BRPI0710548B1 - INIBIDORES DE c-FMS CINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA - Google Patents

INIBIDORES DE c-FMS CINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA Download PDF

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BRPI0710548B1
BRPI0710548B1 BRPI0710548-7A BRPI0710548A BRPI0710548B1 BR PI0710548 B1 BRPI0710548 B1 BR PI0710548B1 BR PI0710548 A BRPI0710548 A BR PI0710548A BR PI0710548 B1 BRPI0710548 B1 BR PI0710548B1
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Shelley K. Ballentine
Jingsheng Chen
Renee Louise DesJarlais
Sanath K. Meegalla
Bruce E. Tomczuk
Mark Wall
Kenneth Wilson
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Janssen Pharmaceutica N.V.
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Abstract

inibldores de c-fms cinase. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula l: onde z, x, j, r^ 2~ e w estão enunciados no relatório descritivo, bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, que inibem proteína tirosina cinases, especialmente c-fms cinase. são fornecidos também métodos para tratar doenças auto-imunes; e doenças com um componente inflamatório tratar metástase de câncer ovariano, câncer uterino, câncer mamário, câncer prostático câncer pulmonar, câncer colônico, câncer estomacal, leucemia de células pilosas; e tratar dor, incluindo dor esquelética causada por metástase de tumores ou osteoartrite, ou dor visce-ral, inflamatória, e neurogênica, bem como osteoporose, doença de paget, e outras doenças nas quais a reabsorção óssea medeia a morbidez, incluindo artrite reumatóide, e outras formas de artrite inflamatória, osteoartrite, insuficiência protética, sarcoma osteolítico, mieloma, e metástase de tumores para o osso, com os compostos da fórmula l.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DE C-FMS CINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido de patente reivindica prioridade do pedido de patente provisório no de série US 60/793.667, depositado em 20 de abril de 2006, cujo teor é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção [0002] A presente invenção refere-se a compostos inusitados que funcionam como inibidores de proteína tirosina cinases. Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos que funcionam como inibidores de C-FMS cinase.
[0003] As proteína cinases são enzimas que servem como componentes importantes das vias de transdução de sinais, catalisando a transferência do fosfato terminal de adenosina 5'-trifosfato (ATP) para o grupo hidróxi de resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas. Como conseqüência, os inibidores de proteína cinases e substratos são ferramentas valiosas para avaliar as conseqüências fisiológicas da ativação de proteína cinases. A superexpressão ou expressão inadequada de proteína cinases normais ou mutantes em mamíferos demonstrou ter papéis significativos no desenvolvimento de muitas doenças, incluindo câncer e diabetes.
[0004] As proteína cinases podem ser divididas em duas classes:
aquelas que fosforilam preferencialmente resíduos de tirosina (proteína tirosina cinases) e aquelas que fosforilam preferencialmente resíduos de serina e/ou treonina (proteína serina/treonina cinases). As proteína tirosina cinases realizam diversas funções desde a estimulação do crescimento e diferenciação celular até a detenção da proliferação celular. Elas podem ser classificadas como proteína tirosina
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 8/174
2/145 cinases receptoras ou proteína tirosina cinases intracelulares. As proteína tirosina cinases receptoras, que possuem um domínio de ligação de ligantes extracelular e um domínio catalítico intracelular com atividade intrínseca de tirosina cinases, estão distribuídas entre 20 subfamílias.
[0005] As tirosina cinases receptoras da família de fatores de crescimento epidérmico (EGF), que inclui os receptores HER-1, HER-2/neu e HER-3, contêm um domínio de ligação extracelular, um domínio transmembrana e um domínio catalítico citoplasmático intracelular. A ligação de receptores leva à iniciação de múltiplos processos de fosforilação dependentes de tirosina cinases intracelulares, que ulteriormente resulta em transcrição de oncogenes. Os cânceres mamários, colorretais e prostáticos foram ligados a esta família de receptores.
[0006] O receptor de insulina (IR) e o receptor do crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) são estruturalmente e funcionalmente relacionados, mas exercem efeitos biológicos distintos. A superexpressão de IGF-1R foi associada com câncer de mama.
[0007] Os receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) medeiam respostas celulares que incluem a proliferação, migração e sobrevivência e incluem PDGFR, o receptor do fator de células-tronco (c-kit) e C-FMS. Estes receptores foram ligados a doenças tais como aterosclerose, fibrose e vitreorretinopatia proliferativa.
[0008] Os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGR) consistem em quatro receptores que são responsáveis pela produção de vasos sangüíneos, pelo desenvolvimento dos membros, e pelo crescimento e diferenciação de inúmeros tipos de células.
[0009] O fator do crescimento endotelial vascular (VEGF), um mitógeno potente de células endoteliais, é produzido em quantidades
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3/145 elevadas por muitos tumores, incluindo carcinomas ovarianos. Os receptores conhecidos de VEGF são designados VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGF-3 (Flt-4). Um grupo relacionado de receptores, tie-1 e tie-2-cinases, foi identificado no endotélio vascular e células hematopoiéticas. Os receptores de VEGF foram ligados à vasculogênese e angiogênese.
[00010] As proteína tirosina cinases intracelulares são conhecidas também como não-proteína tirosina cinases receptoras. Mais de 24 dessas cinases foram identificadas e foram classificadas em 11 subfamílias. As serina/treonina proteína cinases, tal como as proteína tirosina cinases celulares, são predominantemente intracelulares.
[00011] Diabetes, angiogênese, psoríase, restenose, doenças oculares, esquizofrenia, artrite reumatóide, doença cardiovascular e câncer são exemplos de condições patogênicas que foram ligadas à atividade anormal de proteína tirosina cinases. Assim sendo, existe uma necessidade de se obter inibidores seletivos e potentes de proteína tirosina cinases com moléculas pequenas. As patentes n— US 6.383.790, 6.346.625, 6.235.746, 6.10.254, e os pedidos de patente internacionais PCT no WO 01/47897, WO 00/27820 e WO 02/068406 são indicativos de tentativas recentes para sintetizar tais inibidores.
Sumário da Invenção [00012] A invenção atende à atual necessidade de se obter inibidores seletivos e potentes de proteína tirosina cinases fornecendo inibidores potentes de C-FMS cinase. A invenção refere-se aos compostos inusitados da Fórmula I:
O^W
Z^^,NH
X^hJ^R2
I
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4/145 ou um seu solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, onde:
Figure BRPI0710548B1_D0001
Figure BRPI0710548B1_D0002
LI n onde cada R4 é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquila de C1-4), SO-alquila de C1-4, SO2-alquila de C1-4, alquila de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C=CRg, ou CN;
onde Rd é H, ou -alquila de C1-3;
Re é H, ou -alquila de C1-3;
Rf é H, ou -alquila de C1-3; e
Rg é H, -CH2OH, ou -CH2CH2OH;
R2 é cicloalquila, cicloalquenila espiro-substituída, heterociclila, piperidinila espiro-substituída, tiofenila, diidrossulfonopiranila, fenila, furanila, tetraidropiridila, ou diidropiranila, sendo que qualquer um deles pode ser substituído independentemente por um ou dois entre os seguintes: cloro, flúor, hidróxi, alquila de C1-3, e alquila de C1-4;
Z é H, F, ou CH3;
J é CH, ou N;
Figure BRPI0710548B1_D0003
onde
R1 é -alquila de C1-4, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquila de C1-4ORa, NHCH2CH2CO2Ra,
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5/145
-NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquila de CmNAW, OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquila de C1-4, SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2,
-SCH2CH2NAW, -NHSO2CH2CH2NAW fenila, imidazolila, tiazolila, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onila, 4H-pirrol[2,3-b]-pirazinila, piridinila, [1.3.4] oxadia-zolila, 4H-[1,2,4]-triazolil, tetrazolila, pirazolila, [1.3.5] triazinila, e [1,3,4]tiadiazolila;
Rz e Ry são independentemente H ou -alquila de C1-4, onde ambos Rz podem ter uma estereoquímica sin ou anti; altemativamente ambos Rz em uma relação sin podem ser unidos entre si para formar -(CH2)n-, onde n e 2 ou 3;
R3 é H, alquila de C1-4, alquil (C1-3)-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, COCH3, CONH2, ou CO2Ra;
A1 é H, -alquila de C1-4, ou CH2CH2ORa;
A2 é H, -alquila de C1-4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, CH2CH2S-alquila de C1-4, -CH2CH2SO-alquila de C1-4, ou -CH2CH2SO2alquila de C1-4;
[00013] altemativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0004
Figure BRPI0710548B1_D0005
onde Ra é H ou alquila de C1-4;
Raa é H ou alquila de C1-4; e
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquila de C1-4, ou -CH2C(O)-alquila de C1-4.
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6/145 [00014] Aqui e neste pedido de patente inteiro, sempre que uma uma variável, por exemplo, Ra, aparece mais do que uma vez em uma modalidade da Fórmula I, tal substituição é definida independentemente. Aqui e neste pedido de patente inteiro, os termos Me, Et,
Pr, e Bu referem-se a metila, etila, propila, e butila, respectivamente. Descrição Detalhada da Invenção [00015] A invenção refere-se a compostos da Fórmula I:
o. W
Figure BRPI0710548B1_D0006
I
NH
R2 ou um seu solvato, aceitável, onde:
hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente
Figure BRPI0710548B1_D0007
onde cada R4 é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquila de C1-4), SO-alquila de C1-4, SO2-alquila de C1-4, alquila de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C=CRg, ou CN;
onde Rd é H, ou -alquila de C1-3;
Re é H, ou -alquila de C1-3;
Rf é H, ou -alquila de C1-3; e
Rg é H, -CH2OH, ou -CH2CH2OH;
R2 é cicloalquila (incluindo ciclohexenila e ciclo-heptenila), cicloalque-nila espiro-substituída (incluindo espiro[2,5]oct-5-enila, espiro[3,5]non-6-enila, espiro[4,5]dec-7-enila, e espiro[5,5]undec-2-enila,
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7/145 heterociclila (incluin-do piperidinila), piperidinila espiro-substituída (incluindo 3-aza-espiro[5,5]-undecanila, e 8-aza-espiro[4,5]decanila, tiofenila, diidrossulfonopiranila, fenila, furanila, tetraidropiridila, ou diidropiranila, sendo que qualquer um deles pode ser substituído independentemente por um ou dois entre os seguintes: cloro, flúor, hidróxi, alquila de C1-3, e alquila de C1-4 (as ditas cicloalquilas substituídas incluem 4,4-dimetil-ciclohexenila, 4,4-dietil-ciclo-hexenila, 4-metilciclohexenila, 4-etil-ciclohexenila, 4-n-propil-ciclohexenila, 4-isopropilciclohexenila, e 4-t-butil-ciclohexenila; as ditas piperidinilas substituídas incluem 4-metil-piperidinila, 4-etil-pipieridinila, 4-(1'-hidróxietil)-piperiidinila, 4,4-dimetil-piperidinila);
Z é H, F, ou CH3;
J é CH, ou N;
Xé
Figure BRPI0710548B1_D0008
onde R1 é -alquila de C1-4, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquila de C1-4ORa, NHCH2CH2CO2Ra,
-NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquila de C1-4 NA1A2, OCH2CO2Ra,
-CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2-alquila de C1-4, -SO2CH2CH2NAW, SOCH2CH2NAW,
-SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2 fenila, imidazolila, tiazolila, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onila, 4H-pirrol[2,3-b]-pirazinila, piridinila, [1.3.4] oxadia-zolila, 4H-[1,2,4]-triazolil, tetrazolila, pirazolila, [1.3.5] triazinila, e [1,3,4]tia-diazolila;
Rz e Ry são independentemente H ou -alquila de C1-4, onde ambos Rz podem ter uma estereoquímica sin ou anti; alternativamente ambos Rz em uma relação sin podem ser unidos entre si para formar -(CH2)n-,
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8/145 onde n e 2 ou 3;
R3 é H, alquila de C1-4, alquil (Ci-3)-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, COCH3, CONH2, ou CO2Ra;
A1 é H, -alquila de C1-4, ou CH2CH2ORa;
A2 é H, -alquila de C1-4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (incluindo -CH2CH2OCH3), -CH2CH2S-alquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2S-CH3, -CH2CH2SO-alquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2SOCH3), ou CH2CH2SO2-alquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2SO2CH3);
[00016] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre seguintes:
os
Figure BRPI0710548B1_D0009
onde Ra é H ou alquila de C1-4;
Raa é H ou alquila de C1-4; e
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquila de C1-4, ou -CH2C(O)-alquila de C1-4.
[00017] Em uma modalidade preferida da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0010
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9/145
Figure BRPI0710548B1_D0011
Z é H;
J é CH ou N;
Figure BRPI0710548B1_D0012
-OH, -CN,
-CH2ORa,
-NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, onde R1 é
NA1A2,
-CONA1A2,
NHCH2CH2NAW, -O-alquil(C1-4)-NA1A2, -OCH2CO2Ra, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
[00018] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado, para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0013
Ra é H, ou -alquila de C1-4;
Raa é H, ou -alquila de C1-4;
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 16/174
10/145
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -CH3, ou pode ser unido a -CH2CH2-;
R3 é H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H, bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros camente aceitáveis.
sais farmaceutiZ é H;
J é CH, ou N;
[00019] Em outra modalidade da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0014
onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NAW, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 17/174
11/145
NHCH2CH2CO2CH3,
-NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquil(Ci-4)-NA1A2, OCH2CO2H, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
[00020] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0015
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -CH3, ou podem ser unidos ao -CH2CH2-;
R3 é H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H.
bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00021] Em outra modalidade da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0016
Z é H;
J é CH, ou N;
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12/145
Figure BRPI0710548B1_D0017
onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3,
-NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NAW, -OC(1-4)alquilNA1A2, OCH2CO2H, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
[00022] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0018
Figure BRPI0710548B1_D0019
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -CH3, ou podem ser unidos ao -CH2CH2-;
R3 é H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H;
bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00023] Em outra modalidade da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0020
Figure BRPI0710548B1_D0021
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13/145
Z é H;
J é CH, ou N;
Figure BRPI0710548B1_D0022
Xé onde R1 é morfolinila,
-OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, morfolinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, piperazinil-CH2CO2H, ou tetrazolila;
Rz é H, ou -CH3;
R3 é -COCH3, -CH2CF3, ou -CO2H;
e seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00024]
Em outra modalidade da invenção:
Wé
Figure BRPI0710548B1_D0023
Figure BRPI0710548B1_D0024
Η onde cada R4 é independentemene H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquila de C1-4, SO-alquila de C1-4, SO2-alquila de C1-4, alquila de C1-3, CO2Rd, CONReRf, C=CRg, ou CN;
one Rd é H, ou -alquila de -C1-3;
Re é H, ou -alquila de C1-3;
Rf é H, ou -alquila de C1-3; e
Rg é H, -CH2OH, ou -CH2CH2OH;
R2 é cicloalquila (incluindo ciclohexenila e cicloheptenila),cicloalquenila espiro-substituída (incluindo espiro[2.5]oct-5
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14/145 enila, espiro[3.5]non-6-enila, espiro[4.5]dec-7-enila, e espiro[5.5]undec-2-enila) heterociclila (incluindo piperidinila), piperidinila espiro-substituída (incluindo 3-aza-espiro[5.5]undecanila e 8-azaespiro[4.5]decanila), tiofenila, diidrossulfono-piranila, fenila, furanila, tetraidropiridila, ou diidropiranila, qualquer um deles podendo ser substituído independentemente por um ou dois dos seguintes: cloro, flúor, hidroxila, alquila de C1-3 e alquila de C1-4 (as ditas cicloalquilas substituídas incluem 4,4-dimetil-ciclohexenila, 4,4-dietil-ciclohexenila, 4metil-ciclohexenila, 4-etil-ciclohexenila, 4-n-propil-ciclohexenila, 4-isopropil-ciclohexenila, e 4-t-butil-ciclohexenila; as ditas piperidinilas substituídas incluem 4-metil-piperidinila, 4-etil-piperidinila, 4-(1’-hidróxi-et2’-il)-piperidinila, e 4,4-dimetil-piperidinila);
Z é H, F, ou CH3;
J é CH ou N;
Figure BRPI0710548B1_D0025
onde
R1 é -alquila de C1-4, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquil(C1-4)-ORa, NHCH2CH2CO2Ra,
-NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquila(C1-4)-NA1A2, OCH2CO2Ra,
-CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2 -alquila de C1-4, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, fenila, imidazolila, tiazolila, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onila, 4H-pirrol[2,3b]pirazinila, piridinila, [1,3,4]oxadiazolila, 4H-[1,2,4]triazolila, tetrazolila, pirazolila, [1,3,5]triazinila, e [1,3,4]tiadiazolila;
Rz e Ry são independentemente H ou -alquila de C1-4,onde ambos Rz podem ter estereoquímica sin ou anti; alternativamente, ambos Rz em
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15/145 uma relação sin podem ser unidos para formar -(CH2)n-, onde n é 2 ou 3;
R3 é H, alquila de C1-4, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, ou CO2Ra;
A1 é H, -alquila de C1-4, ou CH2CH2ORa;
A2 é H, -alquila de C1-4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (incluindo
-CH2CH2OCH3), -CH2CH2S-alquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SO-aquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2SOCH3), ou CH2CH2SO2
-alquila de C1-4 (incluindo -CH2CH2SO2CH3);
[00025] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0026
Figure BRPI0710548B1_D0027
Ra onde Ra é H ou alquila de C1-4;
Raa é H ou alquila de C1-4;
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquila de C1-4, ou -CH2C(O)-alquila de C1-4.
[00026] Em uma modalidade preferida da invenção:
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 22/174
16/145
Figure BRPI0710548B1_D0028
Figure BRPI0710548B1_D0029
onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2NA1A2,
-CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, NHCH2CH2NA1A2, -O-alquil(Ci-4)-NA1A2, -OCH2CO2Ra, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 23/174
17/145 [00027] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0030
Figure BRPI0710548B1_D0031
Ra é H, ou -alquila de C1-4;
Raa é H, ou -alquila de C1-4;
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -CH3, ou podem ser unidos a -CH2CH2-;
R3 é H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H, bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00028] Em outra modalidade da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0032
Figure BRPI0710548B1_D0033
Figure BRPI0710548B1_D0034
Figure BRPI0710548B1_D0035
OU
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 24/174
18/145
Figure BRPI0710548B1_D0036
Zé Η;
J é CH, ou N;
Xé
Figure BRPI0710548B1_D0037
Figure BRPI0710548B1_D0038
Figure BRPI0710548B1_D0039
onde R1 é -OH, -CN, -NA1 A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3,
-NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -O-alquil(Ci-4)-NA1A2, OCH2CO2H, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
[00029] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
Figure BRPI0710548B1_D0040
Figure BRPI0710548B1_D0041
Figure BRPI0710548B1_D0042
Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -CH3, ou podem ser unidos ao -CH2CH2-;
R3 é H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H.
