ES2342110T3 - Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina ciclica. - Google Patents

Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina ciclica. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde i es cero; j es 1; R1 es fluoro; A representa un radical de fórmula (a) **(Ver fórmula)** en donde: (i) m es 1; r es 1; y R3 es 3-hidroxi, 3-oxo o 3-alquiloxicarbonilo; o (ii) m es 2; r es 1 ó 2; y R3 es 3- o 4-hidroxi; 3- o 4-C1-3alquilo sustituido con hidroxi; o 3- o 4-alquiloxialquilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilalquilo; o 4,4-(hidroxi)(alquiloxialquilo); o 4,4-etilenodioxi; o A representa un radical de fórmula (b) **(Ver fórmula)** en donde: n es 2; y el anillo B representa un anillo de benceno condensado o un anillo de 5 miembros condensado que contiene un heteroátomo oxígeno; estando sustituido dicho anillo con hidroxialquilo o alquiloxi; o A representa un radical de fórmula (d) **(Ver fórmula)** en donde: t es 1; y R6 es alquilo sustituido con hidroxilo; y X es -CH2- u -O-.

Description

Nuevos derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina cíclica.
Campo de la invención
Esta invención concierne a nuevos derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano sustituidos que contienen una cadena lateral de amina cíclica con afinidades de fijación para los receptores de dopamina, en particular receptores D_{2} de dopamina, para receptores de serotonina, en particular receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, el uso de los mismos como medicamento, en particular para la prevención y/o el tratamiento de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos psicóticos, cardiovasculares y gastrocinéticos y procesos para su producción.
Antecedentes de la técnica anterior
WO 97/38991, publicado el 23 de octubre de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe derivados tetracíclicos sustituidos de tetrahidrofurano que pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos exhiben afinidad para los receptores 5-HT_{2} de serotonina, particularmente para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}. Se describían varios compuestos con una cadena lateral de amina cíclica que están excluidos de esta solicitud por renuncia. Los mismos compuestos se describían también en Cid J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 2765-2771.
WO 99/19317, publicado el 22 de abril de 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe derivados tetracíclicos sustituidos de tetrahidrofurano con un patrón de sustitución de halógenos específico en el anillo de dibenzoazepina, dibenzooxepina, dibenzotiepina o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y exhiben un comienzo de acción más rápido que los compuestos descritos en WO 97/38991. Asimismo, se publicó un test (test ATN) sobre las propiedades antagonizantes de la dopamina de varios compuestos con una cadena lateral de amina lineal (por prevención de los síntomas provocados por el agonista de dopamina apomorfina, tales como, por ejemplo, agitación y estereotipia), donde se demostró que la sustitución específica con halógenos contribuía positivamente al antagonismo de la dopamina. Dicho efecto no fue demostrado ni sugerido para compuestos que contienen una cadena lateral de amina cíclica.
Tanto WO 03/048146, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) como WO 03/048147, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describen procesos para la preparación de cada uno de los cuatro diastereómeros de los derivados trans-, y respectivamente cis-condensados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano en una forma estereoquímicamente pura a partir de un solo precursor enantioméricamente puro. Los compuestos de WO 03/048146 exhiben afinidad para los receptores 5-HT_{2}, particularmente para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}. Los compuestos de WO 03/048147 exhiben afinidad para los receptores de serotonina 5-HT_{2A}, 5-HT_{2C}, y 5-HT_{7}, los receptores H_{1} (pCI_{50} = 7,15-7,89), receptores D2 y/o receptores D3 y para los transportadores de la reabsorción de norepirefrina (pCI_{50} = 6,03-7,34). Los compuestos descritos en las dos últimas publicaciones no contienen una cadena lateral de amina cíclica.
WO 03/040122, publicado del 15 de mayo de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe sales mandelato de los compuestos de acuerdo con WO 97/38991 y WO 99/19317. Sorprendentemente, se encontró que dichas sales son más estables a temperatura y humedad relativa elevadas que los compuestos descritos en WO 97/38991 y WO 99/19317.
Descripción de la invención
Es el objeto de la presente invención proporcionar nuevos análogos de los derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano de las memorias descriptivas PCT WO 97/38991 y WO 99/19317 que tienen un perfil farmacológico ventajoso, en particular actividad D_{2}, en comparación con los compuestos descritos en dichas memorias descriptivas PCT.
\vskip1.000000\baselineskip
Este objetivo es conseguido por los presentes nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula (I):
1
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, en donde
i
es cero;
j
es 1;
R^{1}
es fluoro;
\vskip1.000000\baselineskip
A representa un radical de fórmula (a)
2
en donde:
(i) {}\hskip0.3cm m
es 1;
r
es 1; y
R^{3}
es 3-hidroxi, 3-oxo o 3-alquiloxicarbonilo; o
(ii) {}\hskip0.2cm m
es 2;
r
es 1 ó 2; y
R^{3}
es 3- o 4-hidroxi; 3- o 4-C_{1-3}alquilo sustituido con hidroxi; o 3- o 4-alquiloxialquilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilalquilo; o 4,4-(hidroxi)(alquiloxialquilo); o 4,4-etilenodioxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
A representa un radical de fórmula (b)
3
en donde:
n
es 2; y
el anillo B representa un anillo de benceno condensado o un anillo de 5 miembros condensado que contiene un heteroátomo oxígeno; estando sustituido dicho anillo con hidroxialquilo o alquiloxi; o
\vskip1.000000\baselineskip
A representa un radical de fórmula (d)
4
en donde:
t
es 1; y
R^{6}
es alquilo sustituido con hidroxilo; y
X
es -CH_{2}- u -O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan estructuralmente por la presencia de una cadena lateral de amina cíclica sustituida de la posición 2. Se ha encontrado que la presencia de esta cadena lateral proporciona compuestos que tienen una afinidad potente para el receptor D_{2}, una actividad no atribuida a los compuestos en las memorias descriptivas PCT WO 97/38991 y WO 99/19317 arriba mencionadas, lo que hace que los compuestos de acuerdo con la invención sean especialmente adecuados para uso en el tratamiento de psicosis tales como manía, excitación, agresión, y los síntomas positivos de la esquizofrenia. En contraste, los compuestos de acuerdo con la invención no exhiben actividad inhibidora significativa alguna contra la reabsorción del transportador norepirefrina (NET), lo que indica que los mismos no tienen actividad antidepresiva útil. La ausencia de dicha actividad antidepresiva puede ser ventajosa cuando se selecciona un compuesto para un cierto perfil terapéutico, en particular dado que los compuestos tienen adicionalmente afinidad para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}. Dicho perfil de actividad para los compuestos de acuerdo con la invención no se expone ni se sugiere en las memorias descriptivas PCT
anteriores.
Las personas expertas pueden hacer fácilmente una selección de compuestos basada en dicho perfil farmacológico. Cualquier selección de compuestos está abarcada dentro de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se prefieren los compuestos siguientes:
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)pirrolidin-3-ona;
-
ácido 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-carboxílico, éster metílico;
-
[4-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-ol;
-
[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol;
-
[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol;
-
3-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol;
-
ácido 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico, éster etílico;
-
ácido [1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-ácido, éster etílico;
-
[5-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-octahidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;
-
2-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-metoxi-metil-piperidin-4-ol;
-
2-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo más particular, la invención concierne al isómero [(2R-2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular de los compuestos arriba mencionados.
