BRPI0612669A2 - composição imunogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial - Google Patents

composição imunogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial Download PDF

Info

Publication number
BRPI0612669A2
BRPI0612669A2 BRPI0612669-3A BRPI0612669A BRPI0612669A2 BR PI0612669 A2 BRPI0612669 A2 BR PI0612669A2 BR PI0612669 A BRPI0612669 A BR PI0612669A BR PI0612669 A2 BRPI0612669 A2 BR PI0612669A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
saccharide
immunogenic composition
kda
hib
composition according
Prior art date
Application number
BRPI0612669-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Leon Biemans
Carine Capiau
Philippe Denoel
Pierre Duvivier
Jan Poolman
Dominique Boutriau
Original Assignee
Glaxosmithkline Biolog Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36716943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0612669(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0513071.1A external-priority patent/GB0513071D0/en
Priority claimed from GBGB0513069.5A external-priority patent/GB0513069D0/en
Priority claimed from GB0515556A external-priority patent/GB0515556D0/en
Priority claimed from GB0524204A external-priority patent/GB0524204D0/en
Priority claimed from GB0526041A external-priority patent/GB0526041D0/en
Priority claimed from GB0526040A external-priority patent/GB0526040D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biolog Sa filed Critical Glaxosmithkline Biolog Sa
Publication of BRPI0612669A2 publication Critical patent/BRPI0612669A2/pt
Publication of BRPI0612669B1 publication Critical patent/BRPI0612669B1/pt
Publication of BRPI0612669B8 publication Critical patent/BRPI0612669B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16271—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

COMPOSIçãO IMIJNOGêNICA, VACINA, E, KIT DE VACINA PARA A ADMINISTRAçãO CONCOMITANTE OU SEQUENCIAL.O presente pedido divulga uma composição imunogénica que 5 compreende um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano em que o conjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.