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 25/174
19/145 bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00030] Em outra modalidade da invenção:
Figure BRPI0710548B1_D0043
Z é H;
J é CH ou N;
Figure BRPI0710548B1_D0044
onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NAW, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3,
-NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NAW, -O-alquil(C1-4)-NA1A2, OCH2CO2H, ou tetrazolila;
A1 é H, ou -CH3;
A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
[00031] alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
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Rbb é H, -alquila de C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
Ry é H, ou -CH3;
Rz é H, -H3, ou podem ser unidos ao -CH2CH2-;
R3 é H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou -CO2H;
bem como seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00032] Em outra modalidade da invenção:
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onde R1 é -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2morfo-linila, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2OCH3,
-OCH2CO2H, morfolinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, piperazinilCH2CO2H, ou tetrazolila;
Rz é H ou -CH3;
R3 é -COCH3, ou -CO2H;
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21/145 e seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00033] Outra modalidade da invenção é um composto seleciona do no grupo que consiste em:
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N
J e seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00034] Outra modalidade da invenção é um composto seleciona do no grupo que consiste em:
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29/145 e seus solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00035] Outra modalidade da invenção é um composto selecionado no grupo que consiste em:
F3C
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NC
NH N^^CN
ΛΧΖ Γ
O N
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e seus solvatos, hidratos, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00036] A invenção refere-se também a métodos para inibir a atividade de proteína tirosina cinases em um mamífero, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula I. Uma tirosina cinase preferida é c-fms.
[00037] A invenção é considerada como incluindo as formas enantioméricas, diastereoisoméricas e tautoméricas de todos compostos da Fórmula I, bem como suas misturas racêmicas. Além disso, alguns dos compostos representados pela Fórmula I podem ser pró-fármacos, isto é, derivados de um fármaco ativo, que possuem excelente capacidade de distribuição e valor terapêutico em comparação com o fármaco ativo. Os pró-fármacos são transformados em fármacos ativos por processos enzimáticos ou químicos in vivo.
I. Definições [00038] O termo alquila refere-se a radicais com cadeia linear e ramificada e até 12 átomos de carbono, de preferência até 6 átomos de carbono, a menos que diferentemente indicado, e inclui, porém sem limitações, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila, 2,2,4
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31/145 trimetil-pentila, nonila, decila, undecila e dodecila.
[00039] O termo cicloalquila refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado constituído de 3 a 8 átomos de carbono. Até quatro substituintes alquila podem estar opcionalmente presentes no anel. Os exemplos incluem ciclopropila, 1,1-dimetilciclobutila, 1,2,3trimetilciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexenila, e 4,4dimetilciclohexenila.
[00040] O termo alquilamino refere-se a um amino com um substituinte alquila, onde o grupo amino é o ponto de anexação do restante da molécula.
[00041] O termo heteroarila refere-se a sistemas anelares aromáticos monocíclicos com 5 a 7 membros ou bicíclicos com 8 a 10 membros, sendo que qualquer um desses anéis pode incluir um a quatro heteroátomos selecionados entre N, O ou S, onde os átomos de nitrogênio ou enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação possível. Os exemplos incluem benzimidazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, furila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, tiazolila e tienila.
[00042] O termo heteroátomo refere-se a um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, onde os átomo de nitrogênio e enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação permitido.
[00043] O termo alcóxi refere-se a radicais com cadeia linear ou ramificada de até 12 átomos de carbono, a menos que diferentemente indicado, ligado a um átomo de oxigênio. Os exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi.
[00044] O termo cicloalquenila espiro-substituída refere-se a um par de anéis cicloalquila que pode compartilhar um único átomos de carbono e onde pelo menos um dos anéis é parcialmente insaturado,
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32/145 por exemplo: \\.
II. Usos Terapêuticos [00045] Os compostos da Fórmula I representam inibidores inusitados potentes de proteína tirosina cinases, tal como c-fms, e podem ser úteis na prevenção e tratamento de distúrbios resultantes das ações destas cinases.
[00046] A invenção fornece também métodos para inibir uma proteína tirosina cinase, compreendendo colocar a proteína tirosina cinase em contato com uma quantidade inibidora eficaz de pelo menos um dos compostos da Fórmula I. Uma tirosina cinase preferida é cfms. Os compostos da presente invenção são também inibidores da atividade de FLT3 tirosina cinase. Em uma modalidade de inibir uma proteína tirosina cinase, pelo menos um dos compostos da Fórmula I é combinado com um inibidor de tirosina cinase conhecido.
[00047] Em várias modalidades da invenção, as proteína tirosina cinases inibidas pelos compostos da Fórmula I estão localizadas em células, em um mamífero ou in vitro. No caso de mamíferos, que incluem seres humanos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma farmaceuticamente aceitável de pelo menos um dos compostos da Fórmula I é administrada.
[00048] A invenção fornece ainda métodos para tratar câncer em mamíferos, incluindo seres humanos, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula I. Os cânceres incluem, porém sem limitações, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, câncer ovariano, câncer uterino, câncer prostático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colônico, câncer estomacal, e leucemia de células pilosas. A invenção fornece também métodos para tratar certas lesões pré-cancerosas, incluindo mielofibrose. Em uma modalidade da invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um
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33/145 composto da Fórmula I é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
[00049] A invenção fornece ainda métodos para tratar e prevenir metástase originada de cânceres que incluem, porém sem limitações, câncer ovariano, câncer uterino, câncer prostático, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colônico, câncer estomacal, e leucemia de células pilosas.
[00050] A invenção fornece ainda métodos para o tratamento de osteoporose, doença de Paget, e outras doenças nas quais a reabsorção óssea medeia a morbidez, incluindo artrite reumatóide, e outras formas de artrite inflamatória, osteoartrite, defeito de próteses, sarcoma osteolítico, mieloma, e metástase de tumores para ossos, como ocorre freqüentemente em cânceres que incluem, porém sem limitações, mamário, câncer prostático e câncer colônico.
[00051] A invenção fornece também métodos para tratar dor, particularmente dor esquelética causada por metástase de tumores ou osteoartrite, bem como dor visceral, inflamatória e neurogênica.
[00052] A invenção fornece também métodos para tratar doenças cardiovasculares, inflamatórias e auto-imunes em mamíferos, incluindo humanos, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma farmaceuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da Fórmula I. Os exemplos de doenças com um componente inflamatório incluem glomerulonefrite, doença inflamatória do intestino, defeito de próteses, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva congestiva, fibrose pulmonar idiopática, asma, pancreatite, infecção por HIV, psoríase, diabetes, angiogênese relacionada a tumores, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, restenose, esquizofrenia ou doença de Alzheimer. Elas podem ser tratadas eficazmente com os compostos desta invenção. Outras doenças que podem ser tratadas eficazmente incluem, porém sem limitações, ateroPetição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 40/174
34/145 sclerose e hipertrofia cardíaca.
[00053] Doenças auto-imunes tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, e outras formas de artrite inflamatória, psoríase, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, ou uveíte também podem ser tratadas com os compostos desta invenção.
[00054] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, como aqui utilizado, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico, que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema tecidual, animal ou ser humano que está sendo buscado por um pesquisador, medico veterinário, clínico ou outro especialista, que inclui alívio, prevenção, tratamento, ou retardamento do início ou progressão dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratado. [00055] Quando empregados como inibidores de proteína tirosina cinases, os compostos da invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz dentro da faixa de dosagem de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 g, de preferência entre cerca de 0,5 mg e cerca de 5 g, em doses diárias únicas ou divididas. A dosagem administrada será afetada por fatores tais como via de administração, saúde, peso e idade do recebedor, freqüência do tratamento e a presença de tratamentos concomitantes e não relacionados.
[00056] Fica evidente também para os versados nessas técnicas que a dose terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção ou de uma sua composição farmacêutica variará de acordo com o efeito desejado. Portanto, as dosagens ótimas a serem administradas podem ser determinadas facilmente pelos versados nessas técnicas e variará com o composto específico usado, a via de administração, a potência da preparação, e o avanço das condições doentias. Além disso, fatores associados ao indivíduo específico que está sendo tratado, incluindo a idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dose to até um nível
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35/145 terapêutico apropriado. As dosagens acima são exemplificativas do caso médio. Podem haver, evidentemente, casos individuais nos quais faixas de dosagem mais altas ou mais baixas são consideradas, e elas estão dentro do âmbito desta invenção.
[00057] Os compostos da Fórmula I podem ser formulados em composições farmacêuticas que compreendem quaisquer veículos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos. Os veículos exemplificativos incluem, porém sem limitações, quaisquer solventes meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, e agentes isotônicos, apropriados. Os excipientes exemplificativos que também podem ser componentes da formulação incluem cargas, aglutinantes, agentes desintegradores, e lubrificantes.
[00058] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário que são formados a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas. Os exemplos desses sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, benzoato, benzenossulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, cloridrato, bromidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato e tartarato. Os sais de bases incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclohexil-amino e sais com aminoácidos tais como arginina. Além disso, os grupos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com, por exemplo, halogenetos de alquilas.
[00059] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por qualquer meio que realiza seu propósito pretendido. Os exemplos incluem administração por via parenteral, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal ou ocular. Alternativamente ou concomitantemente, a administração pode
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36/145 ser pela via oral. As formulações apropriadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água, soluções ácidas, soluções alcalinas, soluções de dextrose/água, soluções isotônicas de carboidratos, e complexos de inclusão com ciclodextrina. [00060] A presente invenção engloba também um método para fabricar uma composição farmacêutica, compreendendo misturar um veículo farmaceuticamente aceitável com qualquer um dos compostos da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção inclui composições farmacêuticas fabricadas misturando um um veículo farmaceuticamente aceitável com qualquer um dos compostos da presente invenção. Como aqui utilizado, o termo composição pretende englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Polimorfos e Solvatos [00061] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter polimorfos ou formas cristalinas amorfas, e elas estão incluídas no âmbito da invenção. Além disso, os compostos podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui utilizado, o termo solvato significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação hidrogênio. Em certos casos, o solvato deve ser capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça cristalina do sólido cristalino. O termo solvato pretende englobar solvatos na fase de solução e isoláveis. Os exemplos não-limitativos de solvatos apropriados incluem etanolatos, metanolatos, e similares.
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37/145 [00062] Pretende-se que a presente invenção inclua dentro do seu âmbito os solvatos dos compostos da presente invenção. Assim sendo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo administrar deve englobar os meios para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença aqui descrita com os compostos da presente invenção ou um seu solvato, que seriam obviamente incluídos dentro do âmbito da invenção, embora não especificamente descritos.
Métodos de Preparação
Esquema 1
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[00063] O Esquema 1 ilustra a metodologia geral para a preparação de compostos da Fórmula I, onde Rb é X (quando X está disponível como material de partida, ou preparado como ilustrado posteriormente nos esquemas) ou compostos da Fórmula 1-6, onde Rb é um grupo de saída (de preferência, bromo, cloro, ou flúor) que são intermediários úteis em esquemas posteriores. Para ilustrar a metodologia deste esquema, os reagentes e condições para os compostos nos quais J é CH são definidos. Os versados nessas técnicas devem reconhecer
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38/145 que quando J é N, pequenas modificações das condições da reação e reagentes preferidos podem ser necessárias.
[00064] As aminas da Fórmula 1-1 podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser obtidas a partir de compostos nitro da Fórmula 1-0 por redução, usando metodologia de síntese padronizada (vide Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). As condições preferidas são hidrogenação catalítica, usando um catalisador de paládio em um solvente apropriado, tal como metanol ou etanol. Nos casos nos quais Rb é um halogênio e não disponíveis como aminas da Fórmula 1-1, as reduções de nitro podem ser realizadas usando ferro ou zinco em um solvente apropriado tal como ácido acético, ou usando ferro e cloreto de amônio em etanol e água.
[00065] Os compostos da Fórmula 1-2 nos quais R2 é cicloalquila podem ser obtidos por orto-halogenação, de preferência bromação de compostos amino da Fórmula 1-1, e em seguida, reação de acoplamento catalisada com metal, com ácidos borônicos ou ésteres boronato (reações de Suzuki, onde R2M é R2B(OH)2 ou um éster borônico, vide N. Miyaura e A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki em Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Editores, Wiley-VCH, Weinheim (1988)) ou reagentes de estanho (reações de Stille, onde R2M é R2Sn(alquila)3, vide J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25:508-524 (1986)) no composto intermediário halo. Quando Rb é Br, um iodo pode ser introduzido de tal modo que ele reaja preferencialmente sobre o bromo nas reações de acoplamento catalisadas com metais (quando J é CH, este composto está comercialmente disponível). As condições preferidas para a bromação de
1-1 são N-bromo-succinimida (NBS) em um solvente apropriado tal como Μ,Μ-dimetil-formamida (DMF), diclorometano (DCM) ou acetoni-
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39/145 trila. Os acoplamentos catalisados com metais, de preferência reações de Suzuki, podem ser realizados de acordo com metodologia padronizada, de preferência na presença de um catalisador de paládio, tal como tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4),uma base aquosa tal como solução aquosa de Na2CO3, e um solvente apropriado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetóxi-etano (DME), ou DMF. [00066] Os compostos da Fórmula 1-2 nos quais R2 é cicloalquilamino (por exemplo, piperidino) podem ser obtidos por substituição aromática nucleofílica de grupos de saída L1 (de preferência, flúor ou cloro) a partir de compostos da Fórmula 1-3 que são ativados pelo grupo nitro com cicloalquilaminas (R2H; por exemplo, piperidina) na presença de uma base apropriada tal como K2CO3, M,M-diisopropil-etil-amina (DIEA) ou NEt3, para compostos 1-4, e em seguida, redução do grupo nitro group como descrito acima.
[00067] O grupo amino em compostos da Fórmula 1-2 pode ser então acoplado a um ácido heterocíclico P1-WCOOH (ou um seu sal correspondente P1-WCOOM2, onde M2 é Li, Na ou K), onde P1 é um grupo protetor opcional (por exemplo, 2-(trimetil-silil)-etóxi-metila (SEM), tal como quando W é imidazol, triazol, pirrol, ou benzimidazol) ou onde P1 não está presente tal como quando W é furano (para obter uma lista de grupos protetores para W, vide Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
O acoplamento pode ser conduzido de acordo com procedimentos padronizados para a formação de ligações amida (para obter uma revisão, vide: M. Bodansky e A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) ou pela reação com cloretos de ácido P1WCOCl ou ésteres ativados P1-WCO2Rq (onde Rq é um grupo de saída, tal como pentaflúor-fenila ou N-succinimida) para formar compostos da Fórmula 1-5. As condições preferidas da reação para acoplamento com
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P1-WCOOH ou P1-WCOOM2 são: quando W é um furano (grupo protetor P1 não presente), cloreto de oxalila em dicloro-metano (DCM) com DMF como um catalisador para formar o cloreto de ácido WCOCl e depois acoplamento na presença de uma trialquilamina tal como N,Ndiisopropil-etil-amina (DIEA); quando W é um pirrol (grupo protetor opcional P1 não presente), cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt); e quando W é um imidazol, pirrol ou benzimidazol (P1 opcional presente) as condições preferidas são hexaflúor-fosfato de bromo-tripirrolidino-fosfônio (PyBroP) e DIEA em um solvente tal como DCM ou DMF.
[00068] Quando W em compostos da Fórmula 1-5 contém um grupo protetor opcional P1, como mencionado anteriormente, ele pode ser removido neste ponto para dar compostos da Fórmula 1-6. Por exemplo, quando W é imidazol protegido em nitrogênio com um grupo SEM, o grupo SEM pode ser removido com reagentes ácidos tais como ácido triflúor-acético (TFA) ou fontes de fluoreto tal como fluoreto de tetrabutil-amônio (TBAF) (vide Greene e Wuts acima).
[00069] Finalmente, deve-se entender que em compostos da Fórmula I (isto é, Fórmula 1-6 onde Rb é X) podem ser transformados ainda mais. Os exemplos de outra transformação incluem, porém sem limitações: quando os compostos da Fórmula I contêm um grupo ciano, este grupo pode ser hidrolisado para amidas ou ácidos sob condições ácidas ou básicas; quando os compostos da Fórmula I contêm um éster, o éster pode ser hidrolisado ao ácido, e o ácido pode ser convertido em amidas pelos métodos descritos acima para a formação de ligações amida. As amidas podem ser convertidas em aminas por um reação de Curtius ou Schmidt (para obter uma revisão, vide Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)) ou as aminas podem ser obtidas pela redução de grupos ciano (Synthesis, 12, 995-6, (1988) e Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101, (1990)). Os ácidos podem ser
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41/145 reduzidos a álcoois, e os álcoois podem ser oxidados a aldeídos e cetonas. As condições preferidas para a redução de um ácido carboxílico na presença de um grupo ciano incluem boridreto de sódio e cloro-formiato de etila em tetraidrofurano (THF); e a oxidação de álcoois pode ser realizada usando o reagente periodinano de Dess-Martin (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). Os aldeídos e cetonas podem ser reagidos com aminas primárias ou secundárias na presença de um agente redutor tal como triacetóxi-boridreto de sódio (vide J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) oara dar aminas por aminação redutora. As olefinas podem ser reduzidas por hidrogenação catalítica. Quando os Fórmula I contêm um sulfeto, seja ele acíclico ou cíclico, o sulfeto pode ser oxidado ainda mais aos sulfóxidos ou sulfonas correspondentes. Os sulfóxidos podem ser obtidos por oxidação usando um oxidante apropriado tal como um equivalente de ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA) ou pelo tratamento com NaIO4 (vide, por exemplo, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) e as sulfonas podem ser obtidas usando dois equivalentes de MCPBA ou pelo tratamento com Nóxido de 4-metil-morfolina e tetróxido de ósmio catalítico (vide, por exemplo, pedido de patente PCT no WO 01/47919). Além disso, os sulfóxido e também as sulfonas podem ser preparados usando um equivalente e dois equivalentes de H2O2, respectivamente, na presença de isopropóxido de titânio (IV) (vide, por exemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
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Esquema 2
Figure BRPI0710548B1_D0097
[00070] O Esquema 2 ilustra a metodologia genérica para a preparação de compostos da Fórmula I, yR1 Ry
Ry Rz onde X é onde Ry e Rz são H, alquila de C1-4 ou ORa; E é O, NR3, S, ou SO2; e R1 é CO2Ra, CH2OH, C(O)NA1A2 e CH2 NA1A2.
[00071] Para a ilustração da estratégia sintética neste esquema,
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43/145 os reagentes e condições são definidas para o substrato, onde Ry é Rz é H é usado neste esquema. Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a química é aplicável a todos X, Ry e Rz mencionados com modificações pequenas dos reagentes e condições. Além disso, embora os reagentes e condições estejam definidos para o substrato no qual J é CH, como mencionado anteriormente no Esquema 1, devese entender que métodos de síntese similares podem ser utilizados com pequenas modificações quando J é N.
