BRPI0710573A2 - compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710573A2
BRPI0710573A2 BRPI0710573-8A BRPI0710573A BRPI0710573A2 BR PI0710573 A2 BRPI0710573 A2 BR PI0710573A2 BR PI0710573 A BRPI0710573 A BR PI0710573A BR PI0710573 A2 BRPI0710573 A2 BR PI0710573A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
sulfur
group
Prior art date
Application number
BRPI0710573-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Robin Alec Fairhurst
Roger John Taylor
Brian Cox
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0607947A external-priority patent/GB0607947D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0710573A2 publication Critical patent/BRPI0710573A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS, USOS E PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DOS REFERIDOS COMPOSTOS, BEM COMO COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a derivados de purina da fórmula (I), ou estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R^1^, R^2^ e R^3^ são como definidos aqui. Os compostos são úteis no tratamento de uma condição mediana por ativação do receptor A2A adenosina, especialmente doenças aéreas inflamátorias ou obstrutivas. Composições farmacêuticas compreendendo um derivado de purina como ingrediente ativo e um processo para a preparação desses compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS, USOS E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS".
Esta invenção refere-se a compostos orgânicos, sua preparação e uso como produtos farmacêuticos.
Um aspecto da presente invenção fornece compostos da fórmula (I) ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado de NH-C1-C8-alquila, NHC(O)C1-C8-hidro- xialquila, NHC(0)C1-C8aminoalquila, NHC02C1-C8-alquila, NHCO2C2-C8- hidroxialquila, NHC(0)-grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitro- gênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por C1-C8-alquila, NHC(0)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por C1-C8-alquila ou O-C1- C8-alquila, NH-C1-C8-alcoxicarbonila opcionalmente substituída por C6-C10- arila, e NHC(0)-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halo, OH, C1-C8- alquila, COOH ou C1-C8-alcoxicarbonila;
R2 é C1-C8-alquila substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op- cionalmente substituída por OH1 SO2R10, SC1-C8-alquila, CN1 halogênio, O- C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, um grupo C3-Ci5-carbocíclico opcional- mente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-Ci5-carbocíclico, O-Ci- C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, -S02-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 ou- tros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxo- fre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por O-C7-C14-aralquila, ou
R2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, 0-C1-C8-alquila, ou C1-C8- alquila, ou
R2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por 0-C7-C14-aralquila;
R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8- alcoxicarbonila, ou
R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila op- cionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10- arila ou -NH-C(=0)-NH-R3c, ou
R3 é amino substituído por R3a, -R3a-C7-C14-aralquila ou um gru- po C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ou
R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R3b, ou
R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH, R3b1 amino, dKCrCe-alquiOamino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8- alquila, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=J-NH-C1-C8-alquil-R315, um grupo C5- C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C1O- arilóxi, ou
R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-car- bonila opcionalmente substituída por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8- alquil)amino ou -NH-C(=0)-NH-R3d, ou
R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 0-3R4;
R3a e R3b são cada independentemente um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmen- te substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8- alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami- nocarbonila;
R3c é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre que são opcionalmente substituídos por um gru- po heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R3d é independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1- C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarboni- la, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, o dito anel também sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsul- fonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;
R4 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O- C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou 0-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10- arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou - halogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR4aR4b1 NHC(O)R4c1 NHS(O)2R4d1 NHS(O)2R4e, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR4gR4h, NR4iC(O)OR4j1 C1-C8- alquilcarbonila, Ci-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, CO- OR4k, C(O)R411 NHC(O)R4q, NHC(=NR4m)N(R4n)R40, e um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por COOR4p;
R4a, R4c, R4f, R4h e R4i são, independentemente, H, ou C1-C8- alquila;
R4b éH, C1-C8-alquila um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5 ou C6-C10-arila;
R4d, R4e, e R4j são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5;
R4g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R10, CN, ou 0-3R5, ou
R4g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8- alquila, 0-C1-C8-alquila, SO2R10 ou -halogênio, ou
R4g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, O- C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6- C10-arila, ou
R4g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5; R4k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R4' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR6 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R4m é H ou CN;
R4n é H ou C1-C8-alquila;
R40 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R10, CN, ou 0-3R5, C1-C8- alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcio- 15 nalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila SO2R10 ou - halogênio;
R4p é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;
R4q é C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C(=NH)NH2, ou SO2NH2, ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por 0-3R5 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um he- teroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5;
R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH1 CN, SO2R10 ou halogênio, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituí- da com OH, 0-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou halogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5f C(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5j, C1- C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k1 C(O)R511 uma C(O)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 -COOH, C1-C8-alquila, 0-CrC8-alquila, -halogênio, ou SO2R101 C(O)NHR5m ou um grupo heterocíclico de 3 -12 membros contendo pelo menos um hete- roátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R7;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8- alquila ou C6-C10-arila;
R5d, R5e, R5g, R5j e R5m são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um he- teroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, opcionalmente substituídos por COOR8;
R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R5i é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substi- tuídos por COOR9;
R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por CO- OR6b;
R6a, R6b, R71 R8 e R9 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7- C14-aralquila; e
R10 é Ci-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR4aR4b.
De acordo com a fórmula (I) R1 é adequadamente NHC(O)C1- C8hidroxialquila. R1 é preferivelmente NHC(0)CrC2hidroxialquila (por exem- plo um grupo 2-hidróxi-acetamida, um grupo 2-hidróxi-propionamida, ou um grupo 3-hidróxi-propionamida).
De acordo com a fórmula (I), R1 é também adequadamente NH- C02C1-C8-alquila, R1 é preferivelmente NHCO2CH3.
De acordo com a fórmula (I), R2 é selecionado adequadamente de C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio ou C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH ou 0-C11-C8-alquila, preferivelmente C6- C10-arila é fenila substituída por um OCH3 ou um OH.
De acordo com a fórmula (I), R3 é adequadamente um grupo heterocíclico N-ligado de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroá- tomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Este grupo heterocíclico é preferivelmente uma pirrolidina, ou pira- zol. O grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q e NHC(=NR4m)N(R4n)R40 onde R4a é preferivelmente H ou Ci-C8-alquila (por exemplo metila) e R4f e R4h são preferivelmente H. R4b é selecionado de H e grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5. R4b é preferivelmente H ou um 4,5-di-hidro-1H-imidazol.
De acordo com a fórmula (I), R49 é adequadamente C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R101 CN, ou 0-3R5. R4g é preferivelmente um metileno substituído por uma piridina onde a piridina é opcionalmente substituída por um CN.
De acordo com a fórmula (I), R49 é também adequadamente C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, SO2R10, ou -halogênio, R4g é preferivelmente uma fenila sendo opcionalmen- te substituída por um OH ou um SO2NH2.
De acordo com a fórmula (I), R49 é também adequadamente C7- C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, 0-C1-C8-alquíla, halogênio, C6-C10-arila, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6-C10-arila. R4g é preferi- velmente um grupo benzila opcionalmente substituída por um OH ou um -C(=NH)NH2.
De acordo com a fórmula (I), R4g é também adequadamente grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5; R4g é preferivelmente uma piri- dina opcionalmente substituída por CN ou pirrolidina substituída por uma C(0)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 -COOH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R10. Preferivelmente C(0)-C6-C10-arila é ácido C(0)-benzoico.
De acordo com a fórmula (I), R4m é CN.
De acordo com a fórmula (I), R4n é H ou C1-C8-alquila. Preferi- velmente, R4n é H.
De acordo com a fórmula (I), R40 é H, C1-C8-alquila opcionalmen- te substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R10, CN, ou 0-3R5, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substitu- ída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1- C8-alcóxi, C1-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O- C1-C8-alquila SO2R10 ou -halogênio. R40 é preferivelmente um metileno subs- tituído por uma piridina não-substituída ou fenila opcionalmente substituída por SO2NH2.
De acordo com a fórmula (I), R4q é adequadamente fenila substi- tuída por OH, C(=NH)NH2, ou SO2NH2.
De acordo com a fórmula (I), R4q é também adequadamente grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5. Preferivelmente R4q é um grupo heterocíclico de 6 membros (por exemplo piridina) substituído por um grupo heterocíclico de 6 membros (por exemplo morfolina).
Outro aspecto da invenção são os compostos da fórmula Ia <formula>formula see original document page 10</formula>
onde
R1 é NHC02C1-C8-alquila ou NH C(O) C1-C8-hidroxilalquila;
R4 é NR4fC(O)NR49R4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q e NHC(=NR4m)N(R4n)R4°;
R4a é selecionado de H e C1-C8-alquila;
R4b é selecionado de H, C1-C8-alquila e grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5;
R4f e R4h são H;
R4g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com CN, ou
R49 é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH ou SO2R10, ou
R49 é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH - C(=NH)NH2, ou
R4g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R5;
R4m é CN;
R4n é H;
R4o é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R10, uma C7-C14-aralquila op- cionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila;
R4q é C6-C 10-arila opcionalmente substituída por OH1 C(=NH)NH2, ou SO2NH2, ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre;
R5 é C(0)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, - COOH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R10;
R10 é NH2;
R11 e R12 são, independentemente, selecionados de H, OH, ha- logênio e O-C1-C8-alquila; e
R13 é selecionado de H ou OH.
Um aspecto da presente invenção fornece os compostos da fór- mula (II) ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
W é CH2 ou O, com a condição que quando W for O, então R11a não seja um substituinte N-ligado;
R11a é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-Cicloalquilcar- bonila, -NHS02-C1-C8-alquilal -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)- C(=0)-NH-Ci-C8-alquila opcionalmente substituída por R11b, ou
R11a é selecionado de CH2OH1 CH2-0-C1-C8-alquilal C(O)-O-C1- C8-alquila, C(O)NH2, e C(0)-NH-Ci-C8-alquila;
R11b é um anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclico de 3 a 12 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, ami- no, nitro, C1-C8alquilal C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8alquilcar- bonila ou C1-Cralcoxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;
R12a é C1-C8-alquila substituída por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 SO2R101 SC1-C8-alquila, CN1 halogênio, 0-C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcio- nalmente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, Ο- C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8- alquila, -S02-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcional- mente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-Sralquilal ou C6-C14-arila opcional- mente substituída por 0-C7-C14-aralquila, ou
R12a é um grupo C3-C15-Carbociclico opcionalmente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-Carbociclicol O-C1-C8alquila ou C1-C8- alquila, ou
R12a é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por 0-C7-C14-aralquila;
R14 é selecionado de NR14aR14b, NR14fC(O)NR14gR14h, NHC(O)R14q, e NHC(=NR14m)N(R14n)R14°;
R14a, R14c, R14f, R14h e R14i são, independentemente, H, C1-C8- alquila ou C6-C10-arila;
R14b é H, C1-C8-alquila um grupo heterocíclico de 3 a 10 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15 ou C6-C10-arila;
R14g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SOaR16, CN, ou 0-3R15, ou
R14g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1- C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, SO2R16 ou -halogênio, ou
R14g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, O-C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R16, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6- Cio-arila, ou
R14g é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15;
R14m é CN;
R14n é H ou C1-C8-alquila;
R140 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R16, CN, ou 0-3R15, C1-C8- alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcio- nalmente substituída por OH1 CrC8-alquila, O-C1-Cfralquila SO2R16 ou - halogênio; R14p é Η, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila;
R14q é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por 0-3R15 ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15;
R15 é selecionado de CN1 ou halogênio, 0-CrC8-alquila opcio- nalmente substituída por halogênio, uma C(O)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, -COOH, C1-C8alquila, O-C1-C8alquila, -halogênio, ou SO2R16; e
R16 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR14aR14b.
De acordo com a fórmula (II), R11a é adequadamente um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila, R11b ou por C1-C8-alquila op- cionalmente substituída por hidroxila. R11a é preferivelmente tetrazol substitu- ído por um grupo etila ou um triazol substituído por um grupo etanol.
De acordo com a fórmula (II), R11a é também adequadamente - NH-C1-C8-alquilcarbonila ou -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila. O grupo -NH-C1- C8-alquilcarbonila é preferivelmente um grupo acetamida ou um grupo propi- onamida. A -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila é preferivelmente um grupo amida de ácido carboxílico de ciclobutano.
De acordo com a fórmula (II), R11a é também adequadamente C(0)-NH-C1-C8-alquila, preferivelmente C(0)-NH-etila.
De acordo com a fórmula (II), R12a é selecionado adequadamen- te de C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio ou C6-C10- arila opcionalmente substituída por OH ou 0-C1-C8-alquila, preferivelmente C6-C10-arila é fenila substituída por OCH3 ou OH. De acordo com a fórmula (II), R14 é adequadamente NR14fC(O)NR149R14h, NR14aNR14b, NHC(O)R14q e NHC(=NR14m)N(R14n)R14° onde R14a é preferivelmente H ou CrC8-alquila (por exemplo metila) e R14f e R14h são preferivelmente H. R14b é selecionado de H e grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15. R14b é preferivelmente H ou um 4,5-di-hidro-1H- imidazol.
De acordo com a fórmula (II)1 R14g é C1 -C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R16, CN, ou 0-3R15. R14g é preferivelmente um metileno substituído por uma piridina onde a piridina é opcionalmente substituída por CN.
De acordo com a fórmula (II)1 R14g é também adequadamente C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, O-C1-C8- alquila, S02R16, ou -halogênio, R14g é preferivelmente uma fenila sendo op- cionalmente substituída por OH ou SO2NH2.
De acordo com a fórmula (II), R14g é também adequadamente C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH1 0-C1-C8-alquila, halogê- nio, C6-C10-arila, SO2R16, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6-C10-arila. R14g é preferi- velmente um grupo benzila opcionalmente substituída por OH ou - C(=NH)NH2.
De acordo com a fórmula (II)1 R14g é também adequadamente grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15; R14g é preferivelmente uma piridina opcionalmente substituída por CN ou pirrolidina substituída por uma C(O)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 -COOH1 C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R16. Preferivelmente o C(O)-C6-C10-arila é ácido C(0)-benzoico.
De acordo com a fórmula (II), R14m é CN. De acordo com a fórmula (II) R14n é H ou C1-C8-alquila. Preferi- velmente, R14n é H.
De acordo com a fórmula (II), R140 é H1 C1-C8-alquila opcional- mente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R16, CN, ou 0-3R15, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substi- tuída com OH, 0-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1- C8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O- C1-C8-alquila SO2R16 ou -halogênio. R140 é preferivelmente um metileno substituído por uma piridina não-substituída ou fenila opcionalmente substi- tuída por SO2NH2.
De acordo com a fórmula (II) R14q é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos por 0-3R15. Preferi- velmente R14q é um grupo heterocíclico de 6 membros (por exemplo piridina) substituído por um grupo heterocíclico de 6 membros (por exemplo morfolina).
DEFINIÇÕES
Os termos usados no relatório descritivo têm os significados a seguir:
"Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer com- binação dos radicais listados depois do mesmo.
"Halo" ou "halogênio", como aqui usado, pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferivelmente halo é cloro.
"C1-C8-alquila", como aqui usado, denota alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente C1-C8-alquila é C1-C4-alquila. "C1-C8-alcóxi", ou como aqui usado, denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente1 C1-C8-alcóxi é C1-C4-alcoxi.
"C3-C8-cicloalquila", como aqui usado, denota cicloalquila tendo 3-8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, tal co- mo uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ci- clo-octila qualquer destes pode ser substituído por um ou mais, usualmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, tais como biciclo- heptila ou biciclo-octila.
"C1-C8-alquilamino" e "di(C1-C8-alquil)amino", como aqui usado, denotam amino substituído respectivamente por um ou dois grupos C1-C8- alquila como anteriormente definidos que podem ser os mesmos ou diferentes.
"C1-C8-alquilcarbonila" e "C1-C8-alcoxicarbonila", como aqui usa- dos, denotam C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, respectivamente, como anteri- ormente definidos ligados por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"C6-C10-arila", como aqui usado, denota um grupo aromático carbocíclico monovalente contendo 6-10 átomos de carbono e que podem ser, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como fenila; ou um grupo bicícli- co, tal como naftila.
"C7-C14-aralquila", como aqui usado, denota alquila, por exem- plo, C1-C4-alquila, como anteriormente definido, substituída por C6-C10-arila como anteriormente definida. Preferivelmente, C7-C14-aralquila é C7-C10- aralquila, tal como fenil-C1-C4-alquila.
"C1-C8-alquilaminocarbonila" e "C3-C8-cicloalquilaminocarbonila" como aqui usados denotam respectivamente C1-C8-alquilamino e C3-C8- cicloalquilamino como anteriormente definidos ligados por um átomo de car- bono a um grupo carbonila. Preferivelmente C1-C8-alquilaminocarbonila e C3- C8-cicloalquil-aminocarbonila são respectivamente C1-C4-alquilaminocar- bonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila.
"Grupo C5-C15-carbocíclico" como aqui usado denota um grupo carbocíclico tendo 5 a 15 átomos de carbono no anel, por exemplo um grupo monocíclico, aromático ou não-aromático, tal como um ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila ou fenila, ou um grupo bicíclico tal como bici- clo-octila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, novamente qual- quer destes pode ser substituído por um ou mais, usualmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila. Preferivelmente o grupo C5-C15-carbocíclico é um gru- po C5-C10-carbocíclico, especialmente fenila, ciclo-hexila ou indanila. O gru- po C5-C15-carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído. Substituintes preferidos no anel heterocíclico incluem halo, ciano, OH, carbóxi, amino, a- minocarbonila, nitro, C1-C10-alquila, C1-C10-alcóxi e C3-C10-cicloalquila, espe- cialmente OH ou amino.
"Grupo C3-C15-carbocíclico", como aqui usado, denota um grupo carbocíclico tendo 3-15 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, aromático ou não-aromático, tal como um ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila ou fenila; ou um grupo bicíclico, tal como bi- ciclo-octila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, novamente qual- quer destes pode ser substituído por um ou mais, usualmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila. Preferivelmente o grupo C3-C15-carbocíclico é um gru- po C5-C10-carbocíclico, especialmente fenila, ciclo-hexila ou indanila. O gru- po C5-C15-carbocíclico pode ser não-substituído ou substituído. Substituintes no anel heterocíclico incluem halo, ciano, OH, carbóxi, amino, aminocarboni- la, nitro, C1-C1CaIquiIa, C1-C10-alcóxi e C3-C10-CiCloalquila.
"Anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre", como aqui usado, pode ser, por exemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazol. Anéis heterocíclicos preferidos incluem piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazi- na, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol e azetidina. O anel heterocíclico 3 a 12 membros pode ser não-substituído ou substituído.
"Grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre" como aqui usado pode ser, por exemplo, um grupo hete- rocíclico saturado ou insaturado tal como furanila, pirrolila, pirrolidinila, pira- zolila, imidazolila, triazolila, isotriazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, piridinila, piperidinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, triazinila, oxazi- nila ou tiazolila. Grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros preferidos incluem pirazolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila e piperidinila. O grupo heterocícli- co de 5 ou 6 membros pode ser não-substituído ou substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila (opcionalmente substituído por hidróxi), C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila. Substituintes especialmente preferidos inclu- em cloro, ciano, carbóxi, amino, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- alquila opcionalmente substituída por OH.
Ao longo deste relatório descritivo e nas reivindicações que se- guem, a menos que o contexto requeira do contrário, a palavra "compreen- dem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", é para ser entendida implicar a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro núme- ro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
Ao longo deste relatório descritivo e nas reivindicações que se- guem, a menos que o contexto requeira do contrário, a palavra "compreen- dem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", é para ser entendida implicar a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro núme- ro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas. Como entendido por al- guém versado na técnica apenas combinações de substituintes que são quimicamente possíveis são modalidades da invenção.
Compostos específicos especialmente preferidos da fórmula (I) e fórmula (II) são aqueles descritos doravante nos Exemplos.
Estereoisômeros são aqueles compostos onde há um átomo de carbono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricas optica- mente ativas individuais ou como misturas das mesmas, por exemplo, como misturas diastereoméricas. A presente invenção abrange isômeros optica- mente ativos individuais Re S, como também misturas dos mesmos. Isôme- ros individuais podem ser separados por métodos bem-conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo cromatografia líquida de alto desempenho de quiral (HPLC).
Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de uma forma isomérica para outra.
Os compostos da invenção podem existir nas formas não- solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é aqui usado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, e- tanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o dito solvente for água.
SÍNTESE
Outra modalidade da presente invenção prove um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceu- ticamente aceitável compreendendo as etapas:
reagir um composto da fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1, e R2 são como definidos na Reivindicação 1;
Z é H ou um grupo de proteção; e
X é um grupo de saída,
com um composto da fórmula (Ic)
<formula>formula see original document page 20</formula> em que
R3 é como definido na Reivindicação 1; e
remover qualquer grupo de proteção e restabelecer o composto resultante da fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
O composto da fórmula (Ic) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (Id)
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 e Z são como definidos na Reivindicação 1; e
L representa um grupo de saída ou um derivado protegido do mesmo com uma 2,6-di-halopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina,
para fornecer um composto da fórmula (Ie)
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 e Z são definidos na Reivindicação 1; e
X e X2 são halogênio.
Composto da fórmula (Ie) pode ser reagido com R2NH2 sob con- dições convencionais para fornecer o composto da fórmula (Ib).
Outra modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de compostos da fórmula (II) na forma livre ou de sal farma- ceuticamente aceitável, que compreende as etapas:
(i) reagir um composto da fórmula (IIa) <formula>formula see original document page 22</formula>
em que
R11a, w e R12a são como definidos na Reivindicação 4;
Z é H ou um grupo de proteção; e
X é um grupo de saída,
com um composto da fórmula (IIb)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
R14 é como definido na Reivindicação 1; e
remover qualquer grupo de proteção e restabelecer o composto resultante da fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
O composto da fórmula (IIb) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (IIc)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
R11a e Z são como definidos anteriormente; e
L representa um grupo de saída ou um derivado protegido do mesmo com uma 2,6-di-halopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina, para fornecer um composto da fórmula (IId) <formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R11a e Z são anteriormente definidos; e
X e X2 são halogênio.
Composto da fórmula (IId) pode ser reagido com R2NH2 sob condições convencionais para fornecer o composto da fórmula (IIa).
Os compostos da fórmula (I) e fórmula (II) podem ser prepara- dos, por exemplo, usando as reações e técnicas descritas abaixo e nos E- xemplos. Os compostos da fórmula (I) e fórmula (II) podem ser preparados analogamente às preparações descritas nos pedidos de patente da Reque- rente PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1, e GB 0505219.6. As reações podem ser executadas em um solvente apropriado para os reagentes e ma- teriais empregados e adequados para as transformações que são realiza- das. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deveria ser consistente com as transformações propostas. Isto às vezes requererá um julgamento para mo- dificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular a outro para obter um composto desejado da invenção.
Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtos finais mostrados nos esquemas de reação a seguir podem estar completa- mente presentes em suas formas elaboradas, com grupos de proteção ade- quados como onde requerido entendido por alguém versado na técnica, ou em formas de precursor que podem ser elaboradas depois em suas formas finais através de métodos familiares a alguém versado na técnicerca de Os substituintes podem também ser adicionados a vários estágios ao longo da seqüência sintética ou após conclusão da seqüência sintéticerca de Em muitos casos, manipulações de grupo funcionais comumente usados podem ser usadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I) ou um composto da fórmula (II) em outro composto da fórmula (II). Exemplos de tais manipu- lações são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão de um éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitos outros. Substituintes podem também ser adicionados usando reações comuns, tais como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. Tais manipulações são bem-conhecidas na técnica, e muitos trabalhos de referência resumem pro- cedimentos e métodos para tais manipulações. Alguns trabalhos de referên- cia que dão exemplos e referências à literatura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupo funcionais, como também outras trans- formações comumente usadas na técnica de síntese orgânica são March's Organic Chemistry, 5a Edição, Wiley e Chichester, Eds. (2001); Comprehen- sive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Or- ganic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (editores da série), Pergamon (1995); e Comprehensive Organie Synthesis, Trost e Fleming (e- ditores da série), Pergamon (1991). Também será reconhecido que outra consideração principal no planejamento de qualquer via sintética neste cam- po é a escolha judiciosa do grupo de proteção usado para proteção dos gru- pos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Grupos de proteção múltiplos dentro da mesma molécula podem ser sele- cionados de modo que cada um destes grupos de proteção possam ser re- movidos sem a remoção de outros grupos de proteção na mesma molécula, ou vários grupos de proteção possam ser removidos usando a mesma etapa de reação, dependendo do resultado desejado. Uma conta autorizada que descreve muitas alternativas ao médico treinado é T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Proteetive Groups In Organie Synthesis, Wiley and Sons, 1999. É en- tendido por aqueles versados na técnica que apenas combinações de substi- tuintes que são quimicamente possíveis são modalidades da presente invenção.
Compostos da fórmula (I) e fórmula (II) na forma livre podem ser convertidos na forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Compostos da fórmula I podem restabelecer-se das misturas de reação e podem ser purifi- cados de uma maneira convencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo por cristali- zação fracionária ou síntese assimétrica de materiais de partida de modo correspondente assimetricamente substituídos, por exemplo opticamente ativos.
Compostos da fórmula (I) e fórmula (II) e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, eles ativam o receptor de adenosina A2A, isto é eles atuam como agonistas de receptor A2A· Suas propriedades como agonistas de Â2A podem ser de- monstradas usando o método descrito por L. J. e Murphree et al em Molecu- lar Pharmacology 61, 455-462 (2002).
Compostos dos Exemplos mais abaixo têm valores de Kj abaixo de 1,0 μΜ no ensaio acima. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 14, 20, 36, 69, e 178 têm valores de Ki de 0,0083, 0,0025, 0,0016, 0,0030, 0,0043, e 0,0080 μΜ respectivamente.
Tendo consideração a sua ativação do receptor de adenosina A2A, os compostos da fórmula I na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, doravante alternadamente referido como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de condições que respondem à ativação do receptor de adenosina Am, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas. Tra- tamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Consequentemente, os agentes da invenção são úteis no trata- mento de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, resultando, por exemplo, em redução de dano de tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade bronquial, remodelagem ou progressão da doença. Doen- ças e condições das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a pre- sente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de angústia respiratória adulta/crônica (ARDS), doença obstrutiva crônica pul- monar, das vias aéreas ou de pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia a ela associada, enfisema, como também exa- cerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente da outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalada. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, aguda, araquídica, catarral, cruposa, crônica ou fti- noide. Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem bronquiectasia, pneumoconiose (u- ma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, frequente- mente acompanhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, inclu- indo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, side- rose, silicose, tabacose e bissinose.
Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gê- nese incluindo asma intrínseca (não-alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzi- da por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguindo infecção bac- teriana. Tratamento de asma é também para ser entendido como abrangen- do tratamento de sujeitos, por exemplo de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas ofegantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "lac- tentes ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de preocupação médica principal e agora freqüentemente identificada como asmáticos incipi- entes ou fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome de Iactente ofegante".)
Eficácia profilática no tratamento de asma será comprovada por freqüência ou severidade reduzida de ataque sintomático, por exemplo de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhoria na função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser comprovado por requerimento reduzido para outra terapia sintomática, isto é terapia para ou intencionada a restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorrer, por exemplo anti-inflamatório (por exemplo cortico-esteroide) ou broncodila- tador. Benefício profiláctico em asma pode ser em particular evidente em sujeitos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é em uma hora normalmente de modo substancial dis- tante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
Tendo consideração a sua atividade anti-inflamatória, em parti- cular em relação à inibição da ativação de eosinófilos, os agentes da inven- ção são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilos, por exemplo eosinofilia, em particular distúrbios relacionados a eosinófilos das vias aéreas (por exemplo envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afeta as vias aé- reas e/ou pulmões também, por exemplo, distúrbios relacionados a eosinófi- los das vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodo- sa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílica e distúr- bios relacionados a eosinófilos que afetam as vias aéreas ocasionados por reação de fármacos.
