BRPI0714880A2

BRPI0714880A2 - inibidores da transcriptase reversa do hiv

Info

Publication number: BRPI0714880A2
Application number: BRPI0714880-1A
Authority: BR
Inventors: Hongyan Guo; Choung U Kim; Young Lee Iii; Michael L Mitchell; Jong Chan Son; Lianhong Xu; Thorsten A Kirschberg
Original assignee: Gilead Sciences Inc; Korea Res Inst Chem Tech
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-24
Publication date: 2013-05-21
Also published as: WO2008016522A3; EP2044037A2; EA200900213A1; US20080070920A1; WO2008016522A2; NZ573793A; KR20090040449A; CN101495461A; US8106064B2; AP2514A; KR20110089463A; NO20090835L; UA95955C2; IL196675A0; AP2009004759A0; CA2658479A1; US20100034827A1; AU2007281604A1; HRP20090114A2; MX2009000871A

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal, solvente, éster, e/ou fosfonato farmaceuticamente aceitáveis destes, composições contendo tais compostos, e métodos terapêuticos que incluem a administração de tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos inibidores da transcripta- se reversa (RT) do HIV1 composições farmacêuticas destes, processos para a preparação da nova transcriptase reversa, e métodos para inibir e tratar infecções por HIV. Antecedentes da Invenção

Nos anos recentes, inibidores da transcriptase (RT) reversa do HIV se tornaram uma classe importante de agentes terapêuticos para inibição e tratamento de infecção por HIV em humanos. Compostos que inibem as funções enzimáticas da transcriptase reversa do HIV inibem a replicação do HIV em células infectada. Tais compostos são úteis na prevenção ou no tra- tamento de infecção por HIV em humanos, conforme demonstrado por inibido- res de RT conhecidos, tais como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavu- dina, lamivudina, entricitabina, abacavir, tenofovir, nevirapina, delavirdina, os principais fármacos até hoje aprovados para uso no tratamento da AIDS.

Como com qualquer terapia antiviral, o uso de inibidores de RT no tratamento da AIDS leva, eventualmente, a um vírus que é menos sensí- vel ao fármaco dado. Resistência (sensibilidade reduzida) a esses fármacos é o resultado de mutações que ocorrem no segmento da transcriptase rever- sa do gene pol. Várias cepas mutantes do HIV têm sido caracterizadas, e acredita-se que a resistência a agentes terapêuticos conhecidos é devida às mutações no gene de RT. Assim, para serem eficazes, novos inibidores da RT do HIV devem ser eficazes não somente contra cepas to tipo selvagem do HIV, mas devem demonstrar eficácia também contra as cepas mutantes recém-emergentes que são resistentes aos inibidores da RT comercialmente disponíveis. Por conseguinte, ainda há uma necessidade por novos inibido- res da RT do HIV, por exemplo, aqueles que alvejam a RT do HIV em ambas as cepas do tipo selvagem e a cepas mutantes do HIV. Sumário de Invenção

Por conseguinte, em uma modalidade, a presente invenção pro- porciona novos compostos inibidores da RT do HIV de Fórmula (I) ou (II): γ

ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que X e Y são independentemente O ou S;

A é -O-, -S-, NR5 ou -C(R6)2-;

D é alquileno ou alquileno substituído;

L é uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, al- quenileno ou alquenileno substituído;

R1 é carbociclila ou heterociclila;

R2 é H, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquila substituída, hidro- xialquila, alcoxialquila, alquenila, alquenila substituída, alquinila, ou alquinila substituída, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarba- moíla, dialquilcarbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilalquila, ou arilalquila substituída;

R3 é uma carbociclila ou heterociclila;

R4 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, arilalquila, arilalquila substituída;

R8 é H, -C(0)-0-alquila, -C(0)-0-(alquila substituída), - C(0)alquil-, -C(0)-(alquila substituída);

R5 é H, alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substitu- ída, acila, ou acila substituída;

cada R6 é independentemente H, alquila, hidroxila, alcóxi, ciano,

ou halo; ou

cada R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são mostra- dos ligados, formam -C(O)-, -C(S)-, -C(NR7)-, ou cicloalquila; ou

um R6, junto com R2, forma um anel heterociclila ou heterociclila substituída;

R7 é Η, alquila, alquila substituída, hidroxila, ou alcóxi;

cada W e Z é independentemente selecionado do grupo que

consiste em halo, nitro, hidroxila, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, ciano, formila, carbamoíla, alquila, alquila substituída, alquilcarbamoíla, dial- quilcarbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituí- da, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, oxido; e nem são, independentemente, números inteiros de 0 a 4;

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona no-

vos compostos inibidores da RT do HIV de fórmula (III):

γ

com a seguinte condição:

quando -D-R1-(W)m ou -D-R1(NHR8)-(W)m for:

então -A-R3(L-CN)-(Z)n ou -A-R3-(Z)n não será:

o

D

R1

-(W)m

Q

(ΪΠ)

ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que XeY são independentemente O ou S;

A é O-, -S-, NR5 ou -C(R6)2-;

D é alquileno ou alquileno substituído;

Q é halo ou alcóxi;

R1 é carbociclila ou heterociclila;

R2 é H, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquila substituída, hidro- xialquila, alcoxialquila, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarba- moíla, dialquilcarbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilalquila, ou arilalquila substituída;

R3 é carbociclila ou heterociclila;

R8 é H, -C(0)-0-alquila, -C(0)-0-(alquila substituída), -C(O)- alquil-, C(0)-(alquila substituída);

R5 é H, alquila, alquila substituída, arilalquila, ou arilalquila subs- tituída;

cada R6 é independentemente alquila, arilalquila, ou arilalquila substituída; ou

cada R6 é independentemente H, alquila, hidroxila, alcóxi, ou

halo; ou

cada R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são mostra- dos ligados formam -(CO)- ou -C(NR7)-; ou

um R6, junto com R2, forma um anel heterociclila ou heterociclila

substituída;

R7 é H, alquila substituída, hidroxila, ou alcóxi;

WeZ são, cada um, independentemente, selecionados do gru- po que consiste em halo, nitro, hidroxila, amino, acetamido, trifluoracetami- do, azido, ciano, formila, carbamoíla, alquila, alquila substituída, alquilcar- bamoíla, dialquilcarbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alqui- nila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, oxido; e

nem são independentemente números inteiros de 0 a 4; com as seguintes condições:

(a) quando D for -CH2-, R3 deve ser carbociclila, e η for 2, então R1 será heterociclila; e

(b) quando D for -CH2-, R1 será heterociclila, Q for halo, R3 será carbociclila, e η for 2, então Z não será alquila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de fórmula (I), (II) ou (III), e um veículo far- maceuticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III)1 um ou mais a- gentes ativos adicionais, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um agente farmacêutico em combinação, que compreende: uma primeira com- posição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste; e uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente ativo adicionai selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores da HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nu- cleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores da HIV integrase, ini- bidores não nucleosídeos do HCV, inibidores de CCR5, e combinações des- tes.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para inibir a transcriptase reversa do HIV, que compreende: adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente que necessite de tal tratamento.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV1 que compreende: ad- ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór- mula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente acei- tável deste, a um paciente que necessite de tal tratamento.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um

método para tratar AIDS ou Complexo Relacionado à AIDS (ARC), que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farma- ceuticamente aceitável deste, a um paciente que necessite de tal tratamento. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um

método para inibir a replicação de um retrovírus, que compreende contatar o dito retrovírus com um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, sol- vato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade da presente invenção, cada um dos métodos acima compreende ainda coadministrar uma quantidade terapêuti- ca de pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que con- siste em um ou mais compostos inibidores da HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleotídeos da transcriptase rever- sa do HIV, inibidores da HIV integrase, inibidores não nucleosídeos do HCV, inibidores de CCR5, e combinações destes. Descrição Detalhada

Agora será feita referência, em detalhes, a certas reivindicações da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acom- panhantes. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as reivindica- ções enumeradas, deverá ser entendido que elas não têm o objetivo de limi- tar a invenção a estas reivindicações. Ao contrário, a invenção tem por obje- tivo cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção conforme definida pelas rei- vindicações.

A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases são usados aqui com a intenção de ter os seguintes significados: Quando os nomes comerciais são usados aqui, os inventores pretendem incluir, independentemente, o produto do nome comercial e o(s) ingrediente(s) ativo(s) do produto de nome comercial.

De acordo com uma convenção usada na técnica,

é usada nas fórmulas estruturais aqui para mostrar a ligação que é o ponto de fixação da fração ou de um substituinte ao núcleo ou estrutura da cadeia principal.

de Fórmula (I), (II), ou (111)" significa um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou derivado fisiologicamen- te funcional deste. Similarmente, com respeito aos intermediários isoláveis, tais como, por exemplo, os compostos de fórmula (4), a frase "um composto de fórmula (número)" significa um composto desta fórmula e sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais des-

mais, secundários, terciários, ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquila po- de ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, CrC2O alquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, CrCio alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, CrC6 alquila). Exemplos de grupos alquila adequados incluem, mas sem limitação, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propil(n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s- Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1- pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila

Como usado aqui, "um composto da invenção" ou "um composto

tes.

'Alquila" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono nor- (-Ch(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3- metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3- dimethyl-2-butyla (-CH(CH3)C(CH3)3, e octila (-(CH2)7-CH3).

"Alcóxi" significa um grupo que tem a fórmula -O-alquila, na qual

um grupo alquila, conforme definido acima, é ligado à molécula parente via um átomo de oxigênio. A porção alquila de um grupo alcóxi pode ter de 1 a átomos de carbono (isto é, CrC20 haloalquila), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, CrC2 haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, CrC6 alquila). Exemplos de grupos haloalquila adequados incluem, mas sem limitação, - CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e similares.

"Alquenila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de in- saturação, isto é, dupla ligação carbono-carbono sp2. Por exemplo, um gru- po alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenila), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenila). Exemplos de grupos alquenila adequados incluem, mas sem limitação, etileno ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclo- pentila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). "Alquinila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono

normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de in- saturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono sp. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquileno), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinila). Exemplos de grupos alquinila adequados incluem, mas sem limitação, acetilênico (-G=CH), propargila (-CH2C=CH), e similares.

"Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, tendo dois centros de radical monova- Iente derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou de átomos de carbono diferentes de um alcano parente. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Tipicamente, os radicais alquileno incluem, mas sem limitação, metileno (-CH2-). 1,1-etila (-CH(CH3)-), 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,1-propila (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propila (-CH2CH(CH3)-), 1,3- propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.

"Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica tendo dois centros de radical mono- valente derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou de dois diferentes átomos de carbono de um alqueno parente. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos inclu- em, mas sem limitação, 1,2-etileno (-CH=CH-).

"Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica tendo dois centros de radical mono- valente derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou de dois diferentes átomos de carbono de um alquino parente. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos inclu- em, mas sem limitação, acetileno (-C=C-), propargila (-CH2C=C-), e 4- pentinila (-CH2CH2CH2C=C-).

"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado da remoção de um átomo de hidrogênio proveniente de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático parente. Por exemplo, um grupo arila pode ter de 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arila típicos incluem, mas sem limitação, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenila), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares.

"Arilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um áto- mo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Grupos arilalquila típicos incluem, mas sem limitação, benzila, 2-feniletan-1-ila, naf- tilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila e similares. O grupo arilalquila pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por e- xemplo, a fração alquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arila é de 6 a 14 átomos de carbono.

"Arialquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquenila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenila descritos aqui. O grupo arilalquenila pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenila é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arila é de 6 a 14 átomos de carbono.

"Arilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquini- la da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinila descritos aqui. O grupo arilalquinila pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinila é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arila é de 6 a 14 átomos de carbono. O termo "substituído" com referência a alquila, alquileno, arila,

arilalquila, heterociclila, etc., por exemplo, "alquila substituída", "alquileno substituído", "arila substituída", "arilalquila substituída", "heterociclila substitu- ída", e "carbociclila substituída" significa alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila, carbociclila, respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, independentemente, substituídos com um substitu- inte não-hidrogênio. Substituintes típicos incluem, mas sem limitação, -X, -R, -O-, =0, -OR1 -SR, -S" , -NR2, -N+R3, =NR, -CX3/ -CN1 -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR-S(=0)20\ - S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)(0R)2, - N(=0)(0R)2, -N(^O)(O )2, -N(=0)(0H)2i -N(O)(OR)(C), -C(=0)R, -C(=0)X, - C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O", -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR1 -C(O)NRR, - C(S)NRR, -C(=NR)NRR, em que cada X é, independentemente, um halogê- nio; F, Cl, Br, ou I; e cada R é, independentemente, H, alquila, arila, arilalqui- la, um heterocíclico, ou um grupo protetor ou fração pró-fármaco deste. Gru- pos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem ser também similarmente substituídos.

O termo "pró-fármaco", como usado aqui, refere-se a qualquer

composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substân- cia do fármaco, isto é, o ingrediente ativo, como resultado da(s) reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima, fotólise, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Um pró-fármaco é assim um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.

Um versado na técnica reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) devem ser selecionados de modo a proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III), que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.

"Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila, em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tais como, O, N, ou S, se o átomo de carbono do grupo alquila, que está ligado à molécula parente, for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquila, que não está ligado à molécula parente é substitu- ído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) e os grupos heteroalqui- la resultantes são, respectivamente, um éter alquílico (por exemplo, - CH2CH2-O-CH3, etc.), uma alquilamina (por exemplo, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, etc.), ou um éter tioalquílico (por exemplo, -CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono terminal do grupo alquila é substituído com um heteroá- tomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, -CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por e- xemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por exemplo, de 1 a átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de car- bono. Um grupo Ci-C6 heteroalquila significa um grupo heteroalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Heterociclo" ou "heterociclila", como usado aqui, inclui, a título de exemplo e não de limitação, aqueles heterociclos descritos por Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocvclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente os Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistrv of Heterocvclic Compounds, A Series of Monoqraphs (John Wiley & Sons, New York, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960) 82:5566. Em uma modalidade específica da in- venção, "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S). Os termos "heterociclo" ou "heterociclila" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilas substituídas inclu- em, por exemplo, anéis heterocíclicos com qualquer um dos substituintes descritos aqui, incluindo grupos carbonila.

Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não de limitação, piridila, diidroipiridila, tetraidropiridila (piperidila), tiazolila, tetraidro- tiofenila, tetraidrotiofenila oxidada com enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indoli- Ia, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4- piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetraidrofuranila, tetraidro- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octaidroisoquinolinila, azoeinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tian- trenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H- pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H- indolila, IH-indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolil, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxin- dolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis- tetraidrofuranila, e similares.

A título de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posi- ção 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.

A título de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados por nitrogênio na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2- pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1 H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipi- camente, heterociclos ligados por nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.

"Heterociclilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical hetero- ciclila (isto é, uma fração heterociclil-alquileno). Grupos heterociclilalquila típicos incluem, mas sem limitação, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1 - ila, e similares, em que a porção "heterociclila" inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocvclic Chemisrv. Aquele versado na técnica também entende- rá que o grupo heterociclila pode ser ligado à fração alquila da heterociclil alquila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono- heteroátomo, com a condição que o grupo resultante seja quimicamente es- tável. O grupo heterociclil alquila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila do grupo arilalquila é de 1 a 6 átomos de car- bono e a fração heterociclila é de 5 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilas incluem, a título de exemplo e não de limitação, heteroci- clos de 5 membros contendo enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio, tais como, tiazolilmetila, 2-tiazoliletan-1-ila, imidazolilmetila, oxazolilmetila, tiadiazolilme- tila, etc., heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigênio, e/ou nitro- gênio tais como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinil- metila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, etc.

"Heterociclilalquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipica- mente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclila (isto é, fração hetero- ciclil-alquenileno). A porção heterociclila do grupo heterociclil alquenila inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles des- critos em Principies of Modem Heterocvclic Chemistrv e a porção alquenila do grupo heterociclil alquenila inclui qualquer um dos grupos alquenila des- critos aqui. Aquele versado na técnica também entenderá que o grupo hete- rociclila pode ser ligado à porção alquenila do heterociclil alquenila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo hete- rociclil alquenila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenila do grupo heterociclil alquenila é de 1 a 6 átomos de carbo- no e a fração heterociclila é de 5 a 14 átomos de carbono.

"Heterociclilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipica- mente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo carbo- no sp, é também substituído com um radical heterociclila (isto é, fração hete- rociclil-alquinileno). A porção heterociclila do grupo heterociclil alquinila inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles des- critos em Principies of Modern Heterocvclic Chemistry, e a porção alquinila do grupo heterociclil alquinila inclui qualquer um dos grupos alquinila descri- tos aqui. Aqueles versados na técnica também entenderão que o grupo hete- rociclila pode ser ligado à porção alquinila da heterociclil alquinila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo hete- rociclil alquinila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinila do grupo heterociclil alquinila é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclila é de 5 a 14 átomos de carbono.

"Heteroarila" refere-se a uma heterociclila aromática tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não Iimitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Exemplos não Iimitativos de anéis heteroarila incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclila", incluindo piridinila, pir- rolila, oxazolila, indolila, isoindolila, purinila, furanila, tienila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, qui- nolila, isoquinolila, piridazila, pirimidila, pirazila, etc.

"Carbociclo" ou "carbociclila" refere-se a um anel saturado, par- cialmente insaturado ou aromático tendo de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm de 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente de 5 ou 6 átomos no anel. Carbo- ciclos bicíclicos têm de 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, dispostos como um sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos no anel como um sistema bicíclico [5,6] ou [6,6]. Exemplos de carbociclos mono e bicíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1- ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, cicloexila, 1-cicloexi-1-enila, 1-cicloex- 2-enila, 1-cicloex-3-enila, fenila e naftila.

"Arilheteroalquila" refere-se a uma heteroalquila conforme defini- da aqui, na qual um átomo de hidrogênio (que pode estar ligado a um átomo de carbono ou a um heteroátomo) foi substituído com um grupo arila con- forme definido aqui. Os grupos arila podem ser ligados a um átomo de car- bono do grupo heteroalquila, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquila, com a condição que o grupo arilheteroalquila resultante proporcione uma fração quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquila pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arila, -alquileno-O-alquileno-arila, - alquileno-NH-arila, -alquileno-NH-alquileno-arila, -alquileno-S-arila, alquileno-S-alquileno-arila, etc. Além disso, qualquer uma das frações alqui- Ieno nas fórmulas gerais acima pode ser ainda substituída com qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados aqui.

"Heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila, conforme defini- do aqui, no qual um átomo de hidrogênio foi substituído com um grupo hete- roarila conforme definido aqui. Exemplos não Iimitativos de heteroaril alquila incluem -CH2-piridinila, -CH2-pirrolila, -CH2-OxazoIiIa, -CH2-indolila, -CH2- isoindolila, -CH2-purinila, -CH2-furanila, -CH2-tienila, -CH2-benzofuranila, - CH2-benzotiofenila, -CH2-CarbazoIiIa, -CH2-imidazolila, -CH2-tiazolila, -CH2- isoxazolila, -CH2-pirazolila, -CH2-isotiazolila, -CH2-quinolila, -CH2-isoquinolila, -CH2-piridazila, -CH2-pirimidila, -CH2-pirazila, -CH(CH3)-piridinila, -CH(CH3)- pirrolila, -CH(CH3)-oxazolila, -CH(CH3)-indolila, -CH(CH3)-isoindolila, - CH(CH3)-PuriniIa, -CH(CH3)-furanila, -CH(CH3)-tienila, -CH(CH3)- benzofuranila, -CH(CH3)-benzotiofenila, -CH(CH3)-CarbazoIiIa, -CH(CH3)- imidazolila, -CH(CH3)-tiazalila, -CH(CH3)-isoxazolila, -CH(CH3)-pirazolila, - CH(CH3)-isotiazolila, -CH(CH3)-quinolila, -CH(CH3)-isoquinolila, -CH(CH3)- piridazila, -CH(CH3)-pirimidila, -CH(CH3)-pirazila, etc.

Os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" significam um grupo ou fração funcional dentro de uma molécula que compreende pelo menos uma ligação fósforo-carbono, e pelo menos uma dupla ligação fósforo- oxigênio. O átomo de fósforo é ainda substituído com substituintes oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Como definidos aqui, "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem moléculas com grupos funcionais ácido fosfônico, monoéster fosfô- nico, diéster fosfônico, fosfonamidato, fosfondiamidato, e fosfontioato. "Ligante" ou "ligação" refere-se a uma fração química que com- preende uma ligação covalente ou uma cadeia ou grupo de átomo que liga covalente um grupo fosfonato ou fosfinato a um fármaco. Ligantes que inclu- em tais frações tais como: unidades de repetição alquilóxi (por exemplo, po- lietilenoóxi, PEG, polimetilenooxi) e alquilamino (por exemplo, polietilenoa- mino, Jeffamine®); e éster diácido e amidas incluindo succinato, succinami- da, diglicolato, malonato e caproamida.

Opcionalmente substituído" refere-se a uma fração particular do composto de Fórmula (I), (II), ou (III) (por exemplo, um grupo arila opcional- mente substituído) refere-se a uma fração tendo 0, 1, 2, ou mais substituin- tes.

"Éster deste" significa qualquer éster de um composto no qual qualquer uma das funções -COOH é substituída por uma função -COOR, na qual a fração R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forma uma fração éster estável, incluindo, mas sem limitação, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila e derivados substituídos destes. O termo "éster deste" inclui, mas sem limitação, ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

"Sal deste" significa qualquer sal de adição de ácido e/ou de ba- se de um composto de acordo com a invenção; preferivelmente um sal far- maceuticamente aceitável deste.

"Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um com- posto que é, dentro do escopo do critério médico lógico, adequado para uso em contato com os tecidos humanos e de animais inferiores sem toxidez indevida, irritação, resposta alérgica, e similares comensuráveis com uma razão de risco/benefício razoável, geralmente solúvel ou dispersável em á- gua ou óleo, e eficaz para seu uso pretendido. Se aplicável e compatível com as propriedades químicas do composto de fórmulas (I), (II), (III), o termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Listas de sais adequados são dadas, por exemplo, por, S.M. Birge et al., em J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-9.

"Tratamento" ou "tratar" significa a administração de um compos- to ou composição, de acordo com a presente invenção, para aliviar ou elimi- nar sintomas de doença por HIV e/ou para reduzir a carga viral de um paci- ente. O termo "tratamento" ou "tratar" engloba também a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção após ex- posição do indivíduo ao vírus, mas antes do aparecimento dos sintomas da doença, e/ou antes da detecção do vírus no sangue, para prevenir o apare- cimento dos sintomas da doença e/ou para impedir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue, e a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para prevenir transmissão perinatal do HIV da mãe para o bebê, por administração à mãe antes do parto e à crian- ça nos primeiros dias de vida.

"Quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não su- perposição de imagens espelhadas, embora o termo "aquiral" refira-se às moléculas que são superponíveis sobre sua imagem espelhada. "Estereoisômeros" referem-se a compostos que têm constituição

química idêntica, mas diferem com respeito à disposição dos átomos ou gru- pos no espaço.

"Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da outra. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por e- xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e rea- tividades. Misturas de diastereômeros podem ser separadas sob procedi- mentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.

"Enantiômeros" se referem aos dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas um do outro não superponíveis.

Definições e convenções estereoquímicas usadas aqui geral- mente seguem S. N. Parker, Ed., McGraw-HiII Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-HiII Book Companv, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., Stere- ochemistrv of Oraanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Quando um composto opticamente ativo é descrito, os prefixos D e L ou R e S são usados para significarem a configuração absoluta da molécula em tor- no de seu(s) centro(s) quiral(áis). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são emprega- dos para designarem o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto tendo o prefixo (+) ou d é destrorrotatório. Para uma dada estrutu- ra química, esses estereoisômeros são idênticos exceto que eles são ima- gens espelhadas um do outro. Um estereoisômero específico pode ser tam- bém referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é fre- qüentemente denominada de uma mistura enantiomérica. Um mistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando não há estereosseleção nem esteroespecificidade em uma reação ou processo químico. O termos "mistura racêmica" e "race- mato" referem-se a uma mistura eqüimolar de duas espécies enantioméri- cas, sem atividade óptica. Grupos Protetores

No contexto da presente invenção, os grupos protetores incluem frações de pró-fármacos e grupos protetores químicos.

Grupos protetores são disponíveis, comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente empregados para impedir reações secundárias com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou mé- todos para preparar os compostos da invenção. Para a maioria, a decisão quanto a que grupos devem ser protegidos, quando se deve assim proceder, e à natureza do grupo protetor químico "PG" será dependente da química da reação contra a qual se deve proteger (por exemplo, condições ácidas, bási- cas, oxidantes, redutoras ou outras) e da direção da síntese pretendida. Os grupos PG não precisam ser, e geralmente não são, os mesmos se o com- posto é substituído com PG múltiplo. Em geral, PG será usado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou amino e para assim prevenir reações secundárias ou para de outro modo facilitar a eficá- cia sintética. A ordem da desproteção para tornar os grupos protegidos livres é dependente da direção pretendida da síntese e das condições reacionais a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem conforme estabele- cida pelo técnico.

Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos protetores para os grupos -OH (se hidroxi- Ia1 ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou de éster". Os grupos formadores de éter ou de éster são capazes de funcionarem como grupos protetores químicos nos esque- mas sintéticos estabelecidos aqui. Contudo, alguns protetores de hidroxila ou tio não são nem grupos formadores de éter nem de éster, como será en- tendido por aqueles versados na técnica, e são incluídos com amidas, con- forme discussão abaixo.

Um número bastante extenso de grupos protetores de hidroxila e de grupos formadores de amida e reações de clivagem química correspon- dentes é descrito em Protective Groups in Organic Svnthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Vide também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), que é aqui incor- porado a título de referência, na íntegra. Em particular o Capítulo 1, Protee- ting Groups: An Overview, pp. 1 -20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, pp. 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, pp. 95-117, Capítulo 4, Car- boxyl Proteeting Groups, pp. 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Proteeting Groups, pp. 155-184. Quanto aos grupos protetores para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos protetores para ácido vide Greene conforme estabelecido abaixo. Tais grupos incluem a títu- lo de exemplo e sem limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e similares. Grupos protetores formadores de éter e de éster

Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tais como ésteres de fosfonamida, ésteres de fosforotioa- to, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, tais como sulfonato, sul- fato, e suIfinato.

Metabólitos dos Compostos da Invenção

Também dentro do escopo desta invenção estão produtos meta- bólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e simi- lares do composto administrado, primariamente devido a processos enzimá- ticos. Por conseguinte, a invenção inclui compostos produzidos por um pro- cesso que compreende contatar um composto desta invenção com um ma- mífero por um período de tempo suficiente para render um produto metabóli- co deste. Tais produtos são tipicamente identificados por preparar um com- posto radiomarcado (por exemplo, C14 ou H3) da invenção, administrá-lo pa- renteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, tal como rato, camundongo, porquinho-da-índia, maca- co, ou ao homem, deixar por tempo suficiente para que o metabolismo ocor- ra, e isolar seus produtos de conversão da urina, sangue ou de outras amos- tras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados já que eles são mar- cados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligação a epí- topos sobreviventes no metabólito). As estruturas do metabólito são deter- minadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou de RMN. Em geral, a análise de metabólitos feita do mesmo modo que os estu- dos de metabolismo de fármacos convencionais bem conhecidos daqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam en- contrados, de outro modo, in vivo, são úteis em ensaios de diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo que eles não pos- suam atividade anti-infecciosa própria. Compostos de Fórmula (Π. (II), ou (III)

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compos- tos de acordo com a Fórmula (I) ou (II), conforme descritos aqui.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), A é -C(R6)2-.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), A é C(NR5)-.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

A é C(N-OR5).

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), A é C(O)-.

A é 0-.

A é -NR5

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R é arila ou heteroarila.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R0 é fenila.

10

15

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R3 é fenila e cada Z é, independentemente, selecionado do grupo que con- siste em -CN, alquila, alquila substituída, halo, e alquenila substituída.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R3-(Z)n ou R3(L-CN)-(Z)n tem as seguintes estruturas:

2 L-CN

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), cada Z é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em -CN, - CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl, e Br.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R3-(Z)n é selecionado do grupo que consiste em:

' e CH

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), cada Z é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em -CN, - CH3, -C=CH-CN, -CH2CH2CN, Cl, e Br.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II) R3-(Z)n ou R3(L-CN)-(Z)n têm as seguintes estruturas:

Z

L-CN

Br

e

CN

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R3 é fenila, R5 é H, e cada Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, alquila, alquila substituída, halo, e alquenila substituí- da.

L-CN

2 OU

Z

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), cada Z é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em -CN1 - CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN1 Cl, e Br.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), D é alquileno ou alquileno substituído.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), D é metileno.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R1 é arila ou heteroarila. Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R1 é fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, e isoxazolila.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

CN

CN R1-(W)m é: wW^

N ^J wV5Vv wYVx ITVv A Vlw wAnAw

* ' ' 'OU

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), cada W é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em halo, hidroxila, alcoxila, amino, amino substituído, amino-C(0)-alquileno-amino e sulfonamido.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R1-(W)m é selecionado do grupo que consiste em:

" -cr

F F

HN-/

OH

HN-

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R1-(W)m é: Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), cada W é, independentemente, selecionado do grupo que consiste em halo, hidroxila, alcóxi, amino, amino substituído, -amino-C(0)-alquileno-amino, e sulfonamido.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R1-(W)m é:

X ,..n^1W

OU

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), W é selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, ciano, -C(0)amino, alcóxi, hidróxi, e amino. Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R1-(W)m é selecionado do grupo que consiste em:

íí

H

Χ, CC CC Xrx Xrv

0 ι

χ

ncYYx HiN-jVyv °γγ\ VJ

N^ N^J N^J ΛΝΗζ

'e

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R1-(W)m é:

ou

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), R3 é alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, halo, ou amino.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II),

R2 é alquila. Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), X é Y são ambos O; A é -C(O)-; D é alquileno; R2 é alquila; e R3 é arila.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), X e Y são ambos O; A é -C(O)-; D é -CH2-; R1 é fenila, piridila, pirimidila, piridazila, ou isoxazolila; R2 é 2-propila; e R3 é fenila. É preferido que R1 seja 4-piridila. É também preferido que cada W seja independentemente selecio- nado do grupo que consiste em halo, hidroxila, alcóxi, amino, amino substitu- ído, -amino-C(0)-alquileno-amino, e sulfonamido. É também preferido que R1 seja fenila.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), X e Y são ambos O; A é -C(R6)2, -C(N-OR5)- ou -C(NR5)-; D é alquileno; R1 é arila ou heteroarila; R2 é alquila; e R3 é arila. Preferivelmente, R6 é -CHOH ou R6, junto com R2, forma uma heterociclila ou heterociclila substituída.