De modo más particular, la invención se refiere a una sal oxalato, en particular la sal oxalato (1:1) y una sal trifluoroacetato, en particular la sal trifluoroacetato (1:1) de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular de los compuestos arriba mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención incluyen los compuestos siguientes:
-
[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-il-metil)-pirrolidin-3- ona (compuesto 7);
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ácido [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(3'RS) 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo-[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico, éster metílico.oxalato (1:1) (compuesto 11);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(3'RS)-[4-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-2-ilmetil)-mor- folin-2-il]-metanol.oxalato (1:1) (compuesto 128);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(3'RS)-1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-2-ilmetil)-pipe- ridin-3-ol (compuesto 140);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(3'RS)-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol.oxalato (1:1) (compuesto 147);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] [1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4- il]-metanol (compuesto 150);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]3-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol.oxalato(1:1) (compuesto 155);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidina-4- ácido carboxílico, éster etílico (compuesto 161);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)][1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4- il]-ácido acético, éster etílico.oxalato (1:1) (compuesto 164); y
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(2'RS,3a'RS,7a'RS) [5-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2- ilmetil)-octahidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol.oxalato (1:1) (compuesto 274).
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Compuestos muy particularmente preferidos de acuerdo con la invención incluyen los compuestos siguientes:
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-(3'RS)-1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol.oxalato (1:1) (compuesto 1);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4- ol.oxalato (1:1) (compuesto 144);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]2-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol (compuesto 153);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]2-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.trifluoroacetato (1:1) (compuesto 272);
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol.trifluoroacetato (1:1) (compuesto 276).
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Descripción detallada de la invención
En el marco de esta solicitud, alquilo incluye por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; ciclopropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el marco de esta solicitud, con "compuesto de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas y terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido mandélico.
Inversamente, dichas formas de sales de adición de ácido se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base apropiada.
El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que contiene un protón ácido se puede convertir también en una forma de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activa y no tóxica (sal de adición de base) por tratamiento con una base orgánica e inorgánica apropiada. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Inversamente, dicha forma de sal se puede convertir en la forma libre por tratamiento con un ácido apropiado.
El término sal de adición como se utiliza en el marco de esta solicitud comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo hidratos y alcoholatos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. particularmente aquellos nitrógenos terciarios que llevan los sustituyentes R^{1} y R^{2}) están oxidados en N. Tales N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona experta sin habilidad de inventiva alguna y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) dado que estos compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano después de su ingestión. Como se conoce generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso indicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es también generalmente conocido, la forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, prácticamente con los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos un nitrógeno oxidable (resto de amina terciaria). Por consiguiente es muy probable que los N-óxidos se formen en el metabolismo humano.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procesos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprende peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Una sal de amonio cuaternario de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) define dicho compuesto que es capaz de formarse por una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo. Otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios pueden ser utilizadas también, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene al menos un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen iones cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.
En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención debe entenderse inherentemente que comprende todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. El término "forma estereoquímicamente isómera", tal como se utiliza en esta memoria, define todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer un compuesto de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Por tanto, todas las formas estereoquímicamente isómeras de un compuesto de fórmula (I) deben entenderse abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes en la molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que lleva el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos (átomo de hidrógeno en un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si la misma se encuentra en el mismo lado plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si aquélla se encuentra al otro del plano medio determinado por el sistema de
anillos.
En el marco de esta solicitud, debe entenderse inherentemente que un compuesto de acuerdo con la invención comprende todas las combinaciones de isótopos de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sea existentes naturalmente o producidas por síntesis, sea con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{1}H, ^{2}H, ^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, debe entenderse que se hace referencia a ^{11}C, ^{12}C, ^{13}C, ^{14}C y mezclas de los mismos); cuando se menciona nitrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{13}N, ^{14}N ^{15}N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O,O, ^{18}O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, debe entenderse que se hace referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención comprende por tanto inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con inclusión de un compuesto radiactivo, denominado también compuesto radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos se han reemplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos emisores de positrones o emisores gamma. Para las técnicas de fijación de radioligandos (ensayo de receptores de membrana), el átomo de elección a reemplazar es el átomo ^{3}H o el átomo ^{125}I. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más comúnmente son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, únicamente es posible utilizarlos en instituciones que tienen un acelerador in situ para su producción, lo que limita su utilización. Los más ampliamente utilizados de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidas por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.
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La numeración del sistema de anillos tetracíclico presente en los compuestos de fórmula (I), como se define por la nomenclatura de Chemical Abstracts, se muestra en la fórmula siguiente:
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Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos tres centros estereogénicos en su estructura química, a saber los átomos de carbono números 2, 3a y 12b. Dicho centro asimétrico y cualquier otro centro asimétrico que pueda estar presente, se indican por los descriptores R y S.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos más adelante pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
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Farmacología
Los compuestos de la presente invención exhiben afinidad para los receptores 5-HT_{2}, particularmente para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} (nomenclatura como se describe por D. Hoyer en "Serotonin (5-HT) in Neurologic and Psychatric Disorders" editado por M.D. Ferrari y publicado en 1994 por la Boerhaave Commission of the University of Leiden) y afinidad para el receptor D_{2}. Las propiedades antagonistas de serotonina de los presentes compuestos pueden demostrarse por su efecto inhibidor en el "5-hidroxytryptophan Test on Rats" que se describe en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988).
Los compuestos de la presente invención tienen también propiedades fisicoquímicas favorables. Por ejemplo, los mismos son compuestos químicamente estables.
Teniendo en cuenta su capacidad para bloquear los receptores 5-HT_{2}, y en particular para bloquear los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, así como el receptor D_{2}, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por cualquiera de estos receptores.
La invención se refiere por tanto a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, para uso como medicamento.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento, sea profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por los receptores 5-HT_{2}.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento, sea profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por los receptores D_{2}.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento, sea profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por los receptores 5-HT_{2}, y/o D_{2}.
Teniendo en cuenta estas propiedades farmacológicas y fisicoquímicas, los compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos orgánicos mentales o no mentales en los niños tales como ADHD, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de actitud en las personas ancianas, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse como ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiesquizofrenia, agentes antimigraña y como agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas de las drogas de abuso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar los presentes compuestos en combinación con agentes terapéuticos clásicos para tales trastornos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden servir también en el tratamiento o la prevención del deterioro del sistema nervioso causado por traumatismos, derrame cerebral, enfermedades neurodegenerativas y análogos; trastornos cardiovasculares tales como presión sanguínea elevada, trombosis, derrame cerebral y análogos; y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y análogos.
La presente invención se refiere también por tanto a compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente en esta memoria para uso como medicamento; en particular, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, psicosis, migraña y propiedades adictivas de las drogas de abuso.
Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de tests que se presentan más adelante en esta memoria. Una cantidad diaria terapéutica eficaz podría ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.
Para facilidad de administración, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos de acuerdo con esta invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como combinaciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden formularse soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma correspondiente de base o ácido, son más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogos, y múltiplos segregados de las mismas.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosas.
Con objeto de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, v.g. 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. Asimismo, co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en composiciones farmacéuticas.
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Preparación
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil adecuado tal como halo, por ejemplo bromo, o un grupo organosulfonilo tal como p-toluenosulfonilo:
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En los compuestos intermedios (II) y (III), i, j, R^{1}, R^{2}, X y el resto cíclico A son como se define en los compuestos de fórmula (I). Dicha alquilación en N puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, metilisobutil-cetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como óxido de calcio. La agitación y temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo, pueden aumentar la velocidad de la reacción.
Alternativamente, dicha alquilación en N puede realizarse también utilizando el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407) que implica el uso de un recipiente de reacción presurizado.
