BRPI0613711A2 - compostos derivados de tetra-hidrofurano tetracìclico, uso dos mesmos, composição farmacêutica e processo para a preparação destes - Google Patents

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Jose Maria Cid-Nunez
Andres Avelino Trabanco-Suarez
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE TETRA-HIDROFURANO TETRACìCLICO, USO DOS MESMOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E PROCESSO PARA PREPARAçãO DESTES. A presente invenção refere-se a novos derivados de tetra-hidrofurano tetracíclico substituidos contendo uma cadeia lateral de amina cíclica com afinidades de ligação para receptores de dopamina, em particular receptores de dopamina D~2~, para receptores de serotonina, em particular receptores de 5-HT~2A~ e 5-HT~2c~, e composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com a invenção, o uso destes como um medicamento, em particular para a prevenção e/ou tratamento de uma faixa de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, em particular certos distúrbios psicóticos, cardiovasculares e gastrocinéticos e processos para sua produção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser representados pela fórmula geral e compreendem também um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amónio quaternário deste, em que todos os substituintes são definidos como na reivindicação 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE TETRA-HIDROFURANO TETRACÍCLICO, USODOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARAPREPARAÇÃO DESTES".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de tetra-hidrofurano tetracíclico substituídos contendo uma cadeia lateral de aminacíclica com afinidades de ligação para receptores de dopamina, em particu-lar receptores de dopamina D2, para receptores de serotonina, em particularreceptores de 5-HT2Ae 5-HT2C. e composições farmacêuticas compreenden-do os compostos de acordo com a invenção, ao uso destes como um medi-camento, em particular para a prevenção e/ou tratamento de uma faixa dedistúrbios psiquiátricos e neurológicos, em particular certos distúrbios psicó-ticos, cardiovasculares e gastrocinéticos e processos para sua produção.
Antecedentes da técnica anterior
O WO 97/38991, publicado em 23 de outubro de 1997 (JanssenPharmaceutica N.V.) divulga derivados de tetra-hidrofurano tetracíclico subs-tituídos que podem ser usados como agentes terapêuticos no tratamento ouprevenção de distúrbios do CNS, distúrbios cardiovasculares ou distúrbiosgastrointestinais. Em particular, os compostos mostram afinidade pelos re-ceptores de serotonina 5-HT2, particularmente para os receptores de 5-HT2ae 5-HT2c- Vários compostos com uma cadeia lateral de amina cíclica foramdivulgados que são excluídos deste pedido por via de uma retratação. Osmesmos compostos também foram divulgados em Cid J. et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 2765-2771.
O WO 99/19317, publicado em 22 de abril de 1999 (JanssenPharmaceutica N.V.) divulga derivados de tetra-hidrofurano tetracíclico subs-tituídos com um padrão de substituição de halogênio específico no anel dedibenzoazepina, dibenzo-oxepina, dibenzotiepina ou dibenzossuberano. Oscompostos são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios do CNS, dis-túrbios cardiovasculares ou distúrbios gastrointestinais e mostram um iníciomais rápido de ação sobre os compostos como divulgado no WO 97/38991.Também, um teste foi relatado (teste ATN) nas propriedades antagonizantesde dopamina de vários compostos com uma cadeia lateral de amina linear(prevenindo-se os sintomas evocados com o agonista de dopamina apomor-fina, tal como, por exemplo, agitação e estereotipia), onde foi mostrado quea substituição de halogênio específico contribuiu positivamente ao antago-nismo de dopamina. Tal efeito não foi demonstrado nem sugerido para oscompostos contendo uma cadeia lateral de amina cíclica. Vários compostoscom uma cadeia lateral de amina cíclica foram divulgados que são excluídosdeste pedido por via de uma retratação.
Tanto o WO 03/048146, publicado em 12 de junho de 2003(Janssen Pharmaceutica N.V.) quanto o WO 03/048147, publicado em 12 dejunho de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) divulgam processos para apreparação de cada um dos quatro diastereômeros de derivados de3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]furano fundidosem trans, respectivamente em eis em uma forma estereoquimicamente puraa partir de um único precursor enantiomericamente puro. Os compostos doWO 03/048146 mostram afinidade por receptores de 5-HT2, particularmentepor receptores de 5-HT2a e 5-HT2c· Os compostos do WO 03/048147 mos-tram afinidade pelos receptores de serotonina 5-HT2a, 5-HT2c e 5-HT7, osΗ-ι-receptores (pICso = 7,15 a 7,89), receptores de D2 e/ou D3 e pelos trans-portadores de recaptação de norepinefrina (pICso = 6,03 a 7,34). Os compos-tos divulgados nas últimas duas publicações não contêm uma cadeia lateralde amina cíclica.
O WO 03/040122, publicado em 15 de maio de 2003 (JanssenPharmaceutica N.V.) divulga sais de mandelato dos compostos de acordocom o WO 97/38991 e WO 99/19317. Os ditos sais foram surpreendente-mente descobertos serem mais estáveis em temperatura elevada e umidaderelativa do que os compostos divulgados no WO 97/38991 e WO 99/19317.
Descrição da Invenção
É o objetivo da presente invenção fornecer novos análogos dosderivados de tetra-hidrofurano tetracíclico dos Pedidos PCT WO 97/38991 eWO 99/19317 que têm um perfil farmacológico vantajoso, em particular ativi-dade de D2, em comparação com os compostos divulgados nos ditos Pedi-dos PCT.
Este objetivo é obtido pelos novos compostos presentes de a-cordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, umaforma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternário deste, em que:
i, j são números inteiros, cada um selecionado independente-mente de zero, 1, 2, 3 e 4;
cada R1 e R2
é independentemente selecionado do grupo de halo; ciano; hidróxi; carboxi-la; nitro; amino; mono- ou di(alquil)amino; mono- ou di(alquilcarbonil)amino;aminossulfonila; mono- ou di(alquil)aminossulfonila; alquila; alquenila; alqui-lóxi; alquilcarbonila e alquiloxicarbonila;
A representa um radical selecionado da Fórmula (a), (b), (c) e(d):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
m é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;
η é um número inteiro igual a 2 ou 3;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2 , 3 ou 4;q é um número inteiro igual a 1 ou 2;
r é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero,1 ou 2;
t é um número inteiro igual a 1 ou 2;
a linha pontilhada na Fórmula (a) representa uma ligação quando m é 1, 2ou 3; e a linha pontilhada é ausente quando m é zero;
o anel B representa um anel de benzeno fundido; ou um anelmonocíclico de cinco ou seis membros fundido contendo 1, 2 ou 3 heteroá-tomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que cada anel B éopcionalmente substituído com alquila ou alquilóxi;
R3 é selecionado do grupo de hidróxi; carboxila, ciano; oxo; al-quila; alquiloxialquila; ariloxialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarboni-loxialquila; mono- ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- ou di(aril)ami-nocarboniloxialquila; mono- ou di(arilalquil)aminocarboniloxialquila; alquiloxi-carbonilalquila; ariloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilmetilideno; alquenila;arila; Het; alquilóxi; arilóxi; alquilcarbonilóxi; arilcarbonilóxi; arilalquilcarboni-lóxi; Het-carbonilóxi; alquilcarbonila; Het-carbonila; aril-Het-carbonila; arilal-quenil-Het-carbonila; alquiloxicarbonila; ariloxicarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquiloxialquil)aminocarbonila; mono- ou di (al-quiltioalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila; mono- oudi(Het-alquil)aminocarbonila; (mono- ou di(alquil)aminoalquil)(alquil)amino-carbonila; (aril)(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquenil)aminocarbonila; (alquil)(alquenil)aminocarbonila; mono- ou di(aril) aminocar-bonila; mono- ou di(Het)aminocarbonila; mono- ou di(alquil)amino; mono- oudi(alquilcarbonil)amino; mono- ou di(alquiloxicarbonil)amino; mono- ou di (al-quiloxialquiloxicarbonil)amino; mono- ou di(ariloxialquilcarbonil)amino; mono-ou di(ariltioalquilcarbonil)amino; mono- ou di(arilalquilcarbonil)amino; mono-ou di(Het-alquilcarbonil)amino; mono- ou di(alquiniloxicarbonil)amino; mono-ou di(arilcarbonil)amino; mono- ou di(arilarilcarbonil)amino; mono- ou di(Het-carbonil)amino; mono- ou di(aril-Het-carbonil)amino; mono- ou di(alquiloxi-carbonil)amino; mono- ou di(arilalquiloxicarbonil)amino; mono- ou di (ariloxi-carbonil)amino; mono- ou di(aminoalquilaminotiocarbonil)amino; mono- oudi(alquilaminocarbonil) amino; mono- ou dí(mono- ou di(alquiloxialquil) ami-notiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(arilalquil)aminocarbonil)amino;mono- ou di(mono- ou di(alquilsulfonilalquil)aminotiocarbonil)amino; mono-ou di(mono- ou di(Het-alquil)aminotiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- oudi(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(aril)aminocarbonil) amino; mono- ou di(mono- ou di(aril)aminotiocarbonil)amino;mono- ou di(mono- ou di(ariloxiaril)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono-ou di(Het) aminotiocarbonil)amino; e mono- ou di(mono- ou di(Het) amino-carbonil) amino;
R4 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxiarilalquila; arilal-quila; alquiloxicarbonilarilalquila; ariloxiarilalquila; Het-alquila; aril-Het-alquila;arilsulfonil-Het-alquila; arilalquiloxialquila; ariloxialquila; Het-alquiloxialquila;arilcarboniloxialquila; Het-carboniloxialquila; alquilsulfoniloxialquila; alquilcar-bonilalquila; arilalquilcarbonilalquila; arilcarbonilalquila; Het-carbonilalquila;alquenila; arilalquenila; Het-alquenila; alquiloxiarila; Het; alquilcarbonila; al-quiloxialquilcarbonila; arilalquilcarbonila; arilcarbonila; Het-carbonila; arilal-quiloxicarbonila; ariloxicarbonila; alqueniloxicarbonila; mono- ou di(alquil)ami-nocarbonila; mono- ou di(alquil)aminotiocarbonila; mono- ou di (alquiloxial-quil) aminocarbonila; mono- ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila; mono- oudi(arilalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminotiocarbonila; mono-ou di(Het-alquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)amino-carbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminotiocarbonila; mono- oudi(aril)aminocarbonila; mono- ou di(aril)aminotiocarbonila; mono- ou di(Het)aminocarbonila; mono- ou di(arilcarbonil)aminotiocarbonila; mono- ou di (aril-carbonil)aminocarbonila; mono- ou di(Het-carbonil)aminocarbonila; alquilsul-fonila; arilalquilsulfonila; alquenilsulfonila; e arilsulfonila;
ou, quando ρ e q não são ambos 2 e/ou s não é zero, R4 adicio-nalmente representa hidrogênio, alquila, ou alquilcarboniloxialquila;
R5 representa alquila;
R6 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxialquila; ariloxial-quila; hidroxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquila; mono- ou di(alquil) ami-nocarbonilalquila; mono- ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- oudi(aril)aminocarbonilalquila; mono- ou di(alquil)aminoalquila e alquilsulfonil-oxialquila;
X é selecionado do grupo de CR7R8; O; S; S(=0); S(=0)2; e NR9;em que:
R7 e R8 todos independentemente são selecionados do grupo dehidrogênio; hidróxi; alquila; e alquilóxi; ou
R7 e R8 tomados juntos formam o radical metileno; ou um radicalbivalente da Fórmula -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -O-(CH2)2-O-; ou-0(CH2)30-; ou, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão Ii-gados, formam um radical carbonila; e
R9 é selecionado de hidrogênio; alquila; alquilcarbonila; arilcar-bonila; arilalquila; arilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfonila e arilalquilsul-fonila;
alquila representa um radical hidrocarboneto saturado reto ouramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto saturado contendo uma porção reta ou ramificada tendo de 1 a 10átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono;cada radical sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintesselecionados do grupo de radicais halo; nitro; ciano; oxo; hidróxi; formila;carboxila e amino;
alquenila representa um radical hidrocarboneto insaturado retoou ramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocarbonetoinsaturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto insaturado contendo uma porção reta ou ramificada tendo de 1 a 10átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono;o dito radical tendo uma ou mais ligações duplas e o dito radical sendo op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do gru-po de radicais halo; nitro; ciano; oxo; hidróxi; formila; carboxila e amino;
arila é fenila ou naftila, cada um sendo opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes selecionados de radicais halo; nitro; ciano;hidróxi; alquilóxi; alquiltio; haloalquila, alquiloxicarbonila e alquila; ou com umradical bivalente da Fórmula -(CH2)3-;
Het representa um anel monocíclico de quatro, cinco ou seismembros saturado ou insaturado contendo um, dois ou três heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente fundidos a umanel de benzeno ou a um outro anel contendo um, dois ou três heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; cada um dos ditos anéissendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionadosde radicais ciano, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, alquilcarbonila, al-quiloxicarbonila e mono- ou dialquilaminocarbonilalquila; e
halo representa flúor; cloro; bromo ou iodo;
com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos:
- 4-fenil-1-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidina;
- 4-fenil-1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina;
- 4-fenil-1-(5-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina;
- (4-fluorofenil)-[1-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;
- (4-fluorofenil)-[1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;
- (4-fluorofenil)-[1 -(5-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;
- 1-metil-4-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperazina;
- 1-metil-4-(11 -flúor-3,3a, 8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina;
- 1-metil-4-(5,11-diflúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina;
- 2-[4-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanol;
- 2-[4-(5,11-diflúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanol
- 2-[4-(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanol;
- 4-fenil-1-(2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1-oxa-8-tia-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidina; e
- 1 -metil-4-(2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1 -oxa-8-tia-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-piperazina.
É entendido que no seguinte, os compostos acima mencionadossão excluídos da invenção, em particular do escopo relacionado aos com-postos, composições farmacêuticas, processos e usos.
Os compostos de acordo com a invenção são estruturalmentecaracterizados pela presença de uma cadeia lateral de amina cíclica substi-tuída na posição 2. Foi descoberto que a presença desta cadeia lateral for-nece compostos que têm uma afinidade potente pelo receptor de D2, umaatividade não atribuída aos compostos nos Pedidos PCT WO 97/38991 eWO 99/19317 mencionados acima, que torna os compostos de acordo coma invenção especialmente adequados para o uso no tratamento de psicosestais como mania, excitação, agressividade, e os sintomas positivos da esqui-zofrenia. Ao contrário, os compostos de acordo com a invenção não mos-tram nenhuma atividade inibitória significante contra a recaptação do trans-portador de norepinefrina (NET), que indica que eles não têm uma atividadeantidepressiva útil. A ausência de tal atividade antidepressiva pode ser van-tajosa quando da seleção de um composto quanto a um certo perfil terapêu-tico, particularmente visto que os compostos têm ainda afinidade para osreceptores de 5-ΗΤ2Αβ 5-HT2c- Um tal perfil de atividade para os compostosde acordo com a invenção não é mostrado ou sugerido nos Pedidos PCTacima.
A pessoa habilitada pode fazer facilmente uma seleção doscompostos com base em tal perfil farmacológico. Qualquer seleção doscompostos é incluída dentro desta invenção.