Em uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (I) ou (II), o composto é selecionado do grupo que consiste em: CN CN cf^Y

HN

CN O^N"" HN

1

-CN CT^f

ncY^Yj Ο F

f NH2

NH2 CK

,Cl HN li

NH2 Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III), R1 é heteroarila.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III), R1 é 4-piridila.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III),

m é 0.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III),

R3 é arila.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III),

R3éfenila.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III),

η é 2.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III), cada Z é independentemente halo ou alquila. Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III),

R1 é 4-piridila, m é 0, R3 é fenila, η é 2, e cada Z é independentemente halo ou alquila.

Em ainda uma outra modalidade dos compostos de Fórmula (III), o composto é selecionado do grupo que consiste em: Formulações Farmacêuticas

Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, Iigantes e similares. Formulações aquosas são preparadas na forma estéril, e quando destinadas à distribuição por administração diferente da oral será geralmente isotônica. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes, tais como aqueles estabelecidos no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), aqui incorporado a título de referência, na íntegra. Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, carboidratos tal como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxilaquil me- tilcelulose, ácido esteárico, e similares. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10.

Embora seja possível a administração dos ingredientes sozi- nhos, é preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formu- lações da invenção, tanto a de uso veterinário como a de uso humano, com- preendem pelo menos um ingrediente ativo, conforme definido acima, junta- mente com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de se- rem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamen- te inócuos ao seus recipientes.

As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de ad- ministração anteriores. As formulações podem ser convenientemente apre- sentadas em uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos da técnica da farmácia. As técni- cas e formulações são geralmente encontradas no Remington's Pharmaceu- tical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), aqui incorporado a título de referência na íntegra. Tais métodos incluem a etapa de associar o ingre- diente ativo ao veículo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por associar de modo uniforme e íntimo o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamen- te divididos ou ambos, e então, caso necessário, moldar o produto.

As formulações da presente invenção adequadas para adminis- tração oral podem ser apresentadas como unidades separadas, tais como cápsulas, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predetermi- nada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emul- são líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo pode ser também administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcional-

mente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compactação, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo na forma de escoamento livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, con- servante, tensoativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente inerte líquido. Os com- primidos podem ser opcionalmente revestidos ou entalhados e opcionalmen- te formulados de modo a proporcionar uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo.

Para administração ao olho ou a outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p, tais como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferivelmente 0,2 a 15% p/p e, mais prefe- rivelmente, 0,5 a 10% p/p. Quando formulados em forma de unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados tanto com uma base para un- guento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base para creme de óleo em água.

Se desejado, a fase aquosa da base para creme pode incluir,

por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (inclusive PEG 400) e mistu- ras destes. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um com- posto que intensifica a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores in- cluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.

A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de um modo conhecido. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (de outro modo conhecido co- mo um emulgente), ela compreende desejavelmente uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos a gor- dura e o óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído junta- mente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos o óleo e a gordura. Juntos, o(s) emulsifican- te(s) com ou sem estabilizante(s) constitui(em) a assim chamada base emul- sificante que forma a fase oleosa dispersada das formulações de creme.

Emulgentes e estabilizantes para emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween.RTM.60, Span.RTM.80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e Iauril sulfato de sódio. A escolha de óleos e gorduras adequados para a formulação é

baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme de- ve ser preferivelmente um produto não gorduroso, não formador de nódoas e lavável com consistência adequada para evitar vazamento dos tubos ou de outros recipientes. Esteres alquílicos mono e dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propile- no glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, e os três últimos são ésteres preferidos. Esses podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades re- queridas. Alternativamente, lipídios de alto ponto de fusão tais como parafina macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.

Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas contendo o in- grediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando usadas para administração oral, por e- xemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas moles e duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da técni- ca para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições po- dem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flavo- rizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente, farmaceuticamente aceitável, atóxico, são aceitá- veis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarme- Iose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegradores, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes Iigan- tes, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou goma arábica; e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido es- teárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desinte- gração e adsorção no trato gastrintestinal e assim proporcionar uma ação constante por um período mais longo. Por exemplo, um material retardador de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila so- zinho ou com uma cera pode ser empregado.

As formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como car- boximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil celulose, alginato de sódio, polivinilipirrolidona, goma de tragacanto e goma arábica, e agentes de dispersão ou agentes molhantes tal como um fosfatídeo natural (por exem- pio, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, poli(estearato de oxietileno), um produto de con- densação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode conter também um ou mais conservantes tais como n-hidróxi- benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.

Suspensões em óleo podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, tais como óleo de araquis, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos aqui, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionarem uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido as- córbico.

Pós e grânulos dispersáveis da invenção adequados para a pre- paração de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descri- tos acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavori- zantes e corantes, podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar tam- bém na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de araquis, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes ade- quados incluem gomas naturais, tais como goma arábica e goma de traga- canto, fosfatídeos naturais, tais como Iecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como monoo- leato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooletao de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um con- servante, um agente flavorizante ou um agente corante.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar na

forma de uma preparação injetável estéril tal como uma suspensão injetável, estéril, aquosa ou oleaginosa. Essa suspensão pode ser formulada de acor- do com a técnica conhecida usando-se aqueles agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados a- qui. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspen- são injetável estéril em um diluente ou um solvente parenteralmente aceitá- vel, atóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixados estéreis podem ser convencionalmente em- pregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esse propósi- to, qualquer óleo fixado suave pode ser empregado incluindo mono ou digli- cerídeos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, podem ser i- gualmente usados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com

o material de veículo para produzir uma forma de dosagem simples variará dependendo do indivíduo que está sendo tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação para liberação com o tempo, destinada à administração oral a humanos, pode conter aproximadamente de 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículo, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso.peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mili- Iitro da solução de modo que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/h pode ocorrer Formulações adequadas para administração ao olho incluem colírio em que o ingrediente ativo dissolvido ou suspenso em um veículo a- dequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O in- grediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente de 0,5 a 10%, particularmente cerca de 1,5% p/p.

Formulações adequadas para administração tópica na boca in- cluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base aroma- tizada, usualmente sacarose, goma arábica e tragacanto; pastilhas compre- endendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e gliceri- na, e sacarose; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exem- pio, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 μιτ\ (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 μιτι em in- crementos tais como 0,5 μηι, 1 μιτι, 30 μηι, 35 μπι, etc.), que é administrada por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a atingir os sacos alveolares. As formulações adequadas in- cluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Fórmulas adequa- das para administração de aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser distribuídas com outros agentes terapêuticos tais como os compostos até hoje usados no tratamento e na profilaxia de infecções conforme descrição aqui.

Formulações adequadas para administração vaginal podem es- tar presentes como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo além do ingrediente ativo tais veículos co- mo são conhecidos na técnica por serem apropriados.

Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, que tornam a formulação isotônica com a sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis a- quosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

As formulações são apresentadas em recipientes para dose uni-

tária ou para multidoses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em condição secada por congelamento (IiofiIizada) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e compri- midos do tipo descrito previamente. Formulações preferidas para dosagem unitária são aquelas contendo uma dose diária ou subdose unitária diária, como citadas aqui e acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.

Deve ser entendido que além dos ingredientes ativos particular-

mente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais da técnica que dizem respeito ao tipo de for- mulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes. A invenção proporciona ainda composições veterinárias que

compreendem pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima junto com um veículo veterinário.

Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser sólidos, líquidos ou materiais gaso- sos, os quais são, de outro modo, inertes ou aceitáveis na técnica veteriná- ria, e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essas composições veteriná- rias podem ser administradas oralmente, parenteralmente, ou por qualquer outra via desejada.

Os compostos da invenção podem ser também formulados de modo a proporcionar liberação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos freqüente ou para aperfeiçoar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Por conseguinte, a invenção também propor- ciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para liberação constante ou controlada.

A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto es- tá sendo usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, do método de distribuição, e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo clínico usando estudos de escalação de dose con- vencional. Pode-se esperar que a dose eficaz seja de cerca de 0,0001 a cer- ca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. Tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corpóreo por dia. Mais tipicamente, de cer- ca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corpóreo por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corpóreo por dia. Por exem- plo, a dose candidata diária para um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corpóreo variará de 1 mg a 1.000 mg, ou entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.

Em uma outra modalidade, o presente pedido proporcionar uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster deste farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.

Em uma outra modalidade, o presente pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster deste farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente terapêutico ativo adicional e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.

Em uma outra modalidade, o presente pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), e um ou mais agentes ativos adicionais selecionados do grupo que consiste em compostos inibido- res de HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nu- cleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de HIV integrase, ini- bidores de gp41, inibidores CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.

Em uma outra modalidade, o presente pedido proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), e pelo menos um outro agente ativo selecionado do grupo que consiste em: (1) inibidores de HIV protease selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG1859; (2) inibidores não nucleo- sídeos da transcriptase reversa do HIV selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV sele- cionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovu- dina, MIV-210, racivir, (©-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (ante- riormente HDP 99.0003); (4) inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV selecionados do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) inibi- dores de HIV integrase selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintri- carboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico do ácido caféico, derivados do éster fenetílico do ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) inibidores de gp41 selecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) inibi- dor de CXCR4, tal como AMD-070; (8) inibidor de entrada, tal como SP01A; (9) inibidor de gp120, tal como BMS-488043 e/ou BlockAide/CR; (10) inibidor de G6PD e NADH-oxidase, tal como imunitina; (11) inibidores de CCR5 se- lecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO- 140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) outros fármacos para tratamento de HIV selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA- 457 (bevirimate), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumabe), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) quaisquer combinações ou misturas dos acima.

Em uma outra modalidade, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico de combinação que compreende: uma primeira compo- sição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste; e uma se- gunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nu- cleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de HIV integrase, ini- bidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes. Vias de Administração

Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os in- gredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem a oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo a subcutânea, intramus- cular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similar. Será apreci- ado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipi- ente. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oral- mente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente. Terapia de Combinação

Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) podem ser administrados sozinhos, por exemplo, sem outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) são usados em combinação com um ou mais ingre- dientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros ingredien- tes ou agentes terapêuticos ativos são compostos inibidores de HIV protea- se, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HVI, e misturas destes.

Combinações dos compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) são tipi- camente selecionados da condição a ser tratada, reatividades cruzadas de ingredientes e fármaco-propriedades da combinação. Por exemplo, quando se está tratando uma infecção (por exemplo, HIV ou HCV), as composições da invenção são combinados com agentes antiinfecciosos (tais como aque- les descritos aqui).

Exemplos não Iimitativos de agentes antiinfecciosos adequados para combinação com os compostos de Fórmula (I), (II), ou (III) incluem: (1) inibidores de HlV-protease selecionados do grupo que consiste em ampre- navir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sa- quinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG1859; (2) inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355BS, VRX 840773, UK- 453061, e RDEA806; (3) inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, dida- nosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabi- na, alovudina, MIV-210, racivir, (©-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); (4) inibidores nucleotídeos da transcrip- tase reversa do HIV selecionados do grupo que consiste em tenofovir e ade- fovir; (5) inibidores de HIV integrase selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chi- córico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetíli- co do ácido caféico, derivados do éster fenetílico do ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) inibidores de gp41 se- lecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI- 1144; (7) inibidor de CXCR4, tal como AMD-070; (8) inibidor de entrada, tal como SP01 A; (9) inibidor de gp120, tal como BMS-488043 e/ou BIockAi- de/CR; (10) inibidor de G6PD e NADH-oxidase, tal como imunitina; (11) ini- bidores de CCR5 selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicrivi- roc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) outros fármacos para tratamento de HIV selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimate), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX- 410, KD-247, AMZ0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumabe), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) quaisquer combinações ou misturas dos acima.

E também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em uma forma de dosa- gem unitária para administração simultânea ou seqüencial como um regime simultâneo ou seqüencial. Quando administrada seqüencialmente, a combi- nação pode ser administrada em duas ou mais administrações. Coadministração de um composto da invenção com um ou ou- tros mais agentes terapêuticos ativos refere-se à administração simultânea ou seqüencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos es- tão, ambos, presentes no corpo do paciente.

Coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou depois da administração de dosagens uni- tárias de um ou mais agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administra- ção dos compostos da invenção dentre segundos, minutos, ou horas da ad- ministração de um ou mais terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose uni- tária de um composto da invenção pode ser administrada, inicialmente, se- guida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitá- ria de um ou mais agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser administrados inicialmente, seguida por administração de uma dose unitária de um com- posto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiramente, seguida, depois de um primeiro de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes tera- pêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos inicialmente, se- guida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), pela admi- nistração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapia de combinação pode proporcionar "sinergia" e "efeito

sinergístico", isto é, o efeito obtido, quando os ingredientes ativos usados jun- tos, é maior que a soma dos efeitos que resulta do uso dos compostos sepa- radamente. Um efeito sinergístico pode ser obtido quando os ingredientes ati- vos são: (1) coformulados e administrados ou distribuídos simultaneamente em uma formulação combinada; (2) distribuídos por altemação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando distribu- ídos em terapia de altemação, um efeito sinergístico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou distribuídos seqüencialmente, por exem- plo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante terapia de alternação, uma dosa- gem de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, serial- mente, ao passo que na terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administrados juntos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para inibir a RT do HIV que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade de tal tratamento.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV, compreendendo: ad- ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór- mula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente acei- tável deste, a um paciente que necessite de tal tratamento.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método, que compreende ainda coadministrar uma quantidade terapêutica de pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase rever- sa do HIV, inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibido- res de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibido- res de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para tratar AID ou Complexo Relacionado à AIDS (ARC), que com- preende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór- mula (I), (II), ou (III), ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente acei- tável deste, a um paciente que necessite de tal tratamento.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para coadministrar uma quantidade terapêutica de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), e pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV1 inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH- oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para inibir a replicação de um retrovírus que compreende contatar o dito retrovírus com um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal, sol- vato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para inibir a replicação de um retrovírus que compreende contatar o retrovírus com um composto de Fórmula (I), (II), ou (III) e pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em compostos ini- bidores de HIV protease, inibidores não nucleosídeos da transcriptase rever- sa do HIV1 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibido- res nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de HIV integra- se, inibidores de gp41, inibidores CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, II, ou Ill na preparação de um medica- mento para tratar ou prevenir infecção por HIV em um paciente.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, II, ou Ill na preparação de um medica- mento para tratar AIDS ou Complexo Relacionado à AIDS (ARC) em um pa- ciente.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, II, ou Ill na preparação de um medica- mento para inibir a replicação de um retrovírus em um paciente. Exemplos Exemplo A Esquema 1

ct^^ + HO^CH3 — a^ÒS^ α^ό^οΗ,Ε

2

Cl1

(73«) Cl-"^

I2OAc (66%) CI-^^xr^NjHjOH (73%)

4

H <»»> ° ' (57%)

BrKi

" « IfX

13

Cl

(75%)

Cl A

2,4-Dicloro-6-(3,5-dimetil-fenóxi)-5-isopropil-pirimidina (2): A uma mistura agitada de 5-isopropil-2,4,6-tricloropirimidna (1) (23,68 g, 0,105M), 3,5-dimetilfenol (12,2 g, 0,2M) em DMF anidro (200 ml_) resfriado em um banho de acetona e gelo seco (-40°C) sob atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (4,2 g, 0,105M). A temperatura reacional foi então lentamente elevada para a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi então diluída com éter, lavada com água du- as vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um produto bruto como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 28 g (90%) de um sólido branco, de p.f. de 107- 108°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40 (6H, d, J=7,0Hz), 2,35(6H, s), 3,58(1 H, m), 6,72(2H, s), 6,91(1 H, s).

4-(3-Bromometil-5-rnetil-fenóxi)-2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina

(3): Uma mistura de (2) (9,72 g, 31 mmols), NBS (5,56 g, 31 mmols), e peró- xido de benzoíla (0,756 g, 3,1 mmols) em tetracloreto de carbono (60 mL) foi refluxada por 3 horas, sob luz de lâmpada de tungstênio 500W. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e evapo- rada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (eluente, éter: hexanos (1:19)) para produzir 8 g (62%) de um sólido branco; p.f. de 98-1010C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,41(6H, d, J=7,2Hz), 2,38(3H, s), 3,59(1 H, m), 4,47(2H, s), 6,86(1H, s), 6,97(1 H, s), 7,13(1H, s).

Éster 3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzílico

do ácido acético (4): A uma solução agitada de (3) (14,4 g, 36,9 mmols) em DMF anidro (50 mL), foi adicionado acetato de sódio (6,05 g, 73,8 mmols) e a mistura foi agitada em um banho de óleo (9-100°C) durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi absorvida, lavada duas vezes com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (de 1:9 a 1:4)) para produzir 10 g (73%) de um sólido branco, p.f. 76- 77°C, RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,41(6H, d, J=7,2Hz), 2,12(3H, s), 2,39(3H, s), 3,58(1 H, m), 5,09(2H, s), 6,88(1 H, s), 6,93(1 H, s), 7,08(1 H, s). [3-(2,6-Dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-fenil]-metanol

(5): A uma solução agitada de (4) (5 g, 13,54 mmols) em THF (20 mL) à temperatura ambiente, hidróxido de lítio foi adicionado (6,49 mg, 27 mmols) seguido por água destilada (20 mL). Depois de agitação por 23 horas, THF foi removido sob vácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (de 1:4 a 1:1)) para produ- 10

15

zir 2,92 g (66%) de um sólido branco; p.f. 140-1410C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,4Hz), 1,76(1 H1 t, J=5,6Hz), 2,39(3H, s), 3,58(1 H1 m), 4,69(2H, d, J=5,6Hz), 6,84(1 H, s), 6,95(1 H, s), 7,09(1 H, s).

3,(2,6-Dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzaldeído

(6): Uma mistura de (5) (2,36 g, 7,22 mmols), PCC (1,56 g, 7,22 mmols), e Celite seco (2 g) foi agitada em diclorometano (20 mL) por 2 horas, à tempe- ratura ambiente. A mistura foi então filtrada através de um chumaço de síli- ca-gel curto e lavada com EA. O filtrado combinado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:15)) para produzir 1,71 g (73%) de um xarope amarelo páli- do; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,42(6H, d, J=7,2Hz), 2,49(3H, s), 3,61 (1H, m), 7,20(1 H, s), 7,44(1H, s), 7,62(1H, s), 10,01 (1H, s).

2,4-Dicloro-6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5-isopropil-

pirimidina (7): Uma mistura de (6) (1,71 g, 5,52 mmols), etileno glicol (0,88 mL, 15,75 mmols), e ácido p-toluenossulfônico (263 mg, 0,26 mmol) em to- Iueno (20 mL) foi refluxada por 3 horas, usando um condensador de refluxo equipado com uma armadilha de Dean-Stark. Depois de resfriamento à tem- peratura ambiente, a mistura foi diluída com EA, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:15)) para produzir 1,79 g (92%) de um xarope incolor; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,40(3H, s), 3,58(1 H, m), 3,99-4,16(4H, m), 5,82(1H, s), 6,92(1H, s), 7,03(1 H,s), 7,21(1 H,s).

2,4-Bis-benzilóxi-6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5-

isopropil-pirimidina(8): A um álcool benzílico anidro agitado (10 mL) sob at- mosfera de nitrogênio, à temperatura ambiente, foi adicionado sódio metálico (285 mg, 12,41 mois). Depois de 1 hora, (7) (1,91 g, 5,17 mmols) em álcool benzílico anidro (7 mL) foi adicionado. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissol- vido em diclorometano, filtrado através de um chumaço Celite e o chumaço foi lavado com diclorometano. O filtrado combinado foi então evaporado sob

20

25 vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:10)) para produzir 1,52 g (57%) de um xarope inco- lor; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,30(61-1, d, J=7,2Hz), 2,39(3H, s), 3,43(1 H1 m), 4,02-4,13(4H, m), 5,12(2H, s), 5,42(2H, s), 5,81(1H, s), 6,92(1H, s), 7,07(1 H, s), 7,16(1 H, s), 7,20-7,43(10H, m).

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzaldeído (9): Uma mistura inseparável (mono-benzila e di-benzila) foi obtida e levada para a nova etapa diretamente sem preparação.

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-isopropil-piridimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzaldeído oxima (10): Uma mistura inseparável (mono-benzila e di-benzila) foi obtida e levada para a próxima etapa diretamente sem preparação.

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzonitrila (11): Uma mistura inseparável (mono-benzila e di-benzila) foi obtida e levada para a próxima etapa diretamente sem separação. 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-

benzonitrila (12): O Composto 11 (2,89 g) em etanol anidro (30 ml_) foi agita- do com paládio a 10% em carbono (300 mg) sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 6 horas, a mistura foi filtrada através de chumaço Celite e o filtra- do foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorometano: metanol (95:5)) para produzir 1 g de um sólido branco; p.f. 272-275°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,06(6H, d, J=7,4Hz), 2,36(3H, s), 2,78(1 H, m), 7,33(1 H, s), 7,45(1 H, s), 7,55(1 H, s), 11,05(1 H, s), 11,34(1 H, s); m/z(EI) 285(M+).

3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi}-5-metil-benzonitrila (13): A uma solução agitada de 2-cloro-6-(p-metoxibenzilamino)-4-piridinametanol (278 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) a O0C (banho de gelo) foi adicio- nada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com diclorome- tano, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi ainda secado em alto vácuo e misturado com (12) (285 mg, 1 mmol), car- bonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmoi), iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 ml_) foi então adicionado à mistura e agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar uma espuma amarela pálida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 244 mg (45%) e um sólido branco; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,10(6H, d, J=7,0Hz), 2,32(3H, s), 2,62(1 H1 m), 3,81 (3H, s), 4,31 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,98(1 H, s), 6,24(1 H, s), 6,76(1 H, s), 6,87-6,91 (3H, m), 7,18-7,28(3H, m). Exemplo A

em acetonitrila (4 mL) e ácido acético glacial (2 mL), à temperatura ambien- te, foi adicionado CAN (412 mg, 0,7522 mmol) seguido por água destilada (2

mL). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo pa- ra dar um xarope marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:12 a 3:2)) para produzir 120 mg (75%) do Exemplo A como um sólido amarelo pálido; p.f. 227-228°C;

RMN 1H (200MHz, DMSO-de) δ 1,03(6H, d, J=6,8 Hz), 2,30(3H, s), 2,56(1 H, m), 4,62(2H, s), 6,08(1 H, s), 6,30(1 H, s), 6,33(2H, s), 7,30(1 H, s), 7,39(1 H, s), 7,54(1 H, s), 11,57(1 H, s). Exemplo B Esquema 2

A uma solução agitada do composto 13 (205 mg, 0,3761 mmol)

14

(57%) PMBH

15

Cl

α ιβ 1-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3- [1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (15): A uma solução agitada de 2-cloro-6-(p-metoxibenzilamino)-4-piridinametanol (790 mg, 2,84 mmols) em clorofórmio (28 mL) a O0C (banho de gelo), foi adi- cionada trietilamina (597 μΙ_, 4,26 mmols) seguida por cloreto de metanos- sulfonila (256 μι, 3,41 mmols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evapora- da sob vácuo. O resíduo foi ainda secado em alto vácuo e misturado com (14) (945 mg, 2,84 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (392 mg, 2,84 mmols), e iodeto de lítio (381 mg, 2,84 mmols). DMF anidro (15 mL) foi então adicionado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambien- te. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrada através de chumaço Celite, e o chumaço foi Ia- vado com diclorometano. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 963 mg (57%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(6H, d, J=7,0Hz), 2,30(3H, s), 2,72(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,93-4,06(4H, m), 4,30(2H, d, J=5,4Hz), 4,67(2H, s), 5,04(1 H, t, J=5,4Hz), 5,67(1 H, s), 5,96(1 H, s), 6,36(1H, s), 6,57(1H, s), 6,79(1H, s), 6,85(2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (1H, s), 7,22(2H, d, J=8,4Hz), 9,01 (1H, s).

3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi}-5-metil-benzaldeído (16): Uma mistura de (15) (908 mg, 1,53 mmol), PPTS (77 mg, 0,31 mmol), e água (7 gotas) em acetona (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 3 horas. De- pois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 350 mg (50%) de uma espu- ma branca; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(6H7 d, J=6,8Hz), 2,40(3H, s), 2,68(1 H, m), 3,80(3H, s), 4,29(2H, d, J=5,4Hz), 4,72(2H, s), 5,02(1 H, t, J=5,4Hz), 6,01 (1H, s), 6,26(1 H, s), 6,85-6,89(3H, m), 7,09(1 H, s), 7,21- 7,27(2H, m), 7,40(1 H, s), 8,98(1 H, s), 9,89(1 H, s). 3-(3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2/6-dioxo-1,2,3/6-tetraidro^irimi

(17): A uma solução agitada de (16) (335 mg, 0,611 mmol) e cianometilfos- fonato de dietila (104 μΙ_, 0,64 mmol) em THF (10 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado t-butóxido de potássio (151 mg, 1,34 mmol). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com EA, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para pro- duzir 243 mg (70%) de uma espuma branca: RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,10(6H, d, J=6,8Hz), 2,32(3H, s), 2,68(1 H, m), 3,78(3H, s), 4,30(2H, d, J=5,2Hz), 4,68(2H, s), 5,23(1 H, t, J=5,2Hz), 5,82(1 H, d, J=16,6Hz), 6,05(1 H, s), 6,21 (1H, s), 6,62(2H, s), 6,84-6,90(2H, m), 6,97(1 H, s), 7,18-7,27(3H, m), 9,63(1 H, s).

Exemplo Β: A uma solução agitada de (17) (220 mg, 0,38 mmol) em acetoni- trila (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CAN (422 mg, 0,77 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Depois de 25 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um xarope marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:1)) para produzir 154 mg (88%) do Exemplo B como um sólido amarelo pálido; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,11(6H, d, J=7,0 Hz), 2,29(3H, s), 2,71 (1H, m), 4,73(2H, s), 5,91(1 H, d, J=16,6Hz), 6,16(1 H, s), 6,29(1 H, s), 6,70(1 Hi s), 6,75(1 H, s), 7,02(1 H, s), 7,32(1 H, d, J=16,6Hz). Exemplo C

Esquema 3

2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3,5-dimetil- fenóxi)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (19): A uma solução agitada de 2- cloro-6-(p-metoxibenzi!amino)-4-piridinametanol (278 mg, 1 mmol) em cloro- fórmio (10 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução a- quosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi ainda secado em alto vácuo e misturada com (18) (274 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmmol). DMF anidro (5 mL) foi então adicionado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em me- tanol-diclorometano (1:9), filtrada através de chumaço Celite, e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela pálida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexa- nos (7:1)) para produzir 260 mg (48%) de um sólido branco; p.f. 223-225°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(6H, d, J=6,8Hz), 2,26(6H, s), 2,74(1 H, m), 3,79(3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,4Hz), 4,67(2H, s), 5,01 (1H, t, J=5,4Hz), 6,05(1 H, s), 6,35(1 H, s), 6,40(2H, s), 6,74(1 H, s), 6,83-6,88(2H, m), 7,20- 7,27(2H, m), 8,87(1 H, s). Exemplo C

A uma solução agitada do (19) (226 mg, 0,4232 mmol) em ace- tonitrila (4 mL) e ácido acético glacial (2 mL) à temperatura ambiente, foi adi- cionado CAN (464 mg, 0,8464 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, seca- da com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um xarope amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em co- luna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:2 a 1:1)) para produzir 123 mg (70%) do Exemplo C como um sólido branco; p.f. 238-239°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=6,9 Hz), 2,29(6H, s), 2,77(1 H, m), 4,72(4H, s), 6,29(1 H, s), 6,38(1 H, s), 6,46(2H, s), 6,76(1 H, s), 9,43(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 414,145869, Encontrado 414,144933, Exemplo D

p-OH

22

CH3NHi HkN"

-C/V γ — -CH3

(91%) H3CHNvvJ l

F D

1-(2,6-Diflúor-piridÍn-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-isopropil- 1H-pirimidina-2,4-diona (22): A uma solução agitada de (2,6-Diflúor-piridin-4- il)-metanol (870 mg, 6 mmols) em clorofórmio (30 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trietilamina (1,26 mL, 9 mmols) seguida por cloreto de meta- nossulfonila (540 μΙ_, 7,2 mmols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapo- rada a vácuo para dar (21). O resíduo foi ainda secado em alto vácuo e mis- turado com (20) (1,7 g, 6 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (816 mg, 6 mmols), iodeto de lítio (804 mg, 6 mmols). DMF anidro (30 mL) foi en- tão adicionado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela clara. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:2 a 1:1)) para produzir 1,07 g (43%) de um sólido branco; p.f. 185-187°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,10(3H, d, J=6,9 Hz), 1,19(3H, d, J=6,9Hz), 2,20- 2,37(7H, m), 4,63(1 H, d, J=16,9Hz), 4,82(1 H, d, J=16,9Hz), 6,48(2H, s), 7,25(1 H, s), 7,34(2H, s), 9,24(1H, s); HRMS(EI) Calculado, 413,155098, En- contrado 413,154694.

Exemplo D: A uma bomba de aço de 100 mL, foram coiocados (22) (372 mg, 10

0,9 mmol), cloridrato de metilamina (607 mg, 9 mmols), trietilamina (1,25 mL, 9 mmols) e metanol (15 mL). A mistura foi então aquecida por 5 horas em um banho de óleo (100~120°C). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, evaporada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 348 mg (91%) do composto 4 como um sólido branco; p.f. 204-205°C, RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,9Hz), 1,22(3H, d, J=6,9Hz), 2,30- 2,39(7H, m), 2,77(3H, d, J=SlIHz), 4,12(1H, d, 1=16,2Hz), 4,74(1 H, q, J=5,1Hz), 4,95(1 H, d, J=16,2Hz), 5,79(1 H, s), 5,85(1 H1 s), 7,27(1 H, s), 7,37(2H, s), 9,56(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 424,191069, Encontrado 424,191074, Exemplo E Esquema 5

HsCSo

"1V^ci + NCH*

25 ÇH.

