KR101299518B1 - 사이클릭 아민 측쇄를 함유한 신규한 테트라사이클릭테트라하이드로푸란 유도체 - Google Patents
사이클릭 아민 측쇄를 함유한 신규한 테트라사이클릭테트라하이드로푸란 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 도파민 수용체, 특히 도파민 D2 수용체, 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 결합친화성을 가진 사이클릭 아민 측쇄를 함유한 신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그의 의약으로서 특히, 정신의학 및 신경학적 장애의 범위, 특히 특정한 정신병적, 심장혈관 및 위운동 촉진 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 일반 화학식 (I)로 나타내어질 수 있고, 또한, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 4차 암모늄 염을 포함하고, 여기에서 모든 치환체는 청구항 1에서 정의된다.
Description
본 발명은 도파민 수용체, 특히 도파민 D2 수용체, 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 결합친화성을 가진 사이클릭 아민 측쇄를 함유한 신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체 및 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그의 의약으로서의 용도 (특히, 정신의학성 및 신경계 장애 범위, 특히 특정한 정신병, 심장혈관성 및 위장운동 장애의 예방 및/또는 치료를 위하여) 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
1997년 10월 23일 공개된 WO 97/38991호 (Janssen Pharmaceutica N. V.)는 CNS 장애, 심장혈관성 장애 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방에서 치료제로 사용될 수 있는 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체를 개시한다. 특히, 화합물은 세로토닌 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C-수용체에 대한 친화성을 나타낸다. 사이클릭 아민 측쇄를 가진 다수의 화합물이 개시되었고, 이는 청구포기 (disclaimer)에 의해 상기 출원으로부터 배제되었다. 동일한 화합물이 또한 Cid J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 2765-2771에 개시되었다.
1999년 4월 22일 공개된 WO 99/19317호 (Janssen Pharmaceutica N. V.)는 디벤조아제핀, 디벤조옥세핀, 디벤조티에핀 또는 디벤조수베란 환에 특정한 할로겐 치환 패턴을 가진 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체를 개시한다. 화합물은 CNS 장애, 심장혈관성 장애 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, WO 97/38991호에 개시된 화합물을 능가하는 더 빠른 작용 개시를 나타낸다. 또한, 선형 아민 측쇄를 가진 다수의 화합물의 도파민 대항 특성에 대한 시험 (ATN 시험)이 보고되었고 (도파민 작용제 아포모르핀에 의해 유도되는 증상, 예를 들어, 초조함 및 상동증을 예방함으로써), 여기에서, 특정한 할로겐 치환이 도파민 대항작용에 건설적으로 기여했음을 나타내었다. 이러한 효과는 사이클릭 아민 측쇄를 함유한 화합물에 대하여 나타내어지지 않았으며, 제시되지도 않았다. 사이클릭 아민 측쇄를 가진 다수의 화합물이 개시되었고, 이들은 상기 발명에서 청구포기에 의해 배제되었다.
2003년 6월 12일 공개된 WO 03/048146호 (Janssen Pharmaceutica N. V.) 및 2003년 6월 12일 공개된 WO 03/048147호 (Janssen Pharmaceutica N. V.)는 모두, 각각 트랜스-, 시스-융합 3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란 유도체의 4개의 디아스테레오머를 단일한 에난티오머적으로 순수한 전구체로부터 입체화학적으로 순수한 형태로 제조하는 방법을 개시한다. WO 03/048146호의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화성을 나타낸다. WO 03/048147호의 화합물은 세로토닌 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT7 수용체, H1-수용체 (pIC50=7.15-7.89), D2 및/또는 D3 수용체 및 노르에피네프린 재섭취 전달체 (pIC50=6.03-7.34)에 대한 친화성을 나타낸다. 후자의 두 공개본에서 개시된 화합물은 사이클릭 아민 측쇄를 함유하지 않는다.
2003년 5월 15일 공개된 WO 03/040122호 (Janssen Pharmaceutica N.V.)는 WO 97/38991 및 WO 99/19317호에 따른 화합물의 만델레이트 염을 개시한다. 상기 염은 의외로, WO 97/38991 및 WO 99/19317호에 개시된 화합물보다 증가된 온도 및 상대 습도에서 더 안정한 것으로 발견되었다.
본 발명의 목적은 PCT 명세서 WO 97/38991 및 WO 99/19317호에 개시된 화합물에 비해 유리한 약리적 프로파일, 특히 D2 활성을 갖는 상기 PCT 명세서의 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규한 유사체를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명의 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 의해 달성된다:
상기식에서,
i, j는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 각각 독립적으로 선택되는 정수이고;
각각의 R1 및 R2는 할로; 시아노; 하이드록시; 카복실; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(알킬)아미노; 모노- 또는 디(알킬카보닐)아미노; 아미노설포닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노설포닐; 알킬; 알케닐; 알킬옥시; 알킬카보닐 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
A는 하기 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
여기에서,
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;
n은 2 또는 3의 정수이고;
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
q는 1 또는 2의 정수이고;
r은 1, 2 또는 3의 정수이며;
s는 0, 1 또는 2의 정수이고;
t는 1 또는 2의 정수이며;
화학식 (a)의 점선은 m이 1, 2 또는 3일 때 결합을 나타내고; 점선은 m이 0일 때 존재하지 않고;
환 B는 융합된 벤젠 환; 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 융합된 5 또는 6-원 모노사이클릭 환을 나타내고, 여기에서 각각의 환 B는 알킬 또는 알킬옥시로 임의로 치환되며;
R3은 하이드록시; 카복실, 시아노; 옥소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노-카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐옥시알킬; 알킬옥시-카보닐알킬; 아릴옥시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐메틸리덴; 알케닐; 아릴; Het; 알킬옥시; 아릴옥시; 알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴알킬카보닐옥시; Het-카보닐옥시; 알킬카보닐; Het-카보닐; 아릴-Het-카보닐; 아릴알케닐-Het-카보닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시알킬)-아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐; (모노- 또는 디(알킬)아미노알킬)(알킬)아미노카보닐; (아릴)(알킬옥시카보닐-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알케닐)아미노카보닐; (알킬)(알케닐)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노; 모노- 또는 디(알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴옥시알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴티오알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(Het-알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알키닐옥시카보닐)-아미노; 모노- 또는 디(아릴카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴아릴카보닐)-아미노; 모노- 또는 디(Het-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴-Het-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아미노알킬아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬옥시알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬설포닐알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het-알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴옥시아릴)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het)아미노티오카보닐)아미노; 및 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het)아미노카보닐)아미노의 그룹으로부터 선택되고;
R4는 알킬; 알킬옥시아릴알킬; 아릴알킬; 알킬옥시카보닐아릴알킬; 아릴옥시아릴알킬; Het-알킬; 아릴-Het-알킬; 아릴설포닐-Het-알킬; 아릴알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; Het-알킬옥시알킬; 아릴카보닐옥시알킬; Het-카보닐옥시알킬; 알킬설포닐옥시알킬; 알킬카보닐알킬; 아릴알킬카보닐알킬; 아릴카보닐알킬; Het-카보닐알킬; 알케닐; 아릴알케닐; Het-알케닐; 알킬옥시아릴; Het; 알킬카보닐; 알킬옥시알킬카보닐; 아릴알킬카보닐; 아릴카보닐; Het-카보닐; 아릴알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴-알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐-알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(Het)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴카보닐)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴카보닐)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het-카보닐)아미노카보닐; 알킬설포닐; 아릴알킬설포닐; 알케닐설포닐; 및 아릴설포닐의 그룹으로부터 선택되거나;
또는, p 및 q가 둘다 2가 아니고/아니거나 s가 0이 아닐 때, R4는 또한, 수소, 알킬 또는 알킬카보닐옥시알킬을 나타내고;
R5는 알킬을 나타내며;
R6은 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노알킬 및 알킬설포닐옥시알킬의 그룹으로부터 선택되고;
X는 CR7R8; O; S; S(=O); S(O)2; 및 NR9의 그룹으로부터 선택되며;
여기에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 알킬; 및 알킬옥시의 그룹으로부터 선택되거나; 또는,
R7 및 R8은 함께, 라디칼 메틸렌; 또는 화학식 -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -O-(CH2)2-O-; 또는 -O(CH2)3O-의 2가 라디칼을 형성하거나, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카보닐 라디칼을 형성하고;
R9는 수소; 알킬; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 아릴알킬; 아릴알킬카보닐; 알킬설포닐; 아릴설포닐 및 아릴알킬설포닐로부터 선택되며;
알킬은 1 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 부분 및 3 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 부분을 함유한 포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 각각의 라디칼은 할로; 니트로; 시아노; 옥소; 하이드록시; 포르밀; 카복실 및 아미노 라디칼의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
알케닐은 1 ~ 10개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 3 ~ 8개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 불포화 탄화수소 라디칼 또는 1 ~ 10개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 부분 및 3 ~ 8개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 부분을 함유한 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 상기 라디칼은 하나 이상의 이중 결합을 가지고, 할로; 니트로; 시아노; 옥소; 하이드록시; 포르밀; 카복실 및 아미노 라디칼의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
아릴은 할로; 니트로; 시아노; 하이드록시; 알킬옥시; 알킬티오; 할로알킬, 알킬옥시카보닐 및 알킬 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환체; 또는 화학식 -(CH2)3-의 2가 라디칼로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
Het는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤젠 환에 융합되거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 추가적인 환에 융합된 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6-원 모노사이클릭 환을 나타내고; 각각의 상기 환은 시아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
할로는 플루오로; 클로로; 브로모 또는 아이오도를 나타내나;
단, 하기 화합물은 배제된다:
- 4-페닐-1-(3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘;
- 4-페닐-1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일-메틸)-피페리딘;
- 4-페닐-1-(5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일-메틸)-피페리딘;
- (4-플루오로페닐)-[1-(3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일-메틸)-피페리딘-4-일]-메타논;
- (4-플루오로페닐)-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메타논;
- (4-플루오로페닐)-[1-(5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메타논;
- 1-메틸-4-(3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진;
- 1-메틸-4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일-메틸)-피페라진;
- 1-메틸-4-(5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진;
- 2-[4-(3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
- 2-[4-(5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일-메틸)-피페라진-1-일]-에탄올
- 2-[4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
- 4-페닐-1-(2,3,3a,12b-테트라하이드로-1-옥사-8-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘; 및
- 1-메틸-4-(2,3,3a,12b-테트라하이드로-1-옥사-8-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진.
