BRPI0711144B1 - processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo - Google Patents
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Abstract
processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo proporciona-se um processo para produção de [^ 18^ f]facbc, que pode reduzir a proporção de produção de impurezas. descreve-se um processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, que compreende:- uma etapa de desesterificação de retenção, em uma coluna de fase reversa, de um composto representado pela seguinte fórmula (1): na qual r^ 1^ é uma cadeia de c~ 1~ - c~ 10~ alquila linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e r^ 2^ é um grupo protetor; -carregar a coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto mencionado acima, e, subsequentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (2):na qual x é sódio ou potássio; e - uma etapa de desproteção para desproteger o grupo protetor amino do composto obtido na etapa de desesterificação, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (3):
Description
Relatório de Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO ORGÂNICO MARCADO COM FLÚOR RADIOATIVO" CAMPO TÉCNICO A presente invenção se refere a um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo. Mais particularmente, a invenção se refere a um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, útil na detecção de tumores por tomografía por emissão de pósitrons.
ANTECEDENTES O exame de medicina nuclear, representado por tomografía por emissão de pósitrons (a seguir, referida como PET) e a tomografía computadorizada por emissão fotônica única (a seguir, referida com SPECT), é efetivo no diagnóstico de várias doenças, incluindo doença cardíaca e câncer. Essas técnicas envolvem a administração de um agente marcado com um radioisótopo específico (a seguir, referido como radiofármaco) a um paciente, seguida por detecção dos raios γ emitidos, direta ou indiretamente, do agente. O exame de medicina nuclear é característico pelo fato de que tem não apenas altas especificidade e sensibilidade a doenças, mas tem também a vantagem de proporcionar informações da funcionalidade das lesões, comparado a outras técnicas de exame.
Por exemplo, [18F]2-fluoro-2-deóxi-D-glicose (a 18 seguir referido como "[ F]-FDG"), um dos radiofármacos usados para exame PET, tende a ficar concentrado em áreas nas quais o metabolismo de glicose é acentuado, possibilitando, desse modo, a detecção específica de tumores nos quais o metabolismo de glicose é acentuado. O exame de medicina nuclear é conduzido por traçamento de uma distribuição de um radiofármaco administrado, e os dados obtidos dele variam, dependendo da natureza do radiofármaco. Desse modo, diferentes radiofármacos foram desenvolvidos para diferentes doenças, e alguns deles estão colocados em uso clínico. Foram desenvolvidos, por exemplo, vários agentes diagnósticos de tumores, agentes diagnósticos de corrente sangüínea e agentes de mapeamento de receptores.
Recentemente, uma série de compostos de aminoácidos marcados com halogênios, incluindo ácido [ F]l-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (a seguir, referido como [ FJFACBC) foi elaborada como radiofármacos originais, e a aplicação clínica deles está sob exame (documento de patente 1, e documentos diferentes de patentes 1 e 2). [ F]FACBC é considerado como sendo efetivo como um agente diagnóstico para tumores altamente proliferativos, porque tem uma propriedade de ser apreendido especificamente pelo transportador de aminoácido.
Como os processos para a produção de [ FJFACBC, são descritos aqueles que incluem: proporcionar éster de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico, como um precursor de marcação, substituindo o grupo triflato na posição 3 do precursor com flúor radioativo, e conduzindo reações de eliminação do grupo esterificado e do grupo Boc, submetendo o composto resultante, em forma de solução, a uma condição ácida (documento de patente 1, e documentos diferentes de patentes 1 e 2).
Para a produção de [18F]-FDG, um processo sintético no qual a etapa de desproteção é conduzida em fase sólida é descrito, o que permite um tempo de síntese menor, um número reduzido de reagentes e um número reduzido de componentes no aparelho de manufatura (documento de patente 2).
Documento de patente 1: patente japonesa pendente n° 2000 - 500442.
Documento de patente 2: patente japonesa pendente n° 11 - 508923.
Documento diferente de patente 1: Jonathan McConathy et al., "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis", Applied Radiation and Isotopes, (Holanda), 2003, 58, p. 657 - 666.
Documento diferente de patente 2: Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [ F]l-amino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic acid to image brain tumors", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p. 331 - 338.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO 18 Os processos para a produção de [ F]FACBC até aqui descritos atingiram rendimentos de produção de 12 a 24% (Jonathan McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657 - 666), que não podem ser considerados como sendo suficientemente altos do ponto de vista de produção industrial. Isto é, para produzir industrialmente [18F]FACBC, é desejável usar um processo ou condição produtivo que possa proporcionar estavelmente um rendimento mais alto. A produção de [18F]FACBC inclui, basicamente: uma etapa de radiofluoração, na qual flúor radioativo é adicionado a um precursor de marcação; e uma etapa de desesterificação e desproteção na qual o composto intermediário, produzido na etapa de radiofluoração, é desesterificado e desprotegido. Os presentes inventores conduziram um estudo da etapa de radiofluoração, para aperfeiçoar o rendimento de produção, e estabeleceram uma técnica na qual o rendimento da etapa de fluoração pode ser aperfeiçoado até 73,79%, que tinha sido de 24,16% de acordo com os processos convencionais. Conseqüentemente, os inventores fizeram o possível para aperfeiçoar o rendimento de produção de [18F]FACBC até 54,8 ± 4,8% (N = 15). No entanto, um estudo detalhado, conduzido pelos inventores, revelou que a solução aquosa de [18F]FACBC resultante continha uma grande proporção de impurezas não radioativas (consultar os exemplos comparativos descritos abaixo). A proporção de impurezas em radiofármacos deve ser eliminada a um certo nível ou abaixo dele. Desse modo, se as impurezas estiverem presentes nesse certo nível ou acima dele, após o completamento da reação, as impurezas devem ser removidas na etapa subseqüente. No entanto, a adição de uma outra etapa de purificação para a redução das impurezas provoca prolongamento do tempo necessário para as etapas produtivas subseqüentes, para a marcação por flúor radioativo. Em virtude da meia-vida do flúor radioativo ser tão curta quanto cerca de 110 minutos, não é preferível prolongar o tempo necessário para as etapas após a marcação com flúor radioativo, do ponto de vista da produção industrial de compostos marcados com flúor radioativo. A presente invenção foi elaborada em vista das circunstâncias descritas acima, e objetivou proporcionar um processo para a produção de [18F]FACBC, que possa reduzir a proporção da produção de impurezas não radioativas.