[00072] Quando R2 na Fórmula I é cicloalquila (incluindo cicloalquenila), a seqüência começa com o composto 2-2 que pode ser obtido pelo tratamento inicial do éster 2-1 (Ra é alquila de C1-4) com uma base apropriada tal como hexametil-didililamida lítio (LHMDS) ou de preferência disopropilamida lítio (LDA), e em seguida, substituição aromática nucleofílica do grupo de saída Rb (de preferência, flúor ou cloro) no composto 4-halo-nitrofenila 1-0 (como preparado no Esquema 1) com o ânion intermediário resultante.
[00073] 2-3 pode ser obtido a partir de compostos nitro 2-2 por redução usando metodologia de síntese padronizada (vide Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). As condições preferidas são hidrogenação catalítica usando um catalisador de paládio em um solvente apropriado tal como metanol ou etanol.
[00074] O composto 2-4 pode ser obtido por orto-halogenação, de preferência bromação do composto amino 2-4, e em seguida, reações de acoplamento catalisadas por metais com ácido borônico ou éster boronato (reações de Suzuki, onde R2M é R2B(OH)2 ou um éster borônico) ou reagente de estanho (reações de Stille, onde R2M é R2Sn(alquila)3) no composto halo intermediário, como descrito no Esquema 1.
[00075] Quando R2 na Fórmula I é cicloalquilamino (por exemplo, piperidino), um método alternativo para preparar o composto 2-4
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44/145 começa com o material de partida 1-4 como descrito no Esquema 1, onde Rb é, de preferência, cloro ou flúor. O composto 2-5 pode ser obtido a partir de 1-4 e 2-1 pelo mesmo método descrito para a conversão do composto 1-0 no composto 2-2. O composto 2-4 pode ser então obtido a partir do composto 2-5 pela redução do grupo nitro usando metodologia padronizada, como descrito no Esquema 1 para a conversão do 1-0 no composto 1-1.
[00076] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é um éster (Ra é alquila de C1-4) podem ser obtidos a partir de 2-4 pelo acoplamento inicial com ácidos carboxílicos P1-WCOOH, e em seguida, pela remoção do grupo protetor opcional P1 de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 1 para a conversão de 1-2 em 1-6.
[00077] Estes compostos da Fórmula I nos quais R1 é um éster (Ra é alquila de C1-4) podem ser hidrolisados adicionalmente por um reagente hidróxido metálico apropriado, tal como hidróxido de sódio, para dar os compostos da Fórmula I nos quais R1 é um ácido (Ra é H).
[00078] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é uma amida (R1 é C(O)NA1A2) podem ser obtidos a partir dos compostos da Fórmula I nos quais R1 é um ácido (Ra é H) pelo tratamento inicial com um cloroformiato de alquila, tal como cloro-formiato de etila, e em seguida, retendo o carbonato de acila ativado intermediário com uma amina primária ou secundária apropriada (HNA1A2). Similarmente, os compostos da Fórmula I nos quais R1 é um grupo hidróxi-metila podem ser obtidos pela reação do mesmo carbonato de acila intermediário ativado com um agente redutor apropriado, tal como NaBH4 (vide, por exemplo, Tetrahedron, 62(4), 647-651; (2006)).
[00079] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é uma hidróximetila (R1 é CH2OH) podem ser convertidos adicionalmente no aldeído
2-6 por reações de oxidação, tal como uma oxidação de Swern (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)) ou de preferência uma oxidação com
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45/145 periodinano de Dess-Martin (vide, por exemplo, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990)).
[00080] O aldeído 2-6 pode ser reagido com aminas primárias e secundárias apropriadas (HNA1A2) na presença de reagentes redutores apropriados, tais como NaBH4 ou NaBHsCN, ou de preferência NaBH(OAc)3 de acordo com procedimentos padronizados para aminação redutora, como descrito no Esquema 1, para formar os compostos da Fórrmula I nos quais R1 é um grupo amino-metila (R1 é CH2NA1A2).
[00081] Deve-se entender que os grupos funcionais dos compostos neste esquema podem ser transformados ainda mais como delineado no Esquema 1.
Esquema 3
Figure BRPI0710548B1_D0098
I 3-6 2-4
Figure BRPI0710548B1_D0099
I
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46/145 [00082] O Esquema 3 ilustra a metodologia genérica para a preparação de compostos da Fórmula I nos quais X é ,r' Ry k,E
Ry Rz onde Ry e Rz são H, alquila de C1-4 ou ORa; E é O, NR3, S, ou SO2;e R1 é
-CN ou heteroarila.
[00083] Para a ilustração da estratégia de síntese neste esquema, os reagentes e condições são definidos para o substrato, onde Ry é Rz é H são usados neste esquema. Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a química é aplicável a todos X, Ry e Rz mencionados com pouca modificação dos reagentes e condições. Além disso, embora os reagentes e condições sejam definidos para o substrato no qual J é CH, como mencionado anteriormente no Esquema 1, deve-se entender também que métodos de síntese similares podem ser utilizados com pequenas modificações quando J é N.
[00084] O éster 2-2 (Ra é alquila de C1-4) pode ser hidrolisado por um reagente hidróxido metálico apropriado, tal como hidróxido de sódio, para dar o ácido 2-2 (Ra é H). O ácido 2-2 pode ser convertido na nitrila 3-1 por procedimentos padronizados que, em geral, começam com a ativação inicial do ácido, transformação em uma amida ou hidroxamato, e em seguida, desidratação (vide, por exemplo, J. Med. Chem., 33(10), 2828-41; (1990)), ou de preferência em uma etapa pelo tratamento com sulfonamida e cloreto de tionila em um solvente apropriado, tal como sulfolano (vide Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08; (1982)). O composto 3-2 pode ser obtido a partir de 3-1 por procedimentos de redução padronizados, de preferência hidrogenação catalítica, como descrito no Esquema 1.
[00085] O composto 3-3 (L2 é halogênio) pode ser obtido por orto
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47/145 halogenação, de preferência bromação, da amina 3-2. As condições preferidas para a bromação de 3-2 sãoe N-bromo-succinimida (NBS) em um solvente apropriado tal como Μ,Μ-dimetil-formamida (DMF), dicloro-metano (DCM) ou acetonitrila.
[00086] Neste ponto, o grupo ciano em 3-3 pode ser convertido em um heterociclo insaturado em 3-4 por [2+3] cicloadição com um dipolo
1,3 ou cicloadição [2+4] com um dieno ou heterodieno como ilustrado no Esquema 3a. Os vários heterociclos que podem ser produzidos estão indicados na Tabela 1, usando as condições nas referências fornecidas na tabela.
[00087] Quando o heterociclo insaturado presente é não-reativo em relação à halogenação, uma via alternativa a 3-4 envolve o tratamento da nitrila 3-2 como descrito há pouco, para formar primeiramente o heterociclo insaturado, e em seguida, halogenação para introduzir L2 em 3-4.
[00088] O composto 3-5 pode ser obtido por reações de acoplamento catalisadas por metais de 3-4 com ácidos borônicos ou ésteres boronato (reações de Suzuki, onde R2M é R2B(OH)2 ou um éster borônico) ou reagentes de estanho (reações de Stille, onde R2M é R2Sn(alkyl)3). Os acoplamentos catalisados com metais, de preferência reações de Suzuki, podem ser realizados de acordo com metodologia padronizada, como descrito no Esquema 1.
[00089] Quando R2 na Fórmula I é cicloalquilamino (por exemplo, piperidino), um método alternativo para preparar o composto 3-5 começa com o material de partida 2-4, como preparado no Esquema
2. O éster 2-4 (Ra é alquila de C1-4) pode ser hidrolisado por um reagente hidróxido metálico apropriado, tal como hidróxido de sódio, para dar o ácido 2-4 (Ra é H). O ácido 2-4 pode ser convertido na nitrila 3-6 de acordo com os procedimentos descritos para a conversão de 2-2 em 3-1. O composto 3-6 pode ser convertido no composto 3-5 de
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48/145 acordo com os métodos descritos para a conversão de 3-3 em 3-4. [00090] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é uma nitrila (R1 é CN) podem ser obtidos a partir de 3-6 por acoplamento inicial a ácidos carboxílicos P1-WCOOH, e em seguida, remoção do grupo protetor opcional P1 de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 1 para a conversão de 1-2 em 1-6.
[00091] Similarmente, os compostos da Fórmula I onde R1 é um heterociclo insaturado podem ser obtidos a partir de 3-5 em duas etapas, a saber, acoplamento com um ácido carboxílico P1-WCOOH, e em seguida, remoção do grupo protetor opcional, como descrito no Esquema 1 para a conversão de 1-2 em 1-6.
[00092] Deve-se entender que os grupos funcionais dos compostos neste esquema podem ser transformados ainda mais como delineado no Esquema 1.
Esquema 3a
Dieno Heterodieno
Figure BRPI0710548B1_D0100
Tabela 1
Núme ro Nome Estrutura de R1 Referência:
1 Imidazol HN-^' U.S. Pat. Appl 2005101785
2 Tiazol Πζ N J. Med. Chem., 48(6), 2167-2175; (2005)
3 4H- [1,2,4]Oxadiazol- 5-ona /O'N O^ A, N^X H Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(6), 1989- 2007 (2005)
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Núme ro Nome Estrutura de R1 Referência:
4 4H-Pirrol[2,3b]pirazina H N J HH Journal of Medicinal Chemistry, 46(2), 222- 236; (2003)
5 Piridina f^N Uk Journal of Organic Chemistry, 67(13), 4414-4422; (2002)
6 [1,3,4]Oxadiazol /to N A/. N - Journal of Labelled Compostos and Radiopharmaceuticals, 16(5), 753-9; (1979)
7 4H-[1,2,4]Triazol Z=N HN^N 'T Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(24), 4361-4364; (2003)
8 Tetrazol Vnh N ->N N Eur. Pat. Appl., 648759
9 Pirazol /rNH //N 1 Journal of Organic Chemistry, 54(3), 635- 40; (1989)
10 [1,3,5]Triazina ,N \ H N^N ''T Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurnal, 22(12), 1469- 75; (1988)
11 [1,3,4]Tiadiazol // S N A/. N · Ger. Offen., 102004009933
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Esquema 4
Figure BRPI0710548B1_D0101
I I [00093] O Esquema 4 descreve a síntese de compostos da Fórmula I onde X é
Rz
R1 Ry
Figure BRPI0710548B1_D0102
Com o propósito de ilustrar a metodologia, os reagentes e condições são definidos neste esquema para os substratos nos quais
Ry e Rz são H; E é O, NR3, S, ou SO2; e J é CH. Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a química é aplicável a todos X, Ry, Rz, e J referenciados acima podem ser utilizados com pequenas modificações dos reagentes e condições.
[00094] O material de partida, composto 1-6, onde Rb é halogênio, de preferência Br, é obtido como descrito no Esquema 1. O composto
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51/145 halo 1-6 pode ser convertido no álcool 4-1 por desprotonação inicial com uma base apropriada, tal como cloreto de isopropil-magnésio (iPrMgCl), e em seguida, troca de lítio-halogênio com um reagente de lítio apropriado, tal como n-butil-lítio, ou de preferência t-butil-lítio, e depois retendo o intermediário organo-lítio com uma cetona apropriada. O composto 4-1 é um composto da Fórmula I, e pode servir como um intermediário útil para a síntese de outros compostos com diferentes grupos para R1.
[00095] O grupo hidroxila terciário no composto 4-1 também pode ser convertido em um grupo amino no composto I (R1 é NA1A2) ativando 4-1 com um reagente tal como cloreto de tionila (SOCl2) e retendo o(s) intermediário(s) resultante(s) com uma amina primária ou secundária (A2A1NH).
[00096] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é alcóxi (OR7) podem ser obtidos a partir do composto hidroxilado 4-1 pelo tratamento com reagentes ácidos, tais como ácido sulfúrico ou de preferência ácido triflúor-acético (TFA), e depois retendo o cátion terciário resultante com um álcool R7OH (onde R7 é CH2CH2NAW ou CH2CH2ORa, onde A1,A2 ou Ra não são H).
[00097] O composto hidroxilado 4-1 pode ser reagido também com uma sulfonamida R8SO2NRaH na presença de um ácido de Lewis (L. A.) tal como trifluoreto de boro/eterato de dietila (BF3.OEt2) em um solvente apropriado, tal como THF, para produzir o composto I (R1 é NHSO2R8 onde R8 é CH2CH2NAW ou Ra onde A1, A2 ou Ra não são H).
[00098] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é um sulfeto (R1 é SR8) podem ser obtidos a partir do composto 4-1 pelo tratamento com reagentes ácidos tais como TFA ou ácidos de Lewis tais como BF3.OEt2 e depois retendo o cátion terciário resultante com um tiol R8SH (onde R8 é CH2CH2NAW ou Ra).
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52/145 [00099] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é um sulfeto (R1 é SR8) podem ser oxidados ainda mais ao sulfóxido correspondente (Fórmula I onde R1 é SOR8) ou sulfona (Fórmula I onde R1 é SO2R8) de acordo com procedimentos de oxidação de sulfetos, como descrito no Esquema 1.
[000100] Os compostos da Fórmula I nos quais R1 é uma sulfona podem ser obtidos também diretamente a partir do composto 4-1 pela reação com um sal sulfinato metálico R8SO2M (onde M é Na ou K) (vide, por exemplo, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)).
[000101] Os compostos da Fórmula I onde X é Rz e R1 é H podem ser obtidos partir dos compostos correspondentes nos quais R1 é OH por uma reação de desoxigenação de acordo com procedimentos da literatura (vide, por exemplo: Dolan, S., et al., J. Chem., Soc., Chem. Commun., 1588-9 (1985); patente no WO 98/06700; e Wustrow, D., et al., Tetrahedron Lett., 35, 61-4 (1994)). [000102] Deve-se entender que os grupos funcionais neste esquema podem ser transformados ainda mais como delineado no Esquema
1. Por exemplo, o grupo amino no composto 4-2 pode ser reagido com vários eletrófilos. O grupo amino pode ser reagido com ácidos carboxílicos de acordo com procedimentos padronizados para a formação de ligações amida ou pela reação com cloretos de ácidos ou ésteres ativados, para formar compostos amida como descrito no Esquema 1. Ele pode ser reagido também com um agente de carbonilação apropriado, tal como fosgênio, carbonildiimidazol ou de preferência trifosgênio, na presença de uma base, tal como piridina ou DIEA. O intermediário assim formado pode ser retido com uma amina primária ou secundária, para produzir o composto uréico correspond
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53/145 ente. Similarmente, o grupo amino no composto 4-2 pode ser reagido com um agente de oxalilação apropriado, tal como cloreto de oxalila, na presença de uma base, tal como piridina ou DIEA e o intermediário assim formado pode ser retido com uma amina primária ou secundária, para produzir compostos de oxalamida. Além disso, o grupo amino pode ser reagido com aldeídos ou cetonas apropriadas, na presença de reagentes redutores apropriados, tais como NaBH4 ou NaBH3CN, ou de preferência NaBH(OAc)3 de acordo com procedimentos padronizados para aminação redutora como descrito no Esquema 1, para formar compostos da Fórmula I, onde R1 é NA1A2.
Esquema 5
Figure BRPI0710548B1_D0103
5-1
Figure BRPI0710548B1_D0104
Figure BRPI0710548B1_D0105
1-0 [000103] O Esquema 5 descreve a síntese de intermediários úteis
R1 Ry >z
Ry/4 da Fórmula 1-0, onde X é Rz . Com o propósito de ilustrar a metodologia, Ry e Rz são H; e E é O, S, SO2, ou NR3. Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a química é aplicável a todos X, Ry e Rz mencionados com apenas pequenas modificações dos reagentes e condições. Além disso, embora os reagentes e condições são definidos para os substratos nos quais J é CH, como mencionado anteriormente no Esquema 1, deve-se entender que métodos de sín tese similares podem ser utilizados com pequenas modificações quando J é N.
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Esquema 6
Figure BRPI0710548B1_D0106
6-5 6-4 x [000104] O Esquema 6 ilustra uma via à preparação de 2-imidazolcarboxilatos da Fórmula 6-5, onde Ra é H ou alquila de C1-4, e Rd é H, alquila, -CN, ou -CONH2 que são usados como intermediários na síntese de compostos da Fórmula I, onde W é imidazol.
[000105] Os imidazóis da Fórmula 6-1 nos quais Ra é H ou alquila de C1-4, e Rc é H, alquila de C1-4 ou -CN estão disponíveis comercialmente ou, no caso em que Rc é -CN, estão facilmente disponíveis a partir de aldeídos disponíveis no mercado (6-1, onde Rc é CHO) pela reação com hidroxilaminas, e em seguida, desidratação com um reagente apropriado, tal como oxicloreto de fósforo ou anidrido acético (Synthesis, 677, 2003). Os imidazóis da Fórmula 6-1 são protegidos com um grupo apropriado (P1) tal como uma metóxi-metil-amina (MOM), ou de preferência um grupo SEM, para dar compostos da Fórmula 6-2 (vide Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
[000106] Os imidazóis da Fórmula 6-2, onde Rc é -CN, são halogenados com um reagente apropriado tal como N-bromo-succinimida ou N-iodo-succinimida, sob condições eletrofílicas, em um solvente tal como DCM ou CH3CN ou sob condições radicais na presença de um
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55/145 iniciador tal como azo-bis-(isobutironitrila) (AIBN) em um solvente tal como CCl4 para dar compostos da Fórmula 6-3, onde L8 é um grupo de saída (de preferência, bromo ou iodo). A troca halogênio-magnésio em compostos da Fórmula 6-3 fornece a espécie organo-magnésio que é então reagido com um eletrófilo apropriado para produzir compostos da Fórmula 6-4. As condições preferidas para a troca halogênio-magnésio são usar um reagente de alquil-magnésio, de preferência cloreto de isopropil-magnésio em um solvente apropriado tal como THF em temperaturas entre -78°C - e 0°C. Os eletrófilos preferidos são cloro-formiato de etila ou ciano-formiato de etila. Para obter exemplos de troca halogênio-magnésio em cianoimidazóis, vide J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
[000107] No caso de imidazóis da Fórmula 6-2, onde Rc não é -CN, eles podem ser convertidos diretamente em imidazóis da Fórmula 6-4 ou desprotonação com uma base apropriada, tal como um alquil-lítio, e em seguida, reação com um eletrófilo, como descrito acima para a espécie de organo-magnésio. As condições preferidas são tratamento do imidazol com n-butil-lítio em THF a -78oC e interromper rapidamente a espécie de organo-lítio com cloro-formiato de etila (vide, por exemplos, Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988)).
