BRPI0617508A2 - derivados de 1-azo-bicicloalquila para o tratamento de transtornos psicàticos e neuro degenerativos - Google Patents

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BRPI0617508A2
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methyl
aza
oct
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BRPI0617508-2A
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Dominik Feuerbach
Mathias Frederiksen
Martin Marzi
Bernard Lucien Roy
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Novartis Ag
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Abstract

<B>DERIVADOS DE 1-AZO-BICICLOALQUILA PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS PSICOTICOS E NEURO DEGENERATIVOS<D>A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (1): onde X, R, Y, D, A e B são conforme definidos aqui. Esses compostos são apropriados como agonitas nic-alfa 7 e como tal, para o tratamente de transtornos psicóticos ou neurodegenerativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 1 -AZO-BICICLOALQUILA PARA O TRATAMENTO DE TRANSTOR-NOS PSICÓTICOS E NEURO DEGENERATIVOS".
A presente invenção se refere aos novos derivados de 1-aza- bicicloalquila, aos processos para sua produção, sua utilização como farma-cêuticos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
O W02004 /022556 descreve Aza-bicicloéteres e sua utilizaçãocomo agonistas nic-alfa 7. Os compostos descritos nesse pedido de patentepossuem propriedades valiosas, porém também mostram desvantagens.
Assim, há uma necessidade de se prover compostos adicionais possuindopropriedades valiosas como agonistas nic-alfa 7.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um com-posto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
X representa CH2 ou uma ligação simples;R representa uma C5-Cio arila substituída ou não-substituída ouuma C5-Ci0 heteroarila substituída ou não-substituída, ou um grupoN(R1)(R5)1 ou um grupo N(R2)(CHR3R4);
Y representa um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
D representa NH1NR6, S, S(O), SO2
AeB representam, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C7 alquila sob a condição de que AeB juntos não possam representarhidrogênio ao mesmo tempo, ou
AeB representam em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados formam um grupo C3-C7 cicloalquila,R1 representa hidrogênio, Ci-C4alquila, ou CF3;
R2 representa hidrogênio, Ci-C4 alquila, ou CF3l
R3 representa hidrogênio, C1-C4alquila, ou CF3;
R4 representa a substituída ou não-substituída C5-C10 arila ousubstituída ou não-substituída C5-Ci0heteroarila;
R5 representa a substituída ou não-substituída C5-C10 arila ousubstituída ou não-substituída C5-Ci0 heteroarila;
R6 representa C1-C4 alquila, benzila ou benzila substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio,C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi;
na base de livre ou uma forma de sal de adição.Os termos gerais utilizados aqui preferível e anteriormente e do-ravante estão dentro do contexto da revelação dos significados que se se-guem, a menos que de outra forma indicado.
Onde a forma plural é usada para os compostos, sais e seme-lhantes, ela significa também um composto simples, sal, ou semelhantes.
A menos que de outra forma mencionado, os termos são em-pregados no relatório terão o seguinte significado:
O termo "substituído ou não-substituído" conforme usado aquisignifica que o respectivo radical pode ser substituído por um ou mais, prefe-rivelmente até três, especialmente um ou dois substituintes, especialmenteselecionados de amino, C1-C4 alquila amino, di( C1-C4 alquil)-amino, C3-C5cicloalquila amino, di(C3-C5)cicloalquila amino, N- C1-C4 alquil-N-C3-C5 ciclo-alquila amino, halogênio, C1-C4 alquila, C4-C6 cicloalquila, hidróxi, C1-C4 alcó-xi, C3-C5 cicloalquilóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4 alcóxi, di( C1-C4 alquil)-amino C1-C4alcóxi, carbamoila, N-C1-C4 alquil-carbamoila, N,N-di( C1-C4 alquil)-carbamoila, nitro, ciano, carbóxi, C1-C4 alcóxi carbonila, C1-C4 alcanoila, C1-C4 alcanoilóxi, benzoila, amidino, guanidino, ureído, mercapto, C1-C4 alquilti-o, piridila, fenila, fenóxi, C1-C4 alcóxi fenila, feniltio, fenil- C1-C4 alquiltio, C1-C430 alquilssulfonila, fenilssulfonila, C1-C4 alquilfenilssulfonila, C1-C4alquenila, C1-C4 alcanoila, C1-C4 alquileno dióxi ligado em átomos C adjacentes do anel eC1-C4 alquila, que é substituída por halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, Ci-C4alcóxi carbonila, Ci-C4alcanoila ou Ci-C4alcanoilóxi.
Resíduos de C5-C10 arila ou C5-C10 heteroarila devem ser enten-didos como resíduos aromáticos que são, em cada caso, substituídos ounão-substituídos pelos substituintes providos acima, preferivelmente em ca- da caso, substituídos ou não-substituídos por um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, por exemplo F, Cl, Br, I; CN, ou alquila, que podemser substituídos ou não-substituídos por halogênio, por exemplo trifluormeti-la; ou CrC4 alcóxi, ou condensados, por exemplo em um benzo[1,3]dioxolou 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina e/ou em um anel heterocíclico adicional. C5-C10 heteroarila é um sistema heterocíclico aromático compreendendo um,dois ou três heteroátomos selecionados de N, O, S, por exemplo, um resí-duo heterocíclico aromático de 5 ou 7 elementos, opcionalmente condensa-do, por exemplo, por exemplo, em 1 ou 2 anéis fenila e/ou em um anel hete-rocíclico adicional. Exemplos de resíduos deC5-C10 arila ou C5-C10 heteroarila conforme mencionado acima,incluem fenila, naftila e isobenzofuranila.
Alquila é especialmente alquila com cerca de 1 até e incluindo 7,preferivelmente de cerca de e incluindo 1 e incluindo 4 átomos de carbono,mais preferivelmente CrC2alquila e é linear ou ramificado; preferivelmente alquila é metila, etila, propila, tal como n-p.rppila ou isopropila, butila, taiscomo n-butila, sec-butila, isobutila ou t-butila, mais preferivelmente metila ouetila.
Alcóxi é especificamente C1-C4 alcóxi, especificamente, metóxi,etóxi ou n-propóxi.
Com relação ao(s) átomos de carbono simétrico(s) presente(s)nos compostos da fórmula (I) e seus sais, bem como os intermediários cor-respondentes, os mesmos podem existir na forma opticamente ativa ou naforma de misturas de isômeros ópticos, por exemplo, na forma de misturasracêmicas. Todos os isômeros ópticos e suas misturas incluindo misturasracêmicas, enantiômeros, diastereômeros enantiopuros, misturas diastere-oméricas fazem parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula (I) existem na forma livre ou de sal deadição de ácido. Nesse relatório descritivo, a menos que de outra forma in-dicado, o termo tal como "compostos da fórmula (I)" deve ser entendido co-mo abrangendo os compostos em qualquer forma, por exemplo, base livreou forma de sal de adição de ácido. Sais qüe são inapropriados para usosfarmacêuticos, porém que podem ser empregados, por exemplo, para iso-lamento ou purificação dos compostos livres da fórmula (I), tais como, picra-tos ou percloratos, são também inclusos. Para uso terapêutico, apenas saisfarmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (ondeaplicável na forma de preparações farmacêuticas) e são, portanto, preferi-dos.
Em vista da relação próxima entre os novos compostos na formalivre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem serusados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificaçãodos novos compostos, qualquer referência aos compostos livre doravante ea seguir sendo entendida como se referindo também aos sais corresponden-tes, conforme apropriado e expediente.
Para os compostos da formula (I) e os intermediários correspon-dentes, os significados que se seguem são preferidos independente, coleti-vamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:
Y preferivelmente representa um dos grupos que se seguem:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Y específica e preferivelmente representa um dos grupos quese seguem:
<formula>formula see original document page 5</formula>
R preferivelmente representa fenila ou fenila substituída, ossubstituintes sendo selecionados do grupo consistindo de halogênio, nitro,ciano, C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4 halogenalquila, C1-C4 halogenalcóxi,C1-C4 alquilssulfonila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarbonilamino, fenila,C1-C4alquilfenila, C1-C4 alcóxifenila, benzila.
R preferivelmente representa C5-C10 heteroarila ou C5-C10 hete-roarila substituída, os substituintes sendo selecionados do grupo consistindoem de halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 halogenalqui-la, C1-C4 halogenalcóxi, C1-C4 alquilssulfonila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4alquilcarbonilamino, fenila, C1-C4 alquilfenila, C1-C4 alcóxifenila, benzila.