Procesos alternativos para la preparación de compuestos de fórmula (I) incluyen los descritos a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (a) en donde R^{3} es Het-carbonilo; aril-Het-carbonilo; arilalquenil-Het-carbonilo en donde el reto Het está unido al carbonilo por un heteroátomo de nitrógeno en el anillo; o R^{3} es mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiltioalquil)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(Het-alquil)aminocarbonilo; mono- o di(mono- o di(alquil)aminoalquil)aminocarbonilo; (aril)(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo; (alquil)(alquenil)aminocarbonilo; o mono- o di(aril)aminocarbonilo; representados por la fórmula (Ib) en la cual -NR^{a}R^{b} es N-Het-; N-aril-Het-; N-arilalquenil-Het-; o mono- o di(alquil)amino; mono- o di(alquiltioalquil)amino; mono- o di(arilalquil)amino; mono- o di(Het-alquil)amino; mono- o di(mono- o di(alquil)aminoalquil)amino; aril(alquiloxicarbonil)alquilamino; (alquil)(alquenil)aminocarbonilo; o mono- o di(aril)amino, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) en la cual L es un grupo lábil tal como halo v.g. cloro, con un compuesto de fórmula (V), en un disolvente adecuado tal como diclorometano, junto con, por ejemplo, Trisamina soportada por polímero, MP-carbonato, isocianato soportado por polímero, y DIEA soportada por polímero con Me_{2}NCHO.
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7 
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Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (a) en la cual r es 1 y R^{3} es alquiloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, alquiloxialquiloxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, mono- o dialquilaminocarbonilamino, Het-carbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, aril-Het-carbonilamino, alquilcarbonilamino, arilarilcarbonilamino, Het-alquilcarbonilamino, ariltioalquilcarbonilamino o arilalquiloxi-carbonilamino, representados por la fórmula (Ig) en la cual R^{8} es alquiloxi, alquiniloxi, alquiloxialquiloxi, ariloxi, mono- o dialquilamino, Het, arilo, arilalquilo, aril-Het, alquilo, arilarilo, Het-alquilo, ariltioalquilo o arilalquiloxi, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en la cual L^{3} es un grupo lábil tal como halo, v.g. cloro, con R-DIEA, R-Trisamina y R-NCO, en un disolvente adecuado tal como
diclorometano:
8
Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (a) en donde r es 1 y R^{3} es alquilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, ariloxiarilaminocarbonilamino, arilaminotiocarbonilamino, Het-aminotiocarbonilamino, alquiloxicarbonilalquilaminocarbonilamino, aminoalquilaminotiocarbonilamino, Het-alquilaminotiocarbonilamino, alquiloxialquilaminotiocarbonilamino o alquilsulfonil-alquilaminotiocarbonilamino, representados por la fórmula (Ih) en la cual R^{h} es alquilo, aril-alquilo, arilo, ariloxiarilo o alquiloxicarbonilalquilo cuando X es oxígeno, o arilo, Het-, aminoalquilo, Het-alquilo, alquiloxialquilo o alquilsulfonilalquilo cuando X es azufre, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XIII) donde X es O para la preparación de compuestos de carbonilamino o S para la preparación de compuestos de tiocarbonilamino, y R-DIEA, R-Trisamina, R-NCO en un disolvente adecuado tal como
diclorometano:
9 
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (d) en la cual el grupo R^{6} se encuentra en la posición 3 y es alquiloxicarbonilmetilo o hidroxicarbonilmetilo, representados por las fórmulas (Im-1) e (Im-2) respectivamente en donde R^{m1} es alquilo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) por ejemplo por tratamiento con una base tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano para efectuar el cierre de anillo a fin de formar una mezcla de compuestos de fórmulas (Im-1) e (Im-2), que pueden separarse de manera convencional por ejemplo por cromatografía en columna:
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10 
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El compuesto de fórmula (Im-1) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es 2-hidroxietilo, representado por la fórmula (Im-3) por reducción con, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El compuesto resultante de fórmula (Im-3) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es alquilsulfoniloxietilo, representado por la fórmula (Im-4) por ejemplo por tratamiento con un haluro de alquilsulfonilo, v.g. cloruro, por ejemplo en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. El compuesto de fórmula (Im-4) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es alquiloxietilo o ariloxietilo, representado por la fórmula (Im-5) en la cual R^{m2} es alquilo o arilo, por ejemplo por tratamiento con un compuesto de fórmula R^{m2}-M donde M es un metal alquilo por ejemplo sodio, en un disolvente adecuado tal como metanol o (CH_{3})_{2}CHO. Alternativamente, el compuesto de fórmula (Im-4) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es mono- o dialquilaminoetilo, representado por la fórmula (Im-6) en la cual R^{m3} es mono- o dialquilamino, por ejemplo por tratamiento por un compuesto de fórmula R^{m3}H en presencia de una base tal como óxido de calcio en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano.
11
El compuesto de fórmula (Im-2) se puede convertir alternativamente en un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es mono- o di-alquilaminocarbonilmetilo o arilaminocarbonilmetilo, representado por la fórmula (Im-7) en la cual R^{m4} es mono- o di-alquilamino o arilamino, por tratamiento con un compuesto de fórmula R^{m4}H en presencia de 1-hidroxi-1H-benzotriazol, (CH_{3})_{2}CHO y diciclohexanocarbodiimida:
12
Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar de manera convencional por ejemplo como se describe más adelante en los ejemplos.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica, por ejemplo:
(a)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxi se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es oxo por tratamiento con un agente oxidante tal como ClCOCOCl, por ejemplo en presencia de una base tal como trietilamina, generalmente en un disolvente tal como diclorometano y/o DMSO;
(b)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es oxo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es gem(hidroxi)(alquilo) por tratamiento con un reactivo de Grignard tal como CH_{3}MgCl, generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano;
(c)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxi se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es alquiloxi por tratamiento con un agente de alquilación apropiado tal como un haluro de alquilo por ejemplo un yoduro de alquilo, por ejemplo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, generalmente un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano;
(d)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxi se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es ariloxi por tratamiento con un agente de arilación apropiado tal como el fenol correspondiente en presencia por ejemplo de trifenilfosfina y CH_{3}CH_{2}CON=NCOCH_{2}CH_{3}, generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano; de manera análoga, un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxialquilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es ariloxialquilo;
(e)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es alquiloxicarbonilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxicarbonilo por hidrólisis en condiciones básicas por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de litio, generalmente en un disolvente acuoso tal como dioxano;
(f)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es alquiloxicarbonilo o alquiloxicarbonilalquilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxialquilo por reducción por ejemplo en presencia de hidruro de litio y aluminio, generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dietiléter;
(g)
un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{2} es halo (por ejemplo yodo) se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{2} es ciano por tratamiento con un compuesto de cianuro, por ejemplo cianuro de cinc, en presencia de un compuesto de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida:
(i) un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxi se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o arilalquilcarboniloxi por tratamiento con un agente de acilación apropiado tal como un haluro de acilo por ejemplo un cloruro de acilo, por ejemplo en presencia de DIPEA, DIEA o Trisamina soportado por polímero, generalmente en un disolvente tal como diclorometano; (ii) un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es hidroxialquilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el cual R^{3} es alquiloxicarboniloxialquilo por tratamiento con un agente de acilación apropiado tal como un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, por ejemplo en presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, generalmente en un disolvente tal como diclorometano;
(h)
un compuesto de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (a), m es 2 y los dos grupos R^{3} son hidroxi y 1-propenilo respectivamente, representado por la fórmula (In-1) siguiente, se puede convertir en un compuesto de fórmula (In-2) por ejemplo por tratamiento con I(Py)_{2}.BF_{4} en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, que se puede convertir luego en un compuesto de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (b) y el anillo B está sustituido con un grupo hidroximetilo, representado por la fórmula (In-3) siguiente, por ejemplo por tratamiento con metóxido de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol:
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(j)
un compuesto de fórmula (I) en la cual A es un radical de fórmula (a) en donde R^{3} es hidroxialquilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{3} es alquilamino-carboniloxialquilo, arilaminocarboniloxialquilo o arilalquilaminocarboniloxialquilo, por tratamiento con un compuesto RºNCO apropiado en la cual Rº es alquilo, arilo o arilalquilo, por ejemplo en presencia de una base tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, generalmente en un disolvente tal como diclorometano; de una manera análoga, un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{6} es hidroxialquilo se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{6} es alquilaminocarboniloxialquilo.