Por exemplo, a invenção refere-se a um composto de acordocom a invenção da Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um salde amônio quaternário deste, em que:
i, j são números inteiros, cada um selecionado independente-mente de zero e 1;
cada R1 e R2
é independentemente selecionado do grupo de halo; ciano e alquilóxi;
A representa um radical selecionado da Fórmula (a), (b), (c) e(d):
em que:
m é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2;
η é um número inteiro igual a 2;
P é um número inteiro igual a 2 ou 3;
q é um número inteiro igual a 2;
r é um número inteiro igual a 1 ou 2;
S é um número inteiro igual a zero ou 2;
t é um número inteiro igual a 1;
o anel B representa um anel de benzeno fundido; ou um anel monocíclico decinco membros fundido contendo 1 heteroátomo de oxigênio; em que cadaanel B é opcionalmente substituído com alquila ou alquilóxi;
R3 é selecionado do grupo de hidróxi; carboxila, ciano; oxo; al-quila; alquiloxialquila; ariloxialquila; alquiloxicarboniloxialquila; mono- oudi(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- ou di(aril)aminocarboniloxialquila;mono- ou di(arilalquil)aminocarboniloxialquila; alquiloxicarbonilalquila; alqui-loxicarbonilmetilideno; alquenila; arila; Het; alquilóxi; arilóxi; alquilcarbonilóxi;arilcarbonilóxi; arilalquilcarbonilóxi; alquilcarbonila; Het-carbonila; aril-Het-carbonila; arilalquenil-Het-carbonila; alquiloxicarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila; mono- ou di (ari-lalquil)aminocarbonila; mono- ou di(Het-alquil)aminocarbonila; (mono- oudi(alquil)aminoalquil)(alquil)aminocarbonila; (aril)(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonila; mono- ou di(alquenil)aminocarbonila; (alquil)(alquenil)amino-carbonila; mono- ou di(aril)aminocarbonila; mono- ou di(Het)aminocarbonila;mono- ou di(alquilcarbonil)amino; mono- ou di(alquiloxicarbonil)amino; mono-ou di(alquiloxialquiloxicarbonil)amino; mono- ou di(ariltioalquilcarbonil)amino;mono- ou di(arilalquilcarbonil)amino; mono- ou di(Het-alquilcarbonil)amino;mono- ou di(alquiniloxicarbonil)amino; mono- ou di(arilcarbonil)amino; mono-ou di(arilarilcarbonil)amino; mono- ou di(Het-carbonil)amino; mono- ou di(aril-Het-carbonil)amino; mono- ou di(alquiloxicarbonil)amino; mono- ou di (arilal-quiloxicarbonil)amino; mono- ou di(ariloxicarbonil)amino; mono- ou di(amino-alquilaminotiocarbonil)amino; mono- ou di(alquilaminocarbonil)amino; mono-ou di(mono- ou di(alquiloxialquil)aminotiocarbonil)amino; mono- ou di(mono-ou di(arilalquil)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(alquilsulfonil-alquil)aminotiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(Het-alquil)aminotio-carbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminocar-bonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(aril)aminocarbonil)amino; mono- oudi(mono- ou di(aril)aminotiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(ariloxi-aril)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(Het)aminotiocarbonil) a-mino; e mono- ou di(mono- ou di(Het)aminocarbonil) amino;
R4 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxiarilalquila; arilal-quila; alquiloxicarbonilarilalquila; ariloxiarilalquila; Het-alquila; aril-Het-alquila;arilsulfonil-Het-alquila; ariloxialquila; Het-alquiloxialquila; alquilsulfoniloxi-alquila; arilcarbonilalquila; arilalquenila; alquiloxiarila; Het; alquilcarbonila;alquiloxialquilcarbonila; arilcarbonila; Het-carbonila; arilalquiloxicarbonila;ariloxicarbonila; alqueniloxicarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mo-no- ou di(alquil)aminotiocarbonila; mono- ou di(alquiloxialquil)aminocarbonila;mono- ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil) aminocar-bonila; mono- ou di(arilalquil)aminotiocarbonila; mono- ou di(Het-alquil) ami-nocarbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; mono- oudi(alquiloxicarbonilalquil)aminotiocarbonila; mono- ou di(aril)aminocarbonila;mono- ou di(aril)aminotiocarbonila; mono- ou di(arilcarbonil)aminotiocarbo-nila; alquilsulfonila; arilalquilsulfonila; alquenilsulfonila; e arilsulfonila;
ou, quando ρ e q não são ambos 2 e/ou s não é zero, R4 adicio-nalmente representa hidrogênio, alquila, ou alquilcarboniloxialquila;
R5 representa alquila;
R6 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxialquila; ariloxial-quila; hidroxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquila; mono- ou di(alquil)-aminocarbonilalquila; mono- ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- oudi(aril)aminocarbonilalquila; mono- ou di(alquil)aminoalquila e alquilsulfonil-oxialquila;
X é selecionado do grupo de CR7R8; O; S e NR9;
em que:
R7 e R8 todos independentemente são selecionados do grupo dehidrogênio e alquila; eR9 é alquila;
Mais em particular, a invenção refere-se a um composto de a-cordo com a invenção da Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido oubase farmaceuticamente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou umsal de amônio quaternário deste, em que:i é zero;
j é 1;
R1 é halo;
A representa um radical da Fórmula (a) em que:
(i) m é 1;
r é 1; e
R3 é hidróxi, oxo ou alquiloxicarbonila; ou
(ii) m é 2;
r é 1; e
R3 é selecionado do grupo de hidróxi; alquila; alquiloxialquila; umalquiloxicarbonila; alquiloxicarbonilalquila; e alquilenodióxi; ou
A representa um radical da Fórmula (b) em que:
η é 2; e
o anel A representa um anel de benzeno fundido ou um anel decinco membros fundido contendo um heteroátomo de oxigênio; o dito anelsendo opcionalmente substituído com alquila ou alquilóxi; ou
A representa um radical da Fórmula (c) em que:
ρ e q são todos iguais a 2; e
R4 é selecionado do grupo de Het-alquila; alquilcarbonila; aril-carbonila; e alquilaminocarbonila; ou
A representa um radical da Fórmula (d) em que:
t é 1; e
R6 é alquila, opcionalmente substituída com hidroxila; e
X é -CH2- ou -O-.
Mais em particular, a invenção refere-se a um composto de acor-do com a Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceuti-camente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônioquaternário deste, em que:
i é zero;
j é 1;
R1 é flúor;
r é 1 ou 2; e
A representa um radical da Fórmula (a) em que:
(i) m é 1;
r é 1; e
R3 é 3-hidróxi, 3-oxo ou 3-alquiloxicarbonila; ou
(ii) m é 2;
R3 é 3- ou 4-hidróxi; 3- ou 4-aiquila C1-3 substituída com hidróxi;ou 3- ou 4-alquiloxialquila; 3- ou 4-alquiloxicarbonila; 3- ou 4-alquiloxicar-bonilalquila; ou 4,4-(hidróxi)(alquiloxialquila); ou 4,4-etilenodióxi; ou
A representa um radical da Fórmula (b) em que:né 2; e
o anel A representa um anel de benzeno fundido ou um anel decinco membros fundido contendo um heteroátomo de oxigênio; o dito anelsendo substituído com hidroxialquila ou alquilóxi; ou
A representa um radical da Fórmula (c) em que:ρ e q são todos 2; e
R4 é furilalquila; ciclopropilcarbonila; fenilcarbonila; ou ciclopropi-laminocarbonila; ou
A representa um radical da Fórmula (d) em que:
té 1; eR6 é alquila substituída com hidroxila; e
X é -CH2- ou -O-.
Em particular, os seguintes compostos são preferidos:
- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ona;
- éster metílico do ácido 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-4-furano-3-ilmetil-piperazina;
- ciclopropil-[4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-metanona;
- [4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil-metanona;
- ciclopropilamida do ácido 4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-
2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazino-1-carboxilico;
- [4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol;
- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)- piperidin-3-ol;
- [1 -(11 -flúo r-3, 3a, 8,12 b-tetra-h id ro-2/-/-1 -oxa-d i benzo[e, h] a-zulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol;
- [1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol;
- 3-[1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1 -ol;
- éster etílico do ácido 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
- éster etílico do ácido[1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-acético;
- [5-(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-octa-hidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol;
- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;
- 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;
- 2-[1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol;
- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol;
- 2-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; e
- 8-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano.
Mais em particular, a invenção diz respeito ao isômero[2R-(2a,3aa,12b3)] dos compostos de acordo com a invenção, em particular doscompostos mencionados acima.
Mais em particular, a invenção refere-se a um sal de oxalato, emparticular o sal de oxalato (1:1), e um sal de trifluoroacetato, em particular osal de trifluoroacetato (1:1) dos compostos de acordo com a invenção, emparticular dos compostos mencionados acima.
Compostos particularmente preferidos de acordo com a inven-ção incluem os seguintes compostos:
- [2R-(2a,3aa,12bp)]1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ona (composto 7);
- éster metílico do ácido [2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico.oxalato (1:1) (composto 11);
- [2R-(2a,3aa,12bP)]1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-furano-3-ilmetil-piperazina.trifluoroacetato(1:1) (composto 61);
- [2R-(2a,3aa,12b3)]ciclopropil-[4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1 -il]-metanona. oxalato(1:1) (composto 78);
- [2R-(2a,3aa,12b3)][4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil-metanona.oxalato (1:1)(composto 82)
- ciclopropilamida do ácido [2R-(2a,3aa,12όβ)]4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazino-1-carboxílico.oxalato (1:1) (composto 94);
- [2R-(2a,3aa,12bp)H3'RS)-[4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol.oxalato(1:1) (composto 128);
- [2R-(2a,3aa, 12bp)]-(3'f?S)-1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-ol (composto 140);
- [2f?-(2a,3aa, 12bp)]-(3'f?S)-[1 -(11 -ίΙύθΓ-3,33,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol.oxalato (1:1)(composto 147);
- [2R-(2a,3aa, 12bp)][1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol (composto 150);
- [2R-(2a,3aa, 12όβ)]3-[1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol.oxalato (1:1)(composto 155);
- éster etílico do ácido [2R-(2a,3aa,12bp)]1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico (composto 161);
- éster etílico do ácido [2f?-(2a,3aa,12bp)][1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-acético.oxalato (1:1) (composto 164); e
- [2R-(2a,3aa,12bP)]-(2,RS,3a,f?S,7a,RS)[5-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-octa-hidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol.oxalato (1:1) (composto 274).
Os compostos o mais particularmente preferidos de acordo coma invenção incluem os seguintes compostos:
-[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'f?S)1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol.oxalato (1:1) (composto1);- [2R-(2a,3aa, 12όβ)]1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-ol.oxalato (1:1) (composto 144);
- [2f?-(2a,3aa, 12όβ)]2-[1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol (composto 153);
- [2R-(2a,3aa, 12bP)]2-(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina.trifluoroacetato (1:1) (composto 272);
- [2R-(2a,3aa, 12όβ)]1-(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol.trifluoroacetato (1:1)(composto 276); e
- [2R-(2a,3aa, 12όβ)]8-(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e)h]azulen-2-ilmetil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano (composto277).
Descrição Detalhada da Invenção
Na estrutura deste pedido, alquila inclui por exemplo metila, etila,propila, butila, 1-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, hexila; ciclopropila, me-tilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
Na estrutura deste pedido, com "composto de acordo com a in-venção" é significado um composto de acordo com a Fórmula geral (I), umsal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, umaforma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternário deste.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis sãodefinidos para compreender as formas de sais de adição de ácido não-tóxicos terapeuticamente ativos que os compostos de acordo com Fórmula(I) são capazes de formar. Os ditos sais podem ser obtidos tratando-se aforma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos a -propriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido halogenídri-co, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido ní-trico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácidohidroxiacético, ácido propanoico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico,ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fu-márico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico,ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido pamoico eácido mandélico.
Reciprocamente, as ditas formas de sais de adição de ácido po-dem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base apro-priada.
O composto de acordo com a Fórmula (I) contendo um prótonácido também pode ser convertido em uma forma de sal de adição de metalou amina não-tóxica terapeuticamente ativa (sal de adição de base) por tra-tamento com uma base orgânica e inorgânica apropriada. Formas de sal debase apropriada compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais demetal alcalino e alcalino-terroso, em particular sais de lítio, sódio, potássio,magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de ben-zatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, e sais com aminoácidos, por exem-plo arginina e lisina.
Reciprocamente, a dita forma de sal pode ser convertida na for-ma livre por tratamento com um ácido apropriado.
O termo sal de adição como usado na estrutura deste pedidotambém compreende os solvatos que os compostos de acordo com a Fór-mula (I) assim como os sais destes, são capazes de formar. Tais solvatossão, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
As formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula(I) são significadas compreender aqueles compostos da Fórmula (I) em queum ou vários átomos de nitrogênio são oxidados ao assim chamado N-óxido,particularmente aqueles N-óxidos em que um ou mais nitrogênios terciários(por exemplo, particularmente aqueles nitrogênios terciários que portam ossubstituintes R1 e R2) são N-oxidados. Tais N-óxidos facilmente podem serobtidos por uma pessoa habilitada sem nenhuma habilidade inventiva e elessão alternativas óbvias para os compostos de acordo com a Fórmula (I) vistoque estes compostos são metabólitos, que são formados por oxidação nocorpo humano em captação. Como é geralmente conhecido, a oxidação énormalmente a primeira etapa envolvida no metabolismo de medicamento(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry1 1977, pági-nas 70 a 75). Como também é geralmente conhecido, a forma de metabólitode um composto também pode ser administrada a um ser humano ao invésdo composto por si, com quase os mesmos efeitos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menosum nitrogênio oxidável (porção amina terciária). Portanto é altamente prová-vel que N-óxidos são formados no metabolismo humano.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A dita rea-ção de N-oxidação geralmente pode ser realizada reagindo-se o material departida da Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido dehidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exem-plo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropria-dos podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido ben-zenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halo substituído, porexemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, porexemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidrope-róxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóisinferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exem-plo, tolueno, cetonas; por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogena-dos, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Um sal de amônio quaternário do composto de acordo com aFórmula (I) define o dito composto que é capaz de formar por uma reaçãoentre um nitrogênio básico de um composto de acordo com a Fórmula (I) eum agente quaternizante apropriado, tal como, por exemplo, um alquil-haleto, aril-haleto ou arilalquil-haleto opcionalmente substituídos, em metilio-deto e benziliodeto particulares. Outros reagentes com bons grupos de parti-da também podem ser usados, tais como, por exemplo, trifluorometanossul-fonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos dealquila. Um sal de amônio quaternário tem pelo menos um nitrogênio positi-vãmente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem íonsde cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato.
A invenção também compreende inerentemente compostos deri-vados (usualmente chamados "pró-fármacos") dos compostos farmacologi-camente ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo paraproduzir os compostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são usual-mente (mas nem sempre) de potência mais baixa no receptor-alvo do que oscompostos ao qual eles são degradados. Pró-fármacos são particularmenteúteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicasque tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o compostodesejado pode ser apenas insuficientemente solúvel, ele pode ser insuficien-temente transportado através do epitélio mucoso, ou ele pode ter uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Outro debate sobre pró-fármacospode ser encontrado em Stella, V. J. et aí., "Prodrugs", Drug Delivery Sys-tems, 1985, páginas 112-176, e Drugs, 1985, 29, páginas 455-473. As for-mas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos de acordocom a invenção geralmente serão compostos de acordo com a Fórmula (I),os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis destes, asformas estereoquimicamente isoméricas destes e a forma de N-óxido des-tes, tendo um grupo ácido que é esterificado ou amidado. Incluído em taisgrupos ácidos esterificados são os grupos da Fórmula -COORx, onde Rx éum alquila C-i-6, fenila, benzila ou um dos grupos seguintes:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Grupos amidados incluem grupos da Fórmula -CONRyRz, emque Ry é H, alquila Ci-6, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, alquila Ci.6, fenilaou benzila. Compostos de acordo com a invenção tendo um grupo aminopode ser derivado com uma cetona ou um aldeído tal como formaldeído paraformar uma base de Mannich. Esta base hidrolizará com cinética de primeiraordem em solução aquosa.Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in-venção é inerentemente intencionado a compreender todas as formas este-reoquimicamente isoméricas destes. O termo "forma estereoquimicamenteisomérica" como usado aqui define todas as formas estereoquimicamenteisoméricas possíveis que um composto da Fórmula (I) pode possuir. A me-nos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química deum composto denota a mistura de todas as formas estereoquimicamenteisoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros eenantiômeros na estrutura molecular básica. Mais em particular, centros es-tereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bi-valentes cíclicos (parcialmente) saturados pode ter a configuração eis outrans. Compostos abrangendo ligações duplas podem ter uma estereoquími-ca E ou Z na dita ligação dupla. Consequentemente, todas as formas este-reoquimicamente isoméricas de um composto da Fórmula (I) são intenciona-das a serem envolvidas dentro do escopo desta invenção.