R específica e preferivelmente representa fenila substituída, ossubstituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro,ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 àlcóxi, C1-C4 halogenalquila, C1-C4 halogenalcóxi,C1-C4 alquilssulfonila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarbonilamino, fenila,C1-C4 alquilfenila, C1-C4 alcóxifenila, benzila. R específica e preferivelmente representa C5-C10 heteroarila ouC5-C10 heteroarila substituída, os substituintes sendo selecionados do grupoconsistindo em halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 ha-logenalquila, C1-C4 halogenalcóxi, C1-C4 alquilssulfonila, C1-C4 alquilcarboni-la, C1-C4 alquilcarbonilamino, fenila, C1-C4 alquilfenila, C1-C4 alcóxifenila, benzila e a C5-C10 heteroarila sendo selecionados do grupo consistindo emindolila, tiofenila, benzo[1,3]dioxolila, furanila, benzatiazolila, pirrol[2,3-b]piridinila, dibenzotiofenila, benzo[b]tiofenila, piridinila, dibenzofuranila, qui-nolinila.
A preferivelmente representa C1-C4 alquila, mais preferivel- mente metila ou etila, mais preferivelmente metila.
B preferivelmente representa hidrogênio, CrC4 alquila, maispreferivelmente hidrogênio, metila ou etila, mais preferivelmente hidrogênio.
A e B preferivelmente representam com o átomo de carbonoao qual eles estão anexados um grupo ciclopropila. X preferivelmente representa CH2.
D preferivelmente representa NH.
R1 preferivelmente representa H, C1-C4 alquila ou CF3.
R2 preferivelmente representa H1 C1-C4 alquila ou CF3.
R3 preferivelmente representa H1 C1-C4 alquila ou CF3. R4 preferivelmente representa C5-C10 arila, que é substituída ou
não-substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, C1-C4 alcóxi, CN ou C1-C2alquila que é substituída ou não-substituída por halo-gênio; ou hetero-C5-10 arila que é substituída ou não-substituída por um oumais substituintes selecionados de halogênio, C1-C4 alcóxi, CN ou C1-C2 al-quila que é substituída ou não por halogênio.
R6 preferivelmente representa hidrogênio, CrC4 alquila ou benzi-la, mais preferivelmente hidrogênio, metila, etila ou benzila.
R6 específica e preferivelmente representa hidrogênio, metilaou benzila.
Uma concretização preferida da invenção se refere aos compos-tos da fórmula (I) onde:
X representa CH2,
R representa C5-C10 arila, que é substituída por um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, NO2, CN, C1-C4 alcóxi que é substi-tuído ou não-substítuído por halogênio, ou C1-C4 alquila que é substituída ounão-substituída por halogênio, C1-C4 alquilssulfonila, C1-C4 alquilcarbonila-mino;
Y representa um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou;
D representa NH;
A representa hidrogênio ou C1-C7 alquila e B representa hidro-gênio, C1-C7 alquila ou
A e B em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados formam um grupo ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila,
Uma concretização preferida e adicional da invenção se refereaos compostos da fórmula (I) onde:
X representa CH2,
R representa hetero-C5-C10 arila, que é substituída ou não-substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, C1-C4alcóxi, CN ou C1-C4 alquila que é substituída ou não-substituída por halogê-nio, fenila que é substituída ou não-substituída por fenila, C1-C4 alcóxi oubenzila;
Y representa um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
D representa NH;
A representa hidrogênio ou C1-C7 alquila e B representa hidro-gênio, C1-C7 alquila ou
AeBem conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estãoanexados formam um grupo ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila.
Os compostos da invenção especificamente preferidos são oscompostos dos Exemplos.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um pro-cesso para a produção de um composto da fórmula (I).
Um primeiro processo compreende a etapa de reação de umcomposto da fórmula (II):
Z-Y-R (II)
onde YeR são conforme definidos acima para o composto dafórmula (I) e Z é um grupo de saídar, por exemplo, F, Cl, Br, I ou OSO2CF3,com um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde A, B, D, X possuem os significados definidos por um com-posto da fórmula (I), e recuperação do composto assim obtido da fórmula (I)na base livre ou sal de adição de ácido e opcionalmente oxidação do com-posto assim obtido.
Os processos descritos acima para produção podem ser reali-zados de acordo com os procedimentos padrão, por exemplo, conforme ilus-trado nos Exemplos.
Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser pre-parados de compostos conhecidos correspondentes, por exemplo conformedescrito nos Exemplos, por exemplo em analogia a Coates WJ, McKiIIop A(1992) Synthesis 334-342. Os compostos da fórmula (III) são conhecidos(Vorob'eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Lin- berg, L. F.; Yakhontov, L. Ν. A reação de 2-metileno-3-oxoquinuclidina comreagentes nucleoófilos. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10),1370-6).
Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem serpreparados de compostos conhecidos correspondentes:
Um segundo processo para fabricação dos compostos da fórmu-la (I) compreende a etapa de reação de um composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde A, B, D e Y são conforme definidos acima para um com-posto da fórmula (I) e Z representa um grupo de saídar, por exemplo F, Cl,Br, I ou OSO2CF3, com um composto da fórmula VR-B(OH)2 (V)
onde R é conforme definido acima para um composto da fórmu-la (I) e recuperação do composto obtido da fórmula (I) na base de livre ouuma forma de sal de adição.
Os compostos da fórmula (IV) são novos e alvo da presente in-venção. Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados por reaçãodos compostos a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde A, B, D, X possuem os significados conforme definidospara um composto da fórmula (I), com os compostos da fórmula (IIX):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde YeZ são conforme definidos para um composto da fórmu-la (II).Nesse processo, podem ser usados os auxiliares de reacao taiscomo, acidos arilboronicos.
Os compostos da formula (IIX) sao conhecidos ou podem serpreparados de compostos conhecidos correspondentes.
Um terceiro processo para fabricacao dos compostos da formula (I),
onde D representa NH ou NR6, compreende a etapa de reaçãode um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde A, B e X são conforme definidos acima para os compostosda fórmula (I) com um composto (VII):
H2N-Y-R(VII)
onde YeR são conforme definidos acima, para os compostosda fórmula (I) e recuperação do assim chamado composto da fórmula (I) nabase livre ou forma de sal de adição de ácido.
Nesse processo, os auxiliares de reação, tais como, arila e/ouheteroarilaminas podem ser usados.
Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos ou podem serpreparados de compostos conhecidos correspondentes.
Os compostos da fórmula (VII) são conhecidos ou podem serpreparados de compostos conhecidos correspondentes.
A consideração que se segue pode ser aplicar a todos os pro-cessos conforme descritos acima, conforme for o caso:
Purificação/Isolamento: Elaboração das misturas de reação deacordo com os processos acima e purificação dos compostos assim obtidospodem ser realizadas de acordo com procedimentos conhecidos.
Formação de sal.sais de adição de ácido podem ser produzidosdas bases livres de modo conhecido e vice-versa. Sais de adição de ácidoapropriados para uso de acordo com a presente invenção incluem, por e-xemplo, cloridrato.Isômeros ópticos puros: Os compostos da fórmula (I) na formaopticamente pura podem ser obtidos dos racematos correspondentes deacordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matrizquiral. Alternativamente, os materiais de partida opticamente puros podemser empregados.
Grupos de proteção: se um ou mais outros grupos funcionais,por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino ou mercapto podem precisar ser prote-gidos nos materiais de partida pelos grupos de proteção. Os grupos de pro-teção empregados podem já estar presentes nos precursores e protegeriamos grupos funcionais em questão contra reações secundárias indesejadas,tais como, acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises ereações semelhantes. É uma característica dos grupos de proteção o seuempréstimo próprio e prontamente, isto é, sem reações secundárias indese-jáveis para remoção, tipicamente por solvólise, redução, ftólise ou tambémpor atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas às condi-ções fisiológicas e que eles não estejam presentes nos produtos finais. Umversado na técnica sabe ou pode estabelecer facilmente, que os grupos deproteção são apropriados com reações mencionadas aqui anteriormente edoravante.
