MX2007016236A - Composicion inmunogenica. - Google Patents

Composicion inmunogenica.

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MX2007016236A
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MX
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kda
meningitidis
immunogenic composition
polysaccharide
capsular
Prior art date
Application number
MX2007016236A
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Philippe Denoel
Jan Poolman
Ralph Leon Biemans
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Duvivier
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Glaxosmithkline Biolog Sa
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Abstract

La presente solicitud describe una composicion inmunogenica que comprende polisacaridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno de los serogrupos A, C, W135 e Y conjugados para que una proteina portadora produzca un conjugado de polisacarido capsular de N. meningitidis, en donde el tamano promedio de cada polisacarido de N. meningitidis es de arriba de 50 kDa.

Description

c?Rap©sacfl©?? PNRflUMoeEMiiCA La presente invención se refiere a composiciones inmunogénicas que comprenden polisacáridos capsulares de N. meningitidis conjugados con una proteína portadora. Adicionalmente se refiere a vacunas y kits de vacuna que comprenden conjugados de polisacárido de N. meningitidis, procedimientos para preparar las composiciones inmunogénicas y vacunas y el uso de las vacunas y composiciones inmunogénicas de la invención en terapia. También se refiere a procedimientos para inmunizar contra infección por Neisseria usando los conjugados de polisacárido de N. meningitidis y el uso de conjugados de polisacárido de N. meningitidis en la fabricación de un medicamento. Neisseria meningitidis es un patógeno humano Gram-negafivo que causa meningitis bacteriana. En base al polisacárido capsular del organismo, se han identificado doce serogrupos de N. meningitidis (A, B, C, H, I, K, L, 29E, W135, X, Y y Z). El serogrupo A (MenA) es la causa más habitual de enfermedad epidémica en África subsahariana. Los serogrupos B y C son responsables de la mayoría de los casos en paises en vías de desarrollo, estando causados los casos restantes por W135 e Y. Se conocen en la técnica composiciones inmunogénicss que comprenden sacáridos de N. meningitidis conjugados con proteínas portadoras. Por ejemplo, el WO 02/58737 describe una vacuna que comprende polisacáridos capsulares purificados de los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis conjugados con una proíeína portadora. Sin embargo, esía soliciíud mueslra que los polisacáridos capsulares de N. meningitidis e?íraídos deben despolimerizarse por calor en una solución de peróxido de hidrógeno aníes de la conjugación. El WO 03/07985 describe vacunas conjugadas que comprenden sacárido de N. meningitidis seleccionado eníre los serogrupos A, C, W135 e Y. Los polisacáridos capsulares de meningococos se e?lraen y después se hidrolizan de modo que se usa una selección de oligosacáridos obíenidos de los polisacáridos capsulares para la conjugación con una proíeina portadora. El WO 04/103400 lambién describe un conjugado polisacárido derivado de meningococos-proleína multivalent© que contiene polisacáridos capsulares derivados de los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis. Esía solicilud muestra que, en lugar de usar el polisacárido capsular nativo grande, se prefiere el uso de polisacáridos de meningococos de un íamaño más pequeño. Se sugiere que los polisacáridos capsulares se despolimericen parcialmeníe usando condiciones o?idaíivas moderadas para dar un lamaño promedio de menos de 100.000 dalton, prefepblemente 12.000 a 25.000 dalíon. Sigue e?isíiendo una necesidad de desarrollar vacunas conjugadas mejoradas coníra meningilis por neisseria. La preseníe invención se refiere al suminisíro de una vacuna conjugada de polisacárido de meningococos en la que el íamaño de los polisacáridos es mayor que el mosírado en la bibliografía. El objeíivo de la técnica ha sido usar oligosacáridos para facilitar la producción de conjugado. Se ha descubierto que usando conjugados de polisacáridos nativos o de un tamaño ligeramente diferente, pueden conseguirse una o más de las siguieníes veníajas: 1 ) un conjugado que íiene alia inmunogenicidad que se puede filtrar; 2) puede potenciarse la memoria inmune (como en el ejemplo tres); 3) la alteración de la proporción de polisacárido a proteína en el conjugado de modo que pueda aumeníarse la proporción de polisacárido a proíeína (p/p) en el conjugado (esío puede provocar una reducción del efeclo supresor del porlador); 4) los conjugados inmunogénicos propensos a la hidrólisis (íales como conjugados MenA) pueden esíabilizarse por el uso de polisacáridos más grandes para la conjugación. El uso de polisacáridos más grandes puede provocar mayor enírecruzamienío con el poríador del conjugado y por lo íanío menos escisión de los sacáridos libres del conjugado. Las vacunas conjugadas descritas en la íécnica anlerior tienden a despolimerizar los polisacáridos anles de la conjugación para mejorar la conjugación. La présenle invención se refiere a una eslralegia diferenle y mueslra sorprendenlemente que vacunas conjugadas de meningococos que retienen un tamaño superior del polisacárido proporcionan una buena respuesta inmune contra enfermedad por meningococos.
Por consiguiente, en un aspecto de la preseníe invención se proporciona una composición inmunogénica que comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos , tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, donde el tamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una vacuna que comprende la composición inmunogénica de la invención y un vehículo farmacéuticamente acepíable. De acuerdo con un aspeclo adicional de la pr senle invención se proporciona un kil de vacuna para administración concomitante o secuencial que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para proporcionar protección en un huésped contra enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, comprendiendo dicho kit un primer recipiente que comprende: to?oide íetánico (TT), to?oide diftérico (DT), y componentes de células enteras o componentes acelulares de pertussis y un segundo reci piente que comprende: polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, donde el tamaño promedio del polisacárido o de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar la composición inmunogénica o vacuna de la invención que comprende la etapa de mezclar polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, opcionalmeníe con un excipiente farmacéuíicamente acepíable, donde el iamaño promedio del polisacárido o cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. De acuerdo con un aspeclo adicional de la invención se proporciona un procedimienío para inmunizar un huésped humano coníra enfermedad causada por Neisseria meningitidis que comprende adminisirar al huésped una dosis inmunoprolecíora de la composición inmunogénica o vacuna de la invención. De acuerdo con un aspeclo adicional de la invención se proporciona una composición inmunogénica de la invención para su uso en el íratamiento o prevención de enfermedad causada por Neisseria meningitidis. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un uso de la composición inmunogénica o vacuna de la invención en la fabricación de un medicamenío para el iralamienío o prevención de enfermedades causadas por Neisseria meningitidis. 0®8@r§ ©Dé¡n di® Ha g?smairas Figura 1 - A - Represenlación de barras que mueslra respueslas GMC en un E LISA anti-M enY. ENYTT012 es un conjugado M enY-TT preparado a partir de polisacárido MenY nativo. ENYTT014 es un conjugado MenY-TT preparado a partir de polisacárido MenY microfluidizado que ha experi mentado 40 ciclos de microfl uidización. ENYTT01 5bis es un conjugado MenY-TT preparado a partir de polisacárido MenY microfluidizado que ha experimentado 20 ciclos de microfl uidización. - B - Representación de barras que muesíra respuesías GMT en un ensayo SBA aníi-ívl enY. ENYTT012 es un conj ugado MenY-TT preparado a paríir de polisacárido MenY naíivo. ENYTT014 es un conjugado M enY-TT preparado a paríir de polisacárido Wi enY microfluidizado que ha e?perimenlado 40 ciclos de microfluidización. E NYTT015bis es un conjugado M enY-TT preparado a paríir de polisacárido MenY microfluidizado que ha e?perimeníado 20 ciclos de microfl uidización.
P®g@¡r.i5>©Bé?p l®S?-ni§? ]g? Una composición inmunogénica de la invención comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos , fres o cuaíro de los serogrupos A, C, W e Y conj ugados con una proíeína portadora, donde el iamaño promedio (peso molecular medio en peso; Mw) de al menos uno, dos, íres o cuairo o cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 60 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. En un aspecío independienle de la invención, la composición inmunogénica comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, íres o cuaíro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una profeína portadora, donde al menos uno, dos, íres o cuaíro o cada polisacárido de N. meningitidis es un polisacárido naíivo o liene un lamaño ajustado por un factor de hasía x1 ,5, x2, x3, x4, x5, xd, ?7. x8, x9 o x10 con relación al peso molecular medio en peso del polisacárido naíivo. Para los propósiíos de la invención, "polisacárido naíivo" se refiere a un polisacárido que no se ha someíido a un procedimienio, el propósilo del cual es reducir el íamaño del polisacárido. Un polisacárido puede llegar a reducirse ligerapnenie en tamaño duraníe procedimieníos de purificación normales. Dicho polisacárido aún es naíivo. Sólo si el polisacárido se ha somelido a técnicas de ajusfe de íamaño no se consideraría que el polisacárido fuera nalivo. Para los propósiíos de la invención, "íamaño ajusíado por un facíor de hasía x2" significa que el polisacárido se somete a un procedimienío prelendido para reducir el íamaño del polisacárido pero para que reíenga un íamaño de más de la miíad del íamaño del polisacárido naíivo. X3, x4 eic. deben iníerpreíarse del mismo modo, es decir, el polisacárido se somele a un procedimienlo prelendido para reducir el tamaño del polisacárido pero para que retenga un íamaño de más de una íercera parle, una cuarta parte, etc. del tamaño del polisacárido nativo respectivameníe. En un aspecío de la invención, la composición inmunogénica comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, íres o cualro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proleína porladora, donde al menos uno, dos, tres o cuatro o cada polisacárido de N. meningitidis es polisacárido nativo. En un aspecto de la invención, la composición inmunogénica comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proíeína porladora, donde al menos