상기 언급된 화합물이 본 발명으로부터, 특히, 화합물, 약제학적 조성물, 방법 및 용도와 관련한 범위로부터 배제된다는 것이 하기로부터 이해될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 2-위치에 치환된 사이클릭 아민 측쇄가 존재하는 것으로 구조적 특징을 갖는다. 이러한 측쇄의 존재는 상기 언급된 PCT 명세서 WO 97/38991 및 WO 99/19317호에서 화합물에 기여하지 않은 활성인, D2 수용체에 대한 잠재적인 친화성을 갖는 화합물을 제공한다는 것이 발견되었고, 이는 본 발명에 따른 화합물을 정신병 예를 들어, 조병, 흥분, 공격 및 정신분열병의 양성증상의 치료에서 사용하기에 특히 적합하게 한다, 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 노르에피네프린 전달체 재섭취 (NET)에 대한 어떤 유의한 억제 작용도 나타내지 않았고, 이는 그들이 유용한 항우울 활성을 가지지 않는다는 것을 나타낸다. 이러한 항우울 활성의 부재는 특정한 치료적 프로파일에 대한 화합물을 선택하는 경우, 특히, 화합물이 추가로 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화성을 가지기 때문에 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 활성의 그러한 프로파일은 상기 PCT 명세서에서 교시되지 않았거나, 또는 제시되지 않았다.
해당 분야의 숙련자는 이러한 약리적 프로파일에 기초하여 쉽게 화합물을 선택할 수 있을 것이다. 화합물의 임의의 선택은 본 발명내에 포함된다.
예를 들어, 본 발명은
i, j는 0 및 1로부터 각각 독립적으로 선택되는 정수이고;
각각의 R1 및 R2는 할로; 시아노 및 알킬옥시의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
A는 화학식 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
여기에서:
m은 0, 1 또는 2의 정수이며;
n은 2의 정수이고;
p는 2 또는 3의 정수이며;
q는 2의 정수이고;
r은 1 또는 2의 정수이며;
s는 0 또는 2의 정수이고;
t는 1의 정수이며;
환 B는 융합된 벤젠 환; 또는 1개의 산소 헤테로원자를 함유한 융합된 5-원 모노사이클릭환을 나타내고; 여기에서, 각각의 환 B는 알킬 또는 알킬옥시로 임의로 치환되고;
R3은 하이드록시; 카복실, 시아노; 옥소; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 알킬옥시카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐메틸리덴; 알케닐; 아릴; Het; 알킬옥시; 아릴옥시; 알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴알킬카보닐옥시; 알킬카보닐; Het-카보닐; 아릴-Het-카보닐; 아릴알케닐-Het-카보닐; 알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐;; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)-아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐; (모노- 또는 디(알킬)아미노알킬)(알킬)아미노카보닐; (아릴)(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알케닐)아미노카보닐; (알킬)(알케닐)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시알킬옥시카보닐)-아미노; 모노- 또는 디(아릴티오알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(Het-알킬카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알키닐옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴아릴카보닐)아미노; 모노- 또는 디(Het-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴-Het-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아릴옥시카보닐)아미노; 모노- 또는 디(아미노알킬아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(알킬아미노-카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬옥시알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬설포닐알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het-알킬)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(아릴옥시아릴)아미노카보닐)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het)아미노티오카보닐)아미노; 및 모노- 또는 디(모노- 또는 디(Het)아미노카보닐)아미노의 그룹으로부터 선택되며;
R4는 알킬; 알킬옥시아릴알킬; 아릴알킬; 알킬옥시카보닐아릴알킬; 아릴옥시아릴알킬; Het-알킬; 아릴-Het-알킬; 아릴설포닐-Het-알킬; 아릴옥시알킬; Het-알킬옥시알킬; 알킬설포닐옥시알킬; 아릴카보닐알킬; 아릴알케닐; 알킬옥시아릴; Het; 알킬카보닐; 알킬옥시알킬카보닐; 아릴카보닐; Het-카보닐; 아릴알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시알킬)아미노-카보닐; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노-카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴카보닐)아미노티오카보닐; 알킬설포닐; 아릴알킬설포닐; 알케닐설포닐; 및 아릴설포닐의 그룹으로부터 선택되거나; 또는, p 및 q가 모두 2가 아니고/아니거나 s가 0이 아닐 때, R4는 또한, 수소, 알킬 또는 알킬카보닐옥시알킬을 나타내고;
R5는 알킬을 나타내며;
R6은 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노알킬 및 알킬설포닐옥시알킬의 그룹으로부터 선택되고;
X는 CR7R8; O; S 및 NR9의 그룹으로부터 선택되며;
여기에서:
R7 및 R8은 수소 및 알킬의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는 알킬인 일반 화학식 (I)의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은
i는 0이고;
j는 1이며;
R1은 할로이고;
A는 화학식 (a)의 라디칼을 나타내며, 여기에서:
(i) m은 1이고;
r은 1이며;
R3은 하이드록시, 옥소 또는 알킬옥시카보닐이거나; 또는,
(ii) m은 2이고;
r은 1이며;
R3은 하이드록시; 알킬; 알킬옥시알킬; 알킬옥시카보닐; 알킬옥시카보닐알킬; 및 알킬렌디옥시의 그룹으로부터 선택되거나; 또는
A는 화학식 (b)의 라디칼을 나타내며, 여기에서:
n은 2이고;
환 A는 융합된 벤젠 환 또는 산소 헤테로원자를 함유한 융합된 5-원 환을 나타내고; 상기 환은 알킬 또는 알킬옥시로 임의로 치환되거나; 또는
A는 화학식 (c)의 라디칼을 나타내며, 여기에서:
p 및 q는 각각 2와 같고;
R4는 Het-알킬; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 및 알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 선택되거나; 또는
A는 화학식 (d)의 라디칼을 나타내며, 여기에서:
t는 1이고;
R6은 하이드록실로 임의로 치환된 알킬이며;
X는 -CH2- 또는 -O-인 일반 화학식 (I)의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은
i는 0이고;
j는 1이며;
R1은 플루오로이고;
A는 화학식 (a)의 라디칼을 나타내며, 여기에서:
(i) m은 1이고;
r은 1이며;
R3은 3-하이드록시, 3-옥소 또는 3-알킬옥시카보닐이거나; 또는
(ii) m은 2이고;
r은 1 또는 2이며;
R3은 3- 또는 4-하이드록시; 하이드록시로 치환된 3- 또는 4-C1 - 3알킬; 또는, 3- 또는 4-알킬옥시알킬; 3- 또는 4-알킬옥시카보닐; 3- 또는 4-알킬옥시카보닐알킬; 또는 4,4-(하이드록시)(알킬옥시알킬); 또는 4,4-에틸렌디옥시이거나; 또는
A는 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고, 여기에서:
n는 2이고;
환 A는 융합된 벤젠 환 또는 산소 헤테로원자를 함유한 융합된 5-원 환을 나타내고; 상기 환은 하이드록시알킬 또는 알킬옥시로 치환되거나; 또는
A는 화학식 (c)의 라디칼을 나타내고, 여기에서:
p 및 q는 각각 2이고;
R4는 푸릴알킬; 사이클로프로필카보닐; 페닐카보닐; 또는 사이클로프로필아미노카보닐이거나; 또는
A는 화학식 (d)의 라디칼을 나타내고, 여기에서:
t는 1이고;
R6은 하이드록실로 치환된 알킬이며;
X는 -CH2- 또는 -O-인 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
특히, 하기 화합물이 바람직하다:
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-온;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-4-푸란-3-일메틸-피페라진;
- 사이클로프로필-[4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-메타논;
- [4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-페닐-메타논;
- 4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필아미드;
- [4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-모폴린-2-일]-메탄올;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-올;
- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올;
- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄올;
- 3-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-프로판-1-올;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
- [5-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-옥타하이드로-푸로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄올;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-올;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-올;
- 2-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-에탄올;
- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올;
- 2-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린; 및
- 8-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸.
더욱 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 특히 상기 언급된 화합물의 [2R-(2α,3aα,12bβ)]-이성질체에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 특히 상기 언급된 화합물의 옥살레이트 염, 특히 (1:1) 옥살레이트 염, 및 트리플루오로아세테이트 염, 특히 (1:1) 트리플루오로아세테이트 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-온 (화합물 7);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)]-(3'RS) 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르.옥살레이트 (1:1) (화합물 11);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-4-푸란-3-일메틸-피페라진.트리플루오로아세테이트 (1:1) (화합물 61);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 사이클로프로필-[4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-메타논.옥살레이트 (1:1) (화합물 78);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] [4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-일]-페닐-메타논.옥살레이트 (1:1) (화합물 82);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필아미드.옥살레이트 (1:1) (화합물 94);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)]-(3'RS)-[4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-모폴린-2-일]-메탄올.옥살레이트 (1:1) (화합물 128);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)]-(3'RS)-1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-올 (화합물 140);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)]-(3'RS)-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올.옥살레이트 (1:1) (화합물 147);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄올 (화합물 150);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 3-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-프로판-1-올.옥살레이트 (1:1) (화합물 155);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 161);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르.옥살레이트 (1:1) (화합물 164); 및
- [2R-(2α,3aα,12bβ)]-(2'RS,3a'RS,7a'RS) [5-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-옥타하이드로-푸로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄올.옥살레이트 (1:1) (화합물 274).
가장 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
- [2R-(2α,3aα,l2bβ)]-(3'RS) 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-올.옥살레이트 (1:1) (화합물 1);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-올.옥살레이트 (1:1) (화합물 144);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 2-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]-아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-에탄올 (화합물 153);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 2-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린.트리플루오로아세테이트 (1:1) (화합물 272);
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올.트리플루오로아세테이트 (1:1) (화합물 276); 및
- [2R-(2α,3aα,12bβ)] 8-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (화합물 277).
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 관점에서, 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실; 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 발명의 관점에서, "본 발명에 따른 화합물"은 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 4차 암모늄 염을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 특히, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 마론산, 숙신산, 말레산, 만델산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 및 만델산으로 처리하여 수득될 수 있다.
반대로, 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 형태로 변환될 수 있다.
산성 양자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염)로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 특히, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민과의 염, 하이브라민 (hybramine) 염 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리 형태로 변환될 수 있다.
본 발명의 관점에서 사용된 바와 같은 용어 부가염은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어, 수화물 및 알코올레이트이다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 복수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (I)의 화합물 (특히, N-옥사이드는 하나 이상의 3차 질소 (예: 특히, 3차 질소는 R1 및 R2 치환체를 포함함)가 N-산화됨)를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 N-옥사이드는 어떤 발명적인 기술없이 해당 분야의 숙련자에 의해 쉽게 얻어질 수 있고, 이들 화합물은 인간 신체에서 흡수되어 산화로 형성되는 대사산물이기 때문에, 명백하게 화학식 (I)의 화합물의 대안 (alternatives)이다. 일반적으로 알려져 있듯이, 산화는 보통 약물 대사에 포함되는 제1 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70- 75). 또한, 일반적으로 알려져 있듯이, 화합물의 대사산물 형태는 또한 화합물 그 자체 대신 인간에게 더 많은 효과를 지니고 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 산화가능한 질소 (3차 아민 부분)를 포함한다. 따라서, N-옥사이드는 인간 대사에서 형성되기가 매우 쉽다.