Agentes da invenção são também úteis no tratamento de condi- ções inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, multiforma de eritema, herpeti- forme de dermatite, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urti- cária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, acquisita bolhosa de epidermólise, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem também ser usados para o trata- mento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjunti- vite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória em que reações autoimunes estão implicadas ou tendo um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos auto- imunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de célula vermelha e trombocitopenia idiopática), lúpus sistêmico eritematoso, policondrite, esclerodoma, granulamatose de Wegener1 dermatomiosite, he- patite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, jito idio- pático, doença inflamatória autoimune do intestino (por exemplo colite ulce- rativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoi- dose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo incluindo sín- drome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai).
Também, os agentes da invenção podem também ser usados para o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome inflamatória do intestino, cura de ferida, nefropatia diabética como descrito no WO 05/107463, redução de inflamação em tecido transplantado como descrito no US 2005/182018, doenças inflamatórias causadas por or- ganismos patogênicos como descrito no WO 03/086408, e condições cardio- vasculares como descrito no WO 03/029264.
Também, os agentes da invenção podem ser usados para avali- ar a severidade de estenose de artéria coronária como descrito no WO 00/078774 e úteis juntamente com agentes de formação de imagem radioa- tivo para formar imagem de atividade coronária e úteis em terapia adjunta com angioplastia como descrito no WO 00/78779.
Agentes da invenção são também úteis em combinação com um inibidor de protease para prevenção de isquemia de órgão e lesão de reper- fusão como descrito no WO 05/003150, e em combinação com antagonista de integrina para tratar agregação de plaquetas como descrito no WO 03/090733.
Agentes da invenção são também úteis em promover cura de ferida em células epiteliais bronquiais como descrito no AJP-Lung 290: 849- 855.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com os agentes da invenção incluem diabetes, por exemplo diabetes melito do tipo I (diabetes juvenil) e diabetes melito do tipo II, doenças diarreicas, Ie- sões/reperfusão de isquemia, retinopatia, tais como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secreção humoral aquosa ocular, tal como glaucoma, dano isquêmico de tecido/órgão de reperfusão, feridas, como a- gentes para promover sono, como agentes para tratar doenças desmielini- zantes, por exemplo esclerose múltipla e como agentes neuroprotetores pa- ra, por exemplo, lesão hemorrágica cerebral e lesão de isquemia-reperfusão da espinha dorsal.
A eficácia de um agente da invenção em inibir condições infla- matórias, por exemplo em doenças das vias aéreas inflamatórias, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo um modelo de camundon- go ou de rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató- rias, por exemplo como descrito por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell MoL Biol. 20:1-8; e Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes cote- rapêuticos para o uso em combinação com outras substâncias de fármaco tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatodores, anti-histamínicos ou antitussivos, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo como potencializadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efei- tos colaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farma- cêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultanea- mente ou após a outra substância de fármaco.
Consequentemente a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção como anteriormente descrito com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussivo, o dito agente da invenção e a dita substância de fármaco estando na mesma composição farmacêutica ou diferente.
Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glicocorticosteroides tais como budesonida, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometa- sona, ou esteroides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas de receptor de glicocorticoide de não-esteroide, tais como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; os antagonistas de LTB4 tais como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, etanola- mida de LTB4, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO- 4057, SB 209247, SC-53228 e aqueles descritos em US 5451700; antago- nistas de LTD4 incluem montelukast, pranlukast, zafirlukast, acolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L- 648051; inibidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tana- be), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas de receptor A2B de adenosina tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas de adrenoceptor beta-2 tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 0075114, cujo documento é incorporado aqui por referência, preferivelmente compostos dos Exemplos dos mesmos, especialmente um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como também compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 e WO 05/07908.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico- linérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam- bém aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.
Fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores duais adequa- dos incluem agonista de adrenoceptor beta-2 / antagonistas muscarínicos duais tais como aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 e WO 04/74812.
Substâncias de fármaco anti-histamínico adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti- na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina co- mo também aqueles descritos em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi- ocina, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti- cularmente os antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas de Schering- Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tais co- mo cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il] carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente reivin- dicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
De acordo com o antecedente, a invenção também provê um método para o tratamento de uma condição responsiva à ativação do recep- tor de adenosina A2A, por exemplo uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas com- preendendo administrar a um sujeito particularmente um sujeito humano, em necessidade do mesmo um composto da fórmula (I) ou fórmula (II) em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto a invenção fornece um composto da fórmula (I) ou fórmula (II), em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para o uso na fa- bricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsi- va à ativação do receptor de adenosina A2A, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de um com- primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo intravenosamente; atra- vés de inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obs- trutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópi- ca; ou retalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do in- testino.
Em um outro aspecto, a invenção também fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende uns compostos da fórmula (I) e fórmula (II) em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, op- cionalmente junto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para este. A composição pode conter um agente coterapêutico tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussivo como anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas u- sando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na téc- nica galênicerca de Desse modo, as formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem ter a forma de cremes, unguentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo emplastos. Composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreender uma formulação de aeros- sol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propulsor de hidro-fluoro- alcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oleico ou triole- ato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como lactose. Quando a composição compreender uma formulação de pó seco, ela prefe- rivelmente contém, por exemplo, os compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) tendo um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda proteger contra deterioração de desem- penho de produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreender uma formulação nebulizada, ela preferi- velmente contém, por exemplo, o composto da fórmula (I) ou fórmula (II) ou dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um cossolvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizante que pode ser um tensoati- vo.
A invenção inclui (A) uns compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) na forma inalável, por exemplo em um aerossol ou outra composição atomi- zável ou em forma inalável particulada, por exemplo micronizada, (B) um medicamento inalável compreendendo uns compostos da fórmula (I) ou fór- mula (II) na forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo uns compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo uns compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) na forma inalável.
Dosagens dos compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) empre- gadas na prática da presente invenção variarão, dependendo, claro, por e- xemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito e do modo de admi- nistração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração atra- vés de inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, enquanto para administra- ção oral doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir.
EXEMPLOS
Compostos preferidos da fórmula I
<formula>formula see original document page 34</formula>
são mostrados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1
<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS
Abreviações usadas são como segue: CDI é 1,1'-carbonildi- imidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é di-isopropiletilamina, DMAP é 4- dimetilaminopiridina, DMF é dimetilformamida, DMSO é dimetilsulfóxido, LCMS é espectroscopia de massa cromatográfica líquida, TEA é trietilamina, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetra-hidrofurano, EtOH é etanol, IPA é álcool iso-propílico e TLC é cromatografia de camada fina.
INTERMEDIÁRIO A
CLORIDRATO DE 1-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [1,2'] BIPIRIDINIL-4-IL)-UREIA: Α1: (3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-AMIDA DE ÁCIDO IMIDAZOL-1-CARBOXÍLICO.
Uma suspensão compreendendo CDI (2,29 g, 14 mmols) e trieti- lamina (3,8 ml, 27 mmols) em DCM seco (20 ml) é tratada em partes por 5 minutos com dicloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (preparado usando o procedimento descrito no pedido de patente internacio- nal WO 01/94368) (2,88 g, 13 mmols). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas para render o composto do título como uma solução a 0,43 M em DCM.
A2: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (R)-3- [3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]-PIRROLIDI- NA-1 -CARBOXÍLICO
A uma solução de (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)- amida de ácido imidazol-1-carboxílico (18 ml de uma solução de 10 mg/ml em DCM)(A1) é adicionada (R)-3-amino-1-N-Boc-pirrolidina (136 mg, 0,74 mmols) em iso-propanol (3 ml). A mistura de reação é agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite e depois diluída com DCM (25 ml). Esta mistura é lavada com 0,1 M de HCI, água, salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título.
A3: CLORIDRATO DE 1-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO- 2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREIA:
Uma solução de trifIuoroacetato de éster de terc-butila de ácido (R)-3-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-pirrolidino-1 - carboxílico (0,2 g, 0,51 mmols) em 1,25 M de HCI em MeOH (10 ml) é agita- da em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vá- cuo para render o composto do título.
INTERMEDIÁRIO B
1,3-DI(R)-PIRROLIDIN-3-IL-UREIA
B1: 1,3-BIS-((R)-1-BENZIL-PIRROLIDIN-3-IL)-UREIA
Uma solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina (5,0 g, 28,4 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmols) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.
O solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em aceta- to de etila. Esta porção é lavada com água seguida por salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para render o composto do título como sóli- do laranja pálido.
B2: 1,3-DI(R)-PIRROLIDIN-3-IL-UREIA
A uma solução de 1,3-bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-ureia (5,34 g, 14,1 mmols) em etanol (80 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adi- cionado hidróxido de paládio é em carbono (1,07 g). A mistura de reação é purgada com Argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante dois dias após cujo tempo, a mistura é filtrada e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuo para render o composto do título como um sólido branco.
INTERMEDIÁRIO C
(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-AMIDA DE ÁCIDO IMI- DAZOL-1-CARBOXÍLICO
Uma solução agitada de CDI (1,1 g, 6,77 mmols) em DCM (100 ml) é tratada com 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (WO 9965895 EP 21973) (1 g, 5,64 mmol em 50 ml de DCM) adicionada a gotas por 30 minutos. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos para render o composto do título como uma solução a 10 mg/ml em DCM. O composto é usado em solução nas reações subsequen- tes. Esta solução consiste na imidazol-ureia (Intermediário C) junto com quantidades variáveis do isocianato e imidazol correspondentes. Esta solu- ção é usada nas etapas subsequentes uma vez que o intermediário de imi- dazol-ureia e intermediário de isocianato são igualmente adequados como precursores para ureias.
INTERMEDIÁRIO D
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-AMINO-6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO ETAPA D1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (3AS,4S,6R,6AR)-6-[2-CLORO-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,2-DIMETIL-TETRA-HIDRO-FURO[3,4- D] [1,3]DIOXOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado pelo procedimento de Prepa- ração de derivados de aminopurina-b-D-ribofuranuronamida como anti-infla- matórios. Di Ayres, Barry Edward; Gregson1 Michael; Ewan1 George Blanch; Keelin g, Suzanne Elaine; Bell1 Richard. (Glaxo Group Limited, UK). Ped. Int. PCT (1996), 49 págs. WO 9602553.
ETAPA D2: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-CLORO-6-(2,2-DI- FENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN- 2-CARBOXÍLICO
Uma solução de etilamida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Cloro- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4-d][1,3]dio- xol-4-carboxílico (Etapa D1) em TFA/água (2:1) é agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
INTERMEDIÁRIO E
TRIFLUOROACETATO DE ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)- 3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4- DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
ETAPA E1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-((R)-3-BOC-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-PURIN-9-IL]-3,4-DI- HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Etilamida de ácido (2S,3S,4R15R)-5-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etila- mino)-purin-9-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário D) (1 g, 1,91 mmols), (3R)-3-(BOC-amino)pirrolidina (1,068 g, 5,74 mmols) e iodeto de sódio (287 mg, 1,91 mmols) é dissolvida em acetonitrila (10 ml) e NMP (0,5 ml). A mistura de reação é aquecida usando radiação de micro- onda a 160°C durante 30 minutos no reator de micro-onda Personal Chemis- try Emrys™ Optimizer. A mistura de reação é concentrada a vácuo e purifi- cada por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com ace- tonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.
ETAPA E2: TRIFLUOROACETATO DE ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S, 4R,5R)-5-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2- ((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2- carboxílico (etapa E1) é dissolvida em DCM e TFA e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada a vácuo para fornecer o compos- to do título.
INTERMEDIÁRIO F
ÉSTER DE CICLO-HEXILA DE ÁCIDO [4-(2-AMINO-ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]- ACÉTICO:
F1: SULFATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO [4-(2-AMINO-ETIL)- IMIDAZOL-1-IL]-ACÉTICO:
Uma solução compreendendo ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-1- il]-acético (preparado de acordo com o procedimento de Jain, Rahul; Cohen1 Louis A., Regiospecific alkylation of histidine and histamine at N-1. Tetrahe- dron (1996), 52(15), 5363-70) (7,6 g, 44,8 mmols) em metanol (100 ml) é tratada com ácido sulfúrico concentrado (3 gotas) e aquecida a refluxo du- rante 18 horas. Peneiras moleculares são adicionadas à mistura de reação que é refluxada durante um adicional de 3 dias. A mistura é filtrada e con- centrada a vácuo. O sólido é absorvido em água e basificado para pH 10 usando hidróxido de sódio. A solução é extraída com DCM usando um sis- tema de extração líquido-líquido contínuo para render o produto do título.
F2: SULFATO DE ÉSTER DE CICLO-HEXILA DE ÁCIDO [4-(2-AMINO- ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-ACÉTICO:
Sulfato de éster de metila de ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-1- il]-acético (1 g, 3,6 mmols) é suspenso em ciclo-hexanol (50 ml) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). A mistura de reação é aquecida para 110°C durante 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em solução de bicarbonato de sódio saturado e a mistura é concentrada a vácuo. O sólido resultante é triturado com metanol, filtrado e o filtrado é re- duzido a vácuo. O sólido bruto é dissolvido em água, lavado com DCM e a porção aquosa é concentrada a vácuo para render o produto do título.
INTERMEDIÁRIO G
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO- PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONIL-CARBÂMICO: G1: (1S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-CICLOPENT-2-ENOL
2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmols), (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2- ciclopenten-1-ol (10 g. 70,40 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dípaládio(0) (3,20 g, 3,50 mmols) e trifenilfosfina suportada com polímero (3 mmols/g, 11,60 g, 35,00 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco desoxigenado (80 ml) é adicionado e a mistura de reação é agitada suavemente durante 5 minutos. Trietilamina (20 ml) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação é mos- trada estar concluída por LCMS após 1 hora. A mistura de reação é deixada esfriar, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é obti- do após purificação através de cromatografia de coluna rápida (sílica, diclo- rometano / metanol 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,30 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
G2: ÉSTER DE ETILA DE ÉSTER (1S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)- CICLOPENT-2-ENILA DE ÁCIDO CARBÔNICO
(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35,05 mmols) é colocado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco (200 mL) é adicionado seguido por piridina seca (5,54 g, 70,1 mmols). Cloroformiato de etila (15,21 g, 140,2 mmols) é adicionado len- tamente de forma que a temperatura não suba acima de 40°C e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar con- cluída por LCMS após 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é obtido após cristali- zação de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,20 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,25 (m, 1 Η), 5,75 (m, 1Η), 5,70 (m, 1Η), 4,25 (q, 2Η), 3,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,35 (t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
G3: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(1S,4R)-4-(2,6-DICLORO- PURIN-9-IL)-CICLOPENT-2-ENIL]-PROPIONIL-CARBÂMICO
Éster de etila de éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopent-2-enila de ácido carbônico (1,00 g, 2,92 mmols), éster de terc-butila de ácido propionil-carbâmico (Intermediário W) (0,55 g, 3,21 mmols) e trife- nilfosfina (0,115 g, 0,44 mmols) são colocados sob uma atmosfera inerte de Argônio. THF (10 ml) é adicionado seguido por tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (0,13 g, 0,15 mmols). A mistura de reação é agitada a 50° du- rante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e purificação por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc/hexano (1:4) fornece o produto do título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,70 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,15 (t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+).
G4: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO- PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONIL-CARBÂMICO:
Éster de terc-butila de ácido [(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopent-2-enil]-propionil-carbâmico (11,37 g, 26,7 mmols), metanossulfo- namida (2,54 g, 26,7 mmols) e AD-mistura-a (55 g) são colocados num ins- tante de água (100 ml) e t-butanol (100 ml). Tetróxido de ósmio (4% em á- gua) é adicionado e a mistura de reação é agitada vigorosamente em tempe- ratura ambiente durante a noite. Sulfito de sódio (40 g) é adicionado e a mis- tura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora adicional e de- pois dividida entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com DCM:MeOH (25:1 aumentando para 10:1) para fornecer o composto do título.
INTERMEDIÁRIO H
(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-AMIDA DE ÁCIDO 4- [(IMIDAZOL-1-CARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINO-1-CARBOXÍLICO: H1: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [1,2']BIPIRIDINIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-IL]-CARBÂMICO:
A uma suspensão de 4-N-Boc-amino-piperidina (0,396 g, 1,85 mmols) em iso-propanol (5 ml) é adicionado (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bi- piridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico (50 ml de uma solução a 10 mg/ml em DCM, 1,85 mmols) e a mistura de reação é agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e recristali- zação do sólido de metanol rende o produto do título.
H2: DICLORIDRATO DE (3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)- AMIDA DE ÁCIDO 4-AMINO-PIPERIDINO-1-CARBOXÍLICO
Éster de terc-butila de ácido [1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipi- ridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbâmico (0,45 g, 1,12 mmols) é tratado com 4 M de HCI (em dioxano)(2,5 ml) e metanol (1 ml, cossolvente) e a mis- tura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o sólido resultante é secado em um forno de vácuo para render o produto do título.
H3: (3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-AMIDA DE ÁCIDO 4- [(IMIDAZOL-1 -CARBONIL)-AMINO]-PIPERIDINO-1 -CARBOXÍLICO:
O produto do título é preparado analogamente à (3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico (Interme- diário A1) substituindo dicloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- ilamina com dicloridrato de (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido 4-amino-piperidino-1-carboxílico (Intermediário H2).
INTERMEDIÁRIO I
<formula>formula see original document page 83</formula>
Este composto é preparado analogamente a (3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-piperi- dino-1-carboxílico (Intermediário H) substituindo (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico com (3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-piperi- dino-1-carboxílico. INTERMEDIÁRIO J
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA J1: (1S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-CICLOPENT-2-ENOL
2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmols), (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2- ciclopenten-1-ol (10 g. 70,40 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,20 g, 3,50 mmols) e trifenilfosfina suportada com polímero (3 mmol/ g, 11,60 g, 35,00 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco desoxigenado (80 ml) é adicionado e a mistura de reação é agitada suavemente durante 5 minutos. Trietilamina (20 ml) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação é mos- trada estar concluída por LCMS após 1 hora. A mistura de reação é deixada esfriar, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é obti- do após purificação através de cromatografia de coluna rápida (sílica, diclo- rometano / metanol 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,30 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
J2: ÉSTER DE ETILA DE ÉSTER DE (1S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9- IL)-CICLOPENT-2-ENIL DE ÁCIDO CARBÔNICO
(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35,05 mmols) é colocado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco (200 mL) é adicionado seguido por piridina seca (5,54 g, 70,1 mmols). Cloroformiato de etila (15,21 g, 140,2 mmols) é adicionado len- tamente de forma que a temperatura não suba acima de 40°C e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar con- cluída por LCMS após 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é obtido após cristali- zação de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,20 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,35 (t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+). J3: DI-BOC-[(1S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-CICLOPENT-2-ENIL]- AMINA
Éster de etila de éster de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopent-2-enila de ácido carbônico (2,5 g, 7,29 mmols), iminodicarboxilato de di-t-butila (1,74 g, 8,02 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,33 g, 0,36 mmols) e trifenilfosfina (0,29 g, 1,09 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco deso- xigenado (30 ml) é adicionado e a mistura de reação é agitada em tempera- tura ambiente. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 3 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purifica- ção através de cromatografia de coluna rápida (sílica, acetato de etila / iso- hexano 4:1) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,70 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 470 (MH+).
J4: (1 S,2R,3S,5R)-3-(DI-BOC-AMINO)-5-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-CI- CLOPENTANO-1,2-DIOL
O composto do título é preparado de di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6- dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina usando um procedimento análogo ao que usa para preparar (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]- amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediá- rio na preparação do Intermediário ZA). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,35 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).
J5: TRIFLUOROACETATO DE (1S,2R,3S,5R)-3-AMINO-5-(2,6-DICLORO- PURIN-9-IL)-CICLOPENTANO-1,2-DIOL
Uma solução de (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro- purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,550 g, 1,09 mmols) em DCM (4 ml) é tra- tada com TFA (2 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e fornece o produto do título que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
MS (ES+) m/e 304 (MH+). J6: N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-PROPIONAMIDA
Uma solução de trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5- (2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,304 g, 1,00 mmols) em THF (10 ml) é tratada com DIPEA (0,387 g, 3,00 mmols) seguido por cloreto de propionila (0,093 g, 1,00 mmols). A mistura de reação é agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). MS (ES+) m/e 360 (MH+).
J7: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9- IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- ciclopentil]-propionamida (160 mg, 0,44 mmols) é dissolvida em THF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio. Di-isopropilamina (69 mg, 0,53 mmols) é adi- cionada seguido por 2,2-difeniletilamina (96 mg, 0,49 mmols) e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu- te™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 4,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
O composto final do Intermediário J pode também ser preparado usando o processo a seguir:
JJ1: {2-CLORO-9-[(1 R,4S)-4-(DI-BOC-AMINO)-CICLOPENT-2-ENIL]-9H-PU- RIN-6-I L}-(2,2-DIFE NIL-ETI L)-AM INA
(1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopentano-1,2-diol (13,0 g, 27,66 mmols) é dissolvido em THF (250 ml) sob uma atmosfera de argônio. Di-isopropilamina (4,28 g, 33,19 mmols) é adicionada seguido por 2,2-difeniletilamina (6,0 g, 30,43 mmols) e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e a mistura de reação é divi- dida entre diclorometano (250 ml) e 0,1 M de HCI (250 ml). A camada orgâni- ca é lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secada em MgSO4, fil- trada e o solvente é removido a vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,05 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 6,00 (m, 1H), 5,70 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (s, 18H), MS (ES+) m/e 631 (MH+).
JJ2: (1R,2S,3R,5S)-3-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]- 5-(DI-BOC-AMINO)-CICLOPENTANO-1,2-DIOL
Uma solução de {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent- 2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (2,9 g, 4,6 mmols) em THF (60 ml) é tratada com N-óxido de morfolina de 4-metila (1,1 g, 9,3 mmols) e te- tróxido de ósmio (4% solução em água) (6 ml) e a mistura é agitada em tem- peratura ambiente durante 48 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel eluindo com um sistema de gradiente de metanol: diclorometano (0:100 em volume) alterando gradualmente para metanol: diclorometano (4:96 em volume) para fornecer o composto do título. LCMS (eletropuIveriza- ção): m/z [MH+] 665,34
JJ3: TRIFLUOROACETATO DE (1S,2R,3S,5R)-3-AMINO-5-[2-CLORO-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-CICLOPENTANO-1,2-DIOL
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5- (di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (10,3 g, 15,50 mmols) é dissolvido em diclorometano (50 ml). TFA (25 ml) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 2 horas. O solvente é removido a vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7,90 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 465 (MH+).
JJ4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9- IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (9,50 g, 16,42 mmols) e di- isopropiletilamina (6,36 g, 49,27 mmols) são colocados em um frasco com THF seco (150 ml). Cloreto de Propionila (1,52 g, 16,42 mmols) é adicionado a gotas e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre diclorometano (250 ml) e água (250 ml). A camada orgânica é lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O sólido é recristaliza- do de 1,2-dicloroetano para dar o composto do título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 4,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
INTERMEDIÁRIO K
{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-AMIDA DE ÁCIDO CICLOBUTANOCARBOXÍ- LICO:
Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário JJ3) (100 mg, 0,2 mmols) em THF seco (1 ml) é tratada com di-isopropiletilamina (0,17 ml, 1 mmols) e cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (0,023 ml, 0,2 mmols) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro- matografia de fase reversa eluindo com um sistema de gradiente de acetoni- trila (0,1% de TFA): água (0,1% de TFA) (0:100 em volume) alterando gra- dualmente para acetonitrila (0,1% de TFA): água (0,1% de TFA) (100:0 em volume) para fornecer o composto do título (51 mg). LCMS (eletropulveriza- ção): m/z [MH+] 547,26, 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,20-7,15 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 1H)
INTERMEDIÁRIO L
ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO- PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-CARBÂMICO
L1: Preparação do intermediário L1
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução esfriada (0°C) de carbamato de benzila (4,0g, 27 mmols) em THF (100 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada com iodeto de potássio (3,2 g de uma dispersão de 35% p/p em óleo, 28 mmols) em partes por 10 minutos. A mistura de reação é deixada aquecer-se para temperatura ambiente por 30 minutos após cujo tempo cloroformiato de ben- zila (5,0 g, 29 mmols) é adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação é extinta com água (20 ml). O THF é removido a vácuo e a mistura resultante é particionada entre EtOAc e 2M de HCl. A por- ção orgânica é separada e lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concen- trada a vácuo. O óleo resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com 1:3 EtOAc//'so-hexano para render um produto que é re- cristalizado de DCM//iso-hexano para fornecer o produto do título.
L2: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO L2:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução compreendendo éster de etila de éster de (1S,4R)- 4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário J2) (2,0 g, 5,83 mmols), Intermediário L1 (2,2 g, 7,58 mmols) e trifenil fosfina (229 mg, 0,9 mmols) em THF (20 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (238 mg, 0,3 mmols) é adicionado e a mistura resultante é agitada em temperatura ambi- ente durante 1,5 hora. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com MeOH/DCM (gra- cliente de O a 1% de MeOH) para render o composto do título.
L3: Preparação do intermediário L3:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Este composto é preparado analogamente a 2-cloro-9-[(1R,4S)- 4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (Inter- mediário JJ1) substituindo (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro- purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J4) com Intermediário L2.
L4: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO L4:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Este composto é preparado analogamente a (1R,2S,3R,5S)-3-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2- diol (Intermediário JJ2) substituindo {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)- ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-ilH2,2-difenil-etil)-amina com Intermediário L3.
L5: ESTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4- BENZILOXICARBONILAMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CARBÂMICO
Uma suspensão do Intermediário L4 (1,03 g, 1,4 mmol) e (3R)- (+)-3-(Boc-amino)pirrolidina (1,03 g, 5,5 mmols) em acetonitrila (2 ml) é tra- tada com iodeto de sódio (cerca de 2 mg) e depois aquecida usando radia- ção de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry E- mrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto é particionado entre DCM e 0,2 M de HCl. A camada orgânica é separada e a porção aquosa é extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado, água, salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título como um óleo marrom. MS (ES+) m/e 745 (MH+).
L6: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO- PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTILJ-CARBÂMICO:
Uma solução de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-((1R, 2S,3R,4S)-4-benziloxicarbonilamino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Intermediário L5) (1,24 g, 1,7 mmol) em MeOH (3 ml) é tratada com 4M de HCI em dioxano (5 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e purificação é realizada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% HCI). As fra- ções são colhidas e o MeCN é removido a vácuo. A porção aquosa restante é basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM. O combinado orgânico extraído é secado (MgSO4) e concentrado a vácuo para fornecer o produto do título. MS (ES+) m/e 649 (MH+).
INTERMEDIÁRIO M
N-{(3AR,4S,6R,6AS)-6-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,2-DIMETIL-TETRA-HIDRO-CICLOPENTA[1,3] DIOXOL-4-ILJ-PROPIONAMIDA:
M1: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CARBÂMICO:
Uma solução de cloridrato de éster de benzila de ácido (R)- pirrolidin-3-il-carbâmico (0,88 g, 3,45 mmols) em DCM é com base livre u- sando solução de carbonato de hidrogênio de sódio para render éster de benzila de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0,487 g, 2,22 mmols). Esta a- mina é adicionada à N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) (0,5 g, 0,96 mmols) e TEA (0,224 g, 2,22 mmols) e depois dissolvida em NMP (7 ml). A mistura de reação é aquecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 190°C duran- te 1 hora. A mistura resultante é purificada através de cromatografia em sfIi- ca eluindo com 5% de MeOH em DCM para render o composto do título.