uno, dos, íres o cuatro o cada polisacárido de N. meningitidis tiene el tamaño ajustado por un factor de hasta x1 ,5, x2, ?3, ?4, x5, xd, x7. x8, ?9 o x10. Las composiciones inmunogénicas de la invención comprenden opcionalmeníe conjugados de: polisacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis (MenC), polisacárido capsular del serogrupo A (MenA), polisacárido capsular del serogrupo W135 (MenW), polisacárido capsular del serogrupo Y (MenY), polisacáridos capsulares del serogrupo C e Y (MenCY), polisacáridos capsulares del serogrupo C y A (MenAC), polisacáridos capsulares del serogrupo C y W (MenCW), polisacárido capsular del serogrupo A e Y (MenAY), polisacáridos capsulares del serogrupo A y W (MenAW), polisacáridos capsulares del serogrupo W e Y (MenWY), polisacárido capsular del serogrupo A, C y W (MenACW), polisacáridos capsulares del serogrupo A, C e Y (MenACY); polisacáridos capsulares del serogrupo A, W135 e Y (MenAWY), polisacáridos capsulares del serogrupo C, W135 e Y (MenCWY); o polisacáridos capsulares del serogrupo A, C, W135 e Y (MenACWY). Esla es la definición de "uno, dos, íres o cualro", o "al menos uno de" de los serogrupos A, C, W e Y, o de cada polisacárido de N. meningitidis cuando se menciona en este documento. En una modalidad, el tamaño promedio (o peso molecular) de al menos uno, dos, tres o cuatro o cada polisacárido de N. meningitidis es de 50 kDa-1500 kDa, 50 kDa-500 kDa, 50 kDa-300 kDa, 101 kDa-1500 kDa, 101 kDa-500 kDa o 101 kDa-300 kDa determinado por MALLS. En una modalidad, el polisacárido MenA, cuando está presente, tiene un peso molecular de 50-500 kDa, 50-100 kDa, 100-500 kDa, 55-90 kDa, 60-70 kDa o 70-80 kDa o 60-80 kDa determinado por MALLS. En una modalidad, el polisacárido MenC, cuando esíá presente, tiene un peso molecular de 100-200 kDa, 50-100 kDa, 100-150 kDa, 101 -130 kDa, 150-210 kDa o 180-210 kDa determinado por MALLS. En una modalidad el polisacárido ÍVIenY, cuando esíá presente, tiene un peso molecular de 60-190 kDa, 70-180 kDa, 80-170 kDa, 90-160 kDa, 100-150 kDa o 1 10-140 kDa, 50-100 kDa, 100-140 kDa, 140-170 kDa o 150-160 kDa determinado por MALLS. En una modalidad el polisacárido MenW, cuando está presente, tiene un peso molecular de 60-190 kDa, 70-180 kDa, 80-170 kDa, 90-160 kDa, 100-150 kDa, 1 10-140 kDa, 50-100 kDa o 120-140 kDa determinado por MALLS. El peso molecular o peso molecular medio de un polisacárido en este documento se refiere al peso molecular medio en peso (Mw) del polisacárido medido aníes de la conjugación y se mide por MALLS. La íécnica MALLS es bien conocida en la íécnica y típicamente se realiza como se describe en el ejemplo 2. Para el análisis MALLS de sacáridos de meningococos, pueden usarse dos columnas (TSKG6000 y SOOOPWxl TOSOH Bioscience) en combinación y los sacáridos se eluyen en agua. Los sacáridos se detecían usando un deiecíor de dispersión de luz (por ejemplo, Wyatl Dawn DSP equipado con un láser de argón de 10 mW a 488 nm) y un refracíómeíro inferomélrico (por ejemplo, Wyaíí Oíilab DSP equipado con una célula P100 y un filtro en el rojo a 498 nm). En una modalidad, los polisacáridos de N. meningitidis son polisacáridos naíivos o polisacáridos nativos a los que se les ha reducido el íamaño duranie un procedimienío de extracción normal. En una modalidad, los polisacáridos de N. meningitidis íienen un íamaño ajusíado por escisión mecánica, por ejemp. o por microfluidización o sonicación. La microfluidización y sonicación íienen la veníaja de disminuir el tamaño de los polisacáridos nativos más grandes de manera suficieníe para proporcionar un conjugado que se pueda filírar. El ajusfe de lamaño se hace por un facíor de no más de x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3, x2 o ?1 ,5. En una modalidad, la composición inmunogénica comprende conjugados de N. meningitidis que esíán preparados a paríir de una mezcla de polisacáridos naíivos y polisacáridos que íienen el íamaño ajusfado por un facíor de no más de x20. Por ejemplo, polisacáridos de MenC y/o MenA son naíivos. Por ejemplo, polisacáridos de MenY y/o MenW lienen el íamaño ajustado por un facíor de no más de x20, x10, x8, xd, x5, x4, x3, x2 o x1 ,5. Por ejemplo, una composición inmunogénica coniiene un conjugado preparado a partir de MenY y/o MenW y/o MenC y/o MenA que tienen el tamaño ajustado por un factor de no más de x20, ?10, xd, xd, x5, ?4, ?3, x2 o ?1 ,5 y/o están microfluidizados. Por ejemplo, una composición inmunogénica contiene un conjugado preparado a partir de MenA y/o MenC y/o MenW y/o MenY nativos. Por ejemplo, una composición inmunogénica comprende un conjugado preparado a partir de MenC nativo. Por ejemplo, una composición inmunogénica comprende un conjugado preparado a partir de MenC nativo y MenA que liene el tamaño ajustado por un facíor de no más de x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3, x2 o x1 ,5 y/o está microfluidizado. Por ejemplo, una composición inmunogénica comprende un conjugado preparado a partir de MenC nativo y MenY que tiene el tamaño ajustado por un factor de no más de x20, x10, x8, ?6, x5, x4, x3, ?2 o ?1 ,5 y/o está microfiuidizado. En una modalidad, la polidispersidad del polisacárido es 1 -1 ,5, 1-1 ,3, 1 -1 ,2, 1 -1 , 1 o 1 -1 ,05 y después de la conjugación con una proteína portadora, la polidispersidad del conjugado es 1 ,0- 2,5, 1 ,0-2,0, 1 ,0-1 ,5, 1 ,0-1 ,2, 1 ,5-2,5, 1 ,7-2,2 o 1 ,5-2,0. Todas las medidas de polidispersidad son por MALLS. Opcionalmente, se ajusta el tamaño de los polisacáridos hasía 1 ,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ó 20 veces del tamaño del polisacárido aislado de las bacterias. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención comprende adicionalmeníe un anlígeno del serogrupo B de N. meningitidis. El antígeno es opcionalmeníe un polisacárido capsular del serogrupo B de N. meningitidis (MenB) o un polisacárido con el íamaño ajusíado o un oligosacárido derivado del mismo. El aníígeno opcionalmenle es una preparación de vesícula de membrana exlerna del serogrupo B de N. meningitidis como se describe en los EP301992, WO 01 /09350, WO 04/14417. WO 04/14418 y WO 04/14419. En una modalidad, la composición inmunogéníca de la invención comprende adicionalmente un sacárido capsular de H. influenzae b (Hib) conjugado con una proteína portadora. El polisacárido o polisacáridos de N. meningitidis (y opcionalmente el sacárido capsular de Hib) incluidos en composiciones farmacéuíicas de la invención se conjugan con una proíeína porladora lal como lo?oide tetánico, fragmento C de toxoide tetánico, mutantes no tóxicos de la toxina del télanos, toxoide diftérico, CRM 197. otros mutanles no tó?icos de la toxina de la difteria [tales como CRM 176, CRM 197. CRM228, CRM 45 (Uchida y col . J . Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRM 102, CRM 103 y CRM 107 y otras mutaciones descritas por Nicholls y Youle en Geneíically Engineered To?ins, Ed: Frankel, Maecel Dekker I nc, 1992; deleción o muíación de Glu-148 a Asp, Gln o Ser y/o Ala 158 a Gly y oirás muíaciones descrilas en el US 4709017 o US 4950740; mulación de al menos uno o más resios Lys 516, Lys 526, Phe 530 y/o Lys 534 y oirás mulaciones descritas en el US 5917017 o US 6455673; o fragmento descrito en el US 584371 1 ], neumolisina de neumococos, OM PC (proteína de membrana e?terna de meningococos - habitualmente extraída del serogrupo B de N. meningitidis - EP0372501 ), pépíidos siníéíicos (EP0378881 , EP0427347), proíeínas de choque íérmico (WO 93/17712, WO 94/03208), proíeínas de periussis (WO 98/58668, EP0471 177), ciloquinas, linfoquinas, facieres u hormonas de crecimienío (WO 91/01 146), proleínas artificiales que comprenden múlíiples epííopes de células T CD4+ humanas de diversos anlígenos derivados de palógenos (Falugi y col. (2001 ) Eur J Immunol 31 ; 3816-3824) lales como proleína N19 (Baraldoi y col. (2004) Infecí I mmun 72; 4884-7), proteína superficial PspA de neumococos (WO 02/091998) neumolisina (Kuo y col. ( 1995) I nfecí Immun 63; 2706-13), proteínas de captación de hierro (WO 01/72337), toxina A o B de C. difficile (WO 00/61761 ) o Proíeína D (EP594610 y WO 00/56360). En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención usa la misma proíeína portadora (independientemente) en al menos dos, íres, cualro o cada polisacárido d© N. meningitidis. En una modalidad en la que está presente Hib, puede conjugarse Hib con la misma proteína portadora que la de al menos uno, dos, tres o cuatro o cada polisacárido de N. meningitidis. Por ejemplo, se conjugan independientemente 1 , 2, 3 ó 4 de los polisacáridos de N. meningitidis con el íoxoide íetánico para preparar 1 , 2, 3 ó 4 conjugados. En una modalidad, una única proteína portadora puede ¡levar más de un antígeno sacárido (WO 04/083251 ). Por ejemplo, puede conjugarse una única proteína porladora con MenA y MenC; WienA y MenW; MenA y MenY; MenC y MenW; MenC y MenY; MenW y MenY; MenA, MenC y MenW; MenA, MenC y MenY; MenA, MenW y MenY; MenC, MenW y MenY; MenA, MenC, MenW y MenY; Hib y MenA; Hib y MenC; Hib y MenW; o Hib y MenY. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención comprende un polisacárido de N. meningitidis conjugado con una proleína portadora seleccionada entre el grupo constituido por TT, DT, CRM 197, fragmenío C de TT y proteína D. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención comprende un sacárido Hib conjugado con una proleína portadora seleccionada entre el grupo constituido por TT, DT, CRM 197, fragmento C de TT y proteína D. La composición inmunogénica de la invención comprende opcionalmente al menos un sacárido de meningococos (por ejemplo MenA; MenC; MenW; MenY; MenA y MenC; MenA y MenW; MenA y MenY; MenC y MenW; MenC y MenY; MenW y MenY; MenA, MenC y MenW; MenA, MenC y MenY; MenA, MenW y MenY; MenC, MenW y MenY o MenA, MenC, MenW y MenY) conjugado que tiene una proporción de sacárido Men a proteína portadora entre 1 :5 y 5: 1 , eníre 1 :2 y 5: 1 , enlre 1 :0,5 y 1 :2,5 o entre 1 : 1 ,25 y 1 :2,5 (p/p). La composición inmunogénica de la invención comprende opcionalmente un conjugado de sacárido Hib que íiene una proporción de Hib a proleína portadora eníre 1 :5 y 5: 1 ; 1 :2 y 2: 1 ; 1 : 1 y 1 :4; 1 :2 y 1 :3,5; o alrededor o exaclamente 1 :2,5 o 1 :3 (p/p).
Por 'alrededor' se entiende en un 10% de la proporción indicada. La proporción de sacárido a proteína portadora (p/p) en un conjugado puede determinarse usando el conjugado esterilizado.
La cantidad de proteína se determina usando un ensayo de Lowry (por ejemplo Lowry y col. (1951 ) J. Biol. Chem. 193, 265-275 o Peterson y col. Analytical Biochemistry 100, 201 -220 (1979)) y la cantidad de sacárido se determina usando ICP-OES (espectroscopia de emisión óptica por plasma acoplado inducíivameníe) para MenA, ensayo DMAP para MenC y ensayo con Resorcinol para MenW y MenY (Monsigny y col. (1988) Anal .
