BRPI0711144A2 - processo para produção de um composto orgánico marcado com flúor radioativo - Google Patents

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BRPI0711144A2
BRPI0711144A2 BRPI0711144-4A BRPI0711144A BRPI0711144A2 BR PI0711144 A2 BRPI0711144 A2 BR PI0711144A2 BR PI0711144 A BRPI0711144 A BR PI0711144A BR PI0711144 A2 BRPI0711144 A2 BR PI0711144A2
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facbc
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Akio Hayashi
Fumie Kurosaki
Masahito Toyama
Toshiyuki Shinmura
Emi Kaneko
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Nihon Mediphysics Co Ltd
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Abstract

PROCESSO PARA PRODUçãO DE UM COMPOSTO ORGáNICO MARCADO COM FLúOR RADIOATIVO Proporciona-se um processo para produção de [^ 18^ F]FACBC, que pode reduzir a proporção de produção de impurezas. Descreve-se um processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, que compreende:- uma etapa de desesterificação de retenção, em uma coluna de fase reversa, de um composto representado pela seguinte fórmula (1): na qual R^ 1^ é uma cadeia de C~ 1~ - C~ 10~ alquila linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R^ 2^ é um grupo protetor; -carregar a coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto mencionado acima, e, subsequentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (2):na qual X é sódio ou potássio; e - uma etapa de desproteção para desproteger o grupo protetor amino do composto obtido na etapa de desesterificação, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (3):

Description

Relatório de Patente de Invenção paraPROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM COMPOSTOORGÂNICO MARCADO COM FLÚOR RADIOATIVO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um processopara a produção de um composto orgânico marcado com flúorradioativo. Mais particularmente, a invenção se refere a umprocesso para a produção de um composto orgânico marcado comflúor radioativo, útil na detecção de tumores por tomografia poremissão de pósitrons.
ANTECEDENTES
O exame de medicina nuclear, representado portomografia por emissão de pósitrons (a seguir, referida comoPET) e a tomografia computadorizada por emissão fotônica única(a seguir, referida com SPECT), é efetivo no diagnóstico de váriasdoenças, incluindo doença cardíaca e câncer. Essas técnicasenvolvem a administração de um agente marcado com umradioisótopo específico (a seguir, referido como radiofármaco) aum paciente, seguida por detecção dos raios y emitidos, direta ouindiretamente, do agente. O exame de medicina nuclear écaracterístico pelo fato de que tem não apenas altas especificidadee sensibilidade a doenças, mas tem também a vantagem deproporcionar informações da funcionalidade das lesões,comparado a outras técnicas de exame.
Por exemplo, [F]2-fluoro-2-deóxi-D-glicose(aseguir referido como "[10FJ-FDGm), um dos radiofármacos usadospara exame PET, tende a ficar concentrado em áreas nas quais ometabolismo de glicose é acentuado, possibilitando, desse modo,a detecção específica de tumores nos quais o metabolismo deglicose é acentuado.
O exame de medicina nuclear é conduzido portraçamento de uma distribuição de um radiofármacoadministrado, e os dados obtidos dele variam, dependendo danatureza do radiofármaco. Desse modo, diferentes radiofármacosforam desenvolvidos para diferentes doenças, e alguns deles estãocolocados em uso clínico. Foram desenvolvidos, por exemplo,vários agentes diagnósticos de tumores, agentes diagnósticos decorrente sangüínea e agentes de mapeamento de receptores.
Recentemente, uma série de compostos deaminoácidos marcados com halogênios, incluindo ácido [18F] 1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (a seguir, referido como[,8F]FACBC) foi elaborada como radiofármacos originais, e aaplicação clínica deles está sob exame (documento de patente 1, edocumentos diferentes de patentes 1 e 2). [18F]FACBC éconsiderado como sendo efetivo como um agente diagnósticopara tumores altamente proliferativos, porque tem umapropriedade de ser apreendido especificamente pelo transportadorde aminoácido.
Como os processos para a produção de[F]FACBC, são descritos aqueles que incluem: proporcionaréster de ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico, comoum precursor de marcação, substituindo o grupo triflato naposição 3 do precursor com flúor radioativo, e conduzindoreações de eliminação do grupo esterificado e do grupo Boc,submetendo o composto resultante, em forma de solução, a umacondição ácida (documento de patente 1, e documentos diferentesde patentes 1 e 2).
Para a produção de [18FJ-FDG, um processosintético no qual a etapa de desproteção é conduzida em fasesólida é descrito, o que permite um tempo de síntese menor, umnúmero reduzido de reagentes e um número reduzido decomponentes no aparelho de manufatura (documento de patente2).
Documento de patente 1: patente japonesapendente n° 2000 - 500442.
Documento de patente 2: patente japonesapendente n° 11 - 508923.
Documento diferente de patente 1: JonathanMcConathy et al., "Improved synthesis of anti- [18F]FACBC:improved preparation of labeling precursor and automatedradiosynthesis", Applied Radiation and Isotopes, (Holanda), 2003,58, p. 657 - 666.
Documento diferente de patente 2: Timothy M.Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]l-amino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic acid to image brain tumors", TheJournal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p. 331 - 338.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃOPROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOSPELA INVENÇÃO
Os processos para a produção de [18F]FACBCaté aqui descritos atingiram rendimentos de produção de 12 a24% (Jonathan McConathy et ai., Applied Radiation and Isotopes,2003, 58, p. 657 - 666), que não podem ser considerados comosendo suficientemente altos do ponto de vista de produçãoindustrial. Isto é, para produzir industrialmente [18F]FACBC, édesejável usar um processo ou condição produtivo que possaproporcionar estavelmente um rendimento mais alto.