,CT^vBf (74%) 24

BrHjC^^Br

(72%)

H3

CHa

A

23

HjCs N

H9C-O^wn 26

(87%) !H,

Br

(89*)

CH3

PH3

(80%)

29

>ΟΗϊ (17%)

CH2CI

(35%)

H

ySo

Ssr=

CH3

(70%)

1-Bromo-3-bromometil-5-metil-benzeno (23): A mistura de 3,5- dimetilbromobenzeno (80,25 g, 0.43M), NBS (77 g, 0.43M), e peróxido de benzoíla (5,2 g, 0,021 M) em tetracloreto de carbono (400 mL) foi refluxada durante 3 horas, sob luz de uma lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar um sólido branco, que foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, hexano) para produzir 82 g (72%) de um sólido branco; p.f. 46-47°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,32(3H, s), 4,38(2H, s), 7,12(1H, s), 7,25(1 H, s), 7,33(1H, s).

(3-Bromo-5-metil-fenil)-acetonitrila (24): A um frasco equipado

com funil adicional, foi colocado cianeto de potássio (29,6 g, 0,45M) e água destilada (30 ml_). A mistura foi aquecida até 70°C em um banho de óleo. Com agitação, (23) (80 g, 0,3M) em etanol (150 mL) foi então adicionado, gota-a-gota, por 1 hora através do funil de adição. Depois de a adição ter sido completada, a mistura foi refluxada por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, éter foi adicionado à mistura. A mistura foi la- vada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapora- da a vácuo para dar um resíduo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:3)) para produzir 47 g (74%) de um óleo marrom-claro; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,33(3H, s), 3,68(2H, s), 7,08(1 H, s), 7,28(1 H, s), 7,29(1 H, s).

(3-Bromo-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- acetonitrila (26): A uma mistura agitada de (25) (47,63 g, 0,22M) e (24) (42 g, 0,2M) em DMF anidro (220 mL) em banho de água gelada sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (16 g, 0,4M). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:7)) para produzir 68 g (87%) de um sólido branco; p.f. 123-124°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(3H, d, J=6,9Hz), 1,15(3H, D, J=6,9Hz), 2,32(3H, s), 2,97(1 H, m), 4,00(3H, s), 4,01 (3H,s), 5,34(1 H, s), 7,14(1H, s), 7,28(1 H, s), 7,31(1H, s),

(3-Bromo-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- metanona (27): A uma solução agitada de (26) (40 g, 0,1M) em DMF anidro (300 mL) em banho de água sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de sódio a 60% (4,92 g, 0,12M) foi adicionado em porções. Depois de 30 minutos, oxi- gênio gasoso foi borbulhado na mistura reacional por 2 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 34,6 g (89%) de um sólido branco; p.f. 122-123°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,17(6H, d, J=7,1Hz), 2,36(3H, s), 2,77(1 H, m), 3,92(3H, s), 4,05(3H, s), 7,54-7,56(2H, m), 7,75(1 H, m).

6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (28): Composto (27) (34,6 g, 91 mmols) foi refluxado com HCI concentrado (200 mL) por 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com água gelada e hexano, e secado em alto vácuo para produzir 30 g (94%) de um sólido branco; p.f. 266-267°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,05(6H, d, J=6,8Hz), 2,26(1 H, m), 2,40(3H, s), 7,82(2H, s), 7,93(1 H, s), 11,02(1 H, s), 11,17(1 H, s).

2-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (29): A uma mistura

de 24,6-Dimetil-piridin-2-ilamina (24,4 g, 0,2 mol) e anidrido ftálico (29,6 g, 0,2 mol) em tolueno (160 mL), foi adicionada trietilamina (2,8 mL, 0,02 mol). A mistura foi refluxada por 5 horas. Depois de resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi suspenso em anidrido acético (250 mL). A mistura foi então aquecida para refluxar até que o sólido se dissolvesse por completo. Depois de resfriamento para a tempe- ratura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um sólido branco. O produto bruto foi então purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorometano: EA (9:1)) para produ- zir 24,9 g (50%) de um sólido branco; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,38(3H, s), 2,56(3H, s), 7,02(1 H, s), 7,06(1 H, s), 7,74-7,95(4H, m).

2-(4-Clorometil-6-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (30): Uma mistura de (29) (2,52 g, 10 mmols), N-clorossucinimida (1,6 g, 12 mmols), e peróxido de benzoíla (1,21 g, 5 mmols) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi refluxada por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambi- ente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resido foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorometano: EA(95:5)) para produzir 493 mg (17%) de um sólido amarelo; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,63(3H7 s), 4,48(2H7 s), 7,27(1 H, s), 7,28(1 H, s), 7,76- 7,98(4H, m); m/z(EI) 286(M+).

2-{4-[6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il}-isoindol-1,3-diona (31): A uma mis- tura de (28) (351 mg, 1 mmol), (30) (287 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol), foi adi- cionado DMF (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:2 a 1:1)) para produzir 211 mg (35%) de um sólido branco; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=7,2Hz), 1,20(31-1, d, J=7,2Hz), 2,17-2,40(4H, m), 2,47(3H, s),4,49(1 H, d, J=16,0Hz), 5,15(1H, d, J=16,0Hz), 6,84(1H, s), 6,91 (IH, s), 7,36(1 H, s), 7,53(1 H, s), 7,61 (1H, s), 7,77-7,96(4H, m), 9,30(1 H, s).

em etanol (5 mL), foi adicionada uma solução aquosa 4M de hidróxido de sódio (0,5 mL). A mistura foi refluxada por 5 horas. Depois de resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (eluente, diclorometano:metanol(95:5)) para produzir 116mg (70%) do Exemplo E como um sólido amarelo; p.f. 261- 262°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=7,0Hz), 1,21(3H, d, J=7,0Hz), 2,17-2,40(7H, m), 4,23(1 H, d, J=16,1Hz), 4,45(2H, s), 5,09(1 H, d, J=16,1Hz), 5,97(1 H, s), 6,05(1 H, s), 7,35(1 H, s), 7,54(1 H, s), 7,73(1 H, s), 9,50(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 470,093788, Encontrado 470,095352, Exemplo F Esquema 6

Exemplo Ε: A uma solução agitada de (31) (211 mg, 0,35 mmol)

F

F Exemplo F: A uma solução agitada de 2,6-diflúor-4-piridinametanol (435 mg, 3 mmols) em clorofórmio (30 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trieti- Iamina (630 μΙ_, 4,5 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (270 μι, 3,6 mmols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com dicloro- metano, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, se- cada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar (21). O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo e misturado com (32) (891 mg, 3 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (408 mg, 3 mmmols), iodeto de lítio (402 mg, 3 mmols). DMF anidro (15 mL) foi então adicionado à mistura e agitado durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite e evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela clara. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2)) para produzir 443 mg (32%) do composto 6 como um sólido branco; p.f. 227-229°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,6Hz), 1,25(3H, d, J=6,6Hz), 2,23 (1H, m), 2,47 (3H, s), 4,76 (2H, s), 6,55 (2H, s), 7,76 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,67(1 H, s); m/z(EI) 424(M+); HRMS (El) Calculado, 424,134697, Encontrado 424,135406,

A preparação do Composto 32 está descrita na seção que des-

creve a preparação do Exemplo DC. Exemplo G Esquema 7

o

33

34

32

(2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-metanol (33): A uma solução agitada do ácido cloro-6-metil-isonicotínico (2 g, 111,65 mmols) em THF anidro (40 mL) resin- ada em um banho de gelo, foi adicionado o complexo 1M de borano-sulfeto de metila (6 mL, 60 mmols). Depois de 1 hora, a mistura foi agitada por 48 horas, à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e HCI concentrado (18 mL) foi adicionado e agitado por 30 minutos. A mistu- ra foi então basificada por adição de NaOH aquoso a 50% (15 mL). O produ- to foi extraído com diclorometano, secado com carbonato de potássio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, metanokdiclorometano (5:95)) para pro- duzir 1,3 g (71%) de um sólido amarelo pálido; p.f. 112-113°C; RMN 1H (200 MHz1 CDCI3) δ 2,26(1 Η, t, J=5,4 Hz), 2,52(3H, s), 4,70(2H, d, J=5,4Hz), 7,15(1 H, s), 7,16(1 H, s); m/z(EI) 157(M+).

Exemplo G: A uma solução agitada de (33) (315 mg, 2 mmols) em clorofórmio (20 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trietilamina (420 μί, 3 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (180 μί, 2,4 mmols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com diclorometa- no, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar (34), que foi então misturada com (32) (594 mg, 2 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (276 mg, 2 mmols), iodeto de lítio (268 mg, 2 mmols). DMF anidro (10 mL) foi então adicionado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dis- solvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela clara. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexa- nos (1:2)) para produzir 378 mg (43%) do Exemplo G como um sólido bran- co; p.f. 205-206°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=7,0 Hz), 1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,18(1 H, m), 2,40(3H, s), 2,43(3H, s), 4,35(1 H, d, J=16,1 Hz), 5,15(1 H, d, J=16,1Hz), 6,71(1H, s), 6,74(1H, s), 7,68(1H, s), 7,69(1 H, s), 7,82(1 H, s), 8,64(1 H, s); m/z(EI) 436(M+); HRMS(EI) Calculado, 436,130003, Encontrado 436,13021. Exemplo H Esquema 8

CH3 CH2Br CH2OBz CH2OH

ρ-Ό (28%)*' (79%)" (94%) ' F>0

36 37

4-Bromometil-2-flúor-piridina (35): A mistura de 2-Flúor-4-metil- piridina (10 g, 90 mmols), N-bromosuccinimida (19,2 g, 108 mmols) e peróxi- do de benzoíla (2,18 g, 9 mmols) em tetracloreto de carbono (100 ml_) foi refluxado por 5 horas sob a luz de uma lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:9)) para produzir 4,85 g (28% de um óleo marrom pálido; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 4,40 (2H, s), 6,95 (1H, m), 7,19 (1H, m), 8,18 (1H, d, J=5,2Hz); m/z(EI): 189(M+), 191(M+2+).

Éster 3-flúor-piridin-4-ilmetílico do ácido benzóico (36): A mistura de 4-Broometil=2=flúor-piridina (35) (4,85, 25,5 mmols) e benzoato de sódio (5,51 g, 38,25 mmols) em DMF (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Éter foi então adicionado e a mistura foi lavada com água, se- cada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexano (1:4)) para produzir 4,68 g (79%) de um óleo incolor; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 5,41 (2H, s), 7,11(1 H, m), 7,45-7,66(3H, m), 8,08- 8,12(2H, m), 8,23(1 H, d, J=5,4Hz); m/z(EI): 231 (M+).

(2-Flúor-piridin-4-il)-metanol (37): A uma solução agitada de és- ter 2-flúor-piridin-4-ilmetílico do ácido benzóico (36) (5,536 g 19,62 mmols) em metanol anidro (40 mL) resfriada em banho de gelo, foi adicionado metó- xido de sódio (1,06 g, 19,62 mmols). Depois de agitação por 30 minutos, clo- reto de amônio em excesso foi adicionado à mistura. A mistura foi então e- vaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-bgel (eluente, éter:hexano (1:1)) para produzir 2,34 g (94%) de um só- lido branco; p.f. 70-71°C, RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 2,40(1 Η, t, J=4,0Hz), 4,78(2H, d, J=4Hz), 6,97(1 H1 s), 7,15(1H, m), 8,15(1H, d, J=5,0Hz); m/z(EI): 127(M+).

Exemplo Η: A uma solução agitada de (2-Flúor-piridin-4-il)- metanol (37) (381 mg, 3 mmols) em clorofórmio (30 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trietilamina (630 μ1_, 4,5 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (270 μΙ_, 3,6 mmols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistu- ra foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio, aquoso, saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi ainda secado em alto vácuo para proporcionar éster 2- flúor-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (38). Um frasco foi carre- gado com éster 2-flúor-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (38) do acima, 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5- metil-benzonitrila (32) (891 mg, 3 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (408 mg, 3 mmols), e iodeto de lítio (402 mg, 3 mmols). DMF anidro (15 mL) foi então adicionado à mistura e agitada por 5,5 h à temperatura ambi- ente. A mistura foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em meta- nol-diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela pálida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanokclorofórmio (2:98)) para produzir 366 mg (30%) do Exemplo H como uma espuma ama- rela pálida, que foi recristalizada de clorofórmio-éter para dar um sólido branco; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 1,12(3H, d, J=6,8Hz), 1,23(3H, d, J=6,8Hz), 2,25(1 H, m), 2,42(3H, s), 4,66(1 H, d, J=16,7Hz), 4,93(1 H, d, J=16,7Hz), 6,61 (1 H,s), 6,90(1H, d, J=5,3Hz), 7,71(2H, s), 7,91(1 H, s), 8,04(1 H, d, J=5,3Hz), 9,44(1 H, s); m/z(EI): 406(M+); HRMS(EI) Calculado, 406,144104, Encontrado 406,144119, Exemplo 1 Esquema 9 Ci

(80%)

Bni

(82%) BnO'

^A1

CN

39

40

'CN

2,4-Bis-benzilóxi-6-cloro-5-etil-pirimidina (39): A uma solução agitada de álcool benzílico (80 mL) em banho de água, foi adicionado sódio metálico (2,17 g, 94,6 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. Depois de com- pletada a reação do sódio metálico, a mistura foi resfriada em banho de gelo e 2,4,6-Tricloro-5-eitl-pirimidina (10,6 g, 49,6 mmols) foi adicionada em por- ções. Depois de agitação por 30 minutos em banho de gelo, a mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Excesso de álcool benzílico foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado sob vácuo para dar um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (4:96)) para dar 14 g (80%) de um sólido branco; p.f. 53-54°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, t, J=7,4Hz), 2,70(2H, q, J=7,4Hz), 5,41 (2H, s), 5,45(2H, s), 7,34- 7,53(1 OH, m); m/z(EI): 354(M+).

3-[(2,6-Bis-benzilóxi-5-etil-pirimidin-4-il)-ciano-metil]-5-metil-

benzonitrila (40): A uma mistura agitada de 2,4-Bis-benzilóxi-6-cloro-5-etil- pirimidina (39) (9,89 g, 27,87 mmols) e 3-Cianometil-5-metil-benzonitrila (4,15 g, 26,55 mmols) em DMF anidro (50 mL) em um banho de água gelada sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (2,34 g, 58,4 mois). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada com solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e recristalizado de diclorometano-hexano para produzir 10,3 g (82%) de um sólido amarelo pálido; p.f. 139-1410C; RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ 1,00(3H, t, J=7,6Hz), 2,37(3H, s), 2,52-2,58(2H, m), 5,29(1 H, s), 5,49(4H, s), 7,27-7,50(10H, m); m/z(EI): 474(M+).

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-etil-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila (41): A uma solução agitada de 3-[(2,6-Bis-benzilóxi-5-etil- pirimidin-4-il)-ciano-metil]-5-benzonitrila (40) (10 g, 21,1 mmols) em DMF anidro (80 ml_) em banho-maria sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (869 mg, 21,7 mmols). Depois de 30 minutos, oxigênio gasoso foi borbulhado na mistura recional por 5 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e recristalizado de diclorometano- hexano para produzir 8 g (80%) de um sólido branco; p.f. 123-124°C; RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ 1,09(3H, t, J=7,4Hz), 2,43(3H, s), 2,50(2H, q, J=7,4Hz), 5,35(2H, s), 5,50(2H, s), 7,27-7,46(10H, m), 7,67(1 H,s), 7,87(1 H, s), 7,92(1 H, s); m/z(EI): 463(M+).

3-(5-Etil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila (42): 3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-etil-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila (41) (4,5 g, 9,7 mmols) em etanol anidro (30 mL) e THF (30 mL) foram agitados com paládio a 10% em carbono (250 mg) sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 1,5 h, a mistura foi filtrada através de chumaço Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, clorofórmio: metanol (95:5)) para produzir 2,3 g (84%) de um sólido branco; p.f. 253-254°C; RMN 1H (200 MHz, DMSOd6) δ 0,84(3H, t, J=7,0Hz), 1,96(2H, q, J=7,0Hz), 2,45(3H, s), 8,06(1 H, s), 8,11(1 H1 s), 8,33(1 H, s), 11,05(1 H, s), 8,28(1 H, s); m/z(EI): 283(M+).

Exemplo I: A um frasco contendo Éster 2-flúor-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (38) (1 mmol), 3-(5-Etil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (42) (283 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol) foi adicionado DMF (5 mL) e agitado durante a noite, à tempe- ratura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e eva- porado sob vácuo para dar uma espuma amarela clara. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, meta- nol:clorofórmio (2:98) para produzir 154 mg (39%) do composto 9 como um sólido branco; p.f. 171-172°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,96(3H, t, J=7,4 Hz), 1,97(1 H, br, s), 2,25(1 H, br, s), 2,42(3H, s), 4,82(2H, br, d), 6,67(1 H, s), 6,92(1 H, d, J=3,8Hz), 7,71 (IH, s), 7,78(1 H, s), 7,96(1 H, s), 8,02(1 H, d, J=5,4Hz), 10,31 (1H, s); m/z(EI): 392 (M+).

Exemplo J Esquema 10

isopropila-2,6-dioxo-1 ^,S.e-tetraidro-pirimidin-^ilóxO-õ-metil-feniO-acrilonitrila (45): A um frasco contendo Éster flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4- ilmetílico do ácido metanossulfônico (44) (1 mmol), 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (43) (311 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) foi adicionado DMF anidro (5 mL) e agitado durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dis- solvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite, e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar uma espuma amarela pálida. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexano (1:2). A fração de Rf=O,19 foi coletada) para produzir 255 mg (46%) de uma espuma branca; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,10 (6H, d,

(70%)

3-(3-{3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- J=6,9Hz), 2,32(3H, s), 2,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,5Hz), 4,73(2H, s), 5,02(1 H, t, J=5,5Hz), 5,81 (1H, d, J=16,6Hz), 5,85(1 H, s), 5,98(1 H, s), 6,64(2H, s), 6,86-6,89(2H, m), 6,98(1 H, s), 7,20-7,24(3H, m), 8,98 (1H,s).

A preparação do Composto 44 está descrita na seção que des- creve a preparação do Exemplo DC.

Exemplo J: A uma solução agitada da [3-(3-{3-[2-Flúor-6-(4- metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidin-4-ilóxi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (45) (166 mg, 0,2987 mmols) em acetonitrila (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado CAN (327 mg, 0,5975 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magné- sio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo para dar um xarope marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluen- te, EA:hexano (1:1) para produzir 91 mg (70%) do Exemplo J como um sóli- do amarelo pálido; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3) δ: 1,12(6H, d, J=7,0Hz), 2,35(3H, s), 2,71 (1H, s), 4,76(2H, s), 5,90(1 H, s), 5,94(1 H, d, J=16,8Hz), 6,10(1 H, s), 6,73(1 H, s), 6,78(1 H, s), 7,04(1 H, s), 7,33(1 H, d, J=16,8Hz); m/z(L/C/Massa, El): 436(M+H+). Exemplo K Esquema 11

46

47

50

52

51

(50%) 1-Bromometil-3-cloro-5-metil-benzeno (46). A mistura de 1- Cloro-3,5-dimetil-benzeno (32 g, 0,23 mol) e N-bromossucinimida (40,5 g, 0,23M) em tetracloreto de carbono (400 mL) foi refluxada por 3 horas sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, he- xano) para produzir 33 g (68%) de um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 2,32(3H, s), 4,39(2H, s), 7,10(2H, s), 7,18(1 H, s).

(3-Cloro-5-metil-fenil)-acetonitrila (47): A um frasco equipado com funil adicional foram colocados cianeto de potássio (29,6 g, 0,45 mol) e água destilada (55 mL). A mistura foi aquecida para 70°C em um banho de óleo. Com agitação, 1-Bromometil-3-cloro-5-metil-benzeno (46) (35 g, 0,16 mol) em etanol (180 mL) foi então adicionado, gota-a-gota, durante 1 hora através do funil de adição. Depois de a adição ter sido completada, a mistura foi refluxada por 8 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambi- ente, éter foi adicionado à mistura. A mistura foi lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexa- no (1:9)) para produzir 20 g (77%) de um óleo marrom pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 2,31 (3H, s), 3,66 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,09(2H, s).

(3-Cloro-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- acetonitrila (48): A uma mistura agitada de 4-Cloro-5-isopropil-2,6-dimetóxi- pirimidina (23,8 g, 0,11 mol) e (3-Cloro-5-metil-fenil)-acetonitrila (47) (16,6 g, 0,1 mol) em DMF anidro (200 mL) em um banho de água gelada sob atmos- fera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (8,8 g, 0,22 mol). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:10)) para produzir 24 g (69%) de um sólido branco, p.f. 105-106°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 1,11(3H, d, J=7,1Hz), 1,15(3H, d, J=7,1Hz), 2,32(3H, s), 3,00(1 H, m), 4,00(3H, s), 4,02(3H, s), 5,33(1 H, s), 7,10-7,16(3H, m). (3-Cloro-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- metanona (49): A uma solução agitada de (48) (7,56 g, 21,88 mmols) em DMF anidro (100 mL) em banho de água sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (1,05 g, 26 mmols). Depois de 30 minutos, oxigênio gasoso foi borbulhado na mistura reacional por 4 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:4)) para produzir 5,87 g (80%) de um sólido branco, p.f. 119-120°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 1,19(61-1, d, J=7,1 Hz), 2,38(3H,m s), 2,80(1 H, m), 3,93(3H, s), 4,06(3H, s), 7,40-7,61 (3H, m).

6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (50): (3-Cloro-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanona (49) (3,4 g, 10 mmols) foi refluxada com HCI concentrado (35 mL) por 4 ho- ras. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com água gelada e hexano, e secado em alto vácuo para produzir 3 g (97%) de um sólido branco, p.f. 254-255°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD) δ: 1,17(6H, d, J=6,9Hz), 2,25-2,45(4H, m), 7,50- 7,71 (3H, m); HRMS(EI): Calculado 306,077120, Encontrado 306,076851.

2-Cloro-4-metil-pirimidina (51): A uma mistura agitada de 4-Metil- pirimidin-2-ol (29,3 g, 0,2 mol) em oxicloreto de fósforo(lll) (200 mL) foi adi- cionada N,N-dietilanilina (31,8 mL, 0,2 mol). A mistura foi refluxada por 6 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e éter foi adicionado ao resíduo. A camada de éter foi retirada, lavada com solução aquosa saturada de hidróxido de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:1)) para produzir 18 g (69%) de um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,55(3H, s), 7,14(1 H, d, J=4,6Hz), 8,47(1 H, d, J+4,6Hz).

2-Cloro-4-clorometil-pirimidina (52): A mistura de 2-Cloro-4-metil- pirimidina (51) (6,48 g, 50 mmols), N-cloro succinimida (8,0 g, 60 mmols), e peróxido de benzoíla (2,42 g, 10 mmols) em tetracloreto de carbono (100 mL) foi refluxada por 22 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambi- ente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:2)) para produzir 3,3 g (40%). RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 4,57(2H, s), 7,50(1 H, d, J=5,2Hz), 8,65(1 H, d, J=5,2Hz).

Exemplo Κ: A uma mistura de 2-Cloro-4-clorometil-pirimidina (52) (492 mg, 3 mmols), 6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina- 2,4-diona (50) (919,5 mg, 3 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (414 mg, 3 mmols), e iodeto de Iftio (402 mg, 3 mmols), foi adicionado DMF (15 mL) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexano (1:2)) para produzir 653 mg (50%) do Exemplo K como um sólido âmbar. p.f. 219-222°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 1,18(3H, d, J=7,0Hz), 1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,29(1 H, m), 2,41 (3H, s), 4,68(1 H, d, J=17,2Hz), 4,99(1H, d, J=7,2Hz), 7,10(1H, d, J=5,0Hz), 7,44(1 H, s), 7,59(1 H, s), 7,67(1 H, s), 8,48(1 H, d, J=5,0Hz), 9,28(1 H, s); HRMS(EI): Calculado 432,076023, Encontrado 432,075596. Exemplos L, Μ, Ν, O, P, Q, e R Esquema 12

5-ter-Butil-6-hidróxi-1H-pirimidina-2,4-diona (53): A uma solução

agitada de etóxido de sódio (preparado a partir de 2,55 g de sódio, 110 mmols) em etanol (60 mL), foi adicionado ter-butilmalonato de dietila (20 g, 92 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo. Uréia (5,83 g, 97 mmols) em etanol quente (50 mL) foi adicionada e a mistura foi refluxada por 6 horas. A mistura foi então evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (80 mL). A solução foi lavada com éter e a camada aquosa foi resfriada em banho de gelo e acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada e n-hexano, e secado sob vácuo para dar 8,22 g (48%) de um sólido branco, p.f. 247-248°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-de) δ 1,00(9H, s), 2,83(1 H, s), 11,11 (2H, s).

5-ter-Butil-2,4,6-tricloro-pirimidina (54): A oxicloreto de fósforo (75 mL) agitado, foram adicionadas 5-ter-Butil-6-hidróxi-1H-pirimidina-2,4- diona (8 g, 43,43 mmols) e Ν,Ν-dietil anilina (14,2 mL, 86,86 mmols). A mis- tura foi refluxada por 23 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambi- ente, a mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi vertido em gelo pica- do para dar um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com água ge- lada várias vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:9)) para produzir 10 g (69%) de um sólido branco, p.f. 58-59°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ: 1,66(9H, s). 2,4-Bis-benzilóxi-5-ter-butil-6-cloro-pirimidina (55): A um álcool

benzílico anidro agitado (80 mL), foram adicionados pedaços de sódio metá- lico (1,73 g, 75 mmols). Depois de completada a reação, a mistura foi resfri- ada em um banho de gelo e 5-ter-Butil-2,4,6-tricloro-pirimidina (9 g, 37,5 mmols) foi adicionada. Depois de 1 hora, a mistura foi agitada para a tempe- ratura ambiente durante a noite e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvi- do em acetato de etila, lavado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:19)) para produ- zir 13 g (90%) de um sólido branco, p.f. 96°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,50(91-1, s), 5,37(2H, s), 5,1 (2H, s), 7,34-7,46(10H, m).

3-[(2,6-Bis-benzilóxi-5-ter-butil-pirimidin-4-il)-ciano-metil- benzonitrila (56): A uma mistura agitada de 2,4-Bis-benzilóxi-5-ter-butil-6- cloro-pirimidina (3,8 g, 10 mmols) e 3-ciano-5-metilfenil acetonitrila (1,56 g, mmols) em DMF anidro (20 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada, em porções, hidreto de sódio a 60% (880 mg, 22 mmols). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi ainda agitada à tempe- ratura ambiente durante a noite. A mistura foi então neutralizada com solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio e o produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: he- xanos (1:10)) para produzir 1,48 g (30%) do composto do título como um xarope incolor. p.f. 126-128°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,46(9H, s), 2,36(3H, s), 5,29(1 H, d, J=12,2Hz), 5,38(1 H1 d, J=12,2Hz), 5,46(2H,s), 5,98(1 H, s), 7,22-7,46(1 OH1 m); m/z(EI) 502(M+).

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-ter-butil-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila (57): A uma solução agitada de (56) (1,43 g, 2,8 mmols) em DMF anidro (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (114 mg, ,8 mmols). Depois de 10 minutos, oxigênio foi borbu- Ihado na mistura reacional por 4,5 horas. A mistura foi particionada entre éter e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi então purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexano (1:9)) para produzir 486 mg (34%) do composto do título como um xarope incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,27(9H, s), 2,44(3H, s), 5,31 (2H, s), 5,53(2H, s), 7,28- 7,48(10H, m), 7,66(1 H, s), 7,77(1 H, s), 7,88(1 H, s).

3-(5-ter-Butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5- metil-benzonitrila (58): A solução de (57) (1,1 g, 2,237 mmols) em etanol (20 mL) foi agitado na presença de paládio a 10% em carbono sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 1,5 h, a mistura foi filtrada através de chumaço Celite, e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio (5:95)) para produzir 786 mg (quantitativos) do composto do título como um sólido branco, p.f. 270-2710C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,00(9H, s), 2,47(3H, s), 7,70(1H, s), 7,86(1 H, s), 8,02(1 H, s), 10,74(1 H, s), 11,01 (1H, s); m/z(E/l) 311 (M+). Esquema 13 Λ

H3CCT

CN

Cl

O

60

61

(3,5-Dicloro-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-

acetonitrila (59): A uma mistura agitada de 4-Cloro-5-isopropil-2,6-dimetóxi- pirimidina (9,8 g, 45 mmols) e (3,5-Dicloro-fenil)-acetonitrila (8,0 g, 43 mmols) em DMF anidro (70 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (3,44 g, 86 mmols). De- pois de agitação por 1 hora, a mistura foi ainda agitada à temperatura ambien- te durante a noite. A mistura foi então neutralizada com solução aquosa satu- rada de cloreto de amônio e o produto bruto foi extraído com acetato de etila e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:9)) para produzir 9,6 g (61%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 135-136°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=7,0Hz), 1,18(3H, d, J=7,0Hz), 2,97(1 H, m), 3,99(6H, s), 5,33(1 H, s), 7,25-7,33(3H, m).

(3,5-Dicloro-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanona

(60): A uma solução agitada de (59) (9,6 g, 26 mmols) em DMF anidro (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (1,05 g, 26 mmols). Depois de 10 minutos, oxigênio foi borbulhado na mistura rea- cional por 4 horas. A mistura foi particionada entre éter e solução aquosa satu- rada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:10)) para produzir 7,36 g (80%) do composto do títu- lo como um sólido branco, p.f. 120-121°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,22(6H, d, J=7,0Hz), 2,86(1 H, m), 3,96(6H, s), 4,09(3H, s), 7,60-7,74(3H, m). 6-(3,5-Dicloro-benzoil)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (61): Composto (60) (2,0 g, 5,6 mmols) foi refluxado com HCI conentrado (30 mL) por 3 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com água gelada, e secado em alto vácuo para produzir 1,6 g (87%) do composto do título como um sólido bran- co. p.f. 252-253°C;. RMN 1H (200 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,11(6H, d, J=6,9Hz), 2,33(1 H, m), 7,61-7,73(3H, m); HRSM(EI) Calculado 326,0225, Encontrado 326,0240.

Cl

H3CO

Cl

CN

H3CO

(3,5-Dicloro-fenil)-(5-etil-2,6-dimetóxi-piridin-4-il)-acetonitrila (62):

A uma mistura agitada de 4-Cloro-5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidina (1,42 g, 7 mmols) e (3,5-Dicloro-fenil)-acetontirla (1,3 g, 7 mmols) em DMF anidro (14 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (616 mg, 15,44 mmols). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi ainda agitada para a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi então neutralizada com solução aquosa saturada de clo- reto de amônio e o produto bruto foi extraído com acetato de etila e purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:10)) para produzir 2,1 g (85%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 121-122°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,03(3H, t, J=7,4Hz), 2,03-2,57(2H, m), 3,98(6H, s), 5,23(1 H, s), 7,33(3H, s).

