BRPI0612802A2

BRPI0612802A2 - composições farmacêuticas de liberação sustentada para medicamentos extremamente hidrossolúveis

Info

Publication number: BRPI0612802A2
Application number: BRPI0612802-5A
Authority: BR
Inventors: David L Bledsoe; Andrew Xian Chen
Original assignee: Farnam Co Inc
Priority date: 2005-07-07
Filing date: 2006-07-07
Publication date: 2010-11-30
Also published as: CA2615802A1; EP1917000A2; AU2006269225B2; US20130089608A1; WO2007008752A2; JP2009500428A; US20070020335A1; AU2006269225A1; US8221792B2; NZ565108A; CN101257894A; CA2615802C; KR20080039400A; JP2013216663A; WO2007008752A3; JP5847118B2; RU2008104638A; JP5371427B2

Abstract

COMPOSIçõES F'ARMACêUTICAS DE LIBERAçAO SUSTENTADA PARA MEDICAMENTOS EXTREMAMENTE HIDROSSOLúVEIS. A presente invenção propõe composições farmacêuticas para liberação controlada de agentes farmaceuticamente ativos, especialmente aquelas que têm um alto grau de hidrossolubilidade, alta dosagem e/ou meia vida breve. Além disso, o presente pedido propõe métodos para a preparação e uso de tais composições farmacêuticas.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO SUSTENTADAPARA MEDICAMENTOS EXTREMAMENTE HIDROSSOLÚVEIS"

Referência cruzada a pedido correlato

Este pedido reivindica o beneficio nos termos 35USC 119(e) do Pedido de Patente Provisória U.S. No. 60/697;912, depositado em 7 de julho de 2005; sendo este pedidoprovisório integralmente incorporado ao presente documento atitulo de referência.

Fundamentos da invenção

Campo da invenção

A invenção se refere a composições que proporcio-nam uma liberação sustentada (SR), liberação prolongada(ER), ou liberação controlada de agentes farmaceuticamenteativos extremamente hidrossolúveis, incluindo aqueles quesão categorizados como sendo extremamente hidrossolúveis,com uma meia-vida metabólica muito breve, e terapeuticamenteeficazes a uma dose diária alta.

Descrição da Técnica Correlata

É dificil se proporcionar uma forma de dosagem o-ral de liberação sustentada a drogas extremamente solúveis,com uma meia vida breve e uma alta dosagem. Uma droga extre-mamente hidrossolúvel pode se dissolver em água ou no meiogastrintestinal facilmente e tende a se liberar da sua formade dosagem em uma explosão e ser assim rapidamente absorvi-da, levando a um aumento brusco na concentração sangüínea dadroga. Em comparação com drogas menos solúveis, é freqüente-mente dificil se seqüestrar uma droga extremamente hidrosso-lúvel na forma de dosagem tal como de um comprimido) e re-tardar a liberação da droga, especialmente quando a dose dadroga é alta.

Se a droga extremamente hidrossolúvel for tambémuma de meia-vida breve (isto é uma que é rapidamente metabo-lizada no corpo, perdendo assim a sua atividade), a drogapermaneceria no sangue durante um tempo curto, resultando emuma ação de curta duração. Para tal droga, é necessário umregime de dosagem múltipla diária (três, quatro ou mais ve-zes por dia) para manter uma concentração da droga constanteno sangue acima do seu nivel de concentração efetiva. Umadosagem diária múltipla é inconveniente e reduz significati-vamente a obediência do paciente. Uma forma de dosagem deliberação sustentada que permite uma freqüência de dosagemreduzida tal como uma vez ao dia, é portanto muito desejável.

Se a droga extremamente hidrossolúvel e com umameia-vida breve for também uma droga de alta dosagem (aquelaque exige uma dose diária acima de 500 mg, por exemplo) , odesafio de desenvolver formas de dosagem oral de liberaçãosustentada se torna ainda maior. Para drogas de meia vidabreve, o fornecimento da droga em um comprimido de uma vezao dia exigiria não somente que uma grande quantidade dedroga fosse incorporado em uma unidade de dosagem para pro-porcionar a dose diária, mas também que as unidades de dosa-gem fossem de tamanho pequeno para permitir que fosse engo-lida por paciente humano ou não humano. A exigência de tama-nhos menores deixaria pouco espaço na unidade de dosagem pa-ra os demais ingredientes necessários para controlar a Iibe-ração da droga. 0 tamanho da unidade de dosagem se torna a-inda mais critico com drogas extremamente hidrossolúveis,uma vez que uma quantidade maior de ingredientes inativos(mais de 50% do peso total, por exemplo) é geralmente neces-sária para proporcionar a propriedade de liberação sustenta-da, de acordo com métodos convencionais de SR.

Tipicamente, um comprimido de um peso total de a-proximadamente 1-1,5 g é considerado como o maior comprimidoque pode ser facilmente engolido por um paciente adulto nor-mal sem desconforto, aplicando-se a mesma limitação a paci-entes veterinários tais como cães. Portanto é importante queuma composição de SR tenha não somente alto teor de droga(mais de 50% do peso total, por exemplo) , mas também um ta-manho razoável.

Resumindo, as características combinadas de altasolubilidade, meia vida breve e alta dosagem apresentam umgrande desafio no desenvolvimento de uma forma de dosagemque seja fácil de engolir e que seja de administração de umavez ao dia ou de duas vezes ao dia para muitas drogas na ca-tegoria de alta solubilidade, meia-vida breve e alta dose.

Os comprimidos são de longe a mais popular formade dosagem para administração oral. Geralmente, os comprimi-dos de liberação sustentada são preparados de uma série demodos incluindo comprimidos de matriz, comprimidos revesti-dos e combinação deles. Em um comprimido de matriz, a drogaé geralmente misturada com um material gelificante que porcontato com água pode formar uma camada espessa de gel queretarda a difusão da droga enquanto ele sofre uma lenta ero-são. Tanto a difusão como a erosão contribuem para a libera-ção da droga. Um revestimento pode proporcionar uma barreiraque limita tanto a erosão como a liberação da droga do seunúcleo.

Os comprimidos de matriz são provavelmente a formade liberação sustenta mais importante em que os componentesde liberação sustentada são habitualmente selecionados dospolimeros de hidrogel tais como polimero de celulose ou ou-tros polímeros sintéticos hidrossolúveis tais como óxidos depolietileno (poliox) ou polimeros de metacrilato (carbôme-ros). Os éteres de celulose não iônicos, e mais freqüente-mente hidroxipropil metil celulose (HPMC, hipromelose) vemsendo usados amplamente para aplicações em sistemas de SRoral.

Os comprimidos de matriz são de interesse especialpara aplicações veterinárias, pois os pacientes (cães, ga-tos, cavalos, por exemplo, etc.) têm a probabilidade de mas-tigar os comprimidos. Portanto uma forma em comprimido pre-ferível deve ser capaz de suportar algum grau de pulveriza-ção sem perder a sua propriedade de liberação sustentada, emcomparação com um comprimido revestido de liberação susten-tada (isto é, a liberação sustentada é controlada somente ouprincipalmente, por meio de uma camada de revestimento) , oscomprimidos de matriz são vantajosos, pois um revestimentode SR de um comprimido de liberação sustentada revestido,que é a barreira primária, pode ser facilmente destruído pe-la mastigação do animal, e todo o conteúdo da droga corre orisco de ser liberado em uma explosão, o que poderia ser tó-xiCo nos casos mais sérios.

Sumario da invenção

A presente invenção propõe composições farmacêuti-cas para a liberação controlada de agentes farmaceuticamenteativos e métodos para a preparação e uso de tais composiçõesfarmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ter uma oumais das características abaixo: (1) prover níveis plasmáti-cos sustentados dos agentes farmaceuticamente ativos, inclu-sive aqueles extremamente hidrossolúveis, de meia vida brevee/ou a alta dose; (2) ser capaz de alta carga de droga (con-tendo um teor de droga, por exemplo, da ordem de aproximada-mente 50% ou mais do peso total da composição farmacêutica);

(3) ser adequada tanto para uso humano como veterinário; e

(4) ser capaz de ser uma forma de dosagem de uma vez ao diaou duas vezes ao dia.

Em um aspecto, a presente invenção propõe uma com-posição farmacêutica que compreende (i) um agente farmaceu-ticamente ativo tendo uma grande hidrossolubilidade, uma al-ta dose diária, e uma meia-vida breve e (ii) uma matriz quecompreende um polímero hidrófilo, sendo o agente farmaceuti-camente ativo micronizado e disperso na matriz.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo contribui com aproximadamente 15%, 20%, 30%,40%, 50% ou 60% ou mais do peso total da composição farma-cêutica.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo tem uma hidrossolubilidade de pelo menos apro-ximadamente 10 mg/mL, tal como, pelo menos aproximadamente100 mg/mL ou aproximadamente 200 mg/mL.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é terapeuticamente efetivo para um ser humano(um paciente humano adulto, por exemplo) ou para um pacientenão humano (um cão, um gato, um cavalo, um porco, por exem-plo, etc.) a uma dose diária de pelo menos aproximadamente90 mg, tal como pelo menos aproximadamente 100 mg, 300 mg,ou 500 mg.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é terapeuticamente efetivo para um ser humano(um paciente humano adulto, por exemplo) ou paciente não hu-mano (um cão, um gato, um cavalo, um porco, por exemplo,etc.) a uma dose diária de pelo menos aproximadamente 5mg/kg do peso corporal do paciente tal como de pelo menosaproximadamente 7,5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40,ou 50 mg/kg do peso corporal do paciente.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo tem uma meia-vida, em uma forma de liberaçãoimediata de aproximadamente ou menos de 10 horas, tal comode aproximadamente ou menos de 8, 6 ou 4 horas em um ser hu-mano (um paciente humano adulto, por exemplo) ou um pacientenão humano (um cão, gato, cavalo, porco, por exemplo, etc.).

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo tem uma hidrossolubilidade de aproximadamenteou acima de 100 mg/mL, é efetivo terapeuticamente a uma dosediária de pelo menos aproximadamente 90 mg (pelo menos apro-ximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500mg) e tem uma meia-vida, em uma forma de liberação imediatade aproximadamente ou menos de 8 horas em um ser humano (umpaciente humano adulto, por exemplo) ou paciente não humano(um cão, gato, cavalo, porco, por exemplo, etc.).

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é tramadol, glicosamina, condriotina, metfor-mina, gabapentina, vitamina C, vitamina BI, vitamina B2, umaminoácido ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo está presente na composição farmacêutica numaquantidade de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, talcomo de aproximadamente 55% a aproximadamente 75%, e de a-proximadamente 60% a aproximadamente 70% em peso.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica compreende ainda um segundo agente farmaceuticamenteativo. Em determinadas modalidades, o segundo agente farma-ceuticamente ativo é também um com uma alta hidrossolubili-dade, alta dose e/ou meia-vida breve

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é tramados, glicosamina ou um sal farmac-euti-camente aceitável e o segundo agente farmaceuticamente ativoé condriotina, um medicamento antiinflamatório não esteróide(NSAID), ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é tramadol e o segundo agente farmaceuticamen-te ativo é acetaminofen, carprofen, aspirina ou glicosamina.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é micronizado até, ou selecionado de, uma- fai-xa de tamanhos com um limite superior de tamanho de aproxi-madamente ou abaixo de 210 micra (malha 70) e um limite in-ferior de aproximadamente ou acima de 63 micra (malha 230),tal como um limite superior de aproximadamente ou abaixo de177 micra (malha 80) e um limite inferior de aproximadamenteou acima de 74 micra (malha 200) um limite superior de apro-ximadamente ou abaixo de 149 micra (malha 100) e um limiteinferior de aproximadamente ou acima de 74 micra (malha 200)e um limite superior de aproximadamente ou abaixo de 125 mi-cra (malha 120) e um limite inferior de aproximadamente ouacima de 74 micra (malha 200).

Em determinadas modalidades, o polimero hidrófiloé hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulo-se, metilcelulose, carboximetil celulose, poli(óxido de eti-leno), alginato, pectina, goma guar, guitosana, carrageena-na, amido, dextrina, tragacanto, goma xantano, povidone,carbômero, ou um sal seu. Em determinadas modalidades, o po-limero hidrófilo está presente em uma guantidade de aproxi-madamente 15% a aproximadamente 50%, tal como de aproximada-mente 20% a aproximadamente 40% e de aproximadamente 20% aaproximadamente 30%, em peso.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica, apóOs a administração oral a um paciente humano ounão humano gue tenha necessidade dela, proporciona uma libe-ração controlada durante pelo menos aproximadamente 8, 10,12, 14, 16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 ou 168 horas.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica é adequada para a administração a um paciente quetenha necessidade dela não mais de duas vezes ao dai ou nãomais de uma vez ao dia. Em determinadas modalidades, a com-posição farmacêutica é adequada para administração a um pa-ciente que tenha necessidade dela não mais de uma vez pordia, por dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica tem uma taxa de dissolução in vitro de aproximada-mente 5% a aproximadamente 40% do agente farmaceuticamenteativo liberados depois de 2 horas, de aproximadamente 15 aaproximadamente 55% do agente farmaceuticamente ativo libe-rados depois de 4 horas, de aproximadamente 40% a aproxima-damente 80% do agente farmaceuticamente ativo liberados de-pois de 8 horas, e de aproximadamente 60% a aproximadamente95% do agente farmaceuticamente ativo liberados depois de 12horas, e de aproximadamente 70% a aproximadamente 100% doagente farmaceuticamente ativo liberados depois de 18 horas,em peso.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica, depois da administração oral a um paciente humanoou não humano que tenha necessidade dele, tem uma taxa dedissolução in vitro de aproximadamente 10% a aproximadamente30% do agente farmaceuticamente ativo liberados depois de 2horas, de aproximadamente 25% a aproximadamente 45% do agen-te farmaceuticamente ativo liberados depois de 4 horas, deaproximadamente 50% a aproximadamente 70% do agente farma-ceuticamente ativo liberados depois de 8 horas, de aproxima-damente 70% a aproximadamente 90% do agente farmaceuticamen-te ativo liberados depois de 12 horas, e de par 80% a apro-ximadamente 100% do agente farmaceuticamente ativo liberadosdepois de 18 horas, em peso.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica se encontra na forma de um comprimido que pode seradministrado oralmente. Em determinadas modalidades, o com-primido compreende um revestimento (uma camada ou um reves-timento de controle de liberação que não controla a libera-ção da droga do comprimido, por exemplo). Em determinadasmodalidades, a camada de revestimento constitui aproximada-mente 1% a aproximadamente 5% (de aproximadamente 1% a apro-ximadamente 2%, por exemplo) em peso do comprimido. Em de-terminadas modalidades, o comprimido conserva sua proprieda-de de liberação sustentada in vitro, mesmo depois de ter si-do dividido em dois ou mais fragmentos. Em determinadas mo-dalidades, o comprimido conserva sua propriedade de libera-ção sustentada in vivo, mesmo depois de ter sido dividido emdois ou mais fragmentos.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica se encontra na forma de um comprimido de matrizfragmentado ou triturado. Em determinadas modalidades, acomposição na forma de comprimido de matriz fragmentado outriturado, depois da administração oral fornece liberaçãocontrolada durante pelo menos aproximadamente 8, 10, 12, 14,16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, ou 168 horas.

Em determinadas modalidades, a composição, depoisda administração oral a um paciente que tenha necessidadedela, proporciona uma concentração plasmática a uma concen-tração terapeuticamente efetiva ou acima dela durante um pe-riodo de tempo que é de pelo menos aproximadamente 100%,150%, 200%, ou 250% mais prolongado do que uma formulação deliberação imediata contendo a mesma quantidade do agentefarmaceuticamente ativo.

Em determinadas modalidades a composição, depoisda administração oral a um paciente que tenha necessidadedela, proporciona uma Área sob a Curva (AUC) (0 a infinito)(concentração plasmática por tempo) pelo menos aproximada-mente 50%, 100%, 150%, 200% ou 250% mais alta do que a AUC(0 a infinito) produzida por uma formulação de liberação i-mediata contendo a mesma quantidade do agente farmaceutica-mente ativo.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é tramador e depois da administração oral a umcão, a composição farmacêutica produz uma AUC (0 a infinito)concentração plasmática por tempo) de tramador de aproxima-damente 2, 4 ou 6 pg hora/mL, ou acima. Em determinadas mo-dalidades, uma tal composição- farmacêutica, depois da admi-nistração oral em um cão, produz ainda uma Cmax (concentraçãomáxima) de tramadol de aproximadamente 10 pg/mL ou menos.

Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é tramadol e depois da administração oral emum cão, a composição farmacêutica produz uma AUC (0 a infi-nito) (concentração plasmática por tempo) do metabólito ati-vo de tramadol, Ml (O-desmetil tramadol) aproximadamente a-cima de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1/0 ou 1,2 jjg hora/mL. Em deter-minadas modalidades, tal composição farmacêutica, depois daadministração oral em um dão, produziu ainda uma Cmax de Mlde aproximadamente 2 pg/mL ou menos.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de um comprimido quepode ser administrado oralmente que compreende cloridrato detramadol tendo um limite de tamanho superior de aproximada-mente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 120) ou mais,numa quantidade de aproximadamente 7 5 mg a aproximadamente1000 mg (aproximadamente 90, 100, 180, 200, 300, 400, 500,600, 700, 800, 900 ou 1000 mg, por exemplo) dispersa em umamatriz que compreende (a) HPMC de um peso molecular alto nu-ma proporção de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% empeso do comprimidos, (b) uma celulose microcristalina tendoum tamanho de partícula de aproximadamente 210 micra ou me-nos, numa proporção de aproximadamente 10% a aproximadamente20% em peso do comprimido e (c) um lubrificante para a for-mação de comprimidos numa proporção de aproximadamente 1% aaproximadamente 3% em peso do comprimido.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de um comprimido quepode ser administrado oralmente compreendendo cloridrato detramadol tendo um limite de tamanho superior de aproximada-mente 125 micra (malha 120) , ou menos, e um limite de tama-nho inferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou maisnuma quantidade de aproximadamente 150 mg a aproximadamente500 mg (de aproximadamente 150, 200, 250, 300, 350, 400,450, ou 500 mg, aproximadamente), dispersos em uma matiz quecompreende (a) HPMC de um peso molecular alto numa quantida-de de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% em peso docomprimido, (b) uma celulose microcristalina tendo um tama-nho de particula de aproximadamente 210 micra, ou menos, nu-ma quantidade de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%em peso do comprimido e (c) um lubrificante para a formaçãode comprimidos em uma proporção de aproximadamente 1% a a-proximadamente 3% em peso do comprimido.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de um comprimido quepode ser administrado oralmente compreendendo cloridrato deglicosamina tendo um limite de tamanho superior de aproxima-damente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite e tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais nu-ma proporção de aproximadamente 500 mg a aproximadamente1000 mg (de aproximadamente 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000mg, por exemplo) e sulfato de condriotina tendo um limite detamanho superior de aproximadamente 210 micra (malha 70) oumenos numa proporção de aproximadamente 300 mg a aproximada-mente 1000 mg, ;dispersos em uma matriz que compreende(a)HPMC de um alto peso molecular numa quantidade de aproxi-madamente 20% a aproximadamente 30% em peso do comprimido,(b) um aglutinante tendo um tamanho de particula de aproxi-madamente 210 micra, ou menos, numa proporção de aproximada-mente 2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido, e (c)um lubrificante para formação de comprimidos numa proporçãode aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso do com-primido.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de comprimido que podeser administrado oralmente compreendendo cloridrato de gli-cosamina tendo um limite superior de tamanho de aproximada-mente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais nu-ma quantidade de aproximadamente 500 mg a aproximadamente1500 mg (aproximadamente 500, 600, 700, 800, 900, 1000,1100, 1200, 1300, 1400, ou 1500 mg, por exemplo) dispersosem uma matriz que compreende (a) HPMC de um alto peso mole-cular em uma proporção de aproximadamente 20% a aproximada-mente 30% em peso do comprimido, (b) um aglutinante tendo umtamanho de particula de aproximadamente 210 micra, ou menosnuma proporção de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%em peso do comprimido e c) um lubrificante para a formaçãode comprimidos em uma proporção de aproximadamente 1% a a-proximadamente 3% em peso do comprimido.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de um comprimido quepode ser administrado oralmente contendo gabapentina tendoum limite de tamanho superior de aproximadamente 125 micra(malha 120) ou menos e um limite de tamanho inferior de a-proximadamente 74 micra (malha 200) ou mais numa quantidadede aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 mg (aproxima-damente 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200,1300, 1400, ou 1500 mg, por exemplo) , dispersos em uma ma-triz que compreende (a) HPMC de um alto peso molecular emuma proporção de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%em peso do comprimido, (b) um aglutinante tendo um tamanhode partícula de aproximadamente 210 micra, ou menos numaproporção de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% em pe-so do comprimido e c) um lubrificante para a formação decomprimidos em uma proporção de aproximadamente 1% a aproxi-madamente 3% em peso do comprimido.

Em uma outra modalidade, a presente invenção pro-põe uma composição farmacêutica na forma de comprimido quepode ser administrado oralmente compreendendo acetaminofentendo um limite de tamanho superior de aproximadamente 125micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanho inferiorde aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais numa quanti-dade de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg (a-proximadamente 300, 400, 500, 1 600, 700, 800, 900, 1000,1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 mg, por exemplo) , dispersosem uma matriz que compreende (a) HPMC de um alto peso mole-cular em uma proporção de aproximadamente 20% a aproximada-mente 30% em peso do comprimido, (b) um aglutinante tendo umtamanho de partícula de aproximadamente 210 micra, ou menosnuma ; proporção de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%em peso do comprimido e c) um lubrificante para a formaçãode comprimidos em uma proporção de aproximadamente 1% a a-proximadamente 3% em peso do comprimido.

Em um outro aspecto a presente invenção propõe umacomposição farmacêutica na forma de um comprimido que podeser administrado oralmente compreendendo cloridrato de met-formina tendo um limite de tamanho superior de aproximada-mente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais nu-ma quantidade de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500mg (aproximadamente 300, 400, 500,1 600, 700, 800, 900,1000, 1100, 1200, 1300, 1400 ou 1500 mg, por exemplo), dis-persos em uma matriz que compreende (a) HPMC de um alto pesomolecular em uma proporção de aproximadamente 20% a aproxi-madamente 30% em peso do comprimido, (b) um aglutinante ten-do um tamanho de particula de aproximadamente 210 micra, oumenos numa proporção de aproximadamente 2% a aproximadamente20% em peso do comprimido e c) um lubrificante para a forma-ção de comprimidos em uma proporção de aproximadamente 1% aaproximadamente 3% em peso do comprimido.

Em determinadas modalidades, o comprimido descritoacima é opcionalmente revestido com uma camada ou peliculausando-se uma composição de revestimento que compreende umadispersão aquosa contendo etil celulose, ácido oléico, hi-dróxi de amônio e água e uma solução contendo polietilenoglicol.

Em determinadas modalidades, os comprimidos des-= critos no presente são processados por um método de compres-são direta.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas (comprimidos de matriz intactos fragmentados outriturados, por exemplo) descritas no presente são adaptadaspara administração a seres humanos (pacientes humanos adul-tos, por exemplo) ou pacientes veterinários (cães, gatos,cavalos, porcos, por exemplo, etc.).

Em um outro aspecto a presente invenção propõe umprocesso para a preparação de uma composição farmacêutica deliberação sustentada na forma de um comprimido que pode seradministrado oralmente em que o processo compreende a) mi-cronização de um agente farmaceuticamente ativo, (b) seleçãodo agente farmaceuticamente ativo que tem um limite de tama-nho superior de aproximadamente 125 micra (malha 120), oumenos, e um limite de tamanho inferior de aproximadamente 74micra (malha 200) ou mais, (c) misturar a seco o agente far-maceuticamente ativo da etapa (b) com um polimero hidrófiloe um aglutinante, (d) mistura da mistura da etapa (c) com umlubrificante, um deslizante, ou ambos, (e) compressão damistura da etapa (d) em comprimidos (os de dureza de aproxi-madamente 10 a aproximadamente 20 kip, por exemplo) e (f)revestindo opcionalmente os comprimidos (usando um revesti-dor de panela de pulverização ou processador de leito flui-do, por exemplo).

Estas e outras modalidades da invenção serão evi-dentes da descrição detalhada abaixo

Descrição sucinta dos desenhos

A Figura é um gráfico ilustrando a liberação invitro de cloridrato de tramadol de (a) um comprimido SR dematriz sem revestimento (1 lote) com (b) um comprimido SR dematriz revestido (2 lotes) preparados de acordo com o Exem-plo 1 da presente invenção usando-se uma substância medica-mentosa micronizada de tramadol HCl. Os comprimidos SR Iibe-raram seu conteúdo medicamentoso integral em aproximadamente12-16 horas dos comprimidos sem revestimento e em aproxima-damente 18-24 horas dos comprimidos revestidos.

A Figura 2 é um gráfico que compara a taxa de li-beração de cloridrato de tramadol in vitro de uma composiçãopara comprimidos de matriz revestidos preparados de acordocom o Exemplo 1 da presente invenção usando (a) partículas"micronizada" de tramadol HCl (Dai-Ichi Karkaria, Ltd, loteTDL/M/032/04004), com (b) uma substância tramadol HCl "gros-seira" (Degussa, lote 0041194237). Os comprimidos preparadoscom as partículas "grosseiras" deixaram de satisfazer a es-pecificação de dissolução, isto é, dos comprimidos revesti-dos de liberar 80-100% de tramadol em aproximadamente 18-24horas.

As Figuras 3A e 3B são gráficos que ilustram a ta-xa de liberação in vivo em cães de cloridrato de tramadol deum comprimido de matriz de tramadol HCl SR preparado de a-cordo com o Exemplo 3 do presente pedido usando partículasfinas de tramadol HCl. A Figura 3A: comprimidos de 600 mgsem revestimento (administrados em forma de metades de com-primidos quebrados ao longo da risca). A Figura 3B: compri-midos revestidos de 600 mg (administrados em forma de meta-des de comprimidos quebrados pela risca).

A Figura 4 é um gráfico que mostra a liberação decloridrato de glicosamina in vitro de um comprimido de ma-triz preparado de acordo com o Exemplo 6.

A Figura 5 é um gráfico que mostra a liberação detramadol in vitro de um comprimido ULTRAM® ER de 300 mg e umcomprimido de matriz de tramadol HCl ER preparado de acordocom o Exemplo 3 da presente invenção. Os dois comprimidosforam cortados em quatro seções aproximadamente de mesmo ta-manho para simular as frações de comprimido depois de teremsido mastigados por pacientes animais.

A Figura 6 é um gráfico que mostra as concentra-ções sangüineas de tramadol HCl em cães Beagle que receberamou comprimidos de matriz SR triturados ou intactos contendo300 mg de tramadol HCl a uma dose de aproximadamente 15mg/kg.

A Figura 7 é um gráfico que mostra as concentra-ções sangüineas de metabólito Ml de tramadol HCl em cães Be-agle que receberam ou comprimidos de matriz SR triturados ouintactos contendo 300 mg de tramadol HCl a uma dose de apro-ximadamente 15 mg/kg.

A Figura 8 é um gráfico que mostra as dissoluçãoin vitro de comprimidos de matriz SR contendo 90 mg, 180 mg,300 mg ou 600 mg de tramadol HCl.

A Figura 9 é um gráfico que mostra as concentra-ções plasmáticas de tramadol e do seu metabólito ativo Ml emcães que receberam 30 mg/kg em forma de comprimidos de ma-triz ER individuais contendo 300 mg de tramadol HCl. Os cãesforam alimentados imediatamente antes da administração.

A Figura 10 é um gráfico que mostra concentraçõesplasmáticas do tramadol e do seu metabólito Ml em cães quereceberam 30 mg/kg em forma de um único comprimido de matrizER contendo 300 mg de tramadol HCl. Os cães foram deixadosde jejum durante 12 horas, receberam o medicamento e nova-mente deixados de jejum durante outras 4 horas.

A Figura 11 é um gráfico que mostra concentraçõesplasmáticas de tramadol e do seu metabólito Ml em cães quereceberam 30 mg/kg em forma de comprimidos individuais dematriz ER contendo 300 mg de tramadol HCl. Os cães foramdeixados de jejum durante 12 horas, receberam o medicamentoe foram deixados de jejum durante outras 12 horas.

A Figura 12 é um gráfico que mostra concentraçõesplasmáticas de tramadol e do seu metabólito Ml em cães ma-chos e fêmeas que receberam aproximadamente 18 mg/kg em for-ma de comprimidos individuais de matriz ER contendo 180 mgde tramadol HCl. Os cães foram deixados de jejum durante 12horas e alimentados dentro de 30 minutos para a dosagem.

A Figura 13 é um gráfico que mostra concentraçõesplasmáticas de tramadol e do seu metabólito Ml em gatos tra-tados a 30 mg/kg por administração de metades de comprimidosde matriz ER contendo 300 mg de tramadol HCl.

A Figura 14 é um gráfico que mostra concentraçõesplasmáticas de glicosamina em cães Beagle em jejum que rece-beram 1600 mg de uma formulação SR de glicosamina em formade um comprimido de matriz sem revestimento.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção propõe composições farmacêuti-cas para a liberação controlada de agentes farmaceuticamenteativos especialmente aqueles com um alta hidrossolubilidade,alta dosagem, e/ou meia-vida breve. Além disso, o presentepedido propõe métodos para a preparação e uso de tais compo-sições farmacêuticas.

Em um aspecto, a presente invenção propõe uma com-posição farmacêutica compreendendo (i) um agente farmaceuti-camente ativo tendo uma alta hidrossolubilidade, uma altadosagem diária, e uma meia-vida breve e (ii) uma matriz quecompreende um polímero hidrófilo, sendo o agente farmaceuti-camente ativo micronizado e disperso na matriz.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica da presente invenção se encontra na forma de um com-primido que pode ser administrado oralmente (isto é, um com-primido de matriz que pode ser administrado oralmente) . Emdeterminadas outras modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção na forma de um comprimido de matrizfragmentado ou triturado.

"Comprimidos de matriz" se refere a formas de do-sagem em comprimidos em que uma droga é subseqüentemente ho-mogeneamente dispersa em um polímero em associação com exci-pientes convencionais. Esta mistura é tipicamente comprimidasob pressão para produzir um comprimido. A droga é liberadado comprimido por difusão e erosão. Os sistemas de comprimi-dos de matriz são descritos em detalhes em The Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise(ed.), Mareei Dekker, Inc., Nova York (2000) e Treatise ofControlled Drug Delivery: Fundamentais, Optimization and Ap-plications, A. Kydonieus (ed.). Mareei Dekker, Inc., NovaYork, (1992).

0 termo "matriz" se refere à combinação dos compo-nentes de um comprimido de matriz distintos da droga ou dorevestimento. Ele compreende principalmente um ou mais polí-meros e pode compreender outros excipientes.

0 termo "agentes farmaceuticamente ativos" (usadoindiferentemente com "drogas") se refere a compostos ou com-posições, incluindo extratos vegetais, pós de ervas, mine-rais ou ingredientes que ocorrem naturalmente, e que têm e-feitos benéficos farmacêuticos, nutricionais, terapêuticosou cosméticos.

Um agente farmaceuticamente ativo de "alta hidros-solubilidade" ou que é "extremamente solúvel" ou "extrema-mente hidrossolúvel" se refere a um agente farmaceuticamenteativo (na sua forma de base livre, ácido livre ou sal) tendouma solubilidade em água acima de aproximadamente 10 mg/mL àtemperatura ambiente (120-25°C). Em determinadas modalida-des, o agente farmaceuticamente ativo da presente invençãotem uma hidrossolubilidade de aproximadamente 20, 30, 40,50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200 ou 250mg/mL, ou acima dela à temperatura ambiente.

Um agente farmaceuticamente ativo de dose diáriaalta se refere a um agente farmaceuticamente ativo que é ad-ministrado oralmente a uma dose de aproximadamente 7 5 mg oumais a um paciente humano (um paciente humano adulto, porexemplo) ou não humano (um cão, gato, cavalo, porco, por e-xemplo, etc) . Em determinadas modalidades, o agente farma-ceuticamente ativo da presente invenção tem uma dose diáriade aproximadamente 90, 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou500 mg ou mais para um paciente humano (um paciente humanoadulto, por exemplo) ou paciente não humano (um cão, gato,cavalo, porco, por exemplo, etc) . Os agentes farmaceutica-mente ativos exemplares de uma alta dose incluem tramadol(100 mg/dose ou mais), aciclovir (200 mg/dose), acetaminofen(300 mg/dose), metformina (500 mg/dose) gabapentina (100-800mg/dose), glicosamina (500 mg/dose) etc.Em determinadas modalidades, o agente farmaceuti-camente ativo é terapeuticamente efetivo para um pacientehumano (um paciente humano adulto, por exemplo) ou não huma-no (um cão, um gato, um cavalo, um porco, por exemplo, etc.)a uma dose diária de pelo menos aproximadamente 5 mg/kg depeso corporal do paciente, tal como pelo menos aproximada-mente 7,5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40 ou 50mg/kg de peso corporal do paciente.