Biochem. 175, 525-530). En una modalidad de la composición inmunogénica de la invención, se conjuga el polisacárido o polisacáridos de N. meningitidis y/o el sacárido Hib con la proíeína poríadora medianíe un enlazador, por ejemplo un enlazador bifuncional . El enlazador es opcionalmenle helerobifuncional u homobifuncional, que tiene por ejemplo un grupo amino reactivo y un grupo ácido carboxílico reactivo, 2 grupos amino reactivos o dos grupos ácido carboxílico reactivos. El enlazador tiene por ejemplo entre 4 y 20, 4 y 12, 5 y 10 áíomos de carbono. Un posible enlazador es ADH. Oíros enlazadores incluyen B-propionamido (WO 00/10599), niirofenil-etilamina (Gever y col . ( 1979) Med. Microbiol. Immunol. 165; 171 -288), haluros de haloalquilo (US4057685), enlaces glicosídicos (documentos US4673574, US4808700), hexanodiamina y ácido 6-aminocaproico (US4459286). Los conjugados de polisacárido presentes en las composiciones inmunogénicas de la invención pueden prepararse por cualquier técnica de acoplamiento conocida. El procedimienío de conjugación puede depender de la acíivación del sacárido con íeírafluoroborato de 1 -ciano-4-dimetilaminopiridinio (CDAP) para formar un ésler cianaío. El sacárido acíivado de esíe modo puede acoplarse direcíameníe o medianíe un grupo espaciador (enlazador) a un grupo amino de la proíeína poríadora. Por ejemplo, el espaciador podría ser cisíamina o cisíeamina para dar un polisacárido íiolado que podría acoplarse al poríador por un enlace tioéter obtenido después de la reacción una proíeína poríadora aclivada con maleimida (por ejemplo usando GMBS) o una proleína porladora holoacetilada (por ejemplo usando yodoacetimida o bromoacetato de N-succinimidilo). Preferiblemente, el éster cianato (opcionalmente preparado por química de CDAP) se acopla con hexanodiamina o ADH y el sacárido derivatizado con amino se conjuga con la proíeína poríadora usando química de carbodiimida (por ejemplo EDAC o EDC). Dichos conjugados se describen en la soliciíud publicada PCT WO 93/15760 Uniformed Services Universily y los WO 95/08348 y WO 96/29094. Oirás íécnicas adecuadas usan carbiinidas, hidrazidas, ésíeres acíivos, norborano, ácido p-niírobenzoico, N-hidroxisuccinimida, S-NHS, EDC, TSTU. Muchos se describen en el WO 98/42721. La conjugación puede implicar un enlazador carbonilo que puede formarse por reacción de un grupo hitíroxilo libre del sacárido con CDl (Beíhell y col. J. Biol. Chem. 1979, 254; 2572-4, Hearn y col. J. Chromaíogr. 1981. 218; 509-18) seguido por reacción de ello con una proíeína para formar un enlace carbamato. Esto puede implicar la reducción del extremo anomérico en un grupo hidro?ilo primario, proíección/desproiección opcional del grupo hidroxilo primario, reacción del grupo hidroxilo primario con CDl para formar un iníermedio CDl carbamalo y acoplar el inlermedio de CDl carbamaío con un grupo amino en una proíeína.
Los conjugados también pueden prepararse por procedimientos de aminación reductora directa como se describe en el US 4365170 (Jennings) y el US 4673574 (Anderson). Otros procedimientos se describen e? los EP-0-161 -188, EP-208375 y EP-0-477508. Un procedimienlo adicional implica el acoplamienlo de un sacárido acíivado con bromuro de cianógeno (o CDAP) derivalizado con hidrazida del ácido adípico (ADH) con la proteína portadora por condensación con Carbodiimida (Chu C. y col. I nfect. Immunity, 1983 245 256), por ejemplo usando EDAC. En una modalidad, se une un grupo hidroxilo (preferiblemente un grupo hidroxilo activado por ejemplo un grupo hidro?ilo activado por un éster cianaío) en un sacárido con un grupo amino o carboxílico en una proíeína direcía o indirecíamenle (a íravés de un enlazador). Cuando esíá présenle un enlazador, preferiblemente se une un grupo hidroxilo en un sacárido a un grupo amino en un enlazador, por ejemplo, usando conjugación con CDAP. Un grupo amino adicional en el enlazador por ejemplo ADH, puede conjugarse con un grupo ácido carboxílico en una proteína, por ejemplo usando química de carbodiimida, por ejemplo usando EDAC. En una modalidad, el polisacárido o polisacáridos capsulares de Hib o de N. meningitidis se conjuga con el enlazador primero antes de que se conjugue el enlazador con la proteína portadora. En una modalidad, el sacárido de Hib, cuando está presente, se conjuga con la proteína porladora usando química de CNBr, o CDAP, o una combinación de CDAP y carbodiimida (tal como EDAC), o una combinación de química de CNBr y carbodiimida (tal como EDAC). Preferiblemente se conjuga Hib usando química de CNBr y carbodiimida, preferiblemente EDAC. Por ejemplo, se usa CNBr para unir el sacárido y el enlazador y después se usa química de carbodiimida para unir el enlazador con la proíeína porladora. En una modalidad, al menos uno de los polisacáridos capsulares de N. meningitidis se conjuga directamente con una proteína portadora; preferiblemeníe se conjuga tíireclamente un sacárido o sacáridos Men W y/o MenY y/o MenC con una proleína portadora. Por ejemplo, se unen directamente MenW; MenY; MenC; MenW y MenY; MenW y MenC; MenY y MenC; o MenW, MenY y MenC con la proteína portadora. Preferiblemente, al menos uno de los polisacáridos capsulares de N. meningitidis se conjuga directamente por CDAP. Por ejemplo, se unen directamente MenW; MenY; MenC; MenW y MenY; MenW y MenC; MenY y MenC; o MenW, MenY y MenC con la proteína portadora por CDAP (véanse los WO 95/08348 y WO 96/29094). En una modalidad, todos los polisacáridos capsulares de N. meningitidis se conjugan con el toxoide tetánico. Preferiblemente, la proporción de sacárido Men W y/o Y a proteína portadora está entre 1 :0,5 y 1 :2 (p/p) y/o la proporción de sacárido MenC a proteína portadora está entre 1 :0,5 y 1 :4 ó 1 : 1 ,25-1 : 1 ,5 ó 1 :0,5 y 1 : 1 ,5 (p/p), especialmente cuando estos sacáridos se unen directamente a la proteína, preferiblemente usando CDAP. En una modalidad, al menos uno de los polisacáridos capsulares de N. meningitidis se conjuga con la proíeína poríadora mediante un enlazador, por ejemplo un enlazador bífuncional . El enlazador es opcionalmente heterobifuncional u homobifuncional , teniendo por ejemplo un grupo amina reactivo y un grupo ácido carboxílico reactivo, 2 grupos amina reactivos o 2 grupos ácido carboxílico reaclivos. El enlazador liene por ejemplo enlre 4 y 20, 4 y 12, 5 y 10 átomos de carbono. Un posible enlazador es ADH. En una modalidad, se conjuga MenA; MenC; o MenA y MenC con una proteína portadora (por ejemplo toxoide tetánico) medianíe un enlazador. En una modalidad, al menos un polisacárido de N. meningitidis se conjuga con una proleína portadora mediante un enlazador usando CDAP y EDAC. Por ejemplo, se conjugan MenA; MenC; o MenA y MenC con una proteína mediante un enlazador (por ejemplo aquellos con dos grupos hidrozino en sus extremos íales como ADH) usando CDAP y EDAC como se ha descrilo anteriormente. Por ejemplo, se usa CDAP para conjugar el sacárido con un enlazador y se usa EDAC para conjugar el enlazador con una proteína. Preferiblemeníe, la conjugación medíanle un enlazador provoca una proporción de polisacárido a proteína portadora entre 1 :0,5 y 1 :6; 1 : 1 y 1 :5 ó 1 :2 y 1 :4, para MenA; MenC; o MenA y MenC. En una modalidad, el polisacárido capsular MenA, cuando está presente está al menos parcialmente O-acetilado tal como al menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas están O-acetiladas en al menos una posición. La O-acelilación eslá presente por ejemplo al menos en la posición O-3 de al menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% tí® las unidades repetidas. En una modalidad, el polisacárido capsular MenC, cuando está presente está al menos parcialmente O-acetilado tal como al menos el 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas NeuNAc unidas-(a2 ? 9) están O-acetiladas en al menos una o dos posiciones. La O-acetilación está presente por ejemplo en la posición O-7 y/u O-8 de al menos el 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas. En una modalidad, el polisacárido capsular MenW, cuando está presente está al menos parcialmente O-acetilado tal como al menos el 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas están O-acetiladas en al menos una o dos posiciones. La O-aceíilación eslá presente por ejemplo en la posición O-7 y/u O-9 de al menos el 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas. En una modalidad, el polisacárido capsular MenY, cuando está presente está al menos parcialmente O-acetilado tal como al menos el 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repetidas están O-acetiladas en al menos una o dos posiciones. La O-acetilación está preseníe en la posición 7 y/o 9 de al menos el 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 98% de las unidades repelidas. El porcentaje de O-acetilación se refiere al porcentaje de las unidades repetidas que contienen O-acetilación. Esto puede medirse en el polisacárido antes de la conjugación y/o después de la conjugación. En una modalidad adicional, la composición inmunogénica de la invención comprende un conjugado de sacárido de Hib y al menos dos conjugados de polisacárido de N. meningitidis donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido inferior a la dosis de sacárido media de los al menos dos conjugados de polisacárido de N. meningitidis. Como alternativa, el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido inferior a la dosis de sacárido de cada uno de los al menos dos conjugados de polisacárido de N. meningitidis. Por ejemplo, la dosis del conjugado de Hib puede ser al menos el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o 80% inferior a la dosis de sacárido media o la dosis de sacárido más baja de los al menos dos conjugados de polisacárido de N. meningitidis adicionales. El término "sacárido" incluye polisacáridos u oligosacáridos. Los polisacáridos se aislan de bacterias o se aislan de bacterias y se ajusta su tamaño a algún grado por procedimientos conocidos (véanse, por ejemplo, los EP497524 y EP497525) y preferiblemente por microfluidización. Puede ajustarse el tamaño de los polisacáridos para reducir la viscosidad en las muestras de polisacárido y/o para mejorar la capacidad de filtración para productos conjugados. Los oligosacáridos se caracterizan por ser típicamente polisacáridos hidrolizados con un número bajo de unidades repetidas (típicamente 5-30 unidades repetidas). La dosis media se determina sumando las dosis de todos los polisacáridos adicionales y dividiendo por el número de polisacáridos adicionales. Los polisacáridos adicionales son todos los polisacáridos en la composición inmunogénica aparte de Hib y pueden incluir polisacáridos capsulares de N. meningitidis. La "dosis" es la cantidad de composición inmunogénica o vacuna que se administra a un ser humano. Un sacárido de Hib es el polisacárido capsular polirribosilfosfato (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b o un oligosacárido derivado del mismo. 'Al menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales' debe entenderse que significa al menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales además de un conjugado de Hib. Los al menos dos conjugados bacterianos adicionales pueden incluir conjugados de polisacárido capsular de N. meningitidis. Las composiciones inmunogénicas de la invención pueden comprender conjugados de sacáridos adicionales derivados de uno o más de Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Estreptococos del Grupo A, Estrepíococos del Grupo B, S. typhi, Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermidis. En una modalidad preferida, la composición inmunogénica comprende polisacáridos capsulares u oligosacáridos derivados de uno o más de los serogrupos A, C, W135 e Y de Neisseria meningitidis. Una modalidad preferida adicional comprende oligosacáridos o polisacáridos capsulares derivados de Streptococcus pneumoniae. Los anlígenos de oligosacáridos o polisacáridos capsulares de neumococos preferiblemente se seleccionan entre los serotipos 1 , 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 1A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F (mucho más preferiblemeníe de los serolipos 1 , 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F). Una modalidad preferida adicional comprende oligosacáridos o polisacáridos capsulares del Tipo 5, Tipo 8 ó 336 de Staphylococcus aureus. Una modalidad preferida adicional comprende los polisacáridos capsulares de Tipo I , Tipo II o Tipo l l l de Staphylococcus epidermidis. Una modalidad preferida adicional comprende el sacárido Vi (poli u oligosacárido) de S. typhi. Una modalidad preferida adicional comprende los oligosacáridos o polisacáridos capsulares de Tipo la, Tipo le, Tipo I I, Tipo l l l o Tipo V de estreptococos del Grupo B. Una modalidad preferida adicional comprende los oligosacáridos o polisacáridos capsulares de estreptococos del Grupo A, comprendiendo preferiblemeníe también al menos una proteína M y más preferiblemente múltiples tipos de proteína M .