(3,5-Dicloro-fenil)-(5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanona (63): A uma solução agitada de (62) (1,97 g, 5,59 mmols) em DMF anidro (25 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (224 mg, 5,59 mmols). Depois de 10 minutos, oxigênio foi borbulhado na mistura reacional por 4 horas. A mistura foi particionada entre éter e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi retirada, Iava- da com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em co- luna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:30)) para produzir 1,37 g (72%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 118-119°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,09(3H, t, J=7,4Hz), 2,46(2H, q, J=7,4Hz), 3,95(3H, s), 4,08(3H, s), 7,58(1 H, t, J=1,8Hz), 7,56(2H, d, J=1,8Hz).

6-(3,5-Dicloro-benzoil)-5-etil-1 H-pirimidina-2,4-diona (64): Com- posto (63) (1,26 g, 3,69 mmols) foi refluxado com HCI concentrado (20 mL) por 5 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, o precipi- tado branco foi coletado por filtração, lavado com água gelada, e secado em alto vácuo para produzir 1,08 g (93%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 242-243°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD) δ 0,90(3H, t, J=7,5Hz), 2,07(2H, q, J-7,5Hz), 7,59(1 H, t, J-1,8Hz), 7,67(2H, d, J=1,8Hz); HRMS(EI) Calculado 312,0068, Encontrado 312,0049. Esquema 15 2,4-Dicloro-6-(3,5-dimetil-fenóxi)-5-isopropil-pirimidina (65): A uma mistura agitada de 2,4,6-Tricloro-5-isopropil-pirimidina (23,68 g, 0,105M), 3,5-dimetilfenol (12,2 g, 0,2M) em DMF anidro (200 ml_) resfriada em um bando de acetona com gelo seco (-40°C) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (4,2 g, 0,105M). A tem- peratura da reação foi então lentamente elevada para a temperatura ambien- te durante 3 horas. A mistura reacional foi então diluída com éter, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um produto bruto como um sólido amarelo páli- do. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 28 g (90%) como um sólido branco, p.f. 107-108°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,35(6H, s), 3,58(1 H, m), 6,72(2H, s), 6,91 (1H, s).

4-(3-Bromometil-5-metil-fenóxi)-2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina (66): Uma mistura de (65) (9,72 g, 31 mmols), NBS (5,56 g, 31 mols), e pe- róxido de benzoíla (0,756 g, 3,1 mmols) em tetracloreto de carbono (60 mL) foi refluxada por 3 horas, sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:19)) para produzir 8 g (62%) de um sólido branco, p.f. 98-101°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,41 (6H, d, J=7,2Hz), 2,38(3H, s), 3,59(1 H, m), 4,47(2H, s), 6,86(1 H, s), 6,97(1 H, s), 7,13(1 H, s).

Éster 3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzílico do ácido acético (67): A uma solução agitada de (66) (14,4 g, 36,9 mmols) em DMF anidro (50 mL), foi adicionado acetato de sódio (6,05 g, 73,8 mmols) e a mistura foi agitada em um banho de óleo (90-1OO0C) durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (e- luente, éter: hexanos (de 1:9 a 1:4)) para produzir 10g (73%) de um sólido branco, p.f. 76-77°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,41(61-1, d, J=7,2Hz), 2,12(31-1, s), 2,39(3H, s), 3,58(1 H, m), 5,09(2H, s), 6,88(1 H, s), 6,93(1 H, s), 7,08(1 H, s).

[3-(2,6-Dicloro-5-isopropil^irimidin-4-ilóxi)-5-metil-fenil]-metanol (68): A uma solução agitada de (67) (5 g, 13,54 mmols) em THF (20 mL) à temperatura ambiente, hidróxido de lítio foi adicionado (649 mg, 27 mmols) seguido por água destilada (20 mL). Depois de agitação por 23 horas, THF foi removido sob vácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (de 1:4 para 1:1)) para pro- duzir 2,92 g (66%) de um sólido branco, p.f. 140-141°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,4Hz), 1,76(1H, t, J=5,6Hz), 2,39(3H, s), 3,58(1 H, m), 4,69(2H, d, J=5,6Hz), 6,84(1 H, s), 6,95(1 H, s), 7,09(1 H, s). 3-(2,6-Dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzaldeído

(69): Uma mistura de (68) (2,36 g, 7,22 mmols), clorocromato de piridínio (1,56 g, 7,22 mmols), e secada em Celite (2 g) foi agitada em diclorometano (20 mL) por 2 horas, à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada a- través de um chumaço de sílica-gel curto e lavada com EA. O filtrado combi- nado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:15)) para produzir 1,71 g (73%) de um xarope amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,42(6H, d, J=7,2Hz), 2,49(3H, s), 3,61 (1H, m), 7,20(1 H, s), 7,44(1 H, s), 7,62(1 H1 s), 10,01 (1H, s).

3-(2,6-Dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzaldeído

oxima (70): Uma mistura de (69) (11,66 g, 35,8 mmols), cloridrato de hidroxi- amina (2,98 g, 42,96 mmols), e trietilamina (7,48 mL, 53,7 mmols) em etanol (100 mL) foi refluxada por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatu- ra ambiente, a mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:9)) para pro- duzir 4,5 g (37%) de um sólido branco, p.f. 185-187°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,40(3H, s), 3,58 (1H, m), 6,94(1 H, s), 7,16(1 Η, s), 7,28(1 Η, s), 7,51(1Η, s), 8,10(1 Η, s).

3-(2,6-Dicloro-5-isopropii-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzonitriIa (71): A uma solução agitada de (70) (4,4 g, 12,93 mmols) em acetonitrila (40 mL), foram adicionados trifenilfosfina (13,56 g, 51,73 mmols) e tetracloreto de carbono (2,5 mL, 25,86 mmols). Depois de 30 minutos, tetracloreto de carbono (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com éter, lavada com água, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:4)) para produzir 3,82 g (94%) de um sólido branco, p.f. 143-144°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,45(3H, s), 3,60(1 H, m), 7,18(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,40(1 H, m).

3-(2,6-Bis-benzilóxi-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzonitrila (72): Sódio (0,48 g, 21 mmols) foi reagido com álcool benzílico anidro (20 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi então resfriada em um banho de gelo e (71) (3,22 g, 100 mmols) foi adicionado. Depois de 1 hora, a mistura foi agitada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evapo- rado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 3,18 g (68%) de um xarope incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,28(6H, d, J=7,2Hz), 2,39(3H, s), 3,40(1 H, m), 5,14(2H, s), 5,42(2H, s), 7,13-7,44(13H, m).

3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil- benzonitrila (73): O Composto (72) (2,89 g) em etanol anidro (30 mL) foi agi- tado com paládio a 10% em carbono (300 mg) sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 6 horas, a mistura foi filtrada através de chumaço Celite e o filtra- do foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorometano:metano (95:5)) para produzir 1 g do composto do título como um sólido branco, p.f. 272-275°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,06(6H, d, J=7,4Hz), 2,36(3H, s), 2,78(1 H, m), 7,33(1 H, s), 7,45(1 H, s), 7,55(1 H, s), 11,05(1 H, s), 11,34(1 H, s); m/z(EI) 285(Μ+). Esquema 16

H3

NC^ O

N

Exemplo L: A uma solução agitada de (32) (297 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado clori- drato de clorometilpiridina (154 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (2:1)) para produzir 200 mg (51%) de um sólido branco, p.f. 208-209°C; RMN 1H (200MHz, CD- Cl3) δ 1,11 (3H, d, J=6,9Hz), 1,20(3H, d, J=6,8Hz), 2,22(1 H, m), 2,38(3H, s), 4,55(1 H, d, J=16,3Hz), 5,05(1H, d, J=16,3Hz), 6,96(1H, dd, J=1,6Hz, 4,6Hz), 7,62(1 H, s), 7,66(1 H, s), 7,86(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 388,153419, En- contrado 388,153541.

Exemplo Μ: A uma solução agitada de 2-cianopiridina-4-metanol (134 mg, 1 mmmol) em clorofórmio (100 mL) resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. De- pois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vá- cuo por cerca de 20 minutos e misturado com (32) (297 mg, 1 mmol), carbo- nato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF1 o resíduo foi dissol- vido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente: metanohclorofórmio (2:98)) para pro- duzir 160 mg (38%) de uma espuma branca. Recristalização de clorofór- mio/éter/hexano resultou em um sólido branco, p.f. 24-225°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,18(3H, d, J=7,0Hz), 1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,25(1 H, m), 2,49(3H, s), 4,71 (1H, d, J=16,2Hz), 4,87(1H, d, J=16,2Hz), 7,30(1H, m), 7,48(1 H, s), 7,78(1 H, s), 7,87(1 H, s), 7,97(1 H, s), 8,58(1 H, d, J=5,1Hz), 9,96(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 413,148694, Encontrado 413,148790

Exemplo Ν: A uma solução agitada de 2-cloropiridina-4-metanol (143 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriada em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. De- pois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi ainda secado em alto vácuo por cerca de minutos e misturado com (32) (297 mg, 1 mmol) iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissol- vido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 120 mg (28%) de uma espuma branca. Recristalização de clorofór- mio/éter/hexano resultou em um sólido branco, p.f. 206-207°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,9Hz), 1,23(3H, d, J=6,9Hz), 2,18(1 H, m), 2,43(3H, s), 4,51 (1H, d, J=16,4Hz), 5,06(1 H, d, J=I 6,4Hz), 6,91-6,96(2H, m), 7,66(1 H, s), 7,70(1 H, s), 7,88(1 H7 s), 8,19(1 H, d, J=0,8Hz, 5,5Hz), 8,98(1 Η, s); m/z(EI) 422(M+); HRMS(EI) Calculado, 422,114525, Encontrado 422,114568.

Exemplo O: A uma solução agitada de (32) (297 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado clori- drato de 2,6-dimetil-4-clorometilpiridina (192 mg, 1 mmol). Depois de agita- ção durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 171 mg (41%) de um sólido branco, p.f. 235-237°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,10(3H, d, J=6,9Hz), 1,21 (3H, d, J=6,9Hz), 2,10- 2,40(10H, m), 4,31(1H, d, J=16,0Hz), 5,25(1H, d, J=16,0Hz), 6,54(2H, s), 7,60(1 H, s), 7,61 (1H, s), 7,77(1 H, s), 9,38(1 H, s); m/z(EI) 416(M+); HRMS(EI) Calculado, 416,186218, Encontrado 416,184841.

Exemplo Ρ: A uma solução agitada de (32) (297 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-flúor- 6-metil-4-clorometilpiridina (160 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 205 mg (49%) de um sólido branco, p.f. 208-209°C; RMN 1H (200MHz, CD- Cl3) δ 1,13(3H, d, J=6,8Hz), 1,23(3H, d, J=6,8Hz), 2,25(1 H, m), 2,37(3H, s), 2,42(3H, s), 4,51(1 H, d, J=16,2Hz), 5,05(1 H, d, J=16,2Hz), 6,37(1 H, s), 6,70(1 H, s), 7,69(2H, s), 7,86(1 H, s), 9,48(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 420,159332, Encontrado 420,159769.

Exemplo Q: A uma solução agitada de (32) (297 mg, 1 mmol) e carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente,foi adicionado brometo de 3,5-difluorbenzila (207 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- ente, EA: hexanos (1:5)) para produzir 200 mg (47%) de um sólido branco, p.f. 239-240°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,03(3H, d, J=6,6Hz), 1,10(3H„d, J=6,6Hz), 2,10(1H, m), 2,35(3H, s), 4,48(1H, d, J=17,2Hz), 4,84(1 Η, d, J=17,2Hz), 6,80-6,97(3H, m), 7,94(1H, s), 8,07(1H, s), 8,31(1H, s), 11,62(1 H, s); m/z (El) 423(M+).

Exemplo R: A uma solução agitada de 2-flúor-6-metoxipiridina-4- metanol (157 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriada em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos, e misturado com (32) (297 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura am- biente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio (2:98)) para produzir 240 mg (55%) de um xarope incolor, p.f. 135-136°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,12(3H, d, J=7,0Hz), 1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,22(1 H, m), 3,81(3H, s), 4,43(1 H, d, J=16,6Hz)7 5,08(1H, d, J=16,6Hz), 6,11(1H, s), 6,23(1 H, s), 7,68(2H7 s), 7,87(1 H, s), 8,88(1 H, s); m/z (El) 436[M+]. Exemplos S, T1 U, V e W Esquema 17

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3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil^.e-dioxo-I^.S.e-tetraidro-pirimidina-^carbonilJ-õ-metil-benzonitri (74): A uma solução agitada de (73) (297, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-(4-Clorometil-piridin-2-il)- isoindol-1,3-diona (272 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1); fração Rf~0,2 foi coleta- da) para produzir 205 mg (41%) de um sólido branco.

Exemplo S: O Composto 74 (208mg, 0,39 mmol) foi refluxado com monoidrato de hidrazina (0,6 mL) em tolueno (4 mL) e THF (4 mL). De- pois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanokclorofórmio (1:9)) para produzir (62%) de um sólido bran- co. p.f. 203-204°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,9Hz), 1,22(3H, d, J=6,9Hz), 2,24(1 H, m), 2,41 (3H7 s), 4,28(1 H, d, J=16,3Hz)7 5,04(2H, s), 5,17(1H, d, J=16,3Hz), 6,15(1H, s), 6,19(1H, d, J=5,3Hz), 7,63(1 H, s), 7,71 (IH, s), 7,83-7,88(2H, m), 11,8(1H, s); m/z(EI) 403(M+); HRMS(EI) Calculado, 403,164452, Encontrado 403,164440.

3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6-metil-piridin-4-ilmetil]- 5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil- benzonitrila (75): A uma solução agitada de (73) (297 mg, 1 mmmol), carbo- nato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-(4- Clorometil-6-metil-piridin-2-il)-isonindol-1,3-diona (286 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (2:1); fração de Rf~0,2 foi coletada) para produzir 250 mg (45%) de um sóli- do branco.

Exemplo Τ: O Composto 75 (320 mg, 0,585 mmol) foi refluxado com monoidrato de hidrazina (0,6 mL) em tolueno (4 mL) e THF (4 mL) por 4 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:diclorometano (5:95)) para produzir 170 mg (70%) de um sólido branco, p.f. 255-256°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,8Hz), 1,23(3H, d, J=6,8Hz), 2,18-2,28(4H, m), 2,41 (3H, s), 4,14(1 H, d, J=13,5Hz), 4,81(2H, s), 5,17(1H, d, J=13,5Hz), 5,99(2H, s), 7,64(1 H, s), 7,69(1 H, s), 7,84(1 H1 s); m/z(EI) 417(M+); HRMS(EI) Calculado 417,180654, Encontrado 417,180090.

3-[3-(2-Benzilóxi-6-flúor-piridin-4-ilmetil)-5-isopropil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila (76): A uma solu- ção agitada de 2-flúor-6-benzilpiridina-4-metanol (233 mg, 1 mmol) em cloro- fórmio (10 mL) resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μί, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, se- cado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo. O resí- duo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com (73) (297 mg, 1 mmmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à misturada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através do chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio (2:98)) para produzir 260 mg (50%) de um xarope incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(3H, d, J=6,8Hz), 1,21 (3H, d, J=6,8Hz), 2,21(1 H/m), 2,34(3H, s), 4,40(1 H, d, J=16,4Hz), 5,09(1 H, d, J=16,4Hz), 5,20(2H, d, J=3,2Hz), 6,14(1H, s), 6,22(1 H1 s), 7,34- 7,50(5H, m), 7,51 (1H, s), 7,65(1 H, s), 7,85(1 H, s), 8,81 (1H, s). Exemplo U: O Composto 76 (220 mg, 0,429 mmol) foi agitada

com paládio a 10% em carbono (50 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) à temperatura sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 4 horas, a mistu- ra reacional foi filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com etanol e clorofórmio. O filtrado combinado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, me- tanokclorofórmio (5:95)) para produzir 175 mg (96%) de um sólido amarelo pálido, p.f. 264-265°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,8Hz), 1,22(3H, d, J=6,8Hz), 2,25(1 H, m), 2,44(3H, s), 4,59(1 H, d, J=16,8Hz), 4,95(1 H, d, J=16,8Hz), 6,18(1H, s), 6,29(1H, s), 7,71(1 H, s), 7,82(1H, s), 7,93(1 H, s), 10,33(1 H, br, s), 10,47(1H, br, s), 10,91(1H, br, s); m/z (El) 422[M+],

Éster metílico do ácido 4-[6-(3-ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil- 2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-piridina-2-carboxílico (77): A uma solução agitada de 2-metoxicarbonilpiridina-4-metanol (222 mg, 1,3 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriada em banho de gelo sob atmosfera de nitro- gênio, foi adicionada trietilamina (279 μί, 2 mmols) e cloreto de metanossul- fonila (120 μί, 1,5 ml) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado sob vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo de cerca de 20 minutos e misturado com (73) (394 mg, 1,3 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (183 mg, 1,3 mmol), e iodeto de lítio (178 mg, 1,3 mmol). DMF (7 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada durante a noi- te. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (4:1)) para produzir 271 mg (45%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,8Hz), 1,23(3H, d, J=6,8Hz), 2,23(1 H1 m), 2,37(3H, s), 4,00(3H, s), 4,66(1 H, d, J=17,0Hz), 5,11(1H, d, J=17,0Hz), 7,23(1 H, m), 7,65(2H, s), 7,73(1 H1 s), 7,88(1 H1 s), 8,55(1 H, d, J=5,2Hz), 9,56(1 H, s). Exemplo V: O Composto 77 (248 mg, 0,555 mmol) foi agitado

com hidróxido de amônio (5 mL) em metanol (5 mL) durante a noite na tem- peratura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanokclorofórmio (5:95)) para produzir 177mg (74%) de um sólido branco, p.f. 251-252°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,03(3H, d, J=6,6Hz), 1,10(3H, d, J=6,6Hz), 2,11(1 H, m), 2,34(3H, s), 4,72(2H, s), 7,30(1 H, d, J=5,0Hz), 7,62(1 H, s), 7,69(1 H, s), 7,95(1 H, s), 8,01 (1H, s), 8,06(1 H, s), 8,31(1 H1 d, J=6,4Hz), 8,41 (1H, d, J=5,0Hz), 11,69(1 H, s); m/z (El) 431 [M+].

Exemplo W: Exemplo F (200 mg, 0,47 mmol) foi refluxado com etanolamina (57 μί, 0,94 mmol) em tolueno (2 mL) por 4 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (3:1)) para produzir 213 mg (98%) de um sólido branco, p.f. 194-195°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,12(3H, d, J=6,9Hz), 1,23(3H, d, J=6,9Hz), 2,17(1 H, br, s), 2,22(1 H, m), 2,42(3H, s), 3,35-3,40(2H, m), 3,76- 3,81 (2H, m), 4,20(1H, d, J=16,2Hz), 4,98(1H, t, J=5,4Hz), 5,21(1H, d, J=1625Hz), 5,70(1 H, s), 5,87(1H, s), 7,66(1H, s), 7,71(1H, s), 7,82(1H, s), 8,57(1 Η, s); HRMS(EI) Calculado, 465,181233, Encontrado 465,182434. Exemplos Χ, Υ, Z, AA, AB, AC, e AD Esquema 18

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CI AD

Exemplo X: A uma solução agitada de (2-Metóxi-piridin-4-il)-metanol (155 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriada em banho de gelo sob atmos- fera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evapo- rada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos, e misturado com 6-(3,5-Dimetil-benzoil)-5-isopropil-1H- pirimidina-2,4-diona (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi en- tão adicionado à mistura à temperatura ambiente e aditada durante a noite. Depois da evaporação de DMF1 o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 160 mg (38%) de um sólido branco, p.f. 166-167°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(31-1, d, J=6,7Hz), 1,22(31-1, d, J=6,7Hz), 2,26(1 H, m), 3,82(3H, s), 4,54(1 H, d, J=16,0Hz), 4,94(1 H, d, J=16,0Hz), 6,36(1 H, s), 6,56(1 H, d, J=5,3Hz), 7,23(1 H, s), 7,34(2H, s), 7,93(1 H, d, J=5,3Hz), 9,30(1 H, s); m/z(EI) 407(M+); HRMS(EI) Calculado, 407,184662, Encontrado 407,184507,

Exemplo Y: 2-(2,6-Diflúor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob at- mosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΐ_, 1,5 mmol) foi adi- cionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota- a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação com DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chu- maço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 177 mg (43%) de um sólido branco, p.f. 242-243°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,8Hz), 1,22(3H, d, J=6,8Hz)7 2,29- 2,38(7H, m), 4,45(1H, d, J=16,2Hz), 4,51(2H, s), 4,85(1H, d, J=16,2Hz), 5,81 (2H, S), 6,05(1 H, s), 7,27(1 H, s), 7,39(2H, s), 9,05(1 H, s); m/z(EI) 410(M+); HRMS(EI) Calculado, 410,175419, Encontrado 410,177147.

N-{4-[6-(3,5-Dimetil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-acetamida (78): N-(4-Hidroximetil-piridin-2-il)- acetamida (166 mg, 1 mmol) foi dissolvida em clorofórmio (10 mL) e resfria- da em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1, hora, a mistu- ra reacioal foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e mistu- rado com (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adi- cionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (2:1) para produzir 165 mg (38%) de um sólido branco, p.f. 244-245°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,17(3H, d, J=6,7Hz), 1,24(3H, d, J=6,7Hz), 2,20-2,40(10H, m), 4,70(1 H, d, 17,1Hz)y 4,88(1 H7 d, J=17,1Hz), 6,82(1 H, d, J=5,3Hz), 7,24(1 H, s), 7,42(2H, s), 7,99(1 H, s), 8,30(1 H, d, J=5,3Hz), 10,01 (IH7 s), 12,44(1 H, s); m/z(EI) 434(M+).

Exemplo Ζ: O Composto 78 (93 mg, 0,23 mmol) foi refluxado com NaOH 4M (1 mL, 4 mmols) em etanol (5 mL) por 6 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanohdiclorometano (1:9)) para produzir 77 mg (86%) de um sólido bran- co, p.f. 277-280°C; RMN 1H (200MHz, CDCi3ZCD3OD) δ 1,12(3H, d, J=6,7Hz), 1,21 (3H, d, J==6,7Hz), 2,25-2,40(7H, m), 4,49(1 H, d, J=16,5Hz), 4,82(1 H, d, J=16,5Hz), 6,20(1 H, s), 6,27(1 HC d, J=5,3Hz), 7,29(1 H, s), 7,41 (2H, s), 7,68(1 H, d, J=5,3Hz); m/z(EI) 392(M+); HRMS(EI) Calculado, 392,184608, Encontrado 392,184841.

2-{4-[6-(3,5-Dimetil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-

pirimidin-1 -ilmetil]-6-metil-piridin-2-il]-isoindol-1,3-diona (79): A uma solução agitada de (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó )134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatu- ra ambiente, foi adicionada 2-(4-Clorometil-6-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3- diona (286 mg, 1 mmolo). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 273 mg (51%) de um sólido branco, p.f. 310-311°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,9Hz), 1,22(3H, d, J=6,9Hz), 2,27(6H, s), 2,36(1 H, m), 2,43(3H, s), 4,54(1 H1 d, J=16,2Hz), 5,04(1 H1 d, J=16,2Hz), 6,82(1 H, s), 6,94(1 H, s), 7,21 (1H, s), 7,39(2H, s), 7,77-7,82(2H, m), 7,91-7,95(2H, m), 8,96(1 H, s).

m/z(EI) 536(M+).

Exemplo AA: O Composto 79 (134 mg, 0,25 mmol) foi refluxado com NaOH 4M (1 mL, 4 mmols) em etanol (5 mL) durante 7 horas. Depois de resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio (1:9)) para produzir 98 mg (97%) de um sólido branco, p.f. 227-228°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,12(3H, d, J=6,7Hz), 1,22(3H, d, J=6,7, 2,18(3H, s), 2,22-2,40(7H, m), 4,34(1 H, d, J-15,8Hz), 4,47(2H, s), 4,93(1 H, d, J=15,8Hz), 6,04(2H, s), 7,24(1 H, s), 7,35(2H, s); m/z(EI) 406(M+); HRMS(EI) Calculado 406,200600, Encontrado 406,200491.

1-(2-Cloro-pirimidin-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-benzoil)-5-isopropil- 1H-pirimidina-2,4-diona (80): A uma solução agitada de (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adiciona- da 2-Cloro-4-clorometil-pirimidina (164 mg, 1 mmol). Depois de agitação du- rante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para pro- duzir 210 mg (51%) de um sólido branco, p.f. 197-198°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,17(3H, d, J=6,9Hz), 1,21(3H, d, J=6,9Hz), 2,29-2,39(7H, m), 4,73(1 H, d,J=17,4Hz), 4,95(1H, d, J=17,4Hz), 7,07(1H, d, J=5,1Hz), 7,28(1H, s), 7,48(2H, s), 8,46(1 H, d, J=5,1 Hz), 9,41 (1H, s); m/z(EI) 412(M+).

Exemplo AB: O Composto 80 (300 mg, 0,725 mmol) e amônia saturada em metanol (15 mL) foram colocados em uma bomba de aço e a- quecidos por 22 horas, em um banho de óleo (100°C). Depois de resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanohclorofórmio (1:9)) para produzir 225 mg (79% (de um sólido branco, p.f. 142-143°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,15(3H, d, J=6,7Hz), 1,20(3H, d; J=6,7Hz), 2,25- 2,40(7H, m), 4,52(1H, d, J=17,5Hz), 4,90(1H, d, J=17,5Hz), 5,57(2H, s), 6,31 (1H, d, J=5,1Hz), 7,24(1 H, s), 7,46(2H, s), 8,16(1 H, d, J=5,1Hz); m/z(EI) 393(M+); HRMS(EI) Calculado, 393,180250, Encontrado 393,180090.

6-(3,5-Dimetil-benzoil)-1-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin- 4-ilmetil]-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (81): [2-Flúor-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (262 mg, 1 mmmol) foi dissolvido em cloro- fórmio (10 mL) e resfriado em um banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de me- tanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agita- ção por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vá- cuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos, e misturado com (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio ani- dro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 anos. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então eva- porado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 298 mg (56%) de um sólido branco, p.f. 120-122°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(3H, d, J=6,9Hz), 1,23(3H, d, J=6,9Hz), 2,31-2,33(7H, m), 3,79(3H, s), 4,25-4,27(2H, m), 4,38(1 H, d, J=16,2Hz), 4,85(1 H, d, J=16,2Hz), 4,94(1 H, t, J=5,4Hz), 5,76(1 H, s), 5,89(1 H, s), 6,84-6,87(2H, m), 7,19-7,26(3H, m), 7,34(2H, s), 9,34(1 H, s).

Exemplo AC: A uma solução agitada de (81) (100 mg, 0,188 mmol) em acetonitrila (2 mL), foi adicionado nitrato de amônio cérico (207 mg, 0,377 mmol) e água destilada (1 mL), nesta ordem. Depois de 20 minu- tos, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 61 mg (79%) de um sólido branco, p.f. 242-243°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,8Hz), 1,22(3H, d, J=6,8Hz), 2,29- 2,38(7H, m), 4,45(1 H1 d, J=16,2Hz), 4,51(2H, s), 4,85(1 H, d, J=16,2Hz), 5,81 (2H, s), 6,05(1 H, s), 7,27(1 H, s), 7,39(2H, s), 9,05(1 H, s); m/z(EI) 410(M+); HRMS(EI) Calculado, 410,175419, Encontrado 410,177147. 1 -[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3,5-

dimetil-benzoil)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (82): [2-Cloro-6-(4- metóxi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em um banho de gelo sob atmosfera de ni- trogênio. Com agitação, trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) foi adicionada e clo- reto de metanossulfonila (90 μί, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. De- pois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com (20) (286 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitado por cerca de 4 horas. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 363 mg (66%) de um sólido branco, p.f. 211-212°C; RMN 1H (300MHz, CD- Cl3) δ 1,12(3H, d, J=6,9Hz), 1,21(3H, d, J=6,9Hz), 2,29-2,32(7H, m), 3,79(3H, s), 4,24-4,29(3Η, m), 4,89-4,98(2Η, m), 5,94(1 Η, s), 6,14(1 Η, s), 6,84-6,87(2Η, m), 7,19-7,32(5Η, m), 9,22(1 Η, s); HRMS(EI) Calculado, 546,203384, Encontrado 546,204693.

Exemplo AD: A uma solução agitada de (82) (100 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (2 mL) e ácido acético (1 mL), foi adicionado nitrato de amônio cérico (201 mg, 0,36 mmol) e água destilada (1 mL) nesta ordem. Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 66mg (85%) de um sólido branco, p.f. 273- 274°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,9Hz), 1,24(3H, d, J=6,9Hz), 2,29-2,38(7H, m), 4,32(1 H, d, J=16,5Hz), 4,46(2H, s), 4,92(1 H, d, J=16,5Hz), 6,06(1 H, s), 6,22(1H, s), 7,27(2H, s), 7,37(1H, s), 8,35(1H, s); m/z(EI) 426(M+); HRMS(EI) Calculado, 426,145869, Encontrado 426,147096. Exemplos AE, AF, AG, AH, Al, e AJ Esquema 19

AE

PMBHN Exemplo AE: A uma solução agitada de (2-Metóxi-piridin-4-il)- metanol (155 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriada em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi então secado a vácuo por cerca de 20 minutos, e misturado com 6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H- pirimidina-2,4-diona (50) (306 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi en- tão adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 160 mg (37%) de um sólido branco, p.f. 98-1010C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,12(3H, d, J=7,0Hz), 1,21 (3H, d, J=7,0Hz), 2,21-2,38(4H, m), 3,82(3H, s), 4,47(1 H, d, J=16,0Hz), 5,05(1 H, d, J=16,0Hz), 6,34(1 H, s), 6,54(1 H, d, J=5,3Hz), 7,33(1 H, s), 7,37(1 H, s), 7,52(1 H, s), 7,92(1 H, d, J=5,3Hz), 8,90(1 H, s); m/z(EI) 427(M+); HRMS(EI) Calculado, 427,129553, Encontrado 427,129884.

1-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3-cloro-5- metil-benzoil)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (83): [2-Cloro-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) foi dissolvido em cloro- fórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de me- tanossulfonila (90 μί, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agita- ção por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquo- so saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1 H- pirimidina-2,4-diona (306 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitado por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF1 o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2); fração Rf~0,2 foi coletada) para pro- duzir 334 mg (59%) de um sólido branco.