O termo "meia-vida" de um agente farmaceuticamenteativo se refere ao momento em que a concentração plasmáticado agente farmaceuticamente ativo em um paciente humano (umpaciente humano adulto, por exemplo) ou não humano (um cão,um gato, um cavalo, um porco, por exemplo, etc.) ao qual oagente farmaceuticamente ativo é administrado é reduzido pe-la metade quando o agente farmaceuticamente ativo é adminis-trado em umas forma de liberação imediata.

Um agente farmaceuticamente ativo de uma "meia-vida breve" se refere a um agente farmaceuticamente ativoque tem uma meia vida de aproximadamente 10 horas ou mençs.Em determinadas modalidades, o agente farmaceuticamente ati-vo da presente invenção tem uma meia-vida de aproximadamente9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, ou 2 horas ou menos em um paciente hu-mano (um paciente humano adulto, por exemplo) ou não humano(um cão, um gato, um cavalo, um porco, por exemplo, etc.) .

Em geral um agente farmaceuticamente ativo de uma meia-vidabreve deve ser tomado mais de duas vezes ao dia nas suasformas de liberação imediata para manter o nivel de concen-tração sangüínea eficaz durante todo o dia.Um agente farmaceuticamente ativo de alta hidros-solubilidade, uma alta dose diária e uma meia-'vida breve serefere a uma droga que satisfaz todos os três exigências porser (1) de alta hidrossolubilidade, (2) alta dose diária e(3) meia-vida breve. Em determinadas modalidades, o agentefarmaceuticamente ativo da presente invenção tem uma hidros-solubilidade de aproximadamente 100 mg/mL, ou mais, é tera-peuticamente efetivo a uma dose diária de aproximadamente 90mg ou mais (aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350,400, 450, ou 500 mg, por exemplo, ou mais) e tem uma meia-vida, em uma forma de liberação imediata de aproximadamente8 horas ou menos em um paciente humano (um paciente humanoadulto, por exemplo) ou não humano (um cão, um gato, um ca-valo, um porco, por exemplo, etc.).

Exemplos de drogas de alta hidrossolubilidade,meia-vida breve e alta dose, incluem, sem limitação: verapa-mil HCl, cloreto de potássio, cefdnir, propafenona HCl, hi-droxiuréia, bitartarato de hidrocodona, mesilato de- delavir-dina, mesilato de nelfinavir, polissulfato de pentopan sódi-co, tocainida HCl, fumarato de quetiapina, fexofenadina HCl,carafate, rifampina, moxifloxacina HCl, praziquantel, cipro-floxacin, fosfato de sódio potássio, mendelato de metenami-nae, sotalol HCl, cefprozil, cefadroxil, metformina HCl, ir-besartan, nefazodona HCl, gatifloxacina, didanosina, modafi-nil, efavirenz, metaxalona, amantadina HCl, sulfato de mor-fina, ácido mefenâmico, diltiazem HCl, sevelamer HCl, alben-dazol, amoxicilina, clavulanato de potássio, carbonato delitio, lamivudine, succinato de sumatriptano, nabumetona,zidovudine, cimetidine, clorpromazina HCl, valaciclovir HCl,bupropion HCl, ranitidina, sulfato de abacavir, aciclovir,aminobenzoato de potássio, brometo de de piridostigmina,cloreto de potássio, mononitrato de isosorbida, nicina, de-meclociclina HCl, cefixime, naproxen sódico, tetratciclinaHCl, cefuroxima axetil, napsilato de propoxifeno, pirazina-mida, acetato de flecainida, simeticona, mebendazol, metdo-pa, cloratiazida, indinavir, penicilamina, mevirosina, Io-sartan potássico, tiobendazol, norfloxacia, hidroxiuréia,procainamida, entacapona, valsartan, terbinafina HCl, tarta-rato de metaprolol, ofloxacina, levofloxacina, clorzoxazona,tolmetina sódica, tramadol HCl, bepridil HCl, fenitoina só-dica, atorvastatina cálcica, gabapentina, celecoxib, fluco-nazol, doxepina HCl, mesilato de trovafloxacina, azitromici-na, sertralina HCl, rifabutin, cefpodoxima proxetil, mesala-mina, etidronato dissódico, nitrofurantoina, magnésio trisa-licilato de colina, teofilina, nizatidina, pancreatina, sul-fato de quinidina, metocarbamol, micofenolato mefetil, gan-ciclovir, mesilato de saquinavir, tolcapne, ticlopidina HCl,valganciclovir HCl, capecitabina, orlistat, .colsevelam HCl,irbesartan, succimer, meperidina HCl, sulfato de hidroxiclo-roquina, guaifenesina, mesilato de eprosartan, aminodaroneHCl, felbamato, sulfato de pseudoefedrina, carisoprodol,venlafaxina, propanolol HCl, etodolac, acebutolol, condroti-na, piruvato, vitaminas hidrossolúveis, creatina, Isoflavo-na, betaina HCl, psilio, ácido pantotênico, cloreto de zin-co, gliconato de zinco, sulfato de zinco,- hitoestrógeno,picnogenol, proantocianidina, sunteanina, metilsulfonil-metano, L-glutamina, colostros, biotina, acetil-L-carnitina,inositol, L-tirosina, s-adenosil metionina, bromelaína, 2-dimetilaminoetanol, picolinato de cromo, e suas combinações.

Exemplos adicionais de drogas de alta hidrossolu-bilidade, meia-vida breve e dose alta incluem, sem limita-ção, aminoácidos, açúcares, carboidratos, proteinas, sacari-deos, fosfolipideos, ginkgo biloba, erva de São João padro-nizada, Echinacea padronizada, leveduras, enzimas, bactériase suas combinações.

Em determinadas modalidades, os agentes farmaceu-ticamente ativos úteis na presente invenção são tramadol H-Cl, aciclovir, glicosamina, condriotina, acetaminofen, met-formina, gabapentina, vitamina C, vitaminas B, aminoácidosou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um agentefarmaceuticamente ativo se refere a um sal do agente farma-ceuticamente ativo, dentro do âmbito de sólido critério mé-dico, adequado para uso em contato com os tecidos de sereshumanos e animais inferiores sem uma :excessiva toxicidade,irritação resposta alérgica e semelhantes e efetivo para ouso destinado do agente farmaceuticamente ativo.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem ainda um ou maisde outros agentes farmaceuticamente ativos. Em determinadasmodalidades, os outros agentes farmaceuticamente ativos po-dem também ser de alta hidrossolubilidade, alta dose e/oumeia-vida breve. Em determinadas modalidades, por exemplo,as composições farmacêuticas da presente invenção compreen-dem cloridrato de glicosamina e sulfato de condriotina, clo-ridrato de tramadol e cloridrato de glicosamina ou cloridra-to de tramadol e acetaminofen. Em determinadas outras moda-lidades, os outros agentes farmaceuticamente ativos podemnão ser de alta hidrossolubilidade, alta dose e/ou meia-vidabreve.

em determinadas modalidades, o outro agente farma-ceuticamente ativo pode ter um efeito farmacêutico igual ousemelhante ao do agente farmaceuticamente ativo de uma altahidrossolubilidade, alta dose, e/ou meia-vida breve em umacomposição farmacêutica. Uma composição farmacêutica da pre-sente invenção, por exemplo, pode compreender tramadol e umoutro agente analgésico. Em determinadas modalidades, o ou-tro agente farmaceuticamente ativo pode ter um efeito farma-cêutico diferente do agente farmaceuticamente ativo de altahidrossolubilidade, alta dose e/ou meia-vida breve em umacomposição farmacêutica. Uma composição farmacêutica da pre-sente invenção pode compreender,- por exemplo, tramadol e umcomposto antibacteriano.

Nas modalidades em que a composição farmacêuticacompreende duas ou mais drogas que produzem um efeito farma-cêutico aditivo, a quantidade de cada droga é geralmente me-nor do que o usado para cada droga em monoterapia (isto é,quando as drogas são administradas separadamente). Em umamodalidade, por exemplo, a dose de cada droga na composiçãopode variar de 0,1 a 0,75 da dose usada em monoterapia, talcom de 0,25 a 0,75 da dose usada na monoterapia. Em uma ou-tra modalidade, a dose de uma droga corresponde a um quartoda dose normal usada em monoterapia e a dose da outra drogaé três quartos da sua dose normal usada em monoterapia. Emuma outra modalidade, a dose de cada droga é aproximadamentea metade da sua dose normal quando usada em monoterapia.

Nas modalidades em que uma composição farmacêuticacompreende duas ou mais drogas que produzem um efeito farma-cêutico sinérgico, a dose combinada das drogas é inferior doque se as duas drogas produzissem somente um efeito farma-cêutico aditivo. Em uma modalidade, a dose de uma droga cor-responde a um quarto da sua dose normal usada em monoterapiae a dose da outra droga é também um quarto da sua dose nor-mal usada em monoterapia.

Nas modalidades em que a composição farmacêuticacompreende duas ou mais drogas que produzem efeitos farma-cêuticos diferentes, a quantidade de cada droga deve ser su-ficiente para produzir o efeito destinado da droga. Na maiorparte das modalidades, a dose de cada droga é análoga à usa-da em monoterapia. Em determinadas outras modalidades, a do-se de cada droga pode ser;maior ou menor do que a usada emmonoterapia.

A relação em peso de uma droga de alta hidrossolu-bilidade, meia-vida breve e/ou dose alta para uma outra dro-ga na composição farmacêutica da presente invenção dependedas duas drogas e das suas dosagens usadas em monoterapia.

Em determinadas modalidades, a relação em peso de uma drogade alta hidrossolubilidade, meia-vida breve e/ou dose altapara uma outra droga em uma composição farmacêutica varia deaproximadamente 1:1000 a 1000:1, tal como de 1:100 a 100:1,1:50 a 50:1, 1:10 a 10:1, 1:5 a 5:1, 1:2 a 2:1, 1:1 a 1:10,1:1 a 1:50, 1:1 a 1:100, 100:1 a 1:1, 50:1 a 1:1, ou 10:1 a1:1.

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica compreende tramadol e um outro agente analgésico, emdeterminadas modalidades, por exemplo, a composição farma-cêutica compreende tramadol e um analgésico opióide. Em de-terminadas outras modalidades, a composição farmacêuticacompreende tramadol e uma droga não esteróide anti-inflamatória (NSAID).

Os analgésicos opióides exemplares que podem serincluídos em composições farmacêuticas contendo tramadol in-cluem, sem limitação, alfentanil, alfaprodina, anileridina,apomorfina, betaprodina, buprenorfina, butorfanol, carfenta-nil, codeína, codeinona, ciclorpfano, cilcazocina, dextrome-torfano, dextropropoxifena, diamorfina (heroína), diidroco-deina, difenoxilato, etoheptazina, etorfina, fentanil, hi-drocodona, hidromorfona, isometadona, levalorfan, levorfa-nol, loperamide, meperidina, metadona, metopon, morfina,morfinona, nalbufina., normorfina, N-(2-feniletil)-normorfina,oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina (meperidina),fenazocina, piminodina, propoxifena, racemorfan, remifenta-nil, e sufentanil.

NSAIDs exemplares que podem ser incluídas em com-posições farmacêuticas contendo tramadol incluem sem limita-ção, aspirina, carprofen, deracoxib, etodolac, firocoxib,celecoxib, diclofenaco, diflunisal, fluriprofen, ibuprofen,indometacina, cetoprofen, quietorolac, ácido mefenâmico, me-loxicam, naproxen, piroxicam, rofecoxib, sulindac, e valde-coxib.

Em determinadas modalidades, as composições farma-·cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo acetaminofen. Em uma modalidade determinada, a relação empeso de tramadol para acetaminofen na composição varia deaproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:5.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo diclofenaco. Em uma modalidade determinada, a relação empeso de tramadol para diclofenaco varia de aproximadamente1:4 a 4:1, tal como de 1:1 a 3:1, e de 1:1 a 2,5:1.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo aspirina. Em uma modalidade determinada, a relação em pe-so de tramadol para aspirina varia de aproximadamente 1:4 a4:1, tal como de 1:2 a 2:1. Em determinadas modalidades, ascomposições farmacêuticas da presente invenção compreendemtanto tramadol como carprofen. Em uma modalidade determina-da, a relação em peso de tramadol para carprofen varia deaproximadamente 3:1 a 10:1.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo flupiritina. Em uma modalidade determinada, a relação empeso de tramadol para flurpiritina varia de aproximadamente1:1 a 1:5.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo codeína ou oxicodona. Em uma modalidade determinada, arelação em peso de tramadol para codeina ou oxicodona variade aproximadamente 1:20 a aproximadamente 20:1, tal como deaproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1, e aproximadamente1:1 a 2:1.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo um NSAID, variando a relação em peso de tramadol para oNSAID de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:200, de a-proximadamente 1:2 a aproximadamente 1:200, e de aproximada-mente 1:2 a aproximadamente 1:20.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tanto tramadol co-mo um antagonista de canal de cálcio (nimodipina, nicardipi-na, difedipina, diltiazem, verapamil, galopamil, flunarizinae cinarizina). Em uma modalidade determinada, a relação empeso de tramadol para o antagonista de canal de cálcio variade aproximadamente 200:1 a 5:1.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas contendo tramadol da presente invenção contêm aindacetoprofen, ciproheptadina (antagonista de serotonina), pro-zosina (antagonista de α-1-adrenoceptor) , clonidina (agonis-ta de α-2-adrenoceptor), clominaprima (inibidor seletivo deabsorção neuronal de serotonina) , ou xilamina (inibidor ir-reversível seletivo de absorção de norepinefrina) .

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem glicosamina e umanalgésico, tal como um NSAID. NSAIDs exemplares incluem,sem limitação, aspirina; fenilbutazona, oxifenbutazona, an-tipirina, aminopirina, dipirona e apazona; indometacina; su-lindac; fenamatoss tais como ácidos mefenâmico, meclofenâmi-co, flufenâmico, tolfenâmico e etofenâmico; compostos do á-cido aril acético e ácido propiônico tais como ácido 2- (p-isobutilfenil)propiônico (ibuprofen); ácido alfametil-4-(2-tienilcarbonil) benzeno acético (suprofen); ácido 4,5-difenil-2-oxazol propiônico (oxprozin); ácido rac-6-cloro-alfametil-carbazol-2-acético (carprofen); ácido 2-(3-fenilo-xifenil)-propiônico, especialmente o sal cálcico diidratadoseu (fenoprofen e fenoprofen cálcico); ácido 2-(6-metoxi-2-naftil) propiônico (naproxen); ácido 4-(1,3-dihidro-l- oxo-2H-isoindol-2-il)-[alfa]-metilbenzeno acético (indoprofen);ácido 2-(3-benzoilfenil)propiônico (cetoprofen) ; e ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiônico (flurbiprofen) e ácido 1-5-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-2-acético (tolmetina). NSAIDsadicionais exemplares são compostos dentro da classe que in-cluem 5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-acetato desódio diidratado (zomepirac sódico); 4-hidróxi-2-metil-N-(2-piridil-2H-l,2- benzotiazino-3-carboxamido-l,1-dióxido (pi-roxicam) ; ácido 2 ' , 4 ' -diflúor-4-hidróxi-3-bifenilcarboxilico(diflunisal) ou l-isopropil-7-metil-4-fenil-2(1H)-quinozolinona(proquazona), e inibidores de Cox-2 tais como rofecoxib ecelecoxib.