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키기 위한 해당 분야에 알려져 있는 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 변환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로, 화학식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 4차 암모늄 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4차화제 (quaternizing agent), 예를 들어, 임의로 치환되는 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 특히, 메틸아이오다이드 및 벤질아이오다이드간의 반응에 의해 형성될 수 있는 상기 화합물을 정의한다. 우수한 이탈기를 가진 다른 반응물이 또한 사용될 수 있고, 예를 들어, 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트이다. 4차 암모늄 염은 적어도 하나의 양으로 하전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 상대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트 이온을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약리적으로 활성인 화합물의 유도체 화합물 (보통 "프로드럭"이라고 함)을 본질적으로 포함하고, 이는 생체내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 수득시킨다. 프로드럭은 보통 (항상은 아님) 표적 수용체에서, 이들이 분해될 화합물보다 낮은 잠재력을 갖는다. 프로드럭은 특히, 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵거나 비효율적으로 만드는 화학적 또는 물리적 특성을 가졌을 때 유용하다. 예를 들어, 원하는 화합물은 조금만 용해될 수 있고, 이는 점막 상피를 건너 조금 전달되거나, 또는 원하지 않는 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 프로드럭에 대한 추가적인 논의는 Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 약리적으로 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화되거나, 또는 아미드화되는 산기를 가진 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 이러한 에스테르화된 산기에 포함된 것은 화학식 -COORx의 그룹이고, 여기에서 Rx는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹의 하나이다:
아미드화된 기는 화학식 -C0NRyRz의 그룹을 포함하고, 여기에서 Ry는 H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz는 -OH, H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다. 아미노기를 가진 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 알데히드, 예를 들어 포름알데히드로 유도되어, 만니히 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액에서 1차 동력학으로 가수분해될 것이다.
본 발명의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 모든 입체화학적 이성질체를 포함하는 것으로 본질적으로 의도된다. 본원에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체를 정의한다. 달리 언급되거나, 지시되지 않으면 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 모든 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함한 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체 화학을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 명백히 의도되었다.
CAS 명명법 관례에 따라, 알려져 있는 절대 배열의 두개의 입체 중심이 분자에 존재할 때, R 또는 S 기술어가 가장 낮은 번호의 키랄 중심, 레퍼런스 중심에 할당된다 (칸-인골드-프레록 서열 법칙 (Cahn-Ingold-Prelog sequence rule)에 기초함). 제2 입체 중심의 배열은 상대적인 기술어 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 지시되고, 여기에서, R*는 항상 레퍼런스 중심으로 명기되고, [R*,R*]은 같은 키랄성을 갖는 중심을 나타내며, [R*,S*]는 다른 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들어, 만약 분자중에서 가장 낮은 번호의 키랄 중심이 S 배열을 가지고, 제2 중심이 R을 가지면, 입체 기술어는 S-[R*,S*]로 명기될 것이다. 만약 "α" 및 "β"가 사용된다면: 가장 낮은 환 수를 가진 환 시스템에서 비대칭 탄소 원자상의 가장 높은 우선순위 치환체의 위치는 임의로 항상, 환 시스템에 의해 결정되는 평균 면의 "α" 위치에 있다. 환 시스템중 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 높은 우선순위 치환체의 위치 (화학식 (I)에 따른 화합물중 수소 원자)는 레퍼런스 원자상의 가장 높은 우선순위 치환체의 위치에 비하여, 만약 환 시스템에 의해 평균 면의 같은 면상에 있다면 "α"로, 또는 환 시스템에 의해 평균 면의 다른 면상에 있다면 "β"로 명명된다.
본 발명의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 화학 원소의 모든 동위원소 배합을 포함하는 것으로 본래 의도되었다. 본 출원의 관점에서, 화학 원소는 특히, 화학식 (I)에 따른 화합물에 관련하여 언급될 때, 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위원소의 혼합물을 자연적으로 발생했거나, 또는 합성으로 제조되었거나, 자연적으로 풍부하거나, 또는 동위원소적으로 풍부한 형태이거나 포함한다. 특히, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 가진 화합물, 그의 혼합물을 포함하고, 또한 방사성 표지된 화합물로도 불리우는 방사성 화합물을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소의 하나로 치환되었다. 용어 "방사성 표지된 화합물"은 화학식 (I)에 따른 임의의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 4차 암모늄 염을 의미하고, 이는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방사 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드-결합 기술 (막 수용체 분석)을 위해, 3H-원자 또는 125I-원자가 치환될 선택된 원자이다. 영상화 (imaging)를 위해 가장 흔히 사용되는 양전자 방사 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이고, 이들 전부는 가속기에서 생성되며, 각각 20, 100, 2 및 10분의 반감기를 갖는다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 매우 짧기 때문에, 이들의 제조를 위해 현장에 가속기를 가진 기관에서 이들을 사용하는 것만이 가능하므로, 이들의 용도가 제한적이다. 이들중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이의 제조, 분리 및 분자내 포함은 해당분야의 숙련자에게 알려져 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐의 그룹으로부터 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에 존재하는 테트라사이클릭 환 시스템의 넘버링 (numbering)은 CA (Chemical Abstracts) 명명법에 의해 정의된 대로, 하기 화학식에서 나타내었다:
화학식 (I)의 화합물은 그들의 화학적 구조에 적어도 3개의 입체 중심을 가지며, 즉, 탄소 원자 2, 3a 및 12b이다. 상기 비대칭 중심 및 존재할 수 있는 임의의 다른 비대칭 중심은 기술어 R 및 S로 지시되었다.
하기 기술된 방법에서 제조되었듯이 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있고, 이는 하기의 알려져 있는 분할 (resolution) 방법으로 서로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과 반응하여 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 변환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 그 후, 예를 들어, 선택적 또는 분획적 결정화로 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 택일적인 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유발될 수 있고, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 만약 특정한 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.
약리학
본 발명의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화성 (M.D. Ferrari에 의해 편집되고, 1994년 Boerhaave Commission of the University of Leiden에서 출판된 "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders"에서 D. Hoyer에 의해 기술된 명명법) 및 D2 수용체에 대한 친화성을 나타낸다. 본 발명의 세로토닌 길항성 특성은 Drug Dev . Res ., 13, 237-244 (1988)에 기술된 "5-Hydroxytryptophan Test on Rats"에서 그들의 저해 효과에 의해 나타내어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 유리한 물리화학적 특성을 갖는다. 예를 들어, 그것들은 화학적으로 안정한 화합물이다.
그들의 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 및 D2 수용체를 방해하는 능력의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 의약으로, 특히 이들 수용체의 어느 하나를 통해 매개되는 이상의 예방 및 치료에서 유용하다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 5-HT2 수용체를 통해 매개되는 이상을 예방적 또는 치료적 또는 둘 다로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 D2 수용체를 통해 매개되는 이상을 예방적 또는 치료적 또는 둘 다로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 5-HT2 및/또는 D2 수용체를 통해 매개되는 이상을 예방적 또는 치료적 또는 둘 다로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태, 및 그의 4차 암모늄 염의 용도에 관한 것이다.
이들 약리적 및 물리화학적 특성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 불안, 양극성 장애, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열병, 편두통, 인격 장애 또는 강박 반응성 장애, 사회공포증 또는 공황 발작, 기질성 정신 장애, ADHD와 같은 아동에서의 정신 장애, 공격성, 노인에서의 기억 장애 및 태도 장애, 중독, 비만, 폭식증 및 유사 장애와 같은 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에서 치료제로 유용하다. 특히, 본 화합물은 항불안제, 항정신병제, 항정신분열병제, 항편두통제 및 남용 약물의 중독성을 압도하는 능력을 가진 약제로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 운동성 장애의 치료에서 치료제로 사용될 수 있다. 이러한 장애에 대한 전통적인 치료제와 병용으로 본 화합물을 사용하는 것이 이로울 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 외상, 뇌졸중, 신경변성 질병 등에 의해 유발되는 신경계에 대한 손상; 고혈압, 혈전증, 뇌졸중, 등과 같은 심장혈관 장애; 및 위장관계 등의 운동성의 기능장애와 같은 위창자 장애의 치료, 또는 예방에서 수행할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 용도의 관점에서, 본 발명은 또한, 이러한 질병으로 고통받는 온혈 동물의 치료 방법, 상술된 장애, 특히 불안, 정신병, 편두통 및 남용 약물의 중독성을 치료하는데 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 치료적 양을 전신 투여하는 것을 포함하는 상기 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한, 의약으로 사용되기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 화학식 (I)의 화합물은 불안, 정신병, 편두통 및 남용 약물의 중독성을 치료하는 약제의 제조용으로 사용될 수 있다.
이러한 질병의 치료에서 숙련자는 이후 나타낸 시험 결과로부터 효과적인 치료량을 결정할 수 있다. 효과적인 치료의 일일량은 체중의 kg당 약 0.01 mg ~ 약 10 mg이고, 더욱 바람직하게는 체중의 kg당 약 0.05 mg ~ 약 1 mg일 것이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여의 용이성을 위해, 문제의 화합물은 다양한 약제학적 형태로 투여 목적을 위해 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염, 또는 그의 임의의 아형 (subgroup) 또는 배합은 다양한 약제학적 형태로 투여 목적을 위해 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여되는 약물로 보통 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로 특정 화합물의 유효량이 임의로 부가염 형태로 약제학적으로 허용가능한 담체와 충분한 혼합물로 결합되고, 이 담체는 투여를 위해 원하는 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 단일 투여량 형태, 경구적으로, 직장으로, 경피적으로 투여, 비경구적 주입 또는 흡입을 위해 원하게 된다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조할 때, 임의의 보통의 약제학적 매개체가 사용될 수 있고, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 유제 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이거나; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 고체 담체는 예를 들어, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 경우, 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표한다. 비경구적 조성물용으로, 담체는 보통 살균수를 적어도 다수의 부분으로 포함하지만, 다른 성분, 예를 들어 가용성을 제공하기 위한 것이 포함될 수 있다. 주입가능한 용액은 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 것으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유한 주입가능한 용액이 지속적인 작용을 위해 오일내에 제제화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일은 예를 들어, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이다. 주입가능한 현탁액은 또한, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 경우, 제조될 수 있다. 또한 포함되는 것은 사용되기 직전 액체 형태 제제로 변환되는 것으로 의도된 고체 형태 제제이다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 적은 비율의 임의의 성질의 적절한 첨가제와 임의로 결합된 침투증강제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하고, 이 첨가제는 피부에 상당한 해로운 효과를 도입시키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여하는 것을 용이하게 할 수 있고/있거나, 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로 투여될 수 있고, 예를 들어 경피 패치, 스팟온 (spot-on), 연고로서이다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태를 능가하는 그들의 증가된 수 가용성 때문에, 수성 조성물의 제조에 더욱 적절하다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 단위 제형은 적절한 단위 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성성분의 미리 결정된 양을 요구되는 약제학적 담체와 관련하여 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제 (분할되거나 (scored), 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주입가능한 용액 또는 현탁액 등 및 그들의 분리된 복합물 (segregated multiples)이다.