A produção de [18F]FACBC inclui,basicamente: uma etapa de radiofluoração, na qual flúorradioativo é adicionado a um precursor de marcação; e uma etapade desesterifícação e desproteção na qual o compostointermediário, produzido na etapa de radiofluoração, édesesterificado e desprotegido. Os presentes inventoresconduziram um estudo da etapa de radiofluoração, paraaperfeiçoar o rendimento de produção, e estabeleceram umatécnica na qual o rendimento da etapa de fluoração pode seraperfeiçoado até 73,79%, que tinha sido de 24,16% de acordocom os processos convencionais. Conseqüentemente, osinventores fizeram o possível para aperfeiçoar o rendimento deprodução de [18F]FACBC até 54,8 ± 4,8% (N = 15). No entanto,um estudo detalhado, conduzido pelos inventores, revelou que asolução aquosa de [18F]FACBC resultante continha uma grandeproporção de impurezas não radioativas (consultar os exemploscomparativos descritos abaixo). A proporção de impurezas emradiofármacos deve ser eliminada a um certo nível ou abaixo dele.Desse modo, se as impurezas estiverem presentes nesse certonível ou acima dele, após o completamento da reação, asimpurezas devem ser removidas na etapa subseqüente. Noentanto, a adição de uma outra etapa de purificação para aredução das impurezas provoca prolongamento do temponecessário para as etapas produtivas subseqüentes, para amarcação por flúor radioativo. Em virtude da meia-vida do flúorradioativo ser tão curta quanto cerca de 110 minutos, não épreferível prolongar o tempo necessário para as etapas após amarcação com flúor radioativo, do ponto de vista da produçãoindustrial de compostos marcados com flúor radioativo.
A presente invenção foi elaborada em vista dascircunstâncias descritas acima, e objetivou proporcionar umprocesso para a produção de [18F]FACBC, que possa reduzir aproporção da produção de impurezas não radioativas.
MEIO PARA SOLUCIONAR OSPROBLEMAS
Em conseqüência das investigações, osinventores verificaram que a proporção de impurezas em umproduto alvo pode ser facilmente reduzida por condução da etapade desesterificação do grupo éster, isto é, um grupo protetor decarboxila em uma coluna de fase sólido, fase reversa, e, dessemodo, elaboraram a presente invenção. O processo dedesproteção em fase sólida foi convencionalmente empregadocom a finalidade de reduzir, basicamente, o tempo deprodução (consultar, por exemplo, a patente japonesapendente n° 11 - 508923). Os inventores verificaram queo uso do processo de desproteção em fase sólida porobter um efeito original de redução da proporção deimpurezas presentes em um produto alvo, e aplicaramessa descoberta.
De acordo com a presente invenção,proporcionou-se um processo para a produção de umcomposto orgânico marcado com flúor radioativo,compreendendo uma etapa de desesterificação deretenção, em uma coluna de fase reversa, de umcomposto representado pela seguinte fórmula (1):
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual R1 é uma cadeia de C1 - C10 alquila
linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R2 é umgrupo protetor;
carregar a coluna com uma solução alcalina paradesesterificar o composto mencionado acima, e,subseqüentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, paraobter um composto representado pela seguinte fórmula (2):na qual X é sódio ou potássio; e R2 é um grupo
protetor;
e uma etapa de desproteção para desproteger o
grupo protetor amino do composto obtido na etapa dedesesterificação, para obter um composto representado pelaseguinte fórmula (3):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nas fórmulas apresentadas acima, é uma cadeiade C1 - C10 alquila linear ou ramificada ou um substituintearomático, e é, de preferência, um substituinte selecionado degrupos metila, etila, t-butila e fenila.
Nas fórmulas apresentadas acima, R é um grupoprotetor e não é particularmente limitado, desde que possaimpedir a reação entre o flúor radioativo e o grupo amino.Especificamente, um grupo protetor selecionado do grupoconsistindo de vários substituintes de carbamato, váriossubstituintes de amida, vários substituintes de imida e váriossubstituintes de amina podem ser usados. De preferência, umgrupo protetor selecionado do grupo consistindo de substituintesde C2 - C7 alcoxicarbonila lineares ou ramificados; substituintesde C3 - C7 alqueniloxicarbonila lineares ou ramificados;substituintes de C7 - C12 de benziloxicarbonila que podem ter umgrupo modificador; substituintes de C2 - C7alquilditiooxicarbonila; substituintes de C1 - C6 alquilamidalineares ou ramificados; substituintes de C1 - C6 alquenilamidalineares ou ramificados; substituintes de C6 - C11 de benzamidaque podem ter um grupo modificador; substituintes de C4 - C10imida cíclica; substituintes de C6 - C11 imina aromática quepodem ter um substituinte; substituintes de C1 - C6 alquilaminalineares ou ramificados; substituintes de C2 - C6 alquenilaminalineares ou ramificados; e substituintes de C6-C11 de benzilaminaque podem ter um grupo modificador pode ser usados.Particularmente, um grupo protetor selecionado de grupo t-butoxicarbonila, grupo aliloxicarbonila, grupo ftalimida esubstituinte de N-benzilidenoamina pode ser usado; e,especialmente, um grupo t-butoxicarbonila ou grupo ftalimidapode ser usado.
Nas fórmulas apresentadas acima, X é umcátion contido no álcali usado na etapa de desesterificação, e éselecionado de acordo com o tipo do álcali. Por exemplo, comhidróxido de sódio, X é sódio, e com hidróxido de potássio, X épotássio.
Na etapa de desesterificação, várias colunascom recheio, cujos grupos funcionais são grupos hidrofóbicos,tais como grupos fenila, cicloexila e alquila, podem ser usadascomo a coluna de fase reversa. Usa-se, de preferência, uma colunade fase reversa com recheio, tendo uma estrutura na qual umacadeia de C2 - C18 alquila é presa por silício a um suporte. Umexemplo específico da coluna de fase reversa inclui uma tendogrupos octadecilsilila como o grupo funcional.