[000108] Os ésteres da Fórmula 6-4 podem ser então hidrolisados aos ácidos carboxílicos (M é H) ou sais carboxilato (M é Li, Na, ou K,) da Fórmula 6-5, usando um equivalente de uma solução aquosa de hidróxido metálico (MOH), de preferência hidróxido de potássio em um solvente apropriado, tal como etanol ou metanol. A síntese de compostos da Fórmula 6-5, onde Rd é -CONH2 é realizada primeiramente tratando compostos da Fórmula 64, onde Rc é -CN com um alcóxido apropriado, tal como etóxido de potássio, para converter o grupo ciano em um grupo imidato (reação de Pinner reaction), e em seguida, hidrólise dos grupos éster e imidato com dois equivalentes de uma solução aquosa de hidróxido metálico.
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Figure BRPI0710548B1_D0107
Figure BRPI0710548B1_D0108
Esquema 7 RVn O
I 'N OM
P1
Figure BRPI0710548B1_D0109
7-1
Figure BRPI0710548B1_D0110
Figure BRPI0710548B1_D0111
Figure BRPI0710548B1_D0112
7-4
7-3
MOH
Figure BRPI0710548B1_D0113
7-5 [000109] O Esquema 7 ilustra uma rota para 2-imidazol-carboxilatos da Fórmula 7-3 ou 7-5 onde Re é cloro ou bromo, e M é H, Li, K, ou Na que são usados como intermediários na síntese de compostos da Fórmula I, onde W é imidazol.
[000110] Os compostos da Fórmula 7-1 são primeiramente preparados por proteção de imidazol-carboxilato de etila disponível comercialmente de acordo com métodos delineados no Esquema 6, de preferência com um grupo SEM.
[000111] Os compostos da Fórmula 7-2 são preparados pela reação de compostos da Fórmula 7-1 com um equivalente de um reagente halogenante apropriado, tal como NBS ou NCS em um solvente apropriado tal como CH3CN, DCM ou DMF a 25°C. Os compostos da Fórmula 7-4 são preparados pela reação de compostos da Fórmula 71 com dois equivalentes de um reagente halogenante apropriado, tal como NBS ou NCS em um solvente apropriado tal como CH3CN ou DMF em temperaturas entre 30°C e 80°C. Os imidazóis da Fórmula 73 e 7-5 são então obtidos a partir dos ésteres respectivos por hidrólise, como descrito no Esquema 6.
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Figure BRPI0710548B1_D0114
Figure BRPI0710548B1_D0115
Esquema 8
O pi
N
Figure BRPI0710548B1_D0116
8-2 8-3 [000112] O Esquema 8 ilustra um método para a preparação de imidazóis da Fórmula 8-3 onde Rf é -SCH3, -SOCH3,ou -SO2CH3, M é H, Li, K, ou Na que são usados como intermediários na síntese de compostos da Fórmula I, onde W é imidazol.
[000113] O imidazol 8-1 (documento no WO 1996011932) é protegido de acordo com os métodos descritos no Esquema 6, de preferência com um grupo protetor SEM, para dar compostos da Fórmula 8-2. A hidrólise do éster de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6 dá compostos da Fórmula 8-3, onde Rf é -SCH3. A oxidação de 2metil-tio-imidazóis da Fórmula 8-2 com um equivalente de um oxidante apropriado, e em seguida, hidrólise do éster de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6 dá compostos da Fórmula 8-3, onde Rf é -SOCH3. A oxidação com dois equivalentes de um oxidante apropriado, em em seguida, hidrólise do éster de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6 dá compostos da Fórmula 8-3, onde Rf é SO2CH3. O reagente preferido para a oxidação é MCPBA em DCM. As referências para a conversão de sulfetos em sulfóxidos são fornecidas no Esquema 1.
Exemplo 1 [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-fenil]amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0117
a) 1 -(2-T rimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0118
SEM [000114] Um frasco carregado com imidazol-4-carbonitrila (0,50 g,
5,2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloreto de 2-(trimetil-silil)-etóxi- metila (SEMCl) (0,95 mL, 5,3 mmols), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmols), e acetona (5 mL) foi agitado por 10 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), e a camada orgânica foi seca com MgSO4. O produto bruto foi eluído a partir de um cartucho de 20 g de SPE (sílica) com 30% de EtOAc/hexano, para dar 0,80 g (70%) do composto do como um óleo incolor. Espectro de massas (CI (CH4), m/z): Calculado para CioHi7N3OSí, 224.1 (M+H), encontrado 224.1.
b) 2-Bromo-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-4-carbonitrila NC . N
J ''/ Br N SEM [000115] A uma solução de 1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1Himidazol-4-carbonitrila (0,70 g, 3,1 mmols) (como preparado na etapa anterior) em CCl4 (10 mL) adicionou-se N-bromo-succinimida (NBS) (0,61 g, 3,4 mmols) e azo-bis-(isobutironitrila) (AIBN) (catalisador), e a mistura foi aquecida a 60°C por 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com NaHCO3 (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 e depois concentrada. O
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59/145 composto do título foi eluído a partir de um cartucho de 20 g de SPE (sílica) com 30% de EtOAc/hexano, para dar 0,73 g (77%) de um sólido amarelo. Espectro de massas (CI (CH4), m/z): Calculado para CwHwBrNsOSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302,1/304,1.
c) Etil éster de ácido 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H- imidazol-2-carboxílico
NC.
SEM [000116] A uma solução de 2-bromo-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)1H-imidazol-4-carbonitrila (0,55 g, 1,8 mmol) (como preparado na etapa anterior) em tetraidrofurano (THF) (6 mL) a -40°C adicionou-se na forma de gotas uma solução 2 M de i-PrMgCl em THF (1 mL). A reação foi deixada agitando por 10 min a -40°C e depois resfriada até 78°C, e ciano-formiato de etila (0,30 g, 3,0 mmols). A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por uma hora. A reação foi interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de NH4Cl, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e depois concentrada. O composto do título foi eluído a partir de um cartucho de 20 g de SPE (sílica) com 30% de EtOAc/hexano, para dar 0,40 g (74%) de um óleo incolor. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C1sH21NsOsSí, 296,1 (M+H), encontrado 296,1.
d) Sal de potássio 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-
2-carboxilato
NC.
SEM [000117] A uma solução de etil ester de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico (0,40 g, 1,3 mmol) (como
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60/145 preparado na etapa anterior) em etanol (3 mL) adicionou-se uma solução 6 M de KOH (0,2 mL, 1,2 mmol), e a reação foi agitada por 10 minutos e depois concentrada, para dar 0,40 g (100%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de massas (ESI-neg, m/z): Calculado para CiiHi6KN3O3Sí, 266,1 (M-K), encontrado 266,0.
e) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil-amina
Figure BRPI0710548B1_D0119
Br [000118] Um frasco carregado com 4-bromo-2-iodo-fenil-amina (1,10 g, 3,70 mmols), ácido 4,4-dimetil-ciclohexen-1-il-borônico (0,630 g, 4,07 mmols), Pd(PPh3)4 (0,24 g, 5% em mol), Na2CO3 2 M (16 mL), EtOH (16 mL) e tolueno (32 mL), foi aquecido a 80°C por 6 h. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos, para dar 0,680 g (66%) do composto do título como um óleo amarelo-claro. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para CuHwBrN, 280,1 (M+H), encontrado 280,1.
f) [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-
1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico
SEM O
Figure BRPI0710548B1_D0120
Br [000119]
A uma suspensão de 4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 67/174
61/145 enil)-fenil-amina (0,640 g, 2,29 mmols) (preparado na etapa anterior) e 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (0,700 g, 2,30 mmols) (preparado neste exemplo, etapa (d)) em DCM (12 mL) adicionou-se DIPEA (0,800 mL, 4,60 mmols) e PyBroP (1,29 g, 2,76 mmols), e a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente por 10 h. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com NaHCO3 (2 x 50 mL), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O composto do título foi eluído a partir de um cartucho de 20 g de SPE com DCM/hexanos 1:1, para dar 1,04 g (86%) do composto do título como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H33BrN4O2Si, 529,1 (M+H), encontrado 529,1.
g) [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
O
NC
Br [000120] A uma solução de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1Himidazol-2-carboxílico (0,95 g, 1,80 mmol) (preparada na etapa anterior) em 10 mL de DCM adicionou-se 0,4 mL de EtOH e 10 mL de TFA, e a mistura foi agitada por uma hora à temperatuira ambiente. A mistura foi concentrada e triturada com Et2O, para dar 0,68 g (95%) de um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ 11,23 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,08 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para CwHwBr^O, 399,1 (M+H), encontrado 399,0.
h) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-fenil]
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62/145 amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000121] A uma suspensão de [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (0,550 g, 1,38 mmol) (preparada na etapa anterior) em 20 mL THF a -40°C adicionou-se i-PrMgCl (1,40 mL, 2,80 mmols, 2 M em THF) e a solução foi aquecida até 0°C e agitada por 10 min. A solução foi então resfriada até -78°C e adicionou-se t-BuLi (2,15 mL, 3,65 mmols, 1,7 M em pentano) na forma de gotas durante 5 min e imediatamente depois disso adicionou-se tetraidro-piran-4-ona (0,650 mL, 7,05 mmols). Depois de 5 min a -78°C a reação foi interrompida rapidamente como solução saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e seca com Na2SO4. O composto do título foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) eluindo com 50% de EtOAc/DCM para dar 0,460 g (79%) de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d): δ 14,28 (s, 1H), 9,77 (s, 1H),
8,21 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,83-3,66 (m, 4H), 2,31-
2,22 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 4H), 1,01 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N4O3, 421,2 (M+H), encontrado 421,1.
Exemplo 2 [000122] Sal do ácido triflúor-acético da [4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)tetraidro-piran-4-il]-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0121
[000123] A uma suspensão de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4
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63/145 hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (48,0 mg, 0,114 mmol) (preparada no Exemplo 1, etapa (h)) em 1 mL de DCM adicionou-se 2-dimetil-amino-etanol (0,114 mL, 1,14 mmol), TFA (0,130 mL, 1,17 mmol), e a mistura foi aquecida até 50oC por 8 horas. A mistura foi concentrada e o composto do título foi purificado por RP-HPLC em uma coluna C18, eluindo com um gradiente linear de 30-50% de CH3CN em 0,1% de TFA/H2O durante 12 min, para dar 14 mg (20%) de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD):
δ 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H),
7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 4H), 3,30-3,15 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,26-2,20 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 6H), 1,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,00 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C28H37N5O3, 492,3 (M+H), encontrado 492,0.
Exemplo 3 [000124] Ácido {4-[4-[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4 dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilóxi}-acético
Figure BRPI0710548B1_D0122
[000125] A uma suspensão de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (48,0 mg, 0,114 mmol) (preparada no Exemplo 1, etapa (h)) em 1 mL de DCM adicionou-se glicolato de metila (0,215 mL, 2,78 mmols), TFA (0,036 mL, 0,464 mmol), e a mistura foi agitada por 8 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o éster metílico do composto do título foi eluído a partir de uma coluna de 10 g de SPE com 50% de EtOAc/hexanos. O éster resultante foi dissolvido em 1 mL de MeOH, adicionou-se KOH 2 N (0,30 mL, 0,60 mmol) e a mistura
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64/145 foi agitada por 8 h à temperatura ambiente. O composto do título foi purificado por RP-HPLC em uma coluna C18, eluindo com um gradiente linear de 30-60% de CH3CN em 0,1% de TFA/H2O durante 12 min, para dar 13 mg (30%) de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD]): δ 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,03-
3,94 (m, 2H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,132,06 (m, 4H), 1,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,11 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H30N4O5, 477,2 (M-H), encontrado
477,2.
Exemplo 4 {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2-metóxi-etil-amino)-tetraidropiran-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000126] A uma suspensão da [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (h), 50,0 mg, 0,120 mmol) em 1,5 mL de DCM a 0OC adicionou-se SOCl2 (26,0 pL, 0,360 mmol) sob Ar. Depois de agitar à temperatura ambiente por duas horas, a mistura foi resfriada até 0OC. À reação adicionou-se então 2metóxi-etil-amina (104 pL, 1,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0OC por duas horas. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel(1-4% de MeOH/DCM), para produzir o
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65/145 composto do título (36,8 mg, 65%) como um sólido branco. 1H-RMN (1:5 CD3OD/CDCl3; 400 MHz): δ 8,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,77 (m, 1H),
3,94 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,28 (s, 3H), 2,38 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,28 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C27H35N5O3, 476,3 (M-H), encontrado 476,3.
[000127] Os Exemplos 5-9 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 4
Ex Nome Estrutura Espectro de Massas
5 [4-(4-aminotetraidro-piran-4-il)2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol2-carboxílico [ J CN T H HHs rW' H2N^^^0 o So^ (ESI, m/z): Calculado para C24H29N5O2, 418,2 (M-H), encontrado 417,9.
6 [2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-4-(4morfolin-4-iltetraidro-piran-4-il)fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol2-carboxílico 1/ fj CN V H HN CuTr 0 (APCI, m/z): Calculado para C28H35N5O3, 488,3 (M-H), encontrado 488,4.
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Ex Nome Estrutura Espectro de Massas
7 [4-(4-dimetil-aminotetraidro-piran-4-il)2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol2-carboxílico [ ] CN T H HNA , íW** O (APCI, m/z): Calculado para C26H33N5O2, 446,3 (M-H), encontrado 446,5.
8 {2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-4-[4(4-metil-piperazin-1il)-tetraidropiperazin-1-il)tetraidro-piran-4-il]fenil}-amida do ácido 5-ciano-1H- imidazol-2carboxílico Γ j cn \ V h hH N ΓΥ T^N N O (APCI, m/z): Calculado para C29H38N6O2, 501,3 (M-H), encontrado 501,4.
9 [2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-4-(4piperazin-1-iltetraidro-piran-4-il)fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol2-carboxílico í] CN V H H'· N N N N O 0 (APCI, m/z): Calculado para C28H36N6O2, 487,3 (M-H), encontrado 487,4.
Exemplo 10 [000128] Sal do ácido triflúor-acético do ácido (4-{4-[4-[(5-ciano-1Himidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]tetraidro-piran-4-il}-piperazin-1-il)-acético
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Figure BRPI0710548B1_D0123
[000129] A uma solução do sal do ácido triflúor-acético da [2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-piperazin-1-il-tetraidro-piran-4-il)-fenil]amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (22 mg, 0,036 mmol) (preparado no Exemplo 1, etapa (h)) em DCM (0,3 mL) adicionou-se NEts (0,015 mL, 0,11 mmol) e bromo-acetato de etila (0,0044 mL, 0,040 mmol), e a mistura foi agitada por 10 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em 1 mL de EtOH e KOH 7 N (0,031 mL, 0,22 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 5 mL de H2O, o pH foi ajustado para 2, e o composto do título foi purificado por RP-HPLC em uma coluna C18, eluindo com um gradiente linear de 2050% de CH3CN em 0,1% de TFA/H2O durante 10 min, para dar 22 mg (91%) de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD: δ 8,41 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,26-2,86 (m, 8H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 4H), 1,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (APCI, m/z): Calculado para C30H38N6O4, 545,3 (M-H), encontrado
545,3.
Exemplo 11 [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-tetraidro-tiopiran-4-il)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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68/145
Figure BRPI0710548B1_D0124
CN [000130] A uma solução da [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g), 120 mg, 0,300 mmol) em 4 mL of THF a -78°C sob Ar adicionou-se cloreto de isopropil-magnésio (165 pL, 0,331 mmol, 2,0 M em THF). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 5 min, e resfriada até -78°C novamente. À mistura adicionou-se t-butil-lítio (530 pL, 0,902 mmol, 1,7 M em pentano) e a mistura resultante foi agitada a - 78°C por 10 min. Uma solução de tetraidro-tiopiran-4-ona (175 mg, 1,50 mmol) em 1 mL de THF foi então adicionada, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 0,5 h sob Ar. A mistura foi tratada com 2 mL de solução saturada de NH4Cl, e em seguida, com 20 mL de EtOAc, lavada com salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão reduzida, e em seguida cromatografia flash do resíduo em sílica-gel (1-2% de MeOH/DCM) deram 85,0 mg (65%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 3,12-3,33 (br s, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 4H), 1,79 (s, 1H), 1,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N4O2S, 437,2 (M+H), encontrado 437,2.
Exemplo 12 [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1-λ6Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 75/174
69/145 tiopiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0125
CN [000131] A uma solução da [2-ciclohex-1-enil-4-(2-hidróxi-1-hidróximetil-etil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 11, 45,0 mg, 0,103 mmol) em 2 mL de DCM/1,4-dioxano 3:1 a - 78°C adicionou-se uma solução de MCPBA (57,0 mg, 0,165 mmol) em 2 mL de DCM/1,4-dioxano 3:1. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 3 h sob Ar. Depois de aquecer até
0°C, a reação foi tratada com 2 mL de solução aquosa a 15% de Na2S2O3, e em seguida, com 2 mL de solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com 1-2% de MeOH/DCM para produzir 28 mg (58%) do composto do título como um sólido branco: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,74 (m, 1H), 3,57 (td, 2H, J = 13,4, 3,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,60 (td, 2H, J = 14,4, 3,0 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,08 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N4O4S, 469,2 (M+H), encontrado 469,1.
Exemplo 13 [000132] Sal do ácido acético da [4-(1-acetil-4-amino-piperidin-4-il)-2(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-
2-carboxílico
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70/145
HOAc HN
Figure BRPI0710548B1_D0126
N
I
Ac
HN^X
X /—CN
a) [4-(1-acetil-4-azido-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
N:
Figure BRPI0710548B1_D0127
N
I
Ac [000133] A uma mistura de [4-(1-acetil-4-hidróxi-piperidin-4-il)-2(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-
2-carboxílico (como preparada no Exemplo 35, 40,0 mg, 0,0867 mmol) e NaNs (56,3 mg, 0,0867 mmol) em 2 mL de DCM a 0°C sob Ar adicionou-se TFA (100 pL, 1,30 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 0,5 h, à temperatura ambiente por 2 dias sob Ar, tratada com 20 mL de EtOAc, e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e salmoura (5 mL), e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão reduzida, e em seguida, cromatografia flash do resíduo em sílica-gel (1-3% de MeOH/DCM) deram 40,0 mg (95%) do composto do título como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H30N8O2, 487,3 (M+H), encontrado 487,0.
b) Sal do ácito acético da [4-(1-acetil-4-amino-piperidin-4-il)-2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
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71/145 [000134] A uma mistura da [4-(1-acetil-4-azido-piperidin-4-il)-2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (como preparada na etapa anterior, 40,0 mg, 0,0822 mmol) e zinco (54,0 mg, 0,822 mmol) em 1,6 mL de THF adicionou-se ácido acético (0,40 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h sob Ar. O sólido foi removido por filtração em Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (10% de MeOH/DCM) para dar 13 mg (30%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,91(s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,40 (s, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,76-3,98 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,862,03 (m, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,59 (t, 2H, J = 6,1 Hz). Espectro de massas (ESI-neg, m/z): Calculado para C26H32N6O2, 459,3 (M-H), encontrado 459,5.