MEIO PARA SOLUCIONAR OS
PROBLEMAS
Em conseqüência das investigações, os inventores verificaram que a proporção de impurezas em um produto alvo pode ser facilmente reduzida por condução da etapa de desesterificação do grupo éster, isto é, um grupo protetor de carboxila em uma coluna de fase sólido, fase reversa, e, desse modo, elaboraram a presente invenção. O processo de desproteção em fase sólida foi convencionalmente empregado com a finalidade de reduzir, basicamente, o tempo de produção (consultar, por exemplo, a patente japonesa pendente n° 11 - 508923). Os inventores verificaram que o uso do processo de desproteção em fase sólida por obter um efeito original de redução da proporção de impurezas presentes em um produto alvo, e aplicaram essa descoberta.
De acordo com a presente invenção, proporcionou-se um processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, compreendendo uma etapa de desesterificação de retenção, em uma coluna de fase reversa, de um composto representado pela seguinte fórmula (1): na qual R1 é uma cadeia de Q - Cio alquila linear ou ramificada ou um substituinte aromático; e R é um grupo protetor; carregar a coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto mencionado acima, e, subseqüentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (2): 2 na qual X é sódio ou potássio; e R é um grupo protetor; e uma etapa de desproteção para desproteger o grupo protetor amino do composto obtido na etapa de desesterificação, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (3): Nas fórmulas apresentadas acima, é uma cadeia de Ci - Cio alquila linear ou ramificada ou um substituinte aromático, e é, de preferência, um substituinte selecionado de grupos metila, etila, t-butila e fenila.
Nas fórmulas apresentadas acima, R é um grupo protetor e não é particularmente limitado, desde que possa impedir a reação entre o flúor radioativo e o grupo amino. Especificamente, um grupo protetor selecionado do grupo consistindo de vários substituintes de carbamato, vários substituintes de amida, vários substituintes de imida e vários substituintes de amina podem ser usados. De preferência, um grupo protetor selecionado do grupo consistindo de substituintes de C2 - C7 alcoxicarbonila lineares ou ramificados; substituintes de C3 - C7 alqueniloxicarbonila lineares ou ramificados; substituintes de C7 - Cu de benziloxicarbonila que podem ter um grupo modificador; substituintes de C2 - C7 alquilditiooxicarbonila; substituintes de Ci - C6 alquilamida lineares ou ramificados; substituintes de C\ - C6 alquenilamida lineares ou ramificados; substituintes de C6 - Cu de benzamida que podem ter um grupo modificador; substituintes de C4 - C]0 imida cíclica; substituintes de C6 - Cu imina aromática que podem ter um substituinte; substituintes de Ci - C6 alquilamina lineares ou ramificados; substituintes de C2 - C6 alquenilamina lineares ou ramificados; e substituintes de - Cu de benzilamina que podem ter um grupo modificador pode ser usados. Particularmente, um grupo protetor selecionado de grupo t-butoxicarbonila, grupo aliloxicarbonila, grupo ftalimida e substituinte de N-benzilidenoamina pode ser usado; e, especialmente, um grupo t-butoxicarbonila ou grupo ftalimida pode ser usado.
Nas fórmulas apresentadas acima, X é um cátion contido no álcali usado na etapa de desesterificação, e é selecionado de acordo com o tipo do álcali. Por exemplo, com hidróxido de sódio, X é sódio, e com hidróxido de potássio, X é potássio.
Na etapa de desesterificação, várias colunas com recheio, cujos grupos funcionais são grupos hidrofóbicos, tais como grupos fenila, cicloexila e alquila, podem ser usadas como a coluna de fase reversa. Usa-se, de preferência, uma coluna de fase reversa com recheio, tendo uma estrutura na qual uma cadeia de C2 - Qs alquila é presa por silício a um suporte. Um exemplo específico da coluna de fase reversa inclui uma tendo grupos octadecilsilila como o grupo funcional. A retenção do composto da fórmula (1) apresentada acima na coluna de fase reversa pode ser feita por vários processos. Especificamente, um processo pode ser usado no qual uma solução do composto da fórmula (1) apresentada acima, obtida pela etapa de radiofluoração, é diluída com água, e r a solução resultante é passada pela coluna de fase reversa. Agua para a diluição pode ser usada em uma proporção suficiente para imobilizar o composto da fórmula (1) apresentada acima na coluna de fase reversa.
