BRPI0714006A2

BRPI0714006A2 - moduladores de metabolismo e tratamento de distúrbios relacionados aos mesmos

Info

Publication number: BRPI0714006A2
Application number: BRPI0714006-1A
Authority: BR
Inventors: Robert M Jones; Juerg Lehmann
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-05
Publication date: 2012-12-18
Also published as: EP2049523A1; CO6160320A2; JP2009542702A; UY30466A1; MX2008016251A; EA200970090A1; TNSN08534A1; ZA200900051B; EA015343B1; NI200800328A; KR20090024779A; CR10538A; PE20080737A1; MA30601B1; US20100004272A1; NO20090590L; CL2007001972A1; IL195819A0; WO2008005576A1; CA2656520A1

Abstract

MODULADORES DE METABOLISMO E TRATAMENTO DE DISTúRBIOS RELACIONADOS AOS MESMOS. A presente invenção refere-se a isopropil éster de ácido 4-[6- metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperi dina- carboxílico, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos que são moduladores de metabolismo de glicose. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de distúrbios relacionados ao metabolismo e complicações dos mesmos, tais como diabetes e obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE METABOLISMO E TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RELACIONADOS AOS MESMOS".

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a isopropil éster de ácido 4-[6-

metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-pi carboxílico, e a sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos que são moduladores de metabolismo de glicose. Conseqüente- mente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de dis- túrbios relacionados ao metabolismo e complicações das mesmas, tais como diabetes e obesidade. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A diabetes mellitus é uma doença séria que afeta mais de 100 milhões de pessoas pelo mundo inteiro. Nos Estados Unidos, existem mais do que 12 milhões de diabéticos, com 600.000 novos casos diagnosticados a cada ano.

A diabetes mellitus é um termo de diagnóstico para um grupo de distúrbios caracterizados por homeostase de glicose anormal resultando em açúcar elevado no sangue. Existem muitos tipos de diabetes, mas os dois mais comuns são Tipo I (também referida como diabetes mellitus dependen- te de insulina ou IDDM), e Tipo Il (também referida como diabetes mellitus não-dependente de insulina, ou NIDDM).

A etiologia dos tipos diferentes de diabetes não é a mesma; con- tudo, todos com diabetes têm duas coisas em comum: superprodução de glicose pelo fígado, e pouca ou nenhuma capacidade de expelir à glicose do sangue nas células onde ela se torna o combustível principal do corpo.

As pessoas que não têm diabetes produzem insulina, um hor- mônio produzido no pâncreas, para mover à glicose a partir do sangue nas células do corpo. Contudo, pessoas que têm diabetes, ou não produzem in- sulina, ou não podem usar eficientemente a insulina que elas produzem; por- tanto, elas não podem mover à glicose em suas células. À glicose se acumu- la no sangue criando uma condição denominada hiperglicemia, e, com o tempo, pode causar sérios problemas à saúde.

A diabetes é uma síndrome com componentes metabólicos, vas- culares e neuropáticos inter-relacionados. A síndrome metabólica, geralmen- te caracterizada por hiperglicemia, compreende alterações no metabolismo de carboidrato, gordura e proteína causadas por ausência ou secreção de insulina marcadamente reduzida e/ou ação ineficiente de insulina. A síndro- me vascular consiste em anormalidades nos vasos sangüíneos que condu- zem a complicações cardiovasculares, retinais e renais. As anormalidades nos sistemas nervosos periféricos e autônomos são também parte da sín- drome diabética.

Cerca de 5% a 10% das pessoas que têm diabetes têm IDDM. Estes indivíduos não produzem insulina e, portanto, devem injetar insulina para manter seus níveis de glicose no sangue normais. A IDDM é caracteri- zada por níveis baixos ou não-detectáveis de produção de insulina endóge- na causada pela destruição das células β de produção de insulina do pân- creas, as características que distinguem mais prontamente a IDDM da NIDDM. A IDDM, uma vez denominada diabetes de começo juvenil, atinge adultos jovens e adultos mais velhos do mesmo modo.

Aproximadamente 90 a 95% das pessoas com diabetes têm Tipo I (ou NIDDM). Os indivíduos com NIDDM produzem insulina, mas as células em seus corpos são resistentes à insulina: as células não respondem corre- tamente ao hormônio, de modo que à glicose se acumula em seu sangue. A NIDDM é caracterizada por uma disparidade relativa entre produção de insu- lina endógena e requerimentos de insulina, conduzindo a níveis de glicose no sangue elevados. Em contraste a IDDM, existe sempre alguma produção de insulina endógena em NIDDM; muitos pacientes com NIDDM têm níveis de insulina no sangue normais, ou mesmo elevados, enquanto outros paci- entes com NIDDM têm produção de insulina inadequada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Muitas pessoas diagnosticadas com NIDDM têm 30 anos de idade ou mais, e metade de todos os novos casos tem idade de 55 anos ou mais. Comparados com brancos e asiáticos, a NIDDM é mais comum entre americanos nativos, afro-americanos, latinos e hispânicos. Em adição, o começo pode ser insidioso ou mesmo clinicamente não-aparente, tornando o diagnóstico difícil.

A lesão patogênica primária na NIDDM tem permanecido enga- nosa. Muitos têm sugerido que a resistência à insulina primária dos tecidos periféricos é o evento inicial. Estudos epidemiológicos genéticos têm supor- tado esta visão. Similarmente, anormalidades de secreção de insulina têm sido argüidas como o defeito primário na NIDDM. É provável que ambos os fenômenos sejam contribuidores importantes ao processo de doença (Rimo- in, D. L., et al. Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medicai Gene- tics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).

Muitas pessoas com NIDDM têm estilos de vida sedentários e são obesas: elas pesam aproximadamente 20% mais do que o peso reco- mendado para sua altura e constituição física. Além disso, a obesidade é caracterizada por hiperinsulinemia e resistência à insulina, uma característi- ca compartilhada com NIDDM, hipertensão e aterosclerose.

A obesidade e diabetes estão entre os problemas de saúde hu- mana mais comuns nas sociedades industrializadas. Nos países industriali- zados, um terço da população está pelo menos 20% acima do peso. Nos Estados Unidos, a percentagem de pessoas obesas aumentou de 25% no final do anos 70, para 33% no começo dos anos 90. A obesidade é um dos fatores de risco mais importantes para NIDDM. As definições de obesidade diferem, mas, em geral, um indivíduo pesando pelo menos 20% mais do que o peso recomendado para sua altura e constituição física é considerado o- beso. O risco de desenvolver NIDDM é triplicado em indivíduos 30% acima do peso, e três quarto com NIDDM estão acima do peso.

A obesidade, que é o resultado de um desequilíbrio entre influxo calórico e gasto de energia, está altamente correlacionada com resistência à insulina e diabetes em animais experimentais e seres humanos. Contudo, os mecanismos moleculares que são envolvidos em síndromes de obesidade- diabetes não são claros. Durante o desenvolvimento anterior de obesidade, a secreção aumentada de insulina equilibra a resistência à insulina e protege os pacientes de hiperglicemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Contudo, após várias décadas, a função da célula β se deteriora e a diabe- tes não-dependente de insulina se desenvolve em cerca de 20% da popula- ção obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) e (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dado seu alto predomí- nio nas sociedades modernas, a obesidade tem, desse modo, se tornado um fator condutor de risco para NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371- 1374 (1998)). Contudo, os fatores que predispõem uma fração de pacientes à alteração de secreção de insulina em resposta ao acúmulo de gordura permanecem desconhecidos. Se alguém é classificado como acima do peso ou obeso é ge-

ralmente determinado com base no seu índice de massa corpórea (BMI) que é calculado pela divisão do peso do corpo (kg) pela altura quadrada (m2). Desse modo, as unidades de BMI são kg/m2, e é possível calcular a faixa de BMI associada com mortalidade mínima em cada década de vida. O sobre- peso é definido como um IBM na faixa de 25-30 kg/m2, e a obesidade como um IBM maior do que 30 kg/m2 (vide TABELA abaixo). Existem problemas com esta definição em que não se leva em conta a proporção de massa cor- pórea que é um músculo em relação à gordura (tecido adiposo). Por conta disto, a obesidade pode também ser definido na base de teor de gordura do corpo: maior do que 25% e 30% em machos e fêmeas, respectivamente.

CLASSIFICAÇÃO DE PESO POR ÍNDICE DE MASSA CORPÓREA (BMI)

BMI CLASSIFICAÇÃO <18,5 Abaixo do peso 18,5-24,9 Normal 25,0-29,9 Acima do peso 30,0-34,9 Obesidade (Classe I) 35,0-39,9 Obesidade (Classe II) >40 Obesidade Extrema (Classe III)

Conforme o BMI aumenta, existe um risco aumentado de morte de uma variedade de causas que é independente de outros fatores de risco. As doenças mais comuns com obesidade são doença cardiovascular (parti- cularmente hipertensão), diabetes (a obesidade agrava o desenvolvimento de diabetes), doença de bexiga de bile (particularmente câncer), e doenças de reprodução. Pesquisa têm mostrado que mesmo uma redução modesta no peso do corpo pode corresponder a uma redução significante no risco de desenvolvimento de doença coronária do coração.