Seguindo as convenções de nomenclatura CAS1 quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, um descritor R ou S é determinado (com base na regrade seqüência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais bai-xo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênicoé indicado usando descritores relativos [R*,R*\ ou [R*,S*], onde R* é sempreespecificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com amesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por e-xemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tem uma con-figuração Seo segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificadocomo S-[R*,S*\. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de priori-dade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo onúmero de anel mais baixo, está arbitrariamente sempre na posição "a" doplano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte deprioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema deanel (átomo de hidrogênio em um composto de acordo com a Fórmula (I))em relação à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo dereferência é denominada "a", se ele estiver no mesmo lado do plano médiodeterminado pelo sistema de anel, ou "β", se ele estiver no outro lado doplano médio determinado pelo sistema de anel.
Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in-venção é inerentemente intencionado a compreender todas as combinaçõesisotópicas de seus elementos químicos. Na estrutura deste pedido, um ele-mento químico, em particular quando mencionado em relação a um compos-to de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturasisotópicas deste elemento, ocorrendo naturalmente ou sinteticamente produ-zido, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida.Em particular, quando hidrogênio é mencionado, é entendido referir-se a 1H,2H, 3H e misturas destes; quando carbono é mencionado, é entendido referir-se a 11C, 12C, 13C1 14C e misturas destes; quando nitrogênio é mencionado, éentendido referir-se a 13N, 14N, 15N e misturas destes; quando oxigênio émencionado, é entendido referir-se a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e misturas des-tes; e quando flúor é mencionado, é entendido referir-se a 18F, 19F e misturasdestes.
Um composto de acordo com a invenção portanto inerentementecompreende um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elemen-tos, e misturas destes, incluindo um composto radioativo, também chamadocomposto radiorrotulado, em que um ou mais átomos não-radioativos foramsubstituídos por um de seus isótopos radioativos. Pelo termo "composto ra-diorrotulado" é significado qualquer composto de acordo com a Fórmula (I),um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, umaforma de N-óxido deste, ou um sal de amônio quaternário deste, que contémpelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, um composto pode ser rotu-lado com isótopos radioativos de emissão positrônica ou gama. Para técni-cas de ligação de radioligante (ensaio de receptor de membrana), o átomo3H ou o átomo 125I é o átomo de escolha a ser substituído. Para o imagea-mento, os isótopos radioativos de emissão positrônica (PET) o mais comu-mente usados são 11C1 18F, 15O e 13N1 todos os quais são aceleradores pro-duzidos e têm meia-vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos respectivamente. Vistoque as meia-vidas destes isótopos radioativos são tão curtas, é apenas pos-sível usá-los em instituições que têm um acelerador no sítio para sua produ-ção, limitando assim seu uso. Os mais amplamente usados destes são 18F199mTc, 201TI e 123I. O manejo destes isótopos radioativos, sua produção, iso-lamento e incorporação em uma molécula são conhecidos pelo versado natécnica.
Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hi-drogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Preferivelmen-te, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono e ha-logênio.
Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H,11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferivelmente, o isótoporadioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.
A numeração do sistema de anel tetracíclico presente nos com-postos da Fórmula (I), como definido pela nomenclatura de Chemical Abs-tracts é mostrada na Fórmula abaixo.
Os compostos da Fórmula (I) têm pelo menos três centros este-reogênicos em sua estrutura química, isto é átomo de carbono 2, 3a e 12b.O dito centro assimétrico e qualquer outro centro assimétrico que pode estarpresente, são indicados pelo descritores R e S.
Os compostos da Fórmula (I) como preparados nos processosdescritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas deenantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimen-tos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmu-la (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastereomérico correspon-dentes por reação com um ácido quiral adequado. As ditas formas de saldiastereomérico são subseqüentemente separadas, por exemplo, por crista-lização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados destas porbase alcalina. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricasdos compostos da Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando umafase estacionária quiral. As ditas formas estereoquimicamente isoméricaspuras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente iso-méricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, con-tanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se umestereoisômero específico for desejado, o dito composto seria sintetizadopor métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos vantajosa-mente utilizarão materiais de partida enantiômeroicamente puros.
Farmacologia
Os compostos da presente invenção mostram afinidade por re-ceptores de 5-HT2, particularmente por receptores de 5-HT2a e 5-HT2c (no-menclatura como descrito por D. Hoyer em "Serotonin (5-HT) in neurologicand psychiatric disorders" editado por M.D. Ferrari e publicado em 1994 pelaBoerhaave Commission of the University of Leiden) e afinidade pelo receptorde D2. As propriedades antagonísticas de serotonina dos presentes compos-tos podem ser demonstradas por seu efeito inibitório no "Teste de 5-hidroxitriptofano em Ratos" que é descrito em Drug Dev. Res., 13, 237-244(1988).
Os compostos da presente invenção também têm propriedadesfísico -químicas favoráveis. Por exemplo, eles são compostos quimicamenteestáveis.
Em vista de sua capacidade para bloquear os receptores de 5-HT2, e em particular para bloquear receptores de 5-HT2A e 5-HT2C, assimcomo o receptor de D2 os compostos de acordo com a invenção são úteiscomo um medicamento, em particular no tratamento profilático e terapêuticode condições mediadas através de qualquer um destes receptores.
A invenção portanto refere-se a um composto de acordo com aFórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente a-ceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternáriodeste, para o uso como um medicamento.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de acordocom a Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônioquaternário deste, para a fabricação de um medicamento para tratamento,profilático ou terapêutico ou ambos, de condições mediadas através dos re-ceptores de 5-HT2.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de acordocom a Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônioquaternário deste, para a fabricação de um medicamento para tratamento,profilático ou terapêutico ou ambos, de condições mediadas através dos re-ceptores de D2.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de acordocom a Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceutica-mente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônioquaternário deste, para a fabricação de um medicamento para tratamento,profilático ou terapêutico ou ambos, de condições mediada através dos re-ceptores de 5-HT2, e/ou D2.
Em vista destas propriedades farmacológicas e físico-químicas,os compostos da Fórmula (I) são úteis como agentes terapêuticos no trata-mento ou na prevenção de distúrbios do sistema nervoso central como ansi-edade, distúrbios bipolares, distúrbios do sono e sexuais, psicose, psicoselimítrofe, esquizofrenia, enxaqueca, distúrbios de personalidade ou distúrbiosobsessivos-compulsivos, fobias sociais ou ataques de pânico, distúrbiosmentais orgânicos, distúrbios mentais em crianças tais como ADHD, agres-sividade, distúrbios de memória e distúrbios de atitude em pessoas idosas,vício, obesidade, bulimia e distúrbios similares. Em particular, os presentescompostos podem ser usados como ansiolíticos, antipsicóticos, agentes an-tiesquizofrenia, agentes antienxaqueca e como agentes tendo o potencialpara invalidar as propriedades viciantes do abuso de fármacos.
Os compostos da Fórmula (I) também podem ser usados comoagentes terapêuticos no tratamento de distúrbios motores. Pode ser vantajo-so usar os presentes compostos em combinação com agentes terapêuticosclássicos para tais distúrbios.
Os compostos da Fórmula (I) também podem servir no tratamen-to ou na prevenção de dano ao sistema nervoso causado por trauma, aci-dente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas e semelhantes; distúr-bios cardiovasculares como pressão sangüínea elevada, trombose, acidentevascular cerebral, e semelhantes; e distúrbios gastrointestinais como disfun-ção da motilidade do sistema gastrointestinal e semelhantes.
Em vista dos usos acima dos compostos da Fórmula (I), segue-se que a presente invenção também fornece um método de tratar animais desangue quente que sofrem de tais doenças, o dito método compreendendo aadministração sistêmica de uma quantidade terapêutica de um composto daFórmula (I) eficaz em tratar os distúrbios descritos acima, em particular, emtratar ansiedade, psicose, enxaqueca e propriedades viciantes de abuso defármacos.
A presente invenção assim também refere-se aos compostos daFórmula (I) como definido acima para o uso como um medicamento, em par-ticular, os compostos da Fórmula (I) podem ser usados para a fabricação deum medicamento para tratar ansiedade, psicose, enxaqueca e propriedadesviciantes de abuso de fármacos.
Aqueles de habilidade no tratamento de tais doenças podem de-terminar a quantidade diária terapêutica eficaz dos resultados de teste apre-sentados em seguida. Uma quantidade diária terapêutica eficaz seria de cer-ca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmen-te de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal.
A invenção também refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredien-te ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordocom a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I),um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, umaforma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternário deste.Para facilidade de administração, os compostos objetos podemser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de adminis-tração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compos-tos de acordo com a Fórmula (I), um sal de adição de ácido ou base farma-ceuticamente aceitável destes, uma forma de N-óxido destes ou um sal deamônio quaternário destes, ou qualquer subgrupo ou combinação destespodem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos deadministração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas ascomposições usualmente utilizadas para fármacos sistemicamente adminis-trativos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, umaquantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal deadição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com umveículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que pode tomar uma vari-edade ampla de formas dependendo da forma de preparação desejada paraa administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formade dosagem unitária adequada, em particular, para a administração oral,retal, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo,na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer umdos meios farmacêuticos usuais pode ser utilizado tal como, por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidasorais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veí-culos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes,aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas,cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na administração,comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oralmais vantajosas caso este em que veículos farmacêuticos sólidos são obvi-amente utilizados. Para composições parenterais, o veículo usualmentecompreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, ainda que outrosingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam estar incluí-dos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veí-culo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solu-ção salina e de glicose. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser prepa-radas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ouuma mistura de solução salina e de glicose. Soluções injetáveis contendocompostos da Fórmula (I) podem ser formuladas em um óleo para a açãoprolongada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, óleode amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho,óleo de soja, ésteres de glicerol sintético de ácidos graxos de cadeia longa emisturas destes e outros óleos. Suspensões injetáveis também pode serpreparadas caso este em que veículos líquidos apropriados, agentes desuspensão e semelhantes podem ser utilizados. Também incluídas são pre-parações na forma sólida que são intencionadas a serem convertidas, ime-diatamente antes do uso, às preparações na forma líquida. Nas composi-ções adequadas para a administração percutânea, o veículo opcionalmentecompreende um agente de realce de penetração e/ou um agente umectanteadequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquernatureza em proporções menores, aditivos estes que não introduzem umefeito deletério significante na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a admi-nistração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições deseja-das. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por e-xemplo, como um emplastro transdérmico, como uma pipeta (spot-on), comoum unguento. Sais de adição de ácido ou base dos compostos da Fórmula(I) devido à sua solubilidade em água aumentada na forma de base ou ácidocorrespondente, são mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária para facilida-de de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitá-ria como usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplosde tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidosmarcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, hóstias, su-positórios, soluções injetáveis ou suspensões e semelhantes, e múltiplossegregados destes.
Visto que os compostos de acordo com a invenção são compos-tos oralmente administráveis potentes, composições farmacêuticas compre-endendo os ditos compostos para a administração oralmente são especial-mente vantajosos.
De modo a realçar a solubilidade e/ou a estabilidade dos com-postos da Fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajosoutilizar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextri-nas substituídas por hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Também cossolventes tais como álcoois podem melhorar asolubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invençãonas composições farmacêuticas.
Preparação
Os compostos da Fórmula (I) geralmente podem ser preparadosN-alquilando-se um composto intermediário da Fórmula (II) com um compos-to intermediário da Fórmula (III) em que W é um grupo de partida adequadotal como halo por exemplo bromo, ou um grupo organossulfonila tal como p-toluenossulfonila.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Nos compostos intermediários (II) e (III), i j, R1, R2, X e a porçãocíclica A são como definidos nos compostos da Fórmula (I). A dita N-alquilação convenientemente pode ser realizado em um solvente inerte dereação tal como, por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, metilisobu-til cetona, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrila e opcional-mente na presença de uma base adequada tal como óxido de cálcio. Agita-ção e temperaturas elevadas, por exemplo temperatura de refluxo, podemrealçar a taxa da reação.
Alternativamente, a dita N-alquilação também pode ser realizadausando o procedimento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973),16(4), página 403-407) que envolve o uso de um vaso de reação pressurizado.
Processos alternativos para a preparação de compostos daFórmula (I) incluem aqueles descritos abaixo.