En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención contiene cada polisacárido capsular de N. meningitidis a una dosis entre 0, 1 -20 µg; 1 -10 µg; 2-10 µg, 2,5-5 µg, alrededor de o exactamente 5 µg; o alrededor de o exactamenle 2,5 µg. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención contiene por ejemplo el conjugado de sacárido de Hib a una dosis de sacárido entre 0, 1 y 9 µg; 1 y 5 µg o 2 y 3 µg o alrededor de o exactamente 2,5 µg y cada uno de los conjugados de polisacárido de N. meningitidis a una dosis de sacárido eníre 2 y 20 µg, 3 y 10 µg, o entre 4 y 7 µg o alrededor de o exactamente 5 µg. "Alrededor de" o "apro?imadamente" se definen como en el 10% más o menos de la cantidad dada para los propósitos de la invención. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención coníiene una dosis de sacárido del conjugado de sacárido de Hib que es por ejemplo de menos del 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la dosis de sacárido media de al menos dos, íres o cuatro o cada conjugado de polisacárido de N. meningitidis. La dosis de sacárido del sacárido de Hib es por ejemplo entre el 20% y el 60%, el 30% y el 60%, el 40% y el 60% o alrededor de o exacíameníe el 50% de la dosis de sacárido media de al menos dos, fres o cuaíro o cada conjugado de polisacárido de N. meningitidis. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención coníiene una dosis de sacárido del conjugado de sacárido de Hib que es por ejemplo menos del 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la dosis de sacando más baja de los al menos dos, íres o cuaíro o cada conjugado de polisacárido de N. meningitidis. La dosis de sacárido del sacárido de Hib es por ejemplo enire el 20% y el 60%, el 30% y el 60%, el 40% y el 60% o alrededor de o exaclameníe el 50% de la dosis de sacárido más baja de los al menos dos, fres, cuaíro o cada conjugado de polisacárido de N. meningitidis. En una modalidad de la invención, la dosis de sacárido de cada uno de los al menos dos, fres o cuatro o cada conjugado de polisacárido de N. meningitidis es opcionalmenle igual , o aproximadameníe igual. Ejemplos de composiciones inmunogénicas de la invención son composiciones que conslan de o comprenden: Conjugado de Hib y conjugado de MenA y conjugado de MenC, opcionalmente a proporciones de dosis de sacárido de 1 :2:2, 1 :2: 1 , 1 :4:2, 1 :6:3, 1 :3:3, 1 :4:4, 1 :5:5, 1 :6:6 (p/p). Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenA es superior a la dosis de sacárido de MenC. Conjugado de Hib y conjugado de MenC y conjugado de MenY, opcionalmente a proporciones de dosis de sacáritío de 1 :2:2, 1 :2: 1 , 1 :4:2, 1 :4: 1 , 1 :8:4, 1 :6:3, 1 :3:3, 1 :4:4, 1 :5:5, 1 :6:6 (p/p). Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenC es superior a la dosis de sacárido de MenY.
Conjugado de Hib y conjugado de MenC y conjugado de MenW, opcionalmente a proporciones de dosis de sacárido de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente la dosis de sacárido de MenC es superior a la dosis de sacárido de MenW. Conjugado de Hib y conjugado de MenA y conjugado de MenW, opcionalmente a proporciones de dosis de sacárido de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenA es superior a la dosis de sacárido de MenW. Conjugado de Hib y conjugado de MenA y conjugado de MenY, opcionalmente a proporciones de dosis de sacár?do de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente la dosis de sacárido de MenA es superior a la dosis de sacárido de MenY. Conjugado de Hib y conjugado de MenW y conjugado de MenY, opcionalmente a proporciones de dosis de sacárido de 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3:6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmeníe la dosis de sacárido de MenY es superior a la dosis de sacárido de MenW. MenA, MenC, MenW y MenY a proporciones de dosis de sacárido de 1:1:1:1 o 2:1:1:1 o 1:2:1:1 o 2:2:1:1 o 1:3:1:1 o 1:4:1:1 (p/p). Un aspecío adicional de la invención es una vacuna que comprende la composición ¡nmunogénica de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición inmunogénica de l a invención está tamponada a, o ajustada a, entre pH 7.0 y 8, 0, pH 7.2 y 7.6 o al rededor de o e?actameníe pH 7.4. La composición inmunogénica o vacunas de la i nvención opcionalmeníe se liofilizan en presencia de un agenle esíabilizador por ejemplo un poliol lal como sacarosa o írehalosa. Opcional mente, la composición inmunogénica o vacuna de la invención contiene una cantidad de un adyuvante suficiente para potenciar la respuesta inmune frente al i nmunógeno. Los adyuvantes adecuados incluyen, aunque si n limitación, sales de aluminio (fosfato de al umi nio o hidróxido de alumi nio) , mezclas de escualeno, (SAF-1 ), muramil péptido, derivados de saponi na, preparaciones de la pared celular de micobacteria, monofosforil lípido A, derivados de ácido micólico, tensioacíivos de copolímeros de bloque no iónicos, Quil A, subunidad B de la loxina del cólera, polifosfazeno y derivados, y complejos inmunoestimuladores (I SCOM ) tales como los descritos por Takahashi y col . (1 990) Naiure 344: 873-875. Para las combi naciones de N. meningitidis o Hi bMen analizadas anteriormente, puede ser ventajoso no usar ningún adyuvante de sal de al umi nio o ningún adyuvante en absoluto. Como con todas las composiciones inmunogénicas o vacunas, las cantidades i nmunológicamente eficaces de los inmunógenos deben determinarse empíricamente. Los factores a considerar incluyen la inmunogenicidad, vaya o no a formar complejos o unirse covaleníemeníe el inmunógeno con un adyuvaníe o proleína porladora u otro portador, vías de administración y la cantidad de dosificaciones inmunizantes a administrar. Dichos factores son conocidos en la técnica de vacunas y pertenece a la experiencia habitual de los inmunótogos hacer dichas determinaciones sin experimentación excesiva. El agente activo puede estar presente en concenlraciones variables en la composición farmacéulica o vacuna de la invención. Típicameníe, la concenlración mínima de la sustancia es una caníidad necesaria para conseguir su uso pretendido, mienlras que la conceníración máxima es la canlidad máxima que se maníendrá en solución o suspendida homogéneameníe en la mezcla inicial. Por ejemplo, la caníidad mínima de un agenle íerapéutico es preferiblemente una que proporcionará una única dosificación terapéuticamente eficaz. Para sustancias bioactivas, la conceníración mínima es una canlidad necesaria para la bioaclividad después de la reconstitución y la concentración máxima está en el punto en el que una suspensión homogénea no puede mantenerse. En el caso de unidades de dosis única, la caníidad es la de una única aplicación íerapéuíica. Generalmente, se espera que cada dosis comprenda 1 -100 µg de antigeno proteico, preferiblemenle 5-50 µg y más preferiblemeníe 5-25 µg. Dosis preferidas de sacáridos bacíerianos son 10-20 µg, 5-10 µg, 2,5-5 µg o 1 -2,5 µg. La canlidad preferida de la sustancia varia de una sustancia a olra pero se puede determinar fácilmente por un especialista en la técnica. Las preparaciones de vacuna de la présenle invención pueden usarse para proteger o tratar un mamífero (por ejemplo un paciente humano) susceptible a infección, por medio de la administración de dicha vacuna mediante una vía sistémica o mucosa. Un pacienle humano opcionalmente es un bebé (por debajo de 12 meses), un niño en edad de empezar a caminar (12-24, 12-16 ó 12-14 meses), un niño (2-10, 3-8 ó 3-5 años), un adolescente (12-25, 14-21 ó 15-19 años) o un adulto (cualquier edad por encima de 12, 15, 18 ó 21 ). Estas administraciones pueden incluir inyección por vía intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea; o por administración a través de la mucosa a los traclos oral/alimeníario, respiraíorio, genitourinario. Se prefiere la administración iníranasal de vacunas para el íraíamienío de neumonía u oíiíis media (ya que el paso nasofaríngeo de los neumococos puede evííarse más eficazrmeníe, alenuando de esíe modo la infección en su fase más lemprana). Aunque la vacuna de la invención puede adminisírarse en forma de una dosis única, también pueden co-administrarse los componentes de la misma juntos en el mismo momento o en diferentes momentos (por ejemplo, si los sacáridos están preseníes en una vacuna esíos podrían adminislrarse por separado en el mismo momenlo o 1 -2 semanas después de la adminisíración de la vacuna de proteína bacteriana para una coordinación óptima de las respueslas i nmunes con respeelo a cada uno). Además de una única vía de adminisíración, pueden usarse 2 diferenles vías de administración. Por ejemplo, pueden admi nistrarse antígenos virales I D (iníradérmico), mienlras que pueden adminisirarse proíeínas bacierianas I M (iníramuscular) o I N (iniranasal). Si están preseníes sacáridos, esíos pueden administrarse I M (o I D) y las proteínas bacíerianas pueden adminislrarse I N (o I D). Además, las vacunas de la invención pueden adminisírarse I M para dosis de inmunización e I N para dosis de refuerzo. La preparación de vacuna se describe en líneas generates en Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M . F. & Newman M .J .) ( 1995) Plenum Press New York). La encapsulación en liposomas se describe por Fullerton, Paleníe de Esiados Unidos 4,235, 877. Un aspecío adicional de la invención es un kil de vacuna para la adminislración concomiíanle o secuencial que comprende dos composiciones inmunogénicas mulíivalentes para proporcionar protección en un huésped contra enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae y Neisseria meningitidis y opcionalmente Haemophilus influenzae. Por ejemplo, el kií comprende opcionalmeníe un primer recipieníe que comprende uno o más de: íoxoide íetánico (TT), toxoide diftérico ( DT) , y componeníes de células eníeras o componeníes acelulares de períussis y un segundo recipieníe que comprende: polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, íres o cuaíro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proíeína porladora, donde el lamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmente liofilizado, o conjugado de sacárido de Hib, y polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, donde el tamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmente liofilizado. Ejemplos de formulación del conjugado de Hib y los conjugados de polisacárido de N. meningitidis son como se han descrito anteriormeníe. Un aspeclo adicional de la invención es un kit de vacuna para la administración concomitante o secuencial que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para proporcionar protección en un huésped contra enfermedad causada por Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis y opcionalmente Haemophilus influenzae. Por ejemplo, el kií comprende opcionalmenle un primer recipienle que comprende: uno o más conjugados de una proteína portadora y un sacárido capsular de Streptococcus pneumoniae [donde el sacárido capsular preferiblemenle es de un serolipo de neumococos seleccionado entre el grupo constituido por 1 , 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 1 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F]. y un segundo recipiente que comprende: polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, donde el tamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmeníe liofilizado, o conjugado de sacárido de Hib, y polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, fres o cuaíro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proieína poriadora, donde el íamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmenle liofilizado. Los ejemplos del conjugado de Hib y los conjugados de polisacárido de N. meningitidis son como se ha descrilo anteriormente. Típicamente, la vacuna de Streptococcus pneumoniae en el kit de vacuna de la presente invención comprenderá aníígenos sacáridos (preferiblemente conjugados), donde los polisac?ridos se obtienen de al menos cuatro seroíipos de neumococos elegidos entre el grupo constituido por 1 , 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 1A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Preferiblemente, los cuatro serotipos incluyen 6B, 14, 19F y 23F. Más preferiblemente, se incluyen al menos 7 serolipos en la composición, por ejemplo los obtenidos de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F. Más preferiblemente aún se incluyen más de 7 serotipos en la composición, por ejemplo al menos 10, 1 1 , 12, 13 o 14 seroíipos. Por ejemplo, la composición en una modalidad incluye 11 polisacáridos capsulares obíenidos de los serotipos 1 , 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F (preferiblemente conjugados). En una modalidad preferida de la invención se incluyen al menos 13 aníígenos polisacáridos (preferiblemeníe conjugados), aunque íambién se coníemplan antígenos polisacáridos adicionales, por ejemplo 23 valentes (íales como los seroiipos 1 , 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 1 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F), por la invención. Los sacáridos de neumococos se conjugan independienlemenle a cualquier proleína poríadora conocida, por ejemplo CRM 197. loxoide tetánico, toxoide diftérico, proíeína D y cualquier oíra proíeína poríadora mencionada aníeriormeníe. Opcionalmente, los kiís de vacuna de la invención comprenden un iercer componeníe. Por ejemplo, el kil comprende opcionalmeníe un primer recipieníe que comprende uno o más de: ioxoide íeíánico (TT), íoxoide diflérico (DT), y componeníes de pertussis de íoda la célula o acelulares y un segundo recipieníe que comprende: uno o más conjugados de una proleína porladora y un sacárido capsular de Streptococcus pneumoniae [donde el sacárido capsular es preferiblemente de un serofipo de neumococos seleccionado entre el grupo constituido por 1 , 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 1A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F]. y un tercer recipiente que coníiene: polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, fres o cuaíro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proíeína poríadora, donde el lamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmenle liofilizado, o conjugado de sacárido de Hib, y polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, Ires o cuatro de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proteína portadora, donde el tamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa, opcionalmeníe liofilizado. Las composiciones inmunogénicas que comprenden conjugados de meningococos, por ejemplo HibMenC, HibMenAC, HibMenAW, HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW, MenAY, MenCW, MenCY, MenWY o MenACWY, incluyendo kiís de composición similar a los descriíos aníeriormenle, comprenden opcionalmeníe aniígenos del sarampión y/o paperas y/o rubéola y/o varicela. Por ejemplo, la composición inmunogénica de meningococos coníiene antígenos del sarampión, paperas y rubéola o sarampión, paperas, rubéola y varicela. En una modalidad, esíos aníígenos virales esíán opcionalmenie preseníes en el mismo recipieníe que el conjugado o conjugados de sacárido de Hib y/o meningococos. En una modalidad, esios aniígenos virales esián liofilizados. Un aspecío adicional de la invención es un procedimiento para preparar la composición inmunogénica de la invención, comprendiendo la etapa de mezclar polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno, dos, o tres de los serogrupos A, C, W e Y conjugados con una proíeína portadora, con un conjugado sacárido bacieriano, donde el iamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es superior a 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. La preparación de vacuna se describe en líneas generales en Vaccine Design ("The subunii and adjuvaní approach" (eds Powell M . F. & Newman M .J.) ( 1995) Plenum Press New York). La encapsulación en liposomas se describe por Fulleríon, Paíente de Estados Unidos 4,235,877. Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para inmunizar un huésped humano conlra enfermedad causada por N. meningitidis y opcionalmeníe infección por Haemophilus influenzae que comprende adminisírar al huésped una dosis inmunoproíecíora de la composición inmunogénica o vacuna o kii de la invención. Un aspecio adicional de la invención es una composición inmunogénica de la invención para su uso en el íraíamienio o prevención de enfermedad causada por N. meningitidis y opcionalmeníe infección por Haemophilus influenzae. Un aspecio adicional de la invención es el uso de la composición inmunogénica o vacuna o ki? de la invención en la fabricación de un medicamenío para el iraíamienio o prevención de enfermedades causadas por N. meningitidis y opcionalmenle infección por Haemophilus influenzae. Los íérminos "que comprende" y "comprende" en esle documento se entiende que son opcionalmenie susíiíuibles con las expresiones "constituido por" y "consta de", respectivamente, en todos los casos. Todas las referencias o solicitudes de patente cifadas en esía memoria descriptiva de patente se incorporan como referencia en este documento. La invención se ilustra en los ejemplos adjuntos. Los siguientes ejemplos se realizan usando técnicas convencionales, que son bien conocidas y de rutina para los especialistas en la íécnica, exceplo cuando se describen de oiro modo con deíalle.
Los ejemplos son il usíraíivos, pero no li miían la invención. ESecrap.?g EiempB® 1 - prensa ?rae5??p? di® ©@?p?5Mgiia l@s <á® [g@B,sa©é?r-(-á@ La unión covalente del polisacárido PRP de Haemophilus influenzae (Hib) a TT se realizó por química de acoplamiento desarrollada por Chu y col (I nfeciion and I mmuniíy 1 983, 40 ( 1 ) ; 245-256). Se aclivó el polisacárido PRP de Hib añadiendo CNBr e incubando a pH 10, 5 durante 6 minutos. El pH se dismi nuyó hasta pH 8, 75 y se añadió di hidrazida del ácido adípico (ADH) y se conti nuó la incubación duraníe 90 mi nulos adicionales. El PRP activado se acopló a toxoide teiánico purificado por condensación con carbodiimida usando 1 -eíil-3-(3-dimeíil-aminopropil)carbodiimida (E DAC) . Se añadió EDAC al PRP aciivado para alcanzar una proporción final de 0,6 mg de EDAC/mg de PRP activado. El pH se aj ustó a 5,0 y se añadió íoxoide letánico purificado para alcanzar 2 mg de TT/mg de PRP acíivado. La sol ución resultante se dejó durante tres días con agiíación suave. Después de filtración a través de una membrana de 0,45 µm, se purificó el conjugado en una columna de sephacryl S500HR (Pharmacia, Suecia) equili brada en NaCI 0,2 M . Se produjeron conjugados MenA y M enC-TT usando polisacáridos naíivos (de unos 1 50 kDa para MenC naíivo y unos 60 kDa para M enA medido por el procedi mienlo de MALLS del ejemplo 2) mienlras que se produjeron conjugados de MenW y MenY-TT usando polisacáridos con el tamaño aj usíado de alrededor de 100-200 kDa medido por MALLS (véase ejemplo 2) . El ajusíe del íamaño se hizo por microfluidización usando un aparaío homogeneizador Emulsiflex C-50. Los polisacaáridos se filíraron así a íravés de un filíro de 0.2 µm. Se realizó la acíivación y el acoplamienío como se describe en los WO96/29094 y WO 00/56360. En resumen, el polisacár.do a una conceníración de 10-20 mg/ml en NaCI 2 M pH 6,0 se mezcló con solución de CDAP (100 mg/ml recién preparada en aceíoniírilo/WFI , 50/50) a una proporción final de CDAP/polisacárido de 1 ,5/1 . Después de 1 ,5 minuíos, se elevó el pH con hidró?ido sódico a pH 10,0. Después de íres minuíos se añadió loxoide íelánico para alcanzar una proporción de proieína/polisacárido de 1 ,5/1 para MenW, 1 ,5/1 para MenY, 1 ,5/1 para MenA o 1 ,2/1 para MenC. La reacción conlinuó duranie una a dos horas. Después de la elapa de acoplamiento, se añadió glicina a una proporción final de glicina/PS (pip) de 7.5/1 y se ajustó el pH a pH 9,0. La mezcla se dejó durante 30 minutos. El conjugado se aclaró usando un filtro Kleenpak de 10 µm y después se cargó en una columna de Sephacryl S400HR usando un tampón de elución de NaCI 150 mM , Tris 10 mM o 5 mM pH 7.5. Se filtraron lotes clínicos en una membrana de esterilización Opticap 4. Los conjugados resullantes tuvieron una relación promedio de polisacárido:proteína de 1 : 1 -1 :5 (p/p). Para conjugar el polisacárido capsular MenA con íoxoide íelánico por un espaciador, se usó el siguienle procedimienío. La unión covaleníe del polisacárido y el espaciador (ADH) se realizó por química de acoplamienío por la que el polisacárido se acíiva en condiciones controladas por un agente de cianilación, telrafluoroboralo de 1 -ciano-4-dimeíilamino-pir¡d¡nio (CDAP). El espaciador reacciona con el PS cianilado a íravés de sus grupos hidrazino, para formar un enlace isourea esíable entre el espaciador y el polisacárido. Se íraló una solución de 10 mg/ml de MenA con una solución recién preparada de 100 mg/ml de CDAP en aceloniírilo/agua (50/50 (v/v)) para obíener una proporción de CDAP/MenA de 0,75 (p/p). Después de 1 ,5 minulos, se elevó el pH a pH 10,0. Tres minuíos después, se añadió ADH para oblener una proporción de ADH/MenA de 8,9. El pH de la solución se disminuyó hasla 8,75 y la reacción íranscurrió durante 2 horas. Antes de la reacción de conjugación, la solución de TT purificada y la solución de PSAAH se diluyeron hasta alcanzar una conceníración de 10 mg/ml para PSAAH y 20 mg/ml para TT. Se añadió EDAC a la solución de PSAAH para alcanzar una proporción final de 0,9 mg de EDAC/mg de PSAAH- El pH se ajusfó a 5,0. El lo?oide íetánico purificado se añadió con una bomba peristállica (en 60 minuíos) para alcanzar 2 mg de TT/mg de PSAAH- La solución resullanle se dejó 60 minuíos a +25°C en agiíación para oblener un tiempo de acoplamiento final de 120 minutos. El conjugado se aclaró usando un filíro de 10 µm y se purificó usando una columna de Sephacryl S400HR. Eiempie 2 - ú®t&rm'.ñ&© m ú®. p®s@ pra@.