A retenção do composto da fórmula (1)apresentada acima na coluna de fase reversa pode ser feita porvários processos. Especificamente, um processo pode ser usadono qual uma solução do composto da fórmula (1) apresentadaacima, obtida pela etapa de radiofluoração, é diluída com água, ea solução resultante é passada pela coluna de fase reversa. Aguapara a diluição pode ser usada em uma proporção suficiente paraimobilizar o composto da fórmula (1) apresentada acima nacoluna de fase reversa.
Como a solução alcalina, várias daquelas podemser usadas, mas uma solução de hidróxido de sódio épreferivelmente usada. A proporção da solução alcalina a serusada é, de preferência, igual ou superior à capacidade deenchimento da coluna de fase sólida. A concentração da soluçãoalcalina não é limitada, desde que o álcali possa ser introduzidona coluna em uma quantidade suficiente para executar adesesterificação; cuidado deve ser tomado, no entanto, porque sea sua proporção não for demasiada, vai ser necessário usar umamaior quantidade de ácido na etapa de desproteção subseqüente.Na etapa de desesterificação, a coluna de fase reversa é mantidapor um determinado período de tempo retendo o composto defórmula acima (1), enquanto é carregada com a solução alcalina.O tempo no qual a coluna de fase reversa está sendo carregadacom a solução alcalina não é particularmente limitado, desde queseja suficiente para conduzir a reação de desesterificação.
Quando a solução alcalina é descarregada dacoluna, o composto representado pela fórmula (2) apresentadaacima é descarregado juntamente com a solução alcalina. Àsvezes, água pode ser passada ainda pela coluna, após a descargada solução alcalina, de modo a lavar qualquer composto residual(2). Essa operação de lavagem pode aperfeiçoar ainda mais orendimento do composto (2).
A etapa de desproteção pode ser conduzida poruso de processos conhecidos, por exemplo, um processo descritona literatura "Jonathan McConathy et al., Applied Radiation andIsotopes, 2003, 58, p. 657 - 666", e, especificamente, um processono qual uma condição ácida é conferida à solução de reação apósa etapa de desesterificação ter sido completada.
A etapa de radiofluoração pode ser conduzidapor uso de um processo conhecido ou por uma combinação de umprocesso conhecido com uma condição que tenha sidoestabelecida. Especificamente, um composto representado pelaseguinte fórmula (4):e um solvente orgânico inerte são adicionados àmistura contendo um catalisador de transferência de fase com íons18F e íons de potássio, de modo a preparar uma solução de reação,e uma condição reacional, tal como aquecimento duranteagitação, é aplicada à solução reacional.
Na fórmula (4), R1 e R2 são como definidosacima; R3 é um elemento selecionado do grupo consistindo desubstituintes de ácido C1 - C10 haloalquil sulfônico linear ouramificado; substituintes de ácido C1 - C10 alquil sulfônico linearou ramificado; substituintes de ácido fluorossulfônico; esubstituintes de ácido sulfônico aromático. Um substituinteselecionado de ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico,ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico e ácidoperfluoroalquilsulfônico, pode ser preferivelmente usado.
Na etapa de radiofluoração, vários solventesorgânicos inertes podem ser usados, mas um solvente orgânicoanfifilico deve ser usado. Especificamente, um solventeselecionado do grupo consistindo de tetraidrofurano, 1,4-dioxano,acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e acetonitrila podeser usado, com acetonitrila sendo particularmente preferível. Aproporção do solvente orgânico inerte a ser usado é ajustada, depreferência, de modo que a concentração do precursor demarcação na solução reacional, sob a reação de radiofluoração, éigual ou superior a 40 mmol/L, para aperfeiçoarsignificativamente o rendimento na reação de radiofluoração.Várias condições podem ser usadas como acondição reacional para a etapa de radiofluoração; por exemplo,uma condição na qual a solução reacional é aquecida sob agitaçãopode ser usada. A temperatura de aquecimento deve ser, nessecaso, não superior à temperatura de evaporação do solventeorgânico inerte adicionado à solução reacional; por exemplo,quando acetonitrila é usada como o solvente orgânico inerte, atemperatura de aquecimento pode ser de 70 a 90°C.
EFEITOS DA INVENÇÃO
O processo produtivo da presente invenção écapaz de reduzir a proporção de impurezas não radioativasproduzidas na produção de compostos de aminoácidos marcadoscom flúor radioativo, tal como [18F]FACBC, e é também útilcomo um processo para purificar esses compostos de aminoácidosmarcados com flúor radioativo.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR AINVENÇÃO
A seguir, o processo para a produção de umaminoácido marcado com flúor radioativo, de acordo com ainvenção, é descrito em detalhe.
Na modalidade especialmente preferida, oprocesso de produção da presente invenção inclui as etapas de: (1)reagir um precursor de marcação com uma mistura contendo umcatalisador de transferência de fase, íons 18F e íons de potássio,para marcar o precursor de marcação com flúor radioativo,produzindo, desse modo, um éster de precursor marcado comflúor radioativo (uma etapa de radiofluoração); (2) desesterificar oéster de precursor marcado com flúor radioativo em uma colunade fase sólida (uma etapa de desesterificação); e (3) desproteger ogrupo protetor amino do composto obtido na etapa dedesesterificação (uma etapa de desproteção).
O flúor radioativo pode ser obtido por umprocesso conhecido, por exemplo, um processo no qual águaenriquecida com H2^18^O é usada como um alvo e exposta abombardeamento de prótons. Nesse caso, o flúor radioativo existena água enriquecida com H2^18^O usada como um alvo. A águaenriquecida com H218O contendo flúor radioativo é deixada passarpor uma coluna de troca aniônica, de modo que o flúor radioativoseja absorvido e coletado na coluna, sendo, desse modo, separado
da água enriquecida com H2^18^O. Depois, uma solução decarbonato de potássio é deixada passar pela coluna para eluir oflúor radioativo, e o eluado é suplementado com um catalisadorde transferência de fase e é evaporado à secura, para obter umamistura contendo o catalisador de transferência de fase, bemcomo os íons 18F e os íons de potássio.