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(a) em que R3 é Het-carbonila; aril-Het-carbonila; arilalquenil-Het-carbonilaem que a porção Het é ligada ao carbonila por intermédio de um heteroáto-mo de nitrogênio no anel; ou R3 é mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mono-ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila;mono- ou di(Het-alquil)aminocarbonila; mono- ou di(mono- ou di(alquil)-aminoalquil)aminocarbonila; (aril)(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; (al-quil)(alquenil)aminocarbonila; ou mono- ou di(aril)aminocarbonila; reapresen-tado pela Fórmula (Ib) em que -NRaRb é N-Het-; N-aril-Het-; N-arilalquenil-Het-; ou mono- ou di(alquil)amino; mono- ou di(alquiltioalquil)amino; mono-ou di(arilalquil)amino; mono- ou di(Het-alquil)amino; mono- ou di(mono- oudi(alquil)aminoalquil)amino; aril(alquiloxicarbonil)alquilamino; (alquil) (alque-nil)aminocarbonila; ou mono- ou di(aril)amino, podem ser preparados rea-gindo-se um composto da Fórmula (IV) em que L é um grupo de partida talcomo halo por exemplo, cloro, com um composto da Fórmula (V), em umsolvente adequado tal como diclorometano, juntamente com por exemplotrisamina sustentada por polímero, MP-carbonato, isocianato sustentado porpolímero, e DIEA sustentado por polímero com Me2NCHO.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que R4 é hidroxialquila, alquiloxicarbonilalquila, arilsulfonila ou Het1representados pela Fórmula (Ic) em que Rc é hidroxialquila, alquiloxicarboni-lalquila, arilsulfonila ou Het1 podem ser preparados reagindo-se um compos-to da Fórmula (VI) com um composto da Fórmula (VII) em que L1 é um grupode partida tal como halo, por exemplo, cloro, em um solvente adequado talcomo dimetilformamida, diclorometano, acetonitrila ou dimetilsulfóxido, sedesejado na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonatode potássio.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que R4 é alqueniloxicarbonila, ariloxicarbonila ou arilalquiloxicarbonila,representados pela Fórmula (Id) em que Rd é alquenila, arila ou arilalquila,podem ser preparados reagindo-se um composto da Fórmula (VI) com umcomposto da Fórmula (VIII) em que L2 é um grupo de partida tal como halo,por exemplo, cloro, em um solvente adequado tal como diclorometano, napresença de uma base tal como hidreto de sódio.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que R4 é alquila, arilalquenila, Het-alquila, aril-Het-alquila, alquiloxiari-lalquila, arilalquila, ariloxiarilalquila, alquiloxiarilalquila, ou arilsulfonil-Het-alquila, representados pela Fórmula (Ie) em que Re é alquila, arilalquenila,Het-alquila, aril-Het-alquila, alquiloxiarilalquila, arilalquila, ariloxiarilalquila,alquiloxiarilalquila, ou arilsulfonil-Het-alquila (CH2Re formando o grupo R4final), podem ser preparados reagindo-se um composto da Fórmula (VI) comum composto da Fórmula (IX) por exemplo na presença de cianoboroidretode sódio sustentado por polímero (PS-CNBH4Na) e ácido sulfônico susten-tado por polímero (PS-SO3H) em tetra-hidrofurano/ácido acético e diclorome-tano com TFA.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que R4 é mono- ou di(alquil)aminocarbonila, mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila, mono- ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila, mono- ou di(Het-alquil)aminocarbonila ou mono- ou di(alquiloxialquil)aminocarbonila, repre-sentados pela Fórmula (If) em que Rf é alquila, arilalquila, alquiltioalquila,Het-alquila ou alquiloxialquila, podem ser preparados reagindo-se um com-posto da Fórmula (VI) com um composto da Fórmula (X) na presença deuma base tal como trietilamina e em um solvente adequado tal como diclo-rometano ou acetonitrila:
<formula>formula see original document page 32</formula>Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(a) em que r é 1 e R3 é alquiloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, al-quiloxialquilóxi-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, mono- ou dialquilamino-carbonilamino, Het-carbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino,aril-Het-carbonilamino, alquilcarbonilamino, arilarilcarbonilamino, Het-alquil-carbonilamino, ariltioalquilcarbonilamino ou arilalquilóxi-carbonilamino, re-presentados pela Fórmula (Ig) em que R9 é alquilóxi, alquinilóxi, alquiloxial-quilóxi, arilóxi, mono- ou dialquilamino, Het, arila, arilalquila, aril-Het, alquila,arilarila, Het-alquila, ariltioalquila ou arilalquilóxi, podem ser preparados rea-gindo-se um composto da Fórmula (XI) com um composto da Fórmula (XII)em que L3 é um grupo de partida tal como halo, por exemplo, cloro, com R-DIEA, R-Trisamina e R-NCO, em um solvente adequado tal como diclorometano:
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(a) em que r é 1 e R3 é alquilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonila-mino, arilaminocarbonilamino, ariloxiarilaminocarbonilamino, arilaminotiocar-bonilamino, Het-aminotiocarbonilamino, alquiloxicarbonilalquilaminocarboni-lamino, aminoalquilaminotiocarbonilamino, Het-alquilaminotiocarbonilamino,alquiloxialquilaminotiocarbonilamino ou alquilsulfonilalquilaminotiocarbonila-mino, representados pela Fórmula (Ih) em que Rh é alquila, arilalquila, arila,ariloxiarila ou alquiloxicarbonilalquila quando X é oxigênio, ou arila, Het-, a-minoalquila, Het-alquila, alquiloxialquila ou alquilsulfonilalquila quando X éenxofre, podem ser preparados reagindo-se um composto da Fórmula (XI)com um composto da Fórmula (XIII) onde X é O para a preparação de com-postos de carbonilamino ou S para a preparação de compostos de tiocarbo-nilamino, e R-DlEA, R-Trisamina1 R-NCO em um solvente adequado tal co-mo diclorometano:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que R4 é alquilaminotiocarbonila, alquiloxicarbonilaminotiocarbonila,arilaminotiocarbonila, arilalquilaminotiocarbonila ou arilcarbonilaminotiocar-bonila, representados pela Fórmula (li) em que Ri é alquila, alquiloxicarboni-Ia1 arila, arilalquila ou arilcarbonila, podem ser preparados reagindo-se umcomposto da Fórmula (VI) com um composto da Fórmula (XIV) e poliestire-no-isocianato em um solvente adequado tal como diclorometano:
Em uma maneira análoga ao processo prévio, os compostos daFórmula (I) em que A é um radical da Fórmula (c) em que R4 é alquilamino-carbonila, arilaminocarbonila ou alquiloxicarbonilalquilaminocarbonila, repre-sentados pela Fórmula (Ij) em que Rj é alquila, arila, ou alquiloxicarbonilalqui-la, podem ser preparados reagindo-se um composto da Fórmula (VI) comum composto da Fórmula (XV) e poliestireno-isocianato em um solvente a-dequado tal como diclorometano:<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula(c) em que ρ e q são todos 2 e R4 é alquilsulfoniloxialquila, representadospela Fórmula (Ik) em que Rk é alquilsulfonila, podem ser preparados reagin-do-se um composto da Fórmula (XVI) com um composto da Fórmula (XVII)em que L4 é um grupo de partida tal como halo, por exemplo, cloro, na pre-sença de uma base tal como trietilamina, e em um solvente adequado talcomo diclorometano:
(d) em que o grupo R6 é na posição 3 e é alquiloxicarbonilmetila ou hidroxi-carbonilmetila, representados pelas fórmulas (lm-1) e (lm-2) respectivamenteem que Rm1 é alquila, podem ser preparados reagindo-se um composto daFórmula (XVIII) por exemplo por tratamento com uma base tal como terc-butóxido de potássio em um solvente adequado tal como tetra-hidrofuranopara efetuar o fechamento do anel para formar uma mistura do compostosdas fórmulas (lm-1) e (lm-2), que podem ser separados em maneira conven-cional por exemplo por cromatografia em coluna:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmula<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto da Fórmula (lm-1) pode ser convertido em um com-posto da Fórmula (I) em que R6 é 2-hidroxietila, reapresentado pela Fórmula(lm-3) por redução com por exemplo hidreto de lítio e alumínio em um sol-vente adequado tal como tetra-hidrofurano. O composto resultante da Fór-mula (lm-3) pode ser convertido em um composto da Fórmula I em que R6 éalquilsulfoniloxietila, reapresentado pela Fórmula (lm-4) por exemplo por tra-tamento com um haleto de alquilsulfonila por exemplo, cloreto, por exemplona presença de uma base tal como trietilamina e em um solvente adequadotal como diclorometano. O composto da Fórmula (lm-4) pode ser convertidoem um composto da Fórmula (I) em que R6 é alquiloxietila ou ariloxietila, re-apresentado pela Fórmula (lm-5) em que Rm2 é alquila ou arila, por exemplopor tratamento com um composto da Fórmula Rm2-M onde M é um metal al-calino por exemplo sódio, em um solvente adequado tal como metanol ou(CH3)2CHO. Alternativamente o composto da Fórmula (lm-4) pode ser con-vertido em um composto da Fórmula (I) em que R6 é mono- ou dialquilami-noetila, reapresentado pela Fórmula (lm-6) em que Rm3 é mono- ou dialqui-lamino, por exemplo por tratamento com um composto da Fórmula Rm3H napresença de uma base tal como óxido de cálcio em um solvente adequadotal como tetra-hidrofurano.<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto da Fórmula (lm-2) alternativamente pode ser con-vertido em um composto da Fórmula (I) em que R6 é mono- ou dialquilami-nocarbonilmetila ou arilaminocarbonilmetila, reapresentado pela Fórmula(lm-7) em que Rm4 é mono- ou dialquilamino ou arilamino, por tratamentocom um composto da Fórmula Rm4H na presença de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, (CH3)2CHO e diciclo-hexanocarbodi-imida:<formula>formula see original document page 38</formula>
Os compostos da Fórmula (XVIII) podem ser preparados emconvencional para exemplos como descrito abaixo nos Exemplos.
Os compostos da Fórmula (I) também pode ser convertidos en-tre si seguindo reações de transformação conhecidas na técnica, por exemplo:
(a) um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidróxi pode serconvertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 é oxopor tratamento com um agente oxidante tal como CICOCOCI, por exemplona presença de uma base tal como trietilamina, geralmente em um solventetal como diclorometano e/ou DMSO;
(b) um composto da Fórmula (I) em que R3 é oxo pode ser con-vertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 égem(hidróxi)(alquila) por tratamento com um reagente de Grignard tal comoCH3MgCI, geralmente em um solvente tal como tetra-hidrofurano;
(c) um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidróxi pode serconvertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 é al-quilóxi por tratamento com um agente alquilante apropriado tal como um ha-Ieto de alquila por exemplo um iodeto de alquila, por exemplo na presençade uma base tal como hidreto de sódio, geralmente em um solvente tal como1,2-dimetoxietano;
(d) um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidróxi pode serconvertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 é ari-lóxi por tratamento com um agente arilante apropriado tal como o fenol cor-respondente na presença por exemplo de trifenilfosfino e CH3CH2CON=NCOCH2CH3, geralmente em um solvente tal como tetra-hidrofurano; emuma maneira análoga um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidroxialqui-Ia pode ser convertido em um composto correspondente da Fórmula (I) emque R3 é ariloxialquila;
(e) um composto da Fórmula (I) em que R3 é alquiloxicarbonilapode ser convertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em queR3 é hidroxicarbonila por hidrólise sob condições básicas por exemplo napresença de hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, geralmente em um sol-vente aquoso tal como dioxano;
(f) um composto da Fórmula (I) em que R3 é alquiloxicarbonila oualquiloxicarbonilalquila pode ser convertido em um composto correspondenteda Fórmula (I) em que R3 é hidroxialquila por redução por exemplo na pre-sença de hidreto de lítio e alumínio, geralmente em um solvente tal comotetra-hidrofurano ou éter dietílico;
(g) um composto da Fórmula (I) em que R2 é halo (por exemploiodo) pode ser convertido em um composto correspondente da Fórmula (I)em que R2 é ciano por tratamento com um composto de cianeto, por exem-plo cianeto de zinco, na presença de um composto de paládio tal comoPd(PPh3)4, em um solvente adequado, por exemplo N,N-dimetilformamida;
(i) um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidróxi pode serconvertido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 é al-quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi ou arilalquilcarbonilóxi por tratamento com umagente acilante apropriado tal como um haleto de acila por exemplo um clo-reto de acila, por exemplo na presença de DIPEA, DIEA ou Trisamina sus-tentados por polímero, geralmente em um solvente tal como diclorometano;(ii) um composto da Fórmula (I) em que R3 é hidroxialquila pode ser conver-tido em um composto correspondente da Fórmula (I) em que R3 é alquiloxi-carboniloxialquila por tratamento com um agente acilante apropriado tal co-mo um haleto de acila por exemplo um cloreto de acila, por exemplo na pre-sença de uma base tal como 4-dimetilaminopiridina, geralmente em um sol-vente tal como diclorometano;
(h) um composto da Fórmula (I) em que A é um radical da Fór-mula (a), m é 2 e os dois grupos R3 são hidróxi e 1-propenila respectivamen-te, representados pela Fórmula (ln-1) abaixo pode ser convertido em umcomposto da Fórmula (ln-2) por exemplo por tratamento com I(Py)2-BF4 emum solvente adequado, por exemplo diclorometano, que depois pode serconvertido em um composto da Fórmula (I) em que A é um radical da Fór-mula (b) e o anel B é substituído por um grupo hidroximetila, reapresentadopela Fórmula (ln-3) abaixo por exemplo por tratamento com metóxido de só-dio em um solvente adequado por exemplo metanol:
<formula>formula see original document page 40</formula>
(j) um composto da Fórmula (I) em que A é um radical da Fórmu-la (a) em que R3 é hidroxialquila pode ser convertido em um composto cor-respondente da Fórmula (I) em que R3 é alquilamino-carboniloxialquila, ari-Iaminocarboniloxialquila ou arilalquilaminocarboniloxialquila, por tratamentocom um composto de R0NCO apropriado em que R0 é alquila, arila ou arilal-quila, por exemplo na presença de uma base tal como trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina, geralmente em um solvente tal como diclorometano;em uma maneira análoga um composto da Fórmula (I) em que R6 é hidroxi-alquila pode ser convertido em um composto correspondente da Fórmula (I)em que R6 é alquilaminocarboniloxialquila.
Os compostos intermediários mencionados acima estão comer-cialmente disponíveis ou podem ser fabricados seguindo procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos intermediários da Fórmula(III) podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito por Mon-kovic et ai. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), páginas 403-407).Alternativamente, os compostos intermediários da Fórmula (III)também pode ser preparados reagindo-se um derivado de epóxido da Fór-mula (XIX) com um reagente de Grignard da Fórmula (XX) em que X ade-quadamente é halo, formando assim um composto intermediário da Fórmula(XXI) que subseqüentemente pode ser ciclizado de acordo com métodosconhecidos na técnica tais como o único descrito em Monkovic et al.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Epóxidos da Fórmula (XIX) podem ser preparados usando pro-cedimentos conhecidos na técnica tais como epoxidação de um compostointermediário da Fórmula (XXII) com um peróxido adequado tal como ácidom-cloroperbenzoico.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostosda Fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicostais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, dis-tribuição contra-corrente, cromatografia líquida e semelhantes.
Parte experimental
Em seguida, "DMF" é definida como N,N-dimetilformamida,"DCM" é definido como diclorometano, "DIPE" é definido como éter di-isopropílico, "DMSO" é definido como dimetilsulfóxido, "Et2O" é definido co-mo éter dietílico, "EtOAc" é definida como acetato de etila, "EtOH" é definidocomo etanol, "MeOH" é definido como metanol, "TFA" é definido como ácidotrifluoroacético, "THF" é definido como tetra-hidrofurano.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
Preparação do intermediário 1
<formula>formula see original document page 42</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]
[2R-(2a,3aa,12bp)]-11-flúor-2-hidroximetil-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]furano (4,1 g, 0,0144 mol) foi dissolvidoem DCM (20 ml). Trietilamina (0,0173 mol) foi adicionada e a mistura foi es-friada em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de 4-metil-benzenos-sulfonila (0,0159 mol) em DCM (10 ml) foi adicionada durante ± 5 min. A mis-tura foi agitada durante 2 horas a 0o C, depois deixada aquecer até a tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite na tempera-tura ambiente. Água (20 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas. Afase orgânica foi agitada em uma solução de carbonato de potássio aquosaa 10 % durante uma hora. As camadas foram separadas. A camada orgâni-ca foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi agitadoem tolueno (30 ml). Uma solução de carbonato de potássio aquosa a 10%(30 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas. A camada orgânicafoi seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente evaporado, rendendo 5,8 g (92 %) de[2R-(2a,3aa, 12bP)]11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-dibenzo[3,4:6,7] ciclo-hepta[1,2-b]furano-2-metanol-4-metilbenzenossulfonato, intermediário 1. Ummétodo alternativo de preparar este intermediário é descrito noW003/048146 [número CAS = 543741-40-8],Exemplo A2
Preparação do intermediário 2
<formula>formula see original document page 43</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]
Cloreto de tionila (0,006325 mol) foi adicionado lentamente a 0oC a uma mistura do composto 156 (0,001265 mol) em tolueno (6 ml), a mis-tura de reação aquecida a 70° C durante 10 horas e depois ela foi esfriadaaté a temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados a vácuo. Tolueno(10 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada a vácuo, rendendo o inter-mediário 2.