Como a solução alcalina, várias daquelas podem ser usadas, mas uma solução de hidróxido de sódio é preferivelmente usada. A proporção da solução alcalina a ser usada é, de preferência, igual ou superior à capacidade de enchimento da coluna de fase sólida. A concentração da solução alcalina não é limitada, desde que o álcali possa ser introduzido na coluna em uma quantidade suficiente para executar a desesterificação; cuidado deve ser tomado, no entanto, porque se a sua proporção não for demasiada, vai ser necessário usar uma maior quantidade de ácido na etapa de desproteção subseqüente. Na etapa de desesterificação, a coluna de fase reversa é mantida por um determinado período de tempo retendo o composto de fórmula acima (1), enquanto é carregada com a solução alcalina. O tempo no qual a coluna de fase reversa está sendo carregada com a solução alcalina não é particularmente limitado, desde que seja suficiente para conduzir a reação de desesterificação.
Quando a solução alcalina é descarregada da coluna, o composto representado pela fórmula (2) apresentada Λ acima é descarregado juntamente com a solução alcalina. As vezes, água pode ser passada ainda pela coluna, após a descarga da solução alcalina, de modo a lavar qualquer composto residual (2). Essa operação de lavagem pode aperfeiçoar ainda mais o rendimento do composto (2). A etapa de desproteção pode ser conduzida por uso de processos conhecidos, por exemplo, um processo descrito na literatura "Jonathan McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657 - 666", e, especificamente, um processo no qual uma condição ácida é conferida à solução de reação após a etapa de desesterificação ter sido completada. A etapa de radiofluoração pode ser conduzida por uso de um processo conhecido ou por uma combinação de um processo conhecido com uma condição que tenha sido estabelecida. Especificamente, um composto representado pela seguinte fórmula (4): (4) e um solvente orgânico inerte são adicionados à mistura contendo um catalisador de transferência de fase com íons 18F e íons de potássio, de modo a preparar uma solução de reação, e uma condição reacional, tal como aquecimento durante agitação, é aplicada à solução reacional.
Na fórmula (4), R1 e R2 são como definidos o acima; R é um elemento selecionado do grupo consistindo de substituintes de ácido Q - Ci0 haloalquil sulfônico linear ou ramificado; substituintes de ácido Q - C]0 alquil sulfônico linear ou ramificado; substituintes de ácido fluorossulfônico; e substituintes de ácido sulfônico aromático. Um substituinte selecionado de ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico e ácido perfluoroalquilsulfônico, pode ser preferivelmente usado.
Na etapa de radiofluoração, vários solventes orgânicos inertes podem ser usados, mas um solvente orgânico anfifílico deve ser usado. Especificamente, um solvente selecionado do grupo consistindo de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e acetonitrila pode ser usado, com acetonitrila sendo particularmente preferível. A proporção do solvente orgânico inerte a ser usado é ajustada, de preferência, de modo que a concentração do precursor de marcação na solução reacional, sob a reação de radiofluoração, é igual ou superior a 40 mmol/L, para aperfeiçoar significativamente o rendimento na reação de radiofluoração. Várias condições podem ser usadas como a condição reacional para a etapa de radiofluoração; por exemplo, uma condição na qual a solução reacional é aquecida sob agitação pode ser usada. A temperatura de aquecimento deve ser, nesse caso, não superior à temperatura de evaporação do solvente orgânico inerte adicionado à solução reacional; por exemplo, quando acetonitrila é usada como o solvente orgânico inerte, a temperatura de aquecimento pode ser de 70 a 90°C.
EFEITOS DA INVENÇÃO O processo produtivo da presente invenção é capaz de reduzir a proporção de impurezas não radioativas produzidas na produção de compostos de aminoácidos marcados com flúor radioativo, tal como [18F]FACBC, e é também útil como um processo para purificar esses compostos de aminoácidos marcados com flúor radioativo.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A
INVENÇÃO A seguir, o processo para a produção de um aminoácido marcado com flúor radioativo, de acordo com a invenção, é descrito em detalhe.
Na modalidade especialmente preferida, o processo de produção da presente invenção inclui as etapas de: (1) reagir um precursor de marcação com uma mistura contendo um catalisador de transferência de fase, íons 18F e íons de potássio, para marcar o precursor de marcação com flúor radioativo, produzindo, desse modo, um éster de precursor marcado com flúor radioativo (uma etapa de radiofluoração); (2) desesterificar o éster de precursor marcado com flúor radioativo em uma coluna de fase sólida (uma etapa de desesterificação); e (3) desproteger o grupo protetor amino do composto obtido na etapa de desesterificação (uma etapa de desproteção). O flúor radioativo pode ser obtido por um processo conhecido, por exemplo, um processo no qual água enriquecida com H2180 é usada como um alvo e exposta a bombardeamento de prótons. Nesse caso, o flúor radioativo existe na água enriquecida com H2 O usada como um alvo. A água enriquecida com H2 O contendo flúor radioativo é deixada passar por uma coluna de troca aniônica, de modo que o flúor radioativo seja absorvido e coletado na coluna, sendo, desse modo, separado da água enriquecida com H2 O. Depois, uma solução de carbonato de potássio é deixada passar pela coluna para eluir o flúor radioativo, e o eluado é suplementado com um catalisador de transferência de fase e é evaporado à secura, para obter uma mistura contendo o catalisador de transferência de fase, bem como os íons F e os íons de potássio. A quantidade de carbonato de potássio, a ser usada na presente invenção como íon de potássio, pode ser equivalente ou superior à quantidade do precursor de marcação, usado na etapa de radiofluoração subseqüente, embora, uma quantidade excessiva de carbonato de potássio não é preferida, porque o produto de reação pode decompor por influência dos íons carbonato. Na concretização especialmente preferida, a concentração e a quantidade da solução de carbonato de potássio são ajustadas, de modo que a quantidade de íon de potássio seja tomada aproximadamente equivalente àquela do precursor de marcação. Vários compostos, tendo uma propriedade para formar um clatrato com íon F, podem ser usados como um catalisador de transferência de fase. Especificamente, vários compostos usados para a produção de compostos orgânicos marcados com flúor radioativo podem ser usados; 18-coroa-6-éter e vários outros aminopoliéteres podem ser usados. Na modalidade especialmente preferida, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano pode ser usado.