Exemplo 14 [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-tetraidro-tiopiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0128
a)
4-Bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil-amina
Figure BRPI0710548B1_D0129
[000135] A uma mistura de 4-bromo-2-iodo-fenil-amina (2,00 g, 6,71 mmols), 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,40
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72/145 g, 6,71 mmols) e Pd(PPhs)4 (388 mg, 0,336 mmol) em 40 mL de 1,4dioxano adicionou-se solução aquosa 2,0 M de Na2CO3 (26,8 mL, 53,7 mmols). Depois de agitar a 80°C por 5 horas sob Ar, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi tratada com EtOAc (100 mL), lavada com H2O (3 x 30 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (10-20% de EtOAc/hexano) para dar 1,47 g (87%) do composto do título como um óleo marrom-claro. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C12H14BrN, 252,0 (M+H), encontrado 252,0.
b) (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Br [000136] A uma mistura de 4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil-amina (como preparada na etapa anterior, 1,23 g, 4,88 mmols), 4-ciano-1-(2trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (como preparado no Exemplo 1, etapa (d), 1,49 g, 4,88 mmols) e hexaflúorfosfato de bromo-tripirrolidino-fosfônio (PyBroP) (2,27 g, 4,88 mmols) em 25 mL de DMF adicionou-se N,N-diisopropil-etil-amina (DIEA) (2,55 mL, 14,6 mmols). Depois de agitar à temperatura ambiente por 16 h, a mistura foi tratada com 100 mL de EtOAc e lavada com H2O (2 x 30 mL) e salmoura (30 mL), e seca (Na2SO4). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílicagel (5-10% de EtOAc/hexano) para dar 2,21 g (90%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 9,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J =
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8,3 Hz), 2,19-2,33 (m, 4H), 1,75-1,88 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H).
c) (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxílico
Br
CN [000137] A uma solução de (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2carboxílico (como preparada na etapa anterior, 1,20 g, 2,39 mmols) em 10 mL de DCM (CH2Cb) adicionou-se 0,30 mL de EtOH, e em seguida, 5,0 mL de TFA. Depois de agitar à temperatura ambiente por 3 h, a mistura foi tratada com 20 mL de n-propanol e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com DCM para produzir 853 mg (96%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6; 400 MHz): δ 9,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 4H), 1,61-1,77 (m, 4H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C17H15BrN4O, 371,0 (M+H), encontrado 371,0.
d) [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-tetraidro-tiopiran-4-il)-fenil]- amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000138] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 11, usando (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada na etapa anterior, 120 mg, 0,323 mmol) e tetraidro-tiopiran-4-ona (188 mg, 1,62 mmol). A cromatografia em sílica-gel (1-3% de MeOH/DCM) produziu o composto do título (82,3 mg, 62%) como um sólido branco, 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,74 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J =
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2,3 Hz), 5,86 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 4H), 2,16-2,22 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 1,73-1,89 (m, 5H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C22H24N4O2S, 409,2 (M+H), encontrado 409,1.
Exemplo 15 [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 X6-tiopiran-4-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0130
CN [000139] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 12, usando [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-tetraidro-tiopiran-4il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (preparada no Exemplo 14, etapa (d), 60,0 mg, 0,147 mmol). A cromatografia em sílica-gel (10-40% de EtOAc/DCM) produziu o composto do título (25,7 mg, 40%) como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,74 (m, 1H), 3,57 (td, 2H, J = 13,4, 3,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,60 (td, 2H, J = 14,4, 3,0 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,08 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N4O4S, 469,2 (M+H), encontrado
469,1.
Exemplo 16
Metil éster do ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
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a)
Figure BRPI0710548B1_D0131
Metil éster do ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0132
[000140] A uma solução de diisopropilamida lítio (12,2 mL, 22,0 mmols, 1,8 M) em 40 mL de THF a - 78°C adicionou-se metal ester do ácido tetraidro-pirano-4-carboxílico (2,88 g, 20,0 mmols) na forma de gotas. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 15 min, e aquecida até a temperatura ambiente. Adicionou-se 1,3-dimetil-tetraidropirimidin-2-ona (2,69 g, 22,0 mmols). A reação foi resfriada até -78°C novamente, e adicionou-se lentamente 1-flúor-4-nitro-benzeno (3,10 g, 22,0 mmols). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 dia sob Ar. A reação foi tratada com 30 mL de solução saturada de NH4Cl e extraída com 80 mL de EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com H2O (50 mL) e salmoura (20 mL), seco (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (5-20% de EtOAc/hexano) para dar 1,61 g (30%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 8,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,97 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
b) Metil éster do ácido 4-(4-Amino-fenil)-tetraidro-pirano-4carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0133
[000141] Uma mistura de metil éster do ácido 4-(4-nitro-fenil)tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 2,12 g, 8,00 mmols) e 10% de Pd/C (1,06 g, 50% em peso) em 20 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (pressão do balão) por duas horas. O catalisador de Pd foi removido por filtração em Celite e o filtrado foi concentrado para dar 1,69 g (90%) do composto do título como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C13H17NO3, 236,1 (M+H), encontrado 236,2.
c) Metil éster do ácido 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-tetraidro- pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0134
[000142] A uma solução de metil éster do ácido 4-(4-amino-fenil)tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 1,65 g, 7,01 mmols) em 100 mL de DCM/CH3CN 1:1 a 0°C adicionou-se lentamente N-bromo-succinimida (NBS) (1,25 g, 7,01 mmols) em 25 mL de DCM/CH3CN 1:1 sob Ar. Depois de agitar a 0°C por 0,5 h, a mistura foi tratada com 50 mL de EtOAc e lavada com H2O (2 x 30 mL) e salmoura H2O (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (1-4% de EtOAc/DCM) para dar 1,85 g (84%) do composto do título como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para CnHwBrNO3, 314,0 (M+H), encontrado 314,2.
d) Metil éster do ácido 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1- enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
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77/145
Figure BRPI0710548B1_D0135
[000143] A uma mistura de 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetraidropirano-4-carboxilato de metila (preparado na etapa anterior, 1,45 g,
4,61 mmols), ácido 4,4-dimetil-ciclohexen-1-il-borônico (782 mg, 5,08 mmols) e aduto de dicloro(1,1-bis-difenil-fosfino-ferroceno paládio (II) (Pd(dppf)Cl2) dicloro-metano (337 mg, 0,461 mmol) em 40 mL de DMF adicionou-se K3PO4 (3,91 g, 18,4 mmols). A mistura resultante foi agitada a 70°C por 18 h sob Ar. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com 150 mL de EtOAc, e lavada com H2O (3 x 30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (0-2% de EtOAc/DCM) para produzir 1,14 g (72%) do composto do título como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C21H29NO3, 344,2 (M+H), encontrado 344,4.
e) Metil éster do ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi metil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0136
[000144] O composto do título foi preparado pelo procedimento de acoplamento do Exemplo 1, etapa (f) usando 4-[4-amino-3-(4,4-dimetilPetição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 84/174
78/145 ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxilato de metila (preparado na etapa anterior, 650 mg, 1,89 mmol) e 4-ciano-1-(2-trimetil-silaniletóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (preparado no Exemplo 1, etapa (d), 636 mg, 2,08 mmols). A cromatografia em sílicagel (DCM) produziu o composto do título (1,01 g, 90%) como um óleo incolor. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para
C32H44N4O5Si, 593.3 (M+H), encontrado 593.0.
f) Metil éster do ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)- amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico [000145] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1, etapa (g) usando metil éster do ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 550 mg, 0,927 mmol). O composto do título (411 mg, 96%) é um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ (s, 1H),
9,66(s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,11 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H30N4O4, 463.2 (M+H), encontrado 463.2.
Exemplo 17
Ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0137
CN
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79/145 [000146] A uma solução de 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxilato de metila (preparado no Exemplo 16, etapa (f), 129 mg, 0,279 mmol) em 2 mL de THF/MeOH 1:1 adicionou-se NaOH 6 N (400 pL, 2,40 mmols). Depois de agitar à temperatura ambiente por 2 dias, a mistura foi tratada com 10 mL de H2O e lavada com EtOAc (3 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada até pH = 5 com ácido cítrico a 15% e extraída com EtOAc-MeOH 10:1 (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo, para produzir 119 mg (95%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,75 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,60 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 1,09 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H28N4O4, 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
Exemplo 18
Ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enilfenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0138
CN
a) Metil éster de ácido tetraidro-pirano-4-carboxílico
4-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 86/174
80/145
MeO2C
Figure BRPI0710548B1_D0139
O
NH2 [000147] O composto do título foi preparado pelo procedimento de acoplamento de Suzuki do Exemplo 16, etapa (d) usando metil éster de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado no Exemplo 16, etapa (c), 380 mg, 1,21 mmol), e 2ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (277 mg, 1,33 mmol). A cromatografia em sílica-gel (0-2% de EtOAc/DCM) produziu o composto do título (268 mg, 70%) como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C19H25NO3, 316.2 (M+H), encontrado 316.2.
b) Metil éster de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-tetraidropirano-4-carboxílico
SEM,
CN
MeO2C
O' [000148] O composto do título foi preparado pelo procedimento de acoplamento do Exemplo 1, etapa (f) usando metil éster de ácido 4-(4amino-3-ciclohex-1-enil-fenil)-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 250 mg, 0,793 mmol), e 4-ciano-1-(2-trimetil-silaniletóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (preparado no Exemplo 1, etapa (d), 266 mg, 0,872 mmol). A cromatografia em sílicagel (20% de EtOAc-hexano) produziu o composto do título (348 mg, 78%) como um óleo incolor. Espectro de massas (ESI, m/z): Calcu
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 87/174
81/145 lado para C30H40N4O5SÍ, 565.3 (M+H), encontrado 565.0.
c) Metil éster de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0140
[000149] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1, etapa (g) usando metil éster de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1enil-fenil)-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 339 mg, 0,600 mmol). O composto do título (249 mg, 95%) é um sólido amarelo-pálido. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C24H26N4O4, 435,2 (M+H), encontrado 435,2.
d) Ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3- ciclohex-1-enil-fenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0141
[000150] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 17, usando metil éster de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado na etapa anterior, 239 mg, 0,550 mmol). O composto do título (227 mg, 98%) é um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400
MHz): δ 8,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3
Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,84 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,20-2,34 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,74-1,89 (m, 4H).
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 88/174
82/145
Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C23H24N4O4, 421,2 (M+H), encontrado 421,1.
Exemplo 19 [4-(4-Carbamoil-tetraidro-piran-4-il)-2-ciclohex-1-enil-fenil]-amida do ácido
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0142
[000151] A uma solução do ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado no Exemplo 18, etapa (d), 14,5 mg, 0,0345 mmol) em 1 mL de THF adicionou-se ClCO2Me (3,6 mg, 0,038 mmol). A mistura foi resfriada até 0°C, e adicionou-se DIEA (18 pL, 0,10 mmol). Depois de aquecer até a temperatura ambiente e agitar por uma hora, a mistura foi resfriada de volta para 0°C. Adicionou-se solução concentrada de hidróxido de amônio (25 pL, 0,37 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A reação foi tratada com 30 mL de EtOAc e lavada com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (1-5 de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (4,7 mg, 32%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 12,00 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,85 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 3,82 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,19-2,34 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,82 (m, 2H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C23H25N5O3, 420,2 (M+H), encontrado 420,1.
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 89/174
83/145
Exemplo 20 [2-Ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-metil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
CN
O
HO
O' [000152] A uma mistura do ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2carbonil)-amino]-3-ciclohex-1-enil-fenil}-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado no Exemplo 18, etapa (d), 20,0 mg, 0,0476 mmol) e trietilamina (Et3N) (7,3 pL, 0,052 mmol) em 1 mL de THF a 0°C adicionouse ClCÜ2Et (3,6 mg, 0,038 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e adicionou-se NaBH4 (5,4 mg, 0,14 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente por 16 h, a mistura foi tratada com 30 mL de EtOAc e 10 mL de ácido cítrico a 10%. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (1-2% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (14 mg, 70%) como um sólido branco. 1H-RMN (1:5 CD3OD/CDCl3; 400 MHz): δ 8,24 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,72(s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,84 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,54-3,60 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,14 (m, 2H),
1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 4H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C23H26N4O3, 407,2 (M+H), encontrado 407,1.
Exemplo 21 [2-Ciclohex-1-enil-4-(4-morfolin-4-il-metil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 90/174
84/145 amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0143
CN
a) [2-ciclohex-1-enil-4-(4-formil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0144
[000153] Uma mistura de [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-metiltetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (preparada no Exemplo 20, 75,4 mg, 0,185 mmol), periodinano de Dess-Martin (157 mg, 0,369 mmol) e NaHCOs (155 mg, 1,85 mmol) em 3 mL de DCM foi agitada a 0°C por 0,5 h à temperatura ambiente por uma hora. Adicionou-se à reação 2 mL de Na2S2Os a 10% e a mistura resultante foi agitada intensamente por 5 min. A mistura foi tratada com 20 mL de H2O e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL), H2O (10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10-20% de EtOAc/DCM) para produzir o composto do título (45 mg, 60%) como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C23H24N4O3, 405,2 (M+H), encontrado 405,1.
b) [2-Ciclohex-1-enil-4-(4-morfolin-4-il-metil-tetraidro-piran-4
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 91/174
85/145 il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000154] Uma mistura de [2-ciclohex-1-enil-4-(4-formil-tetraidropiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (preparada na etapa anterior, 30,5 mg, 0,0754 mmol), morfolina (14 pL, 0,15 mmol) e boridreto de sódio (6,0 mg, 0,16 mmol) em 2 mL de DCM /THF 1:1 foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi então tratada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10-30% de EtOAc/DCM) para produzir o composto do título (28 mg, 77%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,86 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,13-2,21 (m, 6H), 1,77-1,98 (m, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C27H33N5O3, 476,3 (M+H), encontrado 476,2.
Exemplo 22 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-piran-4il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0145
a)
Ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0146
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 92/174
86/145 [000155] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 17 usando 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado no Exemplo 16, etapa (a), 531 mg, 2,00 mmols) para produzir 465 mg (92%) de um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,24 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,93 (ddd, 2H, J = 11,9, 3,8, 3,5 Hz), 3,64 (ddd, 2H, J = 11,9, 11,1, 2,3 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
b) 4-(4-Nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4-carbonitrila
NO2
NC [000156] A uma mistura do ácido 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4carboxílico (preparado na etapa anterior, 251 mg, 1,00 mmol) e sulfonamida (115 mg, 1,20 mmol) em 1 mL de sulfolano adicionou-se cloreto de tionila (80 pL, 1,10 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C por 16 h. Depois de resfriar até 0°C, a mistura foi neutralizada até pH 7 com solução 1 N de NaOH e tratada com 30 mL de EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano/DCM 3:7) para produzir o composto do título (223 mg, 96%) como um sólido amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 8,30 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,13 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
c) 4-(4-Amino-fenil)-tetraidro-pirano-4-carbonitrila nh2
NC
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 93/174
87/145 [000157] Uma mistura de 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4carbonitrila (preparada na etapa anterior, 223 mg, 0,960 mmol) e 10% de Pd/C (112 mg, 50% em peso) em 10 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (pressão do balão) por uma hora. O catalisador de Pd foi removido por filtração em Celite e o filtrado foi concentrado, para dar 195 mg (100%) do composto do título como um sólido amarelo-pálido. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C12H14N2O, 203.1 (M+H), encontrado 203,2.
d) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-tetraidro-pirano-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0147
[000158] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 16, etapa (c) usando 4-(4-amino-fenil)-tetraidro-pirano-4carbonitrila (preparada na etapa anterior, 195 mg, 0,964 mmol). A cromatografia em sílica-gel (20% de EtOAc/hexano) produziu o composto do título (166 mg, 61%) como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C12HnBrN2O, 281.0 (M+H), encontrado 281,2.
e) 2-Bromo-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-piran-4-il]-fenil- amina
Figure BRPI0710548B1_D0148
[000159] Uma mistura de 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-tetraidropirano-4-carbonitrila (preparada na etapa anterior, 141 mg, 0,500 mmol), trimetil-sililazida (133 pL,
1,00 mmol) e fluoreto de tetrabutilPetição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 94/174
88/145 amônio (65 mg, 0,25 mmol) foi agitada a 120°C por 18 h sob Ar. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com 30 mL de EtOAc e lavada com H2O (2 x 10 mL), solução aquosa de ácido cítrico a 15% (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (147 mg, 91%) como um sólido amarelopálido. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C12H14BrN5O, 324.0 (M+H), encontrado 324.1.
f) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)- tetraidro-piran-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1-(2-trimetil-silaniletóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico
HN
CN [000160] A uma mistura de 2-bromo-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetraidropiran-4-il]-fenil-amina (70,0 mg, 0,216 mmol), ácido 4,4-dimetilciclohexen-1-il-borônico (36,6 mg, 0,238 mmol) e Pd(PPh3)4 (25,0 mg, 0,0216 mmol) em 2 mL de 1,4-dioxano adicionou-se solução aquosa 2,0 M de Na2CO3 (0,85 mL, 1,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 2 dias sob Ar. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi tratada com H2O (20 mL) e lavada com EtOAc (2 x 10 mL). A mistura aquosa foi neutralizada até pH 6 com solução aquosa de ácido cítrico a 15% e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo, pra produzir 76 mg de um produto bruto de 2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-pirano-4-il]-fenilamina como um óleo marrom. O produto foi usado no próximo experimento imediatamnte, sem purificação adicional.
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 95/174
89/145 [000161] Ao produto bruto de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4(2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-piran-4-il]-fenil-amina (76 mg, cerca de 0,22 mmol) em 2,5 mL de DMF adicionou-se 4-ciano-1-(2-trimetil-silaniletóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (preparado no Exemplo 1, etapa (d), 72 mg, 0,24 mmol), PyBroP (110 mg, 0,236 mmol) e DIEA (112 pL, 0,645 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente por 2 dias, a mistura foi tratada com 20 mL de H2O e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (1-3 de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (55 mg, 4% para duas etapas) como um sólido marrompálido. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C3iH42N8OsSí,
603.3 (M+H), encontrado 602.9.
g) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)- tetraidro-piran-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico [000162] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 11, etapa (g) usando {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-(2Htetrazol-5-il)-tetraidro-piran-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1-(2trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico (preparada na etapa anterior, 51,2 mg, 0,0850 mmol). A cromatografia em sílica-gel (14% de MeOH/DCM) produziu o composto do título (17 mg, 43%) como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,73 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,09 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H28N8O2, 473,2 (M+H), encontrado 473,2.