M2: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO {(R)-1-[9-((3AS,4R,6S,6AR)-2,2- DIMETIL-6-PROPIONILAMINO-TETRA-HIDRO-CICLOPENTA[1,3]DIOXOL- 4-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}- CARBÂMICO:
Uma solução de éster de benzila de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)- 9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,63 g, 0,89 mmols) em acetona (10 ml) e 2,2-dimetiloxipropano (5 ml) é tratada com ácido toluenossulfônico (cerca de 60 mg) e depois agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é basificada usando hidróxido de amônio e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é dividido entre DCM e água e a porção orgânica é lavada com salmoura, secada em MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo para dar o composto do título. [MH+ 745].
M3: N-{(3AR,4S,6R,6AS)-6-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,2-DIMETIL-TETRA-HIDRO- CICLOPENTA[1,3]DIOXOL-4-IL}-PROPIONAMIDA:
A uma solução de éster de benzila de ácido {(R)-1-[9-((3aS,4R, 6S,6aR)=2,2=dimetiU6^propionilamino-tetra-hidrO-ci
(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,598 g, 0,79 mmols) em etanol (7,5 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adiciona- do hidróxido de paládio em carbono (10 mg). A mistura de reação é purgada com Argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura é filtrada e purificada através de cromatografia em sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para render o composto do título. [MH+ 611],
INTERMEDIÁRIO N
(R)-[1,3']BIPIRROLIDINILA
N1: (R)-1 '-BENZIL-[1,3']BIPIRROLIDINILA:
Uma solução de solução esfriada em gelo de 2,5-dimetoxitetra- hidrofurano (19,11 ml, 0,147 mol) e 6M de ácido sulfúrico (37,2 ml) em THF (200 ml) é tratada a gotas com (R)-(1)-benzil-3-aminopirrolidina (10 g, 0,057 mol) 6M de ácido sulfúrico (37,2 ml) em THF (150 ml) e pelotas de boroidreto de sódio (8,62 g, 0,227 mol) simultaneamente, assegurando que a tempera- tura fique abaixo de 10°C. A mistura de reação é deixada aquecer-se para temperatura ambiente e água (10 ml) é adicionada para auxiliar dissolução das pelotas de hidróxido de sódio. Após agitar em temperatura ambiente durante 12 dias, a mistura é esfriada com o uso em um banho de gelo e á- gua é adicionada (500 ml). A solução é basificada por adição de pelotas de hidróxido de sódio (pH < 10) e depois filtrada sob vácuo. O filtrado é extraído com éter dietílico e DCM e as porções orgânicas são combinadas e concen- tradas a vácuo. O resíduo bruto é sonicado em éter dietílico e filtrado sob vácuo. O filtrado é reduzido a vácuo novamente e o bruto resultante é dis- solvido em MeCN (8 ml) e purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeCN em água - 0,1% de TFA) para render o produto do título.
N2: (R)-[1,3']BIPIRROLIDINILA:
Uma solução de (R)-1'-benzil-[1,3']bipirrolidinila (0,517 g, 2,24 mmols) em metanol (25 ml) sob uma atmosfera de Argônio é tratada com hidróxido de paládio em carbono (0,1 g). A mistura de reação é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois filtrada através de celite™. O filtrado é concentrado a vácuo para render o produto do título como um óleo laranja escuro.
INTERMEDIÁRIO O
(R)-N-PIRROLIDIN-3-IL-ISONICOTINAMIDA:
01: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (R)-3-[(PIRIDINO-4-CARBONIL)- AMINO]-PIRROLIDINO-1-CARBOXÍLICO:
Uma solução agitada esfriada (0oC) de éster de terc-butila de ácido (R)-3-amino-pirrolidino-1-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmols) e TEA (1,5 ml, 11,0 mmols) em THF (10 ml) é tratada por 1 minuto a gotas com cloridrato de cloreto de piridino-4-carbonila (0,935 g, 5,25 mmols). Após 5 minutos, a mistura de reação é deixada aquecer-se para temperatura ambiente e é agi- tada durante a noite. A mistura resultante é diluída com EtOAc e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturado seguido por salmoura. A porção orgânica é secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto bru- to é purificado através de recristalização de EtOAcliso-hexano para fornecer o produto do título. [MH+ 292].
02: (R)-N-PIRR0LIDIN-3-IL-IS0NIC0TINAMIDA:
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-3-[(piridino-4- carbonil)-amino]-pirrolidino-1-carboxílico (1,38 g, 4,74 mmols) em MeOH (6 ml) é tratada com 2M de HCI (5 ml) e deixada repousar-se em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante é diluída com MeOH e adicio- nada a 12 ml de resina de Dowex (50Wx2-200). Após 30 minutos, a resina é lavada com água até ficar neutra e depois também lavada com MeOH e 2% de amônia. O solvente é removido a vácuo para fornecer o composto do títu- lo como um sólido cristalino. [MH+ 192],
INTERMEDIÁRIO P
(R)-PIRR0LIDIN-3-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-ISOXAZOL-3-CARBOXÍLICO:
TEA (0,42 ml, 3,0 mmols) é adicionado a uma solução esfriada (-10°C) de cloreto de isoxazol-3-carbonila de 5-metila (0,44 g, 2,95 mmols) em THF (5 ml). A esta mistura turva é adicionada a gotas, (R)-3-amino-1-N- pirrolidina (0,5 g, 2,68 mmols) em THF (2 ml) e a mistura de reação é deixa- da aquecer-se para temperatura ambiente por 30 minutos. Após repousar-se em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação é diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com água (2x5 ml), salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O óleo resultante é dissolvido em MeOH (5 ml), trata- do a gotas com 6M de HCI (1,15 ml). Após repousando em temperatura am- biente por 4 dias, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e coevapora- da com MeOH/EtOAc. O resíduo bruto é triturado com EtOAc para fornecer o composto do título. [MH+ 196].
INTERMEDIÁRIO Q
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA Q1: ÉSTER DE {( 1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL}-METILA DE ÁCI- DO ACÉTICO
Uma suspensão de dicloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário JJ3) (250 mg, 0,46 mmols) em THF seco (10 ml) é tratada com TEA (0,188 g, 1,86 mmols) seguido por cloreto de acetoxiacetila (0,064 g, 0,46 mmols) e depois agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido a vácuo e o solvente é dividido entre DCM e 0,1 M de HCI. A por- ção orgânica é separada e lavada com salmoura, secada (MgSCU) e concen- trada a vácuo para fornecer o produto do título.
Q2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9- IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA:
A uma suspensão de éster de {( 1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de áci- do acético (0,2 g, 0,35 mmols) em MeOH (10 ml) é adicionado carbonato de potássio (0,098 g, 0,7 mmols) e a mistura de reação é agitada em tempera- tura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o solvente é dividido entre DCM e água. A porção orgânica é separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o produto do título.
INTERMEDIÁRIO R
3-ISOCIANATO-BENZENOSSULFONAMIDA:
A uma solução vigorosamente agitada de 3-aminobenzenos- sulfonamida (1 g, 5,8 mmols) em dioxano seco (25 ml) é adicionado cloro- formiato de triclorometila (1,72 g, 8,7 mmols) e a mistura de reação é aque- cida a refluxo durante 3 horas. O solvente é removido a vácuo para render o produto do título que é usado sem outra purificação.
INTERMEDIÁRIO S
4-ISOCIANATO-BENZENOSSULFONAMIDA:
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário R substituindo 3-aminobenzenossulfonamida com 4-aminobenzenossulfonamida. INTERMEDIÁRIO T
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-CARBÂMICO:
Este composto é preparado analogamente à {(1S,2R,3S,4R)-4- [2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (Intermediário K) substituindo cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico com cloroformiato de metila.
INTERMEDIÁRIO UA
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO (3-HIDRÓXI-BENZIL)-CARBÂMIC0
3-Hidroxibenzilamina (200 mg, 1,62 mmols) e carbonato de hi- drogênio de sódio (273 mg, 3,25 mmols) suspensos em água/DCM (4 ml, 1:1) são tratados com cloroformiato de fenila (0,204 ml, 1,62 mmols). Após agitar em TA durante a noite, a mistura de reação é diluída com mais DCM/água e a fase orgânica é separada. A porção orgânica é concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 244)
INTERMEDIÁRIO UB
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO PIRIDIN-3-IL-CARBÂMICO
Cloroformiato de fenila (0,733 ml, 5,84 mmols) é suspenso em piridina/DCM (3 ml, 2:1). A solução é agitada a 0°C, e 3-aminopiridina (500 mg, 5,31 mmols) dissolvida em DCM (1 ml) é adicionada a gotas. A mistura de reação é a 0°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resí- duo é dissolvido em acetato de etila. Esta porção orgânica é lavada com 0,1 M de HCI e depois concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+215).
INTERMEDIÁRIOS UC-UE
Estes compostos, a saber, éster de fenila de ácido (3-Sulfamoil- fenil)-carbâmico (Intermediário UC) éster de fenila de ácido (4-Sulfamoil- fenil)-carbâmico (Intermediário UD) éster de fenila de ácido piridin-2-ilmetil- carbâmico (Intermediário UE) são preparados analogamente ao Intermediá- rio UB substituindo 3-aminopiridina com a amina apropriada.
INTERMEDIÁRIO VA 3-((R)-3-PIRROLIDIN-3-ILUREÍDO)-BENZENOSSULFONAMIDA
VA1: 3-[3-((R)-1-BENZIL-PIRROLIDIN-3-IL)-UREÍDO]-BENZENOSSULFO- NAMIDA
Uma solução de (R)-N-benzil-3-aminopirrolidina (14,9 g, 0,084 mol) em metanol (100 ml) é adicionada a uma suspensão de éster de fenila de ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbâmico (25 g, 0,084 mol). A solução laranja pálida resultante é agitada a refluxo moderado (DrySyn @ 80°C) durante duas horas, depois deixada esfriar para temperatura ambiente, antes de os componentes voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O xarope laranja é purificado através de cromatografia de coluna rápida (sílica; DCM/metanol 10:1) para dar um sólido de espuma bege.
VA2: 3-((R)-3-PIRROLIDIN-3-ILUREÍDO)-BENZENOSSULFONAMIDA
Uma solução de 3-[3-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-ureído]-benze- nossulfonamida (25 g, 0,067 mol) em etanol (250 ml) é purgada com nitro- gênio, e hidróxido de paládio (2,5 g, 20% p/p) é adicionado. A suspensão é purgada com hidrogênio e agitada sob uma pressão positiva de hidrogênio durante 24 horas. Filtração através de Celite® (material de filtro) e remoção de solvente sob pressão reduzida dão o produto como um sólido encerado incolor.
INTERMEDIÁRIO VB
1-PIRIDIN-3-IL-3-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-UREIA
VB1: 1-((R)-1-BENZIL-PIRROLIDIN-3-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-UREIA
Uma solução de éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (1,6 g) em THF seco (20 ml) é tratada com (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina (1,9 g, 1,05 eq) e depois aquecida usando radiação de micro-onda a 110°C por 1000 s. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com DCM seguida por EtOAc e EtOH fornece o composto do título como um óleo. (MH+ 297).
VB2: 1-PIRIDIN-3-IL-3-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-UREIA
O composto do título é preparado analogamente ao 1-((R)-1- benzil-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-ureia para 3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-benze- nossulfonamida (Etapa VA1). INTERMEDIÁRIO VC
1-PIRIDIN-3-IL-3-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-UREIA
Este composto de éster de fenila de ácido (4-sulfamoil-fenil)- carbâmico (Intermediário UD) é preparado analogamente ao Intermediário VA.
INTERMEDIÁRIO VD
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-BENZIL-2-HIDRÓXI-ETILAMINO)-2-CLORO- PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA:
Este composto é preparado analogamente a trifluoroacetato de (N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin- 3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-h acetamida (Exemplo 7 etapa 3) substituindo 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (Exemplo 7 etapa 1) com (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol.
INTERMEDIÁRIO W
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO PROPIONIL-CARBÁMICO
O composto do título é preparado de éster de terc-butila de ácido propil-carbâmico usando o procedimento descrito por Ken-ichi Takana et al em Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 3125, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7,25 (br s, 1H), 2,75 (q, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,15 (t, 3H).
INTERMEDIÁRIO X
OXIMA DE BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METANONA
4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmols) é suspensa em etanol (150 ml) e piridina (30 ml). Cloridrato de Hidroxilamina (21,50 g, 310 mmols) é adicionado e a mistura de reação é refluxada. A reação é mostrada estar concluída por TLC após 3 horas. A mistura de reação é deixada esfriar e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é dividido entre acetato de etila (500 ml) e água (500 ml). A camada orgânica é secada em MgS04, filtrada e o solvente removido a vácuo. O composto do título é obtido seguindo crista- lização de etilacetato / ciclo-hexano. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7,70 (s, 1H), 7,40 (d de d, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
INTERMEDIÁRIO Y
C,C-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METILAMINA Oxima de Bis-(4-metóxi-fenil)-metanona (20 g, 77,82 mmols) é suspensa em amônia 0,880 (450 ml) e etanol (90 ml). Acetato de amônio (3,00 g, 38,91 mmols) é adicionado em partes seguido por adição de pó de zinco (25,29 g, 389,10 mmols). Uma vez a adição é concluída, a mistura de reação é lentamente aquecida para 50°C. Quando a efervescência cessou, a mistura de reação é refluxada. A reação é mostrada estar concluída por TLC após 4 horas. A mistura de reação é deixada esfriar e acetato de etila é adi- cionado (250 ml). A mistura de reação é filtrada através de Celite™ e as fa- ses são separadas. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (CDCb, 400 MHz); 7,25 (d, 4H), 6,80 (d, 4H), 5,10 (s, 1H), 3,75 (s, 6H).
INTERMEDIÁRIO Z
ÉSTER DE 1-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-2-OXO-ETIL]-PIPERIDIN- 4-ILA DE ÁCIDO BIFENIL-2-IL-CARBÂMICO
Z1: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1-[2-(4-HIDRÓXI-PIPERIDIN- 1-I L)-ACETIL]-PI RROLI Dl N-3-IL}-CARBÂM ICO:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-il- carbâmico (1,5 g, 8,1 mmols) em THF (150 ml) é adicionado TEA (2,3 ml, 16,1 mmols) seguido por adição a gotas de cloreto de cloroacetila (0,67 ml, 8,5 mmols). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com TEA (2,3 ml, 16,1 mmols) seguido por 4-piperidinol (4,07 g, 40,3 mmols). Após agitar a 50°C durante 18 horas o solvente foi removido a vácuo e purificação do resíduo bruto através de cro- matografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C-ie, 0-100% de MeOH em água - 0,1% de TFA) para render o produto do título. [MH+ 328,19],
Z2. ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((R)-1-{2-[4-(BIFENIL-2-ILCAR- BAMOILÓXI)-PIPERIDIN-1-IL]-ACETIL}-PIRROLIDIN-3-IL)-CARBÂMICO:
Éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[2-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)- acetil]-pirrolidin-3-il}-carbãmico (Intermediário Z1) (520 mg, 1,6 mmol) e 2- bifenilisocianato (930 mg, 2,65 mmols) é dissolvido em NMP (2 ml) e aqueci- do para 70°C durante a noite. Purificação é realizada através de cromatogra- fia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeOH em água - 0,1% de TFA). As frações contendo o produto são concentradas a vácuo para remover a acetonitrila e o aquoso é tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado. O produto é extraído com DCM e as porções orgânicas combinadas são concentradas a vácuo para fornecer o produto do título. [MH+ 523,24],
Z3: ÉSTER DE 1-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-2-OXO-ETIL]-PIPE- RIDIN-4-ILA DE ÁCIDO BIFENIL-2-IL-CARBÂMICO:
Uma solução de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{2-[4-(bifenil- 2-ilcarbamoilóxi)-piperidin-1-il]-acetil}-pirrolidin-3-il)-carbâmico (Intermediário Z2) (1,17 g, 2,24 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com TFA (5 ml) e agita- da em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução é basificada por adição de solução de bicarbonato de sódio saturado e depois extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para render o produto do título. [MH+423,20],
INTERMEDIÁRIO ZA
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-AMINO-2-CLORO-PU- RIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]-(2-CLORO-9H-PURIN-6-IL)-AMINA
2,6-Dicloropurina (9,50 g, 50,29 mmols) é dissolvida em THF (200 ml) sob uma atmosfera de argônio. Di-isopropilamina (7,14 g, 55,32 mmols) é adicionado seguido por C,C-bis-(4-metóxi-fenil)-metilamina (vide preparação dos intermediários) (12,22 g, 50,29 mmols) e a mistura de rea- ção é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 5 dias. O solvente é removido a vácuo e substituído com MeOH (250 ml). O precipitado resultante é filtrado e secado para dar o composto do título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); 8,20 (br s, 1H), 7,25 (d, 4H), 6,90 (d, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
(1S,4R)-4-(6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]-AMINO}-2-CLORO-PURIN-9- IL)-CICLOPENT-2-ENOL
Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (13 g, 32,87 mmols) é colocada em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco desoxigenado (100 ml) e DMSO seco (2 ml) são adi- cionados e a suspensão é esfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio a 95% (0,79 g, 32,87 mmols) é depois lentamente adicionado e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetóxi- 2-ciclopenten-1-ol (4,9 g. 34,5 mmols) e trifenilfosfina (1,36 g, 5,17 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argô- nio. THF seco desoxigenado (50 ml) é adicionado. Esta solução é adiciona- da à solução de ânion por meio de seringa. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (2 g, 1,73 mmols) é depois adicionado e a mistura é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 2 horas. A mistura de reação é deixada esfriar e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é leva- do em metanol (50 ml) e o precipitado resultante é filtrado e secado para dar o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 9,10 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,30 (d, 4H), 6,90 (d, 4H), 6,55 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+).
ÉSTER DE ETILA DE ÉSTER DE (1S,4R)-4-(6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)- METIL]-AMINO}-2-CLORO-PURIN-9-IL)-CICLOPENT-2-ENILA DE ÁCIDO CARBÔNICO
(1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9- il)-ciclopent-2-enol (8,00 g, 16,75 mmols) é colocado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. Piridina seca (80 ml) é adicionada seguido por di-isopropilamina (16 ml). Uma quantidade catalítica de DMAP é adicionada seguido por éster de etila de ácido 3-óxi-benzotriazol-1-car- boxílico (6,94 g, 33,50 mmol, vide preparação dos intermediários). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar concluída por TLC após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o resí- duo é dividido entre acetato de etila (500 ml) e 2M de HCI (200 ml). A cama- da orgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é ob- tido após purificação através de cromatografia de coluna rápida (sílica, diclo- rometano / metanol 50:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7,80 (s, 1H), 7,25(d de d, 4H), 6,85(d de d, 4H), 6,65 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,65 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,35 (t, 3H).
[BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]-{2-CLORO-9-[(1R,4S)-4-(DI-BOC-AMINO)- CICLOPENT-2-ENIL]-9H-PURIN-6-IL}-AMINA
Éster de etila de éster de (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metóxi-fenil)- metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (2,00 g, 3,64 mmols), iminodicarboxilato de di-t-butila (0,87 g, 4,00 mmols) e trifenil- fosfina (0,14 g, 0,55 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco desoxigenado (20 ml) é adiciona- do seguido por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,21 g, 0,18 mmols) e a mistura é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar con- cluída por LCMS após 3 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna rápida (sílica, iso-hexano / acetato de etila 4:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,20 (s, 1H), 7,25 (d, 4H), 6,85 (d, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,55 (s, 18H).
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]-AMINO}-2-CLORO- PURIN-9-IL)-5-(DI-BOC-AMINO)-CICLOPENTANO-1,2-DIOL
[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-{2-cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)- ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-amina (0,75 g, 1,11 mmols) é dissolvida em THF (15 ml). N-óxido de N-Metilmorfolina (0,26 g, 2,22 mmols) é adicionado seguido por tetróxido de ósmio (1,5 ml, 4% em água). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna rápida (sílica, diclorometano / metanol 50:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7,75 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,85 (m, 4H), 6,60 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,55 (s, 18H).
TRIFLUOROACETATO DE (1S,2R,3S,5R)-3-AMINO-5-(6-AMINO-2-CLO- RO-PURIN-9-IL)-CICLOPENTANO-1,2-DIOL
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro- purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (600 mg, 0,84 mmol) é dis- solvido em diclorometano (4 ml). TFA (2 ml) é adicionado e a mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada estar concluí- da por LCMS após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). 1H RMN (MeOD1 400 MHz); 8,10 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 1H). MS (ES+) m/e 285 (MH+).
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-AMINO-2-CLORO-PU- RIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro- purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (intermediário para preparar o Exemplo 1) (20 mg, 39 μηηοΙ) e di-isopropiletilamina (25 mg, 190 μίτιοΙ) são colocados em um frasco com THF seco (1 ml). Cloreto de Propionila (3,6 mg, 39μιηοΙ) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A re- ação é mostrada estar concluída por LCMS após 3 horas. O solvente é re- movido a vácuo e o composto do título é obtido que pode ser purificado atra- vés de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Cis, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,10 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 341 (MH+).
INTERMEDIÁRIO ZB
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO PIRIDIN-3-IL-CARBÂMICO:
Uma solução de piridina (2 ml) em DCM (10 ml) é tratada com cloroformiato de fenila (1,83 g, 11,7 mmols). A esta solução é adicionada 3- aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmols) em DCM (8 ml) que resulta em um exo- térmico de 20°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entre EtOAc e água e a porção orgânica é separada. Esta porção orgânica é lava- da com água, solução de bicarbonato de sódio saturado, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. (MH+215,13)
INTERMEDIÁRIO ZC
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO PIRIDIN-2-ILMETIL-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de fe- nila de ácido piridin-3-il-carbâmico, substituindo C-piridin-2-il-metilamina para 3-aminopiridina.
INTERMEDIÁRIO ZD
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO (3-HIDRÓXI-BENZIL)-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de fe- nila de ácido piridin-3-il-carbâmico, substituindo 3-aminometil-fenol para 3- aminopiridina.
INTERMEDIÁRIO ZE
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO (4-SULFAMOIL-FENIL)-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de fe- nila de ácido piridin-3-il-carbâmico, substituindo 4-amino-benzenossulfo- namida para 3-aminopiridina.
INTERMEDIÁRIO ZF
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO (3-SULFAMOIL-FENIL)-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de fe- nila de ácido piridin-3-il-carbâmico, substituindo 3-amino-benzenossulfona- mida para 3-aminopiridina.
INTERMEDIÁRIO ZG
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-3-HIDRÓXI- PROPIONAMIDA
ZG1: 3-TERC-BUTÓXI-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado como descrito para (R)-2- benzilóxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til]-propionamida (Exemplo 181, Etapa 1), substituindo ácido (R)-2-benzilóxi- propiônico com ácido 3-terc-butoxipropiônico.
ZG2: 3-7ERC-BUTÓXI-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentH propionamida (Intermediário J7), substituindo 3-ferc-butóxi-N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Interme- diário ZG1) para N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- ciclopentil]-propionamida.
ZG3: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(3- TERC-BUTÓXI-PROPIONILAMINO)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benzilóxi-propionilami- no)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difeni
3-il}-carbâmico (Exemplo 181, etapa 3), substituindo 3-terc-butóxi-N-{(1 S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen^ propionamida (Intermediário ZG2) para (R)-2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4- [2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propiona- mida (Exemplo 181, etapa 2).
ZG4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-3-HIDRÓXI- PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4), substituindo éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(3-terc- butóxi-propionilamino)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H- purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Intermediário ZG3) para éster de terc- butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-Benzilóxi-propionilamino)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-i carbâmico (Exemplo 181, etapa 3). INTERMEDIÁRIO ZH
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4-HI- DRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- 3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-propionamida (Intermediário ZG), substitu- indo 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (preparado como descrito por Schelkun, R. M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), págs. 2447-2452) para 2,2-difeniletilamina.
INTERMEDIÁRIO Zl
2-AMINO-1,1-BIS-(4-CLORO-FENIL)-ETANOL
O composto do título é preparado combinando 4,4'-diclorobenzo- fenona (5 g, 20 mmols) e iodeto de zinco (480 mg, 1,49 mmols) em DCM (100 mL). Cianeto de Trimetilsilila (2,17 g, 21,9 mmols) é adicionado, e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação é lavada com água (100 mL) e secada em sulfato de magnésio, antes de filtrar e remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em THF seco (40 mL), 1,0M borano em THF (40 mL) é adicionado, e a reação é agitada a refluxo durante 24 horas. Após esfriar, os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo é levado em metanol (100 mL). Ácido clorídrico concentrado é adicionado, e a reação é refluxada du- rante um adicional de 2 horas, antes de remover os componentes voláteis mais uma vez sob pressão reduzida, para dar o composto do título como um sal de cloridrato.
INTERMEDIÁRIO ZJ
ÉSTER DE [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL-CARBAMOIL]-METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
O composto do título é preparado analogamente ao Intermediá- rio J6, do Intermediário J5, substituindo cloreto de propionila com cloreto de acetoxiacetila.
INTERMEDIÁRIO ZK ÉSTER DE ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]- 2-CLORO-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL)- METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
Éster de [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- ciclopentil-carbamoil]-metila de ácido acético (Intermediário ZJ; 1 equivalen- te) e 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (1,1 equivalente; preparado como des- crito por Schelkun, R. M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), págs. 2447-2452) são combinados em THF seco e tratados com DIPEA (1,2 equi- valentes) e agitados a 50°C durante a noite. A reação é diluída com acetato de etila e lavada consecutivamente com água (x2) e salmoura, antes de se- car em sulfato de magnésio, filtração e remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
INTERMEDIÁRIO ZL
ÉSTER DE ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-CLORO-FENIL)-2-HIDRÓXI- ETILAMINO]-2-CLORO-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCAR- BAMOIL)-METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3- di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil)-metila de ácido acético (Intermediário ZK), substituindo 2-amino-1,1-bis-(4-cloro-fenil)-etanol (Intermediário Zl) para 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol.
INTERMEDIÁRIO ZM
ÉSTER DE {( 1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-((S)-1-HIDROXIMETIL-2-FENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL}- METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
O composto do título é preparado combinando éster de [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil-carbamoil]- metila de ácido acético (1 equivalente) e (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol, 1 equivalente) em diclorometano com trietilamina (1,1 equivalentes) e agitando durante a noite. A reação é diluída com diclorometano, e lavada consecuti- vamente com 0,1 M de ácido clorídrico, água e salmoura, antes de secar em sulfato de magnésio. Filtração e remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida fornecem o composto do título.
INTERMEDIÁRIO ZN
ÉSTER DE ((1S,2R,3S,4R)-4-{2-CLORO-6-[(S)-1-HIDROXIMETIL-2-(4-HI- DRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL- CARBAMOIL)-METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (intermediário ZM), substituindo 4-((S)-2-amino-3-hidróxi-propil)-fenol para (S)-2-amino-3- fenil-propan-1-ol.
INTERMEDIÁRIO ZO
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4-CLO- RO-FENIL)-2-HIDRÓXI-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Z01: ÉSTER DE {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2, 2-BIS-(4-CLORO-FENIL)-2-HI- DRÓXI-ETILAMINO]-2-((R)-3-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-PIRROLI- DIN-1-IL)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL}-METI- LA DE ÁCIDO ACÉTICO,
Uma suspensão de éster de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2f2-bis-(4- cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentilc^ bamoil)-metila de ácido acético (intermediário ZL; 1 equivalente) e (3R)-(+)- 3-(Boc-amino)pirrolidina (4 equivalentes) em acetonitrila é tratada com uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e depois aquecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente foi removido a vácuo; purificação através de cromatografia de coluna / cristalização fornece o composto do título.
