BRPI0612670A2 - composição imunogênica, vacina, e, kit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial - Google Patents

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BRPI0612670A2
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Carine Capiau
Philippe Denoel
Pierre Duvivier
Jan Poolman
Dominique Boutriau
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Abstract

COMPOSIçãO IMUNOGêNICA, VACINA, E, KIT DE VACINA PARA A ADMINISTRAçãO CONCOMITANTE OU SEQUENCIAL O presente pedido divulga uma composição imunogênica que compreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um dos sorogrupos A, C, W135 e Y conjugados a uma proteína carreadora para produzir um conjugado de polissacarídeo capsular de N. meningitidis, em que o tamanho médio de cada polissacarideo de N. meningitidis está acima de 50 kDa.

Description

"COMPOSIÇÃO IMUNOGÊNICA, VACINA, E, KIT DE VACINA PARAA ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE OU SEQÜENCIAL"
A presente invenção diz respeito às composiçõesimunogênicas que compreendem polissacarídeos capsulares de N.meningitidis conjugados a uma proteína carreadora. Esta adicionalmente dizrespeito às vacinas e kits de vacina que compreendem conjugados depolissacarídeo de N. meningitidis, processos para fabricar as composiçõesimunogênicas e vacinas e ao uso das vacinas e composições imunogênicas dainvenção em terapia. Está também diz respeito aos métodos de imunizarcontra infecção Neisserial usando os conjugados de polissacarídeo de N.meningitidis e ao uso de conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis nafabricação de um medicamento.
A Neisseria meningitidis é um patógeno humano Gramnegativo que causa a meningite bacteriana. Com base no polissacarídeocapsular do organismo, doze sorogrupos de N. meningitidis foramidentificados (A, B, C, Η, I, K, L, 29E, W135, X, Y e Ζ). O sorogrupo A(MenA) é a causa mais comum de doença epidêmica na África sub-saariana.Os sorogrupos BeC são responsáveis pela maioria dos casos em países emdesenvolvimento, com o resto dos casos sendo causados pelo Wl35 e Y).
As composições imunogênicas que compreendem sacarídeosde N. meningitidis conjugados às proteínas carreadoras são conhecidas natécnica, por exemplo a WO 02/58737 divulga uma vacina que compreendepolissacarídeos capsulares purificados de N. meningitidis sorogrupos A, C,Wl35 e Y conjugados a uma proteína carreadora. Entretanto, este pedidodivulga que os polissacarídeos capsulares de N. meningitidis extraídos devemser despolimerizados pelo aquecimento em uma solução de peróxido dehidrogênio antes da conjugação.
A WO 03/07985 divulga vacinas conjugadas quecompreendem sacarídeo de N. meningitidis selecionado dos sorogrupos A, C,Wl35 e Y. Os polissacarídeos capsulares meningocócicos são extraídos edepois hidrolisados de modo que uma seleção de oligossacarídeos derivadosdos polissacarídeos capsulares são usados para a conjugação a uma proteínacarreadora.
A WO 04/103400 também divulga conjugado depolissacarídeo-proteína derivado de meningocócico multivalente contendopolissacarídeos capsulares derivados de N. meningitidis sorogrupos A, C,Wl35 e Y. Este pedido divulga que, ao invés de usar o polissacarídeocapsular nativo grande, o uso de polissacarídeos meningocócicos de umtamanho menor é preferido. Esta sugere que os polissacarídeos capsulares sãoparcialmente despolimerizados usando condições oxidativas brandas para darum tamanho médio de menos do que 100.000 daltons, preferivelmente 12.000a 25.000 daltons.
Permanece uma necessidade para desenvolver vacinasconjugadas contra meningite neisserial melhoradas. A presente invenção dizrespeito ao fornecimento de um vacina conjugada de polissacarídeomeningocócico na qual o tamanho dos polissacarídeos é maior do que aqueledivulgado na literatura.
O foco da técnica foi usar oligossacarídeos para afacilidade de produção de conjugado. Os inventores descobriram que pelo usode conjugados de polissacarídeo nativos ou levemente ajustados, uma ou maisdas seguintes vantagens podem ser constatada: 1) um conjugado tendo altaimunogenicidade que seja filtrável; 2) a memória imune pode ser realçada(como no exemplo três); 3) a alteração da razão de polissacarídeo paraproteína no conjugado tal que a razão de polissacarídeo para proteína (p/p) noconjugado possa ser aumentada (isto pode resultar em uma redução do efeitode supressão do carreador); 4) conjugados imunogênicos propensos àhidrólise (tais como os conjugados MenA) podem ser estabilizados pelo usode polissacarídeos maiores para a conjugação. O uso de polissacarídeosmaiores pode resultar em mais reticulação com o carreador conjugado eportanto menos clivagem de sacarídeo livre do conjugado. As vacinasconjugadas descritas na técnica anterior tendem a despolimerizar ospolissacarídeos antes da conjugação de modo a melhorar a conjugação. Apresente invenção é direcionada a uma estratégia diferente esurpreendentemente mostra que as vacinas conjugadas meningocócicas queretêm um tamanho maior de polissacarídeo fornecem uma boa resposta imunecontra doença meningocócica.
Conseqüentemente, em um aspecto da presente invenção éfornecida uma composição imunogênica que compreende polissacarídeoscapsulares de N. meningitidis de pelo menos um, dois, três ou quatro dossorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína carreadora, em que otamanho médio de cada polissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umavacina que compreende a composição imunogênica da invenção e umcarreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umkit de vacina para a administração concomitante ou seqüencial quecompreende duas composições imunogênicas multi-valentes para conferirproteção em um hospedeiro contra a doença causada pelo Bordetellapertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilusinfluenzae e Neisseria meningitidis, o dito kit compreendendo um primeirorecipiente que compreende:
toxóide do tétano (TT),
toxóide da difteria (DT), e
componentes da coqueluche de célula integral ou acelularese um segundo recipiente que compreende:polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio do ou de cada polissacarídeo deN. meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umprocesso para fabricar a composição imunogênica ou vacina da invenção quecompreende a etapa de misturar polissacarídeos capsulares de N. meningitidisde pelo menos um, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Yconjugados a uma proteína carreadora, opcionalmente com um excipientefarmaceuticamente aceitável, em que o tamanho médio do ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa,110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo de imunizar um hospedeiro humano contra doença causada pelaNeisseria meningitidis que compreende administrar ao hospedeiro uma doseimunoprotetora da composição imunogênica ou vacina da invenção.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição imunogênica da invenção para o uso no tratamento ou prevençãode doença causada pela Neisseria meningitidis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umuso da composição imunogênica ou vacina da invenção na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas pelaNeisseria meningitidis.
Descrição das figuras
Figura I-A- Diagrama de barras mostrando respostas deGMC em um ELISA anti-MenY. ENYTTO12 é um conjugado de MenY-TTpreparado a partir do polissacarídeo MenY nativo. ENYTTO14 é umconjugado de MenY-TT preparado a partir de polissacarídeo MenYmicrofluidizado que sofreu 40 ciclos de microfluidização. ENYTTO 15bis éum conjugado de MenY-TT preparado a partir do polissacarídeo MenYmicrofluidizado que sofreu 20 ciclos de microfluidização.
-B- Diagrama de barras mostrando respostas de GMT em umensaio de SBA anti-MenY. ENYTTO12 é um conjugado de MenY-TTpreparado a partir do polissacarídeo MenY nativo. ENYTTO14 é umconjugado de MenY-TT preparado a partir do polissacarídeo MenYmicrofluidizado que sofreu 40 ciclos de microfluidização. ENYTTO 15bis éum conjugado de MenY-TT preparado a partir do polissacarídeo MenYmicrofluidizado que sofreu 20 ciclos de microfluidização.
Descrição detalhada
Uma composição imunogênica da invenção compreendepolissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um, dois, três ouquatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína carreadora, emque o tamanho médio (peso molecular médio ponderado; Mw) de pelo menosum, dois, três ou quatro ou de cada polissacarídeo de N. meningitidis estáacima de 50 kDa, 60 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
Em um aspecto independente da invenção, a composiçãoimunogênica compreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis depelo menos um, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a.uma proteína carreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro de cadapolissacarídeo de N. meningitidis é um polissacarídeo nativo ou é ajustado porum fator de até xl,5, x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 ou xlO em relação ao pesomolecular médio ponderado do polissacarídeo nativo.
Para os propósitos da invenção, "polissacarídeo nativo" refere-se a um polissacarídeo que não foi submetido a um processo, o propósito doqual é reduzir o tamanho do polissacarídeo. Um polissacarídeo pode se tornarlevemente reduzido no tamanho durante os procedimentos de purificaçãonormais. Um tal polissacarídeo é ainda nativo. Apenas se o polissacarídeofosse submetido às técnicas de ajuste o polissacarídeo não seria considerado nativo.
Para os propósitos da invenção, "ajustado por um fator de atéx2" significa que o polissacarídeo é submetido a um processo intencionado areduzir o tamanho do polissacarídeo mas para reter um tamanho de mais doque a metade do tamanho do polissacarídeo nativo. X3, x4 etc. devem serinterpretados do mesmo modo isto é, o polissacarídeo é submetido a umprocesso intencionado a reduzir o tamanho do polissacarídeo mas para reterum tamanho de mais do que um terço, um quarto, etc. do tamanho dopolissacarídeo nativo respectivamente.
Em um aspecto da invenção, a composição imunogênicacompreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um,dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteínacarreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis é polissacarídeo nativo.
Em um aspecto da invenção, a composição imunogênicacompreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um,dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteínacarreadora, em que pelo menos um, dois, três ou quatro ou de cadapolissacarídeo de N. meningitidis é ajustado por um fator e até χ 1,5, x2, x3,x4, x5, x6, x7, x8, x9 ou xlO.
As composições imunogênicas da invenção opcionalmentecompreendem conjugados de: polissacarídeo capsular de N. meningitidissorogrupo C (MenC), polissacarídeo capsular sorogrupo A (MenA),polissacarídeo capsular do sorogrupo Wl35 (MenW), polissacarídeo capsulardo sorogrupo Y (MenY)5 polissacarídeos capsulares do sorogrupo CeY(MenCY), polissacarídeos capsulares dos sorogrupos CeA (MenAC),polissacarídeos capsulares dos sorogrupos CeW (MenCW), polissacarídeocapsular dos sorogrupos AeY (MenAY), polissacarídeos capsulares dossorogrupos AeW (MenAW), polissacarídeos capsulares dos sorogrupos W eY (Men WY), polissacarídeo capsular dos sorogrupos A, C e W (MenACW),polissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C e Y (MenACY);polissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, Wl35 e Y (MenAWY),polissacarídeos capsulares dos sorogrupos C, Wl35 e Y (MenCWY); oupolissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C, Wl35 e Y (MenACWY).