Exemplo A3
Preparação do intermediário 3
<formula>formula see original document page 43</formula>
2R-(2a,3aa,12bp)]
Uma mistura do intermediário 1 (0,023 mol), piperazina (0,23mol) e oxido de cálcio (2,3 mol) em THF foi agitada e aquecida durante 16horas a 140° C (temperatura de banho de óleo), depois a mistura de reaçãofoi esfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram separados por fil-tração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvido em EtOAc e foi la-vado duas vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca(Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado (vac.), rendendo o intermediário3 como um óleo marrom.Exemplo A4
a) Preparação do intermediário 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
2R-(2a,3aa,12bp)]
Uma mistura do intermediário 1 (0,0068 mol), 2-amino-etanol(0,068 mol) e óxido de cálcio (0,068 mol) em THF (15 ml) foi aquecida a 120°C (temperatura de banho de óleo) durante 16 horas. A suspensão resultantefoi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi particionado entre DCM/água; a camada orgânica foi separada,lavada com NaHCO3, com água e com salmoura, depois seca (Na2SO4)1 se-parada por filtração e o solvente foi evaporado. O óleo residual foi purificadopor cromatografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado,rendendo 2,2 g (99 %) do intermediário 4.
(E)-[2R-(2a,3aa,12bp)]
Uma mistura do intermediário 4 (0,0067 mol), ácido (E)-4-bromo-2-butenoico, éster etílico (0,0067 mol) e trietilamina (0,0067 mol) em água(30 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 3 horas, depois a misturade reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (0,010mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos, depois parti-cionada entre DCM/água. A camada orgânica foi separada, lavada com águae com salmoura, seca (MgSO4), separada por filtração e o solvente foi eva-porado, rendendo 2,8 g do intermediário 5 (usado como tal na etapa de rea-ção seguinte sem outra purificação).
b) Preparação of intermediário 5Exemplo A5
Preparação do intermediário 6
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-metilmorfolina (0,078 mol) e uma solução de ácido carbonoclo-rídico, éster 4-nitrofenílico (0,0157 g) em DCM foram adicionados lentamentea uma suspensão de 4-mercaptofenol ligado ao polímero (Aldrich, númerodo catálogo 511714, 0,039 mol; carga 1,3 mmol/g) em DCM, anidro (200 ml)A pressão foi removida e a mistura foi agitada durante a noite na temperatu-ra ambiente. Os sólidos foram separados por filtração, lavados comTHF/DCM (anidro) e secos (vac.), rendendo o intermediário 6.
Exemplo A6
a) Preparação do intermediário 7
<formula>formula see original document page 45</formula>
mistura dos diastereoisômeros 87: 13
A uma mistura de ácido 4-oxo-3-(2-propenil)-1-piperidinocar-boxílico, éster 1,1-dimetiletílico (1,67 mmol) em THF (20 ml) e metanol (10ml) na temperatura ambiente, tetra-hidroborato de sódio (3,33 mmols) foiadicionado às porções. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas natemperatura ambiente e depois extinta com uma solução de NH4CI aquosasaturada e agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada,seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, rendendo 0,411 g do in-termediário 7.
b) Preparação do intermediário 8
<formula>formula see original document page 45</formula>
TFA (0,102 mol, solução a 30 % em DCM) foi adicionado ao in-termediário 7 (0,01019 mol) e a solução resultante foi agitada na temperatu-ra ambiente sob N2 durante 4 horas. Uma solução de carbonato de potássioaquosa a 20 % foi adicionada e a solução resultante foi agitada na tempera-tura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica foi separada, seca(Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, rendendo 2,45 gdo intermediário 8 (óleo incolor, usado como tal sem outra purificação).
Exemplo A7
a) Preparação do intermediário 9
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de descrito em J. Med. Chem. 2005,Vol. 48 Ns 6, páginas 1709-1712 (0,0106 mol), tetrafluoroborato de bis (piri-dina)iodônio (0,0117 mol) e TFA (0,0212 mol) em DCM (50 ml) foi agitadadurante uma hora na temperatura ambiente, sob atmosfera de N2 atmosfera.
A mistura de reação foi lavada com Na2S2O3 (2 χ 50 ml), e com salmoura (2χ 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (óleo) foi purificado por cromatografia emcoluna aberta curta em sílica-gel (eluente: heptano/EtOAc 9/1). As fraçõesdo produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 3,9 g (68,4%) do intermediário 9.
Exemplo A8
Preparação do intermediário 10
<formula>formula see original document page 46</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]
Uma mistura do intermediário 1 (0,01824 mol), 4-piperidil-carbamato de ferc-butila (10 g) e óxido de cálcio (q.s.) em THF (q.s.) foi agi-tada e aquecida a 130° C (temperatura de banho de óleo) durante 8 horas. Amistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada. O solventefoi evaporado. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com uma soluçãode NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, seca(Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado (vácuo). O resíduo foi absorvidoem uma solução de TFA a 25 % em DCM (desproteção). A mistura foi agita-da na temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi absorvido em DCM e depois lavado duas vezes com uma soluçãode NaHCOa aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, seca(Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado (vácuo). O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna aberta curta. As frações do produto foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, rendendo o intermediário 10.
Exemplo A9
Preparação do intermediário 11
<formula>formula see original document page 47</formula>
[2f?-(2a,3aa,12bp)]
[2f?-(2a,3aa, 12bp)]11 -Flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclo-hepta[1,2-b]furano-2-metanamina (descrito no WO03/048146) (0,0114 mol) e 1-piperazino-etanol (0,0342 mol) foram irradiadossob condições de micro-ondas (energia: 500 Watt; 150° C; 15 min). Depois,a mistura resultante foi diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavadacom água, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna aberta curta emsílica-gel (eluente: DCM/MeOH 97/3). As frações do produto foram coletadase o solvente foi evaporado, rendendo 2,5 g do intermediário 11 como um ó-leo alaranjado que foi usado sem outra purificação.
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
Preparação do composto 1
<formula>formula see original document page 47</formula>
[2f?-(2a,3aa, 12bp)](3'f?S) C2H2O4 (1:1);mistura de diastereoisômeros 1:1Uma mistura do intermediário 1 (0,00253 mol), 3-pirrolidinol(0,00759 mol) e óxido de cálcio (0,250 g) em THF (30 ml) foi agitada e aque-cida a 140° C (temperatura de banho de óleo) durante 8 horas, depois a mis-tura fria foi separada por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho prep. As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (base livre)foi dissolvido em éter dietílico e convertido no sal de etanodioato (1:1). Oprecipitado foi separado por filtração, depois seco, rendendo o composto 1.
Exemplo B2
Preparação do composto 144
<formula>formula see original document page 48</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)].C2H204(1:1)
Intermediário 1 (0,00096 mol), 4-piperidinol (0,0012 mol), óxidode cálcio (0,013 mol) e THF seco (q.s.) foram aquecidos a 140° C (tempera-tura de banho de óleo) durante 16 horas. A mistura foi esfriada até a tempe-ratura ambiente e o sólido foi separado por filtração. O solvente foi evapora-do (vac.) e o resíduo foi absorvido em DCM, lavado com uma solução deNa2CO3 aquosa saturada e com água. A camada orgânica foi separada, se-ca (MgSO4) e o solvente foi evaporado (vac.). o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna aberta curta (eluente: DCM/(MeOH/NH3)100/0,98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi tratado com ácido etanodioico e convertido no sal de etanodioatoem Et2O. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com Et2Ofrio e seco a vácuo, rendendo 0,070 g do composto 144.Exemplo B3
Preparação dos compostos 153 e 154
<formula>formula see original document page 49</formula>
[2f?-(2a,3aa,12bp)]composto 154:.C2H2O4 (1:1)composto 153: base livre
Uma mistura do intermediário 1 (0,00091 mol), 4-piperidinoetanol(0,00456 mol) e óxido de cálcio (0,0045 mol) em acetonitrila (q.s.) foi agitadae aquecida em um tubo selado durante 3 dias a 100° C. A mistura de reaçãofoi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado. Oresíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna aberta curta(eluente: DCM/MeOH 98,5/1,5). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado, rendendo 0,343 g do composto 153. Parte desta fra-ção foi convertida no sal do ácido etanodioico por tratamento com ácido oxá-lico em Et2O, o precipitado formado foi separado por filtração, lavado comEt2O frio e seco, rendendo o composto 154.
Exemplo B4
Preparação do composto 272
<formula>formula see original document page 49</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]C2HF3O2 (1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (0,00044 mol) e (0,00088 mol)[descrito em Journal of Heterocyclic Chemistry (1968), 5 (4), 467-9], carbo-nato de potássio (0,00088 mol) e DMF (q.s.) foi irradiada sob condições demicro-ondas a 160° C durante 20 minutos e o solvente foi evaporado sobfluxo de N2. O resíduo foi dissolvido em THF, depois poliestireno-metiliso-cianato (3 eq., Aldrich, ref 47368-5: 200-400 malha; carga 1,85 mmol/g))(0,00044 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 5 ho-ras. A resina foi separada por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduofoi dissolvido em MeOH (5 ml), poliestireno-S03H (3 eq„ Fluka, ref 06423,20-50 malha, carga 4,6 mmols/g) (0,00044 mol) foi adicionado, depois a mis-tura foi agitada durante 3 horas, lavada e tratada duas vezes com Me-OH/NH3 (saturado). A mistura foi separada por filtração e o filtrado foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenhopreparativa. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evapora-do. Os resíduos foram convertidos no sal de etanodioato correspondente,rendendo o composto 272.
Exemplo B5
Preparação do composto 276
<formula>formula see original document page 50</formula>
[2f?-(2a,3aa,12bp)]C2HF3O2 (1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (1 mol. equiv.), 1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetóxi-isoquinolina, cloridreto (3 mois equiv.) e carbonato de po-tássio (2 mois equiv.) em acetonitrila (10 ml) foi agitada e aquecida a 130° Cdurante 45 minutos em um forno de micro-ondas (600 W). O solvente foi e-vaporado e o resíduo foi absorvido em DCM, depois os sólidos foram sepa-rados por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo o composto276.Exemplo B6Preparação doscompostos 277 e 278
<formula>formula see original document page 51</formula>
composto 277:[2R-(2a,3aa,12b3)]base livre composto 278: [2R-(2a,3aa,12b3)]C2H204(1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (0,00137 mol), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,00682 mol) e óxido de cálcio (0,00696 mol) em ace-tonitrila (20 ml) foi aquecida em um tubo selado a 100° C durante 2 dias, de-pois a suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna aberta curta (eluente: DCM/MeOH 99/1). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,300 g do composto277 (base livre). Uma parte do resíduo foi convertida no sal de etanodioatopor tratamento com ácido oxálico em Et2O, o precipitado formado foi coleta-do por filtração, lavado com Et2O frio e seco a vácuo, rendendo o composto278.
Exemplo B7
a) Preparação dos compostos 161 e 162
<formula>formula see original document page 51</formula>
composto 161: [2R-(2a,3aa,12bp)]base livrecomposto 162: [2R-(2a,3aa,12bp)].C2H2O4(1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (0,000456 mol), ácido 4-piperi-dinocarboxílico, éster etílico (0,00458 mol) e óxido de cálcio (0,00232 mol)em acetonitrila (20 ml) foi aquecida em um tubo selado a 100° C durante 3dias, depois a suspensão foi filtrada em celite e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna aber-ta curta (eluente: DCM/MeOH 100/0 -> 99/1) e depois purificada ainda porcromatografia instantânea em coluna (eluente: DCM/MeOH 99/1). As fraçõesdo produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,288 g docomposto 161. O óleo residual foi convertido no sal de etanodioato que foicoletado e seco a vácuo, rendendo 0,085 g do composto 162 (32,7 %).
b) Preparação dos compotos 156 e 157
<formula>formula see original document page 52</formula>
composto 156:[2R-(2a,3aa,12bp)]base livrecomposto 157:[2f?-(2a,3aa, 12bp)].C2H204(1:1)
Uma mistura do composto 161 (0,01818 mol) e hidróxido de lítio(solução aquosa, 20 ml, 0,02 mol) em 1,4-dioxano (70 ml) foi agitada natemperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado, rendendo 7 g (sólido branco)do composto 156. Uma parte desta fração foi convertida no sal de etanodioa-to (1:1). O precipitado resultante foi separado por filtração e seco, rendendoo dito sal, composto 157, como um sólido cinza,
c) Preparação do composto 178
<formula>formula see original document page 52</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]C2HF3O2 (1:1)
1-Decanamina (0,00029 mol) e PS-Di-isopropilamina (Aldrich, ref53873-6; 100-200 malha, carga 2,0 a 3,5 mmols/g) (0,000408 mol) foramadicionados a uma mistura do intermediário 2 (0,0002415 mol) em DCM (2ml) e TFA (quant. cat., 3 gotas) e depois a mistura de reação foi agitada du-rante 2 horas. Uma mistura de PS-TRIAMINA (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400malha, carga 4,2 mmols/g) (0,0004 mol), MP-CARBONATO (Fluka, ref21850; carga 3,5 mmols/g) (0,00096 mol) e PS-ISOCIANATO (3 eq„ Aldrich,ref 47368-5: 200-400 malha; carga 1,85 mmol/g) (0,0003 mol) em DMF (2ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 24 horas. O bru-to foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado, rendendo o composto178.
Exemplo B8
Preparação do composto 166
<formula>formula see original document page 53</formula>
[2/?-(2a,3aa,12bp)]C2H2O4 (1:1)
PS-Di-isopropilamina (Aldrich, ref 53873-6; 100-200 malha, car-ga 2,0 a 3,5 mmols/g) (0,200 g) foi lavada duas vezes com DCM e depois foicolocada em suspensão em DCM seco (15 ml). O composto 144 (0,00023mol) e cloreto de acetila (0,00025 mol) foram adicionados e a mistura de re-ação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O polímero foiseparado por filtração e lavado com DCM. Os filtrados orgânicos foram com-binados e evaporados. O resíduo foi tratado com ácido etanodioico e conver-tido no sal de etanodioato em Et2O. O precipitado resultante foi separado porfiltração, lavado com Et2O frio e seco a vácuo, rendendo 0,047 g do compos-to 166.
Exemplo B9
Preparação do composto 86
<formula>formula see original document page 53</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]C2H2O4 (1:1)
Etilisocianato (0,9 equiv.) foi adicionado na temperatura ambien-te em uma porção a uma solução do intermediário 3 (1 equiv.) em DCM (6ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 ho-ra, depois poliestireno-isocianato (3 eq., Aldrich1 ref 47368-5: 200-400 malha;carga 1,85 mmol/g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Opolímero foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna aberta curta. As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo a base livre corres-pondente que foi convertida no sal do ácido etanodioico correspondente portratamento com ácido oxálico em Et20. O precipitado formado foi separadopor filtração, lavado com Et20 frio e seco sob vácuo rendendo o composto 86.
Exemplo B10
Preparação do composto 119
<formula>formula see original document page 54</formula>
[2R-(2a,3aa,12bP)]C2HF3O2 (1:1)
Uma mistura do intermediário 3 (0,425 mmol) e 2-cloro-6-(trifluorometil)-piridina (1,275 mmol) em DMSO (5 ml) foi agitada a 140° Cdurante 45 minutos em um forno de micro-ondas a 300 Watt. Água foi adi-cionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânicaseparada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desem-penho em fase reversa. As frações desejadas foram coletadas e o solventefoi evaporado. O resíduo foi convertido no sal de TFA, rendendo o composto119.Exemplo Β11
Preparação do composto 78
<formula>formula see original document page 55</formula>
[2R-(2a,3aa,12b3)]C2H2O4 (1:1)
Cloreto de ciclopropanocarbonila (1,1 equiv) e trietilamina (2 e-quiv) foram adicionados a uma solução do intermediário 3 (0,000567 mol, 1equiv) em DCM (3 ml), agitada na temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi agitada durante 6 horas na temperatura ambiente. PS-Trisamina (Al-drich, ref 47,210-7; 200-400 malha, carga 4,2 mmols/g), 1 equiv) foi adicio-nada para limpar o excesso de cloreto de ciclopropanocarbonila, enquantoagitando durante uma hora. Depois, a resina foi separada por filtração e ofiltrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna aberta curta em sílica-gel. As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado. O resíduo de base livre foi dissolvido em Et2O e con-vertido no sal de etanodioato (1:1). O precipitado foi separado por filtração,lavado com Et2O frio e seco a vácuo, rendendo 0,04742 g do composto 78.
