reação foi mantidasob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aquecimento até uma tem-peratura interna de 97°C (□ 5°C), e mantido nesta temperatura até comple-tada a reação (tipicalmente, cerca de 40 horas), determinado por HPLC. De-pois de completada a reação, o aquecimento foi descontinuado e a reaçãofoi resfriada até uma temperatura interna de 80°C sob agitação, e adicionou-se água (3,15 L) à mistura por intermédio de um funil de adição durante operíodo de 1 hora, enquanto a temperatura interna era mantida em 82°C (+/-3°C). Depois de completada a adição de água, o aquecimento foi desconti-nuado e a mistura reativa foi deixada resfriar durante um período de nãomenos do que 4 horas até uma temperatura interna de 20-25°C. A misturareativa foi então agitada por mais uma hora em uma temperatura interna de20-30°C. A mistura resultante foi então filtrada, e o frasco de a torta do filtroforam lavados com água (1 x 1 L), etanol a 50% (1 x 1L), e etanol a 95% (1 x1L). O produto sólido amarelo-ouro foi colocado em uma tina de secagem esecado até peso constante de 546 g (99% de rendimento) sob vácuo a cercade 50°C em uma estufa a vácuo.
Procedimento D
5-Cloro-2-nitro-anilina (200,0 g, 1,16 mol) foi adicionada a umfrasco de 3.000 mL com fundo redondo e 3 gargalos, equipado com um agi-tador suspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda ter-mométrica. O frasco com fundo redondo foi então purgado com N2. 1-Metil-piperazina (550 g, 552 mL, 4,98 rnols) e água desmineralizada (330 mL) fo-ram adicionadas a um frasco Erlenmeyer de 1.000 mL. A solção aquosa de1-metil-piperazina (-880 mL) foi adicionada em uma corrente constante aofrasco com fundo redondo durante um período da cerca de 5 minutos. Ofrasco foi purgado novamente com N2, e a reação foi mantida sob N2. Ofrasco foi agitado a cerca de 800 rpm e aquecido em uma manta de aqueci-mento até uma temperatura interna de 110°C (+/- 5°C) e mantido nesta tem-peratura até completada a reação (tipicalmente, cerca de 7 horas), determi-nado por HPLC. Adicionou-se água desmineralizada (170 mL) e isopropanol(500 mL) a um frasco Erlenmeyer. O aquecimento da mistura reativa foi des-continuado e a mistura aquosa de isopropanol foi então adicionada à misturareativa, em uma corrente contínua. Isto fez com que a temperatura misturareativa baixasse até uma temperatura interna da cerca de 66,5°C. A misturacristalizou e foi mantida durante a noite inteira sob agitação em uma tempe-ratura de 40-50°C. A mistura resultante foi então filtrada, e o frasco e a tortado filtro foram lavados duas vezes com uma solução aquosa de isopropanol(água:isopropanol 3:1; 2 x 400 mL) a cerca de 15-20°C. O produto sólidolaranja foi secado até um peso constante de 267,3 g (97,6% d rendimento)sob vácuo a cerca de 50°C em uma estufa a vácuo.
Procedimento E
5-Cloro-2-nitro-anilina (150,0 g, 0,87 mol) foi adicionada a umfrasco de 3.000 mL com fundo redondo e 4 gargalos, equipado com um agi-tador suspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda ter-mométrica. O frasco com fundo redondo foi então purgado com N2. Adicio-nou-se cloreto de sódio (57,87 g) e água desmineralizada (250 mL) a umfrasco Erlenmeyer de 500 mL. A solução de cloreto de sódio 4 M resultantefoi adicionada em uma corrente contínua ao frasco com fundo redondo. Adi-cionou-se 1-metil-piperazina (348 g, 386 mL, 3,48 rnols) ao frasco com fundoredondo em uma corrente contínua durante um período da cerca de 20 se-gundos. O frasco foi purgado novamente com N2, e a reação foi mantida sobN2. O frasco foi aquecido em uma manta de aquecimento até uma tempera-tura interna de 110°C (□ 5°C) e mantido nesta temperatura até completada areação (tipicamente, cerca de 5-6 horas), determinado por HPLC. Adicionou-se água desmineralizada (500 mL) sob a forma de gotas à mistura reativa,mantendo uma temperatura interna de 108-110 °C. A pasta fluida resultantefoi agitada por cerca de 30 minutos. O aquecimento da mistura reativa foidescontinuado, mais 500 mL de água foram adicionados à mistura reativadurante um período da cerca de 1 minuto, e a mistura reativa foi resfriadaaté cerca de 22°C. A mistura resultante foi então filtrada, e o frasco e a tortado filtro foram lavados com água (750 mL) e com uma solução aquosa deetanol (água:etanol 1:1; 750 mL). O produto sólido foi secado até um pesoconstante de 192,8 g (93,9% de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C emuma estufa a vácuo.
Procedimento F
5-Cloro-2-nitro-anilina (100,0 g, 0,58 mol) foi adicionada a umfrasco de 2.000 mL com fundo redondo e 3 gargalos, equipado com um agi-tador suspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda ter-mométrica. O frasco com fundo redondo foi então purgado com N2. Adicio-nou-se etilenoglicol (100 mL) ao frasco com fundo redondo e a mistura foiagitada sob N2. Adicionou-se 1-metil-piperazina (232 g, 257 mL, 2,32 rnols)ao frasco com fundo redondo. O frasco foi purgado novamente com N2, e areação foi mantida sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aqueci-mento até uma temperatura interna de 122°C (+/- 5°C) e mantido nesta tem-peratura até completada a reação (tipicamente, cerca de 4-5 horas), deter-minado por HPLC. O aquecimento da mistura reativa foi descontinuado eadicionou-se água (800 mL) à mistura reativa durante um período da cercade 6 minutos. A pasta fluida resultante foi aquecida até uma temperaturainterna da cerca de 103°C e agitada por cerca de 30 minutos. A pasta fluidafoi então resfriada até uma temperatura interna de 20-25°C sob agitação deum dia para o outro (-14 horas). A mistura resultante foi então filtrada, e ofrasco e a torta do filtro foram lavados duas vezes com água (2 x 500 mL) euma vez com solução aquosa de etanol (água:ethanol 1:1; 500 mL). O pro-duto sólido resultante foi secado até um peso constante de 126,9 g (92,7%de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C em uma estufa a vácuo.