Description

"COMPOSIÇÃO IMUNOGÊNICA, VACINA, Ε, KIT DE VACINA PARAA ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE OU SEQÜENCIAL."
O presente pedido diz respeito às composições imunogênicas evacinas que compreendem um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menosdois outros conjugados de sacarídeo bacteriano, processos para fabricar taiscomposições imunogênicas e vacinas, usos e métodos de imunização usando acomposição imunogênica e vacina.
Os polissacarídeos bacterianos mostraram ser imunógenoseficazes para o uso em vacinas, particularmente quando conjugados auma proteína carreadora. As vacinas conjugadas comerciais estãodisponíveis contra Haemophilus influenzae tipo b (Hibtiter® Wyeth-Lederle), polissacarídeos pneumocócicos (Prevnar® -Wyeth-Lederle) epolissacarídeos meningocócicos (Meningitec® - Wyeth-Lederle eMenActra®- Sanofi).
As composições imunogênicas e vacinas que compreendemum conjugado de Hib e outros conjugados de sacarídeo bacteriano tambémforam descritos, por exemplo, a WO 02/00249 divulga composiçõesimunogênicas que compreendem um conjugado PRP de Hib e outrosconjugados de polissacarídeo ou oligossacarídeo em que os conjugados depolissacarídeo não são adsorvidos no adjuvante, particularmente sais dealumínio. Os resultados do teste clínico apresentados usam as mesmas dosesde todos os polissacarídeos bacterianos.
Choo et al em Pediatr. Infect. Dis. J. (2000) 19; 854-62descreve a inoculação de crianças jovens com uma vacina de conjugadopneumocócico 7-valente misturada com uma vacina de conjugado deHaemophilus influenzae tipo b (hib) conhecida como HbOC. A dose deconjugado de Hib administrada foi 5 vezes mais alta do que a dose de cadaum dos conjugados de polissacarídeo pneumocócico administrada.
A presente invenção diz respeito ao fornecimento de umavacina de combinação que compreende um conjugado de Hib e aindaconjugados de sacarídeo bacterianos que são capazes de evocar uma respostaimunogênica melhorada devido à otimização das doses do conjugado de Hib eoutros conjugados de polissacarídeo bacteriano.
Conseqüentemente, um primeiro aspecto da invenção forneceuma composição imunogênica que compreende um conjugado de sacarídeo deHib e pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano em que oconjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do quea dose de sacarídeo média dos pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano.
Descrição detalhada
A composição imunogênica da invenção compreende umconjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano em que o conjugado de Hib está presente em uma dosede sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média dos pelo menosdois outros conjugados de sacarídeo bacteriano. Alternativamente, oconjugado de Hib está presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do quea dose de sacarídeo de cada um dos pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano. Por exemplo, a dose do conjugado de Hib pode ser pelomenos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% mais baixa do que adose de sacarídeo média ou mais baixa dos pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano.
O termo "sacarídeo" inclui polissacarídeos ouoligossacarídeos. Os polissacarídeos são isolados de bactérias ou isolados debactérias e ajustados em algum grau pelos métodos conhecidos (ver porexemplo a EP497524 e EP497525) e opcionalmente pela microfluidização. Ospolissacarídeos podem ser ajustados de modo a reduzir a viscosidade emamostras de polissacarídeo e/ou para melhorar a filtrabilidade dos produtosconjugados. Os oligossacarídeos têm um número baixo de unidades derepetição (tipicamente de 5 a 30 unidades de repetição) e são tipicamentepolissacarídeos hidrolisados.
A "dose média" é determinada pela adição das doses de todosos outros polissacarídeos e dividindo pelo número de outros polissacarídeos.
"dose" está na quantidade de composição imunogênica ou vacina que éadministrada a um ser humano.
Os polissacarídeos são opcionalmente ajustados até 1,5, 2, 4, 6,8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 vezes do tamanho dos polissacarídeos isolados debactérias.
"Ajustado por um fator até x2" significa que o polissacarídeo ésubmetido a um processo intencionado a reduzir o tamanho do polissacarídeomas retendo um tamanho maior do que metade do tamanho do polissacarídeonativo. X3, x4 etc. devem ser interpretados do mesmo modo i.e. opolissacarídeo é submetido a um processo intencionado a reduzir o tamanhodo polissacarídeo mas retendo um tamanho maior do que um terço, um quartoetc. do tamanho do polissacarídeo nativo respectivamente.
O tamanho do sacarídeo MenA é por exemplo de 5 a 200 kDa,10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 20 a 30 kDa, 20 a 40 kDa, 40 a 80 kDa, 60 a 80 kDa,60 a 70 kDa ou 70 a 80 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenC é por exemplo de 5 a 200 kDa,10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 5 a 15 kDa, 20 a 50 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150kDa, 150 a 210 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenW é por exemplo de 5 a 200 kDa,10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 20 a 50 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150 kDa ou 120 a140 kDa.
O tamanho do sacarídeo MenY é por exemplo de 5 a 200 kDa,10 a 20 kDa, 5 a 10 kDa, 20 a 50 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 140 kDa, 140 a170 kDa ou 150 a 160 kDa como determinado por MALLS.
Em uma forma de realização, a polidispersividade dossacarídeos é de 1 a 1,5, 1 a 1,3, 1 a 1,2, 1 a 1,1 ou 1 a 1,05 e depois daconjugação a uma proteína carreadora, a polidispersividade do conjugado é de1,0 a 2,0, 1,0 a 1,5, 1,0 a 1,2 ou 1,5 a 2,0. Todas as medições depolidispersividade são por MALLS.
Para a análise de MALLS dos sacarídeos meningocócicos,duas colunas (TSKG6000 e 5000PWxl TOSOH Bioscience) podem serusadas em combinação e os sacarídeos são eluídos em água. Os sacarídeos sãodetectados usando um detector de dispersão de luz (por exemplo Wyatt DawnDSP equipado com um laser de argônio de 10 mW a 488 nm) e umrefratômetro inferométrico (por exemplo Wyatt Otilab DSP equipado comuma célula PlOO e um filtro vermelho a 498 nm).
Um sacarídeo Hib é o polissacarídeo ou oligossacarídeocapsulares de fosfato de polirribosila (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b.
"Pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano"refere-se a pelo menos dois conjugados de sacarídeo em que os sacarídeos sãodiferentes de Hib e um do outro. Os pelos menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano podem ser derivados de uma ou mais de Neisseriameningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococci Grupo A, StreptoeoeeiGrupo B, S. typhi, Staphilococcus aureus ou Staphilococcus epidermidis. Emuma forma de realização, a composição imunogênica compreendepolissacarídeos capsulares ou oligossacarídeos derivados de um ou mais dossorogrupos A, B, C, Wl35 e Y de Neisseria meningitidis. Uma outra forma derealização compreende polissacarídeos capsulares ou oligossacarídeosderivados de Streptococcus pneumoniae. Os antígenos de polissacarídeo ouoligossacarídeo capsulares pneumocócicos são opcionalmente selecionadosdos sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B,17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F (por exemplo dos sorotipos 1, 3, 4, 5,6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F). Uma outra forma de realização compreendeos polissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares Tipo 5, Tipo 8 ou 336 deStaphilococcus aureus. Uma outra forma de realização compreende ospolissacarídeos capsulares Tipo I, Tipo II ou Tipo III de Staphilococcusepidermidis. Uma outra forma de realização compreende o sacarídeo Vi (poliou oligossacarídeo) de S. typhi. Uma outra forma de realização compreende ospolissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares do Tipo Ia, Tipo Ic5 Tipo II ouTipo III de estreptococo do Grupo B. Uma outra forma de realizaçãocompreende os polissacarídeos ou oligossacarídeos capsulares doestreptococo do Grupo A, opcionalmente compreendendo ainda pelo menosuma proteína M ou tipos múltiplos da proteína M. Em uma forma derealização, a composição imunogênica da invenção compreende ainda umantígeno de N. meningitidis sorogrupo Β. O antígeno é opcionalmente umpolissacarídeo capsular de N. meningitidis sorogrupo B (MenB) ou umderivado de polissacarídeo ou oligossacarídeo ajustado deste. O antígeno éopcionalmente uma preparação da vesícula de membrana externa de N.meningitidis sorogrupo B como descrito na EP301992, WO 01/09350, WO04/14417, WO 04/14418 e WO 04/14419.
Em uma forma de realização, os pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano opcionalmente compreendem sacarídeocapsular do sorogrupo C (MenC), sacarídeos capsulares dos sorogrupos CeY(MenCY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos CeA (MenAC), sacarídeoscapsulares dos sorogrupos CeW (MenCW), sacarídeos capsulares dossorogrupos AeY (MenAY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos AeW(MenAW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos WeY (MenWY),sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C e W (MenACW), sacarídeoscapsulares dos sorogrupos A, C e Y (MenACY); sacarídeos capsulares dossorogrupos A, W135 e Y (MenAWY), sacarídeos capsulares dos sorogruposC, Wl 35 e Y (MenCWY); ou sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C,Wl35 e Y (MenACWY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos BeC(MenBC)5 sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, C e Y (MenBCY),sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, C e A (MenABC), sacarídeoscapsulares dos sorogrupos B, C e W (MenBCW), sacarídeos capsulares dossorogrupos A, B e Y (MenABY), sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B eW (MenABW), sacarídeos capsulares dos sorogrupos B, W e Y (MenBWY),sacarídeos capsulares dos sorogrupos A, B, C e W (MenABCW), sacarídeoscapsulares dos sorogrupos A, B, C e Y (MenABCY); sacarídeos capsularesdos sorogrupos A, B, W135 e Y (MenABWY), sacarídeos capsulares dossorogrupos B, C, W135 e Y (MenBCWY); ou sacarídeos capsulares dosorogrupo A, B, C, W135 e Y (MenABCWY) de N. meningitidis.
A composição imunogênica da invenção opcionalmentecontém o conjugado de sacarídeo de Hib em uma dose de sacarídeo entre 0,1e 9 μg; 1 e 5 μg ou 2 e 3 μg ou em torno de ou exatamente 2,5 μg e cada umdos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo em uma dose dentre 2 e20 μg, 3 e 10 μg ou entre 4 e 7 μg ou em torno de ou exatamente 5 μg.
"Em torno de" ou "aproximadamente" são definidos comodentro de 10% mais ou menos da figura dada para os propósitos da invenção.
A composição imunogênica da invenção contém uma dose desacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib que é por exemplo menor do que90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da dose desacarídeo médio dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo. A dosede sacarídeo do sacarídeo de Hib está por exemplo entre 20% e 60%, 30% e60%, 40% e 60% ou em torno de ou exatamente 50% da dose de sacarídeomédio dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo.
A composição imunogênica da invenção contém uma dose desacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hib que é por exemplo menor do que90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da dose desacarídeo mais baixa dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo. Adose de sacarídeo do sacarídeo de Hib está por exemplo entre 20% e 60%,30% e 60%, 40% e 60% ou em torno de ou exatamente 50% da dose desacarídeo mais baixa dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo.
Em uma forma de realização da invenção, a dose de cada umdos dois ou mais outros sacarídeos é opcionalmente a mesma ouaproximadamente a mesma.
Os exemplos de composições imunogênicas da invenção sãocomposições que consistem de ou que compreendem:
O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado deMenC, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose de sacarídeo deMenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenC.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenC e o conjugado deMenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose desacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenY.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenC e o conjugado deMeny, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose desacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenW.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado deMenW, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose desacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenW.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado deMenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose desacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenY.O conjugado de Hib e o conjugado de MenW e o conjugado deMenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2,1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p).Opcionalmente a dose de sacarídeo de MenY é maior do que a dose desacarídeo de MenW.
Hib e pelo menos dois outros sacarídeos incluídos nascomposições farmacêuticas da invenção são conjugados a uma proteínacarreadora tal como o toxóide do tétano, o fragmento C do toxóide do tétano,mutantes não tóxicos da toxina do tétano, toxóide da difteria, CRM197, outrosmutantes não tóxicos da toxina da difteria [tal como CRMl 76, CRM 197,CRM228, CRM 45 (Uchida et al J. Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM9, CRM 45, CRMl 02, CRM 103 e CRMl 07 e outra mutações descritas porNicholls e Youle m Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, MaecelDekker Inc, 1992; deleção ou mutação de Glu-148 para Asp, Gln ou Ser e/ouAla 158 para Gly e outras mutações divulgadas na US 4709017 ou US4950740; a mutação de pelo menos um ou mais resíduos Lys 516, Lys 526,Phe 530 e/ou Lys 534 e outras mutações divulgadas na US 5917017 ou US6455673; ou fragmento divulgado na US 5843711], pneumolisinapneumocócica, OMPC (proteína da membrana externa meningocócica -usualmente extraída de N. meningitidis sorogrupo B - EP0372501), peptídeossintéticos (EP0378881, EP0427347), proteínas de choque térmico (WO93/17712, WO 94/03208), proteínas da coqueluche (WO 98/58668,EP0471177), citocinas, linfocinas, fatores de crescimento ou hormônios (WO91/01146), proteínas artificiais que compreendem epítopos de célula T CD4+humana múltiplos de vários antígenos derivados de patógeno (Falugi et al(2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824) tal como a proteína Nl9 (Baraldoi et al(2004) Infect Immun 72; 4884-7) proteína de superfície pneumocócica PspA(WO 02/091998) pneumolisina (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13),proteínas de captação de ferro (WO 01/72337), toxina A ou B de C. difficile(WO 00/61761) ou Proteína D (US6342224).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção usa a mesma proteína carreadora (independente selecionada) noconjugado de Hib e os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeobacteriano, opcionalmente no conjugado de Hib e cada um dos pelo menosdois outros conjugados de sacarídeo bacteriano (por exemplo, todos os outrosconjugados de sacarídeo presentes na composição imunogênica).
Em uma forma de realização, a composição imunogênicaopcionalmente compreende um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugadode polissacarídeo MenA, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado depolissacarídeo MenC, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado depolissacarídeo MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib e conjugado depolissacarídeo MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados depolissacarídeo MenA e MenC, um conjugado de sacarídeo de Hib e osconjugados de polissacarídeo MenA e MenW, um conjugado de sacarídeo deHib e os conjugados de polissacarídeo MenA e MenY, um conjugado desacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC e MenW, umconjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC eMenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeoMenW e MenY, um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados depolissacarídeo MenA, MenC e MenW, um conjugado de sacarídeo de Hib eos conjugados de polissacarídeo MenA, MenC e MenY, um conjugado desacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenA, MenW e MenY,um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados de polissacarídeo MenC,MenW e MenY ou um conjugado de sacarídeo de Hib e os conjugados depolissacarídeo MenA, MenC, MenW e MenY.
Em uma forma de realização, uma única proteína carreadorapode carregar mais do que um antígeno de sacarídeo (WO 04/083251). Porexemplo, uma única proteína carreadora pode ser conjugada a Hib e MenA,Hib e MenC3 Hib e MenW, Hib e MenY, MenA e MenC, MenA e MenW,MenA e MenY, MenC e MenW, MenC e MenY ou MenW e MenY.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende um conjugado de sacarídeo de Hib a uma proteínacarreadora selecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRM197,fragmento C de TT e proteína D.
Onde a proteína carreadora é TT ou fragmento desta para Hib eos pelo menos dois outros sacarídeos, a dose total de carreador está entre 2,5 e25 3 e 20 μg, 4 e 15 μg, 5 e 12,5 15 e 20 μg, 16 e 19 μg ou 17 e 18
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende pelo menos dois outros sacarídeos bacterianosconjugados a uma proteína carreadora selecionada do grupo que consiste deTT, DT, CRMl 97, fragmento C de TT e proteína D.
A composição imunogênica da invenção opcionalmentecompreende um conjugado de sacarídeo de Hib tendo um razão de Hib paraproteína carreadora dentre 1:5 e 5:1; 1:2 e 2:1; 1:1 e 1:4; 1:2 e 1:3,5; ou emtorno de ou exatamente 1:2,5 ou 1:3 (p/p).
A composição imunogênica da invenção opcionalmentecompreende pelo menos um conjugado de sacarídeo meningocócico (porexemplo MenA e/ou MenC e/ou MenW e/ou MenY) tendo uma razão desacarídeo Men para proteína carreadora dentre 1:5 e 5:1, entre 1:2 e 5:1, entre1:0,5 e 1:2,5 ou entre 1:1,25 e 1:2,5 (p/p).