Exemplo B12
a) Preparação do composto 7
<formula>formula see original document page 55</formula>
DMSO (anidro, 0,005 mol) foi adicionado a -60° C a uma solu-ção de dicloreto de etanodioíla (0,0025 mol) em DCM (anidro, 1 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 5 min a -60° C. Uma mistura da base livre do composto 1 (0,0005 mol) em DCM (2ml) foi adicionada a -60° Cea mistura resultante foi agitada durante 2 horasa -60° C. Trietilamina (0,007 mol) foi adicionado a -60° C e depois a misturade reação foi deixada atingir a temperatura ambiente. Uma solução de NaH-CO3 aquosa saturada foi adicionada; a camada orgânica foi separada, seca(NaaSO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em um coletor(vac.) (eluente 1: DCM; eluente 2: DCM/EtOAc 4/1). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com DIPE eseco, rendendo 0,077 g (22 %) do composto 7.
b) Preparação do composto 39
<formula>formula see original document page 56</formula>
[2R-(2a,3aa,12b3)]-(3 'RS),
(1:1) mistura de dias-tereoisômeros.C2H2O4 (1:1)
Clorometil-magnésio (0,00059 mol) foi adicionado a 0° C a umasolução do composto 7 (0,00028 mol) em THF seco (1 ml) sob uma atmosfe-ra de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora na tempera-tura ambiente. Uma solução de NH4CI aquosa a 10 % foi adicionada e a mis-tura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4)e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna aberta curta (eluente 1: DCM/MeOH 95/5; eluente 2: DCM/(MeOH/NH3) 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo foi convertido no sal de etanodioato em éter. O preci-pitado resultante foi coletado, lavado com Et20 frio e seco a vácuo, renden-do 0,0985 g (77 %) do composto 39.
Exemplo B13
Preparação do composto 69
<formula>formula see original document page 56</formula>
[2Κ-(2α,33α,^β)].C2HF3O2 (1:1)
PS-GNBH4Na (Fluka, ref 17337; carga 2,5 a 4,5 mmols/g)(0,0006 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 3 (0,0002414mol) e ciclo-hexanocarboxaldeído (0,0003621 mol) em THF/ácido acético(2,2 ml/0,14 ml) (2,34 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 20 horasna temperatura ambiente. A mistura foi separada por filtração e o solvente foievaporado. O resíduo bruto foi tratado com PS-S03H (3 eq., Fluka, ref06423, 20-50 malha, carga 4,6 mmols/g) e MeOH (0,000361 mol) e a misturafoi agitada durante 20 horas. A resina foi separada por filtração e lavada comMeOH. A resina foi tratada com MeOH saturado com amônia durante 5 h. Aresina foi separada por filtração e a solução de MeOH-amônia foi concentra-da a vácuo, rendendo o composto 69.
Exemplo B14
Preparação do composto 56
<formula>formula see original document page 57</formula>
[2R-(2a,3aa, 12όβ)]-(2 'RS)(1:1) mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:2)
Uma mistura do intermediário 3 (0,000567 mol) e éter 4-clorofenilglicidílico (2 equiv) em 2-propanol (20 ml) foi agitada durante a noitea 130° C (temperatura de banho de óleo). A mistura de reação foi esfriada15 até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado por HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi eva-porado, rendendo a base livre correspondente que foi convertida no sal doácido etanodioico correspondente por tratamento com ácido oxálico emEt20. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com Et20 frioe seco sob vácuo rendendo 0,05628 g do composto 56.Exemplo B15
a) Preparação dos
compostos 159 e .160
<formula>formula see original document page 58</formula>
composto 159:[2R-(2a,3aaf12bp)H37?S)
(1:1) mistura de diastereoisômeros, base livrecomposto 160:[2f?-(2a,3aa,12bp)]-(3 'RS)
(1:1) mistura de diastereoisômeros,.C2H2O4(1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (0,00182 mol), ácido 3-piperidi-nocarboxílico, éster etílico (0,00914 mol) e oxido de cálcio (0,00928 mol) emacetonitrila (20 ml) foi aquecida em um tubo selado a 100° C durante 2 dias,depois a suspensão foi filtrada em celite e o filtrado foi evaporado sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna abertacurta (eluente: DCM/MeOH 99/1). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado, rendendo 0,4794 g do composto 159. Uma parte doresíduo foi convertida no sal de etanodioato que foi coletado, lavado comEt2O frio e seco a vácuo, rendendo o sal de etanodioato correspondente,composto 160.
b) Preparação do composto 147 H0
Uma mistura do composto 159 (0,000909 mol) em Et2O (20 ml)foi agitada sob N2 a -20° C e LiAIH4 a 1M em THF (0,00136 mol) foi adicio-nado às gotas, depois a mistura de reação foi gradualmente aquecida até atemperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Uma solução de NH4CI a-quosa a 10 % foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi filtrada em
[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)
(1:1) mistura de diastereoisômeros.C2H2O4 (1:1)uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com águae com salmoura, seca (Na2SO4), separada por filtração e o solvente foi eva-porado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 97/3). As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi convertidono sal de etanodioato que foi coletado, lavado com Et2O frio e seco a vácuo,rendendo 0,363 g (80,5 %, mistura de dois diastereoisômeros) do composto147.
Exemplo B16
a) Preparação doscompostos 134 e 135
<formula>formula see original document page 59</formula>
composto 134 composto 135[2ft-(2a,3aa,12bp)]-(37?S), [2R-(2a,3aa,12bP)]-(3'RS),
(1:1) mistura de diastereoisômeros (1:1) mistu-ra de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1) C2H2O4 (1:1),
Uma mistura do intermediário 5 (0,0055 mol) e 2-metil-2-pro-panol, sal de potássio (0,006 mol) em THF (10 ml) foi agitada a -50° C du-rante 2 horas e depois a mistura de reação foi particionada entre DCM/água.A camada aquosa foi extraída várias vezes com DCM; as camadas orgâni-cas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), separadaspor filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente 1:DCM/MeOH 99/1; eluente 2: DCM/MeOH 95/5). Duas frações do produtoforam coletadas e os solventes foram evaporados. As duas frações foramtodas convertidas em seu sal de etanodioato; os precipitados resultantesforam todos separados por filtração, lavados e secos, rendendo respectiva-mente o composto 135 e o composto 134.b) Preparação do composto 136
<formula>formula see original document page 60</formula>
[2R-(2a,3aa,12bP)]-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômeros.C2H2O4 (1:1)
Uma mistura da base livre do composto 134 (0,00062 mol), N1N-dimetilamina (0,00003 mol), 1-hidróxi-1H-benzotriazol (0,0010 mol) e N,/V-metanotetrail-bisciclo-hexanamina (0,0010 mol) em DMF (5 ml) foi agitadana temperatura ambiente durante 16 horas, depois a mistura de reação foiparticionada entre água/DCM e a camada aquosa foi extraída várias vezescom DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, extraídas com NaH-CO3 e com salmoura, secas (Na2SO4), separadas por filtração e o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/NH3) 93/7).
As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduofoi convertido no sal de etanodioato; o precipitado resultante foi coletado,lavado com Et2O frio, e seco, rendendo 0,055 g do composto 136.
Uma mistura da base livre do composto 134 (0,00085 mol), 4-metóxi-benzenamina (0,00127 mol), 1-hidróxi-1H-benzotriazol (0,00127 mol)e N,/V-metanotetrail-bisciclo-hexanamina (0,00127 mol) em DMF (5 ml) ) foiagitada na temperatura ambiente durante 16 horas, depois a mistura de rea-ção foi particionada entre água/DCM e a camada aquosa foi extraída váriasvezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, extraídas com
c) Preparação do composto 139
[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3 'RS)(1:1) mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1)NaHCO3 aquoso e com salmoura, secas (Na2S04), separadas por filtração eo solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/NH3) 93/7). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi convertido no sal de etanodioato; o precipitado resultantefoi coletado e seco, rendendo 0,025 g do composto 139.
d) Preparação do composto 129
<formula>formula see original document page 61</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômeros.C2H2O4 (1:1)
Uma mistura do composto 135 (0,00296 mol) e hidreto de lítio ealumínio (0,003 mol) em THF (10 ml) foi agitada na temperatura ambientedurante 3 horas e depois a mistura de reação foi particionada entreDCM/água. A camada aquosa foi extraída várias vezes com DCM; as cama-das orgânicas foram combinadas, extraídas com hidróxido de sódio aquoso(1N), lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), separadas por filtração e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, rendendo 11 g (93 %) de baselivre do composto 129. Uma quantidade pequena deste resíduo foi converti-da no sal de etanodioato por tratamento com ácido oxálico em Et2O; o preci-pitado resultante foi separado por filtração, lavado com Et2O frio e seco avácuo, rendendo o composto 129.
e) Preparação do composto 138 cW
<formula>formula see original document page 61</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômeros
Uma mistura da base livre do composto 129 (0,00277 mol), clo-reto de metanossulfonila (0,00305 mol), trietilamina (0,004155 mol) e N1N-dimetil-4-piridinamina (0,000277 mol) em DCM (15 ml) foi agitada na tempe-ratura ambiente durante 16 horas e depois a mistura de reação foi particio-nada entre DCM/água. A camada aquosa foi extraída várias vezes comDCM; as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCOa ecom salmoura, secas (Na2S04), separadas por filtração e o solvente foi eva-porado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 95/5). As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,8 g (61 %)do composto 138.
f) Preparação do composto 130
<formula>formula see original document page 62</formula>
[2f?-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1)
Uma mistura do composto 138 (0,0002 mol) e NaOCH3/MeOH (3ml) em MeOH (10 ml) foi agitada sob condições de micro-ondas a 130° Cdurante 50 min e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em DCM; a camada orgânica foi separada, lavadacom água e com salmoura, seca (Na2SO4), separada por filtração e o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna abertacurta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/NH3) 98/2). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado. O óleo residual foi convertido nosal de etanodioato por tratamento com ácido oxálico em Et2O; o precipitadoresultante foi separado por filtração, lavado com Et2O frio e seco, rendendo0,020 g do composto 130.g) Preparação do composto 132
<formula>formula see original document page 63</formula>
[2R-(2a,3aa, 12bP)]-(3'f?S)
(1:1) mistura de diastereoisômeros.C2H2O4 (1:1)
Uma mistura do composto 138 (0,00023 mol), N-,N-dimetilamina(0,0023 mol, 2,0 M em THF) e oxido de cálcio (0,0023 mol) em THF (10 ml)foi agitada em um tubo selado a 120° C (temperatura de banho de óleo) du-rante 16 horas e depois a mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi evapora-do sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em co-luna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/NH3) 99/1). As fraçõesdo produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O óleo residual foiconvertido no sal de etanodioato; o precipitado resultante foi separado porfiltração, lavado com Et2O e seco, rendendo 0,060 g do composto 132.
h) Preparação do composto 131 dX
[2R-(2a,3aa,12bp)]-(3'RS)
(1:1) mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1),
Uma mistura do composto 138 (0,000147 mol) e fenol, sal desódio, tri-hidratado (0,000441 mol) em DMF (5 ml) foi agitada a 180° C du-rante 50 min sob condições de micro-ondas e depois o solvente foi evapora-do sob N2 a 50° C. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água ecom salmoura, depois seco (Na2SO4) e separado por filtração. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna aberta cur-ta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/NH3) 97/3). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi convertido no salde etanodioato; o precipitado resultante foi coletado, lavado com Et20 frio eseco, rendendo o composto 131.
Exemplo B17
Preparação do composto 4
<formula>formula see original document page 64</formula>
[2R-(2a,3aa, 12bp)]-(3 'RS)(1:1) mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1)
A base livre do composto 1 (0,00028 mol) foi adicionada às por-ções a 0 oC a uma mistura gelada de hidreto de sódio (60 % em óleo mine-ral, 0,00056 mol) em 1,2-dimetóxi-etano (5 ml) e a mistura de reação foi agi-tada durante 20 min a OoC. Iodometano (0,00056 mol) foi adicionado e amistura de reação foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente.Uma solução de NaHCOa aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi ex-traída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaaberta curta (eluente: DCM/EtOAc 1/1, 0/1). As frações do produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi convertido no sal de eta-nodioato com Et2O. O precipitado resultante foi separado por filtração, lava-do com Et2O frio e seco, rendendo 0,0298 g (29 %) do composto 4.
Exemplo B18
Preparação do composto 98
<formula>formula see original document page 64</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)].C2H2O4 (1:1)
DCM (5 ml) foi adicionado ao intermediário de resina 6(07000215 mol), a mistura foi agitada durante 30 minutos e separada por -Fil—tração. DCM (10 ml) foi adicionado ao resíduo de filtro lavado, depois umexcesso de ciclo-octanamina (0,00215 mol) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada durante a noite. A resina foi lavada automaticamente comDCM (5 χ 5ml), com THF (5x5 ml), com MeOH (5x5 ml), com DCM (1x5ml) e com acetonitrila (1x5 ml). Acetonitrila seca (10 ml) e intermediário 3(0,0002365 mol) foram adicionados, depois trietilamina (0,00086 mol) foi adi-cionada e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas a 60° C, depoisseparada por filtração. O resíduo foi dissolvido em Et20/Et0H (7/2) e conver-tido no sal de etanodioato. O precipitado foi separado por filtração, depoislavado com Et2O frio e seco a vácuo, rendendo o composto 98.
Exemplo B19
a) Preparação do composto 11
<formula>formula see original document page 65</formula>
[2R-(2a,3aa,12b3)]-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômeros.C2H2O4 (1:1)
Uma mistura do intermediário 1 (0,001 mol), ácido 3-pirrolidino-carboxílico, éster metílico (0,003 mol) e oxido de cálcio (0,100 g) em acetoni-trila (10 ml) foi aquecida em um forno de micro-ondas durante 30 minutos a130° C, depois a 160° C durante 30 minutos. Os sólidos foram separadospor filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente 1: DCM/EtOAc 1/1,0/1; eluente 2: DCM/MeOH 96/4). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado, rendendo 0,215 g (54 %) de base livre do composto 11.
Uma parte (0,100 g) do resíduo foi separada e convertida no salde etanodioato em EtOH. O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavadocom Et2O frio, depois seco, rendendo: 0,1065 g de composto 11.b) Preparação do composto 10
<formula>formula see original document page 66</formula>
[2R-(2a,3aa, 12bp)]-(3'/?S)
(1:1) mistura de diastereoisômeros
.Na
Uma mistura de hidróxido de sódio (0,00031 mol) em água (0,5ml) foi adicionado a uma solução de base livre do composto 11 (0,00028mol) em dioxano (5 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante 24 horas. Os sólidos foram separados por filtração e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi lavado com EÍ20 e seco, rendendo 0,0735g (69 %) do composto 10.