본 발명에 따른 화합물이 효능적인 경구적으로 투여할 수 있는 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중 화학식 (I)의 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 증강시키기 위해, α-, β- 또는 γ- 사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공용매는 약제학적 조성물중 본 발명에 따른 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
제조
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 화학식 (II)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물로 N-알킬화하여 제조될 수 있고, 여기에서 W는 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 브로모, 또는 유기-설포닐기, 예를 들어 p-톨루엔설포닐이다.
중간체 화합물 (II) 및 (III)에서, i, j, R1, R2, X 및 사이클릭 부분 A는 화학식 (I)의 화합물에서 정의되었다. 상기 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴에서, 그리고 임의로 적절한 염기, 예를 들어 산화 칼슘의 존재하에서 편리하게 수행될 수 있다. 교반 및 상승된 온도, 예를 들어 환류 온도는 반응 속도를 증강시킬 수 있다.
택일적으로, 상기 N-알킬화는 또한 Monkovic et al. (J. Med . Chem . (1973), 16(4), p. 403-407)에 의해 기술된 방법을 사용하여 수행될 수 있고, 이는 압축 반응 용기의 사용을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 택일적인 방법은 하기에 기술된 것을 포함한다.
A가 화학식 (a) (여기에서, R3은 Het-카보닐; 아릴-Het-카보닐; 아릴알케닐-Het-카보닐 (여기에서, Het-부분은 환 질소 헤테로원자를 통해 카보닐에 결합된다)이거나; 또는 R3은 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(모노- 또는 디- (알킬)아미노알킬)아미노카보닐; (아릴)(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; (알킬)(알케닐)아미노카보닐; 또는 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐이다)의 라디칼인, 일반식 Ib (여기에서, -NRaRb는 N-Het-; N-아릴-Het-; N-아릴알케닐-Het-; 또는, 모노- 또는 디(알킬)아미노; 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노; 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노; 모노- 또는 디(모노- 또는 디(알킬)아미노알킬)아미노; 아릴(알킬옥시카보닐)알킬아미노; (알킬)(알케닐)아미노카보닐; 또는 모노- 또는 디(아릴)아미노이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물(여기에서, L은 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 클로로이다)과 화학식 (V)의 화합물을 적절한 용매 예를 들어, 디클로로메탄중에서 예를 들어 중합체-지지 트리스아민, MP-카보네이트, 중합체-지지 이소시아네이트, 및 Me2NCHO가 있는 중합체-지지 DIEA와 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 하이드록시알킬, 알킬옥시카보닐알킬, 아릴설포닐 또는 Het이다)의 라디칼인, 화학식 (Ic) (여기에서, Rc는 하이드록시알킬, 알킬옥시카보닐알킬, 아릴설포닐 또는 Het이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물 (여기에서, L1은 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 클로로이다)과 적절한 용매 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드중에서, 필요하다면, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 알케닐옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 아릴알킬옥시카보닐이다)의 라디칼인, 화학식 (Id) (여기에서, Rd는 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VIII) (여기에서, L2는 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 클로로이다)의 화합물과 적절한 용매 예를 들어, 디클로로메탄중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 알킬, 아릴알케닐, Het-알킬, 아릴-Het-알킬, 알킬옥시아릴알킬, 아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 알킬옥시아릴알킬 또는 아릴설포닐-Het-알킬이다)의 라디칼인, 화학식 (Ie) (여기에서, Re는 알킬, 아릴알케닐, Het-알킬, 아릴-Het-알킬, 알킬옥시아릴알킬, 아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 알킬옥시아릴알킬 또는 아릴설포닐-Het-알킬 (CH2Re는 최종 R4기를 형성함)이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 테트라하이드로푸란/아세트산 및 TFA가 있는 디클로로메탄중에서 중합체 지지 소듐 시아노보로하이드라이드 (PS-CNBH4Na) 및 중합체 지지 설폰산 (PS-SO3H)의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬티오알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(Het-알킬)아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(알킬옥시알킬)아미노카보닐이다)의 라디칼인, 화학식 (If) (여기에서, Rf는 알킬, 아릴알킬, 알킬티오알킬, Het-알킬 또는 알킬옥시알킬이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 적절한 용매 예를 들어, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (a) (여기에서, r은 1이고, R3은 알킬옥시카보닐아미노, 알키닐옥시카보닐아미노, 알킬옥시알킬옥시-카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐아미노, Het-카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴-Het-카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴아릴카보닐아미노, Het-알킬카보닐아미노, 아릴티오알킬-카보닐아미노 또는 아릴알킬옥시-카보닐아미노이다)의 라디칼인, 화학식 (Ig) (여기에서, Rg는 알킬옥시, 알키닐옥시, 알킬옥시알킬옥시, 아릴옥시, 모노- 또는 디알킬아미노, Het, 아릴, 아릴알킬, 아릴-Het, 알킬, 아릴아릴, Het-알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴알킬옥시이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII) (여기에서, L3은 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 클로로이다)의 화합물과 R-DIEA, R-트리스아민 및 R-NCO와 함께, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (a) (여기에서, r은 1이고, R3은 알킬아미노카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노-카보닐아미노, 아릴옥시아릴아미노카보닐아미노, 아릴아미노티오카보닐아미노, Het-아미노티오카보닐아미노, 알킬옥시카보닐알킬아미노카보닐아미노, 아미노-알킬아미노티오카보닐아미노, Het-알킬아미노티오카보닐아미노, 알킬옥시알킬-아미노티오카보닐아미노 또는 알킬설포닐알킬아미노티오카보닐아미노이다)의 라디칼인, 화학식 (Ih) (여기에서, Rh는 X가 산소일 때, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 아릴옥시아릴 또는 알킬옥시카보닐-알킬이거나, 또는 X가 황일 때, 아릴, Het-, 아미노알킬, Het-알킬, 알킬옥시알킬 또는 알킬-설포닐알킬이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XIII) (여기에서, X는 카보닐아미노 화합물의 제조에 대하여 O이나, 티오카보닐아미노 화합물의 제조에 대하여서는 S이다)의 화합물과 R-DIEA, R-트리스아민, R-NCO를 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 알킬아미노티오카보닐, 알킬옥시카보닐아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 아릴알킬아미노티오카보닐 또는 아릴카보닐아미노티오카보닐이다)의 라디칼인, 화학식 (Ii) (여기에서, Ri는 알킬, 알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴카보닐이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물 및 폴리스티렌-이소시아네이트와 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 방법과 유사한 방식으로, A가 화학식 (c) (여기에서, R4는 알킬아미노카보닐, 아릴아미노-카보닐 또는 알킬옥시카보닐알킬아미노카보닐이다)의 라디칼인, 화학식 (Ij) (여기에서, Rj는 알킬, 아릴, 또는 알킬옥시카보닐알킬이다)으로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물과 폴리스티렌-이소시아네이트를 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (c) (여기에서, p 및 q는 각각 2이고, R4는 알킬설포닐옥시알킬이다)의 라디칼인, 화학식 (Ik) (여기에서, Rk는 알킬설포닐이다)으로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XVII) (여기에서, L4는 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어 클로로이다)의 화합물과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
A가 화학식 (d) (여기에서, 기 R6은 3-위치에 있고, 알킬옥시카보닐메틸 또는 하이드록시 카보닐메틸이다)의 라디칼인, 화학식 (Im-1) 및 (Im-2)로 나타내는 (여기에서, 각각 Rm1은 알킬이다) 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물을 예를 들어, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기로 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 처리하여 반응시킴으로서 제조되어, 폐환 (ring closure)을 행하여 화학식 (Im-1) 및 (Im-2)의 화합물의 혼합물을 형성할 수 있고, 이는 통상적인 방식, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
화학식 (Im-1)의 화합물은 화학식 (Im-3)으로 나타내는 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시에틸이다)로, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 환원함으로써 변환될 수 있다. 화학식 (Im-3)의 수득한 화합물은 화학식 (Im-4)로 나타내는 화학식 I의 화합물 (여기에서, R6은 알킬설포닐옥시에틸이다)로, 예를 들어 알킬설포닐 할라이드 (예를 들어, 클로라이드)로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 처리함으로서 변환될 수 있다. 화학식 (Im-4)의 화합물은 화학식 (Im-5)으로 나타내는 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R6은 알킬옥시에틸 또는 아릴옥시에틸이다). 화학식 (Im-4)의 화합물은 화학식 (Im-5) (여기에서, Rm2는 알킬 또는 아릴이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R6은 알킬옥시에틸 또는 아릴옥시에틸이다)로, 예를 들어, 화학식 Rm2-M의 화합물 (여기에서, M은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨이다)로 메탄올 또는 (CH3)2CHO과 같은 적절한 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있다. 택일적으로, 화학식 (Im-4)의 화합물은 화학식 (Im-6) (여기에서, Rm3은 모노- 또는 디-알킬아미노이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물로, 예를 들어 화학식 Rm3H의 화합물로 산화칼슘과 같은 염기의 존재하에서, 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있다.