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Los compuestos intermedios mencionados anteriormente en esta memoria están, o bien disponibles comercialmente, o pueden producirse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407).
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Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar también por reacción de un derivado epoxídico de fórmula (XIX) con un reactivo de Grignard de fórmula (XX) en donde X es convenientemente halo, formando así un compuesto intermedio de fórmula (XXI) que puede ciclarse subsiguientemente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica tales como el descrito en Monkovic et al.
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14 
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Los epóxidos de fórmula (XIX) se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica tales como epoxidación de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con un peróxido adecuado tal como ácido m-cloroper-
benzoico:
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Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y análogos.
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Parte experimental
En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DCM" se define como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil-éter, "DMSO" de define como dimetilsulfóxido, "Et_{2}O" se define como dietil-éter; "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "MeOH" se define como metanol, "TFA" se define como ácido trifluoroacético, "THF" se define como tetrahidrofurano.
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A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
Preparación del compuesto intermedio 1 
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16 
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Se disolvió [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-11-fluoro-2-hidroximetil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta
[1,2-b]furano (4,1 g, 0,0144 mol) en DCM (20 ml). Se añadió trietilamina (0,0173 mol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (0,0159 mol) en DCM (10 ml) durante \pm 5 min. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml). Se separaron las capas. La fase orgánica se agitó en una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% durante 1 hora. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en tolueno (30 ml). Se añadió una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (30 ml). Se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,8 g (92%) de [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanol-4-metilbencenosulfonato, compuesto intermedio 1. Un método alternativo de preparación de este compuesto intermedio se describe en WO03/048146 [número CAS = 543641-40-8].
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Ejemplo A2
Preparación del compuesto intermedio 2
17
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,006325 mol) a 0ºC a una mezcla de compuesto 156 (0,001265 mol) en tolueno (6 ml), se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 10 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se evaporaron a vacío las materias volátiles. Se añadió tolueno (10 ml) y la mezcla se evaporó a vacío, obteniéndose el compuesto intermedio 2.
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Ejemplo A3
Preparación del compuesto intermedio 3
18
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,023 mol) piperazina (0,23 mol) y óxido de calcio (2,3 mol) en THF se agitó y se calentó durante 16 horas a 140ºC (temperatura del baño de aceite), y la mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se separaron los sólidos por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente (vacío), obteniéndose el compuesto intermedio 3 como un aceite pardo.
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Ejemplo A4
a) Preparación del compuesto intermedio 4
19
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0068 mol), 2-amino-etanol (0,068 mol) y óxido de calcio (0,068 mol) en THF (15 mol) se calentó a 120ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró a través de Celita y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM/agua; se separó la capa orgánica, se lavó con NaHCO_{3}, con agua y con salmuera, se secó luego (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,2 g (99%) de compuesto intermedio 4.
b) Preparación del compuesto intermedio 5 
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Una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,0067 mol), ácido (E)-4-bromo-2-butenoico, éster etílico (0,0067 mol) y trietilamina (0,0067 mol) en agua (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (0,010 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se repartió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,8 g de compuesto intermedio 5 (utilizado como tal en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
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Ejemplo A5
Preparación del compuesto intermedio 6 
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Se añadieron lentamente 4-metilmorfolina (0,078 mol) y una solución de ácido carbonoclorúrico, éster de 4-nitrofenilo (0,0157 g) en DCM a una suspensión de 4-mercaptofenol unido a polímero (Aldrich, número de catálogo 511714, 0,039 mol; carga 1,3 mmol/g) en DCM, anhidro (200 ml). Se suprimió la presión y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separaron los sólidos por filtración, se lavaron con THF/DCM (anhidro) y se secaron (vacío), obteniéndose el compuesto intermedio 6.
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Ejemplo A6
a) Preparación del compuesto intermedio 7 
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A una mezcla de ácido 4-oxo-3-(2-propenil)-1-piperidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico (1,67 mmol) en THF (20 ml) y metanol (10 ml) a la temperatura ambiente, se añadió poco a poco tetrahidroborato de sodio (3,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente y se extinguió luego con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, después de lo cual se agitó durante 10 minutos. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,411 g de compuesto intermedio 7.
b) Preparación del compuesto intermedio 8
23
Se añadió TFA (0,102 mol, solución al 30% en DCM) al compuesto intermedio 7 (0,01019 mol) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa al 20% de carbonato de potasio y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 2,45 g de compuesto intermedio 8 (aceite incoloro, utilizado como tal sin purificación ulterior).
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Ejemplo A7
Preparación del compuesto intermedio 9
24
Una mezcla de 240 descrito en J. Med. Chem. 2005, vol. 48 No. 6, páginas 1709-1712 (0,0106 mol), tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (0,0117 mol) y TFA (0,0212 mol) en DCM (50 ml) se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} (2 x 50 ml), y con salmuera (2 x 50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (aceite) se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc 9/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,9 g (68,4%) de compuesto intermedio 9.
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Ejemplo A8
Preparación del compuesto intermedio 10
25
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,01824 mol) 4-piperidilcarbamato de terc-butilo (10 g) y óxido de calcio (cant. suf.) en THF (cant. suf.) se agitó y se calentó a 130ºC (temperatura del baño de aceite) durante 8 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró luego. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente (vacío). El residuo se recogió en una solución de TFA al 25% en DCM (desprotección). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM y se lavó luego dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente (vacío). El residuo se purificó por cromatografía abierta en columna corta. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio 10.
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Ejemplo A9
Preparación del compuesto intermedio 11 
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Se irradiaron [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]
furan-2-metanamina (descrita en WO 03/048146) (0,0114 mol) y 1-piperazina-etanol (0,0342 mol) en condiciones de microondas (potencia: 500 vatios; 150ºC; 15 min). A continuación, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se repurificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,5 g de compuesto intermedio 11 como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación ulterior.
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B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1 
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Una mezcla del compuesto intermedio 1 (0,00253 mol), 3-pirrolidinol (0,00759 mol) y óxido de calcio (0,250 g) en THF (30 ml) se agitó y se calentó a 140ºC (temperatura del baño de aceite) durante 8 horas, después de lo cual la mezcla enfriada se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de alta resolución. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (base libre) se disolvió en dietil-éter y se convirtió en la sal etanodioato (1:1). El precipitado se separó por filtración, y se secó luego, obteniéndose el compuesto 1.
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Ejemplo B2
Preparación del compuesto 144 
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El compuesto intermedio 1 (0,00096 mol), 4-piperidinol (0,0012 mol), óxido de calcio (0,013 mol) y THF seco (cant. suf.) se calentaron a 140ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración. El disolvente se evaporó (vacío) y el residuo se recogió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente (vacío). El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 100/0, 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se trató con ácido etanodioico y se convirtió en la sal etanodioato en Et_{2}O. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose 0,070 g de compuesto 144.
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Ejemplo B3
Preparación de los compuestos 153 y 154 
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Una mezcla de compuesto 1 (0,00091 mol), 4-piperidinaetanol (0,00456 mol) y óxido de calcio (0,0045 mol) en acetonitrilo (cant. suf.) se agitó y se calentó en un tubo herméticamente cerrado durante 3 días a 100ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celita y se evaporó el filtrado. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/MeOH 98,5/1,5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,343 g de compuesto 153. Parte de esta fracción se convirtió en la sal de ácido etanodioico por tratamiento con ácido oxálico en Et_{2}O, el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó, obteniéndose el compuesto 154.