Esta é a definição de "um, dois, três ou quatro", ou "pelo menos um de" dossorogrupos A, C, W e Y, ou de cada polissacarídeo de N. meningitidis ondeaqui mencionados
Em uma forma de realização, o tamanho médio (ou pesomolecular) de pelo menos um, dois, três, quatro ou de cada polissacarídeo deN. meningitidis é de 50 kDa a 1500 kDa, 50 kDa a 500 kDa, 50 kDa a 300kDa, 101 kDa a 1500 kDa, 101 kDa a 500 kDa, ou 101 kDa a 300 kDa comodeterminado por MALLS.
Em um forma de realização, o polissacarídeo de MenA, ondepresente, tem um peso molecular de 50 a 500 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 500kDa, 55 a 90 kDa, 60 a 70 kDa ou 70 a 80 kDa ou 60 a 80 kDa comodeterminado por MALLS.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo de MenC, ondepresente, tem um peso molecular de 100 a 200 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a 150kDa, 101 a 130 kDa, 150 a 210 kDa ou 180 a 210 kDa como determinado porMALLS.
Em um forma de realização o polissacarídeo de MenY, ondepresente, tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170kDa, 90 a 160 kDa, 100 a 150 kDa ou 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa, 100 a140 kDa, 140 a 170 kDa ou 150 a 160 kDa como determinado por MALLS.
Em uma forma de realização o polissacarídeo de MenW, ondepresente, tem um peso molecular de 60 a 190 kDa, 70 a 180 kDa, 80 a 170kDa, 90 a 160 kDa, 100 a 150 kDa, 110 a 140 kDa, 50 a 100 kDa ou 120 a140 kDa como determinado por MALLS.
O peso molecular ou peso molecular médio de umpolissacarídeo aqui refere-se ao peso molecular médio ponderado (Mw) dopolissacarídeo medido antes da conjugação e é medido por MALLS.
A técnica MALLS é bem conhecida na técnica e é tipicamenterealizada como descrito no exemplo 2. Para a análise de MALLS desacarídeos meningocócicos, duas colunas (TSKG6000 e 5000PWxI TOSOHBioscience) podem ser usadas em combinação e os sacarídeos são eluídos emágua. Os sacarídeos são detectados usando um detector de dispersão de luz(por exemplo Wyatt Dawn DSP equipado com um laser de argônio de 10 mWa 488 nm) e um refratômetro inferométrico (por exemplo Wyatt Otilab DSPequipado com uma célula PlOO e um filtro vermelho a 498 nm).
Em uma forma de realização os polissacarídeos de N.meningitidis são polissacarídeos nativos ou polissacarídeos nativos que foramreduzidos em tamanho durante um processo de extração normal.
Em uma forma de realização, os polissacarídeos de N.meningitidis são ajustados pela clivagem mecânica, por exemplo pelamicrofluidização ou sonicação. A microfluidização e a sonicação têm avantagem de diminuir o tamanho dos polissacarídeos nativos maioressuficientemente para fornecer um conjugado filtrável. O ajuste é por um fatorde não mais do que x20, xlO, x8, x6, x5, x4, x3, x2 ou xl,5.
Em uma forma de realização, a composição imunogênicacompreende conjugados de N. meningitidis que são fabricados a partir de umamistura de polissacarídeos nativos e polissacarídeos que são ajustados por umfator de não mais do que χ20. Por exemplo, os polissacarídeos de MenC e/ouMenA são nativos. Por exemplo, polissacarídeos de MenY e/ou MenW sãoajustados por um fator de não mais do que x20, xlO, x8, x6, x5, x4, x3, x2 ouχ 1,5. Por exemplo, uma composição imunogênica contém um conjugadofabricado a partir de MenY e/ou MenW e/ou MenC e/ou MenA que é ajustadopor um fator de não mais do que x20, xlO, x8, x6, x5, x4, x3, x2 ou xl,5 e/oué microfluidizado. Por exemplo, uma composição imunogênica contém umconjugado fabricado a partir de MenA e/ou MenC e/ou MenW e/ou MenYnativos. Por exemplo, uma composição imunogênica compreende umconjugado fabricado a partir de MenC nativo. Por exemplo, uma composiçãoimunogênica compreende um conjugado fabricado a partir de MenC e MenAnativos que é ajustado por um fator de não mais do que x20, xlO, x8, x6, x5,x4, x3, x2 ou xl,5 e/ou é microfluidizado. Por exemplo, uma composiçãoimunogênica compreende um conjugado fabricado a partir de MenC e MenYnativos que é ajustado por um fator de não mais do que x20, χ 10, x8, x6, x5,x4, x3, x2 ou xl,5 e/ou é microfluidizado.
Em uma forma de realização, a polidispersividade dopolissacarídeo é de 1 a 1,5, de 1 a 1,3, de 1 a 1,2, de 1 a 1,1 ou de 1 a 1,05 edepois da conjugação a uma proteína carreadora, a polidispersividade doconjugado é de 1,0 a 2,5, de 1,0 a 2,0, de 1,0 a 1,5, de 1,0 a 1,2, de 1,5 a 2,5,de 1,7 a 2,2 ou de 1,5 a 2,0. Todas as medições de polidispersividade são porMALLS.
Os polissacarídeos são opcionalmente ajustados até 1,5, 2, 4,6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 vezes do tamanho do polissacarídeo isolados debactérias.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende ainda um antígeno do sorogrupo B de N. meningitidis.O antígeno é opcionalmente um polissacarídeo capsular do sorogrupo B de N.meningitidis (MenB) ou um derivado de polissacarídeo ou oligossacarídeoajustado a partir deste. O antígeno é opcionalmente uma preparação davesícula de membrana externa do sorogrupo B de N. meningitidis comodescrito na EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 e WO04/14419.Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende ainda um sacarídeo capsular da H. influenzae b (Hib)conjugado a uma proteína carreadora.
O(s) polissacarídeo(s) de N. meningitidis (e opcionalmente osacarídeo capsular Hib) incluídos nas composições farmacêuticas da invençãosão conjugados a uma proteína carreadora tal como o toxóide do tétano,fragmento C do toxóide do tétano, mutantes não tóxicos da toxina do tétano,toxóide da difteria, CRM197, outros mutantes não tóxicos da toxina dadifteria [tais como CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida et al J.Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRMl02, CRM 103 eCRMl 07 e outras mutações descritas por Nicholls e Youle em GeneticallyEngineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992; a deleção oumutação de Glu-148 para Asp, Gln ou Ser e/ou Ala 158 para Gly e outrasmutações divulgadas na US 4709017 ou US 4950740; a mutação de pelomenos um ou mais resíduos Lys 516, Lys 526, Phe 530 e/ou Lys 534 e outramutações divulgadas na US 5917017 ou US 6455673; ou fragmentodivulgado na US 5843711], pneumolisina pneumocócica, OMPC (proteína damembrana externa meningocócica — usualmente extraída do sorogrupo B daN. meningitidis - EP03 72501), peptídeos sintéticos (EP0378881,EP0427347), proteínas de choque térmico (WO 93/17712, WO 94/03208),proteínas da coqueluche (WO 98/58668, EP0471177), citocinas, linfocinas,fatores de crescimento ou hormônios (WO 91/01146), proteínas artificiais quecompreendem epítopos de célula T CD4+ humana múltiplos de váriosantígenos derivados de patógeno (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31;3816-3824) tal como a proteína N19 (Baraldoi et al (2004) Infect Immun 72;4884-7) proteína PspA da superfície pneumocócica (WO 02/091998)pneumolisina (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13), proteínas dacaptação de ferro (WO 01/72337), toxinas A ou B de C. difficile (WO00/61761) ou Proteína D (EP594610 e WO 00/56360).Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção usa a mesma proteína carreadora (independentemente) em pelomenos dois, três, quatro ou de cada um dos polissacarídeos de N. meningitidis.
Em uma forma de realização onde Hib está presente, Hib pode ser conjugadoà mesma proteína carreadora como a de pelo menos um, dois, três, quatro oude cada um dos polissacarídeos de N. meningitidis. Por exemplo, 1, 2, 3 ou 4dos polissacarídeos de N. meningitidis são independentemente conjugados aotoxóide do tétano para fabricar 1, 2, 3 ou 4 conjugados.
Em uma forma de realização, uma única proteína carreadorapode carregar mais do que um antígeno de sacarídeo (WO 04/083251). Porexemplo, uma única proteína carreadora poderia ser conjugada a MenA eMenC; MenA e MenW; MenA e MenY; MenC e MenW; MenC e MenY;MenW e MenY; MenA, MenC e MenW; MenA, MenC e MenY; MenA,MenW e MenY; MenC, MenW e MenY; MenA, MenC, MenW e MenY; Hibe MenA; Hib e MenC; Hib e MenW; ou Hib e MenY.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende um polissacarídeo de N. meningitidis conjugados a umaproteína carreadora selecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRMl 97,fragmento C de TT e proteína D.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção compreende um sacarídeo Hib conjugado a uma proteína carreadoraselecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRMl 97, fragmento C de TT eproteína D.
A composição imunogênica da invenção opcionalmentecompreende pelo menos um conjugado de sacarídeo meningocócico (porexemplo MenA; MenC; MenW; MenY; MenA e MenC; MenA e MenW;MenA e MenY; MenC e Men W; Men C e MenY; MenW e MenY; MenA,MenC e MenW; MenA, MenC e MenY; MenA, MenW e MwnY; MenC,MenW e MenY ou MenA, MenC, MenW e MenY) tendo uma razão desacarídeo Men para proteína carreadora dentre 1:5 e 5:1, entre 1:2 e 5:1, entre1:0,5 e 1:2,5 ou entre 1:1,25 e 1:2,5 (p/p).
A composição imunogênica da invenção opcionalmentecompreende um conjugado de sacarídeo Hib tendo uma razão de Hib paraproteína carreadora dentre 1:5 e 5:1; 1:2 e 2:1; 1:1 e 1:4; 1:2 e 1:3,5; ou emtorno de ou exatamente 1:2,5 ou 1:3 (p/p). Por 'em torno de' é intencionadodentro de 10 % da razão estabelecida.
A razão de sacarídeo para proteína carreadora (p/p) em umconjugado pode ser determinada usando o conjugado esterilizado. Aquantidade de proteína é determinada usando um ensaio de Lowry (porexemplo Lowry et al (1951) J. Biol. Chem. 193, 265-275 ou Peterson et alAnalytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) e a quantidade de sacarídeo édeterminada usando ICP-OES (espectroscopia de emissão plasma-óticaindutivamente ligado) para MenA, os ensaios de DMAP para MenC e oensaio de Resorcinol para MenW e MenY (Monsigny et al (1988) Anal.Biochem. 175, 525-530).