Exemplo B20
a) Preparação do composto 5
<formula>formula see original document page 66</formula>
[2F?-(2a,3aa,12bP)]-(37?S)(1:1) mistura de diastereoisômeros
Hidreto de lítio e alumínio (0,00013 mol) foi adicionado a umasolução de base livre do composto 11 (0,00013 mol) em THF seco (1 ml) sobuma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 3 ho-ras na temperatura ambiente. Uma solução de NH4CI aquosa saturada(quant. cat., poucas gotas) foi adicionada até que a geração de gás cessas-se. DCM foi adicionado. As camadas foram separadas e a unidade orgânicafoi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna aberta curta (eluente 1: DCM/MeOH 95/5; eluente2: DCM/(MeOH/NH3) 95/5). As frações do produto foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi tratado com DIPE para fornecer um sólidoque foi seco a vácuo, rendendo 0,0196 g (41 %) do composto 5.b) Preparação do composto 25
<formula>formula see original document page 67</formula>
[2R-(2a,3aa,12b3)]-(3'RS)(1:1) mistura de diastereoisômeros
Uma mistura do composto 5 (0,000136 mol), 4-metóxi-fenol(0,00027 mol), ácido diazenodicarboxílico, éster dietílico (0,00027 mol) e tri-fenilfosfino (0,00027 mol) em THF (q.s.) foi agitada durante 30 minutos emum forno de micro-ondas a 90° C. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em MeOH (5 ml). Amberlyst 15 (0,00054 mol) foi adicionado à so-lução, a mistura resultante foi agitada 48 horas na temperatura ambiente eseparada por filtração. A resina foi lavada 3 vezes com MeOH (os extratosde MeOH foram descartados), depois MeOH/NH3 (3 ml) foi adicionado à re-sina. A mistura foi agitada durante 4,5 horas na temperatura ambiente e se-parada por filtração. A resina foi lavada 3 vezes com MeOH/NH3 e os filtra-dos foram combinados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna aberta curta (eluente 1: DCM/EtOAc 1/1; eluente 2:DCM/MeOH 96/4). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado, rendendo 0,0097 g (15 %) do composto 25.
Exemplo B21
a) Preparação do composto 271
<formula>formula see original document page 67</formula>
[2R-(2a,3aa, 12b$)]-(3'RS,4'RS)
Uma solução do intermediário 8 (0,015 mol) em dioxano (10 ml)e acetonitrila (10 ml) foi diluída com THF (100 ml), depois intermediário 1(0,005 mol) e óxido de cálcio (0,15 mol) foram adicionados e a mistura dereação foi aquecida durante 16 horas a 140° C. A suspensão foi filtrada emcelite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por cromatografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente:DCM/(MeOH/NH3) (saturado) 97/3). As frações do produto foram coletadas eo solvente foi evaporado, rendendo 0,153 g do composto 271.b) Preparação do composto 279
[2R-(2a,3aa, 12bp)]-(27?S, 3a'RS,7a'RS)mistura de diastereoisômeros
Tetrafluoroborato de bis(piridina)iodônio (0,001717 mol) foi adi-cionado a uma mistura do composto 271 (0,001717 mol) em DCM (q.s.) natemperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 1 horae depois uma solução de Na2S2O3 foi adicionada. A camada orgânica foi se-parada, seca (MgS04), separada por filtração e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna aber-ta curta em sílica-gel (eluente: EtOAc/Heptano 2/4). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,320 g do composto279 (usado como tal na etapa de reação seguinte sem outra purificação),
c) Preparação do composto 274
<formula>formula see original document page 68</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]-( 2'RS,3a'RS, 7a'RS)mistura de diastereoisômerosC2H2O4 (1:1)
Uma mistura do composto 279 (0,0006 mol) e CH3ONa/MeOH30 % (0,006 mol) em MeOH (5 ml) foi irradiada sob condições de micro-ondas a 100° C durante 20 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foiconvertido no sal de etanodioato. O precipitado resjultante foi coletado e se-co, rendendo 0,100 g do composto 274.Exemplo B22
a) Preparação do composto 258
[2RS-(2p, 3aa, 12bp)]-(3'RS)
Uma mistura do intermediário 9 (0,00186 mol), 3-pirrolidinol(0,0186 mol) e óxido de cálcio (0,186 mol) em THF (25 ml) foi agitada duran-te 16 horas a 120° C e depois a suspensão resultante foi filtrada em celite. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emDCM. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3,com água e com salmoura. A camada orgânica foi seca (NaaSO4), separadapor filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi pré-purificado por cro-matografia em coluna aberta curta em sílica-gel e as frações do produto fo-ram coletadas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cro-matografia radial em sílica-gel (eluente: DCM). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, rendendo 0,480 g do composto 258.
b) Preparação do composto
<formula>formula see original document page 66</formula>
C2H2O4 (1:1 ),[2S*-(23, 3aa, 12όβ)]-(3'RS)
O composto 258 (0,00014 mol), cianeto de zinco (0,00009 mol) etetracis(trifenilfosfino)-paládio (0,000014 mol) foram adicionados na tempera-tura ambiente ao DMF (10„ml, previamente desoxigenado) e a mistura dereação foi aquecida a 120° C (da temperatura ambiente até 120° C em 5min) durante 15 minutos sob condições de micro-ondas. A mistura foi filtradae o solvente orgânico (DMF) foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna aberta curta em sílica-gel (eluente: DCM/(MeOH/ NH3)95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi convertido no sal de etanodioato e os sólidos resultantes foramcoletados, lavados com Et2O frio, e secos a vácuo rendendo o composto260.
Exemplo B23
Preparação do composto 218
<formula>formula see original document page 70</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]
C2HF3O2 (1:1)
O intermediário 10 foi dissolvido em DCM e cloroformiato de 2-clorobenzila (1,1 eq) foi adicionado. DIPEA sustentado por polímero (Aldrich,ref 53,873-6; 100-200 malha; carga 2,0 a 3,5 mmols/g, 2,5 eq) foi adicionadoe o frasco foi agitado durante a noite. Trisamina sustentada por polímero(Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 malha; carga 4,2 mmols/g, 3 eq) foi adiciona-da e a mistura foi agitada durante 3 horas. Os sólidos foram separados porfiltração e o filtrado foi concentrado, fornecendo um composto puro ou umamistura que foi purificada por cromatografia em coluna aberta curta. O com-posto puro foi convertida no sal de trifluoroacetato correspondente por trata-mento com ácido trifluoroacético em DCM, os voláteis foram evaporados avácuo rendendo o composto 218.
Exemplo B24
Preparação do composto 244
<formula>formula see original document page 70</formula>
[2R-(2a,3aa,12b3)]C2HF3O2 (1:1)
O intermediário 10 foi dissolvido em DCM e propilisocianato (1,1eq) foi adicionado. O frasco foi agitado durante a noite. Trisamina sustentadapor polímero (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 malha; carga 4,2 mmols/g, 3 eq)foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas. Os sólidos foram se-parados por filtração e o filtrado foi concentrado fornecendo o composto puroou uma mistura que foi purificada por cromatografia em coluna aberta curta.O composto puro foi convertido nos sais de trifluroacetato correspondentespor tratamento com ácido trifluoroacético em DCM, os voláteis foram evapo-rados a vácuo rendendo o composto 244.
Exemplo B25
Preparação do composto 108
<formula>formula see original document page 71</formula>
[2R-(2a,3aa,12bp)]C2H2O4 (1:1)
A uma mistura do intermediário 3 (0,000113 mol) em DCM (6 ml)na temperatura ambiente, 1-isotiocianato-butano (0,9 equiv., 0,0001 mol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente.Um polímero ligado -N=C=O (Aldrich, ref 47,368-5; 200-400 malha, carga1,85 mmol/g, 3 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite.A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna aberta curta (eluente: DCM, depois DCM/MeOH-NH3 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporadofornecendo a base livre correspondente, que foi transformada no sal de oxa-lato correspondente por tratamento com ácido oxálico em Et20. O precipita-do formado foi separado por filtração, lavado com Et2O frio e seco a vácuorendendo o composto 108.
Exemplo B26
Preparação do composto 53
<formula>formula see original document page 71</formula>
[2R-(2a,3aa,12bP)]Cloreto de metanossulfonila (0,00225 mol) foi adicionado a umasolução do intermediário 11 (0,0015 mol) em trietilamina (0,42 ml) e DCM,seco (10 ml), agitado a O0 C. A mistura de reação foi agitada durante 16 ho-ras na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi agitada. Acamada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e o solvente evapora-do. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna aberta curta emsílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/8). As frações do produto foram coletadase o solvente foi evaporado, rendendo 0,390 g do composto 53.
Os compostos finais preparados abaixo todos são misturas deformas isoméricas, a menos que de outro modo especificado.
Tabela 1
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
C. Dados físico-guímicos
Os dados de LCMS mostrados na Tabela 7 foram obtidos pelométodo seguinte:O gradiente de HPLC foi fornecido por um HP 1100 da Agilentcom um aquecedor de coluna ajustado a 40°C. O fluxo da coluna foi passa-do através do detector de arranjo de fotodiodo (PDA) e depois dividido a umdetector de Dispersão de Luz (ELSD) e a um espectrômetro de massa deTempo de Trânsito Waters-Micromass (ToF) com uma fonte de ionização poreletropulverização operada simultaneamente em modo de ionização positivoe negativo.
HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18(3,5 μηπ, 4,6 χ 30 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Trêsfases móveis (fase móvel A: 0,5 g/l de solução de acetato de amônio, fasemóvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram utilizadas para conduziruma condição de gradiente de 80 % de A, 10 % de B, 10 % de C para 50 %de B e 50 % de C em 6,0 min, para 100 % de B a 6,5 min, mantida até 7,0min e reequilibrada com 80 % de A, 10 % de B e 10 % de C a 7,6 min que foimantida até 9,0 min. Um volume de injeção de 5 μί foi usado.
Espectros de Massa de Alta Resolução foram adquiridos por var-redura de 100 a 750 em 1 s usando um tempo de contato de 1 s. A voltagemda agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C.Nitrogênio foi usado no gás nebulizador. A voltagem do cone foi de 30 V tan-to para o modo de ionização positivo quanto negativo. Leucina-encefalina foia referência usada para a pulverização de bloqueio. A aquisição de dados foirealizada com um sistema de dados MassLynx-OpenIynx da Waters-Micromass.
Tabela 7
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>
D. Dados farmacolóqicos
Exemplo D.1: Afinidade de ligação in vitro por receptores de 5-HT?a e 5-HT?nA interação dos compostos da Fórmula (I) com receptores de 5-HT2A e 5-HT2C foi avaliada em experimentos de ligação de radioligante invitro. Em geral, uma concentração baixa de um radioligante com um afinida-de de ligação alta pelo receptor é incubada com uma amostra de uma prepa-ração de tecido enriquecida em um receptor particular (1 a 5 mg de tecido)em um meio tamponado (0,2 a 5 ml). Durante a incubação, os radioligantesligam-se ao receptor. Quando o equilíbrio de ligação é atingido, a radioativi-dade ligada ao receptor é separada da radioatividade não ligada, e a ativida-de ligada ao receptor é contada. A interação dos compostos de teste com osreceptores é avaliada em experimentos de ligação de competição. Váriasconcentrações do composto de teste são adicionadas à mistura de incuba-ção contendo a preparação de tecido e o radioligante. A ligação do radioli-gante será inibida pelo teste composto em proporção à sua afinidade de li-gação e sua concentração. As afinidades dos compostos pelos receptoresde 5-HT2 foram medidas por meio de estudos de ligação de radioligante con-duzidos com: (a) receptor de 5-HT2a clonado humano, expressado em célu-las L929 usando [125I]R91150 como radioligante e (b) receptor de 5-HT2Cclonado humano, expressado em células CHO usando [3H]mesulergina co-mo o radioligante.
Exemplo D.2: Afinidade de ligação in vitro por receptor de D2\ humano
Membranas congeladas de células CHO transfectadas com re-ceptor de Dopamina D2l humano foram descongeladas, brevemente homo-geneizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas emtampão de ensaio Tris-HCI contendo NaCI1 CaCI2, MgCI2, KCI (50, 120, 2, 1,e 5 mM respectivamente, ajustado ao pH 7,7 com HCI) a uma concentraçãode proteína apropriada otimizada para a ligação específica e não-específica.Radioligante [3H]Spiperone (NEN, atividade específica -70 Ci/mmol) foi dilu-ído em tampão de ensaio em uma concentração de 2 nmols/L. O radioligantepreparado (50 μΙ), junto com 50 μΙ do controle de DMSO a 10 %, Butaclamol(10"6mol/l de concentração final), ou composto de interesse, depois foi incu-bado (30 min, 37°C) com 400 μΙ da solução de membrana preparada. A ati-vidade ligada à membrana foi filtrada através de uma colheitadeira PackardFiltermate em GF/B Unifilterplates e lavada com tampão de Tris-HCI gelado(50 mM; pH 7,7; 6 χ 0,5 ml). Os filtros foram deixados secar antes de adicio-nar fluido de cintilação e contar em um contador de cintilação Topcount. Asporcentagens de curvas de ligação de competição e ligadas específicas fo-ram calculadas usando o software S-Plus (Insightful).
Exemplo D.3: Determinação in vitro da inibição da recaptação de NETCórtex do cérebro do rato foi coletado e homogeneizado usandoum Ultra-Turrax T25 e um homogeneizador Dual em tampão de homogenei-zação gelado contendo Tris, NaCI e KCI (50 mM, 120 mM e 5 mM, respecti-vamente, pH 7,4) antes da diluição a uma concentração de proteína apropri-ada otimizada para a ligação específica e não-específica. A ligação foi reali-zada com o radioligante [3HJNixosetine (NEN, NET-1084, atividade específi-co -70 Ci/mmol) diluído em tampão de ensaio gelado contendo Tris, NaCI eKCI (50 mM, 300 mM e 5 mM, respectivamente, pH 7,4). em uma concentra-ção de 20 nmols/L. O radioligante preparado (50 μΙ) depois foi incubado (60min, 25°C) com preparações de membrana pré-diluídas a uma concentraçãode proteína apropriada (400 μΙ), e com 50 μΙ do controle de DMSO a 10 %,Mazindol (10"6 mol/L de concentração final), ou composto de interesse. Aatividade ligada à membrana foi detectada por filtração através de uma co-lheitadeira Packard Filtermate em GF/B Unifilterplates, lavada com tampãode Tris-HCI gelado, contendo NaCI e KCI (50 mM, 120 mM e 4 mM; pH 7,4;6 χ 0,5 ml). Os filtros foram deixados secar durante 24 h antes de adicionar ofluido de cintilação. Fluido de cintilação foi deixado saturar filtros durante 24h antes da contagem em um contador de cintilação Topcount. As porcenta-gens de curvas de ligação de competição e ligadas específicas foram calcu-ladas usando o software S-Plus (Insightful).
Os resultados são dados na Tabela 8 abaixo em termos de valo-res de PIC50 para os compostos respectivos.
Tabela 8
<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>
η.d. = não determinado.
Ε. Exemplos de Composição
"Ingrediente ativo" (A.l.) como usado por todos estes exemplosrefere-se a um composto da Fórmula (I), um sal de adição de ácido ou basefarmaceuticamente aceitável deste, uma forma de N-óxido deste ou um salde amônio quaternário deste.
Exemplo E.1: SOLUÇÃO ORAL
4-hidroxibenzoato de metila (9 g) e 4-hidroxibenzoato de propila(1 g) foram dissolvidos em água purificada por ebulição (4 I). Em 3 I destasolução foram dissolvidos primeiro ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico (10 g) edepois A.l (20 g). A última solução foi combinada com a parte remanescenteda primeira solução e solução de 1,2,3-propanotriol (12 I) e sorbitol 70 % (3 I)foram adicionados à esta. Sacarina sódica (40 g) foi dissolvida em água (500ml) e essência de framboesa (2 ml) e groselha (2 ml) foram adicionadas. Aúltima solução foi combinada com a primeira, água foi adicionada q.s. paraum volume de 20 I fornecendo uma solução oral compreendendo 5 mg doingrediente ativo por colher de chá (5 ml). A solução resultante foi enchidaem recipientes adequados.