Em determinadas modalidades, a relação em peso deglicosamina para o analgésico nas composições farmacêuticasacima varia de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 100:1,tal como de aproximadamente 1 :1a aproximadamente 20:1, ede aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas contendo glicosamina da presente invenção compreen-dem ainda ibuprofen, diclofena, tramadol ou acetaminofen. Emdeterminadas modalidades, a relação em peso de glicosaminapara ibuprofen, diclofenaco, tramadol ou acetaminofen variade aproximadamente 1:10 a aproximadamente 100:1, tal como deaproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1 e de aproximada-mente 1:2 a aproximadamente 10:1

Em determinadas modalidades, a composição farma-cêutica da presente invenção compreende glicosamina (clori-drato de glicosamina e sulfato de glicosamina, por exemplo) ,colágeno hidrolisado e um bioflavanol (proantocianidina,leucocianidina, pcinogenol e os extraídos de sementes de u-va, casca de pinheiro ou raiz de turmérico).

É geralmente difícil se proporcionar uma forma dedosagem oral de liberação sustentada para drogas extremamen-te solúveis, meia vida breve e alta dose. As substâncias ex-tremamente hidrossolúveis são difíceis de serem seqüestradasem uma forma de dosagem sólida e freqüentemente são libera-das rapidamente em uma explosão no trato gastrintestinal,levando a aumentos bruscos e reduções subseqüentes nas con-centrações do nível plasmático. Uma quantidade relativamentegrande de ingredientes controladores de liberação é necessá-ria para se retardar ou sustentar a liberação de uma drogaextremamente hidrossolúvel.

Quando uma tal substância medicamentosa extrema-mente hidrossolúvel é também metabolizada rapidamente in vi-vo, ele exigiria uma dosagem múltipla para manter a droga nosangue as uma concentração acima do seu nivel de concentra-ção efetivo. Para se preparar uma forma de dosagem de umadose diária única, o total de quantidade de droga necessáriapara a dose diária, juntamente com os ingredientes inativosnecessários para a preparação da forma de dosagem diária ú-nica seria demasiado grande para que um paciente pudesse engolir.

Tramadol, por exemplo, que tem a estrutura apre-sentada abaixo e o nome sistemático (IUPAC) de rac-(lR,2R)-2-(dimetilaminometil)-1-(3-metóxi-fenil)-ciclo-hexanol é umanalgésico de atuação central e que tem uma meia-vida breve(5,6-7,0 horas em seres humanos e 0,8 - 1,7 hora em cães).

Ele é disponível em forma de sal de ácido clorídrico que éextremamente hidrossolúvel. A formulação de comprimido huma-no atual (ULTRAM® por Ortho-McNeil) é dosada a uma alta fre-qüência, isto é, 50-100 mg a cada seis horas ou 4 vezes aodia. Estima-se que um comprimido diário único exigiria 400-50 mg de tramadol fosse formulado em um comprimido com umpeso total inferior a 10 mg, tal como menos de 800 mg parafacilitar a deglutição.em uma aplicação veterinária, foi relatado por Ku-Kanich & Papich (J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 239-46,2004) que uma dose de 5 mg/kg a cada 6 horas (isto é, 4 ve-zes ao dia) foi considerado como atingindo concentraçõesplasmáticas de tramadol e do seu metabólito ativo Ml consis-te com analgesia em seres humanos. Estima-se que uma dose de15 mg/kg ou mais seria necessária para comprimidos de libe-ração sustentada de dose diária única o que corresponderia auma dose de 150, 300, e 450 mg para um cão com um peso cor-poral de 10, 20 e 30 kg respectivamente.

Além disso, quando uma tal substância medicamento-sa extremamente hidrossolúvel e de rápida metabolismo tambémcalha de ser uma droga de alta dose, isto que exige uma altadose para ser terapeuticamente efetiva, tornaria a forma dedosagem diária única ainda mais difícil usando-se técnicasde formulação convencionais. Com a técnica atual conhecidados versados na técnica de ciências farmacêuticas, para seatingir tal dosagem, praticamente sempre se acaba tendo umcomprimido ou cápsula muito grandes (isto é demasiado gran-des para serem deglutidos) ou com uma grande quantidade decomprimidos ou cápsulas (isto é, uma quantidade demasiadogrande para deglutir). O motivo é que as técnicas de libera-ção sustentada atuais exigem uma quantidade relativamentegrande de ingredientes inativos, tal como de mais de 50% dopeso total de dosagem, por exemplo, para proporcionar a li-beração sustenta adequada para a droga ativa. A grande quan-tidade de ingredientes inativos inevitavelmente aumenta otamanho total (peso) do comprimido ou cápsula a um nível queseria demasiado grande para engolir.

A presente invenção, em determinadas modalidades,descreve uma nova composição e método de preparação da com-posição (um comprimido de matriz, por exemplo) em que os in-grediente.s inativos são reduzidos a menos de aproximadamente50%, tal como da ordem de menos de aproximadamente 45%, 40%,35% ou 30% do peso total da composição. rEduzindo-se a quan-tidade de ingredientes inativos usados, a composição farma-cêutica (o comprimido de matriz, por exemplo) da presenteinvenção é capaz de fornecer, em uma forma de dosagem únicadiária ou de duas vezes ao dia (comprimido de uma vez ao diaou de duas vezes ao dia, por exemplo) uma droga de uma hi-drossolubilidade alta, meia-vida breve e alta dose,podendo aquantidade da droga em cada forma de dosagem ser acima deaproximadamente 500 mg, tal como de mais de aproximadamente600, 700, 800, 900, 1000, 1100 ou 1200 mg, ao passo que opeso total do comprimido é mantido a aproximadamente 1000 a1500 mg ou menos e o tamanho da forma de dosagem apropriadopara ser deglutido por um paciente normal humano ou não humano.

Uma abordagem usada na presente invenção para seminimizar a quantidade de ingredientes inativos, mantendo aomesmo tempo a liberação sustentada de drogas em uma composi-ção farmacêutica consiste em se selecionar partículas dedroga de uma faixa específica de tamanhos de partícula, con-forme será descrito com mais detalhes embaixo.

O tamanho de partícula da substância medicamentosa(matéria prima) é habitualmente definido por limite superiordo tamanho de partícula (90-95% de partículas de droga con-sistem em menos de 210 micra, por exemplo). É também habitu-al se observar que um volume de pó de substância da droga éespecificado pela sua capacidade de atravessar uma peneirade determinado tamanho (malha) (90-95% das partículas dedroga atravessam uma peneira de malha 70, por exemplo) . Ta-manhos de partícula de droga habituais e tipos de peneirasúteis estão relacionados na tabela abaixo.

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O tamanho de partícula da substância medicamentosaa ser usada na composição farmacêutica (no comprimido de ma-triz, por exemplo) da presente invenção é consideravelmentemenor do que o tamanho de partícula convencional e se encon-tra dentro da faixa que tem um limite de tamanho superior deaproximadamente 210 micra (malha 80) ou menos e um limiteinferior de aproximadamente 63 micra (malha 230) ou mais,tal como um limite superior de aproximadamente 177 micra(malha 80) ou menos e um limite inferior de aproximadamente74 micra (malha 200) ou mais, um limite superior de aproxi-madamente 149 micra (malha 100) ou menos e um limite inferi-or de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais e um li-mite superior de aproximadamente 125 micra (malha 120) oumenos e um limite inferior de aproximadamente 74 micra (ma-lha 200) ou mais.

Um "limite de tamanho superior" ou "limite superi-or" de uma substância medicamentosa se refere a um tamanhotal que uma proporção acima de 95% em peso das partículas dasubstância medicamentosa se encontram abaixo.

Um "limite de tamanho inferior" ou um "limite in-ferior" de uma substância medicamentosa se refere a um tama-nho tal que mais de 95% em peso das partículas da substânciamedicamentosa se encontram acima.

As partículas de substâncias medicamentosas dentrodos limites de tamanho observados acima (limites que tem umlimite de tamanho superior de aproximadamente 210 micra (ma-lha 70) ou menos e um limite inferior de aproximadamente 63micra (malha 230) ou mais, por exemplo) são consideradas co-mo "partículas finas" ou "partículas micronizadas", como amaioria de substâncias medicamentosas disponíveis no comér-cio são providas em uma faixa de tamanhos de partículas aci-ma da maioria das faixas de tamanhos típicas para a presenteinvenção. Os inventores deste pedido descobriram que as par-tículas de droga com tamanhos acima dos limites de tamanhossuperiores preferíveis mencionados acima deixariam de produ-zir a propriedade de liberação sustentada desejável, ao pas-so que as partículas de droga com tamanho menor do que o li-mite de tamanho inferior preferível mencionado acima teriauma compressibilidade precária (seriam incapazes de formarum comprimido por compressão) e uma propriedade de escorri-mento precária (não poderiam ser processadas por uma prensaautomatizada para comprimidos), resultando em comprimidos detamanho muito maior (um comprimido menos denso).

A micronização de partículas de substâncias medi-camentosas para minimizar a quantidade de ingredientes ina-tivos, mantendo a liberação sustentada de drogas de alta hi-drossolubilidade, alta dose e/ou meia-vida breve em uma com-·posição farmacêutica é contrário ao que se conhece na técni-;ca. 0 uso de partículas de droga finas ou micronizadas tem.sido geralmente usado para os fins opostos, isto é, para umaliberação rápida (não sustentada) de drogas não hidrossolú-veis (em vez de extremamente solúveis) . A micronização deuma substância medicamentosa reduz seu tamanho de partículaaumentando assim a área superficial das partículas sólidas epermite um melhor contato com o líquido circundante ou uma·melhor exposição a ele. Um comprimido que contém uma subs-·tância medicamentosa micronizada é geralmente destinado aaumentar a dissolução da droga para dentro do liquido cir-cundante tal como o meio gastrintestinal ou saliva. Alémdisso, a micronização de uma substância medicamentosa temsido aplicada quase exclusivamente a substâncias medicamen-tosas não hidrossolúveis para melhorar as suas propriedadesde dissolução e solubilidade, levando a uma melhor absorçãoe um efeito mais rápido de ação. Uma série de produtos medi-camentosos contendo substâncias medicamentosas micronizadasnão hidrossolúveis já foi comercializada nos Estados unidos.Alega-se que os comprimidos ou cápsulas que têm as substân-cias medicamentosas micronizadas têm uma ação mais rápida euma melhor absorção da droga do que a forma não micronizada.Exemplos incluem fenofibrato micronizado (TRICOR® pelos la-boratórios Abbott), gliburide (MICRONASE® por Pfizer), tada-lafil (CIALIS® por Eli Lilly), progesterona (progesteronamicronizada USP), griseofulvina (griseofulvina micronizada,USP), etc., todos eles medicamentos não hidrossolúveis.

Em determinadas modalidades a presente invençãopropõe composições farmacêuticas que compreendem um ;agentefarmaceuticamente ativo de alta hidrossolubilidade, alta do-se diária, e/ou meia-vida breve que é micronizado e dispersoem uma matriz que compreende um polímero hidrófilo e contri-bui com aproximadamente 15%, 20%, 30%, 40%, 50% ou 60% oumais do peso total da composição farmacêutica.

Os polímeros hidrófilos úteis para formar uma ma-triz nas composições farmacêuticas da presente invenção in-cluem, sem limitação, polivinil pirrolidina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, copo-límeros de acetato de vinila, polissacarídeos (tais como al-ginato, quitosana, goma xantana, pectina, goma guar, amido,dextrina etc.), óxido de polietileno, copolimeros do ácidometacrilico (carbômeros), copolimeros de anidrido maléi-co/éter metil vinilico, carbóxi metil celulose sódica e de-rivados e misturas dos polímeros relacionados acima.

Em determinadas modalidades, o polímero é selecio-nado de hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose(HPMC), carboximetil celulose sódica, óxido de polietileno,metil celulose e copolimeros de ácido metacrilico (carbôme-ros), e derivados e misturas dos polímeros citados acima. Emdeterminadas modalidades, o polímero é hidroxipropilmetilcelulose. Em determinadas outras modalidades, o polímero éhidroxipropilmetil celulose com um alta viscosidade que va-ria de aproximadamente 4.000 mPas a aproximadamente 10.000mPas (medida em forma de uma solução aquosa a 2%) . Em deter-minadas outras modalidades, o polímero de alta viscosidade éhidroxipropilmetil celulose, disponível no comércio com onome comercial METHOCEL K100M Premium CR, de Tjie Dow Chemi-cal Company. METHOCEL KlOOM Premium CR EP é hipromelose 2208que satisfaz as exigências de United States PharmacopoeiaXXV e European Pharmacopoeia 4a. edição e é certificado comosendo kosher. Ele satisfaz a especificação de viscosidadeaparente de 16922 - 19627 mPas (valor nominal 18243 mPas)por rotação ou 8000-12000 cP (valor nominal 100000 cP) pelométodo de Ubbelhode.

Em determinadas modalidades, o polímero é HPMC dealto peso molecular. 0 peso molecular de uma HPMC é propor-cional a sua viscosidade e é tipicamente representado porsua viscosidade em uma solução aquosa a 2%. Uma "HPMC de umalto peso molecular" é definida com um polímero de HPMC comuma viscosidade nominal em mPas que varia de aproximadamente4000 a 10000, conforme medido em uma solução aquosa a 2%.

A quantidade do polímero na forma de dosagem ge-ralmente varia de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%em peso d composição (um comprimido de matriz, por exemplo) .Em determinadas modalidades, a quantidade de polímeros variade aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, de aproximada-mente 15% a aproximadamente 4 0%, de aproximadamente 15% aaproximadamente 30%, de aproximadamente 15% a aproximadamen-te 25%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, de a-proximadamente 20% a aproximadamente 40%, de aproximadamente20% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 25% a aproxi-madamente 50%, ou de aproximadamente 25% a aproximadamente40%, em peso da composição (um comprimido de matriz, por e-xemplo).

A composição farmacêutica da; presente invençãotambém inclui tipicamente excipientes f.armaceuticamente a-ceitáveis. Conforme é bem conhecidos dos versados na técni-ca, excipientes farmacêuticos são rotineiramente incorpora-dos nas formas de dosagem sólidas Isto é feito para facili-tar o processo de fabricação assim como para melhorar o de-sempenho da forma de dosagem. Os excipientes comuns incluemaglutinantes, diluentes ou agentes de volume, lubrificantesetc. Tais excipientes são rotineiramente usados nas formasde dosagem da presente invenção. Os aglutinantes podem serincorporados à formulação para melhorar a compressibilidadeda mistura de pó em bruto e assim a dureza e a friabilidadedos comprimidos resultantes, exemplos de aglutinantes ade-quados incluem povidone, polivinil pirrolidona, goma xanta-na, gomas celulósicas tais como carboximetil celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, hidróxi celulose, ge-latina, amido e amido pré-gelatinizado.

Os diluentes ou cargas podem ser acrescentados nascomposições da presente invenção para aumentar a massa deuma dose individual até um tamanho adequado para a compres-são em comprimido. Os diluentes adequados incluem açúcar empó, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose micro-cristalina, lactose, manitol, caulim, cloreto de sódio, ami-do seco, sorbitol etc. Em determinadas modalidades, o dilu-ente ou carga é selecionado de celulose microcristalina elactose. Em determinadas modalidades, o diluente ou carga écelulose microcristalina, disponível no comércio com a marcaregistrada AVICEL de The FMC Biopolymer Company.

Os lubrificantes podem também ser incorporados àcomposição da presente invenção por uma variedade de moti-vos. Eles reduzem a fricção entre o pó e a parede da matrizdurante a compressão e ejeção. Isto impede o pó de aderiraos vazadores de comprimidos e facilita a sua ejeção dos va-zadores de comprimidos etc. Exemplos de lubrificantes ade-quados incluem talco, ácido esteárico, óleo vegetal, estea-rato de cálcio, estearato de zinco, estearato de magnésioetc.

Os deslizantes também podem ser incorporados acomposições da presente invenção. Um deslizante melhora ascaracterísticas de escorrimento do pó. Exemplos de deslizan-tes adequados incluem talco, dióxido de silício e amido demilho.

Outros excipientes que podem ser incorporados àscomposições da presente invenção incluem conservantes antio-xidantes ou qualquer outro excipiente habitualmente usado naindústria farmacêutica. A quantidade de excipientes usadosna formulação corresponderá àquela tipicamente usada em umsistema de matriz. A quantidade total de excipientes, fil-tros e diluentes etc., varia de aproximadamente 2% a aproxi-madamente 20% em peso da forma de dosagem.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção proporcionam liberação sus'ten-tada para agentes farmaceuticamente aceitáveis na composição.