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção, o(s) polissacarídeo(s) de N. meningitidis e/ou o sacarídeo de Hibsão conjugados à proteína carreadora por intermédio de um ligador, porexemplo um ligador bifuncional. O ligador é opcionalmente heterobifiincionalou homobifuncional, tendo por exemplo um grupo amino reativo e um grupode ácido carboxílico reativo, 2 grupos amino reativos ou dois grupos de ácidocarboxílico reativos. O ligador tem por exemplo entre 4 e 20, 4el2, 5el0átomos de carbono. Um ligador possível é ADH. Outros ligadores incluem B-propionamido (WO 00/ 10599), nitrofenil-etilamina (Geyer et al (1979) Med.Microbiol. Immunol. 165; 171-288), haletos de haloalquila (US4057685),ligações glicosídicas (US4673574, US4808700), hexano diamina e ácido 6-aminocapróico (US4459286).
Os conjugados de polissacarídeo presentes nas composiçõesimunogênicas da invenção podem ser preparados por qualquer técnica deligação conhecida. O método de conjugação pode contar com a ativação dosacarídeo com tetrafluoroborato de l-ciano-4-dimetilamino piridínio (CDAP)para formar um éster de cianato. O sacarídeo ativado pode ser assim ligadodiretamente ou por intermédio de um grupo espaçador (Iigador) um grupoámino na proteína carreadora. Por exemplo, o espaçador pode ser cistaminaou cisteamina para dar um polissacarídeo tiolado que pode ser ligado aocarreador por intermédio de uma ligação de tioéter obtida depois da reaçãocom uma proteína carreadora ativada por maleimida (por exemplo usandoGMB S) ou uma proteína carreadora holoacetilada (por exemplo usandoiodoacetimida ou bromoacetatobromoacetato de N-succinimidila).Opcionalmente, o éster de cianato (opcionalmente fabricado pela química deCDAP) é ligado com hexano diamina ou ADH e o sacarídeo derivatizado poramino é conjugado à proteína carreadora usando carbodiimida (por exemplo,a química de EDAC ou EDC). Tais conjugados são descritos no pedidopublicado PCT WO 93/15760 Uniformed Services University e WO 95/08348e WO 96/29094.
Outras técnicas adequadas usam carbimidas, hidrazidas,ésteres ativos, norborano, ácido p-nitrobenzóico, N-hidroxissuccinimida, S-NHS, EDC, TSTU. Muitas são descritas na WO 98/42721. A conjugaçãopode envolver um ligador de carbonila que pode ser formado pela reação deum grupo hidroxila livre do sacarídeo com CDI (Bethel) et al J. Biol. Chem.1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr. 1981. 218; 509-18) seguidopela reação com uma proteína para formar uma ligação de carbamato. Istopode envolver a redução do terminal anomérico para um grupo hidroxilaprimário, proteção/desproteção opcionais da reação do grupo hidroxilaprimário do grupo hidroxila primário com CDI para formar um intermediáriode carbamato de CDI e ligando o intermediário de carbamato de CDI com umgrupo amino em uma proteína.Os conjugados também podem ser preparados pelos métodosde aminação redutiva direta como descrito na US 4365170 (Jennings) e US4673574 (Anderson). Outros métodos são descritos na EP-0-161-188, EP-208375 e EP-0-477508.
Um outro método envolve a ligação de um sacarídeo ativadopor brometo de cianogênio (ou CDAP) derivatizado com hidrazida de ácidoadípico (ADH) à proteína carreadora pela condensação de Carbodiimida (ChuC. et al Infect. Immunity, 1983 245 256), por exemplo usando EDAC.
Em uma forma de realização, um grupo hidroxila(opcionalmente um grupo hidroxila ativado por exemplo um grupo hidroxilaativado por um éster de cianato) em um sacarídeo é ligado a um grupo aminoou carboxílico em uma proteína direta ou indiretamente (através de umligador). Onde um ligador está presente, um grupo hidroxila em um sacarídeoestá opcionalmente ligado a um grupo amino em um ligador, por exemplopelo uso da conjugação de CDAP. Um outro grupo amino no ligador porexemplo ADH) pode ser conjugado a um grupo de ácido carboxílico em umaproteína, por exemplo usando-se a química da carbodiimida, por exemplousando-se EDAC. Em uma forma de realização, o(s) polissacarídeo(s)capsular(es) de Hib ou N. meningitidis é/são conjugados ao primeiro ligadorantes que o ligador seja conjugado à proteína carreadora.
Em uma forma de realização, o sacarídeo de Hib, ondepresente, é conjugado à proteína carreadora usando CNBr, ou CDAP, ou umacombinação de CDAP e a química da carbodiimida (tal como EDAC), ou umacombinação de CNBr e a química da carbodiimida (tal como EDAC).
Opcionalmente Hib é conjugado usando CNBr e a química da carbodiimida,opcionalmente EDAC. Por exemplo, CNBr é usado para unir o sacarídeo e oligador e depois a química da carbodiimida é usada para unir o ligador àproteína carreadora.
Em uma forma de realização, pelo menos um dospolissacarídeos capsulares de N. meningitidis está diretamente conjugado auma proteína carreadora; opcionalmente os sacarídeos MenW e/ou MenYe/ou MenC estão diretamente conjugados a uma proteína carreadora. Porexemplo MenW; MenY; MenC; MenW e MenY; MenW e MenC; MenY eMenC; ou MenW, MenY e MenC estão diretamente ligados à proteínacarreadora. Opcionalmente o pelo menos um dos polissacarídeos capsularesde N. meningitidis está diretamente conjugado pelo CDAP. Por exemploMenW; MenY; MenC; MenW e MenY; MenW e MenC; MenY e MenC; ouMenW, MenY e MenC estão diretamente ligados à proteína carreadora peloCDAP (ver a WO 95/08348 e WO 96/29094). Em uma forma de realização,todos os polissacarídeos capsulares de N. meningitidis estão conjugados aotoxóide do tétano.
Opcionalmente a razão de sacarídeo Men W e/ou Y paraproteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:2 (p/p) e/ou a razão de sacarídeoMenC para proteína carreadora está entre 1:0,5 e 1:4 ou de 1:1,25 a 1:1,5 ou1:0,5 e 1:1,5 (p/p), especialmente onde estes sacarídeos estão diretamenteligados à proteína, opcionalmente usando CDAP.
Em uma forma de realização, pelo menos um dospolissacarídeos capsulares de N. meningitidis é conjugado à proteínacarreadora por intermédio de um ligador, por exemplo um ligador bifuncional.O ligador é opcionalmente heterobifuncional ou homobifuncional, tendo porexemplo um grupo de amina reativo e um grupo de ácido carboxílico reativo,2 grupos de amina reativos ou 2 grupos de ácido carboxílico reativos. Oligador tem por exemplo entre 4 e 20, 4 e 12, 5 e 10 átomos de carbono. Umligador possível é ADH.
Em uma forma de realização, MenA; MenC; ou MenA eMenC são conjugados a uma proteína carreadora (por exemplo toxóide dotétano) por intermédio de um ligador.
Em uma forma de realização, pelo menos um polissacarídeo deΝ. meningitidis é conjugado a uma proteína carreadora por intermédio de umligador usando CDAP e EDAC. Por exemplo, MenA; MenC; ou MenA eMenC são conjugados a uma proteína por intermédio de um ligador (porexemplo aqueles com dois grupos hidrazino nas suas extremidades tais comoADH) usando CDAP e EDAC como descrito acima. Por exemplo, CDAP éusado para conjugar o sacarídeo a um ligador e EDAC é usado para conjugaro ligador a uma proteína. Opcionalmente a conjugação por intermédio de umligador resulta em uma razão de polissacarídeo para proteína carreadoradentre 1:0,5 e 1:6; 1:1 e 1:5 ou 1:2 e 1:4, para MenA; MenC; ou MenA eMenC.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo capsular MenA,onde presente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 50%, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 % das unidades de repetição sejamO-acetiladas em pelo menos uma posição. A O-acetilação está por exemplopresente pelo menos na posição de 0-3 de pelo menos 50 %, 60 %, 70 %, 80%, 90 %, 95 % ou 98 % das unidades de repetição.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo capsular MenC,onde presente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 30%, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 % das unidades derepetição de NeuNAc ligados (oc2 —> 9) são O-acetiladas em pelo menos umaou duas posições. A O-acetilação está por exemplo presente nas posições 0-7e/ou 0-8 de pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou98 % das unidades de repetição.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo capsularMenW, onde presente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelomenos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 % dasunidades de repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma ou duasposições. A O-acetilação está por exemplo presente nas posições 0-7 e/ou O-9 de pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 %das unidades de repetição.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo capsular MenY,onde presente é pelo menos parcialmente O-acetilado tal que pelo menos 20%, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 % das unidadesde repetição sejam O-acetiladas em pelo menos uma ou duas posições. A O-acetilação está presente nas posições 7 e/ou 9 de pelo menos 20 %, 30 %, 40%, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 98 % das unidades de repetição.
A porcentagem de O-acetilação refere-se à porcentagem dasunidades de repetição contendo O-acetilação. Isto pode ser medido nopolissacarídeo antes de conjugado e/ou depois da conjugação.
Em uma outra forma de realização, a composição imunogênicada invenção compreende um conjugado de sacarídeo de Hib e pelo menosdois conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis em que o conjugado Hibestá presente em uma dose de sacarídeo mais baixa do que a dose de sacarídeomédia dos pelo menos dois conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis.
Alternativamente, o conjugado Hib está presente em uma dose de sacarídeomais baixa do que a dose de sacarídeo de cada um dos pelo menos doisconjugados de polissacarídeo de N. meningitidis. Por exemplo, a dose doconjugado Hib pode ser pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70% ou 80 % mais baixa do que a dose de sacarídeo média ou mais baixa dospelo menos dois outros conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis.
O termo "sacarídeo" inclui polissacarídeos ouoligossacarídeos. Os polissacarídeos são isolados de bactérias ou isolados debactérias e ajustados em algum grau pelos métodos conhecidos (ver porexemplo a EP497524 e EP497525) e opcionalmente pela microfluidização. Ospolissacarídeos podem ser ajustados de modo a reduzir a viscosidade emamostras de polissacarídeo e/ou para melhorar a filtrabilidade de produtosconjugados. Os oligossacarídeos são caracterizados por serem tipicamentepolissacarídeos hidrolisados com um número baixo de unidades de repetição(tipicamente de 5 a 30 unidades de repetição).