Z02: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4- CLORO-FENIL)-2-HIDRÓXI-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Uma solução de éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4-cloro- fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Inter- mediário Z01) em MeOH (~0,5M) é tratada com um volume igual de 4M de HCI em dioxano e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sol- vente é removido a vácuo e purificação é realizada através de cromatografia de coluna / cristalização para fornecer o composto do título.
INTERMEDIÁRIO ZP
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-AMINO-PIRAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA. ZP1: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-HIDRAZINO-PU- RIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título foi preparado analogamente à N-[(1S, 2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3- di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 168, etapa 2), substituindo és- ter de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Intermediário Q1) para N- [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (exemplo 168, etapa 1).
ZP2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-(4-NITRO-PIRA- ZOL-1-IL)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente ao éster de etila de ácido 1-[6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- dróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (e- xemplo 168, etapa 3), por reação de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etila- mino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida
(Intermediário ZP1) e nitromalonaldeído de sódio (preparado como descrito por Fanta Ρ. E. Org. Synthesis, Coll. Vol. 4 (1963), págs. 844-845).
ZP3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-AMINO-PIRAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXIAC ETAMIDA
O composto do título é preparado dissolvendo N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP2) em metanol (~1,0M), adicionando uma mistura 2:1 em peso de carbono ativado e cloreto férrico e um excesso de mono-hidrato de hidrazina, e agitando a mistura re- sultante a 65°C durante quatro horas. Filtração através de Celite™, remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida, e purificação através de cromatografia de coluna / cristalização fornecem o composto do título.
INTERMEDIÁRIO ZQ
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-AMINO-PIRAZOL-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI- FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP), substituindo éster de ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-pu- rin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil)-metila de ácido acético (Interme- diário ZK) para éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Inter- mediário Q1).
INTERMEDIÁRIO ZR
N-{( 1S, 2 R, 3S ,4 R)-4-[2-(4-AM INO-PIRAZOL-1 -IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP), substituindo N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci- clopentilj-propionamida (Intermediário J) para éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}- metila de ácido acético (Intermediário Q1).
INTERMEDIÁRIO ZS
ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-(2- HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H- PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO O composto do título é preparado analogamente ao éster de etila de ácido 1-[6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1R,2S,3R,4S-2,3-di-hi- dróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (e- xemplo 168, etapa 3), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etila- mino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP1) para N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]- amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Exem- plo 168, etapa 2).
INTERMEDIÁRIO ZT
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-AMINO-PIRAZOL-1-IL)-6-((S)-1-HIDROXIMETIL-2- FENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP), substituindo éster de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-pu- rin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Interme- diário ZM) para éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Inter- mediário Q1).
INTERMEDIÁRIO ZU
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-AMINO-IMIDAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA ZU1: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-(4-NITRO-IMIDA- ZOL-1-IL)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado dissolvendo éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci- clopentilcarbamoilj-metila de ácido acético (Intermediário Q1) em N-metil-2- pirrolidinona, seguido por carbonato de potássio (5 equivalentes) e 4-nitro- 1H-imidazol (10 equivalentes). A mistura é aquecida por irradiação de micro- onda para 150°C durante duas horas, depois diluída com acetato de etila e lavada consecutivamente com água (x2) e salmoura, antes de secar em sul- fato de magnésio. Filtração, remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida e purificação através de cromatografia de coluna rápida / cristaliza- ção fornecem o composto do título.
ZU2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-AMINO-IMIDAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI- AC ETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP3), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-purin-9- il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU1) para N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP2).
INTERMEDIÁRIO ZV
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-AMINO-IMIDAZOL-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI- FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓ- XI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU) substituindo éster de ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-pu- rin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil)-metila de ácido acético (Interme- diário ZK) para éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acético (Inter- mediário Q1) em etapa ZU1.
INTERMEDIÁRIO ZW
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-AMINO-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI- ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2>2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU) de éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9- clopentilcarbamoilj-metila (Intermediário Q1) substituindo 3-nitro-1H- [1,2,4]triazol para 4-nitro-1 H-imidazol em etapa ZU1.
INTERMEDIÁRIO ZX
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-AMINO-[1,2,4]TRIAZOL-1 -IL)-6-[2,2-BIS-(4- HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N- {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9- il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU) substitu- indo éster de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil)-metila de ácido acético (Inter- mediário ZK) para éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil}-metila de ácido acé- tico (Intermediário Q1) e 3-nitro-1H-[1,2,4]triazol para 4-nitro-1 H-imidazol em etapa ZU1.
INTERMEDIÁRIO ZY
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2- CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado como descrito na WO 9602553.
PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS ESPECÍFICOS:
EXEMPLO 1
TRIFLUROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLI- DIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTILJ-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
ETAPA 1: 2-BENZILÓXI-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente á N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentilj-propionamida (Intermediário J) substituindo cloreto de propionila com cloreto de benzilóxi-acetila.
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO- PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2-BENZILÓXI-ACETAMIDA
Uma solução de 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida (80 mg, 0,13 mmol) em NMP: MeCN (1 ml de uma mistura 1:1) é tratada com iodeto de sódio (6 mg, 0,04 mmols) seguido por (3R)-3-aminopirrolidina (34 mg, 0,4 mmols). A mistura de reação é aquecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 200°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 30 minutos. O composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA).
ETAPA 3: TRIFLUROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO- PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Uma solução de trifluoroacetato DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)- 3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci pentil}-2-benzilóxi-acetamida (0,022 g, 0,03 mmols) em etanol (2 ml) sob uma atmosfera de Argônio é tratada com hidróxido de paládio em carbono (0,05 g, 20% p/p carbono). A mistura de reação é colocada sob uma atmos- fera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 30 horas e depois filtrada através de celite™. O filtrado é concentrado a vácuo e purifi- cação do bruto através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu- te™ C 18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) rende o produto do título. (MH+ 573,4)
EXEMPLO 2
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI- BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
A uma solução agitada de trifluroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4- [2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difeni^etilamino)-puπn-9-il]-2,3- dróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 1) (1,1 g, 2 mmols) em NMP (2 ml) e MeOH (10 ml) é adicionado cloroformiato de fenila a gotas (0,47 g, 3 mmols). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente du- rante 3 horas e depois tratada com 3-hidroxibenzilamina (0,55 g, 4,45 mmols) e agitada durante um adicional de 2 horas a 80°C. Purificação do produto por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 722,31)
EXEMPLO 3
ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]- PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 2 substi- tuindo trifluroacetato de éster de benzila de ácido N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-ette ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida com {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro- lidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cicl co (Intermediário L). (MH+ 783,3)
EXEMPLO 4
CLORIDRATO DE N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETH_AMINO)-2-[(R)- 3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Uma solução compreendendo trifluroacetato de N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 1) (0,5 g, 0,87 mmols) e éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) (0,198 g, 0,87 mmols) em NMP (1 ml) é agitada a 100°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de ace- tonitrila em água - 0,1% HCI). (MH+ 707,65)
EXEMPLO 5 CLORIDRATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)- 3-[3-(3-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 4 substi- tuindo éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) com éster de fenila de ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbâmico (EP 365484). (MH+ 707,65)
EXEMPLO 6
CLORIDRATO DE N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)- 3-[3-(4-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 4 substi- tuindo éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) com éster de fenila de ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbâmico (JP 2002283758). (MH+ 771,60)
EXEMPLO 7
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{(R)-3- [3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
ETAPA 1:
Uma mistura de reação compreendendo (1S,2R,3S,5R)-3-(Di- Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J4) (3,00 g, 5,95 mmols) e 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (preparado de acordo com a preparação de R. M. Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452,) (1,5 g, 6,54 mmols) em THF seco (20 ml) é tratada com DIPEA (1,2 ml, 7,14 mmols) e agitada a 50°C durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre DCM e 2M de HCI. A porção orgânica é separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
ETAPA 2: (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2- cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol
Uma solução do Exemplo 7 etapa 1 (3,45 g, 5,80 mmols) em metanol (7 ml) é tratada com 4M de HCI em dioxano (3 ml) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturado e DCM. A porção orgânica é separada, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
ETAPA 3: trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)- etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida:
Uma mistura compreendendo (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro^urin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (1,03 g, 1,93 mmols) e carbonato de potássio (1,34 g, 9,65 mmols) em DMF (5 ml) é tratada com cloreto de acetoxiacetila (0,499 g, 4,63 mmols) e TEA (0,78 g, 7,72 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol e 5M de KOH. A mistura resultante é filtrada para remover o carbonato de potássio não- dissolvido e depois concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por HPLC preparativa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 5 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 555,42).
ETAPA 4: CLORIDRATO DE ESTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO ((R)-1- {6-[2,2-BÍS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-9H-PURIN-2-IL}-PIRRO- LIDIN-3-IL)-CARBÂMICO
Uma mistura compreendendo trifluoroacetato de N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)- pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3<li-hidróxi-cidopentil)-2-hidróxi-acet^ (475 mg, 0,71 mmols), éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0,529 g, 2,84 mmols) e iodeto de sódio (106 mg, 0,71 mmols) em acetonitrila (0,5 ml) é aquecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 30 minutos. O composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de HCI).
ETAPA 5: CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-AMINO-PIR- ROLIDIN-1-IL)-6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Este composto é preparado analogamente a (1S,2R,3S,5R)-3- amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopenta- no-1,2-diol (etapa 2)
ETAPA 6: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]- 2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
Uma solução compreendendo cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4- {2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (15 mg, 0,02 mmols) e éster de fenila de ácido (3-hidróxi-benzil)-carbâmico (preparado de acordo com o mé- todo de McDonneII Μ. E. et al Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534) (6 mg, 0,026 mmols) em MeOH (0,5 ml) é tratada com TEA (33 μΙ, 0,23 mmols) e depois aquecida para 100°C durante 30 minutos. Purificação do produto bruto por HPLC preparativa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 10 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 803,46)
EXEMPLOS 8-10
Estes compostos a saber, trifIuoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)- 4-(6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]- pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidró (MH+ 803,46) (Exemplo 8), trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hidróxi- fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-2-hidróxi-acetamida (MH+ 803,45) (Exemplo 9) e trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]- 2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin- clopentil)-2-hidróxi-acetamida (ΜΗ+ 739,36) (Exemplo 10) são preparados analogamente ao Exemplo 6 substituindo éster de fenila de ácido (2-hidróxi- benzil)-carbâmico com éster de fenila de ácido (2-sulfamoil-benzil)-car- bâmico, éster de fenila de ácido (3-sulfamoil-benzil)-carbâmico éster de feni- la de ácido e piridin-2-ilmetil-carbâmico respectivamente. Estes ésteres de fenila de ácido carbâmico são preparados de acordo com o método de Mc- Donnell Μ. E. et al. Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534.
EXEMPLO 11
TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)- 4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)- PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
ETAPA 1: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLI- DIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
Uma solução de éster de benzila de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil- clopentilj-carbâmico (Intermediário L) (0,2 g, 0,31 mmols) em NMP/THF (3 ml de uma mistura 1:2) é tratada com TEA (0,05 g, 0,46 mmols) seguido por éster de fenila de ácido clorofórmico (0,053 g, 0,34 mmols). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com 2-amino metilpiridina (0,076 g, 0,62 mmols). A mistura é aquecida para 50°C durante a noite e depois o solvente é removido a vácuo. Purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) fornece o produto em acetonitrila que é subseqüentemente lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraído com DCM (3 vezes). As porções orgânicas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 783,3)
ETAPA 2: 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-3- PIRIDIN-2-ILMETIL-UREIA
Uma solução de éster de benzila de ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6- (2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin 9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (0,13 g, 166 μmol) em etanol (9 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada com Paládio (10% em car- vão) (44 mg). A mistura de reação é colocada sob uma atmosfera de hidro- gênio e agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois filtrada através de celite™. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer o com- posto do título. (MH+ 649,89)
ETAPA 3: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-IL- METIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-CARBÂMICO
Uma solução de 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu- 2-ilmetil-ureia (17 mg, 26 μιηοΙ) em THF (1 ml) é tratada com TEA (5 mg, 50 μmol) seguido por cloroformiato de metila (2,7 mg, 29 μmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite e purificação da mistura bruta por LC-MS preparativa fornece o composto do título. (MH+ 707,49)
EXEMPLO 12
ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-{2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)- UREÍDO]-ETILCARBAMOIL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]- CARBÂMICO
ETAPA 1: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-[(1R,4S)-4-(TERC-BUTO- XICARBONIL-PROPIONIL-AMINO)-CICLOPENT-2-ENIL]-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO:
Este composto é preparado analogamente à Di-Boc-[(1S,4R)-4- (2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (Intermediário J3) substituindo iminodicarboxilato de di-t-butila com éster de terc-butila de ácido propionil- carbâmico.
ETAPA 2: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(TERC- BUTOXICARBONIL-PROPIONIL-AMINO)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]- 6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
A uma suspensão agitada compreendendo éster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (6,6 g, 10,82 mmols), meta- nossulfonamida (1,03 g, 10,82 mmols) e AD-mistura-a (16,23 g) em t-butanol (40 ml) e água (40 ml) é adicionado tetróxido de ósmio (3 ml de uma solução em água a 4%). A mistura de reação é agitada vigorosamente durante 36 horas. A mistura de reação é dividida entre acetato de etila e água e a por- ção orgânica é secada (MgSCU) e concentrada a vácuo. O produto do título é precipitado de metanol. Produto também é derivado do licor-mãe através de cromatografia em sílica eluindo com DCM: metanol (25:1).
ETAPA 3: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2- AMINO-ETILCARBAMOIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILJ-CARBÂMICO
Uma solução compreendendo éster de metila de ácido 9- [(1R,2S,3R,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (3,00 g, 4,66 mmols) em etilenodiamina (5 ml, 75 mmols) é aquecida a 90°C durante 1 hora. Após esfriar para temperatura ambiente a etilenodiamina foi removida a vácuo e purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com água (100%) seguido por MeOH (100%) rende o composto do título.
ETAPA 4: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-2-{2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL- 4-IL)-UREÍDO]-ETILCARBAMOIL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL]-CARBÂMICO
A uma suspensão de éster de terc-butila de ácido {(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-(2-amino-etilcarbamoil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentilj-carbâmico (2,5 g, 4,05 mmols) em IPA (10 ml) é adiciona- da (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1- carboxílico (Intermediário C) (151 ml de uma solução a 10 mg/ml em DCM, 5,56 mmols) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com DCM/MeOH (25:1 aumen- tando para 15:1). O sólido resultante é também purificado dissolvendo em DCM e lavando a solução com água, secando (MgSO4) e concentrando a vácuo para fornecer o produto do título. (MH+ 820,7)
EXEMPLO 13
TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)- 4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{2-[3-(3,4,5I6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2'] BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]-ETILCARBAMOIL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTILJ-CARBÂMICO
ETAPA 1: DICLORIDRATO DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CAR- BOXÍLICO {2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]- ETILJ-AMIDA
O composto do título é preparado analogamente ao (1S, 2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}- ciclopentano-1,2-diol (exemplo 7 etapa 2) substituindo cloridrato de N- ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3- di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida com éster de terc-butila de ácido (1S, 2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bi- piridinil-4-il)-ureído]-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ci mico (Exemplo 12).
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HI- DRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]-ETILCARBAMOIL}-PURIN-9-IL)- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-CARBÂMICO
Uma mistura compreendendo dicloridrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1 R,2S,3R, 4S)-4- amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxí- Iico (20 mg, 25 μηιοΙ), TEA (12,7 mg, 125 μητιοΙ) em THF (2 ml) é tratada com cloroformiato de metila (6,0 mg, 63 μmol) e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) rende o produto do títu- lo. (MH+ 778,6)
EXEMPLO 14
TRIFLUOROACETATO DE {2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDI- NIL-4-IL)-UREÍDO]-ETIL}-AMIDA DE ÁCIDO 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-2-{2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL- 4-IL)-UREÍDO]-ETILCARBAMOIL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TILCARBAMOIL]-METILA DE ÁCIDO ACÉTICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 13 subs- tituindo cloroformiato de metila com cloreto de acetoxiacetila.
ETAPA 2: trifluoroacetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)- ureído]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-(2-hidróxi- acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Uma solução de ácido acético trifluoroacetato de éster de [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-il)-ureído]-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil- carbamoil]-metila (0,015 g, 16 μπιοΙ) em metanol (1 ml) é tratada com carbo- nato de potássio (0,01 g, 10 μηιοΙ) e a mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e puri- ficação do bruto através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu- te™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) rende o produto do título. (MH+ 778,6)
EXEMPLO 15
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-((R)-3-PIRRO- LIDIN-3-ILUREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário Q) (60 mg, 0,11 mmols) e 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B) (91 mg, 0,46 mmols) em DMSO seco (0,2 ml) são agitados a 100°C durante 2 horas. Purificação da mistura resultante por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 20 a 70% de ace- tonitrila) rende o produto que é tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado e novamente passado por coluna de O-C-18 de fase reversa. A coluna é lavada primeiro com água seguido por MeOH (com 1 % de amônia) para eluir o produto que é concentrado a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 685,2)
EXEMPLO 16
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(3,4,5,6- TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}- PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirro- lidin-1-il]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 15) substituindo 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B) com cloridrato de 1-(R)-pirrolidin-3-il-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureia (In- termediário A). (MH+ 388,8)
EXEMPLO 17
TRIFLUOROACETATO DE ÁCIDO 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-UREÍDO)-PIRROLIDINO-1-CAR- BONIL]-BENZOICO
ETAPA 1: TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-((R)-3-PIRROLIDIN-3-ILUREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]- PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente ao trifluoroace- tato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S, 4R)-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- pionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com 1,3- di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B).
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE ÁCIDO 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R, 2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DI- FENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-UREÍDO)-PIRROLI- DINO-1 -CARBONIL]-BENZOICO
Uma solução de trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (etapa 1) (0,02 g, 29 μητιοΙ) DIPEA (0,0075 g, 58 μηιοΙ) em NMP (0,2 ml) é tratada com uma solução de cloreto de tereftaloíla (0,006 g, 14,5 μΐηοΙ) em NMP (0,1 ml). Após agitar em tempe- ratura ambiente durante 1 hora a mistura de reação é purificada por croma- tografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) para render o composto do título. (MH+ 831,6)
EXEMPLO 18
TRIFLUOROACETATO DE N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PU- RIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-6-MORFOLIN-4-IL-NICOTINAMIDA
ETAPA 1: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPEN- TIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CAR- BÂMICO:
Uma mistura de reação compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3- da (Intermediário J) (2,5 g, 4,80 mmols) e (3R)-(+)-(3-Boc-amino)pirrolidina (2,5 g, 13,6 mmols) em DMSO (8 ml) é aquecida para 100°C durante a noite. A mistura resultante é purificada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8, 0-100% de MeOH em água - 0,1% de TFA) para ren- der o produto do título.
ETAPA 2: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1 -IL)-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PRO- PRIONAMIDA
Trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-((1R, 2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopenti^^ no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (3,22 g, 4,80 mmols) é dissolvido em 1,25 M de HCI em MeOH (60 ml, 75 mmols) e deixado para agitar em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é dissolvido em um volume mínimo de EtOH/solução de car- bonato de sódio saturado e purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeOH em água) para render o pro- duto do título.
ETAPA 3: TRIFLUOROACETATO DE N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-6-MORFOLIN-4-IL-NICOTINAMIDA
Uma solução de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (22,8 mg, 0,04 mmols) em THF (1 ml) é tratada com TEA (7,3 mg, 0,072 mmols) e depois adicionada a cloreto de 6-morfolinonicotinoíla (8,2 mg, 0,036 mmols). A mistura de reação é agitada e depois deixada repousar-se em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 761,4)
EXEMPLO 19
TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN- 9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma suspensão de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirroli- din-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-pro mida (Exemplo 18 etapa 2) (0,12 mg, 230 μιτιοΙ) e hidrogenocarbonato de sódio (27 mg, 253 μmol) em DMSO (300 μΙ) é tratada com clorocarbonato de fenila (36 mg, 230 μmol) e depois agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mistura de reação é adicionada a 2-picolilamina (4,1 mg, 38 μmol) e agitada a 80°C durante 5 horas. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) para render o composto do título. (MH+ 705,4)
EXEMPLO 20
TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-4-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9- IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: ÁCIDO IMIDAZOL-1-CARBOXÍLICO {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA:
Uma mistura compreendendo N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro- ciclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 μmol) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada através de cro- matografia em sílica eluindo com 100% de DCM alterando para 5% de Me- OH em DCM para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário de imidazol-ureia junto com quantidades vari- áveis do isocianato e imidazol correspondentes que são igualmente adequa- dos como precursores para ureias.
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-4-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]- PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Piridilmetilamina (4,3 mg, 40 μπιοΙ) é tratada com uma solução de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido imidazol-1- carboxílico (25 mg, 40 μmol) em DCM (1 ml) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 ml) e água (0,5 ml). Agitando em tempera- tura ambiente durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o bruto resultante é purificado através de LC-MS preparativa direcionada de massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título. (MH+ 705,4)
EXEMPLO 21
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN- 9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 20 subs- tituindo 4-piridilmetilamina com 3-hidroxibenzilamina. (MH+720,4)
EXEMPLO 22
CLORIDRATO DE N-{(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H- PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-6-MORFOLIN-4-IL-NICOTINAMIDA
ETAPA 1: CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI- FENIL)-ETILAMINO]-2-CLORO-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma mistura de reação compreendendo éster de terc-butila de ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-proprio- nil-carbâmico (Intermediário G) (2,00 g, 4,35 mmols) e 4,4'-(2-aminoetili- deno)bis-fenol (preparado pelo procedimento de R. M. Schelkun et al. Bio- org. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452,) (1,19 g, 5,20 mmols) em THF seco (40 ml) é tratada com DIPEA (0,67 g, 5,20 mmols) e agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 dias. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 20-70% de acetonitrila em água - 0,1% de HCI).
ETAPA 2: 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-CLO- RO-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao (1S,2R,3S,5R)-3- mino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano- 1,2-diol (Exemplo 7 etapa 2). ETAPA 3: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-PIRRO- LIDIN-3-ILJ-CARBÂMICO
Este composto é preparado analogamente ao cloridrato de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-(2-hidróxi-acetilamino)-ciclopentil]-9H-purin-2-il}- pirrolidin-3-il)-carbâmico (Exemplo 7 etapa 4).
ETAPA 4: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-[2,2- BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma solução de trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi- 4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,4 g, 0,57 mmols) em DCM (5 ml) e TFA (2,5 ml) é agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo para fornecer o com- posto do título.
ETAPA 5: CLORIDRATO DE N-{(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)- ETILAMINO]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CI- CLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-6-MORFOLIN-4-IL-NICO- TINAMIDA
Uma suspensão de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirroli- din-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-cicl^ propionamida (20 mg, 33 μηηοΙ) em THF seco é tratada com NMP (0,5 ml) seguido por TEA (13,4 mg, 0,13 mmols) e cloreto de 6-morfolinonicotinoíla (8,3 mg, 37 μπιοΙ). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e depois o solvente é removido a vácuo. Purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 793,4)
EXEMPLO 23
CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)- ETILAMINO]-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]- PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO {(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI- FENIL)-ETILAMINO]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMI- NO-CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CARBÂMICO
Uma mistura compreendendo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-ami- no-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-M hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 etapa 4) (50 mg, 83 μηηοΙ) e carbonato de potássio (46 mg, 332 μιτιοΙ) em NMP (1 ml) é tratada com clo- roformiato de fenila e agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. Esta mistura foi usada na próxima etapa sem purificação.
ETAPA 2: CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI- FENIL)-ETILAMINO]-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN- 1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma mistura compreendendo éster de fenila de ácido {(R)-1-[6- [2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propioni- lamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (12 mg, 16 μηιοΙ) e 2-(aminometil)piridina (5,4 mg, 50 μmol) em NMP (0,5 ml) é aquecida para 100°C durante 2 horas. Após esfriar em temperatura ambiente, purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 737,5)
EXEMPLO 24
CLORIDRATO DE N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETI- LAMINO]-2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}~ PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao cloridrato de N- ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2- ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propio (Exemplo 23) substituindo 2-(aminometil)piridina com a amina apropriada. (MH+ 752,5)
EXEMPLO 25 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- 2-HIDRÓXI-ACETAMIDA:
Uma solução de trifiuroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il3-2,3-di-h ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (0,2 g, 0,28 mmols) em THF seco (10 ml) é tratada com TEA (113 mg, 1,12 mmols) seguido por 3-isocianato-piridina (38 mg, 0,31 mmols). A mistura de reação é aquecida a 50°C durante a noite. O solvente é removido a vácuo e purificação através de cromatografia de colu- na de fase reversa (Isolute™ C18, 10-50% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) fornece o produto. O produto é também purificado dissolvendo em MeOH e tratando com solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura é passada pré-lavada (400 ml de MeOH seguido por 400 ml de água) eluin- do com 0,5% de amônia 880: água (100 ml) seguido por água (400 ml) e por fim MeOH para fornecer o composto do título. (MH+ 693,4)
EXEMPLO 26
CLORIDRATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]- PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
ETAPA 1: TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- CARBÂMICO
Uma solução compreendendo éster de benzila de ácido {(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmols), piri- dino-3-isocianato (0,02 g, 0,17 mmols) e TEA (0,017 g, 0,17 mmols) em THF (2 ml) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é re- movido a vácuo e purificação é realizada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA). As frações são colhidas e o MeCN é removido a vácuo. A porção a- quosa restante é basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM. O combinado orgânico extraído é secado (MgSO4) e concentrado a vácuo para fornecer o produto do título. MS (ES+) m/e 769 (MH+).
ETAPA 2: H(R)-I-[9-((1 R,2S,3R,4SM-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-3-PI- RIDIN-3-IL-UREIA
A uma solução de trifluoroacetato de éster de benzila de ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirroli- din-1-il]purin-9-il}-2,3li-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (etapa 1) (35 mg, 46 μηηοΙε) em etanol (1 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio 10% de paládio são adicionados em carbono (10 mg). A mistura de reação é purgada com argô- nio e colocada sob uma atmosfera positiva de hidrogênio durante a noite após cujo tempo, a mistura é filtrada através de celite e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuo para render o composto do título. MS (ES+) m/e 635 (MH+).
ETAPA 3: CLORIDRATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((1S, 2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)- PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 11 subs- tituindo 1 -{(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia com 1 - {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidró mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia. (MH+ 693,5)
EXEMPLO 27
CLORIDRATO DE N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)- 3-[3-(3-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Uma suspensão de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirroli- din-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propi mida (Exemplo 18 etapa 2) (20 mg, 0,035 mmols) e 3-isocianato-benzenos- sulfonamida (Intermediário S) (17,7 mg, 0,095 mmols) em THF (1 ml) e DMF (1 ml) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é re- movido a vácuo e purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de HCI) forne- ce o composto do título. (MH+ 769,5)
EXEMPLO 28
CLORIDRATO DE N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)- 3-[3-(4-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILJ-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 27 com o isocianato apropriado. (MH+ 769,5)
EXEMPLO 29
1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-3-PIRIDIN-2- ILMETIL-UREIA
ETAPA 1: ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DI- FENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN- 1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO.