A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de prote-ção, os grupos de proteção propriamente e suas reações de remoção sãodescritos, por exemplo, nos trabalhos de referência padrão, tais como, J. F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lon-don and New York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Wiley, New York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981,em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry),Houben Weyl, 4ê edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart1974, em H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide1 Proteine"(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Bea-ch, and Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosacchari-des and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Oxidação: No caso D representa S, uma oxidação para S(O) ouSO2 é possível usando agentes de oxidação padrão, por exemplo, H2O2,MCPBA ou semelhantes no diluente convencional inerte, por exemplo, ben-zeno ou solvente clorado, tal como, diclorometano.
Os compostos da invenção e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis, doravante referidos como compostos da inven-ção exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro eem animais e são portanto úteis como substâncias farmacêuticas.
Assim, foi verificado que os compostos da invenção são ligantescolinérigos de nAChR. Além disso, os compostos preferidos da invençãomostram atividade a7-nAChR seletiva. Os compostos da presente invençãopodem ser, especificamente, agonistas, agonistas parciais, antagonistas oumoduladores alostéricos do receptor.
Devido aos seus perfis farmacológicos, os compostos da inven-ção são antecipados como sendo úteis para o tratamento de doenças oucondições tão adversas quanto doenças relacionadas ao CNS, doenças re-lacionados ao PNS, doenças relacionadas à inflamação, dor e sintomas deabstinência causados por abuso das substâncias químicas. Doenças Ou dis-túrbios relacionados ao CNS incluem transtornos de ansiedade geral, trans-tornos cognitivos, déficits de aprendizado e memória e disfunções. Doençade Alzheimer (AD), AD prodomal, debilitação branda da memória, déficit deatenção e transtorno de hiperatividade (ADHD), doença de Parkinson, doen-ça de Huntington, ALS, transtornos neurodegenerativos priônicos, tais como,doença de Creutzfeld-Jacob e doença de kuru, síndrome de Gilles de laTourette, psicose, depressão e distúrbios depressivos, mania, depressãomaníaca, esquizofrenia, os déficits cognitivos na esquizofrenia, transtornosobsessivos compulsivos, transtornos do pânico, transtornos alimentares,narcolepsia, nocicepção, AIDS-demência, demência senil, disfunções cogni-tivas brandas relacionadas à idade, autismo, dislexia, discinésia tardia, epi-lepsia e transtornos convulsivos, transtornos de estresse pós-traumático,anoxia transitória, pseudodemência, síndrome pré-menstrual, síndrome defase Iuteal tardia, síndrome de fadiga crônica e dessincronose. Adicional-mente, o composto da invenção pode ser útil para o tratamento de transtor-nos endócrinos, tais como, tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e ar-ritmias, bem como angina pectoris, hipercinésia, ejaculação prematura edificuldade de ereção. Ainda mais, o composto da invenção pode ser útil notratamento de transtornos inflamatórios (Wang e outros, Nature 2003, 421,384; de Jonge e outros, Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed e outros,JEM 2005,7, 1113), transtornos ou condições incluindo transtornos inflama-tórios da pele, artrite reumatóide, íleo pós-operatório, doença de Crohn, do-ença dos intestinos inflamados, colite ulcerativa, septicemia, fibromialgia,pancreatite e diarréia. Os compostos da invenção podem adicionalmente serúteis para o tratamento de sintomas de abstinência causados por término douso de substâncias que causam dependência, como a heroína, cocaína,tabaco, nicotina, opióides, benzodiazepinas e álcool. Finalmente, o compos-to da invenção pode ser útil no tratamento de dor, por exemplo, causada pormigraina, dor pós-operatória, dor do membro fantasma ou dor associada aocâncer. A dor pode compreender dor inflamatória ou neuropática, dor cen-tral, dor de cabeça crônica, dor relacionada à neuropatia diabética, à neural-gia pós-terapêutica ou à lesão do nervo periférico.
Adicionalmente, transtornos oculares degenerativos que podemser tratados incluem doenças oculares, que podem direta ou indiretamenteenvolver a degeneração das células retinais, incluindo retinopatias isquêmi-cas em geral, neuropatia óptica isquêmica anterior, todas formas de neuritesópticas, degeneração macular relacionada à idade (AMD) em suas formassecas (AMD seca) e formas úmidas (AMD úmida), retinopatia diabética, e-dema macular cistóide (CME), descolamento da retina, retinite pigmentosa,doença de Stargardt, degeneração retinal viteliforme de Best, amaurosecongênita de Leber e outras degenerações retinais hereditárias, miopia pa-tológica, retinopatia da prematuridade e neuropatia óptica hereditária de Le-ber.
Foi verificado que o efeito de uma combinação que compreendepelo menos um agonista de receptor nicotínico alfa 7 e pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo em (a) antipsicóticos conven-cionais e (b) antipsicóticos atípicos é maior que o efeito aditivo dos medica-mentos combinados no tratamento dos transtornos psiquiátricos. Especifi-camente, as combinações descritas aqui podem ser usadas para tratar es-quizofrenia que é refratária a monoterapia empregando um dos parceiros decombinação sozinho.
Portanto, em um aspecto da presente invenção, é provida umacombinação, tal como uma preparação combinada ou composição farma-cêutica que compreende pelo menos um agonista de receptor nicotínico alfa7 e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em:
(a) antipsicóticos convencionais; e
(b) antipsicóticos atípicos,
nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada casona forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e opcio-nalmente em pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Qualquer tal combinação pode ser administrada para uso simul-tâneo, separado ou seqüencial.
O termo "transtornos psiquiátricos" conforme usado aqui inclui,porém não está limitado à esquizofrenia, transtornos de ansiedade, depres-são e transtornos bipolares. Preferivelmente, o transtorno psiquiátrico a sertratado com a combinação descrita aqui é esquizofrenia, mais preferivelmen-te esquizofrenia que é refratária à monoterapia empregando um padrão decombinação sozinho.
O termo "antipsicóticos convencionais" como é usado aqui inclui,porém não está limitado ao haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol.
O termo "antipsicóticos atípicos" conforme usado aqui inclui, po-rém não está limitado ao clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, zipra-sidona e aripiprazol.
Em outro aspecto, os compostos da invenção são empregadoscomo agentes de diagnóstico e/ou Iigantes de PET e/ou Iigantes de SPECT,por exemplo, para identificação e localização de receptores de nicotina emvários tecidos.Especificamente, os agentes da invenção são agonistas do re-ceptor de acetilcolina de a7 nicotínico (oc7 nAChR).
Nos ensaios funcionais, os agentes da invenção descrevem altaafinidade em relação ao a7 nAChR conforme mostrado nos testes que se seguem:
a) Um ensaio funcional para afinidade no a7 nAChR é realizadocom uma linhagem de célula da pituitária de rato expressando estavelmenteo a7 nAChR (Feuerbach e outros, Neuropharmacology, 2005, 48, 215). Emresumo, as células GH3 expressando recombinantemente o nAChR a7 fo- ram semeadas 72 horas antes do experimento em placas pretas de 96 cavi-dades e incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada (5% C02/95% ar).No dia do experimento, o meio foi removido por retirada das placas e substi-tuição por 100 μΙ de meio de crescimento contendo um corante sensível acálcio fluorescente, na presença de 2,5 mM de probenicid (Sigma). As célu- las foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada (5% C02/95%ar) por 1 hora. As placas foram retiradas para remover o excesso de Fluo-4,lavadas duas vezes com solução dé salmoura tamponada Hepes (em mM:NaCI 130, KCI 5,4, CaCI2 2, MgSO4 0,8, NaH2PO4 0,9, glicose 25, Hepes 20,pH 7,4; HBS) e reenchidas com 100 μΙ de HBS contendo antagonistas, quando apropriado. A incubação na presença do antagonista durou entre-3e 5 minutos. As placas foram então colocadas em um leitor de placa de i-mageamento e o sinal fluorescente registrado. Nesse ensaio, os compostosda invenção exibiram valores de pEC5o de cerca de 5 a cerca de 9. São pre-feridos agonistas parciais e potentes nesse teste. b) Avaliar a atividade antagonística dos compostos da invençãono nAChR α4 β2 humano neuronal, um ensaio funcional semelhante é reali-zado usando uma linhagem de célula epitelial humana expressando esta-velmente o subtipo oc4 p2humano (Michelmore e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). Nesse ensaio, os com- postos preferidos da invenção mostram seletividade para os subtipos a7nAChR.
c) Avaliar a atividade antagonística dos compostos da invençãono "subtipo gangliônico" ((χ3β4), o tipo muscular de receptor nicotínico(α1β1γδ) e o receptor 5-HT3, testes funcionais semelhantes como os descri-tos em a) são realizados com uma linhagem de célula epitelial humana ex-pressando estavelmente o subtipo gangliônico humano, a linhagem de célu-la expressando endogenamente o tipo muscular humano dos receptoresnicotínicos ou uma linhagem de célula expressando endogenamente o re-ceptor 5-HT3 de murino (Michelmore e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Ar-ch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Os compostos que descrevem pouca ounenhuma atividade no α3β4 nAChR, o subtipo muscular do receptor nicotí-nico bem como o receptor de 5-HT3 são especialmente preferidos.