A dose média é determinada adicionando-se as doses de todosos outros polissacarídeos e dividindo-se pelo número de outrospolissacarídeos. Outros polissacarídeos são todos os polissacarídeos dentro dacomposição imunogênica com exceção de Hib e podem incluirpolissacarídeos capsulares de N. meningitidis. A "dose" é na quantidade decomposição imunogênica ou vacina que é administrada a um ser humano.
Um sacarídeo Hib é o polissacarídeo capsular de fosfato depolirribosila (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b ou um oligossacarídeoderivado deste.
Pelo menos dois outros conjugados de sacarídeo bacterianodeve ser interpretado como significando pelo menos dois outros conjugadosde sacarídeo bacteriano além de um conjugado de Hib. Os pelo menos doisoutros conjugados bacterianos podem incluir conjugados de polissacarídeocapsular de N. meningitidis.
As composições imunogênicas da invenção podemcompreender outros conjugados de sacarídeo derivados de um ou mais deNeisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococci do Grupo A,Streptococci do Grupo B, S. typhi, Staphilococcus aureus ou Staphilococcusepidermidis. Em uma forma de realização, a composição imunogênicacompreende polissacarídeos capsulares ou oligossacarídeos derivados de umou mais dos sorogrupos A, C, Wl35 e Y de Neisseria meningitidis. Umaoutra forma de realização compreende polissacarídeos capsulares ouoligossacarídeos derivados de Streptococcus pneumoniae. Os antígenos depolissacarídeo capsular ou oligossacarídeo pneumocócicos são opcionalmenteselecionados dos sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A,12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F (opcionalmente desorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F). Uma outra forma derealização compreende os polissacarídeos capsulares ou oligossacarídeos Tipo5, Tipo 8 ou 336 de Staphilococcus aureus. Uma outra forma de realizaçãocompreende os polissaearídeos eapsulares Tipo I, Tipo II ou Tipo III deStaphilococcus epidermidis. Uma outra forma de realização compreende osacarídeo VI (poli ou oligossacarídeo) de S. typhi. Uma outra forma derealização compreende os polissaearídeos eapsulares ou oligossacarídeos TipoIa, Tipo Ic, Tipo II, Tipo III ou Tipo V de estreptococo do Grupo B. Umaoutra forma de realização compreende os polissaearídeos eapsulares ouoligossacarídeos de estreptococo do Grupo A, opcionalmente aindacompreendendo pelo menos uma proteína M e opcionalmente tipos múltiplosde proteína M.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção contém cada polissacarídeo capsular de N. meningitidis em umadose dentre 0,1 e 204; 1 e 104; 2 e 10 μg, 2,5-5 μg, em torno de ouexatamente 5 μg; ou em torno de ou exatamente 2,5 μg.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção por exemplo contém o conjugado de sacarídeo de Hib em uma dosede sacarídeo entre 0,1 e 9 μg; 1 e 5 μg ou 2 e 3 μg ou em torno de ouexatamente 2,5 μg e cada um dos conjugados de polissacarídeo de N.meningitidis em uma dose de sacarídeo dentre 2 e 20 μg, 3 e 10 μg, ou entre 4e 7 μg ou em torno de ou exatamente 5 μg.
"Em torno de" ou "aproximadamente" são definidos comodentro de 10 % mais ou menos da figura dada para os propósitos da invenção.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção contém uma dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hibque é por exemplo menor do que 90 %, 80 %, 75 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %,30 %, 20 % ou 10 % da dose de sacarídeo média de pelo menos dois, três,quatro ou de cada um dos conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis. Adose de sacarídeo do sacarídeo Hib está por exemplo entre 20 % e 60 %, 30 %e 60 %, 40 % e 60 % ou em torno de ou exatamente 50 % da dose desacarídeo média de pelo menos dois, três, quatro ou de cada um dosconjugados de polissacarídeo de N. meningitidis.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção contém uma dose de sacarídeo do conjugado de sacarídeo de Hibque é por exemplo menor do que 90 %, 80 %, 75 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %,30 %, 20 % ou 10 % da dose de sacarídeo mais baixa do pelo menos dois,três, quatro ou de cada um dos conjugados de polissacarídeo de N.meningitidis. A dose de sacarídeo do sacarídeo Hib está por exemplo entre 20% e 60 %, 30 % e 60 %, 40 % e 60 % ou em torno de ou exatamente 50 % dadose de sacarídeo mais baixa do pelo menos dois, três, quatro ou de cada umdos conjugados de polissacarídeo de N. meningitidis.
Em uma forma de realização da invenção, a dose de sacarídeode cada um dos pelo menos dois, três, quatro ou de cada um dos conjugadosde polissacarídeo de N. meningitidis é opcionalmente a mesma ouaproximadamente a mesma.
Os exemplos de composições imunogênicas da invenção sãocomposições que consistem de ou que compreendem:
Conjugado de Hib e conjugado de MenA e conjugado deMenC, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose de sacarídeo deMenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenC.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenC e o conjugado deMenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose desacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenY.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenC e o conjugado deMenW, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose desacarídeo de MenC é maior do que a dose de sacarídeo de MenW.O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado deMenW, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente, a dose desacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenW.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenA e o conjugado deMenY5 opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2,1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p). Opcionalmente a dose desacarídeo de MenA é maior do que a dose de sacarídeo de MenY.
O conjugado de Hib e o conjugado de MenW e o conjugado deMenY, opcionalmente em taxas de dose de sacarídeo de 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2,1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (p/p).Opcionalmente a dose de sacarídeo de MenY é maior do que a dose desacarídeo de MenW.
MenA, MenC, MenW e MenY em taxas de dose de sacarídeode 1:1:1:1 ou 2:1:1:1 ou 1:2:1:1 ou 2:2:1:1 ou 1:3:1:1 ou 1:4:1:1 (p/p).
Um outro aspecto da invenção é uma vacina que compreende acomposição imunogênica da invenção e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Em uma forma de realização, a composição imunogênica dainvenção é tamponada ou ajustada entre o pH 7,0 e 8,0, pH 7,2 e 7,6 ou emtorno de ou exatamente no pH 7,4.
A composição imunogênica ou vacinas da invenção sãoopcionalmente liofilisadas na presença de um agente estabilizante porexemplo um poliol tal como sacarose ou trealose.
Opcionalmente, a composição imunogênica ou vacina dainvenção contém uma quantidade de um adjuvante suficiente para realçar aresposta imune para o imunógeno. Os adjuvantes adequados incluem, mas nãosão limitados a, sais de alumínio (fosfato de alumínio ou hidróxido dealumínio), misturas de esqualeno (SAF-1), peptídeo muramila, derivados desaponina, preparações de parede celular de micobactéria, monofosforil lipídeoA, derivados do ácido micólico, tensoativos de copolímero de bloco nãoiônico, Quil A, subunidade da toxina B do cólera, polifosfazeno e derivados, ecomplexos imunoestimulantes (ISCOMs) tais como aqueles descritos porTakahashi et al. (1990) Nature 344: 873-875.
Para as combinações de N. meningitidis ou HibMen debatidasacima, pode ser vantajosos não usar qualquer adjuvante de sal de alumínio ouqualquer adjuvante de modo algum.
Como com todas as composições imunogênicas ou vacinas, asquantidades imunologicamente eficazes dos imunógenos devem serdeterminadas empiricamente. Os fatores a serem considerados incluem aimunogenicidade, seja o imunógeno complexado ou não com oucovalentemente ligado a um adjuvante ou proteína carreadora ou outrocarreador, as vias de administração e o número de dosagens imunizadoras aserem administradas. Tais fatores são conhecidos na técnica da vacina e estábem dentro da habilidade de imunologistas para fazer tais determinações sema experimentação indevida.
O agente ativo pode estar presente em concentrações variáveisna composição farmacêutica ou vacina da invenção. Tipicamente, aconcentração mínima da substância é uma quantidade necessária para se obtero seu uso pretendido, enquanto que a concentração máxima é a quantidademáxima que permanecerá em solução ou homogeneamente colocada emsuspensão dentro da mistura inicial, por exemplo, a quantidade mínima de umagente terapêutico é opcionalmente uma que fornecerá uma única dosagemterapeuticamente eficaz. Para as substâncias bioativas, a concentração mínimaé uma quantidade necessária para a bioatividade na reconstituição e aconcentração máxima está no ponto em que uma suspensão homogênea nãopossa ser mantida. No caso de unidades de dose única, a quantidade é aquelade uma aplicação terapêutica única. No geral, é esperado que cada dosecompreenderá de 1 a 100 de antígeno de proteína, opcionalmente de 5 a 50ou de 5 a 25 μ§. Os exemplos de doses de sacarídeos bacterianos são de 10a 20 μg, de 5 a 10 μg, de 2,5 a 5 μg ou de 1 a 2,5 μg. A quantidade preferidada substância varia de substância para substância mas é facilmentedeterminável por uma pessoa de habilidade na técnica.
As preparações de vacina da presente invenção podem serusadas para proteger ou tratar um mamífero (por exemplo um pacientehumano) suscetível à infecção, por meio da administração da dita vacina porintermédio da via sistêmica ou mucósica. Um paciente humano éopcionalmente um bebê (abaixo de 12 meses), uma criança entre um e trêsanos (12 a 24, 12 a 16 ou 12 a 14 meses), uma criança (2 a 10, 3 a 8 ou 3 a 5anos) um adolescente (12 a 25, 14 a 21 ou 15 a 19 anos) ou um adulto(qualquer idade acima de 12, 15, 18 ou 21). Estas administrações podemincluir injeção por intermédio das vias intramuscular, intraperitoneal,intradérmica ou subcutânea; ou por intermédio da administração mucósica aostratos oral/alimentar, respiratório, genitourinário. A administração intranasalde vacinas para o tratamento de pneumonia ou otite média é preferida (vistoque o transporte nasofaríngeo de pneumococos pode ser mais eficazmenteprevenida, atenuando assim a infecção no seu estágio mais inicial). Embora avacina da invenção possa ser administrada como uma dose única, os seuscomponentes também podem ser co-administrados juntos ao mesmo tempo ouem tempos diferentes (por exemplo se sacarídeos estão presentes em umavacina estes podem ser administrados separadamente ao mesmo tempo ou 1 a2 semanas depois da administração de uma vacina de proteína bacteriana paraa coordenação ótima das respostas imunes com respeito a cada um). Além deuma via única de administração, 2 vias diferentes de administração podem serusadas. Por exemplo, os antígenos virais podem ser administrados ID(intradérmico), enquanto que as proteínas bacterianas podem seradministradas IM (intramuscular) ou IN (intranasal). Se sacarídeos estãopresentes, estes podem ser administrados IM (ou ID) e as proteínasbacterianas podem ser administradas IN (ou ID). Além disso, as vacinas dainvenção podem ser administradas IM para as doses de preparação e IN paraas doses de reforço.