®©yflgi[r ms airad© ¡M LLS Se acoplaron deleclores a una columna de exclusión por tamaño de HPLC de la que se eluyeron las muestras. Por un tado, el detector de dispersión de luz láser midió las intensidades de luz dispersadas en 16 ángulos por la solución macromolecular y por oíro lado, un refraclómelro iníerferoméírico colocado en tínea permilió la delerminación de la caníidad de muesíra eluida. A partir de esfas intensidades, puede deíerminarse el íama o y forma de las macromoléculas en solución. El peso molecular medio en peso (Mw) se define como la suma de los pesos de iodas las especies mulíiplicado por sus pesos moleculares respeclivos y dividido por la suma de los pesos de iodas las especies. a) Peso molecular medio en peso: -Mw- ?W Mt m2 Wt m. b) Peso molecular medio en número: -Mn- N..M, n = - ' ' = - - " ?N, m0 c) Raíz del radio cuadráíico medio: -Rw- y R2w es eí .'adió al cuadrado definido por: R2w o (r2)w ?w, .r,2 (-p.|- es la masa del centro i de dispersión y -r,- es la distancia eníre el ceniro i de dispersión y el ceníro de gravedad de la macromolécula) . d) La polidispersidad se define como la proporción -Mw / M n-. Se analizaron los polisacáridos de meningococos por MALLS cargándolos en dos columnas de HPLC (TSKG6000 y SOOOPWxl) usadas en combinación. Se cargaron 25 µl del polisacárido en la columna y se eluyó con 0, 75 ml de agua filírada. Los polisacáridos se deiecíaron usando un deíecíor de dispersión de luz (Wyaíí Dawn DSP equipado con un láser de argón de 10 mW a 488 nm) y un refracíómeíro inierferoméírico (Wyaii Oíilab DSP equipado con una célula P100 y un filíro en el rojo a 498 nm) . Las polidispersidades y recuperaciones del peso molecular de lodas las muesíras se calcularon por el procedimienío de Debye usando un ajusíe polinómico de orden de 1 en el sofíware Asirá 4.72. Ejempie 3 - emsav® ©OÓOHB©@ que ©@¡ r-[g>aira -a DppraQj-OTsiig-eiS -T) ©©ira CWeningitße @ M? ©©siiygad® de Men de fcaotia ® pp?a^®r°7T Se realizó un estudio controlado, abierto, en fase I I para comparar la vacuna conjugada del serogrupo C de meningococos de GSK Biologicals (MenC) con la vacuna conjugada del serogrupo C de meningococos de Haemophilus influenzae b de GSK Biologicals (Hi b-MenC) o Meni ngitec ®. Cada dosis de Meningiíec ® coníiene 10 µg de oligosacárido de serogrupo C de meningococos conjugado con 1 5 µg de CRM 197 y esiá producido por Wyeth. Los conjugados MenC de GSK contenían polisacáridos nativos de aproximadamente 200 kDa conjugados con toxoide tetánico (TT). El estudio constaba de cinco grupos, cada uno programado para que contuviera 100 sujetos, asignados en dos brazos paralelos del siguiente modo: En el presente estudio, todos los sujetos en ambos brazos recibieron una quinta parte (1/5) de una dosis de Mencevax™ ACWY y una dosis concomitante de Infanrix™ hexa a los 12-15 meses de edad (Mes de Estudio 0). Se recogieron dos muestras sanguíneas de todos los sujetos (Mes de Estudio 0 y Mes de Estudio 1). El brazo 1 constaba de cuatro grupos de un esíudio de vacunación primaria que se inmunizaron a la edad de 3, 4 y 5 meses con las siguieníes vacunas: o Grupo K: MenC (10 µg), no adsorbido sobre sales de aluminio (no-ads), conjugado de íoxoide leíánico (TT) e Infanri?™ he?a (MenC10-TT + Infanrix™ he?a) o Grupo L: Hib (10 µg)-MenC (10 µg), no-ads, conjugado TT e Infanrix™ penia (Hib10-MenC10-TT + Infanrix™ penla) o Grupo M: Hib (5 µg)-MenC (5 µg), no-ads, conjugado TT e Infanrix™ penta (Hib5-MenC5-TT + Infanrix™ penta) o Grupo N: Meningitec™ e Infanri?™ hexa (Meningiiec™ + Infanrix™ hexa) Los dos grupos de vacuna de Hib-MenC-TT (Grupos L y M) se maníuvíeron ciegos en el esludio de refuerzo como para la formulación exacia de la vacuna candidaia. El brazo 2 (Grupo O) consiaba de sujeios de edad coincideníe no vacunados previameníe con una vacuna del serogrupo C de meningococos (vírgenes) pero que habían recibido vacunas pediátricas de rutina de acuerdo con la Germán Permaneni Commission on Immunizaíion. &rpft@?p@s ú® ®^aü(aa@flé?ra: Inmunogenicidad'. Deíerminación de íííulos de anticuerpos bactericidas contra meningococos C (SBA-MenC) por un ensayo baclericida (límile: una dilución de 1 :8) y medida por E LISA de anlicuerpos coníra el serogrupo C de meningococos (límiíe del ensayo: 0, 3 µg/ml ), el polisacárido PRP de Hib (l ímiíe del ensayo: 0, 15 µg/ml) y ío?oide lelánico (l ímiíe del ensayo: 0, 1 l U/ml) en muesíras sanguíneas obíenidas aníes de la vacunación y aproximadamenle un mes después de la vacunación en lodos los sujetos. IProeedgiffaiiTOTit-QS ®sfta? lóg(.d©©s: Demográfica: Deíerminación de la edad media en meses (con media, intervalo y desviación típica [SD]), y composición racial y de género de las cohortes vacunadas ATP y Total. Inmunogenicidad: Se realizaron dos análisis de inmunogenicidad en baso a la cohorte ATP para i nmunogenicidad (para análisis de memoria inmune y respuesta de refuerzo) o la cohorte ATP para seguridad (para análisis de persistencia) . Estos incluyeron: Evaluación de la memoria inmune para MenC y respuesta de refuerzo para Hib y Tétanos (antes y un mes después de la administración de 1/5 de la dosis de la vacuna de polisacáridos sencilla): o Determinación de la media geométrica de los títulos y concentraciones (GMT y GMC) con intervalos de confianza del 95% (95% Cl) o Determinación del porcentaje de sujetos con título /concentración de aníicuerpo por encima de los límiíes propuestos con 95% Cl exacto (proporciones de seropositividad/seroprolección) o I nvesiigación de los íílulos /conceníración de aníicuerpo después de la vacunación usando curvas de acumulación inversa o Cálculo del 95% Cl asiniólico normalizado para la diferencia en la proporción de seroposiíividad/seroproíección o eníre el grupo inmunizado (Grupos K, L, M y N) y el grupo no inmunizado (Grupo O) o Deíerminación de la media geomélrica de la proporción individual del título SBA-MenC sobre la conceníración de anlicuerpo aníi-PSC, con 95% Cl o Determinación del 95% Cl para la proporción GMT/C después de la vacunación enlre los grupos K, L, M y el grupo de conírol N para aníicuerpos aníi-PRP y anti-íéíanos y eníre cada grupo inmunizado (Grupos K, L, M y N) y el grupo no inmunizado (Grupo O) para SBA-MenC y aníicuerpo aníi-PSC usando un modelo ANOVA. Resultadas Tabüa 1. Tíftu.@s d® SBA-.¥]®[p?C v ©@?n©®?¡?ft?r§?©aép? di® a ni-: ii ©MOTO® aptg°PSC después de Ha '-. atgmr-aeB a d® ireff?eirg® Grupo K: sujetos inmunizados con MenC10-TT + Infanrix. hexa; Grupo L: sujetos inmunizados con Hib10-MenC10-TT + Infanrix. penta; Grupo M: sujetos inmunizados con Hib5-MenC5-TT + Infanrix. penta; Grupo N: sujetos inmunizados con Meningiíec. + Infanrix. hexa; Grupo O: sujetos de conírol (es decir, sujeíos no preparados, con vacuna conjugada de MenC) N: número de sujeíos con resultados disponibles Se consiguieron íílulos superiores de aníicuerpos conlra MenC y lííulos de SBA superiores inmunizando con las vacunas conjugadas de polisacárido MenC de iamaño mayor (Grupos K, L y M) en comparación con la vacuna conjugada de oligosacárido Meningitec. TabOa 2: Pr@p@?r©5?6i? d® Pa ?m®d-a g®@?pñiéft?r?©a siaira ftiltull© HA-SflenC/e®8 e®8i]tra©-ér- d® a?p?ft¡©M®rE'@ au fto°PSO En los cuatro grupos inmunizados (Grupos K, L, M y W), la GM R aumeníó significaíivamenle de aníes a después de la vacunación de refuerzo indicando la presencia de maduración de los aníicuerpos y funcionalidad. GM R en el Grupo M (inmunizado con Hib5-MenC5-TT) fue superior a la del Grupo N (inmunizado con Meningilec™ ). TabBa 3: Persa si® ira ©3 a a P®§ H2-H§ pra®s®s de ©dad ñ sft® apftos d® lia admiraastrae-éw de Pas ^a© na§ de reffuQirz® Grupo K: sujetos inmunizados con MenC10-TT + Infanrix. hexa; Grupo L: sujetos inmunizados con Hib10-MenC10-TT + Infanrix. penta; Grupo M : sujetos inmunizados con Hib5-MenC5-TT + Infanrix. penla; Grupo N: sujetos inmunizados con Meningiíec. + Infanrix. hexa; N: número de sujetos con resultados disponibles Se consiguieron tílulos SBA superiores coníra MenC inmunizado con el mayor íamaño de MenC (grupos K, L y ,) en comparación con la inmunización con el conjugado de oligosacárido MenC Meningitec. M®ff?f-®¡rSa 5 ot- tpra OJ tro ® (!©@íft)@?rft® ß¡.?P paira 5ot.[¡t7w¡ií)@ ®oi)o©iidad]) La administración de 1/5 de la dosis de la vacuna ACWY de polisacáridos sencilla provocó un título SBA-MenC muy alto en los cuatro grupos inmunizados con el 98,7-100% y 97.5-100% de los sujetos inmunizados con un régimen de vacuna candidata mostrando tííulos >1:8 y >1:128, respeclivameníe. En el grupo inmunizado con el régimen Meningiíec™, hubo una íendencia de porcenlaje inferior de sujeíos con íííulos >1:128 (91,8%). En comparación, el 17.6% de los sujeíos no inmunizados íuvieron líiulos SBA MenC >1:8 y >1:128. EJepr-pB© . Eirasay© ©H-irao©© ®?p fas® CP s@fc)ir® Ba ©Mi?ia ©©ira ño-. ad ¡Hlob-g®?p?AO°TT pp?®g©nada ©@OD DTPw-ÍHl®®!! Dos®?.© d@l ®sft?d-®: Esíudio con 5 grupos de un único centro aleaíorizado (1:1:1:1:1), abierto. Los cinco grupos recibieron el siguieníe régimen de vacunación respecíivameníe, a las 6, 10 y 14 semanas de edad. o Triíanrix.-HepB/Hib-MenAC 2,5 µg/2,5 µg/2,5 µg: mencionado a coníinuación como 2,5/2,5/2,5 o Triíanrix.-HepB/Hib-MenAC 2,5 µg/5 µg/5 µg: mencionado a coníinuación como 2,5/5/5 o Triíanrix.-HepB/Hib-MenAC 5 µg/5 µg/5 µg: mencionado a coníinuación como 5/5/5 o Triíanrix.-HepB + Hiberix. : mencionado a continuación como Hiberix o Triíanrix.-HepB/Hiberix. + Meningilec : mencionado a conlinuación como Meningiíec Se tomaron muestras sanguíneas en el momento de la primera dosis de vacuna (anterior) y un mes después de la tercera dosis de vacuna (después de la dosis 3). Trilanrix es una vacuna DTPw comercializada por GlaxoSmiíhKIine Biologicals S.A. Se usaron 105 sujeios en cada uno de los cinco grupos dando un íoíal de 525 sujeios en el esíudio. Tabla 4: Got tenad© d® Cas fQjrgyauliae.?we d® ^ a® ¡raa ©SB ? La vacuna 2,5/2,5/2,5 era una dilución de la dosis de la vacuna Hib-MenAC 5/5/5 de GSK Biologicals que conienía 2,5 µg de cada uno de PRP-TT, MenA-TT y MenC-TT. Las formulaciones de la vacuna Hib-MenAC se mezclaron de manera improvisada con Trilanrix-HepB. La vacuna combinada contra difteria-létanos- íoda la célula de Bordetella pertussis-hepatitis B (DTPw-HB) de GSK Biologicals (Tritanrix-H©pB) coniiene no menos de 30 Unidades Internacionales (I U) de ioxoide difíérico, no menos de 60 IU de íoxoide ielánico, no menos de 4 I U de Bordetella pertussis muería y 10 µg de aníígeno superficial! de hepaiiíis B recombinante. Terapia, d@s5s, ?rtn@d@ d® d?p?DBipBg&?ra©d ?p¡. M® d@ 8@ft® d® referepeia: Programa/sitio de vacunación: Un grupo recibió vacuna Triíanrix. -HepB por vía inlramuscular en el muslo izquierdo e Hiberix™ por vía intramuscular en el muslo derecho a las 6, 10 y 14 semanas de edad. Otro grupo recibió vacuna Triianri?™ -HepB/Hiberix™ por vía intramuscular en el muslo izquierdo y vacuna Meningitec por vía iníramuscular en el muslo derecho a las 6, 10 y 14 semanas de edad. Vacuna/composición/dosis/número de lote: La vacuna Triianrix™-HepB usada era como se ha descrito anteriormeníe. Una dosis (0,5 ml) de la vacuna conjugada de Haemophilus influenzae de lipo b de GSK Biologicals: Hiberix™ conienía 10 µg de PRP conjugado con íoxoide íeíánico. En el Grupo de Hiberix™ , se mezcló con diluyenie estéril y en el Grupo Meningitec™ se mezcló con Triíanrix™-HepB.