Quanto maior a quantidade do catalisador de transferência de fase for, mais alto o rendimento vai ficar; mas uma quantidade excessiva não é preferível, porque a remoção do catalisador de transferência de fase adicionado em excesso vai ser, freqüentemente, insuficiente. Em uma modalidade preferida, a quantidade total do catalisador de transferência de fase pode ser igual ou inferior a 0,2 mmol; por exemplo, quando a quantidade do precursor de marcação a ser usado for 80 pmol, a razão molar do catalisador de transferência de fase para o precursor de marcação é igual ou inferior a 2,5.
Após a mistura contendo o catalisador de transferência de fase, bem como os íons 18F e os íons de potássio, tiver sido obtida, a radiofluoração é conduzida por reação de um precursor de marcação e íons 18F. Vários processos podem ser usados para a etapa de radiofluoração, por exemplo, um processo pode ser usado no qual éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-l-carboxílico e um solvente orgânico inerte são adicionados à mistura mencionada acima, para preparar uma solução reacional, e depois uma condição reacional, tal como aquecimento sob agitação é conferida à solução reacional, para produzir éster etílico de ácido [ F]l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-l-carboxílico (a seguir referido como "[18F]Boc-FACBC"). Na modalidade especialmente preferida, o precursor de marcação, éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-l-carboxílico, pode ser dissolvido em um solvente orgânico inerte, antes de ser adicionado à mistura. Vários solventes que não têm reatividade com o íon de fluoreto [18F], o catalisador de transferência de fase, o íon de potássio, e o composto precursor de marcação são inúteis como o solvente orgânico inerte, usado na etapa de radiofluoração, e, de preferência, um solvente selecionado do grupo consistindo de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e acetonitrila pode ser usado, com acetonitrila sendo particularmente preferida. A quantidade do solvente orgânico inerte, a ser usada, é ajustada, de preferência, de modo que a concentração do precursor de marcação na solução reacional, sob a reação de radiofluoração, seja igual ou superior 40 mmol/L, para aperfeiçoar significativamente o rendimento na reação de radiofluoração. Várias condições podem ser usadas como a condição reacional para a etapa de radiofluoração, por exemplo, uma condição na qual a solução reacional é aquecida sob agitação pode ser usada. A temperatura de aquecimento é, nesse caso, de preferência, não superior à temperatura de ebulição do solvente orgânico inerte adicionado à solução reacional; por exemplo, quando acetonitrila é usada como o solvente orgânico inerte, a temperatura de aquecimento pode ser de 70 a 90°C. O tempo de reação depende da temperatura de reação; quando, por exemplo, a temperatura de reação é 83°C, uma tempo de reação suficiente é igual ou superior a 3 minutos. Quanto mais longo for o tempo de reação, mais a reação de marcação com flúor radioativo é esperada acontecer, mas deve-se tomar cuidado porque o decaimento do flúor radioativo acontece simultaneamente.
Após a etapa de radiofluoração ter sido completada, a etapa de desesterificação é conduzida para produzir 1 O ácido [ F] 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-fluorociclobutano-1 -carboxílico (a seguir, referido como "[18F]DE-Boc-FACBC)"). A presente invenção é caracterizada pelo fato de que a reação de desesterificação é, nessa etapa, conduzida em uma coluna de fase sólida. Na modalidade especialmente preferida, a amostra a ser desesterificada, isto é, [ F]Boc-FACBC, é retida na coluna de fase sólida por diluição de uma solução reacional contendo [18F]Boc-FACBC, obtido na etapa de radiofluoração com água, e passando a solução resultante como uma amostra por uma coluna de fase sólida. A diluição da solução reacional é conduzida para impedir que o [18F]Boc-FACBC seja eluído, sem ser retido na coluna, quando a amostra é passada pela coluna de fase sólida. Portanto, a água usada para diluição pode ser utilizada em uma quantidade suficiente para reter o [ F]Boc-FACBC no recheio da coluna de fase sólida; quando o solvente da solução reacional é acetonitrila, uma quantidade suficiente de água é cinco vezes a quantidade do solvente. A coluna de fase sólida usada na etapa de desesterificação deve ser uma coluna de fase sólida cheia com recheio de fase reversa. De preferência, o recheio da coluna é um tendo um grupo funcional hidrofóbico, tais como grupos fenila, cicloexila e alquila, e, particularmente, um tendo uma estrutura com um suporte no qual são fixados grupos C2 - Ci8 alquila por silício. Na modalidade especialmente preferida, uma coluna cheia com recheio tendo grupos octadecilsilila, como os grupos funcionais, pode ser usada. Além do mais, é preferível usar um recheio de coluna tendo uma estrutura na qual os grupos funcionais são difíceis de serem separados do suporte, sob condições reacionais aquosas e durante uma reação de desesterificação de longa duração.