A preparação de vacina é no geral descrita em Vaccine Design("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M. F. & Newman M. J.)(1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro dos lipossomas édescrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para aadministração concomitante ou seqüencial que compreende duas composiçõesimunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contradoenças causadas pelo Bordetella pertussis, Clostridium tetani,Corynebacterium diphtheriae e Neisseria meningitidis e opcionalmenteHaemophilus influenzae. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende umprimeiro recipiente compreendendo uma ou mais de:
toxóide do tétano (TT),
toxóide da difteria (DT), e
componentes da de célula integral ou acelulare um segundo recipiente que compreende:
polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.
ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.
Os exemplos de formulação do conjugado de Hib e osconjugados de polissacarídeo de N. meningitidis são como descritos acima.
Um outro aspecto da invenção é um kit de vacina para aadministração concomitante ou seqüencial que compreende duas composiçõesimunogênicas multi-valentes para conferir proteção em um hospedeiro contraa doença causada pela Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis eopcionalmente Haemophilus influenzae. Por exemplo, o kit opcionalmentecompreende um primeiro recipiente que compreende:
um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e umsacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o sacarídeo capsular éopcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 IA, 12F, 14, 15B, 17F,18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
e um segundo recipiente que compreende:polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.
Os exemplos do conjugado de Hib e os conjugados depolissacarídeo de Ν. meningitidis são como descritos acima.
Tipicamente a vacina de Streptococcus pneumoniae no kit devacina da presente invenção compreenderá antígenos de sacarídeo(opcionalmente conjugados), em que os polissacarídeos são derivados de pelomenos quatro sorotipos de pneumococos escolhidos do grupo que consiste de1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A,19F, 20, 22F, 23F e 33F. Opcionalmente os quatro sorotipos incluem 6B, 14,19F e 23F. Opcionalmente, pelo menos 7 sorotipos são incluídos nacomposição, por exemplo aqueles derivados dos sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C,19F, e 23F. Opcionalmente mais do que 7 sorotipos são incluídos nacomposição, por exemplo pelo menos 10, 11, 12, 13 ou 14 sorotipos. Porexemplo a composição em uma forma de realização inclui 11 polissacarídeoscapsulares derivados dos sorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F(opcionalmente conjugados). Em uma forma de realização da invenção pelomenos 13 antígenos polissacarídicos (opcionalmente conjugados) sãoincluídos, embora outros antígenos polissacarídicos, por exemplo 23 valente(tais como os sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também são considerados pelainvenção.
Os sacarídeos pneumocócicos são independentementeconjugados a qualquer proteína carreadora conhecida, por exemplo CRMl97,toxóide do tétano, toxóide da difteria, proteína D ou qualquer outras proteínascarreadoras como mencionadas acima.
Opcionalmente, os kits de vacina da invenção compreendemum terceiro componente. Por exemplo, o kit opcionalmente compreende umprimeiro recipiente que compreende um ou mais de:
toxóide do tétano (TT),
toxóide da difteria (DT), e
componentes da coqueluche de célula integral ou acelularese um segundo recipiente que compreende:um ou mais conjugados de uma proteína carreadora e umsacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae [onde o sacarídeo capsular éopcionalmente de um sorotipo pneumocócico selecionado do grupo queconsiste de I3 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 IA, 12F, 14, 15B, 17F,18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
e um terceiro recipiente que compreende:
polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.
ou
conjugado de sacarídeo de Hib, e
polissacarídeos capsulares de Nmeningitidis de pelo menosum, dois, três ou quatro dos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a umaproteína carreadora, em que o tamanho médio de cada polissacarídeo de N.meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou130 kDa, opcionalmente liofilizados.
As composições imunogênicas que compreendem conjugadosmeningocócicos, por exemplo HibMenC, HibMenAC, HibMenAW,HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW,MenAY, MenCW, MenCY, MenWY ou MenACWY, incluindo kits decomposição similar àquelas descritas acima, opcionalmente compreendemantígenos de sarampo e/ou caxumba e/ou rubéola e/ou varicela. Por exemplo,a composição imunogênica meningocócica contém antígenos do sarampo,caxumba e rubéola ou sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Em uma formade realização, estes antígenos virais estão opcionalmente presentes no mesmorecipiente como o(s) conjugado(s) meningocócico(s) e/ou de sacarídeo deHib. Em uma forma de realização, estes antígenos virais são liofilizados.
Um outro aspecto da invenção é um processo para fabricar acomposição imunogênica da invenção, que compreende a etapa de misturarpolissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos um, dois ou trêsdos sorogrupos A, C, W e Y conjugados a uma proteína carreadora com umconjugado de sacarídeo bacteriano, em que o tamanho médio de cadapolissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa,110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
A preparação de vacina está no geral descrita em VaccineDesign ("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M. F. & NewmanM. J.) (1995) Plenum Press Nova Iorque). A encapsulação dentro delipossomas está descrita por Fullerton, Patente US 4.235.877.
Um outro aspecto da invenção é um método de imunizar umhospedeiro humano contra a doença causada pela infecção de N. meningitidise opcionalmente Haemophilus influenzae que compreende administrar aohospedeiro uma dose imunoprotetora da composição imunogênica ou vacinaou kit da invenção.
Um outro aspecto da invenção é uma composição imunogênicada invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doença causada pelainfecção de N. meningitidis e opcionalmente Haemophilus influenzae.
Um outro aspecto da invenção é o uso da composiçãoimunogênica ou vacina ou kit da invenção na fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de doenças causadas pela infecção de N.meningitidis e opcionalmente Haemophilus influenzae.
Os termos "compreendendo", "compreendem" e"compreende" aqui são intencionados pelos inventores que sejamopcionalmente substituíveis com os termos "consistindo de", "consistem de" e"consiste de", respectivamente, em cada caso.
Todas as referências ou pedidos de patente citados dentro desterelatório descritivo de patente são aqui incorporados por referência.
A invenção é ilustrada nos exemplos anexos. Os exemplosabaixo são realizados usando técnicas padrão, que são bem conhecidas erotina para aqueles de habilidade na técnica, exceto onde de outro mododescrito em detalhes. Os exemplos são ilustrativos, mas não limitam ainvenção.
Exemplos
Exemplo 1 - Preparação de conjugados de polissacarídeo
A ligação covalente de polissacarídeo PRP de Haemophilusinfluenzae (Hib) a TT foi realizada por uma química de ligação desenvolvidapor Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256). Opolissacarídeo PRP de Hib foi ativado pela adição de CNBr e incubando nopH 10,5 por 6 minutos. O pH foi diminuído ao pH 8,75 e diidrazida do ácidoadípico (ADH) foi adicionado e a incubação continuada por mais 90 minutos.O PRP ativado foi ligado ao toxóide do tétano purificado por intermédio dacondensação de carbodiimida usando l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDAC). EDAC foi adicionado ao PRP ativadopara atingir uma razão final de 0,6 mg de EDAC/mg de PRP ativado. O pHfoi ajustado a 5,0 e toxóide do tétano purificado foi adicionado para atingir 2mg de TT/mg de PRP ativado. A solução resultante foi deixada por três diascom agitação branda. Depois da filtração através de uma membrana de 0,45μηι, o conjugado foi purificado em uma coluna sefacril S500HR (Pharmacia,Suécia) equilibrada em NaCl 0,2 M.
Os conjugados de MenC-TT foram produzidos usandopolissacarídeos nativos (de mais do que 150 kDa como medido por MALLS).Os conjugados MenA-TT foram produzidos usando polissacarídeo nativo oupolissacarídeo levemente microfluidizado de mais do que 60 kDa comomedido pelo método MALLS do exemplo 2. Os conjugados MenW e MenY-TT foram produzidos usando polissacarídeos ajustados de cerca de 100 a 200kDa como medido por MALLS (ver o exemplo 2). A classificação portamanho foi pela microfluidização usando um aparelho Emulsiflex C-50homogeneizador. Os polissacarídeos foram depois filtrados através de umfiltro de 0,2 μπι.
A ativação e ligação foram realizadas como descrito na WO96/29094 e WO 00/56360. Em resumo, o polissacarídeo a uma concentraçãode 10 a 20 mg/ml em NaCl 2M pH 5,5 a 6,0 foi misturado com solução deCDAP (100 mg/ml recém preparado em acetonitrila/ WFI, 50/50) a uma razãofinal de CDAP/polissacarídeo de 0,75/1 ou 1,5/1. Depois de 1,5 minuto, o pHfoi elevado com hidróxido de sódio até o pH 10,0. Depois de três minutos otoxóide do tétano foi adicionado para atingir uma razão deproteína/polissacarídeo de 1,5/1 para MenW, 1,2/1 para MenY, 1,5/1 paraMenA ou 1,5/1 para MenC. A reação foi continuada por uma a duas horas.
Depois da etapa de ligação, a glicina foi adicionada a umarazão final de glicina/PS (p/p) de 7,5/1 e o pH foi ajustado ao pH 9,0. Amistura foi deixada por 30 minutos. O conjugado foi clarificado usando umfiltro Kleenpak de 10 μιη e foi depois carregado em uma coluna SephacrilS400HR usando um tampão de eluição de 150 mM de NaCl, 10 mM ou 5 mMde Tris pH 7,5. Os lotes clínicos foram filtrados em uma membrana deesterilização Opticap 4. Os conjugados resultantes tiveram uma razão depolissacarídeo :proteína média de 1:1 a 1:5 (p/p).
De modo a conjugar o polissacarídeo capsular MenA aotoxóide do tétano por intermédio de um espaçador, o seguinte método foiusado. A ligação covalente do polissacarídeo e do espaçador (ADH) érealizada por uma química de ligação pelo que o polissacarídeo é ativado sobcondições controladas por um agente de cianilação, tetrafluoroborato de 1-ciano-4-dimetilamino-piridínio (CDAP). O espaçador reage com o PScianilado através dos seus grupos hidrazino, para formar uma ligação deisouréia estável entre o espaçador e o polissacarídeo.Uma solução a 10 mg/ml de MenA foi tratada com umasolução a 100 mg/ml recém preparados de CDAP em acetonitrila/água (50/50(v/v)) para obter uma razão de CDAP/MenA de 0,75 (p/p). Depois de 1,5minuto, o pH foi elevado ao pH 10,0. Três minutos mais tarde, ADH foiadicionado para obter uma razão de ADH/MenA de 8,9. O pH da solução foidiminuído a 8,75 e a reação prosseguiu por 2 horas.