Uma solução de éster de benzila de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi ciclopentilj-carbâmico (Intermediário L) (0,2 g, 0,31 mmols) em NMP/THF (3 ml de uma mistura 1:2) é tratada com TEA (0,05 g, 0,46 mmols) seguido por éster de fenila de ácido clorofórmico (0,053 g, 0,34 mmols). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com 2-amino metilpiridina (0,076 g, 0,62 mmols). A mistura é aquecida para 50°C durante a noite e depois o solvente é removido a vácuo. Purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) fornece o produto em acetonitrila que é subseqüentemente lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraído com DCM (3 vezes). As porções orgânicas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 783,3)
ETAPA 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6- (2,2-difeni]-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il>-3-piridin-2-ilmetil-ureia
Uma solução de éster de benzila de ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6- (2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)^irrolidin 9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (0,13 g, 166 μιτιοΙ) em etanol (9 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada com Paládio (10% em car- vão) (44 mg). A mistura de reação é colocada sob uma atmosfera de hidro- gênio e agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois filtrada através de celite™. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer o com- posto do título. (MH+ 649,89)
EXEMPLOS 30-32
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3- piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-tamida (MH+ 691,5) (Exemplo 30), trifluoroacetato de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6- (2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin- 9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (MH+ 717,5) (Exemplo 31) e trifluoroacetato de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (MH+ 731,5) (E- xemplo 32) são preparados analogamente (Exemplo 11) substituindo cloro- formiato de metila com o cloreto de ácido apropriado.
EXEMPLO 33
N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(N'-C IANO-N"- PIRIDIN-3-ILMETIL-GUANIDINO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-2-[(R)-3-(3-CIANO-2-FENIL-ISOUREÍDO)-PIRROLIDIN-1-ILJ-PU- RIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTANOCARBOXÍLICO
Uma solução de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-prop- (Exemplo 18 etapa 2) (50 mg) e cianocarbodi-imidato de difenila (21 mg) em DCM seco (2 ml) é tratada com TEA (13 μΙ) e depois agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo resul- tante é dividido entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, secada (Na2SO2) e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que é purifi- cado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. (MH+ 715).
ETAPA 2: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(N·- CIANO-N"-PIRIDIN-3-ILMETIL-GUANIDINO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9- IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma mistura compreendendo etilamida de ácido (1S,2R,3S,4R)- 4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-ciano-2-fenil-isoureído)-pirrolidin-1-il]- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (80 mg, 0,11 mmols) e 2- (aminometil)piridina (35 μΙ, 0,33 mmols) em etanol absoluto (1 ml) está u- sando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Che- mistry Emrys™ Optimizer a IOO0C por 2500 s seguido por 120°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e purificação é realizada por HPLC preparativa. As frações são combinadas, tratadas com solução de bicarbo- nato de sódio saturado e depois extraídas com acetato de etila (3x). As por- ções orgânicas são secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 729)
EXEMPLO 34
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-2-[(R)-3-((R)-3-PIRROLIDIN-3-ILUREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN- 9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-proprio- nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-car- bâmico (Exemplo 18 etapa 1) substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (In- termediário J) com éster de metila de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediá- rio T) e substituindo (3R)-(+)-(3-Boc-amino)pirrolidina com 1,3-di(R)-pirro- lidin-3-il-ureia (Intermediário Β). (MH+ 685,2)
EXEMPLO 35 CLORIDRATO DE N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)- 3-(3-FENIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 27 subs- tituindo 3-isocianato-benzenossulfonamida (Intermediário S) com isocianato de fenila. (MH+ 690,9)
EXEMPLO 36
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-UREÍDO)-PIRROLIDINO-1 -CARBO- NIL]-BENZOICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 17 subs- tituindo cloreto de tereftaloíla com benzoato de metil-4-clorocarbonila. Purifi- cação é realizada por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluin- do com acetonitriia: água: HCI (0,1%) (gradiente de 20 a 100% de acetonitri- la) para render o composto do título. (MH+ 845,58)
EXEMPLO 37
TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9- IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Uma suspensão de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirroli- din-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2, mida (Exemplo 18 etapa 2) (20 mg, 38 μmol) e hidrogenocarbonato de sódio (4,5 mg, 42 μmol) em DMSO (300 μl) é tratada com cloroformiato de fenila (36 mg, 230 μmol) e depois agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras. Esta mistura de reação é adicionada a 3-picolilamina (4,1 mg, 38 μιτιοΙ) e agitada a 80°C durante 5 horas. Purificação do produto bruto por cromato- grafia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitriia: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitriia) rende o composto do título. (MH+ 705,4)
EXEMPLO 38
ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO TRIFLUOROACETATO ((1S,2R,3S,4R)-4- {6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLI- DIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-CARBÂMICO
Uma solução compreendendo éster de benzila de ácido {(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol), piri- dino-3-isocianato (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA (0,017 g, 0,17 mmol) em THF (2 ml) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é remo- vido a vácuo e purificação é realizada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA).
As frações são colhidas e o MeCN é removido a vácuo. A porção aquosa restante é basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extra- ída com DCM. O combinado orgânico extraído é secado (MgSO4) e concen- trado a vácuo para fornecer o produto do título. (MH+ 769,5)
EXEMPLO 39
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9- IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: ÁCIDO IMIDAZOL-1-CARBOXÍLICO {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA:
Uma mistura compreendendo N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino- ciclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 μηηοΙ) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada através de cro- matografia em sílica eluindo com 100% de DCM alterando para 5% de Me- OH em DCM para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário de imidazol-ureia junto com quantidades vari- áveis do isocianato e imidazol correspondentes que são igualmente adequa- dos como precursores para ureias.
ETAPA 2: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(3- HIDRÓXI-TRIFLUOROACETATO DE FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}- PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA:
3-Aminofenol (4,3 mg, 40 μιτιοΙ) é tratado com uma solução de ácido imidazol-1 -carboxílico {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propio- nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ami- da (25 mg, 40 μηηοΙ) em DCM (1 ml) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 ml) e água (0,5 ml). Após agitar em tempera- tura ambiente durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o bruto resultante é purificado através de LC-MS preparativa direcionada de massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título. (MH+ 706,4)
EXEMPLO 40
TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(4-ACETILAMINO- BENZENOSSULFONILAMINO)-PIRROLIDIN-1-IL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
N-{(1S,2R,3SJ4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 etapa 2) (23 mg, 40 μιτιοΐβ) é tratada com uma solução de cloreto de 4- acetamidobenzenossulfonila (9,5 mg, 0,039 mmol) em NMP (0,5 ml) e agita- da em temperatura ambiente durante a noite. Purificação por LCMS prepara- tiva fornece o composto do título. (MH+ 768,50)
EXEMPLO 41
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(4,5-DI-HIDRO-1H-IMIDAZOL-2-ILAMINO)- PIRROLIDIN-1-IL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HI- DRÓXI-CICLOPENTILJ-PROPIONAMIDA
Uma mistura compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami- no-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclop propionamida (Exemplo 18 etapa 2) (30 mg, 0,053 mmol) e iodidrato de 4,5- di-hidro-1H-imidazol-2-tiol (24 mg, 0,106 mmol) em etanol absoluto (2 ml) é tratada com DMAP (quantidade catalítica) e TEA (29 μΙ, 0,212 mmol). A mis- tura resultante é aquecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 150°C por 4000 s. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto por HPLC prepa- rativa ((30-95% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) fornece o composto do título. (MH+ 639,63)
EXEMPLO 42
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{N'-[1-CICLO-HEXIL-METILIDENO]-HIDRAZINO}-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-HIDRAZINO- PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA:
N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) (1,0 g, 1,91 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (12 ml) são agitados por 72 h e depois álcool iso- propílico (10 ml) é adicionado. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é água (10 ml) e agitado por 12 h. O sólido fino obtido é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para fornecer o produto. LC-MS (0,1% de ácido fór- mico, acetonitrila) (MH+ 517)
ETAPA 2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{N'-[1-CICLO-HEXIL-METILIDENO]-HI- DRAZINO}-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-PROPIONAMIDA
A uma solução de N-{4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-hidrazino-pu- rin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (etapa 1) (0,1 g, 0,19 mmol) em metanol seco (5 ml) é adicionado carboxaldeído de ciclo-hexano (0,026 g, 0,23 mmol). A mistura de reação é aquecida a refluxo por 12 h. A mistura de reação é concentrada por purificação a vácuo por TLC preparativa fornece o composto do título. LC-MS (0,1 % ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 611,45)
EXEMPLO 43
CLORIDRATO DE 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPILA- MINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRRO- LIDIN-3-IL]-3-PIRIDIN-3-IL-UREIA
Uma solução de 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidm 3-il-ureia (Exemplo 26 etapa 2) (17 mg, 26 mmols) em DCE (1 ml) é tratada com propanaldeído (1,5 mg, 26 mmols) e colocada sob uma atmosfera de argônio. Triacetoxiboroidreto de sódio (10 mg, 51 μmole) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é extinta com 2M de NaOH (5 gotas) e o solvente é removido a vá- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de C18 de fase re- versa eluindo com acetonitrila: água: HCl (0,1%) (gradiente de 20 a 100% de acetonitrila) para render o composto do título. (MH+ 677,14)
EXEMPLO 44
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-AMINO-2-{N'-[1-CICLO-HEXILMETILIDENO]HIDRA- ZINO}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDROXICICLOPENTIL]PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 42 subs- tituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediário J) com trifluoroacetato de N- [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-proprio- namida (Intermediário ZA). (MH+ 431,33)
EXEMPLO 45
ÁCIDO (R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILA- MINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRRO- LIDIN-3-IL}-UREÍDO)-PIRROLIDINO-1-CARBOXÍLICO CLORIDRATO DE PIRIDIN-3-ILAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 23 subs- tituindo éster de fenila de ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]- 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}-carbâmico com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 17 etapa 1) e substituindo (aminometil)piridina com éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (In- termediário ZB). (MH+ 803,8)
EXEMPLOS 46-47
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-4- (3,3-dimetil-ureído)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H- purina-2-carboxílico (ΜΗ+ 791,6) (Exemplo 46) e trifluoroacetato de éster de [(1S,2R,3S,4R)^-(6-(2,2-difenil^tilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoil}-purin- moil]-metila de ácido acético (Exemplo 47) são preparados analogamente ao Exemplo 13 substituindo cloroformiato de metila respectivamente com clore- to de dimetilcarbamila ou cloreto de acetoxiacetila.
EXEMPLO 48
9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO (2-META- NOSSULFONILAMINO-ETIL)-AMIDA
ETAPA 1: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H- PURINA-2-CARBOXÍLICO
Cloridrato de éster de metila de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)- 9H-purina-2-carboxílico (preparado usando o procedimento descrito no pedi- do de patente internacional WO 2001/94368) (35 g, 85,3 mmols) é colocado em um frasco sob uma atmosfera de argônio. CHCI3 seco (300 ml) e N1O- bis(trimetilsilil)acetamida (61 ml) são adicionados e a mistura de reação é refluxada durante 1 hora. A mistura de reação é deixada esfriar e qualquer volátil removido a vácuo. Ao óleo resultante é adicionado MeOH (300 ml). O sólido branco resultante é filtrado e lavado com MeOH (2 χ 200 ml) e depois secado em um forno a vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (DM- SO1 400 MHz).
ETAPA 2: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9- ((1R,4S)-4-HIDRÓXI-CICLOPENT-2-ENIL)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Ao éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2- carboxílico (5g 13,4 mmols) sob uma atmosfera de argônio é adicionado te- tra-hidrofurano desoxigenado seco (100 ml) e sulfóxido de dimetila seco (2 ml). Hidreto de sódio 95% (0,32 g, 13,4 mmols) é depois adicionado e a so- lução é agitada a 40°C. Separadamente ao (1S,4R)-cis 4-Acetóxi-2- ciclopenten-1-ol (1,89 g. 13,4 mmols), trifenilfosfina (0,53 g, 2,0 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,69 g, 0,67 mmol) é adicionado tetra- hidrofurano desoxigenado seco (20 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solução é adicionada à solução de ânion por meio de seringa e a mistura resultante é depois agitada a 80°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 2 horas. A mistura de reação é deixada esfriar, metanol é adicionado e um sólido é filtrado. O filtrado é con- centrado a vácuo e o composto do título é obtido através de precipitação de diclorometano/hexano. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8,15 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 6,20 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,50 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,10(m 2H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
ETAPA 3: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9- ((1 R,4S)-4-ETOXICARBONILÓXI-CICLOPENT-2-ENIL)-9H-PURINA-2-CAR- BOXÍLICO
Ester de metila de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4- hidróxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (2,80 g, 6,14 mmols) é colo- cado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. Tetra- hidrofurano seco (30 ml) é adicionado seguido por piridina seca (0,97 g, 12,3 mmols). Cloroformiato de etila (2,66 g, 24,6 mmols) é adicionado lentamente e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. A reação é mos- trada estar concluída por LCMS após 3 horas. O solvente é removido a vá- cuo e o resíduo é dividido entre diclorometano (200 ml) e 1M de HCI (2x 200 ml). A camada orgânica é lavada com água (2 χ 100 ml) e salmoura (2 χ 100 ml), secada em MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O compos- to do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna rá- pida (sílica, 4% de MeOH em diclorometano). MS (ES+) m/e 528,3 (MH+).
ETAPA 4: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-((1R,4S)-4-DI-TERC-BUTO- XICARBONILAMINO-CICLOPENT-2-ENIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- 9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Éster de metila de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4- etoxicarbonilóxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (2,2 g, 4,2 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano desoxigenado. A solução resultante é agitada sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente. Iminodicarboxilato de di-t-butila (0,9 g, 4,2 mmols), trifeniIfosfina (0,16 g, 0,63 mmols) e trietila- mina (0,42 g, 4,2 mmols) são adicionados seguido por tris(dibenzilidenoace- tona) dipaládio(O) (0,22 g, 0,21 mmols). A mistura de reação é depois agita- da a 45°C durante 4 horas, deixada esfriar para temperatura ambiente, me- tanol é adicionado e a mistura de reação filtrada. O filtrado é concentrado a vácuo. O óleo resultante é purificado através de cromatografia de coluna (sílica, 80% éter em hexano) para render o composto do título, MS (ES+) m/e 536,4 (MH+).
ETAPA 5: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-4-DI-TERC-BU- TOXICARBONILAMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado de éster de metila de ácido 9- ((1R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etilami- no)-9H-purina-2-carboxílico usando um procedimento análogo ao de (1R, 2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ci- clopentano-1,2-diol (Intermediário JJ2). MS (ES+) m/e 689,4 (MH+).
ETAPA 6: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2- CARBOXÍLICO
Éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Di-terc-butoxicarbo- nilamino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carbo- xílico (0,5 g, 0,73 mmol) é dissolvido em dioxano e agitada sob uma atmos- fera de argônio. 4M de HCI em dioxano (3,68 ml, 14,5 mmols) são adiciona- dos e a solução resultante é agitada durante 20 horas depois concentrado a vácuo. O composto do título é obtido através de cromatografia de coluna rápida (Isolute™ Ci8, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 489,3 (MH+).
ETAPA 7: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- 9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Cloridrato de éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-,4- amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxí- lico (200 mg, 0,36 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml). Di- isopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol) é adicionada e a solução é agitada durante 10 minutos. Cloreto de Propionila (33 mg, 0,36 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é extinta com metanol e o composto do título é obtido através de cromatografia de coluna rápida (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 545,3 (MH+).
ETAPA 8: (2-AMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4- proprionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (62 mg, 1,0 mmols) é dissolvido em etileno diamina (3,4 ml, 51 mmols) e a solução é agitada a 105°C. A reação é mostrada estar concluída por LCMS após 45 minutos. A mistura de reação é concentrada a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 573,4 (MH+).
ETAPA 9: (2-METANOSSULFONILAMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Uma solução de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)- 2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina- 2-carboxílico (0,01 g, 0,017 mmols) em clorofórmio (1 ml) é tratada com clo- reto de mesila (1 ml de uma solução a 3 mg/ml em clorofórmio) e TEA (0,003 ml). Após agitar a 5°C durante 1 hora, a mistura de reação é diluída com DCM e extraída com 1 M de HCI. A porção orgânica é isolada e concentrada a vácuo para render o produto do título. (MH+ 651,5)
EXEMPLO 49-55
Estes compostos,
Trifluoroacetato de {2-[3-(3-metóxi-fenil)-ureído]-etil}-amida de ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (MH+ 722,4) (Exemplo 49),
Trifluoroacetato de {2-[3-(3-ciano-fenil)-ureído]-etil}-amida de ácido 9- ((1R)2S,3R14S)-2,3-Di-hidróxi-4-propionilamino-cic!opentil)-6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (ΜΗ+ 717,5) (Exemplo 50),
Trifluoroacetato de éster de etila de ácido [3-(2-{[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di- hidróxi-4-ropionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin carbonil]-amino}-etil)-ureído]-acético (MH+ 702,5) (Exemplo 51),
Trifluoroacetato de [2-(3-etil-ureído)-etil]-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)- 2,3-Di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu- rina-2-carboxílico (MH+ 644,5) (Exemplo 52),
Trifluoroacetato de {2-[3-(4-metóxi-fenil)-ureído]-etil}-amida de ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-9H-purina-2-carboxílico (MH+ 722,5) (Exemplo 53),
Trifluoroacetato de {2-[3-(4-ciano-fenil)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R, 2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4^ropionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami- no)-9H-purina-2-carboxílico (MH+ 717,5) (Exemplo 54) e
Trifluoracetato de éster de metila de ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-Di- hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-ear- bonil]-amino}-etil)-ureído]-benzoico (MH+ 750,4) (Exemplo 55) são prepara- dos analogamente ao Exemplo 48 substituindo cloreto de mesila (etapa 9) com o isocianato apropriado.
EXEMPLO 56
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-{(R)-3-[3-(4-FENÓXI-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9- IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 etapa 2) (0,023 g, 40 μmole) é tratada com uma solução de isocianato de 4- fenoxifenila (0,0078 g, 39 μmole) em NMP (0,5 ml). Após agitar em tempera- tura ambiente durante a noite purificação é realizada usando LC-MS prepa- rativa direcionada de massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroa- cético para fornecer o composto do título. (MH+ 782,5)
EXEMPLOS 57-90
Estes compostos a saber, Trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (2-fenóxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- propionamida (MH+ 782,5) (Exemplo 57),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(4- trifluorometil-benzenossulfonilamino)^irrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-h ciclopentil)-propionamida (MH+ 779,4) (Exemplo 58),
Trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3,4,5-trimetóxi-fenil)-ureído]^irrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- ciclopentil]-propionamida (MH+ 780,5) (Exemplo 59),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3- ((E)-2-fenil-eteneossulfonilamino)-pirrolidin- pentil)-propionamida (MH+ 737,5) (Exemplo 60),
Trifluoreeetato de éster de etila de ácido (3-{)-1-[9-((^,28^,48)-2,3- hidróxi-4propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-dife- pirrolidin-3-il}-ureído)-aeétieo (MH+ 700,5) (Exemplo 61),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- cielopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do ciclopropanocarboxílico (MH+ 639,5) (Exemplo 62),
Trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionila- 2mino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3- namida (MH+ 627,5) (Exemplo 63),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(3,3-dimetil-ureído)-pirrol- idin-1-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen^ namida (MH+ 642,5) (Exemplo 64),
Trifluoroacetato de N--{(1 S,2R,3S,4R)-di-hidróxi-proprionila- mino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-benza- mida (MH+ 689,5) (Exemplo 65),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3- isopropil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-pro mida (MH+ 656,5) (Exemplo 66),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3- etil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionami (ΜΗ+ 642,5) (Exemplo 67),
Trifluoroacetato de éster de benzila de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- pirrolidin-3-il}-carbâmico (MH+ 705,3) (Exemplo 68)
e Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3- [3-(4-hidróxi-fenil)-ureído]^irrolidin-1- propionamida (MH+ 745,6) (Exemplo 69),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxin-6-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}- xi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 748,5) (Exemplo 70),
Trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- eiclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H^urin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico (MH+ 733,4) (Exemplo 71),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do quinoxalino-6-carboxílico (MH+ 727,5) (Exemplo 72),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepin-7-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 762,5) (Exemplo 73),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-Ciano-fenil)-ureído]- pirrolidin-1-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci pionamida (MH+ 715,5) (Exemplo 74),
Trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (MH+ 870,5) (Exemplo 75),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do 3-cloro-4-(propano-2-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico (MH+ 821,4) (Exemplo 76),
Trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (4-trifluorometóxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-h pentil]-propionamida (ΜΗ+ 774,4) (Exemplo 77),
Trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3-metilsulfanil-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hi til]-propionamida (MH+ 736,4) (Exemplo 78),
Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (4-metilsulfanil-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxl·^^ til]-propionamida (MH+ 736,4) (Exemplo 79),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- cidopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H- de áci- do quinoxalino-2-carboxílico (MH+ 727,5) (Exemplo 80),
Trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purimudin de áci- do benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carboxílico (MH+ 733,4) (Exemplo 81),
Trifluoroacetato de éster de dimetila de ácido 5-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)- 2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin- 2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-isoftálico (MH+ 806,5) (Exemplo 82),
Trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[2- (1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetilamino]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróx^ pentil]-propionamida (MH+ 742,5) (Exemplo 83),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do piridino-2-carboxílico (MH+ 676,5) (Exemplo 84),
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do 1-(4-metóxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (MH+ 785,5) (Exemplo 85),
Trifluoroacetato de benziléster de ácido 3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6 rolidin-3-ilcarbamoil}-piperidino-1-carboxílico (MH+816,6) (Exemplo 86),
Trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilami- no-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-4-dipro sulfamoil-benzamida (MH+ 838,4) (Exemplo 87), trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-de áci- do 1-(4-trifluorometil^irimidin-2-il)-piperidino-4-carboxílico (MH+ 828,4) (E- xemplo 88),
Trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilami- no-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}^ da (MH+ 676,4) (Exemplo 89),
Trifluoroacetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilami- no-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H^urin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonico namida (MH+676,3) (Exemplo 90),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6- (2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-fenóxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-puri 9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 56) substituindo isoci- anato de 4-fenoxifenila com o isocianato ou cloreto de ácido apropriados.
Reações usando cloretos de ácido também têm trietilamina de excesso adi- cionada.
EXEMPLOS 91-92
Estes compostos a saber, Cloridrato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ci- clopentil)-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH 566,4+) (Exemplo 91) e
Cloridrato de N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ci- clopentil)-6-(3,3-dimetil-butilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinami- da (MH+ 580,5) (Exemplo 92),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo (3R)-3- aminopirrolidina com (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário O) e substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com o composto de partida apropriado. A preparação dos compostos de partida ou é descrita aqui ou podem ser preparados de éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4- (2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Inter- mediário G) e a amina apropriada usando um procedimento análogo a (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilammino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 etapas 1 e 2)
EXEMPLO 93
CLORIDRATO DE {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONI- LAMINO-CICLOPENTIL)-6-(1-ETIL-PROPILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRRO- LIDIN-3-ILJ-AMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-ISOXAZOL-3-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente à N-((1S,2R,3S,4R)- 4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 15) substi- tuindo N-{(1S,2R,3S,4RH-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidró xi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário Q) com N-{(1S,2R,3S,4R)- 4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cidopentil}-propiona mida [preparada de éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6- dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada usando um procedimento análogo à (2R,3S,4R)-4- {6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}--2,3,-di-hidroxi-ciclopen- til)-propionamida (Exemplo 22 etapas 1 e 2)] e substituindo 1,3-di(R)-pirro- lidin-3-il-ureia (Intermediário B) com (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 5-metil- isoxazol-3-carboxílico (Intermediário Ρ). (MH+ 570,4)
EXEMPLO 94
TRIFLUOROACETATO DE {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-BENZIL-PIRROLI- DIN-3-ILAMINO)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTILJ-AMIDA DE ÁCIDO CICLOBUTANOCARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etila purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila- mino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com {(1S,2R,3S,4R)-4- [2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-amid^ de ácido ciclobutanocarboxílico (Intermediário K) e substituindo (3R)-3-ami- nopirrolidina com (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina. (ΜΗ+ 687,5)
EXEMPLO 95
TRIFLUOROACETATO DE {2-[3-(2-DI-ISOPROPILAMINO-ETIL)-UREÍDO]- ETILJ-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONI- LAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CAR- BOXÍLICO
A uma solução compreendendo (2-amino-etil)-amida de ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-9H-purina-2-carboxílico (25 mg, 0,04 mmol) (Exemplo 48 etapa 8) em tolueno (0,8 ml) e IPA (0,4 ml) é adicionado ácido imidazol-1-carboxílico (2- di-isopropilamino-etil)-amida (10 mg, 0,04 mmol) em DCM (0,44 ml). A mistu- ra de reação é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de Argônio durante a noite e depois o solvente é removido a vácuo. Purifica- ção do produto bruto resultante através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) rende o produto do título. (MH+ 372,3)
EXEMPLOS 96-98
Estes compostos a saber, Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 661,6) (Exemplo 96),
Trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}-carbâmico (MH+ 661,6) (Exemplo 97) e
Trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido (R)-3-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3- di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2- ilamino]-pirrolidino-1-carboxílico (MH+ 671,5) (Exemplo 98),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzi- lóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
EXEMPLO 99
(2-PROPIONILAMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: (2-AMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-4-DI-TERC- BUTOXICARBONILAMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO:
O composto do título é preparado analogamente a (2-amino-etil)- amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 48, etapa 8) subs- tituindo éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionila- mino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 48 etapa 5).
ETAPA 2: CLORIDRATO DE (2-AMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9- ((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado de cloridrato de (2-amino-etil)- amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico analogamente ao (1S,2R,3S,5R)-3- amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopenta- no-1,2-diol (Exemplo 7 etapa 2).
ETAPA 3: (2-PROPIONILAMINO-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S, 3R, 4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de me- tila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 48 etapa 7) substitu- indo cloridrato de éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com clori- drato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico. (MH+ 629,5)
EXEMPLO 100
TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-AMINO-ETILAMINO)- 6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}- PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente a trifluoroaceta- to de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilami- no)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclope propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com etileno diamina. (MH+545,4)
EXEMPLO 101
TRIFLUOROACETATO DE AMIDA DE (2-{3-[1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [1,2']BIPIRIDINIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-IL]-UREÍDO}-ETIL)ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-2-(2-{3-[1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDI- NIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-IL]-UREIDO}-ETILCARBAMOIL)-PU- RIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-CARBÂMICO
O composto do título é preparado analogamente ao éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil^-il)-ureído]-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil]-carbâmico (Exemplo 12) substituindo (3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico (Intermediário C) com (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido 4-[(imi- dazol-1-carbonil)-amino]-piperidino-1-carboxílico (Intermediário H).
ETAPA 2: DICLORIDRATO DE (2-{3-[1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2'] BIPIRIDINIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-IL]-UREIDO}-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Uma solução de éster de terc-butila de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4- [6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-{3-[1-(3,4I5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipindinil-4-il- carbamoil)-piperidin-4-il]-ureído}-etilcarbamoil)-puri- pentilj-carbâmico (76,7 mg, 81 μmols) em MeOH (0,5 ml) é tratada com 4M de HCI em dioxano (0,5 ml). Após agitação em temperatura ambiente duran- te 1 hora o solvente foi removido a vácuo para fornecer o composto do título que é usado bruto na próxima etapa.