Exemplo 23
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90/145
Ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0149
a) Metil éster de ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil)amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0150
[000163] Uma solução de metil éster de ácido 4-[4-amino-3-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico (preparado no Exemplo 16, etapa (d), 68,7 mg, 0,200 mmol), ácido 4-ciano-1Hpirrol-2-carboxílico (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981)), 40,8 mg, 0,300 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (EDCI) (57,5 mg, 0,300 mmol), hidróxi-benzotriazol (HOBt) (40,5 mg, 0,300 mmol) e DIEA (105 pL, 0,600 mmol) em 2,5 mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias sob Ar. A mistura resultante foi tratada com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 mL) e salmoura (10 mL). Depois de secar com Na2SO4 e concentrar sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (1020% de EtOAc/DCM) para produzir o composto do título (46 mg, 50%) como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado
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91/145 para C27H31N3O4, 462,2 (M+H), encontrado 462,2.
b) Ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico [000164] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 17, usando metil éster de ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-pirrol-2carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico (preparado na etapa anterior, 28,0 mg, 0,0607 mmol). O composto do título (11,1 mg, 41%) é um sólido branco. 1H-RMN (1:1 CDWCD3OD; 400 MHz): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,04 (s, 1H), 5,69 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 4H), 1,50 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 0,98 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H29N3O4, 448,2 (M+H), encontrado 448,2.
Exemplo 24 [4-(4-Carbamoil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0151
[000165] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 19, usando ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico (preparado no Exemplo 17, 13,0 mg, 0,0290 mmol). A cromatografia em sílica-gel (5% de MeOH/DCM) produziu o composto do título (4,0 mg, 31%) como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,76 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 2H), 3,68
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3,76 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 4H),
1,60 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H29N5O3, 448,2 (M+H), encontrado 448,2.
Exemplo 25 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-metil-tetraidro-piran-4-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
HO'
CN
O [000166] A uma mistura de 4-[4-[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil)amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico (preparado no Exemplo 16, etapa (f), 300 mg, 0,649 mmol) e NaBH4 (123 mg, 3,24 mmols) em 10 mL de t-BuOH a 80°C adicionou-se MeOH (1,30 mL) durante 20 min. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 32 horas sob Ar. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, e a mistura ser tratada com solução aquosa de ácido cítrico a 15% até pH 5. A mistura foi então tratada com 30 mL de H2O e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (20 mL) e salmoura (10 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel vom 2-3% de MeOH/DCM para produzir 107 mg (38%) do composto do título como um sólido branco: δ 8.19 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,75 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,08 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para
C25H30N4O3, 435,2 (M+H), encontrado 435,1.
Exemplo 26
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 99/174
93/145 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-tetraidro-piran-4il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0152
CN
a) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-formil-tetraidro-piran-4 il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0153
[000167] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 21, etapa (a) usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4hidróxi-metil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico (preparada no Exemplo 25, 40,0 mg, 0,0921 mmol) e periodinano de Dess-Martin (80,5 mg, 0,184 mmol). O composto do título (40 mg, 100%) foi obtido como um sólido branco e usado na próxima etapa sem purificação adicional. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H28N4O3, 433,2 (M+H), encontrado
433,4.
b) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-morfolin-4-il-metiltetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico [000168] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 21, etapa (b) usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4formil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2
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94/145 carboxílico (preparada na etapa anterior, 40,0 mg, 0,0921 mmol), morfolina (13 μL, 0,14 mmol) e triacetóxi-boridreto de sódio (5,2 mg, 0,14 mmol). A cromatografia em sílica-gel (10-20% de EtOAc/DCM e depois 1-2% de MeOH/DCM) produziu o composto do título (20 mg, 43%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 8H), 1,93 (m, 2H), 1,61 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,13 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C29H37N5O3, 504,3 (M+H), encontrado 504,3.
[000169] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os exemplos, conforme indicado:
Exemplo No Nome Estrutura Refer ência de Procedimento Espectro de massas
27 [2-ciclohex-1enil-4-(4hidróxitetraidro-piran4-il)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico 1 H HN'% 1 , N X / CN N O Exemplo 14, etapa (d) (ESI, m/z) Calculado para C22H24N4O3, 393,2 (M+H), en- contrado 393,1.
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Exemplo No Nome Estrutura Refer ência de Procedimento Espectro de massas
28 [2-ciclohex-1enil-4-(4dimetilcarbamoiltetraidro-piran4-il)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico 1 H HN1\ 1 N L >~CN O ' l N O Me2N Exemplo 19 (ESI, m/z) Calculado para C25H29N5O3, 448,2 (M+H), en- contrado 448,2.
29 [4-(4-Dimetilcarbamoiltetraidro-piran4-il)-2-(4,4dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico 1 H HN% A A. o Me2N Ex- N emplo 24 (ESI, m/z) Calculado para C27H33N5O3, 476,3 (M+H), en- contrado 476,2.
Exemplos 30 e 31 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(cis-4-hidróxi-cis-2,6-dimetil-tetraidro
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96/145 piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico e [2 (4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(trans-4-hidróxi-cis-2,6-dimetil-tetraidropiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0154
Figure BRPI0710548B1_D0155
[000170] Os compostos do título foram preparados como descrito no Exemplo 1, etapa (h) usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1 (etapa g)) e cis-2,6- dimetil-tetraidropiran-4ona (Monatshefte fuer Chemie, 136(7):1197-1203 (2005)).
31: Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N4O3, 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
32: Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N4O3, 449,2 (M+H), encontrado 449,2.
Exemplo 32 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidróxi-Cis-2,6-dimetil-tetraidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0156
a) 6-Bromo-2-iodo-piridin-3-il-amina
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Br
Figure BRPI0710548B1_D0157
[000171] A uma solução agitada de 6-bromo-piridin-3-il-amina (10,2 g, 0,0580 mol) e Ag2SO4 (18,1 g, 0,0580 mol) em EtOH (150 mL), sob agitação, adicionou-se I2 (7,59 g, 0,0580 mol) e a reação foi deixada agitando de um dia para o outro. Neste ponto, adicionou-se hexano (200 mL) e a mistura resultante foi filtrada através de Celite. O solvente foi removido sob vácuo, dissolvido em CHCl3 (200 mL), lavado com solução aquosa saturada de Na2S2O3 (100 mL), água (1 x 100 mL), e seco (Na2SO4). O solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc quente (100 mL), filtrado e tratado com hexanos (100 mL). A filtração deu
11,2 g (65%) de 6-bromo-2-iodo-piridin-3-il-amina como um material cristalino branco. 1H- RMN (CDCh; 400 MHz): δ 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il-amina
Figure BRPI0710548B1_D0158
Br [000172] Uma solução de 6-bromo-2-iodo-piridin-3-il-amina (como preparada na etapa anterior, 1,00 g, 3,35 mmols) em tolueno (27 mL) e EtOH (13,5 mL) foi tratada com solução aquosa 2,0 M de Na2CO3 (13,4 mL, 26,8 mmols) e ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1-enil-borônico (567 mg, 3,68 mmols). A mistura foi desgaseificada por intermédio de ultrasom, colocada sob Ar, tratada com Pd(PPh3)4 (271 mg, 0,234 mmol), e aquecida até 80°C por 5 h. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2 x 50 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (1 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia em sílica-gel do resíduo em uma coluna VariPetição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 104/174
98/145 an MegaBond Elut de 50 g com 10% de EtOAc/hexano produziu 668 mg (71%) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il-amina como um sólido bronzeado. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,95 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,99 (s, 6H).
c) [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida do ácido 4ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0159
[000173] O composto do título foi preparado a partir de 6-bromo-2(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il-amina (como preparada na etapa anterior, 60 mg, 0,21 mmol), 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (como preparado no Exemplo 1, etapa (d), 91,0 mg, 0,290 mmol), PyBroP (157 mg, 0,330 mmol) e
DIEA (91,0 pL, 0,520 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa (f) (84 mg, 78%). 1H-RMN (CDCfe; 400 MHz): δ 9,91 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (m, 2H),
1,62 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,12 (s, 6H), 0,98 (m, 2H).
d) [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida o ácido 5ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0160
[000174] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico (como
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99/145 preparado na etapa anterior) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa (g). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,04-5,99 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,61 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,09 (s, 6H).
Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para CwHwBrN5O, 400,1 (M+H), encontrado 400,0.
e) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidróxi-cis-2,6-dimetil-tetraidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000175] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)piridin-3-il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior) e cis-2,6- dimetil-tertaidopiran-4-ona (Monatshefte fuer Chemie, 136(7):1197-1203 (2005)).
[000176] Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para
C25H31N5O3, 450.2 (M+H), encontrado 450.2.
Exemplo 33 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-piridin-3il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0161
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-
3-il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 32, etapa (d)) e tetraidropiran-4-ona. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H27N5O3, 422,2 (M+H), encontrado
422,2.
Exemplo 34
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 106/174
100/145 [2-Ciclohex-1-enil-4-(4-metanossulfonil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0162
[000177] A uma mistura de [2-ciclohex-1-enil-4-(4-hidróxi-tetraidropiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 27, 75 mg, 0,19 mmol) e metil-sulfinato de sódio (195 mg, 1,90 mmol) em 4 mL de metanol adicionou-se 0,28 mL (3,80 mmols) de TFA. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 70°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi fracionado entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparatória em sílica-gel (20% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto do título como um óleo marrom-claro (18 mg, 21%). 1H-RMN (CDCh; 400
MHz): δ 9,64 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,0), 7,71 (s, 1H), 7,33 (m, 1H),
7,23 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,87 (s, 1H), 3,90-3,81 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 4H), 2,07-1,79 (m, 8H).
Exemplo 35 [4-(1-Acetil-4-hidróxi-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0163
CN
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101/145 [000178] O composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 11, usando ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 1, etapa (g), 80,0 mg, 0,200 mmol) e 1-acetilpiperidin-4-ona (123 pL, 1,00 mmol). A cromatografia em sílica-gel (25% de MeOH/DCM) produziu o composto do título (59,1 mg, 64%) como um óleo incolor. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,18 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,74 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,91-2,10 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,09 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H31N5O3, 462,2 (M+H), encontrado 462,0.
[000179] Os seguintes exemplos são produzidos de acordo com os procedimentos de exemplos anteriores com os reagentes correspondentes, como indicado na tabela abaixo:
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
36 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[4-(2-pirrolidin-1il-etil-amino)tetraidro-piran-4il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico u O Yçcí-· NC /7 Exemplo 4 ,/NH2
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102/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
37 [4-[4-(2-Acetilamino-etil-amino)tetraidro-piran-4il]-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico u O NC Í J Exemplo 4 nh2 HNT
H V^N' r\
O H
38 {4-[4-(2-Acetilamino-etil-amino)tetraidro-piran-4il]-2-ciclohex-1enil-fenil}-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico H O Λ N / NC H N N OH NH if''] Exemplo 4 H X']f'^^'''''NH2 O
39 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[4-(2-metóxi-etilamino)-tetraidropiran-4-il]-fenil}amida do ácido 4ciano-1H-pirrol-2carboxílico H ? , nh NC Λζθ Exemplo 1, etapas (f), (h); Exemplo 4 H <N O N^^ OH (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981)); nh2 O^ 1
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103/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
40 [4-[4-(4-Acetilpiperazin-1-il)tetraidro-piran-4il]-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O / N M NC [| O^ 'JH (['f''- L\/N^ O Exemplo 4 H O N
41 [4-(4-amino-1,1dioxo-hexaidro1Ã6-tiopiran-4-il)2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O NxA. NC í h2n jh s O O Exemplo 12; Exemplo 4 NH4OH
42 [4-(4-dimetilamino-1,1-dioxohexaidro-1À6tiopiran-4-il)-2(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H- H O NxA. NC í ''Ν'''' 1 jh . S O O Exemplo 12; Exemplo 4 HNMe2
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104/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
imidazol-2carboxílico
43 [4-(1-Acetil-4dimetil-aminopiperidin-4-il)-2(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O 7N X NC [l 1 NH \^N^ O Exemplo 35; Exemplo 4 HNMe2
44 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[4-(2-pirrolidin-1il-etóxi)-tetraidropiran-4-il]-fenil}amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O nc 1 o^ :TO' Exemplo 2 ho^-O
45 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[4-(2-pirrolidin-1il-etóxi)-tetraidropiran-4-il]-fenil}amida do ácido 4- H O NC [f O^ JH Exemplo 1, etapas (f), (h); Exemplo 2 H ^N O N^^^ OH (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981));
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
ciano-1H-pirrol-2carboxílico Ho~O
46 [4-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)tetraidro-piran-4il]-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Hpirrol-2carboxílico H O 0-//-0(- NC Exemplo 1, etapas (f), (h); Exemplo 2 H fN P (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981)); HO^-N-
1 N
47 {2-(4-Metilpiperidin-1-il)-4[4-(2-pirrolidin-1il-etil-amino)tetraidro-piran-4il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O ÂZ Λ N / NC [l O^n' H NH \/O Exemplo 1, etapas (f)-(h); Exemplo 4 NH2 Br (US 200513102 2 A1); O_nh2
48 [4-[4-(2-Dimetilamino-etil-amino)tetraidro-piran-4il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-amida do H O Λ N / NC 0 -n^n H \IH \xo Exemplo 1, etapas (f)-(h); Exemplo 4 nh2 ('''f' Br (US 200513102 2 A1);
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Ex Nome
No ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico [4-[4-(2-Dimetil49 amino-etóxi)tetraidro-piran-4il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico {2-(4-Metil50 piperidin-1-il)-4[4-(2-pirrolidin-1il-etóxi)-tetraidropiran-4-il]-fenil}amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico [4-(4-Aminotetraidro-piran-4il)-2-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]-amida do
Estrutura
Figure BRPI0710548B1_D0164
Figure BRPI0710548B1_D0165
Figure BRPI0710548B1_D0166
Referência de Procedimento
Reagentes
''^''-''NH2
Exemplo NH2
1, etapas Br
(f)-(h); (US
Exemplo 200513102
2 2 A1);
-^OH
Exemplo 1, etapas (f)-(h);
Exemplo 2
Exemplo 1, Etapas (f)-(h);
Exemplo
Figure BRPI0710548B1_D0167
Br (US
200513102
A1);
Figure BRPI0710548B1_D0168
Figure BRPI0710548B1_D0169
Br (US
200513102
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico 4 2 A1); NH4QH
52 [4-(4-Dimetilamino-tetraidropiran-4-il)-2-(4metil-piperidin-1il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H Q /V^nh y-N a^n^a NC \l-J--\ V-O Exemplo 1, Etapas (f)-(h); Exemplo 4 NH2 ΑΆ Br (US 200513102 2 A1); HNMe2
53 [2-(4-Metilpiperidin-1-il)-4(4-pirrolidin-1-iltetraidro-piran-4il)-fenil]-amida do ácido 4-cano-1Himidazol-2carboxílico H O /n /x/Nx/ NC Qn-L· \q Exemplo 1, Etapas (f)-(h); Exemplo 4 NH2 ΑΆ <jc Br (US 200513102 2 A1); Cnh
54 [4-(1,1-Dioxo-4pirrolidin-1-ilhexaidro-1À6tiopiran-4-il)-2-(4metil-piperidin-1il)-fenil]-amida do H q : · rr /N À/ΝΑ NC \X ÇnJL\ S Q q Exemplo 1, Etapas (f)-(h); Exemplo 12 A Br (US 200513102 2 A1);
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico Exemplo 4 O 0 MCPBA; C/NH
55 [4-(1-Acetil-4pirrolidin-1-ilpiperidin-4-il)-2(4-metil-piperidin1-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico H O ry vn Á/Ny NC ί J QX \n O Exemplo 1, Etapas (f)-(h); Exemplo 4 NH2 /x/ Br (US 200513102 2 A1); O ô O^\ C/NH
56 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-pirrolidin-1-ilmetil-tetraidropiran-4-il)-fenil]amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O a'rxr NC Xj r- N ί / í ) XO Exemplo 26, etapa (b) C/NH
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109/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
57 [4-(4-Dimetilamino-metiltetraidro-piran-4il)-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O , V'N NC í T —N 1 1 \ Exemplo 26, etapa (b) HNMe2
58 [4-(4-Dimetilamino-metil-1,1dioxo-hexaidro1À6-tiopiran-4-il)2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O N NH q-N NC N ( / \ S O O Exemplo 16; etapa (a); Ex- emplo 12; Ex- emplo 16, Etapas (b)-(f); Exemplo 25; Ex- emplo 26, etapas (a)-(b) CO2Me 0 (Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 47(1-2), 157-64 (1990)); MCPBA; HNMe2
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
59 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-hidróxi-2,6dimetil-tetraidrotiopiran-4-il)-fenil]amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O AV a n ΑΑΆ NC 7 U Toh X^s^X Ex. 1, etapa (h) O A Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Sbornik, No. 2 (Kislorodsoderzhas hchie Geterotsikly), 174-80, (1970)
60 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-hidróxi-2,6dimetil-1,1-dioxohexaidro-1X6tiopiran-4-il)-fenil]amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O NC ÍJ /.^oh ^sV o \ Ex. 1, etapa (h) O A O xo Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72, (1975).