O termo "liberação sustentada" se refere a libera-ção de uma droga da sua forma de dosagem (comprimido, porexemplo a uma taxa tal que ps seus níveis sangüíneos sejammantidos dentro dos limites terapêuticos (isto é, a uma con-centração efetiva acima da mínima (MEC) ou acima dela) masabaixo de níveis tóxicos durante um período prolongado detempo (aproximadamente 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24 horas,por exemplo, ou mais). O termo "liberação sustentada" podeser usado indiferentemente com "liberação lenta}", "libera-ção controlada" ou "liberação prolongada". A propriedade deliberação sustentada de uma : forma de dosagem é tipicamentemedida por um método de dissolução in vitro e confirmada porum perfil concentração sangüínea-tempo in vivo (isto é, umperfil farmacocinético).

A MEC de um agente farmaceuticamente ativo de in-teresse em um paciente humano ou não humano pode ser deter-minada usando-se técnicas apropriadas conhecidas na técnica(veja, por exemplo, Grond et al., British Journal of Clini-cai pharmacology 48: 254-7, 1999; e Lehmann et al., ClinicaiJournal of Pain 6:212-20, 1990 para a determinação de MEC detramadol em seres humanos).

Uma especificação desejada para uma dissolução invitro é que a forma de dosagem libere 90-100% do seu conteú-do de droga em um modo linear (ordem 0) ou praticamente li-near em aproximadamente 18-24 horas para a forma de dosagemde uma vez ao dia ou 10-12 horas para uma forma de dosagemde duas vezes ao dia. Um perfil farmacocinético desejado é,portanto, um nivel de concentração sangüínea da droga manti-do no nível de eficácia ou acima dele e abaixo do seu nívelde toxicidade durante aproximadamente 18-24 horas para umaforma de dosagem de uma vez ao dia ou 10-12 horas para umaforma de dosagem de duas vezes ao dia.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção liberam aproximadamente 90% a100% dos seus agentes farmaceuticamente ativos de um modolinear ou praticamente linear durante pelo menos aproximada-mente 7, 8,- 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, ou 24 horas em uma análise de dissolução in vitroconforme descrito no presente documento. Um agente farmaceu-ticamente ativo é liberado de um modo "praticamente linear"durante um período de tempo especificado se a taxa de libe-ração do agente não se alterar mais do que de 20% durantequalquer hora dentro do período de tempo especificado.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção, depois da administração orala um paciente humano e não humano que tenha necessidade de-las, tem uma taxa de dissolução in vitro medida pelo métodoPh. Eur. Paddle a 100 rpm em 900 mL de ácido clorídrico a0,1 N a 37 0C e usando-se uma detecção de UV a 270 nm ou pe-Io método descrito no Exemplo 2 ou 11 de aproximadamente 5%as aproximadamente 40% do agente farmaceuticamente ativo li-berados depois de duas horas, de aproximadamente 15% a apro-ximadamente 55% do agente farmaceuticamente ativo liberadosdepois de 4 horas, de aproximadamente 40% a aproximadamente80% do agente farmaceuticamente ativo liberados depois de 8horas, de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% do agen-te farmaceuticamente ativo liberados depois de 12 horas, ede aproximadamente 7 0% a aproximadamente 100% do agente far-maceuticamente ativo liberados depois de 18 horas em peso.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção, depois da administração a umpaciente humano ou não humano que tenha necessidade dela,tem uma taxa de dissolução medida por um dos métodos descri-tos acima de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% doagente farmaceuticamente ativo liberados depois de 2 horas,de aproximadamente 25% a aproximadamente 45% do agente far-maceuticamente ativo liberados depois de 4 horas, de aproxi-madamente 50% a aproximadamente 70% do agente farmacêutica-mente ativo liberados depois de 8 horas, de aproximadamente709% a aproximadamente 90% do agente farmaceuticamente ativoliberados depois de 12 horas, e de aproximadamente 80% a a-proximadamente 100% do agente farmaceuticamente ativo Iibe-rados depois de 18 horas em peso.ç

Em algumas das modalidades citadas acima relacio-nadas com a taxa de dissolução in vitro, as composições far-macêuticas se encontram na forma de um comprimido de matrize podem ser administra das oralmente a um paciente que tenhanecessidade dele ou em forma de um comprimido intacto outriturado.

Em determinadas modalidades·, as composições farma-cêuticas (comprimidos de matriz, por exemplo) da presenteinvenção, depois da administração oral a um paciente humanoou não humano que tenha necessidade delas, proporciona umaliberação sustentada dos agentes farmaceuticamente ativo nascomposições durante pelo menos aproximadamente 8, 9, 10, 11,12, 13, 14·, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 36, 48,72, 196, 1;2 0, 14, ou 168 horas.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas se encontram na forma de comprimidos de matriz ade-quados para serem administrados uma vez ao dia ou duas vezesao dia a um paciente humano ou não humano. Em determinadasoutras modalidades, as composições farmacêuticas se encon-tram na forma de comprimidos de matriz adequados para seremadministrados a um paciente humano ou não humano não mais doque uma ve-z por dois tre,s quatro, cinco, seis ou sete dias.Em determinadas modalidades, o paciente é um gato, as compo-sições farmacêuticas se encontram na forma de comprimidos dematriz contendo tramadol e adequados para administração oraluma vez por três dias ou uma vez por semana.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção, depois da administração orala um paciente humano ou não humano que tenha necessidade de-las produzem um perfil farmacocinético com uma Tmax de apro-ximadamente 1 a 18 horas, tal como de aproximadamente 1 to16, 1 a 14, Ia 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 2 a 16, 2 a 14, 2a 12, 2 a 10, 2 a 8, 2 a 6, 4 a 16, 4 a 14, 4 a 12, 4a 10,4 a 8, ou 4 a 6 horas.

0 termo "Tmax" se refere ao tempo necessário paraque a concentração plasmática de um agente farmaceuticamenteativo atinja o seu valor máximo depois de uma composiçãofarmacêutica compreendendo o agente farmaceuticamente ativoter sido administrada a um paciente.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção, depois da administração orala um paciente humano ou não humano que tenha necessidade de-Ias., produzem um perfil farmacocinético com um valor W50 nafaixa de aproximadamente 6 a 18 horas, tal como de aproxima-damente 8 a 16, 8 a 14, 8 a 12, ou de 8 a 10 horas.

O termo "W50" se refere à largura de um perfil far-macocinético a 50% da Cmax que é a duração do período em queas concentrações plasmáticas são iguais a 50% da concentra-ção plasmática de pico (isto é, Cmax) ou acima de 50%.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção depois da administração oral aum paciente humano ou não humano que tenha necessidade de-las, produzem uma Área Sob a Curva (AUC) (0 a infinito)(concentração plasmática por tempo) do agente farmaceutica-mente ativo de pelo menos 50%, 100%, 150%, 200% ou 250% aci-ma da AUC (0 a infinito) proporcionada por uma formulação deliberação imediata contendo a mesma quantidade do agentefarmaceuticamente ativo.

O termo "Área Sob a Curva (AUC)" se refere a umparâmetro determinado a partir da apresentação gráfica de umperfil plasmático real ou teórico (concentração por tempo)que representa a área sob a curta de um tal perfil. O termo"AUC" (0 a infinito)" se refere à área total sob a curva deum perfil de concentração plasmática por tempo a partir domomento da administração e até o infinito. AUC pode ser me-dida ou determinada por métodos conhecidos na técnica. Ummétodo exemplar é descrito em KuKanich & Papich (J. Vet.Pharmacol. Therap. 27, 239-46, 2004).

Uma "formulação de liberação imediata" (ou "formade liberação imediata", ou semelhante) de uma droga se refe-re a uma formulação que libera pelo menos 80% da droga den-tro de uma hora medida por um método de dissolução in vitro,tal como os descritos no presente documento.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tramadol e depoisda administração oral a um cão, produzem uma AUC (0 a infi-nito) (concentração plasmática por tempo) de tramadol de a-proximadamente 2, 4 ou 6 pg hora/mL ou acima. Em determina-das modalidades, tais composições farmacêuticas, depois daadministração oral a um cão, produzem ainda uma Cmax de tra-damol de aproximadamente 10 pg/mL ou menos.

Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da presente invenção compreendem tramadol e depoisde administração oral a um cão produzem uma AUC (0 a infini-to) (concentração plasmática por tempo) do metabólito detramadol, Ml (O-desmetil tramadol) de aproximadamente 0,2,0,4, 0,6, 0,8, 1,0 ou 1,2 yg hora/mL. Em determinadas moda-lidades, tais composições farmacêuticas, depois da adminis-tração oral a um cão, produzem ainda uma Cmax de Ml de apro-ximadamente 2 pg/mL ou menos.

Em determinadas modalidades, a composição da pre-sente invenção depois da administração oral a um pacienteque tenha necessidade dela proporciona uma concentraçãoplasmática na concentração terapeuticamente efetiva ou acimadela durante um período de tempo que é pelo menos 100%,150%, 200% ou 250% mais longo do que uma formulação de libe-ração imediata que contém a mesma quantidade do agente far-maceuticamente ativo.

As composições farmacêuticas (comprimidos de ma-triz, por exemplo) são geralmente preparadas usando-se téc-nicas padrão bem conhecidas na técnica. Em determinadas mo-dalidades, elas podem ser preparadas por (a) micronização deuma droga de alta hidrossolubilidade, meia-vida breve e altadose, conforme a necessidade, (b) seleção de partículas dedroga que tenham um limite de tamanho superior de aproxima-damente 210 micra (malha 70), ou menos e um limite de tama-nho inferior de aproximadamente 63 micra (malha 230) oumais, tal como um limite superior de tamanho de aproximada-mente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais,(c) passagem opcional de um polímero hidrófilo e excipientesatravés de uma peneira de malha 70, (d) mistura a seca dadroga com o polímero hidrófilo, um diluente, um aglutinantee/ou um ou mais outros excipientes até uniformizar-se, (e)lubrificação opcional da mistura em pó com um lubrifican-te/deslizante, (f) compressão da mistura resultante em com-primidos (os de dureza de aproximadamente 10 a 20 kp usando-se, por exemplo, uma prensa convencional de comprimidos), e(g) revestimento opcional dos comprimidos usando-se, por e-xemplo, um revestidor de pulverização ou um revestidor deleito fluido.

Em determinadas modalidades, um comprimido de ma-triz da presente invenção pode ser preparado por: (a) Micro-nização de uma droga de alta hidrossolubilidade, meia-vidabreve e alta dose usando um triturador FITZMILL Commumutorpor Fitzpatrick Corp. (Elmhurst, IL) . 0 FITZMILL Commmutorpode ser configurado para trituração até uma faixa específi-ca de partículas, ou para aplicações de trituração fina. Aetapa de micronização é aplicada somente a substancias medi-camentosas grosseiras com tamanho de partícula excedendo olimite superior da faixa de dimensões desejada, isto é, 210micra (malha 70). A maioria de substâncias medicamentosasdisponíveis no comércio são consideradas "grosseiras" paraesta invenção e exigem, portanto, uma redução do tamanho.

Para substâncias medicamentosas com um tamanho de partículafino inicialmente, esta etapa pode não ser necessária.

(b) Peneiragem da substância medicamentosa micro-nizada ou não micronizada e a seleção da fração com um limi-te de tamanho superior de aproximadamente 210 micra (malha70) ou menos e um limite inferior de aproximadamente 63 mi-cra (malha 230) ou mais, tal como um limite superior de a-proximadamente 177 micra (malha 80) ou menos e um limite in-ferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais, umlimite superior de aproximadamente 149 micra (malha 100) oumenos, e um limite inferior de aproximadamente 74 micra (ma-lha 200) ou mais, e um limite superior de aproximadamente125 micra (malha 120) ou menos e um limite inferior de apro-ximadamente 74 micra (malha 200) ou mais. A peneiragem podeser conduzida usando-se peneiras e equipamento de peneiragempadrão convencionais tal como uma peneira portátil RusselModel 16300 Portable Sieve.

(c) Passagem, adicionalmente, do polímero hidrófi-lo e de todos os excipientes individualmente ou em combina-ção através de uma peneira de malha 70.

(d) Combinação e mistura a seco de uma mistura dasubstância medicamentosa peneirada numa proporção de aproxi-madamente a 50% em peso a aproximadamente 80%, um polímerohidrófilo numa proporção de aproximadamente 10% em peso aaproximadamente 40% em peso e um excipiente(s) (carga e/ouaglutinante) numa proporção de aproximadamente 2% em peso aaproximadamente 20% em peso, para se obter uma mistura em póuniforme. A mistura a seco pode ser conduzida usando-se ummisturador convencional de pó tal como um Patterson-Kelly V-blender. Um tempo típico de mistura varia de aproximadamente15 a 30 minutos.

(e) Acréscimo à mistura em pó produzida na etapa(d) de um lubrificante e/ou deslizante numa proporção de a-proximadamente 1% em peso a aproximadamente 3% em peso emistura durante 1-5 minutos, de preferência durante aproxi-madamente 2 minutos.

(f) Compressão da mistura em pó da etapa (e) emcomprimidos com dureza de aproximadamente 10 a 20 kp usando-se uma prensa convencional de comprimidos tal como a prensarotativa Colton. 0 peso do comprimido pode variar de aproxi-madamente 400 a 2000 mg. Qualquer formato de comprimido queseja de fácil deglutição é desejável. Um entalhe ou uma ca-racterística de determinada marca registrada pode também seracrescentada ao comprimido.

(g) Opcionalmente, revestimento dos comprimidospor pulverização com revestimentos com película, revestimen-to de controle de liberação ou revestimento entérico com ofim de mascarar o sabor, facilitar a capacidade de degluti-ção, liberação prolongada ou proteção contra ácido etc. 0revestimento pode ser colorido com um colorante farmaceuti-camente aceitável. 0 processo pode ser conduzido usando-seum revestidor por pulverização convencional (um VECTOR HI-COATER, por exemplo), ou processador de leito fluidificado(um GLATT MODEL GPCG-5 COATER, por exemplo).

Em determinadas modalidades, os comprimidos sãoprocessados por um método de compressão direta. A compressãodireta é o processo mais simples de se produzir comprimidosem que todos os componentes de comprimido são misturados aseco para formar uma mistura uniforme, sendo então direta-mente comprimidos em comprimidos. É necessário que a misturade componentes de comprimido possua uma propriedade de es-corrimento e uma compressibilidade adequadas. A compressãodireta elimina outras etapas de processamento, tais como agranulação que é necessária para uma mistura de componentesde comprimido que não têm uma propriedade de escorrimento oucompressão adequada.

O liquido de revestimento geralmente compreendepolímeros formadores de película tais como hidroxipropil ce-lulose, hidroxipropilmetil celulose, ésteres ou éteres decelulose (tais como acetato de celulose ou etilcelulose), umpolímero acrílico ou uma mistura de polímeros. A solução derevestimento é geralmente uma solução aquosa ou um solventeorgânico compreendendo ainda propileno glicol monooloeato desorbitan, ácido sórbico, cargas como dióxido de titânio, umcorante farmaceuticamente aceitável.

Um sistema de revestimento exemplar para mascararo sabor, facilitar a capacidade de deglutir e/ou liberaçãoprolongada compreende uma dispersão aquosa de etil celulose,ácido oléico, hidróxido de amônio e água (com a marca regis-trada de Surelease E-7-19010 por Colorcon) e uma solução a-quosa de polietileno glicol (com a marca registrada OpadryII por Colorcon) . Um sistema de revestimento exemplar é umamistura de aproximadamente 20-50% de Surelease E-7-19010)aproximadamente 0,5 a 5% de Opadry, e água.

Em determinadas modalidades, os comprimidos de ma-triz da presente invenção compreendem uma camada de revesti-mento que controla a liberação da droga nos comprimidos dematriz (a que se refere como "revestimento controlador deliberação", "camada controladora de liberação ", ou "camadade revestimento controladora de liberação "). Um revestimen-to controla a liberação de uma droga em um comprimido de ma-triz se a liberação da droga com o decorrer do tempo no com-primido de matriz com o revestimento é estatisticamente di-ferente de modo significativo daquela no comprimido de ma-triz sem o revestimento. Em determinadas modalidades, o re-vestimento prolonga a liberação da droga no comprimido dematriz. O revestimento pode aumentar o tempo da concentraçãoplasmática efetiva da droga, por exemplo, em um paciente de-pois de ter recebido o comprimido de matriz durante aproxi-madamente 1, 2, 3, 4 ou 5 horas.

Em determinadas modalidades, os comprimidos de ma-triz da presente invenção compreendem uma camada de revesti-mento que não controla a liberação da droga nos comprimidosde matriz. Tal revestimento pode ter uma ou mais outras pro-priedades tal como de mascarar o sabor ou para facilitar adeglutição.