ETAPA 3: TRIFLUOROACETATO DE (2-{3-[1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [1,2']BIPIRIDINIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-IL]-UREIDO}-ETIL)AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLO- PENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente a éster de meti- la de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 48 etapa 7) substitu- indo cloridrato de éster de metila de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com diclo- ridrato de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(2-{3-[1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-ureído}-etil)-amida. (MH+ 451,8) EXEMPLOS 102-104
Estes compostos a saber, 25 trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]- piperidin-4-il}-carbâmico (MH+ 685,6) (Exemplo 102),
trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(1 -benzil-piperidin-4-ilamino)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 30 675,5) (Exemplo 103) e
trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-eti- lamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+585,5)(Exemplo 104)
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-ette ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzi- lóxi-N-{(1S,2RI3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)purin-9-íl]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
EXEMPLO 105 E 106
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4- (ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilami- no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (MH+ 697,3) (Exemplo 105) e trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4- (ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilaml no)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidino-1-carboxílico (MH+697,3) (Exemplo 106) são preparados analogamente a trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-eti ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzi- lóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentilj-acetamida com ácido ciclobutanocarboxílico {(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- amida (Intermediário K) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
EXEMPLO 107
TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-2-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-ILAMINO)-PURIN- 9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente a trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-pu- rin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionami- da (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com 3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina. (MH+ 331,7)
EXEMPLO 108
ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO 4-[3-(2-{[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- 9H-PURINA-2-CARBONIL]-AMINO}-ETIL)-UREÍDO]-PIPERIDINO-1-CARBOXÍLICO
A uma solução de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)- 9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 48 etapa 8) (0,1 g, 174 mmols) em cloro- fórmio (5 ml) é adicionado 4-isocianato-Z-piperidina (0,045 g, 0,174 mmol) em clorofórmio (5 ml). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite e depois metanol é adicionado para extinguir qual- quer isocianato residual. O solvente é removido a vácuo para render o com- posto do título. (MH+833,5)
EXEMPLO 109
TRIFLUOROACETATO DE {2-[3-(5-METIL-3-FENIL-ISOXAZOL-4-IL)-UREÍ- DO]-ETIL}-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIO- NILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao éster de benzila de ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopen- til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carbonil]-amino}-etil)-ureído]-piperidi- no-1-carboxílico (Exemplo 108) substituindo 4-isocianato-Z-piperidina com 4- isocianato-5-metil-3-fenil-isoxazol. (MH+773,5)
EXEMPLOS 110-112
Estes compostos a saber, Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 599,5) (Exemplo 110), Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3- metilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-ilamino- (MH+ 585,4) (Exemplo 111) e
Trifluoroacetato de ácido (4-{2-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionila- mino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H^urin-2-ilamino]-etil}-im il)-acético (MH+ 654,3) (Exemplo 112)
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida Exemplo 1 (Etapa 2) substituindo 2-benzi- lóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2l2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2I3-di-hi- dróxi-ciclopentilj-acetamida com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
EXEMPLO 113
TRIFLUOROACETATO DE (2-{3-[1-(4-METÓXI-FENILCARBAMOIL)-PIPE- RIDIN-4-IL]-UREID0}-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURINA-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: [2-(3-piperidin-4-il-ureído)-etil]-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)- 2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina- 2-carboxílico
Uma solução de éster de benzila de ácido 4-[3-(2-{[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)- 9H-purina-2-carbonil]-amino}-etil)-ureído]-piperidino-1-carboxílico (Exemplo 108) (0,145 g, 0,174 mmol) em metanol (1 ml) sob uma atmosfera de Argô- nio é tratada com hidróxido de paládio em carbono (0,054 g, 20% p/p carbo- no). A mistura de reação é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agi- tada em temperatura ambiente durante 72 horas e depois filtrada. O filtrado é concentrado a vácuo para render o composto do título como um óleo verde.
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURI- NA-2-CARB0XÍLIC0 ÁCIDO (2-{3-[1-(4-METÓXI-FENILCARBAMOIL)-PI- PERIDIN-4-IL]-UREÍDO}-ETIL)-AMIDA
Este composto é preparado analogamente a éster de benzila de ácido 4-[3-(2^[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H^urina-2-carbonil]-amino}-etil)-ureído]^iperidino- 1-carboxílico (Exemplo 108) substituindo (2-amino-etil)-amida de ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-9H-purina-2-carboxílico com [2-(3-piperidin-4-il-ureído)-etil]-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-di- fenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico e substituindo 4-isocianato-Z-pipe- ridina com 1-isocianato-4-metóxi-benzeno. (MH+848,6)
EXEMPLOS 114-115
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de (2-{3-[1 -(4-ciano-fenilcarbamoil)-piperidin-4-il]-ureído}-etil)- amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (MH+843,6) (Exemplo 114) e trifluorecetato de éster de etila de ácido ({4-[3-(2-{[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxi-4^ropionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-car- bonil]-amino}-etil)-ureído]-piperidino-1-carbonil}-amino)-acético (MH+ 828,6)
(Exemplo 115)
são preparados analogamente ao Exemplo 113 substituindo 1-isocianato-4- metóxi-benzeno com o isocianato apropriado.
EXEMPLO 116
TRIFLUOROACETATO DE [2-(3-{1-[1-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2"] Bl- PIRIDINIL-4-ILCARBAMOIL)-PIPERIDIN-4-ILCARBAMOIL]-PIPERIDIN-4- IL}-UREÍDO)-ETIL]-AMIDA DE ÁCIDO 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURI- NA-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente ao ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-9H-purina-2-carboxílico (2-{3-[1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil- 4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-ureído}-etil) trifluoroacetato de amida (Exemplo 101) substituindo 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-piperidino-1-carboxílico (3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido com o Intermediário I. (MH+514,9)
EXEMPLOS 117-125
Estes compostos a saber, trifIuoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilaminol· 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-pro- pionamida (MH+ 659,4) (Exemplo 117),
trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-pro- pionamida (MH+ 617,4) (Exemplo 118),
trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 489,3) (Exemplo 119),
trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propiona- mida (MH+ 597,4) (Exemplo 120),
trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}- propionamida (MH+ 553,4) (Exemplo 121),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionami- da (MH+ 559,4) (Exemplo 122),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-amino]- 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-pro- pionamida (MH+ 610,3) (Exemplo 123),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 503,4) (Exemplo 124) e
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)^ namida (MH+ 602,3) (Exemplo 125) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2I2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2l3-d ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo (3R)-3- aminopirrolidina com dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina e substituindo 2- benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com os compostos de partida apropriados. A preparação dos compostos de partida ou é descrita aqui ou podem ser pre- parados de éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin- 9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a ami- na apropriada usando um procedimento análogo à (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis- (4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopenti- propionamida (Exemplo 22 etapas 1 e 2)
EXEMPLO 126
TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(2-ACETILAMINO- 4-METIL-TIAZOL-5-SULFONILAMINO)-PIRROLIDIN-1-IL]-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}- PROPIONAMIDA
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 etapa 2) (0,023 g, 40 μίτιοίε) é tratada com uma solução de cloreto de 2- acetamido-4-metil-5-tiazolsufonila (0,0104 g, 39 μιτιοΐβ) em NMP (0,5 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite purificação é realizada usando LC-MS preparativa direcionada de massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título. (MH+ 789,4)
EXEMPLOS 127-132
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3-fenil-isoxazol-4-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopen til]-propionamida (MH+ 771,5) (Exemplo 127),
trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico (MH+ 758,4) (Exemplo 128), trifluoroacetato de benziléster de ácido 4-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxM-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- pirrolidin-3-ilcarbamoil}-piperidino-1-carboxílico (MH+ 816,6) (Exemplo 129), trifluoroacetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3- clopentil]-propionamida (MH+ 771,5) (Exemplo 130), trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H de áci- do 1,3-dimetil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (MH+ 749,4) (Exemplo 131),
trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico (MH+ 730,5) (Exemplo 132), são preparados analogamente ao Exemplo 126 substituindo cloreto de 2- acetamido-4-metil-5-tiazolsufonila com o isocianato ou cloreto de ácido a- propriados. Reações usando cloretos de ácido também têm trietilamina adi- cionada.
EXEMPLO 133
CLORIDRATO DE N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)- 3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTIL)-FORMAMIDA
ETAPA 1: trifluoroacetato de éster de benzila de ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6- (2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico
Uma solução compreendendo éster de benzila de ácido {(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol), piri- dino-3-isocianato (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA (0,017 g, 0,17 mmol) em THF (2 ml) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é remo- vido a vácuo e purificação é realizada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ Ci8l 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA).
As frações são colhidas e o MeCN é removido a vácuo. A porção aquosa restante é basificada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extra- ída com DCM. O combinado orgânico extraído é secado (MgSO4) e concen- trado a vácuo para fornecer o produto do título. MS (ES+) m/e 769 (MH+).
ETAPA 2: 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-AMINO-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-3- PIRIDIN-3-IL-UREIA
A uma solução de trifluoroacetato de éster de benzila de ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pir- rolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (35 mg, 46 μmole) em etanol (1 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio 10% paládio são adi- cionados em carbono (10 mg). A mistura de reação é purgada com Argônio e colocada sob uma atmosfera positiva de hidrogênio durante a noite após cujo tempo, a mistura é filtrada através de celite e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuo para render o composto do título. MS (ES+) m/e 635 (MH+).
ETAPA 3: CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-FORMAMIDA
Anidrido acético (1,9 mg, 19 mmols) e ácido fórmico (1,4 mg, 30 mmols) são agitados durante 30 minutos e depois adicionados a uma solu- ção de 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (11 mg, 17 μmole) em THF (0,5 ml). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite e purificação através de cromatografia de coluna de fase re- versa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% HCl) fornece o composto do título. (MH+ 663,5)
EXEMPLO 134
TRIFLUOROACETATO DE {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN- 2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA DE ÁCIDO (R)-3-DIMETILAMINO-PIRRO- LIDINO-1-CARBOXÍLICO ETAPA 1: {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi- 4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin- 3-il}-amida de ácido lmidazol-1-carboxílico:
Uma mistura compreendendo N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dim ciclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 μmols) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada através de cro- matografia em sílica eluindo com 100% de DCM alterando para 5% de Me- OH em DCM para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário de imidazol-ureia junto com quantidades vari- áveis do isocianato e imidazol correspondentes que são igualmente adequa- dos como precursores para ureias.
ETAPA 2: TRIFLUOROACETATO DE {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- 9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA DE ÁCIDO (R)-3-DIMETI LAMI- NO-PIRROLIDINO-1 -CARBOXÍLICO:
Dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina (4,6 mg, 40 μιτιοίε) é tratada com uma solução de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de áci- do imidazol-1-carboxílico (25 mg, 40 μΐηοΙε) em DCM (1 ml) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 ml) e água (0,5 ml). Agitando em temperatura ambiente durante 3 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o bruto resultante é purificado através de LC-MS pre- parativa direcionada de massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluo- roacético para fornecer o composto do título. (MH+ 711,5)
EXEMPLO 135
TRIFLUOROACETATO DE {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXM-PRO- PIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2- IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA DE ÁCIDO 4-(2-CIANO-ETIL)-PIPERAZINO-1- CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao trifIuoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido (R)-3-dimetila- mino-pirrolidino-1-carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirroli- din-3-il-amina com a amina apropriada. (MH+ 697,4)
EXEMPLOS 136-155
Estes compostos a saber, Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-{[(1R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-metil-propenil)-ciclopropilmetil]-amino}-purin-9-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 555,6) (Exemplo 136),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((1 R,2R)-2-benzilóxi-ciclopentila- mino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-lH'l)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclop til}-propionamida (MH+ 593,5) (Exemplo 137),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((1 S,2S)-2-benzilóxi-ciclopenti- lamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til}-propionamida (MH+ 593,5) (Exemplo 138),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((1S,2S)-biciclopentil-2-ilamino)-2- ((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci- namida (MH+ 555,6) (Exemplo 139),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)- 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-pro- pionamida (MH+ 578,5) (Exemplo 140),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)- 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen- pionamida (MH+ 578,5) (Exemplo 141),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionami- da (MH+ 530,5) (Exemplo 142),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-benzil-piperidin-1-il)-etila- mino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til}-propionamida (MH+ 620,5) (Exemplo 143),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-((S)-2-fenil-1-pirrolidin-1-ilmetil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til}-propionamida (MH+ 606,5) (Exemplo 144), Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamino- cielopentilj-propionamida (MH+ 579,5) (Exemplo 145),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-((S)-1-hidroximetil-3-metil-butilamino)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cic propionamida (MH+ 519,5) (Exemplo 146),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-((S)-1-hidroximetil-3-metilsulfanil^ropilamino)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci- clopentilj-propionamida (MH+ 537,5) (Exemplo 147),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)- 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-eielopentil}- propionamida (MH+ 553,5) (Exemplo 148),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-((1 S,2S)-2-hidróxi-1-hidroximetil-2-fenil-eti- ciclopentilj-propionamida (MH+ 569,5) (Exemplo 149),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-[(S)-2-hidróxi-1-(4-hidróxi-benzil)-etilamino]purin-9-il}-2,3-di-hidróxi- ciclopentil)-propionamida (MH+ 569,5) (Exemplo 150),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)- 6-[(S)-2-hidróxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi- ciclopentil)-propionamida (MH+ 543,5) (Exemplo 151),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-[(S)-2-hidróxi-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etilamino ciclopentil)-propionamida (MH+ 592,4) (Exemplo 152),
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-benzil-2-metóxi-etilamino)- 2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-eiclopentil}- propionamida (MH+ 567,4) (Exemplo 153),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[(S)-1 -(4-benzilóxi-benzil)-2-hi- dróxi-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidró- ciclopentilj-propionamida (MH+ 659,4) (Exemplo 154) e
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)- 6-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-hidroximetil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-etilamino]-purin-9- il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (ΜΗ+ 615) (Exemplo 155) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino- ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo (3R)-3- aminopirrolidina com dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina e substituindo 2-benzi- lóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-dl· dróxi-ciclopentil}-acetamida com os compostos de partida apropriados. A preparação dos compostos de partida ou é descrita aqui ou pode ser prepa- rada de éster de terc-butila de ácido [-dicloro-purin-Q-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada usando um procedimento análogo à (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4- hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}- mida (Exemplo 22 etapas 1 e 2).
EXEMPLO 156
CLORIDRATO DE N-{(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H- PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-ISONICOTINAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-pu- rin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário O) e substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com N- ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3- di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida {preparada de éster de terc-butila de áci- do [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-próprio- nil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada usando um procedi- mento análogo para (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2- cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 etapas 1 e 2)}. (MH+ 736,5)
EXEMPLO 157
CLORIDRATO DE {(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H- PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-ISOXAZOL-3- CARBOXÍLICO é preparado analogamente ao Exemplo 93 substituindo N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil^ropilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclo- pentilj-propionamida com N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)- etilamino]-2-cloro^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida [prepa- rado de éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada usando um procedimento análogo à (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4- hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil) mida (Exemplo 22 etapas 1 e 2)]. (MH+ 740,5)
EXEMPLO 158
CLORIDRATO DE N-{(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H- PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-ISONICOTINAMIDA
Uma mistura compreendendo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-h dróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 etapa 4) (20 mg, 33 μmols) em THF (0,5 ml) e NMP (0,5 ml) é tratada com TEA (13 mg, 0,13 mmol) seguido por cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (16 mg, 83 μmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas o solvente foi removido a vácuo e purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 708,4)
EXEMPLO 159
CLORIDRATO DE {(R)-1-[6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H- PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-AMIDA DE ÁCIDO 1-METIL-1H-BENZO- TRIAZOL-5-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao cloridrato de N- {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi- 4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (E- xemplo 158) substituindo cloridrato de cloreto de isonicotinoíla com cloreto de 1 -metil-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonila. (MH+ 762,4)
EXEMPLOS 160-162
Estes compostos a saber, cloridrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)- 3-(3-piridin-3-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi- propionamida (MH+ 737,5) (Exemplo 160),
cloridrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)- 3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il3-punn-9-il}-2,3-di-hidró propionamida (MH+ 737,2) (Exemplo 161),
cloridrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)- 3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ci propionamida (MH+ 740,5) (Exemplo 162),
são preparados analogamente ao cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli - il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 23) substituin- do 2-(aminometil)piridina com a amina apropriada.
EXEMPLO 163
CLORIDRATO DE 2-AMINO-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-ACETAMIDA
Uma solução de 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hi- dróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piri 3-il-ureia (Exemplo 26 etapa 2) (17 mg, 26 μmol) em THF (1 ml) é tratada com éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila de ácido terc-butoxicarbonilamino- acético (9 mg, 29 μmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. A solução resultante é tratada com 1,25 M de HCI em EtOH (1 ml) e agi- tada em temperatura ambiente durante 2 dias. Purificação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 691,99)
EXEMPLO 164 CLORIDRATO DE N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[(R)-2-[1,3']BIPIRROLIDINIL-1 '-IL-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-
PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente ao trifluoroace- tato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa 2) substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2l2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com N-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-pro- pionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com (R)- [1,3']bipirrolidinila (Intermediário Ν). (MH+ 625,4)
EXEMPLO 165
TRIFLUOROACETATO DE N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-{2-[3-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[1,2']BIPIRIDINIL-4-IL)-UREÍDO]- ETII-AMINO}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Uma solução de trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2- amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- propionamida (Exemplo 100) (27 mg, 37 μmole) em IPA (0,5 ml) é tratada com (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1- carboxílico (Intermediário C) (1,1 ml de uma solução a 10 mg/ml em DCM, 40 μmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 7 dias o solvente foi removido a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) rende o composto do título. (MH+ 748,6)
EXEMPLO 166
ÉSTER DE TRIFLUOROACETATO DE 1-{2-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-UREÍDO)-PIRROLI- DIN-1-IL]-2-OXO-ETIL}-PIPERIDIN-4-ILA DE ÁCIDO BIFENIL-2-IL-CARBÂMICO
Este composto é preparado analogamente ao ácido trifluoroace- tato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de (R)-3-dimetila- mino-pirrolidino-1-carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirro- lidin-3-il-amina com Intermediário Ζ. (MH+/2 510,62)
EXEMPLO 167
N-[(1Sl2R,3S,4R)-4-(6-(2I2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(2-METIL-5- FENIL-FURAN-3-IL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HI- DRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao (Exemplo 126) substituindo cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsufonila com 3-isocia- nato-2-metil-5-fenil-furano e alterando o solvente para THF. (MH+ 770,48)
EXEMPLO 168
ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 1-[6-AMINO-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4- CARBOXÍLICO
ETAPA 1: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro- purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida
A uma solução de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediário J7) (2,6 g, 7,22 mmols) em THF seco (26 ml) é adicionado C,C-bis-(4-metóxi-fenil)-metilamina (In- termediário Y) (3,5 g, 14,44 mmols). A mistura é aquecida para 50°C durante 12 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em clorofór- mio e lavado seqüencialmente com HCI a 1,5N, água e solução de salmoura aquosa saturada. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica (malha 60 - 120) eluindo com 2% de metanol em clorofórmio para fornecer o produto do título.
LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 567)
ETAPA 2: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]-AMINO}- 2-HIDRAZINO-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
Uma mistura compreendendo N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4- metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro^urin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]^ro- prionamida (1,6 g, 2,82 mmols), e mono-hidrato de hidrazina (14 ml) é agita- da em temperatura ambiente por 72 h. Depois álcool isopropílico (10 ml) é adicionado e o solvente foi decantado para fornecer uma mistura pastosa. É dissolvida em água (10 ml) e agitada por 12 h. O sólido fino obtido é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para fornecer o produto do título que é usado na próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (0,1% ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 563).
ETAPA 3: ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 1-[6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)- METIL]-AMINO}-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO- CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO:
A uma solução de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)- metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propio (0,1 g, 0,177 mmol) em álcool etílico seco (5 ml) é adicionado éster de etila de ácido 2-formil-3-oxo-propiônico (sintetizado de etil-3,3-dietóxi-propionoato, como descrito em: Bertz S. H., Dabbagh G. e Cotte P.; J. Org. Chem. (1982) 47, págs. 2216-2217) (0,033 g, 0,231 mmol). A mistura de reação é aquecida a refluxo durante 8 horas depois concentrada a vácuo. O resíduo bruto é puri- ficado através de cromatografia em sílica (malha 60 - 120) eluindo com 3% de metanol em clorofórmio para fornecer o composto do título. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 671).
ETAPA 4: ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 1-[6-AMINO-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H- PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO:
Uma solução esfriada (O0C) de éster de etila de ácido 1-[6-{[Bis- (4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilami- no-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,1 g, 0,149 mmol) em diclorometano seco (4 ml) é tratada a gotas com TFA (2 ml). A mistura é agi- tada em temperatura ambiente por 12 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo é três vezes coevaporado com clorofórmio para remover ácido triflu- oro acético de excesso e purificação do resíduo por HPLC preparativa forne- ce o composto do título. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 445,3).
EXEMPLO 169
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-AMIDA DE ÁCIDO ISOXAZOL-5-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente à N-{(1S,2R,3S,4R)- 4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9H- namida (Intermediário JJ4) substituindo cloreto de propionila com cloreto de isoxazol-5-carbonila. (MH+ 560,28)
EXEMPLO 170
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-AMINO-2-(4-QUINOLIN-4-IL-PIRAZOL-1-IL)-PURIN- 9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 168 substituindo éster de etila de ácido 2-formil-3-oxopropiônico com 2-(4-qui- nolil)-maloaldeído. (MH+ 500,3)
EXEMPLO 171
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-(4-PIRIDIN-2-IL-PIRA- ZOL-1-IL)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 42 subs- tituindo carboxaldeído de ciclo-hexano com 2-piridinil-propanodial. A reação é realizada em etanol. (MH+ 630,40)
EXEMPLO 172
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-(4-PIRIDIN-4-IL-PIRA- ZOL-1-IL)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 42 subs- tituindo carboxaldeído de ciclo-hexano com 4-piridinil-propanodial. A reação é realizada em etanol. (MH+ 630,41)
EXEMPLO 173
METILAMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIO- NILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]- 1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao éster de etila de ácido 1 -[6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidró- xi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Exem- plo 168 etapa 3) substituindo N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)- metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida com N-{(1S,2R,3Sl4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida.
ETAPA 2: METILAMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PU- RIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
Uma mistura de éster de etila de ácido 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]- 1 H-pirazol-4-carboxílico (0,07 g, 0,112 mmols) e 40% de solução de metil amina aquosa (3 ml) é aquecida para 65°C por 12h. A mistura de reação é concentrada a vácuo e purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica eluindo com 4% de metanol em clorofórmio rende o composto do título. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 610,41)
EXEMPLO 174
METILAMIDA DE ÁCIDO 1-[6-AMINO-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PR0PI0NILAMIN0-CICL0PENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRA20L-4-CAR- BOXÍLICO
ETAPA 1: METILAMIDA DE ÁCIDO 1-[6-{[BIS-(4-METÓXI-FENIL)-METIL]- AMINO}-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLO- PENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO:
Uma mistura de éster de etila de ácido 1-[6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)- metil]-amino}-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)- 9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 168, etapa 3) (0,2 g, 0,298 mmols) e 40% de solução de metil amina aquosa (5 ml) é aquecida para 65°C por 12 h. A mistura de reação é concentrada a vácuo e purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica eluindo com 3% de metanol em clorofórmio rende o composto do título. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, ace- tonitrila): 656 (MH+).
ETAPA 2: METILAMIDA DE ÁCIDO 1-[6-AMINO-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di- HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-9H-PURIN-2-IL]-1H- PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
Uma solução esfriada (O0C) de metilamida de ácido 1-[6-{[Bis-(4- metóxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,08 g, 0,122 mmol) em diclorometano seco (4 ml) é tratada lentamente com ácido trifluoroacético (2 ml). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 48 h e de- pois concentrada a vácuo. O resíduo foi coevaporado com clorofórmio três vezes para remover ácido trifluoro acético de excesso e purificação do pro- duto bruto por HPLC preparativa fornece o composto do título. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrila): (MH+ 430,28)
EXEMPLO 175
TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FE- NIL)-ETILAMINO]-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-ILJ-PU- RIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA:
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 23 subs- tituindo éster de fenila de ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]- 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}-carbâmico com cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil- dróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 7 etapa 5) e substituindo 2- (aminometil)piridina com éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (In- termediário ZB). (MH+ 725,32)
EXEMPLO 176
TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO 4-{[(R)-3-(3- {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPEN- TIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-UREÍ- DO)-PIRROLIDINO-1 -CARBONIL]-AMINO}-PIPERIDINO-1 -CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente a éster de ben- zila de ácido 4-[3-(2-{[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclo- pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-pi- peridino-1-carboxílico (Exemplo 108) substituindo (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-di- fenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com trifIuoroacetato de N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirroli- din-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 17 etapa 1). (MH+943,4)
EXEMPLO 177
TRIFLUOROACETATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[((S)-1-BENZIL-PIRROLI- DIN-3-IL)-METIL-AMINO]-6-[2-(4-FLUORO-FENIL)-2-FENIL-ETILAMINO]-PU- RIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente a trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2I2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-acetamida (Exemplo 1 etapa
2) substituindo (3R)-3-(Boc-amino)pirrolidina com ((S)-1-benzil-pirrolidin-3-il)- metil-amina e substituindo 2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-acetamida com trifluoro- acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etilamino]- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida [preparado de éster de terc-butila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada u- sando um procedimento análogo à (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)- etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exem- plo 22 etapas 1 e 2)]. (MH+ 693,5)
EXEMPLO 178
TRIFLUOROACETATO DE N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-BENZILÓXI- FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9- IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 126 substituindo cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsufonila com 1-benzilóxi- 4-isocianato-benzeno. (MH+ 796,49) EXEMPLOS 179-180
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}- de áci- do (R)-3-amino-pirrolidino-1-carboxílico (MH+ 677,5) (Exemplo 179) e trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino- ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu de áci- do (S)-3-amino-pirrolidino-1-carboxílico (MH+ 683,4) (Exemplo 180) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)- 9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido (R)-3-dimetilamino-pirrolidino-1- carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina com a amina apropriada.
EXEMPLO 181
(R)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3- IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: (R)-2-BENZILÓXI-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-DICLORO-PURIN-9- IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado dissolvendo ácido (R)-2- benzilóxi-propiônico (1 equivalente) em diclorometano com 1,3-diciclo- hexilcarbodi-imida (1 equivalente) e uma quantidade catalítica de 4-dime- tilaminopiridina, agitando durante cinco minutos, depois adicionando (1S, 2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J5; 1-equivalente) em diclorometano. A reação é agitada em temperatura ambiente até determinada estar concluída, o solvente é removido sob pres- são reduzida, e o composto do título purificado através de cromatografia de coluna / cristalização.
ETAPA 2: (R)-2-Benzilóxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilami- no)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-puri propionamida (Intermediário J7), substituindo (R)-2-benzilóxi-N-[(1S,2R,3S, 4R)^-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida de ácido acético para N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclo- pentil]-propionamida.
ETAPA 3: ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4- ((R)-2-BENZILÓXI-PROPIONILAMINO)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-PIRROLIDIN-3-IL}-CARBÂMICO
Uma suspensão de (R)-2-benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro- 6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-ii]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (1 e- quivalente) e (3R)-(+)-3-(Boc-amino)pirrolidina (4 equivalentes) em acetoni- trila é tratada com uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e depois a- quecida usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Perso- nal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente foi remo- vido a vácuo; purificação através de cromatografia de coluna / cristalização fornece o composto do título.
ETAPA 4: (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2- BENZILÓXI-PROPIONAMIDA
Uma solução de éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1 R, 2S,3R,4S)-4-((R)-2-Benzilóxi-propionilamino)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico em MeOH (~0,5M) é tratada com um volume igual de 4M de HCI em dioxano e agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e purifi- cação é realizada através de cromatografia de coluna / cristalização para fornecer o composto do título.
ETAPA 5: (R)-2-Benzilóxi-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2- [(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-puri- propionamida.
Uma solução compreendendo (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-ette til}-2-benzilóxi-propionamida (1 equivalente) e éster de fenila de ácido piridin- 3-il-carbâmico (Intermediário ZB) (1 equivalente) em NMP é agitada a 100°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obti- do após purificação através de cromatografia de coluna / cristalização.