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111/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
61 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(3-hidróxi-8,8dioxo-8/6-tiabiciclo-[3.2.1]oct3-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico <Ah NC \Z- .-.. OH O) o=s^ II O Ex. 1, etapa (h) O O=S^ II O Heterocy- cles 13 (Spec.Issu e), 293-6, (1979),
62 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(3-hidróxi-8-metil8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico u O NC U ZxV 0H ^N ^ Ex. 1, etapa (h) O
63 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-hidróxi-1,2,6trimetil-piperidin4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico H O n7nh NC ,—-Uoh /N \ Ex. 1, etapa (h) O Z N^ Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
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112/145
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
64 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-hidróxi1,2,2,6,6pentametilpiperidin-4-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O NC \—Loh N Ex. 1, etapa (h) O 7n^ EP 729947
65 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[4-(2-metóxi-etolamino)-2,6dimetil-1,1-dioxohexaidro-1X6tiopiran-4-il]-fenil}amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O <Λη cf NC ( J VH y N^OMe O S O ' Ex. 1, etapa (h) O A dAb Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72. (1975). z./OMe H2N
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
66 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4[1,2,2,6,6pentametil4-(2-morfolin-4-iletil-amino)piperidin-4-il]fenil}-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O Jn ^1 H \/—n A \ nA /NA O Ex. 1, etapa (h) O 7n^ EP 729947 p~O nA1 h2n
67 Metal ester do ácido 3-{4-[4-[(4- Ciano-1Himidazol-2carbonil)-amino]- 3- (4,4-dimetilciclohex-1-enil)fenil]-1,2,6trimetil-piperidin- 4- il-amino}propiônico H O - a n J^A-a NC \\\ H -- N \ CO2Me /N^\ Ex. 1, etapa (h) O /N \ Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950) O /-A^OMe H2N
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
68 (2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4{2,6-dimetil-4-[2(4-metil-piperazin1-il)-etil-amino]1,1-dioxohexaidro-1X6tiopiran-4-il}-fenil)amida do ácido 4ciano-1Himidazol-2carboxílico H O Aa.....a NC í d ---U-N N O ' V-N^ Ex. 1, etapa (h) O A cAb Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72. (1975). h2n n
69 [2-Ciclohex-1enil-4-(4-hidróxi- 1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico H O N NH An NC U /-LOH N ~d Ex. 14, etapa (d) O zna; Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
70 {2-Ciclohex-1enil-4-[1,2,6trimetil-4-(2morfolin-4-iletóxi)-piperidin-4il]-fenil}-amida do H O N - n /AAvA NC [í T A—Np Ex. 14, etapa (d) Ex. 2 O /N \ Journal of Organic Chemistry,
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico 15 337-42, (1950) (''o HO^N^
71 {2-Ciclohex-1enil-4-[1,2,6trimetil-4-(2pirrolidin-1-iletóxi)-piperidin-4il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2carboxílico u O N Nh P| Vn NC O n 'Λ N Ex. 14, etapa (d) Ex. 2 o /N\ Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950) HO^O
72 (2-Ciclohex-1enil-4-{4-[2-(1,1dioxo-1/6tiomorfolin-4-il)etóxi]-1,2,6trimetil-piperidin4-il}-fenil)-amida do ácido 4-ciano1H-imidazol-2carboxílico H 0 NC AJ aX 0 Ex. 14, etapa (d) Ex. 2 o /N \ Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950) f^SO2 h2n n (ChemPacific)
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Exemplo 73 [4-(4-Amino-metil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0170
a) 4-(4-Nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0171
[000180] Uma pasta fluida de NaH (95%, seco, 2,4 eq) em DMSO é tratada com 4-(nitro-fenil)-acetonitrila (1 eq) em parcelas e agitada à temperatura ambiente até cessar a evolução de H2. A mistura é tratada com 1-bromo-2-(2-bromo-etóxi)-etano (1,2 eq) e agitada a 70°C por 3 horas. A solução é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com um solvente apropriado, para produzir o composto do título.
b) C-[4-(4-Nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il]-metil-amina
Figure BRPI0710548B1_D0172
[000181] Uma solução de 4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-pirano-4carbonitrila (como preparada na etapa anterior) em THF é tratada com ZrCl4 e NaBH4 (Synthesis, (12), 995-6 (1988)) à temperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por
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117/145 cromatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
c) Terc-butil éster de ácido[4-(4-Nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]carbâmico
Figure BRPI0710548B1_D0173
[000182] Uma solução de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il]metil-amina (como preparada na etapa anterior) em THF é tratada com BOC2O à temperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
d) [4-(4-Amino-metil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)- fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000183] O composto do título é preparado a partir de [4-(4-nitrofenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]-carbamato de t-butila (como preparado na etapa anterior), de acordo com o procedimento do Exemplo 22, etapa (c), e Exemplo 1, etapas (e)-(g).
Exemplo 74 [4-(4-Carbamoil-1,1 -dioxo-hexaidro-1À6tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0174
a) 4-(4-Nitro-fenil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1À6-tiopirano-4-carbonitrila
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118/145
Figure BRPI0710548B1_D0175
[000184] O composto do título é preparado a partir de 4-(nitro-fenil)acetonitrila e 1-bromo-2-(2-bromo-etanossulfonil)-etano, de acordo com o procedimento do Exemplo 73, etapa (a).
b) Amida do ácido 4-(4-Nitro-fenil)-1,1-dioxo-hexaidro-1À6-tiopirano-4carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0176
[000185] Uma solução de 4-(4-nitro-fenil)-1,1-dioxo-hexaidro-1À6tiopirano-4-carbonitrila (como preparada na etapa anterior) em etanol e água é tratada com NaBOs (Synthetic Communications, 20(4), 563-71, (1990)). A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cormatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
c) [4-(4-Carbamoil-1,1 -dioxo-hexaidro-1À6tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000186] O composto do título foi preparado a partir de amida do ácido 4-(4-nitro-fenil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1À6-tiopirano-4-carboxílico (como preparada na etapa anterior), de acordo com o procedimento do Exemplo 22, etapa (c), and Exemplo 1, etapas (e)-(g).
Exemplo 75 (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-{4-[(2-metóxi-etil-amino)-metil]tetraidro-piran-4-il}-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0177
Figure BRPI0710548B1_D0178
a) (2-Metóxi-etil)-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]-amina
Figure BRPI0710548B1_D0179
Figure BRPI0710548B1_D0180
[000187] Uma solução de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il]metil-amina (como preparada no Exemplo 73, etapa (b)) em THF é tratada com 1-bromo-2-metóxi-etano e TEA. A mistura é diluída com
EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
b) (2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-{4-[(2-metóxi-etil-amino)-metil]tetraidro-piran-4-il}-fenil)-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico [000188] O composto do título é preparado a partir de (2-metóxietil)-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]-amina (como preparada na etapa anterior), de acordo com o procedimento do Exemplo 22, etapa (c), e Exemplo 1, etapas (e)-(g).
Exemplo 76 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-metil-amino-metil-tetraidro-piran-4il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0181
a) Metil-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]-amina
Figure BRPI0710548B1_D0182
[000189] Uma solução de C-[4-(4-nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il]metil-amina (como preparada no Exemplo 73, etapa (b)) em DCM é tratada com formaldeído de acordo com o procedimento da literatura encontrado em J. Org. Chem., 61:3849-3862, (1996). A mistura é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
b) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-metil-amino-metiltetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico [000190] O composto do título é preparado a partir de metil-[4-(4nitro-fenil)-tetraidro-piran-4-il-metil]-amina (como preparada na etapa anterior), de acordo com os procedimentos do Exemplo 22, etapa (c), e Exemplo 1, etapas (e)-(g).
Exemplo 77 [4-(1-Acetil-4-metil-amino-metil-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0183
Figure BRPI0710548B1_D0184
a) 4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0185
[000191] O composto do título é preparado a partir de 4-(nitro-fenil)acetonitrile e cloridrato de mecloretamina, de acordo com o procedimento do Exemplo 73, etapa (a).
b) 1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0186
Figure BRPI0710548B1_D0187
[000192] Uma solução de 4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonitrila (como preparada na etapa anterior) em CH2Cl2 é tratada com CHsCOCl e DIEA. A mistura é lavada com água, e a camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel com o solvente apropriado, para produzir o composto do título.
c) Ácido 1-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0188
[000193] Uma solução de 1-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4carbonitrila (como preparada na etapa anterior) em EtOH e solução aquosa de NaOH é aquecida até o refluxo. A mistura é tratada com solução aquosa de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em fase reversa, para produzir o composto do título.
d) [4-(1-Acetil-4-metil-amino-metil-piperidin-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-
1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000194] O composto do título é preparado a partir de ácido 1acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxílico (como preparado na etapa anterior), de acordo com os procedimentos do Exemplo 20, do Exemplo 21, etapas (a)-(b), Exemplo 22, etapas (c)-(d), e Exemplo 1, etapas (e)-(g).
Exemplo 78
Amida do ácido 4-ciano-4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-
3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0189
Figure BRPI0710548B1_D0190
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a) Amida do ácido 4-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-1-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0191
O nh2 [000195] O composto do título é preparado a partir de 4-(4-nitrofenil)-piperidin-4-carbonitrila (como preparada no Exemplo 77, etapa (a)), usando cloro-formiato de 4-nitro-fenila e amônea em 1,4-dioxano, de acordo com o procedimento descrito em QSAR & Combinatorial Science, 23(10):854-858 (2004).
b) Amida do ácido 4-ciano-4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-piperidin-1carboxílico [000196] O composto do título é preparado a partir de amida do ácido 4-ciano-4-(4-nitro-fenil)-piperidin-1-carboxílico (como preparada na etapa anterior), de acordo com os procedimentos no Exemplo 22, etapa (c) e Exemplo 1, etapas (e)-(g).
[000197] Os seguintes exemplos são produzidos de acordo com os procedimentos dos exemplos anteriores com os reagentes correspondentes, como indicado na tabela abaixo:
Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
79 [4-[(4-Acetil-aminometil)-tetraidropiran-4-il]-2-(4,4dietil-ciclohex-1enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano- H O \ N NC L xJ oT/'''''ί ^HN^O Ex. 73, etapas (a)-(c); Ex. 22, etapa (c) e Ex. 1, O O (WO
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
1H-imidazol-2carboxílico etapas (e)-(g) 20050637 05)
80 [4-(1-Acetyl-4metil-amino-metilpiperidin-4-il)-2(4,4-dietil-ciclohex1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano1H-pirrol-2carboxílico NC Ex. 77, etapas (a) e (b) O O (WO 20050637 05) H O NC (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981))
H \^N \
O
81 [2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-4(4-metil-aminometil-1,1-dioxohexaidro-ΐλ6tiopiran-4-il)-fenil]amida do ácido 4ciano-1H-imidazol2-carboxílico H O VN / NC [l °C O NH H ^Nx Ex. 74, etapa (a) ; Ex. 73, etapa (b) -(d); Ex. 76, etapa (a)
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Exemplo 82 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-tetraidropiran-4-il]-piridin-3-il}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
NC
Figure BRPI0710548B1_D0192
a) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)piridin-3-il]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0193
[000198] O composto do título foi preparado a partir de [6-bromo-2(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-pyridin-3-il]-amida do ácido 5-ciano-1Himidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 32, etapa (d)) e tetraidro-piran-4-ona de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa (h).
b) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-tetraidropiran-4-il]-piridin-3-il}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000199] O composto do título é preparado a partir de [2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-piridin-3-il]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada na etapa anterior) e N-metil-piperazina, de acordo com o procedimento do Exemplo 4.
[000200] Os seguintes exemplos são produzidos de acordo com os procedimentos dos exemplos anteriores com os reagentes correspondentes, como indicado na tabela abaixo:
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Ex No Nome Estrutura Referência de Procedimento Reagentes
83 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1 -enil)-6-[4(2-morfolin-4-il-etilamino)-tetraidropiran-4-il]-piridin-3il}-amida do ácido 4ciano-1H-imidazol-2carboxílico h o Χςχ nc ÇX oq>h N 0 Exemplo 82 ^''B(OH)2 (Combi- Blocks) oy Ú/^^'''NH2
84 {2-(4,4-Dietilciclohex-1-enil)-6-[4(3-dimetil-aminopropóxi)-tetraidropiran-4-il]-piridin-3il}-amida do ácido 4ciano-1H-imidazol-2carboxílico H O X nc çx OO \___„NMe2 Exemplo 82, etapa (a); Ex. 2 O O (WO 200506370 5) HO NMe2
85 {2-(4,4-Dimetilciclohex-1-enil)-6-[4(4-etil-piperazin-1-il)tetraidro-piran-4-il]piridin-3-il}-amida do ácido 4-ciano-1H- imidazol-2carboxílico H 0 X nh /x NC X n \ \ \ NEt O Ex. 82 ^''B(OH)2 (Combi- Blocks) Et ô N H
Exemplo 86 [2-(4-Metil-piperidin-1-il)-4-(4-pirrolidin-1-il-metil-tetraidro-piran-4-il)
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127/145 fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0194
a) Metil éster de ácido 4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenil]tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0195
[000201] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 16, etapa (a), usando metil éster de ácido tetraidro-pirano-4carboxílico e 1-(5-bromo-2-nitro-fenil)-4-metil-piperidina (US 2005131022 A1).
b) Metil éster de ácido 4-[4-Amino-3-(4-metil-piperidin-1-il)fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0196
[000202] O composto do título é preparado pelo procedimento de reação do Exemplo 16, etapa (b), usando metil éster de ácido 4-[3-(4metil-piperidin-1-il)-4-nitro-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico (como preparado na etapa anterior).
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c) Metil éster de ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi- metil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0197
[000203] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 16, etapa (e), usando metil éster de ácido 4-[4-amino-3-(4metil-piperidin-1-il)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico (como preparado na etapa anterior) e 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1Himidazol-2-carboxilato de potássio (como preparado no Exemplo 1, etapa (d)).
d) Metil éster de ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)- amino]-3-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0198
[000204] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 16, etapa (f), usando metil éster de ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(4-metilpiperidin-1-il)-fenil]-tetraidro-pirano-4-carboxílico (como preparado na etapa anterior).
e) [4-(4-Hidróxi-metil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1- il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0199
CN [000205] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 25, usando metil éster de ácido 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2carbonil)-amino]-3-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-tetraidro-pirano-4carboxílico (como preparado na etapa anterior).
f) [4-(4-Formil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4-metil-piperidin-1-il)- fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0200
[000206] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 26, etapa (a), usando [4-(4-hidróxi-metil-tetraidro-piran-4-il)-2(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (como preparada na etapa anterior).
g) [2-(4-Metil-piperidin-1-il)-4-(4-pirrolidin-1-il-metil-tetraidro- piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000207] O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 26, etapa (b), usando [4-(4-formil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico (como preparada na etapa anterior) e pirrolidina.
Exemplo 87 [4-(4-Ciano-1,1 -dioxo-hexaidro-1 À6-tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-
1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0201
a) 4-(4-Nitro-fenil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 X6-tiopirano-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0202
[000208] Uma pasta fluida de NaH (71,4 mg, 1,79 mmol, dispersão a 60%) em DMSO (3 mL) e THF (1 mL) foi tratada com (4-nitro-fenil)acetonitrila sólida (121 mg, 0,744 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 3 min. Uma solução de 1-bromo-2-(2-bromoetanossulfonil)-etano (250 mg, 0,893 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida até 70°C por 1,5 h. A mistura foi fracionada entre EtOAc (100 mL) e água (75 mL), e adicionou-se salmoura (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia em silica-gel do resíduo em uma coluna Isolute SPE de 20 g com 10-50% de EtOAc/hexano produziu o composto do título (205 mg, 98%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 8,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,542,44 (m, 2H).
b) 4-(4-Amino-fenil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 À6-tiopirano-4carbonitrila
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Figure BRPI0710548B1_D0203
nh2 ;s; O xq [000209] Uma suspensão de 4-(4-nitro-fenil)-1,1-dioxo-hexaidro1X6-tiopirano-4-carbonitrila (205 mg, 0,731 mmol, como preparada na etapa anterior) em EtQH (5 mL) e água (5 mL) foi tratada com NH4Cl sólido (204 mg, 3,66 mmols) e Fe em pó (392 mg, 7,31 mmols), e aquecida até 50°C por 1.5 h. A mistura resfriada foi filtrada através de Celite, e a torta do filtro foi lavada com MeQH. Qs solventes foram evaporados sob vácuo. Q resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EtQAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSQ4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia do resíduo em sílica-gel do resíduo em uma coluna Varian MegaBond Elut SPE de 50 g com 50% de EtQAc/hexano produziu o composto do título (114 mg, 62%) como um sólido amarelo-pálido. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C12H14N2Q2S, 251.1 (M+H), encontrado 251.2.
c) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-1,1-dioxo-hexaidro-1X6-tiopirano-4- carbonitrila
Br nh2 [000210] Uma solução de 4-(4-amino-fenil)-1,1-dioxo-hexaidro-1X6tiopirano-4-carbonitrila (114 mg, 0,455 mmol, como preparada na etapa anterior) em CH2Cl2 (15 mL) foi resfriada até 0°C, tratada com NBS sólida (77,0 mg, 0,433 mmol) e agitada nesta temperatura por 30 min. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCQs (1 x 20 mL). A camada aquosa foi extraída com
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CH2CI2 (1 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia em sílica-gel do resíduo em uma coIuna Varian MegaBond EIut SPE de 50 g com 50% de EtOAc-hexano produziu o composto do título (136 mg, 90%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCh; 400 MHz): δ 7,53 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,404,15 (br s, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,26-3,11 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 2H).
d) 4-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-1,1 -dioxo-hexaidro-
À6-tiopirano-4-carbonitrila
Figure BRPI0710548B1_D0204
[000211] Uma solução de 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-1,1-dioxohexaidro-1X6-tiopirano-4-carbonitrila (109 mg, 0,332 mmol, como preparada na etapa anterior) em DMF (4 mL) foi tratada com 2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (94,1 mg, 0,398 mmol) e solução aquosa de Na2CO3 (1,32 mL, 2,66 mmol, 2,0 M). A mistura foi desgaseificada por intermédio de ultra-som, colocada sob Ar, tratada com Pd(dppf)Cl2 (24,3 mg, 0,034 mmol), e aquecida até 60°C por 24 h. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica-gel em uma coluna Isolute SPE de 50 g (sistema FlashMaster) com 25% de EtOAc-hexano produziu o composto do título (119 mg, 100%) como um sólido branco. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para
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C20H26N2O2S, 359.2 (M+H), encontrado 359.3.
e) [4-(4-Ciano-1,1-dioxo-hexaidro-1X6-tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0205
[000212] Uma solução de 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-1,1-dioxo-hexaidro-1X6-tiopirano-4-carbonitrila (119 mg, 0,332 mmol, como preparada na etapa anterior) e 4-ciano-1-(2-trimetil-silaniletóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potássio (123 mg, 0,398 mmol, como preparado no Exemplo 1, etapa (d)) em CH2Cl2 (10 mL) foi tratada com PyBroP (217 mg, 0,465 mmol) e DIEA (231 pL, 1,33 mmol) à temperatura ambiente por 45 min. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 x 30 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia em sílica-gel do resíduo em uma coluna Isolute SPE de 20 g (sistema FlashMaster) com 10-25% de EtOAc-hexano produziu o composto do título (193 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C3iH4iN5O4SSí, 608.3 (M+H), encontrado 608.3.
f) [4-(4-Ciano-1,1-dioxo-hexaidro-1À6-tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil- ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [000213] Uma solução de [4-(4-ciano-1,1-dioxo-hexaidro-1X6tiopiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4ciano-1-(2-trimetil-silanil-etóxi-metil)-1H-imidazol-2-carboxílico (193
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134/145 mg, 0,318 mmol, como preparada na etapa anterior) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com TFA (2 mL) e agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Adicionou-se EtOH (5 mL), e a mistura foi concentrada até secar. O resíduo foi captado em CH2Cl2 e lavado cuidadosamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 x).
A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 x), e as camadas aquosas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo. A cromatografia em sílica-gel do resíduo em uma coluna Isolute SPE de 20 g (sistema FlashMaster) com 25-50% de EtOAc-hexano produziu o composto do título (50,4 mg, 33%) como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,85-5,80 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,13 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C25H27N5O3S, 478,2 (M+H), encontrado 478,2.