A obesidade aumenta consideravelmente o risco de desenvolver

doenças cardiovasculares também. A insuficiência coronária, doença atero- matosa, e insuficiência cardíaca, estão na vanguarda da complicação cardi- ovascular induzida pela obesidade. É estimado que se a população total ti- vesse um peso ideal, o risco de insuficiência coronária diminuiria por 25%, e o risco de insuficiência cardíaca e de acidentes cerebrais vasculares para 35%. A incidência de doenças coronárias é dobrada em indivíduos de menos do que 50 anos de idade que estão 30% acima do peso. O paciente de dia- betes tem a vida reduzida em 30%. Após 45 anos de idade, as pessoas com diabetes são cerca de três vezes mais aptas do que pessoas sem diabetes a terem doença do coração significante, e até cinco vezes mais aptas a terem um acidente vascular cerebral. Estas descobertas enfatizam as inter- relações entre fatores de risco para NIDDM e doença coronária do coração, e o valor potencial de uma aproximação integrada para a prevenção destas condições (Perry, I. J., et al., BMJ310, 560-564 (1995)). A diabetes também tem sido implicado no desenvolvimento de

doença no rim, doenças no olho, e problemas no sistema nervoso. A doença no rim, também denominada nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtro" do rim é danificado e proteína é excretada na urina em quantidades excessivas, e eventualmente o rim falha. A diabetes é também uma causa condutora de dano à retina na parte traseira do olho, e risco aumentado de cataratas e glaucoma. Finalmente, a diabetes está associada com dano do nervo, especialmente nas pernas e pés, que interfere com a capacidade de detectar dor e contribui para infecções sérias. Consideradas juntas, as com- plicações da diabetes são uma das causas que conduzem à morte de uma nação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a compostos que se ligam e modulam a atividade de um GPRC, referido aqui como RUP3, e uso destes. O termo RUP3, conforme aqui usado, inclui as seqüências humanas encon- tradas no Banco de Gene Número de Acesso AY288416, variantes alélicas que ocorrem naturalmente, ortólogos de mamíferos, e mutantes recombinan- tes destes. Um RUP3 humano preferido para uso na classificação e teste dos compostos da invenção é provido na seqüência de nucleotídeo de Seq. ID N°:1, e na seqüência de amino ácido correspondente em Seq. ID N0 2 encontrada no Pedido de patente PCT N0 W02005/007647.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao composto, iso- propil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil- pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, conforme mostrado na fórmula (I):

XA

(D

e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos.

Um aspecto da presente invenção refere-se a composições far- macêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veícu- lo farmaceuticamente aceitável.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de um distúrbio relacionado ao metabolismo em um indivíduo com- preendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para tra- tamento de obesidade em um indivíduo compreendendo administrar ao indi- víduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, uma composição farmacêutica do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para di- minuir influxo de alimento de um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para in- dução de saciedade em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví- duo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica do mes- mo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para con- trolar ou diminuir ganho de peso de um indivíduo compreendendo adminis- trar ao indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farma- cêutica do mesmo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para mo- dular um receptor de RUP3 em um indivíduo compreendendo contactar o receptor com um composto da presente invenção. Em algumas concretiza- ções, o composto é um agonista para o receptor de RUP3.

Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos para modular um receptor de RUP3 para o tratamento de um distúrbio rela- cionado ao metabolismo.

Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo compreendendo con- tactar o receptor com um composto da presente invenção, no qual a modu- lação do receptor de RUP3 reduz o influxo de alimento do indivíduo. Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos

para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo compreendendo con- tactar o receptor com um composto da presente invenção, no qual a modu- lação do receptor de RUP3 induz saciedade no indivíduo.

Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos para modular um receptor de RUP3 em um indivíduo compreendendo con- tactar o receptor com um composto da presente invenção, no qual a modu- lação do receptor de RUP3 controla ou reduz ganho de peso do indivíduo. Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com- posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio relacionado ao metabolismo.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com- posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso na diminuição de influxo de alimento em um indivíduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com- posto da presente invenção para produção de um medicamento para uso de indução de saciedade em um indivíduo. Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um com-

posto da presente invenção produção de um medicamento para uso no con- trole ou diminuição de ganho de peso em um indivíduo.

Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto da presente invenção para uso em um método para tratamento do corpo huma- no ou animal por terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto da presente invenção para uso em um método para tratamento de um distúrbio relacionado ao metabolismo do corpo humano ou animal por terapia.

Em algumas concretizações, o indivíduo é um mamífero. Em algumas concretizações o mamífero é um ser humano.

Algumas concretizações da presente invenção referem-se ao fato do ser humano ter um índice de massa corpórea de cerca de 18,5 a cer- ca de 45. Em algumas concretizações, o ser humano tem um índice de mas- sa corpórea de cerca de 25 a cerca de 45. Em algumas concretizações, o humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 30 a cerca de 45. Em algumas concretizações, o humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 35 a cerca de 45.

Em algumas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabo- lismo é diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inadequada, re- sistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiper- colesterolemia, dislipidemia, e síndrome X. Em algumas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo é diabetes tipo II. Em algumas concre- tizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo é hiperglicemia. Em algu- mas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo é hiperlipidemi- a. Em algumas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo é hipertrigliceridemia. Em algumas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo é diabetes tipo I. Em algumas concretizações, a distúrbio rela- cionado ao metabolismo é dislipidemia. Em algumas concretizações, a dis- túrbio relacionado ao metabolismo é síndrome X.

Um aspecto da presente invenção refere-se a métodos para preparar composições farmacêuticas compreendendo misturar um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente se reserva ao direito de excluir qualquer um ou mais dos compostos de quaisquer das concretizações da invenção. A reque- rente adicionalmente se reserva ao direito de excluir qualquer doença, con- dição ou distúrbio de quaisquer das concretizações da invenção. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 mostra farmacocinéticas de escalação de dose AUC versus dose para isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil- piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico (isto é, com- posto de Fórmula (I)), comparadas a compostos de RUP3 diferentes, vide Exemplo 5 para detalhes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção é descrita aqui em detalhes usando-se os termos definidos abaixo, a menos que de outro modo especificado.

AGONISTA deve significar uma porção que interage e ativa o receptor, tal como o receptor RUP3, e inicia uma característica de resposta fisiológica e farmacológica daquele receptor. Por exemplo, quando porções ativam a resposta intracelular após ligação ao receptor, ou aumentam a liga- ção de GTP às membranas.

COMPOSIÇÃO deve significar um material compreendendo pelo menos dois compostos ou dois componentes, por exemplo, e sem limitação, uma Composição Farmacêutica é uma Composição compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. CONTATO OU CONTACTAR deve significar trazer as porções indicadas juntas, se em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Desse modo, "contactar" um receptor RUP3 com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo, por exemplo, um ser humano, tendo um receptor RUP3, bem como, por exem- plo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou mais purificada contendo um receptor RUP3.

EM NECESSIDADE DE TRATAMENTO, conforme aqui usado, refere-se a um julgamento feito por um acompanhante (por exemplo, médi- co, enfermeiro, praticante de enfermagem, etc, no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não-humanos) que um indivíduo ou animal requer ou se beneficiará de tratamento. Este julgamento é feito baseado em uma variedade de fatores que estão no domínio de um acompanhante, mas que inclui o conhecimento que o indivíduo está doente, ou estará doente, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelos compostos da invenção. O termo "tratamento" também refere-se na alternativa a "profilaxia". Portanto, em geral, "em necessidade de tratamento" refere-se ao julgamento do acompanhante que o indivíduo já está doente, conseqüentemente, os compostos da presente invenção são usados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio. Além disso, a frase também refere-se, na alternativa, ao julgamento feito pelo a- companhante que o indivíduo se tornará doente. Neste contexto, os compos- tos da invenção são usados em uma maneira protetora ou preventiva.

INDIVÍDUO, conforme aqui usado, refere-se a qualquer animal, em uma concretização é um vertebrado, em outra concretização é um mamí- fero (ambos não-primata e primata), exemplos incluem, mas não estão limi- tados a, vaca, cavalo, ovelha, suíno, galinhas, peru, codorna, gato, camun- dongo, rato, coelho, porquinho-da-índia, outros roedores, macaco, e simila- res. Em outra concretização, é um humano e, em certas concretizações, o humano é uma criança nos primeiros anos de vida, criança, adolescente ou adulto. Em uma concretização, o paciente está em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio relacionado ao metabolismo. Um Paciente que está em risco inclui, mas não está limitado a, aquele com histórico hereditária de uma doença ou distúrbio relacionado ao metabolismo, ou está em um estado de saúde física que põe o paciente em risco de uma doença ou distúrbio rela- cionado ao metabolismo. Em outra concretização, o paciente foi determina- do, pelo acompanhante ou alguém que age sob a orientação do acompa- nhante, para ter uma doença ou distúrbio relacionado ao metabolismo.

INIBIR ou INIBIÇÃO, em relacionamento ao termo "resposta", deve significar que uma resposta é diminuída ou impedida na presença de um composto conforme oposto na ausência do composto.

Conforme aqui usado, o termo MODULAR ou MODULAÇÃO de-

ve significar se referir a um aumento ou diminuição na quantidade, qualida- de, resposta ou efeito de uma atividade particular, função ou molécula.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA deve significar uma composi- ção compreendendo pelo menos um composto da presente invenção e pelo

menos um veículo/excipiente farmaceuticamente aceitável. Pessoas versa- das na técnica compreenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para preparação de tais composições.

QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ, conforme aqui usado, refere-se à quantidade de composto ativo ou composição farmacêuti-

ca que induz a reposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, ani- mal, ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:

(1) Prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma do- ença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à

doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimentou ou revelou a patologia ou sintomatologia da doença,

(2) Inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou revelan- do a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é,

impedindo desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), e

(3) Melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou revelan- do a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, revertendo/diminuindo a patologia e/ou sintomatologia). COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

O composto isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2- metil^iridin-2-ilamino)-5-metil^irimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, con- forme mostrado na Fórmula (I), é um agonista potente do receptor RUP3 e é capaz de abaixar à glicose do sangue no modelo oGTT. Adicionalmente, isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5- metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico também demonstra farmacociné- ticas de escalação de dose linear.

O composto isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2- metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico também exibe características aperfeiçoadas em relação a enzimas citocromo P450.

Portanto, a presente invenção proporciona isopropil éster de áci- do 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]- piperidina-carboxílico, e métodos para o tratamento de distúrbios relaciona- dos a receptor RUP3, por exemplo, distúrbios relacionados metabólicas e complicações destas, tais como diabete e obesidade.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao composto iso- propil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil- pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, conforme mostrado na Fórmula (I):

00

e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos destes. INDICAÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO Em adição aos usos benéficos precedentes para compostos da

presente invenção aqui descritos, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças adicionais. Sem limitação, estas incluem o seguinte.