Exemplo AF: A uma solução agitada de (83) (100 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (2 mL), foi adicionado nitrato de amônio cérico (201 mg, 0,36 mmol) e água destilada (1 mL) nesta ordem. Depois de 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada com sulfa- to de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo doi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 34 mg (43%) de um sólido branco, p.f. 277-278°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,8Hz), 1,24(3H, d, J=6,8Hz), 2,26(1 H, m), 2,36(3H, s), 4,26(1 H, d, J=16,2Hz), 4,48(2H, s), 5,02(1 H, d, J=16,2Hz), 6,02(1 H, s), 6,32(1 H, s), 7,35(1 H, s), 7,42(1 H, s), 7,59(1 H, s), 8,36(1 H, s); m/z(EI) 446(M+); HRMS(EI) Calculado, 446,091246, Encontrado 446,091835.

N-{4-[6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-acetamida (84): N-(4-Hidroximetil-piridin-2- il)-acetamida (166mg, 1 mmol) foi dissolvida em clorofórmio(10 mL) e resfri- ada em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilami- na (210 μί, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μί, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistu- ra reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e mistu- rado com 6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (306 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iode- to de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado atra- vés de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (2:1)) para produzir 145 mg (32%) de um sólido branco, p.f. 241-243°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,17(3H, d, J=6,7Hz), 1,23(3H, d, J=6,7Hz), 2,19- 2,40(7H, m), 4,63(1 H, d, J=16,7Hz), 5,03(1 H, d, J=16,7Hz), 6,83(1 H, d, J=5,3Hz), 7,38(1 H, s), 7,46(1 H, s), 7,58(1 H, s), 7,99(1 H, s), 8,30(1 H, d, J=5,3Hz), 9,89(1 H, s), 12,34(1 H, s).

Exemplo AG: N-{4-[6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4- dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-acetamida (90 mg, 0,20 mmol) foi refluxado com NaOH 4 M (1 ml_, 4 mmols) em etanol (5 mL) por 6 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA) para produzir 71 mg (88%) de um sólido branco, p.f. 261-264°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,7Hz), 1,23(3H, d, J=6,7Hz), 2,21-2,33(4H, m), 4,39(1H, d, J=15,6Hz), 4,59(2H, s), 4,97(1H, d, J=15,6Hz), 6,13(1 H, s), 6,26(1H, d, J=5,3Hz), 7,34(1H, s), 7,39(1H, s), 7,59(1 H, s), 7,87(1 H, d, J=5,3Hz), 9,80(1 H, s); m/z(EI) 412(M+); HRMS(EI) Calculado, 412,129990, Encontrado 412,130219.

2-{4-[6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimifin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il}-isoindol-1,3-diona (85): A uma solu- ção agitada de 6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (306 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmoL), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-(4-Clorometil-6-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (286 mg, 1 mmmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- ente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 250 mg (45%) de um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H, d, J=6,8Hz), 1,21(3H, d, J=6,8Hz), 2,25-2,32(4H, m), 2,46(3H, s), 4,51(1H, d, J=16,0Hz), 5,14(1H, d, J=16,0Hz), 6,84(1 H, s), 6,94(1 H, s), 7,33(1 H, s), 7,37(1 H, s), 7,64(1 H, s), 7,76-2,83(2H, m), 7,90-7,96(2H, m), 9,19(1 H, s).

Exemplo AH: 2-{4-[6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4- dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-6-metil-piridin-2-il}-isoindol-1,3-diona (1,34 mg, 0,25 mmol) foi refluxada com NaOH 4M (1 ml_, 4 mmols) em eta- nol (5 ml_) por 7 horas. Depois de resfriamento, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio(1:9)) para produzir 98 mg (97%) de um sólido branco, p.f. 254-255°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,13(3H, d, J=6,7Hz), 1,22(3H, d, J=6,7Hz), 2,20-2,40(7H, m), 4,24(1 H, d, J=16,0Hz), 4,50(2H, s), 5,08(1 H, d, J=16,0Hz), 5,98(1H, s), 6,05(1H, s), 7,32(1H, s), 7,38(1H, s), 7,58(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 426,146431, Encontrado 426,145869.

6-(3-Cloro-5-metil-benzoil)-1-(2,6-diflúor-piridin-4-ilmetil)-5- isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (Al): (2,6-Diflúor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adi- cionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüente- mente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3- Cloro-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (306 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura am- biente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF, o re- síduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chu- maço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 175 mg (40%) de um sólido branco. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,18(3H, d, J=6,7Hz), 1,25(3H, d, J=6,8Hz), 2,26(1 H, m), 4,76(3H, s), 6,57(2H, s), 7,67(3H, s), 9,21 (1H, s); m/z(EI) 433(M+).

Exemplo AJ: Exemplo Al (130 mg, 0,3 mmol) e amônia saturada em metanol (9 mL) foram colocados em uma bomba de aço e aquecidos por 14 horas em banho de óleo (100-1100C). Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 70 mg (54%) de um sólido branco, p.f. 252-253°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,13(3H, d, J=6,8Hz), 1,21(3H, d, J=6,8Hz), 2,28(1 H, m), 2,36(3H, s), 4,39(1 H, d, J=16,5Hz), 4,88(1 H, d, J=16,5Hz), 5,82(1 H, s), 5,97(1 H, s), 7,40(1 H, s), 7,43(1 H, s), 7,60(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 430,120797, Encontrado 430,120560, Exemplos Esquema 20

diidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-acetamida (86): N-(4-Hidroximetil- piridin-2-il)-acetamida (166 mg, 1 mmol) foi dissolvida em clorofórmio (10 mL) e resfriada em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agita- ção, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossul- fonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 mi- nutos e misturado com 6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina- 2,4-diona (28) (351 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adi- cionado à mistura à temperatura ambiente e agitado por cerca de 4 horas. Depois de evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-

N-{4-[6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1); fração Rf~0,2 foi coletada) para pro- duzir 234 mg (47%) de um sólido branco.

Exemplo AK: O Composto 86 (205 mg, 0,41 mmol) foi refluxado

com NaOH 4M (1 ml_, 4 mmols) em etanol (5 mL) por 5 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanol:diclorometano (6:94)) para produzir 141 mg (75%) de um sólido branco, p.f. 275-278°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,13(3H, d, J=6,9Hz), 1,21(3H, d, J=6,9Hz), 2,21-2,35(4H, m), 4,41(1H, d, J=16,4Hz), 4,92(1 H, d, J=16,4Hz), 6,17(1 H, s), 6,26(1 H, d, J=5,7Hz), 7,45(1 H, s), 7,58(1 H, s), 7,71-7,73(2H, m); m/z(EI) 458(M+); HRMS(EI) Calculado, 456,079086, Encontrado 456,079702. 6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-1 -[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-

piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (87): [2-Flúor-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (262 mg, 1 mmol) foi dissolvido em cloro- fórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de me- tanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agita- ção por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquo- so saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de minutos e misturado com 6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5-isopropil-1H- pirimidina-2,4-diona (351 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:diclorometano (1:9)ç fração Rf~0,2 foi coletada) para produzir 340 mg (57%) de um sólido branco. Exemplo AL: A uma solução agitada do Composto 87 (293 mg, 0,49 mmol) em acetonitrila (4 ml_), foi adicionado nitrato de amônio cérico (540 mg, 0,98 mmol) e água destilada (2 ml) nesta ordem. Depois de 20 mi- nutos, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 170 mg (73%) de um sólido branco, p.f. 235 a 236°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,22(3H, d, J=6,9Hz), 2,29(1 H, m), 2,35(3H, s), 4,39(1 H, d, J=16,2Hz), 4,60(2H, s), 4,93 (IH, d, J=16,2Hz), 5,82(1 H, s), 6,02(1 H, s), 7,44(1 H, s), 7,59(2H, s), 7,76(1 H, s), 9,48(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 474,070280, Encontrado 474,070707.

6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-1-[2-cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)- piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (88): [2-Cloro-6-(4- metóxi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (278 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogê- nio. Com agitação, trietiiamina (210 μ!_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΐ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evapo- rada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3-Bromo-5-metil-benzoil)-5- isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (351 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2); fração Rf~0,2 foi coletada) para produzir 275 mg (45%) de um sólido branco. Exemplo AM: A uma solução agitada de (88) (220 mg, 0,36

mmol) em acetonitrila (4 mL) e ácido acético (2 mL), foi adicionado nitrato de amônio cérico (402 mg, 0,72 mmol) e água destilada (2 mL). Depois de 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, meta- nol:clorofórmio (3:97)) para produzir 118 mg (67%) de um sólido branco, p.f.

269-270°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,14(3H-, d, J=6,9Hz), 1,24(3H, d, J=6,9Hz), 2,28(1 H, m), 2,38(3H, s), 4,32(1H, d, J=16,5Hz), 4,94(1 H, d, J=16,5Hz), 6,09(1 H, s), 6,23(1 H, s), 7,45(1 H, s), 7,61(1H, s), 7,75(1 H, s); HRMS(EI) Calculado, 490,040730, Encontrado 490,041924, Exemplos NA, AO, e AP Esquema 21

foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob at- mosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adi- cionada e cloreto de metanossulfonila (90 μί_, 1,2 mmol) foi adicionado gota- a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3,5-Dicloro- benzoil)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (327, 1 mmol), carbonato de po-

AO

Exemplo NA: (2,6-Diflúor-piridin-4-il)-metanol (145mg, 1 mmol) tássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvi- do em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O "FlI— trado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:2)) para produzir 185 mg (42%) de um sólido branco. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,18(3H, d, J=6,7Hz), 1,24(3H, d, J=6,7Hz), 2,26(1 H, m), 4,77(2H, s), 6,57(2H, s), 7,67(3H, s), 9,56(1 H, s); m/z(EI) 453(M+); HRMS(EI) Calculado, 430,120797, Encontrado 430,120560,

Exemplo AO: A uma solução agitada de (2-Flúor-piridin-4-il)- metanol (127 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΐ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μί, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3,5-Dicloro-benzoil)- 5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (327 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada duran- te a noite. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em meta- nol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:2)) para produzir 194 mg (44%) de um sólido branco, p.f. 226-268°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,16(31-1, d, J=6,8Hz), 1,24(3H, d, J=6,8Hz), 2,25(1 H, m), 4,67(1 H, d, J=16,4Hz), 4,91(1H, d, J=16,4Hz), 6,64(1H, s), 6,90(1H, d, J=5,0Hz), 7,62(3H, s), 8,07(1 H, d, J=5,0Hz), 9,19(1 H, s); m/z (El) 435[M+], Exemplo AP: A uma solução agitada de (2-Flúor-piridin-4-il)-

metanol (127 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μ1_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3,5-Dicloro-benzoil)- 5-etil-1H-pirimidina-2,4-diona (313 mg, 1 mmol), carbonato de potássio ani- dro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol- clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:2)) para produzir 120 mg (28%) de um sólido branco, p.f. 162-163°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD) δ 0,98(3H, t, J=7,4Hz), 2,06(IH, m), 2,19(1H, m), 4,79(2H, s), 6,71(1H, s), 6,96(1H, d, J- 5,4Hz), 7,65(3H, s), 8,07(1 H1 d, J=5,4Hz); m/z (El) 421 [M+]. Exemplos AQ e AR Esquema 22

ilmetiO-S-isopropil^^-dioxo-l^^.e-tetraidro-pirimidina^-carbonil}- benzonitrila (89): A um solução agitada de 3-Cloro-5-(5-isopropil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-benzonitrila (317 mg, 1 mmol), carbo- nato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-(4- Clorometil-piridin-2-il)isoindol-1,3-diona (272 mg, 1 mmol). Depois de agita-

3-Cloro-5-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-4- ção durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1); fração Rf~0,3 foi coletada) para produzir 160 mg (29% de um sólido branco.

Exemplo AQ: Composto 89 (160 mg, 0,29 mmol) foi refluxado com monoidrato de hidrazina (28 μΙ_, 0,58 mmol) em etanol (8 mL) por 3 ho- ras. Depois de resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanohclorofórmio (5:95)) para produzir 98 mg (80%) de um sóli- do amarelo pálido, p.f. 243-244°C; RMN 1H (200MHz, DMSOd6) δ 1,03(3H, d, J=7,4Hz), 1,10(3H, d, J=7,0Hz), 2,10(1 H, m), 4,49(2H, s), 5,80(2H, s), 6,08(1 H, s), 6,19(1 H, d, J=5,4Hz), 7,67(1 H, d, J=5,4Hz), 8,28(1 H, s), 8,38(1 H, s), 8,50(1 H, s), 11,67(1 H, s); m/z(EI) 423(M+).

3-Cloro-5-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6-metil-piridin- 4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}- benzonitrila (90): A uma solução agitada de 3-Cloro-5-(5-isopropil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-benzonitrila (317 mg, 1 mmol), carbo- nato de potássio anidro em pó (134 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 2-(4- Clorometil-6-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (286 mg, 1 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1); fração Rf~0,3 foi coletada) para produzir 280 mg (49%) de um sólido amarelo.

Exemplo AR: Composto 90 (280 mg, 0,49 mmol) foi refluxado com monoidrato de hidrazina (97 μΙ_, 2 mmols) em etanol (10 mL) por 3 ho- ras. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi eva- porada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, metanohclorofórmio (1:9)) para produzir 100 mg (46%) de um sólido amarelo pálido, p.f. 294-295°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ 1,04(31-1, d, J=7,0Hz), 1,10(3H, d, J=7,4Hz), 2,04-2,09(4H, m), 4,25(1 H, d, J=17,0Hz), 4,71 (1H, d, J=17,0Hz), 5,68(2H, s), 5,84(1H, s), 6,10(1H, s), 8,24(1 H, m), 8,34(1 H, m), 8,44(1 H, s), 11,64(1 H, s); m/z(EI) 437(M+). Exemplos AS e AT Esquema 23

Vh

H

Exemplo AS: A uma solução agitada de (2,6-Diflúor-piridin-4-il)- metanol (145 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΐ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 3-(5-Etil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (283 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura am- biente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para pro- duzir 123 mg (30%) de um sólido branco, p.f. 186-187°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-de) δ 0,84(3H, t, J=7,4Hz), 1,80-2,07(2H, m) 2,35(3H, s), 4,60- 4,90(2H, m), 6,95(2H, s), 7,98(1 H, s), 8,10(1 H, s), 8,34(1 H, s), 11,78(1 H, s); m/z (El) 410(M+).

Exemplo AT: A uma solução agitada de (2-Flúor-piridin-4-il)- metanoi (127 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) resfriado em banho de

N

N gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 3-(5-ter-Butil-2,6-dioxo-

I,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (311 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura am-

biente e agitada durante a noite. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para pro- duzir 110 mg (26%) de um sólido branco, p.f. 247-248°C; RMN 1H (200MHz,

DMSO-de) δ 1,13(9H, s), 2,35(3H, s), 4,63(2H, s), 6,87(1 H, s), 6,97(1 H, d, J=5,0Hz), 7,93(1 H, s), 7,98(1 H, d, J=5,0Hz), 8,08(1 H, s), 8,42(1 H, br, s),

II,69(1 H, s); m/z (El) 420[M+], Exemplos AU e AV Esquema 24

isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi}-5-metil-benzontirila (1):

mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol)

20

3-{3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-

[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (262 mg, 1 foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio a- nidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 3-(5-lsopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-benzonitrila (285 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 ml_) foi então adicionado à mistura à tempe- ratura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:1)) para produzir 253 mg (47%) de um xarope incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1,09(61-1, d, J=6,8Hz), 2,32(3H, s), 2,62(1 H, m), 3,80(3H, s), 4,32(2H, s), 4,70(2H, s), 5,97(1 H, s), 6,24(1 H, s), 6,74-6,92(3H, m), 7,18- 7,32(4H, m).

Exemplo AU: A uma solução agitada de 91 (253 mg, 0,478 mmol) em acetonitrila (4 mL), foi adicionado nitrato de amônio cérico (524 mg, 0,956 mmol) e água destilada (2 mL) nesta ordem. Depois de 30 minu- tos, EA e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- ente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 92 mg (47%) de KRV-2169 como um xarope marrom pálido. Recristalização de clorofórmio/éter/hexano resultou em um sólido branco, p.f. 256-258°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) 1,11(61-1, d, J=6,8Hz), 2,36(3H, s) 2,64(1 H, m), 4,77(2H, s), 4,80(2H, s), 5,89(1 H, s), 6,16(1 H, s), 6,87(1 H, s), 7,00(1H, s), 7,22(1H, s), 9,87(1H, s); m/z (El) 409[M+].

1-(2,6-Diflúor-piridin-4-ilmetil)-6-(3,5-dimetil-fenóxi)-5-isopropil- 1H-pirimidina-2,4-diona (92): (2,6-Diflúor-piridin-4-il)-metanol (145 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μί, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio a- nidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi subseqüentemente secado em alto vácuo por cerca de 20 minutos e misturado com 6-(3,5-Dimetil- fenóxi)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (274 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), e iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e agitada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação de DMF, o resíduo foi dissolvi- do em metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chumaço Celite. O fil- trado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:2)) para produzir 200 mg (50%) de um sólido branco. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,14(6H, d, J=6,7Hz), 2,27(6H, s), 2,78(1 H, m), 4,90(2H, s), 6,44(2H, s), 6,61 (2H, s), 6,76(1 H, s), 8,81 (1H, s); m/z(EI) 401 (M+).

rada em metanol (10 mL) foram colocados em uma bomba de aço e aquecidos por 18 horas em banho de óleo (100-1100C). Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografía em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 144 mg (66%) de um sólido branco, p.f. 213-215°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,10(6H, d, J=7,0Hz), 2,29(6H, s), 2,76(1 H, m), 4,68(2H, s), 4,74(2H, s), 5,99(1 H, s), 6,21 (1H, s), 6,47(2H, s), 6,76(1 H, s), 9,53(1 H, s); m/z(EI) 398(M+); HRMS(EI) Calculado, 398,175419, Encontrado 398,177132, Exemplo AW Esquema 25

Exemplo AW: Exemplo AW foi preparado de um modo similar ao Exemplo L exceto que 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirímidina-4-carbonil)-5-

Exemplo AV; Composto 92 (220 mg, 0,548 mmol) e amônia satu- metil-benzonitrila foi reagida com 2-Cloro-4-clorometil-pirimidina para dar o Exemplo AW com 50% de rendimento. Esquema 26

CH3 H3CT^vXJHO

H9C^ (8β%> l

? ÇH, CH3 CH,

I

H3

93

3-(3,5-Dimetil-fenil)-acrilonitrila (93): A uma mistura agitada de 3,5-dimetil benzaldeído (13,4 g, 0,1 M), cianometilfosfonato de dietila (19,4 g, 0,11M) em THF anidro (200 mL) sob nitrogênio a O0C (banho de gelo),foi adicionado t-butóxido de potássio (12,3 g, 0,11M). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, seca- da com sulfato de magnésio anidro, filtrada, evaporada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexa- nos (1:20)) para produzir 14,8 g (86%) de um sólido branco, p.f. 67-68°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,33(6H, s), 5,83(1 H, d, J=16,6Hz), 7,05(3H, s), 7,28(1 H, d, J=16,6Hz). 3-(3-Cianometil-5-metil-fenil)-acetonitrila (95): uma mistura de 3-

(3,5-Dimetil-fenil)-acrilonitrila (93) (15,7 g, 0,1 M), NBS (18,58 g, 0,11M) e peróxido de benzoíla (2,42 g, 10 mmols) em tetracloreto de carbono (120 mL) foram refluxados por cerca de 3 horas sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um produto bruto como um sólido amarelo-claro (94). Uma mistura do produto bruto (94) e cianeto de potássio (9,75 g, 0,15M) em etanol (60 mL) e água destilada (30 mL) foi refluxada por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi parti- cionado entre EA-éter (1:1) e água. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (de 1:1 a 2:1)) para produzir 6,68 g (36%) de um óleo amarelo pálido. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 2,39(3H, s), 3,74(2H, s), 5,91 (1H, d, J=16,5Hz), 7,21 (3H, s), 7,34(1 H, d, J=16,5Hz).

3-{3-[Ciano-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil- fenil}-acetonitrila (96): A uma mistura agitada de 4-cloro-5-isopropil-2,6- dimetóxi-pirimidina (7,12 g, 32,88 mmols) e 3-(3-bromometil-5-metil-fenil)- acrilonitrila (5,7 g, 31,21 mmols) em DMF andiro (60 mL) a O0C (banho de ge- lo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (2,76 g, 68,88 mmols). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então neutrali- zada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e o produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- ente, EA: hexanos (de 1:4 a 1:2)) para produzir 1,8 g (16%) de uma espuma amarela pálida. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,12(3H, d, J=6,9Hz), 1,15(3H, d, J=6,9Hz), 2,37(3H, s), 3,02(1 H, m), 4,01 (6H, s), 5,39(1 H, s), 5,87(1 H, d, J=16,5Hz), 7,23(1 H, s), 7,25(1 H, s), 7,27(1 H, s), 7,33(1 H, d, J=16,5Hz), 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-

acrilonitrila (97): A uma solução agitada de 3-{3-{Ciano-(5-isopropil-2,6- dimetóxi-pirimidin-4-il)-metil-fenil}-acrilonitrila (96) (1,8 g, 4,97 mmol) em DMF anidro (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (238 mg, 5,96 mmols). Depois de 20 minutos, oxigênio foi borbulhado na mistura reacional por 3 horas. A mistura foi particionada entre éter e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e e- vaporada a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gei (eluente, EA: hexanos (1:4)) para produzir 1,34 g (77%) de um sólido branco, p.f. 144-145°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=6,9Hz), 2,42(3H, s), 2,83(1 H, m), 3,94(3H, s), 4,08(3H, s), 5,92(1 H, d, J=16,8Hz), 3,39(1 H, d, J=16,8Hz), 7,49(1 H, s), 7,69(1 H, s), 7,75(1 H, s).

3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)- 5-metil-fenil]-acrilonitrila (98): A uma solução agitada de 3-[2-(5-lsopropil-2,6- dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (5,36 g, 15,27 mmols) em THF anidro (50 mL), cloreto de oxalila (25 ml_) foi adicionado. A mistura foi então refluxada com agitação vigorosa durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:1 a 4:1)) para produzir 2,7 g (55%) de um sólido branco, p.f. 233-235°C; RMN 1H (300MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,16(6H, d, J=6,9Hz), 2,39-2,56(4H, m),6,12(1H, d, J=16,6Hz), 7,49(1H, d, J=16,6Hz), 7,66(1H, s), 7,83(1 H, s), 7,87(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 324(M+H+). Método Alternativo de Preparação de 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila Esquema 27

97

102 Éster 3,5-dimetil-benzílico do ácido benzóico: Uma mistura de brometo de 3,5-dimetilbenzila (2,3, 0,2M) e benzoato de sódio (34,56 g, 0,24M) em DMF anidro foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi particionada entre éter e água. A camada orgânica foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da, e evaporada a vácuo para dar um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, hexano) para produzir 32 g (71%) de um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,33(6H, s), 5,29(2H, s), 6,98(1 H, s), 7,05(2H, s), 7,38-7,59(3H, m), 8,05- 8,11 (2H, m).

1-Bromometil-3-dimetoximetil-5-metil-benzeno: Uma mistura de éster 3,5-dimetil-benzílico (24 g, 0,1 M) e NBS (39,16 g, 0,22M) em tetraclo- reto de carbono (200 ml_) foi refluxado por 3 horas, sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, se- cado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar 21 g de 3-bromometil-5-benzaldeído bruto. Uma mistura de 3-bromometil-5- metil-benzaldeído (21 g, 98,51 mmols), ortoformato de trimetila (21,88 mL), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,9 g) em metanol anidro (100 mL) foi refluxado por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambi- ente, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, la- vado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um pro- duto bruto como um óleo marrom pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 7,6 g (29%, em duas etapas) de um óleo incolor. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 2,35(3H, s), 3,33(6H, s), 4,47(2H, s), 5,32(1 H, s), 7,17(1 H, s), 7,19(1 H, s), 7,27(1 H, s). (3-Dimetoximetil-5-metil-fenil)-acetonitrila (99): Uma mistura de

1-bromometil-3-dimetoximetil-5-metil-benzeno (6 g, 23 mmols) e cianeto de sódio (1,7 g, 34 mmols) em metanol (30 mL) e água destilada (15 mL) foi refluxada por 1,5 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com a água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vá- cuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:3)) para produzir 2,46 g (52%) de um óleo incolor. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 2,37(3H, s), 3,33 (6H, s), 3,71 (2H, s), 5,33(1 H, s), 7,12(1 H, s), 7,20(1 H, s), 7,22(1 H1 s).

(3-Dimetoximetil-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin- 4-il)-acetonitrila (100): A uma mistura agitada de 4-cloro-5-isopropil-2,6- dimetóxi-pirimidina (2,72 g, 12,5 mmols) e o composto 6 (2,45 g, 11,9 mmol) em DMF anidro (20 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,955 g, 23,8 mmols). Depois 1 hora, a mistura foi então agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mistu- ra reacional foi então neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da, e evaporada a vácuo para dar um resíduo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:9)) para produzir 3,4 g (71%) de um xarope incolor. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,09(3H, d, J=6,9Hz), 1,11(3H, d, J=6,9Hz), 2,34(3H, s), 3,04(1 H, m), 3,28(3H, s), 3,29(3H, s), 3,98(3H, s), 4,02(3H, s), 5,32(1 H, s), 5,38(1 H1 s), 7,18(IH,s), 7,22(1 H, s), 7,25(1H, s).

(3-Dimetoximetil-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin- 4-il)-metanona (101): A uma solução agitada de (3-dimetoximetil-5-metil- fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-acetonitrila (3,4 g, 8,8 mmols) em DMF anidro (36 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogê- nio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,423 g, 10,6 mmols). Depois de minutos, oxigênio foi borbulhado na mistura por 3 horas. A mistura foi en- tão particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapo- rada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, éter: hexanos (1:4)) para produzir 3,26 g (98%) de um sólido amarelo pálido, p.f. 86-88°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,22(6H, d, J=6,3Hz), 2,41 (3H, s), 2,81(1 H1 m), 3,31 (6H, s), 3,93(3H, s), 4,06(3H, s), 5,36(1 H, s), 7,53(1 H, s), 7,64(IH,s), 7,71 (1H, s).

3-(5-lsopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonl)-5-metil- benzaldeído (102): A uma solução agitada de (3-dimetoximetil-5-metil-fenil)- (5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanona (3,13 g, 8,36 mmols) em clorofórmio (30 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de hidro- gênio em solução de metanol [preparada de metanol (30 mL) e cloreto de acetila (4 mL)]. Depois de agitação por 2 horas, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, lavado com solução aquosa satura- da de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, i) MC, ii) MC: EA (9:1)) para produzir 2,3 g (84%) de um sólido branco, p.f. 111-113°C (300 MHz, CDCI3) δ 1,20(6H, d, J=7,2Hz), 2,50(3H, s), 2,85(1 H, m), 3,93(3H, s), 4,08(3H, s), 7,94(1 H, s), 7,99(1 H,s), 8,08(1 H, s), 10,02(1 H, s).

3-[-3-(5-lsopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- fenil]-acrilonitrila (97): A uma solução agitada de 3-(5-isopropil-2,6-dimetóxi- pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzaldeído (2,26 g, 6,89 mmols) e cianometil- fosfonato de dietila (1,14 mL, 7,03 mmols) em THF anidro (15 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado t-butóxido de potássio (0,85 g, 7,58 mmols). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi ainda agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com éter, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:4)) para produzir 1,56 g (65%) de um sólido branco, p.f. 144-145°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=6,9Hz), 2,42(3H, s), 2,83(1 H, m), 3,94(3H, s), 4,08(3H, s), 5,92(1 H, d, J=16,8Hz), 3,39(1 H, d, J=16,8Hz), 7,49(1H, s), 7,69(1H, s), 7,75(1H, s). 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-

5-metil-fenil]-acrilonitrila (98): A uma solução de 3-[3-(5-isopropil-2,6- dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (5,36 g, 15,27 mmols) em THF anidro (50 mL), cloreto de oxalila (25 mL) foi adicionado. A mistura foi então refluxada com agitação vigorosa durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:1 a 4:1)) para produzir 2,7 g (55%) de um sólido branco, p.f. 233-235°C; RMN 1H (300MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,16(6H, d, J=6,9Hz), 2,39-2,56(4H, m), 6,12(1H, d, J=16,6Hz), 7,49(1H, d, J=16,6Hz), 7,66(1H, s), 7,83(1 H, s), 7,87(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 324(M+H+). Método Alternativo para a Preparação do Intermediário 3-[3-(5-lsopropóxi- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila Esquema 28

CH3

Br

(74%)

BfH2C'

CHg

JX

Br

(72%)

CH3

A

•Hi

Br (17%)

N

H3C^An, 97

1-Bromo-3-bromometil-5-metil-benzeno: Uma mistura de 3,5- dimetilbromobenzeno (80,25 g, 0,43M), NBS (77 g, 0,43M), e peróxido de benzoíla (5,2 g, 0,021 M) em tetracloreto de carbono (400 mL) foi refluxada por 3 horas, sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. Depois de resfria- mento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi eva- porado a vácuo para dar um sólido branco, que foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexano) para produzir 82 g (72%) de um sólido branco, p.f. 46-47°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,32(3H, s), 4,38(2H, s), 7,12(1 H, s), 7,25(1 H, s), 7,33(1 H, s).

(3-Bromo-5-metil-fenil|)-acetonitrila: A um frasco equipado com funil adicional, foi colocado cianeto de potássio (29,6 g, 0,45M) e água desti- lada (30 mL). A mistura foi aquecida, com agitação, até 70°C em banho de óleo e 1-bromo-3-bromometil-5-metil-benzeno (80 g, 0,3M) em etanol (150 mL) foi adicionado, gota-a-gota, por 1 hora, através do funil de adição. De- pois de completada a adição, a mistura foi refluxada por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi particionado entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapo- rada a vácuo para dar um resíduo marrom, que foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:3)) para produzir 47 g (74%) de um óleo marrom-claro. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,33(3H, s), 3,68(2H, s), 7,08(1 H, s), 7,28(1 H, s), 7,29(1 H, s).