Procedimento G
Um frasco de 1 L com fundo redondo e 4 gargalos foi equipadocom uma manta de aquecimento, um agitador suspenso, condensador, en-trada de nitrogênio, e termopar. O frasco foi carregado com 5-cloro-2-nitro-anilina (150 g, 869 mmols, 1 eq), 1-metil-piperazina (348 mL, 386 g, 3,48rnols, 4 eq) e solução aquosa 4 M de NaCI (247 mL). O conteúdo do frascofoi agitado e purgado com N2 por pelo menos 15 min. O reator foi então a-quecido até atingir uma temperatura interna de 110-112°C. O conteúdo foiagitado por 7-8 h até completar a reação, determinado por HPLC. Depois decompletada a reação, a mistura reativa foi resfriada até 20°C durante 2 hpara precipitar o produto como uma pasta fluida, e a agitação continuada pormais 16 h. O sólido foi filtrado a vácuo, e o licor-mãe foi coletado no vaso dereação original. Os sólidos foram lavados no filtro com H20 (2 x 250 mL), eem seguida impregnando em heptano (200 mL) por 0,5 h. A pasta fluida foifiltrada novamente sob vácuo, e secada sob vácuo (50°C, 1 atm 101,6 KPa(30 in Hg))), para produzir 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina (197,8 g,96,3% de rendimento). Não foi detectada N-metil-piperazina residual 1H RMN.
O licor-mãe da reação foi reciclado pela adição de péletes deNaOH (34,9 g, 869 mmols, 1 eq) ao licor-mãe, e em seguida, agitando atédissolver o NaOH. 1-Metil-piperazina (96,5 mL, 869 mmols, 1 eq) e 5-cloro-2-nitro-anilina (150 g, 869 mmols) foram carregadas no vaso. A purga, e emseguida o aquecimento até completar a reação, o resfriamento, a filtração ea lavagem com heptano foram repetidas como acima para produzir 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina (203,2 g, 98,9% de rendimento). Não foidetectada N-metil-piperazina residual por 1H RMN.
O licor-mãe foi reciclado uma segunda vez de acordo com o pro-cedimento acima para produzir 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina(203,43 g, 99,0% de rendimento). Menos do que 1% de N-metil-piperazinaresidual foi detectado por 1H RMN.
Procedimento H
Um frasco de 5 L com fundo redondo e 4 gargalos em uma man-ta de aquecimento foi equipado com um agitador suspenso, condensador,entrada de N2, e termopar. 5-Cloro-2-nitro-anilina (365,3 g, 2,11 rnols) e 1-metil-piperazina (848,6 g, 8,46 rnols, 4 eq) foram carregadas no frasco juntocom EtOH graduação 200 (595 ml_). Esta mistura foi agitada e purgada comN2 por não menos do que 15 min. A mistura reativa foi então aquecida sobagitação, até atingir uma temperatura interna de 97°C ± 5°C. A agitação foicontinuada mantendo uma temperatura de 97°C ± 5°C até completar a rea-ção (cerca de 41 h), determinado por HPLC. Água desmineralizada (1.900ml_) foi preaquecida até cerca de 90°C em um vaso separado. A mistura rea-tiva foi resfriada até 90°C e a água preaquecida (1.900 ml_) foi transferidapara o vaso da reação durante 2-3 min. A mistura reativa inteira foi entãoresfriada aaté 25°C durante 4 h. Quando a temperatura atingiu cerca de80°C, o produto precipitou como uma pasta fluida fina que continuou a es-pessar à medida que a suspensão resfriava. O produto bruto foi então cole-tado por filtração a vácuo em funil de Büchner. O licor-mãe foi reciclado atra-vés do vaso da reação para transferir os sólidos reiduais para o filtro. O pro-duto bruto foi lavado com H20 fresca desmineralizada (2 x 900 ml_). O pro-duto foi secado sob vácuo (80°C, 0,936-1 atm (28-30 in de Hg)) até atingirpeso constante (cerca de 21 h). O produto foi coletado com um rendimentode 94,1% (471 g). Não foi detectada N-metil-piperazina residual por 1H RMN.Procedimento I
Um frasco de 5 L com fundo redondo e 4 gargalos em uma man-ta de aquecimento foi equipado com um agitador suspenso, condensador,entrada de gás combinada com termopar (por intermédio de um adapatadorClaissen), e funil de adição. 5-cloro-2-nitro-anilina (500 g, 2,90 rnols) foi car-regada no reator e purgada com N2, e em seguida, adicionou-se 1-metil-piperazina (1.160 g, 1,28 L, 11,58 rnols) e EtOH graduação 200 (811 ml_) aoreator. A mistura foi agitada e a purga com N2 foi continuada por não menosdo que 15 min. A mistura reativa foi aquecida até 97°C ± 5°C. A agitação foicontinuada e a temperatura foi mantida em 97°C ± 5°C até completar a rea-ção por HPLC (cerca de 40 h).
A mistura reativa foi então resfriada até 75-80°C e adicionou-seheptano (375 ml_) durante mais de 5-10 min. Depois da adição de heptano, amistura reativa foi resfriada até 65°C ± 3°C para precipitar o produto. (Caso aprecipitação não ocorresse, a solução poderia ser semeada com 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina e mantida por 20-30 min. Pode-se adicionarmais heptano (125 ml_) para auxiliar na precipitação). Depois de resfriar amistura reativa até 65°C, adicionou-se mais heptano (1,63 L) à pasta fluida,durante 30-45 min, mantendo a temperatura em 65°C± 3°C. Depois da adi-ção de heptano, a pasta fluida foi resfriada até 17-22°C durante 1 h e manti-da nesta temperatura por não menos do que 1 h. O produto foi filtrado emum funil a vácuo de 3 L, com frita grossa. O licor-mãe foi reciclado atravésdo caso da reação para transferir os sólidos residuais. Adicionou-se H20(2,00 L) desmineralizada ao funil e manteve-se no funil por não menos doque 5 minutos. A água foi então removida por filtração a vácuo. O sólido foilavado com H20 fresca desmineralizada (2 x 1,1 L) no filtro. Adicionou-seheptano (1,5 L) ao funil e deixou-se penetrar na torta por não menos do que30 min, e depois deste tempo aplicou-se vácuo para remover o heptano. Oproduto foi secado sob vácuo (75-80°C, 94,8-101,6 KPa ((28-30 in de Hg)))até atingir peso constante. A 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina foi obti-da com um rendimento de 92,9% (636 g). Não se detectou N-metil-piperazina residual por 1H RMN.
Procedimento J
Adicionou-se a um frasco de 15 g 5-cloro-2-nitro-anilina (0,5 g,2,90 mmols, 1 eq), NaOH (0,229 g, 5,71 mmols, 1,98 eq), solução aquosa 4M de NaCI (0,82 ml_), e 1-metil-piperazina (0,643 g, 0,71 ml_, 5,79 mmols, 2eq). A mistura foi aquecida sobre uma placa de aquecimento até 105°C por22 h. Adicionou-se H20 desmineralizada (6 ml_) à mistura, que foi resfriadaaté a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado em um funil de Bü-chner. O precipitado foi então lavado com H20 desmineralizada (5 mL) eheptano (5 mL). Depois de secar em uma estufa a vácuo (80°C, 101,6 KPa(30 in Hg))) durante a noite inteira, o produto (0,624 g, 91,1%) foi coletado.De acordo com uma análise por HPLC, a amostra tinha uma pureza de99,6%.
5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina 1H RMN (400 MHz DM-SO-d6) □: 7.80 ppm (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,25 ppm (s, 2H), 6,38 ppm (dd, J =5,0Hz, J= 5,0 Hz, 4H), 2,39 ppm (dd, J= 5,0Hz, J= 5,0 Hz, 4H), 2,20 ppm(S,3H).
Exemplo 2
Síntese de [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acetato de etila
Procedimento A
<formula>formula see original document page 69</formula>
Um frasco de 5.000 mL com 4 gargalos foi equipado com umagitador, termômetro, condensador, e entrada/saída de gás. O frasco equi-pado foi carregado com 265,7 g (1,12 mol. 1,0 eq) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina e 2.125 mL de EtOH graduação 200. A solução resultantefoi purgada com N2 por 15 minutos. A seguir, 20,0 g of 5% de Pd/C (50% emH20 p/p) foram adicionados. A reação foi agitada intensamente a 40-50°C(temperatura interna) enquanto H2 era borbulhado através da mistura. A rea-ção foi monitorada de hora em hora quanto ao desaparecimento de 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-anilina por HPLC. O tempo de reação típico foi de6 horas.
Depois que toda 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina tinhadesaparecido da reação, a solução foi purgada com N2 por 15 minutos. Aseguir, 440,0 g (2,25 rnols) de cloridrato de 3-etóxi-3-iminopropanoato deetila foram adicionados na forma sólida. A reação foi agitada a 40-50°C(temperatura interna) até a reação se completar. A reação foi monitoradaacompanhando o desaparecimento de do composto diamino por HPLC. Otempo de reação típico foi de 1 -2 horas. Depois de completada a reação, elafoi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de ma-terial filtrante Celite. O material filtrante Celite foi lavado com EtOH absoluto(2 x 250 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, produzindoum óleo marrom alaranjado espesso. O óleo resultante foi captado em 850mL de uma solução de HCI a 0,37%. Depois, adicionou-se NaOH sólido (25g) em uma parcela, e formou-se um precipitado. A mistura resultante foi agi-tada por 1 hora e depois filtrada. O sólido foi lavado com H20 (2 x 400 mL) esecado a 50°C em uma estufa a vácuo, produzindo 251,7 g (74,1%) de [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acetato de etila, como um pó a-marelo-pálido.
Procedimento B
Um frasco encamisado de 5.000 mL com 4 gargalos foi equipadocom um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura, entrada degás, e borbulhador de óleo. O frasco equipado foi carregado com 300 g (1,27mol) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina e 2.400 mL de EtOH gradua-ção 200 (a reação pode ser e foi conduzida com etanol a 95% e não é ne-cessário o uso de etanol graduação 200 para esta reação). A solução resul-tante foi agitada e purgada com N2 por 15 minutos. A seguir, 22,7 g de 5%de Pd/C (50% em H20 p/p) foram adicionados ao frasco de reação. O vasoda reação foi purgado com N2 por 15 minutos. Depois de purgar com N2, ovaso da reação foi purgado com H2, mantendo um fluxo lento porém cons-tante de H2 através do frasco. A reação foi agitada a 45-55°C (temperaturainterna) enquanto o H2 era borbulhado através da mistura até que a 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina tivesse sido completamente consumida,determinado por HPLC. O tempo de reação típico foi de 6 horas.
Depois que toda a 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina tinhadesaparecido da reação, a solução foi purgada com N2 por 15 minutos. Ointermediário diamínico é sensível ao ar, e assim sendo, tomou-se cuidadopara evitar exposição ao ar. 500 g (2,56 rnols) de cloridrato de 3-etóxi-3-iminopropanoate de etila foram adicionados à mistura reativa durante umperíodo da cerca de 30 minutos. A reação foi agitada a 45-55°C (temperatu-ra interna) sob N2 até que a diamina tivess sido completamente consumida,determinado por HPLC. O tempo de reação típico foi da cerca de 2 horas.Depois de completada a reação, ela foi filtrada enquanto morna através deum leito de Celite. O frasco da reação e a Celite foram então lavados comEtOH graduação 200 (3 x 285 ml_). Os filtrados foram combinados em umfrasco de 5.000 ml_, a cerca de 3.300 ml_ de etanol foram removidos sobvácuo, produzindo um óleo laranja. Adicionou-se água (530 mL) e depoisHCL 1 M (350 mL) ao óleo resultante, e a mistura resultante foi agitada. Asolução resultante foi agitada intensamente enquanto se adicionava NaOH a30% (200 mL) durante um período da cerca de 20 minutos, mantendo atemperatura interna em cerca de 25-30°C, enquanto o pH era ajustado para9 a 10. A suspensão resultante foi agitada por cerca de 4 horas enquanto atemperatura interna era mantida em cerca de 20-25°C. A mistura resultantefoi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com H20 (3 x 300 mL). O sólido cole-tado foi secado até peso constante a 50°C sob vácuo em uma estufa a vá-cuo, produzindo 345,9 g (90,1%) de [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acetato de etila como um pó amareo-pálido. Em um pro-cedimento de elaboração alternativo, os filtrados foram combinados e o eta-nol foi removido sob vácuo até que pelo menos cerca de 90% tivessem sidoremovidos. Depois, adicionou-se água em pH neutro ao óleo resultante, e asolução foi resfriada até cerca de 0°C. Uma solução aquosa a 20% de NaOHfoi então adicionada lentamente sob agitação rápida para levar o pH até 9,2(lido com medidor de pH). A mistura resultante foi então filtrada e secadacomo descrito acima. O procedimento de elaboração alternativo produziu oproduto bronzeado claro a amarelo-claro com um rendimento de 97%.
Exemplo 3
Método para Reduzir o Teor de Água do [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acetato de etila
O [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acetato de etilaque tinha sido elaborado anteriormente (120,7 gramas) e secado até um teorde água da cerca de 8-9% de H20 foi coloicado em um frasco de 2.000 mLcom fundo redondo e dissolvido em etanol absoluto (500 mL). A soluçãoâmbar foi concentrada até dar um óleo viscoso, usando um evaporador rota-tivo com aquecimento até que todo o solvente tivesse sido removido. O pro-cedimento foi repetido mais duas vezes. O óleo viscoso assim obtido foi dei-xado no frasco e colocado em um estufa a vácuo aquecida a 50°C de um diapara o outro. Os resultados da análise de Karl Fisher indicaram um teor deágua de 5,25%. O teor de água baixado obtido por este método proporcio-naou rendimentos maiores no procedimento do Exemplo 4. Outros solventestais como tolueno e THF podem ser usados no lugar do etanol para esteprocesso de secagem.
Exemplo 4
Síntese de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona
Procedimento A
<formula>formula see original document page 72</formula>
O [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acetato de etila(250 g, 820 mmols) (secado com etanol, como descrito acima) foi dissolvidoem THF (3.800 mL) em um frasco de 5.000 mL equipado com um conden-sador, agitador mecânico, sonda de temperatura, e purgado com argônio.Adicionou-se 2-amino-6-flúor-benzonitrila (95,3 g, 700 mmols) à solução, e atemperatura interna foi elevada até 40°C. Quando todos os sólidos estavamdissolvidos e a temperatura da solução tinha atingido 40°C, adicionou-seKHMDS sólido (376,2 g, 1.890 mmols) durante um período de 5 minutos.Quando a adição da base potássica terminou, obteve-se uma solução ama-rela heterogênea, e a temperatura interna foi elevada até 62°C. Depois deum período de 60 minutos, a temperatura interna diminuiu de volta para40°C, e a reação foi determinada como tendo sido completada por HPLC(nenhum material de partida ou intermediário não-ciclizado estava presente).A mistura da reação viscosa foi então interrompida rapidamente vertendo-asobre H20 (6.000 ml_) e agitando a mistura resultante até ela atingir a tem-peratura ambiente. A mistura foi então filtrada, e a torta do filtro foi lavadacom água (2 x 1,000 ml_). O sólido amarelo-brilhante foi colocado em umabandeja de secagem e secado em ma estufa a vácuo a 50°C durante a noiteinteira, produzindo 155,3 g (47,9%) da 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona desejada.Procedimento B
Um frasco encamisado de 5.000 ml_ com 4 gargalos foi equipadocom um aparelho de destilação, uma sonda de temperatura, uma entrada degás N2, um funil de adição e um agitador mecânico. O [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acetato de etila (173,0 g, 570 mmols) foi carrega-do para dentro do reator, e o reator foi purgado com N2 por 15 minutos. De-pois, adicionou-se THF anidro (2.600 ml_) ao frasco sob agitação. Depois dedissolvido todo o sólido, o solvente foi removido por destilação (a vácuo ouatmosférica (a temperatura mais alta ajuda a remover a água)), usando calorconforme necessário. Depois de remover 1.000 ml_ do solvente, a destilaçãofoi interrompida e a reação foi purgada com N2. 1.000 ml_ de THF anidro fo-ram então adicionados ao vaso da reação, e quando todo o sólido estavadissolvido, a destilação (a vácuo ou atmosférica) foi conduzida novamenteaté que mais 1.000 ml_ do solvente tinham sido removidos. Este processo deadição de THF anidro e remoção do solvente foi repetido pelo menos 4 ve-zes (na A- destilação, 60% do solvente tinham sido removidos ao invés deapenas 40% nas 3 primeiras destilações), após o que uma amostra de 1 ml_foi removida para análise de Karl Fischer para determinar o teor de água.Casso a análise indicasse que a amostra continha menos do qe 0,20% deágua, então a reação era continuada como descrito no próximo parágrafo.Entretanto, caso a análise indicasse mais do que 0,20% de água, então oprocesso de secagem descrito acima era continuado até que um teor de á-gua menor do que 0,20% fosse atingido.
Depois de atingir um teor de água menor ou igual a cerca de0,20%, usando o procedimento descrito no parágrafo anterior, o aparelho dedestilação foi substituído por um condensador de refluxo, e a reação foi car-regada com 2-amino-6-flúor-benzonitrila (66,2 g, 470 mmols) (em algunsprocedimentos, usa-se 0,95 equivalente). A reação foi então aquecida atéuma temperatura interna de 38-42°C. Quando a temperatura interna tinhaatingido 38-42°C, adicionou-se uma solução de KHMDS (1.313 g, 1,32 mol,20% de KHMDS em THF) à reação por intermédio do funil de adição duranteum período de 5 minutos, mantendo a temperatura interna em cerca de 38-50°C durante a adição. Quando a adição da base potássica se completou, areação foi agitada por 3,5 a 4,5 horas (em alguns exemplos, ela foi agitadapor 30 a 60 minutos e a reação pode ser completada dentro deste tempo),mantendo a temperatura interna em 38-42°C. Uma amostra da reação foientão removida e analisada por HPLC. Caso a reação não tivesse sido com-pletada, mais solução de KHMDS foi adicionada ao frasco durante um perío-do de 5 minutos e a reação foi agitada a 38-42°C por 45-60 minutos (a quan-tidade da solução de KHMDS adicionada foi determinada pelo seguinte: Ca-so a razão IPC seja < 3,50, então 125 mL eram adicionados; caso 10,0 >razão IPC £ 3,50, então 56 mL eram adiconados; caso 20,0 £ razão IPC £10, então 30 mL eram adicionados. A razão IPC ratio é igual à área corres-pondente a 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona) dividido pela área correspondente ao intermediário não-ciclizado). Depois de completada a reação (razão IPC > 20), o reator foi res-friado até uma temperatura interna de 25-30°C, e carregou-se água (350 mL)dentro do reator durante um período de 15 minutos, mantendo ao mesmotempo a temperatura interna em 25-35°C (em uma alternativa, a reação éconduzida a 40°C e a água é adicionada dentro de 5 minutos; a interrupçãomais rápida reduz a quantidade de impureza que se forma no decorrer dotempo). O condensador de refluxo foi então substituído por uma aparelho dedestilação e o solvente foi removido por destilação (a vácuo ou atmosférica),usando calor conforme necessário. Depois de remover 1.500 ml_ de solven-te, a destilação foi descontinuada e a reação foi purgada com N2. Depois,adicionou-se água (1.660 ml_) ao frasco da reação, enquanto se mantinha atemperatura interna em 20-30°C. A mistura reativa foi então agitada a 20-30°C por 30 minutos antes de resfriá-la até uma temperatura interna de 5-10°C e depois agitada por 1 hora. A suspensão resulante foi filtrada, e o fras-co e a torta do filtro foram lavados com água (3 x 650 ml_). O sólido assimobtido foi secado, até peso constante sob vácuo a 50°C em uma estufa avácuo, para produzir 103,9 g (42,6% de rendimento) de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona como um póamarelo.
Procedimento C
<formula>formula see original document page 75</formula>
O [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acetato de etila(608 g, 2,01 rnols) (seco) e 2-amino-6-flúor-benzonitrila (274 g, 2,01 rnols)foram carregados para dentro de um frasco de 12 L com 4 gargalos, assen-tado sobre uma manta de aquecimento e equipado com um condensador,agitador mecânico, entrada de gás, e sonda de temperatura. O vaso de rea-ção foi purgado com N2, e adicionou-se tolueno (7,7 L) à mistura reativa en-quanto ela era agitada. O vaso da reação foi purgado novamente com N2 emantido sob N2. A temperatura interna da mistura foi elevada até atingir umatemperatura de 63°C (□ 3°C). A temperatura interna da mistura foi mantidaem 63°C (□ 3°C), enquanto aproximadamente 2,6 L de tolueno eram remo-vidos por destilação do frasco sob pressão reduzida 50,6 □ 1,3 KPa ((380 □10 torr), temperatura do cabeçote de destilação t = 40°C (□ 10°C) (usou-seanálise de Karl Fischer para verificar o teor de água na mistura. Caso o teorde água fosse maior do que 0,03%, então mais 2,6 L de tolueno eram adi-cionados e a destilação era repetida. Este processo foi repetido até atingirum teor de água menor do que 0,03%). Depois de atingir um teor de águamenor do que 0,03%, o aquecimento foi descontinuado, e a reação foi resfri-ada sob N2 até uma temperatura interna de 17-19°C. Depois, adicionou-se t-butóxido de potássio em THF (20% em THF; 3,39 kg, 6,04 rnols de t-butóxido de potássio) à reação sob N2 em uma velocidade tal que a tempe-ratura interna da reação fosse mantida abaixo de 20°C. Depois de completa-da a adição de t-butóxido de potássio, a reação foi agitada em uma tempera-tura interna menor do que 20°C por 30 minutos. A temperatura foi então ele-vada até 25°C, e a reação foi agitada por pelo menos 1 hora. A temperaturafoi então elevada até 30°C, e a reação foi agitada por pelo menos 30 minu-tos. A reação foi então monitorada quanto à completude, usando HPLC paraverificar o consumo dos materiais de partida (tipicamente, em 2-3 horas,ambas matérias-primas tinham sido consumidas (menos do que 0,5% porárea% de HPLC)). Caso a reação não tivesse sido completada depois de 2horas, mais 0,05 equivalente de t-butóxido de potássio era adicionado deuma vez, e o processo era completado quando a HPLC indicasse que a rea-ção tinha se completado. Depois de completada a reação, 650 mL de águaforam adicionados à mistura reativa sob agitação. A reação foi então aqueci-da até uma temperatura interna de 50°C e o THF foi removido por destilaçãoda mistura reativa (cerca de 3 L em volume), sob pressão reduzida. Depois,adicionou-se água (2,6 L) sob a forma de gotas à mistura reativa, usando umfunil de adição. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente eagitada por pelo menos 1 hora. A mistura foi então filtrada, e a torta do filtrofoi lavada com água (1,2 L), com etanol a 70% (1,2 L), e com 95% etanol a95% (1,2 L). O sólido amarelo-brilhante foi colocado em uma bandeja de se-cagem e secado em uma estufa a vácuo a 50°C até obter peso constante,produzindo 674 g (85,4%) da 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona desejada.