ETAPA 6: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piri- din-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopenti- propionamida
A uma solução agitada de (R)-2-Benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4- {6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-puri il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida em etanol são adicionados 10 e- quivalentes de formiato de amônio e 20% em mol de 10% de paládio em car- bono. A mistura é agitada a 80°C durante cinco horas, deixada esfriar e fil- trada através de Celite™. Remoção do solvente sob pressão reduzida forne- ce o composto do título.
EXEMPLO 182
(S)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3- IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1 -IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: ÉSTER DE (SH-KIS^R.SS^RM-^e-DICLORO-PURIN-g-IL)- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL]-ETILA DE ÁCIDO ACÉTICO O composto do título é preparado analogamente ao Intermediá- rio J6, do Intermediário J5, substituindo cloreto de propionila com éster de (S)-l-clorocarbonil-etila de ácido acético.
ETAPA 2: ÉSTER DE (S)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[CLORO-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL}- ETILA DE ÁCIDO ACÉTICO
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- propionamida (Intermediário J7), substituindo éster de (S)-1-[(1S,2R,3S,4R)- 4-(2,6-dicloro^urin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentilcarbamoil]-etila de ácido a- cético (Exemplo 182, etapa 1) para N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9- il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-propionamida.
ETAPA 3: ÉSTER DE (S)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-TERC-BUTOXICAR- BONILAMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]- 2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTILCARBAMOIL}-ETILA DE ÁCIDO ACÉTICO.
O composto do título é preparado analogamente ao éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benzilóxi-propionilami- no)-2,3-di-hidróxi-cidopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pÍTO 3-il}-carbâmico (Exemplo 181, etapa 3), substituindo éster de (S)-1-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)uri- carbamoil}-etila de ácido acético (Exemplo 182, etapa 2) para (R)-2- benzilóxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-punn-9-il]-2,3- di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 181, etapa 2).
ETAPA 4: (S)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6- (2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2- HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4), substituindo éster de (S)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-terc-butoxicarbonila- mino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)- tilcarbamoil}-etila de ácido acético (Exemplo 182, etapa 3) para éster de terc- butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benzilóxi-propionilamino)- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pi carbâmico (Exemplo 181, etapa 3).
ETAPA 5: (S)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA.
O composto do título foi preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo (S)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di^idróxi-ciclopen^ hidróxi-propionamida (Exemplo 182, etapa 4) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4- [2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidró- xi-ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4). EXEMPLO 183
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- 3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2I2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionami (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pir- rolidin-1-il)-6-(2,2Hdifenil^tilamino)-purin-9-il]-2,3-hidróx propionamida (Intermediário ZG) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 184
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-2- ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL)-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título foi preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pir- rolidin-1-il)^-(2,2<lifenil^tilamino)^urin-9Hl]-2,3Kji-hidróxi-cicto- propionamida (Intermediário ZG) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di til}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4) e ácido piridin-2-ilmetil- carbâmico (Intermediário ZC) para éster de fenila de ácido piridin-3-il- carbâmico (Intermediário ZB).
EXEMPLO 185
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI- BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título foi preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propion (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- hidróxi-propionamida (Intermediário ZG) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4) e éster de feni- la de ácido (3-Hidróxi-benzil)-carbâmico (Intermediário ZD) para éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB).
EXEMPLO 186
N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(4-SULFA- MOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título foi preparado analogamente a (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)^-(2,2Hdifenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3Hdi-hidró xi-propionamida (Intermediário ZG) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- 2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4) e éster de fenila de ácido (4-Sulfamoil-fenil)-carbâmico (Intermediário o ZE) para éster de fenila de á- cido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB).
EXEMPLO 187
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{(R)-3-[3-(3-SULFA- MOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título foi preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopenti dróxi-propionamida (Intermediário ZG) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)- 3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- pentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4) e éster de fenila de ácido (3-Sulfamoil-fenil)-carbâmico (Intermediário ZF) para éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB).
EXEMPLO 188
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{(R)-3- [3-(4-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S, 2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propio (Exem- plo 186), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- [2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9- dróxi-propionamida (Intermediário ZH) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopen- til}-3-hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 189
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[(R)-3- (3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli- din-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil- propionamida (Intermediário ZH) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2J2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclop hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 190
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{(R)-3- [3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propi (Exem- plo 185), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- [2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hi xi-propionamida (Intermediário ZH) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami- no-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 191
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{(R)-3- [3-(3-SULFAMOIL-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3- DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-cíclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- plo 187), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- [2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3- hidróxi-propionamida (Intermediário ZH) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-3-hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 192
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-{6-(2-HIDRÓXI-2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
ETAPA 1: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]- 2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-cicl^ til)-2-hidróxi-acetamida
Uma solução compreendendo: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-purin-9-il}- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZO; 1 equivalen- te) e éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB; 1 equi- valente) em NMP é agitada a 100°C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o composto do título é obtido após purificação através de cromato- grafia de coluna / cristalização.
ETAPA 2: N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDROXI-4-{6-(2-HIDROXI-2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN- 9-IL}-C ICLOPENTI L)-2-H IDRÓXI-AC ETAMIDA
A uma solução agitada de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4- cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-[(R)-3- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida em etanol é adicio- nado 10 equivalentes de formato de amônio e 20 % em mol de 10% de palá- dio em carbono. A mistura é agitada a 80°C durante cinco horas, permitida esfriar e filtrada através de Celite®. Remoção do solvente sob pressão redu- zida fornece o composto do título.
EXEMPLO 193
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-[2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍ- DO]-PIRROLIDIN-1-IL}-6-(2-HIDRÓXI-2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9- IL]-CICLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{6-(2-hidróxi-2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piri 3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 192), substituindo éster de fenila de ácido (3-hidróxi-benzil)-carbâmico (In- termediário ZD) para éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Interme- diário ZB).
EXEMPLO 194
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-{6-((S)-1-HIDROXIMETIL-2-FENIL-ETI- LAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9- IL}-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)- 1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentilc metila de ácido acético (intermediário ZM) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil)- ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 195
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-{6-[(S)-1-HIDROXIMETIL-2-(4-HI- DRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRRO- LIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)pirroridin-1-il]purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo éster de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)- 1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenil)-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi- carbamoilj-metila de ácido acético (Intermediário ZN) para (R)-N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 196
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-{2-{(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)- UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-6-[(S)-1-HIDROXIMETIL-2-(4-HIDRÓXI-FENIL)- ETILAMINO]-PURIN-9-IL}-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S, 2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4^6-[(S)-1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenil)-eti 2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-H}-ciclopentil)-2-hi acetamida (Exemplo 195), substituindo éster de fenila de ácido (3-hidróxi- benzil)-carbâmico (Intermediário ZD) para éster de fenila de ácido piridin-3-il- carbâmico (Intermediário ZB).
EXEMPLO 197
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[4-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-PIRAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2- HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol- 1-il)-6-(2,2-dífenit-etiIamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- acetamida (Intermediário ZP) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-pu- benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 198
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[4-(3-PIRIDIN-2-ILME- TIL-UREÍDO)-PIRAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- 2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli- din-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Interme- diário ZP) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-propion (Intermediário ZG).
EXEMPLO 199
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-HIDRÓXI- BENZIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi- (Exem- plo 185), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-di- fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (In- termediário ZP) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-pro mida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 200
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-SULFAMOIL- FENIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dí-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propi (Exem- plo 187), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acet^ (In- termediário ZP) para N-IS^R.SS^RH-^-ííRJ-S-amino-pirrolidin-l-iO-e- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciciopentil}-3-h mida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 201
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(4-SULFAMOIL- FENIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- plo 186), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetami (In- termediário ZP) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etílamino)-purín-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hi mida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 202
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[4-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol- 1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopen^ 2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZQ) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)- 3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci til}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4). EXEMPLO 203
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[4-(3- PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli- din-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-[2,2-bis-(4- hidróxi-fenil)-etilamino]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hi^ da (Intermediário ZQ) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidró^ pionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 204
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{4-[3-(3- HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirroli- din-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4- hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi da (Intermediário ZQ) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hi- pionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 205
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{4-[3-(3- SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamino. (Exem- plo 187), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis- (4-hidróxi-fenil)-eti(amino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopenti tamida (Intermediário ZQ) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pir- rolidin-1-il)-6-(212-difenil-etilamino)-purin-9-H]-2,3-di-hidróxi-ciclop dróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 206
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{4-[3-(4- SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- pidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionam (Exem- plo 186), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis- (4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3- tamida (Intermediário ZQ) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro- lidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3- xi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 207
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-HIDRÓXI-BEN- ZIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL]- PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionam (Exem- plo 185), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Interme- diário ZR) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-propio (Intermediário ZG).
EXEMPLO 208
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[4-(3-PIRIDIN-2-ILME- TIL-UREÍDO)-PIRAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- PROPIONAMIDA O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3- din-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionam (Exemplo 184), substituindo N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário ZR) para N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purín-9-il]-2,3-di-hidróxi-cicto(Inter- mediário ZG).
EXEMPLO 209
3-HIDRÓXI-BENZILAMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI- 4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PU- RIN-2-IL]-1 H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à metilamida de ácido 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 173), subs- tituindo 3-hidroxibenzilamina para metilamina.
EXEMPLO 210
(PIRIDIN-2-ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H- PURIN-2-ILJ-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à metilamida de ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 173), subs- tituindo C-piridin-2-il-metilamina para metilamina.
EXEMPLO 211
(PIRIDIN-2-ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à metilamida de ácido 1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 173), subs- tituindo éster de etila de ácido 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-(2-hidróxi- acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pi carboxílico (Intermediário ZS) para éster de etila de ácido 1-[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidróxi-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami 9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 173, etapa 1) e C-piridin-2-il- metilamina para metilamina.
EXEMPLO 212
3-HIDRÓXI-BENZILAMIDA DE ÁCIDO 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI- 4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMI- NO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à (piridin-2- ilmetil)-amida de ácido 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-(2-hidróxi-aceti- lamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo- xílico (Exemplo 211), substituindo 3-hidroxibenzilamina para C-piridin-2-il- metilamina.
EXEMPLO 213
(3-SULFAMOIL-FENIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente a 1-[9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-(2-hidróxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (Exemplo 211), substituindo 3-amino-benzenossulfonamida para C- piridin-2-il-metilamina.
EXEMPLO 214
(4-SULFAMOIL-FENIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-(2-HIDRÓXI-ACETILAMINO)-CICLOPENTIL]-6-(2,2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à (piridin-2- ilmetil)-amida de ácido 1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidróxi-4-(2-hidróxi-aceti- lamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo- xílico (Exemplo 211), substituindo 4-amino-benzenossulfonamida para C-pi- ridin-2-il-metilamina. EXEMPLO 215
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-[2-{4-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍ- DO]-PIRAZOL-1-IL}-6-((S)-1-HIDROXIMETIL-2-FENIL-ETILAMINO)-PURIN- 9-IL]-CiCLOPENTIL}-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirroli- din-1-il}^urin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-((S)-1-hi- droximetil-2-fenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hi acetamida (intermediário ZT) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 216
N-[(1S,2R,3S,4R)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-(6-((S)-1-HIDROXIMETIL-2-FENIL- ETILAMINO)-2-{4-[3-(4-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1 -IL>- PURIN-9-IL)-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- iidin-1-il>-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- pio 186), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-((S)-1- hidroximetil-2-fenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cidopentil}-2-hid acetamida (intermediário ZT) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cicl^ hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 217
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[4-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-IMIDAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2- HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente a (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol- 1_il)_6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil>-^ acetamida (Intermediário ZU) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-eti!amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróx^ benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 218
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[4-(3-PIRIDIN-2-ILME- TIL-UREÍDO)-IMIDAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3^iridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli- din-1-il]-purin-9-il}-2,3<ii-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU) para N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-eti- lamino)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-propionamida (Interme- diário ZG).
EXEMPLO 219
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-HIDRÓXI- BENZIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S, 2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]- pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (E- xemplo 185), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hi- (Intermediário ZU) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-propi mida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 220
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-SULFAMOIL- FENIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLO- PENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S, 2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]- pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentn]-3-hidróxi-(E- xemplo 187), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidró (Intermediário ZU) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentíl}-3-hidró mida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 221
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[4-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-IMIDAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente a (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol- 1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidró 2-hidróxi-acetamida (intermediário ZV) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)- 3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 222
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[4-(3- PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-IMIDAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S, 2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pir- rolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (E- xemplo 184), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6- [2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil) dróxi-acetamida (Intermediário ZV) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- amino^irrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)- til}-3-hidróxi-propionamida (Intermediário ZG). EXEMPLO 223
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{4-[3-(3- HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi. (Exem- plo 185), substituindo N-((1S,2Rl3SI4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2- tamida (intermediário ZV) para N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pinOlidin- 1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil>-3^ propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 224
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{4-[3-(3- SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTILJ-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- plo 187), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil- acetamida (intermediário ZV) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidró hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 225
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[3-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- Tl L)-2-H IDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente a (R)-2-ben- zilóxi-N-((1S,2R,3S,4RH-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3H do)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, etapa 5), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1- il)_6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-h tamida (Intermediário ZW) para (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidró benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4).
EXEMPLO 226
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[3-(3-PIRIDIN-2- ILMETIL-UREÍDO)-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1 - il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1 -il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Interme- diário ZW) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2- difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidróxi-pr^ (Intermediário ZG).
EXEMPLO 227
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{3-[3-(3-HIDRÓXI-BEN- ZIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S, 2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]- pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-pro (E- xemplo 185), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acete- mida (Intermediário ZW) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin- 1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-hidró- pionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 228
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{3-[3-(3-SULFAMOIL- FENIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1-il}^urin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- plo 187), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentH}-2-hi- (Intermediário ZW) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-3-h propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 229
N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{3-[3-(4-SULFAMOIL- FENIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirro- lidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exem- plo 186), substituindo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-ac (Intermediário ZW) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi- propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 230
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[3-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente a (R)-2- benzilóxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il- ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-propionamida (E- xemplo 181, etapa 5), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4] triazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hid pentil)-2-hidróxi-acetamida (intermediário ZX) para (R)-N-{(1S,2R, 3S,4R)-4- [2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil}-2-benzilóxi-propionamida (Exemplo 181, etapa 4). EXEMPLO 231
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-[3-(3- PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroll· din-1-il]^urin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-^^ acetamida (intermediário ZX) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ci hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 232
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{3-[3-(3- HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI-HI- DRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirrolidin- -hidróxi-cicloDentill-3-hidróxi^ropion (Exemplo 185), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-h acetamida (Intermediário ZX) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclope hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 233
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{3-[3-(3- SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirroli- din-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclope acetamida (Intermediário ZX) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro- lidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-cic^ hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 234
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-BIS-(4-HIDRÓXI-FENIL)-ETILAMINO]-2-{3-[3-(4- SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-2,3-DI- HIDRÓXI-CICLOPENTIL]-2-HIDRÓXI-ACETAMIDA
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirroli- din-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2- bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi acetamida (Intermediário ZX) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro- lidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- xi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 235
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[2-(4-CLORO-FENIL)-ETÓXI]-6-(2,2-DIFENIL-ETILA- ivmNO)-PUR!N-9 !L]-2,3-D!-H!DRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: N-{(3AR,4S,6R,6AS)-6-[2-CLORO-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- PURIN-9-IL]-2,2-DIMETIL-TETRA-HIDRO-CICLOPENTA[1,3]DIOXOL-4-IL}- PROPIONAMIDA
O composto do título é preparado dissolvendo N-{(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9- propionamida (Intermediário J) em uma mistura 2:1 de acetona e 2,2- dimetoxipropano com uma quantidade catalítica de ácido tolueno-4- sulfônico, e agitando em temperatura ambiente durante a noite. Os compo- nentes voláteis são removidos sob pressão reduzida fornecer o composto do título.
ETAPA 2: N-{(3AR,4S,6R,6AS)-6-[2-[2-(4-CLORO-FENIL)-ETHÓXI]-6-(2,2- DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,2-DIMETIL-TETRA-HIDRO- CICLOPENTA[1,3]DIOXOL-4-IL}-PROPIONAMIDA O composto do título é preparado adicionando N-{(3aR,4S, 6R,6aS)-6-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hi^ ciclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (exemplo 235, etapa 1) para uma solução pré-mistura de hidreto de sódio (60% em óleo) e 2-(4-cloro-fenil)- etanol (1 equivalente) em THF seco. A reação é agitada a 50°C durante 48 horas, antes de extinguir hidreto de sódio residual com excesso cloreto de amônio aquoso. A mistura de reação é depois particionada entre acetato de etila e água; a fase orgânica é lavada consecutivamente com água e sal- moura antes de secar em sulfato de magnésio. Filtração e remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida rende o produto bruto; purifica- ção através de cromatografia de coluna / cristalização fornece o composto do título.
ETAPA 3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[2-(4-CLORO-FENIL)-ETÓXI]-6-(2,2-DIFE- NIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-PROPIONA- MIDA
O composto do título é preparado dissolvendo N-{(3aR,4S, 6R, 6aS)-6-[2-[2-(4-Cloro-fenil)-etóxi]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dime- til-tetra-hidro-ciclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Exemplo 235, Etapa 2) em THF, adicionaiicic urr, volume igual He ácido clorídrica a 1,0M, e agitando em temperatura ambiente durante 48 horas, antes de diluir com água, e ex- traindo em acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de magné- sio, filtrada e os componentes voláteis removidos sob pressão reduzida, para render o composto do título.
EXEMPLO 236
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 4-{3-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4- PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H- PURIN-2-IL]-LOCAL-2-INIL}-CICLO-HEXANOCARBOXÍLICO
O composto do título é preparado combinando N-{(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil}- propionamida (intermediário J), éster de metila de ácido 4-suporte-2-inil- ciclo-hexanocarboxílico (preparado como descrito por Rieger J. M., M. L Brown., Sullivan G. W., Linden J. e Macdonald T. L.; J. Med. Chem. (2001), 44, 531-539), iodeto de cobre (I), trifenilfosfina e diclorobis(trifenilfosfina) pa- ládio(ll) em uma mistura 2:1 de trietilamina / DMF, e aquecendo através de irradiação de micro-onda durante 3600 segundos a 120°C. Purificação atra- vés de cromatografia de coluna fornece o composto do título.
EXEMPLO 237
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4- [3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-3,4-DI-HI- DRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-AMINO-PIRAZOL- 1 -IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HI- DRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZP), substituindo eti- lamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário ZY) para éster de {(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentilcarbamoilj-metila de ácido acético (Intermediário Q1) na etapa ZPI
ETAPA 2: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRAZOL-1-IL}-PURIN- 9-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirrolidin- 1 -il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-pirazol-1- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carbo- xílico (Exemplo 237, etapa 1) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopenti hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 238
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{4- [3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-3,4-DI- HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-AMINO-IMIDAZOL- 1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA- HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à N-{(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (Intermediário ZU), substituindo eti- Ilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário ZY) para éster de {(1S, 2R,3S,4R)^-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentilcarbamoilj-metila de ácido acético (Intermediário Q1) na etapa ZU1.
ETAPA 2: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-{4-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-IMIDAZOL-1-IL}- PURIN-9-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R,3S, 4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirrolidin- 1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico etilamida de ácido (Exemplo 238, etapa 1) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclo hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 239
ETILAMIDA ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-{3-[3- (3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PURIN-9-IL)-3,4-DI- HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
ETAPA 1: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(3-AMINO-[1,2,4] TRIAZOL-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI- TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente á N-{(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di- hidróxi-ciclopentil}-2-hidróxi-acetamida (intermediário ZW), substituindo etila- mida de ácido (2S,3S,4R>5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário ZY) para éster de {(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidróxi- ciclopentilcarbamoilj-metila de ácido acético (Intermediário Q1).
ETAPA 2: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S13S,4R,5R)-5-(6-(2!2-DIFENIL-ETI- LAMINO)-2-{3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL}-PU- RIN-9-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
O composto do título é preparado analogamente à N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidróxi-benzil)-ureído]-pirroli- din-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]-3-hidróxi-propionamtó (Exemplo 185), substituindo etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(3-amino-[1,2,4] triazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9- carboxílico (Exemplo 239, etapa 1) para N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami- no-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidró 3-hidróxi-propionamida (Intermediário ZG).
EXEMPLO 240
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2- {(R)-3-[3-(3-HIDRÓXI-BENZIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)- 3.4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3- amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilami- hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário E) e éster de fenila de ácido (3- 25 Hidróxi-benzil)-carbâmico (Intermediário UA) são dissolvidos em metanol e TEA. A mistura de reação é aquecida usando radiação de micro-onda a 100°C durante 30 minutos no reator de micro-onda Personal Chemistry E- mrys® Optimizer. A mistura de reação é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitri- la:água (0,1% de TFA) (gradiente 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 241 ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2- {(R)-3-[3-(4-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)- 3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 240 substituindo éster de fenila de ácido (3-Hidróxi-benzil)-carbâmico (Intermedi- ário UA) com éster de fenila de ácido (4-Sulfamoil-fenil)-carbâmico (Interme- diário UD).
EXEMPLO 242
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2- {(R)-3-[3-(3-SULFAMOIL-FENIL)-UREÍDO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)- 3.4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 240 substituindo éster de fenila de ácido (3-Hidróxi-benzil)-carbâmico (Intermedi- ário UA) com éster de fenila de ácido (3-Sulfamoil-fenil)-carbâmico (Interme- diário UC).
EXEMPLO 243
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2- [(R)-3-(3-PIRIDIN-2-ILMETIL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-3,4- DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 240 substituindo éster de fenila de ácido (3-Hidróxi-benzil)-carbâmico (Intermedi- ário UA) com éster de fenila de ácido Piridin-2-ilmetil-carbâmico (Intermediá- rio UE).
EXEMPLO 244
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-[2-{(R)-3-[3,4-DIOXO-2-(PIRIDIN-3- ILAMINO)-CICLOBUT-1-ENILAMINO]-PIRROLIDIN-1-IL}-6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2-CAR- BOXÍLICO
ETAPA 244A: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(2-METÓXI-3,4-DIOXO-CICLOBUT-1-ENILAMINO)- PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2- CARBOXÍLICO Uma mistura compreendendo trifluoroacetato de etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)- purin-9-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (Intermediário E) e 3,4-dimetóxi-3-ciclobuteno-1,2-diona em EtOH absoluto e DMAP cat. é a- quecido usando radiação de micro-onda em um reator de micro-onda Perso- nal Chemistry Emrys™ Optimizer a 120°C durante 1 hora. O solvente é re- movido a vácuo e o produto bruto resultante dividido entre acetato de etila e água. A porção orgânica é separada, secada (Na2SO4) e concentrada a vá- cuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com EtO- Acliso-hexano (30-100% EtOAc) fornece o composto do título.
ETAPA 244B: ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(2-METÓXI-3,4-DIOXO-CICLOBUT-1-ENILAMINO)- PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FURAN-2- CARBOXÍLICO
Uma mistura compreendendo etilamida de ácido (2S,3S,4R,5R)- 5-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(2-metóxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)- pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-di-hidróxi-tetra-hidro-furan-2-carboxílico (etapa 244a) em EtOH absoluto e quantidade catalítica de TsOH é aquecida usando radi- ação de micro-onda em um reator de micro-onda Personal Chemistry E- mrys® Optimizer a 150°C durante 4000 segundos. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto resultante dividido entre acetato de etila e água. A porção orgânica é separada, secada (Na2S04) e concentrada a vácuo. Puri- ficação por cromatografia de coluna de C18 de fase reversa eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente 0-100% de acetonitrila) para for- necer o composto do título.
EXEMPLO 245
ETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2- {(R)-3-[2-(3-HIDRÓXI-BENZILAMINO)-3,4-DIOXO-CICLOBUT-1-ENILAMI- NO]-PIRROLIDIN-1-IL}-PURIN-9-IL)-3,4-DI-HIDRÓXI-TETRA-HIDRO-FU- RAN-2-CARBOXÍLICO
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 244 substituindo 3-aminopiridina com 3-hidroxibenzilamina. EXEMPLO 246 - 253
Estes compostos são preparados do produto do Exemplo 26 e- tapa 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 26 etapa 3, substitu- indo cloroformiato de metila com o cloreto de ácido ou anidrido apropriados.
EXEMPLO 254
(R)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3- IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
ETAPA 1: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CI- CLOPENTIL)-2-FENÓXI-PROPIONAMIDA.
HATU (61 mg, 0,16 mmol) e ácido R-(+)-2-benziloxipropiônico (32 mg, 0,16 mmol) são dissolvidos em DMF (5 ml) e após agitar durante 5 minutos, a solução é tratada com 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di- hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-i din-3-il-ureia (Exemplo 26 etapa 2) (0,1 g, 0,16 mmol) em DMF (0,5 ml). Dl- PEA (56 μl, 0,32 mmol) é adicionado e a solução resultante é agitada duran- te 2 horas. A mistura é depois tratada com Na2COa sat. e 1 ml MeOH e de- pois dividida entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada e concen- trada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromato- grafia de coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de HCI) para fornecer o produto do título.
ETAPA 2: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3- PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI- CICLOPENTIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
Uma solução de (R)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilami- no)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-d pentil)-2-fenóxi-propionamida (83 mg, 0,104 mmol) em EtOH (20 ml) e THF (5 ml) sob uma atmosfera inerte é tratada com hidróxido de paládio (20% de p/p em carbono, 32 mg) seguido por ácido acético (2 ml). A mistura de rea- ção é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante duas semanas após cujo tempo, a mistura é filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é lavado com EtOH (3 vezes), filtrado e depois concentrado a vá- cuo. O resíduo é dissolvido em MeOH (2 ml) e purificação através de croma- tografia de coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de NH3) fornece o composto do título como um sólido branco. (MH+ 707,4)
EXEMPLO 255
(S)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3- IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPEN- TIL)-2-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA
Uma mistura compreendendo 1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4- amino-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro- lidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (Exemplo 26 etapa 2) (0,1 g, 0,16 mmol) e TEA (24 μl, 0,18 mmol) em THF (7 ml) em temperatura ambiente é tratado com cloreto de (S)-(-)-2-acetóxi-propionila (24 mg, 0,16 mmol) em MeCN (1 ml) a (0°C) por 1 minuto. A mistura é deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h e depois tratada com Na2CO3 sat. (1 ml) e MeOH (1 ml) e depois agita- da durante um adicional de 2 dias. O solvente é removido a vácuo e purifica- ção através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute® C18, Ο- 100% de acetonitrila em água - 0,3% de NH3) fornece o composto do título como um sólido branco. (MH+ 707,7)
EXEMPLO 256
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL- UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)- 2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 255 substituindo cloreto de (S)-(-)-2-acetóxi-propionila com cloreto de 2-acetóxi isobutirila. A hidrólise de éster é realizada na presença de NaOH a 1M em MeOH. (MH+ 721,5)
EXEMPLO 257
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-((S)-1-HIDROXIMA
TIL-2-FENIL-ETILAMINO)-PURIN-9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-2- HIDRÓXI-ACETAMIDA
Este composto é preparado de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1- benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-cloro-purin-9- dróxi-acetamida (Intermediário VD) analogamente ao cloridrato N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamin purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 7 etapa 5). (MH+ 527,26)
EXEMPLO 258
TRIFLUOROACETATO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO {(1S,2R,3S,4R)- 4-[2-((R)-3-AMINO-PIRROLIDIN-1-IL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-PURIN- 9-IL]-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL}-CARBÂMICO
Este composto é preparado de éster de metila de ácido {(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-di-hidróxi-ciclo carbâmico (Intermediário T) analogamente ao cloridrato de N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino^irrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi-acetamida (Exemplo 7 etapa 5). (MH+ 572,21)
EXEMPLOS 259-261
Estes compostos a saber, N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3- il-ureído)-pirroridin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-hidróxi da (MH+ 647,01) (Exemplo 259),
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-((S)-1-benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfa- moil-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi-ciclopenti^^ acetamida (MH+ 724,99) (Exemplo 260) e
éster de metila de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3- [3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidróxi^ til]-carbâmico (MH+ 771,34) (Exemplo 261)
são preparados dos compostos de partida apropriados e pirrolidinil-ureia cor- respondente (preparações descritas aqui) analogamente ao Exemplo 15.