As patologias mais significantes na diabetes Tipo Il são sinaliza- ção de insulina prejudicada em seus tecidos alvos ("resistência à insulina"), e falha das células de produção de insulina do pâncreas para secretar um grau apropriado de insulina em resposta a um sinal hiperglicêmico. As tera- pias atuais para tratar as últimas incluem inibidores do canal de potássio sensível a ATP de célula β para disparar a liberação de estoques de insulina endógena, ou administração de insulina exógena. Nenhuma destas alcança normalização precisa de níveis de glicose de sangue, e ambos conduzem o risco de induzir hipoglicemia. Por estas razões, tem havido intenso interesse no desenvolvimento de farmacêuticos que funcionam em uma ação depen- dente de glicose, isto é, potencializadores de sinalização de glicose. Siste- mas de sinalização fisiológica que funcionam dessa maneira são bem carac- terizados, e incluem os peptídeos de intestino GLP1, GIP e PACAP. Estes hormônios agem via seu receptor acoplado a G-proteína cognato para esti- mular a produção de cAMP em células β pancreáticas. O cAMP aumentado não parece resultar na estimulação de liberação de insulina durante o estado de jejum, ou antes do jantar. Contudo, uma série de alvos bioquímicos de sinalização de cAMP, incluindo o canal de potássio sensível a ATP, canais de potássio sensível à voltagem, e maquinaria exocitótica, são modificados de tal modo que a resposta secretória de insulina a um estímulo de glicose após o jantar é marcadamente aumentado. Conseqüentemente, agonistas de novos GPCRs célula β, similarmente funcionando, incluindo RUP3, tam- bém estimulariam a liberação de insulina endógena e, conseqüentemente, promovem normoglicemia em diabetes Tipo II.

É também estabelecido que cAMP aumentado, por exemplo co- mo um resultado de estimulação de GLP1, promove proliferação de célula β, inibe a morte de célula β, e, desse modo, aperfeiçoa massa de ilha. Espera- se que esse efeito positivo na massa de célula β seja benéfico em ambas diabetes Tipo II, onde insulina insuficiente é produzida, e diabetes Tipo I, onde as células β são destruídas por uma resposta auto-imune não- apropriada.

Alguns GPCRs de célula β, incluindo RUP3, estão também pre-

sentes no hipotálamo onde eles modulam a fome, saciedade, diminuem o influxo de alimento, controlam ou diminuem peso e gasto de energia. Con- seqüentemente, dada sua função dentro do circuito farmacocinético, agonis- tas ou agonistas inversos destes receptores evitam fome, promovem sacie- dade e, portanto, modulam peso.

É também bem-estabelecido que doenças metabólicas exerçam uma influência negativa nos outros sistemas fisiológicos. Desse modo, existe freqüentemente o co-desenvolvimento de estados de doença múltiplos (por exemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância inadequada à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hi- percolesterolemia, dislipidemia, obesidade ou doença cardiovascular em "Síndrome X", ou doenças secundárias que ocorrem claramente secundárias à diabetes (por exemplo, doença de rim, neuropatia periférica). Desse modo, é esperado que o tratamento eficaz da condição diabética será, por sua vez, benéfica a tais estados de doença interligados.

Em algumas concretizações da presente invenção, a distúrbio relacionado ao metabolismo é hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 mellitus, diabetes tipo 1 idiopática (Tipo 1b), diabetes auto-imune latente em adultos (LADA), diabetes tipo 2 de começo precoce (EOD), diabetes atípica de começo jovem (YOAD), diabetes de começo na maturidade do jovem (MODY), diabetes relacionada a má-nutrição, diabetes gestacional, doença coronária do coração, acidente vascular cerebral isquêmico, restenose após angioplastia, doença vascular periférica, claudicação intermitente, infarto miocardial (por exemplo, necrose e apoptose), dislipidemia, Iipemia pós jan- tar, condições de tolerância à glicose prejudicadas (IGT), condições de gli- cose de plasma de jejum prejudicadas, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade, osteoporose, hipertensão, falha do coração congestiva, hipertro- fia ventricular esquerdo, doença arterial periférica, retinopatia diabética, de- generação macular, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, falha renal crônica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome X, sín- drome pré-menstrual, doença coronária do coração, angina pectoris, trom- bose, aterosclerose, infarto miocardial, ataques isquêmicos transientes, aci- dente vascular cerebral, restenose vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicado, condições de tolerância à glicose prejudicada, condi- ções de glicose de plasma de jejum prejudicadas, disfunção erétil, distúrbios da pele e de tecido conectivo, ulcerações no pé e colite ulcerativa, disfunção endotelial, e complacência vascular prejudicada.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SAIS

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a compo- sições farmacêuticas compreendendo isopropil éster de ácido 4-[6- metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidi carboxílico, Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e hi- drato do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Al- gumas concretizações da presente invenção referem-se a composições far- macêuticas compreendendo isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2- metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Algumas concretizações da presente invenção incluem um mé-

todo para produção de uma composição farmacêutica compreendendo mis- turar isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)- 5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. As formulações podem ser preparadas por qualquer método a-

dequado, tipicamente por mistura uniforme do composto ativo com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeri- das, e, em seguida, se necessário, formação da mistura resultante em uma forma desejada.

Excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, car-

gas, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de formação de comprimi- do, e desintegrantes podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. Preparações líquidas para administração oral podem es- tar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosa ou oleosa, e xaro- pes. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que podem ser reconstituídas com água ou outro veículo líquido ade- quado antes do uso. Aditivos adicionais, tais como agentes de suspensão ou de emulsificação, veículos não-aquosos (incluindo óleos comestíveis), con- servantes, e aromatizantes e colorantes, podem ser adicionados às prepara- ções líquidas. Formas de dosagem parenteral podem ser preparadas por dissolução do composto da invenção em um veículo líquido adequado e es- terilização de filtro da solução antes do enchimento, e vedação de um frasco apropriado ou ampola. Existem apenas uns poucos exemplos dos muitos métodos apropriados bem-conhecidos na técnica para preparação de formas de dosagem.

Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas usando-se técnicas bem-conhecidas àqueles na técnica. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, fora aqueles aqui mencionados, são conhecidos na técnica; por exemplo, vide Reming- ton, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Willian & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al).

Enquanto que é possível que, para uso no tratamento, um com- posto da invenção pode, em um uso alternativo, ser administrado como um produto químico bruto ou puro, é preferível, contudo, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação farmacêutica ou composição adi- cionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção, desse modo, adicionalmente proporciona formula- ções farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou derivado deste, juntos com um ou mais veí- culos farmaceuticamente aceitáveis e/ou ingredientes profiláticos. 0(s) veí- culo(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com o outro ingredientes da formulação, e não excessivamente nocivos ao recipi- ente dos mesmos.

As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa, ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou em- plastro transdermal. Os emplastros transdermais dispensam um fármaco a uma taxa controlada por apresentação do fármaco para absorção em uma maneira eficiente com um mínimo de degradação do fármaco. Tipicamente, os emplastros transdermais compreendem uma camada de apoio imperme- ável, um adesivo sensível à pressão simples, e uma camada protetora re- movível com um revestimento de liberação. Um versado na técnica compre- enderá e apreciará as técnicas apropriadas para manufaturamento de um emplastro transdermal eficaz desejado baseado nas necessidades do técni- co.

Os compostos da invenção, juntos com um adjuvante, veículo ou diluente convencionais podem, desse modo, serem colocados na forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias destas, e em tal forma po- dem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas en- chidas, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas enchidas com as mesmas, todos para uso oral, na forma de su- positórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis esté- reis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêu- ticas e formas de dosagem unitárias destas podem compreender ingredien- tes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos convencionais ou princípios, e tais formas de dosagem unitárias po- dem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo medi- do com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, suspensão ou lí- quido. A composição farmacêutica é preferivelmente produzida na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingredien- te ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos, ou uma suspensão, com aditivos convencionais, tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes, tais como celulose cristalina, derivado de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores, tais como amido de milho, amido de batata, ou sódio carboximetil-celulose; e com lubrificantes, tais como talco ou estea- rato de magnésio. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição na qual, por exemplo, salina, dextrose ou água, podem ser usadas como um veículo farmaceuticamente aceitável a- dequado.

A dose quando se usa os compostos da presente invenção pode variar dentro de limites amplos, e como é um costume e conhecido aos téc- nicos, é para ser adaptada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e severidade da doença a ser trata- da, da condição do paciente, do composto empregado, ou se um estado de doença aguda ou crônica é tratado, ou profilaxia é conduzida, ou se compos- tos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da pre- sente invenção. Por exemplo, as doses da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 250 mg, cer- ca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. A dose desejada pode ser convenien- temente apresentada em uma dose simples, ou como doses divididas admi- nistradas em intervalos apropriados, por exemplo, duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, em um número de administrações Iiberadamente espaçadas distin- tas. Dependendo do indivíduo e conforme julgado apropriado pelo médico do paciente ou acompanhante, pode ser necessário alterar tanto para mais quanto para menos as doses aqui descritas.

A quantidade de um composto da invenção, ou sal farmaceuti- camente aceitável deste, requerida para uso no tratamento variará não so- mente com o sal particular selecionado, mas também com a rota de adminis- tração, a natureza da condição sendo tratada, e a idade e condição do paci- ente e, por último, será na discrição do médico atendente ou clínico. Em ge- ral, uma pessoa versada na técnica compreende como extrapolar dados in vivo obtidos em um sistema modelo, tipicamente um modelo de animal, para outro, tal como um ser humano. Tipicamente, modelos de animal incluem, mas não estão limitados a, modelo de diabetes de roedores, conforme des- crito no Exemplo 1, infra (bem como outros modelos de animal conhecidos na técnica, tais como aqueles reportados por Reed and Scribner em Diabe- tes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). Em algumas concretizações, estas extrapolações podem meramente estar baseadas no peso do animal no respectivo modelo em combinação a outro, tal como um mamífero, prefe- rivelmente um ser humano; contudo, mais freqüentemente, estas extrapola- ções são simplesmente baseadas nos pesos, mas preferivelmente incorpo- ram uma variedade de fatores. Fatores representativos incluem, mas não estão limitados a, o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do pa- ciente, a severidade da doença, a rota de administração, considerações far- macológicas, tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e de toxicologia do composto particular empregado, e um sistema de distribuição de fármaco é utilizado, ou se uma doença crônica ou aguda está sendo tra- tada, ou profilaxia é conduzida, ou se compostos ativos adicionais são admi- nistrados em adição aos compostos da presente invenção, e como parte de uma combinação de fármaco. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta inven- ção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores conforme citado acima. Desse modo, o regime de dosagem atual empregado pode variar amplamente e, portanto, pode se desviar de um regime de dosagem preferi- do, e um versado na técnica reconhecerá que dosagem e regime de dosa- gem fora destas faixas podem ser testados e, onde apropriado, podem ser usados nos métodos parasta invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será ób- vio àqueles técnicos no assunto que as seguintes formas de dosagem po- dem compreender, como o componente ativo, ou um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.