Antes da reação de conjugação, a solução de TT purificada e asolução de PSAah foram diluídas para atingir uma concentração de 10 mg/mlpara PSAah e 10 mg/ml para TT. EDAC foi adicionado à solução de PSah demodo a atingir uma razão final de 0,9 mg de EDAC/mg de PSAah- O pH foiajustado a 5,0. O toxóide do tétano purificado foi adicionado com uma bombaperistáltica (em 60 minutos) para atingir 2 mg de TT/mg de PSAah- A soluçãoresultante foi deixada 60 min a +25° C sob agitação para obter um tempo deligação final de 120 min. O conjugado foi clarificado usando um filtro de 10μm e foi purificado usando uma coluna Sephacril S400HR.
Exemplo 2 - Determinação de peso molecular usando MALLSDetectores foram ligados a uma coluna de HPLC por exclusãode tamanho a partir da qual as amostras foram eluídas. Por um lado, o detectorde dispersão de luz de laser mediu as intensidades de luz dispersadas emângulos de 16 pela solução macromolecular e por outro lado, um refratômetrointerferométrico colocado on-line permitiu a determinação da quantidade deamostras eluídas. A partir destas intensidades, o tamanho e a forma dasmacromoléculas em solução puderam ser determinados.
O peso molecular médio ponderado (Mw) é definido como asoma dos pesos de todas as espécies multiplicado pelo seu respectivo pesomolecular e dividido pela soma dos pesos de todas as espécies.
a)Peso molecular médio ponderado: -Mw-
<formula>formula see original document page 32</formula>b) Peso molecular médio numérico: -Mn-
<formula>formula see original document page 33</formula>
c) Raio da média quadrada: -Rw- e R w é o raio quadradodefinido por:
<formula>formula see original document page 33</formula>
(-mi- é a massa de um centro de dispersão i e -n- é a distânciaentre o centro de dispersão i e o centro de gravidade da macromolécula).
d) A polidispersividade é definida como a razão -Mw / Mn-.
Os polissacarídeos meningocócicos foram analisados porMALLS carregando-se em duas colunas de HPLC (TSKG6000 e 5OOOPWx 1)usados em combinação. 25 μΐ do polissacarídeo foram carregados na coluna eforam eluídos com 0,75 ml de água filtrada. Os polissacarídeos são detectadosusando um detector de dispersão de luz (Wyatt Dawn DSP equipado com umlaser de argônio de 10 mW a 488 nm) e um refratômetro inferométrico (WyattOtilab DSP equipado com uma célula PlOO e um filtro vermelho a 498 nm).
As polidispersividades de peso molecular e as recuperações detodas as amostras foram calculadas pelo método de Debye usando uma ordemde ajuste polinomial de 1 no software Astra 4.72.
Exemplo 3 - Teste clínico comparando a imunização comMeningitec ou um conjugado de MenC-TT ajustado grande
Um estudo de fase II, aberto, controlado foi realizada paracomparar a vacina de conjugado meningocócico do sorogrupo C (MenC) daGSK Biologicals com a vacina conjugada de Haemophilus influenzae b-meningocócico sorogrupo C (Hib-MenC) ou Meningitec®. Cada dose deMeningitec® contém 10 μg de conjugado de oligossacarídeos meningocócicossorogrupo C para 15 μg de CRM197 e é produzido pela Wyeth. O conjugadoGSK de MenCs conteve polissacarídeos nativos de cerca de 200 kDaconjugados ao toxóide do tétano (TT).
O estudo consistiu de cinco grupos, cada um planejado paraconter 100 pacientes, alocados em dois ramos paralelos como segue:
Neste presente estudo, todos os pacientes em ambos os ramosreceberam um quinto (1/5) de uma dose de Mencevax ® ACWY e uma doseconcomitante de Infanrix ® hexa dos 12 aos 15 meses de idade (Mês de estudo0). Duas amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes (Mês deestudo 0 e Mês de estudo 1). O ramo 1 consistiu de quatro grupos de umestudo de vacinação primário que foram iniciados na idade de 3, 4 e 5 mesescom as seguintes vacinas:
• Grupo K: MenC (10 μg), não adsorvido sobre sais dealumínio (não-ads), toxóide do tétano (TT) conjugado e Infanrix ® hexa(MenC 10-TT + Infanrix® hexa)
• Grupo L: Hib (10 μg)-MenC (10 μg), TT não-ads conjugadoe Infanrix® penta (Hibl O-MenCl O-TT + Infanrix® penta)
• Grupo M: Hib (5 μg)-MenC (5 μg), non-ads, TT conjugado eInfanrix® penta (Hib5-MenC5-TT + Infanrix® penta)
• Grupo N: Meningitec® e Infanrix® hexa (Meningitec® +Infanrix® hexa)
Os dois grupos de vacina Hib-MenC-TT (Grupos L e M)foram mantidos cegos no estudo de reforço como para a formulação exata davacina candidata.
Ramo 2 - (Grupo O) consistiu de pacientes igualados em idadenão previamente vacinados com uma vacina meningocócica sorogrupo C(ingênuo) mas que recebeu vacinas pediátricas de rotina de acordo com aGerman Permanent Commission on Immunization.
Critérios para avaliação:
Imunogenicidade. Determinação de títulos de anticorposbactericidas contra meningocócico C (SBA-MenC) por um teste bactericida(corte: uma diluição de 1:8) e medições de ELISA de anticorpos contrasorogrupo C meningocócico (corte de ensaio: 0,3 μ£/ηι1), o polissacarídeoPRP de Hib (corte de ensaio: 0,15 μg/ml) e o toxóide do tétano (corte deensaio: 0,1 IU/ml) em amostras de sangue obtidas antes da vacinação eaproximadamente um mês depois da vacinação em todos os pacientes.
Métodos estatísticos:
Demográficos: Determinação da idade média em meses (commédia, faixa e desvio padrão [SD]), e composição racial e de gênero dosgrupos vacinados com ATP e Total.
Imunogenicidade:
Duas análises de imunogenicidade foram realizadas com baseno grupo de ATP quanto a imunogenicidade (para as análises da memóriaimune e resposta de reforço) ou o grupo de ATP quanto à segurança (para aanálise de persistência). Estes incluíram:
Avaliação da memória imune para MenC e resposta de reforçopara Hib e Tétano (antes e um mês depois da administração de 1/5 da dose davacina de polissacarídeo simples):
• Determinação dos títulos e concentrações médiosgeométricos (GMTs e GMCs) com 95 % de intervalos de confidência (95 %de Cl)
• Determinação da porcentagem de pacientes comtítulo/concentração de anticorpo acima dos cortes propostos com 95 % de CIexatos (taxas de soropositividade/soroproteção)
• Investigação de títulos/concentração de anticorpo depois davacinação usando curvas acumulativas reversas
• Computação dos 95 % de CI assintóticos padronizados paraa diferença na razão de soropositividade/soroproteção
• entre o grupo inicial (Grupos K, L, M e N) e o grupo nãoinicial (Grupo O)• Determinação da média geométrica da razão individual dotítulo de SBA-MenC em relação à concentração anti-PSC, com 95 % de CI
• Determinação dos 95 % de CI para a razão de GMT/C após avacinação entre os grupos K, L, M e o grupo de controle N quanto ao anti-PRP e anti-tétano e entre cada grupo iniciado (Grupos K, L, M e N) e o gruponão iniciado (Grupo O) para SBA-MenC e anti-PSC usando um modelo de ANOVA
Resultados
Tabela 1. Títulos de SBA-MenC e concentração de anticorpoanti-PSC depois da vacinação de reforço
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Grupo K: pacientes iniciados com MenClO-TT + Infanrix.hexa; Grupo L: pacientes iniciados com HiblO-MenClO-TT + Infanrix. penta;Grupo M: pacientes iniciados com Hib5-MenC5-TT + Infanrix. penta; GrupoN: pacientes iniciados com Meningitec. + Infanrix. hexa; Grupo O: pacientesde controle (isto é, pacientes não iniciados com vacina de conjugado deMenC)
N: número de pacientes com resultados disponíveis
Os títulos mais altos de anticorpos contra MenC e títulos deSBA mais altos foram obtidos iniciando-se com as vacinas conjugadas depolissacarídeo MenC ajustado maior (grupos K, L e M) comparadas com avacina de conjugado de oligossacarídeo Meningitec.
Tabela 2: Razão da média geométrica para o título de SBAMenC/ concentração de anti-PSC<table>table see original document page 37</column></row><table>
Em todos os quatro grupos iniciados (Grupos K, L, M e N), aGMR aumentou significantemente da pré para a pós vacinação de reforçoindicando a presença de maturação e funcionalidade de anticorpo. GMR noGrupo M (iniciados com Hib5-MenC5-TT) foi mais alta do que no Grupo N(iniciados com Meningitec®).
Tabela 3: Persistência em 12 a 15 meses de idade exatamenteantes da administração das vacinas de reforço
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Grupo K: pacientes iniciados com MenClO-TT + Infanrix.hexa; Grupo L: pacientes iniciados com HiblO-MenClO-TT + Infanrix. penta;Grupo M: pacientes iniciados com Hib5-MenC5-TT + Infanrix. penta; GrupoN: pacientes iniciados com Meningitec. + Infanrix. hexa; N: número depacientes com resultados disponíveis
Os títulos de SBA mais altos contra MenC foram obtidosiniciando-se com o tamanho maior de MenC (grupos K, L e M) comparado ainiciação com o conjugado de MenC-oligossacarídeo Meningitec.
Memória imune (corte ATP para imunogenicidade)
A administração de 1/5 da dose da vacina ACWY depolissacarídeo simples evocou título de SBA-MenC muito alto em todos osquatro grupos iniciados com 98,7 a 100 % e 97,5 a 100 % de pacientesiniciados com um regime de vacina candidata que exibe títulos de 1:8 e 1:128,respectivamente. Nos grupos iniciados com o regime Meningitec houveuma tendência para uma porcentagem mais baixa de pacientes com títulos1:128 (91,8 %). Em comparação, 17,6 % dos pacientes não iniciados tiveramtítulos de SBA MenC de 1:8 e 1:128.
Exemplo 4: Teste clínico de Fase II em vacina conjugada deHibMenAC -TT misturada com DTPw-HepB
Planejamento do Estudo: Aberto, randomizado (1:1:1:1:1),estudo de centre único com cinco grupos.
Os cinco grupos receberam os seguintes regimes de vacinaçãorespectivamente, em 6, 10 e 14 semanas de idade.