EXEMPLO 262
(PIRIDIN-2-ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HI- DRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)- 9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXlLICO
ETAPA 1: ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMI- NO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-9H-PURIN-2-IL]-1 H-PIRA- ZOL-4-CARBOXÍLICO QBA289
Uma solução compreendendo éster de etila de ácido 1-[9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila- mino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 173 etapa 1) (0,4 g, 0,64 mmols) em água (3 ml) é tratada com KOH a 1M em MeOH (6 ml) e agitada em temperatura ambiente por 48 h. O solvente é removido a vácuo e 0 produto bruto resultante é dissolvido em água (5 ml) e acidificado para pH 3-4 com HCI a 1,5N. A solução é extraída com EtOAc e a porção orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Purificação por cromato- grafia em sílica eluindo com 5% de MeOH em clorofórmio fornece o compos- to do título.
ETAPA 2: (PIRIDIN-2-ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3- DI-HIDRÓXI-4-PROPIONILAMINO-CICLOPENTIL)-6-(2,2-DIFENIL-ETILA- MINO)-9H-PURIN-2-IL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
Uma mistura compreendendo ácido 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di- hidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico (0,06 g, 0,01 mmol) em DCM seco (10 ml) é tratada com 2-aminometil piridina (0,021 g, 0,2 mmol) seguido por HOBt (0,027 g, 0,2 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-benzotriazólio-hexafluorofosfa- to-3-óxido HBTU (0,076 g, 0,2 mmol), morfolina de N-metila (0,02 g, 0,2 mmol) e DMAP (1 ml). A mistura resultante é agitada em temperatura ambi- ente por 24 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo resultante purificado por TLC preparativa eluindo com 10% de MeOH em clorofórmio para forne- cer o composto do título. (MH+ 687,1)
EXEMPLO 263
CLORIDRATO DE N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL-ETILAMINO)-2-[(R)- 3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN-9-IL}-2,3-DI-HIDRÓ- XI-CICLOPENTIL)-3-HIDRÓXI-PROPIONAMIDA Este composto é preparado analogamente a (R)-N-((1S,2R,3S, 4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)- purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-fenóxi-propionamida (Exemplo 254 e- tapa 1) substituindo ácido R-(+)-2-benziloxipropiônico com ácido 3-terc-buto- xipropiônico. (MH+ 707,4)
EXEMPLO 264
CLORIDRATO DE (R)-2-BENZILÓXI-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-DIFENIL- ETILAMINO)-2-[(R)-3-(3-PIRIDIN-3-IL-UREÍDO)-PIRROLIDIN-1-IL]-PURIN- 9-IL}-2,3-DI-HIDRÓXI-CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA
Este composto é preparado analogamente à (R)-N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3- il]-purin-9-il}-2,3-di-hidróxi-ciclopentil)-2-fenóxi-propionamida (Exemplo 254 etapa 1) substituindo ácido R-(+)-2-benziloxipropiônico com ácido (R)-2- benzilóxi-propiônico. (MH+ 797,7).

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais fafmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 211</formula> em que R1 é selecionado de NH-C1-C8-alquila, NHC(O)C1-C8-Hidro- xialquila, NHC(0)Ci-C8-aminoalquila, NHC02Ci-C8-alquila, NHCO2C2-C8- hidroxialquila, NHC(0)-grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de - 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitro- gênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído, por Ci-C8-alquila, NHC(O)-C6-C io-arila opcionalmente substituída por C1-C8-alquila ou O-C1- C8-alquila, NH-C1-C8-alcoxicarbonila opcionalmente substituída por C6-C10- arila, e NHC(O)-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halo, OH, C1-C8- alquila, COOH ou C1-C8-alcoxicarbonila; R é C1-C 8-alquila substituída por OH1 halogênio C6-C10-arila op- cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O- C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcional- mente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1- C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -S02-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de - 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 ou- tros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxo- fre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por 0-C7-C14-aralquila, ou R2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por -0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, 0-C1-C8-alquila, ou C1-C8- alquila, ou R2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a -4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por O-Cy7C14-aralquila; R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8- alcoxicarbonila, ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila op- cionalmente substituída por amino, OH1 C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila ou -NH-C(=0)-NH-R3c, ou R3 é amino substituído por R3a, -R3a-C7-C14-aralquila ou um gru- po C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por OH1 C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R3b1 ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH, R3b1 amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8- alquila, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquil-R3b, um grupo C5- C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10- arilóxi, ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-car- bonila opcionalmente substituída por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-al- quil)amino ou -NH-C(=0)-NH-R3d, ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a -4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 0-3R4; R3a e R3b são cada independentemente um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmen- te substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8- alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami- nocarbonila; R3c é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre que é opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R3d é independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1- C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarboni- la, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, o dito anel também sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsul- fonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila; R4 é selecionado de OH, C1-C8alquila opcionalmente substituída por OH, CrC8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O- C1-C8-alquila, halogênio C6-Ci0-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10- arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou - halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR4aR4b, NHC(O)R4c, NHS(O)2R4d, NHS(O)2R4e, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR49R4h, NR4iC(O)OR4j, C1-C8-al- quilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR4k, C(O)R41, NHC(O)R4q, NHC(=NR4m)N(R4n)R4o, e um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por COOR4p; R4a, R4c, R4f, R4h e R4i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila; R4b é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou um grupo heterocíclico de - 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4d, R4e, e R4j são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R10, CN, ou 0-3R5, ou R4s é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8- alquila, 0-C1-C8-alquila, SO2R10 ou -halogênio, ou R4g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, O- C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6- C10-arila, ou R4g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de - 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R4' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR6 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecio- nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R4m é H ou CN; R4n é H ou C1-C8-alquila; R40 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R10, CN1 ou 0-3R5, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halo- gênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmen- te substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquil SO2R10 ou -halogênio; R4p é H, C1-C8-alquila ou C7-C14-aralquila; R4q é C6-Ci10-arila opcionalmente substituída por OH, C(=NH)NH2, ou SO2NH2, ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por 0-3R5 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um he- teroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, CN, SO2R10 ou halogênio, C7-C14-aralquila opcionalmente substituí- da com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou halogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5j, C1- Ca-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR5k, C(O)R5', uma C(O)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R10, C(O)NHR5m e um gru- po heterocíclico de 3-10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R7; R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8- alquila ou C6-C10-arila; R5d, R5e, R5g, R5, e R5m são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um he- teroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, opcionalmente substituídos por COOR8; R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de - 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a - 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substi- tuído por COOR9; R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por CO- OR6b; R6a, R6b, R7, R8 e R9 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7- C14-aralquila; e R10 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR4aR4b.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, carac- terizado pelo fato de que R1 é selecionado de NHC(0)C1-C8hidroxialquila, NHCO2C1-C8- alquila, e NH C(O) C1-C8-alquila; R2 é selecionado de C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio e C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH ou O-C1-C8- alquila; R3 é um grupo heterocíclico N-ligado de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R4; R4 é selecionado de NR4fC(O)NR4gR4h1 NR4aNR4b, NHC(O)R4q e NHC(=NR4m)N(R4n)R40; R4a é selecionado de H e C1-C8-alquila; R4b é selecionado de H, CrC8-alquila e grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4f e R4h são H; R49 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R10, CN, ou 0-3R5, ou R4g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8- alquila, 0-C1-C8-alquila, SO2R10, ou -halogênio, ou R4g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, Ο- C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6- C10-arila, ou R4g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4m é CN; R4n é H ou C1-C8-alquila; R40 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R10, CN, ou 0-3R5, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C6-C10-alquila, halo- gênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcionalmen- te substituída por OH1 C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquil SO2R10 ou -halogênio; R4q é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por um grupo hetero- cíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcio- nalmente substituído por 0-3R5; R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH1 CN, SO2R10 ou halogênio, O-C1-C8-alquila opcionalmente substituí- da por halogênio, NR5aR5b, NHC(O)R5c, uma C(O)-C6-C10-arila opcionalmen- te substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R10; R5a, R5b, e R5c independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10- arila; e R10 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR4aR4b.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou estereoisôme- ros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 218</formula> em que R1 é NH-C1-C8-alquila, NHC02C1-C8-alquila ou NH C(O) C1-C8- alquila; R4 é NR4fC(O)NR49R4h, NR4aNR4b, NHC(O)R4q e NHC(=NR4m)N(R4n)R40; R4a é selecionado de H e C1-C8-alquila; R4b é selecionado de H, C1-C8-alquila e grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R4f e R4h são H; R4g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com CN, ou R4g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH ou SO2R10, ou R4g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH -C(=NH)NH2, ou R4g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5; R4m é CN; R4n é H ou C1-C8-alquila; R40 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R^10, uma C7-C14-aralquila opcio- nalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, ou O-C6-C R4q é C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C(=NH)NH2, ou SO2NH2, ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R5 é C(O)-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C6- alquila, O-C1-C6-alquila, -halogênio, ou SO2R10; R10 é NH2; R11 e R12 são, independentemente, selecionados de H, OH, ha- logênio e 0-C1-C8-alquila; e R13 é selecionado de H ou OH.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II) ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 220</formula> em que W é CH2 ou O, com a condição que quando W for O, então R11a não seja um substituinte N-ligado; R11a é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquil- carbonila, -NHS02-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)- C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R11b; ou R11a é selecionado de CH2OH1 CH2-0-C1-C8-alquila, C(O)-O-C1- C8-alquila, C(O)NH2, e C(O)-NH-C1-C8-alquila; R11b é um anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclico de 3 a 12 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, ami- no, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcar- bonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila; R12a é C1-C8-alquila substituída por OH1 halogênio C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, 0-C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcio- nalmente substituído por 0-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O- C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8- alquila, -S02-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con- tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcional- mente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcional- mente substituída por O-C7-C14-aralquila, ou R12a é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por O-C7-C14-aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, ou C1-C8- alquila, ou R12a é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, C7-C14-aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs- tituída por O-C7-C14-aralquila; R14 é selecionado de NR14aR14b, NR14fC(O)NR14gR14h, NHC(O)R14q, e NHC(=NR14m)N(R14n)R140; R14a, R14c, R14f, R14h e R14i são, independentemente, H, CrC8-al- quila ou C6-C10-arila; R14b é H, C1-C8-alquila um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem- bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R15 ou C6-Ci0-arila; R14g é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R16, CN, ou 0-3R15, ou R14g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1- C8-alquila, O-C1-C8-alquila, SO2R16 ou -halogênio, ou R14g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH, O-C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R16, CN, -C(=NH)NH2, ou O-C6- C10-arila, ou R14g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R15; R14m é CN; R14n é H ou C1-C8-alquila; R140 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com SO2R161 CN, ou 0-3R15, C1-C8- alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-C1-C8-alquila, halogênio C6-Ci0-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-Ci0-arila opcio- nalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila SO2R16 ou -halo- gênio; R14p é H, C1-C8-alquila ou C7-C 14-aralquila; R14q é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por 0-3R15 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroáto- mo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e en- xofre, opcionalmente substituído por 0-3R15; R15 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituí- da por OH, CN, SO2R16 ou halogênio, O-C1-C8-alquila opcionalmente substi- tuída por halogênio, NR15aR15b, NHC(O)R15c, uma C(O)-C6-C10-arila opcio- nalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R16; R15a, R15b, e R15c independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6- C10-arila; e R16 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6- Cio-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR14aR14b
5. Composto da fórmula (II) de acordo com a reivindicação 4 ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, carac- terizado pelo fato de que W é CH2 ou O, com a condição que quando W for O, então R11a não seja um substituinte N-ligado; R11a é -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, ou C(0)-NH-C1-C8-alquila; R12a é selecionado de C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH1 halogênio e C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH ou O-C1- C8-alquila; R14 é selecionado de NR14fC(O)NR14gR14h, NR14aNR14bl NHC(O)R14q e NHC(=NR14m)N(R14n)R14°; R14a é selecionado de H e C1-C8-alquila; R14b é selecionado de H1 C1-C8-alquila e grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R15; R14f e R14h são H; R14g é C1-C e-alquila opcionalmente substituída por um grupo he- terocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no a- nel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R16, CN, ou 0-3R15, ou R14g é uma C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1- C8-alquila, O-CrCe-alquila, SO2R161 ou -halogênio, ou R14g é uma C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por OH1 O-C1-C8-alquila, halogênio, C6-C10-arila, SO2R16, CN, -C(=NH)NH2l ou O-C6- C10-arila, ou R14g é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R15; R14m é CN; R14n é H ou C1-C8-alquila; R140 é H, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH ou por um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um hetero- átomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com SO2R16, CN1 ou 0-3R15, C1-C8- alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, 0-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcio- nalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila SO2R16 ou -ha- logênio; R14q é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre opcionalmente substituído por um grupo hetero- cíclico de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcio- nalmente substituído por 0-3R15; R15 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituí- da por OH, CN, SO2R16 ou halogênio, 0-C1-C8-alquila opcionalmente substi- tuída por halogênio, NR15aR15b, NHC(O)R15c, uma C(O)-C6-Ci0-arila opcio- nalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila, -halogênio, ou SO2R16; R15a, R15b, e R15c independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6- C10-arila; e R16 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C8- C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogênio, ou NR14aR14b.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5 da fórmula I <formula>formula see original document page 224</formula> caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são TABELA 1 <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table> <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table> <table>table see original document page 244</column></row><table> <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 247</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> <table>table see original document page 249</column></row><table> <table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table> <table>table see original document page 252</column></row><table> <table>table see original document page 253</column></row><table> <table>table see original document page 254</column></row><table> <table>table see original document page 255</column></row><table> <table>table see original document page 256</column></row><table> <table>table see original document page 257</column></row><table> <table>table see original document page 258</column></row><table> <table>table see original document page 259</column></row><table> <table>table see original document page 260</column></row><table> <table>table see original document page 261</column></row><table> <table>table see original document page 262</column></row><table>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um farmacêutico.
8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser em combinação com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussivo, o dito composto e a dita substância de fármaco estando na mesma composi- ção farmacêutica ou diferente.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendendo como componente ativo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por ativação do receptor de adenosina A2A.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
12. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, ou estereoisômeros ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que compreen- de as etapas de: (i) reagir um composto da fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 263</formula> em que R1, e R2 são como definidos na reivindicação 1; Z é H ou um grupo de proteção; e X é um grupo de saída, com um composto da fórmula (Ic) <formula>formula see original document page 264</formula> em que R3 é como definido na reivindicação 1; e remover qualquer grupo de proteção e restabelecer o composto resultante da fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitá- vel.
13. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (II) como definidos na reivindicação 4, ou estereoisômeros ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que compreen- de as etapas de: (i) reagir um composto da fórmula (IIa) <formula>formula see original document page 264</formula> em que R11a, W e R12a são como definidos na reivindicação 4; Z é H ou um grupo de proteção; e X é um grupo de saída, com um composto da fórmula (IIb) <formula>formula see original document page 264</formula> em que R14 é como definido na reivindicação 1; e remover qualquer grupo de proteção e restabelecer o composto resultante da fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitá- vel.
BRPI0710573-8A 2006-04-21 2007-04-19 compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos BRPI0710573A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0607947A GB0607947D0 (en) 2006-04-21 2006-04-21 Organic Compounds
GB0607947.9 2006-04-21
EP07101483.1 2007-01-31
EP07101483 2007-01-31
PCT/EP2007/003435 WO2007121920A2 (en) 2006-04-21 2007-04-19 Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710573A2 true BRPI0710573A2 (pt) 2012-02-28

Family

ID=38226669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710573-8A BRPI0710573A2 (pt) 2006-04-21 2007-04-19 compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8258141B2 (pt)
EP (2) EP2322525B1 (pt)
JP (1) JP5373599B2 (pt)
KR (1) KR20080110925A (pt)
AR (1) AR060607A1 (pt)
AT (1) ATE549337T1 (pt)
AU (1) AU2007241343B2 (pt)
BR (1) BRPI0710573A2 (pt)
CA (1) CA2649215A1 (pt)
CL (1) CL2007001131A1 (pt)
CR (1) CR10335A (pt)
CY (1) CY1113063T1 (pt)
DK (1) DK2013211T3 (pt)
EC (1) ECSP088836A (pt)
ES (2) ES2440317T3 (pt)
GT (1) GT200800219A (pt)
HR (1) HRP20120494T1 (pt)
IL (1) IL194396A0 (pt)
MA (1) MA30469B1 (pt)
MX (1) MX2008013431A (pt)
MY (1) MY146645A (pt)
NO (1) NO20084803L (pt)
NZ (1) NZ571429A (pt)
PE (1) PE20080361A1 (pt)
PL (2) PL2013211T3 (pt)
PT (2) PT2322525E (pt)
RU (1) RU2457209C2 (pt)
SI (1) SI2013211T1 (pt)
TN (1) TNSN08407A1 (pt)
TW (1) TW200808797A (pt)
WO (1) WO2007121920A2 (pt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US9296776B2 (en) 2007-07-09 2016-03-29 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
BRPI0818578A2 (pt) * 2007-10-17 2015-07-21 Novartis Ag Derivados de purina como ligantes receptores de adenosina a1
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
PE20100362A1 (es) * 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20170253601A1 (en) * 2014-09-10 2017-09-07 Epizyme, Inc. Substituted Pyrrolidine Compounds
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160143388A1 (en) * 2014-11-26 2016-05-26 HenOli Products, LLC Thermal energy transfer devices
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
BR112022009881A2 (pt) * 2019-11-22 2022-10-11 Univ California Inibidores de caspase 6 e usos dos mesmos

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1528382A (en) * 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
FR2459240A1 (fr) 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
EP0147716A3 (de) 1983-12-24 1987-10-28 ANT Nachrichtentechnik GmbH Verfahren und Anordnung zur verschlüsselbaren Übertragung einer Nachrichten-Binärzeichenfolge mit Authentizitätsprüfung
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4873360A (en) * 1986-07-10 1989-10-10 Board Of Governors Of Wayne State University Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
EP0267878A1 (en) 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
JP2586897B2 (ja) 1987-03-09 1997-03-05 富士薬品工業株式会社 光学活性なシス−シクロペンテン−３，５−ジオ−ルモノエステルの製造法
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
EP0365484B1 (de) 1988-10-20 1993-01-07 Ciba-Geigy Ag Sulfamoylphenylharnstoffe
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
AU654507B2 (en) 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
WO1993018007A1 (fr) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
IT1254915B (it) 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
US5688774A (en) * 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5691188A (en) * 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
JP2000502709A (ja) * 1996-01-02 2000-03-07 ローヌ―プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２，４―ジヒドロキシピリジン及び２，４―ジヒドロキシ―３―ニトロピリジンの製造方法
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6211165B1 (en) 1997-05-09 2001-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
YU44900A (sh) * 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
DE69932173T2 (de) 1998-10-16 2007-06-06 Pfizer Inc. Adeninderivate
PT1140933E (pt) * 1998-12-31 2004-12-31 Aventis Pharma Inc Processo para preparar derivados n6-substituidos de desaza-adenosina
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2010-09-07 Schering Corporation Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku
KR100439357B1 (ko) 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ５ 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
RU2258071C2 (ru) * 1999-05-24 2005-08-10 Юниверсити Оф Вирджиния Пэйтент Фаундейшн Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
SK15382002A3 (sk) 2000-04-27 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Betamimetiká, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
KR100751981B1 (ko) 2000-06-27 2007-08-28 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
NZ526580A (en) 2000-12-22 2005-04-29 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
DE60121813T2 (de) 2000-12-28 2007-09-20 Almirall Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
US7589075B2 (en) * 2001-01-16 2009-09-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2372741A (en) 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
JP2002283758A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版用原版
KR100831534B1 (ko) 2001-04-30 2008-05-22 글락소 그룹 리미티드 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
DK2327765T3 (en) 2001-06-21 2015-07-13 Basf Enzymes Llc nitrilases
KR20090057477A (ko) 2001-09-14 2009-06-05 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
NZ556354A (en) 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
CN1571787A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 Ucb公司 奎宁环衍生物、制备它们的方法和它们作为m2和/或m3毒蕈碱受体抑制剂的用途
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
JP4505227B2 (ja) 2001-12-20 2010-07-21 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
US7414036B2 (en) * 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2478156C (en) 2002-03-26 2011-02-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1496911B1 (en) 2002-04-10 2007-12-19 University Of Virginia Patent Foundation Use of a combination comprising a2a adenosine receptor agonists and anti-pathogenic agents for the treatment of inflammatory diseases
EP1496892B1 (en) 2002-04-11 2011-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
IES20030305A2 (en) 2002-04-23 2003-10-29 Desmond Joseph Fitzgerald Inhibition of platelet aggregation
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ATE356808T1 (de) 2002-06-25 2007-04-15 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
AU2003281219A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1556369A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
BR0313330A (pt) 2002-08-10 2005-06-14 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas substituìdas com pirrolidinadiona como inibidores de pde4
US20060166995A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
RS20050117A (sr) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novi benzonaftiridini
CA2495597A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
WO2004019935A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2497903A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2302938T3 (es) 2002-10-11 2008-08-01 Pfizer Inc. Derivados de indol como agonistas beta-2.
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP1554264B1 (en) 2002-10-22 2007-08-08 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
EA010408B1 (ru) 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CA2512987C (en) 2003-01-21 2011-06-14 Merck & Co., Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
BRPI0409198A (pt) 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
EP1633714B1 (en) 2003-06-04 2008-01-23 Pfizer Limited 2-amino-pyridine derivatives as beta-2 adrenoreceptor agonists
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US20060205671A1 (en) 2003-07-02 2006-09-14 Jakob Vinten-Johansen Compositions and methods for use of a protease inhibitor and adenosine for preventing organ ischemia and reperfusion injury
DE10332239B3 (de) 2003-07-16 2005-03-03 Framatome Anp Gmbh Zirkoniumlegierung und Bauteile für den Kern von leichtwassergekühlten Kernreaktoren
WO2005033121A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
GB0323701D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7591941B2 (en) 2003-12-19 2009-09-22 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
JP2007517019A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド 多発性硬化症の治療方法
DE102004001413A1 (de) 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
KR100785580B1 (ko) 2004-01-22 2007-12-13 화이자 인코포레이티드 질환 치료용 술폰아미드 유도체
PL1708991T3 (pl) 2004-01-22 2008-02-29 Pfizer Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób
WO2005080375A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
DE502005010170D1 (de) 2004-02-14 2010-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue langwirksame beta-2-agonisten, und deren verwendung als arzneimittel
US20080221060A1 (en) * 2004-03-05 2008-09-11 Martyn Pritchard Therapeutic Compounds
US7396825B2 (en) 2004-05-03 2008-07-08 University Of Virginia Patent Foundation Agonists of A2A adenosine receptors for treatment of diabetic nephropathy
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
PL1778239T3 (pl) 2004-07-28 2014-01-31 Can Fite Biopharma Ltd Agoniści receptora adenozynowego A3 do leczenia zaburzeń suchego oka w tym zespołu Sjogrena
US7825102B2 (en) * 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
JP2008512457A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 アメリカ合衆国 Ａ３及びａ１アデノシン受容体作用薬としてのプリン誘導体
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20080051364A1 (en) * 2004-11-08 2008-02-28 Pninna Fishman Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
PT1848718E (pt) * 2005-02-04 2012-10-11 Millennium Pharm Inc Inibidores de enzimas de activação e1
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1959939B1 (en) * 2005-11-30 2012-01-11 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of a3 adenosine receptor agonist in osteoarthritis treatment
EP1983990B1 (en) * 2006-01-26 2011-03-23 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor allosteric modulators
KR101450535B1 (ko) * 2006-02-02 2014-10-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｅ１ 활성화 효소의 억제제
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
GB0607945D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607944D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US20080312160A1 (en) * 2007-04-09 2008-12-18 Guerrant Richard L Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist
US20080262001A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Adenosine Therapeutics, Llc Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection
US8153781B2 (en) * 2007-06-29 2012-04-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the GPCR superfamily
BRPI0818578A2 (pt) * 2007-10-17 2015-07-21 Novartis Ag Derivados de purina como ligantes receptores de adenosina a1
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
WO2009061516A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 New York University School Of Medicine Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening
CN101938904A (zh) * 2008-01-09 2011-01-05 PGx健康有限责任公司 用a2ar激动剂鞘内治疗神经性疼痛

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN08407A1 (en) 2010-04-14
US20100286126A1 (en) 2010-11-11
PE20080361A1 (es) 2008-06-03
PL2322525T3 (pl) 2014-03-31
MY146645A (en) 2012-09-14
AR060607A1 (es) 2008-07-02
MA30469B1 (fr) 2009-06-01
CA2649215A1 (en) 2007-11-01
MX2008013431A (es) 2008-11-04
RU2457209C2 (ru) 2012-07-27
IL194396A0 (en) 2009-08-03
TW200808797A (en) 2008-02-16
RU2008145716A (ru) 2010-05-27
JP5373599B2 (ja) 2013-12-18
EP2013211B1 (en) 2012-03-14
ATE549337T1 (de) 2012-03-15
NO20084803L (no) 2008-11-19
US8318750B2 (en) 2012-11-27
DK2013211T3 (da) 2012-07-02
CY1113063T1 (el) 2016-04-13
EP2013211A2 (en) 2009-01-14
US8258141B2 (en) 2012-09-04
SI2013211T1 (sl) 2012-07-31
US20120004247A1 (en) 2012-01-05
HRP20120494T1 (hr) 2012-08-31
GT200800219A (es) 2008-12-15
KR20080110925A (ko) 2008-12-19
NZ571429A (en) 2011-09-30
ES2440317T3 (es) 2014-01-28
EP2322525B1 (en) 2013-09-18
AU2007241343A1 (en) 2007-11-01
ES2384337T3 (es) 2012-07-03
PL2013211T3 (pl) 2012-08-31
JP2009534338A (ja) 2009-09-24
ECSP088836A (es) 2008-11-27
EP2322525A1 (en) 2011-05-18
AU2007241343B2 (en) 2011-09-01
WO2007121920A2 (en) 2007-11-01
HK1125642A1 (en) 2009-08-14
WO2007121920A3 (en) 2008-01-10
PT2013211E (pt) 2012-06-21
US20120004212A1 (en) 2012-01-05
CR10335A (es) 2009-02-18
PT2322525E (pt) 2013-12-26
CL2007001131A1 (es) 2008-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710573A2 (pt) compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
ES2363255T3 (es) Compuestos de bisadenosina como agonistas del receptor a2a.
ES2353141T3 (es) Derivados de adenosina como agonistas del receptor a2a.
BRPI0710686A2 (pt) compostos orgánicos
ES2393931T3 (es) Derivados Purina como Agonistas A2a
BRPI0710688A2 (pt) derivados de purina como agonistas de receptor de a2a
BRPI0710655A2 (pt) compostos orgánicos
BRPI0710484A2 (pt) compostos orgánicos
ES2394453T3 (es) Derivados purina para uso como agonistas del receptor adenosina A-2A
BRPI0609198A2 (pt) derivados de adenozina tendo atividade de receptor a2a
CN101472925B (zh) 用作腺苷a2a受体激动剂的嘌呤衍生物
HK1155166A (en) Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
HK1125642B (en) Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.