A quantidade de carbonato de potássio, a serusada na presente invenção como íon de potássio, pode serequivalente ou superior à quantidade do precursor de marcação,usado na etapa de radiofluoração subseqüente, embora, umaquantidade excessiva de carbonato de potássio não é preferida,porque o produto de reação pode decompor por influência dosíons carbonato. Na concretização especialmente preferida, aconcentração e a quantidade da solução de carbonato de potássiosão ajustadas, de modo que a quantidade de íon de potássio sejatornada aproximadamente equivalente àquela do precursor demarcação.
Vários compostos, tendo uma propriedade paraformar um clatrato com íon 18F, podem ser usados como umcatalisador de transferência de fase. Especificamente, várioscompostos usados para a produção de compostos orgânicosmarcados com flúor radioativo podem ser usados; 18-coroa-6-étere vários outros aminopoliéteres podem ser usados. Na modalidadeespecialmente preferida, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano pode ser usado.
Quanto maior a quantidade do catalisador detransferência de fase for, mais alto o rendimento vai ficar; masuma quantidade excessiva não é preferível, porque a remoção docatalisador de transferência de fase adicionado em excesso vaiser, freqüentemente, insuficiente. Em uma modalidade preferida,a quantidade total do catalisador de transferência de fase pode serigual ou inferior a 0,2 mmol; por exemplo, quando a quantidadedo precursor de marcação a ser usado for 80 μmol, a razão molardo catalisador de transferência de fase para o precursor demarcação é igual ou inferior a 2,5.
Após a mistura contendo o catalisador detransferência de fase, bem como os íons 18F e os íons de potássio,tiver sido obtida, a radiofluoração é conduzida por reação de umprecursor de marcação e íons 18F. Vários processos podem serusados para a etapa de radiofluoração, por exemplo, um processopode ser usado no qual éster etílico de ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico e um solvente orgânico inerte sãoadicionados à mistura mencionada acima, para preparar umasolução reacional, e depois uma condição reacional, tal comoaquecimento sob agitação é conferida à solução reacional, paraproduzir éster etílico de ácido [18F]1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-1-carboxílico (a seguir referido como"[18F]Boc-FACBC"). Na modalidade especialmente preferida, oprecursor de marcação, éster etílico de ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico, pode ser dissolvido em um solventeorgânico inerte, antes de ser adicionado à mistura.
Vários solventes que não têm reatividade com oíon de fluoreto [18F], o catalisador de transferência de fase, o íonde potássio, e o composto precursor de marcação são inúteis comoo solvente orgânico inerte, usado na etapa de radiofluoração, e, depreferência, um solvente selecionado do grupo consistindo detetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida,dimetilsulfóxido e acetonitrila pode ser usado, com acetonitrilasendo particularmente preferida. A quantidade do solventeorgânico inerte, a ser usada, é ajustada, de preferência, de modoque a concentração do precursor de marcação na soluçãoreacional, sob a reação de radiofluoração, seja igual ou superior40 mmol/L, para aperfeiçoar significativamente o rendimento nareação de radiofluoração.
Várias condições podem ser usadas como acondição reacional para a etapa de radiofluoração, por exemplo,uma condição na qual a solução reacional é aquecida sob agitaçãopode ser usada. A temperatura de aquecimento é, nesse caso, depreferência, não superior à temperatura de ebulição do solventeorgânico inerte adicionado à solução reacional; por exemplo,quando acetonitrila é usada como o solvente orgânico inerte, atemperatura de aquecimento pode ser de 70 a 90°C. O tempo dereação depende da temperatura de reação; quando, por exemplo, atemperatura de reação é 83°C, uma tempo de reação suficiente éigual ou superior a 3 minutos. Quanto mais longo for o tempo dereação, mais a reação de marcação com flúor radioativo éesperada acontecer, mas deve-se tomar cuidado porque odecaimento do flúor radioativo acontece simultaneamente.
Após a etapa de radiofluoração ter sidocompletada, a etapa de desesteriflcação é conduzida para produzirácido [18F]1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-1 -carboxílico (a seguir, referido como "[18FJDE-Boc-FACBC)"). Apresente invenção é caracterizada pelo fato de que a reação dedesesteriflcação é, nessa etapa, conduzida em uma coluna de fasesólida. Na modalidade especialmente preferida, a amostra a serdesesterificada, isto é, [18F]Boc-FACBC, é retida na coluna defase sólida por diluição de uma solução reacional contendo8FJBoc-F ACBC, obtido na etapa de radiofluoração com água, epassando a solução resultante como uma amostra por uma colunade fase sólida. A diluição da solução reacional é conduzida paraimpedir que o ['°F]Boc-FACBC seja eluído, sem ser retido nacoluna, quando a amostra é passada pela coluna de fase sólida.Portanto, a água usada para diluição pode ser utilizada em umaquantidade suficiente para reter o [18FJBoc-FACBC no recheio dacoluna de fase sólida; quando o solvente da solução reacional éacetonitrila, uma quantidade suficiente de água é cinco vezes aquantidade do solvente.
A coluna de fase sólida usada na etapa dedesesterificação deve ser uma coluna de fase sólida cheia comrecheio de fase reversa. De preferência, o recheio da coluna é umtendo um grupo funcional hidrofóbico, tais como grupos fenila,cicloexila e alquila, e, particularmente, um tendo uma estruturacom um suporte no qual são fixados grupos C2 - C18 alquila porsilício. Na modalidade especialmente preferida, uma coluna cheiacom recheio tendo grupos octadecilsilila, como os gruposfuncionais, pode ser usada. Além do mais, é preferível usar umrecheio de coluna tendo uma estrutura na qual os gruposfuncionais são difíceis de serem separados do suporte, sobcondições reacionais aquosas e durante uma reação dedesesterificação de longa duração.