화학식 (Im-2)의 화합물은 택일적으로, 화학식 (Im-7) (여기에서, Rm4는 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 아릴아미노이다)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R6은 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐메틸 또는 아릴아미노카보닐메틸이다)로, 화학식 Rm4H의 화합물로 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, (CH3)2CHO 및 디사이클로헥산카보디이미드의 존재하에서 처리함으로써 변환될 수 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 예를 들어, 실시예에서 하기에 기술된 바와 같이 통상적으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어, 하기와 같은 해당 분야에 알려져 있는 변형 반응에 따라 서로 변환될 수 있다:
(a) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 옥소이다)로, ClCOCOCl과 같은 산화제로, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 일반적으로는 디클로로메탄 및/또는 DMSO과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고;
(b) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 옥소이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 젬(하이드록시)(알킬)이다)로, CH3MgCl과 같은 그리냐드 시약으로 일반적으로는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있으며;
(c) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 알킬옥시이다)로, 알킬 할라이드, 예를 들어 알킬 아이오다이드와 같은 적절한 알킬화제로 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 일반적으로는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고;
(d) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 아릴옥시이다)로, 적절한 아릴화제, 예를 들어, 대응하는 페놀로 예를 들어, 트리페닐포스핀 및 CH3CH2CON=NCOCH2CH3의 존재하에서, 일반적으로는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고; 유사한 방식으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시알킬이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 아릴옥시알킬이다)로 변환될 수 있으며;
(e) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 알킬옥시카보닐이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시카보닐이다)로, 염기성 조건하에서, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 존재하에서, 일반적으로는 디옥산과 같은 수성 용매중에서 가수분해함으로써 변환될 수 있고;
(f) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 알킬옥시카보닐 또는 알킬옥시카보닐알킬이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시알킬이다)로, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서, 일반적으로는 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중에서 환원시킴으로써 변환될 수 있으며;
(g) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R2는 할로 (예를 들어, 아이오도)이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R2는 시아노이다)로, 시아나이드 화합물, 예를 들어 아연 시아나이드로 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 화합물의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고;
(i) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 또는 아릴알킬카보닐옥시이다)로, 적절한 아실화제 예를 들어, 아실 할라이드 예를 들어 아실 클로라이드로 중합체-지지-DIPEA, -DIEA 또는 -트리스아민의 존재하에서, 일반적으로는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있으며; (ii) 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R3은 하이드록시알킬이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 알킬옥시카보닐옥시알킬이다)로, 적절한 아실화제, 예를 들어, 아실 할라이드, 예를 들어 아실 클로라이드로, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 일반적으로는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고;
(h) A가 화학식 (a)의 라디칼이고, m은 2이며 두개의 R3 기는 각각 하이드록시 및 1-프로페닐인, 하기에서 화학식 (In-1)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (In-2)의 화합물로, 예를 들어, I(Py)2.BF4로 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고, 이는 그 후, A가 화학식 (b)의 라디칼이고, 환 B는 하이드록시메틸기로 치환된, 하기에서 화학식 (In-3)의 화합물로 나타내는 화학식 (I)의 화합물로, 예를 들어, 소듐 메톡사이드로 적절한 용매, 예를 들어 메탄올중에서 처리함으로써 변환될 수 있으며;
(j) A가 화학식 (a) (여기에서, R3은 하이드록시알킬이다)의 라디칼인, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R3은 알킬아미노-카보닐옥시알킬, 아릴아미노카보닐옥시알킬 또는 아릴알킬아미노카보닐옥시알킬이다)로, 적절한 RONCO 화합물 (여기에서, RO는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)로 예를 들어, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 일반적으로는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 처리함으로써 변환될 수 있고; 유사한 방식으로; 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, R6은 하이드록시알킬이다)은 화학식 (I)의 대응하는 화합물 (여기에서, R6은 알킬아미노카보닐옥시알킬이다)로 변환될 수 있다.
상기 언급된 중간체 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 하기의 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III)의 중간체 화합물은 Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)에 의해 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
택일적으로, 화학식 (III)의 중간체 화합물은, 또한, 화학식 (XIX)의 에폭시드 유도체를 화학식 (XX)의 그리냐드 시약과 반응시켜 제조될 수 있고, 여기에서 X는 적절하게 할로이며, 따라서, 화학식 (XXI)의 중간체 화합물을 형성하고, 이는 그 후, Monkovic et al에서 기술된 것과 같은 알려져 있는 방법에 따라 고리화될 수 있다.
화학식 (XIX)의 에폭시드는 화학식 (XXII)의 중간체 화합물을 적절한 퍼옥사이드, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산으로 에폭시화하는 것과 같은 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 알려져 있는 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 향류분배 (counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등으로 분리될 수 있다.
실험부
이후, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드로 정의되고, "DCM"는 디클로로메탄으로 정의되며, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로 정의되고, "DMSO"는 디메틸설폭시드로 정의되고, "Et2O"는 디에틸 에테르로 정의되고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트로 정의되며, "EtOH"는 에탄올로 정의되고, "MeOH"는 메탄올로 정의되며, "TFA"는 트리플루오로아세트산으로 정의되고, "THF"는 테트라하이드로푸란으로 정의되었다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
[2R-(2α,3aα,12bβ)]-11-플루오로-2-하이드록시메틸-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란 (4.1 g, 0.0144 mol)을 DCM (20 ml)중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.0173 mol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음배스상에서 냉각시켰다. DCM (10 ml)중에 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (0.0159 mol)의 용액을 ± 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 10 % 수성 탄산칼륨 용액중에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (30 ml)중에서 교반하였다. 10% 수성 탄산칼륨 용액 (30 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 5.8 g (92%)의 [2R-(2α,3aα,12bβ)]11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄올-4-메틸벤젠설포네이트, 중간체 1을 수득하였다. 이러한 중간체를 제조하는 택일적인 방법이 WO03/048146 [CAS 번호= 543741-40-8]에 기술되었다.
실시예 A2
중간체 2의 제조
티오닐 클로라이드 (0.006325 mol)를 0 ℃에서 톨루엔 (6 ml)중에 화합물 156 (0.001265 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 10시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 톨루엔 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 2를 수득하였다.
실시예 A3
중간체 3의 제조
THF중에 중간체 1 (0.023 mol), 피페라진 (0.23 mol) 및 산화칼슘 (2.3 mol)의 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 140 ℃ (오일배스 온도)에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 녹이고, 두번 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 (진공), 중간체 3을 갈색 오일로 수득하였다.
실시예 A4
a) 중간체 4의 제조
THF (15 ml)중에 중간체 1 (0.0068 mol), 2-아미노-에탄올 (0.068 mol) 및 산화칼슘 (0.068 mol)의 혼합물을 120 ℃ (오일배스 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 수득한 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 분배하고; 유기층을 분리하고, NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류한 오일을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2.2 g (99 %)의 중간체 4를 수득하였다.
b) 중간체 5의 제조
물 (30 ml)중에 중간체 4 (0.0067 mol), (E)-4-브로모-2-부텐산, 에틸 에스테르 (0.0067 mol) 및 트리에틸아민 (0.0067 mol)의 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (0.010 mol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, DCM/물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 2.8 g의 중간체 5를 수득하였다 (다음 반응 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용함).
실시예 A5
중간체 6의 제조
4-메틸모폴린 (0.078 mol) 및 DCM중에 카보노클로리드산, 4-니트로페닐 에스테르 (0.0157 g)의 용액을 무수 DCM (200 ml)중에 중합체-결합 4-머캅토페놀 (Aldrich, 카탈로그 번호 511714, 0.039 mol; 로딩 1.3 mmol/g)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 압력을 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, THF/DCM (무수)으로 세척하고, 건조시켜 (진공) 중간체 6을 수득하였다.
실시예 A6
a) 중간체 7의 제조
THF (20 ml) 및 메탄올 (10 ml)중에 4-옥소-3-(2-프로페닐)-1-피페리딘카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.67 mmol)의 혼합물에 실온에서 소듐 테트라하이드로보레이트 (3.33 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 7을 0.411 g 수득하였다.
b) 중간체 8의 제조
TFA (0.102 mol, DCM중에 30% 용액)를 중간체 7 (0.01019 mol)에 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 N2하에서 4시간 동안 교반하였다. 20 % 수성 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4) 용매를 감압하에서 증발시켜, 2.45 g의 중간체 8을 수득하였다 (무색 오일, 추가 정제없이 그대로 사용함).
실시예 A7
a) 중간체 9의 제조
DCM (50 ml)중에, J. Med. Chem. 2005, Vol. 48 No. 6, pages 1709-1712 (0.0106 mol)에 기술된 
, 비스(피리딘)아이오도늄 테트라플루오로보레이트 (0.0117 mol) 및 TFA (0.0212 mol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서, N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 (2 × 50 ml) 및 염수 (2 × 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (오일)을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (용리액: 헵탄/EtOAc 9/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 3.9 g의 (68.4%) 중간체 9를 수득하였다.
실시예 A8
중간체 10의 제조
THF (q.s.)중에 중간체 1 (0.01824 mol), tert-부틸 4-피페리딜카바메이트 (10 g) 및 산화칼슘 (q.s.)의 혼합물을 교반하고, 130 ℃ (오일배스 온도)에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 전류물을 EtOAc중에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다 (진공). 잔류물을 DCM (탈보호)중에 25% TFA 용액에 녹였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM중에 녹인 후, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 두번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시 켰다 (진공). 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 10을 수득하였다.
실시예 A9
중간체 11의 제조
[2R-(2α,3aα,12bβ)]11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민 (WO 03/048146호에 기술됨) (0.0114 mol) 및 1-피페라진-에탄올 (0.0342 mol)을 마이크로파 조건하에서 조사 (irradiate)하였다 (출력: 500 Watt; 150 ℃; 15분). 그 후, 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 97/3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2.5 g의 중간체 11을 오렌지색 오일로 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
THF (30 ml)중에 중간체 1 (0.00253 mol), 3-피롤리디놀 (0.00759 mol) 및 산화칼슘 (0.250 g)의 혼합물을 교반하고, 140 ℃ (오일배스 온도)에서 8시간 동안 가열한 후, 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 분취 (prep) 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (유리 염기)을 디에틸 에테르중에 용해시키고, 에탄디오산염 (1:1)으로 변환시켰다. 침전물을 여과한 후, 건조시켜 화합물 1을 수득하였다.
실시예 B2
화합물 144의 제조
중간체 1 (0.00096 mol), 4-피페리디놀 (0.0012 mol), 산화칼슘 (0.013 mol) 및 무수 THF (q.s.)를 140 ℃ (오일배스 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합 물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 증발시키고 (진공), 잔류물을 DCM중에 녹이고, 수성 포화 Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 증발시켰다 (진공). 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 100/0, 98/2). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산으로 처리하고, Et2O중에서 에탄디오산염으로 변환시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.070 g의 화합물 144를 수득하였다.
실시예 B3
화합물 153 및 154의 제조
아세토니트릴 (q.s.)중에 중간체 1 (0.00091 mol), 4-피페리딘에탄올 (0.00456 mol) 및 산화칼슘 (0.0045 mol)의 혼합물을 교반하고, 밀봉 튜브중에서 3일간 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하 였다 (용리액: DCM/MeOH 98.5/1.5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.343 g의 화합물 153을 수득하였다. 이 분획의 일부를 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 에탄디오산염으로 변환시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고 건조시켜 화합물 154를 수득하였다.
실시예 B4
화합물 272의 제조
중간체 1 (0.00044 mol) 및 
(0.00088 mol) [Journal of Heterocyclic Chemistry (1968), 5(4), 467-9에 기술됨], 탄산칼륨 (0.00088 mol) 및 DMF (q.s.)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 160 ℃로 20분간 조사하고, 용매를 N2-흐름하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF중에 용해시킨 후, 폴리스티렌-메틸이소시아네이트 (3 eq., Aldrich, ref 47368-5: 200-400 메시; 로딩 1.85 mmol/g)) (0.00044 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 ml)중에 용해시키고, 폴리스티렌-SO3H (3 eq., Fluka, ref 06423, 20-50 메시, 로딩 4.6 mmol/g) (0.00044 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 진탕하고, 세척하고, MeOH/NH3 (포화)로 두번 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 대응하는 에탄디오산염으로 변환시켜, 화합물 272를 수득하였다.