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Ejemplo B4
Preparación del compuesto 272 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,00044 mol) y 31 (0,00088 mol) [descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry (1968) 5(4), 467-9], carbonato de potasio (0,00088 mol) y DMF (cant.suf.) se irradió en condiciones de microondas a 160ºC durante 20 minutos y se evaporó el disolvente en corriente de N_{2}. El residuo se disolvió en THF, se añadió luego poliestireno-metilisocianato (3 eq., Aldrich, ref. 47368-5; mallas 200-400; carga 1,85 mmol/g)) (0,00044 mol) y la mezcla de reacción se sacudió durante 5 horas. La resina se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml), poliestireno-SO_{3}H (3 eq., Fluka, ref. 06423, mallas 20-50, carga 4,6 mmol/g) (0,00044 mol), se sacudió luego la muestra durante 3 horas, se lavó y se trató dos veces con MeOH/NH_{3} (saturado). La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de alta resolución. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Los residuos se convirtieron en la sal etanodioato correspondiente, obteniéndose el compuesto 272.
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Ejemplo B5
Preparación del compuesto 276 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (1 equiv. mol.), 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina, hidrocloruro (3 mol. equiv.) y carbonato de potasio (2 equiv. mol.) en acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a 130ºC durante 45 minutos en un horno microondas (600 W). Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en DCM, después de lo cual se separaron los sólidos por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto 276.
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Ejemplo B6
Preparación de los compuestos 277 y 278 
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33 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,00137 mol), 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decano (0,00682 mol) y óxido de calcio (0,00696 mol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 100ºC durante 2 días, después de lo cual se filtró la suspensión a través de un taco de Celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,300 g de compuesto 277 (base libre). Una parte del residuo se convirtió en la sal etanodioato por tratamiento con ácido oxálico en Et_{2}O; el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose el compuesto 278.
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Ejemplo B7
a) Preparación de los compuestos 161 y 162 
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34 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,000456 mol), ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (0,00458 mol) y óxido de calcio (0,00232 mol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 100ºC durante 3 días, después de lo cual se filtró la suspensión a través de Celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/MeOH 100/0 \rightarrow 99/1) y se purificó luego adicionalmente por cromatografía en columna flash (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,288 g de compuesto 161. El aceite residual se convirtió en la sal etanodioato que se recogió y se secó a vacío, obteniéndose 0,085 g de compuesto 162 (32,7%).
b) Preparación de los compuestos 156 y 157 
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35 
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Una mezcla de compuesto 161 (0,01818 mol) e hidróxido de litio (solución acuosa, 20 ml, 0,02 mol) en 1,4-dioxano (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se liofilizó, obteniéndose 7 g (sólido blanco) de compuesto 156. Una parte de esta fracción se convirtió en la sal etanodioato (1:1). El precipitado restante se separó por filtración y se secó, obteniéndose dicha sal, compuesto 157, como un sólido gris.
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c) Preparación del compuesto 178 
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36 
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Se añadieron 1-decanamina (0,00029 mol) y PS-diisopropilamina (Aldrich, ref 53873-6; mallas 100-200, carga 2,0-3,5 mmol/g) (0,000408 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0002415 mol) en DCM (2 ml) y TFA (cant. cat., 3 gotas) y la mezcla de reacción se agitó luego durante 2 horas. Se añadió una mezcla de PS-TRIAMINA (Aldrich, ref 47210-7; mallas 200-400, carga 4,2 mmol/g) (0,0004 mol), MP-CARBONATE (Fluka, ref 21850; carga 3,5 mmol/g) (0,00096 mol) y PS-ISOCYANATE (3 eq., Aldrich, ref 47368-5: mallas 200-400; carga 1,85 mmol/g) (0,0003 mol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. El producto bruto se separó por filtración y el filtrado se evaporó, obteniéndose el compuesto 178.
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Ejemplo B8
Preparación del compuesto 166 
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37 
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Se lavó dos veces PS-diisopropilamina (Aldrich, ref 53873-6; mallas 100-200, carga 2,0-3,5 mmol/g) (0,200 g) con DCM y se suspendió luego en DCM seco (15 ml). Se añadieron compuesto 144 (0,00023 mol) y cloruro de acetilo (0,00025 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El polímero se separó por filtración y se lavó con DCM. Los filtrados orgánicos se reunieron y se evaporaron. El residuo se trató con ácido etanodioico y se convirtió en la sal etanodioato en Et_{2}O. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose 0,047 g de compuesto 166.
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Ejemplo B9
Preparación del compuesto 86 
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38 
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Se añadió isocianato de etilo (0,9 equiv.) a la temperatura ambiente en una sola porción a una solución de compuesto intermedio 3 (1 equiv) en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió luego poli(estireno-isocianato) (3 eq., Aldrich, ref 47368-5; mallas 200-400, carga 1,85 mmol/g) y la mezcla se agitó durante una noche. Se separó el polímero por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía abierta en columna corta. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose la base libre correspondiente que se convirtió en la sal de ácido etanodioico correspondiente por tratamiento con ácido oxálico Et_{2}O. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío obteniéndose el compuesto 86.
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Ejemplo B10
Preparación del compuesto 119 
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39 
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Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,425 mmol) y 2-cloro-6-(trifluorometil)-piridina (1,275 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó a 140ºC durante 45 minutos en un horno microondas a 300 vatios. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal de TFA, obteniéndose el compuesto 119.
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Ejemplo B11
Preparación del compuesto 78 
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40 
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Se añadieron cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,1 equiv) y trietilamina (2 equiv) a una solución de compuesto intermedio 3 (0,000567 mol, 1 equiv) en DCM (3 ml), se agitó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente. Se añadió PS-Trisamina (Aldrich, ref 47210-7; mallas 200-400, carga 4,2 mmol/g) 1 equiv) para eliminar el exceso de cloruro de ciclopropanocarbonilo, mientras se agitaba durante 1 hora. Se separó luego la resina por filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo de base libre se disolvió en Et_{2}O y se convirtió en la sal etanodioato (1:1). El precipitado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose 0,04742 g de compuesto 78.
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Ejemplo B12
a) Preparación del compuesto 7 
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41 
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Se añadió DMSO (anhidro, 0,005 mol) a -60ºC a una solución de dicloruro de etanodioílo (0,0025 mol) en DCM (anhidro, 1 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min, a -60ºC. Una mezcla de la base libre del compuesto 1 (0,0005 mol) en DCM (2 ml) se añadió a -60ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -60ºC. Se añadió trietilamina (0,007 mol) a -60ºC y se dejó luego que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}; se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó en un colector múltiple (vacío) (eluyente 1: DCM; eluyente 2: DCM/EtOAc 4/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con DIPE y se secó, obteniéndose 0,077 g (22%) de compuesto 7.
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b) Preparación del compuesto 39 
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42 
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Se añadió clorometil-magnesio (0,00059 mol) a 0ºC a una solución de compuesto 7 (0,00028 mol) en THF seco (1 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente 1: DCM/MeOH 95/5; eluyente 2: DCM/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato en éter. El precipitado resultante se recogió, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose 0,0985 g (77%) del compuesto 39.
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Ejemplo B13
Preparación del compuesto 69 
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43 
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Se añadió BS-CNBH_{4}Na (Fluka, ref 17337; carga 2,5-4,5 mmol/g) (0,0006 mol) a una solución de compuesto intermedio 3 (0,0002414 mol) y ciclohexanocarboxaldehído (0,0003621 mol) en THF/ácido acético (2,2 ml/0,14 ml) (2,34 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. El residuo bruto se trató con PS-SO3H (3 eq., Fluka, ref 06423, mallas 20-50, carga 4,6 mmol/g) y MeOH (0,000361 mol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con MeOH. Se trató la resina con MeOH saturado con amo-níaco durante 5 h. La resina se separó por filtración y la solución en MeOH-amoníaco se concentró a vacío, obteniéndose el compuesto 69.
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Ejemplo B14
Preparación del compuesto 56 
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44 
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Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,000567 mol) y 4-clorofenilglicil-éter (2 equiv.) en 2-propanol (20 ml) se agitó durante una noche a 130ºC (temperatura del baño de aceite). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose la base libre correspondiente que se convirtió en la sal de ácido etanodioico correspondiente por tratamiento con ácido oxálico en Et2O. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con Et2O frío y se secó a vacío obteniéndose 0,05628 g de compuesto 56.