Após a amostra ter sido retida na coluna de fasesólida, a coluna é carregada com uma solução alcalina. Namodalidade especialmente preferida, uma solução alcalina écarregada por introdução direta dela na coluna, interrompendo asua alimentação, após confirmar que ela tenha começado a vazarpela saída da coluna, e vedação da saída da coluna. Os exemplosde álcali usado na presente invenção incluem hidróxido de sódio ehidróxido de potássio, com hidróxido de sódio sendo preferível,considerando que o produto alvo da invenção é usado como umainjeção.
Na modalidade especialmente preferida, ovolume da solução alcalina é aproximadamente igual ao volumeda coluna. Nesse caso, deve-se tomar cuidado porque se o volumeda solução alcalina, a ser usada, for excessivo, a amostrapreviamente desesterificada pode ser descarregada juntamentecom a solução de descarte, provocando, desse modo, diminuiçãodo rendimento.
A concentração da solução alcalina, a ser usada,não é limitado, desde que o álcali possa ser introduzido na coluna,em uma quantidade suficiente para conduzir a desesterificação. Aconcentração da solução alcalina é determinada considerando umvolume útil da solução alcalina e uma quantidade necessária doálcali. Nesse caso, deve-se tomar cuidado, porque se umaquantidade de álcali excessiva é usada, vai ser necessário usaruma maior quantidade de ácido para neutralização, na etapa dedesproteção subseqüente.
Após a coluna de fase sólida ter sido carregadacom a solução alcalina, a coluna é mantida em repouso navertical, por um certo período de tempo de modo a promover adesesterificação da amostra nela. Nesse caso, a temperatura dacoluna não precisa ser controlada especificamente, mas aoperação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A duraçãona qual a coluna é mantida em repouso na vertical pode ser umperíodo de tempo suficiente para promover a desesterificação.
Quanto mais longa for a duração, mais a reação dedesesterificação é esperada acontecer, mas deve-se tomar cuidadoporque o decaimento do flúor radioativo acontecesimultaneamente. Por exemplo, quando [18F]Boc-FACBC é retidoem uma coluna ODS, contendo 400 mg de resina, e 0,8 mL deuma solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L é injetado nacoluna, para conduzir a desesterificação, um período de tempo de1 a 5 minutos sendo suficiente.
Após completamento da desesterificação, asaída da coluna é aberta, provocando, desse modo, que o[18F]DEBoc-FACBC, obtido por desesterificação, sejadescarregado juntamente com a solução alcalina. Após a soluçãoalcalina ter sido descarregada, mais solução alcalina pode seradicionada à coluna, seguida por repetição da mesma operaçãodescrita acima, de modo que o [18F]Boc-FACBC remanescente nacoluna de fase reversa possa ser desesterificado maisintensamente, aperfeiçoando, desse modo, o rendimento. Épreferível que, após a descarga, a coluna seja subseqüentementelavada com jato de água, de modo a descarregar o [18F]DE-Boc-FACBC residual da coluna, aperfeiçoando, desse modo, aindamais o rendimento.Após completamento da etapa dedesesterificação, a etapa de desproteção é conduzida paradesproteger o grupo protetor amino, produzindo, desse modo, o[18F]Boc-FACBC, que é o produto alvo da presente invenção. Aetapa de desproteção pode ser conduzida de acordo com umprocesso conhecido, por exemplo, um processo descrito naliteratura "J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes,2003, 58, p. 657 - 666". Em uma modalidade preferida, a etapa dedesproteção pode ser conduzida por conferir uma condição ácidaa uma solução reacional contendo [18F]DE-Boc-FACBC. Acondição ácida pode ser conferida por vários processos, porexemplo, um processo no qual um ácido é adicionado a umasolução contendo [18F]DE-Boc-FACBC. O ácido a ser usado napresente invenção não é particularmente limitado, mas inclui, depreferência, um ácido selecionado de ácidos inorgânicos, taiscomo ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico, e ácidosorgânicos, tal como ácido perfluoroalquil carboxílico (porexemplo, ácido trifluoroacético). A quantidade do ácido a seradicionada deve ser suficiente para tornar o pH da soluçãocontendo [18F]DE-Boc-FACBC igual ou inferior a 1.Especificamente, a quantidade do ácido deve ser tal que o álcalina solução de [18F]DE-Boc-FACBC, obtida na etapa dedesesterificação, seja neutralizado, e uma condição ácidasuficiente seja conferida à solução de amostra. Por exemplo,quando o [18F]Boc-FACBC é submetido à desesterificaçãorepetida duas vezes, usando 0,8 mL de uma solução de hidróxidode sódio a 4 mol/L, 2,2 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L podemser adicionados à solução reacional eluída. Na etapa dedesproteção, a solução reacional é preferivelmente aquecida parapermitir que a reação se passe mais rapidamente. O tempo dereação depende da temperatura da reação ou de outras condições,mas, quando a reação de desesterificação é conduzida a 60°C, umtempo de reação suficiente é de 5 minutos. A solução de[18F]FACBC obtida na etapa de desproteção pode ser purificadaopcionalmente, usando uma coluna de retardamento iônico, umacoluna de alumina ou uma coluna de fase reversa.
EXEMPLOS
A seguir, a presente invenção vai ser descritaem mais detalhes por meio de exemplos e exemploscomparativos, embora, a invenção não seja limitada por essesexemplos.