(3-Bromo-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- acetonitrila (103): A uma mistura agitada de 4-cloro-5-isopropil-2,6-dimetóxi- pirimidina (47,63 g, 0,22M) e (3-bromo-5-metil-fenil)-acetonitrila (42 g, 0,2M) em DMF anidro (220 mL) em um banho de água gelada sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (16 g, 0,4M). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:7)) para produzir 68 g (87%) de um sólido branco, p.f. 123-124°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,11(3H, d, J=6,9Hz), 1,15(3H, D, J=6,9Hz), 2,32(3H, s), 2,97(1 H, m), 4,00(3H, s), 4,01 (3H,s), 5,34(1 H, s), 7,14(1 H, s), 7,28(1 H, s), 7,31 (1H, s).

(3-Bromo-5-metil-fenil)-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- metanona (104): A uma solução agitada de (3-bromo-5-metil-fenil)-(5- isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-acetonitrila (40 g, 0,1M) em DMF anidro (300 mL) em banho-maria sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, em porções, hidreto de sódio a 60% (4,92 g, 0,12M). Depois de 30 minutos, oxi- gênio gasoso foi borbulhado na mistura reacional por 2 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. O produto bruto foi extraído com éter e purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 34 g (89%) de um sólido branco, p.f. 122-123°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,17(6H, d, J=71Hz), 2,36(3H, s), 2,77(1 Η, m), 3,92(3Η, s), 4,05(3Η, s), 7,54-7,56(2Η, m), 7,75(1 Η, m).

3-[3-(5-lsopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (97): A uma solução agitada de (3-bromo-5-metil-fenil)-(5- isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanona (3,79 g, 10 mmols) em DMF anidro (10 mL), foi adicionado acetato de sódio (902 mg, 11 mmols), acetato de paládio (224 mg, 1 mmol), tetraquis(trifenilfostina)paládio(0) (1,049 g, 4 mmols), e acrilonitrila, nesta ordem. A mistura foi então agitada a 90-132°C (banho de óleo) por cerca de 23 horas. Depois de resfriamento para a tem- peratura ambiente, éter e EA (2:1) foram adicionados à mistura reacional. A mistura foi então lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:4)) para produzir 595 mg (17%) de um sólido branco. Isômero Z (275 mg, 8%) foi também obtido como um sólido branco, p.f. 144-145°C; RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=6,9Hz), 2,42(3H, s), 2,83(1 H, m), 3,94(3H, s), 4,08(3H, s), 5,92(1 H, d, J=16,8Hz), 7,39(1 H, d, J=16,8Hz), 7,49(1 H, s), 7,69(1 H, s), 7,75(1 H, s), isô- mero Z: RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=7,2Hz), 2,45(3H, s), 2,84(1 H, m), 3,93(3H, s), 4,06(3H, s), 5,49(1 H, d, J=12,0Hz), 7,11(1 H, d, J=12,0Hz), 7,75(1 H, s), 7,90(1 H, s), 7,97(1 H, s).

3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)- 5-metil-fenil]-acrilonitrila (98): A uma solução agitada de 3-[3-(5-isopropil-2,6- dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (5,36 g, 15,27 mmols) em THF anidro (50 mL), cloreto de oxalila (25 mL) foi adicionado. A mistura foi então refluxada com agitação vigorosa durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:1 a 4:1)) para produzir 2,7 g (55%) do sólido branco, p.f. 233-235°C. p.f. 233-235°C; RMN 1H (300MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,16(6H, d, J=6,9Hz), 2,39-2,56(4H, m), 6,12(1 H, d, J=16,6Hz), 7,49(1 H, d, J=16,6Hz), 7,66(1 H, s), 7,83(1 H, s), 7,87(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 324(M+H+). Método de Preparação do Intermediário 3-[3-(5-Etil-2,6-dioxo-1,2,3,6-

tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila

Esquema 29

CHj CH 3

HOH3Cj^CHaOH W HOH5Cj^0tb0ms

I

i

H3Cn

(55%)

[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metil-fenil]-metanol: A uma mistura agitada de (3-hidroximetil-5-metil-fenil)-metanol (11,35 g, 74,67 mmols) e imidazol (7,62 g, 112 mmols) em DMF anidro (150 ml_) a O0C (ba- nho de gelo), foi adicionado cloreto de t-butildimetilsilila (11,25 g, 74,67 mmols). Depois de agitação durante a noite, a mistura reacional foi evapora- da a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA: hexanos (de 1:10 a 1:5)) para produzir 8,3 g (42%) de um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,11(6H, s), 0,95(9H, s), 2,35(3H, s), 4,69(2H, br, s), 4,75(2H, s), 7,26-7,38(4H, m).

[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metil-fenil]-acetonitrila: A uma solução agitada de [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metil-fenil]- metanol (11,1 g, 41,67 mmols) em diclorometano (80 ml_) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trietilamina (8,78 mL, 62,5 mmols) seguido por cloreto de metanossulfonila (3,87 mL, 50 mmols). Depois de agitação por 2 horas, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, se- cada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O pro- duto bruto foi então dissolvido em DMF anidro (80 mL) e cianeto de sódio (6,28 g, 128 mmols) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada em um banho de óleo (60°C), por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatu- ra ambiente, a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:20 a 1:10)) para produzir 8,36 g (73%) de um sólido branco, p.f. 52-54°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,12(6H, s), 0,95(9H, s), 4,2,35(3H, s), 3,71 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,03(1 H, s), 7,08(2H,s).

[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metil-fenil]-[5-etil-2,6- dimetóxi-pirimidin-4-il)-acetonitrila (105): A uma mistura agitada do composto 1 (2,34 g, 16,5 mmols) e [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metil-fenil]- acetonitrila (4,33 g, 15,7 mmols) em DMF anidro (30 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado em porções hidreto de só- dio a 60% (1,26 g, 31,41 mmols). Depois de agitação por 1 hora, a mistura foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi neu- tralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi então particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para dar um produto bruto como um xarope amarelo pá- lido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (1:9)) para produzir 3,8 g (55%) de um xarope ama- relo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,01 (6H, s), 0,83(9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,4Hz), 2,26(3H, s), 2,45(2H, q, J=7,4Hz), 3,91 (3H, s), 3,95(3H, s), 4,60(2H, s), 5,20(1 H, s), 6,99(1 H, s), 7,08(2H, s). (5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-(3-hidroximetil-5-metil-fenil)-

metanona (106): A uma solução agitada de [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)- 5-metil-fenil]-(5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-acetonitrila (3,74 g, 8,47 mmols) em DMF anidro (40 mL), foi adicionado hidreto de sódio a 60% (373 mg, 9,32 mmols). Depois de 20 minutos, oxigênio foi borbulhado na mistura reacional por 3 horas. A mistura foi particionada entre éter e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (152 mg, 0,8 mmol) em metanol (10 mL) por 2 horas, à temperatura ambiente. A mistu- ra foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter: hexanos (de 1:1 para 3:2)) para produzir 1,59 g (59%) de um sólido branco, p.f. 101-103°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,05(3H, t, J=7,4Hz), 2,35-2,48(5H, m), 3,93(3H, s), 4,06(3H, s), 4,63(2H, br, S), 7,40(1 H, s), 7,56(1 H, s), 7,60(1 H, s).

3-(5-Etil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzaldeído (107): Uma mistura de (5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-(3-hidroximetil-5- metil-fenil)-metanona (4,8 g, 15,2 mmols) e dióxido de manganês (13,2 g, 152 mmols) em diclorometano (110 mL) foi agitada por 48 horas, à tempera- tura ambiente. A mistura foi filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com diclorometano. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:4)) para produzir 3,22 g (67%) de um sólido branco, p.f. 89-910C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,07(3H, t, J=7,4Hz), 2,41-2,52(5H, m), 3,92(3H, s), 4,06(3H, s), 7,91 (1H, s), 7,99(1 H1 s), 8,10(1H, s), 10,01(1H, s).

3-[3-(5-Etil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (108): A uma solução agitada de 3-(5-etil-2,6-dimetóxi-pirimidina- 4-carbonil)-5-metil-benzaldeído (3,11 g, 9,9 mmols) e cianometil-fosfonato de dietila (1,6 mL, 10 mmols) em THF anidro (20 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado t-butóxido de potássio (1,26 g, 11,2 mmols). Depois de 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por horas. A mistura foi então particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapora- da a vácuo para dar um xarope amarelo pálido. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:4)) para produzir 2,39 g (72%) de um sólido branco, p.f. 165-166°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,09(31-1, t, J=7,8Hz), 2,42-2,53(5H, m), 3,96(3H, s), 4,09(31-1, s), 5,93(1 H, d, J=16,8Hz), 7,40(1 H, s, J=16,8Hz), 7,50(1 H, s), 7,73(1 H, s), 7,79(1 H, s).

3-[3-(5-Etil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5- metil-fenil]-acrilonitrila (109): Uma mistura de 3-[3-(5-etil-2,6-dimetóxi- pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (2,3 g, 6,82 mmols) e cloreto de oxalila (10 mL) em THF anidro (30 mL) foi refluxado por 4 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:1)) para produzir 460 mg (22%) de um sólido branco, p.f. 305- 306°C; RMN 1H (200MHz, DMSOd6) δ 0,83(3H, t, J=7,4Hz), 1,94(21-1, q, J=7,4Hz), 2,42(31-1, S), 6,65(1 H, d, J=16,8Hz), 7,72(1 H, d, J=16,8Hz)7 7,80(1 H, s), 7,87(1 H, s), 8,01 (1H, s), 11,08(1 H, s), 11,29(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 310(M+H+). Método de Preparação do Intermediário 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-fenil]-acrilonitrila Esquema 30

HOH2C^XcH2OH HOMzC^^0""

I {79%) I

(65%)

pm13vO pmbV1

I

CN 110 Õ 111

PMB^o D"Q

(74%) ' ΡΜΒ-^Ο^γΧΧγΟ (81%) ~ 112 O H 4-Cloro-5-isopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina: A uma solução agitada de álcool p-metoxibenzílico (110 mL) em DMF anidro (50 mL) em banho de água sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado, gota-a- gota, hidreto de sódio a 60% (4 g, 100 mL). Depois de completada a reação do hidreto de sódio, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada e 5- isopropil-2,4,6-tricloropirimidina 11,275 g, 50 mmols) foi adicionada. Depois de 1 h, a mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. O ex- cesso de álcool p-metoxibenzílico e o DMF foram destilados em alto vácuo e o resíduo foi particionado entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evapo- rada a vácuo para dar um produto bruto como um xarope incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexanos (1:9)) para produzir 17 g (79%) de um sólido branco, p.f. 69-70°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,23(6H, d, J=7,0Hz), 3,42(1 H, m), 3,81 (3H, s), 3,82(3H, s), 5,31 (2H, s), 5,35(2H, s), 6,87-6,92(4H, m), 7,30-7,43(4H, m).

[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-metanol: A uma mistura agitada de 1,3-benzenodimetanol (18,5 g, 0,134M) e imidazol (13,66 g, 0,2M) em DMF anidro (150 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de ni- trogênio, foi adicionado cloreto de t-butildimetilsilila (20 g, 0,134M). Depois de agitação por 4 h, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel (eluente, EA: hexanos (de 1:9a 1:4)) para produzir 16 g (47%) de um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,11 (6H, s), 0,95(9H, s), 1,63(1 H, t, J=6Hz), 4,69(2H, d, J=6Hz), 4,75(2H, s), 7,26-7,34(4H, m).

[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-acetonitrila: A um solução

agitada de [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-metanol (10,52 g, 41,67 mmols) em diclorometano (80 mL) a O0C (banho de gelo), foi adicionada trieti- Iamina (8,78 mL, 62,5 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (3,87 mL, 50 mmols). Depois de agitação por 2 horas, a mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um óleo amarelo páli- do. O produto bruto foi então dissolvido em DMF anidro (80 mL) e cianeto de sódio (6,28 g, 128 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em um banho de óleo (60°C) por 2 horas. Depois do resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada duas vezes com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (de 1:20 a 1:10)) para produzir 8,2g (75%) de um óleo amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,11(6H, s), 0,95(9H, s), 3,75(2H, s), 4,75(2H, s), 7,27-7,35(4H, m).

[3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-[5-isopropil-2,6-bis-(4- metóxi-benzilóxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrila (110): A uma mistura agitada de 4-cloro-5-isopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina (5,65g, 13,17 mmols) e [3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-acetonitrila (3,27 g, 12,54 mmols) DMF anidro (25 ml_) em banho de água sob uma atmosfera de nitro- gênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (1,0 g, 25,09 mmols). Após 30 minutos, o banho de água foi removido e a mistura foi agitada durante a noi- te à temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi então particio- nada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para produzir um produto bruto como óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:15)) para produzir 5,34g (65%) de um xarope amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 0,06(6H, s), 0,90(9H, s), 1,06(6H, d, J=7,0Hz), 3,01 (1H, m), 3,81 (6H, s), 4,71 (2H, s), 5,32(2H, s), 5,35(2H, s), 5,41 (3H, s), 6,86- 7,35(4H, m), 7,20-7,35(6H, m), 7,41-7,49(2H, m).

(3-Hidroximetil-fenil)-[5-isopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)- pirimidin-4-il]-metanona (111): A uma solução agitada de [3-(ter-butil-dimetil- silaniloximetil)-fenil]-[5-isopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4-il]- acetonitrila (5,06 g, 7,75 mmols) em DMF anidro (30 ml_), foi adicionado hidre- to de sódio a 60% (325 mg, 8,14 mmols). Após 20 minutos, oxigênio gasoso foi borbulhado na mistura reacional por 3 horas. A mistura foi particionada en- tre éter e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada de éter foi retirada, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado (133 mg, 0,7 mmols) em metanol (10 mL) por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, E- A:hexanos (de 1:1 a 2:1)) para produzir 1,67g (40%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,15(6H, d, J=6,8Hz), 1,96(1H, t, J=5,6 Hz), 2,82(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,82(3H, s), 4,70(2H, d, J=5,6 Hz)), 5,28(2H, s), 5,42(2H, s), 6,78-6,98(4H, m), 7,30-7,52(5H, m), 7,61-7,79(3H, m). 3-[5-lsopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4-carbonil]-

benzaldeído (112): Uma mistura de (3-hidroximetil-fenil)-[5-isopropil-2,6-bis- (4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4-il]-metanona (1,9 g, 3,52 mmols), clorocro- mato de piridínio (1,14 g, 5,28 mmols) e Celite seco (1g) em diclorometano (20 mL) foi misturada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada através de um chumaço de sílica gel curto, o chumaço foi lavado com EA. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:4)) para pro- duzir 1,75g (74%) de um xarope amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,19(6H, d, J=7,4Hz), 2,88(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,83(3H, s), 5,29(2H, s), 5,45(2H, s), 6,77-6,95(4H, m), 7,28-7,42(4H, m), 7,65(1H, m), 8,11-8,28(3H, m), 10,03(1 H, s).

3-{3-[5-lsopropil-2,6-bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4- carbonil]-fenil}-acrilonitrila (113): A uma mistura agitada de 3-[5-isopropil-2,6- bis-(4-metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4-carbonila]-benzaldeído (1,73 g, 3,22 mmols) e ciano-metil-fosfonato de dietila (0,52 mL, 3,22 mmols) em THF a- nidro (10 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicio- nado t-butóxido de potássio (397 mg, 3,54 mmols). Após 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então particio- nada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para produzir um xarope a- marelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA.hexanos (2:7)) para produzir 1,46g (81%) de um xaro- pe amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,19(61-1, d, J=7,0Hz), 2,86(1 H, m), 3,82(3H, s), 3,85(3H, s), 5,31 (2H, s), 5,46(2H, s), 5,93(1 H d J=16,8Hz), 6,81-6,97 (4H, m), 7,28-7,93(8H, m).

3-[3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)- fenil]-acrilonitrila (114): A uma solução agitada de 3-{3-[5-isopropil-2,6-bis-(4- metóxi-benzilóxi)-pirimidina-4-carbonil]-fenil}-acrilonitrila (1,25 g, 2,23 mmols) em acetonitrila (10 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado nitrato de amô- nio cérico (3,67 g, 6,70 mmols) seguido por água destilada (5 mL). Após 3 ho- ras, a mistura reacional foi diluída com EA, lavada com água, secada com sul- fato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para produzir um produ- to bruto como um sólido branco. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (4:1)) para produzir 240 mg (35%) de um sólido branco, p.f. 210-211°C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,10(6H, d, J=6,8Hz), 2,39(1 H, m), 6,03(1 H d J=16,8Hz), 7,45(1 H, d, J=16,8Hz), 7,58 (3H,m), 8,01 (1H, s); m/z(LC/Massa, El) 310(M+H+).

Método de Preparação de 3-[3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-fenil]-acrilonitrila Esquema 31

115

(73%) 2,4-Dicloro-6-(3,5-dimetil-fenóxi)-5-isopropil-pirimiclina: A uma mistura agitada de 5-isopropil-2,4,6-tricloropirimidina (23,68 g, 0,105M), 3,5- dimetil-fenol (12,2 g, 0,2M) em DMF anidro (200 mL) resfriado em um banho de gelo seco-acetona (-40°C) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado em porções hidreto de sódio 60% (4,2 g, 0,105 Μ). A temperatura da reação foi então aumentada vagarosamente para a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi então diluída com éter, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para produzir um produto bruto como um xarope amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluen- te, éter:hexanos (1:9)) para produzir 28 g (90%) de um sólido branco, p.f. 107-108°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,35(6H, s), 3,58(1 H, m), 6,72(2H,s), 6,91 (1H, s).

4-(3-Bromometil-5-metil-fenóxi)-2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina (115): Uma mistura de 2,4-dicloro-6-(3,5-dimetil-fenóxi)-5-isopropil-pirimidina (9,72 g, 31 mmols), NBS (5,56 g, 31 mmols) e peróxido de benzoíla (0,756 g, 3,1 mmols) em tetracloreto de carbono (60 mL) foi refluxado por 3 horas sob a luz de uma lâmpada de tungstênio de 500W. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, étenhexanos (1:19)) para produzir 8 g (62%) de um sólido branco, p.f. 98- 101°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,41(6H, d, J=7,2Hz), 2,38(3H, s), 3,59(1 H, m), 4,47(2H,s), 6,86(1 H, s), 6,97(1 H, s), 7,13(1 H, s).

Éster 3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil-

benzílico do ácido acético (116): A uma mistura agitada de 4,(3-bromometil- 5-metil-fenóxi)-2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina (14,4 g, 36,9 mmols) em DMF anidro (50 mL), foi adicionado acetato de sódio (6,05 g, 73,8 mmols) e a mistura foi agitada em banho de óleo (90-100°C) durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexanos (de 1:9 a 1:4)) para produzir 10 g (73%) de um sólido branco, p.f. 76-77°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,41(61-1, d, J=7,2Hz), 2,12(3H, s), 2,39(3H, s), 3,58(1 H1 m), 5,09(2H,s), 6,88(1 H, s), 6,93(1 H, s), 7,08(1 H1 s).

[3-(2,6-Dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilóxi)-5-metil-fenil]-metanol (117): A uma solução agitada do éster 3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina-4- ilóxi)-5-metil-benzílico do ácido acético (5 g, 13,54 mmols) em THF (20 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de lítio (649 mg, 27 mmols) seguido por água destilada (20 mL). Após agitar por 3 horas, o THF foi re- movido a vácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na de sílica-gel (eluente, éter:hexanos (de 1:4 a 1:1)) para produzir 2,92 g (66%) de um sólido branco, p.f. 140-1410C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,40(6H, d, J=7,4Hz), 1,76(1 H, t, J=5,6Hz) 2,39(3H, s), 3,58(1 H, m), 4,69(2H, d, J-5,6Hz), 6,84(1 H, s), 6,95(1 H, s), 7,09(1 H, s).

3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil-benzaldeído (118): Uma mistura de [3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil- fenil]-metanol (2,36 g, 7,22 mmols), PCC (1,56 g, 7,22 mmols), e Celite seco (2 g) foi misturada em diclorometano (20 mL) por 2 horas à temperatura am- biente. A mistura foi então filtrada através de um chumaço de sílica gel curto e o chumaço foi lavado com EA. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:15)) para produzir 1,71g (73%) de um xarope amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,42(6H, d, J=7,2Hz), 2,49(3H, s), 3,61 (1H, m), 7,20(1 H, s), 7,62(1 H, s), 10,01(1H, s).

2,4-Dicloro-6-3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-metil-fenóxi)-5-isopropil- pirimidina (119): Uma mistura de 3-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidina-4-ilóxi)- 5-metil-benzaldeído (1,71 g, 5,25 mmols), etileno glicol (0,88 mL, 15,75 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (263 mg, 0,26 mmol) em tolueno (20 mL) foi refluxada por 3 horas, utilizando-se um condensador de refluxo equipado com uma armadilha Dean-Stark. Após resfriamento para a temperatura am- biente, a mistura foi diluída com EA, lavada com uma solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:15)) para produzir 1,79 g (92%) de um xarope incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3), 1,40(6H, d, J=7,0Hz), 2,40(3H, s), 3,58(1 H, m), 3,99-4,16(4H, m), 5,82(1 H, s), 6,92(1 H, s), 7,03(1 H, s), 7,21 (1H, s).

2,4-Bis-benzilóxi-6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5- isopropil-pirimidina (120): A uma solução agitada de álcool benzílico anidro (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, sódio metálico foi adicionado (285 mg, 12,41 mmols). Após 1 hora, 2,4-dicloro-6-3-(3- [1,3]dioxolan-2-il-metil-fenóxi)-5-isopropil-pirimidina (1,91 g, 5,17 mmols) em álcool benzílico anidro (7 mL) foi adicionada. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissol- vido em diclorometano, filtrado através de um chumaço de Celite e o chuma- ço foi lavado com diclorometano. O filtrado combinado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:10)) para produzir 1,52g (57%) de um xarope inco- lor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,30(6H, d, J=7,2Hz), 2,39(3H, s), 3,43(1 H, m), 4,02-4,13(4H, m), 5,12(2H, s), 5,42(2H, s), 5,81 (1H, s), 6,92(1 H, s), 7,07(1 H, s), 7,16(1 H, s), 7,20-7,43(10H, m).

6-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5-isopropil-1H-pirimidina- 2,4-diona (121): 2,4-Bis-benzilóxi-6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fenóxi)-5- isopropil-pirimidina (1,56 g, 3,04 mmols) em THF anidro (20 mL) foi agitada na presença de paládio 10% em carbono (58 mg) sob atmosfera de hidrogê- nio. Após 3 horas, a mistura foi filtrada através de um chumaço Celite e o chumaço foi lavado com metanol. O filtrado combinado foi evaporado a vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- ente, EA:hexanos (4:1)) para produzir 889 mg (89%) de um sólido branco, p.f. 201-203°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,20(6H, d, J=7,2Hz), 2,37(3H, s), 3,09(1 H, m), 4,02-4,15(4H, m), 5,73(1 H, s), 6,80(1 H, s), 6,99(1 H, s), 7,16(1 H, s), 8,80(1 H, s), 9,19 (1H, s); m/z(LC/Massa, El) 333(M+H+).

3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-iloxi)-5- metil-benzaldeído (122): Uma mistura de 6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil- fenóxi)-5-isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona (1,33 g, 4 mmols), PPTS (201 mg, 0,8 mmol) e água (10 gotas) em acetona (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, CHCI3:metanol (95:5)) para produzir 1,03 g (89%) de um sólido branco, p.f. 241-242°C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,03(6H, d, J=7,2Hz), 2,34(3H, s), 2,84(1 H1 m), 6,99(1 H, s), 7,17(1 H1 s), 7,38(1 H, s), 9,81 (1H, s).

3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-5-

metil-fenil]-acrilonitrila (122): A uma mistura agitada de 3-(5-isopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil-benzaldeído (788 mg, 2,73 mmols) e cianometil-fosfonato de dietila (451 μΙ_, 2,79 mmols) em THF (15 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogênio, t-butóxido de potás- sio (920 mg, 8,2 mmols) foi adicionado. Após agitar por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com EA, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, E- A:hexanos (de 2:3 a 1:1)) para produzir 340 mg (40%) de um sólido branco, p.f. 279-280°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6), δ 1,05 (6H, d, J=7,0Hz), 2,33(3H, s), 2,78(1 H, m), 6,55(1 H, d , J=16,8Hz), 7,03(1 H, s), 7,21 (1H, s), 7,25(1 H, s), 7,62(1 H, d, J=16,8Hz), 11,05(1H, s), 11,31(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 312(M+H+). Exemplo AX Esquema 32

3-(3-{3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridina-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (124): A uma solução agitada de 2-flúor-6-(p-metóxi-benzilamino)-4-piridina-metanol (262 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de metanossulfonila (90 μΙ, 1,2 mmol). Após agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluída com diclo- rometano, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de só- dio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi também secado em alto vácuo e misturado com 3-[3-(5-isopropil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (98) (323 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi então adicionado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi eva- porada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de um chumaço Celite e evaporado a vácuo para gerar uma espuma amarela. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2); a fração Rf=O,16 foi coletada) para produzir 309 mg (59%) de uma espuma amarela pálida.

Exemplo ΑΧ: A uma solução agitada de 3-(3-{3-[2-flúor-6-(4- metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (124) (300 mg, 0,529 mmol) em acetonitrila (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CAN (580 mg, 1,058 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Após 30 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo para render um xarope levemente alaran- jado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 158 mg (67%) de um sólido ama- relo pálido; RMN 1H (300MHz, CDCI3), δ 1,12 (3H, d, J=6,9Hz), 1,22 (3H, d, J=6,9Hz), 2,31 (1H, m), 2,40(3H, s), 4,28(1 H, d, J=16,8Hz), 4,73(2H, s), 5,09(1 H, d, J=16,5Hz), 5,67(1H, s), 5,96(1H,d, J=16,8Hz), 6,10(1H, s), 7,37(1 H, d, J=16,8Hz), 7,49(1 H, s), 7,63(2H, br, s), 9,82(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 448(M+H+). Exemplo AY Esquema 33 ;Ν <55%> PMBH

<«»*> H3N

3-(3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-

isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)- acrilonitrila (125): A uma solução agitada de 2-cloro-6-(metoxibenzilamino)-4- piridina-metanol (278 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 ml_) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol). Após agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e e- vaporada a vácuo. O resíduo foi também secado em alto vácuo e misturado com 3-[3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil- fenil]-acrilonitrila (98) (323 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi então adicionado à mistura e agitado durante a noite à temperatura ambien- te. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado através de chumaço Celite e evaporado a vácuo para gerar uma espuma amarela. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2); a fração Rf=O, 19 foi coletada) para produzir 323 mg (55%) de uma espuma amarela pálida.

metóxi-benzilamino)-piridina-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (125) (323 mg, 0,529 mmol) em acetonitrila (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CAN (606 mg, 1,106 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Após 45 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo para render um xarope alaranjado claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluen- te, EA:hexanos (de 1:2 a 2:1)) para produzir 120 mg (46%) de um sólido a- marelo pálido; RMN 1H (300MHz, CD3OD/CDCi3), δ 1,12 (3H, d, J=6,9Hz),

Exemplo AY: A uma solução agitada de 3-(3-{3-[2-cloro-6-(4- 1,21 (3Η, d, J=6,9Hz), 2,27(1 Η, m), 2,41 (3H, s), 4,21 (1H, d , J=16,5Hz),

5,06(1 H, d, J=16,5Hz), 6,01(1H, d, J=16,8Hz), 6,04(1 H, s), 6,13(1H, s),

7,39(1 H, d, J=16,8Hz), 7,53(2H, s), 7,67(1 H, s); m/z(LC/Massa, El)

464(M+H+).

Exemplo AZ

Esquema 34

N

Λ (42%) PMBHNxJIJ 6 (54%) H2N,

° 98 Tj

I 12» I AZ

3-(3-{5-Etil-3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridina-4-ilmetil]- 5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)- acrilonitrila (125): A uma solução agitada de 2-flúor-6-(metoxibenzilamino)-4- piridiria-metanol (262 mg, 1 mmol) em clorofórmio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol). Após agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e e- vaporada a vácuo. O resíduo foi também secado em alto vácuo e misturado com 3-[3-(5-etil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-ilóxi)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (98) (323 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol), iodeto de lítio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi então adicionado à mistura e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado através de um chumaço Celite e evaporado a vácuo para produzir uma espuma amarela. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2); a fração Rf=0,11 foi coletada) para produzir 232 mg (42%) de uma sólido amarelo pálido.