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Ejemplo B15
a) Preparación de los compuestos 159 y 160 
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45 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,00182 mol), ácido 3-piperidinacarboxílico, éster etílico (0,00914 mol, y óxido de calcio (0,00928 mol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 100ºC durante 2 días, después de lo cual se filtró la suspensión sobre Celita y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,4794 g de compuesto 159. Una parte del residuo se convirtió en la sal etanodioato, que se recogió, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose la sal etanodioato correspondiente, compuesto 160.
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b) Preparación del compuesto 147 
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46 
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Una mezcla de compuesto 159 (0,000909 mol) en Et_{2}O (20 ml) se agitó en atmósfera de N_{2} a -20ºC y se añadió gota a gota LiAlH_{4} 1M en THF (0,00136 mol), la mezcla de reacción se calentó luego gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl, y la mezcla resultante se filtró sobre un taco de Celita. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se reconvirtió en la sal etanodioato, que se recogió, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose 0,363 g (80,5%, mezcla de dos diastereoisómeros) de compuesto 147.
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Ejemplo B16
a) Preparación de los compuestos 134 y 135 
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Una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,0055 mol) y 2-metil-2-propanol, sal de potasio (0,006 mol) en THF (10 ml) se agitó a -50ºC durante 2 horas y la mezcla de reacción se repartió luego entre DCM y agua. Se extrajo la capa acuosa varias veces con DCM; se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente 1: DCM/MeOH 99/1; eluyente 2: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporaron los disolventes. Las dos fracciones se convirtieron cada una en su sal etanodioato; se filtraron cada uno de los precipitados resultantes, se lavaron y se secaron, obteniéndose respectivamente el compuesto 135 y compuesto 134.
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b) Preparación del compuesto 136 
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48 
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Una mezcla de la base libre del compuesto 134 (0,00062 mol), N,N-dimetilamina (0,00003 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0010 mol) y N,N'-metanotetrailbisciclohexanamina (0,0010 mol) en DMF (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas, se repartió luego la mezcla de reacción entre agua y DCM y la capa acuosa se extrajo varias veces con DCM. Se reunieron las capas orgánicas, se extrajeron con NaHCO_{3} y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato; el precipitado resultante se recogió, se lavó con Et_{2}O frío y se secó, obteniéndose 0,055 g de compuesto 136.
c) Preparación del compuesto 139 
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49 
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Una mezcla de la base libre del compuesto 134 (0,00085 mol), 4-metoxi-bencenamina (0,00127 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,00127 mol) y N,N'-metanotetrailbisciclohexanamina (0,00127 mol) en DMF (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas, se repartió luego la mezcla de reacción entre agua y DCM y la capa acuosa se extrajo varias veces con DCM. Se reunieron las capas orgánicas, se extrajeron con NaHCO_{3} acuoso y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato; el precipitado resultante se recogió y se secó, obteniéndose 0,025 g de compuesto 139.
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d) Preparación del compuesto 129 
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50 
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Una mezcla de compuesto 135 (0,00296 mol), e hidruro de litio y aluminio (0,003 mol) en THF (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y se repartió luego la mezcla de reacción entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM, se reunieron las capas orgánicas, se extrajeron con hidróxido de sodio acuoso (1N), se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 11 g (93%) de la base libre del compuesto 129. Una pequeña cantidad de este residuo se convirtió en la sal etanodioato por tratamiento con ácido oxálico en Et_{2}O; el precipitado resultante se filtró, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose el compuesto 129.
e) Preparación del compuesto 138 
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51 
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Una mezcla de la base libre del compuesto 129 (0,00277 mol), cloruro de metanosulfonilo (0,00305 mol), trietilamina (0,004155 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,000277 mol) en DCM (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación la mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM; las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con NaHCO_{3} y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,8 g (61%) de compuesto 138.
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f) Preparación del compuesto 130 
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52 
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Una mezcla de compuesto 138 (0,0002 mol) y NaOCH_{3}/MeOH (3 ml) en MeOH (10 ml) se agitó en condiciones de microondas a 130ºC durante 50 min y la solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM; se separó la capa orgánica, se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El aceite residual se convirtió en la sal etanodioato por tratamiento con ácido oxálico en Et_{2}O; el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó, obteniéndose 0,020 g de compuesto 130.
g) Preparación del compuesto 132 
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53 
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Una mezcla de compuesto 138 (0,00023 mol), N,N-dimetilamina (0,0023 mol, 2,0 M en THF) y óxido de calcio (0,0023 mol) en THF (10 ml) se agitó en un tubo herméticamente cerrado a 120ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas y luego la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de Celita. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El aceite residual se convirtió en la sal etanodioato; el precipitado resultante se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó, obteniéndose 0,060 g de compuesto 132.
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h) Preparación del compuesto 131 
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Una mezcla de compuesto 138 (0,000147 mol), y fenol, sal de sodio, trihidratada (0,000441 mol) en DMF (5 ml) se agitó a 180ºC durante 50 min en condiciones de microondas y se evaporó el disolvente luego bajo N_{2} a 50ºC. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y con salmuera, se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato; el precipitado resultante se recogió, se lavó con Et_{2}O frío y se secó, obteniéndose el compuesto 131.
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Ejemplo B17
Preparación del compuesto 4 
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55 
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La base libre del compuesto 1 (0,00028 mol) se añadió poco a poco a 0ºC a una mezcla enfriada con hielo de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,00056 mol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0ºC. Se añadió yodometano (0,00056 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/EtOAc 1/1, 0/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato con Et_{2}O. El precipitado resultante se filtró, se lavó con Et_{2}O frío y se secó, obteniéndose 0,0298 g (29%) de compuesto 4.
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Ejemplo B18
Preparación del compuesto 98 
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56 
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Se añadió DCM (5 ml) al compuesto resínico intermedio 6 (0,000215 mol), se agitó la mezcla durante 30 minutos y se filtró. Se añadió DCM (10 ml) al residuo lavado del filtro, se añadió luego un exceso de ciclooctanamina (0,00215 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se lavó automáticamente la resina con DCM (5 x 5 ml), con THF (5 x 5 ml), con MeOH (5 x 5 ml), con DCM (1 x 5 ml) y con acetonitrilo (1 x 5 ml). Se añadieron acetonitrilo seco (10 ml) y compuesto intermedio 3 (0,0002365 mol), se añadió luego trietilamina (0,00086 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 60ºC, y se filtró luego. El residuo se disolvió en Et_{2}O/EtOH (7/2) y se convirtió en la sal etanodioato. El precipitado se separó por filtración, se lavó luego con Et_{2}O frío y se secó a vacío, obteniéndose el compuesto 98.
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Ejemplo B19
a) Preparación del compuesto 11 
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57 
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,001 mol), ácido 3-pirrolidinacarboxílico, éster metílico (0,003 mol) y óxido de calcio (0,100 g) en acetonitrilo (10 ml) se calentó en un horno microondas durante 30 minutos a 130ºC, y luego a 160ºC durante 30 minutos. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente 1: DCM/EtOAc 1/1, 0/1; eluyente 2: DCM/MeOH 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,215 g (54%) de la base libre del compuesto 11.
Una parte (0,100 g) del residuo se separó y se convirtió en la sal etanodioato en EtOH. Se evaporó el disolvente y el residuo se lavó con Et_{2}O frío, y se secó luego, obteniéndose 0,1065 g de compuesto 11.
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b) Preparación del compuesto 10 
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58 
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Una mezcla de hidróxido de sodio (0,00031 mol) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución de base libre del compuesto 11 (0,00028 mol) en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se separaron los sólidos por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con Et_{2}O y se secó, obteniéndose 0,0735 g (69%) del compuesto 10.