A razão de sacarídeo para proteína carreadora (p/p) em umconjugado pode ser determinada usando o conjugado esterilizado. Aquantidade de proteína é determinada usando um ensaio de Lowry (porexemplo Lowry et al {1951) J. Biol. Chem. 193, 265-275 ou Peterson et alAnalytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) e a quantidade de sacarídeo édeterminada usando ICP-OES (indutivamente ligado à espectroscopia deemissão ótica de plasma) para MenA, o ensaio DMAP para MenC e o ensaiodo Resorcinol para MenW e MenY (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem.175, 525-530).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção, o sacarídeo de Hib é conjugado à proteína carreadora porintermédio de um ligador, por exemplo um ligador bifuncional. O ligador éopcionalmente heterobifuncional ou homobifuncional, tendo por exemplo umgrupo amino reativo e um grupo do ácido carboxílico reativo, 2 grupos aminoreativos ou dois grupos de ácido carboxílico reativos. O ligador tem porexemplo entre 4 e 20, 4 e 12, 5 e 10 átomos de carbono. Um ligador possível éo ADH. Outros ligadores incluem B-propionamido (WO 00/10599),nitrofenil-etilamina (Geyer et al (1979) Med. Microbiol. Immunol. 165; 171-288), haletos de haloalquila (US4057685) ligações glicosídicas (US4673574,US4808700) e o ácido 6- aminocapróico (US4459286).
Os conjugados de sacarídeo presentes nas composiçõesimunogênicas da invenção podem ser preparadas por qualquer técnica decopulação conhecida. Por exemplo o sacarídeo pode ser ligado por intermédiode uma copulação de tioéter. O método da conjugação pode contar com aativação do sacarídeo com o tetrafluoroborato de l-ciano-4-dimetilaminopiridínio (CDAP) para formar um éster de cianato. O sacarídeo ativado podeser assim ligado diretamente ou por intermédio de um grupo espaçador(ligador) a um grupo amino na proteína carreadora. Opcionalmente, o éster decianato é ligado com hexano diamina ou ADH e o sacarídeo derivado comamino é conjugado à proteína carreadora usando copulação heteroquímica queenvolve a formação da copulação de tioéter ou é conjugado à proteínacarreadora usando a química da carbodiimida (por exemplo, EDAC ou EDC).Tais conjugados são descritos no pedido publicado PCT WO 93/15760Uniformed Services University e WO 95/08348 e WO 96/29094.
Outras técnicas adequadas usam carbimidas, hidrazidas,ésteres ativos, norborano, ácido de p-nitrobenzóico, N-hidroxissuccinimida,S-NHS, EDC, TSTU. Muitos são descritos na WO 98/42721. A conjugaçãopode envolver um ligador de carbonila que pode ser formada pela reação deum grupo hidroxila livre do sacarídeo com CDI (Bethell et al J. Biol. Chem.1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr. 1981. 218; 509-18) seguidopela reação com uma proteína para formar uma copulação de carbamato. Istopode envolver a redução do terminal anomérico para um grupo hidroxilaprimário, a proteção/desproteção opcional da reação do grupo hidroxilaprimário do grupo hidroxila primário com CDI para formar um intermediáriode carbamato de CDI e a copulação do intermediário do carbamato de CDIcom um grupo amino em uma proteína.
Os conjugados também podem ser preparados pelos métodosde aminação redutiva direta como descrito na US 4365170 (Jennings) e US4673574 (Anderson). Outros métodos são descritos na EP-0161188, EP-208375 e EP-0-477508.
Um outro método envolve a copulação de um sacarídeoativado com brometo de cianogênio (ou CDAP) derivado com hidrazida doácido adípico (ADH) para o carreador de proteína pela condensação dacarbodiimida (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983 245 256), por exemplousando ED AC.
Em uma forma de realização, um grupo hidroxila em umsacarídeo é ligado a um grupo amino ou carboxílico em uma proteína diretaou indiretamente (através de um ligador). Onde um ligador está presente, umgrupo hidroxila em um sacarídeo é opcionalmente ligado a um grupo aminoem um ligador, por exemplo usando-se a conjugação de CDAP. Um outrogrupo amino no ligador por exemplo ADH) pode ser conjugado a um grupode ácido carboxílico em uma proteína, por exemplo usando-se a química dacarbodiimida, por exemplo usando-se EDAC. Em uma forma de realização, oHib ou pelo menos dois outros sacarídeos são conjugados ao ligador primeiroantes que o ligador seja conjugado à proteína carreadora.
Em uma forma de realização, o sacarídeo de Hib é conjugado àproteína carreadora usando CNBr ou CDAP ou uma combinação de CDAP ea química da carbodiimida (tal como EDAC) ou uma combinação de CNBr ea química da carbodiimida, (tal como EDAC). Opcionalmente Hib éconjugado usando CNBr e a química da carbodiimida (tal como EDAC). Porexemplo, CNBr é usado para unir o sacarídeo e o ligador e depois a químicada carbodiimida é usada para unir o ligador à proteína carreadora.
Em uma forma de realização, pelo menos um dos pelo menosdois outros sacarídeos é diretamente conjugado a uma proteína carreadora,opcionalmente MenW e/ou MenY e/ou sacarídeo(s) MenC é diretamenteconjugado a uma proteína carreadora. Por exemplo MenW; MenY; MenC;MenW e MenY; MenW e MenC; MenY e MenC; ou MenW, MenY e MenCsão diretamente ligados à proteína carreadora. Opcionalmente pelo menos umdos pelo menos dois outros sacarídeos é diretamente conjugado pelo CDAP.Por exemplo MenW; MenY; MenC; MenW e MenY; MenW e MenC; MenYe MenC; ou MenW, MenY e MenC são diretamente ligados à proteínacarreadora pelo CDAP (ver a WO 95/08348 e WO 96/29094).
Em uma forma de realização, a razão de Men W e/ou Ysacarídeo para a proteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:2 (p/p) ou a razão desacarídeo MenC para proteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:2 ou 1:1,25 e1:1,5 ou 1:0,5 e 1:1 (p/p), especialmente onde estes sacarídeos sãodiretamente ligados à proteína, opcionalmente usando CDAP.
Em uma forma de realização, pelo menos um dos pelo menosdois outros sacarídeos é conjugado à proteína carreadora por intermédio deum ligador, por exemplo um ligador bifuncional. O ligador é opcionalmenteheterobifiincional ou homobifuncional, tendo por exemplo um grupo aminoreativo e um grupo de ácido carboxílico reativo, 2 grupos amino reativos oudois grupos de ácido carboxílico reativos. O ligador tem por exemplo entre 4e 20, 4 e 12, 5 e 10 átomos de carbono. Um ligador possível é o ADH.
Em uma forma de realização, MenA; MenC; ou MenA eMenC são conjugados a uma proteína carreadora por intermédio de umligador.
Em uma forma de realização, o outro sacarídeo é conjugado auma proteína carreadora por intermédio de um ligador usando CDAP eEDAC. Por exemplo, MenA; MenC; ou MenA e MenC são conjugados a umaproteína por intermédio de um ligador (por exemplo aqueles com dois gruposamino nas suas extremidades tais como ADH) usando CDAP e EDAC comodescrito acima. Por exemplo, CDAP é usado para conjugar o sacarídeo a umligador e EDAC é usado para conjugar o ligador a uma proteína.Opcionalmente a conjugação por intermédio de um ligador resulta em umarazão de sacarídeo para proteína carreadora dentre 1:0,5 e 1:6; 1:1 e 1:5 ou 1:2e 1:4, para MenA; MenC; ou MenA e MenC.
Em uma forma de realização da invenção, a composiçãoimunogênica compreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis depelo menos um, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados auma proteína carreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou decada polissacarídeo de N. meningitidis é um polissacarídeo nativo ou éajustado por um fator até x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9, xlO ou x20. Porexemplo, o tamanho médio de pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50 kDa, 60 kDa, 75 kDa, 100kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
"Polissacarídeo nativo" refere-se a um polissacarídeo que nãofoi submetido a um processo, o propósito do qual é reduzir o tamanho dopolissacarídeo.
Em um aspecto da invenção, a composição imunogênicacompreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um,dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteínacarreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis é polissacarídeo nativo.
Em um aspecto da invenção, a composição imunogênicacompreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um,dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteínacarreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis é ajustado por um fator até x2, x3, x4, x5,x6, x7, x8, x9 ou xlO.
Em uma forma de realização, o tamanho médio de pelo menosum, dois, três, quatro ou de cada polissacarídeo de N. meningitidis, ondepresente, está entre 50 kDa e 1500 kDa, 50 kDa e 500 kDa, 50 kDa e 300kDa, 101 kDa e 1500 kDa, 101 kDa e 500 kDa, 101 kDa e 300 kDa comodeterminado por MALLS.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenA, ondepresente, tem um peso molecular de 50 a 500 kDa, 50 a 100 kDa, 100-500kDa, 55 a 90 kDa, 60 a 70 kDa ou 70 a 80 kDa ou 60 a 80 kDa.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenC, ondepresente, tem um peso molecular de 100 a 200 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150kDa, 101 a 130 kDa, 150 a 210 kDa ou 180 a 210 kDa.
Em uma forma de realização o sacarídeo MenY3 onde presente,tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170 kDa, 90 a160 kDa, 100 a 150 kDa ou 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 140 kDa, 140a 170 kDa ou 150 a 160 kDa.
Em uma forma de realização o sacarídeo MenW, ondepresente, tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170kDa, 90 a 160 kDa, 100 a 150 kDa, 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa ou 120 a140 kDa.
Os pesos moleculares do sacarídeo refere-se ao peso moleculardo polissacarídeo medido antes da conjugação e é medido por MALLS.Em uma forma de realização quaisquer sacarídeos de N.meningitidis presente são polissacarídeos nativos ou polissacarídeos nativosque foram reduzidos no tamanho durante um processo de extração normal.
Em uma forma de realização, quaisquer sacarídeos de N.meningitidis presentes são ajustados pela clivagem mecânica, por exemplopela microfluidização ou sonicação. A microfluidização e sonicação têm avantagem de diminuir o tamanho dos polissacarídeos nativos maioressuficientemente para fornecer um conjugado filtrável.
Em uma forma de realização, a polidispersividade do sacarídeoé de 1 a 1,5, 1 a 1,3, 1 a 1,2, 1 a 1,1 ou 1 a 1,05 e depois da conjugação a umaproteína carreadora, a polidispersividade do conjugado é de 1,0 a 2,5, 1,0 a2,0, 1,0 a 1,5, 1,0 a 1,2, 1,5 a 2,5, 1,7 a 2,2 ou 1,5 a 2,0. Todas as medições depolidispersividade são por MALLS.
Para a análise de MALLS de sacarídeos meningocócicos, duascolunas (TSKG6000 e 5OOOPWx 1 TOSOH Bioscience) podem ser usadas emcombinação e os sacarídeos são eluídos em água. Os sacarídeos sãodetectados usando um detector de dispersão de luz (por exemplo Wyatt DawnDSP equipado com um laser de argônio de 10 mW a 488 nm) e umrefratômetro inferométrico (por exemplo Wyatt Otilab DSP equipado comuma célula P100 e um filtro vermelho a 498 nm).
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenA, onde presenteé pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 50%, 60%, 70%,80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição sejam O-acetiladas empelo menos uma posição. A O-acetilação está por exemplo presente pelomenos na posição 0-3.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenC, onde presenteé pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30%. 40%, 50%,60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição NeuNAcligadas (a2 —» 9) são O-acetiladas em pelo menos uma ou duas posições. AO-acetilação está por exemplo presente nas posições 0-7 e/ou 0-8.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenW, ondepresente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetiçãosejam O-acetiladas em pelo menos uma ou duas posições. A O-acetilação estápor exemplo presente na posição 0-7 e/ou 0-9.
Em uma forma de realização, o sacarídeo MenY, onde presenteé pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 40%, 50%, 60%,70%, 80%, 90%, 95% ou 98% das unidades de repetição sejam O-acetiladasem pelo menos uma ou duas posições. A O-acetilação está presente nasposições 7 e/ou 9.
A porcentagem de O-acetilação refere-se à porcentagem dasunidades de repetição contendo O-acetilação. Isto pode ser medido nosacarídeo antes de conjugar e/ou depois da conjugação.
Um outro aspecto da invenção é uma vacina que compreende acomposição imunogênica da invenção e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Opcionalmente, a composição imunogênica ou vacina contémuma quantidade de um adjuvante suficiente para realçar a resposta imune aoimunógeno. Os adjuvantes adequados incluem, mas não são limitados a, saisde alumínio (fosfato de alumínio ou hidróxido de alumínio), misturas deesqualeno (SAF-1), peptídeo muramila, derivados de saponina, preparaçõesde parede celular de micobactéria, monofosforil lipídeo A, derivados do ácidomicolítico, tensoativos de copolímero de bloco não iônico, Quil A,subunidade B da toxina do cólera, polifosfazeno e derivados, e complexosimunoestimuladores (ISCOMs) tais como aqueles descritos por Takahashi etai. (1990) Nature 344: 873-875.
Para as combinações HibMen debatidas acima, pode servantajoso não usar qualquer adjuvante de sal de alumínio ou qualqueradjuvante de modo algum.
Em uma forma de realização, a composição imunogênicacompreende um sacarídeo de Hib conjugado ao toxóide do tétano porintermédio de um ligador e o sacarídeo de MenC conjugado ao toxóide dotétano diretamente ou através de um ligador e o sacarídeo de MenYconjugado ao toxóide do tétano.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção é tamponada ou ajustada entre o pH 7,0 e 8,0, pH 7,2 e 7,6 ou emtorno de ou exatamente pH 7,4.
A composição imunogênica ou vacinas da invenção sãoopcionalmente liofilizadas na presença de um agente estabilizante porexemplo um poliol tal como sacarose ou trealose.
Como com todas as composições imunogênicas ou vacinas, asquantidades imunologicamente eficazes dos imunógenos devem serdeterminadas empiricamente. Os fatores a serem considerados incluem aimunogenicidade, se o imunógeno será complexado ou não com oucovalentemente ligado a um adjuvante ou proteína carreadora ou outrocarreador, das vias de administração e do número de dosagens imunizadoras aserem administradas. Tais fatores são conhecidos na técnica da vacina e estábem dentro da habilidade de imunologistas para fabricar tais determinaçõessem experimentação indevida.
O agente ativo pode estar presente em concentrações variáveisna composição farmacêutica ou vacina da invenção. Tipicamente, aconcentração mínima da substância é uma quantidade necessária para sealcançar o uso pretendido, enquanto que a concentração máxima é aquantidade máxima que permanecerá em solução ou homogeneamentecolocada em suspensão dentro da mistura inicial, por exemplo, a quantidademínima de um agente terapêutico é um que fornecerá uma dosagem únicaterapeuticamente eficaz. Para as substâncias bioativas, a concentração mínimaé uma quantidade necessária para a bioatividade na reconstituição e aconcentração máxima está no ponto em que uma suspensão homogênea nãopossa ser mantida. No caso de unidades de dose única, a quantidade é aquelade uma aplicação terapêutica única. No geral, é esperado que cada dosecompreenderá de 1 a 100 μg de antígeno de proteína, por exemplo de 5 a 50μg ou 5 a 25 μg. Em uma forma de realização, as doses de sacarídeosbacterianos individuais são de 10 a 20 μg, 10 a 5 μg, 5 a 2,5 μg ou 2,5 a 1 μg.
A quantidade preferida da substância varia de substância para substância masé facilmente determinável por uma pessoa de habilidade na técnica.
As preparações de vacina da presente invenção podem serusadas para proteger ou tratar um mamífero (por exemplo um pacientehumano) suscetível à infecção, por meio de administrar a dita vacina porintermédio da via sistêmica ou mucósica. Estas administrações podem incluirinjeção por intermédio das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ousubcutânea; ou por intermédio da administração mucósica aos tratosoral/alimentar, respiratório, genitourinário. A administração intranasal devacinas para o tratamento de pneumonia ou otite média é preferido (visto queo transporte nasofaríngeo de pneumococos pode ser mais eficazmenteprevenido, atenuando assim a infecção no seu estágio mais inicial). Embora avacina da invenção possa ser administrada como uma dose única, seuscomponentes também podem ser co-administrados juntos ao mesmo tempo ouem tempos diferentes (por exemplo se sacarídeos estão presentes em umavacina estes podem ser administrados separadamente ao mesmo tempo ou 1 a2 semanas depois da administração de uma vacina de proteína bacteriana paraa coordenação ótima das respostas imunes com respeito a cada um). Além deuma via única de administração, 2 vias diferentes de administração podem serusadas. Por exemplo, antígenos virais podem ser administrados ID(intradérmica), enquanto as proteínas bacterianas podem ser administradas IM(intramuscular) ou IN (intranasal). Se sacarídeos estão presentes, estes podemser administrados IM (ou ID) e as proteínas bacterianas podem seradministradas IN (ou ID). Além disso, as vacinas da invenção podem seradministradas IM para as doses iniciais e IN para as doses de reforço.
A preparação de vacina é no geral descrita em Vaccine Design("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M. F. & Newman M. J.)(1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas édescrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para aadministração concomitante ou seqüencial que compreende duas composiçõesimunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contraa doença causada pela Bordetella pertussis, Clostridium tetani,Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae e Neisseriameningitidis. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende um primeirorecipiente que compreende uma ou mais de:
toxóide do tétano (TT),
toxóide da difteria (DT), e
componentes da coqueluche de célula integral ou acelularese um segundo recipiente que compreende:conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelomenos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugadosde sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixado que qualquer sacarídeo presente na composição).