Para preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a seleção de um veículo farmaceutica- mente aceitável adequado pode ser ou sólida, líquida ou uma mistura de ambos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais das substâncias que podem também agir como diluentes, a- gentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agente de desintegração de comprimido, ou um material de encapsulamento.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em

uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas, e compactados aos tamanho e forma desejados. Os pós e comprimidos podem conter quantidades de percenta-

gem variantes do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 por cento do composto da invenção; contudo, um técnico reconheceria quando quantidades fora desta faixa são necessárias. Tais veículos para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextri- na, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "prepara- ção" é pretendido para incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está, desse modo, em associação com ele. Similarmente, cápsulas e pasti- lhas estão incluídos. Comprimidos, pó, cápsulas, pílulas e pastilhas podem ser usados como formas sólidas para administração oral.

Para preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro derretida, e o componente ativo é disperso homogeneamente na mesma. A mistura homogênea derretida é, em seguida, derramada em mol- des dimensionados convenientes, permitidos arrefecer, e, desse modo, soli- dificada.

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser

apresentadas como supositórios vaginais, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo, em adição ao ingrediente ativo, tais veículos, conforme são conhecidos na técnica, para ser apropriado.

Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções de água ou água-propileno glicol. Por e- xemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa. Preparações injetá- veis, por exemplo, suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agen- tes de dispersão ou umectação adequados, e agentes de suspensão. A pre- paração injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetá- vel estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e sol- ventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Rin- ger, e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspen- são. Para esta proposta, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado in- cluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tal co- mo ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem, des- se modo, serem formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, por injeção de massa ou infusão contínua), e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré- enchidas, infusão de pequeno volume, ou em recipientes de dose múltipla com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem to- mar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleo- so ou aquoso, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico, ou sólido estéril, ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo ade- quado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. Formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser pre-

paradas por dissolução ou suspensão do composto ativo em água, e adição de colorantes adequados, aromatizantes, agentes de estabilização e espes- samento, conforme desejado.

Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser pro- duzidas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelu- lose, sódio carboximetilcelulose, ou outros agentes de suspensão bem- conhecidos.

Também incluídas estão preparações de forma sólida as quais pretende-se converter rapidamente antes do uso, em preparações de forma sólida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, sus- pensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao com- ponente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessadores, agentes de solubilização, e similares.

Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdermal.

Ungüento e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento e/ou gelificação adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa, e também conterão, em geral, um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento, ou agente colorantes.

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agente ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia, ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tais como gelatina e glicerina ou saca- rose e acácia; e lavadores de boca compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser providas em uma forma de dose simples ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, esta pode ser alcançada pela administração ao paciente de um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, esta po- de ser alcançada, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização de atomização de medição.

A administração ao trato respiratório também pode ser efetuada

por meio de uma formulação em aerossol na qual o ingrediente ativo é pro- vido em um acondicionamento pressurizado com um propelente adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas com- preendendo os mesmos administrados em aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, estes podem ser efetuados, por exemplo, usando-se um pulverizador, um nebulizador, um nebulizador de bomba, um aparelho de inalação, um inalador medido, ou um inalador de pó seco. As formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente inven- ção como um aerossol podem ser preparadas por processos bem- conhecidos aos tversados na técnica. Para sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção em água, mis- turas água/álcool, ou soluções salinas adequadas podem ser empregadas usando-se aditivos costumeiros, por exemplo, benzil álcool, ou outros con- servantes adequados, intensificadores de absorção para aumentar a biodis- ponibilidade, solubilizadores, dispersantes e outros, e, se apropriado, prope- Ientes costumeiros, por exemplo, dióxido de carbono, CFCs, tais como, di- clorodifluormetano, triclorofluormetano, ou diclorotetrafluoretano; e similares. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo, tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada pela provisão de uma válvu- Ia medida.

Em formulações pretendidas para administração ao trato respira- tório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um ta- manho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10 mícrons, ou me- nos. Quando desejado, as formulações adaptadas para dar liberação susten- tada do ingrediente ativo podem ser empregadas.

Alternativamente os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, tal como lactose, derivados de amido, tais como hi- droxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou acondicionamentos de bolha dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação pode ser subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondicionada, o a- condicionamento contendo quantidades distintas de preparação, tais como comprimidos acondicionados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Tam- bém, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, ou a própria pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas for- mas acondicionadas.

Os comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são composições preferidas.

Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais de adição áci- do farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos.

Os sais de adição ácidos podem ser obtidos como o produto di- reto de síntese de composto. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou, de outro modo, separação do sal e solvente. Os compostos desta invenção podem formar solventes com solventes de baixo peso molecular padrão usando-se métodos conhecidos aos técnicos no as- sunto.

Algumas concretizações da presente invenção incluem um mé- todo para produzir uma composição farmacêutica para "terapia de combina- ção", compreendendo misturar pelo menos um composto da presente inven- ção junto com pelo menos um agente farmacêutico, conforme aqui descrito, e junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas concretizações os agentes farmacêuticos são sele- cionados a partir do grupo consistindo em: sulfoniluréias, meglitinides, bi- guanidas, inibidores α-glucosidase, agonistas de receptor-γ ativados por pro- Iiferadores peroxisome (isto é, PPAR-γ), insulina, análogos de insulina, inibi- dores HMG-CoA reductase, drogas de redução de colesterol (por exemplo, fibratos que incluem: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato, e simila- res; ácido de bile e seqüestrantes que incluem: colestiramina, colestipol, e similares; e niacin), agentes antiplaqueta (por exemplo, antagonistas de re- ceptor de aspirina e adenosina difosfato que incluem: clopidogrel, ticlopidina, e similares), inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonitas de recetor Il de angiotensina, e adiponectina.

Nota-se que os moduladores de receptor RUP3 são utilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, estes não são pretendidos para uso em seres humanos, mas em outros mamíferos não- humanos também. De fato, avanços recentes na área de cuidado da saúde do animal indicam que consideração seja dada para o uso de agentes ativos, tais como moduladores de receptor RUP3, para o tratamento de obesidade em animais domésticos (por exemplo, gatos e cães), e moduladores de re- ceptor RUP3 em outros animais domésticos onde nenhuma doença ou dis- túrbio é evidente (por exemplo, animais de alimentação orientada, tais como vacas, galinhas, peixe, etc). Aqueles versados na técnica estão prontamente creditados com entendimento da utilidade de tais compostos em tais ajustes. TERAPIA DE COMBINAÇÃO

No contexto da presente invenção, um composto, conforme aqui descrito, ou composição farmacêutica do mesmo, pode ser utilizado para modular a atividade de doenças mediadas por receptor RUP3, condições e/ou distúrbios, conforme aqui descrito. Exemplos de modulação da ativida- de de doenças mediadas por receptor RUP3 incluem o tratamento de distúr- bio relacionados metabólicas. Distúrbios relacionados metabólicas incluem, mas não estão limitadas a, hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, e condições associadas com estas, tais como, mas não limitadas a, doença coronária do coração, acidente vascular cerebral isquêmico, reste- nose após angioplastia, doença vascular periférica, claudicação intermitente, infarto miocardial (por exemplo, necrose e apoptose), dislipidemia, Iipemia pós jantar, condições de tolerância à glicose prejudicadas (IGT), condições de glicose de plasma de jejum prejudicadas, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade, osteoporose, hipertensão, falha do coração congestiva, hipertrofia ventricular esquerdo, doença arterial periférica, retinopatia diabé- tica, degeneração macular, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, falha renal crônica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, doença coronária do coração, angina pectoris, trombose, aterosclerose, infarto miocardial, ataques isquêmicos transientes, acidente vascular cerebral, restenose vascular, hiperglicemia, hiperinsuline- mia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicado, condições de tolerância à glicose prejudicada, condi- ções de glicose de plasma de jejum prejudicadas, obesidade, disfunção eré- til, distúrbios da pele e de tecido conectivo, ulcerações no pé e colite ulcera- tiva, disfunção endotelial, e complacência vascular prejudicada. Em algumas concretizações, a distúrbio relacionado ao metabolismo inclui diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inadequada, resistência à insulina, hi- perglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipi- demia e síndrome X. Outros exemplos de modulação da atividade de doen- ças associadas mediadas por receptor RUP3 incluem o tratamento de obe- sidade e/ou sobrepeso pelo aumento de influxo de alimento, indução de sa- ciedade, (isto é, o sentimento de satisfação), controle de ganho de peso, diminuição do peso corpóreo e/ou afetação do metabolismo tal que o recipi- ente perde peso e/ou mantém peso.

Enquanto os compostos da invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico ativo sozinho (isto é, monoterapia), eles podem também serem usados em combinação com outros agentes farmacêuticos (isto é, terapia de combinação) para o tratamento das doen- ças/condições/distúrbios aqui descritas. Portanto, outro aspecto da presente invenção incluem métodos para tratamento de um distúrbio relacionado ao metabolismo, incluindo um distúrbio relacionado ao peso, tal como obesida- de, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de profilaxia e/ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com ou mais agente farmacêutico a- dicional conforme aqui descrito.

Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes anti- obesidade, tais como inibidores de secreção de apolipoprotepina-B/proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (apo-B/MTP), agonistas MCR- 4, agonistas de colescistoquin-A (CCK-A), inibidores de rabsorção de sero- tonina e norepinefrina (por exemplo, sibutramina), agentes simpatomiméti- cos, agonistas de receptor β3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por e- xemplo, bromocriptina), análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanócito, antagonistas de receptor cannabinóide 1 [por exemplo, SR141716: N-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H- pirazol-3-carboxamida], antagonistas de hormônio de concentração de me- lanina, Ieptons (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas galanina, inibidores de lípase (tal como tetrahidro- lipstatina, isto é, Orlistat), agentes anoréticos (tais como um agonista bonbe- sina), antagonistas de Neuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepi- androsterona ou um análogo deste, agonistas ou antagonistas de receptor de glucocorticóide, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, ago- nistas de receptor de peptídeo 1 similar a glucagon, fatores neurotróficos ciliares (tais como Axokine® disponível de Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown and Procter & Gamble Company, Cincinnati, (OH), proteínas rela- cionadas à cutia humana (AGRP)1 antagonistas de receptor ghrelin, antago- nistas de receptor histamina 3 ou agonista reversos, agonistas de receptor neuromedin U, agentes anoréticos noradrenérgicos (por exemplo, fentermi- na, mazindol, e similares), e propressores de apetite (por exemplo, bupropi- on).

Outros agentes antiobesidade, incluindo os agentes colocados infra, são bem-conhecidos, ou serão prontamente aparentes, à luz da pre- sente revelação, a um versado na técnica.

Em algumas concretizações, os agentes antiobesidade são se- lecionados a partir do grupo consistindo em orlistat, sibutramina, bromocrip- tina, efedrina, leptina, e pseudoefedrina. Em uma concretização adicional, os compostos da presente invenção e terapias de combinação são administra- dos em conjunto com exercício e/ou dieta sensível.

Compreende-se que o escopo de terapia de combinação dos compostos da presente invenção com outros agentes de antiobesidade, a- gentes anoréticos, supressores de apetite e agentes relacionados, não é limitado àquele acima listado, mas inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer agente farmacêutico ou composição farmacêutica útil para o tratamento de sobrepeso e indivíduos obesos.

Compreende-se que o escopo da terapia de combinação dos compostos da presente invenção com outros agentes farmacêuticos não es- tá limitado àquele listado acima, supra ou infra, mas inclui, em princípio, qualquer agente farmacêutico ou composição farmacêutica útil no tratamento de doenças, condições ou distúrbios que estão ligadas a distúrbios relacio- nados metabólicas.

Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos para tratamento de uma doença, distúrbio, condição ou complicação destas conforme aqui descrito, compreendendo administrar a um indivíduo em ne- cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou do- se de um composto da presente invenção em combinação com pelo menos um agente farmacêutico selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfo- niluréias (por exemplo, gliburida, glipizida, glimepirida e outras sulfoniluréias conhecidas na técnica), meglitinides (por exemplo, repaglinida, nateglinida, e outras meglitinides conhecidas na técnica), biguanidas (por exemplo, bigua- nidas incluem fenformina, metformina, buformina e biguanidas conhecidas na técnica), inibidores α-glucosidase [por exemplo, acarbose, N-(1,3- dihidroxi-2-propil)valiolamina (nome genérico: voglibose), miglitol, e inibido- res α-glucosidase conhecidos na técnica], agonistas de receptor-γ ativados por ρroIiferadores peroxisome (isto é, PPAR-γ) (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 e agonis- tas PPAR-γ conhecidos na técnica), insulina, análogos de insulina, inibidores HMG-CoA reductase (por exemplo, rosuvastatin, pravastatin e seu sal de sódio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, ro- suvastatina, pitavastatina, BMS's "superstatina", e inibidores HMG-CoA re- ductase conhecidos na técnica), drogas de redução de colesterol (por exem- plo, fibratos que incluem: bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciclofibrato, clo- fibrato, ácido clofíbrico, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, e fibra- tos conhecidos na técnica; seqüestrantes de ácido de bile que incluem: co- lestiramina, colestipol, e similares; e niacin), agentes antiplaqueta (por e- xemplo, antagonistas de receptor de aspirina e adenosina difosfato que in- cluem: clopidogrel, ticlopidina, e similares), inibidores de enzima de conver- são de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril, ra- mipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalapril, fosino- pril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, e ini- bidores de enzima de conversão de angiotensina conhecidos na técnica, antagonitas de recetor Il de angiotensina [por exemplo, Iosartan (e a forma de sal de potássio)], antagonitas de recetor Il de angiotensina conhecidos na técnica, adiponectina, inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, (S)- a-[bis[2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-ácido-3-

fenoxibenzenobutanosulfônico, sal de monopotássio (BMS-188494) e inibi- dores de síntese de esqualeno conhecidos na técnica), e similares. Em al- gumas concretizações, os métodos da presente invenção incluem compos- tos da presente invenção e os agentes farmacêuticos são administrados se- paradamente. Em concretizações adicionais, os compostos da presente in- venção e os agentes farmacêuticos são administrados juntos.

Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em conjunto com compostos da presente invenção incluem, mas não estão limi- tados a, agonistas de amilina (por exemplo, pramlintide), secretagogues de insulina (por exemplo, agonistas de GLP-1; exendin-4; insulinotropin (NN2211); inibidores dipeptil peptidase (por exemplo, NVP-DPP-728), inibi- dores acil Coa colesterol acetiltransferase (por exemplo, Ezetimibe, eflucimi- be, e compostos similares), inibidores de absorção de colesterol (por exem- plo, ezetimibe, pamaqueside e compostos similares), inibidores de proteína de transferência de colesterol éster (por exemplo, CP-529414, JTT-705, CE- Ti, e compostos similares), inibidores de proteína de transferência de triglice- rídeo microssomal (por exemplo, implitapide, e composto similares), modu- Iadores de colesterol (por exemplo, NO-1886, e composto similares), modu- Iadores de ácido de bile (por exemplo, GT103-279 e compostos similares), moduladores de trajetória de sinalização de insulina, inibidores similares de proteína tirosine fosfatases (PTPases), compostos miméticos moleculares não-pequenos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), compostos que influenciam uma produção de glicose hepática des- regulada, inibidores similares de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfato (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfoenopiruvato carboxikinase (PEPCK), inibidores de piruvato dehidrogenase kinase (P- DHK), intensificadores de sensibilidade à insulina, intensificadores de secre- ção de insulina, inibidores de esvaziamento gástrico de antagonistas de a2- adrenérgicos e agonistas de receptor retinóide X (RXR).

De acordo com a presente invenção, a combinação pode ser usada pela mistura dos respectivos componentes ativos, um composto da presente invenção e agente farmacêutico, ou todos juntos ou independente- mente, com um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente, ligante, di- luente, etc, conforme descrito aqui acima, e administração da mistura ou misturas ou oralmente ou não-oralmente como uma composição farmacêuti- ca. Quando um composto ou uma mistura de compostos da presente inven- ção são administrados como uma terapia de combinação com outro compos- to ativo, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições farmacêuticas separadas dadas ao mesmo tempo, ou em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dadas como uma composição sim- pies.

OUTRAS UTILIDADES

Outro objetivo da presente invenção refere-se a compostos ra- dioetiquetados que seriam úteis não somente em rádio-imagem, mas tam- bém em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localização e quantificação do receptor RUP3 em amostras de tecido, incluindo humano, e para identifica- ção de aglutinantes de receptor RUP3 por inibição de ligação de um com- posto radioetiquetado. É um objetivo desta invenção desenvolver novos en- saios de receptor RUP3 dos quais compreendem tais compostos radioeti- quetados.

A presente invenção envolve composto isotopicamente etiqueta- do de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Compostos "isotopicamente" ou "radioetiquetados" são aqueles que são idênticos aos compostos aqui descritos, mas para o fato que um ou mais átomos são des- locados ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente en- contrados na natureza (isto é, que ocorrem naturalmente). Radionucleotí- deos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, 2H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150,170,180,18F, 35S1 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 1231,124I, 125I e 131I. O radionucleotídeo que é incorporado nos presentes compostos radio-etiquetados dependerão da aplicação específica do com- posto radio-etiquetado. Por exemplo, para etiquetação de receptor RUP3 in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 1251, 35S, ou geralmente serão mais úteis. Para aplicações de rádio-imagem, 11C, 18F, 1251,1231,1241,131I175Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.

Compreende-se que um "composto etiquetado" ou "radioetique- tado" é um composto da presente invenção que tem incorporado pelo menos um radionucleotídeo; em algumas concretizações, o radionucleotídeo é sele- cionado a partir do grupo consistindo em 3H, 14C,1251,35S, e 82Br.

Certos compostos isotopicamente etiquetados da presente in- venção são úteis em ensaios de distribuição de tecido de compostos e/ou substrato. Em algumas concretizações, os isótopos 3H e/ou 14C de radionu- cleotídeos são úteis nos estudos. Adicionalmente, a substituição com isóto- pos mais pesados, tal como deutério (por exemplo, 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida aumentada ou requerimentos de dosagem reduzi- dos), e, conseqüentemente, podem ser preferidos em algumas circunstân- cias. Compostos isotopicamente etiquetados da presente invenção podem geralmente serem preparados pelos seguintes procedimentos análogos à- queles descritos nos Esquemas supra e Exemplos infra, por substituição de um reagente isotopicamente etiquetado por um reagente não-isotopicamente etiquetado. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos infra. A- lém disso, deve ser compreendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser, ou o isótopo que ocorre mais comumen- te de tais átomos, ou isótopo mais raro radioisótopo ou não-radioativo.

Os métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos nos compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção, e são bem- conhecidos na técnica. Estes métodos sintéticos podem ser usados como um intermediário ou o composto final, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio em compostos da presente invenção, são conforme segue:

A. Redução Catalítica com Gás Trítio - Este procedimento nor- malmente produz produtos de atividade específica alta, e requer precursores halogenados ou insaturados. B. Redução com Sódio Borohidreto [3H] - Este procedimento é

preferivelmente pouco oneroso e requer precursores contendo grupos fun- cionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e simila- res.

C. Redução com Lítio Hidreto de Alumínio [3H] - Este procedi- mento oferece produtos em atividades específicas quase teóricas. Ele tam- bém requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, ésteres, e similares.