Exemplo de Referência 1Síntese de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico
Hidrólise de sin-hidantoína (Figura 1. Etapa 1)250 mL de uma solução aquosa saturada dehidróxido de bário foram adicionados a 6,15 g (correspondentes a25 mols) de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína, e a misturafoi refluxada sob aquecimento em um banho de óleo a 114°C por24 horas ou mais. Depois, análise de TLC foi conduzida usando,como os solvente móveis, dois tipos de sistemas, isto é,clorofórmio : metanol = 5:1 (valor Rf de sin-hidantoína = emtorno de 0,6) e clorofórmio : metanol = 95:1 (valor Rf de sin-hidantoína = em torno de 0,3), e o completamente da reação foiconfirmado (com base na coloração com UV e ácidofosfomolíbdico).
Após confirmação de que a reação tinha sidocompletada, a solução reacional resultante foi resfriada àtemperatura ambiente, e cerca de 24 mL de ácido sulfurico 1mol/mL foram adicionados para neutralizar a solução reacional.Após neutralização, a solução reacional foi agitada ainda mais àtemperatura ambiente por 5 minutos, e o precipitado resultante foifiltrado. Depois, o filtrado foi concentrado para produzir 5,67 deácido sin-1 -amino-3 -benziloxiciclobutano-1 -carboxílico, comocristais brancos.
Esterificação etílica (Figura 1, Etapa 2)
5,67 g de ácido sin-1-amino-3 -benziloxiciclobutano-1-carboxílico, que tinha sido inteiramentesecos para remover água, foram dissolvidos em 200 mL de etanol.A essa solução, 9,5 mL (correspondentes a 75 mmols) detrietilamina foram adicionados, e a mistura foi resfriada a -78°Cpor 20 minutos, seguida por adição de 4,6 mL (correspondentes a62,5 mmols) de cloreto de tionila a ela. A solução reacional foiagitada a O0C por 1 hora e à temperatura ambiente por 1 hora,seguido por aquecimento sob refluxo em um banho de óleo a95°C de um dia para o outro. Depois, o completamente da reaçãofoi confirmado por análise de TLC, que foi conduzida usando,como um solvente móvel, clorofórmio : metanol = 95:1 (valor Rfdo produto alvo = em torno de 0,6) (no qual a confirmação foifeita com base na coloração com UV e ácido fòsfõmólíBdico).Após confirmação de que a reação tinha sido completada, asolução reacional resultante foi concentrada sob pressão reduzida,para produzir 7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico, como cristais brancos.
Adição de Boc (Figura 1, Etapa 3)
7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico foram dissolvidos em 250 mLde uma solução mista de etanol : trietilamina = 9:1. A soluçãoresultante foi resfriada em um banho de gelo por 15 minutos, edepois 8,6 mL (correspondentes a 37,5 mmols) de dicarbonato dedi-t-butila foram adicionados a ela, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Depois, ocompletamento da reação foi confirmado por análise de TLC, quefoi conduzida usando, como um solvente móvel, hexano : acetatode etila =1:1 (valor Rf do produto alvo = em torno de 0,6) (noqual a confirmação foi feita com base na coloração com UV eácido fosfomolíbdico). Após confirmação de que a reação tinhasido completada, a solução reacional resultante foi concentradasob pressão reduzida, para produzir cristais brancos, como umresíduo. 150 mL de acetato de etila frio e 150 mL de ácidoclorídrico frio a 0,5 mol/L foram adicionados ao resíduo, e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos edeixada, subseqüentemente em repouso para separação. A camadaorgânica foi extraída e lavada com 150 mL de água duas vezes,com 150 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, com 150 mL de água duas vezes e 150 mL de uma soluçãosalina saturada duas vezes, nessa ordem, e o extrato foi seco comsulfato de sódio anidro e concentrado, subseqüentemente, sobpressão reduzida, para produzir substância oleosa amarela.Separadamente, a camada aquosa foi extraída e lavada com 150mL de acetato de etila duas vezes, com 150 mL de água duasvezes e com 150 mL de uma solução salina saturada, nessaordem, e o extrato foi seco com sulfato de sódio anidro econcentrado, depois, sob pressão reduzida, coletando, desse modouma pequena quantidade de substância oleosa amarela. A série deoperações produziu 8,82 g de substância oleosa amarela-clara. Oresíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna desílica-gel (hexano : acetato de etila = 1:1), para produzir 8,04 g(correspondentes a 23 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-l-carboxílico,como cristais brancos.
Desbenzilação (Figura 2. Etapa 4)
150 mL de etanol foram adicionados a 8,04 g(correspondentes a 23 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1 -carboxílico, edepois 960 mg de paládio sobre carvão ativado (10% de paládio)foram adicionados a ele, purgados com hidrogênio, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após areação, o paládio sobre carvão ativado foi filtrado, usando Celite,e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, paraproduzir 5,74 g de cristais brancos, como um resíduo. A reaçãofoi traçada por análise de TLC, usando, como um solvente móvel,hexano : acetato de etila =1:1 (valor Rf do produto reacional alvo= em torno de 0,2) (confirmação baseada em coloração com UV eninidrina), para confirmar o completamento da reação. Depois, oresíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna desílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1), para produzir 5,36 g(correspondentes a 20,7 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílico,como cristais brancos.