Os exemplos do conjugado de Hib e os pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano são como descritos acima.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para aadministração concomitante ou seqüencial que compreende duas composiçõesimunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contraa doença causada pela Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae eNeisseria meningitidis. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende umprimeiro recipiente que compreende:
um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e umsacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o(s) sacarídeo(s)capsular(es) é/são opcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionadodo grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F,14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
e um segundo recipiente que compreende:
conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelomenos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;
ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugadosde sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixado que qualquer sacarídeo presente na composição).
Os exemplos do conjugado de Hib e os pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano são como descritos acima.Tipicamente a vacina de Streptococcus pneumoniae no kit devacina da presente invenção compreenderá antígenos polissacarídicos(opcionalmente conjugados), em que os polissacarídeos são derivados de pelomenos quatro sorotipos de pneumococos escolhidos do grupo que consiste de1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A,19F, 20, 22F, 23F e 33F. Opcionalmente os quatro sorotipos incluem 6B, 14,19F e 23F. Mais opcionalmente, pelo menos 7 sorotipos são incluídos nacomposição, por exemplo aqueles derivados dos sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C,19F, e 23F. Opcionalmente mais do que 7 sorotipos são incluídos nacomposição, por exemplo pelo menos 10, 11, 12, 13 ou 14 sorotipos. Porexemplo a composição em uma forma de realização inclui 11 polissacarídeoscapsulares derivados dos sorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F(opcionalmente conjugados). Em uma forma de realização da invenção pelomenos 13 antígenos polissacarídicos (opcionalmente conjugados) sãoincluídos, embora outros antígenos polissacarídicos, por exemplo 23 valente(tais como os sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também são considerados pelainvenção.
Os sacarídeos pneumocócicos são conjugados a qualquerproteína carreadora conhecida, por exemplo CRMl 97, toxóide do tétano,toxóide da difteria, proteína D ou quaisquer outras proteínas carreadoras comoacima mencionado.
Opcionalmente, os kits de vacina da invenção compreendemum terceiro componente. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende umprimeiro recipiente que compreende um ou mais de:
toxóide do tétano (TT),
toxóide da difteria (DT), e
componentes da coqueluche de célula integral ou acelularese um segundo recipiente que compreende :um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e umsacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o sacarídeo capsular éopcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 IA, 12F, 14, 15B, 17F,18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
e um terceiro recipiente que compreende:conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média de todos os pelomenos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano;ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano,em que o conjugado de Hib está presente em uma dose desacarídeo mais baixa do que cada um dos pelo menos dois outros conjugadosde sacarídeo bacteriano (por exemplo, em uma dose de sacarídeo mais baixaque qualquer sacarídeo presente na composição).
As composições imunogênicas que compreendem conjugadosmeningocócicos, por exemplo HibMenC, HibMenAC, HibMenAW,HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW,MenAY, MenCW, MenCY, MenWY ou MenACWY, incluindo kits decomposição similar àqueles descritos acima, opcionalmente compreendeantígenos do sarampo e/ou caxumba e/ou rubéola e/ou varicela. Por exemplo,a composição imunogênica meningocócica contém antígenos de sarampo,caxumba e rubéola ou sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Em uma formade realização, estes antígenos virais são opcionalmente presentes no mesmorecipiente como o(s) conjugado(s) meningocócico(s) e/ou de sacarídeo deHib. Em uma forma de realização, estes antígenos virais são liofilizados.Um outro aspecto da invenção é um processo para fabricar acomposição imunogênica da invenção, que compreende a etapa de misturarum conjugado de sacarídeo de Hib com pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano para formar uma composição em que o conjugado de Hibestá presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeomédia dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
A preparação de vacina é no geral descrita em Vaccine Design("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M. F. & Newman M. J.)(1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas édescrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um método de imunizar umhospedeiro humano contra doença causada pela infecção por Haemophilusinfluenzae e opcionalmente N. meningitidis que compreende administrar aohospedeiro uma dose imunoprotetiva da composição imunogênica ou vacinaou kit da invenção.
Um outro aspecto da invenção é uma composição imunogênicada invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doença causados porHaemophilus influenzae e opcionalmente N. meningitidis.
Um outro aspecto da invenção é o uso da composiçãoimunogênica ou vacina ou kit da invenção na fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de doenças causadas pela Haemophilusinfluenzae e opcionalmente N. meningitidis.
Os termos "compreendendo", "compreendem" e"compreende" aqui são intencionados pelos inventores a serem opcionalmentesubstituíveis com os termos "consistindo de, "consistem de" e "consiste de",respectivamente, em cada caso.
Todas as referências ou pedidos de patente citados dentro desterelatório descritivo de patente são aqui incorporados por referência.
A invenção é ilustrada nos exemplos anexos. Os exemplosabaixo são realizados usando técnicas padrão, que são bem conhecidas erotina para aqueles habilitados na técnica, exceto onde de outro modo descritoem detalhes. Os exemplos são ilustrativos, mas não limitam a invenção.
Exemplos
Exemplo 1 - Preparação de conjugados de polissacarídeo
A copulação covalente de polissacarídeo PRP de Haemophilusinfluenzae (Hib) a TT foi realizada por uma química de copulaçãodesenvolvida por Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256).O polissacarídeo PRP de Hib foi ativado pela adição de CNBr e incubando nopH 10,5 por 6 minutos. O pH foi diminuído ao pH 8,75 e diidrazida do ácidoadípico (ADH) foi adicionado e a incubação continuada por mais 90 minutos.O PRP ativado foi ligado ao toxóide do tétano purificado por intermédio dacondensação de carbodiimida usando l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDAC). EDAC foi adicionado ao PRP ativadopara atingir uma razão final de 0,6 mg de EDAC/mg de PRP ativado. O pHfoi ajustado a 5,0 e toxóide do tétano purificado foi adicionado para atingir 2mg de TT/mg de PRP ativado. A solução resultante foi deixada por três diascom agitação branda. Depois da filtração através de uma membrana de 0,45μπι, o conjugado foi purificado em uma coluna sefacril S500HR (Pharmacia,Suécia) equilibrada em NaCl 0,2 M.
Os conjugados de MenC-TT foram produzidos usandopolissacarídeos nativos (de mais do que 150 kDa como medido por MALLS).Os conjugados MenA-TT foram produzidos usando polissacarídeo nativo oupolissacarídeo levemente microfluidizado de mais do que 60 kDa comomedido pelo método MALLS do exemplo 2. Os conjugados MenW e MenY-TT foram produzidos usando polissacarídeos ajustados de cerca de 100 a 200kDa como medido por MALLS (ver o exemplo 2). A classificação portamanho foi pela microfluidização usando um aparelho Emulsiflex C-50homogeneizador. Os polissacarídeos foram depois filtrados através de umfiltro de 0,2 μηι.
A ativação e copulação foram realizadas como descrito naWO 96/29094 e WO 00/56360. Em resumo, o polissacarídeo a umaconcentração de 10 a 20 mg/ml em NaCl 2M pH 5,5 a 6,0 foi misturadocom solução de CDAP (100 mg/ml recém preparado em acetonitrila/WFI,50/50) a uma razão final de CDAP/polissacarídeo de 0,75/1 ou 1,5/1.Depois de 1,5 minuto, o pH foi elevado com hidróxido de sódio até o pH10,0. Depois de três minutos o toxóide do tétano foi adicionado paraatingir uma razão de proteína/polissacarídeo de 1,5/1 para MenW, 1,2/1para MenY, 1,5/1 para MenA ou 1,5/1 para MenC. A reação foicontinuada por uma a duas horas.
Depois da etapa de copulação, a glicina foi adicionada a umarazão final de glicina/PS (p/p) de 7,5/1 e o pH foi ajustado ao pH 9,0. Amistura foi deixada por 30 minutos. O conjugado foi clarificado usando umfiltro Kleenpak de 10 μιη e foi depois carregado em uma coluna SephacrilS400HR usando um tampão de elução de 150 mM de NaCl, 10 mM ou 5 mMde Tris pH 7,5. Os lotes clínicos foram filtrados em uma membrana deesterilização Opticap 4. Os conjugados resultantes tiveram uma razão depolissacarídeo:proteína média de 1:1 a 1:5 (p/p).
De modo a conjugar o polissacarídeo capsular MenA aotoxóide do tétano por intermédio de um espaçador, o seguinte método foiusado. A copulação covalente do polissacarídeo e do espaçador (ADH) érealizada por uma química de copulação pelo que o polissacarídeo é ativadosob condições controladas por um agente de cianilação, tetrafluoroborato del-ciano-4-dimetilamino-piridínio (CDAP). O espaçador reage com o PScianilado através dos seus grupos hidrazino, para formar uma copulação deisouréia estável entre o espaçador e o polissacarídeo.
Uma solução a 10 mg/ml de MenA foi tratada com umasolução a 100 mg/ml recém preparados de CDAP em acetonitrila/água (50/50(v/v)) para obter uma razão de CDAP/MenA de 0,75 (p/p). Depois de 1,5minuto, o pH foi elevado ao pH 10,0. Três minutos mais tarde, ADH foiadicionado para obter uma razão de ADH/MenA de 8,9. O pH da solução foidiminuído a 8,75 e a reação prosseguiu por 2 horas.
Antes da reação de conjugação, a solução de TT purificadae a solução de PSAah foram diluídas para atingir uma concentração de10 mg/ml para PSAAh e 10 mg/ml para TT. EDAC foi adicionado àsolução de PSAh de modo a atingir uma razão final de 0,9 mg deEDAC/mg de PSAah. O pH foi ajustado a 5,0. O toxóide do tétanopurificado foi adicionado com uma bomba peristáltica (em 60 minutos)para atingir 2 mg de TT/mg de PSAah. A solução resultante foi deixada60 min a +25° C sob agitação para obter um tempo de copulação final de120 min. O conjugado foi clarificado usando um filtro de 10 μπι e foipurificado usando uma coluna Sephacril S400HR.
Exemplo 2 - Determinação de peso molecular usando MALLS
Detectores foram ligados a uma coluna de HPLC por exclusãode tamanho a partir da qual as amostras foram eluídas. Por um lado, o detectorde dispersão de luz de laser mediu as intensidades de luz dispersadas emângulos de 16 pela solução macromolecular e por outro lado, um refratômetrointerferométrico colocado on-line permitiu a determinação da quantidade deamostras eluídas. A partir destas intensidades, o tamanho e a forma dasmacromoléculas em solução puderam ser determinados.
O peso molecular médio ponderado (Mw) é definido como asoma dos pesos de todas as espécies multiplicado pelo seu respectivo pesomolecular e dividido pela soma dos pesos de todas as espécies.
a) Peso molecular médio ponderado: -Mw-b) Peso molecular médio numérico: -Mn-
<formula>formula see original document page 29</formula>
c) Raio da média quadrada: -Rw- e R w é o raio quadradodefinido por:
<formula>formula see original document page 29</formula>
(-mi- é a massa de um centro de dispersão i e -n- é a distânciaentre o centro de dispersão i e o centro de gravidade da macromolécula).
d) A polidispersividade é definida como a razão -Mp/Mn-.
Os polissacarídeos meningocócicos foram analisados porMALLS carregando-se em duas colunas de HPLC (TSKG6000 e 5 OOOPWx 1)usados em combinação. 25 μΐ do polissacarídeo foram carregados na coluna eforam eluídos com 0,75 ml de água filtrada. Os polissacarídeos são detectadosusando um detector de dispersão de luz (Wyatt Dawn DSP equipado com umlaser de argônio de 10 mW a 488 nm) e um refratômetro inferométrico (WyattOtilab DSP equipado com uma célula PlOO e um filtro vermelho a 498 nm).
todas as amostras foram calculadas pelo método de Debye usando uma ordemde ajuste polinomial de 1 no software Astra 4.72.
Exemplo 3 Teste clínico de Fase II na vacina conjugadaHibMenAC - TT misturado com DTPw-HepB
Planejamento do Estudo: Estudo aberto, randomizado(1:1:1:1:1), de centro único com cinco grupos. Os cinco grupos recebeu oseguinte regime de vacinação respectivamente, em 6, 10 e 14 semanas deidade.
As polidispersividades de peso molecular e as recuperações deTritanrix®-HepB/Hib-MenAC 2,5/2,5/2,5: de agora em diantealudido como 2,5/2,5/2,5
Tritanrix®-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5: de agora em diantealudido como 2,5/5/5
Tritanrix®-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: de agora em diantealudido como 5/5/5
Tritanrix®-HepB + Hiberix®: de agora em diante aludido comoHiberix
Tritanrix®-HepB/Hiberix® Meningitec®: de agora em diante ®aludido como Meningitec
As amostras de sangue foram coletadas no momento daprimeira dose de vacina (Pré) e um mês depois da terceira dose de vacina(Pós-dose 3).
Tritanrix é uma vacina DTPw comercializada pelaGlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 pacientes foram usados em cada um dos cinco gruposdando um total de 525 pacientes no estudo.
Tabela 1
<table>table see original document page 30</column></row><table>
* A vacina 2,5/2,5/2,5 foi uma diluição de dose da vacina Hib-MenAC 5/5/5 da GSK Biologicals contendo 2,5 μg de cada um de PRP-TT,MenA-TT e MenC-TT.
As formulações de vacina Hib-MenAC foram misturadasextemporaneamente com Tritanirix-HepB. A vacina contra a difteria-tétano-célula integral de Bordetella pertussis — hepatite B (DTPw-HB) combinada daGSK Biologicals (Tritanrix-HepB) contém não menos do que 30 UnidadesInternacionais (IU) de toxóide da difteria, não menos do que 60 IU de toxóidedo tétano, não menos do que 4 IU de Bordetella pertussis morta e 10 μg deantígeno de superfície da hepatite B recombinante.
Terapia de referência, dose, modo de administração, lote N2:
Programa de vacinação/sítio: Um grupo recebeu a vacinaTritanrix.-HepB intramuscularmente na coxa esquerda e Hiberix.Intramuscularmente na coxa direita em 6, IOe 14 semanas de idade. Um outrogrupo recebeu a vacina Tritanrix®-HepB/Hiberix® intramuscularmente nacoxa esquerda e vacina Meningitec® intramuscularmente na coxa direita em 6,10 e 14 semanas de idade.
Vacina/composição/dose/número do lote: A vacina deTritanrix®-HepB usados foi como descrito acima.
Uma dose (0,5 ml) de vacina conjugada de Haemophilusinfluenzae tipo b da GSK Biologicals: Hiberix conteve 10 μg de conjugadosde PRP ao toxóide do tétano. No Grupo Hiberix®, esta foi misturada comdiluente estéril e no Grupo Meningitec® a mesma foi misturada comTritanrix®-HepB.
Uma dose (0,5 ml) de vacina MENINGITEC® da WyethLederle conteve: 10 μg de polissacarídeo capsular meningocócico grupo Cconjugado a 15 μg de proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae ealumínio como sais.
Resultados - Respostas imunes geradas contra Hib, MenA e MenC
Tabela 2a Anti - PRP (Mg/ml)
<table>table see original document page 31</column></row><table>Tabela 2c SBA MenA
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 2d Anti-PSC ^g/ml)
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 2e Anti-PSA ^g/ml)
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Conclusão
A vacina conjugada de Hib MenAC com a formulação 2,5/5/5compativelmente deu respostas imunes de título mais alto contra PRP, MenAe MenC do que as formulações de vacina conjugadas com quantidades iguaisde Hib5 sacarídeos MenA e MenC. Este efeito também foi observado nosensaios bacteriocidas séricos (SBA) onde as melhores respostas contra MenAe MenC foram obtidos usando a formulação 2,5/5/5 de vacina conjugada deHib MenAC.
Exemplo 4 Teste clínico de HibMenAC - iniciado comconjugados HibMenAC
Um estudo de fase II, aberto, randomizado foi realizado paraavaliar a memória imune induzida pelo curso de vacinação primária da vacinaTritanrix®-HepB/HibMenAC, e para avaliar a imunogenicidade e areatogenicidade de uma dose de reforço de vacina Tritanrix®-HepB da GSKBiologicals misturado com a vacina conjugada de Hib-MenAC da GSKBiologicals ou vacina Hib^ da GSK Biologicals em pacientes com 15 a 18meses de idade iniciados com Tritanrix®-HepB/Hib-MenAC. Cinco gruposreceberam os regimes de vacinação primária em 6, 10 e 14 semanas de idadecomo apresentado na tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 33</column></row><table>
As amostras de sangue foram coletadas dos Grupos 1, 3, 5, 7 e9 no momento do reforço de polissacarídeo (PS) simples (isto é, Pré-PS - Mês10) e um mês depois do reforço de polissacarídeo simples (isto é, Pós-PS -Mês 11).
Nota: Os relutados de imunogenicidade obtidos nos cincogrupos que receberam o reforço de polissacarídeo simples (isto é, Grupos 1,3,5, 7 e 9) foram apresentados.
Número de pacientes: Planejados: 450 (45 pacientes por grupo)
Alistados: Nos Grupos 1, 3, 5, 7 e 9 que receberam o reforçode polissacarídeo simples um total de 193 pacientes (42 no Grupo 1, 39 noGrupo 3, 37 no Grupo 5, 36 no Grupo 7 e 39 no Grupo 9) foram alistados.
Completados: Nao aplicávelImunogenicidade: Grupo alistado total =193 pacientes
Nota: Neste estudo o grupo alistado total = grupo vacinado total.
Diagnóstico e critério para inclusão: Um paciente masculinoou feminino de idade de 10 meses de idade que teve o curso de vacinaçãoprimária de três doses completado descrito no exemplo 1, livres de problemasde saúde óbvios, que não receberam vacinação de reforço anterior contradifteria, tétano, coqueluche, hepatite B, sorogrupos meningocócicos A ou Ce/ou doença de Hib como a visita de conclusão do estudo do primário estudo.