D. Etiquetamento de Exposição à Gás de Trítio - Este procedi- mento envolve exposição de precursores contendo prótons permutáveis a

gás de trítio na presença de um catalisador adequado.

E. N-Metilação usando Metil Iodeto [3H] - Este procedimento é usualmente empregado para preparar produtos O-metil ou N-metil (3H) por tratamento de precursores apropriados com metil iodeto de atividade especí- fica alta (3H). Este método em geral permite atividade específica mais alta, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.

Um composto de receptor RUP3 radioetiquetado da presente invenção pode ser usado em um ensaio de classificação para identifi- car/avaliar os compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir ligação do "composto radio-etiquetado" da pre- sente invenção ao receptor RUP3. Conseqüentemente, a capacidade de um composto de teste competir com o "composto radio-etiquetado" da presente invenção para a ligação ao receptor RUP3 se correlaciona diretamente a sua afinidade de aglutinação.

Os compostos etiquetados da presente invenção se ligam ao receptor RUP3. Em uma concretização o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 500 μΜ, em outra concretização o composto etique- tado tem um IC50 menor do que cerca de 100 μΜ, em ainda outra concreti- zação o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 10 μΜ, em ainda outra concretização o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 1 μΜ, em ainda outra concretização o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 0,1 μΜ, em ainda outra concretização o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 0,01 μΜ, e em a- inda outra concretização o composto etiquetado tem um IC50 menor do que cerca de 0,001 μΜ.

Conforme será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam serem realizadas qualquer número particular de vezes, ou em qualquer seqüência particular. Objetivos adicionais, vantagens, e novas características desta invenção tornar-se-ão aparentes àqueles ver- sados na técnica após exame dos seguintes exemplos destes, que são pre- tendidos para serem ilustrativos e não pretendidos para serem limitativos. EXEMPLOS

Exemplo 1: efeitos \n vivo de um Agonista de RUP3 em homeostase de gli- cose em ratos. Procedimento Geral - Teste de tolerância de glicose oral (oGTT)

Ratos Machos Sprague Dawley (Harlan, San Diego) pesando aproximadamente 350-375 g foram colocados em jejum por 16 horas e alea- toriamente agrupados (n=6) para receberem um agonista de RUP3 a 0,3, 3 ou 30 mg/kg. Os compostos foram distribuídos oralmente via uma agulha de lavagem (p.o. volume 2 mL/kg). No tempo 0, níveis de glicose no sangue foram avaliados usando-se um glicômetro (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics), e aos ratos foram administrados ou veículo (20% de hidroxi- propil-beta-ciclodextrina), ou composto de teste. Trinta minutos após admi- nistração de composto de teste, os níveis de glicose no sangue foram avali- ados, e aos ratos foram administrados dextrose oralmente a uma dose de 3 g/kg. As medições de glicose no sangue foram em seguida tomadas 30 mi- nutos, 60 minutos e 120 minutos após este tempo. Os agonistas de RUP3, isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5- metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico [Fórmula I], mostraram uma ini- bição de percentagem média de 60% de excursão de glicose mediada atra- vés de seis animais no grupo de tratamento. Isto demonstra que o agonista de RUP3, isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2- ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, abaixou à glicose no sangue após uma provocação com glicose. Exemplo 2: Ensaio de Ligação de Receptor

Em adição aos métodos aqui descritos, outros meios para avali- ar um composto de teste são pela determinação de afinidades de ligação ao receptor RUP3. Este tipo de ensaio geralmente requer um Iigante radioeti- quetado ao receptor RUP3. Afora o uso de aglutinantes conhecidos para o receptor RUP3 e radioetiquetas destes, os compostos da Fórmula (I) podem ser etiquetados com um radioisótopo, e usados em um ensaio para avalia- ção da afinidade de um composto de teste ao receptor RUP3.

Um composto RUP3 radio-etiquetado de Fórmula (I) pode ser usado em um ensaio de classificação para identificar/avaliar os compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado e identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir Ii- gação ao composto "radio-etiquetado" de Fórmula (I) ao receptor RUP3. Conseqüentemente, a capacidade de competir com o composto "raio- etiquetado" de Fórmula (1)" ou Ligante de RUP3 Radio-etiquetado para a ligação ao receptor RUP3 se correlaciona diretamente à sua afinidade de ligação do composto de teste ao receptor RPU3.

PROTOCOLO DE ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DE LIGAÇÃO DE RE- CEPTOR PARA RUP3:

A. PREPARAÇÃO DE RECEPTOR RUP3

293 células (rim humano, ATCC), transientemente transfectadas com 10 ug de receptor RUP3 humano e 60 ul de Lipofactamina (por prato de cm) foram crescidas no prato 24 horas (75% de confluência) com uma mudança de meio, e removidas com 10 ml/prato de tampão de Hepes-EDTA (Hepes a 20 mM + EDTA a 10 mM, pH 7,4). As células foram, em seguida, centrifugadas em uma centrífuga Beckman Coulter por 20 minutos, 17000 rpm (JA-25-50 rotor). Subseqüentemente, o pélete foi ressuspenso a 20 mM de Hepes + EDTA a 1 mM, pH 7,4, e homogeneizada com um homogenei- zador Dounce de 50 ml, e novamente centrifugada. Após remoção do sobre- nadante, os péletes foram armazenadas a -80°C até que usadas em ensaio de ligação. Quando usadas no ensaio, as membranas foram descongeladas em gelo por 20 minutos e, em seguida, 10 mL de tampão de incubação (He- pes a20 mM, MgCI2 a 1 mM, NaCI a 100 mM, pH 7,4) adicionado. As mem- branas foram, em seguida, turbilhonadas para ressuspender o pélete de membrana bruta, e homogeneizadas com um homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron por 15 segundos em assentamento 6. A concentração de proteína de membrana foi determinada usando-se o ensaio de proteína BRL Bradford.

B. ENSAIO DE LIGAÇÃO

Para ligação total, um volume total de membranas apropriada- mente diluídas (diluída em tampão de ensaio contendo Tris a 50 mM HCI (pH 7,4), LgCI2 a 10 mM, e EDTA a 1 mM; 5-50 ug de proteína) é adicionado a placas de microtitulação de polipropileno de 96 cavidades, seguido por adição de 100 ul de tampão de ensaio e 50 ul de Ligante de RUP3 Radio- etiquetado. Para ligação não-específica, 50 ul de tampão de ensaio é adicio- nado ao invés de 100 ul, e um adicional de 50 ul de 10 uM de RUP3 frio é adicionado antes de 50 ul de Ligante de RUP3 Radio-etiquetado ser adicio- nado. As placas são, em seguida, incubadas à temperatura ambiente por 60- 120 minutos. A reação de ligação é terminada por placas de ensaio de filtra- gem através de uma placa de filtração Microplate Devices GF/C Inifilter com um colhetador de placa de 96 cavidades Brandell, seguido por lavagem com Tris a 50 mM HCI frio, pH 7,4, contendo 0,9% de NaCI. Em seguida, o fundo da placa de filtração é vedado, 50 ul de Optiphase Supermix é adicionado à cada cavidade, o topo das placas é vedado, e as placas são contadas em um contador de cintilação Trilux MicroBeta. Para estudos de competição do composto, ao invés de adicionar 100 ul de tampão de ensaio, 100 ul de composto de teste apropriadamente diluído é adicionado às cavidades apro- priadas pela adição de 50 ul de Ligante de RUP3 de Radio-etiquetado. C. CÁLCULOS

Os compostos de teste são inicialmente ensaiados em 1 e 0,1 μΜ e, em seguida, em uma faixa de concentrações escolhida, tal que a dose média causaria cerca de 50% de inibição de uma ligação de Ligante de RUP3 de Radio-etiquetado (isto é, IC5o). A ligação específica na ausência de composto de teste (B0) é a diferença de ligação total (Bt) menos ligação não- específica (NSB), e similarmente a ligação específica (na presença de com- posto de teste) (B) é a diferença de ligação de deslocamento (B0) menos ligação não-específica (NSB). IC5o é determinado de uma curva de resposta de inibição, gráfico Iogit-Iog de % B/B0 vs concentração de composto de tes- te.

Ki é calculada pela transformação de Cheng e Prustoff: Ki = IC50/ (1+[L]/Kd

onde [L] é a concentração de um Ligante de RUP3 Radio-etiquetado usada no ensaio, e K0 é a constante de dissociação de um Ligante de RUP3 Radio- etiquetado determinada independentemente sob as mesmas condições de ligação. Exemplo 3: Os compostos da invenção e sua síntese são adicionalmente ilustrados pelos exemplos seguintes. Os exemplos seguintes são providos para definir adicionalmente a invenção sem, contudo, limitar a invenção aos particulares destes exemplos. Os compostos aqui descritos são denomina- dos de acordo com o CS Chem Draw Ultra Versão 7.0.1. Em certos exem- plos, nomes comuns são usados, e é compreendido que estes nomes co- muns serão reconhecidos por pessoas versadas na técnica.

Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H NMR) foram registrados em um Varian Mercury Vx-400 equipado com uma sonda de 4 núcleos auto alterável e z-gradiente, ou um Bruker Avance- 400 equipado com um QNP (Quad Nucleus Probe), ou um BBI (Broad Band Inverse) e z-gradiente. Alterações químicas são dadas em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. Abreviações de NMR são usadas conforme segue: s = simples, d = dupla, t = tripla, q = quadrupla, m = múltipla, br = ampla. Irradiações de microondas foram efetu- adas usando-se o Sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). Cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em sílica-gel 60 F254 (Merck), croma- tografia de camada delgada preparatória (prep TLC) foi pré-formada em PK6F sílica-gel 60 A, placas de 1 mm (Whatman), e cromatografia de coluna foi efetuada em uma coluna de sílica-gel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Evaporação foi feita a vácuo em um evaporador rotativo Buchi. Celite 545 ® foi usado durante filtrações de paládio.