Triflação (Figura 3, Etapa 5)
2,07 g (8 mmols) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3 -hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílicoforam dissolvidos em 26 mL de piridina, e a solução foi agitadaem um banho de gelo por 20 minutos. 2,0 mL (correspondentes a12 mmols) de ácido trifluorometanossulfônico foram adicionadosa ela, e a mistura foi agitada como tal por 30 minutos. A reaçãofoi traçada por análise de TLC, usando, como um solvente móvel,hexano : éter dietílico =1:1 (valor Rf do produto reacional alvo =em torno de 0,6) (confirmação baseada em coloração com UV eninidrina), para confirmar o completamento da reação. Depois daconfirmação de que a reação tinha sido completada, 100 mL deágua e 100 mL de éter foram adicionados à solução reacional, e amistura resultante foi extraída e lavada com 100 mL de ácidoclorídrico a 1 mol/L duas vezes, com 100 mL de água duas vezese com 100 mL de solução salina saturada duas vezes, nessaordem. O extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro edepois concentrado sob pressão reduzida, para produzir 2,78 g decristais amarelos-claros. A mistura reacional foi separada epurificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano :éter dietílico = 3:1), para produzir cristais brancos, e os cristaisbrancos resultantes foram de novo recristalizados por uso depentano : éter dietílico, para produzir 1,84 g (correspondente a 4,7mmols) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico.
Exemplo Comparativo
H218O contendo íons de fluoreto [18F] (13 a 182
GBq) foi passada por uma coluna de troca aniônica, de modo queos íons de fluoreto [ F] fossem adsorvidos e retidos na coluna.
Uma solução de carbonato de potássio foi depois passada pelacoluna, para eluir os íons de fluoreto [F], e, subseqüentemente, acoluna foi lavada com jato de água, e a solução de lavagem foicombinada com o eluado. Adicionou-se à solução resultante umasolução em acetonitrila de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Krytofix 222,fabricado pela Merck), e a mistura foi aquecida e evaporada àsecura.
Adicionou-se à mistura seca uma solução obtidapor dissolução de 32 mg de éster etílico de ácido 1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-l-carboxílico em 1 mL de acetonitrila, e a misturaresultante foi agitada a 83°C por 3 minutos, de modo a propiciar aocorrência da reação de radiofluoração. A mistura foi entãodeixada esfriar à temperatura ambiente por 5 minutos, e 4 mL deéter dietílico foram adicionados a ela. A mistura resultante foipassada em "Silica Sep-Pak" (nome de marca registrada daWaters Investments Limited ou nome comercial, disponível daNihon Waters K.K.), para produzir uma solução em acetonitrila /éter dietílico de [18F]Boc-FACBC.
À solução em acetonitrila / éter dietílico de[18F]Boc-FACBC resultante, adicionou-se 1,5 mL de ácidoclorídrico 4 mol/L, e a mistura foi aquecida a 120°C por 15minutos para conduzir a desesterificação. O produto resultante foisubseqüentemente purificado, sendo passado por uma coluna deretardo iônico (nome comercial: AGl 1A8, fabricada pela Bio-RadLaboratories Japan, Inc.), uma coluna de alumina (nomecomercial: Sep-Pak - nome de marca registrada, fabricada pelaWaters Investments Limited), "light ALUMNm (manufaturadapela Nihon Waters K.K.), e uma coluna de fase reversa (nomecomercial: Oasis HLB Plus EXTRACION Cartridge Column,manufaturada pela Nihon Waters K.K.), nessa ordem, paraproduzir uma solução de [ F]FACBC. O rendimento da soluçãode [18F]FACBC foi de 9,4 a 13,4 mL. O [18F]FACBC resultantefoi submetido à análise de TLC sob as condições apresentadas aseguir, e a pureza radioquímica foi determinada de acordo com aseguinte equação (1).
Condições de análise de TLC:
Fase móvel: acetonitrila / metanol / água / ácidoacético = 20/5/5/1
Prato de TLC: "Silica Gel 60F254" (nome comercial,espessura de filme: 0,25 mm, manufaturado pela Merck)
Comprimento de desenvolvimento: 10 cm
Escaneador de TLC: Rita Star (manufaturadopela Raytest)
Pureza radioquímica (%) = (grau deradioatividade no pico de [18F]FACBC)/(grau de radioatividadetotal no prato de TLC) (1)
Além disso, as proporções de impurezas nãoradioativas no produto alvo foram comparadas por uso dosvalores obtidos por correção, de acordo com a equação (2)apresentada a seguir, o valor da área de pico de cada impurezaconfirmado por análise de HPLC, sob as condições apresentadas aseguir (a seguir referidos como "valores de área corrigidos"). Asolução de amostra submetida à análise de HPLC foi diluídaadequadamente por uso de uma solução salina fisiológica (fato dediluição = 2,1 a 9,9).
Valor da área corrigido = [(valor da área de cadaimpureza)/quantidade de amostra injetada)] x fator de diluição xrendimento da solução de [18F]FACBC (2)
Condições de medida de HPLC:Coluna: CAPCELLPAK Cl 8 MG (nomecomercial, manufaturada pela Shiseido Co., Ltd., tamanho: 5 μπι,4,6 mm de diâmetro interno x 250 mm)
Temperatura da coluna: temperatura ambiente(cerca de 25°C)
Fase móvel: usando um tampão de fosfatocontendo octanossulfonato de sódio a 5 mmol/L (pH 2,1), como asolução A, e acetonitrila como a solução Β, o controle dogradiente de concentração sendo feito por variação darazão de mistura das soluções AeB, como mostrado na
Tabela 1.
Tabela 1: Fase móvel na análise de HPLC
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Vazão da fase móvel: 1,0 mL/min
Quantidade de injeção de amostra: 10 μL
Condições de derivação pós-coluna:Solução reacional: tampão de ácido bórico a 0,3mo l/L (pH 10,4), o-ftalaldeído a 6 mmol/L e N-acetil-L-cisteína a6 mmol/L
Vazão de solução reacional: 1,0 mL/min
Detector: detector de fluorescência (tipo: Watersmodelo 2475 (manufaturado pela Nihon Waters K. K.);comprimento de onda de excitação: 330 nm; comprimento deonda de fluorescência: 430 nm)
O experimento do exemplo comparativo foirepetido 19 vezes.