O consentimento informado escrito foi obtido dos pais/guardião do pacienteantes da entrada no estudo.
Vacinas, dose, modo de administração do estudo, lote N~:Todas as vacinas usadas neste estudo foram desenvolvidas e fabricadas pelaGSK Biologicals.
Programa de Vacinação/sítio: Pacientes nos Grupos 1, 3, 5, 7 e9 receberam a vacina de polissacarídeo A e polissacarídeo C combinados, 1/5da dose de Mencevax® AC e 10 μg de PRP simples como uma injeçãointramuscular na coxa anterolateral esquerda e direita aos 10 meses de idade,respectivamente.
Duração do tratamento: A duração do estudo inteiro foi deaproximadamente 6 a 9 meses por paciente que incluiu a vacinação de reforçoadministrado em 15 a 18 meses de idade. A análise temporária foi feita noMês 11 (isto é, um mês depois da administração do reforço de polissacarídeosimples no Mês 10).
Critérios para a avaliação: Antes e um mês depois daadministração do reforço de polissacarídeo simples os critérios para aavaliação para os Grupos 1, 3, 5, 7 e 9 foram como segue -
- título do anticorpo SBA-MenA >1:8
- título do anticorpo SBA-MenC >1:8- concentração de anticorpo Anti-PSA >0,3 μ g/ml
- concentração de anticorpo Anti-PSC >0,3 μ§/ηι1
- concentração de anticorpo Anti-PRP >0,15 μβ/ηιΐ.
Métodos estatísticos: Esta análise temporária foi fundamentadano grupo alistado total. Todas as análises foram puramente descritiva enenhuma inferência estatística em nenhum ponto de tempo foi calculada. Asanálises foram realizadas apenas para os cinco grupos (isto é, Grupos 1, 3, 5,7 e 9) que recebeu o reforço de polissacarídeo simples em 10 meses de idade.Embora estes cinco grupos foram subgrupos dos grupos principais no estudoprimário, os resultados são apresentados como para distribuição de grupo deestudo primário.
Análise de imunogenicidade: Os resultados obtidos em trêspontos de tempo foram apresentados neste exemplo a saber - um mês depoisda terceira dose de vacina no estudo de vacinação primária (Exemplo 1), antesda administração do reforço de polissacarídeo (isto é, em 10 meses de idade)para a avaliação da persistência da resposta imune depois da vacinaçãoprimária e um mês depois da administração do reforço de polissacarídeo (istoé, em 11 meses de idade) para a avaliação da memória imune induzida pelavacinação primária. Em cada ponto de tempo: as Concentrações ou Títulos deAnticorpo Médios Geométricos (GMCs ou GMTs) com 95% de intervalos deconfidência (Cis) foram tabulados quanto ao ensaio bactericida sérico (SBA)-MenC, SBA-MenA, anti-PSC, anti-PSA e anti-PRP. A soropositividade outaxas de soroproteção com 95% exatos de CIs foram calculadas para cadaanticorpo. As concentrações ou títulos de anticorpo antes do reforço depolissacarídeo & um mês após o reforço de polissacarídeo foram investigadosusando curvas acumulativas reversas (RCCs) para cada antígeno e sorotipo.
Resultados
Resultados Demográficos: A idade média do grupo totalalistado foi de 43,2 semanas com um desvio padrão de 6,5 semanas. A razãodo sexo masculino para o feminino foi de 1,3 (110/83). Todos os pacientespertenceram à raça asiática oriental ou asiática do sudeste.
Resultados de imunogenicidade: Os resultados deimunogenicidade para o grupo alistado total são apresentados na tabela 4.
Tabela 4a
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table> GMC/GMT: Concentração média geométrica/título médio geométrico ΡΓΠ(Μ3): Amostra de sangue após a vacinação obtido um mês depois da terceira dose da vacinação primária de três doses PRÉ-PS: Amostra de sangue obtida antes do reforço de polissacarídeo simples no Mês 10 PÓS-PS: Amostra de sangue obtida um mês depois do reforço de polissacarídeo simples
Tabela 4b
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Conclusão
A formulação de vacina conjugada HibMenAC 2,5/5/5contendo uma quantidade mais baixa de Hib tendeu a dar uma melhorresposta de memória imune a MenA e MenC no ensaio de SBA do que asformulações de vacina contendo quantidades iguais de todos os trêsconjugados. Isto pode ser observado a partir de uma comparação das leiturasPOS-PS. Portanto o uso da formulação 2,5/5/5 nos resultados iniciais em umaresposta de memória imune superior.
Olhando nos dados de PIII(M3), as leituras mais altas foramobservadas para a formulação 2,5/5/5 para Hib (22,5 ν 17) e MenC (76 ν 48ou 56 e 5339 ν 3342 ou 3863 em SBA).
Exemplo 5 a: Teste clínico usando HibMenCY dadoconcomitantemente com Infanrix penta e Prevenar em crianças com 2, 4 e 6 meses
Planejamento de estudo: Estudo de Fase II, aberto(parcialmente duplo cego *), randomizado (1:1:1:1:1), controlado, de centromúltiplo com cinco grupos paralelos que receberam vacinas concomitantescomo segue como um curso de vacinação primária de 3 doses na idade de 2, 4e 6 meses:
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix®penta + Prevenar®
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) +Infanrix® penta + Prevenar®
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix®penta + Prevenar®
Grupo Menjugate : Menjugate® + Act HIB® + Infanrix®penta**
Grupo ActHIB: ActHIB® + Infanrix® penta + Prevenar®* Hib-MenCY (2,5/5/5) e Hib-MenCY (5/10/10) foramadministradas em uma maneira de duplo cego. A formulação Hib-MenCY(5/5/5) não pôde ser administrada em um duplo cego visto que a mesma foipreparada pela reconstituição de uma formulação Hib-MenCY (10/10/10)com 1,0 ml de diluente (metade da solução foi descartada e os 0,5 mlremanescentes foi administrado), ao passo que as formulações Hib-MenCY(2,5/5/5) e Hib-MenCY (5/10/10) foram administradas depois dareconstituição com 0,5 ml de diluente.
** Os pacientes deste grupo serão ofertados com duas doses deuma vacina conjugada de pneumococo licenciado no final do estudo dereforço 792014/002 de acordo com a informação prescrita.
As amostras de sangue (4,0 ml) foram obtidas de todos ospacientes antes da e um mês depois da conclusão do curso de vacinaçãoprimária (Mês de estudo 0 e Mês de estudo 5).
O estudo foi planejado ser em 400 pacientes com 80 pacientesem cada um dos cinco grupos. No estudo foi completado com um total de 398pacientes (Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: 80 Grupo Hib-MenCY 5/10/10: 81;Grupo Hib-MenCY 5/5/5: 78; Grupo Menjugate: 81; Grupo ActHIB: 78)
Programa de vacinação/sítio: Três doses injetadasintramuscularmente em intervalos de dois meses, em aproximadamente 2, 4 e6 meses de idade como segue:
Tabela 5: Vacinas administradas e sítio
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 6: Formulação de vacina candidata e números de lote
<table>table see original document page 40</column></row><table>
*0 Hib-MenCY 5/5/5 foi preparado pela dissolução em Hib-MenCY formulação 10/10/10 com 1,0 ml de diluente; 0,5 ml foi administradoe ο 0,5 ml remanescente foi descartado.
Critérios para a avaliação:
Imunogenicidade: Medição de títulos/concentrações deanticorpos contra cada antígeno de vacina antes da primeira dose (Mês 0) eaproximadamente um mês depois da terceira dose (Mês 5) em todos ospacientes. Determinação de títulos de anticorpo bactericida contra N.meningitidis sorogrupos CeY (SBA-MenC e SBA-MenY) por um testebactericida (cortes de ensaio: uma diluição de 1:8 e 1:128) e as medições deELISA de anticorpos contra N. meningitidis sorogrupos CeY (anti-PSC eanti-PSY, cortes de ensaio > 0,3 μg/ml e > 2 μ§/ιη1), o polissacarídeo PRP deHib (anti-PRP, cortes de ensaio >0,15 μg/ml e > 1,0 μg/ml), os três antígenosda coqueluche (anti-PT, anti-FHA, anti-PRN, corte de ensaio > 5 EL.U/ml),anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B (anti-HBs, corte deensaio >10 mIU/ml), toxóides da difteria e do tétano (anti-difteria e anti-tétano, corte de ensaio >0,1 IU/ml); anti-poliovírus tipos 1, 2 e 3 (corte deensaio 1:8); sete sorotipos pneumocócicos anti-4, anti-6B, anti-9V, anti-14,anti-18C, anti-19F, anti-23F (corte de ensaio > 0,05 μ§/πι1). As respostas devacina primária para os antígenos da coqueluche foram definidas comosoropositividade (anticorpos detectáveis) depois da terceira dose em pacientescom anticorpos previamente indetectáveis ou pelo menos manutenção daconcentração de anticorpo pré vacinação em pacientes que foram inicialmentesoropositivos.
Segurança (Critérios para a avaliação): Seguimento de 8 dias(Dias 0 a 7), depois da administração de cada dose de vacina, de sintomaslocais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço) e geral (sonolência, febre,irritabilidade e perda de apetite) relatados nos cartões diários pelospais/guardiões dos pacientes; o seguimento de 31 dias (Dias 0 a 30), depois decada dose de vacina, de eventos adversos não graves não solicitados; e deeventos adversos sérios (SAEs) durante o período de estudo inteiro.Métodos estatísticos:
Imunogenicidade
A Média Geométrica da Concentrações ou Títulos deAnticorpo (GMC/Ts) com 95% de intervalos de confidência (Cis) foramtabuladas para cada antígeno. O cálculo de GMC/Ts foi realizado tomando-seo anti-logaritmo na base 10 (anti-logio) das transformações médias daconcentração ou título em logio. As concentrações ou títulos de anticorpoabaixo do corte de ensaio foram dados um valor arbitrário de metade do cortepara o propósito de cálculo de GMC/T. As porcentagens de pacientes comconcentração/título de anticorpo acima dos cortes de ensaio especificados oucom uma resposta de vacina com 95% de CI exatos foram calculadas. Asconcentrações/títulos de anticorpo foram investigadas usando curvas deanticorpo acumulativo reverso para cada pós-vacinação de antígeno. Adistribuição da concentração de anticorpo para os 7 antígenos pneumocócicosfoi tabulada.
As diferenças entre os grupos Hib-MenCY5 comparadoscom o grupo de controle foram avaliadas em uma maneira exploratóriapara cada anticorpo, exceto para SBA-MenY e anti-PSY, em termos de (1)a diferença entre o grupo de controle (menos) os grupos Hib-MenCY paraa porcentagem de pacientes acima dos cortes especificados ou com umaresposta de vacina com seus 95% de CI assintóticos padronizados, (2) asrazões GMC ou GMT do grupo de controle em relação aos grupos Hib-MenCY com seus 95% de Cl. O grupo de controle foi Menjugate paraSBA-MenC e anti-PSC; o grupo de controle para todos os outrosantígenos foi o Grupo ActHIB. As mesmas comparações foram feitas paraavaliar a diferença entre cada par de formulações de Hib-MenCY para osanticorpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY e anti-tétano.Taxas de soroproteção/soropositividade & GMC/Ts (grupoATP para imunogenicidade)
Tabela 7a Anti - PRP (14/ml)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Tabela 7c Anti-PSC fag/ml)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Tabela 7d SBA-MenY (1/Dil)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 5b Efeito da Co-administração de HibMenCY comPrevenar na resposta aos polissacarídeos pneumocócicos
Um outro aspecto do estudo do exemplo 3 foi investigar onível de anticorpos incitados contra os 7 polissacarídeos pneumocócicospresentes na vacina de Prevenar de modo a avaliar o efeito de co-administração de HibMenCY sobre o título do anticorpo incitado contra ospolissacarídeos pneumocócicos.
As GMCs e porcentagens de pacientes com anticorpos para os7 sorotipos pneumocócicos > 0,05 μ§/ιη1 e > 0,2 μ§/ηι1 são mostrados naTabela 8. Exceto para o sorotipo 6B, as taxas de soropositividade para oscomponentes 7vPn variaram de 95,5-100% (concentrações de anticorpo >0,05 μ^ιηΐ) e 93,9-100% (concentrações de anticorpo > 0,2 μ^ηιΐ) atravésdos grupos. Para o sorotipoóB, as taxas de soropositividade variaram de 88,4a 98,6% (concentrações de anticorpo > 0,05 μ§/ιη1) e 81,2-91,4%(concentrações de anticorpo > 0,2 μg/ml) através dos grupos (grupo ActHIB:92,3% > 0,05 μ^πά; 86,2% > 0,2 μ^/πύ).
Tabela 8a Anti-4
<table>table see original document page 44</column></row><table>Tabela 8d Anti-14
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Conclusão
A co-administração de todas as três formulações deHibMenCY com Prevnar levou a respostas imunes satisfatórias contra os setesorotipos pneumocócicos. O sorotipo 6B é um imunógeno difícil para incitaruma resposta contra. Nenhum caso de 6B, uma GMC mais alta e porcentagemde pacientes que obtiveram os dois níveis de patamar foi obtido usando asformulações de dose Hib mais baixa de HibMenC. Portanto para os usos devacinas de Hib de dose mais baixa conjugada para a co-administração compneumocócicos conjugados de polissacarídeo leva a uma resposta melhorcontra o antígeno 6B.
Exemplo 6 - Teste Clínico de Fase II administrandoconcomitantemente Hib MenCY com Infanrix penta de acordo com umprograma de 2, 3 e 4 meses
Planejamento de Estudo: Um estudo de Fase II, aberto(parcialmente duplo cego*) randomizado controlado de centro múltiplo com 5grupos recebendo um programa primário de três doses com vacinas comosegue:
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix ®penta
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + Infanrixpenta
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix ®penta
Grupo Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + Infanrix® pentaGrupo Menjugate: Menjugate ®** + Infanrix ® hexa (controle).
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 e Hib-MenCforam administradas em uma maneira de duplo cego enquanto que ogrupo de Hib-MenCY 5/5/5 e o grupo de Menjugate foram abertos.
**Menjugate ® foi a vacina que foi administrada a todos os pacientes nogrupo.
A vacinação em +/- 2, 3, 4 meses de idade (Estudo Mês 0, MêsIe Mês 2), e as amostras de sangue (3,5 ml) de todos os pacientes antes e ummês após a vacinação primária (Estudo Mês 0 e Mês 3).
Estudo de vacina, dose, modo de administração, número dolote: Três doses injetadas intramuscularmente em intervalos de um mês, emaproximadamente 2, 3 e 4 meses de idade como segue:Tabela 8: Vacinas administradas (estudo e controle),grupo, programa/loca e dose
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Imunogenicidade: Medição de títulos dosanticorpos/concentrações contra cada antígeno de vacina:
Antes da primeira dose (Mês 0) e aproximadamente um mêsdepois da terceira dose (Mês 3) em todos os pacientes para: SBA-MenC eSBA-MenY, anti-PSC e anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN eanti-PT. Usando a atividade bactericida sérica contra N. meningitidissorogrupos CeY (corte de SBA-MenC e SBA-MenY: 1:8 e 1:128); osensaios de ELISA com cortes: > 0,3 μg/ml e > 2 μg/ml para polissacarídeosanti-vV. meningitidis sorogrupos CeY (IgG anti-PSC e IgG anti-PSY); >0,15 μg/ml e > 1,0 μg/ml para a polissacarídeo polirribosil-ribitol-fosfatoHib (IgG anti-PRP); > 5 EL.U/ml para anti-FHA, anti-PRN, anti-PT; > 0,1IU/ml de anti-toxóide do tétano (anti-TT). apenas em um mês depois daterceira dose (Mês 3) em todos os pacientes para: anti-D, anti-HBs e anti-polio 1, 2 e 3. Usando ensaios de ELISA com cortes: >0,1 IU/ml para anti-difteria (anti-D); >10 mIU/ml para anti-hepatite B (anti-HBs); e corte deteste de microneutralização: 1:8 para anti-polio tipo 1, 2 e 3 (anti-polio 1, 2 e 3).
Métodos estatísticos:
As taxas de soroproteção/soropositividade econcentrações/títulos médios geométricos (GMCs/GMTs) com 95% deintervalos de confidência (95% de Cl) foram computados por grupo, paraSBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, anti-tétano, anti-PT, anti-FHA e anti-PRN antes e um mês depois da vacinação; para anti-Difteria, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2 e anti-Polio 3 um mês depoisda vacinação. A resposta de vacina (aparência de anticorpos em pacientesinicialmente soronegativos ou pelo menos manutenção das concentraçõesde anticorpo em pacientes inicialmente soropositivo) com 95% de CI paraanti-PT, anti-PRN e anti-FHA também foi computada um mês depois davacinação. As curvas acumulativas reversas para cada anticorpo no Mês 3também são apresentadas. As diferenças entre os grupos HibMenCY e osgrupos Hib-MenC, comparados com o grupo de controle de Menjugate®foram avaliados em uma maneira exploratória para cada anticorpo, excetopara SBA-MenY e antiPSY, em termos de (1) a diferença entre o grupoMenjugate® (menos) os grupos HibMenCY e Hib-MenC para aporcentagem de pacientes acima dos cortes especificados ou com umaresposta de vacina com seus 95% de CI assintóticos padronizados, (2) asrazões de GMC ou GMT do grupo Menjugate® acima dos grupos Hib-MenCY e Hib-MenC com seus 95% de Cl. As mesmas comparaçõesforam feitas para avaliar a diferença entre cada par de formulações deHib-MenCY para anticorpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY e anti-TT.
As incidências globais de local e sintomas gerais solicitadosforam computados por grupo de acordo com o tipo de sintoma, a suaintensidade e relações para a vacinação (como porcentagens de pacientes querelatam sintomas gerais, locais e qualquer sintoma solicitado dentro dos 8 diasseguintes à vacinação e seus 95% de CI exatos). As incidências de sintomasnão solicitados foram computadas por grupo. Para os sintomas de grau 3,início 48 horas, atenção médica, duração, relações com a vacinação eresultados foram fornecidos. Os Eventos Adversos Sérios foram totalmentedescritos.Taxas de soroproteção/soropositividade & GMC/Ts (grupodo ATP para imunogenicidade)
Tabela 9a Anti - PRP ^g/ml)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 9b SBA -MenC (Título)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 9c Anti-PSC ^g/ml)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 9d SBA-MenY (Título)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 9e Anti - PSY ^g/ml)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela 9e Anti-tétano (IU/ml)
<table>table see original document page 49</column></row><table>penta
Grupo Hib-MenC: Hib-Men (5/5) + Infanrix® hexa
Grupo Menjugate: Menjugate ®+ Infanrix® penta
N = número de pacientes com resultados disponíveis.% =porcentagem de pacientes com concentração/título dentro da faixaespecificada
GMC/T: concentração/títulos médios geométricos 95% de CI= 95% de intervalo de confidência; LL = Limite Inferior; UL = LimiteSuperior
Conclusão
As respostas imunes contra Hib e MenC foram superioresusando as duas formulações com doses reduzidas de Hib. Para MenY, umaresposta de SBA melhorada foi observada usando as formulações 2,5/5/5 e5/10/10 comparadas com a formulação 5/5/5.