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Ejemplo B20
a) Preparación del compuesto 5
59
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,00013 mol) a una solución de la base libre del compuesto 11 (0,00013 mol) en THF seco (1 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (cant. cat., unas cuantas gotas) hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió DCM. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente 1: DCM/MeOH 95/5; eluyente 2: DCM/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se trató con DIPE para dar un sólido que se secó a vacío, obteniéndose 0,0196 g (41%) del compuesto 5.
b) Preparación del compuesto 25
60
Una mezcla de compuesto 5 (0,000136 mol), 4-metoxi-fenol (0,00027 mol), ácido diazenodicarboxílico, éster dietílico (0,00027 mol) y trifenilfosfina (0,00027 mol) en THF (cant. suf.) se agitó durante 30 minutos en un horno microondas a 90ºC. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadió a la solución Amberlyst 15 (0,00054 mol), se sacudió la mezcla resultante durante 48 horas a la temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó 3 veces con MeOH (se desecharon los extractos de MeOH), y a continuación se añadió a la resina MeOH/NH_{3} (3 ml). La mezcla se sacudió durante 4,5 horas a la temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó 3 veces con MeOH/NH_{3} y los filtrados se reunieron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente 1: DCM/EtOAc 1/1; eluyente 2: DCM/MeOH 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,0097 g/15%) de compuesto 25.
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Ejemplo B21
a) Preparación del compuesto 271
61
Una solución de compuesto intermedio 8 (0,015 mol) en dioxano (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se diluyó con THF (100 ml), se añadieron a continuación compuesto intermedio 1 (0,005 mol) y óxido de calcio (0,15 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 140ºC. La suspensión se filtró sobre Celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) (saturado) 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,153 g de compuesto 271.
b) Preparación del compuesto 279
62
Se añadió tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (0,001717 mol) a una mezcla de compuesto 271 (0,001717 mol) en DCM (cant. suf.) a la temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió luego una solución de Na_{2}SO_{2}O_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano 2/4). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,320 g de compuesto 279 (utilizado como tal en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
c) Preparación del compuesto 274
63
Una mezcla de compuesto 279 (0,0006 mol) y CH_{3}ONa/MeOH 30% (0,006 mol) en MeOH (5 ml) se irradió en condiciones de microondas a 100ºC durante 20 min. Se evaporó el disolvente y el residuo se convirtió en la sal etanodioato. El precipitado resultante se recogió y se secó, obteniéndose 0,100 g de compuesto 274.
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Ejemplo B22
a) Preparación del compuesto 258
64
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,00186 mol), 3-pirrolidinol (0,0186 mol) y óxido de calcio (0,186 mol) en THF (25 ml) se agitó durante 16 horas a 120ºC y la suspensión resultante se filtró sobre Celita. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se prepurificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice y se recogieron las fracciones del producto. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,480 g de compuesto 258.
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a) Preparación del compuesto 260 
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65 
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El compuesto 258 (0,00014 mol), cianuro de cinc (0,00009 mol), y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,000014 mol) se añadieron a la temperatura ambiente a DMF (10 ml, desoxigenada previamente) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC (desde la temperatura ambiente a 120ºC en 5 min.) durante 15 minutos en condiciones de microondas. La mezcla se filtró y se evaporó el disolvente orgánico (DMF). El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal etanodioato, y los sólidos resultantes se recogieron, se lavaron con Et_{2}O frío, y se secaron a vacío proporcionando el compuesto 260.
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Ejemplo B23
Preparación del compuesto 218 
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66 
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Se disolvió el compuesto intermedio 10 en DCM y se añadió cloroformiato de 2-clorobencilo (1,1 eq). Se añadió DIPEA soportado por polímero (Aldrich, ref. 53873-6; mallas 100-200; carga 2,0-3,5 mmol/g, 2,5 eq) y el vial se sacudió durante una noche. Se añadió Trisamina soportada por polímero (Aldrich, ref. 47210-7; mallas 200-400; carga 4,2 mmol/g, 3 eq) y la mezcla se sacudió durante 3 horas. Se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado, proporcionando un compuesto puro o una mezcla que se purificó por cromatografía abierta en columna corta. El compuesto puro se convirtió en la sal trifluoroacetato correspondiente por tratamiento con ácido trifluoroacético en DCM, y las materias volátiles se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto 218.
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Ejemplo B24
Preparación del compuesto 244 
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67 
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Se disolvió el compuesto intermedio 10 en DCM y se añadió isocianato de propilo (1,1 eq). El vial se sacudió durante una noche. Se añadió Trisamina soportada por polímero (Aldrich, ref. 47210-7; mallas 200-400; carga 4,2 mmol/g, 3 eq) y la mezcla se sacudió durante 3 horas. Se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado, proporcionando el compuesto puro o una mezcla que se purificó por cromatografía abierta en columna corta. El compuesto puro se convirtió en la sal trifluoroacetato correspondiente por tratamiento con ácido trifluoroacético en DCM, y las materias volátiles se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto 244.
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Ejemplo B25
Preparación del compuesto 108 
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68 
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A una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,000113 mol) en DCM (6 ml) a la temperatura ambiente, se añadió 1-isotiocianato-butano (0,9 equiv., 0,0001 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió un -N=C=O unido a polímero (sic) (Aldrich, ref. 47368-5; mallas 200-400; carga 1,85 mmol/g, 3 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM, y luego DCM/MeOH-NH_{3} 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose la base libre correspondiente, que se transformó en la sal oxalato correspondiente por tratamiento con ácido oxálico en Et_{2}O. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío proporcionando el compuesto 108.
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Ejemplo B26
Preparación del compuesto 53 
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69 
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,00225 mol) a una solución de compuesto intermedio 11 (0,0015 mol) en trietilamina (0,42 ml) y DCM seco (10 ml), agitado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua y se agitó la mezcla. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/8). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,390 g de compuesto 53.
Los compuestos finales preparados a continuación son todos ellos mezclas de formas isómeras, a no ser que se especifique otra cosa.
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TABLA 1
70
71
TABLA 3
72 
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TABLA 4
73
74
75 
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TABLA 6
76
77 
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C. Datos Fisicoquímicos
Los datos de LCMS que se muestran en la Tabla 7 se han obtenido por el método siguiente:
El gradiente de HPLC fue suministrado por un HP 1100 de Agilent con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna se pasó a través de un detector de red de fotodiodos (PDA) y se repartió luego entre un detector de Dispersión de la Luz (ELSD) y un espectrómetro de masas de Tiempo de Vuelo (ToF) Waters-Micromass con una fuente de ionización por pulverización electrónica que operaba simultáneamente en modo de ionización positivo y negativo.
La HPLC en fase inversa se llevó a cabo con un cartucho XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: solución de acetato de amonio de 0,5 g/l, fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 80% A, 10% B, 10% C hasta 50% B y 50% C en 6,0 min, hasta 100% B en 6,5 min, que se mantuvo hasta 7,0 min y se reequilibró con 80% A, 10% B y 10% C a 7,6 min, que se mantuvo hasta 9,0 min. Se utilizó un volumen de inyección de 5 \mul.
Los espectros de Masas de Alta Resolución se adquirieron por escaneo desde 100 a 750 en 1 s utilizando un tiempo de residencia de 1 s. El montaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje del cono era 30 V y para ambos modos de ionización positivo y negativo. Como referencia se utilizó leucina-encefalina para la pulverización de bloqueo ("lock spray"). La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx.