Em determinadas modalidades, o comprimido de ma-triz da presente invenção tem um formato oval com um únicoentalhe perpendicular ao eixo longo do comprimido. Tal for-mato facilita a fragmentação dos comprimidos de matriz e mi-nimiza a destruição da integridade dos fragmentos de compri-mido resultantes.

Uma composição para comprimidos de matriz exemplarpara a liberação prolongada da droga de alta solubilidade,meia-vida breve e dose alta compreende: de aproximadamente55% em peso a aproximadamente 75% em peso de um tramadol HClmicronizado; de aproximadamente 20% em peso a aproximadamen-te 25% em peso de hidroxipropil metilcelulose (METHOCELK100M Premium CR) ; de aproximadamente 2% em peso a aproxima-damente 20% em peso de celulose microcristalina (AVICELPH102); de aproximadamente 0,5% em peso a aproximadamente 2%em peso de estearato de magnésio, USP; e de aproximadamente1% em peso a aproximadamente 3% em peso de um revestimentoem película compreendendo Surelease E-7-19010 e Opadry II.

Uma outra composição para matriz exemplar está emforma de um comprimido SR de administração oral compreenden-do cloridrato de tramadol com um limite de tamanho superiorde aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menos e um limi-te de tamanho inferior de aproximadamente 74 micra (malha200) ou mais numa quantidade de aproximadamente 75, 90, 100,180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000 · mg,dispersos em uma matriz que compreende: (a) HPMC de um ^ltopeso molecular (METHOCEL TM K100M por Dow Chemical) numaquantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% empeso do comprimento, (b) uma celulose microcristalina tendoum tamanho de partícula não acima de 210 micra, numa quanti-dade de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% em peso docomprimido, (c) um lubrificante de formação de comprimidosnuma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%em peso do comprimido e (d) opcionalmente um revestimento depelícula (um revestimento em película compreendendo Surelea-se E-7-19010 e Opadry II, por exemplo) de aproximadamente 1%em peso a aproximadamente 3% em peso do comprimido. Nestacomposição para matriz exemplar, o cloridrato de tramadolpode constituir aproximadamente 44% a aproximadamente 69% dopeso total do comprimido.

Em um outro aspecto, a presente invenção propõeuma composição farmacêutica na forma de um comprimido de ad-ministração oral compreendendo cloridrato de tramador quetem um limite de tamanho superior de aproximadamente 125 mi-era (malha 120) ou menos e um limite de tamanho inferior deaproximadamente 7 4 micra (malha 200) ou mais numa quantidadede aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg (aproxi-madamente 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg, porexemplo) dispersos em uma matriz que compreende (a) HPMC deum alto peso molecular (METHOCEL™ K100M por Dow Chemical)numa quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 40%em peso do comprimento, (b) uma celulose microcristalinatendo um tamanho de partícula de 210 micra ou menos, numaquantidade de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% empeso do comprimido, (c) um lubrificante de formação de com-primidos numa quantidade de aproximadamente 1% a aproximada-mente 3% em peso do comprimido e (d) opcionalmente um reves-timento em película (um revestimento em película compreen-dendo Surelease E-7-19010 e Opadry II, por exemplo) de apro-ximadamente 1% em peso a aproximadamente 3% em peso do com-primido. Nesta composição para matriz exemplar, o cloridratode tramadol pode constituir aproximadamente 27% a^ aproxima-damente 69% do peso total do comprimido.Uma outra composição de matriz exemplar na formade um comprimido SR de administração oral compreende glico-samina HCl ou um outro sal tal como N-butiril glicosaminatendo um limite de tamanho superior de aproximadamente 125micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanho inferiorde aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais, numa quan-tidade de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700,800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, ou 1500 mg, disper-sos em uma matriz que compreende (a) HPMC de um alto pesomolecular (METHOCEL™ K100M por Dow Chemical) numa quantida-de de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% em peso docomprimento, (b) um aglutinante tendo um tamanho de partícu-la de 210 micra ou menos, numa quantidade de aproximadamente2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido, (c) um Iu-brificante de formação de comprimidos numa quantidade de a-proximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso do comprimidoe (d) opcionalmente, um revestimento em película (um reves-timento em película compreendendo Surelease-E-7-19010 e Opa-dry II, por exemplo) de aproximadamente 1% em peso a aproxi-madamente 3% em peso do comprimido. Nesta, composição paramatriz exemplar, a glicosamina HCl ou um outro sal tal comoN-butiril glicosamina pode constituir aproximadamente 50% aaproximadamente 77% do peso total do comprimido.

Uma outra composição de matriz exemplar na formade um comprimido SR de administração oral compreende glico-samina HCl tendo um limite de tamanho superior de aproxima-damente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tama-nho inferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) oumais, numa quantidade de aproximadamente 100, 200, 300, 400,500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, ou1500 mg, e sulfato de condriotina tendo um limite de tamanhosuperior de aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menos eum limite de tamanho inferior de aproximadamente 74 micra(malha 200) ou mais, numa quantidade de aproximadamente 100,200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200,1300, 1400, ou 1500 mg, dispersos em uma matriz que compre-ende (a) HPMC de um alto peso molecular (METHOCEL™ K100Mpor Dow Chemical) numa quantidade de aproximadamente 20% aaproximadamente 30% em peso do comprimento, (b) um agluti-nante tendo um tamanho de partícula de 210 micra ou menos,numa quantidade de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%em peso do comprimido, (c) um lubrificante de formação decomprimidos numa quantidade de aproximadamente 1% a aproxi-madamente 3% em peso do comprimido e (d) opcionalmente, umrevestimento em película (um revestimento em película com-preendendo Surelease E-7-19010 e Opadry II, por exemplo) deaproximadamente 1% em peso a aproximadamente 3% em peso docomprimido. Nesta composição para matriz exemplar, a glico-samina HCl e o sulfato de condriotina em conjunto podemconstituir de aproximadamente 50% a aproximadamente 77% dopeso total do comprimido.

Uma outra composição de matriz exemplar ainda naforma de um comprimido SR de administração oral compreendegabapentina tendo um limite de tamanho superior de aproxima-damente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tama-nho inferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) oumais, numa quantidade de aproximadamente 100, 200, 300, 400,500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, ou1500 mg, dispersos em uma matriz que compreende (a) HPMC deum alto peso molecular (METHOCEL™ K100M por Dow Chemical)numa quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%em peso do comprimento, (b) um aglutinante tendo um tamanhode partícula de 210 micra ou menos, numa quantidade de apro-ximadamente 2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido,(c) um lubrificante de formação de comprimidos numa quanti-dade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso docomprimido e (d) opcionalmente, um revestimento em película(um revestimento em película compreendendo Surelease E-7-19010 e Opadry II, por exemplo) de aproximadamente 1% em pe-so a aproximadamente 3% em peso do comprimido. Nesta compo-sição para matriz exemplar, a gabapentina pode constituir deaproximadamente 50% a aproximadamente 77% do peso total docomprimido.

Uma outra composição·de matriz exemplar na formade um comprimido SR de administração oral compreende clori-drato de metformina tendo um Limite de tamanho superior deaproximadamente 125 micra (malha 120) ou menos e um limitede tamanho inferior de aproximadamente 74 micra (malha 200)ou mais, numa quantidade de aproximadamente 100, 200, 300,400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400,ou 1500 mg, dispersos em uma matriz que compreende (a) HPMCde um alto peso molecular (METHOCEL™ K100M por Dow Chemi-cal) numa quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamen-te 30% em peso do comprimento, (b) um aglutinante tendo umtamanho de partícula de 210 micra ou menos, numa quantidadede aproximadamente 2% a aproximadamente 20% em peso do com-primido, (c) um lubrificante de formação de comprimidos numaquantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em pe-so do comprimido e (d) opcionalmente, um revestimento em pe-lícula (um revestimento em película compreendendo SureleaseE-7-19010 e Opadry II, por exemplo) de aproximadamente 1% empeso a aproximadamente 3% em peso do comprimido. Nesta com-posição para matriz exemplar, o cloridrato de metformina po-de constituir aproximadamente 44% a aproximadamente 77% dopeso total do comprimido.

Uma outra composição de matriz exemplar na formade um comprimido SR de administração oral compreende aceta-minofen tendo um limite de tamanho superior de aproximada-mente 125 micra (malha 120) ou menos e um limite de tamanhoinferior de aproximadamente 74 micra (malha 200) ou mais,numa quantidade de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500,600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, ou 1500mg, dispersos em uma matriz que compreende (a) HPMC de umalto peso molecular (METHOCEL™ K100M por Dow Chemical) numaquantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% empeso do comprimento, (b) uma celulose microcristalina tendoum tamanho de partícula de 210 micra ou menos, numa quanti-dade de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% em peso docomprimido, (c) um lubrificante de formação de comprimidosnuma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%em peso do comprimido e opcionalmente (d) um revestimento empelícula (um revestimento em película compreendendo Surelea-se E-7-19010 e Opadry II, por exemplo) de aproximadamente 1%em peso a aproximadamente 3% em peso do comprimido. Nestacomposição para matriz exemplar, o acetaminofen pode consti-tuir de aproximadamente 44% a aproximadamente 77% do pesototal do comprimido.

Em um aspecto, a presente invenção propõe métodospara uso de composições farmacêuticas descritas no presentedocumento. Tais composições farmacêuticas podem ser usadaspara o tratamento ou prevenção (iso é, reduzindo o risco) dedoenças ou distúrbios para cujo tratamento ou prevenção sãoadequados os agentes farmaceuticamente ativos nas composições.

Em determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para a redução da dor e que compreende aadministração oral a um paciente que tenha necessidade delade uma composição farmacêutica conforme descrita no presentee que compreende uma quantidade efetiva de tramadol, trama-dol HCl ou de um outro sal farmaceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para a redução de desconforto nas articula-ções ou para aumentar a flexibilidade das articulações quecompreende a administração oral a um paciente que tenha ne-cessidade dela de uma composição farmacêutica conforme des-crita no presente documento e que compreende uma quantidadeefetiva de glicosamina, glicosamina HCl ou um outro sal far-maceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para a redução de desconforto nas articula-ções ou para aumentar a flexibilidade das articulações quecompreende a administração oral a um paciente que tenha ne-cessidade dela de uma composição farmacêutica conforme des-crita no presente documento e que compreende uma quantidadeefetiva de glicosamina HCl e de sulfato de condriotina.

Em determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para a redução de dor ou febre que compre-ende a administração oral a um paciente que tenha necessida-de dela de uma composição farmacêutica conforme descrita nopresente documento e que compreende uma quantidade efetivade acetaminofen.

Em determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para o tratamento ou prevenção (isto é, aredução do risco de) de convulsão ou redução de dor neuropá-tica que compreende a administração oral a um paciente quetenha necessidade dela de uma composição farmacêutica con-forme descrita no presente documento e que compreende umaquantidade efetiva de gabapentina.

Eml determinadas modalidades, a presente invençãopropõe um método para a redução do nível de açúcar no sanguee que compreende a administração oral a um paciente que te-nha necessidade dela de uma composição farmacêutica conformedescrita no presente documento e que compreende uma quanti-dade efetiva de cloridrato de metformina.

Os pacientes que tem necessidade de tratamento ouprevenção de· uma doença ou distúrbio incluem tanto pacienteshumanos (pacientes humanos adultos, por exemplo) e pacientesnão humanos (cães, gatos, cavalos e outros animais de compa-nhia e de criação, por exemplo). Conforme foi descrito aci-ma, os comprimidos de matriz da presente invenção são espe-cialmente adequados para uso animais, pois tais comprimidosao contrário de outros comprimidos em que a liberação con-trolada de drogas depende do seu revestimento intacto, pro-porcionam uma liberação controlada das drogas mesmo depoisde deles terem sido mastigados, fragmentados ou triturados.

Uma "quantidade efetiva" se refere à quantidade deum agente farmaceuticamente ativo efetiva no tratamento ouprevenção de um distúrbio ou doença. Tal quantidade pode serdeterminada por métodos apropriados conhecidos na técnica.Uma quantidade suficiente de um analgésico ou analgésicos,(tal como de tramadol e acetaminofen) por exemplo, em umacomposição farmacêutica da presente invenção pode ser deter-minada usando-se diversos métodos para as medição de analge-sia, tais como os descritos na publicação de pedido de pa-tente U.S. No. 20050089558, Collier et al., Br. J. Pharma-col. 32 : 295, 1968; D'Amour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.72: 74;, 1941; e Hargreaves et al., Pain 32: 77, 1988.

Para exemplificar os resultados obtidos usando-seas composições de liberação sustentada da presente invenção,são dados os exemplos que seguem, sem nenhuma intenção delimitar o âmbito da presente invenção à discussão no presen-te. Todas as partes e porcentagens são em peso a não ser queseja indicado em contrário.

Exemplos

Exemplo 1

Composição e método para a preparação de comprimi-dos de matriz sr de tramadol

São descritos abaixo componentes, composições,processo de fabricação, teste e especificação de comprimidosde liberação sustentada de tramadol HCl preparados pelos mé-todos descritos nesta invenção. Tramadol HCl é "solúvel li-vremente" em água de acordo com a definição USP. DEvido asua meia-vida breve, um comprimido SR de tramadol é desejadopara a administração da dor incluindo dores associadas comosteoartrite em cães e humanos.

Componentes e composição

Os comprimidos de liberação sustentada de tramadolapresentados neste exemplo são comprimidos de matriz da pre-sente invenção revestidos. Os componentes e composições docomprimido sem revestimento e o revestimento estão relacio-nados separadamente nas tabelas abaixo:

Comprimido de matriz sem revestimento

<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>

* O tamanho de partícula deste material é classi-ficado a malha 120, isto é, 90% da substância medicamentosatramadol HCl pode passar por uma peneira de malha 120 (121micra)

Dispersão de Revestimento

<table>table see original document page 67</column></row><table>

As características dos comprimidos neste exemplosão descritas abaixo:

Cada comprimido contém 600 mg de tramadol HCl.

O peso do comprimido sem revestimento médio é 1000mg e o peso médio do revestimento é de 20 mg por comprimido.

Os comprimidos são de um formato oval com um enta-lhe dividindo-o de um lado em dois.

Os comprimidos sem revestimento são monolíticos enão desintegrantes.

A liberação in vitro de tramadol é insensível a pHdo meio de dissolução devido a falta de excipientes ionizá-veis e solúveis na formulação e insensíveis à velocidade deagitação devido à natureza não desintegrante e de lenta ero-são dos comprimidos.

Os comprimidos são revestidos para controlar aindamais a liberação da droga (Figura 1) e para melhorar o sabore facilitar a deglutição dos comprimidos. 0 revestimento édestinado (1) a suprimir a explosão inicial da liberação doscomprimidos sem revestimento, (2) a proporcionar uma libera-ção de ordem zero melhorada, (3) a prolongar a liberação pa-ra aproximadamente 20-24 horas (a partir de 12-16 horas doscomprimidos sem revestimento), (4) a mascarar o sabor (tra-madol HCl tem um sabor muito salgado e um pouco amargo), (5)a servir como uma camada protetora e finalmente (6) a faci-litar a deglutição.

Os comprimidos têm a probabilidade de serem com-primidos de duas doses diárias, ao passo que os comprimidosrevestidos podem ser do tipo de uma única dose diária.

Os comprimidos sem revestimento são produzidos porum método de compressão direta usando-se uma prensa rotativade comprimidos.

Os comprimidos são revestidos por pulverização emum revestidor de panela.

Processo de fabricação

Os comprimidos deste exemplo podem ser fabricadosseguindo-se as etapas gerais relacionadas abaixo:

Micronização

1. Carregar um triturador FitzMill Model DAWO 6

Comminutor com uma substância medicamentosa tramadol HClgrosseira. Triturar o pó durante 10-60 minutos para reduziro tamanho das partículas.

2. Coletar o produto e fazê-lo passar através deuma peneira de malha 120. Coletar a fração que atravessa apeneira de malha 120.

3. Determinar a % de partículas extra-finas (<74micra, por exemplo) presentes na fração coletada, se a % empeso da partícula extra-fina exceder 10% do peso total, pe-neirar a fração através de uma peneira de malha 200 para re-mover as partículas extra-finas.