A pureza radioquímica do [18F]FACBCresultante foi de 98,8 ± 0,4%. Os picos das impurezasconfirmados nos cromatogramas de HPLC foramdefinidos como mostrado na Tabela 2. O valor da áreacorrigido do pico de cada impureza foi como mostrado naTabela 3.
Tabela 2: Nome de cada impureza
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 3: Valor da área corrigido de cadaimpureza
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplos 1 e 2
H218O contendo íons de fluoreto [18F] (7 a 36GBq) foi passada por uma coluna de troca aniônica, de modo queos íons de fluoreto [18F] fossem adsorvidos e retidos na coluna.Uma solução de carbonato de potássio foi depois passada pelacoluna, para eluir os íons de fluoreto [18F], e, subseqüentemente, acoluna foi lavada com jato de água, e a solução de lavagem foicombinada com o eluado. Adicionou-se à solução resultante umasolução em acetonitrila de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Krytofix 222,fabricado pela Merck), e a mistura foi aquecida e evaporada àsecura.
Adicionou-se à mistura seca uma solução obtidapor dissolução de 32 mg de éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico em 1 mL de acetonitrila, e a misturaresultante foi agitada a 83°C por 3 minutos.
A solução reacional resultante foi deixadaesfriar à temperatura ambiente por 5 minutos e depois diluída commL de água, e a solução resultante foi passada por cada um deSep-Pak (nome de marca registrada, Waters InvestmentsLimited), cartucho (manufaturada pela Nihon Waters K.K.),apresentados na Tabela 4, e a coluna foi mais lavada com 10 mLde água.
Tabela 4: Coluna de fase sólida usada em todosos exemplos
<formula>formula see original document page 33</formula>
A coluna de fase sólida foi seca por passagemde ar por ela, e depois a coluna foi carregada com 0,8 mL de umasolução de hidróxido de sódio a 4 mol/L, seguida por vedação dasaída da coluna. Após passarem 3 minutos, a saída da coluna foiaberta para eluir a solução alcalina da coluna de fase sólida, e oeluado foi coletado em um pequeno frasco. A coluna foi aindacarregada com 0,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 4mol/L, e o mesmo procedimento apresentado acima foi repetido.A coluna de fase sólida foi lavada subseqüentemente com3 mL de água, e a solução de lavagem foi combinadacom a solução alcalina coletada previamente.
2,2 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L foramadicionados à solução coletada mencionada acima, e a reação dedesproteção foi conduzida a 60°C por 5 minutos. Oproduto resultante foi purificado subseqüentemente,sendo passado por uma coluna de retardo iônico (nomecomercial: AGl 1A8, manufaturada pela Bio-Rad LaboratoriesJapan, Inc.), uma coluna de alumina (nome comercial: Sep-Pak -nome de marca registrada, fabricada pela Waters InvestmentsLimited), "light ALUMN" (manufaturada pela Nihon WatersK.K.), e uma coluna de fase reversa (nome comercial: Oasis HLBPlus EXTRACION Cartridge Column, manufaturada pela NihonWaters K.K.), nessa ordem, para produzir uma solução de[18F]FACBC. O rendimento das soluções de [18F]FACBC foi de11,9 a 17,09 mL.
A solução de [18F]FACBC obtida foi avaliada
para a pureza radioquímica de [18F]FACBC, e o valor da áreacorrigido de cada impureza, sob as mesmas condições daquelasdo exemplo comparativo. As soluções de amostras submetidas àanálise de HPLC foram diluídas adequadamente usando umasolução salina fisiológica (fator de diluição = 3,0 a 4,7).
As purezas radioquímicas de flúor radioativoproduzidas nos Exemplos 1 e 2 foram de 99,4 e 99,3%,respectivamente. A Tabela 5 mostra o valor da área corrigido dopico de todas as impurezas. Como mostrado na Tabela 5, em cadaum dos Exemplos 1 e 2, as proporções de todas as impurezas nãoradioativas, exceto da impureza D, foram reduzidas, comparadascom as amostras produzidas de acordo com um processoconvencional (Exemplo Comparativo 1), e o total dos valores dasáreas corrigidos de todas as impurezas foi reduzido a menos dametade. Esses resultados confirmaram que a proporção deimpurezas não radioativas pode ser reduzida pelo processo deprodução de [18F]FACBC, de acordo com a presente invenção.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O processo para a produção de um compostoorgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a invençãopode ser usado no campo da manufatura de radiofármacos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um esquema sintético de ésteretílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1 -carboxílico.A Figura 2 é um esquema sintético de ésteretílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1-carboxílico.
A Figura 3 é um esquema sintético de ésteretílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1-carboxílico.

Claims (3)

1. Processo para produção de um compostoorgânico marcado com flúor radioativo, caracterizado pelo fatode que compreende:- uma etapa de desesterificação de retenção, emuma coluna de fase reversa, de um composto representado pelaseguinte fórmula (1):<formula>formula see original document page 37</formula>na qual R1 é uma cadeia de C1 - C10 alquilalinear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R é umgrupo protetor;- carregar a coluna com uma solução alcalinapara desesterificar o composto mencionado acima, e,subseqüentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, paraobter um composto representado pela seguinte fórmula (2):na qual X é sódio ou potássio; e R é um grupoprotetor; e- uma etapa de desproteção para desproteger ogrupo protetor amino do composto obtido na etapa dedesesterificação, para obter um composto representado pelaseguinte fórmula (3):<formula>formula see original document page 38</formula>
2. Processo para producao de um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a coluna de fasesólida, usada na etapa de desesterificação, contém recheio, quetem uma estrutura na qual uma cadeia de C1 -C18 alquila é presaem um suporte por meio de silício.
3. Processo para produção de um compostoorgânico marcado com flúor radioativo de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a soluçãoalcalina, usada na etapa de desesterificação, é uma solução aquosade hidróxido de sódio.
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