Após a amostra ter sido retida na coluna de fase sólida, a coluna é carregada com uma solução alcalina. Na modalidade especialmente preferida, uma solução alcalina é carregada por introdução direta dela na coluna, interrompendo a sua alimentação, após confirmar que ela tenha começado a vazar pela saída da coluna, e vedação da saída da coluna. Os exemplos de álcali usado na presente invenção incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, com hidróxido de sódio sendo preferível, considerando que o produto alvo da invenção é usado como uma injeção.
Na modalidade especialmente preferida, o volume da solução alcalina é aproximadamente igual ao volume da coluna. Nesse caso, deve-se tomar cuidado porque se o volume da solução alcalina, a ser usada, for excessivo, a amostra previamente desesterificada pode ser descarregada juntamente com a solução de descarte, provocando, desse modo, diminuição do rendimento. A concentração da solução alcalina, a ser usada, não é limitado, desde que o álcali possa ser introduzido na coluna, em uma quantidade suficiente para conduzir a desesterificação. A concentração da solução alcalina é determinada considerando um volume útil da solução alcalina e uma quantidade necessária do álcali. Nesse caso, deve-se tomar cuidado, porque se uma quantidade de álcali excessiva é usada, vai ser necessário usar uma maior quantidade de ácido para neutralização, na etapa de desproteção subseqüente.
Após a coluna de fase sólida ter sido carregada com a solução alcalina, a coluna é mantida em repouso na vertical, por um certo período de tempo de modo a promover a desesterificação da amostra nela. Nesse caso, a temperatura da coluna não precisa ser controlada especificamente, mas a operação pode ser conduzida à temperatura ambiente. A duração na qual a coluna é mantida em repouso na vertical pode ser um período de tempo suficiente para promover a desesterificação. Quanto mais longa for a duração, mais a reação de desesterificação é esperada acontecer, mas deve-se tomar cuidado porque o decaimento do flúor radioativo acontece simultaneamente. Por exemplo, quando [ F]Boc-FACBC é retido em uma coluna ODS, contendo 400 mg de resina, e 0,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L é injetado na coluna, para conduzir a desesterificação, um período de tempo de 1 a 5 minutos sendo suficiente.
Após completamento da desesterificação, a saída da coluna é aberta, provocando, desse modo, que o [18F]DEBoc-FACBC, obtido por desesterificação, seja descarregado juntamente com a solução alcalina. Após a solução alcalina ter sido descarregada, mais solução alcalina pode ser adicionada à coluna, seguida por repetição da mesma operação descrita acima, de modo que o [ F]Boc-FACBC remanescente na coluna de fase reversa possa ser desesterificado mais intensamente, aperfeiçoando, desse modo, o rendimento. É preferível que, após a descarga, a coluna seja subseqüentemente lavada com jato de água, de modo a descarregar o [ F]DE-Boc-FACBC residual da coluna, aperfeiçoando, desse modo, ainda mais o rendimento.
Após completamento da etapa de desesterifícação, a etapa de desproteção é conduzida para desproteger o grupo protetor amino, produzindo, desse modo, o 1 o [ F]Boc-FACBC, que é o produto alvo da presente invenção. A etapa de desproteção pode ser conduzida de acordo com um processo conhecido, por exemplo, um processo descrito na literatura "J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657 - 666". Em uma modalidade preferida, a etapa de desproteção pode ser conduzida por conferir uma condição ácida a uma solução reacional contendo [18F]DE-Boc-FACBC. A condição ácida pode ser conferida por vários processos, por exemplo, um processo no qual um ácido é adicionado a uma solução contendo [18F]DE-Boc-FACBC. O ácido a ser usado na presente invenção não é particularmente limitado, mas inclui, de preferência, um ácido selecionado de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico, e ácidos orgânicos, tal como ácido perfluoroalquil carboxílico (por exemplo, ácido trifluoroacético). A quantidade do ácido a ser adicionada deve ser suficiente para tomar o pH da solução contendo [18F]DE-Boc-FACBC igual ou inferior a 1. Especificamente, a quantidade do ácido deve ser tal que o álcali na solução de [18F]DE-Boc-FACBC, obtida na etapa de desesterifícação, seja neutralizado, e uma condição ácida suficiente seja conferida à solução de amostra. Por exemplo, quando o [ F]Boc-FACBC é submetido à desesterifícação repetida duas vezes, usando 0,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L, 2,2 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L podem ser adicionados à solução reacional eluída. Na etapa de desproteção, a solução reacional é preferivelmente aquecida para permitir que a reação se passe mais rapidamente. O tempo de reação depende da temperatura da reação ou de outras condições, mas, quando a reação de desesterificação é conduzida a 60°C, um tempo de reação suficiente é de 5 minutos. A solução de [18F]FACBC obtida na etapa de desproteção pode ser purificada opcionalmente, usando uma coluna de retardamento iônico, uma coluna de alumina ou uma coluna de fase reversa.
EXEMPLOS A seguir, a presente invenção vai ser descrita em mais detalhes por meio de exemplos e exemplos comparativos, embora, a invenção não seja limitada por esses exemplos.