Espécies LCMS: 1) PC: bombas-HPLC: LC-10D VP, Shimadzu Inc., controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc., Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc., Autoamostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrômetro de massa: API 150EX com fonte Turno Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analista 1.2. 2) Mac: bombas HPLC; LC-8A VP, Shimadzu Inc., Controladorde sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc., Detectorde UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc., Autoamostrador: 215 Manipu- Iador de Líquido, Gilson Inc., Espectrômetro de massa: API 150EX com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex Softaware: Masschrom 1.5.2 Exemplo 3.1: Preparação de Isopropil Éster ácido 4-Hidroxi-piperidina-1-

Ácido carboxílico O

A

°ΑΓχ

Uma solução magneticamente agitada de 4-hidroxipiperidina (70,3, 695 mmols) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (105 mL, 600 mmols) em diclo- rometano (1,0 L) foi resfriada a 10°C sob N2. Uma solução de cloroformato de isopropil (em tolueno a 1,0 M, 580 mL, 580 mmols) foi adicionada gota a gota por 2 horas, mantendo-se a temperatura de 10-15°C. A mistura de rea- ção foi agitada por 2 horas adicionais e, em seguida, extraída com HCI a 1N (1,2 L). O extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (90,3 g, rendimento 83%) como um óleo de cor de palha pálida. Massa Exata calculada para C9Hi7NO3: 187,1, Encontrada: LCMS m/z = 188,2 (M+H+); 210,3 (M+Na+): 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,24 (d, J=6,3 Hz, 6 H), 1,47 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,86 (m, 3 H), 4,90 (m, 1 H).

Exemplo 3.2: Preparação de 2-Metil-6-(metilsulfonii)piridin-3-amina (Método 1).

ο, ρ

BrvrN^- + O (CuOTf)2PhHr ^Y^V'

+ "S*ONa -ΝίΓΗΝ- ^NH2

Uma mistura de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (40,0 g, 214

mmols), metanosulfinato de sódio (87,3 g, 855 mmols), complexo de cobre(l) trifluormetanosulfonato-benzeno (10,8 g, 21,4 mmols), e N1, A^-dimetiletano- 1,2-diamina (10,8 g, 21,4 mmols) em DMSO (300 mL) foi aquecida a 150°C por quatro horas, resfriada, e H2O (100 mL) foi adicionada. A solução mar- rom escura foi extraída com acetato de etila (6 χ 30 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) para remover DMSO. A camada aquosa foi novamente extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e filtradas. Em seguida o volume do filtrado foi reduzido a cerca de 200 mL sob pressão reduzida, um produto sólido foi precipitado e coletado por filtração para dar o composto do título (24,0 g, rendimento 60%) como um pó marrom. Massa Exata calculada para C7H10N2O2S: 186,1, Encontrada: LCMS m/z= 187,1 (M+H+); 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,44 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 4,66 (bs, 2 H), 7,01 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,34 Hz, 1 H).

Exemplo 3.3: Preparação de 2-Metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-amina (Método 2).

Etapa 1: Preparação de 2-Metil-3-6-(metilsulfonil)3-nitropiridina. NO2 9 NO2

_"suQ"*_^ iTV

^ KfN

Br SOaMe

Uma mistura de 6-bromo-2-metil-3-nitropiridina (100 g, 461

mmols) e metanosulfinato de sódio (47,0 g, 461 mmols) em DMSO (300 ml_) foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada (1 L), e agitada até que todo gelo tenha derreti- do. A solução de gelo-água foi filtrada, e um sólido lilás escuro foi coletado. O sólido coletado foi dissolvido em acetato de etila (1 L). A solução foi trata- da com carvão ativado, filtrada através de Celite®. A massa de Celite® foi lavada com acetato de etila, e o filtrado foi coletado. O solvente foi evapora- do a partir do filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (87,0 g, rendimento 87%) como um sólido amarelo. Massa Exata calculada para C7H8N2O4S: 216,0, Encontrada: LCMS m/z = 217,2 (M+H+). Etapa 2: Preparação de 2-Metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-amina. NO2 NH2

Zn

NH4Ci

A uma suspensão de pó de zinco (146 g, 2,01 mols) e solução de cloreto de amônio aquosa (3M, 401 mmol) em acetato de etila (500 mL) foi adicionado via um funil de adição a 0°C. A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 17 horas e filtrada através de Celite®. O filtrado foi, em seguida, extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto do título (34,7 g, rendimento 46%) como um sólido. Massa Exata calculada para C7H10N2O2S: 186,1, Encontrada: LCMS m/z = 187,2 (M+H+).

Exemplo 3.4: Preparação de isopropil éster de ácido 4-(6-Cloro-5-metil- pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1 - carboxílico.

y^ft» KOfBuinTHF N^N f^N

o I

Al

A uma solução de carboxilato isopropil-4-hidroxipiperidina-1- (29,0 g, 155 mmols) e 4,6-dicloro-5-metilpirimidina (25,0 g, 153 mmols) em THF (250 mL), terc-butóxido de potássio em THF (1 M, 154 mL, 154 mmols) foi adicionado gota a gota a O0C. Após 45 minutos, a mistura bruta foi repar- tida entre acetato de etila e H2O e a fase orgânica foi lavada com salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com hexano/acetato (10% —► 15% v/v) para dar o composto do título (15,4 g, rendimento 32%) como um sólido. Massa Exata calculada para Ci4H20CIrN3Oa: 313,1, Encon- trada: LCMS m/z = 314,4 (M+H+); 1NMR (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 1,20 (d, J=6,32 Hz, 6 H), 1,64-1,69 (m, 2 H), 1,92-1,97 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 3,333- 3,39 (m, 2 H), 3,59-3,65 (m, 2 H), 4,79 (sept, J=6,32 Hz, 1 H), 5,32-5,34 (m, 1H), 8,50 (s, 1 H).

Exemplo 3.5: Preparação de 4-[6-(6-Metanossulfonil-2-metil-piridin-3- ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-Ácido carboxílico Isopropil Éster.

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Uma mistura de 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1- ácido carboxílico isopropil éster (13,7 g, 43,6 mmol), 6-metanossulfonil-2- metil-piridin-3-ilamina (8,10 g, 43,5 mmol), acetato de paládio (97,7 mg, 0,435 mmol), 2,8l9-triisobutil-2,5)8,9-tetraaza-1 -fosfabiciclo[3.3.3.]undecano (309 μΙ, 0,870 mmol) e terc-butóxido (10,0 g, 104 mmol) em dioxano (210 mL) foi aquecida a 90°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada rápida com H2O, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi primeiro purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usan- do-se hexano/acetato de etila (1:1, v/v), e, em seguida, recristalizado de me- tanol para dar o composto do título (5,76 g, rendimento 29%) como um sóli- do branco. Massa Exata calculada para C21H29N5O5S: 463,2 Encontrada: LCMS m/z= 464,3 (M+H+); 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,27 (d, J=6,32 Hz, 6 H), 1,76-1,79 (m, 2 H), 1,98-2,02 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 3,37-3,44 (m, 2 H), 3,77-3,79 (m, 2 H), 4,94 (sept, Λ=6,32 Hz, 1 Η), 5,34-5,36 (m, 1 Η), 6,39 (s, 1 Η), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,82 (d, J=8,34 Hz, 1H).

Exemplo 4: Protocolo para Resposta de Dose de RUP3 em Melanóforos

Melanóforo são mantidos em cultura conforme reportado por Po- tenza, Μ. N. e Lerner, M. R., em Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992, e transfectado com vetor de expressão de RUP3 (pCMV) usando-se eletroporação. Em seguida a eletroporação, as células transfectadas são colocadas em placas de 96 cavidades para o ensaio. As células são, em se- guida, permitidas crescerem por 48 horas de modo a ambos se recuperarem do procedimento de eletroporação e alcançarem níveis de expressão de re- ceptor máximos.

No dia do ensaio, o meio de crescimento nas células é substituí- do com tampão livre de soro contendo 10 nM de melatonina. A melatonina age via um Gi-acoplado GPCR endógeno no melanóforo para abaixar níveis de cAMP celulares. Em resposta aos níveis abaixados de cAMP, os malanó- foros translocam seu pigmento ao centro da célula. O efeito líquido disto é uma diminuição significante na leitura de absorvância da monocamada de célula na cavidade, medida a 600-650 nM.

Após 1 hora de incubação em melatonina, as células tornaram- se completamente pigmentadas-agregadas. Neste ponto, uma leitura de ab- sorvância base é coletada. Diluições em série de compostos de teste são, em seguida, adicionadas à placa, e os compostos que estimulam RUP3 pro- duzem aumento nos níveis de cAMP intracelular. Em resposta a estes níveis aumentados de cAMP, os melanóforos translocam seu pigmento de volta na periferia da célula. Após uma hora, células estimuladas são totalmente pig- mentadas-dispersas. A monocamada de célula no estado disperso absorve muito mais luz na faixa de 600-650 nm. O aumento medido na absorvância, comparado a leitura base, permite quantificar o grau de estimulação de re- ceptor e plotar uma curva de resposta de dose.

O composto isopropil éster de ácido 4-[6-metanossulfomil-2- metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-carboxílico, con- forme mostrado na Fórmula (I), é um agonista potente do receptor RPU3 em um número de espécies diferentes, EC5O = 2 nM (humano), 4 nM (cão), 57 nM (camundongo), e 81 nM (rato).

Exemplo 5: Estudo PK de faixa de dose de rato para isopropil éster de ácido

4-[6-metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-

piperidina-carboxílico.

Animal, formulação de composto, dosagem e coleta de amostra

de sangue:

Ratos SD machos (250-300 g) foram comprados de Charles Ri- ver Laboratory; após recebimento, os animais foram colocados sob ciclo cla- ro-escuro (6:30 - 18:30 em luz). Eles foram permitidos acessar ad Iibitum água e 4 peças de alimento diário (Purina Meals Rodent Diet, Product Num- ber 5001).