· Tritanrix-HepB/Hib-MenAC 2,5 μg/2,5 μg/2,5 μg: de agoraem diante aludido como 2,5/2,5/2,5
• Tritanrix-HepB/Hib-MenAC 2,5 μg/5 μg/5 μg: de agora emdiante aludido como 2,5/5/5
• Tritanrix-HepB/Hib-MenAC 5 μg/5 μg/5 μg: de agora emdiante aludido como 5/5/5
• Tritanrix-HepB + Hiberix: de agora em diante aludido comoHiberix
• Tritanrix-HepB/Hiberix + Meningitec: de agora em diantealudido como MeningitecAs amostras de sangue foram coletadas no momento daprimeira dose de vacina (Pré) e um mês depois da terceira dose de vacina(Pós-dose 3).
Tritanrix é uma vacina DTPw comercializada pelaGlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 pacientes foram usados em cada um dos cinco gruposdando um total de 525 pacientes no estudo.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
* A vacina 2,5/2,5/2,5 foi uma diluição de dose da vacina Hib-MenAC 5/5/5 da GSK Biologicals contendo 2,5 ng de cada um dePRP-TT, MenA-TT e MenC-TT.
As formulações de vacina Hib-MenAC foram misturadasextemporaneamente com Tritanirix-HepB da GSK Biologicals combinadacom a vacina da difteria-tétano-célula integral de Bordetella pertussis -hepatite B (DTPw-HB) (Tritanrix-HepB) contêm não menos do que 30Unidades Internacionais (IU) do toxóide da difteria, não menos do que 60 IUde toxóide do tétano, não menos do que 4 IU de Bordetella pertussis morta e10 (ig de antígeno de superfície da hepatite B recombinante.
Terapia de referência, dose, modo de administração, lote N°:
Programa/sítio de vacinação: Um grupo recebeu a vacinaTritanrix.-HepB intramuscularmente na coxa esquerda e Hibenxintramuscularmente na coxa direita em 6, IOe 14 semanas de idade. Um outrogrupo recebeu a vacina Tritanrix®-HepB/Hiberix® intramuscularmente nacoxa esquerda e vacina Meningitec intramuscularmente na coxa direita em 6,10 e 14 semanas de idade.
Vacina/composição/dose/número do lote: A vacina Tritanrix®-HepB usada foi como descrita acima.
Uma dose (0,5 ml) de vacina conjugada de Haemophilusinfluenzae tipo b da GSK Biologicals: Hiberix® conteve 10 (ig de conjugadosde PRP ao toxóide do tétano. No Grupo Hiberix®, esta foi misturada comdiluente estéril e no Grupo Meningitec® a mesma foi misturada comTritanrix®-HepB.
Uma dose (0,5 ml) de vacina MENINGITEC® da WyethLederle conteve: 10 fig de oligossacarídeo capsular do grupo Cmeningocócico conjugados a 15 |ig de proteína CRM197 da Corynebacteriumdiphtheria e alumínio como sais.
Resultados - Resposta imunes geradas contra Hib, MenA e MenC.
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 5b SBA -MenC
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 5c SBA MenA
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 5d - Anti-PSC (ue/ml) <table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 5e Anti - PSA (>g/ml)
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Conclusão
Uma comparação dos resultados de imunogenicidade obtidosusando a vacina de conjugado oligossacarídico de MenC-CRMl 97 e as trêsformulações GSK que contêm os conjugados polissacarídicos MenA-TT eMenC-TT mostraram que os conjugados polissacarídicos Men foram capazesde evocar uma boa resposta imunogênica similar àquela obtida usando avacina de conjugado de oligossacarídeo Meningitec. Todas as formulaçõestestadas deram uma resposta a MenC em 100 % dos pacientes.
Exemplo 5 - Teste clínico de Fase II administrando HibMenCY concomitantemente com Infanrix penta de acordo com um programade 2, 3 e 4 meses
Planejamento do Estudo: Um estudo de Fase II, aberto(parcialmente duplo cego*) randomizado de centro múltiplo controlado com 5grupos recebendo um programa primário de três doses com vacinas comosegue:
Grupo Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) + Infanrix® penta
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) +Infanrix® penta
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix ® penta
Grupo Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + Infanrix® penta
Grupo Menjugate: Menjugate ®** + Infanrix® hexa (controle).
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 e Hib-MenCforam administrados em uma maneira duplo cego enquanto que o grupo Hib-MenCY 5/5/5 e o grupo Menjugate foram abertos. As formulações 2,5/5/5,5/10/10 e 5/5/5 de Hib-MenCY contiveram os polissacarídeos nativos MenC eos polissacarídeos que são microfluidizados MenY.
**Menjugate ® contém 10 |ig de oligossacarídeos conjugadosMenC para 12,5 a 25 |ig de CRM197 por dose e é produzido pela Chiron.
A vacinação em +/- 2, 3, 4 meses de idade (Mês de estudo 0,Mês 1 e Mês 2), e as amostras de sangue (3,5 ml) de todos os pacientes antesda vacinação primária e um mês após a mesma (Mês de estudo 0 e Mês 3).
Vacina de estudo, dose, modo de administração, número dolote: Três doses injetadas intramuscularmente em intervalos de um mês, emaproximadamente 2, 3 e 4 meses de idade como segue:
Tabela 6: Vacinas administradas (estudo e controle), grupo,programa/sítio e dose
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Imunogenicidade: Medição de títulos/concentrações deanticorpo contra cada antígeno de vacina:
Antes da primeira dose (Mês 0) e aproximadamente um mêsdepois da terceira dose (Mês 3) em todos os pacientes para: SBA-MenC eSBA-MenY, anti-PSC e anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN eanti-PT. Usando a atividade bactericida sérica contra os sorogrupos C e Y deN. meningitidis (corte de SBA-MenC e SBA-MenY: 1:8 e 1:128); Ensaios deELISA com cortes: > 0,3 mg/ml e > 2 ng/ml para os polissacarídeos desorogrupos CeY anti- N. meningitidis (IgG anti-PSC e IgG anti-PSY); >0,15(ig/ml e > 1,0 p.g/ml para o polissacarídeo de Hib polirribosil-ribitol-fosfato(IgG anti-PRP); 5 EL.U/ml para anti-FHA, anti-PRN, anti-PT; > 0,1 IU/ml deanti-toxóide do tétano (anti-TT"). Apenas em um mês depois da terceira dose(Mês 3) em todos os pacientes para: anti-D, anti-HBs e anti-polio 1, 2 e 3.Usando ensaios de ELISA com cortes: >0,1 IU/ml para anti-difteria (anti-D);> 10 mIU/ml para anti-hepatite B (anti-HBs); e corte de teste demicroneutralização: 1:8 para anti-polio tipo 1, 2 e 3 (anti-polio 1, 2 e 3).
Métodos estatísticos:
As taxas de soroproteção/soropositividade e asconcentrações/títulos médios geométricos (GMCs/GMTs) com 95 % deintervalos de confidência (95 % de Cl) foram computados por grupo, paraSBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, anti-Tetáno, anti-PT,anti-FHA e anti-PRN antes da vacinação e um mês depois da mesma; paraanti-Difteria, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2 e anti-Polio 3 um mês depoisda vacinação. A resposta de vacina (aparência de anticorpos em pacientesinicialmente soronegativos ou pelo menos manutenção das concentrações deanticorpo em pacientes inicialmente soropositivos) com 95 % de CI para anti-PT, anti-PRN e anti-FHA também foram computadas um mês depois davacinação. As Curvas acumulativas reversas para cada anticorpo no Mês 3também são apresentadas. As diferenças entre os grupos Hib-MenCY e osgrupos Hib-MenC, comparado com o grupo de controle Menjugate® foramavaliados em uma maneira exploratória para cada anticorpo, exceto paraSBA-MenY e anti-PSY, em termos (1) da diferença entre o grupo Menjugate®grupo (negativo) os grupos Hib-MenCY e Hib-MenC quanto a porcentagemde pacientes acima dos cortes especificados ou com uma resposta de vacinacom seus 95 % de CI padronizados assintóticos, (2) as taxas de GMC ouGMT do grupo Menjugate® nos grupos Hib-MenCY e Hib-MenC com seus95 % de CI. As mesmas comparações foram feitas para avaliar a diferençaentre cada par de formulações Hib-MenCY para anticorpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY e anti-TT.
Taxas de soroproteção/soropositividade & GMC/Ts (grupoATP para imunogenicidade)
Tabela 7a Anti - PRP (iig/ml)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Tabela 7b SBA - MenC (título)
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 7d SBA-MenY (Título)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 7e Anti - PSY (iig/ml)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Tabela 7f Anti-tétano (IU/ml)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
N = número de pacientes com resultados disponíveis. % = porcentagem depacientes com concentração/título dentro da faixa especificadaGMCfr: concentração/título média geométrica 95 % de CI = 95 % intervalode confidência; LL = Limite Inferior; UL = Limite SuperiorConclusão
Os conjugados de polissacarídeo MenC e Y produziram umaboa resposta imune em todos os pacientes com 100 % de pacientesproduzindo acima de 0,3 jig/ml de respostas contra MenC e MenY.
Exemplo 6 - Teste clínico de Fase II comparando trêsformulações de MenACWY-TT com vacina de oligossacarídeo-coniugadoMeningitec MenC-CRM 197.
Este exemplo relata um estudo de fase II, aberto (parcialmentecego), randomizado, dose-faixa controlada para avaliar a imunogenicidade detrês formulações diferentes de vacina dos sorogrupos meningocócicos A, C,W-13 5, Y toxóide do tétano conjugado (MenACWY-TT) daGlaxoSmithKline Biological em comparação com uma vacina conjugada deoligossacarídeo MenC-CRMl 97 (Meningitec) quando dada como uma dosepara crianças de 12 a 14 meses de idade.
O teste clínico foi um estudo aberto (parcialmente duplocego*), controlado, multicêntrico em que pacientes elegíveis de 12 a 14 mesesforam randomizados (1:1:1:1) a um de quatro grupos em paralelo de 50pacientes para receber uma única dose primária na Visita 1 como segue:
Forma 1T: MenACWY-TT em uma dose de 2,5 mg deconjugado de polissacarídeo MenAs para toxóide do tétano (TT), 2,5 jag deconjugado de polissacarídeo MenCs para TT, 2,5 (j.g de conjugados depolissacarídeo MenW para TT e 2,5 |_ig de conjugados de polissacarídeoMenY para TT.
Forma 2T: MenACWY-TT em uma dose de 5 fig deconjugados de polissacarídeo MenA para TT, 5 (ig de conjugados depolissacarídeo MenC para TT, 5 jig de conjugados de polissacarídeo MenWpara TT e 5 p.g de conjugados de polissacarídeo MenY para TT.