실시예 B5
실시예 276의 제조
아세토니트릴 (10 ml)중에 중간체 1 (1 moL.당량), 1,2,3,4-테트라하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린, 염산염 (3 moL.당량) 및 탄산칼륨 (2 moL.당량)의 혼합물을 교반하고, 130 ℃에서 45분간 마이크로파 오븐에서 (600W)로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM중에 녹인 후, 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 276을 수득하였다.
실시예 B6
화합물 277 및 278의 제조
아세토니트릴 (20 ml)중에 중간체 1 (0.00137 mol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.00682 mol) 및 산화칼슘 (0.00696 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브중에서 100 ℃로 2일간 가열한 후, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.300 g의 화합물 277 (유리 염기)을 수득하였다. 잔류물의 일부를 에탄디오산염으로, Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 변환시키고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 화합물 278을 수득하였다.
실시예 B7
a) 화합물 161 및 162의 제조
아세토니트릴 (20 ml)중에 중간체 1 (0.000456 mol), 4-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.00458 mol) 및 산화칼슘 (0.00232 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브중에서 100 ℃로 3일간 가열한 후, 현탁액을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 (용리액: DCM/MeOH 100/0 → 99/1), 플래시 컬럼 크로마토그래피로 추가적으로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.288 g의 화합물 161을 수득하였다. 잔류한 오일을 에탄디오산염으로 변환하였고, 이를 수집하고, 진공에서 건조시켜, 0.085 g의 화합물 162 (32.7 %)를 수득하였다.
b) 화합물 156 및 157의 제조
1,4-디옥산 (70 ml)중에 화합물 161 (0.01818 mol) 및 수산화리튬 (수성 용 액, 20 ml, 0.02 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 동결건조하여 7 g (백색 고체)의 화합물 156을 수득하였다. 이 분획의 일부를 에탄디오산염 (1:1)으로 변환시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 건조시켜 상기 염, 화합물 157을 회색 고체로 수득하였다.
c) 화합물 l78의 제조
1-데칸아민 (0.00029 mol) 및 PS-디이소프로필아민 (Aldrich, ref 53873-6; 100-200 메시, 로딩 2.0-3.5 mmol/g) (0.000408 mol)을 DCM (2 ml) 및 TFA (촉매량(cat.quant.), 3방울)중에 중간체 2 (0.0002415 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DMF (2 ml)중에 PS-트리아민 (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 메시, 로딩 4.2 mmol/g) (0.0004 mol), MP-카보네이트 (Fluka, ref 21850; 로딩 3.5 mmol/g) (0.00096 mol) 및 PS-이소시아네이트 (3 eq., Aldrich, ref 47368-5: 200-400 메시; 로딩 1.85 mmol/g) (0.0003 mol)의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 화합물 178을 수득하였다.
실시예 B8
화합물 166의 제조
PS-디이소프로필아민 (Aldrich, ref 53873-6; 100-200 메시, 로딩 2.0-3.5 mmol/g) (0.200 g)을 DCM으로 두번 세척한 후, 무수 DCM (15 ml)중에 현탁화하였다. 화합물 144 (0.00023 mol) 및 아세틸 클로라이드 (0.00025 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 중합체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기 여과액을 결합시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산으로 처리하고, Et2O중에 에탄디오산염으로 변환시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.047 g의 화합물 166을 수득하였다.
실시예 B9
화합물 86의 제조
에틸이소시아네이트 (0.9 당량)를 실온에서 한번에 DCM (6 ml)중에 중간체 3 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 폴리스티렌-이소시아네이트 (3 eq., Aldrich, ref 47368-5: 200-400 메시; 로딩 1.85 mmol/g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 중합체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 대응하는 유리 염기를 수득하고, 이를 대응하는 에탄디오산 염 (ethanodioic acid salt)으로 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 변환시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 화합물 86을 수득하였다.
실시예 B10
화합물 119의 제조
DMSO (5 ml)중에 중간체 3 (0.425 mmol) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-피리딘 (1.275 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 45분간 마이크로파 오븐에서 300 Watt로 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리시킨 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 역상에서 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 TFA 염으로 변환시켜 화합물 119를 수득하였다.
실시예 B11
화합물 78의 제조
사이클로프로판카보닐 클로라이드 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)을 DCM (3 ml)중에 중간체 3 (0.000567 mol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. PS-트리스아민 (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 메시, 로딩 4.2 mmol/g), 1 당량)을 첨가하여, 1시간 동안 교반하면서 과량의 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 제거 (scavenge) 하였다. 그 후, 수지를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 유리 염기 잔류물을 Et2O중에 용해시키고, 에탄디오산염 (1:1)으로 변환시켰다. 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 0.04742 g의 화합물 78을 수득하였다.
실시예 B12
a) 화합물 7의 제조
DMSO (무수, 0.005 mol)를 -60 ℃에서 DCM (무수, 1 ml)중에 에탄디오일 디클로라이드 (0.0025 mol)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 5분간 -60 ℃에서 교반하였다. DCM (2 ml)중에 화합물 1 (0.0005 mol)의 유기 염기 혼합물을 -60 ℃에서 첨가하였고, 수득한 혼합물을 2시간 동안 -60 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (0.007 mol)을 -60 ℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였고; 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 매니폴드 (manifold) (진공)에서 정제하였다 (용리액 1: DCM; 용리액 2: DCM/EtOAc 4/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 세척하고, 건조시켜 0.077 g (22 %)의 화합물 7을 수득하였다.
b) 화합물 39의 제조
클로로메틸-마그네슘 (0.00059 mol)을 0 ℃에서 무수 THF (1 ml)중에 화합물 7 (0.00028 mol)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 % 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: DCM/MeOH 95/5; 용리액 2: DCM/(MeOH/NH3) 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르중에 에탄디오산염으로 변환시켰다. 수득한 침전물을 수집하고, 찬 Et2O로 세척하 고, 진공에서 건조시켜 0.0985 g (77 %)의 화합물 39를 수득하였다.
실시예 B13
화합물 69의 제조
PS-CNBH4Na (Fluka, ref 17337; 로딩 2.5-4.5 mmol/g) (0.0006 mol)를 THF/아세트산 (2.2 ml/ 0.14 ml) (2.34 ml)중에 중간체 3 (0.0002414 mol) 및 사이클로헥산카복스알데히드 (0.0003621 mol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제의 잔류물을 PS-SO3H (3 eq., Fluka, ref 06423, 20-50 메시, 로딩 4.6 mmol/g) 및 MeOH (0.000361 mol)으로 처리하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 수지를 암모니아 (amonia)로 포화시킨 MeOH로 5시간 동안 처리하였다. 수지를 여과하고, MeOH-암모니아 용액을 진공에서 농축시켜, 화합물 69를 수득하였다.
실시예 B14
화합물 56의 제조
2-프로판올 (20 ml)중에 중간체 3 (0.000567 mol) 및 4-클로로페닐글리시딜 에테르 (2 equiv)의 혼합물을 밤새 130 ℃ (오일배스 온도)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 대응하는 유리 염기를 수득하였고, 이를 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 대응하는 에탄디오산 염으로 변환시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 0.05628 g의 화합물 56을 수득하였다.
실시예 B15
a) 화합물 159 및 160의 제조
아세토니트릴 (20 ml)중에 중간체 1 (0.00182 mol), 3-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.00914 mol) 및 산화칼슘 (0.00928 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브중에서 100 ℃로 2일간 가열한 후, 현탁액을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.4794 g의 화합물 159를 수득하였다. 잔류물의 일부를 에탄디오산염으로 변환시키고, 이를 수집하여 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 대응하는 에탄디오산염, 화합물 160을 수득하였다.
b) 화합물 147의 제조
Et2O (20 ml)중에 화합물 159 (0.000909 mol)의 혼합물을 N2하에서 -20 ℃로 교반하고, THF (0.00136 mol)중에 LiAlH4 1M을 적가한 후, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 수성 10 % NH4Cl 용액을 적가하고, 수득한 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 97/3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시키고, 이를 수집하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.363 g (80.5 %, 두개의 디아스테레오이성질체의 혼합물)의 화합물 147을 수득하였다.
실시예 B16
a) 화합물 134 및 135의 제조
THF (10 ml)중에 중간체 5 (0.0055 mol) 및 2-메틸-2-프로판올, 칼륨 염 (0.006 mol)의 혼합물을 -50 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM/물로 분배하였다. 수성층을 수차례 DCM으로 추출하고; 유기층을 결합시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액 1: DCM/MeOH 99/1; 용리액 2: DCM/MeOH 95/5). 두개의 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 두개의 분획을 각각 그의 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 각각 여과하고, 세척하고 건조시켜, 각각 화합물 135 및 화합물 134를 수득하였다.
b) 화합물 136의 제조
DMF (5 ml)중에 화합물 134 (0.00062 mol)의 유리 염기, N,N-디메틸아민 (0.00003 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.0010 mol) 및 N,N'-메탄테트라일-비스사이클로헥산아민 (0.0010 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물/DCM으로 분배하고, 수성층을 수차례 DCM으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, NaHCO3 및 염수로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 93/7). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 수집하여 찬 Et2O로 세척하고, 건조시켜 0.055 g의 화합물 136을 수득하였다.
c) 화합물 139의 제조
DMF (5 ml)중에 화합물 134 (0.00085 mol)의 유리 염기, 4-메톡시-벤젠아민 (0.00127 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.00127 mol) 및 N,N'-메탄테트라일-비스사이클로헥산아민 (0.00127 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물/DCM으로 분배하고, 수성층을 수차례 DCM으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 93/7). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 수집하고, 건조시켜 0.025 g의 화합물 139를 수득하였다.
d) 화합물 129의 제조
THF (10 ml)중에 화합물 135 (0.00296 mol) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.003 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM/물로 분배하였다. 수성층을 수차례 DCM으로 추출하고; 유기층을 결합시키고, 수성 수산화나트륨 (1N)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 11 g (93 %)의 화합물 129의 유리 염기를 수득하였다. 이 잔류물의 소량을 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 129를 수득하였다.
e) 화합물 138의 제조
DCM (15 ml)중에 화합물 129 (0.00277 mol)의 유리 염기, 메탄설포닐 클로라이드 (0.00305 mol), 트리에틸아민 (0.004155 mol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.000277 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM/물로 분배하였다. 수성층을 수차례 DCM으로 추출하고; 유기층을 결합시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/MeOH 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.8 g (61 %)의 화합물 138을 수득하였다.
f) 화합물 130의 제조
MeOH (10 ml)중에 화합물 138 (0.0002 mol) 및 NaOCH3/MeOH (3 ml)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 130 ℃로 50분간 교반하고, 수득한 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM중에 용해시키고; 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬 럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 98/2). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류한 오일을 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써, 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 건조시켜 0.020 g의 화합물 130을 수득하였다.
g) 화합물 132의 제조
THF (10 ml)중에 화합물 138 (0.00023 mol), N-,N-디메틸아민(0.0023 mol, THF중에 2.0 M) 및 산화칼슘 (0.0023 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브중에서 120 ℃ (오일배스 온도)로 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류한 오일을 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 0.060 g의 화합물 132를 수득하였다.
h) 화합물 131의 제조
DMF (5 ml)중에 화합물 138 (0.000147 mol) 및 페놀, 나트륨 염, 삼수화물 (0.000441 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 180 ℃으로 50분간 교반한 후, 용매를 N2하에서 50 ℃로 증발시켰다. 잔류물을 DCM중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 97/3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시키고; 수득한 침전물을 수집하여 찬 Et2O로 세척하고, 건조시켜 화합물 131을 수득하였다.