Produção de comprimidos

1. Pesar HPMC (METH0CEL K100M Premium CR), celulo-se microcristalina (AVICEL PH102) e tramadol HCl (microniza-do), transferir para um misturador em V, misturar durante 2-10 minutos.

2. Fazer a mistura passar através de uma peneirade malha 70.

3. Carregar o misturador V novamente com a misturae misturar durante 20 minutos para formar uma mistura de póuniforme.

4. Acrescentar estearato de magnésio, misturar du-rante 0,5-2 minutos.

5. Comprimir em comprimidos de formato oval de pe-so e dureza adequados (10-20 kp).

6. Desempoeirar os comprimidos a vácuo.

7. Armazenar os comprimidos em recipiente adequadopara o processo de revestimento

Revestimento

1. Misturar Opadry II e dispersão de Surelease pa-ra formar a dispersão de revestimento final.

2. Colocar uma quantidade adequada de comprimidosem uma panela de revestimento e iniciar o revestimento usan-do as seguintes condições aproximadas:

Rotação da panela: 10-50 RPM

Taxa de pulverização de liquido: 5-30 mL/min

Temperatura do ar seco: 40-70 0C

3. O ganho de peso final é de 2,0 ± 0,2% com baseno peso médio do comprimido sem revestimento

Especificação

Os comprimidos deste exemplo podem ser testadospara as seguintes especificações de qualidade:

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

Exemplo 2

Efeitos do tamanho de partícula da droga sobre ataxa de dissolução in vitro dos comprimidos de matriz sr detramadol

Este exemplo apresenta o efeito significativo dotamanho da partícula da droga sobre a taxa de dissolução invitro dos comprimidos preparados de acordo com a presenteinvenção. Além disso, este exemplo mostra que as partículasda substância medicamentosa finas ou micronizadas, na espe-cificação de tamanho definida nesta descrição devem propor-cionar uma liberação sustentada ou prolongada de uma drogade alta solubilidade, meia-vida breve e alta dose.

Lotes múltiplos de substâncias medicamentosas decloridrato de tramadol de tamanhos de partícula variáveis(Tabela abaixo) foram usados para a preparação de comprimi-dos de matriz usando-se o método descrito no Exemplo 1.<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>

*Limite de tamanho superior de partícula: um valorpelo qual 95% das partículas estão abaixo deste tamanho.

Um teste de dissolução in vitro foi conduzido paraos comprimidos preparados de acordo com a presente invençãosando-se um aparelho USP de dissolução padrão II (Paddlemétodo é detalhada conforme segue:

<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>

Os resultados de dissolução in vitro destes com-primidos são ilustrados na Figura 2. É evidente que somenteos comprimidos produzidos com partículas micronizadas dassubstâncias medicamentosas de cloridrato de tramadol na fai-xa de tamanho de partícula especificada foram capazes deproporcionar a especificação desejada de características deliberação sustentada (isto é, comprimidos revestidos paraliberação em aproximadamente 80-100% em aproximadamente 18-24 horas). Os comprimidos preparados com partículas de drogagrosseiras apresentaram uma taxa de dissolução significati-vamente rápida e deixaram de satisfazer -a exigência de libe-ração sustentada apresentada para estes· comprimidos. 0 clo-ridrato de tramadol extra-fino não escorreu nem se comprimiuadequadamente usando-se o método descrito neste pedido. Oscomprimidos formados eram muito macios e frágeis e não pude-ram ser revestidos devido a sua friabilidade muito alta.

Exemplo 3

Análise farmacocinética in vivo de comprimidos dematriz de sr de tramadol revestido e não revestido

Os comprimidos SR de tramadol HCl preparados deacordo com o Exemplo 1 (isto é, comprimidos de 600 mg) foramadministrados oralmente a cães Beagle deixados de jejum ten-do um peso corporal aproximado de 10 kg. NO grupo No. 1 (6cães, η = 6) , cada comprimido de tramadol HCl SR não reves-tido de 600 mg foi quebrado na linha entalhada e uma metadede comprimido (contendo 300 mg de tramadol HCl) foi adminis-trada a cada cão. No Grupo No. 2 (6 cães, η = 6) cada com-primido de tramadol HCl SR revestido de 600 mg foi quebradona linha entalhada e uma metade de comprimido (contendo 300mg de tramadol HCl) foi dada a cada cão. Foram tomadas amos-tras de sangue aos 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos, 1,5hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 ho-ras, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20horas, 22 horas, 24 horas e 36 horas e analisadas por croma-tografia liquida de alto desempenho (HPLC) para a concentra-ção de tramadol e do seu metabólito ativo Ml (O-desmetiltramadol). Os perfis de concentração sangüínea são mostradosnas Figuras 3A e 3B.

Os parâmetros determinados estão relacionados natabela abaixo<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Conforme mostrado nas Figuras 3A e 3B, tanto oscomprimidos sem revestimento (Grupo No. 1, Figura 3A) e osrevestidos (Grupo NO. 2, Figura 3B) apresentaram perfis deconcentração sangüínea sustentada para tramadol e Ml.

Exemplo 4

Estudo de retenção gástrica in vivo de comprimidosde matriz sr de tramadol

Em um outro estudo in vivo, os comprimidos SR detramadol revestidos preparados de acordo com o Exemplo 1 fo-ram administrados a cães Beagle de um peso corporal aproxi-mado de 10 kg. Três (3) horas depois da administração, oscães foram humanamente sacrificados e o conteúdo gástrico eintestinal foi recuperado. Uma massa de comprimido não de-sintegrada, deformada e inchada foi encontrada na região dointestino delgado. Isto indica que os comprimidos permanece-ram no estômago do cão durante no máximo três horas ao passoque a liberação sustentada observada de tramadol durou du-rante 12-16 horas, sugerindo que o perfil de concentraçãosangüínea prolongada do tramadol não foi causado pela reten-ção gástrica do comprimido. Concluiu-se que os comprimidosde matriz SR descritos na presente invenção não são compri-midos de retenção gástrica.

Exemplo 5

Análise de estabilidade de comprimidos de matrizde tramadol sr

Comprimidos SR de tramadol HCl revestidos prepara-dos de acordo com o Exemplo 1 foram acondicionados em fras-cos plásticos com tampa atarraxada (polietileno de alta den-sidade) sem dessecante e armazenados a 25°C/60% de umidaderelativa. As amostras de comprimidos foram removidas a pon-tos designados no tempo e analisadas por HPLC para estabili-dade do tramadol. As quantidades de tramadol HCl em um com-primido (potência) estão relacionadas abaixo:

<table>table see original document page 84</column></row><table>

Os dados sobre estabilidade acima sugerem que oscomprimidos SR de tramadol HCl preparados de acordo com acomposição e método descritos na presente invenção são está-veis e adequados para a comercialização.

Exemplo 6

Composição, método de preparação e estudo de dis-solução in vitro de comprimidos de matriz sr de glicosamina

A glicosamina é um amino açúcar que vem sendo usa-do extensamente para o tratamento das articulações. Durantedécadas, foi mostrado em testes clínicos que ela é efetivano alívio do desconforto articular e que aumenta muito aflexibilidade. Alguns estudos indicam mesmo que a glicosami-na pode auxiliar a reconstruir a cartilagem - algo que osaliviadores de dor tradicionais NSAID são incapazes de fazer.

A glicosamina é normalmente disponível em forma deum sal cloridrato que é extremamente solúvel em água (ele sedissolve em água em qualquer proporção). A glicosamina étambém uma droga de alta dose, com dose unitária de até1000-1500 mg. Devido ao seu metabolismo rápido (meia-vidabreve), a glicosamina em uma forma de comprimido convencio-nal (isto é, de comprimido de liberação não sustentada ou deliberação imediata, por exemplo) é administrada necessaria-mente 3-6 vezes ao dia. Portanto, a glicosamina HCl é um e-xemplo perfeito de uma droga com uma alta solubilidade, altadose e meia-vida breve, o que a torna uma boa candidata paraa composição de comprimido de matriz SR e o método de prepa-ração descritos na presente invenção. Praticamente todos osprodutos de glicosamina comerciais disponíveis atualmentesão de formulação para liberação imediata.

Além da inconveniência de uma dosagem diária de 3a 6 vezes, as formulações de glicosamina de liberação imedi-ata liberam uma explosão de glicosamina que atinge um picopraticamente imediatamente depois da administração. Um fatorque complica e que deve ser considerado é um pico associadode insulina (glicosamina é estruturalmente análoga à glico-se, que desencadeia a liberação de insulina) e e possivel-mente um desperdício de glicosamina com uma dose muito altaliberada em um tempo disponível, uma vez que a biodisponibi-lidade oral (quantidade de droga absorvida) de muitas drogasextremamente hidrossolúveis não se correlaciona linearmentecom a dose dada (tal com a gabapentina) , isto, quanto maiorfor a dose de uma droga extremamente hidrossolúvel adminis-trada, maior a porcentagem da droga que não é absorvida etanto maior a quantidade de droga perdida.

Portanto, espera-se que um comprimido de glicosa-mina SR tenha as seguintes vantagens:

(1) Conveniência na dosagem, isto é, duas vezes aodia ou uma vez ao dia.

(2) Uma menor complicação associada com pico deinsulina, o que é especialmente importante em pacientes comdiabetes.

(3) Redução da dose diária total por melhorar dabiodisponibilidade.

Os comprimidos de matriz de glicosamina SR forampreparados usando-se as composições e métodos descritos nes-te pedido. Os comprimidos de matriz SR contendo somente gli-cosamina HCl e glicosamina HCl em combinação com sulfato decondriotina, que é um outro agente comum usado para o trata-mento de articulações, foram preparados com a seguinte com-posição usando-se um método análogo ao descrito no exemplo 1.

<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>

Os perfis de liberação in vitro de glicosamina doscomprimidos de matriz SR são apresentados na Figura 4. Oscomprimidos sem revestimento proporcionaram uma liberaçãosustentada de glicosamina durante aproximadamente 12 horas eos revestidos durante 18 horas. A composição de comprimidosde matriz SR e o método de sua produção descritos no pedidopodem ser aplicados a glicosamina HCl e sulfato de condrio-tina - duas drogas de alto grau de hidrossolubilidade, altadosagem e meia-vida breve.

Exemplo 7

Composição e método de comprimidos de matriz deacetaminofen sr

O acetaminofen é uma outra droga de alto grau dehidrossolubilidade, alta dose e meia-vida breve. Ele é habi-tualmente disponível com a marca registrada de TYLENOL®. Pa-ra o controle da dor ou a redução da febre, TYLENOL® é admi-nistrado oralmente a cada 4 horas (seis vezes ao dia) . Oscomprimidos de matriz de acetaminofen SR podem ser prepara-dos usando-se as composições e métodos descritos neste pedi-do. Os comprimidos de matriz de acetaminofen SR com a compo-sição abaixo podem ser preparados, por exemplo, usando-se ummétodo análogo ao descrito no Exemplo 1.

<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>

Exemplo 8

Composição e método de preparação de comprimidosde matriz de gabapentina sr

A gabapentina é indicada para o controle de con-vulsões e vem sendo usada para dor neuropática. Ela é livre-mente solúvel em água. Os comprimidos de liberação imediataatuais (NEURONTIN®) são administrados oralmente a um pacien-te adulto a 900-1800 mg/dia em três doses divididzas, istoé, três vezes ao dia e 300-600 mg de cada vez. Devido à exi-gência de alta dose, o comprimido de NEURONTIN® de 800 mg éconsiderado um dos maiores comprimidos de prescrição dispo-níveis. Com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente5-7 horas, a gabapentina constitui uma outra droga boa can-didata para fornecimento de SR usando-se a composição paracomprimidos de matriz SR e o método de sua produção descri- ;tos neste pedido. Os comprimidos de matriz de gabapentina SR podem ser preparados usando-se as composições e métodos des-critos neste pedido. Os comprimidos de matriz de gabapentinaSR, tendo a composição abaixo, por exemplo, podem ser prepa-rados usando-se um método análogo ao descrito no Exemplo 1.

<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>

Os comprimidos de gabapentina SR neste exemplo po-dem ser tomados uma vez ao dia, proporcionando o nivel deconcentração sangüínea eficaz para as suas indicações

Exemplo 9

Estudos de dissolução comparativos in vitro entrecomprimidos de ultram ® e comprimidos de matriz de tramádol sr

Comprimidos ER revestidos contendo 300 mg de tra-madol HCl foram preparados usando-se um método análogo aodescrito no Exemplo 1. Os componentes e suas concentraçõesnestes comprimidos são apresentados nas tabelas abaixo:;

Comprimido de matriz sem revestimento

<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>

Dispersão de revestimento

<table>table see original document page 91</column></row><table>

A dissolução ín vitro dos comprimidos SR contendo300 mg de tramadol HCl (comprimidos intactos e comprimidoscortados em quatro fragmentos) foram comparados aos compri-midos de ULTRAM® ER de 300 mg (comprimidos intactos e com-primidos cortado em quatro fragmentos, respectivamente), u-sando-se o método descrito na patente U.S. No. 6.254.887(isto é o PH. Eur. Paddle Method a 100 rpm em 900 mL de áci-do clorídrico a 0,1N a 37 0C e usando detecção por UV a 270nm) . Os resultados são apresentados na Figura 5 e na tabelaabaixo.

<table>table see original document page 92</column></row><table>* Usando o método descrito na Reivindicação 1 dapatente U.S. No. 6.254.887

Os comprimidos de ULTRAM® ER apresentaram uma pro-priedade de liberação sustentada somente quando os comprimi-dos estavam intactos. Quando os comprimidos ULTRAM® ER foramcortados em quatro fragmentos, eles perderam a sua proprie-dade de liberação sustentada e se transformaram em uma for-mulação de liberação imediata que liberou uma dose diáriaintegral em uma única liberação rápida (explosão). Tal ex-plosão causaria preocupações significativas no tocante à se-gurança em pacientes não humanos tais como cães, gatos oucavalos que poderiam mastigar os comprimidos. Portanto, oscomprimidos ULTRAM® ER ou outra tecnologia de liberação sus-tentada que dependesse de um revestimento como barreira con-tra a liberação da droga são considerados inadequados parauso animal. Por outro lado so comprimidos de matriz prepara-dos de acordo com a presente invenção conservaram a sua pro-priedade de liberação sustentada in vitro mesmo quando oscomprimidos tinham sido cortados em quatro fragmentos.

Exemplo 10

Estudos farmacocinéticos in vivo de comprimidos dematriz de tramadol sr intactos em comparação com triturados

Comprimidos de liberação sustentada revestidoscontendo 300 mg de tramadol HCl foram preparados usando-seum método análogo ao descrito no Exemplo 1. Os componentes esuas concentrações nestes comprimidos são apresentados nastabelas no Exemplo 9. Eles foram administrados oralmente acães a 15 ± 2 mg/kg em forma de metades de comprimidos de300 mg ou em forma de metades esmagadas de comprimidos de300 mg. Os cães foram alimentados duas vezes ao dia e nãoforam deixados em jejum antes da administração dos comprimi-dos. Amostras sangüíneas foram extraídas a diversos pontosno tempo e analisadas por cromatografia líguida de alto de-sempenho para concentrações plasmáticas de tramadol.

Os resultados demonstraram que tanto os comprimi-dos triturados como os intactos apresentaram perfis de con-centração sangüínea de tramadol sustentada (Figura 6) e per-fis de concentração sangüínea sustentada do metabólito ativode tramadol, Ml (Figura 7) . Conclui-se, portanto, que taiscomprimidos são de uso especial para aplicações veterináriasem que os comprimidos intactos têm a probabilidade dê seremmastigados pelos pacientes animais.

Exemplo 11

Estudos de dissolução in vitro de comprimidos dematriz de tramadol sr de diversas dosagens

Comprimidos revestidçs contendo 90 mg, 180 mg, 300mg ou 600 mg de tramadol HCl .foram preparados usando-se ummétodo descrito no Exemplo 1 ou um método análogo ao descri-to no Exemplo 1. Os componentes e suas concentrações noscomprimidos contendo 300 mg de tramadol HCl são apresentadosnas tabelas no Exemplo 9. Os componentes e suas concentra-ções nos comprimidos contendo 90 mg, 180 mg, e 600 mg detramadol HCl são apresentados nas tabelas abaixo.