Forma 3T: MenACWY-TT em uma dose de 2,5 fig deconjugados de polissacarídeo MenA para TT, 10 fig de conjugados depolissacarídeo MenC para TT5 2,5 |j,g de conjugados de polissacarídeo MenWpara TT e 2,5 (ig de conjugados de polissacarídeo MenY para TT.
Ctrl T: conjugados de oligossacarídeo MenC para 12,5 a 25 |agde CRM197 (Meningitec®).
*As três formulações de MenACWY-TT diferentes foramadministradas em uma maneira duplo cego.
Programa/sítio de vacinação: Uma dose de vacina única foiadministrada intramuscularmente no deltóide esquerdo na Visita 1 (Mês deestudo 0) de acordo com designação randomizada. Todas as vacinascandidatas foram fornecidas como uma pelota liofilizada em um frasco demonodose (0,5 ml depois da reconstituição com o diluente de solução salinafornecido).
Imunogenicidade: Medição de títulos/concentrações deanticorpos contra componentes antigênicos em vacina meningocócica emamostras de sangue obtidas antes da dose de vacina do estudo (Mês 0) eaproximadamente um mês depois da dose de vacina do estudo (Mês 1) emtodos os pacientes. A determinação de títulos de anticorpo bactericida contraos sorogrupos de N. meningitidis A, C, W-135 e Y (SBA-MenA, SBA-MenC,SBA-MenW e SBA-MenY) por um teste bactericida (cortes de ensaio: umadiluição de 1:8 e 1:128) e medições de ELISA de anticorpos contrasorogrupos de N. meningitidis A, C, W-135 e Y (anti-PSA, anti-PSC, anti-PSW e anti-PSY, cortes de ensaio > 0,3 (ig/ml e > 2 |ug/ml), e toxóide dotétano (anti-tétano, corte de ensaio >0,1 IU/ml).
Resultados
As respostas de anticorpo em termos da porcentagem derespondedores de SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW e SBA-MenY ummês depois da vacinação (o ponto final primário) é mostrado na Tabela 8.
Uma resposta é definida como maior do que ou igual a um aumento de 4vezes para pacientes soropositivos ou soroconversão para pacientessoronegativos antes da vacinação.
Tabela 8: Respostas de Vacina para anticorpo SBA um mêsdois da vacinaçao
<table>table see original document page 47</column></row><table>
A Tabela 9 mostra os números de pacientes que obtêm ostítulos de SBA nos pontos de corte de 1:8 e 1:128 assim como GMTs.
Tabela 9: Taxas de Soropositividade e GMTs para anticorposSBA um mês depois da vacinação
<table>table see original document page 47</column></row><table>
A vacinação com todas as três formulações do conjugado depolissacarídeo ACWY-TT levou a boas respostas de SBA contra MenA5MenC, MenW e MenY com 95 a 100 % dos pacientes com títulos maiores doque 1:8. Em particular, as formulações 5/5/5/5 e 2,5/10/2,5/2,5 dosconjugados de polissacarídeo produzidos uma resposta mais alta contra MenCdo que a vacina Meningitic oligossacarídica como observado por umaproporção mais alta de pacientes tendo um título maior do que 1:128 e asleituras de GMT.Tabela 10 Taxas de soropositividade e GMCs para anticorposanti polissacarídicos um mês depois da vacinação
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Todas as três formulações da vacina de conjugado depolissacarídeo ACWY-TT produziram boas respostas imunes contra MenA,MenC, MenW e MenY entre 93 % e 100 % dos pacientes obtendo títulosmaiores do que 0,3 ja.g/ml. as leituras de GMC mais altas foram obtidosusando as formulações 5/5/5/5 e 2/5/10/2,5/2,5 da vacina de conjugados depolissacarídeo ACWY-TT em comparação com Meningitec®.
Exemplo 7 - Comparação da imunogenicidade de conjugadospolissacarídicos de MenY nativo e ajustado
Camundongos (fêmeas DBA/2 de 6 a 8 semanas) receberamduas injeções, 2 semanas separadamente, de PSY-TT pela via subcutânea. Asamostras de sangue foram tiradas 14 dias depois da segunda injeção de modoa realizar ELISA e SBA anti-PSY usando a cepa S1975 menY. Por injeção, oscamundongos receberam 1 (ig de PSY-TT (formulação lio não ajust).
Os conjugados descritos na tabela 11 foram usados.
Tabela 11
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Resultados
Os resultados (Figura 1) mostram uma tendência voltada paraa imunogenicidade mais alta para os conjugados preparados usando PSYajustado. A Figura IA mostra que os resultados de GMC obtidos em umELISA para anti-soros incitaram contra os conjugados preparados a partir deMenY nativo (ENYTT012),
MenY microfluidizado - 40 ciclos (ENYTT014) e MenYmicrofluidizado - 20 ciclos (ENYTT015 bis). GMCs mais altos foram obtidosonde o MenY-TT foi preparado a partir de MenY microfluidizado.
Resultados similares foram obtidos quando os anti-soros foramavaliados pelo ensaio SBA (Figura 1B). Mais uma vez valores de GMT maisaltos foram obtidos usando conjugados preparados a partir de MenYmicrofluidizado.

Claims (24)

1. Composição imunogênica, caracterizada pelo fato de quecompreende polissacarídeos capsulares de N. meningitidis de pelo menos umdos sorogrupos A, C, Wl35 e Y compreendendo polissacarídeos capsularesdo sorogrupo C de N. meningitidis tendo um tamanho médio de acima de 75kDa conjugados a uma proteína carreadora para produzir um conjugado depolissacarídeo capsular de N. meningitidis, em que o tamanho médio de cadapolissacarídeo de N. meningitidis está acima de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ou 130 kDa.
2. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende polissacarídeos capsulares de N.meningitidis de pelo menos um dos sorogrupos A, C, Wl 35 e Y conjugados auma proteína carreadora para formar conjugados de N. meningitidis, em quecada polissacarídeo de N. meningitidis é um polissacarídeo nativo ou éajustado por um fator de não mais do que xlO.
3. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que cada polissacarídeo capsular de N.meningitidis é um polissacarídeo nativo.
4. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos umpolissacarídeo capsular de N. meningitidis é ajustado pela microfluidização.
5. Composição imunogênica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que cada polissacarídeo capsular de N.meningitidis é ajustado por um fator de não mais do que x10.
6. Composição imunogênica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os conjugados de N. meningitidis sãofabricados a partir de uma mistura de polissacarídeos nativos epolissacarídeos que são ajustados por um fator de não mais do que xlO.
7. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que os polissacarídeos capsulares do sorogrupo Ysão ajustados por um fator de não mais do que xlO.
8. Composição imunogênica de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que os polissacarídeos capsulares dossorogrupos AeC são nativos e os polissacarídeos dos sorogrupos Wl35 e Ysão ajustados por um fator de não mais do que xlO.
9. Composição imunogênica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o tamanho médiode cada polissacarídeo capsular de N. meningitidis está entre 50 kDa e 300kDa ou 50 kDa e 200 kDa.
10. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende umpolissacarídeo capsular MenA tendo um tamanho médio acima de 50 kDa, 75kDa, 100 kDa ou um tamanho médio dentre 50 e 100 kDa ou de 55 a 90 kDaou de 60 a 80 kDa.
11. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende umpolissacarídeo capsular MenC tendo um tamanho médio acima de 100 kDa ouentre 100 e 200 kDa, de 100 a 150 kDa, de 80 a 120 kDa, de 90 a 110 kDa, de 150 a 200 kDa, de 120 a 240 kDa, de 140 a 220 kDa, de 160 a 200 kDa ou de 190 a 200 kDa.
12. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende umpolissacarídeo capsular MenY, tendo um tamanho médio acima de 50 kDa, 75kDa, 100 kDa ou entre 60 a 190 kDa ou de 70 a 180 kDa ou de 80 a 170 kDaou de 90 a 160 kDa ou de 100 a 150 kDa, de 110 a 145 kDa ou de 120 a 140kDa.
13. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende umpolissacarídeo capsular MenW tendo um tamanho médio acima de 50 kDa, 75kDa, 100 kDa ou entre 60 e 190 kDa ou de 70 a 180 kDa ou de 80 a 170 kDaou de 90 a 160 kDa ou de 100 a 150 kDa, de 140 a 180 kDa, de 150 a 170kDa ou de 110 a 140 kDa.
14. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que cadapolissacarídeo capsular de N. meningitidis é conjugado a uma proteínacarreadora independentemente selecionada do grupo que consiste de TT, DT,CRM197, fragmento C de TT e proteína D.
15. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que cadapolissacarídeo capsular de N. meningitidis é conjugado à mesma proteínacarreadora selecionada do grupo que consiste de TT, DT, CRM197,fragmento C de TT e proteína D.
16. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que aindacompreende um sacarídeo capsular da H. influenzae b conjugado a umaproteína carreadora.
17. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o sacarídeo capsular da H. influenzae b éconjugado a uma proteína carreadora selecionada do grupo que consiste deTT, DT, CRM197, fragmento C de TT e proteína D.
18. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 16a 17, caracterizada pelo fato de que compreende umconjugado de sacarídeo de Hib e pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacterianos em que o conjugado de Hib está presente em uma dosemais baixa do que a dose média dos pelo menos dois outros conjugados desacarídeo bacterianos.
19. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação-18, caracterizada pelo fato de que o conjugado de Hib está presente em umadose mais baixa do que a dose de cada um dos pelo menos dois outrosconjugados de sacarídeo bacterianos.
20. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 16 a 19, caracterizada pelo fato de que a mesmaproteína carreadora é usada no conjugado de Hib e dois ou mais dos pelomenos dois outros conjugados de sacarídeo bacteriano.
21. Composição imunogênica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende umapreparação da vesícula de membrana externa ou sacarídeo capsular dosorogrupo B de N. meningitidis.
22. Vacina, caracterizada pelo fato de que compreende acomposição imunogênica como definida em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 21 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Kit de vacina para a administração concomitante ouseqüencial, caracterizado pelo fato de que compreende duas composiçõesimunogênicas multivalentes para conferir proteção em um hospedeiro contra adoença causada pela Bordetella pertussis, Clostridium tetani,Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae e Neisseriameningitidis, o dito kit compreendendo um primeiro recipiente quecompreende:toxóide do tétano (TT),toxóide da difteria (DT), ecomponentes da coqueluche de célula inteira ou acelulare um segundo recipiente que compreenda:a composição imunogênica como definida em qualquer umadas reivindicações de 1 a 21.
24. Composição imunogênica de acordo com as reivindicaçõesde 1 a 21, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento ouprevenção da doença causada pela infecção por Neisseria meningitidis.
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