No modelo de camundongos mostrando déficit de porta sensori-al (camundongo DBA/2) descrito por S. Leonard e outros e, SchizophreniaBulletin 22, 431-445 (1996), os compostos da invenção podem induzir portasensorial significativa em concentrações de cerca de 10 a cerca de 40 μΜ.
Os compostos da invenção podem ser mostrados para aumentara atenção em um teste de atenção para roedores (Robbins, J. Neuropsychi-atry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), a saber, o teste de tempo de reaçãoem série de 5 escolhas (5-CSRTT). Nesse teste, o rato deve observar umaparede contendo 5 orifícios. Quando um flash de luz aparece em um deles,o rato deve responder com uma batida do focinho no orifício correto dentrode 5 segundos, a fim de receber uma recompensa em forma de pélete dealimento, fornecida em um alimentador na parede oposta.
Os compostos da invenção podem também mostrar efeitos demelhora de aprendizado/memória no teste de reconhecimento social emcamundongos e ratos (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988)31, 47-59). Os compostos da invenção também podem mostrar efeitos demelhora de aprendizado/memória no teste de reconhecimento de objetocom camundongos e ratos (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res.(1988) 31, 47-59). Os compostos da invenção são portanto úteis para pre-30 venção tratamento e retardo da progressão (incluindo atenuação e preven-ção) de vários transtornos, especialmente os mencionados acima. A utilida-de dos agonistas α7 nAChR na neurodegeneração é documentada na Iitera-tura, por exemplo, em Wang e outros, J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Para o tratamento dos transtornos acima e de outros, a dosa-gem apropriada de um composto (ingrediente ativo) da invenção natural-mente dependerá, por exemplo, do hospedeiro, do modo de administração eda natureza e gravidade da condição sendo tratada, bem como da potênciarelativa do agente específico empregado da invenção. Por exemplo, a quan-tidade de agente ativo necessária pode ser determinada com base no co-nhecimento de técnicas in vitro e in vivo, determinação de quanto tempouma concentração de agente ativo específica no plasma sangüíneo perma-necerá em um nível aceitável para efeito terapêutico. Em geral, resultadossatisfatórios em animais são indicados como sendo obtidos em dosagensdiárias de cerca de 0,01 a cerca de 30,0 mg/kg p.o. Nos seres humanos,uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 0,7 a cerca de 1400mg/dia p.o., por exemplo de cerca de 50 a 200 mg (70 kg man), convenien-temente administrada uma vez ou dividida em até 4 vezes ao dia ou na for-ma de liberação prolongada.
As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, cerca de0,1% a cerca de 99,9%, preferivelmente cerca de 20% a cerca de 60%,do(s) ingrediente(s) ativo(s).
Exemplos de composições, compreendendo um composto dainvenção incluem, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa,por exemplo contendo um agente solubilizante, uma microemulsão e umasuspensão, por exemplo de um sal de um composto da fórmula (I) ou umcomposto livre da fórmula (I) na faixa de 0,1 a 1%, por exemplo 0,5%. Acomposição pode ser tamponada para um pH na faixa de, por exemplo, 3,5a 9,5, por exemplo para pH 4,5 por um tampão apropriado.
Os compostos da invenção são também comercialmente úteiscomo substâncias químicas para pesquisa.
Para uso de acordo com a invenção, um composto da fórmula (I)e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administradocomo agente ativo simples ou em combinação com um ou mais outros agen-tes ativos da fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoou especialmente outros agentes ativos geralmente empregados especial-mente para o tratamento dos transtornos mencionados aqui ou adicional-mente outros transtornos, em qualquer modo habitual, por exemplo, oral-mente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, ou como aspersãonasal ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção oususpensões. Outros agentes ativos empregados em tais combinações sãopreferivelmente selecionados do grupo consistindo em benzodiazepinas,inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores seleti-vos de reabsorção de serotonina e norepinefrina (SNRIs), antipsicóticosconvencionais, antipsicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarba-zepina, gabapentina e pregabalina.
Um SSRI apropriado para a presente invenção é especialmenteselecionado de fluoxetina, fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram eeseitalopram. Um SNRi apropriado para a presente invenção é especialmen-te selecionado de venlafaxina e duloxetina. O termo "benzodiazepinas" con-forme empregado aqui inclui, porém não está limitado a clonazepam, diaze-pam e Iorazepam. O termo "antipsicóticos convencionais" conforme empre-gado aqui inclui, porém não está limitado a haloperidol, flufenazina, tiotixenoe flupentixol. O termo "antipsicóticos atípicos" conforme empregado aqui serefere ao clozaril, risgeridona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripipra-zol.
Buspirona pode ser administrada na forma livre ou como um sal,por exemplo, como seu cloridrato, por exemplo, como na forma comerciali-zada, por exemplo sob a marca registrada Buspar® ou BespaKE). Ela podeser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na US3.717.634. Fluoxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma de seucloridrato conforme comercializada, por exemplo, sob a marca registradaProzac®. Ela pode ser preparada e administrada, por exemplo, conformedescrito em CA 2002182. Paroxetina ((3S,4 R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina) pode ser administrada, por exemplo,como na forma comercializada, por exemplo sob a marca registrada Paxil®.Ela pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito naUS 3.912.743. Sertralina pode ser administrada, por exemplo, como na for-ma comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Zoloft®. Ela podeser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na US4.536.518. Clonazepam pode ser administrado, por exemplo, como na formacomercializado, por exemplo, sob a marca registrada Antelepsin®. Diaze-pam pode ser administrado, por exemplo, como na forma comercializada,por exemplo, sob a marca registrada Diazepam Desitin®. Lorazepam podeser administrado, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo,sob a marca registrada Tavor®. Citalopram pode ser administrado na formalivre ou como um sal, por exemplo, como seu bromidrato, por exemplo, co-mo na forma comercializada, por exemplo sob a marca registrada Cipramil®.Escitalopram pode ser administrado, por exemplo, como na forma comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada Cipralex®. Ele pode ser prepa-rado e administrado, por exemplo, conforme descrito em AU623144. Venla-faxina pode ser administrada, por exemplo, como na forma comercializada,por exemplo, sob a marca registrada Trevilor®. Duloxetina pode ser adminis-trada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Cymbalta®. Ela pode ser preparada e administrada, por e-xemplo, conforme descrito em CA 1302421. Carbamazepina pode ser admi-nistrada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo, sob amarca registrada Tegretal® ou Tegretol®. Oxcarbazepina pode ser adminis-trada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Trileptal®. Oxcarbazepina é bem conhecida da literatura [vide.por exemplo Schuetz H. e outros, Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)].Gabapentina pode ser administrada, por exemplo, como na forma comercia-lizada, por exemplo, sob a marca registrada Neurontin®. Haloperidol podeser administrada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo,sob a marca registrada Haloperidol STADA®. Flufenazina pode ser adminis-trada, por exemplo, na forma de seu diicloridrato conforme comercializada,por exemplo, sob a marca registrada Prolixin®. Tiotixena pode ser adminis-trada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Navane®. Ela pode ser preparada, por exemplo, conformedescrito no US 3.310.553. Flupentixol pode ser administrado por exemplo naforma de seu diicloridrato, por exemplo, como na forma comercializada, porexemplo sob a marca registrada Emergil® ou na forma de seu decanoato,por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo sob a marca re- gistrada Depixol®. Ela pode ser preparada, por exemplo, conforme descritono BP 925.538. Clozaril pode ser administrado, por exemplo, como na formacomercializada, por exemplo, sob a marca registrada Leponex®. Ele podeser preparado, por exemplo, conforme descrito no US 3.539.573. Risperido-na pode ser administrada, por exemplo, como na forma comercializada, por exempio, sob a marca registrada Risperdal®. Olanzapina pode ser adminis-trada, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplo, sob a mar-ca registrada Zyprexa®. Quetiapina pode ser administrada, por exemplo,como na forma comercializada, por exemplo, sob a marca registrada Sero-quel®. Ziprasidona pode ser administrada, por exemplo, como na forma co- mercializada, por exemplo, sob a marca registrada Geodon®. Ela pode serpreparada, por exemplo, conforme descrito na GB 281.309. Aripiprazol podeser administrado, por exemplo, como na forma comercializada, por exemplosob a marca registrada Abilify®. Ele pode ser preparado, por exemplo, con-forme descrito na US 5.006.528. A estrutura dos ingredientes ativos identificados pelo.s númerosde código, nomes genéricos ou de marca pode também tomar a forma daedição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de da-dos, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publica-tions). O teor correspondente das mesmas sendo indicado aqui como refe- rência. Qualquer pessoa versada na técnica é plenamente capaz de identifi-car os ingredientes ativos e com base nessas referências, da mesma forma,pode fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos mo-delos de teste padrão, ambos in vitro e in vivo.
No caso de uma combinação, as composições farmacêuticas para administração separada dos parceiros de combinação e/ou aquelespara administração em uma combinação fixa, isto é, uma composição galê-nica simples compreendendo, pelo menos dois parceiros de combinação, deacordo com a invenção, podem ser preparadas de modo conhecido propri-amente e são aquelas apropriadas para administração enteral, tais como,oral ou retal e administração parenteral aos mamíferos incluindo seres hu-manos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um parceiro de combinação farmacologicamente ativa ou em combi-nação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especial-mente apropriados para aplicação enteral ou parenteral. Quando os parcei-ros de combinação empregados são aplicados na forma como comercializa-dos como medicamentos simples, sua dosagem e modo de administraçãopodem estar de acordo com as informações fornecidas na bula do respecti-vo medicamento comercializado, a fim de resultar no efeito benéfico descritoaqui, se não for mencionado aqui de outra forma.
Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação paraadministração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas nas formasde dosagem unitária, tais como, comprimidos revestidos com açúcar, com-primidos, cápsulas ou supositórios ou ampolas adicionais. Se não indicadode outra forma, esses são preparados de um modo propriamente conhecido,por exemplo, por meio de mistura convencional, granulação, revestimentocom açúcar, processos de dissolução ou liofilização. Será apreciado que oteor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individualde cada forma de dosagem não precisa propriamente constituir uma quanti-dade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ao invés deuma dosagem unitária simples também ser alcançada por administração deduas ou mais unidades de dosagem.
Especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz decada combinação de parceiros pode ser administrada simultânea ou se-qüencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser adminis-trados separadamente (por exemplo, seqüencialmente após fixador ou perí-odos de tempo variáveis) ou como uma combinação fixa. Por exemplo, ométodo de tratamento (incluindo mitigação) de um transtorno de acordo coma invenção pode compreender (i) administração do parceiro de combinação(a) (um composto da presente invenção) na forma de sal livre ou farmaceu-ticamente aceitável e (ii) administração de um parceiro de combinação (b)(por exemplo, um composto diferente da presente invenção ou um ingredi-ente ativo de uma fórmula diferente) na forma de sal livre ou farmaceutica-mente aceitável, simultânea ou seqüencialmente em qualquer ordem, emquantidades conjunta e terapeuticamente eficazes, preferivelmente nasquantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosages diáriascorrespondendo às quantidades descritas aqui. Os parceiros de combinaçãoindividual podem ser administrados separadamente em tempos diferentesdurante o curso da terapia ou concorrentemente em formas de combinaçãodivididas ou simples. Adicionalmente, o termo "administração" também en-globa o uso de um pró-fármaco de um parceiro de combinação que se con-verte in vivo no parceiro de combinação, como tal. A presente invenção por-tanto deve ser entendida como englobando todos tais regimes de tratamentosimultâneo e/ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretadoconsequentemente.
A dosagem eficaz dos parceiros de combinação empregadospode variar, por exemplo, dependendo do composto específico ou composi-ção farmacêutica empregada, do modo de administração, do transtornosendo tratado e/ou da gravidade do transtorno sendo tratado. Assim o regi-me de dosagem é selecionadade acordo com vários fatores incluindo a rotade administração, metabolismo e a função renal e hepática do paciente. Ummédico, clínico ou veterinário de conhecimento geral pode prontamente de-terminar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos simplesnecessários para prevenir, impedir ou parar o transtorno. A precisão ótimana obtenção da concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa querende eficácia sem toxicidade, requer um regime com base na cinética dedisponibilidade dos ingredientes ativos para os sítios-alvo.
De acordo com o precedente, a presente invenção também pro-vê:
(1) Um composto da fórmula (I) e/ou a sal do mesmo, para usono diagnóstico ou tratamento terapêutico de um mamífero, especialmenteum ser humano; especialmente para uso como um agonista de receptor al-fa-7, por exemplo, para uso no tratamento (incluindo mitigação) de qualquerum ou mais transtornos, especialmente de qualquer um ou mais dos trans-tornos específicos estabelecidos aqui acima e doravante.
(2) Composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula (I), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como in-grediente ativo em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
(2') Composição farmacêutica para o tratamento ou prevençãode um transtorno no tratamento do qual a ativação de receptor alfa-7 de-sempenha um papel ou está envolvida, especialmente, qualquer um ou maisdos transtornos mencionados aqui anteriormente ou doravante, compreen-dendo um composto da fórmula (I), e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
(3) Método para o tratamento de um transtorno, especialmentequalquer um ou mais dos transtornos específicos estabelecidos aqui anteri-ormente, em um indivíduo que necessite de tal tratamento, compreendendoadministração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compos-to da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(3') Método para tratamento ou prevenção de um transtorno notratamento do. qual a ativação do receptor alfa-7 desempenha um papel ouestá envolvido e/ou no qual a atividade do receptor alfa-7 está envolvida,compreendendo administração a um mamífero que necessite de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), e/ou sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
(4) Uso de um composto da fórmula (I), e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção de uma doença ou condição no tratamento do quala ativação do receptor alfa-7 desempenha um papel ou está envolvido e/ouonde o atividade do receptor alfa-7 está envolvido, especialmente um oumais dos transtornos mencionados acima.
(5) Método conforme definido acima compreendendoco-administração, por exemplo concomitantemente ou na seqüência, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista alfa-7 da fórmula(I), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundocomposto farmaceuticamente ativo e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, o segundo composto farmaceuticamente ativo e/ou sal do mes- mo sendo especialmente para uso no tratamento de qualquer um ou maisdos transtornos estabelecidos aqui anteriormente ou doravante.
(6) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um agonista alfa-7 da fórmula (I), e/ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, e um segundo composto farmaceuticamente ativo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o segundo com-posto farmaceuticamente ativo sendo especialmente para uso ou de uso notratamento de qualquer um ou mais dos transtornos específicos estabeleci-dos aqui anteriormente.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção, sem limitação do escopo da mesma. As abreviaturas que se seguem sãousadas nos exemplos:
AcOEt acetato de etila
aq. aquoso
DMF dimetilformamida
EtOH . etanol
FC cromatografia flash
HV vácuo alto
MeOH MeOH
RP-HPLC cromatografia de líquido de alto desempenho de faseinversa
rt temperatura ambiente
rac. racemato
soln. solução
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrofurano
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos quede outra forma indicado, as reações são realizadas a temperatura ambiente.A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é con-firmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e caracte-rísticas espectroscópicas (por exemplo EM, IV, RMN).EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE RAC.-TRANS-2-METIL-1-AZA- BICICLO[2.2.21QCT-3-IL)-(6-FENIL-PIRIDIN-3-IU-AMINA
Uma solução de 2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (1,33 g,9,5 mmols), 6-fenil-piridin-3-ilamina (1,25 g, 7,3 mmols) e monoidrato de á-cido p-tolueno sulfônico (139 mg, 0,73 mmol) em tolueno (40 mL) é aqueci-da sobre refluxo por 18 horas empregando um aparelho Dean-Stark. O tolu- erto é evaporado e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado comsalmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, fil-trada e evaporada à secura e o óleo residual purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (eluente: EtOAc: CH3OHiNH4OH; 9:1:0,1) para fornecer[2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-(3Z)-ilideno]-(6-fenil-piridin-3-il)-amina. Uma solução de LiAIH4 (1,03 mL, 1M) em THF é adicionada a uma solução de [2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-(3Z)-ilideno]-(6-fenil-piridin-3-il)-amina (300 mg,1,02 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante é agitada a temperaturaambiente por 18 horas e então saturada com uma solução aquosa saturadade sulfato de sódio (1 mL). Os solventes são removidos por evaporação e o resíduo é redissolvido em acetato de etila e filtrado. O filtrado é evaporado epurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: EtOAc:CH3OH: NH4 OH; 8,5:1,5:0,1) para fornecer Rac.-trans-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-fenil-piridin-3-il)-amina. EM (ES+): m/e = 294,4 (MH+);separação do enantiômero de preparação(coluna: Chiralpak AD-H10 um; (4,6 χ 250 mm), eluente: n-hexano: EtOH 50:50, fluxo:1,0 mUmin, detetor:UV 210 nm): pico 1:6,29 min; pico 2: 20,16 min.
EXEMPLO 2:
Os compostos que se seguem são preparados de modo seme-lhante empregando os materiais de partida apropriados: 2a) Rac.-trans-2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-p-tolil-piridin-3-il)-amina. EM (ES+): m/e = 308 (MH+).
2b) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-fenil-piridazin-3-il)-amina
2c) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-fenil-piridin-2-il)-amina
2d) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-fenil-pirimi -din-2-il)-amina
EXEMPLO 3:
Os compostos que se seguem são preparados de um modo se-melhante empregando os materiais de partida apropriados:
3a) Rac.-trans -[6-(1 H-lndol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-amina;
separação enantiomérica de preparação (coluna: Chiralpak AD20 um; (50 χ 500 mm), eluente: n-hexano : CHCI3 : EtOH 80:20, fluxo: 100mLV min, detector: UV 200 -4 00 nm): máxima 1:40,46 min; máxima 2:78,96min.
3b) Rac.-trans -[6-(1H-lndol-5-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3c) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-5-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-amina
3d) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-5-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -âza-bi- ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3e) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(5-metil-tio-fen-2-il)-piridin-3-il]-amina
3f) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(5-metil-tio-fen-2-il)-piridazin-3-il]-amina
3g) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(5-metil-tio-fen-2-il)-piridin-2-il]-amina
3h) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(5-metil-tio-fen-2-il)-pirimidin-2-
3i) Rac.-trans-[6-(2,3-Dimetil-1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1 - aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3j) Rac.-trans-[6-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina3k) Rac.-trans-[5-(2,3-Dimetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3l) Rac.-trans-[5-(2,3-Dimetil-1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3m) Rac.-trans-[6-(1 H-lndol-6-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3n) Rac.-trans-[6-(1H-lndol-6-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3o) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-6-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2T2,2]oct-3-il)-amina-
3p) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-6-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3q) Rac.-trans-[6-(2,5-Diflúor-4-metil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3r) Rac.-trans-[6-(2,5-Diflúor-4-metil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3s) Rac.-trans-[5-(2,5-Diflúor-4-metil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3t) Rac.-trans-[5-(2,5-Diflúor-4-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3u) 3q) Rac.-trans-[6-(2-flúor-4-metil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3v) Rac.-trans-[6-(2-flúor-4-metil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-bicicío [2.2.2]oct-3-il)-amina
3w) Rac.-trans-[5-(2-flúor-4-metil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3x) Rac.-trans-[5-(2-flúor-4-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3y) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-m-tolil-piri-din-3-il)-amina
3z) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-m-tolil-piri-dazin-3-il)-amina3aa) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-m-tolil-piri-din-2-il)-amina
3ab) (2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-m-tolil-pirimidin-2-il)-amina
3ac) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-nitro-fenil)-piridin-3-il]-amina
3ad) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-nitro-fenil)-piridazin-3-il]-amina
3ae) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-nitro-fenil)-piridin-2-il]-amina
3af) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-nitro-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
3ak) Rac.-trans-[6-(5-Etil-2-flúor-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3al) Rac.-trans-[6-(5-Etil-2-flúor-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3am) Rac.-trans-[5-(5-Etil-2-flúor-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3an) Rac.-trans-[5-(5-Etil-2-flúor-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il)-amina
3ao) Rac.-trans-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ap) Rac.-trans-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3aq) Rac.-trans-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ar) Rac.-trans-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3as) Rac.-trans-[6-(3-métóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3at) Rac.-trans-[6-(3-métóxi-fenil)-piridazÍn-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina3au) Rac.-trans-[5-(3-métóxi-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3av) Rac.-trans-[5-(3-métóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bd) Rac.-trans-N-{4-[2-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-pirimidin-5-il]-fenil}-acetamida
3be) Rac.-trans-[6-(2-flúor-5-métóxi-4-metil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bf) Rac.-trans-[6-(2-flúor-5-métóxi-4-metil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bg) Rac.-trans-[5-(2-flúor-5-métóxi-4-metil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bh) Rac.-trans-[5-(2-flúor-5-métóxi-4-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bi) Rac.-trans-[6-(3,5-Dimetil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-bi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina;
separação de enantiômero preparativa (coluna: Chiralpak AD-H10 um; (4,6 χ 250 mm), eluente: n-hexano : EtOH : DEA 50:50:0,5 (v:v:v),fluxo: 1,0 mL min, detector: UV 220 nm): máxima 1:8,25 min; máxima 2:23,57 min.
3bj) Rac.-trans-[6-(3,5-Dimetil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bk) Rac.-trans-[5-(3,5-Dimetil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bl) Rac.-trans-[5-(3,5-Dimetil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bm) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
3bn) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1 -metil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-amina
3bo) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 -metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina3bp) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 -metil-1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina
3bq) Rac.-trans-[6-(3,4-Diflúor-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3br) Rac.-trans-[6-(3,4-Diflúor-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bs) Rac.-trans-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-pirÍdin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bt) Rac.-trans-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-pirimidin-2-Íl]-(2-metil-1 -aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bu) Rac.-trans-[6-(3,4-Dimetil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bv) Rac.-trans-[6-(3,4-Dimetil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bw) Rac.-trans-[5-(3,4-Dimetil-fenil)-pirímidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bx) Rac.-trans-[5-(3,4-Dimetil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3by) Rac.-trans-[6-(4-flúor-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-bi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3bz) Rac.-trans-[6-(4-flúor-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ca) Rac.-trans-[5-(4-flúor-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cb) Rac.-trans-[5-(4-flúor-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cc) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-trifluoro-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amina
3cd) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-trifluo-rometóxi-fenil)-piridazin-3-il]-amina
3ce) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-tri-fluorometóxi-fenil)-piridin-2-íl]-amina3cf) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-trifluoro-metóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
3cg) Rac.-trans-[6-(1 H-lndol-4-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ch) Rac.-trans-[6-(1H-lndol-4-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-bi-
ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ci) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-4-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cj) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-4-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-bici- clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ck) Rac.-trans-[6-(4-Etil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cl) Rac.-trans-[6-(4-Etil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cm) Rac.-trans-[5-(4-Etil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cn) Rac.-trans-[5-(4-Etil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3co) Rac.-trans-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cp) Rac.-trans-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cq) Rac.-trans-[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cr) Rac.-trans-[5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cs) Rac.-trans-[6-(3-flúor-4-metil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il)-amina
3ct) Rac.-trans-[6-(3-flúor-4-metil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1- aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il)-amina
3cu) Rac.-trans [5-(3-flúor-4-metil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il)-amina3cv) Rac.-trans-[5-(3-flúor-4-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il)-amina
3cw) Rac.-trans-[6-(2,5-Dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cx) Rac.-trans-[6-(2,5-Dimetóxi-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cy) Rac.-tranis-[5-(2,5-Dimetóxi-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3cz) Rac.-trans-[5-(2,5-Dimetóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3da) Rac.-trans-[6-(3-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3db) Rac.-trans-[6-(3-Cloro-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dc) Rac.-trans-[5-(3-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dd) Rac.-trans-[5-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3de) Rac.-trans-(6-Furan-3-il-piridin-3-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3df) Rac.-trans-(6-Furan-3-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dg) Rac.-trans-(5-Furan-3-il-piridin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dh) Rac.-trans-(5-Furan-3-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-amina
3di) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(4-metil-tio-fen-3-il)-piridin-3-il]-amina
3dj) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(4-metil-tio-fen-3-il)-piridazin-3-il]-amina
3dk) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-metil-tiofen-3-il)-piridin-2-il]-amina3dl) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-metil-tiofen-3-il)-pirimidin-2-il]-amina
3dm) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1 -fenil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
3dn) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1-fenil-1 H-indol-5-il)-pÍridazin-3-il]-amina
3do) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 -fenil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina
3dp) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 -fenil-1H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina
3dq) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piridin-3-il]-amina
3dr) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piridazin-3-il]-amina
3ds) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piridin-2-il]-amina
3dt) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(2-metil-benzotiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina
3du) Rac.-trans-[6-(3,4-Dicloro-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dv) Rac.-trans-[6-(3,4-Dicloro-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dw) Rac.-trans-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dx) Rac.-trans-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dy) Rac.-trans-[6-(2-flúor-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-amina
3dz) Rac.-trans-[6-(2-flúor-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-bi -ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ea) Rac.-trans-[5-(2-flúor-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-amina3eb) Rac.-trans-[5-(2-flúor-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ec) Rac.-traris-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1H-pirrol -[2,3-b]piridin-5-il)-piridin-3-il]-amina
3ed) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(1 H-pirrol -[2,3-b]piridin-5-il)-piridazin-3-il]-amina
3ee) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 H-pirrol -[2,3-b]piridin-5-il)-piridin-2-il]-amina
3ef) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(1 H-pirrol -[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina
3eg) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-tiofen-2-il-piridin-3-il)-amina
3eh) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-tiofen-2-il-piridazin-3-il)-amina
3ei) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-tiofen-2-il-piridin-2-il)-amina
3ej) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-amina
3ek) Rac.-trans-(6-Dibenzotiofen-4-il-piridin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3el) Rac.-trans-(6-Dibenzotiofen-4-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3em) Rac.-trans-(5-Dibenzotiofen-4-il-piridin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3en) Rac.-trans-(5-Dibenzotiofen-4-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3eo) Rac.-trans-(6-Benzo[b]tiofen-3-il-piridin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ep) Rac.-trans-(6-Benzo[b]tiofen-3-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3eq) Rac.-trans-(5-Benzo[b]tiofen-3-il-piridin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina3er) Rac.-trans-(5-Benzo[b]tiofen-3-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3es) Rac.-trans-(6'-métóxi-[2,3']bipiridinil-5-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3et) Rac.-trans-[6-(6-métóxi-piridin-3-il)^iridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il)-amina
3eu) Rac.-trans-(6,-métóxi-[3,3']bipiridinil-6-il)-(2-metil-1 -aza-bicicÍo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ev) Rac.-trans-[5-(6-métóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 - aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il)-amina
3ew) Rac.-trans-[6-(1 -Benzil-1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ex) Rac.-trans-[6-(1-Benzil-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ey) Rac.-trans-[5-(1-Benzil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ez) Rac.-trans-[5-(1-Benzil-1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fa) Rac.-trans-(6-Dibenzofuran-4-il-piridin-3-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fb) Rac.-trans-(6-Dibenzofuran-4-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fc) Rac.-trans-(5-Dibenzofuran-4-il-piridin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fd) Rac.-trans-(5-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fe) Rac.-trans-[6-(2,3-Diflúor-4-metil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3ff) Rac.-trans-[6-(2,3-Diflúor-4-metil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il)-amina
3fg) Rac.-trans-[5-(2,3-Diflúor-4-metil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina3fh) Rac.-trans-[5-(2,3-Diflúor-4-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3fi) Rac.-trans-{6-[1 -(4-métóxi-fenil)-1 H-indol-5-il]-piridin-3-il}-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina 3fj) Rac.-trans-{6-[1-(4-métóxi-fenil)-1H-indol-5-il]-piridazin-3-il}-
(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3fk) Rac.-trans-{5-[1-(4-métóxi-fenil)-1H-indol-5-il]-piridin-2-il}-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3fl) Rac.-trans-{5-[1-(4-métóxi-fenil)-1H-indol-5-il]-pirimidin-2-i (2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fm) Rac.-trans-[6-(4-métóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fn) Rac.-trans-[6-(4-métóxi-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina 3fo) Rac.-trans-[5-(4-métóxi-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-bici-
clo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fp) Rac.-trans-[5-(4-métóxi-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fq) Rac.-trans-(6-Bifenil-4-il-piridin-3-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo - [2.2.2]oct-3-il)-amina
3fr) Rac.-trans-(6-Bifenil-4-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fs) Rac.-trans-(5-Bifenil-4-ÍI-piridin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ft) Rac.-trans-(5-Bifenil-4-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo -[2.2.2]oct-3-il)-amina
3fu) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-trifluoro-metil-fenil)-piridin-3-il]-amina
3fv) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[6-(3-trifluoro- metil-fenil)-piridazin -3-il]-amina
3fw) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-trifIuoro-metil-fenil)-piridin-2-il]-amina3fX) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(3-trif luoro-metil-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
3fy) Rac.-trans-(2-Metil-1 -aza-bicido[2.2.2]oct-3-il)-(6-quinolin-5-il-piridin-3-il)-amina
3fz) Rac.-trans-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-quinolin-5-il-piridazin-3-il)-amina
3ga) Rac.-tráns-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-quinolin-5-il-piridin-2-il)-amina
3gb) Rac.-trans-(2-Metil-1 -azá-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-quinolin-5- il-pirimidin-2-il)-amina
3gc) Rac.-trans-[6-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gd) Rac.-trans-[6-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-piridazin-3-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3ge) Rac.-trans-[5-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gf) Rac.-trans-[5-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gg) Rac.-trans-(6-Benzo[b]tiofen-2-il-piridin-3-il)-(2-metil-1-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gh) Rac.-trans-(6-Benzo[b]tiofen-2-il-piridazin-3-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gi) Rac.-trans-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-pirídin-2-il)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gj) Rac.-trans-(5-Benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gk) Rac.-trans-[6-(1 H-lndol-2-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1-aza-bi-ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gl) Rac.-trans-[6-(1 H-lndol-2-il)-piridazin-3-il]^(2-metil-1 -aza-bi- ciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3gm) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-2-il)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina3gn) Rac.-trans-[5-(1 H-lndol-2-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina
3go) Rac.-trans-5-[5-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-piridin-2-il]-tiofeno-2-carbonitrila
3gp) Rac.-trans-5-[6-(2-Metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-piridazin-3-il]-tiofeno-2-carbonitrila
3gq) Rac.-trans-5-[6-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-piridin-3-il]-tiofeno-2-carbonitrila
3gr) Rac.-trans-5-[2-(2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-piri -midin-5-il]-tiofeno-2-carbonitrila
3gs) Rac.-trans-[6-(4-Metanossulfonil-fenil)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gt) Rac.-trans-[6-(4-Metanossulfonil-fenil)-piridazin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gu) Rac.-trans-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-piridin-2-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gv) Rac.-trans-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-me -til-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-amina
3gw) Rac.-trans-[6-(4-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(-2-metil-1-aza-bici-clo[2.2.2]oct-3-il)-amina; separação enantiomérica de preparação (coluna:Chiralcel OD-H 5 μηι; (4,6 χ 250 mm), solvente A: n-hexano : EtOH 95 :5(v:v) + 0,1% DEA, solvente B: EtOH, composição de solvente: 85% A, 15%B (v:v), fluxo: 1,0 mL/min, detector: UV 270 nm): máxima 1: 7,85 min; máxi-ma 2:17,56 min.
EXEMPLO 4 : (2.4-DIMETOXI-BENZIL)-(2-METIL-1-AZA-BICICLOr2.2.2l -OCT-3-ILH5-FENIL-PIRIMIDIN-2-IU-AMINA
2-Metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (5 00 mg, 3,59 mmols) e2,4-dimetoxibenzil amina (1,2 g, 7,18 mmols) foram dissolvidas em 1,2-dicloroetano anidro (10 mL). Triacetoxiboroidreto de sódio (1,1 g, 5,0 mmols) seguido por ácido acético glacial (0,21 mL, 3,59 mmols) e a suspensão es-pumada resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A rea-ção foi saturada por adição de 1M NaOH e as camadas foram separadas. Afase aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila. As porçõesorgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas invácuo. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia [gradientede eluente: 10-30% MeOH/Et3N (9:1) em EtOAc) para fornecer (2,4-dimetóxi-benzil)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina pura.
(2,4-Dimetóxi-benzil)-(2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina(70 mg, 0,24 mmol) e 5-bromo cloropirimidina (93 mg, 0,48 mmol) foram dis-solvidas em 1,4-dioxano (1 mL). Ácido acético glacial (42 μL, 0,72 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada sob radiação de microondas a150°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, redis-solvida em EtOAc e lavadas com 1M de carbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura dereação bruta foi purificada por cromatografia (gradiente eluente: 10-30%MeOH/Et3N (9:1) em EtOAc) para fornecer (5-bromo-pirimidin-2-il)-(2,4-dimetóxi-benzil)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina pura.
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-(2,4-dimetóxi-benzil)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina (30 mg, 66 μmols), acetato de paládio (II) (1 mg,3,2 μmols), fluoreto de potássio (12 mg, 198 μmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (1,6 mg, 6,4 μmols) foram combinados e purgados trêsvezes com argônio e vácuo. O THF anidro (1 mL) foi adicionado e a misturade reação agitada sob radiação de microondas a 110°C por 40 minutos. Amistura de reação bruta foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gele cromatografada [gradiente de eluente: 5-20% MeOH/Et3N (9:1) em EtOAc)para fornecer (2,4-dimetóxi-benzil)-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(5-fenil-pirimidin-2-il)-amina pura. EM (ES+): m/e = 445,3 (MH+).
EXEMPLO 5: CÁPSULAS MACIAS
5.000 cápsulas de gelatina macia, cada uma compreendendo,como ingrediente ativo, 0,05 g de um dos compostos da fórmula (I) mencio-nados nos Exemplos precedentes, são preparadas como se segue:
COMPOSIÇÃO:
Ingrediente ativo: 250 g, Lauroglicol:2 litros
PROCESSO DE PREPARAÇÃO:O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol®(laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moídoem um pulverizador a úmido para produzir uma tamanho de partícula de 1 a3 μm. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas nas cápsulasde gelatina macia usando uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (16)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 41</formula>ondeX representa CH2 ou uma ligação simples;R representa uma C5-Ci0 arila substituída ou não-substituída,uma C5-C10 heteroarila substituída ou não-substituída, ou um grupoN(R1)(R5)1 ou um grupo N(R2)(CHR3R4);Y representa um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 41</formula>D representa NH1NR6, S, S(O)1 SO2A e B representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio ou C1-C7 alquila sob a condição de que AeB juntos não podem repre-sentar hidrogênio ao mesmo tempo, ouA e B representam em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados um grupo C3-C7 cicloalquila,R1 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, ou CF3;R2 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, ou CF3;R3 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, ou CF3;R4 representa uma C5-C10 arila substituída ou não-substituída ouC5-C10 heteroarila substituída ou não-substituída;R5 representa uma C5-Cio arila substituída ou não-substituída ouC5-C10 heteroarila substituída ou não-substituída;R6 representa C1-C4 alquila, benzila ou benzila substituída porum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio,C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi;na base de livre ou uma forma de sal de adição.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,ondeX representa CH2,R representa C5-C10 arila que é substituída por um ou mais subs-tituintes selecionados de halogênio, NO2, CN, C1-C4alcóxi que é substituídoou não-substituído por halogênio ou CrC4 alquila que é substituída ou não-substituída por halogênio, CrC4alquilssulfonila, C1-C4alquilcarbonilamino;Y representa um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>D representa NH;A representa hidrogênio ou C1-C7 alquila e B representa hidro-gênio, C1-C7alquila ouAeB representam em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados um grupo ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila,
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 on-de:X representa CH2,R representa hetero-C5-C10arila, que é substituída ou não-substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, C1-C4alcóxi, CN ou C1-C4 alquila que é substituída ou não-substituída por halogê-nio, fenila que é substituída ou não-substituída por fenila, C1-C4 alcóxi oubenzila;Y representa um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 42</formula>D representa NH;A representa hidrogênio ou CrC7 alquila e B representa hidro-gênio, CrCyaIquiIa ouAeB representam em conjunto com o átomo de carbono aoqual eles estão anexados um grupo ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila.
4. Processos para preparação de um composto da fórmula (I),como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo,que compreende em um primeiro processo, a etapa de reaçãode um composto da fórmula (II)Z-Y-R (II)onde YeR são conforme definidos acima para um composto dafórmula (I) e Z é um grupo de saídar, por exemplo F, Cl, Br, I ou OSO2CF3,com um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 43</formula> onde A, B, D, X possuem os significados conforme definidospara um composto da fórmula (I), e recuperação do composto obtido dafórmula (I), na base de livre ou uma forma de sal de adição e opcionalmenteoxidando o grupo obtido:eque compreende eum um segundo processo a etapa de reacaode um composto da formula (IV)<formula>formula see original document page 43</formula>onde A, B,D e Y são conforme definidos acima para um com-posto da fórmula (I) e Z representa um grupo de saídar, por exemplo F1 Cl,Br, I ou OSO2CF3, com um composto da fórmula (V)R-B(OH)2 (V)onde R é como definido acima para um composto da fórmula (I),e recuperando o composto assim obtido da fórmula (I) na base de livre ouuma forma de sal de adição.eque compreende em um terceiro processo, onde D representaNH ou NR6, a etapa de reação de um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 44</forumla>onde A, B e X são conforme definidos acima para os compostosda fórmula (I) com um composto da fórmula (VII):H2N-Y-R(VII)onde YeR são conforme definidos acima para os compostos dafórmula (I) e recuperando o composto assim obtido da fórmula (I) na baselivre ou forma de sal de adição de ácido.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, para uso como uma composição farmacêutica.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, na base de livre ou forma de sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável, para uso na prevenção, tratamento e retardo do progresso detranstornos psicóticos e neurodegenerativos propriamente ou em combina-ção com medicamentos já existentes.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na base de livre ouna forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em asso-ciação com um veículo ou diluente farmacêutico.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável, como uma substância farmacêutica para pre-venção e tratamento de transtornos psicóticos e neurodegenerativos.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável, para fabricação de um medicamento para pre-venção, tratamento e retardo da progressão de transtornos psicóticos e neu-rodegenerativos.
10. Método para prevenção, tratamento e retardo da progressãodos transtornos psicóticos e neurodegenerativos, em um indivíduo que ne-cessite de tal tratamento, que compreende administração a tal indivíduo deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 3, na base de livre ou na forma de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, para uso na prevenção, tratamento e/ou retardo da pro-gressão de uma doença ou condição onde a ativação de a7 nAChR desem-penha um papel ou está implicada.
12. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável, como uma substância farmacêutica para aprevenção, tratamento e/ou retardo da progressão de uma doença ou condi-ção na qual a ativação de a7 nAChR desempenha um papel ou está impli-cada.
13. Método para prevenção, tratamento e/ou retardo da progres-são de uma doença ou condição onde a ativação de a7 nAChR desempe-nha um papel ou está implicada, em um indivíduo que necessite de tal tra-tamento, que compreende administração ao indivíduo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 3, na base de livre ou na forma de sal de adição deácido farmaceuticamente aceitável.
14. Composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 45</formula>ondeA, B, D e Y são conforme definidos na reivindicação 1, para ocomposto da fórmula (l) eZ representa F, Cl, Br, I ou OSO2CF3.
15. Processo para a preparação de um composto da fórmula(IV), como definido na reivindicação 14, ou um sal do mesmo, que compre-ende a etapa de reação de um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 46</formula>onde A, B, D, X são conforme definidos na reivindicação 1, paraum composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (IIX):Z-Y-Z (IIX)onde Y são conforme definidos na reivindicação 1, para umcomposto da fórmula (I) e Z é um grupo de saídar, por exemplo F, Cl, Br, Iou OSO2CF3, opcionalmente na presença de um ou mais auxiliares de rea-ção, tais auxiliares de reação, tais como, ácido anlborônico.
16. Combinação farmacêutica, que compreende pelo menos umagonista de receptor nicotínico alfa-7 e pelo menos um composto seleciona-do do grupo consistindo em:(a) antipsicóticos convencionais; e(b) antipsicóticos atípicos,- e onde os ingrediente ativos estão presentes em cada caso, naforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
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