Exemplo de Referência 1 Síntese de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico Hidrólise de sin-hidantoína (Figura 1. Etapa 1) 250 mL de uma solução aquosa saturada de hidróxido de bário foram adicionados a 6,15 g (correspondentes a 25 mols) de sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína, e a mistura foi refluxada sob aquecimento em um banho de óleo a 114°C por 24 horas ou mais. Depois, análise de TLC foi conduzida usando, como os solvente móveis, dois tipos de sistemas, isto é, clorofórmio : metanol = 5:1 (valor Rf de sin-hidantoína = em tomo de 0,6) e clorofórmio : metanol = 95:1 (valor Rf de sin-hidantoína = em tomo de 0,3), e o completamento da reação foi confirmado (com base na coloração com UV e ácido fosfomolíbdico).
Após confirmação de que a reação tinha sido completada, a solução reacional resultante foi resfriada à temperatura ambiente, e cerca de 24 mL de ácido sulfurico 1 mol/mL foram adicionados para neutralizar a solução reacional. Após neutralização, a solução reacional foi agitada ainda mais à temperatura ambiente por 5 minutos, e o precipitado resultante foi filtrado. Depois, o filtrado foi concentrado para produzir 5,67 de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico, como cristais brancos.
Esterificacão etílica (Figura 1. Etapa 2) 5,67 g de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico, que tinha sido inteiramente secos para remover água, foram dissolvidos em 200 mL de etanol. A essa solução, 9,5 mL (correspondentes a 75 mmols) de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi resfriada a -78°C por 20 minutos, seguida por adição de 4,6 mL (correspondentes a 62,5 mmols) de cloreto de tionila a ela. A solução reacional foi agitada a 0°C por 1 hora e à temperatura ambiente por 1 hora, seguido por aquecimento sob refluxo em um banho de óleo a 95°C de um dia para o outro. Depois, o completamento da reação foi confirmado por análise de TLC, que foi conduzida usando, como um solvente móvel, clorofórmio : metanol = 95:1 (valor Rf do produto alvo = em tomo de 0,6) (no qual a confirmação foi feita com base na coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após confirmação de que a reação tinha sido completada, a solução reacional resultante foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir 7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico, como cristais brancos.
Adição de Boc (Figura 1. Etapa 3) 7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico foram dissolvidos em 250 mL de uma solução mista de etanol : trietilamina = 9:1. A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo por 15 minutos, e depois 8,6 mL (correspondentes a 37,5 mmols) de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados a ela, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois, o completamento da reação foi confirmado por análise de TLC, que foi conduzida usando, como um solvente móvel, hexano : acetato de etila =1:1 (valor Rf do produto alvo = em tomo de 0,6) (no qual a confirmação foi feita com base na coloração com UV e ácido fosfomolíbdico). Após confirmação de que a reação tinha sido completada, a solução reacional resultante foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir cristais brancos, como um resíduo. 150 mL de acetato de etila frio e 150 mL de ácido clorídrico frio a 0,5 mol/L foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos e deixada, subseqüentemente em repouso para separação. A camada orgânica foi extraída e lavada com 150 mL de água duas vezes, com 150 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com 150 mL de água duas vezes e 150 mL de uma solução salina saturada duas vezes, nessa ordem, e o extrato foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado, subseqüentemente, sob pressão reduzida, para produzir substância oleosa amarela. Separadamente, a camada aquosa foi extraída e lavada com 150 mL de acetato de etila duas vezes, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de uma solução salina saturada, nessa ordem, e o extrato foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado, depois, sob pressão reduzida, coletando, desse modo uma pequena quantidade de substância oleosa amarela. A série de operações produziu 8,82 g de substância oleosa amarela-clara. O resíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1:1), para produzir 8,04 g (correspondentes a 23 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-l-carboxílico, como cristais brancos.
Desbenzilação (Figura 2. Etapa 4) 150 mL de etanol foram adicionados a 8,04 g (correspondentes a 23 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3 -benzilóxi-ciclobutano-1 -carboxílico, e depois 960 mg de paládio sobre carvão ativado (10% de paládio) foram adicionados a ele, purgados com hidrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a reação, o paládio sobre carvão ativado foi filtrado, usando Celite, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir 5,74 g de cristais brancos, como um resíduo. A reação foi traçada por análise de TLC, usando, como um solvente móvel, hexano : acetato de etila =1:1 (valor Rf do produto reacional alvo = em tomo de 0,2) (confirmação baseada em coloração com UV e ninidrina), para confirmar o completamento da reação. Depois, o resíduo foi separado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1), para produzir 5,36 g (correspondentes a 20,7 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílico, como cristais brancos.
Triflacão (Figura 3. Etapa 5) 2,07 g (8 mmols) de éster etílico de ácido sin-1-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-l-carboxílico foram dissolvidos em 26 mL de piridina, e a solução foi agitada em um banho de gelo por 20 minutos. 2,0 mL (correspondentes a 12 mmols) de ácido trifhiorometanossulfônico foram adicionados a ela, e a mistura foi agitada como tal por 30 minutos. A reação foi traçada por análise de TLC, usando, como um solvente móvel, hexano : éter dietílico =1:1 (valor Rf do produto reacional alvo = em tomo de 0,6) (confirmação baseada em coloração com UV e ninidrina), para confirmar o completamento da reação. Depois da confirmação de que a reação tinha sido completada, 100 mL de água e 100 mL de éter foram adicionados à solução reacional, e a mistura resultante foi extraída e lavada com 100 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L duas vezes, com 100 mL de água duas vezes e com 100 mL de solução salina saturada duas vezes, nessa ordem. O extrato resultante foi seco com sulfato de sódio anidro e depois concentrado sob pressão reduzida, para produzir 2,78 g de cristais amarelos-claros. A mistura reacional foi separada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : éter dietílico = 3:1), para produzir cristais brancos, e os cristais brancos resultantes foram de novo recristalizados por uso de pentano : éter dietílico, para produzir 1,84 g (correspondente a 4,7 mmols) de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico.