As formulações de composto foram preparadas conforme segue: A formulação de injeção IV foi preparada em 20% de hidroxipropil-beta- ciclodextrina com concentração de 0,667 mg/mL. As formulações de PO fo- ram preparadas em 0,5% de hidroxipropil metilcelulose com concentrações de 0,3, 3 e 30 mg/Kg. O volume de dosagem para injeção IV foi 3 mUKg, e para administração de PO foi 10 mL/Kg. Quatro ratos foram usados para cada grupo de dose. A dose de injeção IV foi 2 mg/kg, e a dose de PO foi 3,30 ou 300 mg/Kg, respectivamente. Todos os ratos (4 ratos por grupo, individualmente alojados) fo- ram colocados em jejum durante a noite para fase de vida. Na manhã se- guinte, os ratos receberam uma injeção IV (via injeção de veia de extremida- de) ou dose de composto começando às 8 da manhã (IV) e 9 da manhã (PO). Em seguida, cada rato foi sangrado a 0,085, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas (IV), ou 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas (PO) para coletar amostras de sangue para análise de PK.

As amostras de sangue foram coletadas via sangria orbital em tubos contendo EDTA, 0,25 ml_ de sangue cada vez. As amostras foram postas em gelo, e dentro de 2 horas plasma foi preparado por centrifugação a 3000 rpm por 30 minutos a 4°C. 100 μΙ de plasma foram transferidos em uma caixa de 96 tubos para análise de PK. Análise da amostra:

Amostras de plasma foram preparadas conforme segue. Duzen- tos microlitros de acetonitrila contendo padrão interno foram adicionados a 100 μΙ de plasma para precipitar proteínas. As amostras foram centrifugadas a 3000 g por 5 minutos, e o sobrenadante removido para análise por LC-MS- MS. Padrões de calibração e amostras de controle de qualidade foram pre- parados pela adição de um volume conhecido de solução de estoque-padrão (50% de metanol, 50% de H2O) diretamente no plasma, e tratados identica- mente para amostras de plasma coletadas. Os padrões de calibração foram tipicamente preparados na faixa de 2,0 mg/mL a 10 μg/mL com regressão linear para quantificação. Estas etapas de preparação de amostra foram au- tomatizadas usando-se uma estação de operação de manuseio de líquido (Tomtec Quadra 96) no formato de 96 cavidades. Análise de LC-MS-MS de fase reversa foi realizada usando-se, ou reação múltipla, ou monitoramento de íon selecionado, para detecção de íons característicos para cada candi- dato de fármaco, e o padrão interno usado foi propanolol para íons positivos, ou cloranfenicol para íons negativos. Interpretação dos Dados:

Os resultados foram calculados por análise não-comportamental usando-se WinNonIin Pro versão 3.1 baseados na concentração de plasma - perfis de tempo para animais individuais. Os níveis de plasma foram de- terminados conforme descrito acima e a área oral e intravenosa sob a con- centração vs. curva de tempo (AUC foi calculada usando-se a regra trape- zoidal linear até a última concentração medida, e foi, em seguida, extrapola- da para infinidade) foi comparada para determinar a % de biodisponibilidade (%F) pela seguinte fórmula: Dose (IV)*AUC (oral)/Dose (oral)*AUC(IV).

Pode existir variação significante dentro de animais individuais, e o método analítico e esta variação foram evidenciados por %CV. AUMC foi o primeiro momento estatístico do AUC, e foi usado para calcular o tempo de residência médio (MRT=AUMC/AUC), que foi o tempo médio que o compos- to estava no animal. A Cmáx representou a concentração máxima observada, o Tmax foi o tempo para alcançar a concentração máxima e o T1Z2 foi a meia- vida terminal calculada do composto no plasma usando a inclinação de uma concentração de Iog vs. gráfico de tempo se fossem pontos de dados de fa- se de eliminação suficientes (pelo menos três pontos de dados na fase ter- minal excluindo a Cmáx). A folga sistêmica (CL=Dose(IV)/AUC(IV) foi o volu- me de fluido (contendo composto) do qual o composto foi removido comple- tamente por unidade de tempo. O volume de distribuição no estado constan- te (Vss=CL*MRT) foi a extensão de distribuição de um fármaco a partir do plasma para os tecidos no estado constante.

O agonista de RUP3, isopropil éster de ácido 4-[6- metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil·pirimidin-4-ilóxi]-piperidina- carboxílico, mostrou farmacocinéticas de escalação de dose essencialmente linear, vide figura 1.

Os dados numéricos associados com cada um dos compostos

mostrados na figura 1 podem ser encontrados na tabela abaixo.

AUC 24 horas (hora*Mg/ml_) Composto 3 mg 10 mg 30 mg 100 mg 300 mg 1000 mg A _ 2,59 9,93 133,37 96,97 377,45 B 2,12 _ 5,99 _ 11,03 _ C 14,91 - 65,91 - 418,53 - D 5,6 _ 29,38 _ 54,69 Composto de Fórmula (I) 4,73 55,9 515,32 E 0,51 _ 6,77 _ 12,19 F 1,66 _ 6,47 33,85 _ G 3,59 - 79,82 - 285,99 -

Conforme mostrado na figura 1 está o Composto A [isto é, iso- propil éster de ácido 4-[1-(2-Flúor-4-metanossulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico], que é descrito no gênero encon-

trado em PCT/US2004/022417; Composto B [isto é, (2-Flúor-4- metanossulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilóxi]- 5-metil-pirimidin-4-il}amina] que é descrito no gênero encontrado em PCT/US2004/022327; Composto C [isto é, isopropil éster de ácido 4-[6-(6- Metanossulfonil-fenil-2-metil^iridin-3-ilamino)-5-metóxi-pirimidin-4-ilóxi]- piperidina-1-carboxílico], que é descrito no gênero encontrado em PCT/US2006/000567; Composto D [isto é, isopropil éster de ácido 4-[6-(6- Metanossulfonil-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metóxi-pirimidin-4-ilóxi]- piperidina-1-carboxílico], que é descrito no gênero encontrado em PCT/US2006/000567; Composto E que é descrito no gênero encontrado em PCT/US2004/001267; Composto F [isto é, [isto é, {6-[1-(3-lsopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilóxi]-5-metóxi-pirimidin-4-il}-(6-

metanossulfonil-2-metil-piridin-3-il}-amina], que é descrito no gênero encon- trado em PCT/US2006/000567; e Composto G [isto é, isopropil éster de áci- do 4-[5-metóxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-piperidina-1-carboxílico], que é descrito no gênero encontrado em PCT/US2004/022327.

Enquanto os agonistas de RUP3 podem ser úteis como terapêu- ticos no tratamento de um número de distúrbios relacionados metabólicas conforme aqui descrito, os compostos que exibem propriedades de farmaco- cinéticas de escalação de dose linear, tal como isopropil éster de ácido 4-[6- metanossulfomil-2-metil-piridin-2-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilóxi]-piperidina- carboxílico, são particularmente benéficos para por uma variedade de ra- zões. Por exemplo, os compostos com exposição linear versus relaciona- mento de dose têm os seguintes benefícios:

Os parâmetros farmacocinéticos são mais prognosticáveis quando doses diferentes são administradas, ou quando o fármaco é dado através de rotas diferentes de administração, ou como doses simples ou múltiplas. Os pacientes são menos provavelmente superdosados quando as doses são altamente aumentadas.

Estes compostos têm melhor absorção, e podem ter biodisponi- bilidade oral aumentada. O fármaco com não-linearidade pode ter biodispo- nibilidade oral diminuída devido a várias razões possíveis, incluindo concen- tração de fármaco que se aproxima ao limite de solubilidade de fármaco no trato gastrointestinal, ou um sistema de transporte saturável para absorção.

Durante desenvolvimento de fármaco pré-clínico, estes compos- tos serão capazes de alcançar alta exposição quando dosados em doses mais altas.

Aqueles versadas na técnica reconhecerão que várias modifica- ções, adição, substituições, e variações aos exemplos ilustrativos aqui colo- cados podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção, e são, portanto, consideradas dentro do escopo da invenção. Todos os documentos referen- ciados acima, incluindo, mas não limitado a, publicações impressas, e pedi- dos de patente provisórios e regular são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto selecionado a partir dos compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 48</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos.

2. Composição farmacêutica, compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Método para tratamento de um distúrbio relacionado ao meta- bolismo ao dito indivíduo compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou uma composição far- macêutica como definido na reivindicação 2.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é selecionada a partir do grupo consis- tindo em diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inadequada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hi- percolesterolemia, dislipidemia, e síndrome X.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é diabetes tipo II.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é hiperglicemia.

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é hiperlipidemia.

8. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é hipertrigliceridemia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é diabetes tipo I.

10. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é dislipidemia.

11. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido distúrbio relacionado ao metabolismo é síndrome X.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, no qual referido indivíduo é um mamífero.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, no qual referido mamífero é um ser humano.

14. Método para o tratamento de obesidade em um indivíduo compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade de tal tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica da reivindica- ção 2.

15. Método para diminuir influxo de alimento de um indivíduo compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade do mes- mo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 2.

16. Método para indução de saciedade em um indivíduo com- preendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindi- cação 2.

17. Método para controlar ou diminuir ganho de peso de um indi- víduo compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como de- finido na reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 2.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, no qual o referido indivíduo é um mamífero.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, no qual referido mamífero é um ser humano.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 18,5 a cerca de

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 25 a cerca de 45.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 30 a cerca de 45.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 35 a cerca de 45.

24. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 para produção de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio rela- cionado ao metabolismo.

25. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 para produção de um medicamento para uso no tratamento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose inadequada, resistência à insulina, hi- perglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipi- demia, e síndrome X.

26. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 para produção de um medicamento para uso na diminuição de influxo de alimento em um indivíduo.

27. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 para produção de um medicamento para uso de indução de saciedade em um indivíduo.

28. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 para produção de um medicamento para uso no controle ou diminuição de ganho de peso em um indivíduo.

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, no qual referido indivíduo é um mamífero.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, no qual referido mamífero é um ser humano.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 18,5 a cerca de 45.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 30, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 25 a cerca de 45.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 30, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 30 a cerca de 45.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 30, no qual o referido ser humano tem um índice de massa corpórea de cerca de 35 a cerca de 45.

35. Composto de acordo com a reivindicação 1 para uso em um método para tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1 para uso em um método para tratamento de um distúrbio relacionado ao metabolismo do cor- po humano ou animal por terapia.

37. Método para produção de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.