Una dosis (0, 5 ml) de vacuna M E NI NGITEC™ de Wyeíh Lederle coníenía: 10 µg de oligosacárido capsular de meni ngococos del grupo C conjugado con 1 5 µg de proteína CRM 197 de Corynebacterium diphtheria y aluminio en forma de sales. R@SM8ftad@s - tr®spM®s&as 5 tro imam ira es generadas ©©ipftira Uifa, RAPOUA Tabla §a: Anftl-PRP TabSa Ib: SBA -^©roO Tabfla §©: SB TabBa §d: pfti-PSC JUSI/II Una comparación de los resultados de inmunogenicidad conseguidos usando la vacuna conj ugada de oligosacárido MenC-CRM 197 y las tres formulaciones de GS K que coníienen conjugados de polisacárido MenA-TT y MenC-TT mosíró que los conjugados de polisacárido Men eran capaces de provocar una buena respuesta i nmunogénica similar a la conseguida usando la vacuna de conjugado de oligosacárido Meningitec. Todas las formulaciones ensayadas dieron una respuesla a M enC en el 100% de los pacieníes. Eüenrapü® S - Ensay® ©D?en-©® otro fas® 00 a d -ira Estira ira d@ H oto 6¥l@?pCY d® manera ©©m.eoimiBfeao'-ft® ©©ira Pmfanir-K peonSa d® a© @?rd® ©@?p M ITO programa d® 2. 3 y 4 ¡nn®s®s Doseñ® d®l ©sftyd?®: Un esíudio de múlliples centros , conlrolado, aleaiorizado, abierto (parcialmente doble ciego*), en fase I I con 5 grupos que reci bieron un programa primario de íres dosis con vacunas del siguiente modo: Grupo Hi b-MenCY 2, 5/5/5: Hi b-MenCY (2, 5/5/5 ) + I nfanrix™ penla Grupo Hib-MenCY 5/1 0/10: Hib-MenCY (5/10/10) + I nfanri?™ penla Grupo Hib-M enCY 5/5/5: Hib-M enCY (5/5/5) + I nfanrix™ penta Grupo Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + I nfanri?™ penta Grupo Menjugate: Menjugate™** + Infanrix™ hexa (control).
*Se administró Hib-MenCY 2, 5/5/5, Hib-MenCY 5/10/1 0 y Hib-MenC de un modo doble ciego mieníras que el grupo Hib-MenCY 5/5/5 y el grupo M enj ugale eran abiertos. Las formulaciones 2, 5/5/5, 5/10/10 y 5/5/5 de Hib-MenCY contienen polisacáridos nativos MenC y polisacáridos MenY que esíán microfluidizados. **M enjugate™ contiene 10 µg de oligosacáridos MenC conjugados con 12, 5-25 µg de CRM 197 por dosis y esíá producido por Chiron. Vacunación a +/- 2, 3, 4 meses de edad (Mes de esludio 0, Mes 1 y Mes 2), y muestras sanguíneas (3,5 ml) de todos los sujetos antes y un mes después de la vacunación primaria (Mes de Estudio 0 y Mes 3). Vagyira , d©sd$- [pm©d® d@ adipr-iiipiosßratBDéip., ?ro??p?)®?r@ d® D®ft® d®D ®s1-Md-® : Tres dosis i nyectadas por vía iníramuscular a iníervalos de un mes, a aproximadameníe 2, 3 y 4 meses de edad del siguienle modo: Tabfla S: Wg.@yin.as a dppi DITO 5 suradas fesftydi© v ©©-pí-roP]),, @?ra[g)@-fg?r@@?rama/sñi-ó@ y d@sBs D_t?myffi)©i®[p?ó©idad : Medida de títulos/concentraciones de aníicuerpo contra cada antígeno de la vacuna: Aníes de la primera dosis (Mes 0) y aproximadameníe un mes después de la tercera dosis (Mes 3) en todos los sujetos para: SBA-MenC y SBA-MenY, anticuerpos anti-PSC y anti-PSY, anti- PRP, aníi-T, aníi-FHA, aníi-PRN y aníi-PT. Usando la acíividad bactericida en suero conlra los serogrupos C e Y de N. meningitidis (límiíe para SBA-MenC y SBA-MenY: 1 :8 y 1 : 128); ensayos ELISA con límiíes: =0,3 µg/ml y =2 µg/ml para anlicuerpos aníi-polisacáridos de los serogrupos C e Y de N. meningitidis (IgG aníi-PSC e IgG anií-PSY); =0, 15 µg/ml y >1 ,0 µg/ml para polisacárido de Hib polirribosil-ribiíol-fosfaío (IgG aníi-PRP); 5EL. U/ml para aníicuerpo anli-FHA, aníi-PRN, aníi-PT; >0, 1 l U/ml de aníicuerpo aníi-loxoide íeíánico (aníi-TT). Sólo un mes después de la tercera dosis (Mes 3) en iodos los sujeíos para: aníicuerpo aníi-D, anli-HBs y aníi-polio 1 , 2 y 3. Usando ensayos ELISA con límites: 0, 1 l U/ml para aníicuerpo aníi-difleria (aníi-D); >10 ml U/ml para anlicuerpo aníihepaliíis B (aníi-HBs); y límiíe para el ensayo de microneuíralización: 1 :8 para anlicuerpos aníi-polio lipo 1 , 2 y 3 (anli-polio 1 , 2 y 3). Proeedinr-ien os ®sftari5sft5(S@s: Las proporciones de seroprotección/seropositividad y medias geométricas de las concentraciones/títulos (GMC/GMT) con intervalos de confianza del 95% (95% Cl) se calcularon por grupo, para SBA-MenC, aníi-PSC, SBA-MenY, aníi-PSY, anii-PRP, anli-Télanos, anlí-PT, aníi-FHA y anii-PRN anles de y un mes después de la vacunación; para anlicuerpos aníi-Difleria, aníi-HBs, aníi-Polio 1 , aníi-Polio 2 y anli-Polio 3 un mes después de la vacunación. La respuesía a la vacuna (aparición de aníicuerpos en sujeíos inicialmenle seronegaíivos o al menos maníenimienío de las conceníraciones de aníicuerpos en sujeíos inicialmeníe seroposilivos) con 95% Cl para aníicuerpos aníi-PT, aníi-PRN y aníi-FHA lambién se calcularon un mes después de la vacunación. También se preseníaron curvas de acumulación inversa para cada anticuerpo en el Mes 3. Las diferencias entre los grupos Hib- MenCY y Hib-MenC, en comparación con el grupo de control Menjugate™ se evaluaron de un modo exploratorio para cada anticuerpo, excepto para SBA-MenY y aníicuerpos anli-PSY, en términos de (1) la diferencia entre el grupo Menjugate™ (menos) los grupos Hib-MenCY y Hib-MenC para el porcentaje de sujeíos por encima de los límites especificados o con una respuesta a la vacuna con sus 95% Cl asintóíicos normalizados, (2) ias proporciones GMC o GMT del grupo Menjugale™ sobre los grupos Hib-MenCY y Hib-MenC con sus 95% Cl. Se hicieron las mismas comparaciones para evaluar la diferencia entre cada par de formulaciones de Hib-MenCY para anticuerpos aníi-PRP, SBAMenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY y anti-TT. P?roporeB®r.®s d® ser@pr@fi®©ci(6?rii/s®r©p@SDfiov-dad y WCiT' ([©ohorte ATP para -onroMpFgi?Biüe.dad)) TabBa 7a: n p - PRP tufií/irolH Tabla 7c: Aptó-PSC iuaimi) Tabla 7d: SBA-R/letp?Y fTíftmloI Tabla 7@: AimSñ-PSY fug/ppilll Tabla 7f: A?nt-B=té a?p?©s Orap© -fo-deotCY 2sd/S/S: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix™ penía <ß\ru®>© HoIb=Rfl®ffiCY 5/1 © H O: Hib-MenCY (5/10/10) + Infanrix ™ penía Or?pi® HDIb-üMflßiríCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) -Hnfanrix™ penia ©?r?[ © H?fe-RílsipiC: Hib-Men (5/5)+ Infanrix™ hexa ©rap© -^©irajj?gjaí®: Menjugaíe™ + Infanri?™ penía N = número de sujeíos con resullados disponibles. % = porceimiaje de sujetes con concenlración/lílulo en el iníervalo especificado GMC/T: media geoméírica de la conceníración/íííulo 95% Cl = iníervalo de confianza del 95%; LL = Límiíe inferior; UL = Límiíe superior. C©?rB©,iLasié?p) Los conjugados de polisacárido MenC e Y produjeron una buena respuesía inmune en iodos los sujeíos produciendo el 100% de los sujetes respuesías por encima de 0,3 µg/ml coníra MenC y MenY. Eó®nrapB@ i - Eirasav© ©Bóon.©@ ® ffas® U @I M® ©©ir?- ao7® ft?r®g í.@?r?pñ.y¡la©-@?n?®g d® lü3@iñiACWY-TT ©©ira ^ a ©mona ©©oDiiMtoiada d® @-Gg©saeárñd@ R3eo,??C°CI M1]g)7 m®piD??g?,ft®©- Esíe ejemplo presenía un esíudio de iníervalo de dosis conírolado, aleaíorizado, abierío (parcialmeníe ciego), en fase I I para evaluar la Inmunogenicidad de íres formulaciones difereníes de una vacuna conjugada de los serogrupos A, C, W-135, e Y de meningococos, y toxoide tetánico de GlaxoSmiíhKIine Biological (MenACWY-TT) en comparación con una vacuna conjugada de oligosacárido MenC-CRM 197 (Meningiíec) cuando se da en forma de una dosis a niños con edad de 12-14 meses. El ensayo clínico era un esludio mulíicénírico, conírolado, abierío (parcialmente doble-ciego"), en el que se aleatorizaron sujeíos elegibles de 12-14 meses (1 : 1 : 1 : 1 ) a uno de los cuaíro grupos paralelos de 50 sujeíos para recibir una dosis primaria única en la Visiia 1 del siguieníe modo: Formulación 1 T: MenACWY-TT a una dosis de 2,5 µg de polisacárido MenA conjugado con loxoide íeíánico (TT), 2,5 µg de polisacárido MenC conjugado con TT, 2,5 µg de polisacárido MenW conjugado con TT y 2,5 µg de polisacárido MenY conjugado con TT. Formulación 2T: MenACWY-TT a una dosis de 5 µg de polisacárido MenA conjugado con TT, 5 µg de polisacárido [ ]enC conjugado con TT, 5 µg de polisacárido MenW conjugado con TT y 5 µg de polisacárido MenY conjugado con TT. Formulación 3T: MenACWY-TT a una dosis de 2,5 µg de polisacárido MenA conjugado con TT, 10 µg de polisacárido MenC conjugado con TT, 2,5 µg de polisacárido MenW conjugado con TT y 2,5 µg de polisacárido MenY conjugado con TT. Conirol T: 10 µg de oligosacárido MenC conjugado con 12,5-25 µg de CRM 197 (Meningiíec™ ). "Las íres difereníes formulaciones MenACWY-TT se adminisíraron de un modo doble-ciego. Programa/sitio de vacunación: Se admínislró una única dosis de vacuna por vía iníramuscular en el delíoides izquierdo en la Visiía 1 (Mes de Esíudio 0) de acuerdo con la asignación aleatorizada. Todas las vacunas candidaías se suministraron en forma de sedimento liofilizado en un vial monodosis (0, 5 ml después de la reconstiíución con el diluyenie salino suminislrado). Inmunogenicidad: Medida de íílulos/conceníraciones de aniicuerpos conlra componenles anligénicos de la vacuna de meningococos en muesíras sanguíneas oblenidas aníes de la dosis de la vacuna de esíudio (Mes 0) y aproximadameníe un mes después de la dosis de la vacuna de esíudio (Mes 1 ) en iodos los sujeíos. Deíerminación de lííulos de aníicuerpos baclericidas contra los serogrupos A, C, W-135 e Y de N. meningitidis (SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW y SBA-MenY) por un ensayo bactericida (límiíes del ensayo: una dilución de 1 :8 y 1 : 128) y medida por ELISA de aniicuerpos conira los serogrupos A, C, W-135 e Y de N. meningitidis (límiíes de ensayo de aníicuerpos siníi-PSA, anti-PSC, anti-PSW y anti-PSY, =0,3 µg/ml y >2 µg/pn.), y íoxoide íeiánico (límite del ensayo de anticuerpo anti-íeíánico 0, 1 l U/ml). R@¡su8tad@s La respuesia de aníicuerpos en lérminos del porcenlaje de respondedores SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW y SBA-MenY un mes después de la vacunación (el límite principal) se muesíra en la Tabla 8. Una respuesia se define como superior o igual a un aumenio de 4 veces para sujeíos seroposiíivos o seroconversión para sujeios seronegativos anies de la vacunación. Tabla 8: ¡ @spu<§sSa@ a 1§ vae?