실시예 B17
화합물 4의 제조
화합물 1의 유리 염기 (0.00028 mol)를 0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (5 ml)중에 수소화나트륨 (광물유중에 60%, 0.00056 mol)의 빙냉 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 20분간 0 ℃에서 교반하였다. 아이오도메탄 (0.00056 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/EtOAc 1/1, 0/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로, Et2O을 사용하여 변환시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 찬 Et2O로 세척하고, 건조시켜 0.0298 g (29 %)의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 B18
화합물 98의 제조
DCM (5 ml)을 수지 중간체 6 (0.000215 mol)에 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하고, 여과하였다. DCM (10 ml)을 세척한 필터 잔류물에 첨가한 후, 과량의 사이클로옥탄아민 (0.00215 mol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수지를 자동적으로, DCM (5 × 5ml), THF (5 × 5 ml), MeOH (5 × 5 ml), DCM (1 × 5 ml) 및 아세토니트릴 (1 × 5 ml)로 세척하였다. 무수 아세토니트릴 (10 ml) 및 중간체 3 (0.0002365 mol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.00086 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 60 ℃에서 교반한 후 여과하였다. 잔류물을 Et2O/EtOH (7/2)중에 용해시키고, 에탄디오산염으로 변환시켰다. 침전물을 여과한 후, 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 98을 수득하였다.
실시예 B19
a) 화합물 11의 제조
아세토니트릴 (10 ml)중에 중간체 1 (0.001 mol), 3-피롤리딘카복실산, 메틸 에스테르 (0.003 mol) 및 산화칼슘 (0.100 g)의 혼합물을 마이크로파 오븐중에서 30분간 130 ℃로, 그 후, 160 ℃로 30분간 가열하였다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액 1: DCM/EtOAc 1/1, 0/1; 용리액 2: DCM/MeOH 96/4). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.215 g (54 %)의 화합물 11의 유리 염기를 수득하였다.
잔류물의 일부 (0.100 g)를 분리하고, EtOH중에서 에탄디오산염으로 변환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 찬 Et2O로 세척한 후, 건조시켜 0.1065 g의 화합물 11을 수득하였다.
b) 화합물 10의 제조
물 (0.5 ml)중에 수산화나트륨 (0.00031 mol)의 혼합물을 디옥산 (5 ml)중에 화합물 11 (0.00028 mol)의 유리 염기의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O으로 세척하고, 건조시켜 0.0735 g (69 %)의 화합물 10을 수득하였다.
실시예 B20
a) 화합물 5의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.00013 mol)를 무수 THF (1 ml)중에 화합물 11 (0.00013 mol)의 유리 염기의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 용액 (촉매량, 수 방울)을 기 체 생성이 중단될 때까지 첨가하였다. DCM를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: DCM/MeOH 95/5; 용리액 2: DCM/(MeOH/NH3) 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 처리하여, 고체를 제공하였고, 이를 진공에서 건조시켜 0.0196 g (41 %)의 화합물 5를 수득하였다.
b) 화합물 25의 제조
THF (q.s.)중에 화합물 5 (0.000136 mol), 4-메톡시-페놀 (0.00027 mol), 디아젠디카복실산, 디에틸 에스테르 (0.00027 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.00027 mol)의 혼합물을 30분간 마이크로파 오븐중에서 90 ℃로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH (5 ml)중에서 용해시켰다. 앰버리스트 (Amberlyst) 15 (0.00054 mol)를 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 48시간 동안 실온에서 진탕하고, 여과하였다. 수지를 3회 MeOH로 세척한 후 (MeOH 추출물은 버린다), MeOH/NH3 (3 ml)를 수지에 첨가한다. 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 진탕하고, 여과하였다. 수지를 3회 MeOH/NH3으로 세척하고, 여과액을 결합시키고, 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: DCM/EtOAc 1/1; 용리액 2: DCM/MeOH 96/4). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.0097 g (15 %)의 화합물 25를 수득하였다.
실시예 B21
a) 화합물 271의 제조
디옥산 (10 ml)중에 중간체 8 (0.015 mol) 및 아세토니트릴 (10 ml)의 용액을 THF (100 ml)로 희석시킨 후, 중간체 1 (0.005 mol)과 산화칼슘 (0.15 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 140 ℃에서 가열하였다. 현탁액을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3)(포화) 97/3). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.153 g의 화합물 271을 수득하였다.
b) 화합물 279의 제조
비스(피리딘)아이오도늄 테트라플루오로보레이트 (0.001717 mol)를 DCM (q.s.)중에 화합물 271 (0.001717 mol)의 혼합물에 실온에서 N2하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: EtOAc/헵탄 2/4). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.320 g의 화합물 279를 수득하였다 (추가 정제 없이, 다음 반응 단계에서 그대로 사용함).
c) 화합물 274의 제조
MeOH (5 ml)중에 화합물 279 (0.0006 mol) 및 CH3ONa/MeOH 30% (0.006 mol) 의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 100 ℃로 20분간 조사하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시켰다. 수득한 침전물을 수집하고, 건조시켜 0.100 g의 화합물 274를 수득하였다.
실시예 B22
a) 화합물 258의 제조
THF (25 ml)중에 중간체 9 (0.00186 mol), 3-피롤리디놀 (0.0186 mol) 및 산화칼슘 (0.186 mol)의 혼합물을 16시간 동안 120 ℃로 교반한 후, 수득한 현탁액을 셀라이트상에서 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3의 수성 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 미리 정제하고, 생성물 분획을 수집하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 라디칼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.480 g의 화합물 258을 수득하였다.
b) 화합물 260의 제조
화합물 258 (0.00014 mol), 아연 시아나이드 (0.00009 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.000014 mol)을 실온에서 DMF (10 ml, 미리 탈산소화함)에 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ (실온에서 120 ℃로, 5분간)로 15분간 마이크로파 조건하에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 용매 (DMF)를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/(MeOH/NH3) 95/5). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산염으로 변환시키고, 수득한 고체를 수집하여 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 260을 수득하였다.
실시예 B23
화합물 218의 제조
중간체 10을 DCM중에 용해시키고, 2-클로로벤질 클로로포르메이트 (1.1 eq)를 첨가하였다. 중합체 지지 DIPEA (Aldrich, ref 53, 873-6; 100-200 메시; 로딩 2.0-3.5 mmol/g, 2.5 eq)를 첨가하고, 바이알 (vial)을 밤새 진탕하였다. 중합체 지지 트리스아민 (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 메시; 로딩 4.2 mmol/g, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 순수한 화합물 또는 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제되는 혼합물을 수득하였다. 순수한 화합물을 DCM중에 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 대응하는 트리플루오로아세테이트 염으로 변환시키고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 화합물 218을 수득하였다.
실시예 B24
화합물 244의 제조
중간체 10을 DCM중에 용해시키고, 프로필이소시아네이트 (1.1 eq)를 첨가하였다. 바이알을 밤새 진탕하였다. 중합체 지지 트리스아민 (Aldrich, ref 47, 210-7; 200-400 메시; 로딩 4.2 mmol/g, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 순수한 화합물 또는 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제되는 혼합물을 수득하였다. 순수한 화합물을 DCM중에 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 대응하는 트리플루오로아세테이트 염으로 변환시키고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 화합물 244를 수득하였다.
실시예 B25
화합물 108의 제조
DCM (6 ml)중에 중간체 3 (0.000113 mol)의 혼합물에 실온에서 1-이소티오시아네이토-부탄 (0.9 equiv., 0.0001 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 중합체 연결 (linked) -N=C=O (Aldrich, ref 47, 368-5; 200-400 메시, 로딩 1.85 mmol/g, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM, 그 후, DCM/MeOH-NH3 98/2). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 대응하는 유리 염기를 수득하고, 이를 Et2O중에 옥살산으로 처리함으로써 대응하는 옥살레이트 염으로 변형시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 108을 수득하였다.
실시예 B26
화합물 53의 제조
메탄설포닐 클로라이드 (0.00225 mol)을 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 무수 DCM (10 ml)중에 중간체 11 (0.0015 mol)의 용액에 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 건조시켰다 (용리액: DCM/MeOH 98/8). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.390 g의 화합물 53을 수득하였다.
이에 의거하여 제조한 최종 화합물은 모두, 달리 명시되지 않는 한, 이성질체의 혼합물이다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
C. 물리화학적 데이터
표 7에 나타낸 LCMS 데이터를 하기의 방법으로 수득하였다:
40℃에 설정한 컬럼 히터가 있는 애질런트사 (Agilent)의 HP 1100으로 HPLC 구배를 제공하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 광다이오드 어레이 (PDA) 검출기를 통과한 후, 빛 산란 검출기 (ELSD) 및 양성 및 음성 이온화 모드로 동시에 작동하는 전자분무 이온화원 (electrospray ionization source)을 가진 Waters-Micromass 비행시간 (ToF) 질량 분석기로 분리된다.
애질런트사의 XDB-C18 카트리지 (3.5μm, 4.6×30 mm)상에서 1 ml/min의 유속으로 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 0.5g/l 암모늄아세테이트 용액, 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건을 80% A, 10% B, 10% C ~ 50% B 및 50% C로 6.0분 내에, 100% B로 6.5분 내에 진행시키고, 7.0분까지 유지하고, 80% A, 10% B 및 10% C로 7.6분에서 재평형화하여, 9.0분까지 유지하였다. 5 μL의 주입 부피를 사용하였다.
1초에 100 ~ 750으로 스캐닝하여 1초의 체류 시간을 사용하여, 고분해능 질량 스펙트럼을 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 3kV였고, 원 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 흡입 기체로 사용하였다. 양성 및 음성 이온화 방식 모두에 대하여 콘 (cone) 전압을 30V로 하였다. 류신-엔케팔린을 락 스프레이 (lock spray)에 대한 레퍼런스로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 데이터를 얻었다.