Claims (27)

1. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de quecompreende um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano em que o conjugado de Hib está presenteem uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo média detodos os pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
2. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o conjugado de Hib está presente em uma dosede sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeo de cada um dos pelomenos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
3. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que os pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano compreendem um sacarídeo capsular de N. meningitidisderivado de uma cepa selecionada do grupo que consiste dos sorogrupos A, B,C, W135 e Y.
4. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que os pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano compreendem sacarídeo capsular do sorogrupo C de N.meningitidis (MenC).
5. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 3ou 4, caracterizada pelo fato de que os pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacteriano compreendem sacarídeo capsular do sorogrupo Y de N.meningitidis (MenY).
6. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 5, caracterizada pelo fato de que os pelo menos doisoutros conjugados de sacarídeo bacteriano compreendem sacarídeo capsulardo sorogrupo A de N. meningitidis (MenA).
7. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 6, caracterizada pelo fato de que os pelo menos doisoutros conjugados de sacarídeo bacteriano compreendem sacarídeo capsulardo sorogrupo Wl35 de TV. meningitidis (MenW).
8. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende umapreparação da vesícula de membrana externa do sorogrupo B de N.meningitidis.
9. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacteriano compreendem um sacarídeo capsular deS, pneumoniae derivado de uma cepa selecionada do grupo que consiste desorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, IlA5 12F, 14, 15B, 17F,-18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F.
10. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que os pelo menos doisoutros conjugados de sacarídeo bacteriano compreendem um sacarídeocapsular de S. typhi Vi.
11. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeodo conjugado de sacarídeo de Hib está entre 0,1 e 9 μg, 1 e 5 μg ou 2 e 3 μgde sacarídeo.
12. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a dose de sacarídeode cada um dos pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo está entre 2 e-20 μg, 3 e 10 μg ou 4 e 7 μg de sacarídeo.
13. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a mesma proteínacarreadora é usada no conjugado de Hib e dois ou mais dos pelo menos doisoutros conjugados de sacarídeo bacteriano.
14. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo de Hib éconjugado a uma proteína carreadora selecionada do grupo que consiste deTT, DT, CRMl97, fragmento C de TT, proteína D, OMPC e pneumolisina.
15. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que os pelo menos doisoutros sacarídeos bacterianos são conjugados a uma proteína carreadoraselecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRM197, fragmento C de TT,proteína D, OMPC e pneumolisina.
16. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo MenC,onde presente, tem um peso molecular acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa ouum tamanho médio dentre 100 a 200 kDa, 100 a 150 kDa ou 150 a 200 kDa.
17. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo MeriY,onde presente, tem um peso molecular acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa ouum tamanho médio dentre 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170 kDa, 90 a 160 kDa, 100 a 150 kDa ou 110 a 140 kDa.
18. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que MenC, onde presenteé pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30% das unidadesde repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma posição.
19. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que MenY, onde presenteé pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 20% das unidadesde repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma posição.
20. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que não contém nenhumsal de alumínio.
21. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que não contémadjuvante.
22. Vacina, caracterizada pelo fato de que compreende acomposição imunogênica como definida em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 21 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23. Kit de vacina para a administração concomitante ouseqüencial, caracterizado pelo fato de que compreende duas composiçõesimunogênicas multivalentes para conferir proteção em um hospedeiro contra adoença causada pela Bordetella pertussis, Clostridium tetani,Corynebacterium diphtheriae e Haemophilus influenzae, o dito kitcompreendendo um primeiro recipiente que compreende:toxóide do tétano (TT),toxóide da difteria (DT), ecomponentes da coqueluche de célula inteira ou acelulares;e um segundo recipiente compreendendo a composiçãoimunogênica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21.
24. Kit de vacina de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o primeiro recipiente compreende ainda oantígeno de superfície da hepatite B, opcionalmente absorvido em fosfato dealumínio.
25. Kit de vacina de acordo com as reivindicações 23 ou 24,caracterizado pelo fato de que o primeiro ou segundo recipientescompreendem ainda o vírus da poliomielite inativado (IPV).
26. Composição imunogênica, vacina ou kit de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizada(o) pelo fato de quesão para o uso no tratamento ou prevenção da meningite.
27. Composição imunogênica, vacina ou kit de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizada(o) pelo fato de quesão para o uso no tratamento ou prevenção de doença causada pelaHaemophilus influenzae.
BRPI0612669A 2005-06-27 2006-06-23 composição imunogênica, vacina, composição, e composição liofilizada BRPI0612669B8 (pt)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0513071.1 2005-06-27
GB0513069.5 2005-06-27
GBGB0513071.1A GB0513071D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GBGB0513069.5A GB0513069D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GB0515556.9 2005-07-28
GB0515556A GB0515556D0 (en) 2005-07-28 2005-07-28 Immunogenic composition
GB0524204A GB0524204D0 (en) 2005-11-28 2005-11-28 Immunogenic composition
GB0524204.5 2005-11-28
GB0526041.9 2005-12-21
GB0526040.1 2005-12-21
GB0526041A GB0526041D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
GB0526040A GB0526040D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
PCT/EP2006/006210 WO2007000322A1 (en) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogenic composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0612669A2 true BRPI0612669A2 (pt) 2010-11-30
BRPI0612669B1 BRPI0612669B1 (pt) 2019-08-13
BRPI0612669B8 BRPI0612669B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=36716943