üía para anfio©M@r g ÜA lnp m®¡ ¡espues e Ba ^.aeMini eooon La Tabla 9 muesíra las caniidades de sujeios que consiguieron títulos SBA por encima de los límiíes de 1:8 y 1:128 así como GMT. Tabia i: Pr® @?reii@EH®g d® s®r©p@setS^idad y QBÜT rastra amtieyerpQS SBA MOH m¡®& despyés d® la aemnaeoéipi La vacunación con las tres formulaciones del conjugado de polisacárido ACWY-TT condujo a buenas respuesías SBA coníra MenA, MenC, MenW y MenY con el 95-100% de los sujeíos con íííulos superiores a 1:8. En paríicular, las formulaciones 5/5/5/5 y 2.5/10/2.5/2.5 de los conjugados de polisacárido produjeron una respuesta superior contra MenC que la vacuna Meningiíec de oligosacárido como se observa por una proporción superior de sujeíos que íienen un iííulo superior a 1:128 y las lecíuras de GMT. Tab.a 1@ Pr@po?r©áo?piíBS d® s®r@¡5©sflS.v.dad y GBV-C para anticuerpos actñ-p®B5sa©árDi! ?ira ]®SPM@S .Q waeunaei©!! Las tres formulaciones de la vacuna de conjugado de polisacárido ACWY-TT produjeron buenas respuesías inmunes conira MenA, MenC, MenW y MenY consiguiendo enlre el 93% y el 100% de los sujeíos íííulos superiores a 0,3 µg/ml. Se consiguieron leciuras de GMC superiores usando las formulaciones 5/5/5/5 y 2/5/10/2,5/2,5 de la vacuna conjugada de polisacárido ACWY-TT en comparación con Meningiíec™ . Ep®m?gfl@ 7 - ©@?pp?pa?ra©ó@o,D d® p?r.iffir-i !]ip)@!g®o,ao©3d d d® ©@[raiJM@?ad@@ d® p@B5sa©é?r-d@ M®IGDY ?raaí,-^@s y ©@?p ®0 ftaronai® añ o t-ad® Ralones (DBA/2 hembra de 6-8 semanas) recibieron dos inyecciones, separadas por 2 semanas, de PSY-TT por vía subcuiánea. Se tomaron muesíras sanguíneas 14 días después de la segunda inyección para realizar un ELISA aníi-PSY y SBA usando la cepa S 1975 menY. Por inyección, los raíones recibieron 1 µg de PSY-TT (formulación lyo no-ads). Se usaron los conjugados descriios en la tabla 1 1 . Tabla 11 Conjugados ENYTT012 ENYTT014 ENYTT015 bis microfluidización de NO Sí Sí PSY (40 ciclos) (20 ciclos) proporción TT/PS 1 /1 1 /1 1 /1 R<8 syütados Los resultados (Figura 1 ) muestran una tendencia hacia una inmunogenicidad superior para conjugados preparados usando PSY con el íamaño ajusiado. La Figura 1A muesíra los resultados de GMC obíenidos en un ELISA para aniisueros surgidos coníra conjugados preparados a pariir de MenY nativo (ENYTT012), MenY microfluidizado - 40 ciclos (ENYTT014) y MenY microfluidizado -20 ciclos (ENYTT015 bis). Se obtuvieron GMC superiores cuando se preparaba MenY-TT a paríir de MenY microfluidizado. Se obiuvieron resultados similares cuando los antisueros se evaluaban por ensayo SBA (Figura 1 B). Otra vez se consiguieron los valores de GMT superiores usando conjugados preparados a partir de MenY microfluidizado.

Claims (1)

  1. [ EOW.MDflC CBOKI ES 1 . Una composición inmunogénica que comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno de los serogrupos A, C, W135 e Y que comprenden un polisacárido capsular de N. meningitidis de serogrupo C que iiene un íamaño promedio de aproximadamenie 75 kDa, conjugado para que una proieína poríadora produzca un conjugado de polisacárido capsular de N. meningiditis en donde el íamaño promedio de cada polisacárido N. meningitidis es de arriba de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 1 10 kDa, 120 kDa o 130 kDa. 2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 que comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno de los serogrupos A, C, W135 e Y conjugados para que una proieína portadora forme conjugados de N. meningitidis en donde cada polisacárido de N. meningitidis es ya sea un polisacárido nativo o se dimensiona por un factor de no más de x10. 3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 ó 2 en donde cada polisacárido capsular de N. meningitidis es un polisacárido nativo. 4. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en donde al menos un polisacárido capsular de N. meningitidis se dimensiona por microfluidización. 5. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 ó 2 en donde cada polisacárido capsular de N. meningitidis se dimensiona por un facíor de no más de x10. 6. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 ó 2 en donde los conjugados de N. meningitidis se elaboran de una mezcla de polisacáridos naíivos y polisacáridos que se dimensionan por un faclor de no más de x10. 7. La composición inmunogénica de la reivindicación 6 en donde los polisacáridos capsulares del serogrupo Y se dimensionan por un facíor de no más de ?10. 8. La composición inmunogénica de la reivindicación 6 ó 7 en donde los polisacáridos capsulares de los serogrupos A y C son nativos y los polisacáridos de los serogrupos W135 e Y tienen un tamaño ajustado por un factor de no más de x10. 9. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en donde el tamaño promedio de cada polisacárido capsular de N. meningitidis está entre 50 kDa y 300 kDa o 50 kDa y 200 kDa. 10. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 comprendiendo un polisacárido capsular MenA que íiene un iamaño promedio de arriba de 50kDa, 75 kDa, 100 kDa o un íamaño promedio entre 50-100 kDa o 55-90 kDa o 60-80 kDa. 1 1. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -10 comprendiendo un polisacárido capsular MenC que tiene un tamaño promedio de arriba de 100 kDa o eníre 100-200 kDa, 100-150 kDa, 80-120 kDa, 90-110 kDa, 150-200 kDa, 120-240 kDa, 140-220 kDa, 160-200 kDa o 190-200 kDa. 12. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 comprendiendo un polisacárido capsular MenY, que tiene un tamaño promedio de arriba de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, o entre 60-190 kDa, o 70-180 kDa u 80-170 kDa o 90-160 kDa o 100-150 kDa, 1 10-145 kDa o 120-140 kDa. 13. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 comprendiendo un polisacárido capsular MenW que tiene un tamaño promedio de arriba de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, o entre 60-190 kDa o 70-180 kDa u 80-170 kDa o 90-160 kDa o 100-150 kDa, 140-180 kDa, 150-170 kDa o 1 10-140 kDa. 14. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en donde cada polisacárido capsular de N. meningitidis se conjuga para una proteína portadora independieniemente seleccionada del grupo que consiste de TT, DT, CRM 197, fragmento C de TT y proteína D. 15. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente en donde cada polisacárido capsular de N. meningitidis se conjuga para la misma proteína portadora seleccionada del grupo que consiste de TT, DT, CRM 197, fragmento C de TT y proteína D. 16. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente comprendiendo además un sacárido capsular de H. influenzae b conjugado para una proteína portadora. 17. La composición inmunogénica de la reivindicación 16 en donde el sacárido capsular de H. influenzae b se conjuga para una proteína portadora seleccionada del grupo que consiste de TT, DT, CRM 197, fragmento C de TT y proteína D. 18. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 16-17 comprendiendo un conjugado de sacárido Hib y al menos dos conjugados de sacáridos bacíerianos adicionales en donde el conjugado Hib esíá presente en una dosis menor a la dosis media de los al menos dos conjugados de sacáridos bacíerianos adicionales. 19. La composición inmunogénica de la reivindicación 18 en donde el conjugado Hib eslá présenle en una dosis menor a la dosis de cada uno de los al menos dos conjugados de sacáridos bacíerianos adicionales. 20. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en donde se usa la misma proieína poríadora en el conjugado Hib y dos o mas de los al menos dos conjugados de sacáridos bacíerianos adicionales. 21 . La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 comprendiendo una preparación de vesícula de la membrana exíerna del serogrupo B de N. meningitidis o sacárido capsular. 22. Una vacuna comprendiendo la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 y vehículo farmacéulicamente aceptable. 23. Un kil de vacuna para adminisíración concomítente o secuencial que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para proporcionar protección en un huésped contra enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, comprendiendo dicho kit un primer recipieníe que comprende: loxoide tetánico (TT), toxoide diftérico (DT), y componentes de células eníeras o componeníes acelulares de períussis, y un segundo recipienle que comprende: la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 . 24. Un procedimienlo para preparar la vacuna de la reivindicación 22, que comprende la elapa de mezclar la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 con un vehículo farmacéuiicameníe aceplable. 25. Un procedimiento para inmunizar un huésped humano contra enfermedad causada por infección por Neisseria meningitidis comprendiendo administrar al huésped una dosis inmunoproíecíora de la composición inmunogénica o vacuna de las reivindicaciones 1 -23. 26. La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1 -21 para su uso en el íratamiento o prevención de enfermedad causada por infección por Neisseria meningitidis. 27. El uso de la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 en la fabricación de un medicamento para el tralamiento o prevención de enfermedades causadas por infección por Neisseria meningitidis. La presente solicitud describe una composición inmunogénica que comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis de al menos uno de los serogrupos A, C, W135 e Y conjugados para que una proteína portadora produzca un conjugado de polisacárido capsular de N. meningitidis, en donde el tamaño promedio de cada polisacárido de N. meningitidis es de arriba de 50 kDa.
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