Comprimidos Contendo:90 mg de Tramadol HClComprimido de matriz sem revestimento<table>table see original document page 95</column></row><table>

Dispersão de revestimento

<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>

Dispersão de revestimento

<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>

Dispersão de revestimento

<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>

O estudo de dissolução ín vitro foi conduzido u-sando-se um aparelho de método de cesto rotativo USP Appara-tus 1 (USP <711>). Os resultados destes comprimidos mostramque todos os comprimidos revestidos apresentaram caracterís-ticas de liberação sustentada durante aproximadamente 18 ho-ras (Figura 8).

Exemplo 12

Estudos farmacocinéticos de comprimidos de matrizde tramadol sr administrados a cães em diversas condições de10 alimentação e administração

Em um estudo, comprimidos SR contendo 300 mg detramadol HCl forma preparados usando-se um método análogo aodescrito no Exemplo 1. Os componentes e suas concentraçõesnos comprimidos são apresentados nas tabelas no Exemplo 9.

Os comprimidos foram administrados as 30 mg/kg em forma decomprimidos individuais de 300 mg a cães em condições variá-veis de alimentação e administração. As amostras sangüíneasforam tiradas em diversos pontos no tempo e analisadas porcromatografia líquida de alto desempenho para concentraçõesplasmáticas de tramadol e do seu metabólito (Ml) . 0 GrupoNO. 1 consistia em cães alimentados imediatamente antes daadministração. 0 Grupo No. 2 em cães que ficaram em jejumdurante 12 horas, receberam a dose, foram novamente deixadosde jejum durante outras 4 horas, e o Grupo NO. 23 em cãesque ficaram em jejum durante 12 horas, receberam a dose, eficaram de jejum durante outras 12 horas. Os perfis farmaco-cinéticos de tramadol e de Ml em diversos grupos de cães sãoapresentados na Figura 9 (Grupo NO. 1), Figura 10 (Grupo NO.2) e Figura 11 (Grupo NO. 3).

Em um outro estudo, comprimidos ER contendo 180 mgde tramadol HCl foram preparados usando-se um método análogoao descrito no Exemplo 1. Os componentes e suas concentra-ções nos comprimidos são conforme apresentado no Exemplo 11.Os comprimidos foram administrados a 18 mg/kg em forma decomprimidos individuais de 180 mg a cães machos e fêmeas,que ficaram em jejum durante 12 horas e foram alimentadosdentro de 30 minutos para a administração. As amostras desangue foram tomadas em diversos pontos no tempo e analisa-das por cromatograf ia liquida de alto desempenho para asconcentrações plasmáticas de tramadol e do seu metabólito(Ml). Os perfis farmacocinéticos de tramadol e Ml são apre-sentados na figura 12.

Os resultados dos dois estudos mostraram que tantoo tramadol como o seu metabólito ativo Ml permaneceram du-rante um período prolongado de tempo no sangue de cães emdiversas condições de alimentação e administração.

Exemplo 13

Estudo farmacocinético in vivo de comprimidos dematriz de tramadol administrados a gatosComprimidos ER revestidos contendo 300 mg de tra-madol HCl foram preparados usando-se um método análogo aodescrito no Exemplo 1. Os componentes e suas concentraçõessão apresentados nas tabelas no Exemplo 9. Os comprimidosforam administrados a 30 mg/kg em forma de metades de com-primidos individuais de 300 mg a gatos que ficaram em jejumantes da administração e receberam alimento não menos de 1hora após a administração. As amostras de sangue foram tira-das em diversos pontos no tempo e analisadas por cromatogra-fia liquida de alto desempenho para concentrações plasmáti-cas de tramadol e do seu metabólito (Ml). Os perfis farmaco-cinéticos resultantes (Figura 13) mostraram que tanto trama-dol como Ml estavam presentes durante um período prolongadode tempo no sangue do gato.

Exemplo 14

Estudo farmacocinético in vivo de comprimidos dematriz de glicosamina sr

Quatro comprimidos de matriz não revestidos prepa-rados de um modo análogo ao citado no Exemplo 1 foram admi-nistrados a cães Beagle que ficaram de jejum a uma dose deglicosamina de 1600 mg/cão. Cada comprimido contém 400 mg decloridrato de glicosamina, 200 mg de sulfato de condriotina,20 mg de Ester-C™ (vitamina C) , 5 mg de sulfato de manga-nês, 230 mg de HPMC, 135 de celulose microcristalina e 10 mgde estearato de magnésio. Amostras de sangue foram tiradas eanalisadas por cromatografia líquida de alto desempenho aco-plado com um espectrômetro em massa (LC-MS) para a concen-tração de glicosamina.O perfil farmacocinético resultante de glicosaminamostra que a glicosamina ficou presente durante um períodoprolongado de tempo no plasma (Figura 14).

Todas as patentes U.S., publicações de pedido depatentes U.S., pedidos de patentes U.S., patentes estrangei-ras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não pa-tentes a que se refere neste relatório estão integralmenteincorporadas ao presente documento a título de referência.

Do exposto acima, pode se observar que, embora te-nham sido descritas, com a finalidade de ilustração, modali-dades específicas da invenção, diversas modificações podemser introduzidas, sem que haja desvio do espírito e âmbitoda invenção. Conseqüentemente, a invenção não é limitada ex-ceto pelas reivindicações apensas.

Claims

1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende:(I) um agente farmaceuticamente ativo que tem umalto grau de hidrossolubilidade, uma dose diária alta, e umameia-vida breve, e(ii) uma matriz que compreende um polímero hidró-filo;sendo o agente farmaceuticamente ativo micronizadoe disperso na matriz.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo contribui com aproximadamente 15% ou mais do peso to-tal da composição farmacêutica.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo contribui com aproximadamente 50% ou mais do peso to-tal da composição farmacêutica.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição se encontra naforma de um comprimido administrável oralmente.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que se encontra na forma de umcomprimido administrável oralmente triturado ou fragmentado.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo tem uma hidrossolubilidade de aproximadamente 100mg/mL ou mais.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente f arraaceuticamenteativo é terapeuticamente efetivo a uma dose diária de apro-ximadamente 100 miligramas ou mais para um paciente humanoadulto.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo numa meia vida de aproximadamente 8 horas ou menos.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero hidrófilo é sele-cionado do grupo que consiste em hidróxi propil metilcelulo-se, hidróxi propilcelulose, metilcelulose, carbóxi- metilce-lulose, poli(óxido de etileno) , alginato, pectina, gomaguar, quitosan, carragenana, amido, dextrina, tragacanto,goma xantana, povidone, carbômero e seus sais.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente f armaceuticamenteativo está presente numa quantidade de aproximadamente 50% aaproximadamente 80% em peso.

11. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de que oagente farmaceuticamente ativo é micronizado até uma faixade tamanhos ou selecionado de uma faixa de tamanhos que temum limite superior de tamanho de aproximadamente 210 micra(malha 70) ou menos e um limite inferior de aproximadamente 63 micra (malha 230) ou mais.

12. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende ainda um segundo agente farmaceuticamente ativo.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo é tramadol, glicosamina ou um sal farmaceuticamenteaceitável seu e o segundo agente farmaceuticamente ativo écondroitina, um medicamento antiinflamatório não esteróide(NSAID) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo é tramadol e o segundo agente farmaceuticamente ativoé acetaminofen, carprofen, aspirina ou glicosamina.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo é tramadol tendo a estrutura<formula>formula see original document page 104</formula>ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmaceuticamenteativo é glicosamina, condroitina, metformina, gabapentina,vitamina C, vitamina BI, vitamina B2, um aminoácido ou umsal farmaceuticamente aceitável seu.

17. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de que opolímero hidrófilo é hidróxi propil metilcelulose (HPMC).

18. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de que opolímero hidrófilo está presente numa quantidade de aproxi-madamente 15% a aproximadamente 50% em peso.

19. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende ainda um aglutinante de produção de comprimidos,uma carga e um agente lubrificante.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um revesti-mento no comprimido.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento é uma camadade controle de liberação.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de revestimentoconstitui entre aproximadamente 1% e aproximadamente 5% empeso do comprimido.

23. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de quedepois da sua administração oral a um paciente que tenha ne-cessidade dela, proporciona uma liberação prolongada durantepelo menos 12 horas.

24. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato de quedepois da sua administração oral a um paciente que tenha ne-cessidade dela, proporciona uma concentração plasmática auma concentração terapeuticamente efetiva ou acima dela du-rante um período de tempo que é de pelo menos 50% mais longodo que uma formulação de liberação imediata que contém amesma quantidade do agente farmaceuticamente ativo.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente f armaceuticamenteativo é tramadol e que depois da sua administração oral a umcão, a composição proporciona uma AUC (0 a infinito) (con-centração plasmática por tempo) do metabólito ativo de tra-madol, Ml (O-desmetil-tramadol), de aproximadamente 1,0 μghora/mL ou acima dela e uma Cmax de Ml de aproximadamente 2μg/mL o menos.

26. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende cloridrato de tramadol tendo um limite superiorde tamanho de aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menose um limite inferior de tamanho de aproximadamente 74 micra(malha 200) ou mais numa quantidade de aproximadamente 300mg a aproximadamente 1000 mg, dispersa numa matriz que com-preende (a) HPMC de alto peso molecular numa quantidade deaproximadamente 20%, as aproximadamente 30% em peso do com-primido, (b) uma celulose microcristalina tendo um tamanhode partícula de aproximadamente 210 micra ou menos, numaquantidade de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% empeso do comprimido e (c) um lubrificante para a fabricaçãode comprimidos numa quantidade de aproximadamente 1% a apro-ximadamente 3% em peso do comprimido.

27. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende cloridrato de tramadol tendo um limite superiorde tamanho de aproximadamente 12 5 (malha 120) ou menos e umlimite inferior de tamanho de aproximadamente 74 micra (ma-lha 200) ou mais numa quantidade de aproximadamente 150 mg aaproximadamente 500 mg, dispersa numa matriz que compreende(a) HPMC de um alto peso molecular numa quantidade de apro-ximadamente 20% a aproximadamente 40% em peso do comprimido,(b) uma celulose microcristalina tendo um tamanho de partí-cula de aproximadamente 210 micra ou menos, numa quantidadede aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso do com-primido e (c) um lubrificante para a fabricação de comprimi-dos numa quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso do comprimido.

28. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende cloridrato de glicosamina tendo um limite superi-or de tamanho de aproximadamente 125 micra (malha 120) oumenos e um limite inferior de tamanho de aproximadamente 74micra (malha 200) ou mais, numa quantidade de aproximadamen-te 500 mg a aproximadamente 1000 mg, e sulfato de condroiti-na tendo um limite superior de tamanho de aproximadamente 210 micra (malha 70) ou menos, numa quantidade de aproxima-damente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, dispersa numa ma-triz que compreende (a) HPMC de um alto peso molecular numaquantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% empeso do comprimido, (b) um aglutinante tendo um tamanho departícula de aproximadamente 210 micra ou menos numa quanti-dade de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% em peso docomprimido e (c) um lubrificante para a fabricação de com-primidos numa quantidade de aproximadamente 1% a aproximada-mente 3% em peso do comprimido.

29. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende cloridrato de glicosamina tendo um limite superi-or de tamanho de aproximadamente 125 micra (malha 120) oumenos e um limite inferior de tamanho de aproximadamente 74micra (malha 200) ou mais, numa quantidade de aproximadamen-te 500 mg a aproximadamente 1500 mg, dispersa numa matrizque compreende (a) HPMC de um alto peso molecular numa quan-tidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% em pesodo comprimido, (b) um aglutinante que tem um tamanho de par-tícula de aproximadamente 210 micra ou menos, numa quantida-de de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% em peso docomprimido e (c) um lubrificante para a fabricação de com-primidos numa quantidade de aproximadamente 1% a aproximada-mente 3% em peso do comprimido.

30. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende gabapentina tendo um limite superior de tamanhode aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menos e um Iimi-te inferior de tamanho de aproximadamente 75 micra (malha-200) ou mais, numa quantidade de aproximadamente 300 mg aaproximadamente 1500 mg, dispersa numa matriz que compreende(a) HPMC de um alto peso molecular numa quantidade de apro-ximadamente 20% a aproximadamente 30% em peso do comprimido,(b) um aglutinante tendo um tamanho de partícula de aproxi-madamente 210 micra ou menos numa quantidade de aproximada-mente 2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido e (c)um lubrificante para a fabricação de comprimidos numa quan-tidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso docomprimido.

31. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende acetaminofen tendo um limite superior de tamanhode aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menos e um limi-te inferior de tamanho de aproximadamente 75 micra (malha 200) ou mais, numa quantidade de aproximadamente 300 mg aaproximadamente 1500 mg, dispersa numa matriz que compreende(a) HPMC de um alto peso molecular numa quantidade de apro-ximadamente 20% a aproximadamente 30% em peso do comprimido,(b) um aglutinante tendo um tamanho de partícula de aproxi-madamente 210 micra ou menos numa quantidade de aproximada-mente 2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido e (c)um lubrificante para a fabricação de comprimidos numa quan-tidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em peso docomprimido.

32. Composição farmacêutica na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende cloridrato de metformina tendo um limite superiorde tamanho de aproximadamente 125 micra (malha 120) ou menose um limite inferior de tamanho de aproximadamente 75 micra(malha 200) ou mais, numa quantidade de aproximadamente 300mg a aproximadamente 1500 mg, dispersa numa matriz que com-preende (a) HPMC de um alto peso molecular numa quantidadede aproximadamente 20% a aproximadamente 30% em peso do com-primido, (b) um aglutinante tendo um tamanho de partícula deaproximadamente 210 micra ou menos numa quantidade de apro-ximadamente 2% a aproximadamente 20% em peso do comprimido e(c) um lubrificante para a fabricação de comprimidos numaquantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% em pe-so do comprimido.

33. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 e 20-32, CARACTERIZADA pelo fato de que ocomprimido é opcionalmente revestido com uma camada de pelí-cula usando uma composição de revestimento que compreendeuma dispersão aquosa contendo etil celulose, ácido oléico,hidróxido de amônio e água e uma solução contendo polietile-no glicol.

34. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelofato de que é adequada para a administração a um pacienteque tem necessidade dela não mais do que duas vezes ao dia.

35. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 20-32, CARACTERIZADA pelo fato de que ocomprimido é processado por um método de compressão direta.

36. Processo para a preparação de uma composiçãofarmacêutica de liberação sustentada na forma de um compri-mido administrável oralmente, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende (a) micronização de um agente farmaceuticamenteativo, (b) seleção do agente farmaceuticamente ativo tendoum limite superior de tamanho de aproximadamente 125 micra(malha 120) ou menos e um limite inferior de tamanho de a-proximadamente 74 micra (malha 200) ou mais, (c) mistura aseco do agente farmaceuticamente ativo da etapa (b) com umpolímero hidrófilo e um aglutinante, (d) mistura da misturada etapa (c) com um lubrificante, um deslizante ou ambos,(e) compressão da mistura da etapa (d) em comprimidos e (f)opcionalmente revestimento dos comprimidos.

37. Comprimido de matriz de liberação controlada,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende (i) um agente far-maceuticamente ativo com um alto grau de hidrossolubilidade,uma dose alta diária, e uma meia-vida breve, e (ii) uma ma-triz compreendendo um polímero hidrófilo; sendo que o com-primido tem uma taxa de dissolução in vitro de aproximada-mente 5% a aproximadamente 40% do agente farmaceuticamenteativo liberado depois de 2 horas, de aproximadamente 15% aaproximadamente 55% do agente farmaceuticamente ativo libe-rado depois de 4 horas, de aproximadamente 40% a aproximada-mente 80% do agente farmaceuticamente ativo liberado depoisde 8 horas, de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% doagente farmaceuticamente ativo liberado depois de 12 horas,e de aproximadamente 70% a aproximadamente 100% do agentefarmaceuticamente ativo liberado depois de 18 horas, em peso.

38. Comprimido de matriz de liberação controlada,de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato deque o comprimido tem uma taxa de dissolução in vitro de a-proximadamente 10% a aproximadamente 30% do agente farmaceu-ticamente ativo liberado depois de 2 horas, de aproximada-mente 25% a aproximadamente 45% do agente farmaceuticamenteativo liberado depois de 4 horas, de aproximadamente 50% aaproximadamente 70% do agente farmaceuticamente ativo Iibe-rado depois de 8 horas, de aproximadamente 70% a aproximada-mente 90% do agente farmaceuticamente ativo liberado depoisde 12 horas, e de aproximadamente 8 0% a aproximadamente 100%do agente farmaceuticamente ativo liberado depois de 18 ho-ras, em peso.