Exemplo 88 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-tetraidropiran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0206
[000214] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g), e 2,2,6,6-tetrametil tetraidropiran-4-ona (WO 2005012220). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
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135/145
7,98 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
5,74 (br s, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,56-1,58 (m, 8H), 1,56 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
Exemplo 89 [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-1-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0207
[000215] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g), e 1-metóxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona (WO 9854174). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,21(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
5,75 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 1,72 (s, 6H),
1,61 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C29H39N5O3, 506,3 (M+H), encontrado 506,3. Exemplo 90 {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-hidróxi-1-(2,2,2-triflúor-etil)piperidin-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0208
F3C [000216] O composto do título foi preparado como descrito no ExPetição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 142/174
136/145 emplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g), e 1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4ona (WO 9621452). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 12, 9 (br s, 1H),
9,62 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J =
8,4, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,73 (br s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,91-3,23 (m, 4H), 1,93- 2,32 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,08 (s, 6H).
Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H30F3N5O2, 502,5 (M+H), encontrado 502,2.
Exemplo 91 {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-1-(2,2,2triflúor-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico
OH I
CN
CF3 1
a) 2,2,6,6-Tetrametil-1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-ona cf3 3 [000217] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametil-1-(2,2,2-triflúor-etil)piperidin-4-ol (780 mg, 3,25 mmol; J. Phys. Org. Chem., 16(3), 175182 (2003)) em DCM (50 mL), periodinano de Dess-Martin (1,6 g, 3,2 mmol; Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)) adicionou-se em parcelas a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas, diluída como solução saturada de NaHCO3 (50 mL)
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137/145 e extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica (10-50% de EtOAc/hexano) para obter o composto do título (309 mg, 40%). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C11H18F3N, 238,1 (M+H), encontrado 238,0.
b) {2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-1(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico [000218] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g), e 2,2,6,6-tetrametil-1-(2,2,2triflúor-etil)-piperidin-4-ona (como preparada acima). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J =
8,4, 2,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,73 (br s, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,28- 2,36 (m, 4H), 2,08 (m, 4H), 1,73 (s, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,42 (m, 6H), 1,08 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C30H38F3N5O2, 558,3 (M+H), encontrado 558,0.
Exemplo 92 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(3-hidróxi-8-oxa-biciclo-[3.2.1 ]oct-3-il)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0209
[000219] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g)) e 8-oxa-biciclo-[3,2,1]octan-3-ona
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138/145 (Liebigs Annalen der Chemie, (1), 1-5 (1987)). 1H-RMN (CDCh; 400
MHz): δ 11,69 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,79-5,74 (m, 1H), 4,58-4,50 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,322,25 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,10 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C26H30N4O3, 447,2 (M+H), encontrado 447,1.
Exemplo 93 [2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(3-hidróxi-1,5-dimetil-8-oxa-biciclo- [3.2.1]oct-3-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Figure BRPI0710548B1_D0210
[000220] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1, etapa (h), usando [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 1, etapa (g)) e 1,5-dimetil-8-oxa-biciclo- [3,2,1]octan-3-ona (J. Org. Chem., 64(10), 3398-3408 (1999)), 1H-
RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 14,25 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 4H), 1,53 -1,47 (m, 4H), 1,23 (s, 6H), 1,00 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C28H34N4O3,
475.2 (M+1), encontrado 475,1.
Exemplo 94 [4-(3-Ciano-1,5-dimetil-8-oxa-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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139/145
Figure BRPI0710548B1_D0211
O
NC
O
N H NH N CN
Figure BRPI0710548B1_D0212
[000221] A uma pasta fluida de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(3hidróxi-1,5-dimetil-8-oxa-biciclo-[3,2,1]oct-3-il)-fenil]-amida do ácido 4ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (21 mg, 0,044 mmol, como preparada no Exemplo 93) em 1 mL de DCM a 0°C adicionou-se TMSCN (25 pL, 0,19 mmol), e em seguida, SnCl4 (4 mg, 0,01 mmol) dissolvido em 0,08 mL de DCM. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e tratada novamente com 25 pL de TMSCN e depois SnCl4 (8 mg, 0,02 mmol) em 0,2 mL de DCM. Depois de a reação ficar homogênea, adicionou-se 1 mL de MeOH e em seguida 2 mL de água. A mistura foi agitada por 5 min, adicionou-se CHCh (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo duas vezes por TLC preparatória (5% de MeOH-CHCl3, e depois 50% de EtOAc-hexanos) produziu o composto do título (6 mg, 28%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 5,66-5,64 (m, 1H), 2,80-2,56 (m, 4H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,25 (s, 1H), 0,98 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para
C29H33N5O2
484,2 (M+1), encontrado 484,0.
Exemplo 95 [4-(4-Ciano-2,2,6,6-tetrametil-tetraidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
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Figure BRPI0710548B1_D0213
[000222] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 94, usando [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(4-hidróxi-2,2,6,6tetra-metil-tetraidro-piran-4-il)-fenil]-amida do ácido 4-ciano-1Himidazol-2-carboxílico (como preparada no Exemplo 88): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,52 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 8H), 1,45 (s, 6H), 1,25 (s, 6H). Espectro de massas (ESI, m/z): Calculado para C29H35N5O2,
486,2 (M+H), encontrado 486,2.
IV. Resultados
Imunoensaio de Competição por Polarização de Fluorescência [000223] Um imunoensaio de competição por polarização de imunofluorescência para autofosforilação foi usado para determinar a potência para a inibição de c-fms apresentada por compostos da Fórmula I selecionados. O ensaio foi realizado em microplacas pretas com 96 cavidades (LJL BioSystems). O tampão do ensaio foi N-(2-hidróxi-etil)piperazina-N'-(2-ácido etanossulfônico) (HEPES) 100 mM, pH 7,5, 1,4ditio-DL-treitol (DTT) 1 mM, 0,01% (v/v) de Tween-20. Os compostos foram diluídos em tampão de ensaio contendo 4% de sulfóxido de dimetila (DMSO) logo antes do ensaio. A cada cavidade, foram adicionados 5 μL de composto, e em seguida, adição de 3 μL de uma mistura contendo c-fms 33 nM (Johnson & Johnson PRD) e MgCl2 16,7 mM (Sigma) no tampão do ensaio. A reação de cinase foi iniciada adicionando 2 μL de ATP 5 mM (Sigma) em tampão de ensaio. As concentrações finais no ensaio foram c-fms 10 nM, ATP 1 mM, MgCl2 5
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141/145 mM, 2% de DMSO. As reações de controle foram operadas em cada placa: em cavidades de controle positivo e negativo, tampão de ensaio (feito 4% em DMSO) foi substituído pelo composto; além disso, os cavidades de controle positivo receberam 1,2 pL de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) 50 mM.
[000224] As placas foram incubadas à temperatura ambiente por 45 min. No final da incubação, a reação foi interrompida rapidamente com 1,2 pL de EDTA 50 mM (EDTA não foi adicionado aos cavidades de controle positivo neste ponto; vide acima). Depois de uma incubação de 5 min, cada cavidade recebeu 10 pL de uma mistura 1:1:3 de anticorpo antifosfotirosina, 10X, rastreador verde PTK, 10X (turbilhonado), tampão de diuição FP, respectivamente (todos da PanVera, no do catálogo P2837). A placa foi coberta, incubada por 30 min à temperatura ambiente, e a polarizaçao da fluorescência foi lida no Analyst. Os ajustes do instrumento foram: filtro de excitação de 485 nm; filtro de emissão de 530 nm; altura Z: metade da cavidade; fator G: 0,93. Sob estas condições, os valores da polarização da fluorescência para os controles positivo e negativo foram de aproximadamente 300 e 150, respectivamente, e foram usados para definir a inibição de 100% e 0% da reação de c-fms. Os valores de CI50 relatados são medidas de três medicos independentes.
Ensaio de Macrófagos Derivados da Medula Óssea do Camundongo Acionado por CSF-1 [000225] Os macrófagos são derivados cultivando a medula óssea do camundongo em alfa-MEM suplementado com 10% de FCS e 50 ng/mL de CSF-1 do camundongo recombinante em placas bacteriológicas. No sexto dia, os macrófagos são destacados das placas, lavados e recolocados em suspensão até 0,05 milhão de células/mL em alfa-MEM contendo 10% de FCS. Cem ul da suspensão de células
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142/145 são distribuídos por cavidade dentro de placasde cultura com 96 cavidades. As cavidades são suplementados adicionalmente com a adição de 50 pl de meio contendo 15 ng/ml de CSF-1, Indometacina 3 uM, e 3X de uma série de diluição dos compostos em teste. As células são cultivadas por 30 horas a 37°C e 5% de CO2. Durante as seis horas finais, as culturas são suplementadas com mais 30 ul de meio contendo uma diluição 1:500 de bromo-desoxiuridina (BrDU). No final de período de cultura, as placas são centrifugadas a 1.000 rpm por 1 minuto e 130 ul de meio são removidos com uma pipeta e substituídos por 150 ul de solução fixadora por uma hora à temperatura ambiente. O fixador é e'ntão afastado das placas e as placas foram deixadas secar ao ar. A incorporação de BrDU nas células fixadas secas é quantificada usando uma ELISA específica.
[000226] A Tabela 2 lista os resultados do ensaio para compostos representativos da invenção.
TABELA 2
Exemplo No c-fms 1 nM; ensaio de peptídeo Pi CI50 (pM) BMDM impulsionada por mCSF (Camundongo) CI50 (pM)
1 0,0007 0,004
2 0,00042 0,0022
3 0,0017 N/A
4 0,0018 0,014
5 0,0005 0,0024
6 0,0016 0,015
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Exemplo No c-fms 1 nM; ensaio de peptídeo Pi CI50 (pM) BMDM impulsionada por mCSF (Camundongo) CI50 (pM)
7 0,00067 0,011
8 0,004 0,015
9 0,0019 0,1
10 0,0079 >0,3
11 0,0029 0,035
12 0,0011 0,031
13 0,0008 0.0081
14 0,0039 0,0095
15 0,0029 0,014
16 0,00067 0,046
17 0,00056 >0,3
18 0,0036 0,3
19 0,0018 0,019
20 0,0018 0,02
21 0,0016 0,0079
22 0,0008 >0,3
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144/145
Exemplo No c-fms 1 nM; ensaio de peptídeo Pi CI50 (pM) BMDM impulsionada por mCSF (Camundongo) CI50 (pM)
23 0,0064 >0,3
24 0,0008 0,014
25 0,00049 0,0065
26 0,003 0,0053
27 0,0029 0,0045
28 0,0084 0,028
29 0,0016 0,011
30 0,0032 0,007
31 0,0014 0,003
32 0,0032 0,019
33 0,0037 0,033
34 0,0015 0,0172
35 0,0007 0,0058
87 0,0011 0,0082
88 0,0024 0,0064
89 0,013 0,02
Petição 870190081329, de 21/08/2019, pág. 151/174
145/145
Exemplo No c-fms 1 nM; ensaio de peptídeo Pi CI50 (pM) BMDM impulsionada por mCSF (Camundongo) CI50 (pM)
90 0,0065 0,04
91 ~0,21 0,061
92 0,0022 0,012
93 0,0029 0,0089
94 0,082 >0,1
95 0,026 0,029
[000227] Embora o presente relatório descritivo enuncie os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com propósito ilustrativo, deve-se entender que a prática da invenção engloba as variações, adaptações e/ou modificações usuais, conforme caiam dentro das reivindicações que se seguem e seus equivalentes. Todas publicações descritas no relatório descritivo acima são aqui incorporados como referência em sua totalidade.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula I:
    Figure BRPI0710548B1_C0001
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
    Figure BRPI0710548B1_C0002
    onde cada R4 é independentemente H ou CN; R2 é cicloalquila, piperidinila ou alquila C1-4; Z é H;
    J é CH, o N;
    Figure BRPI0710548B1_C0003
    R1 é -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -O-alquila C1-4ORa, NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -O-alquila C14NA1A2, -OCH2CO2Ra, tetrazolila;
    Rz e Ry são independentemente H ou -alquila C1-4, onde ambos Rz podem ter uma estereoquímica sin ou anti; alternativamente ambos Rz em uma relação sin podem ser unidos entre si para formar (CH2)n-, onde n e 2 ou 3;
    R3 é H, alquil (Ci-3)-CF3, ou -COCH3;
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 5/24
  2. 2/17
    A1 é H, -alquila C1-4, ou CH2CH2ORa;
    A2 é H, -alquila C1-4, CORa, CH2CON(CH3)2 ou CH2CH2ORa;
    alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
    Figure BRPI0710548B1_C0004
    Figure BRPI0710548B1_C0005
    onde Ra é H ou alquila C1-4;
    Raa é H ou alquila d C1-4; e
    Rbb é H, -alquila C1-4, ou -CH2CO2H, em que cicloalquila é um anel saturado ou parcialmente insaturado composto por 3 a 8 átomos de carbono.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Wé
    Figure BRPI0710548B1_C0006
    Figure BRPI0710548B1_C0007
    ou
    Figure BRPI0710548B1_C0008
    Zé H;
    Xé
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 6/24
  3. 3/17
    Figure BRPI0710548B1_C0009
    ou
    Figure BRPI0710548B1_C0010
    onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NAW, -O-alquil(C1-4)-NA1A2, OCH2CO2Ra, ou tetrazolila;
    A1 é H, ou -CH3;
    A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
    alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado, para formar um anel heterocíclico selecionado dentre os seguintes:
    Figure BRPI0710548B1_C0011
    Figure BRPI0710548B1_C0012
    Figure BRPI0710548B1_C0013
    Ra é H, ou -alquila C1-4;
    Raa é H, ou -alquila C1-4;
    Rbb é H, -alquila C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
    Ry é H, ou -CH3;
    Rz é H, -CH3, ou pode ser unido a -CH2CH2-;
    R3 é H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou CO2H.
    bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que
    R2 é
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 7/24
  4. 4/17
    Figure BRPI0710548B1_C0014
    onde R1 é -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NAW, -Oalquil(C1-4)-NA1A2, -OCH2CO2H, ou tetrazolila;
    A1 é H, ou -CH3;
    A2 é H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, ou -CH3;
    alternativamente, A1 e A2 podem ser unidos ao seu nitrogênio anexado, para formar um anel heterocíclico selecionado entre os seguintes:
    Figure BRPI0710548B1_C0015
    Figure BRPI0710548B1_C0016
    Rbb é H, -alquila C1-4, -CH2CO2H ou -COCH3;
    Ry é H, ou -CH3;
    Rz é H, -CH3, ou podem ser unidos ao -CH2CH2-;
    R3 é H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, ou CO2H.
    bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 8/24
  5. 5/17
    Figure BRPI0710548B1_C0017
    bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que
    W é
    HN ou
    R2 é ou
    X é ou onde R1 é -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, CO2CH3, -CH2-morfolinila, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, morfolinila, piperazinila, N-metil piperazinila, piperazinil-CH2CO2H, ou tetrazolila;
    Rz é H, ou -CH3;
    R3 é -COCH3, -CH2CF3, ou -CO2H;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  6. 6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado no grupo que consiste em
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 9/24
    6/17
    Figure BRPI0710548B1_C0018
    Figure BRPI0710548B1_C0019
    Figure BRPI0710548B1_C0020
    Figure BRPI0710548B1_C0021
    Figure BRPI0710548B1_C0022
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 10/24
  7. 7/17
    Figure BRPI0710548B1_C0023
    Figure BRPI0710548B1_C0024
    Figure BRPI0710548B1_C0025
    Figure BRPI0710548B1_C0026
    Figure BRPI0710548B1_C0027
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 11/24
  8. 8/17
    Figure BRPI0710548B1_C0028
    Figure BRPI0710548B1_C0029
    Figure BRPI0710548B1_C0030
    Figure BRPI0710548B1_C0031
    Figure BRPI0710548B1_C0032
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 12/24
  9. 9/17
    Figure BRPI0710548B1_C0033
    Figure BRPI0710548B1_C0034
    J
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 13/24
  10. 10/17
    Figure BRPI0710548B1_C0035
    Figure BRPI0710548B1_C0036
    Figure BRPI0710548B1_C0037
    HO
    HO h2n
    Figure BRPI0710548B1_C0038
    J
    J
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 14/24
  11. 11/17
    Figure BRPI0710548B1_C0039
    Figure BRPI0710548B1_C0040
    Figure BRPI0710548B1_C0041
    Figure BRPI0710548B1_C0042
    Figure BRPI0710548B1_C0043
    Figure BRPI0710548B1_C0044
    Figure BRPI0710548B1_C0045
    Figure BRPI0710548B1_C0046
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 15/24
  12. 12/17
    Figure BRPI0710548B1_C0047
    J e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado no grupo que consiste em
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 16/24
  13. 13/17
    Figure BRPI0710548B1_C0048
    Figure BRPI0710548B1_C0049
    Figure BRPI0710548B1_C0050
    Figure BRPI0710548B1_C0051
    Figure BRPI0710548B1_C0052
    Figure BRPI0710548B1_C0053
    Figure BRPI0710548B1_C0054
    Figure BRPI0710548B1_C0055
    Figure BRPI0710548B1_C0056
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 17/24
  14. 14/17 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado
    Figure BRPI0710548B1_C0057
    F3C
    Figure BRPI0710548B1_C0058
    Figure BRPI0710548B1_C0059
    Figure BRPI0710548B1_C0060
    Figure BRPI0710548B1_C0061
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 18/24
  15. 15/17
    Figure BRPI0710548B1_C0062
    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    10. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e entre 0,5 mg e 10 g de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
    11. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração parenteral ou oral.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para inibir a atividade de proteína tirosina cinase.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a proteína tirosina cinase é c-fms.
    14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar inflamação em um mamífero.
    15. Composto de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 19/24
  16. 16/17 caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar câncer em um mamífero.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar doença cardiovascular em um mamífero.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar doenças com um componente inflamatório incluindo glomerulonefrite, doença inflamatória do intestino, insuficiência protética, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva congestiva, fibrose pulmonar idiopática, asma, pancreatite, infecção por HIV, psoríase, diabetes, angiogênese relacionada a tumores, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, restenose, esquizofrenia ou demência de Alzheimer em um mamífero.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar dor, incluindo dor esquelética causada por metástase de tumores ou osteoartrite, ou dor visceral, inflamatória e neurogênica, em mamíferos.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar osteoporose, doença de Paget, e outras doenças nas quais a reabsorção óssea medeia a morbidade, incluindo artrite reumatóide, e outras formas de artrite inflamatória, osteoartrite, insuficiência protética, sarcoma osteolítico, mieloma, e metástase de tumores para os ossos.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar e prevenir metástase de câncer ovariano, câncer uterino, câncer mamário, câncer prostático, câncer pulmonar,
    Petição 870190133874, de 16/12/2019, pág. 20/24
    17/17 câncer colônico, câncer estomacal e leucemia de células pilosas.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratar doenças auto-imunes tais como lúpus sistêmico eritematoso, artrite reumatóide, e outras formas de artrite inflamatória, psoríase, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, ou uveíte.
BRPI0710548A 2006-04-20 2007-04-18 inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica BRPI0710548B8 (pt)

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