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612656-1A BRPI0612656B1 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 Composição imunogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou sequencial
BRPI0612669A BRPI0612669B8 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 composição imunogênica, vacina, composição, e composição liofilizada
BRPI0612655-3A BRPI0612655B1 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 Composição imunogênica
BRPI0612670A BRPI0612670B8 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 composição imunogênica, vacina a compreendendo e kit de vacina para a administração concomitante ou sequencial
BRPI0612654A BRPI0612654B8 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 método para conjugar um sacarídeo a uma proteína, e, conjugado sacarídeo-proteína

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612656-1A BRPI0612656B1 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 Composição imunogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou sequencial

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612655-3A BRPI0612655B1 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 Composição imunogênica
BRPI0612670A BRPI0612670B8 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 composição imunogênica, vacina a compreendendo e kit de vacina para a administração concomitante ou sequencial
BRPI0612654A BRPI0612654B8 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 método para conjugar um sacarídeo a uma proteína, e, conjugado sacarídeo-proteína

Country Status (36)

Country Link
US (13) US8329184B2 (pt)
EP (11) EP2201961B1 (pt)
JP (9) JP5280199B2 (pt)
KR (7) KR101351870B1 (pt)
CN (3) CN103083657B (pt)
AP (1) AP2436A (pt)
AR (3) AR056396A1 (pt)
AT (3) ATE462444T1 (pt)
AU (7) AU2006263944B2 (pt)
BE (1) BE2012C042I2 (pt)
BR (5) BRPI0612656B1 (pt)
CA (5) CA2611960C (pt)
CY (5) CY1109996T1 (pt)
DE (1) DE602006013313D1 (pt)
DK (7) DK1896063T3 (pt)
EA (4) EA012506B1 (pt)
ES (9) ES2621780T3 (pt)
FR (1) FR22C1008I2 (pt)
HR (4) HRP20120102T1 (pt)
HU (7) HUE056842T2 (pt)
IL (8) IL187924A (pt)
LT (2) LT2351578T (pt)
LU (2) LU92085I2 (pt)
MA (4) MA29603B1 (pt)
MX (5) MX2007016402A (pt)
MY (3) MY148110A (pt)
NL (2) NL300549I2 (pt)
NO (4) NO345422B1 (pt)
NZ (6) NZ564371A (pt)
PE (6) PE20110096A1 (pt)
PL (8) PL1896065T5 (pt)
PT (8) PT3009146T (pt)
SI (8) SI1896063T1 (pt)
TW (5) TW201336507A (pt)
UA (2) UA95238C2 (pt)
WO (6) WO2007000314A2 (pt)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288007B6 (sk) * 2000-06-29 2012-10-02 Glaxosmithkline Biologicals S. A. Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CN101926988B (zh) 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
GB0408977D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) * 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
AR056396A1 (es) 2005-06-27 2007-10-10 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica
BRPI0615420A2 (pt) * 2005-09-01 2011-05-17 Novartis Vaccines & Diagnostic vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c
AU2012261764B2 (en) * 2005-09-01 2016-09-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg Multiple vaccination including serogroup C meningococcus
TR201900418T4 (tr) 2005-12-22 2019-02-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pnömokok polisakkarit konjugat aşısı.
US10828361B2 (en) * 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
ATE554788T1 (de) * 2006-03-22 2012-05-15 Novartis Ag Schemata zur immunisierung mit meningokokken- konjugaten
GB0612854D0 (en) 2006-06-28 2006-08-09 Novartis Ag Saccharide analysis
CA2662051A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
EA020817B1 (ru) * 2007-06-26 2015-02-27 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина, содержащая конъюгаты капсульных полисахаридов streptococcus pneumoniae
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
US20160228500A9 (en) * 2007-07-23 2016-08-11 Martina Ochs Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX340096B (es) 2007-10-19 2016-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulaciones de vacuna meningococica.
KR20110050531A (ko) * 2008-08-28 2011-05-13 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
HUE029265T2 (en) 2008-10-27 2017-02-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Method of purifying carbohydrates from the group streptococci
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
JP2012512240A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ノバルティス アーゲー ヘモグロビン受容体を含む髄膜炎菌ワクチン
CA2756533A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Novartis Ag Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates
CN104548082A (zh) 2009-03-24 2015-04-29 诺华股份有限公司 为脑膜炎球菌因子h结合蛋白添加佐剂
JP5593626B2 (ja) * 2009-03-31 2014-09-24 凸版印刷株式会社 計量スプーン
DK2510947T3 (en) 2009-04-14 2016-03-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions for Immunization against Staphylococcus aureus.
CA2757620C (en) * 2009-04-30 2016-04-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pneumococcal vaccine and uses thereof
GB0910046D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
RU2536981C9 (ru) 2009-06-22 2015-05-10 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Иммуногенные композиции антигенов staphylococcus aureus
NZ597191A (en) * 2009-06-22 2013-11-29 Wyeth Llc Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions
JP5988492B2 (ja) 2009-09-02 2016-09-07 ノバルティス アーゲー Ｔｌｒ活性モジュレーターを含む免疫原性組成物
CA2773637A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
WO2011051917A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag Purification of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular saccharides
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP5781542B2 (ja) 2009-12-30 2015-09-24 ノバルティス アーゲー Ｅ．ｃｏｌｉキャリアタンパク質に結合体化した多糖免疫原
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
GB201003924D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
CA2803239A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Novartis Ag Combinations of meningococcal factor h binding proteins
EP3246044B2 (en) 2010-08-23 2024-04-10 Wyeth LLC Stable formulations of neisseria meningitidis rlp2086 antigens
EP2480253B1 (en) 2010-09-01 2014-01-22 Novartis AG Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
ES2864635T3 (es) 2010-09-10 2021-10-14 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis
ES2759484T3 (es) 2010-09-10 2020-05-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningococo que sobreexpresa NadA y/o NHBA y vesículas de la membrana externa derivadas del mismo
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
AU2012222883A1 (en) 2011-03-02 2013-10-17 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
GB201114923D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
JP6170932B2 (ja) 2011-11-07 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原を含むキャリア分子
JP2013112653A (ja) * 2011-11-30 2013-06-10 Jnc Corp 新規重合体およびその製造方法
GB201121301D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Novartis Ag Method
BR112014016223A8 (pt) 2011-12-29 2017-07-04 Novartis Ag combinações adjuvantes de proteínas de ligação de fator h meningocócico
BR112014018815B1 (pt) * 2012-01-30 2022-07-12 Serum Institute Of India Ltd. Composição imunogênica compreendendo conjugado proteína-polissacarídeo x de n. meningitidis
AU2013214105A1 (en) 2012-02-02 2014-07-24 Novartis Ag Promoters for increased protein expression in meningococcus
CN102569723A (zh) * 2012-02-13 2012-07-11 华为技术有限公司 锂离子电池正极材料及其制备方法、正极及锂离子电池
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
CN104159602B (zh) 2012-03-08 2017-10-24 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 加强疫苗的含佐剂制剂
EP2822584A1 (en) 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
WO2013132452A2 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
KR102057217B1 (ko) * 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
RU2015106930A (ru) 2012-09-06 2016-10-20 Новартис Аг Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с
ITMI20121597A1 (it) * 2012-09-25 2014-03-26 Beta Pharma S A Coniugato tra frammento di parete cellulare batterica ed un veicolo mucopolisaccaridico e suoi usi in ambito medico
BR112015007126A2 (pt) 2012-10-02 2017-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição, método para induzir uma resposta imune, e, uso de uma composição
WO2014083060A2 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Pseudomonas antigens and antigen combinations
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
CN105007935A (zh) 2012-12-18 2015-10-28 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于保护免于白喉和/或破伤风的缀合物
US9827190B2 (en) 2013-02-01 2017-11-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor 7 agonists
JP6446377B2 (ja) 2013-03-08 2018-12-26 ファイザー・インク 免疫原性融合ポリペプチド
WO2014147044A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-25 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of treatment
KR20210002757A (ko) 2013-09-08 2021-01-08 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
IN2014DE02450A (pt) 2013-09-25 2015-06-26 Suzuki Motor Corp
RU2535122C1 (ru) * 2013-11-06 2014-12-10 Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека ("РосНИПЧИ "Микроб") Способ получения холерогена-анатоксина
IL296681B2 (en) * 2014-01-21 2024-09-01 Pfizer Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP2921856B1 (en) 2014-03-18 2016-09-14 Serum Institute Of India Private Limited A quantitative assay for 4-pyrrolidinopyridine (4-ppy) in polysaccharide-protein conjugate vaccines
EP3131576B1 (en) * 2014-04-17 2021-06-30 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for producing neisseria meningitidis capsular polysaccharides of low dispersity
AU2016221318B2 (en) 2015-02-19 2020-06-25 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
TWI756893B (zh) * 2015-07-21 2022-03-01 美商輝瑞股份有限公司 包含經共軛之莢膜糖抗原的致免疫性組成物、包含該致免疫性組成物之套組及彼等之用途
US20170333546A1 (en) * 2015-12-08 2017-11-23 Jl Medical Corporation Method for Producing and Vaccine Composition of Neisseria Meningitidis Serogroups A, C, Y, and W-135 Oligosaccharides Conjugated to Glycan-Free Carrier Protein
WO2017158480A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel polysaccharide-protein conjugates and process to obtain thereof
CN118236477B (zh) * 2016-09-02 2025-04-25 赛诺菲巴斯德股份有限公司 脑膜炎奈瑟氏菌疫苗
US12109259B2 (en) 2016-09-02 2024-10-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for Neisseria gonorrhoeae
WO2018053004A2 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Allergan, Inc. Non-protein clostridial toxin compositions
CN109922828A (zh) * 2016-10-20 2019-06-21 Km生物医药股份公司 使用具有降低了的分子量的PRP的Hib结合疫苗的制造方法
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
CN118662649A (zh) 2016-12-30 2024-09-20 Vaxcyte公司 具有非天然氨基酸的多肽-抗原缀合物
PE20191107A1 (es) 2017-01-31 2019-08-26 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos respectivos
US11524076B2 (en) 2017-09-07 2022-12-13 Merck Sharp & Dohme Llc Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates
CN111065387B (zh) 2017-09-07 2023-08-25 默沙东有限责任公司 肺炎球菌多糖及其在免疫原性多糖-载体蛋白缀合物中的用途
US20200353064A1 (en) * 2018-01-29 2020-11-12 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel meningococcal vaccine composition and process thereof
WO2019198096A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof
JOP20200214A1 (ar) 2019-09-03 2021-03-03 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبات مولدة للمناعة ضد الأمراض المعوية وطرق لتحضيرها
BR112022004921A2 (pt) 2019-09-27 2022-07-19 Pfizer Composições para neisseria meningitidis e métodos das mesmas
WO2021099982A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dosage and administration of a bacterial saccharide glycoconjugate vaccine
BR112023009109A2 (pt) 2020-11-13 2024-02-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Carreadores de proteína bacteriana e métodos de conjugação
RU2770877C1 (ru) * 2021-04-08 2022-04-22 Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов
GB202215414D0 (en) 2022-10-18 2022-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
CN121569027A (zh) 2023-07-21 2026-02-24 葛兰素史克生物有限公司 免疫原性组合物