Exemplo 5
Purificação de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona
Um frasco de 3.000 mL com 4 gargalos, equipado com um con-densador, sonda de temperatura, entrada de gás N2) e agitador mecânico,foi colocado em uma manta de aquecimento. O frasco foi então carregadocom 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (101,0 g, 0,26 mol), e o sólido amarelo foi colocado em sus-pensão em etanol a 95% (1.000 ml_) e agitado. Em alguns casos, usou-seuma razão de solventes de 8:1. A suspensão foi então aquecida até um re-fluxo suave (temperatura da cerca de 76°C) sob agitação durante um perío-do da cerca de 1 hora. A reação foi então agitada por 45-75 minutos enquan-to em refluxo. Neste ponto, o calor foi removido do frasco e a suspensão foideixada resfriar até uma temperatura de 25-30°C. A suspensão foi entãofiltrada, e a torta do filtro foi lavada com água (2 x 500 mL). O sólido amarelofoi então colocado em uma bandeja de secagem e secado em uma estufa avácuo a 50°C até obter peso constante (tipicamente, 16 horas), para obter97,2 g (96,2%) do produto purificado, como um pó amarelo.
Exemplo 6
Preparação do Sal do Ácido Lático de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Um frasco de 3.000 mL com 4 gargalos foi equipado com umcondensador, uma sonda de temperatura, uma entrada de gás N2, e um agi-tador mecânico. O vaso de reação foi purgado com N2 por pelo menos 15minutos e depois carregado com 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 g, 1,23 mol). Uma solução deácido D,L-lático (243,3 g, 1,72 mol de monômero - vide parágrafo seguinte),água (339 ml_), e etanol (1.211 mL) foi preparada e depois carregada nofrasco de reação. A agitação foi iniciada em uma velocidade média, e a rea-ção foi aquecida até uma temperatura interna de 68-72°C. A temperaturainterna da reação foi mantida em 68-72°C por 15-45 minutos e depois o a-quecimento foi descontinuado. A mistura resultante foi filtrada através deuma frita de 10-20 mícrons, colentando o filtrado em um frasco de 12 L Ofrasco de 12 L foi equipado com uma sonda de temperatura interna, um con-densador de refluxo, um funil de adição, uma entrada e uma saída de gás, eum agitador suspenso. O filtrado foi então agitado em uma velocidade médiae aquecido até o refluxo (temperatura interna da cerca de 78°C). Mantendoum refluxo suave, adicionou-se etanol (3.596 mL) ao frasco durante um perí-odo da cerca de 20 minutos. O frasco da reação foi então resfriado até umatemperatura interna na faixa entra cerca de 64 e 70°C dentro de 15-25 minu-tos e esta temperatura foi mantida por um período da cerca de 30 minutos. Oreator foi inspecionado quanto a cristais. Caso nenhum cristal estivesse pre-sente, então os cristais do sal do ácido lático de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 mg, 0,1%em mol) foram adicionados ao frasco, e a reção foi agitada a 64-70°C por 30minutos antes de inspecionar novamente o frasco quanto a cristais.
Uma vez presentes os cristais, a agitação foi reduzida até umavelocidade baixa e a reação foi agitada a 64-70°C por mais 90 minutos. Areação foi então resfriada até cerca de 0°C durante um período da cerca de2 horas, e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro de frita de 25-50 mícrons. O reator foi lavado com etanol (484 mL) e agitado até que atemperatura interna fosse da cerca de 0°C. Usou-se etanol gelado para lavara torta do filtro, e este procedimento foi repetido mais 2 vezes. O sólido cole-tado foi secado até peso constante a 50°C sob vácuo em uma estufa a vá-cuo, produzindo 510,7 g (85,7%) do sal do ácido lático amarelo cristalino de4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona. Um anteparo de borracha ou condições inertes foram tipica-mente usadas durante o processo de filtração. Embora o sólido seco nãoparecesse ser muito higroscópico, a torta do filtro tende a captar água e setornar pegajosa. Foram tomadas precauções para evitar exposição prolon-gada da torta do filtro úmida à atmosfera.
O ácido lático comercial contém genericamenta cerca de 8-12%em peso de água, e contém dímeros e trímeros além do ácido lático mono-mérico. A razão molar do ácido lático dimérico para o monômero é generi-camenta cerca de 1,0:4,7. O ácido lático grau comercial pode ser usado noprocesso descrito no parágrafo precedente, pois o sal monolactato, de prefe-rência, precipita da mistura reativa.
Deve-se entender que os compostos orgânicos de acordo com ainvenção podem apresentar o fenômero de tautomerismo. Como as estrutu-ras químicas neste relatório descritivo podem representar apenas uma dasformas tautoméricas possíveis, deve-se entender que as formas tautoméri-cas possíveis em um tempo, deve-se entender que a invenção englobaqualquer forma tautomérica da estrutura desenhada. Por exemplo, o com-posto que tem a fórmula IIIB ilustrada abaixo com um tautômero, o Tautôme-ro IlIBa:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Outros tautômeros do composto da fórmula IIIB, Tautômero III-IBb e Tautômero IIIBc, estão ilustrados abaixo:<formula>formula see original document page 80</formula>
O teor de cada uma das patentes, pedidos de patete, e artigosde periódicos citados acima são aqui incorporados como referência e paratodos propósitos, com se enunciados inteiramente em sua totalidade.
Deve-se entender que a invenção não está limitada às modali-dades aqui enunciadas para ilustração, mas engloba todas as suas formascomo enunciadas nas reivindicações que se seguem.
Os versados na técnica devem avaliar facilmente que todas asfaixas discutidas podem descrever todas as subfaixas contidas nelas, e ofazem também necessariamente, para todos os propósitos e que tais sbfai-xas tambémfazem parte desta invenção. Qualquer faixa listada pode ser fa-cilmente reconhecida como descrevendo suficientemente e permitindo que amesma faixa seja dividida em pelo menos metades, terços, quartos, quintos,décimos, etc, iguais. Com um exemplo não-limitativo, cada faixa aqui discu-tida pode ser facilmente dividida em um terço inferior, um terço mediano eum terço superior, etc.