Exemplo E.2: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
Preparação do núcleo do comprimido
Uma mistura de A.l. (100 g), Iactose (570 g) e amido (200 g) foimisturada bem e depois umedecida com uma solução de dodecil sulfato desódio (5 g) e polivinilpirrolidona (10 g) em água (200 ml). A mistura em póúmida foi peneirada, seca e peneirada novamente. Depois foi adicionadocelulose microcristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g). O total foimisturado bem e prensado em comprimidos, fornecendo 10.000 comprimi-dos, cada contendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado(75 ml) foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) em diclorometano(150 ml). Depois foram adicionados diclorometano (75 ml) e 1,2,3-propano-triol (2.5 ml). Polietileno glicol (10 g) foi fundido e dissolvido em diclorometa-no (75 ml). A última solução foi adicionada à primeira e depois foram adicio-nados octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) e sus-pensão colorida concentrada (30 ml) e o total foi homogeneizado. Os nú-cleos do comprimido foram revestidos com a mistura assim obtida em ummecanismo de revestimento.
Exemplo E.3: SOLUÇÃO INJETÁVEL
4-hidroxibenzoato de metila (1,8 g) e 4-hidroxibenzoato de propi-la (0,2 g) foram dissolvidos em água fervente (500 ml) para injeção. Depoisde esfriar até cerca de 50° C foram adicionados enquanto agitando ácidolático (4 g), propileno glicol (0,05 g) e A.l. (4 g). A solução foi esfriada até atemperatura ambiente e suplementada com água para injeção q.s. ad 1000ml, fornecendo uma solução compreendendo 4 mg/ml de A.I.. A solução foiesterilizada por filtração e enchida em recipientes estéreis.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 125</formula> um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável deste, umaforma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternário deste, em que:-i, j são números inteiros, cada um selecionado independente-mente de zero, 1, 2, 3 e 4;cada R1 e R2é independentemente selecionado do grupo de halo; ciano; hi-dróxi; carboxila; nitro; amino; mono- ou di(alquil)amino; mono- ou di(alquil-carbonil)amino; aminossulfonila; mono- ou di(alquil)aminossulfonila; alquila;alquenila; alquilóxi; alquilcarbonila e alquiloxicarbonila; <formula>formula see original document page 125</formula> A representa um radical selecionado da Fórmula (a), (b), (c) e (d): <formula>formula see original document page 125</formula> em que:m é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;η é um número inteiro igual a 2 ou 3;ρ é um número inteiro igual a 1, 2 , 3 ou 4;q é um número inteiro igual a 1 ou 2;r é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;s é um número inteiro igual a zero,1 ou 2;t é um número inteiro igual a 1 ou 2;a linha pontilhada na Fórmula (a) representa uma ligação quando m é 1, 2ou 3; e a linha pontilhada é ausente quando m é zero;o anel B representa um anel de benzeno fundido; ou um anel monocíclico decinco ou seis membros fundido contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona-dos de oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que cada anel B é opcionalmentesubstituído com alquila ou alquilóxi;R3 é selecionado do grupo de hidróxi; carboxila, ciano; oxo; al-quila; alquiloxialquila; ariloxialquila; alquilcarboniloxialquila; alquiloxicarboni-loxialquila; mono- ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- ou di(aril) ami-nocarboniloxialquila; mono- ou di(arilalquil)aminocarboniloxialquila; alquiloxi-carbonilalquila; ariloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilmetilideno; alquenila;arila; Het; alquilóxi; arilóxi; alquilcarbonilóxi; arilcarbonilóxi; arilalquilcarboni-lóxi; Het-carbonilóxi; alquilcarbonila; Het-carbonila; aril-Het-carbonila; arilal-quenil-Het-carbonila; alquiloxicarbonila; ariloxicarbonila; mono- ou di(alquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquiloxialquil)aminocarbonila; mono- ou di (al-qui!tioalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminocarbonila; mono- oudi(Het-alquil)aminocarbonila; (mono- ou di(alquil)aminoalquil)(alquil)amino-carbonila; (aril)(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquenil)aminocarbonila; (alquil)(alquenil)aminocarbonila; mono- ou di(aril) aminocar-bonila; mono- ou di(Het)aminocarbonila; mono- ou di(alquil)amino; mono- oudi(alquilcarbonil)amino; mono- ou di(alquiloxicarbonil)amino; mono- ou di (al-quiloxialquiloxicarbonil)amino; mono- ou di(ariloxialquilcarbonil)amino; mono-ou di(ariltioalquilcarbonil)amino; mono- ou di(arilalquilcarbonil)amino; mono-ou di(Het-alquilcarbonil)amino; mono- ou di(alquiniloxicarbonil)amino; mono-ou di(arilcarbonil)amino; mono- ou di(arilarilcarbonil)amino; mono- ou di(Het-carbonil)amino; mono- ou di(aril-Het-carbonil)amino; mono- ou di (alquiloxi-carbonil)amino; mono- ou di(arilalquiloxicarbonil)amino; mono- ou di (ariloxi-carbonil)amino; mono- ou di(aminoalquilaminotiocarbonil)amino; mono- oudi(alquilaminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(alquiIoxiaIquiI) amino-tiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(arilalquil)aminocarbonil)amino;mono- ou di(mono- ou di(alquilsulfonilalquil)aminotiocarbonil)amino; mono-ou di(mono- ou di(Het-alquil)aminotiocarbonil)amino; mono- ou di(mono- oudi(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(aril)aminocarbonil)amino; mono- ou di(mono- ou di(aril)aminotiocarbonil)amino;mono- ou di(mono- ou di(ariloxiaril)aminocarbonil) amino; mono- ou di(mono-ou di(Het)aminotiocarbonil)amino; e mono- ou di(mono- ou di(Het) aminocar-bonil)amino;R4 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxiarilalquila; arilal-quila; alquiloxicarbonilarilalquila; ariloxiarilalquila; Het-alquila; aril-Het-alquila;arilsulfonil-Het-alquila; arilalquiloxialquila; ariloxialquila; Het-alquiloxialquila;arilcarboniloxialquila; Het-carboniloxialquila; alquilsulfoniloxialquila; alquilcar-bonilalquila; arilalquilcarbonilalquila; arilcarbonilalquila; Het-carbonilalquila;alquenila; arilalquenila; Het-alquenila; alquiloxiarila; Het; alquilcarbonila; al-quiloxialquilcarbonila; arilalquilcarbonila; arilcarbonila; Het-carbonila; aril-alquiloxicarbonila; ariloxicarbonila; alqueniloxicarbonila; mono- ou di(alquil)-aminocarbonila; mono- ou di(alquil)aminotiocarbonila; mono- ou di(alquilo-xialquil) aminocarbonila; mono- ou di(alquiltioalquil)aminocarbonila; mono- oudi(arilalquil)aminocarbonila; mono- ou di(arilalquil)aminotiocarbonila; mono-ou di(Het-alquil)aminocarbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)amino-carbonila; mono- ou di(alquiloxicarbonilalquil)aminotiocarbonila; mono- oudi(aril)aminocarbonila; mono- ou di(aril)aminotiocarbonila; mono- ou di(Het)aminocarbonila; mono- ou di(arilcarbonil)aminotiocarbonila; mono- ou di (aril-carbonil)aminocarbonila; mono- ou di(Het-carbonil)aminocarbonila; alquilsul-fonila; arilalquilsulfonila; alquenilsulfonila; e arilsulfonila;ou, quando ρ e q não são ambos 2 e/ou s não é zero, R4 adicio-nalmente representa hidrogênio, alquila, ou alquilcarboniloxialquila;R5 representa alquila;R6 é selecionado do grupo de alquila; alquiloxialquila; ariloxial-quila; hidroxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquila; mono- ou di(alquil) ami-nocarbonilalquila; mono- ou di(alquil)aminocarboniloxialquila; mono- oudi(aril)aminocarbonilalquila; mono- ou di(alquil.)aminoalq.uila e alquilsulfonilo-xialquila;X é selecionado do grupo de CR7R8; O; S; S(=0); S(=0)2; e NR9;em que:R7 e R8 todos independentemente são selecionados do grupo dehidrogênio; hidróxi; alquila; e alquilóxi; ouR7 e R8 tomados juntos formam o radical metileno; ou um radicalbivalente da Fórmula -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -O-(CH2)2-O-; ou-O(CH2)3O-; ou, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados, formam um radical carbonila; eR9 é selecionado de hidrogênio; alquila; alquilcarbonila; arilcar-bonila; arilalquila; arilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfonila e arilalquilsul-fonila;alquila representa um radical hidrocarboneto saturado reto ouramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto saturado contendo uma porção reta ou ramificada tendo de 1 a 10átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono;cada radical sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintesselecionados do grupo de radicais halo; nitro; ciano; oxo; hidróxi; formila;carboxila e amino;alquenila representa um radical hidrocarboneto insaturado retoou ramificado tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical hidrocarbonetoinsaturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto insaturado contendo uma porção reta ou ramificada tendo de 1 a 10átomos de carbono e uma porção cíclica tendo de 3 a 8 átomos de carbono;o dito radical tendo um ou mais ligações duplas e o dito radical sendo opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupode radicais halo; nitro; ciano; oxo; hidróxi; formila; carboxila e amino;arila é fenila ou naftila, cada uma sendo opcionalmente substitu-ida com um ou mais substituintes selecionados de radicais halo; nitro; ciano;hidróxi; alquilóxi; alquiltio; haloalquila, alquiloxicarbonila e alquila; ou com umradical bivalente da Fórmula -(CH2)3-;Het representa um anel monocíclico de quatro, cinco ou seismembros saturado ou insaturado contendo um, dois ou três heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente fundidos a umanel de benzeno ou a um outro anel contendo um, dois ou três heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; cada um dos ditos anéissendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionadosde radicais ciano, alquila, haloalquila, alquilóxi, alquiltio, alquilcarbonila, al-quiloxicarbonila e mono- ou dialquilaminocarbonilalquila; ehalo representa flúor; cloro; bromo ou iodo;com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos:- 4-fenil-1 -(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina;- 4-fenil-1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina;- 4-fenil-1-(5-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina;- (4-fluorofenil)-[1 -(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;- (4-fluorofenil)-[1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;- (4-fluorofenil)-[1-(5-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanona;- 1 -metil-4-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina;- 1-metil-4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina;- 1 -metil-4-(5,11 -diflúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina;- 2-[4-(3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1 -il]-etanol;- 2-[4-(5,11-diflúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanol- 2-[4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanol;- 4-fenil-1-(2,3,3a, 12b-tetra-hidro-1-oxa-8-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina; e- 1-metil-4-(2,3,3a,12b-tetra-hidro-1-oxa-8-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazina.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que:i é zero;j é 1;R1 é halo;A representa um radical da Fórmula (a) em que:(i) m é 1;r é 1; eR3 é hidróxi, oxo ou alquiloxicarbonila; ou(ii) m é 2;r é 1; eR3 é selecionado do grupo de hidróxi; alquila; alquiloxialquila; umalquiloxicarbonila; alquiloxicarbonilalquila; e alquilenodióxi; ouA representa um radical da Fórmula (b) em que:η é 2; eo anel A representa um anel de benzeno fundido ou um anel decinco membros fundido contendo um heteroátomo de oxigênio; o dito anelsendo opcionalmente substituído com alquila ou alquilóxi; ouA representa um radical da Fórmula (c) em que:ρ e q são todos iguais a 2; eR4 é selecionado do grupo de Het-alquila; alquilcarbonila; arilcar-bonila; e alquilaminocarbonila; ouA representa um radical da Fórmula (d) em que:t é 1; eR6 é alquila, opcionalmente substituída com hidroxila; eX é -CH2- ou -O-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de quei é zero;j é 1;R1 é flúor;A representa um radical da Fórmula (a) em que:(i) m é 1 ;r é 1; eR3 é 3-hidróxi, 3-oxo ou 3-alquiloxicarbonila; ou(ii) m é 2;r é 1 ou 2; eR3 é 3- ou 4-hidróxi; 3- ou 4-alquila C1-3 substituída com hidróxi;ou 3- ou 4-alquiloxialquila; 3- ou 4-alquiloxicarbonila; 3- ou 4-alquiloxicar-bonilalquila; ou 4,4-(hidróxi)(alquiloxialquila); ou 4,4-etilenodióxi; ouA representa um radical da Fórmula (b) em que:η é 2; eo anel A representa um anel de benzeno fundido ou um anel de cincomembros fundido contendo um heteroátomo de oxigênio; o dito anel sendosubstituído com hidroxialquila ou alquilóxi; ouA representa um radical da Fórmula (c) em que:ρ e q são todos 2; eR4 é furilalquila; ciclopropilcarbonila; fenilcarbonila; ou ciclopropi-laminocarbonila; ouA representa um radical da Fórmula (d) em que:t é 1; eR6 é alquila substituída com hidroxila; eX é -CH2- ou -O-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que é selecionado do grupo de:- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ona;- éster metílico do ácido 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;- 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-4-furano-3-ilmetil-piperazina;- ciclopropil-[4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazin-1 -il]-metanona;- [4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil-metanona;- ciclopropilamida do ácido 4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro--2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperazino-1-carboxílico;- [4-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol;- 1-(11-flúor-3,3a)8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[elh] azu-len-2-ilmetil)- piperidin-3-ol;- [1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol;- [1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol;- 3-[1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol;- éster etílico do ácido 1-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico;- éster etílico do ácido [1-(1 l-flúor-S.Sa.e.^b-tetra-hidro^H-l-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-acético;- [5-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-octa-hidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol;- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2/-/-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;- 2-[1-(11-flúor-3,3a,8I12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] a-zulen-2-ilmetil)-píperidin-4-il]-etanol;- 1 -(11 -flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1 -oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol;- 2-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; e- 8-(11-flúor-3,3a,8,12b-tetra-hidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h] azu-len-2-ilmetil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano,um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveldeste, uma forma de N-óxido deste ou um sal de amônio quaternário deste.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é o [2/?-(2a,3aa,12b3)]-isômero.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de oxalato, em parti-cular o sal de oxalato (1:1), e um sal de trifluoroacetato, em particular o salde trifluoroacetato (1:1).
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de condições, profiláticas ou terapêuticas ouambas, mediadas através do receptor de 5-HT2 e/ou D2.
9. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central comoansiedade, distúrbios bipolares, distúrbios do sono e sexuais, psicose, psi-cose limítrofe, esquizofrenia, enxaqueca, distúrbios de personalidade ou dis-túrbios obsessivos-compulsivos, fobias sociais ou ataques de pânico, distúr-bios mentais orgânicos, distúrbios mentais em crianças, agressividade, dis-túrbios de memória e distúrbios de atitude em pessoas idosas, vício, obesi-dade, bulimia e distúrbios similares.
10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9, carac-terizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de ansiedade, psicose, esquizofrenia, enxaquecae propriedades viciantes de abuso de fármacos.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
12. Processo para a preparação de uma composição como defi-nida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um veículo farma-ceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6.
13. Processo para a preparação de compostos de Fórmula (I)como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compre-ende N-alquilar um composto intermediário da Fórmula (II) com um compos-to intermediário da Fórmula (III)<formula>formula see original document page 134</formula>em que i, j, R1 , R21 X e a porção cíclica A são como definidos na reivindica-ção 1 e W é um grupo de partida adequado, tal como halo ou um grupo or-ganossulfonila.
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