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB513069A (en) 1937-04-24 1939-10-03 Linde Air Prod Co Improvements in method of and apparatus for the treatment of metallic bodies by oxidising gas
GB505518A (en) 1938-02-03 1939-05-12 Daniel Morgan Skeins Improvements in or relating to envelopes
US4057685A (en) 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4123520A (en) * 1977-08-01 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine
DE2748132A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4235994A (en) * 1978-06-26 1980-11-25 Merck & Co., Inc. High molecular weight meningococcal group C vaccine and method for preparation thereof
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
EP0027888B1 (en) 1979-09-21 1986-04-16 Hitachi, Ltd. Semiconductor switch
DE3040825A1 (de) * 1980-10-30 1982-09-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
NL8500370A (nl) * 1984-02-22 1985-09-16 Sandoz Ag Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
DE3526940A1 (de) 1985-07-27 1987-02-12 Siegfried Fricker Anker zum einbetonieren in schwere lasten
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US4727136A (en) 1985-10-01 1988-02-23 Canadian Patents And Development Ltd. Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine
US4950740A (en) 1987-03-17 1990-08-21 Cetus Corporation Recombinant diphtheria vaccines
JPH01125328A (ja) 1987-07-30 1989-05-17 Centro Natl De Biopreparados 髄膜炎菌ワクチン
US5180815A (en) * 1988-04-13 1993-01-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Modified protein for carrying hapten
JPH03504564A (ja) 1988-05-31 1991-10-09 ベアトリーセ　ケーニッヒ‐ハウク 棚装置
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2055785T3 (es) 1989-01-17 1994-09-01 Eniricerche Spa Peptidos sinteticos y su uso como vehiculos universales para la preparacion de conjugados inmunogenos aptos para el desarrollo de vacunas sinteticas.
EP0482068A1 (en) 1989-07-14 1992-04-29 American Cyanamid Company Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
RU2105568C1 (ru) 1989-12-14 1998-02-27 Нэшнл Рисерч Каунсл Оф Канада Полисахарид neisseria meningitidis с модифицированной группой b, конъюгированный антиген, вакцина против менингита группы b и способ индукции ответа антител к менингиту группы b
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
IL98715A0 (en) 1990-08-13 1992-07-15 American Cyanamid Co Filamentous hemaglutinin of bodetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
CA2059692C (en) 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
GB2264352A (en) 1992-01-31 1993-08-25 Richards Eng Ltd Incineration apparatus
AU685047B2 (en) 1992-02-11 1998-01-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Dual carrier immunogenic construct
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
WO1993021769A1 (en) 1992-05-06 1993-11-11 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin receptor-binding region
EP0642355B1 (en) 1992-05-23 1998-07-15 SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
SG47725A1 (en) 1992-10-27 1998-04-17 American Cyanamid Co Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
DE69317556T2 (de) 1992-12-14 1998-07-09 I/O Exploration Products (Usa), Inc., Stafford, Tex. Hydraulischer seismischer aktuator
KR100376361B1 (ko) 1993-09-22 2003-07-18 헨리 엠. 잭슨 파운데이션 포 더 어드벤스먼트 오브 밀리터리 메디신 면역원성구조체의제조를위하여신규한시아닐레이팅시약을사용하여용해성탄수화물을활성화하는방법
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
DE4416166C2 (de) * 1994-05-06 1997-11-20 Immuno Ag Stabiles Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen
US5869058A (en) 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) * 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
GB9422096D0 (en) 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
CA2215933C (en) 1995-03-22 2009-10-13 Andrew Lees Producing immunogenic constructs using soluble carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
DK1090642T3 (da) 1995-06-07 2008-09-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacciner omfattende et polysaccharidantigen-bæreprotein-konjugat og frit bæreprotein
IL122588A (en) 1995-06-23 2001-12-23 Smithkline Beecham Biolog A combination vaccine containing a polysaccharide conjugated antigen attached to a phosphate aluminum and one or more additional antibodies
SE9601158D0 (sv) 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
DE69712219T2 (de) 1996-10-23 2002-12-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optische platte
JP2001501833A (ja) 1996-10-31 2001-02-13 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのポリヌクレオチドおよび配列
WO1998026799A1 (en) 1996-12-18 1998-06-25 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for salmonella paratyphi a
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
FR2763244B1 (fr) 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
GB9717953D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
ATE316797T1 (de) 1997-09-15 2006-02-15 Sanofi Pasteur Msd Verfahren zur herstellung multivalenter impfstoffe
WO1999013905A1 (en) 1997-09-18 1999-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Receptor-binding pocket mutants of influenza a virus hemagglutinin for use in targeted gene delivery
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
CA2264970A1 (en) 1998-03-10 1999-09-10 American Cyanamid Company Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9808932D0 (en) 1998-04-27 1998-06-24 Chiron Spa Polyepitope carrier protein
WO1999055715A2 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide-antigen conjugates
HK1041825B (zh) 1998-08-19 2007-02-23 Baxter Healthcare S.A. 多糖-蛋白质缀合物或寡糖-蛋白质缀合物、其制备方法及其应用
WO2000033882A1 (en) † 1998-12-04 2000-06-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi
US6582706B1 (en) 1998-12-21 2003-06-24 Medimmune, Inc. Vaccine compositions comprising Streptococcus pneumoniae polypeptides having selected structural MOTIFS
US6146902A (en) 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
EP1156781B1 (en) 1999-02-26 2005-06-08 Chiron Corporation Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
BR0009166A (pt) * 1999-03-19 2001-12-26 Smithkline Beecham Biolog Vacina
WO2000061761A2 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
JP4660043B2 (ja) * 1999-06-25 2011-03-30 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション グラム陰性細菌のペプチドグリカン結合リポタンパク質の脂質化された形態の製造
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
EP2292263A3 (en) 1999-12-02 2011-07-27 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
SK288007B6 (sk) * 2000-06-29 2012-10-02 Glaxosmithkline Biologicals S. A. Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
WO2002009643A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Children's Hospital & Research Center At Oakland Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
GB0103170D0 (en) * 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
MXPA03003690A (es) * 2000-10-27 2004-05-05 Chiron Spa Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
NZ622900A (en) 2001-01-23 2015-11-27 Sanofi Pasteur Inc Multivalent meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine
GB0107661D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0107658D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
US20030035806A1 (en) 2001-05-11 2003-02-20 D'ambra Anello J. Novel meningitis conjugate vaccine
US6615062B2 (en) 2001-05-31 2003-09-02 Infraredx, Inc. Referencing optical catheters
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
MX339524B (es) * 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CU23031A1 (es) 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
US7615229B2 (en) 2002-03-15 2009-11-10 Wyeth Holdings Corporation Mutants of the P4 protein of nontypable Haemophilus influenzae with reduced enzymatic activity
DK1777236T3 (en) 2002-03-26 2017-02-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa MODIFIED SUCCARIDES WHICH IMPROVED WATER STABILITY FOR USE AS A MEDICINE
GB0210128D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
MXPA04011249A (es) * 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
CN1816350B (zh) 2002-05-14 2010-11-10 莱顿大学 带有几丁聚糖佐剂和/或脑膜炎抗原的粘膜疫苗
GB0211118D0 (en) * 2002-05-15 2002-06-26 Polonelli Luciano Vaccines
WO2004011027A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Baxter International Inc. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
ES2537737T3 (es) 2002-08-02 2015-06-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composiciones de vacuna que comprenden lipooligosacáridos de inmunotipo L2 y/o L3 de Neisseria meningitidis de IgtB
GB0220199D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Univ Utrecht Mutant protein and refolding method
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
HUE047780T2 (hu) 2002-10-11 2020-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polipeptid vakcinák hipervirulens meningokokkusz vonalak elleni széles-spektrumú védelemre
CN1401328A (zh) 2002-10-18 2003-03-12 北京绿竹生物技术有限责任公司 流行性脑脊髓膜炎多糖－蛋白结合疫苗
MXPA05004528A (es) * 2002-11-01 2005-07-26 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica.
GB0227346D0 (en) * 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN1168501C (zh) 2002-12-27 2004-09-29 北京绿竹生物技术有限责任公司 一种多糖-蛋白结合疫苗
CN101926988B (zh) * 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
CA2812817C (en) 2003-03-13 2016-12-20 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of detoxification of pneumolysin
EP1603950A2 (en) 2003-03-17 2005-12-14 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
WO2004103400A2 (en) 2003-05-07 2004-12-02 Aventis Pasteur,Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and corresponding vaccines
DE602004022286D1 (de) 2003-06-02 2009-09-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogene zusammensetzungen auf basis von biologisch abbaubaren mikroteilchen enthaltend ein diphtherie- und ein tetanustoxoid
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
MXPA05014171A (es) 2003-06-23 2007-02-21 Sanofi Pasteur Inc Metodo de inmunizacion contra neisseria meningitidis serogrupos a y c.
KR101034055B1 (ko) 2003-07-18 2011-05-12 엘지이노텍 주식회사 발광 다이오드 및 그 제조방법
US8048432B2 (en) * 2003-08-06 2011-11-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugate vaccines
CN103623405B (zh) * 2003-08-06 2016-06-15 美国政府健康及人类服务部 多糖-蛋白轭合物疫苗
JP2007502980A (ja) * 2003-08-21 2007-02-15 アプレラ コーポレイション Ｍａｌｄｉ質量分析法のためのマトリックス干渉の軽減
CA2539715C (en) * 2003-10-02 2015-02-24 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pertussis antigens and use thereof in vaccination
ATE506963T1 (de) 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
EP1706481A2 (en) 2003-12-23 2006-10-04 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
GB0405787D0 (en) † 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
EP1742659B1 (en) * 2004-04-05 2013-03-13 Pah Usa 15 Llc Microfluidized oil-in-water emulsions and vaccine compositions
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
US9402915B2 (en) 2004-04-30 2016-08-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
BR122016029840B1 (pt) * 2004-09-22 2021-10-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composição imunogênica, método de fabricar uma composição imunogênica, e, uso da composição imunogênica
US20060121055A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Becton, Dickinson And Company, Inc. Compositions with enhanced immunogenicity
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
GB0505518D0 (en) † 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
KR102564388B1 (ko) * 2005-04-08 2023-08-08 와이어쓰 엘엘씨 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
PT1885734E (pt) 2005-05-06 2015-03-04 Novartis Ag Imunogénios para vacinas contra a meningite-a
AR056396A1 (es) * 2005-06-27 2007-10-10 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica
CN1709505B (zh) 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
BRPI0615420A2 (pt) 2005-09-01 2011-05-17 Novartis Vaccines & Diagnostic vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c
US8679770B2 (en) 2005-09-05 2014-03-25 Glaxo Smith Kline Biologicals S.A. Serum bactericidal assay for N. meningitidis specific antisera
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
TR201900418T4 (tr) * 2005-12-22 2019-02-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pnömokok polisakkarit konjugat aşısı.
EP1940462A2 (en) * 2005-12-23 2008-07-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Conjugate vaccines
KR101711903B1 (ko) * 2006-03-17 2017-03-03 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
AR060188A1 (es) * 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
MY148405A (en) * 2006-03-30 2013-04-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
WO2008001224A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Novartis Ag Polypeptides from neisseria meningitidis
US7491517B2 (en) * 2006-07-19 2009-02-17 Jeeri R Reddy Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135
BRPI0714714A2 (pt) 2006-07-21 2013-04-09 Univ California composiÇÕes de polipeptÍdeo de retrovÍrus endàgeno humano e (herv) e seus mÉtodos e usos
CA2662051A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
JP4858611B2 (ja) 2007-03-14 2012-01-18 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
PE20090212A1 (es) * 2007-05-02 2009-03-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Kit de vacuna para la inmunizacion primaria
CA2688268A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Novartis Ag Formulation of meningitis vaccines
EA020817B1 (ru) 2007-06-26 2015-02-27 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина, содержащая конъюгаты капсульных полисахаридов streptococcus pneumoniae
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
KR20110050531A (ko) * 2008-08-28 2011-05-13 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
GB0816447D0 (en) * 2008-09-08 2008-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8259461B2 (en) * 2008-11-25 2012-09-04 Micron Technology, Inc. Apparatus for bypassing faulty connections
US8974799B2 (en) * 2009-09-30 2015-03-10 Novartis Ag Conjugation of Staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
EP2545068B8 (en) * 2010-03-11 2018-03-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition or vaccine against gram-negative bacterial, for example neiserial, infection or disease
JP5144836B2 (ja) 2010-06-11 2013-02-13 パナソニック株式会社 語音聴取の評価システム、その方法およびそのプログラム
JP6170932B2 (ja) * 2011-11-07 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原を含むキャリア分子
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
BR112014018815B1 (pt) * 2012-01-30 2022-07-12 Serum Institute Of India Ltd. Composição imunogênica compreendendo conjugado proteína-polissacarídeo x de n. meningitidis
US10124051B2 (en) 2012-05-22 2018-11-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningococcus serogroup X conjugate
WO2014001328A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Nadiro A/S A lifeboat deployment unit
PT2928489T (pt) * 2012-12-05 2019-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composição imunogénica
GB201310008D0 (en) * 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
AU2015299008B2 (en) * 2014-08-05 2018-08-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Carrier molecule for antigens
TWI715617B (zh) * 2015-08-24 2021-01-11 比利時商葛蘭素史密斯克藍生物品公司 對抗腸道外病原性大腸桿菌之免疫保護之方法及組合物
GB201518684D0 (en) * 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CN118236477B (zh) * 2016-09-02 2025-04-25 赛诺菲巴斯德股份有限公司 脑膜炎奈瑟氏菌疫苗
US11951165B2 (en) * 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
PE20191107A1 (es) * 2017-01-31 2019-08-26 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos respectivos
EA202090316A1 (ru) * 2017-07-18 2020-12-08 Серум Инститьют Оф Индия Пвт Лтд. Иммуногенная композиция с повышенной стабильностью, усиленной иммуногенностью и уменьшенной реактогенностью и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007016402A (es) 2008-03-07
US20080199490A1 (en) 2008-08-21
TWI477283B (zh) 2015-03-21
US20130004532A1 (en) 2013-01-03
CN102218138A (zh) 2011-10-19
ES2747025T3 (es) 2020-03-09
JP2015134829A (ja) 2015-07-27
EP2283857B1 (en) 2019-07-24
US20090252759A1 (en) 2009-10-08
SI2283857T1 (sl) 2019-11-29
BRPI0612655A2 (pt) 2010-11-30
SI1896061T1 (sl) 2019-10-30
PL1896062T3 (pl) 2010-08-31
LT2351578T (lt) 2017-04-10
DK1896065T3 (da) 2011-08-29
NZ564370A (en) 2011-10-28
CY2012027I2 (el) 2015-10-07
ES2898451T3 (es) 2022-03-07
CN103083657A (zh) 2013-05-08
PT1896062E (pt) 2010-05-17
AU2006263944A1 (en) 2007-01-04
LTPA2012019I1 (lt) 2012-11-26
UA95237C2 (uk) 2011-07-25
US9789179B2 (en) 2017-10-17
NL301151I2 (nl) 2025-12-15
DK1896061T3 (da) 2019-08-26
WO2007000343A2 (en) 2007-01-04
BRPI0612669B1 (pt) 2019-08-13
SI1896065T2 (sl) 2014-12-31
NZ564371A (en) 2010-05-28
DE602006013313D1 (de) 2010-05-12
EP1896063A1 (en) 2008-03-12
WO2007000341A2 (en) 2007-01-04
NZ564607A (en) 2011-06-30
EA200702576A1 (ru) 2008-06-30
PT3009146T (pt) 2021-11-30
BRPI0612656B1 (pt) 2021-09-08
IL188045A0 (en) 2008-03-20
TW200738259A (en) 2007-10-16
WO2007000314A3 (en) 2007-05-31
EA012214B1 (ru) 2009-08-28
EP1896064A2 (en) 2008-03-12
BRPI0612669B8 (pt) 2021-05-25
EA200702575A1 (ru) 2008-06-30
US20180064806A1 (en) 2018-03-08
KR101532068B1 (ko) 2015-06-29
HUE045482T2 (hu) 2019-12-30
US20190298822A1 (en) 2019-10-03
CA2611964A1 (en) 2007-01-04
KR20080018216A (ko) 2008-02-27
PT2351578T (pt) 2017-04-07
EP1896065B2 (en) 2014-09-03
EP1896061B1 (en) 2019-06-12
PL1896065T3 (pl) 2011-12-30
WO2007000342A3 (en) 2007-05-31
CN102526723B (zh) 2017-07-07
MA29993B1 (fr) 2008-12-01
AU2006263963B2 (en) 2010-05-13
BRPI0612654A2 (pt) 2012-10-02
KR101351870B1 (ko) 2014-02-17
HK1116414A1 (en) 2008-12-24
CA2611960C (en) 2015-05-05
KR20080025184A (ko) 2008-03-19
JP5718960B2 (ja) 2015-05-13
WO2007000341A3 (en) 2007-05-31
HRP20110567T1 (en) 2011-09-30
LUC00247I2 (pt) 2024-10-04
IL187924A (en) 2011-11-30
IL213795A0 (en) 2011-07-31
US20090136541A1 (en) 2009-05-28
JP5297800B2 (ja) 2013-09-25
PL1896065T5 (pl) 2014-12-31
HK1116413A1 (en) 2008-12-24
TW200730187A (en) 2007-08-16
DK1896063T3 (da) 2012-03-19
PE20070123A1 (es) 2007-02-08
ES2741529T3 (es) 2020-02-11
EP1896062A1 (en) 2008-03-12
NZ564605A (en) 2011-01-28
JP2008543909A (ja) 2008-12-04
AU2006263944B2 (en) 2012-03-01
PT1896063E (pt) 2012-02-13
US10166287B2 (en) 2019-01-01
ES2377075T5 (es) 2016-04-29
LU92085I9 (pt) 2019-01-04
EP3009146B1 (en) 2021-10-20
BRPI0612654B1 (pt) 2021-05-04
IL213718A0 (en) 2011-07-31
CA2612957C (en) 2016-07-19
JP2013018798A (ja) 2013-01-31
CA2612980A1 (en) 2007-01-04
DK2283857T3 (da) 2019-10-28
AR056396A1 (es) 2007-10-10
MY147490A (en) 2012-12-14
CN103083657B (zh) 2016-06-08
AU2006263936A1 (en) 2007-01-04
ES2377075T3 (es) 2012-03-22
NO345422B1 (no) 2021-01-25
MX2007016236A (es) 2008-03-07
HK1114011A1 (en) 2008-10-24
BRPI0612654B8 (pt) 2021-05-25
IL188072A (en) 2017-07-31
DK2351578T3 (en) 2017-04-24
US20090041802A1 (en) 2009-02-12
JP2008543905A (ja) 2008-12-04
US8329184B2 (en) 2012-12-11
CY2012027I1 (el) 2015-10-07
EP1896062B1 (en) 2010-03-31
NO20076343L (no) 2008-03-25
AR053935A1 (es) 2007-05-23
CA2612957A1 (en) 2007-01-04
CA2611960A1 (en) 2007-01-04
HUE047211T2 (hu) 2020-04-28
EP2351578B1 (en) 2017-01-18
US9486515B2 (en) 2016-11-08
BRPI0612670B8 (pt) 2021-05-25
US20100215686A1 (en) 2010-08-26
HRP20110567T4 (xx) 2015-01-16
KR101408113B1 (ko) 2014-06-16
BRPI0612670B1 (pt) 2020-04-28
UA95238C2 (uk) 2011-07-25
PT1896061T (pt) 2019-08-01
HK1206587A1 (en) 2016-01-15
ATE536884T1 (de) 2011-12-15
IL187924A0 (en) 2008-03-20
NO20076350L (no) 2008-03-26
ES2750243T3 (es) 2020-03-25
SI1896062T1 (sl) 2010-07-30
WO2007000342A2 (en) 2007-01-04
HUS1200023I1 (hu) 2021-03-29
DK1896065T4 (da) 2014-10-20
EP2878307B1 (en) 2019-07-24
BRPI0612656A8 (pt) 2018-01-23
US8431136B2 (en) 2013-04-30
PL2283857T3 (pl) 2020-02-28
MX2007016237A (es) 2008-03-07
AU2010203115C1 (en) 2013-05-02
US20200000911A1 (en) 2020-01-02
AU2006263963A1 (en) 2007-01-04
MY148110A (en) 2013-02-28
WO2007000322A1 (en) 2007-01-04
EP1896065B1 (en) 2011-07-20
CA2611964C (en) 2016-11-08
IL222346A (en) 2015-07-30
SI1896065T1 (sl) 2011-10-28
JP2013209395A (ja) 2013-10-10
EP2351578A1 (en) 2011-08-03
JP5965512B2 (ja) 2016-08-03
TW201336507A (zh) 2013-09-16
EP2878307A1 (en) 2015-06-03
AU2006263964B2 (en) 2010-05-20
TW201414490A (zh) 2014-04-16
EA200702577A1 (ru) 2008-06-30
HRP20170457T1 (hr) 2017-05-19
ES2340711T3 (es) 2010-06-08
TWI407970B (zh) 2013-09-11
EP1896063B2 (en) 2016-03-02
WO2007000343A3 (en) 2007-05-31
MA29602B1 (fr) 2008-07-01
ES2901378T3 (es) 2022-03-22
MA29603B1 (fr) 2008-07-01
EP1896066A2 (en) 2008-03-12
JP5769688B2 (ja) 2015-08-26
EA012528B1 (ru) 2009-10-30
BRPI0612655A8 (pt) 2018-01-30
HUE046905T2 (hu) 2020-03-30
IL188072A0 (en) 2008-03-20
AU2010203115A1 (en) 2010-08-12
PT1896065E (pt) 2011-08-31
NZ564606A (en) 2010-10-29
WO2007000327A1 (en) 2007-01-04
LTC1896065I2 (lt) 2025-06-10
HRP20100211T1 (hr) 2010-05-31
KR20130122810A (ko) 2013-11-08
PT2878307T (pt) 2019-10-24
JP5731737B2 (ja) 2015-06-10
JP2008543908A (ja) 2008-12-04
EP1896066B8 (en) 2022-01-19
FR22C1008I1 (fr) 2022-04-29
NO20076363L (no) 2008-03-26
EA012506B1 (ru) 2009-10-30
AR056397A1 (es) 2007-10-10
NO20076302L (no) 2008-03-26
PL2878307T3 (pl) 2020-01-31
SI3009146T1 (sl) 2022-02-28
EP2201961B1 (en) 2018-01-24
FR22C1008I2 (fr) 2024-01-19
EP1896063B1 (en) 2011-12-14
MX2007016405A (es) 2008-03-07
PE20070499A1 (es) 2007-05-21
EA013374B1 (ru) 2010-04-30
EP3009146A1 (en) 2016-04-20
NL300549I2 (pt) 2017-01-03
NO345305B1 (no) 2020-12-07
PE20110072A1 (es) 2011-02-04
US11241495B2 (en) 2022-02-08
AP2007004274A0 (en) 2007-12-31
EP1896065A2 (en) 2008-03-12
US9358279B2 (en) 2016-06-07
CY1111827T1 (el) 2015-10-07
EP1896061A2 (en) 2008-03-12
PL1896061T3 (pl) 2020-02-28
CN102526723A (zh) 2012-07-04
IL213718A (en) 2013-07-31
PL3009146T3 (pl) 2022-02-07
AU2010212417A1 (en) 2010-09-09
NZ590204A (en) 2012-02-24
WO2007000314A2 (en) 2007-01-04
AU2006263936B2 (en) 2010-05-20
KR20080024222A (ko) 2008-03-17
HUE056842T2 (hu) 2022-03-28
BRPI0612656A2 (pt) 2010-11-30
US8846049B2 (en) 2014-09-30
EP2201961A1 (en) 2010-06-30
BE2012C042I2 (pt) 2021-07-19
EP2283857A1 (en) 2011-02-16
ES2662651T3 (es) 2018-04-09
HUS000497I2 (hu) 2021-03-29
AU2010203115B2 (en) 2012-03-15
NO342815B1 (no) 2018-08-13
JP5037503B2 (ja) 2012-09-26
PE20110096A1 (es) 2011-03-07
US20130171188A1 (en) 2013-07-04
ATE462444T1 (de) 2010-04-15
PL2351578T3 (pl) 2017-07-31
ATE516816T1 (de) 2011-08-15
IL188046A0 (en) 2008-03-20
MA29569B1 (fr) 2008-06-02
AP2436A (en) 2012-08-31
SI2351578T1 (sl) 2017-05-31
KR20080018226A (ko) 2008-02-27
EP1896066B1 (en) 2021-10-27
PE20070163A1 (es) 2007-03-01
DK2878307T3 (da) 2019-10-07
KR101351873B1 (ko) 2014-02-17
WO2007000342A8 (en) 2008-07-10
IL214657A0 (en) 2011-09-27
JP2008543907A (ja) 2008-12-04
BRPI0612670A2 (pt) 2010-11-30
KR20130086087A (ko) 2013-07-30
PL1896063T3 (pl) 2012-04-30
HRP20120102T1 (hr) 2012-02-29
CY1112698T1 (el) 2016-02-10
MY147783A (en) 2013-01-31
MX2007016403A (es) 2008-03-07
CA2612963A1 (en) 2007-01-04
AU2006263965A1 (en) 2007-01-04
US20150044253A1 (en) 2015-02-12
TWI537001B (zh) 2016-06-11
DK1896062T3 (da) 2010-06-28
CA2612963C (en) 2016-10-18
LU92085I2 (fr) 2012-12-19
SI2878307T1 (sl) 2019-11-29
PT2283857T (pt) 2019-10-24
US8883163B2 (en) 2014-11-11
CY1118646T1 (el) 2017-07-12
JP5280199B2 (ja) 2013-09-04
SI1896063T1 (sl) 2012-03-30
CY1109996T1 (el) 2014-09-10
HUS2200002I1 (hu) 2022-12-28
US9931397B2 (en) 2018-04-03
KR20080030577A (ko) 2008-04-04
AU2006263965B2 (en) 2012-09-13
BRPI0612655B1 (pt) 2021-06-15
EA200702574A1 (ru) 2008-06-30
IL213795A (en) 2013-05-30
US20080193476A1 (en) 2008-08-14
CA2612980C (en) 2019-01-15
KR101359953B1 (ko) 2014-02-21
ES2621780T3 (es) 2017-07-05
PE20142165A1 (es) 2015-01-09
US20170065714A1 (en) 2017-03-09
HUE031380T2 (en) 2017-07-28
NO344452B1 (no) 2019-12-09
JP2008543904A (ja) 2008-12-04
JP2013107913A (ja) 2013-06-06
IL188046A (en) 2012-03-29
KR101321056B1 (ko) 2013-10-30
US8398983B2 (en) 2013-03-19
AU2006263964A1 (en) 2007-01-04
TWI422386B (zh) 2014-01-11
US10245317B2 (en) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101351873B1 (ko) 면역원성 조성물
CN101208101B (zh) 免疫原性组合物
HK1206587B (en) Immunogenic composition

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/06/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF