BRPI0709016A2

BRPI0709016A2 - formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular

Info

Publication number: BRPI0709016A2
Application number: BRPI0709016-1A
Authority: BR
Inventors: David M Kleinman; Thierry Nivaggioli; Mary Gerritsen; David A Weber
Original assignee: Macusight Inc
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2011-06-21
Also published as: CN101443004B; AU2007230964B2; US8222271B2; JP2009530406A; KR101520408B1; US20120329759A1; JP5506378B2; JP2013237712A; KR20140108342A; WO2007112052A3; US20150265581A1; ES2563288T3; US9452156B2; AU2007230964A1; EP2001466B1; CA2645488C; JP5860013B2; WO2007112052A2; PL2001466T3; KR101468941B1

Abstract

FORMULAçõES E MéTODOS PARA DOENçAS OU CONDIçõES RELACIONADAS COM A PERMEABILIDADE VASCULAR. São aqui descritas formulações e métodos para tratar, inibir, prevenir, retardar o início ou causar a regressão de urna doença ou condição relacionada com a permeabilidade vascular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"FORMULAÇÕES E MÉTODOS PARA DOENÇAS OU CONDIÇÕESRELACIONADAS COM A PERMEABILIDADE VASCULAR" .CAMPO

São aqui descritas formulações e métodos para otratamento, prevenção, inibição, retardo do inicio ouregressão de uma doença ou condição relacionada com apermeabilidade vascular pela distribuição de uma formulaçãocompreendendo um agente terapêutico para um indivíduonecessitado disso, incluindo, porém sem se limitar, a umindivíduo humano. Em algumas variações, o agenteterapêutico inclui compostos limos e compostos de ligação àimunofilina, incluindo, porém sem se limitar, à rapamicina(sirolimo).

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

o presente pedido está relacionado com e reivindicaprioridade do Pedido de Patente Provisório Americano No. DeSérie 60/785.814, intitulado "Formulations And Methods ForVascular Permeability-Related Diseases Or Conditions",requerido em 23 de março de 2006, o qual é aqui incorporadopor referência na sua totalidade para todos os propósitos.

ANTECEDENTES

o desenvolvimento e a maturação dos vasos sangüíneosresultam de uma complexa interação de reguladores pró- eanti-angiogênicos. A desregulação do balanço entre essesfatores é considerada como resultando na formação de vasossangüíneos patológicos, tais como vasos sangüíneos compermeabilidade vascular aumentada (Bergers & Benjamin, Nat.Rev. Câncer 3:401-410 (2003)). A permeabilidade vascularaumentada tem sido implicada em várias patologias; exemplosnão-limitativos incluem doenças vasculares e distúrbios doolho, diabetes, câncer, hipertensão pulmonar e váriosedemas.

Como um exemplo não-limitativo, considere o olho. Oolho contém tecidos avasculares completamente e altamentevascularizados em íntima aposição. Essa anatomiaespecializada requer a regulação do balanço entre aquiescência vascular e o crescimento vascular (Schlingemannet al., Br. J. Ophthalmol. 81: 501-51 (1991)). Nas doençasdos olhos associadas com a angiogênese e com apermeabilidade vascular, esse delicado equilíbrio éperturbado.

Algumas causas principais de perda severa de visão ecegueira são distúrbios relacionados oculares, em que avasculatura do olho é danificada ou insuficientementeregulada. Doenças relacionadas oculares com um elemento depermeabilidade vascular incluem, por exemplo, degeneraçãomacular relacionada com o envelhecimento exsudativa,retinopatia diabética, neovascularização da córnea,neovascularização coroidal, glaucoma neovascular, ciclite,doença de Hippel-Lindau, retinopatia da prematuridade,pterigio, histoplasmose, neovascularização da íris, edemamacular, neovascularização associada com o glaucoma esemelhantes. A perda de visão pode ser causada pelapermeabilidade vascular aumentada, ou a permeabilidadevascular aumentada pode estar correlacionada com um ou maissintomas os quais prejudicam a função ocular ou, de outromodo, inconveniência ou causa desconforto no paciente. Comoexemplos não-limitativos, o acúmulo de fluido no olho e nacavidade vitrea pode instigar a separação retinal, adegeneração das células sensoriais do olho, a pressãointra-ocular aumentada e a inflamação, todos os quaisafetando adversamente a visão e a saúde geral do olho.

Como outro exemplo não-limitativo, existem dois tiposde retinopatia diabética. A primeira é a retinopatia não-proliferativa, a qual é um estágio inicial da doençacaracterizado pela permeabilidade capilar aumentada,microaneurismas, hemorragias, exsudatos e edema. A maiorparte da perda de visão durante esse estágio é devido aoacúmulo de fluido na mácula devido ao vazamento vascular.Esse acúmulo de fluido é chamado de edema macular e podecausar a redução da visão temporária ou permanente.Períodos prolongados de vazamento vascular podem, em últimainstância, levar ao espessamento da membrana basal e àformação de exsudatos moles e duros. A segunda categoria deretinopatia diabética é chamada de retinopatiaproliferativa e é caracterizada pela formação anormal denovos vasos, os quais crescem na superfície vítrea ou seestendem na cavidade vítrea. Esses novos vasos sangüíneosformados da retina ou coróide são geralmente permeáveis, oque permite o vazamento de fluido vascular no tecido aoredor e a formação de tecido fibroso e cicatrização. Ovazamento de material da vasculatura para dentro dostecidos oculares e a cicatrização podem levar à perda de visão.

Para muitos distúrbios oculares relacionados,incluindo edema retinal, coroidal e macular, não há opçõesterapêuticas eficientes atualmente disponíveis. Afotocoagulação a laser é empregada para administrarqueimaduras a laser. Por exemplo, a fotocoagulação macularfocai é usada para tratar áreas de vazamento vascular forada mácula (Murphy, Amer. Family Physician 51(4): 785-796(1995)). A retinopatia proliferativa avançada é comumentetratada com fotocoagulação dispersa ou panretinal. Otratamento a laser pode causar manchas de cegueirapermanentes correspondendo às áreas tratadas. O tratamentoa laser também pode causar hemorragia persistente ourecorrente, induzir a neovascularização ou fibrose, ouaumentar o risco de separação retinal. Além disso, algunspacientes não conseguem responder aos tratamentos a laser.

Tratamentos para doenças ou condições oculares eoutros tipos de doenças ou condições relacionadas compermeabilidade, os quais tenham efeitos colateraisperigosos reduzidos, seriam vantajosos.

Outra doença ou distúrbio caracterizado pelapermeabilidade vascular aumentada é a hipertensão pulmonar.Hipertensão pulmonar é um distúrbio de vaso sanguineo rarodo pulmão, no qual a pressão na artéria pulmonar (o vasosanguineo que sai do coração para os pulmões) se elevaacima dos níveis normais e pode se tornar um risco à vida.Uma causa da hipertensão pulmonar é a hipóxia alveolar, aqual resulta da ventilação inadequada localizada dosalvéolos bem difundidos ou de uma doença generalizada naventilação alveolar. A hipertensão pulmonar também é umadoença relacionada com a permeabilidade vascular.Hipertensão pulmonar tem sido historicamente crônica eincurável com uma baixa taxa de sobrevivência. 0 tratamentode hipertensão pulmonar geralmente envolve o uso contínuode oxigênio. Vasodilatadores pulmonares (por exemplo,hidralazina, bloqueadores de cálcio, óxido nitroso,prostaciclina) não se mostraram eficazes, e o transplantede pulmão é geralmente requerido para pacientes os quaisnão respondem à terapia.

Enquanto distúrbios oculares e hipertensão pulmonarilustrativas foram descritos acima, eles são meramenteexemplos não-limitativos de alguns dos tipos de problemasos quais podem ser causados pela permeabilidade vascularaumentada. Além de doenças e distúrbios oculares ehipertensão pulmonar, a permeabilidade vascular aumentadafoi descoberta desempenhando um papel na fisiopatologia deuma variedade de outras doenças e distúrbios.

Apesar da prevalência de distúrbios relacionados com apermeabilidade vascular, ainda permanece uma necessidadepor melhores tratamentos terapêuticos seus.

RESUMO

São aqui descritos os métodos de tratamento, inibição,prevenção, retardo do inicio ou regressão de uma doença oucondição relacionada com a permeabilidade vascular, em queo método compreende a administração de uma quantidadeeficaz de uma formulação compreendendo um agenteterapêutico para um indivíduo necessitado disso, em que oagente terapêutico é um composto limo, ou umpromedicamento, análogo, sal, éster ou derivado seufarmaceuticamente aceitável.São aqui descritos os métodos de tratamento, inibição,prevenção, retardo do inicio ou regressão de uma doença oucondição relacionada com a permeabilidade vascular, em queo método compreende a administração de uma quantidadeeficaz de uma formulação compreendendo um agenteterapêutico para um indivíduo necessitado disso, em que oagente terapêutico é um composto de ligação à imunofilina,ou um promedicamento, análogo, sal, éster ou derivado seufarmaceuticamente aceitável.

Em algumas variações o agente terapêutico é um

composto limo ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitável seu.

Em algumas variações, o agente terapêutico é umcomposto de ligação à imunofilina ou um sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável seu.

São aqui descritos métodos de tratamento, inibição,prevenção, retardo do início ou regressão de uma doença oucondição relacionada com a permeabilidade vascular, em queo método compreende a administração de uma quantidadeeficaz de uma formulação compreendendo um agenteterapêutico para um indivíduo necessitado disso, em que oagente terapêutico é selecionado do grupo consistindo derapamicina, SDZ-RAD, tacrolimo, everolimo, pimecrolimo,CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-93, RAD-001, temsirolimo,ΑΡ23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-demetoxirrapamicina, 2-desmetirrapamicina, derivados de monoéster da rapamicina,derivados diéster de rapamicina, 27-oxima de rapamicinaanálogos 42-oxo de rapamicina; rapamicinas bicíclicas;dimeros de rapamicina; éteres sililicos de rapamicina;arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos de rapamicina,monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nas posições 31e 42, 30-demetóxi-rapamicina e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas variações, o agente terapêutico éselecionado do grupo consistindo de rapamicina, SDZ-RAD,tacrolimo, everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578 e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas variações, a quantidade de agenteterapêutico na formulação é equivalente a entre 20 μg e 4mg de rapamicina.

Em algumas variações, a doença ou condição relacionadacom a permeabilidade vascular é selecionada do grupoconsistindo de edema associado com vazamento capilar, edemaassociado com a permeabilidade capilar, doenças com edemacomo complicação, edema associado com a obstrução venosa,edema associado com a obstrução linfática, edema associadocom a doença pulmonar, edema associado com condiçõesinfecciosas, edema associado com condições inflamatórias,não-infecciosas ou auto-imunes, edema associado comcondições neurológicas, edema associado com neoplasmas outumores, doenças associadas com doenças ou condiçõesdermatológicas, edema associado com anormalidadesgenéticas, congênitas ou cisticas, edema devido à exposiçãoambiental ou outra, edema causado por trauma ou injúriaaguda, edema associado com enfarte e reperfusão isquêmica,causas diversas de edema ou edema associado com condiçõessistêmicas.

Em algumas variações, a doença ou condição relacionadacom a permeabilidade vascular é selecionada do grupoconsistindo de cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada,cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva,falência cardíaca congestiva, filaríase, falência renal,linfoedema, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, condição da tiróide,varicosite, veias varicosas, estreitamento da aorta, corpulmonale, dermatite exsudativa, doença de Hodgkin,pericardite, edema pulmonar nefrogênico, tromboflebite,trombose, neoplasma, varicosidade, fistula arteriovenosa,massa de nódulo linfático, aneurisma, filaríase, celulite,neoplasma, excisão cirúrgica, edema pulmonar, doençapulmonar obstrutiva crônica, efusão pleural, pneumonite poraspiração, edema induzido por asma, embolismo de fluidoamniótico, furúnculos, carbúnculo, abscesso, erisipelas,osteomielite, gangrena gasosa, erisipelas, antraz, anginade Ludwig, infecções parasiticas, triquinose, encefaliteviral, AIDS, infecção por virus de herpes simplex, infecçãopor virus de herpes zoster, tuberculose (disseminada,militar, etc.), neurossifilis, doenças de prion, meningite,meningite pneumocócica, raiva, neurorretinite, exposição aoantraz, edema induzido por endotoxina, granulomatose deWegeners, síndrome de Sjogren, escleroderma, lúpuseritematoso sistêmico, sarcoidose, esclerose múltipla,sindrome de Reiter, granuloma piogênico, vasculite, doençasdesmielinizantes, hipertensão intracranial benigna,papiledema, neurite ótica, demência multi-enfarte, doençade Alzheimer, doenças de deposição amilóide, edema cerebralmetabólico tóxico, angiopatia amilóide cerebral, estadopós-derrame cerebral, disfunção da barreirahematoencefálica, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, usoprofilático na endarterectomia da carótida, edema cerebralvasogênico, melanoma coroidal, mancha na pele congênitacoroidal, melanoma, neuroma, epitelioma, linfangioma,mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma, condroma, angioma,angiossarcoma, edema cerebral peritumoral, hemangiomas,carcinóide, neoplasia endócrina múltipla, porfiria cutâneatardia, penfigóide, dermatite herpetiforme, pênfigo,empitigo, eritema multiforme, dermatite exsudativa,epidermólise bolhosa, dermatite de contato, dermatiteactinica, eritema tóxico, dermatomiosite, eczema, necróliseepidérmica tóxica, xeroderma pigmentoso, hidrocele, cistodermóide, cisto ovariano, banda amniótica, fistulaarteriovenosa, meningocele, hidrocéfalo, edemaangioneurótico hereditário, neurofibromatose, doença de VonHippel Lindau, esclerose tuberosa, nefrite aguda, edemaangioneurótico, escleroderma, reações dehipersensibilidade, reações de transfusão, doença aguda dasmontanhas, edema pulmonar de alta altitude (HAPE) , edemacerebral de alta altitude (HACE), edema tropical, frieiras,toxicidade a fármaco, envenenamentos, anóxia devido àinalação de fumaça, envenenamento por monóxido de carbonoou sufocação, exposição a gases nocivos, envenenamento porhera, envenenamento por carvalho, envenenamento por sumagreou exposição a dicloroformoxima, intoxicação colinérgica,edema de terapia esteróide sistêmica, injúria cerebralinduzida por etanol, edema cerebral hiponatrêmico, traumaagudo do osso, junta, tecido conjuntivo ou injúria deórgão, tratamento profilático para prevenir intumescimentoem atividades atléticas ou esportivas, contusão, torcedurade ligamento torcedura de tendão, bursite, injúria dasjuntas, fratura, picada de inseto, picada de cobra,mordidas de inseto, intoxicações marinhas ou envenenamentodevido a esponjas, corais, anêmonas do mar, ouriço do mar,ferroada de raia, peie escorpião ou ferroada de peixegeléia, exposição a substâncias irritativas ou corrosivas,ulceração produzida pelo frio, queimadura, queimadura desol, injúria elétrica, injúria cerebral traumática, injúriada medula espinal, neuropatia ótica traumática, hematomasubdural, hematoma subaraquinóide, fistula cavernosa dacarótida, apoplexia, enfarte do miocárdio, obstruçãoarterial, laceração arterial, amputação da extremidaderequerendo reimplante, oclusão da artéria retinal central,oclusão da artéria retinal ramificada, neuropatia óticaisquêmica anterior ou posterior, edema induzido porisquemia, gota, edema angioneurótico, doença de Milroy,edema de córnea, episcerite, esclerite, efusão coroidal,edema conjuntival, separação retinal exsudativa, maufuncionamento do circuito ventriculoperitoneal, obstruçãoda drenagem CSF, úlcera aftosa, leucoplaquia, epiglotite,edema citotóxico, edema de laringe, tosse crônica, liquenplano, pancreatite, blefartite, inchaço da pálpebra,polimiosite, choque anafilático, choque, sepsia, sindromeda aflição respiratória aguda (ARDS), paciente de cuidadointensivo, edema cerebral induzido por revascularizaçãocardíaco-pulmonar, edema cerebral induzido pelo frio, edemacerebral induzido por falência hepática, oftalmiasimpática, sarcoma, hemorragias retinais de alta altitude,cegueira e trauma ocular e orbital penetrante, retinopatiahipertensiva, estrela macular, celulite orbital, enfartocoroidal, retinite pelo citomegalovirus, papilomas,queratite, dacrioadenite, canaliculite, dacriocistite,conjuntivite induzida por lente de contato, queratiteintestinal, conjuntivite lignea, pinguécula, pterigio,córnea gutata, adenomas, hemangioma capilar, hemangiomacavernoso, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, sarcomade kaposi, coristoma, hiperplasia linfóide reativa benigna,neoplasia linfóide, terçol, cisto da glândula tarsiana(chalazion) , tumores xantomatosos, edema de enxerto dacórnea e edema da córnea associado com procedimentosrefrativos e ptose.

Em algumas variações, a doença ou condição é um membrodo grupo consistindo de celulite, edema da pálpebra,neoplasma, infecção por virus herpes simplex, infecção porvirus herpes zoster, tuberculose, neurossifilis,granulomatose de Wegeners, sindrome de Sjogren,escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose,esclerose múltipla, sindrome de Reiter, granulomapiogênico, vasculite ou doenças desmielinizantes,papiledema, neurite ótica, doenças de deposição amilóide,sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, melanoma coroidal, manchada pele congênita coroidal, melanoma, neuroma, epitelioma,linfangioma, mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma,condroma, hemangioma, Rosacea, dermatite, penfigóide,eritema multiforme, neurofibromatose, doença de Von HippelLindau ou esclerose tuberosa, reações dehipersensibilidade, toxicidade a fármaco, trauma agudo,picada de inseto, queimadura, neuropatia ótica traumática,fistula cavernosa da carótida, oclusão da artéria retinalcentral, oclusão da artéria retinal ramificada, neuropatiaótica isquêmica anterior ou posterior ou edema induzido porisquemia, edema da córnea, episcerite, esclerite, efusãocoroidal, edema conjuntival, separação retinal exsudativa,mau funcionamento do circuito ventriculoperitoneal,obstrução de drenagem CSF, blefartite e inchaço dapálpebra.

São aqui descritos os métodos para tratar as doençasou condições descritas aqui.

São aqui descritos os métodos para prevenir a doençaou condição.

Em algumas variações, a formulação compreendendo oagente terapêutico é colocada retalmente, vaginalmente, porinfusão, intramuscularmente, intraperitonealmente, intra-arterialmente, intratecalmente, intrabronquialmente,intracisternamente, cutaneamente, subcutaneamente,intradermicamente, transdermicamente, intravenosamente,intracervicalmente, intra-abdominalmente,intracranialmente, intra-ocularmente, periocularmente,intrapulmonarmente, intratoracicamente, intratraquealmente,nasalmente, bucalmente, sublingualmente, oralmente,parenteralmente, topicamente, por implante, como parte deum procedimento de embolização, transcutaneamente,diretamente num nervo, diretamente no nervo ótico, injeçãodireta na ponta do nervo ótico, transretinalmente,transescleralmente numa área de efusão ou exsudação, ouinalada após a nebulização ou aerossolização.

São aqui descritos os métodos de tratamentocompreendendo a administração de uma formulaçãocompreendendo uma quantidade eficaz de um composto limopara tratar, prevenir, inibir, retardar o inicio ou causara regressão de qualquer um ou mais dentre cardiomiopatia,cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica,cardiomiopatia restritiva, falência cardíaca congestiva,filariase, falência renal, linfoedema, pré-eclâmpsia,eclâmpsia, condição da tiróide, varicosite, veiasvaricosas, estreitamento da aorta, cor pulmonale, dermatiteexsudativa, doença de Hodgkin, pericardite, edema pulmonarnefrogênico, varicosite, fistula arteriovenosa, massa denódulo linfático, aneurisma, filariase, neoplasma, excisãocirúrgica, edema pulmonar, doença pulmonar obstrutivacrônica, efusão pleural, pneumonite por aspiração, edemainduzido por asma, embolismo de fluido amniótico,furúnculos, carbúnculo, abscesso, erisipelas, osteomielite,gangrena gasosa, erisipelas, antraz, angina de Ludwig,infecções parasiticas, triquinose, encefalite viral, AIDS,infecção por virus de herpes simplex, doenças de prion,raiva, neurorretinite, exposição ao antraz, edema induzidopor endotoxina, granulomatose de Wegeners, síndrome deSjogren, escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico,esclerose múltipla, granuloma piogênico, vasculite, doençasdesmielinizantes, hipertensão intracranial benigna,demência multi-enfarte, doença de Alzheimer, doenças dedeposição amilóide, edema cerebral metabólico tóxico,angiopatia amilóide cerebral, estado pós-derrame cerebral,disfunção da barreira hematoencefálica, uso profilático naendarterectomia da carótida, edema cerebral vasogênico,marca na pele congênita coroidal, neuroma, epitelioma,linfangioma, mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma,condroma, angioma, angiossarcoma, edema cerebralperitumoral, hemangiomas, carcinóide, neoplasia endócrinamúltipla, porfiria cutânea tardia, penfigóide, dermatiteherpetiforme, pênfigo, empitigo, eritema multiforme,dermatite exsudativa, epidermólise bolhosa, dermatite decontato, dermatite actinica, eritema tóxico,dermatomiosite, eczema, necrólise epidérmica tóxica,xeroderma pigmentoso, hidrocele, cisto dermóide, cistoovariano, banda amniótica, fistula arteriovenosa,meningocele, hidrocéfalo, edema angioneurótico hereditário,neurofibromatose, doença de Von Hippel Lindau, esclerosetuberosa, nefrite aguda, edema angioneurótico,escleroderma, reações de hipersensibilidade, reações detransfusão, doença aguda das montanhas, edema pulmonar dealta altitude (HAPE), edema cerebral de alta altitude(HACE), edema tropical, frieiras, toxicidade a fármaco,envenenamentos, anóxia devido à inalação de fumaça,envenenamento por monóxido de carbono ou sufocação,exposição a gases nocivos, envenenamento por hera,envenenamento por carvalho, envenenamento por sumagre ouexposição a dicloroformoxima, intoxicação colinérgica,edema de terapia esteróide sistêmica, injúria cerebralinduzida por etanol, edema cerebral hiponatrêmico, traumaagudo do osso, junta, tecido conjuntivo ou injúria deórgão, tratamento profilático para prevenir intumescimentoem atividades atléticas ou esportivas, torcedura deligamento ou torcedura de tendão, bursite, injúria dasjuntas, fratura, picada de inseto, picada de cobra,mordidas de inseto, intoxicações marinhas ou envenenamentodevido a esponjas, corais, anêmonas do mar, ouriço do mar,ferroada de raia, peixe escorpião ou ferroada de peixegeléia, ulceração produzida pelo frio, injúria elétrica,injúria cerebral traumática, injúria da medula espinal,neuropatia ótica traumática, hematoma subdural, hematomasubaraquinóide, fistula cavernosa da carótida, apoplexia,enfarte do miocárdio, obstrução arterial, laceraçãoarterial, amputação da extremidade requerendo reimplante,gota, edema angioneurótico, doença de Milroy, edema decórnea, efusão coroidal, edema conjuntival, maufuncionamento do circuito ventriculoperitoneal, obstruçãoda drenagem CSF, úlcera aftosa, leucoplaquia, epiglotite,edema citotóxico, edema de laringe, tosse crônica, liquenplano, pancreatite, polimiosite, choque anafilático,choque, sepsia, sindrome da aflição respiratória aguda(ARDS), paciente de cuidado intensivo, edema cerebralinduzido por revascularização cardiaco-pulmonar, edemacerebral induzido pelo frio, edema cerebral induzido porfalência hepática, hemorragias retinais de alta altitude,estrela macular, enfarte coroidal, retinite pelocitomegalovirus, papilomas, dacrioadenite, canaliculite,córnea gutata, adenomas, hemangioma capilar, hemangiomacavernoso, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma,coristoma, hiperplasia linfóide reativa benigna, neoplasialinfóide, edema de enxerto da córnea e edema da córneaassociado com procedimentos refrativos.

São aqui descritos os métodos de tratamentocompreendendo a administração de uma formulaçãocompreendendo uma quantidade eficaz de um composto deligação a imunofilina para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de qualquer um oumais de cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada,cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva,falência cardíaca congestiva, filaríase, falência renal,linfoedema, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, condição da tiróide,varicosite, veias varicosas, estreitamento da aorta, corpulmonale, dermatite exsudativa, doença de Hodgkin,pericardite, edema pulmonar nefrogênico, varicosite,fístula arteriovenosa, massa de nódulo linfático,aneurisma, filaríase, neoplasma, excisão cirúrgica, edemapulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, efusãopleural, pneumonite por aspiração, edema induzido por asma,embolismo de fluido amniótico, furúnculos, carbúnculo,abscesso, erisipelas, osteomielite, gangrena gasosa,erisipelas, antraz, angina de Ludwig, infecçõesparasíticas, triquinose, encefalite viral, AIDS, infecçãopor virus de herpes simplex, doenças de prion, raiva,neurorretinite, exposição ao antraz, edema induzido porendotoxina, granulomatose de Wegeners, sindrome de Sjogren,escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico, esclerosemúltipla, granuloma piogênico, vasculite, doençasdesmielinizantes, hipertensão intracranial benigna,demência multi-enfarte, doença de Alzheimer, doenças dedeposição amilóide, edema cerebral metabólico tóxico,angiopatia amilóide cerebral, estado pós-derrame cerebral,disfunção da barreira hematoencefálica, uso profilático naendarterectomia da carótida, edema cerebral vasogênico,marca na pele congênita coroidal, neuroma, epitelioma,linfangioma, mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma,condroma, angioma, angiossarcoma, edema cerebralperitumoral, hemangiomas, carcinóide, neoplasia endócrinamúltipla, porfiria cutânea tardia, penfigóide, dermatiteherpetiforme, pênfigo, empitigo, eritema multiforme,dermatite exsudativa, epidermólise bolhosa, dermatite decontato, dermatite actinica, eritema tóxico,dermatomiosite, eczema, necrólise epidérmica tóxica,xeroderma pigmentoso, hidrocele, cisto dermóide, cistoovariano, banda amniótica, fístula arteriovenosa,meningocele, hidrocéfalo, edema angioneurótico hereditário,neurofibromatose, doença de Von Hippel Lindau, esclerosetuberosa, nefrite aguda, edema angioneurótico,escleroderma, reações de hipersensibilidade, reações detransfusão, doença aguda das montanhas, edema pulmonar dealta altitude (HAPE), edema cerebral de alta altitude(HACE), edema tropical, frieiras, toxicidade a fármaco,envenenamentos, anóxia devido à inalação de fumaça,envenenamento por monóxido de carbono ou sufocação,exposição a gases nocivos, envenenamento por hera,envenenamento por carvalho, envenenamento por sumagre ouexposição a dicloroformoxima, intoxicação colinérgica,edema de terapia esteróide sistêmica, injúria cerebralinduzida por etanol, edema cerebral hiponatrêmico, traumaagudo do osso, junta, tecido conjuntivo ou injúria deórgão, tratamento profilático para prevenir intumescimentoem atividades atléticas ou esportivas, torcedura deligamento ou torcedura de tendão, bursite, injúria dasjuntas, fratura, picada de inseto, picada de cobra,mordidas de inseto, intoxicações marinhas ou envenenamentodevido a esponjas, corais, anêmonas do mar, ouriço do mar,ferroada de raia, peixe escorpião ou ferroada de peixegeléia, ulceração produzida pelo frio, injúria elétrica,injúria cerebral traumática, injúria da medula espinal,neuropatia ótica traumática, hematoma subdural, hematomasubaraquinóide, fistula cavernosa da carótida, apoplexia,enfarte do miocárdio, obstrução arterial, laceraçãoarterial, amputação da extremidade requerendo reimplante,gota, edema angioneurótico, doença de Milroy, edema decórnea, efusão coroidal, edema conjuntival, maufuncionamento do circuito ventriculoperitoneal, obstruçãoda drenagem CSF, úlcera aftosa, leucoplaquia, epiglotite,edema citotóxico, edema de laringe, tosse crônica, liquenplano, pancreatite, polimiosite, choque anafilático,choque, sepsia, sindrome da aflição respiratória aguda(ARDS), paciente de cuidado intensivo, edema cerebralinduzido por revascularização cardiaco-pulmonar, edemacerebral induzido pelo frio, edema cerebral induzido porfalência hepática, hemorragias retinais de alta altitude,estrela macular, enfarte coroidal, retinite pelocitomegalovirus, papilomas, dacrioadenite, canaliculite,córnea gutata, adenomas, hemangioma capilar, hemangiomacavernoso, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma,coristoma, hiperplasia linfóide reativa benigna, neoplasialinfóide, edema de enxerto da córnea e edema da córneaassociado com procedimentos refrativos.

São aqui descritos os métodos de tratamentocompreendendo a administração de uma formulaçãocompreendendo uma quantidade eficaz de um agenteterapêutico para tratar, prevenir, inibir, retardar oinício ou causar regressão de qualquer uma ou mais dentrecardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatiahipertrófica, cardiomiopatia restritiva, falência cardíacacongestiva, filaríase, falência renal, linfoedema, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, condição da tiróide, varicosite,veias varicosas, estreitamento da aorta, cor pulmonale,dermatite exsudativa, doença de Hodgkin, pericardite, edemapulmonar nefrogênico, varicosite, fístula arteriovenosa,massa de nódulo linfático, aneurisma, filaríase, neoplasma,excisão cirúrgica, edema pulmonar, doença pulmonarobstrutiva crônica, efusão pleural, pneumonite poraspiração, edema induzido por asma, embolismo de fluidoamniótico, furúnculos, carbúnculo, abscesso, erisipelas,osteomielite, gangrena gasosa, erisipelas, antraz, anginade Ludwig, infecções parasíticas, triquinose, encefaliteviral, AIDS, infecção por vírus de herpes simplex, doençasde príon, raiva, neurorretinite, exposição ao antraz, edemainduzido por endotoxina, granulomatose de Wegeners,síndrome de Sjogren, escleroderma, lúpus eritematososistêmico, esclerose múltipla, granuloma piogênico,vasculite, doenças desmielinizantes, hipertensãointracranial benigna, demência multi-enfarte, doença deAlzheimer, doenças de deposição amilóide, edema cerebralmetabólico tóxico, angiopatia amilóide cerebral, estadopós-derramecerebral, disfunção da barreirahematoencefálica, uso profilático na endarterectomia dacarótida, edema cerebral vasogênico, marca na pelecongênita coroidal, neuroma, epitelioma, linfangioma,mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma, condroma, angioma,angiossarcoma, edema cerebral peritumoral, hemangiomas,carcinóide, neoplasia endócrina múltipla, porfiria cutâneatardia, penfigóide, dermatite herpetiforme, pênfigo,empitigo, eritema multiforme, dermatite exsudativa,epidermólise bolhosa, dermatite de contato, dermatiteactinica, eritema tóxico, dermatomiosite, eczema, necróliseepidérmica tóxica, xeroderma pigmentoso, hidrocele, cistodermóide, cisto ovariano, banda amniótica, fistulaarteriovenosa, meningocele, hidrocéfalo, edemaangioneurótico hereditário, neurofibromatose, doença de VonHippel Lindau, esclerose tuberosa, nefrite aguda, edemaangioneurótico, escleroderma, reações dehipersensibilidade, reações de transfusão, doença aguda dasmontanhas, edema pulmonar de alta altitude (HAPE), edemacerebral de alta altitude (HACE), edema tropical, frieiras,toxicidade a fármaco, envenenamentos, anóxia devido àinalação de fumaça, envenenamento por monóxido de carbonoou sufocação, exposição a gases nocivos, envenenamento porhera, envenenamento por carvalho, envenenamento porsumagre, intoxicação colinérgica, edema de terapiaesteróide sistêmica, injúria cerebral induzida por etanoi,edema cerebral hiponatrêmico, trauma agudo do osso, junta,tecido conjuntivo ou injúria de órgão, tratamentoprofilático para prevenir intumescimento em atividadesatléticas ou esportivas, torcedura de ligamento outorcedura de tendão, bursite, injúria das juntas, fratura,picada de inseto, picada de cobra, mordidas de inseto,intoxicações marinhas ou envenenamento devido a esponjas,corais, anêmonas do mar, ouriço do mar, ferroada de raia,peixe escorpião ou ferroada de peixe geléia, ulceraçãoproduzida pelo frio, injúria elétrica, injúria cerebraltraumática, injúria da medula espinal, neuropatia óticatraumática, hematoma subdural, hematoma subaraquinóide,fistula cavernosa da carótida, apoplexia, enfarte domiocárdio, obstrução arterial, laceração arterial,amputação da extremidade requerendo reimplante, gota, edemaangioneurótico, doença de Milroy, edema de córnea, efusãocoroidal, edema conjuntival, mau funcionamento do circuitoventriculoperitoneal, obstrução da drenagem CSF, úlceraaftosa, leucoplaquia, epiglotite, edema citotóxico, edemade laringe, tosse crônica, liquen plano, pancreatite,polimiosite, choque anafilático, choque, sepsia, sindromeda aflição respiratória aguda (ARDS) , paciente de cuidadointensivo, edema cerebral induzido por revascularizaçãocardiaco-pulmonar, edema cerebral induzido pelo frio, edemacerebral induzido por falência hepática, hemorragiasretinais de alta altitude, estrela macular, enfartecoroidal, retinite pelo citomegalovirus, papilomas,dacrioadenite, canaliculite, córnea gutata, adenomas,hemangioma capilar, hemangioma cavernoso,hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, coristoma,hiperplasia linfóide reativa benigna, neoplasia linfóide,edema de enxerto da córnea e edema da córnea associado comprocedimentos refrativos, em que o agente terapêutico éselecionado do grupo consistindo de rapamicina, SDZ-RAD,tacrolimo, everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-93, RAD-001, temsirolimo, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-demetoxirrapamicina, 2-desmetilrapamicina, derivados de monoéster da rapamicina,derivados diéster de rapamicina, 27-oxima de rapamicinaanálogos 42-oxo de rapamicina; rapamicinas bicíclicas;dimeros de rapamicina; éteres sililicos de rapamicina;arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos de rapamicina,monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nas posições 31e 42, 30-demetóxi-rapamicina e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis.

São aqui descritos os métodos para tratar, prevenir,inibir, retardar o inicio ou causar regressão de uma doençaou condição compreendendo a administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade antipermeabilidadeeficaz de um agente terapêutico, em que a doença oucondição é selecionada do grupo consistindo de edemaretinal, influenza, encefalite viral, neurorrenite, edemainduzido por endotoxina, vasculite, edema cerebralmetabólico tóxico, hemangioma, doença de von Hippel Lindau,edema angioneurótico, picada de cobra, edema cerebral poralta altitude (HACE), edema pulmonar por alta altitude(HAPE), edema pulmonar associado com inalação de fumaça,edema pulmonar associado com anóxia, edema cerebralhiponatrêmico, edema associado com trauma por contusão,edema cerebral após apoplexia ou injúria da cabeça comescalpo e membranas mucosas intactos e edema da córnea.São aqui descritos métodos para tratar, prevenir, inibir,retardar o início ou causar regressão de uma doença oucondição compreendendo a administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade antipermeabilidadeeficaz de um agente terapêutico, em que o agenteterapêutico é administrado ao indivíduo necessitado dissonuma dose não maior do que uma quantidade equivalente a 2mg/Kg de rapamicina, e a doença ou condição é selecionadado grupo consistindo de edema macular diabético, edemamacular cistóide, edema macular de oculsão de vaia,falência cardíaca congestiva, edema pulmonar, ARDS, edemapulmonar induzido por asma, hemangioblastoma, pênfigo,esclerose tuberosa, edema secundário a mordidas ou picadas,doença de Vogt-Koyanagi-Harada, esclerite e separaçãoretinal exsudativa.

Em algumas variações, o agente terapêutico é um compostolimo ou um análogo, derivado, sal ou éster seu. Em algumasvariações, o agente terapêutico é um composto de ligação àimunofilina ou um análogo, derivado, sal ou éster seu. Emalgumas variações, o agente terapêutico é selecionado dogrupo consistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimo,everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-93,RAD-001, temsirolimo, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-demetoxirrapamicina, 2-desmetilrapamicina, derivados demonoéster da rapamicina, derivados diéster de rapamicina,27-oxima de rapamicina análogos 42-oxo de rapamicina;rapamicinas bicíclicas; dímeros de rapamicina; éteressilílicos de rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina,sulfamatos de rapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42,diésteres nas posições 31 e 42, 30-demetóxi-rapamicina eseus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Emalgumas variações, o agente terapêutico é selecionado dogrupo consistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimo,everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578 e seussais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Em algumasvariações, o agente terapêutico é rapamicina ou um sal ouéster seu farmaceuticamente aceitável. Em algumasvariações, o agente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritos métodos em que a quantidade do agenteterapêutico administrada resulta numa concentração doagente terapêutico num tecido associado com a doença oucondição não maior do que uma quantidade equivalente a 41ng/g, não maior do que uma quantidade equivalente a 11 ng/gde rapamicina, ou não maior do que uma quantidadeequivalente a 7 ng/g de rapamicina.

São aqui descritos métodos em que o agente terapêutico éadministrado ao indivíduo necessitado disso de uma doe nãomaior do que uma quantidade equivalente a 2 mg/Kg, 0,5mg/Kg, 0,27mg/Kg, 0.07 mg/Kg ou 0,014 mg/Kg de rapamicina.

São aqui descritos métodos para tratar uma doença oucondição. São aqui descritos métodos para prevenir umadoença ou condição.

São aqui descritos métodos em que o agente terapêutico é arapamicina, e a rapamicina é administrada numa formulaçãocontendo cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p deetanol e cerca de 94% p/p de PEG 400.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

FIGURA 1 demonstra os efeitos da antipermeabilidadevascular da rapamicina em resposta ao VEGF e váriostratamentos de controle num modelo de bolsa jugal dehâmster.

FIGURA 2 demonstra os efeitos da antipermeabilidadevascular da rapamicina em resposta ao PAF e váriostratamentos de controle num modelo de bolsa jugal dehâmster.

FIGURA 3 demonstra os efeitos da vasodilataçãoarterial da rapamicina num modelo de bolsa jugal dehâmster.

FIGURA 4 demonstra os efeitos da vasodilataçãoarterial da rapamicina num modelo de bolsa jugal dehâmster.

DESCRIÇÃO DETALHADA

São aqui descritas as formulações e métodosrelacionados com a distribuição de agentes terapêuticos aum indivíduo incluindo, porém sem se limitar, a umindivíduo humano, e incluindo, porém sem se limitar, a umagente terapêutico o qual seja um composto limo, ou umpromedicamento, análogo, sal, éster ou derivado seufarmaceuticamente aceitável. As formulações aqui descritaspodem ser usadas para tratar, prevenir, inibir, retardar oinicio ou causar a regressão de doenças ou condiçõesrelacionadas com a permeabilidade vascular incluindo, porémsem se limitar, a doenças ou condições relacionadas comedema ou permeabilidade aqui descritas. Em algumasvariações, as formulações e métodos são usados para otratamento das doenças ou condições anteriormentemencionadas.

Sao aqui descritos (1) os agentes terapeuticos quepodem ser distribuídos a um indivíduo incluindo, porém semse limitar, a um indivíduo humano, (2) doenças e condiçõesque podem ser tratadas, inibidas, ter o início retardado ouregredidas causado pela distribuição dos agentesterapêuticos, (3) formulações que podem ser usadas paradistribuir os agentes terapêuticos, (4) métodos detratamento, (5) doses e níveis teciduais, (6) vias deadministração, (7) métodos de preparação e (8) distribuiçãoprolongada de agentes terapêuticos incluindo, porém sem selimitar, à rapamicina.

Agentes terapêuticos

Agentes terapêuticos que podem ser usados incluem,porém não estão limitados, aos compostos que agem pelaligação a membros da família da imunofilina de proteínascelulares. Tais compostos são conhecidos como "compostos deligação à imunofilina". Compostos de ligação à imunofilinaincluem, porém não estão limitados, à família "limo" doscompostos. Exemplos de compostos limo que podem ser usadosincluem, porém não estão limitados, a sirolimo (rapamicina)e seu análogo solúvel em água SDZ-RAD (Novartis), TAFA-93(Isotechnika), tacrolimo, everolimo, RAD-001 (Novartis),pimecrolimo, temsirolimo, CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad),AP23573 (Ariad) e ABT-578 (Abbott Laboratories). Análogos ederivados nao estao limitados, aos compostos descritos nasporém não estão limitados, aos compostos descritos nasPatentes Americanas 5.527.907; 6.376.517; e 6.329.386, e noPedido de Patente Americana No. 09/950.307, cada uma dasquais sendo aqui incorporadas por referência nas suastotalidades. Agentes terapêuticos também incluem análogos,promedicamentos, sais, derivados e ésteres de compostoslimo.

Em algumas variações, o agente terapêutico é umcomposto limo. Em algumas variações, o agente terapêutico éum composto de ligação à imunofilina. Em algumas variações,o agente terapêutico é um inibidor mTOR ou um análogo,derivado, sal, éster ou promedicamento seu (por exemplo,TAFA93).Em algumas variações, o agente terapêutico é umaciclofilina ou uma proteína de ligação a FK-506 (FKBP).

Os termos rapamicina, rapa e sirolimo são usados aquiintercambiavelmente.

Outros derivados da rapamicina que podem ser usadosincluem, sem limitação, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-demetoxirrapamicina, 2-desmetilrapamicina, derivados demono- e diéster da rapamicina, 27-oxima de rapamicina;analogo 42-oxo de repamicina; rapamicinas biciclicas;dimeros de rapamicina; éteres sililicos de rapamicina;arilsulfonatos e sulfamatos de rapamicina, monoésteres ediésteres nas posições 31 e 42, 30-demetóxi-rapamicina eoutros derivados descritos em Vezina et al., "Rapamycin(AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy OfThe Producing Streptomycete And Isolation Of The ActivePrincipie" J. Antibiot. (Tóquio) 28: 721-726 (1975); Sehgalet al., "Rapamycin (AY-22.989), A New AntifungalAntibiotic. II. Fermentation, Isolation AndCharacterization" J. Antibiot. (Tóquio) 28: 727-732 (1975);Sehgal et al., "Demethoxyrapamycin (AY-24.668), A NewAntifungal Antibiotic" J. Antibiot. (Tóquio) 36: 351-354(1983); e Paiva et al., "Incorporation Of Acetate,Propionate, And Methionine Into Rapamycin By Streptomyceteshygroscopicus" J Nat Prod 54: 167-177 (1991), WO 92/05179,EP 467606, Caufield et al., "Hydrogenated RapamycinDerivatives" Patente Americana No. 5.023.262; Kao et al. ,"Bicyclic Rapamycins" Patente Americana No. 5.120.725; Kaoet al., "Rapamycin Dimers" Patente Americana No. 5.120.727;Failli et al., "Silyl Ethers Of Rapamycin" PatenteAmericana No. 5.120.842; Failli et al., "Rapamycin 42-Sulfonates And 42- (N-carboalkoxy) Sulfamates Useful AsImmunosuppressive Agents" Patente Americana No. 5.177.203;Nicolaou ct al., "Total Synthesis Of Rapamycin" J. Am.Chem. Soe. 115: 4419-4420 (1993); Romo et al, "TotalSynthesis Of (-) Rapamycin Using An Evans-TishchenkoFragment Coupling" J. Am. Chem. Soe. 115: 7906-7907 (1993);e Hayward et al, "Total Synthesis Of Rapamycin Via A NovelTitanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction" J. Am.Chem. Soe, 115: 9345-9346 (1993), cada um dos quais aquiincorporado por referência na sua totalidade.

A família limo dos compostos pode ser usada nasformulações e métodos para o tratamento, prevenção,inibição, retardo do início ou regressão das doenças econdições aqui descritas.

Outros agentes terapêuticos que podem ser usadosincluem aqueles descritos nas seguintes patentes epublicações, os conteúdos de cada um dos quais sendo aquiincorporado por referência na sua totalidade: PublicaçãoPCT WO 2004/027027, publicada em Io de abril de 2004,intitulada Method of inhibiting choroidalneovascularization, assigned to Trustees da Universidade daPensilvânia; Número de Patente Americana 5.387.589,requerida em 7 e fevereiro de 1995, intitulada Method ofTreating Ocular Inflammation, com o inventor PrassadKulkami, atribuída à Fundação de Pesquisa da Universidadede Louisville; número de Patente Americana 6.376.517,requerida em 23 de abril de 2003, intitulada Pipecolic acidderivatives for vision and memory disorders, atribuída aGPI NIL Holdings, Inc; Patente Americana No. 5.100.899;Patente Americana No. 4.316.885, Patente Americana No.4.650.803; Publicação US 2005/0032826, Patente AmericanaNo. 6.890.546 e publicação PCT WO 99/22722.

Em algumas variações, a formulação compreende umacombinação de um ou mais agentes terapêuticos.

Os agentes terapêuticos também podem ser usadosjuntamente com outros agentes e terapias terapêuticasincluindo, porém sem se limitar, a agentes e terapias úteispara o tratamento, prevenção, inibição, retardo do inícioou regressão das doenças ou condições aqui descritas.

Doenças ou condições que podem ser tratadas, prevenidas,inibidas, ter o inicio retardado ou regredidas

São aqui descritos exemplos não-limitativos de doençasou condições que podem ser tratadas, prevenidas, inibidas,ter o inicio retardado ou regredidas usando as formulaçõese métodos aqui descritos. Em algumas variações, as doençasou condições são tratadas usando uma ou mais dasformulações ou métodos aqui descritos. Em algumasvariações, as doenças ou condições são prevenidas usandouma ou mais das formulações ou métodos aqui descritos. Emalgumas variações, as doenças ou condições são inibidasusando uma ou mais das formulações ou métodos aquidescritos. Em algumas variações, o inicio das doenças oucondições é retardado usando uma ou mais das formulações oumétodos aqui descritos. Em algumas variações, a regressãodas doenças ou condições é causada usando uma ou mais dasformulações ou métodos aqui descritos. Em algumasvariações, uma doença ou condição num indivíduo é tratada,prevenida, inibida, tem o inicio retardado ou regridedevido à administração a um indivíduo necessitado disso deuma formulação compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticosaqui descritos. A não ser que o contexto diga o contrário,os indivíduos nos quais todos os métodos de tratamentopodem ser efetuados incluem, porém não estão limitados, aindivíduos humanos.

Geralmente, quaisquer doenças ou condiçõesrelacionadas com a permeabilidade vascular suscetíveis aotratamento, prevenção, inibição, retardo do início ou regressão usando as formulações e métodos aqui descritospodem ser tratadas, prevenidas, inibidas, ter o inícioretardado ou regredidas usando as formulações e métodosaqui descritos. Em algumas variações, a doença ou condiçãorelacionada com a permeabilidade vascular é uma doença oucondição ocular.

Geralmente, quaisquer doenças ou condiçõesrelacionadas com a susceptibilidade da vasodilatação aotratamento, prevenção, inibição, retardo do início ouregressão usando as formulações e métodos aqui descritos podem ser tratadas, prevenidas, inibidas, ter o inícioretardado ou regredidas usando as formulações e métodosaqui descritos. Em algumas variações, as doenças oucondições relacionadas com a vasodilatação são doenças oucondições relacionadas com a permeabilidade. Em algumas variações, a doença ou condição relacionada com avasodilatação é uma doença ou condição ocular.

Em algumas variações, as doenças ou condiçõesrelacionadas com a permeabilidade são doenças ou condiçõesrelacionadas com edema. Em algumas variações, a doença oucondição relacionada com edema é uma doença ou condiçãoocular.

Em algumas variações, as formulações aqui descritassão usadas para tratar, prevenir, inibir, retardar o inicioou regredir uma ou mais de uma doença ou distúrbioassociado com a permeabilidade vascular. Em algumasvariações, as formulações aqui descritas são usadas paratratar um ou mais dentre edema associado com vazamentocapilar, doenças com edema como complicação, edemaassociado com disfunção celular endotelial, edema associadocom obstrução venosa, edema associado cora obstruçãolinfática, edema associado com doença pulmonar, edemaassociado com condições infecciosas, edema associado comcondições inflamatórias, não-infecciosas ou auto-imunes,edema associado com condições neurológicas, edema associadocom neoplasmas ou tumores (benigno ou maligno, sólido ounão-sólido, doenças com associações ou descobertasdermatológicas, edema associado com anormalidadesgenéticas, congênitas ou cisticas, edema devido aoambiente, edema causado por injúria, edema associado comenfarte e reperfusão isquêmica, causas variadas de edema ouedema associado com condições sistêmicas. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar edema associado com neoplasmas.Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o início ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom vazamento capilar. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema associado com vazamentocapilar é qualquer um ou mais dentre cardiomiopatia,cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva,falência cardíaca congestiva, filaríase, falência renal,linfoedema, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, condição da tiróide,varicosidade ou veias varicosas. Em algumas variações, osmétodos das formulações aqui descritas são usados paratratar a falência cardíaca congestiva.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o início ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema como umacomplicação. Em algumas variações, a doença ou condiçãoassociada com edema como uma complicação é qualquer um oumais dentre estreitamento da aorta, cor pulmonale,dermatite exsudativa, doença de Hodgkin, pericardite ouedema pulmonar nefrogênico.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom obstrução venosa. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema correlacionado com obstruçãovenosa é qualquer uma ou mais dentre tromboflebite,trombose, neoplasma, varicosidade, veias varicosas, fistulaarteriovenosa, massa de nódulo linfático ou aneurisma.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom obstrução linfática. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema correlacionado com obstruçãolinfática é filariase, celulite, neoplasma ou excisãocirúrgica. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar celulite.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom doença pulmonar. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema correlacionado com doençapulmonar é edema pulmonar, doença pulmonar obstrutivacrônica, efusão pleural, pneumonite por aspiração, edemainduzido por asma ou embolismo com fluido amniótico. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar edema pulmonar. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar edema pulmonar induzido por asma.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom doenças ou condições infecciosas. Em algumas variações,a doença ou condição associada com edema correlacionado comdoenças ou condições infecciosas é furúnculos, carbúnculo,abscesso, erisipelas, osteomielite, gangrena gasosa,erisipelas, antraz, angina de Ludwig, infecçõesparasiticas, triquinose, encefalite viral, AIDS, infecçãopor virus de herpes simplex, infecção por vírus de herpeszoster, tuberculose (disseminada, militar, etc.),neurossifilis, doenças de príon, meningite, meningitepneumocócica, raiva, neurorretinite, exposição ao antraz ou edema induzido por endotoxina. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar encefalite viral. Em algumas variações, os métodosou formulações aqui descritos são usados para tratarinfecção por vírus de herpes simplex. Em algumas variações,os métodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar infecção por vírus de herpes zoster. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar tuberculose. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar neurossifilis. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratarneurorretinite. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar edemainduzido por endotoxina.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o início ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom doenças ou condições inflamatórias, não-infecciosas ouauto-imunes. Em algumas variações, a doença ou condiçãoassociada com edema correlacionado com doenças ou condiçõesinflamatórias, não-infecciosas ou auto-imunes é agranulomatose de Wegeners, síndrome de Sjogren,escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose,esclerose múltipla, síndrome de Reiter, granulomapiogênico, vasculite ou doenças desmielinizantes. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar a síndrome de Reiter. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar granuloma piogênico. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar lúpus eritematoso sistêmico. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar escleroderma. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar sarcoidose. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratargranulomatose de Wegeners. Em algumas variações, os métodosou formulações aqui descritos são usados para trataresclerose múltipla. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratarvasculite. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar doençadesmielinizante. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar edemacerebral metabólico tóxico. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar artrite. Em algumas variações, a artrite é artritereumatóide. Em algumas variações, a artrite é osteoartrite.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar sindrome do túnel decarpelo.Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom uma condição ou doença neurológica. Em algumasvariações, a doença ou condição associada com edemacorrelacionado com uma doença ou condição neurológica éhipertensão intracranial benigna, papiledema, neuriteótica, demência multi-enfarte, doença de Alzheimer, doençasde deposição amilóide, edema cerebral metabólico tóxico,angiopatia amilóide cerebral (também conhecida comoangiopatia congofilica ou amiloidose cerebrovascular),estado pós-derrame cerebral, disfunção da barreirahematoencefálica, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, usoprofilático na endarterectomia da carótida ou edemacerebral vasogênico. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratarpapiledema. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar neurite ótica. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar doenças de deposição amilóide. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom neoplasma ou tumor benigno ou maligno, sólido ou não-sólido. Em algumas variações, a doença ou condiçãoassociada com edema correlacionado com neoplasma ou tumorbenigno ou maligno, sólido ou não-sólido é melanomacoroidal, marca na pele congênita coroidal, melanoma,neuroma, epitelioma, linfangioma, mixoma, fibroma,fibromioma, osteoma, condroma, angioma, angiossarcoma,edema cerebral peritumoral, hemangiomas, carcinóide,neoplasia endócrina múltipla. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar melanoma coroidal. Em algumas variações, os métodosou formulações aqui descritos são usados para tratar marcana pele congênita coroidal. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar melanoma. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar neuroma. Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar epitelioma. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar linfangioma. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar mixoma. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar fibroma.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar fibromioma. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar osteoma. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar condroma. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratarhemangioma. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar hemangioblastoma.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com uma doença ou distúrbiodermatológico. Em algumas variações, a doença ou condiçãoassociada com o edema correlacionado com uma doença oudistúrbio dermatológico é porfiria cutânea tardia,penfigóide, dermatite herpetiforme, pênfigo, empitigo,eritema multiforme, dermatite exsudativa, epidermólisebolhosa, dermatite de contato, dermatite actinica, eritematóxico, dermatomiosite, eczema ou necrólise epidérmicatóxica. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar dermatite. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar pênfigo. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar eritema multiforme.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com uma anormalidadegenética, congênita ou cistica. Em algumas variações, adoença ou condição associada com edema correlacionado comuma anormalidade genética, congênita ou cistica é xerodermapigmentoso, hidrocele, cisto dermóide, cisto ovariano,banda amniótica, fistula arteriovenosa, meningocele,hidrocéfalo, edema angioneurótico hereditário,neurofibromatose, doença de Von Hippel Lindau ou esclerosetuberosa. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar neurofibromatose. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar a doença de Von Hippel Lindau. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar esclerose tuberosa.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com a permeabilidadecapilar aumentada. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema correlacionado com umapermeabilidade capilar aumentada é nefrite aguda, edemaangioneurótico, escleroderma, reações de hipersensibilidadeou reações de transfusão. Em algumas variações, os métodosou formulações aqui descritos são usados para tratarreações de hipersensibilidade. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema angioneurótico.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom uma exposição ambiental ou outra. Em algumas variações,a doença ou condição associada com edema correlacionado comuma exposição ambiental ou outra é doença aguda dasmontanhas, edema pulmonar de alta altitude (HAPE), edemacerebral de alta altitude (HACE), edema tropical, frieiras,toxicidade a fármaco, envenenamentos, anóxia (a titulo deexemplo não-limitativo, inalação de fumaça, envenenamentocom monóxido de carbono, sufocação, etc.), exposição agases nocivos, envenenamento por hera, envenenamento porcarvalho, envenenamento por sumagre ou exposição adicloroformoxima, intoxicação colinérgica, edema de terapiaesteróide sistêmica, injúria cerebral induzida por etanolou edema cerebral hiponatrêmico. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar toxicidade a fármaco. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema pulmonar de alta altitude (HAPE). Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar edema cerebral de alta altitude (HACE).

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar edema pulmonar associadocom anóxia. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar edema pulmonarassociado com inalação de fumaça. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema cerebral hiponatrêmico.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom trauma ou injúria. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema correlacionado com trauma ouinjúria é trauma agudo (a titulo de exemplo não limitativo,do osso, junta, tecido conjuntivo ou injúria de órgão),tratamento profilático para prevenir intumescimento ematividades atléticas ou esportivas, contusão, pisadura,torcedura de ligamento ou torcedura de tendão, bursite,injúria das juntas, fratura, picada de inseto, picada decobra, intoxicações marinhas ou envenenamento (a titulo deexemplo não-limitativo, de esponjas, corais, anêmonas domar, ouriço do mar, ferroada de raia, peixe escorpião,ferroada de peixe geléia, etc.), exposição a substânciasirritativas ou corrosivas, ulceração produzida pelo frio,queimadura, queimadura de sol, injúria elétrica, injúriacerebral traumática, injúria da medula espinal, neuropatiaótica traumática, hematoma subdural, hematomasubaraquinóide ou fistula cavernosa da carótida. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar trauma agudo. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema secundário a mordidas ou picadas. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar edema associado com trauma por agulha.Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar picada de inseto. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritospodem ser usados para tratar picadas de cobra. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar queimadura. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar neuropatia ótica traumática. Em algumas variações,os métodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar fistula cavernosa da carótida.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema correlacionadocom enfarte ou reperfusão isquêmica. Em algumas variações,a doença ou condição associada com edema correlacionado comenfarte ou reperfusão isquêmica é apoplexia, enfarte domiocárdio, obstrução arterial, laceração arterial,amputação da extremidade requerendo reimplante, oclusão daartéria retinal central, oclusão da artéria retinalramificada, neuropatia ótica isquêmica anterior ouposterior ou edema induzido por isquemia. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar oclusão da artéria retinal central. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar oclusão da artéria retinalramificada. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar neuropatia óticaisquêmica posterior ou anterior. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema induzido por isquemia.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema devido a uma oumais causas variadas. Em algumas variações, a doença oucondição associada com edema devido a uma ou mais causasvariadas é gota, edema angioneurótico, doença de Milroy,edema de córnea, episcerite, esclerite, efusão coroidal,edema conjuntival, separação retinal exsudativa, maufuncionamento do circuito ventriculoperitoneal, obstruçãoda drenagem CSF, úlcera aftosa, leucoplaquia, epiglotite,edema citotóxico, edema de laringe, tosse crônica, liquenplano, pancreatite, blefartite, inchaço da pálpebra oupolimiosite. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar edema depálpebra. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar edema de córnea. Emalgumas variações, a edema de córnea é edema de córneacrônica. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar episcerite. Emalgumas variações, os métodos ou formulações aqui descritossão usados para tratar esclerite. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar efusão coroidal. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar edemaconjuntival. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar separaçãoretinal exsudativa. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar maufuncionamento do circuito ventriculoperitoneal. Em algumasvariações, os métodos ou formulações aqui descritos sãousados para tratar blefarite. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar inchaço da pálpebra. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar obstrução da drenagem CSF.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de uma ou maisdoenças ou condições associadas com edema devido a uma oumais doenças ou condições sistêmicas. Em algumas variações,a doença ou condição associada com edema devido a uma oumais doenças ou condições sistêmicas é choque anafilático,choque, sepsia, sindrome da aflição respiratória aguda(ARDS), paciente de cuidado intensivo, edema cerebralinduzido por revascularização cardiaco-pulmonar, edemacerebral induzido pelo frio ou edema cerebral induzido porfalência hepática. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar sindromeda aflição respiratória aguda (ARDS). Em algumas variações,os métodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema cerebral após apoplexia. Em algumas variações,os métodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar edema cerebral após injúria do crânio (closed head).Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de influenza. Emalgumas variações, o influenza é influenza de pássaro. Emalgumas variações, o influenza é influenza A, influenza Bou influenza C. Em algumas variações, o influenza éinfluenza A (H3), influenza A (Hl), (H1N2), influenza A(H3N2), influenza A/Panamá/2007/99 (H3N2), influenzaA/Fuj ian/411/2002 (H3N2) ou influenza A (H5N1) .Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema macular. Emalgumas variações, o edema macular é edema maculardiabético. Em algumas variações, o edema macular é edemamacular de oclusão de veia.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema macularcistóide.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão e oclusão arterial daretina. Em algumas variações, os métodos ou formulaçõesaqui descritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão da oclusão da veia daretina.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão a oclusão a artériaretinal central. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar,prevenir, inibir, retardar o inicio ou causar regressão daoclusão da veia retinal central.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão da oclusão da artériaretinal ramificada. Em algumas variações, os métodos ouformulações aqui descritos são usados para tratar,prevenir, inibir, retardar o inicio ou causar regressão daoclusão da veia retinal ramificada.Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão da separação retinalexsudativa.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema retinalassociado com a neovascularização coroidal.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão da efusão coroidal.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão da oftalmiasimpática, sarcoma, hemorragias retinais de alta altitude,cegueira e trauma ocular e orbital penetrante, retinopatiahipertensiva, estrela macular, celulite orbital, enfartocoroidal, angite de ramificação por congelamento, doença dacélula foiciforme, papilomas, queratite, dacrioadenite,canaliculite, dacriocistite, conjuntivite induzida porlente de contato, queratite intersticial, conjuntivitelignea, pinguécula, pterigio, córnea gutata, adenomas,hemangioma capilar, hemangioma cavernoso,hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, sarcoma de kaposi,coristoma, hiperplasia linfóide reativa benigna, neoplasialinfóide, terçol, cisto da glândula tarsiana, tumoresxantomatosos, edema de enxerto da córnea, edema da córneaassociado com procedimentos refrativos e ptose.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de degeneraçãomacular relacionada com a idade (por exemplo, degeneraçãomacular relacionada com a idade úmida ou degeneraçãomacular relacionada com a idade seca para úmida) ,retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade,oclusão da veia retinal central, oclusão da veia retinalramificada ou uveite.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema macular (porexemplo, edema macular diabético, edema macular cistóide ouedema macular de oclusão de veia), edema retinal (porexemplo, edema retinal associado com a neovascularizaçãocoroidal), influenza incluindo influenza de ave, falênciacardíaca congestiva, edema pulmonar, ARDS, edema pulmonarinduzido por asma, encefalite viral, neurorretinite, edemainduzido por endotoxina, vasculite, edema cerebralmetabólico tóxico, doença de Vogy-Koyanagi-Harada,hemangiomas, hemangioblastoma, pênfigo; doença de vonHippel Lindau, esclerose tuberosa, edema angioneurótico,picada de cobra, edema cerebral de alta altitude (HACE),edema pulmonar de alta altitude (HAPE), edema pulmonarassociado com inalação de fumaça, edema pulmonar associadocom anóxia, edema cerebral hiponatrêmico, edema associadocom trauma por contusão, edema secundário a mordidas oupicadas, edema cerebral após apoplexia ou injúria docrânio, separação retinal exsudativa, edema da córnea (porexemplo, edema da cornea crônico) ou esclerite.

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema macular,edema retinal (por exemplo, edema retinal associado com aneovascularização coroidal), influenza incluindo influenzade ave, encefalite viral, neurorretinite, edema induzidopor endotoxina, vasculite, edema cerebral metabólicotóxico, hemangioma, edema angioneurótico, picada de cobra,edema cerebral de alta altitude (HACE), edema pulmonar dealta altitude (HAPE), edema cerebral hiponatrêmico, edemaassociado com trauma por contusão, edema cerebral apósapoplexia ou injúria do crânio ou edema da cornea (porexemplo, edema da córnea crônico).

Em algumas variações, os métodos das formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de edema macular,edema retinal, doença de Vogt-Koyanagi-Harada, doença devon Hippel Lindau, separação retinal (por exemplo,separação retinal exsudativa) ou edema de córnea (porexemplo edema de córnea crônico).

Em algumas variações, os métodos ou formulações aquidescritos são usados para tratar, prevenir, inibir,retardar o inicio ou causar regressão de hipotensão devidoa vasodilatação periférica. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar, prevenir, inibir, retardar o inicio ou causarregressão de estenose aórtica. Em algumas variações, osmétodos ou formulações aqui descritos são usados paratratar uma doença ou distúrbio relacionado com apermeabilidade, a qual é prejudicial a um indivíduo comestenose aórtica.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais de uma dasformulações aqui descritas compreendendo qualquer um oumais dos agentes terapêuticos aqui descritos são usadospara tratar, prevenir, inibir, retardar o início ou causarregressão de qualquer doença ou distúrbio relacionado com apermeabilidade vascular incluindo, porém sem se limitar, adoenças ou distúrbios relacionados com a permeabilidadevascular aqui descritos.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesaqui descritas compreendendo qualquer um ou mais dosagentes terapêuticos aqui descritos são usados para tratar,prevenir, inibir, retardar o inicio ou causar regressão dequalquer doença ou distúrbio relacionado com vasodilataçãoincluindo, porém sem se limitar, àquelas doenças oudistúrbios relacionados com a permeabilidade vascular aquidescritos.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesdescritas na US 60/772.018, requerida em 9/2/2006,intitulada STABLE FORMULATIONS AND METHODS OF THEIRPREPARATION AND USE, US 11/386.290, requerida em 21/3/2006com o número do sumário do procurador 577 96-20005.00,intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS; US 11/351.844, requerida em 9/2/2006,intitulada FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT, número dosumário do procurador 577 96-20002.00; US 11/351.761,requerido em 9/2/2006, número do sumário do procurador57796-20004.00, intitulada LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; US 11/386.290,requerida em 21/3/2006, com o número de sumário doprocurador 57796-20005.00, intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMSFOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS, e US 2005/0064010são usadas para tratar, prevenir, inibir, retardar o inicioou causar regressão de qualquer doença ou distúrbiorelacionado com permeabilidade vascular incluindo, porémsem se limitar, àquelas doenças ou distúrbios relacionadoscom a permeabilidade vascular aqui descritos.

Em algumas variações, qualquer um ou mais dos agentesterapêuticos aqui descritos são usados para tratar,prevenir, inibir, retardar o inicio ou causar regressão dequalquer doença ou distúrbio relacionado com permeabilidadevascular, exceto aquelas doenças ou distúrbios relacionadosco a permeabilidade vascular descritos na Publicação PCT WO04/027027, Patente Americana No. 6.376.517, número depublicação americana 2005/0064010 ou Patente Americana No.5.387.58 9, os conteúdos de cada uma das quais sendo pormeio disto incorporados por referência na sua totalidade.

Em algumas variações, qualquer um ou mais dos agentesterapêuticos aqui descritos são usados para tratar,prevenir, inibir, retardar o inicio ou causar regressão dequalquer doença ou distúrbio relacionado com permeabilidadevascular, exceto aquelas doenças ou distúrbios relacionadoscom a permeabilidade vascular descritos na Publicação PCTWO 04/027027, Patente Americana No. 6.376.517 ou PatenteAmericana No. 5.387.589.

Em algumas variações, qualquer um ou mais dos agentesterapêuticos ou formulações aqui descritos são usados paratratar, prevenir, inibir, retardar o inicio ou causarregressão de qualquer uma ou mais dentre cardiomiopatia,cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica,cardiomiopatia restritiva, falência cardíaca congestiva,filaríase, falência renal, linfoedema, pré-eclâmpsia,eclâmpsia, condição da tiróide, varicosite, veiasvaricosas, estreitamento da aorta, cor pulmonale, dermatiteexsudativa, doença de Hodgkin, pericardite, edema pulmonarnefrogênico, varicosidade, fistula arteriovenosa, massa denódulo linfático, aneurisma, filaríase, neoplasma, excisãocirúrgica, edema pulmonar, doença pulmonar obstrutivacrônica, efusão pleural, pneumonite por aspiração, edemainduzido por asma, embolismo de fluido amniótico,furúnculos, carbúnculo, abscesso, erisipelas, osteomielite,gangrena gasosa, erisipelas, antraz, angina de Ludwig,infecções parasíticas, triquinose, encefalite viral, AIDS,infecção por vírus de herpes simplex, doenças de príon,raiva, neurorretinite, exposição ao antraz, edema induzidopor endotoxina, granulomatose de Wegeners, síndrome deSjogren, escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico,esclerose múltipla, granuloma piogênico, vasculite, doençasdesmielinizantes, hipertensão intracranial benigna,demência multi-enfarte, doença de Alzheimer, doenças dedeposição amilóide, edema cerebral metabólico tóxico,angiopatia amilóide cerebral, estado pós-derrame cerebral,disfunção da barreira hematoencefálica, uso profilático naendarterectomia da carótida, edema cerebral vasogênico,marca na pele congênita coroidal, neuroma, epitelioma,linfangioma, mixoma, fibroma, fibromioma, osteoma,condroma, angioma, angiossarcoma, edema cerebralperitumoral, hemangiomas, carcinóide, neoplasia endócrinamúltipla, porfiria cutânea tardia, penfigóide, dermatiteherpetiforme, pênfigo, empitigo, eritema multiforme,dermatite exsudativa, epidermólise bolhosa, dermatite decontato, dermatite actinica, eritema tóxico,dermatomiosite, eczema, necrólise epidérmica tóxica,xeroderma pigmentoso, hidrocele, cisto dermóide, cistoovariano, banda amniótica, fistula arteriovenosa,meningocele, hidrocéfalo, edema angioneurótico hereditário,neurofibromatose, doença de Von Hippel Lindau, esclerosetuberosa, nefrite aguda, edema angioneurótico,escleroderma, reações de hipersensibilidade, reações detransfusão, doença aguda das montanhas, edema pulmonar dealta altitude (HAPE), edema cerebral de alta altitude(HACE), edema tropical, frieiras, toxicidade a fármaco,envenenamentos, anóxia devido à inalação de fumaça,envenenamento por monóxido de carbono ou sufocação,exposição a gases nocivos, envenenamento por hera,envenenamento por carvalho, envenenamento por sumagre ouexposição a dicloroformoxima, intoxicação colinérgica,edema de terapia esteróide sistêmica, injúria cerebralinduzida por etanol, edema cerebral hiponatrêmico, traumaagudo do osso, junta, tecido conjuntivo ou injúria deórgão, tratamento profilático para prevenir intumescimentoem atividades atléticas ou esportivas, torcedura deligamento ou torcedura de tendão, bursite, injúria dasjuntas, fratura, picada de inseto, picada de cobra,intoxicações marinhas ou envenenamento devido a esponjas,corais, anêmonas do mar, ouriço do mar, ferroada de raia,peixe escorpião ou ferroada de peixe geléia, ulceraçãoproduzida pelo frio, injúria elétrica, injúria cerebraltraumática, injúria da medula espinal, neuropatia óticatraumática, hematoma subdural, hematoma subaraquinóide,fistula cavernosa da carótida, apoplexia, enfarte domiocárdio, obstrução arterial, laceração arterial,amputação da extremidade requerendo reimplante, gota, edemaangioneurótico, doença de Milroy, edema de córnea, efusãocoroidal, edema conjuntival, mau funcionamento do circuitoventriculoperitoneal, obstrução da drenagem CSF, úlceraaftosa, leucoplaquia, epiglotite, edema citotóxico, edemade laringe, tosse crônica, liquen planus, pancreatite,polimiosite, choque anafilático, choque, sepsia, sindromeda aflição respiratória aguda (ARDS), paciente de cuidadointensivo, edema cerebral induzido por revascularizaçãocardiaco-pulmonar, edema cerebral induzido pelo frio, edemacerebral induzido por falência hepática, hemorragiasretinais de alta altitude, estrela macular, celuliteorbital, enfarto coroidal, angiite de ramificaçãocongelada, papilomas, dacrioadenite, canaliculite, córneagutata, adenomas, hemangioma capilar, hemangioma cavernoso,hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, coristoma,hiperplasia linfóide reativa benigna, neoplasia linfóide,edema de enxerto da córnea, edema da córnea associado comprocedimentos refrativos, artrite (por exemplo, artritereumatóide ou osteoartrite) e sindrome do túnel de carpelo.

Formulações

De um modo mais geral, as formulações aqui descritascompreendem qualquer um ou mais dos agentes terapêuticosaqui descritos e podem, geralmente, ser de qualquer tipoque seja capaz de distribuir o agente terapêutico paratratar, prevenir, inibir, retardar o inicio ou causarregressão de uma ou mais das doenças ou condições aquidescritas. Em algumas variações, o agente terapêutico é umcomposto limo, ou um promedicamento, análogo, sal, éster ouderivado farmaceuticamente aceitável seu.Em algumas variações, qualquer uma das formulações aquidescritas é administrada em vários locais num período detempo, incluindo sem limitação dentro de uma hora uma emrelação à outra. Sem estar ligado à teoria, acredita-se quetais múltiplas administrações, incluindo porém sem selimitar a múltiplas injeções, permitem que uma dose totalmaior seja administrada ao tecido ao invés de uma únicadose devido a uma capacidade potencialmente limitado dotecido local de absorver um volume ou quantidade maior. Emalgumas variações, qualquer uma das formulações aquide scritas é administrada em uma ou mais vezes.

Em algumas variações a formulação é uma formulação sólida,uma formulação líquida, um sistema de distribuição defármacos ou uma formulação associada, distribuída por ouadministrada próxima a um dispositivo.

Em algumas variações, a formulação é uma formulação denanopartícuia. Em algumas variações, a formulação denanopartícula é feita por moagem.

Em algumas variações, a formulação é uma formulação estávelde rapamicina preparada ou preparável por um métododescrito na US 60/772.018, requerida em 9/2/2006,intitulada STABLE FORMULATIONS AND METHODS OF THEIRPREPARATION AND USE.

Formulações sólidasEm algumas variações, as formulações aqui descritas sãoformulações sólidas. AS formulações sólidas podem serformuladas para várias vias de administração incluindo,porém sem se limitar, à distribuição por qualquer via deadministração aqui descrita incluindo, porém sem selimitar, a implante ou distribuição oral. Exemplos não-limitativos de formas de dosagem sólidas incluemformulações de liberação controlada ou sustentada,formula ções sólidas revestidas ou não-revestidas, wafers,filmes partículas, micropartículas, nanoparticuias,pérolas, formulações baseadas em difusão, formulaçõesbaseadas em degradação, formulações com um reservatório,formulações mastigáveis, formulações que se desintegremrapidamente, formulações bucais e formulações baseadas empolímeros.

Em algumas variações, o agente terapêutico é administradocomo uma formulação sólida incluindo, porém sem se limitar,a uma formulação sólida consistindo essencialmente dofármaco puro (por exemplo, cerca de 99% p/p).Exemplos não-limitativos de sistemas de distribuição defármacos sólidos que posem ser usados nos métodos aquidescritos são encontrados na US 60/664.119, requerida em21/3/2005, número do resumo do procurador 57796-30005.00,intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS e US 11/386.290, requerido em 21/3/2006, como número de resumo do procurador 577 96-20005.00, intituladoDRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS, cada um dos quais sendo incorporado aqui porreferência na sua totalidade.

Formulações líquidas

Em algumas variações as formulações aqui descritas sãoformulações líquidas. As formulações líquidas aquidescritas contêm um agente terapêutico e podem sergeralmente qualquer formulação líquida incluindo, porém semse limitar a soluções, suspensões e emulsões.Uma formulação líquida aqui descrita é uma formulaçãogelificante in situ. Formulações gelificantes in situ,conforme aqui descritas, compreendem um agente terapêuticoe uma pluralidade de polímeros os quais produzem umaformulação que forma um gel ou uma substância tipo gelquando colocada num meio aquoso incluindo, porém sem selimitar, ao meio aquoso do olho.

Em algumas variações das formulações líquidas aquidescritas, o agente terapêutico é uma solução ou suspensãode rapamicina num meio líquido. Meios líquidos incluem,porém não estão limitados, a solventes incluindo, porém semse limitar àqueles na seção Solubilização de AgentesTerapêuticos.As formulações líquidas aqui descritas podem compreender umcomponente de agente solubilizante. Em algumas variações, ocomponente de agente solubilizante é um surfactante. Noteque há alguma sobreposição entre os componentes que podemser solventes e agentes solubilizantes, e conseqüentementeo mesmo componente pode, em alguns sistemas, ser usado oucomo um solvente ou como um agente solubilizante. Umaformulação líquida que compreenda um agente terapêutico eum componente que possa ser considerado ou um solvente ouum agente solubilizante ou um surfactante será consideradaum solvente se ela estiver desempenhando o papel de umsolvente; se o componente não estiver desempenhando o papelde solvente, o componente pode ser considerado um agentesolubilizante ou surfactante.

Formulações líquidas podem ainda compreender opcionalmenteestabilizantes, excipientes, agentes gelificantes,adjuvantes, antioxidantes e/ou outros componentes conformeaqui descrito.

Em algumas variações, todos os componentes na formulaçãolíquida diferentes do agente terapêutico são líquidos emtemperatura ambiente.

Em algumas variações, a formulação líquida compreendenanopartículas. Em algumas variações, as nanopartículas sãofeitas por moagem.

Em algumas variações, a formulação líquida compreende umagente modificador de liberação. Em algumas variações, oagente modificador de liberação é um componente poliméricoformador de filme. O componente polimérico formador defilme pode compreender um ou mais polímeros formadores defilme. Qualquer polímero formador de filme pode ser usadono componente excipiente. Em algumas variações, ocomponente polimérico formador de filme compreende umpolímero formador de filme insolúvel em água. Em algumasvariações, o componente agente modificador de liberaçãocompreende um polímero acrílico incluindo, porém sem selimitar, a polimetacrilato incluindo, porém sem se limitar,a Eudragit RL.

São aqui descritas composições e formulações líquidas paradistribuir os agentes terapêuticos descritos na seçãoAgentes Terapêuticos. A distribuição dos agentesterapêuticos usando as composições e formulações líquidasaqui descritas pode ser usada para tratar, prevenir,inibir, retardar o início ou causar a regressão das doençasou condições descritas na seção Doenças e Condições. Ascomposições e formulações líquidas aqui descritas podemcompreender qualquer um dos agentes terapêuticos descritosna seção Agentes Terapêuticos incluindo, porém sem selimitar, à rapamicina. As composições e formulaçõesliquidas aqui descritas podem compreender um ou mais de umagente terapêutico. Outras composições e formulaçõesliquidas, além daquelas explicitamente descritas, podem serusadas.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, as formulaçõespodem ser usadas para manter uma quantidade de um agenteterapêutico aqui descrita incluindo, porém sem se limitar,a um composto limo tal como rapamicina, que seja eficazpara tratar uma ou mais das doenças ou condições aquidescritas.

Em algumas variações, o agente terapêutico na formulaçãocompreende entre 0,01 a 80% do peso total da composição;entre 0,05 e 15%, entre 0,1 e 10%; entre 1 e 5%; ou entre 5e 15%; entre 8 e 10%; entre cerca de 0,01 e cerca de 1%;entre 0,05 e 5%; entre 0,1 e 0,2%; entre 0,2 e 0,3%; entre0,3 e 0,4%; entre 0,4 e 0,5%; entre 0,5 e 0,6%; entre 0,6 e0,7%; entre 0,7 e 1%; entre 1 e 5%; entre 5 e 10%; entre 5e 30%; entre 15 e 55%, entre 20 e 30%; entre 25 e 30%,entre 35 e 55%; cerca de 10%; cerca de 20%, cerca de 30%,cerca de 35%, cerca de 40%; cerca de 45%; cerca de 50%;cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%; cerca de 70%,cerca de 75%; ou cerca de 80% p/p.

O componente solvente pode compreender, por exemplo, entrecerca de 0,01 e cerca de 99,9 % do peso total dacomposição; entre cerca de 0,1 e cerca de 99%; entre cercade 25 e cerca de 55%; entre cerca de 30 e cerca de 50%; ouentre cerca de 35 e cerca de 45%; entre cerca de 0,1 ecerca de 10%; entre cerca de 10 e cerca de 20%; entre cercade 20 e cerca de 30%; entre cerca de 30 e cerca de 40%;entre cerca de 40 e cerca de 45%; entre cerca de 40 e cercade 45%; entre cerca de 45 e cerca de 50%; entre cerca de 50e cerca de 60%; entre cerca de 50 e cerca de 70%; entrecerca de 70 e cerca de 80%; entre cerca de 80 e cerca de90%; ou entre cerca de 90 e cerca de 100%.

O componente agente solubilizante pode compreender, porexemplo, entre cerca de 0,01 e cerca de 30 % do peso totalda composição; entre cerca de 0,1 e cerca de 20%; entrecerca de 2,5 e cerca de 15%; entre cerca de 10 e cerca de15%; ou entre cerca de 5 e cerca de 10%; entre cerca de 8 ecerca de 12%; entre cerca de 10 e cerca de 20%; entre cercade 20 e cerca de 30%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas têm uma viscosidade entre 40% e 120% de Pascal-segundo. Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas têm uma viscosidade entre 60% e 80% de Pascal-segundo.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas compreendem um agente terapêutico e um componentesolvente. O componente solvente pode compreender um únicoagente terapêutico ou uma combinação de agentesterapêuticos. Em algumas variações, o solvente é glicerina,dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida(DMA), dimetilformamida, glicerolformal, etoxidiglicol,éter trietilenoglicoldimetilico, triacetina, diacetina,óleo de milho, citrato de acetiltrietila (ATC), lactato deetila, caprilglicerídeo poliglicolado, γ butirolactona,dimetilisossorbida, álcool benzilico, etanol, álcoolisopropilico, polietilenoglicol de vários pesos molecularesincluindo, porém sem se limitar, a PEG 300 e PEG 400, oupropilenoglicol, ou uma mistura de um ou mais desses.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas são soluções e compreendem um agente terapêuticoe um componente de solvente. Em algumas variações, ocomponente solvente compreende etanol. Em algumasvariações, o componente solvente compreende etanol e umpolietilenoglicol incluindo, porém sem se limitar, a umpolietilenoglicol líquido incluindo, porém sem se limitar,a um ou mais de PEG 300 ou PEG 400.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas são suspensões e compreendem um agenteterapêutico e um componente diluente. Em algumas variações,o componente diluente compreende um ou mais componentesaqui listados como solventes ou agentes solubilizantes, emque a mistura resultante é uma suspensão.

Em algumas variações, a formulação liquida é parcialmenteuma solução e parcialmente uma suspensão.

Em algumas variações, a formulação liquida é uma formulaçãogelificante in situ e compreende um agente terapêutico e umcomponente polimérico, em que o componente polimérico podecompreender uma pluralidade de polímeros. Em algumasvariações, a formulação líquida compreende um polímero depolimetacrilato. Em algumas variações, a formulação líquidacompreende um polímero de polivinilpirrolidona.Algumas variações das formulações líquidas incluem um oumais agentes terapêuticos tais como, porém sem se limitar,a rapamicina entre cerca de 0,01% e cerca de 20% em peso dototal, um solvente entre cerca de 5% e cerca de 15% em pesodo total, um agente solubilizante incluindo, porém sem selimitar, a um surfactante entre cerca de 5% e cerca de 15%em peso do total, com água como o componente remanescenteprimário. Em algumas variações, as formulações aindacompreendem agentes estabilizantes, excipientes, adjuvantesou antioxidantes, entre cerca e 0 e cerca e 40% em peso dototal.

Em algumas variações, uma formulação líquida compreende atécerca de 5% de agente terapêutico incluindo, porém sem selimitar, à rapamicina por peso do total; e até cerca de99,9% de um componente solvente em peso do total. Emalgumas variações, a formulação liquida compreende atécerca de 5% do agente terapêutico incluindo, porém sem selimitar, a rapamicina por peso do total; e até cerca de99,9% de um componente diluente.

Em algumas variações, uma formulação liquida podecompreender até cerca de 5% de agente terapêuticoincluindo, porém sem se limitar à rapamicina por pesototal; até cerca de 10% de solvente por peso total; e atécerca de 85% de um componente solubilizante por peso total.Em algumas variações, o componente solubilizante é umasolução aquosa de um surfactante.

Uma pluralidade de componentes poliméricos podecompreender, por exemplo, entre cerca de 0,01 e cerca de 30% do peso total da composição; entre cerca de 0,1 e cercade 20%; entre cerca de 2,5 e cerca de 15%; entre cerca de10 e cerca de 15%; entre cerca de 3 e cerca de 5%; entrecerca de 5 e cerca de 10%; entre cerca de 8 e cerca de 12%;entre cerca de 10 e cerca de 20%; ou entre cerca de 20 ecerca de 30%.

Algumas variações das formulações líquidas incluem um oumais de um agente terapêutico tais como, porém sem selimitar, a rapamicina entre cerca de 0,01% e cerca de 20%em peso do total, um componente solvente entre cerca de 60%e cerca de 98% em peso do total e uma pluralidade depolímeros, cuja porcentagem combinada esteja entre cerca de0,1% e cerca de 15% em peso do total. Em algumas variações,as formulações ainda compreendem agentes estabilizantes,excipientes, adjuvantes ou antioxidantes, entre cerca de 0e cerca de 40% em peso do total.

Em algumas variações, uma formulação líquida podecompreender cerca de 4% de agente terapêutico incluindo,porém sem se limitar, a rapamicina por peso total; cerca de91% de solvente por peso total; e cerca de 5% de componentepolimérico por peso total.

As seguintes referências, cada uma das quais sendo aquiincorporada por referência na sua totalidade, apresentamuma ou mais formulações incluindo, porém sem se limitar, aformulações de rapamicina, e as quais descrevem o uso derapamicina em várias doses e outros agentes terapêuticospara tratar várias doenças ou condições: US 60/651.790,requerida em 9/2/2005, intitulada FORMULATIONS FOR OCULARTREATMENT, número de resumo do procurador 577 96-30002.00;US 60/664.040, requerida em 9/2/2005, número de resumo doprocurador 57796-30004.00, intitulada LIQUID FORMULATIONSFOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; US 60/664.119,requerida em 21/3/2005, número de resumo do procurador57796-30005.00, intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; US 60/664.306,requerida em 21/3/2005, número de resumo do procurador57796-30006.00 intitulada IN SITU GELLING FORMULATIONS ANDLIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS; US 11/351, 844, requerida em 9/2/2006,intitulada FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT, número deresumo do procurador 57796-20002.00; US 11/351.761,requerida em 9/2/2006, número de resumo do procurador57796-20004.00, intitulada LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; US 11/386.290,requerida em 21/3/2006, com número de resumo do procurador57796-20005.00, intitulada DRUG DELIVERY SYSTEMS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS; US 60/772.018,requerida em 9/2/2006, intitulada STABLE FORMULATIONS, ANDMETHODS OF THEIR PREPARATION AND USE; US 2005/01872 41, e US2005/0064010.

Em algumas variações, a formulação liquida compreende um oumais agentes terapêuticos com uma concentração entre cercade 0,01% e cerca de 10% em peso do total, e um solventeentre cerca de 10% e cerca de 99% em peso do total. Emalgumas variações, a formulação ainda compreende um agentesolubilizante incluindo, porém sem se limitar, a umsurfactante. Em algumas variações, a formulação líquidaainda compreende um agente estabilizante, excipiente,adjuvante ou antioxidante, etc. entre cerca de 0 e cerca de40% em peso do total. Em algumas variações, o agenteterapêutico é de cerca de 5% em peso do total, e ocomponente solvente é de cerca de 95% em peso do total.Em algumas variações, a rapamicina na formulação líquidacontém entre cerca de 0,01 até cerca de 10% do peso totalda composição; entre cerca de 0,05 cerca de 10%; entrecerca de 0,1 até cerca de 5%; entre cerca de 1 até cerca de5%; ou entre cerca de 5 até cerca de 15%; entre cerca de 8até cerca de 10%; entre cerca de 0,01 até cerca de 1%;entre cerca de 0,05 e cerca de 5%; entre cerca de 0,1 ecerca de 0,2%; entre cerca de 0,2 e cerca de 0,3%; entrecerca de 0,3 e cerca de 0,4%; entre cerca de 0,4 e cerca de0,5%; entre cerca de 0,5 e cerca de 0,6%; entre cerca de0,6 e cerca de 0,7%; entre cerca de 0,7 e cerca de 1%;entre cerca de 1 e cerca de 3%; ou entre cerca de 1,5 ecerca de 2,5%. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas contêm entre cerca de 0,1 e cercade 5% p/p de rapamicina.

Em algumas variações, o componente líquido não aquoso é, atítulo de exemplo não-limitativo, entre cerca de 0,01 ecerca de 99,9 % do peso total da composição; entre cerca de0,1 e cerca de 99%; entre cerca de 75 e cerca de 99,99%;entre cerca de 85 e cerca de 99,99%; ou entre cerca de 55 ecerca de 95% p/p. Em algumas variações o componente liquidonão-aquoso está entre cerca de 85 e cerca de 99,99% p/p.

Em algumas variações existe, opcionalmente, a componenteágua. Em algumas variações, a componente água é menor doque cerca de 30%, menor do que cerca de 25%, menor do quecerca de 20%, menor do que cerca de 15%, menor do que cercade 10%, menor do que cerca de 7,5%, menor do que cerca de5%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3%,menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 1% ou menordo que cerca de 0,5%. Em algumas variações a componenteágua é menor do que cerca de 5% p/p.

Algumas variações das formulações líquidas incluemrapamicina entre cerca de 0,01 e cerca de 5% em peso dototal, e um componente líquido não-aquoso entre cerca de95% e cerca de 99, 99% em peso do total. Em algumasvariações, as formulações ainda compreendem agentesestabilizantes, excipientes, adjuvantes ou antioxidantes,entre cerca de 0 e cerca de 5% em peso do total.

Em algumas variações, uma formulação líquida contém cercade 2% p/p de rapamicina e cerca de 98% p/p de um componentelíquido não-aquoso. Em algumas variações, o componentelíquido não-aquoso compreende etanol. Em algumas variações,o componente líquido não-aquoso compreende umpolietilenoglicol líquido incluindo, porém sem se limitar aPEG 400.

Em algumas variações, a formulação contém 2% p/p derapamicina, 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG400.

Em algumas variações, a formulação é diluída num meio antesda administração a um indivíduo necessitado disso.

As formul ações líquidas podem ser formuladas para váriasvias de administração incluindo, porém sem se limitar, àdistribuição por qualquer via de administração aquidescrita incluindo, porém sem se limitar, à administraçãooral de distribuição por injeção.

Formulações de gelificação in situ

Em algumas variações, as formulações aqui descritas sãoformulações gelificantes in situ.

Uma "formulação gelificante in situ", conforme aquiutilizado, se refere a uma formulação líquida a qual formauma massa não-dispersa tipo gel quando a formulação líquidaé colocada num meio aquoso incluindo, porém sem se limitar,a meio aquoso que seja água, no vítreo de um olho de umindivíduo, e entre a esclera e a conjuntiva de um olho deum indivíduo. Em algumas variações, uma formulaçãogelificante in situ forma uma massa não-dispersa tipo gelquando colocada em água de torneira.Em algumas variações, a formulação gelificante in situ éuma suspensão antes da colocação num meio aquoso, e formaum gel in situ na colocação num meio aquoso. Em algumasvariações, a formulação gelificante in situ é uma soluçãoantes da colocação em meio aquoso, e forma um gel in situantes da colocação em meio aquoso. Em algumas variações, aformulação gelificante in situ é uma emulsão antes dacolocação em meio aquoso, e forma um gel in situ nacolocação num meio aquoso. Em algumas variações, uma massanão-dispersa tipo gel forma, depois da colocação daformulação gelificante in situ num meio aquoso incluindo,porém sem se limitar, a qualquer um ou todos de água, ummeio aquoso de um indivíduo, o vítreo de um olho ou entre aesclera e a conjuntiva de um olho. Em algumas variações, ogel in situ é formado a partir de uma matriz polimérica. Emalgumas variações, um agente terapêutico é disperso namatriz polimérica.

São aqui descritas formulações de gelificação in situ asquais podem ser usadas para tratar, prevenir, inibir,retardar o início ou causar a regressão das doenças econdições de um indivíduo incluindo, porém sem se limitar,a um indivíduo humano. Quando usadas para tratar, prevenir,inibir, retardar o início ou causar a regressão da doençaou condição de um indivíduo, a formulação de gelificação insitu é administrada ao indivíduo.

Em algumas variações, a formulação de gelificação in situcompreende um ou mais polímeros. São aqui descritos váriostipos de polímeros, incluindo polímeros os quais sejamsolventes, polímeros os quais sejam agentes solubilizantes,polímeros os quais sejam agentes modificadores deliberação, polímeros os quais sejam agentes estabilizantes,etc. Em algumas variações, qualquer combinação de polímerosé usada em que os polímeros, quando combinados com o agenteterapêutico, formam qualquer um ou todos de ma massa não-dispersa, um gel, um hidrogel ou matriz polimérica quandocolocado num meio aquoso incluindo, porém sem se limitar, aqualquer um ou todos de água, o vítreo ou entre a esclera ea conjuntiva.

Em algumas variações, a formulação gelificante in situdistribui a liberação prolongada dos agentes terapêuticos aum indivíduo quando administrada a um indivíduo.Em algumas variações, a formulação gelificante in situcompreende nanopartículas. Em algumas variações, asnanopartículas são feitas por moagem.

Em algumas variações, a formulação compreende um agenteterapêutico e uma pluralidade de polímeros, em que um dospolímeros é um polimetacrilato. Polimetacrilatos sãoconhecidos por vários nomes e são disponíveis em váriaspreparações incluindo, porém sem se limitar, a metacrilatospoliméricos, copolimero de ácido metacrilico-acrilato deetila (1:1), copolimero de ácido metacrilico-acrilato deetila (1:1) dispersão 30 por cento, copolimero de ácidometacrilico-metacrilato de metila (1:1), copolimero doácido metacrilico-metacrilato de metila (1:2), copolimerode ácido metacrilico e acrilato de etila 1:1, copolimero deácido metacrilico e acrilato de etila 1:1 dispersão 30 porcento, copolimero de ácido metacrilico e metacrilato demetila 1:1, copolimero de ácido metacrilico e metacrilatode metila 1:2, copolimero de USPNF: metacrilato de amônio,copolimero do ácido metacrilico, dispersão e copolimero doácido metacrilico.

Em algumas variações, um dos polímeros époliviniIpirrolidona. Polivinilpirrolidona é conhecida porvários nomes e é disponível em várias preparaçõesincluindo, porém sem se limitar, a povidona, povidonum,kollidon; plasdona; poli[1-(2-oxo-l-pirrolidinil)etileno];polividona; PVP; polímero de l-vinil-2-pirrolidinona ehomopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona.

Uma formulação líquida aqui descrita compreende um agenteterapêutico e um componente solvente. 0 componente solventepode compreender um único solvente ou uma combinação desolventes.Em algumas variações, o solvente é glicerina,dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, etanol, álcoolisopropílico, polietilenoglicol de vários pesos molecularesincluindo, porém sem se limitar, a PEG 300 e PEG 400 oupropilenoglicol, ou uma mistura de um ou mais desses.

Em algumas variações, o solvente é polietilenoglicol.Polietilenoglicol é conhecido por vários nomes e édisponível em várias preparações incluindo, porém sem selimitar, a macrogéis, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG;carbowax; carbowax sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; LutrolE; PEG; Pluriol E; polioxietilenoglicol e a-Hidro-ω-hidroxipoli(óxy-1,2-etanodiil).

Solubilizaçâo dos agentes terapêuticos

Uma composição da formulação líquida que pode ser usada éuma composição ou formulação líquida na qual o agenteterapêutico está dissolvido num componente solvente.Geralmente, qualquer solvente o qual tenha o efeitodesejado pode ser usado no qual o agente terapêutico sedissolve. Em algumas variações o solvente é aquoso. Emalgumas variações o solvente é não-aquoso. Um "solventeaquoso" é um solvente que contém pelo menos cerca de 50% deágua.

Geralmente, qualquer concentração de agente terapêuticosolubilizado que tenha o efeito desejado pode ser usada. 0componente solvente pode ser um solvente único ou pode seruma mistura de solventes. 0 componente solvente pode ser umsolvente único ou pode ser uma mistura de solventes.

Solventes e tipos de soluções são bem conhecidos pra aspessoas versadas em tais tecnologias de distribuição defármacos. Ver, por exemplo, Remington: The Science andPractice of Pharmacy, Vigésima Edição, Lippincott Williams& Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000); Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Oitava Edição, Lippincott Williams & Wilkins (Agosto de2004); Handbook Of Pharmaceutical Excipients 2003, AmericanPharmaceutical Association, Washington, DC, EUA ePharmaceutical Press, Londres, Reino Unido; e Strickley,solubilizing Excipients in Oral and InjectableFormulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2,Fevereiro de 2004.

Conforme notado anteriormente, alguns solventes tambémpodem servir como agentes solubilizantes.

Solventes que podem ser usados incluem, porém não estãolimitados, a DMS0, etanol, metanol, álcool isopropílico;óleo de castóreo, propilenoglicol, glicerina, polissorbato80, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA),dimetilformamida (DMF) , triacetina, diacetina, óleo demilho, citrato de acetiltrietila (ATC), lactato de etila,glicerolformal, etoxidiglicol (Transcutol, Gattefosse),éter trietilenoglicoldimetílico (Triglyme),dimetilisossorbida (DMI), γ-butirolactona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenoglicol de vários pesosmoleculares incluindo, porém sem se limitar, ao PEG 300 eao PEG 400, e caprilglicerídeo poliglicolado (Labrasol,Gattefosse), combinações de qualquer um ou mais dosprecedentes ou análogos ou derivados de qualquer um ou maisdos precedentes.

Em algumas variações, o solvente é um polietilenoglicol.Polietilenoglicol é conhecido por vários nomes e estádisponível em várias preparações incluindo, porém sem selimitar, a macrogéis, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG;carbowax; carbowax sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; LutrolE; PEG; Pluriol E; polioxietilenoglicol e a-Hidro-ω-hidroxipoli(óxy-1,2-etanodiil).

Em algumas variações, o polietilenoglicol é um PEG líquido,e é um ou mais dentre PEG 300 ou PEG 400.

Outros solventes incluem uma quantidade de ácido graxo C^-C24 suficiente para solubilizar um agente terapêutico.Solventes de fosfolipídeo também podem ser usados, taiscomo lecitina, fosfatidilcolina ou uma mistura de váriosdiglicerideos de ácidos esteárico, palmítico e oléico,ligados ao éster colina do ácido fosfórico;

fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC),diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) , L-a-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG).

Outros exemplos de solventes incluem, por exemplo,componentes tais como alcoóis, propilenoglicol,polietilenoglicol de vários pesos moleculares, ésteres depropilenoglicol, propilenoglicol esterificado com ácidosgraxos tais como oléico, esteárico, pálmico, cáprico,linoléico, etc; mono-, di- ou triglicerideos de cadeiamédia, ácidos graxos de cadeia longa, óleos de ocorrêncianatural e uma mistura desses. Os componentes oleosos para osistema solvente incluem óleos comercialmente disponíveisassim como óleos de ocorrência natural. Os óleos podem serainda óleos vegetais ou óleos minerais. Os óleos podem sercaracterizados como óleos sem superfície ativa, os quaistipicamente não têm valor de balanço hidrofílicolipofíIico. Substâncias comercialmente disponíveiscompreendendo triglicerideos de cadeia média incluem, porémnão estão limitados, a Captex 100, Captex 300, Captex 355,Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829 eDynacerin 660. Composições de éster de propilenoglicol que são comercialmente disponíveis englobam Captex 200 eMiglyol 840 e semelhantes. 0 produto comercial, Capmul MCM,compreende uma ou mais misturas de cadeia média possíveiscompreendendo monoglicerídeos e diglicerídeos.Outros solventes incluem óleos de ocorrência natural taiscomo óleo de hortelã-pimenta e óleos de sementes. Óleosnaturais exemplares incluem ácido oléico, óleo de castóreo,óleo de semente e cártamo, óleo de soja, óleo de oliva,óleo de semente de girassol, óleo de sésamo e óleo deamendoim. Ácidos graxos de soja também podem ser usados.Exemplos de solventes não-aquosos totalmente saturadosincluem, porém não estão limitados, a ésteres de ácidosgraxos de cadeia de média a longa (tais como triglicerídeosde ácidos graxos com um comprimento de cadeia de cerca deC6 até cerca de C24) · Óleo de soja hidrogenado e outrosóleos vegetais também podem ser usados. Misturas de ácidosgraxos podem ser separadas do óleo natural (por exemplo,óleo de coco, óleo de semente de palma, óleo de babaçu ousemelhante) e refinadas. Em algumas modalidades,triglicerídeos de cadeia média (cerca de Cs até cerca deC12) , tais como triglicerídeos caprílico/cáprico derivadosde óleo de coco ou de óleo de semente de palma podem serusados. Mono- e diglicerídeos de cadeia média podem tambémser usados. Outros solventes não-aquosos completamentesaturados incluem, porém não estão limitados, a óleo decoco saturado (o qual tipicamente inclui uma mistura dosácidos láurico, miristico, palmítico, cáprico e capróico)incluindo aqueles vendidos sob a marca comercial Miglyol™da Huls e com designações comerciais 810, 812, 829 e 840).São também notados os produtos NeoBee™ vendidos pela DrewChemicals. Solventes não-aquosos incluem miristato deisopropila. Exemplos de óleos sintéticos incluemtriglicerideos e diésteres de propilenoglicol de ácidosgraxos saturados ou insaturados com de 6 a 24 átomos decarbono tais como, por exemplo, ácidos hexanóico, octanóico(caprilico), nonanóico (pelargônico), decanóico (cáprico),undecanóico, láurico, tridecanóico, tetradecanóico(miristico), pentadecanóico, hexadecanóico (palmitico),heptadecanóico, octadecanóico (esteárico), nonadecanóico,heptadecanóico, eicosanóico, heneicosanóico, docosanóico elignocérico e semelhantes. Exemplos de ácidos carboxilicosinsaturados incluem os ácidos oléico, linoléico elinolênico e semelhantes. O solvente não-aquoso podecompreender os ésteres de mono-, di- e triglicerila dosácidos graxos ou glicerideos e/ou mono- ou diésteres depropilenoglicol misturados em que pelo menos uma moléculade glicerol tenha sido esterificada com ácidos graxos decomprimentos de átomos de carbono variados. Um exemplo não-limitativo de um "não-óleo" útil como solvente é opolietilenoglicol.

Óleos vegetais exemplares incluem óleo de semente dealgodão, óleo de milho, óleo de sésamo, óleo de soja, óleode oliva, óleo de coco fracionado, óleo de amendoim, óleode girassol, óleo de cártamo, óleo de amendoeira, óleo deabacate, óleo de palma, óleo de semente de palma, óleo debabaçu, óleo do fruto da faia, óleo de linhaça, óleo decolza e semelhantes. Mono-, di- e triglicerideos de óleosvegetais, incluindo porém sem se limitar a milho, tambémpodem ser usados.

Polivinilpirrolidona (PVP), reticulada ou não, também podeser usada como um solvente. Outros solventes incluem, porémnão estão limitados, a ácidos graxos C6-C2^, ácido oléico,Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol) , PLURONICSincluindo, porém sem se limitar, a PLURONICS F108, F127 eF68, Poloxamers, Jeffamines), Tetronics, F127;ciclodextrinas tais como a-ciclodextrina, β-ciclodextrina,hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-β-ciclodextrina (Captisol); CMC, polissorbitan 20, Cavitron,polietilenoglicol de vários pesos moleculares incluindo,porém sem se limitar, a PEG 300 e PEG 400.Cera de abelha e d-a-tocoferol (Vitamina E) também podemser usados como solventes.

Solventes para uso nas formulações líquidas podem serdeterminados por uma variedade de métodos conhecidos natécnica incluindo, porém sem se limitar, à (1) estimativateórica de seus valores de parâmetros de solubilidade e àescolha daqueles que seja equiparados com o agenteterapêutico, usando equações padrões no campo; e (2)determinação experimental da solubilidade de saturação doagente terapêutico nos solventes, e na escolha daqueles queexibam a solubilidade desejada.Solubilização da Tapamiclna

Onde o agente terapêutico é rapamicina, os solventes quepodem ser usados para fazer soluções ou suspensões derapamicina incluem, porém não estão limitados, a qualquersolvente descrito aqui incluindo, porém sem se limitar, aqualquer um ou mais de DMSO, glicerina, etanol, metanol,álcool isopropílico; óleo de castóreo, propilenoglicol,polivinilpropileno, glicerina, polissorbato 80, álcoolbenzílico, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF),glicerolformal, etoxidiglicol (Transcutol, Gattefosse),éter trietilenoglicoldimetílico (Triglyme),dimetilisossorbida (DMI), γ-butirolactona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenoglicol de vários pesosmoleculares incluindo, porém sem se limitar, ao PEG 300 eao PEG 400, e caprilglicerídeo poliglicolado (Labrasol,Gattefosse).

Outros solventes incluem, porém não estão limitados, aácidos graxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 742, Capmul,F68, F68 (Lutrol), PLUR0NICS incluindo, porém sem selimitar, a PLURONICS F108, F127 e F68, Poloxamers,Jeffamines), Tetronics, F127, beta-ciclodextrina, CMC,polissorbitan 20, Cavitron, softigen 767, captisol e óleode sésamo.

Outros métodos que podem ser usados para dissolverrapamicina são descritos em Solubilization of Rapamycin, P.Simamora et al. Int Ί J. Pharma 213 (2001) 25-29, osconteúdos do qual são aqui incorporados na sua totalidade.

Como um exemplo não-limitativo, rapamicina pode serdissolvida em DMSO 5% ou metanol numa solução salinabalanceada. A solução de rapamicina pode ser uma soluçãoinsaturada, saturada ou supersaturada de rapamicina. Asolução de rapamicna pode estar em contato com rapamicinasólida. Num exemplo não-limitativo, rapamicina pode serdissolvida numa concentração de até cerca de 400 mg/mL.Rapamicina também pode, por exemplo, ser dissolvida empropilenoglicol esterificado com ácidos graxos tais comooléico, esteárico, pálmico, cáprico, linoléico, etc.Muitos outros solventes são possíveis. Aquelas pessoasnormalmente versadas na técnica irão considerar rotineiroidentificar solventes para rapamicina dados os ensinamentosaqui contidos.

Agentes solvibilizantes

Geralmente, qualquer agente solubilizante ou combinação deagentes solubili zantes pode ser usada nas formulaçõeslíquidas aqui descritas.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umsurfactante ou combinação de surfactantes. Muitossurfactantes são possíveis. Combinações de surfactantes,incluindo combinações de vários tipos de surfactantes,também podem ser usadas. Por exemplo, surfactantes os quaissejam não-iônios, aniônicos (isto é, sabões, sulfonatos),catiônicos (isto é, CTAB), zwitteriônicos, poliméricos ouanfotéricos podem ser usados.

Surfactantes que podem ser usados podem ser determinadospela mistura de um agente terapêutico de interesse com umsolvente putativo e um surfactante putativo, e pelaobservação das características da formulação após aexposição a um meio.

Exemplos de surfactantes incluem, porém não estãolimitados, a ésteres ou amidas de ácidos graxos ou análogosde éter, ou seus derivados hidrofílicos; monoésteres oudiésteres, ou derivados hidrofílicos seus; ou misturassuas; monoglicerídeos ou diglicerídeos, ou derivadoshidrofílicos seus; ou misturas suas; misturas com mono-e/ou diglicerídeos enriquecidos, ou derivados hidrofílicosseus; surfactantes parcialmente derivatizados com umaporção hidrofílica; monoésteres ou diésteres ou múltiplosésteres de outros alcoóis, polióis, sacarídeos ouoligossacarídeos ou polissacarídeos, oligômeros deoxialquileno ou polímeros ou polímeros em bloco, ou seusderivados hidrofílicos, ou os seus análogos de amida;derivados de ácido graxo de aminas, poliaminas, poliiminas,aminoalcoóis, aminoaçúcares, hidroxialquilaminas,hidroxipoliiminas, peptídeos, polipeptídios ou os seusanálogos de éter.

Balanço hidrofílico lipofílico ("HLB") é uma expressão daatração simultânea relativa de um surfactante por água eóleo (ou pelas duas fases do sistema de emulsão sendoconsiderado).

Surfactantes são caracterizados de acordo com o balançoentre as porções hidrofílica e lipofílica de suasmoléculas. O número do balanço hidrofílico-lipofílico (HLB)indica a polaridade da molécula numa faixa arbitrária de 1a 40, com os emulsificantes mais comumente usados com umvalor entre 1 a 20. O HLB aumenta com o aumento dahidrofilicidade.

Surfactantes que podem ser usados incluem, porém não estãolimitados, àqueles com um HLB maior do que 10, 11, 12, 13ou 14. Exemplos de surfactantes incluem produtos depolioxietileno de óleos vegetais hidrogenados, óleos decastóreo polietoxilados ou óleo de castóreo hidrogenadopolietoxilado, ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbi tan, derivados de óleo de castóreo — polioxietileno esemelhantes, por exemplo, Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-35,Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60 (da Nikko Chemicals Co. Ltd.);Cremofor (da BASF) tal como Cremofor RH40, Cremofor RH60,Cremofor EL, TWEENs (da ICI Chemicals) por exemplo, TWEEN20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81,Cremofor RH 410, Cremofor RH 455 e semelhantes.

0 componente surfactante pode ser selecionado dos compostoscom pelo menos um éter formado de pelo menos cerca de 1 a100 unidades de óxido de etileno e pelo menos uma cadeia deálcool graxo com pelo menos cerca de 12 a 22 átomos decarbono; compostos com pelo menos um éster formado a partirde pelo menos cerca de 1 a 100 unidades de óxido de etilenoe pelo menos uma cadeia de ácido graxo de pelo menos cercade 12 a 22 átomos de carbono; compostos com pelo menos uméter, éster ou amida formada de pelo menos cerca de 1 a 100unidades de óxido de etileno e pelo menos uma vitamina ouderivado de vitamina; e suas combinações consistindo de nãomais do que dois surfactantes.

Outros exemplos de surfactantes incluem Lumulse GRH-40,TGPS, polissorbato-80 (TWEEN-80), polissorbato-20 (TWEEN-20), monoleato de sorbitano - polioxietileno (20)), ésteresglicerilglicólicos, ésteres de polietilenoglicol,glicerideos poliglicolizados e semelhantes, ou suasmisturas; ésteres de ácido graxo de polietilenossorbitan,ésteres de polioxietilenoglicerol, tais como Tagat TO,Tagat L, Tagat I, tagat 12 e Tagat 0 (comercialmentedisponíveis da Goldschmidt Chemical Co., Essen, Alemanha);ésteres de etilenoglicol, tais como estearato e diestearatoglicólico); ésteres de propilenoglicol, tais como miristatode propilenoglicol; gliceril ésteres de ácidos graxos, taiscomo glicerilestearatos e monoestearatos; ésteres desorbitan, tais como spans e TWEENs; poliglicerilésteres,tais como 4-oleato de poliglicerila; etoxilatos de álcoolgraxo, tais como emulsificantes tipo Brij; copolímeros embloco etoxilados propoxilados, tais como poloxâmeros;ésteres de polietilenoglicol de ácidos graxos, tais comoglicerideos linoléicos de PEG 300 ou Labrafil 2125 CS,glicerideos oléicos de PEG 300 ou Labrafil M 1944 CS,glicerideos caprílico/cáprico PEG 400 ou Labrasol eglicerídeos caprílico/cáprico PEG 300 ou Softigen 767;cremofors, tais como Cremofor E, óleo de castóreo depolioxil 35 ou Cremofor EL, Cremofor EL-P, Cremofor RH 40P,óleo de castóreo hidrogenado polioxil 40, Cremofor RK40;

óleo de castóreo hidrogenado polioxil 60 ou Cremofor RH 60,monocaprilato/caprato de glicerol, tal como Campmul CM 10;ácidos graxos polioxietilados (PEG-estearatos, PED-lauratos, Brij®), glicerideos polioxilados de ácido graxo,ésteres de ácido graxo de glicerol polioxilados, isto é,Solutol HS-15; PEG-ésteres (Mirj®) , derivados de sorbitan(TWEENs), monoleato de sorbitan ou Span 20, compostosaromáticos (Tritons®), PEG-glicerideos (PECEOL™),copolimeros de PEG-PPG (polipropilenoglicol) (PLURONICSincluindo, porém sem se limitar, a PLURONICS F108, F127 eF68, Poloxamers, Jeffamines), Tetronics, poliglicerinas,PEG-tocoferóis, 6-oleato de PEG-LICOL; derivados depropilenoglicol, derivados de alquil e acil açúcares epolissacarideos (octilsacarose, estearato de sacarose,lauroildextrana, etc.) e/ou uma mistura desses;surfactantes baseados num éster de oleato ou laurato de umpoliálcool copolimerizado com óxido de etileno; LabrasolGelucire 44/14; estearatos de polioxietileno; glicerideospoliglicolizados saturados; ou poloxâmeros; todos os quaissendo comercialmente disponíveis. Ésteres de ácido graxo depolioxietilenossorbitan podem incluir polissorbatos, porexemplo, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60e polissorbato 80. Estearatos de polioxietileno podemincluir estearato de polioxil 6, estearato de polioxil 8,estearato de polioxil 12 e estearato de polioxil 20.Glicerideos poliglicolisados saturados são, por exemplo,GELUCIRE 44/14 ou GELUCIRE™ 50/13 (Gattefosse, Westwood,N.J., EUA). Poloxâmeros aqui usados incluem poloxâmero 124e poloxâmero 188.

Surfactantes incluem succinato de d-a-tocoferolpolietilenoglicol 1000 (TPGS), estearato depolioxila 8 (monoesterato PEG 400), estearato de polioxila40 (monoestearato de PEG 1750) e óleo de hortelã-pimenta.Em algumas variações, surfactantes com um HLB menor do que10 são usados. Tais surfactantes podem ser opcionalmenteusados em combinação com outros surfactantes e co-surfactantes. Exemplos de alguns surfactantes, misturas eoutras composições equivalentes com um HLB menor do que ouigual a 10 são propilenoglicóis, ácidos gliceril graxos,ésteres de ácido gliceril graxos, ésteres depolietilenoglicol, ésteres glicerilglicólicos, glicerideospoliglicolizados e éteres de polioxietilesterila. Ésteresde propilenoglicol ou ésteres parciais da composição deprodutos comerciais, tal como Lauroglicol FCC, o qualcontém laureato de propilenoglicol. 0 excipientecomercialmente disponível Maisine 35-1 compreende ácidosgraxos de cadeia longa, por exemplo, linoleato deglicerila. Produtos, tais como Acconon E, os quaiscompreendem esteariléteres de polioxietileno, também podemser usados. Labrafil M 1944 CS é um exemplo de umsurfactante em que a composição contém uma mistura deésteres de glicerilglicol e ésteres de polietilenoglicol.

Agentes solubilizantes para rapamicina

Muitos agentes solubilizantes podem ser usados pararapamicina incluindo, porém sem se limitar, àqueles naseção de agentes solubilizantes acima.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umsurfactante. Exemplos não-limitativos de surfactantes quepodem ser usados para rapamicina incluem, porém não estãolimitados, surfactantes com um HLB maior do que 10, 11,12, 13 ou 14. Um exemplo não-limitativo é Cremofor EL. Emalgumas variações, o surfactante pode ser um surfactantepolimérico incluindo, porém sem se limitar, a PLURONICSF108, F127 e F68, e Tetronics. Conforme aqui notado, algunssolventes também podem servir como surfactantes. As pessoasnormalmente versadas na técnica considerarão rotineiroidentificar quais agentes solubilizantes e surfactantespodem ser usados para rapamicina, dados os ensinamentosaqui presentes.

Agentes modificadores de viscosida.de

As formulações líquidas aqui descritas podem seradministradas com ou ainda compreender um agentemodificador de viscosidade.

Um agente modificador de viscosidade exemplar que pode serusado é o ácido hialurônico. Ácido hialurônico é umglicosaminoglicano. Ele é feito de uma seqüência repetitivade ácido glucurônico e glicosamina. Ácido hialurônico estápresente em muitos tecidos e órgãos do corpo e contribuipara a viscosidade e consistência de tais tecidos e órgãos.Ácido hialurônico está presente no olho, incluindo novítreo do olho, e juntamente com o colágeno, contribui paraa sua viscosidade. As formulações líquidas aqui descritaspodem ainda compreender ou ser administradas com ácidohialurônico.

Outros exemplos não-limitativos de agentes modificadores deviscosidade incluem óxidos de polialquileno, glicerol,carboximetilcelulose, alginato de sódio, quitosana,dextrana, sulfato de dextrana e colágeno. Esses agentesmodificadores de viscosidade podem ser quimicamentemodificados.

Outros agentes modificadores de viscosidade que podem serusados incluem, porém não estão limitados, a carragena, gelcelulose, dióxido de silício coloidal, gelatina,propilenocarbonato, ácido carbônico, ácido algínico, agar,polímeros de carboxivinila ou carbômeros e poliacrilamidas,acácia, goma de éster, goma guar, goma arábica, goma ghattigoma karaya, tragacanto, terra, pectina, semente detamarindo, arabinogalactano de lariço, alginatos,alfarroba, goma xantana, amido, veegum, tragacanto, álcoolpolivinílico, goma gelana, misturas de hidrocolóides epovidona. Outros agentes modificadores de viscosidadeconhecidos na técnica também podem ser usados incluindo,porém sem se limitar, a carboximetilcelulose sódica,algina, carragenas, galactomananos,hidropropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose,polietilenoglicol, polivinilpirrolidona,carboximetilquitina sódica, carboximetildextrana sódica,carboximetilamido sódico, goma xantana e zeína.

Outros componentes das formulações

As formulações aqui descritas podem ainda compreendervários outros componentes tais como estabilizantes, porexemplo. Estabilizantes que podem ser usados nasformulações aqui descritas incluem, porém não estãolimitados, a agentes que irão (1) melhorar acompatibilidade de excipientes com os materiaisencapsulantes tais como gelatina, (2) melhorar aestabilidade (por exemplo, prevenir o crescimento decristais de um agente terapêutico tal como rapamicina) deum agente terapêutico tal como rapamicina e/ou derivados derapamicina e/ou (3) melhorar a estabilidade da formulação.Note que h;a uma sobreposição entre os componentes que sãoestabilizantes e aqueles que são solventes, agentessolubilizantes ou surfactantes, e o mesmo componente podeexecutar mais de um papel.

Estabilizantes podem ser selecionados de ácidos graxos,alcoóis graxos, alcoóis, ésteres de ácidos graxos de cadeialonga, éteres de cadeia longa, derivados hidrofilicos deácidos graxos, polivinilpirrolidonas, poliviniléteres,alcoóis polivinilios, hidrocarbonetos, polímeroshidrofóbicos, polímeros absorvedores de umidade e suascombinações. Análogos de amida dos estabilizantes acimatambém podem ser usados. O estabilizante escolhido podealterar a hidrofobicidade da formulação (por exemplo, ácidooléico, ceras) ou melhorar a mistura dos vários componentesna formulação (por exemplo, etanol), controlar o nível deumidade na fórmula (por exemplo, PVP), controlar amobilidade da fase (substâncias com pontos de fusãosuperiores ao da temperatura ambiente, tais como ácidosgraxos de cadeia longa, alcoóis, ésteres, éteres, amidas,etc. ou misturas suas; ceras), e/ou melhorar acompatibilidade da fórmula com materiais encapsuladores(por exemplo, ácido oléico e cera). Alguns dessesestabilizantes podem ser usados como solventes/co-solventes(por exemplo, etanol). Estabilizantes podem estar presentesem quantidade suficiente para inibir a cristalização dosagentes terapêuticos (tais como rapamicina).

Exemplos de estabilizantes incluem, porém não estãolimitados, a ácidos graxos contendo grupos acetilênicos,dicarboxilicos, funcionais, contendo anéis, ramificados,polienóicos, monoenóicos e saturados, tais como ácidooléico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido capróico,ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácidoesteárico, ácido beênico, ácido linoléico, ácidolinolênico, ácido eicosapentaenóico (EPA), DHA; alcoóisgraxos tais como álcool estearilico, álcool cetilico,álcool ceterílico; outros alcoóis tais como etanol, álcoolisopropilico, butanol; ésteres, éteres ou amidas de ácidograxo de cadeia longa tais como estearato de glicerila,estearato de cetila, éteres oleilicos, éteres estearilicos,éteres cetilicos, oleilamidas, estearilamidas; derivadoshidrofilicos de ácidos graxos tais como ácidos poliglicerilgraxos, ésteres de ácido polietilenoglicol graxos;polivinilpirrolidonas, alcoóis polivinilicos (PVAs), ceras,ácido docosaexaenóico e ácido desidroabiético, etc.As formulações descritas podem ainda conter um agentegelificante que altere a textura da formulação finalatravés da formação de um gel.

Os agentes terapêuticos para uso conforme aqui descrito,tal como rapamicina, podem ser submetidos às operaçõesfarmacêuticas convencionais, tais como esterilização ecomposições contendo o agente terapêutico também podemconter adjuvantes convencionais, tais como conservantes,estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes,tampões, etc. Os agentes terapêuticos também podem serformulados com excipientes farmaceuticamente aceitáveispara o uso clinico para produzir uma composiçãofarmacêutica. Formulações podem ser apresentadas como umasolução, suspensão, partículas de material sólido, umamassa discreta de material sólido, nanopartículas,incorporadas numa matriz polimérica, formulações líquidasou em qualquer outra forma apropriada para a viaselecionada de administração. Os agentes terapêuticos podemser usados para preparar um medicamento para tratar,prevenir, inibir, retardar o início ou regredir qualqueruma das condições aqui descritas. Em algumas variações, osagentes terapêuticos podem ser usados para preparar ummedicamento para tratar qualquer uma das condições aquidescritas.Uma composição contendo um agente terapêutico, tal comorapamicina, pode conter um ou mais adjuvantes apropriadospara a via indicada de administração. Adjuvantes com osquais o agente terapêutico pode ser misturado incluem,porém não estão limitados, a lactose, sacarose, amido empó, ésteres de celulose dos ácidos alcanóicos, ácidoesteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio,sais de sódio e cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico,acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidinae/ou álcool polivinilico. Quando uma formulaçãosolubilizada é requerida, o agente terapêutico pode estarnum solvente incluindo, porém sem se limitar, apolietilenoglicol de vários pesos moleculares,propilenoglicol, soluções coloidais decarboximetilcelulose, metanol, etanol, DMSO, óleo de milho,óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo desésamo, goma tragacanto e/ou vários tampões. Outrosadjuvantes e formas de administração são em conhecidos natécnica farmacêutica e podem ser usados na prática dosmétodos, composições e formulações líquidas aqui descritas.

O carreador ou diluente pode incluir material de retardo detempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearatode glicerila ou com uma cera, ou outros materiais bemconhecidos na técnica. As formulações para uso conformeaqui descritas também podem' incluir formulações em gel,polímeros passíveis ou não de sofrer corrosão, microesferase lipossomas.

Outros adjuvantes e excipientes que podem ser usadosincluem, porém não estão limitados, a ésteres de ácidograxo Ce-Cio tal como softigen 767, polissorbato 80,PLUR0NICS, Tetronics, Miglyol e Transcutol.

Aditivos e diluentes normalmente utilizados nas técnicasfarmacêuticas podem ser opcionalmente adicionados àcomposição farmacêutica e à formulação líquida. Essesincluem espessantes, granulantes, dispersantes,flavorizantes, adoçantes, corantes e agentesestabilizantes, incluindo estabilizantes de pH, outrosexcipientes, antioxidantes (por exemplo, tocoferol, B HA,BHT, TBHQ, acetato de tocoferol, palmitato de ascorbila,propilgalato de ácido ascórbico e semelhantes),conservantes (por exemplo, parabenos) e semelhantes.

Conservantes exemplares incluem, porém não estão limitados,a álcool benzílico, álcool etílico, cloreto de benzalcônio,fenol, clorobutanol e semelhantes. Alguns antioxidantesúteis proporcionam agentes inibidores de oxigênio ouperóxido para a formulação e incluem, porém não estãolimitados, a hidroxitolueno butilado, butilidroxianisol,gaiato de propila, palmitato de ácido ascórbico, a-tocoferol e semelhantes. Agentes espessantes, tais comoIecitinar hidroxipropilcelulose, estearato de alumínio esemelhantes, podem melhorar a textura da formulação.Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina, ea rapamicina é formulada como RAPAMUNE na forma sólida oulíquida. Em algumas variações, a RAPAMUNE é formulada comouma dosagem oral.

Além disso, um polímero viscoso pode ser adicionado àsuspensão, auxiliando a localização e facilitando acolocação e manuseio. Em alguns usos da formulação líquida,um bolso na esclera pode ser cirurgicamente formado parareceber uma injeção das formulações líquidas. A estruturahidrogel da esclera pode agir como uma membrana de controlede razão. Partículas da substância do agente terapêuticopara formar uma suspensão podem ser produzidas por métodosconhecidos incluindo, porém sem se limitar, a um moinho debolas, por exemplo, pelo uso de pérolas de cerâmica. Porexemplo, um moinho de bolas Cole Parmer, tal como Labmill8000, pode ser usado com pérolas de cerâmica YTZ 0,8 mmdisponíveis da Tosoh ou Norstone Inc.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas naforma de unidade de dosagem e podem ser preparadas portécnicas farmacêuticas convencionais. Tais técnicas incluemo passo de colocar em associação o agente terapêutico eo(s) veiculo (s) farmacêutico(s) ou excipiente(s). Asformulações podem ser preparadas colocando em associaçãouniformemente e intimamente o ingrediente ativo comcarreadores líquidos ou carreadores sólidos finamentedivididos ou ambos e, a seguir, caso necessário, moldando o produto.

Em algumas variações, as formulações aqui descritas sãofornecidas em uma ou mais formas de dosagem unitária, emque a forma de dosagem unitária contém uma quantidade deuma formulação líquida aqui descrita que seja eficaz paratratar ou prevenir a doença ou condição para a qual elaestá sendo administrada. Em algumas variações, asformulações aqui descritas são fornecidas em uma ou maisformas de unidade de dosagem, em que a forma de unidade dedosagem contém uma quantidade de uma formulação derapamicina líquida aqui descrita que é eficaz para tratarou prevenir a doença ou condição para a qual ela está sendoadministrada.

Em algumas modalidades, a forma de dose unitária épreparada na concentração na qual ela será administrada. Emalgumas variações, a forma de dose unitária é diluída antesda administração a um indivíduo. Em algumas variações, umaformulação líquida aqui descrita é diluída num meio aquosoantes da administração a um indivíduo. Em algumasvariações, o meio aquoso é um meio isotônico. Em algumasvariações, uma formulação liquida aqui descrita é diluídanum meio não-aquoso antes da administração um indivíduo.Num outro aspecto, são aqui fornecidos kits compreendendouma ou mais formas de dosagem unitárias conforme aquidescrito. Em algumas modalidades, o kit compreende uma oumais das embalagens e instruções para uso para tratar umaou mais doenças ou condições. Em algumas modalidades, o kitcompreende um diluente o qual não esteja em contato físicocom a formulação ou formulação farmacêutica. Em algumasmodalidades, o kit compreende qualquer uma ou mais formasde dosagem unitárias aqui descritas em um ou maisrecipientes fechados. Em algumas modalidades, o kitcompreende qualquer uma ou mais formas de dosagem unitáriasestéreis.

Em algumas variações, a forma de dosagem unitária está numrecipiente incluindo, porém sem se limitar, a um recipientefechado estéril. Em algumas variações, o recipiente é umfrasco, ampola ou aplicador de pequeno volume incluindo,porém sem se limitar, a uma seringa. Em algumas variações,um aplicador de pequeno volume é pré-enchido com rapamicinapara o tratamento de uma doença ou condição oftálmicaincluindo, porém sem se limitar, a um composto limo paratratamento de degeneração macular relacionada com oenvelhecimento. É aqui descrito um aplicador de pequenovolume de pré-enchimento pré-enchido com uma formulaçãocompreendendo um agente terapêutico incluindo, porém sem selimitar, a rapamicina. Em algumas variações, um aplicadorde pequeno volume é pré-enchido com uma soluçãocompreendendo um agente terapêutico incluindo, porém sem selimitar, a rapamicina e um polietilenoglicol, eopcionalmente ainda compreende um ou mais componentesadicionais incluindo, porém sem se limitar, a etanol. Emalgumas variações, um aplicador de pequeno volume de pré-enchimento é pré-enchido com uma solução compreendendocerca de 2% de rapamicina, cerca de 94% de PEG-400, cercade 4% de etanol.

São aqui descritos kits compreendendo um ou maisrecipientes. Em algumas variações, o kit compreende um oumais aplicadores de pequeno volume sendo pré-enchido comuma formulação aqui descrita compreendendo um agenteterapêutico incluindo, porém sem se limitar, às formulaçõescompreendendo rapamicina, formulações compreendendorapamicina e um polietilenoglicol e opcionalmenteadicionalmente compreendendo um ou mais componentesadicionais incluindo, porém sem se limitar, a etanol, eformulações na forma liquida compreendendo cerca de 2% derapamicina, cerca de 94% de PEG-400 e cerca de 4% deetanol. Em algumas variações, o kit compreende um ou maisrecipientes incluindo, porém sem se limitar, a aplicadoresde pequenos volumes de pré-enchimento, com instruções parauso. Numa outra variação, um kit compreende um ou maisaplicadores de pequeno volume pré-enchidos com rapamicina,com instruções para seu uso no tratamento de uma doença oucondição aqui descrita. Em algumas variações, osrecipientes aqui descritos estão numa embalagem secundária.

Métodos de tratamento

A não ser que o contexto indique claramente outra coisa,qualquer um dos agentes terapêuticos aqui descritos podeser usado num método aqui descrito para tratar, prevenir,inibir, retardar o inicio ou causar a regressão de qualqueruma das doenças e condições aqui descritas.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesaqui descritas são usadas para distribuir um ou maisagentes terapêuticos aqui descritos através de um métodoaqui descrito. Geralmente, o agente terapêutico pode serformulado em qualquer formulação capaz de distribuir umaquantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico aum indivíduo ou ao indivíduo pelo período de tratamentorequerido. Em algumas variações, o período de tratamentorequerido é atingido por uma única administração de umaformulação de liberação prolongada que seja previsto quedistribua uma quantidade eficaz do agente terapêutico peloperíodo de duração previsto da doença ou condição. Emalgumas variações, o período de tratamento requerido éatingido por um cronograma de múltiplas administrações.

Em algumas variações, o período de tratamento requerido éatingido por múltiplas administrações de uma formulaçãoincluindo, porém sem se limitar, a uma formulação deliberação sustentada.

Conforme aqui utilizado, "inibir" uma doença ou condiçãopela administração de um agente terapêutico significa que oprogresso de pelo menos uma característica ou sintomafísico detectável da doença ou condição é reduzido ouinterrompido após a administração do agente terapêutico emcomparação com o progresso da doença ou condição sem aadministração do agente terapêutico.

Conforme aqui utilizado, "prevenir" uma doença ou condiçãopela administração de um agente terapêutico significa queas características físicas detectáveis ou sintoma da doençaou condição não se desenvolvem após a administração doagente terapêutico.

Conforme aqui utilizado, "retardar o início de" uma doençaou condição pela administração de um agente terapêuticosignifica que pelo menos uma característica ou sintomafísico detectável da doença ou condição se desenvolve numtempo posterior após a administração do agente terapêuticoem comparação com o progresso da doença ou condição sem aadministração do agente terapêutico.

Conforme aqui utilizado, "tratar" uma doença ou condiçãopela administração de um agente terapêutico significa que oprogresso de pelo menos uma característica ou sintomafisico detectável da doença ou condição é reduzido,interrompido ou revertido após a administração do agenteterapêutico em comparação com o progresso da doença oucondição sem a administração do agente terapêutico.

Conforme aqui utilizado, "causar a regressão de" uma doençaou condição pela administração de um agente terapêuticosignifica que o progresso de pelo menos uma característicaou sintoma físico detectável da doença ou condição érevertido até alguma extensão após a administração doagente terapêutico.

Um indivíduo, incluindo, porém sem se limitar, a umindivíduo humano, com uma predisposição a ou necessidade deprevenção, pode ser identificado pelo médico versado peloestabelecimento de métodos e critérios no campo dados osensinamentos daqui. 0 médico versado pode tambémprontamente diagnosticar indivíduos como necessitados deinibição ou tratamento baseando-se nos critériosestabelecidos no campo da identificação de angiogênese e/ouneovascularização, dados os ensinamentos daqui.Conforme aqui utilizado, um "indivíduo" é geralmentequalquer animal que possa se beneficiar da administraçãodas formulações aqui descritas. Em algumas variações, osagentes terapêuticos são administrados a um indivíduomamífero. Em algumas variações, as formulações sãoadministradas a um indivíduo humano. Em algumas variações,as formulações são administradas a um indivíduo animalveterinário. Em algumas variações, as formulações sãoadministradas a um indivíduo de animal experimental demodelo. Em algumas variações, as formulações sãoadministradas a um animal veterinário que é um animal deestimação. Em algumas variações, as formulações sãoadministradas a um animal veterinário que é de relevânciaagronômica.

Uma "quantidade eficaz", a qual também é aqui referida como"quantidade terapeuticamente eficaz" de um agenteterapêutico para administração, conforme aqui descrito, éaquela quantidade do agente terapêutico que proporciona oefeito terapêutico procurado quando administrada aoindivíduo incluindo, porém sem se limitar, a um indivíduohumano. A realização de diferentes efeitos terapêuticospode requerer diferentes quantidades eficazes de agenteterapêutico. Por exemplo, a quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente terapêutico usada para prevenir umadoença ou condição pode ser diferente da quantidadeterapeuticamente eficaz usada para tratar, prevenir,inibir, retardar o inicio ou causar a regressão da doençaou condição. Além disso, a quantidade terapeuticamenteeficaz pode depender da idade, peso e outras condições desaúde de um indivíduo, conforme é bem conhecido para aspessoas versadas na doença ou condição sendo endereçada.Deste modo, a quantidade terapeuticamente eficaz pode nãoser a mesma em todo indivíduo ao qual o agente terapêuticoé administrado.

Uma quantidade eficaz de um agente terapêutico para tratar,prevenir, inibir, retardar o início ou causar a regressãode uma doença ou condição específica também é aqui referidacomo a quantidade do agente terapêutico eficaz para tratar,prevenir, inibir, retardar o início ou causar a regressãoda doença ou condição.

As pessoas versadas na técnica saberão como determinar onível apropriado de um agente terapêutico aqui descritopara tratar uma doença ou condição aqui descrita, baseando-se nos ensinamentos fornecidos nessa especificação e nosdesenhos. Como um exemplo, para determinar se um nível deum agente terapêutico é "uma quantidade terapeuticamenteeficaz" para tratar, prevenir, inibir, retardar o início oucausar a regressão das doenças e condições descritas naseção Doenças e Condições, uma formulação pode seradministrada in vitro ou em modelos animais para as doençasou condições de interesse, e os efeitos podem serobservados. Um exemplo não-limitativo de referênciascientificas relacionado com o acúmulo tecidual e com afarmacocinética da rapamicina é Napoli & Taylor, From Beachto Bedside: History of the Development of Sirolimus, 23:559-586 (2001). Além disso, doses na faixa dos testesclínicos humanos podem ser efetuadas para determinar aquantidade terapeuticamente eficaz de um agenteterapêutico.

Uma "quantidade anti-permeabilizante eficaz", a qual étambém aqui referida como uma "quantidade anti-permeabilidade terapeuticamente eficaz" de um agenteterapêutico conforme aqui descrito é aquela quantidade doagente terapêutico que proporciona um efeito anti-permeabilidade quando administrada a um indivíduoincluindo, porém sem se limitar, a um indivíduo humano. Arealização de efeitos anti-permeabilidade pode requererdiferentes quantidades eficazes de agente terapêuticodependendo da doença a ser tratada, prevenida, inibida, ater o início retardado ou regredida. O alcance de efeitosanti-permeabilidade pode requerer diferentes quantidadeseficazes de agente terapêutico dependendo do tecido a sertratado. Além disso, a quantidade anti-permeabilidadeeficaz pode depender da idade, peso e outras condições desaúde do indivíduo, conforme é bem conhecido para aspessoas versadas na doença ou condição sendo endereçada.Deste modo, a quantidade anti-permeabilidade eficaz podenão ser a mesma em cada indivíduo ao qual o agenteterapêutico é administrado. As pessoas versadas na técnicasão versadas na determinação da quantidade eficaz para umdado indivíduo, dados esses parâmetros e os ensinamentosdaqui.

Doses e níveis teciduais

A não ser que o contexto indique claramente outra coisa,qualquer uma das formulações aqui descritas pode ser usadapara administrar as doses ou distribuir os níveis teciduaisde qualquer um dos agentes terapêuticos aqui descritos paraum indivíduo necessitado disso. A não ser que o contextoclaramente indique outra coisa, o indivíduo pode ser umindivíduo veterinário, mamífero ou humano. Em algumasvariações, o indivíduo é um indivíduo humano.Em algumas variações, uma quantidade ou concentração de umagente terapêutico é administrada que seja equivalente auma quantidade ou concentração de rapamicina. As pessoasversadas na técnica, baseando-se nos ensinamentos daqui,podem determinar que quantidade ou concentração de um dadoagente terapêutico é equivalente a uma quantidade ouconcentração de rapamicina, por exemplo, pela administraçãodo agente terapêutico em várias quantidades ouconcentrações para um sistema de modelo de doença, tal comoum sistema de modelo in vivo ou in vivo, e pela comparaçãodos resultados no sistema do modelo em relação aosresultados de várias quantidades ou concentrações derapamicina. As pessoas versadas na técnica, baseando-se nosensinamentos daqui, também podem determinar que quantidadeou concentração de um dado agente terapêutico é equivalentea uma quantidade ou concentração de rapamicina pela revisãoda literatura cientifica para os experimentos efetuadospela comparação da rapamicina com outros agentesterapêuticos. Entende-se que mesmo o mesmo agenteterapêutico pode ter um nivel equivalente diferente derapamicina quando, por exemplo, uma doença ou distúrbiodiferente está sendo avaliado, ou um tipo diferente deformulação é usada. Exemplos não-limitativos de referênciascientificas com estudos comparativos de rapamicina e outrosagentes terapêuticos em doença ocular são Ohia et al.,Effects of steroids and immunosuppressive drugs onendotoxin-uveitis in rabbits, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307 (1992); Kulkarni, Steroidal and nonsteroidal drugsin endotoxin-induced uveitis, J. Ocul. Pharmacol. 10(1):329-34 (1994); Hafizi et al., Differential effects ofrapamycin, cyclosporine A, and FK506 on human coronaryartery smooth muscle cell proliferation and signaling,Vascul Pharmacol. 41(4-5): 167-76 (2004); e US2005/0187241.

Como um exemplo não-limitativo, num modelo para edemaretinal, se um agente terapêutico for descoberto como tendouma potência ou eficácia aproximadamente 10 vezes menor doque a rapamicina no tratamento de edema retinal, uma dosede 10X o agente terapêutico poderia ser equivalente a umadose de IX de rapamicina. Ou se um agente terapêutico forconsiderado como sendo aproximadamente IOX mais potente oueficaz do que a rapamicina no tratamento de edema retinal,uma dose 0,1X do agente terapêutico poderia ser administrada em relação a uma dose IX de rapamicina. Outrosmodelos para as doenças ou condições aqui descritas podemser usados para determinar a quantidade apropriada de umagente terapêutico que seja equivalente a uma dadaquantidade de rapamicina para o efeito terapêuticoprocurado, tal como tratamento ou prevenção da doença oudistúrbio.

A não ser que o contexto claramente indique outra coisa,qualquer um dos agentes terapêuticos aqui descritos podeser distribuído numa quantidade equivalente a umaquantidade de rapamicina. A não ser que o contextoclaramente indique outra coisa, quaisquer análogos,derivados, promedicamentos, sais ou ésteres dos agentesterapêuticos aqui descritos podem ser distribuídos numaquantidade equivalente a uma quantidade de rapamicina. Anão ser que o contexto claramente indique outra coisa,quaisquer análogos, derivados, promedicamentos, sais ouésteres da rapamicina aqui descrita podem ser distribuídosnuma quantidade equivalente a uma quantidade de rapamicina.Em algumas variações, o agente terapeutico é um composto deligação à imunofilina ou um análogo, derivado,promedicamento, sal ou éster seu. Em algumas variações, oagente terapêutico é um composto limo ou um análogo,derivado, promedicamento, sal ou éster seu. Em algumasvariações, o agente terapêutico é rapamicina ou um análogo,derivado, promedicamento, sal ou éster seu. Em algumasvariações, o agente terapêutico é SDZ-RAD, tacrolimo,everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-93,RAD-001, temsirolimo, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-

demetoxirrapamicina, 2-desmetilrapamicina, derivados demonoéster da rapamicina, derivados diéster de rapamicina,27-oximas de rapamicina; análogos 42-oxo de rapamicina;rapamicinas biciclicas; dímeros de rapamicina; éteressililicos de rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina,sulfamatos de rapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42,diésteres nas posições 31 e 42, 30-demetóxi-rapamicina eseus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Emalgumas variações, o agente terapêutico é rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimo, everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841,ABT-578 e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus.

Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o inicio retardado ou regredidas pelaadministração de uma quantidade de agente terapêutico dadonuma concentração de nivel tecidual no tecido associado coma doença ou condição a qual seja equivalente a umaconcentração de rapamicina entre cerca de 0,001 pg/mg ecerca de 20 μg/mg. Em algumas variações não-limitativas, asdoenças ou condições aqui descritas são tratadas,prevenidas, inibidas, têm o inicio retardado ou regredidaspela administração de uma quantidade de agente terapêuticodado numa concentração de nivel tecidual no tecidoassociado com a doença ou condição a qual seja equivalentea uma concentração de rapamicina entre cerca de 0,001 ng/mLe 10 mg/mL.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o inicio retardado ou regredidas pelofornecimento de uma quantidade de agente terapêutico dadonuma concentração de nivel tecidual no tecido associado coma doença ou condição a qual seja equivalente a umaconcentração de rapamicina entre 0,001 pg/mg e 20 μg/mg,entre 0,001 pg/mg e 1 ng/mg, entre 0,001 pg/mg e 10 ng/mg,entre 0,01 pg/mg e 100 ng/mg, entre 0,01 pg/mg e 10 ng/mg,entre 0,1 pg/mg e 100 ng/mg, entre 1 ng/mg e 1 pg/mg, entre1 ng/mg e 500 ng/mg, entre 10 ng/mg e 400 pg/mg, entre 1ng/mg e 300 ng/mg, entre 200 ng/mg e 700 ng/mg, entre 500ng/mg e 1 pg/mg,. entre 800 ng/mg e 1,2 pg/mg ou entre 1pg/mg e 5 pg/mg. Em algumas variações, o agente terapêuticoé rapamicina.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o inicio retardado ou regredidas pelofornecimento de uma quantidade de agente terapêutico dadonuma concentração de nivel tecidual no tecido associado coma doença ou condição a qual seja equivalente à concentraçãode rapamicina entre cerca de 0,001 ng/mL e cerca de 10mg/mL, entre 0,01 ng/mL e 1 pg/mL, entre 1 ng/mL e 1 pg/mL,entre 0,01 ng/mL e 100 yg/mL, entre 0,01 ng/mL e 10 ng/mL,entre 0,1 ng/mL e 100 yg/mL, entre 100 ng/mL e 1 μg/mL,entre 1 yg/mL e 500 yg/mL, entre 10 mg/mL e 400 mg/mL,entre 1 yg/mL e 300 yg/mL, entre 200 ng/mg e 700 yg/mL,entre 500 ng/mg e 5 mg/mL, entre 500 yg/mL e 1 mg/mL ouentre 1 mg/mL e 5 mg/mL. Em algumas variações, o agenteterapêutico é rapamicina.

As pessoas versadas na técnica perceberão que a dose e avia de administração dependem da doença ou distúrbio sendotratado, prevenido, inibido, regredido ou tendo o inicio retardado.

Em algumas variações, uma quantidade eficaz de rapamicina édistribuída a um indivíduo. Em algumas variações, umaquantidade antipermeabilidade eficaz de rapamicina édistribuída a um indivíduo. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina é administrada numa formulação aqual resulte numa concentração entre 0,001 pg/mg e 20 yg/mgde rapamicina num tecido associado com a doença oudistúrbio sendo tratado, prevenido, inibido, regredido outendo o início retardado. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina é administrada numa formulação aqual resulte numa concentração entre 0,001 ng/mL e cerca de10 mg/mL num tecido associado com a doença ou distúrbiosendo tratado, prevenido, inibido, regredido ou tendo oinício retardado.

As pessoas versadas na técnica, baseando-se nosensinamentos daqui e na literatura científica de revisão,podem determinar a dosagem equivalente humana de um dadoagente terapêutico baseando-se na quantidade ouconcentração e rapamicina dada a um animal (isto é, umhâmster). Um método como esse de cálculo de dosesequivalentes humanas é fornecido no FDA Guidance forIndustry and Reviewers, Estimating the Safe Start Dose ofClinicai Trial for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers, disponível emhttp://www.fda.gov/cber/gdlns/dose.htm. Por exemplo, paraconverter as doses de hâmster em mg/Kg para dosesequivalentes humanas em mg/Kg, a dosagem do hâmster emmg/Kg pode ser dividida por 7,4 para igualar uma dosagemequivalente humana em mg/Kg. As pessoas versadas natécnica, em vista dos ensinamentos aqui descritos e no seuconhecimento acerca das dosagens relativas de certosindivíduos animais e, por exemplo, indivíduos humanos,serão capazes de determinar a quantidade apropriada doagente terapêutico.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o início retardado ou regridem pelaadministração de uma dose de um agente terapêutico a umindivíduo a qual seja equivalente a uma dose de rapamicinanão maior do que cerca de 2 mg/Kg, ou não maior do quecerca de 0,5 mg/Kg, ou não maior do que cerca de 0,1 mg/Kg.

Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inícioretardado ou regridem pela administração de uma dose de umagente terapêutico a um indivíduo a qual seja equivalente auma dose de rapamicina igual a qualquer uma dentre cerca de0,1 mg/Kg até 0,5 mg/Kg ou entre 0,1 mg/Kg a 2,0 mg/Kg. Emalgumas variações, as doenças ou condições aqui descritassão tratadas, prevenidas, inibidas, têm o início retardadoou regridem pela administração de uma dose de um agenteterapêuti co a um indivíduo a qual seja equivalente a umadose de rapamicina igual a qualquer uma dentre cerca de 0,1mg/Kg, 0,5 mg/Kg ou 2,0 mg/Kg.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o início retardado ou regridem pelaadministração de uma dose de um agente terapêutico a umindivíduo a qual seja equivalente a uma dose de rapamicinanão maior do que cerca de 0,27 mg/Kg, ou não maior do quecerca de 0, 067 mg/Kg, ou não maior do que cerca de 0,0135mg/Kg. Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicioretardado ou regridem pela administração de uma dose de umagente terapêutico a um indivíduo a qual seja equivalente auma dose de rapamicina ou entre 0,0135 mg/Kg a 0,067 mg/Kgou entre 0,0135 mg/Kg a 0,27 mg/Kg. Em algumas variações,as doenças ou condições aqui descritas são tratadas,prevenidas, inibidas, têm o início retardado ou regridempela administração de uma dose de um agente terapêutico aum indivíduo a qual seja equivalente a uma dose derapamicina de qualquer um entre 0,0135 mg/Kg, 0,067 mg/Kgou 0,27 mg/Kg.

Em algumas variações não-limitativas, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o início retardado ou regridem pelaadministração a um indivíduo necessitado disso de umaquantidade eficaz ou uma quantidade antipermeabilidadeeficaz de uma formulação que, quando injetadaintraperitonealmente num hâmster, distribua uma quantidadedo agente terapêutico suficiente para alcançar umaconcentração média de agente terapêutico no tecido jugal dohâmster equivalente a uma concentração de rapamicina dequalquer um entre não mais do que 7 ng/g, não mais do quecerca de 11 ng/g ou não mais do que cerca de 40 ng/g. Emalgumas variações, as doenças ou condições aqui descritassão tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicio retardadoou regridem pela administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade eficaz ou uma quantidadeantipermeabilidade eficaz de uma formulação que, quandoinjetada intraperitonealmente num hâmster, distribua umaquantidade do agente terapêutico suficiente para alcançaruma concentração média de agente terapêutico no tecidojugal do hâmster equivalente a uma concentração derapamicina de qualquer um entre cerca de 7 ng/g, 11 ng/g ouentre 11 ng/g a 40 ng/g. Em algumas variações, as doençasou condições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o início retardado ou regridem pelaadministração a um indivíduo necessitado disso de umaquantidade eficaz ou uma quantidade antipermeabilidadeeficaz de uma formulação que, quando injetadaintraperitonealmente num hâmster, distribua uma quantidadedo agente terapêutico suficiente para alcançar umaconcentração média de agente terapêutico no tecido jugal dohâmster equivalente a uma concentração de rapami ema dequalquer um entre cerca de 7 ng/g, 11 ng/g ou 40 ng/g. Emalgumas variações, as doenças ou condições aqui descritassão tratadas, prevenidas, inibidas, têm o início retardadoou regridem pela administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade eficaz ou uma quantidadeantipermeabilidade eficaz de uma formulação que, quandoinjetada intraperitonealmente num hâmster, distribua umaquantidade do agente terapêutico suficiente para alcançaruma concentração média de agente terapêutico no tecidojugal do hâmster equivalente a uma rapamicina de qualquerum entre 0,01 pg/g e 7 ng/g, entre 0,1 pg/g e 7 ng/g, entre0,1 pg/g e 7 ng/g, entre 0,01 pg/g e 7 ng/g, entre 0,1 pg/ge 1 ng/g, entre 0,01 ng/g e 1 ng/g, entre 0,1 pg/g e 5ng/g, entre 5 ng/g e 15 ng/g, entre 1 ng/g e 11 ng/g, entre1 ng/g e 20 ng/g, entre 10 ng/g e 40 ng/g, entre 20 ng/g e45 ng/g.

Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicioretardado ou regridem pela administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade eficaz ou umaquantidade antipermeabilidade eficaz de uma formulação quedistribua uma quantidade do agente terapêutico suficientepara alcançar uma concentração equivalente a uma quantidadede rapamicina num tecido associado com a doença ou condiçãode qualquer um entre 0,01 pg/g e 7 ng/g, entre 0,1 pg/g e 7ng/g, entre 0,1 pg/g e 1 ng/g, entre 0,01 ng/g e 1 ng/g,entre 0,1 pg/g e 5 ng/g, entre 5 ng/g e 15 ng/g, entre 1ng/g e 11 ng/g, entre 1 ng/g e 20 ng/g, entre 10 ng/g e 40ng/g e entre 20 ng/g e 45 ng/g.Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicioretardado ou regridem pela administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade eficaz ou umaquantidade antipermeabilidade eficaz de uma formulação quedistribua uma quantidade de um agente terapêuticosuficiente para alcançar uma concentração equivalente a umaquantidade de rapamicina num tecido associado com a doençaou condição de qualquer um dentre não mais do que cerca de7 ng/g, não mais do que cerca de 11 ng/g ou não mais do quecerca de 40 ng/g. Em algumas variações, as doenças oucondições aqui descritas são tratadas, prevenidas,inibidas, têm o início retardado ou regridem pelaadministração a um indivíduo necessitado disso de umaquantidade eficaz ou uma quantidade antipermeabilidadeeficaz de uma formulação que distribua uma quantidade de umagente terapêutico suficiente para alcançar umaconcentração equivalente a uma quantidade de rapamicina numtecido associado com a doença ou condição de qualquer umadentre 7 ng/g a 11 ng/g ou entre 11 ng/g a 40 ng/g. Emalgumas variações, as doenças ou condições aqui descritassão tratadas, prevenidas, inibidas, têm o início retardadoou regridem pela administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade eficaz ou uma quantidadeantipermeabilidade eficaz de uma formulação que distribuauma quantidade de um agente terapêutico suficiente paraalcançar uma concentração equivalente a uma quantidade derapamicina num tecido associado com a doença ou condição dequalquer uma de cerca de 7 ng/g, 11,01 ng/g ou 40 ng/g.

Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicioretardado ou regridem pela administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade eficaz ou umaquantidade antipermeabilidade eficaz de uma formulação quedistribua uma quantidade de rapamicina suficiente paraalcançar uma concentração de rapamicina num tecidoassociado com a doença ou condição de qualquer um entre0,01 pg/g e 7 ng/g, entre 0,1 pg/g e 7 ng/g, entre 0,1 pg/ge 1 ng/g, entre 0,01 ng/g e 1 ng/g, entre 0,1 pg/g e 5ng/g, entre 5 ng/g e 15 ng/g, entre 1 ng/g e 11 ng/g, entre1 ng/g e 20 ng/g, entre 10 ng/g e 40 ng/g e entre 20 ng/g e45 ng/g.

Em algumas variações, as doenças ou condições aquidescritas são tratadas, prevenidas, inibidas, têm o inícioretardado ou regridem pela administração a um indivíduonecessitado disso de uma quantidade eficaz ou umaquantidade antipermeabilidade eficaz de uma formulação quedistribua uma quantidade de rapamicina suficiente paraalcançar uma concentração de rapamicina num tecidoassociado com a doença ou condição de qualquer um dentrenão maior do que cerca de 7 ng/g, não maior do que cerca de11 ng/g ou não maior do que cerca de 4 0 ng/g. Em algumasvariações, as doenças ou condições aqui descritas sãotratadas, prevenidas, inibidas, têm o inicio retardado ouregridem pela administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade eficaz ou uma quantidadeantipermeabilidade eficaz de uma formulação que distribuauma quantidade de rapamicina suficiente para alcançar umaconcentração de rapamicina num tecido associado com adoença ou condição de qualquer um dentre cerca de entre 7ng/g a 11 ng/g ou entre 11 ng/g a 40 ng/g. Em algumasvariações, as doenças ou condições aqui descritas sãotratadas, prevenidas, inibidas, têm o início retardado ouregridem pela administração a um indivíduo necessitadodisso de uma quantidade eficaz ou uma quantidadeantipermeabilidade eficaz de uma formulação que distribuauma quantidade de rapamicina suficiente para alcançar umaconcentração de rapamicina num tecido associado com adoença ou condição de qualquer um de cerca de 7 ng/g, 11ng/g ou 40 ng/g.

Vias de administração

Os métodos e formulações aqui descritos distribuem um oumais agentes terapêuticos num indivíduo incluindo, porémsem se limitar, a um indivíduo humano.

Em algumas variações, os métodos e formulações aquidescritos distribuem um ou mais agentes terapêuticos nummeio aquoso de um indivíduo humano.

Em algumas variações, os métodos e formulações aquidescritos distribuem um ou mais agentes terapêuticos nummeio aquoso dentro ou próximo de uma área onde uma doençaou condição deve ser tratada, prevenida, inibida, ter oinício retardado ou regredida. Em algumas variações, osmétodos e formulações aqui descritos distribuemsistemicamente um ou mais agentes terapêuticos a umindivíduo humano para tratar, prevenir, inibir, retardar oinício ou causar a regressão de uma doença ou condiçõesaqui descritas.

Em algumas variações, os métodos e formulações aquidescritos distribuem um ou mais agentes terapêuticos a umolho do indivíduo, incluindo a mácula e os tecidoscoroidais da retina, numa quantidade e por uma duraçãoeficaz para tratar, prevenir, inibir, retardar o início oucausar a regressão das doenças e condições descritas naseção Doenças e Condições.

"Coróide da retina" e "tecidos coroidais da retina",conforme aqui utilizados, são sinônimos e se referem aostecidos combinados da retina e coróide do olho.Colocação ou injeção "subconjuntival", conforme aquiutilizado, se refere à colocação ou injeção entre a esclerae a conjuntiva. Subconjuntival é, algumas vezes, referidoaqui como administração "sub-conj".

As vias de administração que podem ser usadas nos métodosaqui descritos para administrar uma formulação incluem,porém não estão limitados, à colocação da formulação, porexemplo, por injeção, num indivíduo incluindo, porém sem selimitar, a um meio aquoso no indivíduo. Em algumasvariações, uma formulação é administrada sistemicamenteincluindo, porém sem se limitar, às seguintes vias deadministração: retalmente, vaginalmente, por infusão,intramuscularmente, intraperitonealmene, intra-arterialmente, intratecalmente, intrabronquialmente,intracisternamente, cutaneamente, subcutaneamente,intradermicamente, transdermicamente, intravenosamente,intracervicalmente, intra-abdominalmente,intracranialmente, intra-ocularmente, periocularmente,intrapulmonarmente, intratoracicamente, intratraquealmente,nasalmente, bucalmente, sublingüalmente, oralmente,parenteralmene, topicamente, por implante, como parte de umprocedimento de embolização, transcutaneamente, diretamentenum nervo, diretamente no nervo ótico, injeção direta nacabeça do nervo ótico, transretinalmente,transescleralmente numa área de efusão ou exsudação ouinalado após a nebulização ou aerossolização.

Em algumas variações, as formulações compreendendo o agenteterapêutico são administradas diretamente no olho usando umou mais dentre uma variedade de procedimentos incluindo,porém sem se limitar, a procedimentos nos quais (1) oagente terapêutico é administrado por injeção usando umaseringa e agulha hipodérmica, (2) um dispositivoespecialmente projetado é usado para injetar o agenteterapêutico, (3) antes da injeção do agente terapêutico, umbolso sendo cirurgicamente formado na esclera para servircomo receptáculo para o agente terapêutico ou composição deagente terapêutico. Por exemplo, num procedimento deadministração, um cirurgião forma um bolso na esclera doolho seguido por injeção de uma solução ou formulaçãocompreendendo o agente terapêutico no bolso.

Outros procedimentos de administração incluem, porém nãoestão limitados, aos procedimentos nos quais (1) umaformulação do agente terapêutico é injetada através de umacânula curva especialmente projetada para colocar o agenteterapêutico diretamente contra uma porção do olho, (2) umaforma comprimida do agente terapêutico é colocadadiretamente contra uma porção do olho, (3) o agenteterapêutico é inserido na esclera por um injetorespecialmente projetado ou equipamento para inserção, (4) aformulação compreendendo o agente terapêutico é aquiincorporada num polímero, (5) um cirurgião faz uma pequenaincisão conjuntival através da qual se passa uma sutura equalquer estrutura de distribuição de agente terapêutico demodo a segurar a estrutura adjacente à esclera, (6) umaagulha é usada para injeção diretamente no vítreo de umolho, ou em qualquer outro sítio descrito.

Em algumas variações, rapamicina é incorporada numa oureveste uma sutura.

AS formulações aqui descritas podem ser usadas diretamente,por exemplo, por injeção, como um elixir, paraadministração tópica incluindo, porém sem se limitar,através de gotas oftáimicas, ou em gelatina dura ou mole ouem cápsulas de amido. As cápsulas podem ser enfaixadas paraevitar vazamento.

Quando a via de administração é oral, exemplos não-limitativos da formulação incluem formulações sólidas,líquidas, de liberação controlada, pérolas-revestidas,baseadas em difusão, contendo reservatório, comprimidos,comprimidos mastigáveis, de desintegração rápida, bucais,efervescentes e baseadas em polímeros.

Em algumas variações, a via de administração é por infusão.Em algumas variações, exemplos não-limitativos dos métodosque podem ser usados para distribuir as formulações aquidescritas incluem dispositivos de infusão, conjuntos deadministração IV, bombas e/ou controladores IV, cateteresIV, soluções IV pré-misturadas, produtos hipodérmicos,seringas pré-enchidas, seringas hipodérmicas, agulhashipodérmicas, alvejamento de gene/proteina ou sistemas dedistribuição, hemodiálise, diálise peritoneal e produtos dealimentação enteral.

Em algumas variações, a via de administração é porinalação. Em algumas variações, exemplos não-limitativosdos métodos que podem ser usados para distribuir asformulações aqui descritas incluem inaladores de dosemedida, inaladores de pó seco, dispensadores de borrifonasal, ventiladores e nebulizadores.

Em algumas variações, a via de administração é por sistemastransdérmicos ou implantáveis. Exemplos não-limitativos dosmétodos que podem ser usados para distribuir as formulaçõesaqui descritas incluem sistemas de distribuição de fármacostransdérmicos, sistemas de distribuição de fármacosimplantáveis, geradores de pulso, inserções de fármacos,dispositivos contendo fármacos, dispositivos revestidos comfármacos, dispositivos de eluição de fármacos e stents deeluição de fármacos.Um método que pode ser usado para distribuir as formulaçõesaqui descritas é a distribuição por injeção num indivíduoincluindo, porém sem se limitar, a um indivíduo humano.Em alguma variação, as formulações aqui descritas sãocolocados próximo ao olho de um indivíduo incluindo, porémsem se limitar, à colocação ou injeção intra-ocular eperiocular. Exemplos não-limitativos das posições que estãono ou próximo de um olho de um indivíduo incluemdistribuição intra-câmera, câmara anterior, periocular,subconjuntival, subtenoniana, retrobulbar, peribulbar ejustascleral posterior. Uma via "periocular" deadministração significa a colocação próximo ou ao redor doolho. Para uma descrição das vias perioculares exemplarespara distribuição de fármaco retinal ver Periocular routesfor retinal drug delivery, Raghava et al. (2004), ExpertOpin. Drug Deliv. 1(1): 99-114, a qual é aqui incorporadapor referência na sua totalidade.

Em algumas variações, as formulações aqui descritas sãoadministradas intra-ocularmente. A administração intra-ocular inclui a colocação ou injeção no olho, incluindo no vítreo.

Sítios oculares aos quais as formulações podem seradministradas incluem, porém não estão limitados, aovítreo, humor aquoso, esclera, conjuntiva, entre a esclerae a conjuntiva, os tecidos coróides da retina, mácula ououtras áreas dentro ou próximas do olho de um indivíduo.Métodos que podem ser usados para a colocação dasformulações incluem, porém não estão limitados, à injeção.

Método de preparo de formulações

Um método não-limitativo que pode ser usado para o preparodas formulações aqui descritos incluindo, porém sem selimitar, às formulações líquidas compreendendo rapamicina,é pela mistura de um solvente e um agente terapêuticojuntamente em temperatura ambiente ou numa temperaturalevemente elevada até ser obtida uma solução ou suspensão,com o uso opcional de um ultra-som, e a seguir oesfriamento da formulação. Outros componentes incluindo,porém sem se limitar àqueles descritos acima podem, aseguir, ser misturados com a formulação. Outros métodos depreparação que podem ser usados são aqui descritosincluindo nos exemplos, e aquelas pessoas versadas natécnica serão capazes de selecionar outros métodos depreparação baseados nos ensinamentos daqui e pela consultade referências relevantes tal como Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy, Vigésima Edição, LippincottWilliams & Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000) .Em algumas variações, as formulações aqui descritascompreendem rapamicina. Em algumas variações, umaformulação contendo rapamicina aqui descrita é estável porum período de tempo. Em algumas variações, uma formulaçãocontendo rapamicina aqui descrita é estável por um períodode tempo e é preparada por um método descrito no Pedido dePatente Provisório Americano Co-pendente número 60/772.018,requerido em 9/2/2006. Em algumas variações, uma formulaçãocontendo rapamicina aqui descrita é estável por um períodode tempo e é preparada por um método descrito no Pedido dePatente Provisório Americano Co-pendente número 60/772.018,requerido em 9/2/2006.

Distribuição prolongada, dos agentes terapêuticos

Para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do inícioou regressão de certas doenças ou condições, pode serdesejável manter a distribuição de uma quantidadeterapeuticamente eficaz do agente terapêutico por umperíodo prolongado de tempo. Dependendo da doença oucondição sendo tratada, prevenida, inibida, tendo o inícioretardado ou regredida, esse período prolongado de tempopode ser de pelo menos cerca de 1 semana, de pelo menoscerca de 2 semanas, de pelo menos cerca de 3 semanas, depelo menos cerca de 1 mês, de pelo menos cerca de 3 meses,de pelo menos cerca de 6 meses, de pelo menos cerca de 9meses ou de pelo menos cerca de 1 ano. Geralmente,entretanto, qualquer período prolongado de distribuição épossível. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do agentepode ser distribuída por um período prolongado por umaformulação que mantenha pelo período prolongado umaconcentração de agente num indivíduo ou num tecido de umindivíduo suficiente para distribuir uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente pelo período prolongado.

Em algumas variações, uma formulação aqui descritadistribui um nível aproximadamente constante de agenteterapêutico por um o mais dos períodos prolongados de tempoaqui descrito. "Aproximadamente constante", conforme aquiutilizado, significa que o nível médio não varia em mais deuma ordem de magnitude pelo período prolongado de tempo,isto é, a diferença entre o máximo e o mínimo é menor doque uma diferença de 10 vezes para as medições daconcentração média em tempos no período relevante de tempo.A distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz doagente terapêutico por um período prolongado pode seralcançada por uma colocação individual de uma formulação oupode ser alcançada por duas ou mais colocações de umaformulação.o regime de dose ótima irá depender daquantidade terapêutica do agente terapêutico necessáriapara ser distribuída, e do período no qual ela precisa serdistribuída. As pessoas versadas em tal dosagem dedistribuição de agente terapêutico prolongada irão entendercomo identificar regimes de dosagem que possam ser usadosbaseando-se nos ensinamentos aqui fornecidos.

Ao usar certos agentes terapêuticos seja para o tratamento,prevenção, inibição, retardo do inicio ou regressão decertas doenças, pode ser desejável distribuir o agenteterapêutico pra não começar imediatamente na colocação daformulação no indivíduo, porém para a distribuição começardepois de algum atraso. Por exemplo, porém não de modolimitativo, tal liberação retardada pode ser útil onde oagente terapêutico inibe ou retarda a cicatrização deferidas e a liberação retardada é desejável para permitir acicatrização de quaisquer feridas na colocação daformulação. Dependendo do agente terapêutico sendodistribuído e/ou das doenças e condições sendo tratadas,prevenidas, inibidas, tendo o início retardado eregredidas, esse período de atraso antes da distribuição doagente terapêutico começar pode ser de cerca de 1 hora, decerca de 6 horas, de cerca de 12 horas, de cerca de 18horas, de cerca de 1 dia, de cerca de 2 dias, de cerca de 3dias, de cerca de 4 dias, de cerca de 5 dias, de cerca de 6dias, de cerca de 7 dias, de cerca de 8 dias, de cerca de 9dias, de cerca de 10 dias, de cerca de 11 dias, de cerca de12 dias, de cerca de 13 dias, de cerca de 14 dias, de cercade 21 dias, de cerca de 28 dias, de cerca de 35 dias ou decerca de 42 dias. Outros períodos de atraso podem serpossíveis. Formulações de liberação retardada que podem serusadas são conhecidas pelas pessoas versadas na tecnologia.

Em algumas variações, uma formulação conforme aqui descritacontém uma quantidade de um agente terapêutico equivalentea uma quantidade de rapamicina.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesaqui descritas São administradas sistemicamente a cada 3 oumais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais mesesou a cada 12 ou mais meses ou mais, para tratar uma ou maisdas doenças ou condições aqui descritas. Em algumasvariações, qualquer uma ou mais das formulações aquidescritas São administradas parenteralmente a cada 3 oumais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais mesesou a cada 12 ou mais meses ou mais, para tratar uma ou maisdas doenças ou condições aqui descritas.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesaqui descritas São administradas localmente a cada 3 oumais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais mesesou a cada 12 ou mais meses ou mais, para tratar uma ou maisdas doenças ou condições aqui descritas. Em algumasvariações, qualquer uma ou mais das formulações aquidescritas São administradas por implante a cada 3 ou maismeses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais meses ou acada 12 ou mais meses ou mais, para tratar uma ou mais dasdoenças ou condições aqui descritas.

Em algumas variações, qualquer uma ou mais das formulaçõesaqui descritas São administradas intravitrealmente a cada 3ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou maismeses ou a cada 12 ou mais meses ou mais, para tratar umaou mais das doenças ou condições aqui descritas. Em algumasvariações, qualquer uma ou mais das formulações aquidescritas são administradas subconjuntivalmente a cada 3 oumais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais mesesou a cada 12 ou mais meses ou mais, para tratar uma ou maisdas doenças ou condições aqui descritas.

Dosagens de vários agentes terapêuticos para o tratamento,prevenção, inibição, retardo do inicio ou regressão devárias doenças ou condições aqui descritas podem serrefinadas pelo uso de testes clínicos.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Efeito da ant!permeabilidade da rapamicinano modelo de bolsa jugal de hâmster usando VEGF

Um modelo de bolsa jugal de hâmster foi usado paraestudar o efeito da antipermeabilidade da rapamicina. Nessemodelo, uma molécula radioativa foi injetadaintravenosamente num hâmster, e várias combinações de VEGF(um intensificador da permeabilidade na microcirculação dabolsa jugal do hâmster), rapamicina (o composto de teste) evários controles foram administrados ao hâmster paradeterminar seus efeitos na permeabilidade induzida porVEGF. 0 nivel da substância radioativa foi medido pelavisualização com análise de imagem digital auxiliada porcomputador. Uma intensidade ótica integrada superiorindicou um grau mais elevado de permeabilidade.

Esse protocolo foi modelado diretamente na seçãoMateriais e Métodos de Aramoto et al., Vascular endothelialgrowth factor stimulates differential signaling pathways inthe in vivo microcirculation, Am J Physiol: Heart & CircPhysiol. 287: H1590-H1598, (2004) ("Aramoto 2004. "), comasseguintes características.

Um total de 42 hâmsters sírios dourados machos,pesando de 80 a 120 g, foram usados. Os hâmsters foramanestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/Kg, ip). Atraqueotomia foi efetuada para facilitar a respiração; acanulação da veia jugular esquerda foi usada para aadministração de fluorocromo e anestésico adicional. Acarótida esquerda foi canulada para a coleta de sangue emonitoramento da pressão sangüínea. A bolsa jugal dohâmster direita foi preparada para a intervenção evisualização direta usando os métodos de Mayhan e Joyner,The Effect Of Altering The Externai Calcium ConcentrationAnd A Caleium Channel Bloeker, Verapamil, On MicrovascularLeaky Sites And Dextran Clearanee In The Hamster CheekPouch, Mierovasc. Res. 28(2): 159-79 (1984); ver tambémAramoto 2004. Uma câmara Lueite de duas peças plásticaremovível com capacidade de reservatório de 1 mL foicolocada na bolsa jugal para observar e coletar o espalhadoda microvasculatura.

o reservatório da câmara foi preenchido com tampão debicarbonato (em milimolar: NaCl 131,9, KCl 4,7, CaCl2 2,0,MgSO4 1,2 NaHCO3 18,0; pH 7,35; o tampão foi borbulhado comuma mistura de gás de 95% de N2 e 5% de CO2 para manter atensão do oxigênio em aproximadamente Io mm de Hg e pH em7,4) e testado para vazamentos.

o vazamento vascular nos hâmsters foi observado nummicroscópio Optiphot da Nikon ou BH da Olympus por uma horacom espalhamento de 1 mL/min antes da aplicação tópica deVEGF.

Em quarenta e cinco minutos no período deestabilização, o elemento radioativo foi administrado.Isotiocianato de fluoresceína-dextrana 150 (FITC-Dx 150; PM= 150 KDa; Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) foi usadacomo um elemento radioativo para a permeabilidade vascularpara as macromoléculas. Ela foi administradaintravenosamente como uma massa de 100 mg/Kg e seguido porinfusão continua (0,15 mg/Kg/min) para manter umaconcentração plasmática constante por toda a duração doestudo. O transporte microvascular foi avaliado pelamedição da intensidade ótica integrada (IOI) por análise deimagem digital auxiliada por computador. Dois ou trêscampos foram aleatoriamente selecionados na bolsa jugal eregistrados num sistema computadorizado de imagem Image-I(Universal Imaging Corporation) antes e depois da aplicaçãode VEGF. Cada campo incluiu de 4 a 6 vênulas pós-capilaresvariando de 15 a 30 μπι de diâmetro; o campo foirelativamente livre de capilares. A IOI máxima foi medida a10, 20, 30, 33, 35, 40, 50, 60, 70, 80 e 90 minutos depoisda aplicação tópica de VEGF. Quanto mais alta a IOI, maisalta a permeabilidade.

RAPAMUNE (suspensão de rapamicina oral) foi usada paradosagem intraperitoneal como se segue. A suspensão oralRAPAMUNE foi formulada como uma solução 1 mg/mL, e é feitapor Wyeth e foi obtida de uma farmácia. Garrafas de soluçãoOral RAPAMUNE foram armazenadas sob proteção da luz erefrigeradas de 2°C a 8°C (36 0F a 46 °F). Uma vez abertaa garrafa, os conteúdos foram usados dentro de um mês.Depois de qualquer diluição necessária, a preparação foiimediatamente usada.Houve quatro grupos de tratamento RAPAMUNEcorrespondendo às quatro doses de RAPAMUNE administrada: 10mg/Kg (6 animais), 2 mg/Kg (5 animais), 0,5 mg/Kg (5animais) e 0,1 mg/Kg (5 animais). Os hâmsters foram pesadose dosados concordantemente. Por exemplo, um hâmster de 100g no grupo de dose de 2 mg/Kg foi dosadointraperitonealmente com 0,2 cc de suspensão RAPAMUNE. Cadagrupo de tratamento foi intraperitonealmente administradocom a quantidade apropriada 'de RAPAMUNE no dia -1, enovamente 1 hora antes do inicio da aplicação de VEGFtópico.

0,5 mL de veiculo RAPAMUNE foi administradointraperitonealmente em cada um dos 3 animais. 0 veiculoRAPAMUNE é Phosal 50 PG 99% obtido da American Lechitin Co.(Oxford CT) 9fosfatidilcolina, propilenoglicol, mono- ediglicerideos, etanol, ácidos graxos de soja e palmitato deascorbila) e Tween 80 1% obtido da Sigma-Aldrich (St.Louis, MO).

Como um grupo de controle positivo, quatro hâmstersforam intraperitonealmente administrados com 1 mg/Kg deestrutura de caveolina-1 ("Cav-1") 1 dia antes do estudo dapermeabilidade da bolsa jugal. Cav-I é um potente inibidorda óxido nitrico sintase endotelial (eNOS). Bucci et al.Demonstraram que a injeção IP do peptideo do domínio desustentação Cav-I atenuou o vazamento vascular e o edemaintersticial. Nature Medicine 6: 1362-1367 (2000). Bucci etal. também demonstraram que o peptideo do domínio desustentação Cav-I suprimiu a formação de edema induzido porcarragena e que suas propriedades antiinflamatórias tinhamum efeito similar à aplicação de dexametasona. Maisrecentemente, também foi demonstrado que a caveolina-1prejudica a permeabilidade microvascular e a angiogêneseatravés da via Akt-eNOS. PNAS 102: 204-209 (2005).

O VEGF foi um VEGF165 humano recombinante, obtido daR&D Systems (Minneapolis, MN) . VEGF foi aplicadotopicamente através de uma porta lateral para alcançar umaconcentração de 10~8 M na câmara da bolsa jugal de hâmster,conforme descrito adicionalmente em Aramoto 2004. Uma dosede VEGF foi aplicada por cada animal em cada grupo detratamento, exceto que o grupo do veículo RAPAMUNE nãorecebeu VEGF. O espalhamento foi restabelecido e o efluentefoi coletado por 90 minutos. As imagens foram adquiridas em10, 20, 30, 33, 35, 40, 50, 60, 70, 80 e 90 minutos depoisda administração de VEGF. As imagens foram adquiridasdiretamente para um computador através de um programaImage-I de Visualização Universal ou do programa MEtaMorphde Visualização Universal.

Os dados de permeabilidade estão apresentados na Fig.1 e na Tabela 1. "R" se refere ao tratamento com rapamicinana legenda da figura. Aos 90 minutos, o tratamento com 0,1mg/Kg foi correlacionado com uma redução maior do que 85%na permeabilidade média em relação ao veiculo e tratamentocom VEGF. Aos 90 minutos, o tratamento com 0,5 mg/Kg foicorrelacionado com uma redução maior do que 90% napermeabilidade média em relação ao veiculo e tratamento comVEGF. Aos 90 minutos, o tratamento com 2 mg/Kg de RAPAMUNEe VEGF foi correlacionado com uma redução maior do que 30%na permeabilidade média em relação ao veiculo e tratamentocom VEGF. Aos 90 minutos, o tratamento com 10 mg/Kg deRAPAMUNE e VEGF foi correlacionado com uma permeabilidademaior do que o tratamento com somente VEGF.

Deste modo, os dados mostram que o VEGF aumentou apermeabilidade da microvasculatura na bolsa jugal dohâmster. Rapamicina antagoniza a permeabilidade em dosesmuito baixas. Na dose de 2 mg/Kg, a rapamicina continuou aantagonizar a permeabilidade induzida por VEGF, porém numgrau menor do que as doses de 0,1 e 0,5 mg/Kg. Em 10 mg/Kgde rapamicina, o efeito da antipermeabilidade da rapamicinafoi inibido.

Análise estatística. Devido ao fato da linha de basepermanecer constante por todo o experimento, todos osvalores variando de 3 a 5 unidades 101, a linha de base foisubtraída e os dados de transporte foram apresentados comoos valores de IOI líquidos. Todos os dados estãoapresentados como a média ± o desvio padrão. A análiseestatística foi efetuada usando uma análise de variância5 univariada. Quando foram obtidos valores significativos, oteste de Student-Newman-Keuls foi aplicado para determinarquais medições diferiram significativamente uma da outra.As diferenças foram consideradas significativas paravalores de P < do que 0,05.

o começo do efeito de antipermeabilidade de rapamicinafoi retardado comparando com aquele da Cav-1, e o períodode atraso foi dependente da quantidade de RAPAMUNEadministrada.

Em pontos de tempo posteriores no ensaio, rapamicinafoi um agente de antipermeabilidade mais potente do queCav-1. Acredita-se que os pontos de tempo posteriores sejamparticularmente relevantes no ajuste clínico.<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>No sacrifício dos animais, as amostras de amos asfaces dos hâmsters foram obtidas e congeladas a -80 grausCelsius. As amostras foram marcadas como a quantidade dedose intraperitoneal recebida, e se elas foram da direita(estudadas com a câmara) ou da esquerda. A amostra tecidualtotal foi homogeneizada e analisada quanto aos níveis derapamicina por LC/MS. Os resultados são fornecidos naTabela 2.

Tabela 2 - Concentração Ensaiada de Rapamicina na Bolsajugal do Hâmster

<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>

BQL = abaixo do limite de quantificação (0,03 ng/mL).Um fator de diluição de 10 foi aplicado para reportar essesdados em unidades ng/g.

0 grupo de tratamento de 0,1 mg/Kg foi correlacionadocom um nivel tecidual médio de 7,37 ng/g de rapamicina nabolsa jugal do hâmster. O grupo de tratamento de 0,5 mg/Kgfoi correlacionado com um nível tecidual médio de 11,01ng/g de rapamicina na bolsa jugal do hâmster. O grupo detratamento de 2,0 mg/Kg foi correlacionado com um níveltecidual médio de 40,83 ng/g de rapamicina na bolsa jugaldo hâmster. O grupo de tratamento de 10 mg/Kg foicorrelacionado com um nível tecidual médio de 55,15 ng/g derapamicina na bolsa jugal do hâmster. O grupo de tratamentocontrole de veículo foi correlacionado com um níveltecidual médio de 1,28 ng/g de rapamicina na bolsa jugal dohâmster. Deste modo, a dosagem aumentada foi correlacionadacom níveis teciduais superiores de rapamicina na bolsajugal do hâmster. Adicionalmente, o controle de veículorevelou algum fundo no ensaio de concentração da rapamicina.

Exemplo 2 - Efeito ant!permeabilidade da rapamicina nomodelo de bolsa jugal de hâmster usando PAF

O efeito antipermeabilidade da rapamicina em respostaao fator ativador de plaquetas (PAF) foi analisado. Oprotocolo do Exemplo 1, usando PAF (l-o-alquil-2-acetil-sn-3-glicerofosforilcolina; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)no lugar de VEGF foi efetuado, exceto que PAF foi aplicadotopicamente através de uma porta lateral para alcançar umaconcentração de IO"7 M na câmara da bolsa jugal de hâmster.Uma dose de 0,5 mg/Kg de RAPAMUNE foi intraperitonealmenteadministrada no dia -1, e novamente e novamente 1 horaantes do inicio da aplicação de PAF tópico. Um controlenegativo somente com veiculo e um controle positivo veiculo+ PAF foram também usados. Houve 3 animais por grupo detratamento.

Os dados de permeabilidade estão mostrados na Fig. 2."R" se refere a um tratamento com rapamicina na legenda daFigura. 0 tratamento PAF foi correlacionado com um nivelsignificativamente elevado de permeabilidade em relação aocontrole de veiculo. 0 tratamento com rapamicina 0,5 mg/Kgmais PAF foi correlacionado com a permeabilidade reduzidaem relação ao tratamento somente com PAF. Aos 20 minutos,por exemplo, o tratamento com 0,5 mg/Kg foi correlacionadocom uma redução de 65% na permeabilidade média em relaçãoao veiculo mais tratamento com PAF. 0 tratamento comrapamicina mais PAF resultou na permeabilidade reduzida emrelação aos animais tratados com PAF em todo o experimento.

VEGF é um agente alterador de permeabilidade associadocom a vasodilatação, enquanto que PAF é um agente alteradorde permeabilidade associado com a vasoconstrição. Osresultados com PAF confirmam os resultados anti-permeabilidade da rapamicina, os quais foram observados com VEGF.Exemplo 3 - Efeito do diâmetro arteriolar darapamicina

O diâmetro arteriolar foi medido como a largura dacoluna sangüínea epi-iluminada usando um sistema de imagem MetaMorph. Duas ou três arteríolas com diâmetro de 20 a 30μm foram estudadas por animal. As medições do diâmetro dalinha de base foram normalizados até um valor de um. Paracada frasco, o diâmetro experimental foi expresso como umaproporção do diâmetro da linha de base (diâmetro luminalrelativo). Para comparar o diâmetro antes e depois daaplicação de um agonista, os diâmetros foram medidos nomesmo local nas arteríolas de interesse.

Os dados de vasodilatação arterial estão apresentadosna Fig. 3 e na Fig. 4. Na Fig. 3, houve 3 animais por grupode tratamento. "Veículo R" se refere ao veículo rapamicina,conforme indicado na legenda da figura. Tratamento com VEGFresultou num diâmetro luminal relativo significativamenteaumentado em comparação com o tratamento com veículo. 0pré-tratamento com o veículo rapamicina não causou qualqueralteração significativa do diâmetro arteriolar. A aplicaçãotópica de VEGF IO"8 M por 3 minutos produziu uma fortevasodilatação. A proporção de diâmetro arteriolarexperimental em relação à linha de base aumentougradualmente e alcançou o seu pico em 30 min depois daaplicação de VEGF; a proporção do diâmetro arteriolaraumentou de 1,0 para 1,46 ± 0,09 (P < 0,05). Depois dopico, a proporção de diâmetro arteriolar diminuiugradualmente e alcançou 80% do valor da linha de base aos50 min depois da aplicação de VEGF. Aos 30 min depois daaplicação de VEGF, rapamicina 500 μς/Kg atenuou o aumentono diâmetro luminal relativo induzido por VEGF 10 - 8 M de1,46 ± 0,09 para 1,09 ± 0,04 (P= 0,02; Fig. 3).

Figura 4 mostra o efeito de rapamicina 500 μg/Kg navasoconstrição estimulada por PAF. Na Fig. 4, houve 3animais por grupo de tratamento. Os valores de linha debase do diâmetro arteriolar não foram alteradossignificativamente num período de 30 min. PAF aplicadotopicamente por 3 min a 10-7 M produziu uma fortevasoconstrição. A proporção de diâmetro arteriolarexperimental em relação à linha de base caiu de 1,0 para0,32 ± 0,02 em 5 min depois da aplicação tópica de PAF. Naremoção de PAF e reinstituição do fluxo espalhado, aproporção do diâmetro arteriolar aumentou e alcançou ~ 90%do valor da linha de base em 15 min. O pré-tratamento comrapamicina 500 μg/Kg não atenuou a ação da vasoconstriçãode PAF.

Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes,pedidos de patentes e publicações, são por meio desteincorporadas por referência nas suas totalidades, sejaanteriormente especificamente incorporados ou não.

Claims

1. Método para tratar, prevenir, inibir, retardaro inicio de ou causar regressão de uma doença oucondição caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo necessitado de umaquantidade impermeabilizante eficaz de um agenteterapêutico, em que o agente terapêutico é um compostolimo ou um análogo, derivado, sal ou éster seu, e adoença ou condição é selecionada do grupo consistindo deedema de retina, influenza, encefalite viral,neurorretinite, edema induzido por endotoxina,vasculite, edema cerebral metabólico tóxico, hemangioma,doença de von Hippel Lindau, edema angioneurótico,mordida de cobra, edema cerebral por alta altitude(HACE), edema pulmonar por alta altitude (HAPE), edemapulmonar associado com inalação de fumaça, edemapulmonar associado com anóxia, edema cerebralhiponatrêmico, edema associado com trauma por contusão,edema cerebral após apoplexia ou injúria da cabeça comescalpo e membranas mucosas intactos e edema da córnea.

2. Método para tratar, prevenir, inibir, retardaro início de ou causar regressão de uma doença oucondição caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo necessitado de umaquantidade impermeabilizante eficaz de um agenteterapêutico, em que o agente terapêutico é um compostode ligação de imunofilina ou um análogo, derivado, salou éster seu, e a doença ou condição é selecionada dogrupo consistindo de edema de retina, influenza,encefalite viral, neurorretinite, edema induzido porendotoxina, vasculite, edema cerebral metabólico tóxico,hemangioma, doença de von Hippel Lindau, edemaangioneurótico, mordida de cobra, edema cerebral poralta altitude (HACE)-, edema pulmonar por alta altitude(HAPE), edema pulmonar associado com inalação de fumaça,edema pulmonar associado com anóxia, edema cerebralhiponatrêmico, edema associado com trauma por contusão,edema cerebral após apoplexia ou injúria da cabeça comescalpo e membranas mucosas intactos e edema da córnea.

3. Método para tratar, prevenir, inibir, retardaro inicio de ou causar regressão de uma doença oucondição caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo necessitado de umaquantidade impermeabilizante eficaz de um agenteterapêutico, em que a doença ou condição é selecionadado grupo consistindo de edema de retina, influenza,encefalite viral, neurorretinite, edema induzido porendotoxina, vasculite, edema cerebral metabólico tóxico,hemangioma, doença de von Hippel Lindau, edemaangioneurótico, mordida de cobra, edema cerebral poralta altitude (HACE), edema pulmonar por alta altitude(HAPE), edema pulmonar associado com inalação de fumaça,edema pulmonar associado com anóxia, edema cerebralhiponatrêmico, edema associado com trauma por contusão,edema cerebral após apoplexia ou injúria da cabeça comescalpo e membranas mucosas intactos e edema da córnea,e o agente terapêutico é selecionado do grupoconsistindo de rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimo,everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA--93, RAD-O 01, temsirolimo, AP23573, 7-epi-rapamicina, 7-tiometilrapamicina, 7-epitrimetoxifenilrapamicina, 7-epitiometilrapamicina, 7-demetoxirrapamicina, 32-demetoxirrapamicina, 2-desmetilrapamicina, derivados demonoéster da rapamicina, derivados de diéster derapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogos 42-oxo derapamicina; rapamicinas bicíclicas; dimeros derapamicina; éteres sililicos de rapamicina;arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos de rapamicina,monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nas posições-31 e 42, 30-demetóxi-rapamicina e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis.

4. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de i a 3, caracterizado pelo fato de quea quantidade do agente terapêutico administrada resultanuma concentração do agente terapêutico num tecidoassociado com a doença ou condição de não mais do queuma quantidade equivalente a 41 ng/g de rapamicina.

5. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queo agente terapêutico é administrado a um indivíduonecessitado em uma dose não maior do que uma quantidadeequivalente a 2 mg/Kg de rapamicina.

6. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de I a 3, caracterizado pelo fato de queo indivíduo é um indivíduo humano.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição équalquer uma ou mais dentre edema de retina, doença devon Hippel Lindau e edema de córnea.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é umcomposto limo ou um sal farmaceuticamente aceitável ouéster seu.

9. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é umcomposto de ligação de imunofilina ou um sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável seu.

10. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico érapamicina ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitável seu.

11. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição éselecionada do grupo consistindo de edema macular, edemade retina, doença de von Hippel Lindau, edema de córnea,doença de Vogt-Koyanagi-Harada é retinopatia exudativa.

12. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a quantidade administradado agente terapêutico resulta numa concentração doagente terapêutico num tecido associado com a doença oucondição não maior do que uma quantidade equivalente a-11 ng/g de rapamicina.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a quantidade administradado agente terapêutico resulta numa concentração doagente terapêutico num tecido associado com a doença oucondição não é maior do que uma quantidade equivalente a-7 ng/g de rapamicina.

14. Método, de acordo com a Reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico érapamicina.

15. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico éselecionado do grupo consistindo de rapamicina, SDZ-RAD,tacrolimo, everolimo, pimecrolimo, CCI-779, AP23841,ABT-578 e seus sais e ésteres farmaceuticamenteaceitáveis.

16. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é umindivíduo humano.

17. Método, de acordo com a Reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico éadministrado ao indivíduo necessitado em uma dose nãomaior do que uma quantidade equivalente a 0,5 mg/Kg derapamicina.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico éadministrado ao indivíduo necessitado em uma dose nãomaior do que uma quantidade equivalente a 0,27 mg/Kg derapamicina.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico éadministrado só indivíduo necessitado em uma dose nãomaior do que uma quantidade equivalente a 0,07 mg/Kg derapamicina.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico éadministrado ao indivíduo necessitado em uma dose nãomaior do que uma quantidade equivalente a 0,014 mg/Kg derapamicina.

21. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o método é um método paratratar a doença ou condição.

22. Método, dè acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o método é um método paratratar a doença ou condição.

23. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o método é um método paraprevenir a doença ou condição.

24. Método, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o método é um método paraprevenir a doença ou condição.

25. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queo agente terapêutico é rapamicina, e a rapamicina éadministrada numa formulação contendo cerca de 2% p/p derapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e cerca de 94% p/pde PEG400.

26. Método para tratar, prevenir, inibir, retardaro inicio ou causar regressão de uma doença ou condiçãocaracterizado pelo fato de compreender a administração aum indivíduo necessitado de uma quantidadeimpermeabilizante eficaz de um agente terapêutico, emque o agente terapêutico é um composto limo ou umanálogo, derivado, sal ou éster seu, o agenteterapêutico é administrado a um indivíduo necessitado emuma dose não maior do que uma quantidade equivalente a 2mg/Kg de rapamicina, e a doença ou condição éselecionada do grupo consistindo de edema maculardiabético, edema macular cistóide, edema macular daoclusão da veia, falência cardíaca congestiva, edemapulmonar, ARDS (síndrome da angústia respiratóriaaguda), edema pulmonar induzido por asma,hemangioblastoma, pênfigo, esclerose tuberosa, edemasecundário a mordidas ou picadas, doença de Vogt-Koyanagi-Harada, esclerite e retinopatia exudativa.

27. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3 ou 26, caracterizado pelo fatode que o indivíduo é um indivíduo humano.

28. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico érapamicina e o indivíduo é um indivíduo humano.

29. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico érapamicina e o indivíduo é um indivíduo humano.

30. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico érapamicina e o indivíduo é um indivíduo humano.

31. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que- o agente terapêutico érapamicina e o indivíduo é um indivíduo humano.