Todas publicações, pedidos de patente, patentes expedidas, eoutros documentos referidos neste relatório descritivo são aqui incorporadoscomo referência como se cada publicação, peddo de patente, patente expe-dida ou outro documento individual tivesse sido específica e individualmenteindicado como sendo incorporado com referência em sua totalidade. As defi-nições contidas no texto incorporado como referência estão excluídas até ograu em que elas contradigam as definições neste relatório descritivo.

Claims (78)

1. Método para sintetizar um composto heterocíclico, compreen-dendo:reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilinaem um primeiro solvente e em uma primeira temperatura na faixa entre cer-ca de 90°C a cerca de 110°C, para produzir um composto da Fórmula VIH <formula>formula see original document page 82</formula> em que o primeiro solvente é um solvente orgânico;resfriar a mistura que contém o composto da Fórmula VIH atéuma segunda temperatura na faixa entre cerca de 85°C e cerca de 95°C;adicionar à mistura um volume de um segundo solvente, diferen-te do primeiro solvente; eformar uma pasta do composto da Fórmula VIH;em que o segundo solvente é aquecido até a segunda temperatura.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeirosolvente compreende um álcool.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeirosolvente consiste essencialmente em, ou consiste em etanol.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o segundosolvente compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em água.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a pastafluida é formada resfriando a mistura da reação até uma terceira temperaturana faixa entre cerca de 15°C a cerca de 25°C, para induzir a formação dapasta do composto da Fórmula VIH.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina estão presentes em uma razão molar nafaixa entre cerca de 2:1 a cerca de 5:1.
7. Método para sintetizar um composto heterocíclico, compreen-dendo:reagir uma mistura de 1-metil-piperazina e 5-halo-2-nitro-anilinaem um primeiro solvente e em uma primeira temperatura suficiente paraproduzir um composto da Fórmula VIH <formula>formula see original document page 83</formula> no primeiro solvente, em que o primeiro solvente é um solventeorgânico;adicionar à mistura um volume de um segundo solvente, diferen-te do primeiro solvente; onde o segundo solvente é um solvente orgânico; eformar uma pasta do composto da Fórmula VIH.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o segundosolvente compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em heptano.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que a primeiratemperatura fica na faixa entre cerca de 90°C a cerca de 110°C.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7, compreendendoainda resfriar a mistura que contém o composto da Fórmula VIH até umasegunda temperatura não menor do que 70% da primeira temperatura, antesde adicionar o volume do segundo solvente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que a segun-da temperatura fica na faixa entre cerca de 70°C a cerca de 85°C.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que a pasta éformada resfriando a mistura da reação até uma terceira temperatura, parainduzir a formação de uma pasta do composto da Fórmula VIH.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, em que a terceiratemperatura fica na faixa entre cerca de 15°C a cerca de 25°C.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, compreendendoainda adicionar um segundo volume do segundo solvente orgânico durante oresfriamento até a terceira temperatura, para formar cristais do composto daFórmula VIH.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, compreendendoainda coletar os cristais do composto da Fórmula VIH e lavar os cristais comágua.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 90 por cento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma preza igual ou maior do que 95 por cento.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual o maior do que 99 por cento.
19. Método para sintetizar um composto heterocíclico, compre-endendo: em uma primeira mistura reativa, reagir 1-metil-piperazina com 5-halo-2-nitro-anilina em um solvente que compreende água, e em uma tem-peratura interna suficiente para produzir um composto da Fórmula VIH,
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o solven-te compreende água em uma quantidade maior do que 50% em volume, ba-seado na quantidade do solvente.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o solven-te compreende água em uma quantidade maior do que 80% em volume, ba-seado na quantidade do solvente.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que o solven-te compreende água em uma quantidade maior do que 90% em volume, ba-seado na quantidade do solvente.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o solven-te compreende água em uma quantidade maior do que 98% em volume, ba-seado na quantidade do solvente.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o solven-te consiste essencialmente em, ou consiste em água.
25. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o solven-te consiste essencialmente em, ou consiste em água desmineralizada oudestilada.
26. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o solven-te é uma solução aquosa que compreende um sal.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que o sal éNaCI.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a con-centração do sal na solução aquosa fica na faixa entre cerca de 1 a cerca de 5 M.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que a con-centração do sal na solução aquosa fica na faixa entre cerca de 3 a cerca de 4,5 M.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, em que a con-centração do sal n solução aquosa fica na faixa entre cerca de 3,5 a cercade 4,2 M.
31. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que a tempe-ratura interna é maior do que 95°C.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que a tempe-ratura interna fica na faixa entre cerca de 99°C a cerca de 115°C.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, em que a tempe-ratura interna fica na faixa entre cerca de 100°C a cerca de 110°C.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que a tempe-ratura interna fica na faixa entre cerca de 105°C a cerca de 110°C.
35. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina são reagidas na temperatura interna du-rante um tempo de reação menor do que 20 horas.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, em que o tempode reação é menor do que 10 horas.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, em que o tempode reação é menor do que 8 horas.
38. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que a razãomolar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entrecerca de 2:1 a cerca de 10:1 no início da reação.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que a razãomolar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entrecerca de 3:1 e 4,5:1 no início da reação.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, em que a razãomolar da 1-metil-piperazina para a 5-halo-2-nitro-anilina fica na faixa entrecerca de 4:1 e 4,3:1 no início da reação.
41. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o rendi-mento do composto da Fórmula VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do que 90%.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que o rendi-mento do composto da Fórmula VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina é maior do que 93%.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, em que o rendi-mento do composto da Fórmula VIH, baseado na quantidade de 5-halo-2nitro-anilina é maior do que 96%.
44. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que o solven-te compreende ainda uma base inorgânica.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44,em que o sal éNaCI, e a base inorgânica é selecionada no grupo que consiste em NaOH,KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2C03, K2C03, e K3PO4.