Exemplo Comparativo H2180 contendo íons de fluoreto [18F] (13 a 182 GBq) foi passada por uma coluna de troca aniônica, de modo que os íons de fluoreto [ F] fossem adsorvidos e retidos na coluna. Uma solução de carbonato de potássio foi depois passada pela coluna, para eluir os íons de fluoreto [18F], e, subseqüentemente, a coluna foi lavada com jato de água, e a solução de lavagem foi combinada com o eluado. Adicionou-se à solução resultante uma solução em acetonitrila de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Krytofix 222, fabricado pela Merck), e a mistura foi aquecida e evaporada à secura.
Adicionou-se à mistura seca uma solução obtida por dissolução de 32 mg de éster etílico de ácido l-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-l-carboxílico em 1 mL de acetonitrila, e a mistura resultante foi agitada a 83°C por 3 minutos, de modo a propiciar a ocorrência da reação de radiofluoração. A mistura foi então deixada esfriar à temperatura ambiente por 5 minutos, e 4 mL de éter dietílico foram adicionados a ela. A mistura resultante foi passada em "Silica Sep-Pak" (nome de marca registrada da Waters Investments Limited ou nome comercial, disponível da Nihon Waters K.K.), para produzir uma solução em acetonitrila / éter dietílico de [18F]Boc-FACBC. À solução em acetonitrila / éter dietílico de [18F]Boc-FACBC resultante, adicionou-se 1,5 mL de ácido clorídrico 4 mol/L, e a mistura foi aquecida a 120°C por 15 minutos para conduzir a desesterificação. O produto resultante foi subseqüentemente purificado, sendo passado por uma coluna de retardo iônico (nome comercial: AG11A8, fabricada pelaBio-Rad Laboratories Japan, Inc.), uma coluna de alumina (nome comercial: Sep-Pak - nome de marca registrada, fabricada pela Waters Investments Limited), "light ALUMN" (manufaturada pela Nihon Waters K.K.), e uma coluna de fase reversa (nome comercial: Oásis HLB Plus EXTRACION Cartridge Column, manufaturada pela Nihon Waters K.K.), nessa ordem, para produzir uma solução de [18F]FACBC. O rendimento da solução de [1SF]FACBC foi de 9,4 a 13,4 mL. O [1SF]FACBC resultante foi submetido à análise de TLC sob as condições apresentadas a seguir, e a pureza radioquímica foi determinada de acordo com a seguinte equação (1).
Condições de análise de TLC: Fase móvel: acetonitrila / metanol / água / ácido acético = 20/5/5/1 Prato de TLC: "Silica Gel 60F254" (nome comercial, espessura de filme: 0,25 mm, manufaturado pela Merck) Comprimento de desenvolvimento: 10 cm Escaneador de TLC: Rita Star (manufaturado pela Raytest) Pureza radioquímica (%) = (grau de radioatividade no pico de [18F]FACBC)/(grau de radioatividade total no prato de TLC) (1) Além disso, as proporções de impurezas não radioativas no produto alvo foram comparadas por uso dos valores obtidos por correção, de acordo com a equação (2) apresentada a seguir, o valor da área de pico de cada impureza confirmado por análise de HPLC, sob as condições apresentadas a seguir (a seguir referidos como "valores de área corrigidos"). A solução de amostra submetida à análise de HPLC foi diluída adequadamente por uso de uma solução salina fisiológica (fato de diluição = 2,1 a 9,9).
Valor da área corrigido = [(valor da área de cada impureza)/quantidade de amostra injetada)] x fator de diluição x rendimento da solução de [18F]FACBC (2) Condições de medida de HPLC: Coluna: CAPCELLPAK Cl 8 MG (nome comercial, manufaturada pela Shiseido Co., Ltd., tamanho: 5 pm, 4,6 mm de diâmetro interno x 250 mm) Temperatura da coluna: temperatura ambiente (cerca de 25°C) Fase móvel: usando um tampão de fosfato contendo octanossulfonato de sódio a 5 mmol/L (pH 2,1), como a solução A, e acetonitrila como a solução B, o controle do gradiente de concentração sendo feito por variação da razão de mistura das soluções A e B, como mostrado na Tabela 1.
Tabela 1: Fase móvel na análise de HPLC
Vazão da fase móvel: 1,0 mL/min Quantidade de injeção de amostra: 10 pL Condições de derivação pós-coluna: Solução reacional: tampão de ácido bórico a 0,3 mol/L (pH 10,4), o-ftalaldeído a 6 mmol/L e N-acetil-L-cisteína a 6 mmol/L
Vazão de solução reacional: 1,0 mL/min Detector: detector de fluorescência (tipo: Waters modelo 2475 (manufaturado pela Nihon Waters K. K.); comprimento de onda de excitação: 330 nm; comprimento de onda de fluorescência: 430 nm) O experimento do exemplo comparativo foi repetido 19 vezes. A pureza radioquímica do [18F]FACBC resultante foi de 98,8 ± 0,4%. Os picos das impurezas confirmados nos cromatogramas de HPLC foram definidos como mostrado na Tabela 2. O valor da área corrigido do pico de cada impureza foi como mostrado na Tabela 3.