TABLA 7
78
79 
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D. Datos Farmacológicos
Ejemplo D.1
Afinidad de fijación in vitro a los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}
La interacción de los compuestos de fórmula (I), los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} se evaluó en experimentos de fijación de radioligandos in vitro. En general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad de fijación alta para el receptor se incuba con una muestra de una preparación tisular enriquecida en un receptor particular (1 a 5 mg de tejido) en un medio tamponado (0,2 a 5 ml). Durante la incubación, los radioligandos se fijan al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, la radiactividad fijada al receptor se separa de la radiactividad no fijada, y se cuenta la actividad fijada al receptor. La interacción de los compuestos de test con los receptores se evalúa en experimentos de fijación de competición. Se añaden concentraciones variables del compuesto de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación tisular y el radioligando. La fijación del radioligando será inhibida por el compuesto de test en proporción a su afinidad de fijación y su concentración. Las afinidades de los compuestos para los receptores 5-HT_{2} se midieron por medio de estudios de fijación de radioligandos conducidos con: (a) receptor 5-HT_{2A} humano clonado, expresado en células L929 utilizando [^{125}I]R91150 como radioligando y (b) receptor 5-HT_{2C} humano clonado, expresado en células CHO utilizando [3H]mesulergina como radioligando.
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Ejemplo D.2
Afinidad de fijación in vitro al receptor D2_{L} humano
Se descongelaron membranas congeladas de células CHO transfectadas con el receptor D2_{L} de dopamina humana, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2}, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 \muM respectivamente, ajustado a pH 7,7 con HCl) a una concentración de proteínas apropiada optimizada para fijación específica e inespecífica. Se diluyó el radioligando [^{3}H]Espiperona (NEN, actividad específica \sim 70 Ci/mmol) en tampón de ensayo a una concentración de 2 nmol/l. El radioligando preparado (50 \mul), junto con 50 \mul del control de DMSO al 10%, Butaclamol (10^{-6} mol/l concentración final), o compuesto de interés, se incubó luego (30 min, 37ºC) con 400 \mul de la solución de membranas preparada. Se filtró la actividad fijada a la membrana a través de un cosechador Packard Filtermate sobre placas GF/B Unifilter y se lavó con tampón Tris-HCl enfriado en hielo (50 mM; pH 7,7, 6 x 0,5 ml). Se dejaron secar los filtros antes de la adición de fluido de centelleo y el recuento en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de fijación específica y las curvas de fijación de competición se calcularon utilizando software S-Plus (Insightful).
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Ejemplo D.3
Determinación in vitro de la inhibición de la reabsorción de NET
Se recogió córtex de cerebro de rata y se homogeneizó utilizando un Ultra-Turrax T25 y un homogeneizador Dual en tampón de homogeneización enfriado en hielo que contenía Tris, NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 5 mM, respectivamente, pH 7,4) antes de dilución a una concentración apropiada de proteínas optimizada para fijación específica e inespecífica. La fijación se realizó con radioligando [^{3}H]Nixosetina (NEN, NET-1084, actividad específica ~ 70 Ci/mmol) diluido en tampón de ensayo enfriado en hielo que contenía Tris, NaCl y KCl (50 mM, 300 mM y 5 mM, respectivamente, pH 7,4) a una concentración de 20 nmol/l. El radioligando preparado (50 \mul) se incubó luego (60 min, 25ºC) con preparaciones de membrana prediluidas a una concentración apropiada de proteínas (400 \mul), y con 50 \mul del control de DMSO al 10%, Mazindol (10^{-6} mol/l de concentración final), o compuesto de interés. La actividad fijada a la membrana se detectó por filtración a través de un cosechador Packard Filtermate sobre placas GF/B Unifilter, se lavó con tampón Tris-HCl enfriado en hielo, que contenía NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 4 mM; pH 7,4; 6 x 5 ml). Se dejaron secar los filtros durante 24 horas antes de añadir fluido de centelleo. Se dejó que el fluido de centelleo saturara los filtros durante 24 h antes de efectuar el recuento en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de fijación específica y las curvas de fijación de competición se calcularon utilizando software S-Plus
(Insightful).
Los resultados se dan en la Tabla 8 siguiente en términos de valores pCI_{50} para los compuestos respectivos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8
80
81
82
83
84
85
86
87
E. Ejemplos de Composición
"Ingrediente activo I.A." como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o de base del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo.
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Ejemplo E.1
Solución oral
Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (9 g) y 4-hidroxibenzoato de propilo (1 g) en agua purificada hirviente (4 l). En 3 l de esta solución se disolvieron primeramente ácido 2,3-dihidroxibutanodioico (10 g) y después de ello I.A. (20 g). La última solución se combinó con la parte restante de la primera solución y se añadieron a ello 1,2,3-propanotriol (12 l) y solución de sorbitol al 70% (3 l). Se disolvió sacarina sódica (40 g) en agua (500 ml) y se añadieron esencia de frambuesa (2 ml) y esencia de grosella (2 ml). Se combinó la última solución con la primera, se añadió agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que contenía 5 mg del ingrediente activo por cucharadita de té (5 ml). La solución resultante se llenó en envases adecuados.
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Ejemplo E.2
Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó luego con una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en agua (200 ml). La mezcla de polvos húmeda se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento
A una solución de metil-celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de etil-celulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). Se añadieron luego diclorometano (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se añadió la última solución a la primera y se añadieron luego octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión concentrada de colorante (30 ml), y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se revistieron con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.
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Ejemplo E.3
Solución inyectable
Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (1,8 g) y 4-hidroxibenzoato de propilo (0,2 g) en agua hirviente (500 ml) para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadieron mientras se agitaba ácido láctico (4 g), propilenglicol (0,05 g) y el I.A. (4 g). La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cant. suf. hasta 1000 ml, obteniéndose una solución que contenía 4 mg/ml de I.A. La solución se esterilizó por filtración y se llenó en envases estériles.

Claims (10)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
88
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde
i
es cero;
j
es 1;
R^{1}
es fluoro;
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A representa un radical de fórmula (a)
89
en donde:
(i) {}\hskip0.3cm m
es 1;
r
es 1; y
R^{3}
es 3-hidroxi, 3-oxo o 3-alquiloxicarbonilo; o
(ii) {}\hskip0.2cm m
es 2;
r
es 1 ó 2; y
R^{3}
es 3- o 4-hidroxi; 3- o 4-C_{1-3}alquilo sustituido con hidroxi; o 3- o 4-alquiloxialquilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilo; 3- o 4-alquiloxicarbonilalquilo; o 4,4-(hidroxi)(alquiloxialquilo); o 4,4-etilenodioxi; o
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A representa un radical de fórmula (b)
90
en donde:
n
es 2; y
el anillo B representa un anillo de benceno condensado o un anillo de 5 miembros condensado que contiene un heteroátomo oxígeno; estando sustituido dicho anillo con hidroxialquilo o alquiloxi; o
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A representa un radical de fórmula (d)
91
en donde:
t
es 1; y
R^{6}
es alquilo sustituido con hidroxilo; y
X
es -CH_{2}- u -O-.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)pirrolidin-3-ona;
-
ácido 1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-carboxílico, éster metílico;
-
[4-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-morfolin-2-il]-metanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-ol;
-
[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-metanol;
-
[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metanol;
-
3-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-1-ol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidine-4-ácido carboxílico, éster etílico;
-
[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-ácido acético, éster etílico;
-
[5-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-octa-hidro-furo[3,2-c]piridin-2-il]-metanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;
-
2-[1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-etanol;
-
1-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-4-metoximetil-piperidin-4-ol;
-
2-(11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina,
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o de sal de amonio cuaternario del mismo.
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de test es el isómero [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)].
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es una sal oxalato, en particular la sal oxalato (1:1), y una sal trifluoroacetato, en particular la sal trifluoroacetato (1:1).
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en los niños, agresión, trastornos de memoria y trastornos de actitud en las personas de edad avanzada, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña y propiedades adictivas de las drogas de abuso.
8. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
10. Un proceso para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (I), que comprende alquilar en N un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III):
92
en donde i, j, R^{1}, R^{2}, X y el resto cíclico A son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil adecuado, tal como halo o un grupo organosulfonilo.
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