표 7
D. 약리적 데이터
실시예
D.1: 5-
HT
2A
및 5-
HT
2C
수용체에 대한
시험관내
결합 친화성
화학식 (I)의 화합물과 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 상호작용을 시험관내 방사성리간드 결합 실험에서 평가하였다. 일반적으로, 수용체에 대한 높은 결합 친화성을 가진 낮은 농도의 방사성 리간드를 완충시킨 배지 (0.2 ~ 5ml)중 특정한 수용체 (1 ~ 5mg 조직)를 풍부하게 한 조직 표본의 시료와 함께 배양하였다. 배양 도중, 방사성 리간드는 수용체에 결합한다. 결합의 평형에 도달할 때, 수용체 결합 방사성은 비결합 방사성과 분리되고, 수용체 결합 활성을 계산하였다. 수용체가 있는 시험 화합물의 상호작용을 경쟁 결합 실험에서 평가하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 조직 표본 및 방사성리간드를 함유한 배양 혼합물에 첨가하였다. 방사성리간드의 결합은 시험 화합물에 의해 그의 결합 친화성 및 그의 농도에 비례하여 저 해될 것이다. 하기로 수행한 방사성리간드 결합 연구로 5-HT2 수용체에 대한 화합물의 친화도를 측정하였다: (a) 방사성리간드로 [125I]R91150를 사용한 L929 세포중 발현된 인간 복제 5-HT2A 수용체, 및 (b) 방사성리간드로 [3H]메술레르긴 (mesulergine)을 사용한 CHO 세포중 발현된 인간 복제 5-HT2C 수용체.
실시예
D.2: 인간
D2
L
수용체에 대한
시험관내
결합 친화성
인간 도파민 D2L 수용체-형질감염된 (transfected) CHO 세포의 냉동 막을 녹이고, Ultra-Turrax T25 균질화기를 사용하여 간단히 균질화하고, NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl (각각 50, 120, 2, 1, 및 5 mM, HCl을 사용하여 pH 7.7로 조정함)을 함유한 트리스-HCl 분석 완충제에서 특정 및 비특정 결합에 최적화한 적절한 단백질 농도로 희석시켰다. 방사성리간드 [3H] 스피페론 (Spiperone) (NEN, 특이 활성 ~ 70Ci/mmol)을 분석 완충제에 2 nmol/L의 농도로 희석시켰다. 그 후, 제조한 방사성리간드 (50μl)를 10% DMSO 대조군, 부타클라몰 (10-6mol/l 최종 농도), 또는 중요한 화합물의 50μl와 함께, 400μl의 제조한 막 용액과 함께 배양하였다 (30분, 37℃). Packard Filtermate 수확기를 통해 GF/B Unifilter 플레이트상으로 막-결합 활성을 여과시키고, 빙냉 트리스-HCl 완충제 (50mM; pH 7.7; 6×0.5 ml)로 세척하 였다. 섬광 유체를 첨가하고, Topcount 섬광 계수기로 계산하기 전, 필터를 건조시켰다. 특정한 결합 및 경쟁 결합 비율의 곡선을 S-Plus 소프트웨어 (Insightful사)를 사용하여 계산하였다.
실시예
D.3:
NET
재섭취 억제의
시험관내
측정
래트 뇌로부터 피질을 수집하고, Ultra-Turrax T25 및 듀얼 균질화기를 사용하여, Tris, NaCl 및 KCl (각각 50 mM, 120 mM 및 5 mM, pH 7.4)을 함유한 빙냉 균질화 완충액중에서, 특정 및 비특정 결합에 대하여 최적화된 적절한 단백질 농도로 희석시키기 전 균질화하였다. Tris, NaCl 및 KCl (각각 50 mM, 300 mM 및 5 mM, pH 7.4)을 함유하는 빙냉 분석 완충제에 20 nmol/L의 농도로 희석시킨 방사성 [3H]Nixosetine (NEN, NET-1084, 특정 활성 ~ 70 Ci/mmol)으로 결합을 수행하였다. 그 후, 제조한 방사성 리간드 (50 μl)를 적절한 단백질 농도 (400 μl)로 미리 희석시킨 막 제제 (membrane preparations), 50 μl의 10 % DMSO 대조군, 마진돌 (Mazindol) (최종 농도, 10-6 mol/L), 또는 중요한 화합물로 배양하였다. Packard Filtermate 수확기를 통해 GF/B Unifilter 플레이트상으로 여과시킴으로써, 막-결합 활성을 검출하고, 빙냉 Tris-HCl 완충제 (NaCl 및 KCl 함유 (50 mM, 120 mM 및 4 mM; pH 7.4; 6 × 0.5 ml))로 세척하였다. 섬광 유체를 첨가하기 전 필터를 24시간 동안 건조시켰다. Topcount 섬광 계수기에서 계수하기 전 24시간 동안 섬광 유체가 필터를 포화시키도록 하였다. 특정한 결합 및 경쟁 결합 비율의 곡선을 S- Plus 소프트웨어 (Insightful사)를 사용하여 계산하였다.
결과를 각 화합물에 대한 pIC50 수치로 하기 표 8에 제공하였다.
표 8
n.d. = 측정되지 않음 (not determined)
E. 조성물
실시예
이들 실시예에 걸쳐 사용된 "활성 성분" (A.I.)는 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
실시예
E.1: 경구 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 (9g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 (1g)를 끓는 정제수 (4 l)에 용해시켰다. 이 용액 3 l에 우선 2,3-디하이드록시부탄이산 (10g), 그 후 A.I (20g)을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 결합시키고, 거기에 1,2,3-프로판트리올 (12 l) 및 소르비톨 70 % 용액 (3 l)을 첨가하였다. 소듐 사카린 (40g)을 물 (500ml)에 용해시키고, 라스베리 (2ml) 및 구즈베리 에센스 (2ml)를 첨가하였다. 후자의 용액을 전자와 결합시키고, 물을 q.s. ~ 20 l의 부피로 첨가하여, 차숟가락으로 하나 당 (5ml) 활성 성분 5mg을 함유하는 경구 용액을 제공하였다. 수득한 용액을 적절한 용기에 채웠다.
실시예
E.2: 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조
A.I. (100g), 락토스 (570g) 및 전분 (200g)의 혼합물을 잘 혼합한 후, (200ml)중 소듐 도데실 설페이트 (5g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10g)의 용액으로 적셨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 그 후, 미세결정성 셀룰로오스 (100g) 및 경화 야채유 (15g)를 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여 각각 10mg의 활성 성분을 함유한 정제 10,000개를 제공하였다.
코팅
변성 에탄올 (75ml)중 메틸 셀룰로오스 (10g)의 용액에 디클로로메탄 (150ml)중 에틸 셀룰로오스 (5g)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (75ml) 및 1,2,3-프로판트리올 (2.5ml)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 (10g)을 녹이고, 디클로로메탄 (75ml)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 후, 마그네슘 옥타데카노에이트 (2.5g), 폴리비닐피롤리돈 (5g) 및 농축된 착색 현탁액 (30ml)을 첨가하고, 전체를 균질하게 하였다. 코팅 장치에서, 이렇게 수득한 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.
실시예
E.3: 주입가능한 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 (1.8g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 (0.2g)를 주입을 위해 끓는 물 (500ml)에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반시키면서 락트산 (4g), 프로필렌 글리콜 (0.05g) 및 A.I. (4g)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 주입을 위해 물을 q.s. ~ 1000ml로 공급하여, 4mg/ml의 A.I.를 포함하는 용액을 제공하였다. 용액을 여과로 살균하고, 살균 용기에 채웠다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염:
상기식에서,i는 0이고;j는 1이며;R1은 플루오로이고;A는 화학식 (a)의 라디칼을 나타내며,
여기에서,(i) m은 1이고;r은 1이며;R3은 3-하이드록시, 3-옥소 또는 3-알킬옥시카보닐이거나; 또는(ii) m은 2이고;r은 1 또는 2이며;R3은 3- 또는 4-하이드록시; 하이드록시로 치환된 3- 또는 4-C1-3알킬; 또는, 3- 또는 4-알킬옥시알킬; 3- 또는 4-알킬옥시카보닐; 3- 또는 4-알킬옥시카보닐알킬; 또는 4,4-(하이드록시)(알킬옥시알킬); 또는 4,4-에틸렌디옥시이거나; 또는A는 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고:
n는 2이고;환 B는 융합된 벤젠 환 또는 산소 헤테로원자를 함유한 융합된 5-원 환을 나타내고; 상기 환은 하이드록시알킬 또는 알킬옥시로 치환되거나; 또는A는 화학식 (d)의 라디칼을 나타내고:
t는 1이고;R6은 하이드록실로 치환된 알킬이며;X는 -CH2- 또는 -O-이고,상기 알킬은 다르게 정의되지 않는 한 1 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는다. - 제 1항에 있어서,- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-온;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;- [4-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-모폴린-2-일]-메탄올;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-올;- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올;- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄올;- 3-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-프로판-1-올;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;- [1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;- [5-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-옥타하이드로-푸로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄올;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-올;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-올;- 2-[1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-에탄올;- 1-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올;- 2-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린; 및- 8-(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-1-옥사-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, [2R-(2α,3aα,12bβ)]-이성질체인 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 옥살레이트 염 또는 트리플루오로아세테이트 염인 화합물.
- 제 4항에 있어서, (1:1) 옥살레이트 염 또는 (1:1) 트리플루오로아세테이트 염인 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 불안, 양극성 장애, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열병, 편두통, 인격 장애 또는 강박 반응성 장애, 사회공포증 또는 공황 발작, 기질성 정신 장애, 아동에서의 정신 장애, 공격성, 노인에서의 기억 장애 및 태도 장애, 중독, 비만, 폭식증에서 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화합물.
- 제 7항에 있어서, 불안, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 남용 약물의 중독성의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화합물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로 제 1항 또는 제 2항의 화합물을 포함하는 불안, 양극성 장애, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열병, 편두통, 인격 장애 또는 강박 반응성 장애, 사회공포증 또는 공황 발작, 기질성 정신 장애, 아동에서의 정신 장애, 공격성, 노인에서의 기억 장애 및 태도 장애, 중독, 비만, 폭식증에서 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1항 또는 제 2항의 화합물과 충분히 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 1항 또는 제 2항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 화학식 (II)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물로 N-알킬화하는 것을 포함하는 제 1항에 따른, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기식에서,i, j, R1, R2, X 및 사이클릭 부분 A는 제 1항에 정의된 바와 같고,W는 할로 또는 유기설포닐기에서 선택되는 이탈기이다. - 삭제
- 삭제
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