Tabela 2: Nome de cada impureza Tabela 3: Valor da área corrigido de cada impureza Exemplos 1 e 2 H2180 contendo íons de fluoreto [18F] (7 a 36 GBq) foi passada por uma coluna de troca aniônica, de modo que os íons de fluoreto [ F] fossem adsorvidos e retidos na coluna. Uma solução de carbonato de potássio foi depois passada pela 1 R coluna, para eluir os íons de fluoreto [ F], e, subseqüentemente, a coluna foi lavada com jato de água, e a solução de lavagem foi combinada com o eluado. Adicionou-se à solução resultante uma solução em acetonitrila de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nome comercial: Krytofix 222, fabricado pela Merck), e a mistura foi aquecida e evaporada à secura.
Adicionou-se à mistura seca uma solução obtida por dissolução de 32 mg de éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]- ciclobutano-l-carboxílico em 1 mL de acetonitrila, e a mistura resultante foi agitada a 83°C por 3 minutos. A solução reacional resultante foi deixada esfriar à temperatura ambiente por 5 minutos e depois diluída com 14 mL de água, e a solução resultante foi passada por cada um de Sep-Pak (nome de marca registrada, Waters Investments Limited), cartucho (manufaturada pela Nihon Waters K.K.), apresentados na Tabela 4, e a coluna foi mais lavada com 10 mL de água.
Tabela 4: Coluna de fase sólida usada em todos os exemplos A coluna de fase sólida foi seca por passagem de ar por ela, e depois a coluna foi carregada com 0,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L, seguida por vedação da saída da coluna. Após passarem 3 minutos, a saída da coluna foi aberta para eluir a solução alcalina da coluna de fase sólida, e o eluado foi coletado em um pequeno frasco. A coluna foi ainda carregada com 0,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 4 mol/L, e o mesmo procedimento apresentado acima foi repetido. A coluna de fase sólida foi lavada subseqüentemente com 3 mL de água, e a solução de lavagem foi combinada com a solução alcalina coletada previamente. 2,2 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L foram adicionados à solução coletada mencionada acima, e a reação de desproteção foi conduzida a 60°C por 5 minutos. O produto resultante foi purificado subseqüentemente, sendo passado por uma coluna de retardo iônico (nome comercial: AG11A8, manufaturada pela Bio-Rad Laboratories Japan, Inc.), uma coluna de alumina (nome comercial: Sep-Pak -nome de marca registrada, fabricada pela Waters Investments Limited), "light ALUMN" (manufaturada pela Nihon Waters K.K.), e uma coluna de fase reversa (nome comercial: Oásis HLB Plus EXTRACION Cartridge Column, manufaturada pela Nihon Waters K.K.), nessa ordem, para produzir uma solução de [18F]FACBC. O rendimento das soluções de [18F]FACBC foi de 11,9 a 17,09 mL. A solução de [18F]FACBC obtida foi avaliada para a pureza radioquímica de [18F]FACBC, e o valor da área corrigido de cada impureza, sob as mesmas condições daquelas do exemplo comparativo. As soluções de amostras submetidas à análise de HPLC foram diluídas adequadamente usando uma solução salina fisiológica (fator de diluição = 3,0 a 4,7).
As purezas radioquímicas de flúor radioativo produzidas nos Exemplos 1 e 2 foram de 99,4 e 99,3%, respectivamente. A Tabela 5 mostra o valor da área corrigido do pico de todas as impurezas. Como mostrado na Tabela 5, em cada um dos Exemplos 1 e 2, as proporções de todas as impurezas não radioativas, exceto da impureza D, foram reduzidas, comparadas com as amostras produzidas de acordo com um processo convencional (Exemplo Comparativo 1), e o total dos valores das áreas corrigidos de todas as impurezas foi reduzido a menos da metade. Esses resultados confirmaram que a proporção de impurezas não radioativas pode ser reduzida pelo processo de produção de [18F]FACBC, de acordo com a presente invenção.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a invenção pode ser usado no campo da manufatura de radiofármacos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um esquema sintético de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benzilóxi-ciclobutano-1 -carboxílico. A Figura 2 é um esquema sintético de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-ciclobutano-1 -carboxílico. A Figura 3 é um esquema sintético de éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)óxi]-ciclobutano-1 -carboxílico.
REIVINDICAÇÕES
Claims (3)
1. Processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo, caracterizado pelo fato de que compreende: - uma etapa de desesterificação de retenção, em uma coluna de fase reversa, de um composto representado pela seguinte fórmula (1): Cl) na qual R1 é uma cadeia de Ci - C10 alquila linear ou ramificada, ou fenila; e R2 é um grupo protetor; - carregar a coluna com uma solução alcalina para desesterificar o composto mencionado acima, e, subsequentemente, descarregar a solução alcalina da coluna, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (2): (2) na qual X é sódio ou potássio; e R2 é um grupo protetor; e - uma etapa de desproteção para desproteger o grupo protetor amino do composto obtido na etapa de desesterificação, para obter um composto representado pela seguinte fórmula (3): (3)
2. Processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a coluna de fase sólida, usada na etapa de desesterificação, contém recheio, que tem uma estrutura na qual uma cadeia de Ci - C-ie alquila é presa em um suporte por meio de silício.
3. Processo para produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a solução alcalina, usada na etapa de desesterificação, é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
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