46. Método, de acordo com a reivindicação 44, em que a con-centração do sal na solução aquosa fica na faixa entre cerca de 1 a cerca de 5M.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, em que a con-centração do sal na solução aquosa fica na faixa entre cerca de 3 a cerca de 5 M.
48. Método, de acordo com a reivindicação 44, em que a quanti-dade da base inorgânica fica na faixa entre cerca de 0,5 e 4 equivalentes,baseado na quantidade de 5-halo-2-nitro-anilina.
49. Método, de acordo com a reivindicação 44, em que a 1-metil-piperazina e a 5-halo-2-nitro-anilina estão presentes em uma razão molar nafaixa entre cerca de 1,5:1 a cerca de 3:1.
50. Método, de acordo com a reivindicação 26, compreendendoainda resfriar a primeira mistura reativa suficientemente para precipitar umprimeiro sólido que compreende o composto da Fórmula VIH e filtrar a pri-meira mistura reativa, para dar um primeiro sólido filtrado que compreende ocomposto da Fórmula VIH e um primeiro filtrado que compreende o solvente.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 90%.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 95%.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 99%.
54. Método, de acordo com a reivindicação 50, compreendendoainda adicionar ao primeiro filtrado 1-metil-piperazina, 5-halo-2-nitro-anilina,e uma quantidade de uma base, suficiente para neutralizar qualquer HCI noprimeiro filtrado, para dar uma segunda mistura reativa, em uma temperaturainterna suficiente para produzir o composto da Fórmula VIH.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, compreendendoainda resfriar a segunda mistura reativa suficientemente para precipitar umsegundo sólido que compreende o composto da Fórmula VIH, e filtrar a se-gunda mistura reativa para produzir um segundo sólido filtrado que compre-ende o composto da Fórmula VIH, e um segundo filtrado que compreende osolvente.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 90%.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 95%.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 99%.
59. Método, de acordo com a reivindicação 55, compreendendoainda adicionar ao segundo filtrado, 1 -metil-piperazina, 5-halo-2-nitro-anilina,e uma quantidade de uma base, suficiente para neutralizar qualquer HCI nosegundo filtrado, para dar uma terceira mistura reativa, em uma temperaturainterna suficiente para produzir o composto da Fórmula VIH.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, compreendendoainda resfriar a terceira mistura reativa suficientemente para precipitar umterceiro sólido que compreende o composto da Fórmula VIH, e filtrar a tercei-ra mistura reativa para dar um terceiro sólido filtrado que compreende ocomposto da Fórmula VIH e um terceiro filtrado que compreende o solvente.
61. Método, de acordo com a reivindicação 59, em que o sal éNaCI.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, em que o solven-te é uma solução aquosa saturada de NaCI.
63. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que a Bse éselecionada entre NaOH ou KOH.
64. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que a tempe-ratura interna fica na faixa entre cerca de 95°C a cerca de 120°C.
65. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o com-posto da Fórmula VIH tem ma pureza igual o maior do que 90%.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, em que o com-posto da Fórmula VIH tem uma pureza igual ou maior do que 95%.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, em que o com-posto da Fórmula VIH tem ma pureza igual ou maior do que 99%,
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-67, em que a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-cloro-2-nitro-anilina.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-67,em que a 5-halo-2-nitro-anilina é 5-flúor-2-nitro-anilina.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-67, compreendendo ainda reduzir um composto que tem a fórmula VIH, paraproduzir o composto que tem a fórmula IVA<formula>formula see original document page 89</formula>
71. Método, de acordo com a reivindicação 70, compreendendoreagir um composto que tem a fórmula IVA com um composto que tem afórmula V, para preparar um composto da fórmula IIC ou MD, em queo composto que tem a fórmula V tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 89</formula>em quecada R9a é independentemente um grupo alquila não-substituídoque tem entre 1 e 8 átomos de carbono, eX é um átomo de halogênio selecionado entre F, Cl, Br, ou I, oué a Bse conjugada de um ácido; eo composto que tem a fórmula IIC ou IID tem as seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 89</formula>
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, em que R9a émetila ou etila, e X é Cl.
73. Método, de acordo com a reivindicação 71, compreendendoainda reagir um composto que tem a fórmula I com o composto que tem afórmula MC ou MD, em um solvente apropriado, na presença de um sal desódio ou potássio de uma base, para produzir um composto da reação quecompreende um composto de benzimidazolil-quinolinona, em que o compos-to da fórmula I tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 90</formula>em queR1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleciona-dos independentemente entre H, Cl, Br, F, I,grupos -OR10, grupos -NR11R12,grupos alquila primários, secundários ou terciários, substituídos ou não-substituídos, grupos arila substituídos ou não-substituídos, grupos alquenilasubstituídos ou não-substituídos, grupos alquinila substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclila substituídos ou não-substituídos, ou gruposheterociclil-alquila substituídos ou não-substituídos; eem que, além disso, o composto de benzimidazolila é um com-posto que tem a fórmula 11IO, é um tautômero do composto que tem a fórmu-la MIC, é um sal do composto que tem a fórmula III, ou é um sal do tautôme-ro do composto que tem a fórmula MIC<formula>formula see original document page 90</formula>
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, em que R1 é se-lecionado entre H, Cl, Br, F, ou I.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73, em que R1 é F.
76. Método, de acordo com a reivindicação 73, em que R2, R3, eR4 são todos H.
77. Método, de acordo com a reivindicação 73, em que o com-posto da fórmula I é um composto da fórmula IA que tem a seguinte estrutu-ra <formula>formula see original document page 91</formula> e em que o composto de benzimidazolil-quinolinona é um com-posto que tem a fórmula IIIB, é um tautômero do composto que tem a fórmu-la IIIB, é um sal do composto que tem a fórmula IIIB, ou é um sal do tautô-mero do composto que tem a fórmula IIIB <formula>formula see original document page 91</formula>
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, compreendendoainda reagir o composto de benzimidazolil-quinolinona com ácido lático, paraproduzir o sal do ácido lático do composto de benzimidazolil-quinolinona.
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