Exemplo AZ: A uma solução agitada de 3-(3-{5-etil-3-[2-flúor-6- (4-metóxi-benziiamino)-piridina-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (126) (216 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CAN (428 mg, 0,78 mmol) seguido por água destilada (2 mL). Após 30 minutos, a mistura foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magné- sio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para render um xarope alaranjado claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 91 mg (54%) de um sólido a- marelo pálido; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6), δ 0,82 (3H, t, J=7,4Hz), 1,88- 2,02(2H, m), 2,37(3H, s), 4,52(2H, s), 5,84(1 H, s), 5,94(1 H, s), 6,24(2H, s), 6,61 (1H, d, J=16,8Hz), 7,67(1H, d, J=16,8Hz), 7,83(1 H1 s), 7,85(1 H, s), 7,99(1 H, s), 11,80(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 434(M+H+). Exemplo BA Esquema 35

2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila

(127): A uma solução agitada de 2-flúor-6-(metoxibenzilamino)-4-piridina- metanol (186 mg, 0,712 mmol) em clorofórmio ( 7 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (150 pL, 1,07 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de meta- nossulfonila (64 μί, 0,85 mmol). Após agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluí- da com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbo- nato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi também secado em alto vácuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-fenil]-acrilonitrila (98) (309 mg, 0,712 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (110 mg, 0,8 mmol), iodeto de Iftio (107 mg, 0,8 mmol). DMF anidro (5 mL) foi então adicio- nado à mistura e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado através de um chumaço de Celite e evaporado a vácuo para

"CN

3-(3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil- produzir uma espuma amarela. 0 produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, EA.hexanos (1:2); a fração Rf=0,14 foi coletada) para produzir 182 mg (46%) de um xarope amarelo pálido.

metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (127) (170 mg, 0,307 mmol) em acetonitrila (4 mL) à temperatura ambiente, CAN (580 mg, 1,058 mmol) foi adicionado, seguido por água destilada (2 mL). Após 30 minutos, a mistu- ra foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para render o xarope alaranjado. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 95 mg (71%) de um sólido branco; RMN 1H (500MHz, DMSO-d6), δ 1,01(3H, d, J=6,8Hz), 1,10(3H, d, J=6,8 Hz), 2,11(1 H, m), 2,48(3H, s), 4,49(2H, s), 5,83(1 H, s), 5,92(1 H, s), 6,22(2H, s), 6,65(1 H, d, J=16,8Hz), 7,61(1H, t, J=7,8Hz), 7,01(1H, d, J=16,8Hz), 7,98(1H, d, J=16,8Hz), 8,04(1 H, d, J=16,8 Hz), 8,18(1H, s), 11,70(1H, s); m/z(LC/Massa, El) 434(M+H+). Exemplo BB Esquema 36

1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (98) (241 mg, 0,745 mmol), cloridrato de 4-clorometilpirimidina (134 mg, 0,816 mmol), car- bonato de potássio anidro em pó (103 mg, 0,745 mmol) e iodeto de lítio (100 mg, 0,745 mmol), foi adicionado DMF anidro (5 mL). A mistura foi então agi- tada durante a noite à temperatura ambiente. Após a evaporação da mistura a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA.hexanos (de 1:1 a EA)) para produzir 90 mg (29%) de um sólido amarelo. Recristalização a partir de clorofórmio/éter resultou em um sólido

Exemplo BA: A uma solução agitada de 3-(3-{3-[2-flúor-6-(4-

20

Exemplo BB: A uma mistura de 3-[3-(5-isopropil-2,6-dioxo- amarelo pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,12 (3H, d, J=6,6Hz), 1,23 (3H, d, J=6,6Hz), 2,28(1 H, m), 2,36(3H, s), 4,59(1 H, d, J=16,8Hz), 5,00(1 H, d, J=16,8Hz), 5,94(1 H, 16,8 Hz), 6,98(2H, d, J=4,8 Hz), 7,33(1 H, d, J=16,8Hz), 7,48(1 H, s), 7,52(1 H, s), 7,64(1 H, s), 8,40(2H, d, J=4,8Hz), 10,35(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 415(M+H+). Exemplo BC Esquema 37

tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (109) (263 mg, 0,851 mmol), cloridrato de 4-clorometilpirimidina (140 mg, 0,851 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (117 mg, 0,851 mmol) e iodeto de lítio (114 mg, 0,851 mmol), foi adicionado DMF anidro (5 ml_). A mistura foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a evaporação da mistura a vácuo, o resíduo fo i purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EAihexanos (de 2:1 a EA)) para produzir 75 mg (22%) do composto 55 como uma espuma marrom-claro. Recristalização a partir do clorofór- mio/éter resultou em um sólido marrom pálido. RMN 1H (500MHz, CD3OD/CDCI3), δ 0,95(3H, t, J=7,3Hz), 1,98(1H, m), 2,20(1 H, m), 2,37(3H, s), 4,67(1 H, d, J=15,1 Hz), 4,91(1H, d, J=15,1 Hz), 5,98(1 H, d, J= 16,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=6,0Hz), 7,36(1 H, d, J=16,6 Hz), 7,49(1 H, s), 7,50(1 H, s), 7,68(1 H, s), 8,37(2H, d, J=6,0Hz); m/z(LC/Massa, El) 401(M+H+). Exemplo BD Esquema 38

109

Exemplo BC: A uma mistura de 3-[3-(5-etil-2,6-dioxo-1,2,3,6- Exemplo BD: Exemplo AX (90 mg, 0,2 mmol) foi agitado na pre- senga de paladio a 10% em carbono (10 mg) em etanol anidro (20 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 18 horas, a mistu- ra reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexanos (2:1)) para produzir 87 mg (96%) de um xarope incolor. Recrista- Iizagao do xarope a partir de cloroformio/eter/hexano resultou em um solido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1，14(3H, d, J=7’0Hz)，1，22(3H，d, J=7,0Hz), 2,29-2,35(4H, m), 2，65(2H，t, J=7，2 Hz), 2’95(2H, t, J=7,2Kz), 4,38(1 H, d, J=16，2Hz), 4，78(2H，s), 4,97(1 H, d, J=16,2Hz), 5,79(1 H, s)， 6,05(1 H, s), 7,32(1 H1 s), 7,45(1 H, s)，7,54(1 H, s)，9,95(1 H1 s); m/z(LC/Massa, El) 450(M+H+). Exemplo BE Esquema 39

3-(3-{3-[2-Fliior-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1’2’3’6-tetraidro-pirimidin-4-n0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (128): A uma solugao agitada de 2-flijor-6-(p-metoxibenzilamino)-4- piridinametanol (262 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μ!_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_， 1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluida com diclorometano, Iavada com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi tamb§m secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2’6-dioxo-1’2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il0xi)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (123) (311 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi-

cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite e ο filtrado foi evaporado a vacuo para produzir uma espuma amarela palida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexanos (1:2); a fragao Rf=O119 foi coletada) para produzir 255 mg (46%) de uma espuma branca. RMN 1H (300MHz, CDCI3), δ 1,10(6H, d, J=6,9Hz), 2’32(3H，s), 2,68(1 H，m), 3,79(3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,73(2H, s), 5,02(1 H, t, J=5,5Hz), 5,81(1H, d, J=16，6 Hz), 5,85(1 H, s), 5,98(1 H, s), 6’64(2H, s), 6’86-6,89(2H，m), 6,98(1 H, s), 7,20-7,24(3H, m), 8,98(1 H, s). Exemplo BE: A uma solugao agitada de 3-(3-{3-[2-fli3or-6-(4-

met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2，6-dioxo-1，2’3’6-tetraidro- pirimidin-4-il0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (128) (166 mg, 0,2987 mmol) em acetonitrila (4 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado CAN (327 mg, 0,5975 mmol) seguido por agua destilada (2 mL). Apos 30 minutos, a mistura foi diluida com EA, Iavada com agua, secada com sulfato de magnesio ani- dro, fiItrada e evaporada a vacuo para render ο xarope marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A.hexanos (1:1)) para produzir 91 mg (70%) de um solido amarelo palido; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,12 (6H, d, J=7,0Hz), 2,35(3H, s), 2,71(1H, s), 4,76(2H, S)，5,90(1 H, s), 5,94(1 H, d, J=16’8Hz), 6,10(1H, s), 6,73(1 H, s), 6,78(1 H, s), 7,04(1 H, s), 7,33(1 H, d, J=16，8Hz); m/z(LC/Massa, El) 436(M+H+).

Metodo de Preparagao Alternative) para ο Exemplo BE Esquema 40

(83%) PMBHN

25

6-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-1-[2-fluor-6-(4-met0xi- benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (129): A uma soIugao agitada de 2-fliJor-6-(p-metoxibenzilamino)-4-piridina-metanol (664 mg, 2,53 mmols) em cloroformio (25 mL) a O0C (banho de gelo), trieti- Iamina (532 μΙ_, 3,8 mmols) e cloreto de metanossulforiila (228 μΐ_, 3,0 mmols) foram adicionados em sequencia. Apos agitar por 1,5 horas, a mistu- ra foi diluida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, secada com suIfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (842 mg, 2,53 mmols), carbonato de potassio anidro em ρό (349 mg, 2,53 mmols) e iodeto de Iitio (339 mg, 2,53 mmols). DMF anidro (25 mL) foi entao adicionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9)，filtrado atraves de um chumago Celite e ο chumago foi Iavado com diclorometano. O filtrado combinado foi evaporado e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2) para produzir 771 mg (53%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,12(6H, d, J=7,2Hz), 2，30(3H, s), 2,73(1 H, m), 3，79(3H, S), 3,94-4,14(4H, m), 4,32(2H，d, J=5,4Hz), 4,71 (2H, s), 5,00(1 H, t, J=5，4Hz)’ 5,67(1 H, s), 5，95(2H’ S), 6,59(1 H, s), 6,81-6,91 (3H, m), 7,02(1 H, s), 7,21- 7，29(2H, m), 9,06(1 H, s).

3-{3-[2-flCior-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridina-4-ilmetil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2’3，6-tetraidro-pirimidin-4-H0xi}-5-metil-benzaldeido: Uma mistura de 6-(3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-1-[2-flLior-6-(4-metoxi- benzilamino)-piridina-4-ilmetil]-5-isopropil-1H-pirimidina-2，4-diona (714 mg, 1,24 mmol), PPTS(62 mg, 0,25 mmol) e agua (5 gotas) em acetona (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 3 horas. Apos resfriamento ate a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:Hexanos (de 1:1 a 2:3)) para produzir548 mg (83%) de um solido branco. RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1，00(6H，d, J=7，4Hz)，2,30(3H，s), 2,58(1 H, m), 3,71 (3H， S), 4’19(2H’ s), 4，65(2H, s), 5,78(1 H1 s), 5,86(1 H, S)，6,76-6,80(3H’ m), 7,02(1 H，s), 7’11-7,16(2H’ s), 7,32(1 H, s), 9,78(1 H, s).

3-(3-{3-[2-FliJor-6-(4-met0xi-benzilamino)-piriclin-4-ilmetil]-5- isopropil-2’6-dioxo-1’2’3,6-tetraidro-pirimidina-4-H0xi}-5-metil-fenil)- acrilonitrila (131): A uma solu^ao agitada de 3-{3-[2-fliior-6-(4-met0xi- benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1’2，3，6-tetraidro-

pirimidina-4-il0xi}-5-metil-benzaldeido (533 mg, 1 mmol) e cianometil- fosfonato de dietila (162 μΙ_, 1 mmol) em THF (10 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogenio, foi adicionado t-butoxido de potassio (224 mg, 2 mmols). Apos agitar por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite a tem- peratura ambiente. A mistura foi entao diluida com EA, Iavada com uma so- Iugao aquosa saturada de cloreto de amonio, secada com sulfato de magne- sio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi purificado por croma- tografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2); a fragao Rf=O119 foi coletada) para produzir 445 mg (80%) de uma espuma branca. RMN 1H (300MHz, CDCI3), δ 1,10(6H, d, J=6，9Hz)，2，32(3H，s), 2,68(1 H, m), 3’79(3H, s), 4,31 (2H, d, J=5，5Hz), 4，73(2H, s), 5,02(1 H，t, J=5,5Hz), 5,81(1 H，d, J=16,6Hz), 5,85(1 H,s), 5,98(1 H, s)，6’64(2H, s), 6，86-6，89(2H, m), 6,98(1 H1 s), 7,20-7，24(3H，m), 8,98(1 H, s).

Isomero Z: (98 mg, 17%) tambem foi obtido como uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,12(6H, d, J=7,0Hz), 2，34(3H, s), 2,72(1 H, m), 3,79(3H, s), 4,33(2H, d, J=5,6Hz), 4,74(2H，S)，5,17(1 H，t, J=5,6Hz), 5,46(1 H, d, J=12,0Hz), 5,92(1 H,s), 6,07(1 H, s), 6,67(1 H, s), 6,83- 6’89(2H, m), 7,01(1H, d, J=12Hz), 7，20-7，27(4H, m), 9,18(1H, S).

Exemplo BE: A uma solugao agitada de 3-(3-{3-[2-fltior-6-(4- met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2’6-dioxo-1，2，3，6-tetraidro- pirimidin-4-il0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (384 mg, 0,69 mmol) em acetonitrila (6 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado CAN (758 mg, 1,38 mmol) seguido por agua destilada (3 mL). Apos 30 minutos, a mistura foi diluida com EA1 Iavada com agua, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo para produzir ο xarope marram. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 205 mg (68%) de um solido amarelo palido; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1，12(6H，d, J=7，0 Hz), 2，35(3H, s), 2,71(1 H, s), 4,76(2H，s), 5,90(1 H, s), 5,94(1 H, d, J=16,8Hz), 6,10(1 H, s), 6,73(1 H, s), 6,78(1 H, s), 7,04(1 H, s), 7,33(1 H，d, J=16，8 Hz); m/z(LC/Massa, El) 436(M+H+). Exemplo BF Esquema 41

[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5-isopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (132): A uma soIugao agitada de 2-fliior-6-(p-met0xi-benzilamino)-4-piridina-metanol (790 mg, 2,84 mmols) em cloroformio (28 mL) a O0C (banho de gelo), trieti- Iamina (597 μΙ_, 4,26 mmols) foi adicionada, seguida por cloreto de metanos- sulfonila (256 μΙ_, 3,41 mmols). Apos agitar por 1,5 horas, a mistura foi dilui- da com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicar- bonato de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evapora- da a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 0 composto 8 (945 mg, 2,84 mmols), carbonato de potassio anidro em ρό (392 mg, 2,84 mmols) e iodeto de Iitio (381 mg, 2,84 mmols). DMF anidro (15 mL) foi entao adicionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambi- ente. A mistura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de chumago Celite e ο chumago foi Ia- vado com diclorometano. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexanos (1:2)) para produzir 963 mg (57%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1’11(6H, d, J=7，0Hz), 2，30(3H, s), 2,72(1 H, m), 3，79(3H, S), 3，93-4’06(4H, m), 4，30(2H，d, J=5,4Hz), 4，67(2H, s), 5,04(1 H, t,

1-[2-Cloro-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6-(3 J=5，4Hz), 5,67(1 H, s), 5,96(1 H, s), 6,36(1 H, s), 6,57(1 H, S), 6,79(1 H, S)， 6，85(2H，d, J=8,4 Hz), 7,01(1 H, s), 7，22(2H, d, J=8,4Hz), 9,01(1 H，s).

3-{3-[2-Cloro-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isop_l-2’6-dioxo-1，2’3’6-tetraidro-pirimidin-4-il0xi}-5-metil-benzaldeido (133): Uma mistura de 1-[2-cloro-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-6- (3-[1,3]dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5-iopropil-1 H-pirimidina-2,4-diona (908 mg, 1,53 mmol), PPTS (77 mg, 0,31 mmols) e agua (7 gotas) em acetona (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 3 horas. Apos resfriamento ate a tempe- ratura ambiente, a mistura foi evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2)) para produzir 350 mg (50%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,1(6H, d, J=6,8Hz), 2,40(3H, s), 2,68(1 H, m), 3，80(3H, s), 4’29(2H, d, J=5’4Hz)’ 4’72(2H, s), 5,02(1 H, t, J=5,4Hz), 6,01(1 H, s), 6,26(1 H, s), 6,85- 6’89(3H，m), 7,09(1 H, s), 7，21-7，27(2H, m), 7,40(1 H, s), 8,98(1 H, s), 9,89(1 H, s).

3-(3-{3-[2-Cloro-6-(4-met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2，6-dioxo-1，2,3，6-tetraidro-pirimidin-4-il0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (134): A uma solugao agitada de 3-{3-[2-cloro-6-(4-met0xi-benzilamino)- piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il0xi}-5- metil-benzaldeido (335 mg, 0,611 mmol) e cianometil-fosfonato de dietila (104 μΙ_, 0,64 mmol) em THF (10 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogenio, foi adicionado t-butoxido de potassio (151 mg, 1,34 mmol). Apos agitar por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite a temperature ambiente. A mistura foi entao diluida com EA, Iavada com uma solugao a- quosa saturada de cloreto de amonio, secada com sulfato de magnesio ani- dro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2)) para produzir 243 mg (70%) de uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1，10(6H, d, J=6，8 Hz), 2’32(3H, s), 2,68(1 H, m), 3,78(3H, s), 4’30(2H, d, J=5,2Hz), 4’68(2H，s), 5,23(1 H, t, J=5,2Hz)，5,82(1 H, d, J=16,6Hz), 6,05(1 H,s)， 6,21(1 H, s), 6,62(2H, s), 6,84-6,90(2H, m), 6,97(1 H, s), 7,18-7,27(3H, m),

9,63(1 H, s). Exemplo BF: A uma solugao agitada de 3-(3-{3-[2-cloro-6-(4- met0xi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2，6-dioxo-1’2’3，6-tetraidro- pirimidin-4-il0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (220 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (4 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado CAN (422 mg, 0,77 mmol) seguido por agua destilada (2 mL). Apos 25 minutos, a mistura foi diluida com EA, Iavada com agua, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo para render ο xarope marrom. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 154 mg (88%) de um solido amarelo palido; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,11(6H, d, J=7,0Hz), 2’29(3H, s), 4,73(2H, s), 5,90(1 H, S)， 5,91(1 H，d, J=16,6Hz), 6,16(1 H, S)，6,29(1 H, S)，6,70(1 H, s), 6,75(1 H, S)， 7,02(1 H, s), 7,32(1 H1 d, J=16,6Hz). Exemplos BG e BH Esquema 42

JjH3 ,.9 I 9Hs .. 9 ! 9Ha

《40%)

(91%)

H3

<65%)

(96%)

6-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5-isopropil-1 -piridin-4-

ilmetil-H-pirimidina-2,4-diona (135): 6-(3-(1,3]Dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5- isopropil-1H-pirimidina-2,4-diona(2,66 g, 16 mmols) e carbonato de potassio anidro em ρό (1,31 g, 8 mmols) foram dissolvidos em DMF (40 mL). Agitan- do-se vigorosamente, cloridrato de 4-clorometilpiridina (2,21 g, 16 mmols) e iodeto de Iitio (1 g, 8 mmols) foram adicionados nesta ordem. O residuo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite, e ο filtrado foi evaporado a vacuo. O residuo foi purificado por croma- tografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (9:1)) para produzirl 36 g (40%) de 6-(3-[1，3]dioxolan-2-il-5-metH-fen0xi)-5-isopropil-1-piridin-4-ilmetil- H-pirimidina-2,4-diona como uma espuma branca. RMN 1H (200MHz, CD- Cl3), δ 1，13(6Η，d, J=7,0Hz), 2，32(3Η, s), 2,74(1 H, m), 3,98-4,17(4Η, m), 4’87(2Η，S), 5,71(1 H, s)，6,63(1 H, s), 6,79(1 H1 s)，7,05(1 H, s), 7,08(1 H, S), 7,11(1 H1 s), 7，53(2Η, dd, J=4,4Hz), 9,37(1 H, s).

3-(5-lsopropil-2’6-dioxo-3-piridin-4-ilmetil-1，2’3,6-tetraidro- pirimidin-4-il0xi)-5-metil-benzaldeido (136): Uma mistura de 6-(3- [1’3]dioxolan-2-il-5-metil-fen0xi)-5-isopropil-1-piridin-4-ilmetil-H-pirimidina- 2,4-diona (1,2 g, 2,83 mmols), acido p-toluenossulfonico monoidratado (538 mg, 2,83 mmols) e agua (15 gotas) em acetona (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 3 horas. Apos resfriamento para a temperature ambiente, bicar- bonato de sodio em excesso foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 ho- ra. A mistura foi entao evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cro- matografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (9:1)) para produzir 978 mg (91%) de 3-(5-isopropil-2,6-dioxo-3-piridina-4-ilmetil-1,2,3,6-tetraidro- pirimidin-4-il0xi)-5-metil-benzaldeido como um solido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1，12(6H，d, J=7，0Hz), 2，40(3H, s), 2,70(1 H, m), 4’92(2H, S)，6,90(1 H, s), 7,08(1 H, s), 7,11(1 H’ s), 7,14(1 H, s), 7,43(1 H, s), 8，50(2H，d, 6,2Hz), 9,73(1 H1 s), 9,91(1 H, s), 6,85-6,89(3H, m), 7,09(1 H, s), 7’21-7’27(2H, m), 7,40(1 H, s), 8,98(1 H, s), 9,89(1 H, s).

Exemplo BG: A uma solugao agitada de 3-(5-isopropil-2,6-dioxo- 3-piridin-4-ilmetil-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il0xi)-5-metil-benzaldeido (1,0 g，2,63 mmols) e cianometil-fosfonato de dietila (467 mL, 2,63 mmols) em THF (10 mL) a O0C (banho de gelo) sob atmosfera de nitrogenio, t-butoxido de potassio (650 mg, 5,8 mmols) foi adicionado. Apos agitagao por 1 hora, a mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi en- tao diluida em EA1 Iavada com uma solugao aquosa saturada de cloreto de amonio, secada com sulfato de magnesio anidro, fiItrada e evaporada a va- cuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (elu- ente, EA:hexano (9:1)) para produzir 693 mg (65%) do composto A como um solido branco. p.f. 268-269°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-d6), δ 1,02 (6H, d, J=7，2Hz)，2，25(3H, s)，2,59(1 H1 m), 4,80(2H, s), 6’51(1H, d, J=16,8 Hz), 7,02(1 H，s), 7,12(1 H，s), 7,15(3H’ s), 7,52(1 H, d, J=16，8 Hz), 8,40(2H, d, J=1，8 Hz), 11，58(1 H, s); m/z 402(M+). Exemplo BH: Exemplo BG (100 mg, 0,248 mmol) foi agitado com

paladio a 10% em carbono (20 mg) em etanol anidro (5 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 18 horas, a mistura reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (4:1)) para produzir 95 mg (95%) de um solido branco. p.f. 237-238°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1’12(6H, d, J=7，2Hz)，2’29(3H, s), 2,21-2,89(5H, m), 4,89(2H, s), 6’53(2H, s), 6,79(1 H, s), 7,09-7,12(2H, m), 8，50-8，53(2H，m), 10,13(1 H, s); m/z(LC/Massa, El) 404(M+). Exemplo Bl Esquema 43

paladio a 10% em paladio (32 mg) em etanol anidro (10 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistura reacional foi filtrada atraves chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e clo- roformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purifica- do por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (2:1)) para produzir 88 mg (48%) de um solido branco. p.f. 125-126°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(3H, d, J=6，8Hz), 1’23(3H, d, J=6,8Hz), 2,24- 2,33(4H, m), 2，62(2H，t, J=7’0Hz)’ 2，92(2H, t, J=7,0Hz), 4,62(1 H, d， J=16,4Hz), 4,95(1 H, d, J=16,4Hz), 6，97(2H，dd, J=1,6Hz, 4,2 Hz), 7,32(1 H, s), 7,39(1 H, s), 7,48(1 H, s) 8，40(2H, dd, J=1,6 Hz, 4,2 Hz), 9,18(1 H, s); m/z(EI)416(M+). Exemplo BJ Esquema 44

Exemplo Bi: Exemplo BB (181 mg, 0,4 mmol) foi agitado com PWN.

3-(3-{3-[2-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridina-4-ilmetil]-5- isopropil-2，6-dioxo-1，2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)- acrilonitrila (137): A uma mistura de 3-[3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol), iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol) e 2-ftalimido-4-clorometilpiridina, DMF anidro (5 mL) foi adicio- nado e a mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (1:1)) para produzir 152 mg (27%) de um solido branco. RMN 1H (200MHz, DMSO-d6), δ 1,01 (3H, d, J=6,8Hz), 1’10(3H，d, J=6’8Hz), 2,12(1 H，m), 2，33(3H, s), 4,76(2H，s), 6,57(1 H, d, J=16，6Hz), 7,25(1 H, d, J=5’2Hz)，7,31(1 H，s), 7,61(1 H，d, J=16,6Hz), 7,80(1 H, s), 7’88-8,02(6H, m), 8,41 (1 H, d, J=5’2Hz), 11,72(1 H, s).

Exemplo BJ: 3-(3-{3-[2-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-4- ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1，2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil- fenil)-acrilonitrila (145 mg, 0,259 mmol) foi refluxada com monoidrato de hi- drazina (26 mg, 0,519 mmol) em etanol (10 mL). Apos 3 horas, a mistura foi evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, metanohcloroformio (5:95)) para produzir 110 mg (100%) de um solido branco. p.f. 184-185°C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,11 (3H, d, J=6,8Hz), 1,21(3H, d, J=6，8 Hz), 2,27(1 H, m), 2，39(3H, s), 4,34(1 H, d，J=16，4 Hz), 4,99(1 H, d, J=16,4 Hz), 5,99(1 H, d, J=16，6 Hz), 6,15(1 H，s), 6,20(1 H1 dd, J=1’4 Hz, 5,4 Hz), 7，33-7,70(5H, m); m/z(曰) 429(M+). Exemplo BK

Esquema 45 Exemplo BK: A uma solugao agitada de 2-fliior-4-piridinametanol (127 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_，1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluida com diclorome- tano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O re- siduo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5-isopropil- 2,6-dioxo-1,2’3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adicionado a mistura e agitado durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi eva- porada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite1 e ο filtrado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente，E- A:hexano (1:2)) para produzir 130 mg (30%) de um solido branco. p.f. 269- 2710C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1，12(3H, d, J=6’8Hz), 1，22(3H， d，J=6，8Hz)’ 2,29(1 H, m), 2’41(3H，s), 4,69(1 H, d, J=16,6Hz), 4,86(1 H, d, J=16’6Hz), 6,04(1 H1 d, J=16,6Hz), 6,66(1 H，s), 6,94(1 H, d, J=8’4 Hz), 7,40(1 H1 d, J=16,6Hz), 7’58(2H，s), 7,75(1 H, s), 8,00(1 H, d, J=4，8Hz); m/z(EI) 432(M+). Exemplo BL Esquema 46

Exemplo BL: A uma solugao agitada de 2-cloro-4-piridina 5

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metanol (144 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitagao por 1 ’5 horas, a mistura foi diluida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicarbona- to de sodio, secada com suIfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2’6-dioxo-1，2’3，6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi- cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite, e ο filtrado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, metanohcloroformio (1:9)) para produzir 174 mg (38%) de um solido branco. p.f. 242-244°C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1’12(3H，d, J=6,8 Hz), 1，22(3H，d, J=6,8 Hz), 2，40(3H, s), 4,55(1 H, d, J=17,0

Hz), 4,97(1 H, d, J=17,0 Hz), 6,03(1 H, d, J=16，6 Hz), 6’97-6，99(2H, 7,39(1 H, d, J=16,6 Hz), 7’55(2H, S), 7,71(1 H，S)，8,00(1 H，d, J=5,8 m/z(EI) 448(M+). Exemplo BM Esquema 47

m), Hz);

Exemplo BM: A uma solugao agitada de 2-cloro-4- piridinametanol (123 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_， 1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitagao por 1,5 horas, a mistura foi dilu- ida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicar-

bonato de sodio, secada com suIfato de magnesio anidro, filtrada e evapora- 5

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da a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 3- [3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1’2，3’6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi- cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de chumago Celite1 e ο fiItrado foi evapo- rado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sili- ca-gel (eluente, EA:hexano (1:1)) para produzir 186 mg (43%) de um solido branco. p.f. 173-174°C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1,09(3H，d, J=6，8 Hz), 1，20(3H，d, J=6,8 Hz), 2,26(1 H1 m), 2’37(6H, s), 4,54(1 H, d, J=16，6 Hz), 4,89(1 H1 d, J=16,6Hz), 6,02(1 H, d, J=16’6 Hz), 6，81-6，84(2H, m), 7,38(1 H, d, J=16,6Hz), 7’51(1H, s), 7,54(1 H1 s), 8,18(1H, dd, J=1,4Hz, 3,4Hz); m/z(EI) 428(M+). Exemplo BN Esquema 48

Exemplo BN: A uma solugao agitada de 2-cloro-4- piridinametanol (123 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_’ 1，2 mmol) foram adicionados. Apos agitagao por 1，5 horas, a mistura foi dilu- ida com diclorometano, Iavada com solugao aquosa saturada de bicarbonato de sodio, secada com suIfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2，6-dioxo-1,2，3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi-

cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Ce lite, e ο fi Itrado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, metanohcloroformio (2:98)) para produzir 178 mg (40%) de um solido branco. p.f. 269-2710C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ 1，13(3H，d, J=6,8Hz), 1’22(3H’ d, J=6,8 Hz), 2,29(1 H, m), 2’45(3H, s), 4,72(1 H, d, J=16,4Hz), 6,09(1 H, d, J=16,6Hz), 7，34-7，48(3H, m), 7，63(2H, s), 7,77(1 H, s), 8,54(1 H, d, J=5,2Hz); m/z(EI) 439(M+). Exemplo BO Esquema 49

piridinametanol (145 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_， 1，2 mmol) foram adicionados. Apos agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicarbona- to de sodio, secada com suIfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi tambem secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2，6-dioxo-1，2，3’6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi- cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite1 e ο filtrado foi evaporado a vacuo e 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, metanohcloroformio (2:98)) para produzir 120 mg (26%) de um solido branco. p.f. 270-2710C; RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3), δ

Exemplo BO: A uma solugao agitada de 2-diflLior-4

1,13(3H, d, J=7，0Hz)，1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,29(1 H, m), 2’43(3H, s), 4，71(1H, d, J=17,2Hz), 4,83(1 H, d, J=17,2Hz), 6,05(1 H, d, J=16，8Hz), 6，58(2H，s), 7,42(1 H, d, J=16,8Hz), 7，59(2H, s), 7,77(1 H1 s); m/z(日)450(M+). Exemplo BP Esquema 50

(87%)

H2N,

Exemplo BP: Exemplo BJ (124 mg, 0,289 mmol) foi agitado com

paladio em carbono 10% (20 mg) em etanol anidro (10 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistura reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (4:1)) para produzir 83 mg (67%) de um solido branco. p.f. 243-245°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(3H, d, J=6,6Hz)，1’23(3H, d, J=6’6Hz)，2,24- 2,36(4H, m), 2’62(2H, t, J=6，8Hz)’ 2，88(2H, t, J=6,8Hz), 4,37(1 H, d, J=16,2Hz), 5,00-5,10(3H, m), 6’17(1H，s), 6,25(1 H1 d, J=5,4Hz), 7,27(1 H, s), 7,42(1 H, s), 7,49(1 H, s), 7,91 (1 H, d, J=5,4Hz), 12,09(1 H, s); m/z(曰)431 (M+). Exemplo BQ Esquema 51

CH3

(βθ%)

Exemplo BQ: Exemplo BK (84 mg, 0,194 mmol) foi agitado com paladio em carbono 10% (20 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistu- ra reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexano (1:1)) para produzir 83 mg (67%) de um solido branco. p.f. 230- 5

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2310C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1，15(3H, d, J=6，6Hz)，1’24(3H’ d,

J=6，6Hz), 2，26-2,35(4H, m), 2,64(2H, t, J=7,0Hz), 2，95(2H， 4,65(1 H, d, J=16,6Hz), 4,92(1 H, d, J=16，6Hz)，6,61(1H，s), J=5’0Hz), 7,34(1 H, s), 7,41(1 H, s), 7,53(1 H, s), 8,01(1 H, d 9,13(1 H, s); m/z (EI) 434(M+). Exemplo BR Esquema 52

H

t, J=7’0Hz), 6,90(1 H, d, ,J=5，0 Hz),

(57%)

Exemplo BR: Exemplo BL (100 mg, 0,223 mmol) foi agitado com paladio 10% em carbono (20 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistura reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 57 mg (67%) de um solido branco. p.f. 152-153°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,15(3H, d, J=6,8Hz), 1,24(3H, d, J=6,8Hz), 2,26- 2’35(4H, m), 2，64(2H，t, J=7,0Hz), 2，95(2H, t, J=7,0Hz), 4,54(1 H, d, J=16,6Hz), 4,99(1 H, d, J=16,6Hz), 6，93-6,96(2H，m), 7,34(1 H, s), 7,39(1 H, s), 7,50(1 H, s), 8,16(1 H, dd, J=1,4Hz, 4,4Hz), 9,06(1 H, s); m/z (EI) 450(M+). Exemplo BS Esquema 53

(98%)

CN

Esquema BS: Exemplo BM (100 mg, 0,233 mmol) foi agitado com paladio a 10% em carbono (20 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5

mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistura reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Ia- vado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA) para produzir 98 mg (98%) de um solido branco. p.f. 115-116。C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,12(3H, d, J=7，0Hz), 1，22(3H，d, J=7,0Hz), 2,23- 2，33(4H, m), 2,40(3H, s), 2’60(2H, t, J=7，0Hz)’ 2’90(2H, t, J=7，0Hz), 4,52(1 H, d, J=16,4Hz), 4,98(1 H, d, J=16, Hz), 6’78-6’79(2H, m), 7,30(1 H, s), 7,39(1 H, s), 7,42(1 H, s), 8,27(1 H, m), 10,00(1 H, s); m/z (EI) 430(M+). Exemplo BT Esquema 54

paladio a 10% em carbono (20 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistu- ra reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexano (1:1)) para produzir 49 mg (49%) de um solido branco. p.f. 230- 2310C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,16(3H, d, J=6,6Hz), 1’23(3H, d, J=6’6Hz), 2,27-2,37(4H, m), 2’69(2H, t, J=7,2Hz), 2,98(2H, t, J=7,2Hz), 4,72(1 H, d, J=16，8Hz)，4,85(1 H, d, J=16’8Hz)，7,30-7,39(4H, m), 7,60(1 H, s), 8,54(1 H1 d, J=5,2Hz), 9,49(1 H, s); m/z (EI) 441 (M+). Exemplo BU

Exemplo BT: Exemplo BN (100 mg, 0,227 mmol) foi agitado com

Esquema 55 Exemplo BU: Exemplo BO (76 mg, 0,169 mmol) foi agitado com paladio a 10% em (20 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) a tempe- ratura ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistura rea- cional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com e- tanol e cloroformio. O filtrado combinado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexanos (1:1)) para produzir 67 mg (88%) de um solido branco. p.f. 223-225°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1’16(3H, d, J=6，8Hz), 1,24(3H, d, J=6’8Hz)，2,24- 2,37(4H, m), 2，65(2H, t, J=7,4Hz), 2，97(2H, t, J=7’4Hz), 4,70(1 H, d, J=16,8Hz), 4,86(1 H, d, J=16,8Hz), 6,55(2H, s), 7,37(1 H, s), 7,45(1 H, S), 7,57(1 H, s), 9,44(1 H, S); m/z (EI) 452(M+). Exemplo BV Esquema 56

Exemplo BV: A uma solugao agitada de 2-cloro-6-metil- piridinametanol (158 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΐ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitagao por 1 ’5 horas, a mistura foi dilu- ida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicar- bonato de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evapora- da a vacuo. O residuo foi ainda secado em alto vacuo θ misturado com 3-[3- (5-isopropil-2,6-dioxo-1 ’2’3，6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi- cionado a mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite, e ο filtrado foi

evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (1:2)) para produzir 232 mg (55%) de um soli- do branco. p.f. 244-245°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(3H, d, J=7,0Hz), 1,23(3H, d, J=7,0Hz), 2，21-2,35(4H’ m), 2,39(3H, s), 4,37(1 H, t, J=16,4Hz), 5’15(1H, d, J=16,4Hz), 5,94(1 H, d, J=16,8Hz), 6’72(2H, s), 7,35(1 H, d, J=16,8Hz), 7，49(2H, s), 7,64(1 H, s), 9,03(1 H, s); m/z (EI) 462(M+). Exemplo BW Esquema 57

piridinametanol (148 mg, 1 mmol) em cloroformio (10 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foram adicionados. Apos agitagao por 1,5 horas, a mistura foi dilu- ida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicar- bonato de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evapora- da a vacuo. O residuo foi ainda secado em alto vacuo e misturado com 3-[3- (5-isopropil-2，6-dioxo-1,2，3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]_ acrilonitrila (323 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adi- cionado a mistura e agitada durante a noite a temperature ambiente. A mis- tura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol· diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite e ο chumago foi Iavado e ο filtrado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cro- matografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (2:3)) para produzir 194 mg (42%) do Exemplo BW como um xarope amarelo palido (55%) de um solido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(3H，d, J=7,0Hz),

Exemplo BW: A uma solugao agitada de 2-ciano-6-metil

1’23(3H, d, J=7,0Hz), 2,28(1 H, m), 2,42(3H, s), 2,47(3H, s), 4,61(1 H, d, J=16,2Hz), 5,99(1 H, d, J=16,2Hz), 7,09(1 H, s), 7，17(1H, s), 7,38(1 H, d, J=16,8Hz), 7,56(2H，s), 7,70(1 H，s), 9,46(1 H1 S); m/z (EI) 453(M+). Exemplo BX Esquema 58

3-(3-{3-[2-1(1，3-dioxo-1 ’3-diidro-2-isoindol-2-il)-piridin-4-ilmetil]-5-

isopropil-2,6-dioxo-1 ’2，3,6-tetraidro-pirimidin-4-"0xi}-5-metil-fenil)-acrilonitrila (138): A uma mistura de 3-[3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]-acrilonitrila (311 mg, 1 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (138 mg, 1 mmol), iodeto de Iitio (134 mg, 1 mmol), e 2-ftalimido-4-clorometilpiridina, foi adicionado DMF anidro (5 mL) e a mistu- ra foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi evapora- da a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica- gel (eluente, EA:hexano (3:2)) para produzir 194 mg (35%) de um solido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,01(6H, d, J=7,0Hz), 2，24(3H, s), 2,56(1 H, m), 4,91 (2H, s), 6,46(1 H, d, J=14,2Hz), 7,04(1 H, s), 7,15(1 H, S)， 7,21(1 H，s), 7，24-7’34(2H，m), 7,48(1 H, d, J=14’2Hz)，7,90-8,01 (4H, m), 8,46(1 H, d, J=5,0Hz), 11，59(1 H, s).

Exemplo BX: 3-(3-{3-[2-(1，3-Dioxo-1 ’3-diidro-isoindol-2-il)-piridin- 4-ilmetil]-5-isopropil-2’6-dioxo-1,2，3,6-tetraidro-pirimidin-4-H0xi}-5-metil-fenil)- acrilonitrila (168 mg, 0,307 mmol) foi refluxada com monoidrato de hidrazina (31 mg, 0,614 mmol) em etanol (10 mL). Depois de 3 horas, a mistura foi evaporada a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, EA:hexano (44:1)) para produzir 97 mg (75%) de um soli- do amarelo palido. p.f. 229-2310C; RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1，12(6H, d, J=7,0Hz), 2，35(3H，s), 2,72(1 H1 m)，4’79(2H, s), 5，08(2H, br, s)，5,84(1 H, d, J=16,6Hz), 6,29(1 H, s), 6,33(1 H, d, J=5，4Hz), 6,66(1 H, s), 6,75(1 H，s), 6,99(1 H，s), 7,23(1 H，d, J=16,6Hz), 7,99(1 H, d, J=5’4Hz)，11,73(1 H，s); m/z(EI) 417(M+), Exempio BY Esquema 59

Exemplo BY: A uma solugao agitada de 2-fliJor-4-piridina

metanol (107 mg, 0,844 mmol) em cloroformio (8 mL) a O0C (banho de gelo), trietilamina (177 μΙ_, 1,26 mmol) e cloreto de metanossulfonilla (76 μΙ_, 1 mmol) foram adicionados. Apos agitar por 1,5 horas, a mistura foi diluida com diclorometano, Iavada com uma solugao aquosa saturada de bicarbona- to de sodio, secada com sulfato de magnesio anidro, filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi entao secado em alto vacuo e misturado com 3-[3-(5- isopropil-2,6-dioxo-1 ’2，3，6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-fenil]- acrilonitrila (263 mg, 0,844 mmol), carbonato de potassio anidro em ρό (116 mg, 0,844 mmol) e iodeto de Iitio (113 mg, 0,844 mmol). DMF anidro (5 mL) foi entao adicionado a mistura e agitado durante a noite a temperatura ambl· ente. A mistura foi evaporada a vacuo. O residuo foi dissolvido em metanol- diclorometano (1:9), filtrado atraves de um chumago Celite, e ο filtrado foi evaporado a vacuo e ο residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, metanohcloroformio (2:98)) para produzir 126 mg (35%) de um solido branco. p.f. 259-260。C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(6H, d, J=7,0Hz), 2,33(3H，s), 2,71(1 H, m), 4’92(2H, s), 5,86(1 H1 d, J=16,8Hz), 6,66(1 H, s), 6,69(1 H, s), 6,74(1 H, s), 6’98-7’02(2H, m), 7,28(1 H, d， J=16,8Hz), 8,11(1 H, d, J=5,0Hz), 9,12(1 H, s); m/z (EI) 420(M.)· Exemplo BZ Esquema 60

Exemplo BZ: Exemplo BH (120 mg, 0,258 mmol) foi agitado com 5

10

paladio a 10% em carbono (32 mg) em etanol anidro (10 mL) e THF (5 mL) a temperature ambiente sob atmosfera de hidrogenio. Apos 15 horas, a mistu- ra reacional foi filtrada atraves de chumago Celite e ο chumago foi Iavado com etanol e cloroformio. O fiItrado combinado foi evaporado a vacuo e ο res id uo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, E- A:hexanos (2:1)) para produzir 57 mg (47%) de um solido branco. p.f. 251- 252°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,13(3H, d, J=7,0Hz), 1，21(3H, d, J=7，0Hz)，2，25-2,35(4H, m), 2’64(2H, t, J=7’0Hz), 2,94(2H, t, J=7，0Hz)， 4,25(1 H1 d, J=15，8Hz)，4’79(2H, s), 5,03(1 H, d, J=15,8Hz), 6,11(1 H, S)， 7,30(1 H, s), 7,43(1 H, s), 7,49(1 H, s), 9,86(1 H, s); m/z (EI) 465(M+). Exemplos CA e CB Esquema 61

H、

CM3

NHPMB

2,4-Dicloro-6-cloro-metil-pirimidina: Uma mistura de 2,4-dicloro- 6-metil-pirimidina (12,5 g, 76,65 mmols), N-cloro succinimida (12,28 g, 92 mmols) e peroxido de benzoila (2,78 g, 11,5 mmols) em tetracloreto de car- bono (150 mL) foi refluxada por 24 horas. Apos resfriamento ate a tempera- tura ambiente, a mistura foi filtrada e evaporada a vacuo. O residuo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de silica-gel (eluente, de hexano a eter a 2% em hexano) para produzir 6 g (40%) de 2,4-dicloro-6-cloro-metil- pirimidina como um solido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 4’58(2H, s), 7,55(1 Η, s).

3-[3-(2,6-Dicloro-pirimidin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-carbonil]-5-metil-benzonitrila (139): A uma mistura de 5- isopropil-6-(3'-ciano-5'-metil-benzoil)-2,4-pirimidinadiona (1,19 g, 4 mmols), 2,4-dicloro-6-clorometil-pirimidina (790 mg, 4 mmols), carbonato de potássio anidro em pó (552 mg, 4 mmols) e iodeto de lítio (536 mg, 4 mmols), foi adi- cionado DMF (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:2)) para produzir 476 mg (26%) de 3-[3-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-carbonil]-5-metil-benzonitrila como uma espuma amarela pálida. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,22(3H, d, J=6,8Hz), 1,25(3H, d, J=6,8Hz), 2,25(1 H, m), 2,52(3H, s), 4,62(1 H, d, J=17,2Hz), 4,98(1 H, d, J=17,2Hz), 7,20(1 H, s), 7,71(1H, s), 7,98(1H, s), 8,10(1H, s), 9,18(1H, s).

l-amino)-pirimidin-4-il-metil]-5-

na-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila

no)-pirimidin-4-il-metil]-5-isopropil-

3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzil

isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidi (140) e 3-{3-[6-Cloro-2-(4-metóxi-benzilami 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil}-5-metil-benzonitrila (141): Uma mistura de 3-[3-(2,6-Dicloro-pirimidin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil]-5-metil-benzonitrila (458 mg, 1 mmol), e p-metóxi benzilamina (262 μΙ_, 2 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi refluxada por 2,5 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL), la- vado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evapora- do a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA:hexano (1:2)) para produzir 143 mg (25%) de 3-{3-[2-cloro- 6-(4-metóxi-benzil-amino)-pirimidin-4-il-metil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (Rf=0,14) e 302 mg (54%) de 3-{3-[6-cloro-2-(4-metóxi-benzilamino)-pirimidina-4-il-metil]-5-isopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (Rf=0,06) como um sólido branco, respectivamente.

3-{3-[2-Cloro-6-(4-metóxi-benzilamino)-pirimidin-4-il-metil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil}-5-metil-benzonitrila:

p.f. 147-148°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD), δ 1,07(3H, d, J=7,0Hz), 1,13(3H, d, J=7,0Hz), 2,14(1 H1 m), 2,41 (3H, s), 3,74(3H, s), 4,22(1 H, d, J=16,6Hz), 4,32(1 H, br. s), 4,83(1 H, d, J=16,6Hz), 6,00(1 H, s), 6,79(2H, m), 7,61 (1H, s), 7,88(2H, s).

3-{3-[6-Cloro-2-(4-metóxi-benzilamino)-pirimidin-4-il-metil]-5-isopropil-2,6 dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil}-5-metil-benzonitrila:

p.f. 137-139°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3/CD3OD), δ 1,12(3H, d, J=6,6Hz), 1,20(3H, d, J=6,6Hz), 2,20(1 H, m), 2,36(3H, s), 3,80(3H, s), 4,22- 4,50(2H, m), 5,01 (1H, d, J=17,0Hz), 6,23(1 H, s), 6,84-6,91 (2H, m), 7,23- 7,34(2H, m), 7,62(1 H, br. s), 7,75(2H, br. s), 7,90(1 H, br. s).

Exemplo CA: A uma solução agitada de 3-{3-[2-cloro-6-(4- metóxi-benzilamino)-pirimidina-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-carbonil}-5-metil-benzonitrila (143 mg, 0,256 mmol) em acetonitrila (3 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado nitrato de amônio cérico (280 mg, 0,512 mmols) seguido por água destilada (1,5 mL). Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:1)) para produzir 87 mg (77%) de um sólido branco, p.f. 172-174°C; RMN 1H (200MHz, DMSO-de), δ 1,04(3H, d, J=6,8Hz), 1,10(3H, d, J=6,8Hz), 2,12(1 H, m), 2,43(3H, s), 4,23(2H, s), 6,15(1 H, s), 7,36(2H, s) 8,06(1H, s), 8,08(1 H, s), 8,30(1 H, s), 11,71(1H, s).

Exemplo CB: A uma solução agitada de 3-{3-[6-cloro-2-(4- metóxi-benzilamino)-pirimidin-4-il-metil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-

tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (287 mg, 0,513 mmol) em acetonitrila (6 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado nitrato de amônio cérico (563 mg, 1,026 mmol) seguido por água destilada (3 mL). Após 1 ho- ra, a mistura reacional foi diluída com EA, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:1)) para produzir 162 mg (72%) de um sólido branco, p.f. 337-338°C; RMN 1H (200MHz, DMSOd6), δ 1,04(3H, d, J=7,0Hz), 1,07(3H, d, J=7,0Hz), 2,11(1 H1 m), 2,38(3H, s), 4,50(1 H, d, J=17,0Hz), 4,74(1 H1 d, J=17,0Hz), 6,03(1H, t, J=2,4Hz), 6,26(2H, s), 7,97(1 H, s), 8,09(1 H, s), 8,33(1 H, s), 11,65(1 H, s). Esquema 62

fA;

142 143 144 148

__OH

F «NHPHB

146 147 148 148

Éster benzílico do ácido (3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético

(143): 3-Cloro-2,4,5,6-tetraflúor-piridina (33,1 g, 178 mmols) e malonato de dibenzila (44,5 mL, 178 mmols) foram dissolvidos em DMF anidro (360 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura (142) foi então resfriada em banho de gelo. A uma mistura agitada, hidreto de sódio a 60% foi adicionado, em por- ções, (15,68 g, 392 mmols) durante 2,5 horas. A mistura foi então agitada em um banho de água por cerca de 15 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para render um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (200 mL) e agitado com água (3,2 mL) em banho em óleo (130~140°C) por 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambien- te, água foi adicionada à mistura e o produto foi extraído com éter. A camada de éter foi lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magné- sio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para produzir óleo marrom-claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluen- te, éter:hexano (1:9)) para produzir 41,9 g (74% para duas etapas) de éster benzílico do ácido(3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético como um sólido branco, p.f. 87-92°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,96(2H, d, J=1,6Hz), 5,20(2H, s), 7,30-7,39(5H, m). Ácido (3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético (144): Uma mistu- ra de éster benzílico do ácido(3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético (29 g, 91,86 mmols), THF anidro (180 mL) e paládio a 10% em carbono (1 g) foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de um chumaço Celite e o chumaço foi lavado com etanol. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano para produzir 16,2 g (78%) de áci- do (3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético como um sólido branco, p.f. 127- 129°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,97(2H, d, J=1,6Hz), 8,50(1 H, br. s). 4-Bromo-metil-3-cloro-2,5,6-triflúor-piridina (145): A um balão de

três gargalos de um litro equipado com um funil adição, foi adicionado cloro- benzeno (150 mL). Ácido (3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il)-acético (19,57 g, 86,77 mmols) e oxido de mercúrio (20 g, 92,34 mmol) foram adicionados nesta ordem. A mistura foi aquecida até 140~150°C em banho em óleo. Bromo (5,4 mL, 105 mmols) em clorobenzeno (90 mL) foi então adicionado, gota-a-gota, pelo funil de adição por 3 horas. Após a adição da solução de bromo, a mistura reacional foi refluxada por mais uma hora e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um chumaço Celite e o chumaço foi lavado com clorobenzeno. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:15)) para produzir 17 g (75%) de 4-bromometil-3- cloro-2,5,6-triflúor-piridina como um óleo incolor.

Éster 3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il-metilílico do ácido benzóico (146): A uma solução de 4-bromometil-3-cloro-2,5,6-triflúor-piridina (15,6 g, 59,9 mmols) em DMF (90 mL) resfriada em banho de gelo, benzoato de só- dio (12,9 g, 89,8 mmols) foi adicionado. Após 1 hora, a mistura foi agitada em um banho de água por 20 horas. A mistura foi então diluída com éter, lavada com água por duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para render um óleo marrom-claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexano (1:15)) para produzir 11,9 g (66%) de éster 3-cloro-2,5,6-triflúor- piridin-4-il-metílico do ácido benzóico como um sólido branco, p.f. 60°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 5,54(2H, d, J=1,6Hz), 7,41-7,64(3H, m), 8,00- 8,05(2H, m).

Éster 2,3,6-triflúor-piridin-4-il-metílico do ácido benzóico (147): Éster 3-cloro-2,5,6-triflúor-piridin-4-il-metílico do ácido benzóico (4,52 g, 15 mmols), etanol anidro (50 mL), paládio a 10% em carbono (500 mg) e trieti- Iamina (2,5 mL, 18 mmols) foram colocados em uma garrafa de 500 mL. A mistura foi hidrogenada sob atmosfera de hidrogênio (34,738 kPa; (50 psi)) por 1,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com etanol. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:15)) para produzir 3,43 g (85%) de éster 2,3,6-triflúor-piridin- 4-il-metílico do ácido benzóico como um sólido branco, p.f. 73-76°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 5,52(2H, s), 6,95(1 H, m), 7,30-7,70(3H, m), 8,09- 8,15(2H, m).

(2,3,6-Triflúor-piridina-4-il)-metanol (148): A uma solução agitada

de ésster 2,3,6-triflúor-piridin-4-il-metílico do ácido benzóico (3,43 g, 12,8 mmols) em metanol anidro (50 mL) à temperatura ambiente, metóxido de sódio (693 mg, 12,8 mmols) foi adicionado. Após agitar por 20 minutos, clo- reto de amônio em excesso foi adicionado à mistura reacional e a agitação continuou por 30 minutos. A mistura foi então evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol-diclorometano (1:9), filtrada, e o filtrado foi evapo- rado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA:hexano (1:4) para EA) para produzir 2,0 g (95%) de (2,3,6- triflúor-piridin-4-il)-metanol como um sólido branco, p.f. 48-49°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,18(1 Η, t, J=5,6Hz), 4,88(2H, d, J=5,6Hz), 7,02(1 H, s).

[2,3-Diflúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol (149): E um balão de fundo redondo de 100 mL, foram colocados (2,3,6-triflúor- piridin-4-il)-metanol (515 mg, 3,15 mmols) e p-metoxibenzilamina (1,0 mL, 7,57 mmols). Um balão de nitrogênio foi anexado ao frasco e a mistura foi agitada em banho de óleo (117~130°C) por 2,5 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorometano:metanol (95:5)) para produzir 838 mg (94%) de [2,3-diflúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il]-metanol como um sólido marrom pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,04(1 Η, br. s), 3,79(3H, s), 4,59(2H, d, J=5,6Hz), 4,70(2H, br. s), 4,84(1 H, br. s), 6,22(1 H, m), 6,83- 6,90(2H, m), 7,24-7,31 (2H, m).

Exemplo CC Esquema 63

isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (150): 2,3-Diflúor-6-p-metóxi-benzilamino-4-piridinametanol (280 mg, 1 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 μΙ_, 1,5 mmol) foi adicionada e cloreto de metanossulfonila (90 μΙ_, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Após agitar por 1,1 hora, a mistura reacional foi lavada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi então secado em alto vácuo por 20 minutos e misturado com 5-isopropil-6-(3'-ciano-5'-metilbenzoil)-2,4- piridinadiona (285 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138 mg, 1 mmol) e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 mL) foi então adicio- nado à mistura à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Após a evapo- ração do DMF, o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtra- do através de um chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, E- A:hexano (1:2)) para produzir 309 mg (55%) de 3-{3-[2,3-diflúor-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-il-metil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila como um sólido amarelo. RMN 1H (200MHz, DMSO-de), δ 1,03(3H, d, J=6,8Hz), 1,09(3H, d J=6,8Hz), 2,10(1 H, m), 2,31 (3H, s), 3,72(3H, s), 4,24(2H, d, J=3,8Hz), 4,45(1 H, d, J=17,4Hz),

IN

3-{3-[2,3-Diflúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il-metil]-5- 4,80(1 H1 d, J=17,4Hz), 6,02(1 H, s), 6,87(2H, d, J=8,0Hz), 7,17(2H, d, J=8,0Hz), 7,41 (1H, t, J=3,8Hz), 7,76(1 H, s), 8,05(1 H, s), 8,27(1 H, s), 11,66(1 H, s).

Exemplo CC: A uma solução agitada de 3-{3-[2,3-diflúor-6-(4- metóxi-benzilamino)^iridin-4-il-metil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (287 mg, 0,513 mmol) em acetoni- trila (10 mL) e ácido acético (3 mL), nitrato de amônio cérico (563 mg, 1,02 mmol) e água destilada (3 mL) foram adicionados nesta ordem. Após 40 mi- nutos, acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A ca- mada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexanos (1:2)) para produzir191 mg (84%) de um só- lido amarelo pálido, p.f. 133-134°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,17(3H, d, J=6,4Hz), 1,24(3H, d J=6,4Hz), 2,26(1 H, m), 2,50(3H, s), 4,65(1 H, d, J=17,8Hz), 5,03(1 H, d, J=17,8Hz), 6,73(1 H, t, J=3,0Hz), 7,80(1 H, s), 7,85(1 H, s), 7,98(1 H, s), 9,28(1 H, s). Exemplo CD Esquema 64

dissolvido em clorofórmio (10 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmos- fera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (210 pL, 1,5 mmol) foi adicio- nada e cloreto de metanossulfonila (90 pL, 1,2 mmol) foi adicionado gota-a- gota. Após agitar por 1,1 hora, a mistura reacional foi lavada com bicarbona- to de sódio saturado aquoso, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da e evaporada a vácuo. O resíduo foi então secado em alto vácuo por 20 minutos e misturado com 5-isopropil-6-(3'-ciano-5'-metilbenzoil)-2,4- piridinadiona (285 mg, 1 mmol), carbonato de potássio anidro em pó (138

Exemplo CD: 2,3-Triflúor-4-piridinametanol (163 mg, 1 mmol) foi mg, 1 mmol) e iodeto de Iftio (134 mg, 1 mmol). DMF (5 ml_) foi então adicio- nado à mistura à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Após a evapo- ração do DMF1 o resíduo foi dissolvido em metanol-clorofórmio (1:9) e filtra- do através de um chumaço Celite. O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, me- tanohclorofórmio (2:98)) para produzir 179 mg (40%) de um sólido branco, p.f. 133-134°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 1,17(3H, d, J=6,4Hz), 1,24(3H, d J=6,4Hz), 2,26(1 H, m), 2,50(3H, s), 4,65(1 H, d, J=17,8Hz), 4,65(1 H, d, J=17,8Hz), 6,63(1 H, t, J=3,0Hz), 7,80(1 H, s), 7,85(1 H, s), 7,98(1 H, s), 2,28(1 H, s); m/z(EI) 442(M+). Exemplo CE Esquema 65

3,5-diflúor-benzonitrila (2,78 g, 20 mmols) e p-metoxibenzil amina (5,74 mL, 44 mmols) em DMSO (20 mL) foi agitada por 8 horas em um banho de óleo (100-110°C). Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com éter, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (de 1:13 a 1:10)) para produzir 3,92 g (76%) de um sólido branco, p.f. 93-94°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,61 (3H, s), 4,04(2H, s), 4,16(1 H, br. s), 6,27(1 H, m), 6,42-6,47(2H, m), 6,69(2H, d, J=7,2Hz), 7,06(2H, d J=7,2Hz).

N

3-Flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)-benzonitrila: Uma mistura de N-(3-Ciano-5-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-N-(4-metóxi-benzil)- acetamida: A uma mistura agitada de 3-flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)- benzonitrila em diclorometano (50 mL) resfriada em banho de gelo, trietila- mina (4,74 mL, 33,98 mmol) e anidrido trifluoracético (3,78 mL, 27,18 mmols) foram adicionados. Após 30 minutos, a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então lavada com solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:6)) para produzir 7,87 g (98%) de um sólido branco, p.f. 102-103°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,80(3H, s), 4,85(2H, s), 6,82(2H, d, J=7,0Hz), 6,95-7,10(4H, m), 7,39(1 H, d J=7,2Hz).

[3-Flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)-benzaldeído: A uma solução agitada de N-(3-ciano-5-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-N-(4-metóxi-benzil)- acetamida (7,45 g, 21,148 mmols) em tolueno (20 mL) resfriada em um ba- nho de gelo, foi adicionado Dibal em tolueno (14,8 mL, 22,2 mmols). Após 2 horas, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistu- ra foi diluída com tolueno (50 mL), resfriada em um banho de gelo e acidifi- cada com ácido clorídrico a 10%. A mistura foi então extraída com éter, la- vada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo para render 7,87 g de 3-flúor-5-(4-metóxi-benzil-mina)-benzaldeído bruto como um xaro- pe amarelo pálido. O produto bruto foi utilizado para a próxima reação sem nenhuma purificação posterior.

[3-Flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-metanol: 3-Flúor-5-(4- metóxi-benzilamino)-benzaldeído (produto bruto) foi dissolvido em etanol anidro (40 mL) e resfriado em um banho de gelo. Boroidreto de sódio (800 mg, 21 mmols) foi então adicionado com agitação. Após 1 hora, a mistura foi diluída com etanol e cloreto de amônio em excesso foi adicionado. Após agi- tação por 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e coevaporada com metanol por diversas vezes. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (de 1:4 a 1:1)) para produzir 2,16 g (39%)de [3-flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-metanol como um sólido branco, p.f. 93°C; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,82(3H, s), 4,24(2H, s), 4,59(2H, s), 6,26(1 H, m), 6,39-6,43(2H, m), 6,88(2H, d, J=5,2Hz), 7,28(2H, d J=5,2Hz).

(3-Bromometil-5-flúor-fenil)-(4-metóxi-benzil)-amina: Uma mistu- ra de [3-flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-metanol (522 mg, 2 mmols) e dibrometo de trifenilfosfina (1,27 g, 3 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agi- tada em um banho de gelo por 30 minutos. A mistura foi então aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EA (20 mL), lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida por salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:10)) para produzir 570 mg (88%) de um xarope amarelo pálido; RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 3,86(3H, s), 4,30(2H, s), 4,40(2H, s), 6,41 (1H, m), 6,56- 6,60(2H, m), 6,90-6,96(2H, m), 7,31-7,35(2H, m). N-{3-[6-(3-Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro-

2H-pirimidin-1-il-metil]-5-flúor-fenil}-2,2,2-triflúor-N-(4-metóxi-benzil)- acetamida (152): A uma mistura agitada de (3-bromometil-5-flúor-fenil)-(4- metóxi-benzil)-amina (570 mg, 1,758 mmol), 5-isopropil-6-(3'-ciano-5'-metil- benzoil)-2,4-pirimidinadiona (522 mg, 1,758 mmol) e carbonato de potássio anidro em pó (243 mg, 1,758 mmol), DMF (10 mL) foi adicionado. A mistura foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente e evaporada a vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1:9), filtrado através de um chumaço Celite e evaporado a vácuo para produzir um xarope amarelo- claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (eluente, EA:hexano (1:4)) para produzir 531 mg de 3-{3-[-flúor-5-(4- metóxi-benzilamino)-benzil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina- 4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (151) como um sólido amarelo.

A uma solução agitada de 3-{3-[-Flúor-5-(4-metóxi-benzilamino)- benzil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil- benzonitrila (531 mg, -0,98 mmol) e trietilamina (274 μί, 1,96 mmol) em di- clorometano (10 mL) resfriada em banho de gelo, anidrido trifluoracético (205 μί, 1,47 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Após 1 hora, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo (741 mg, ~1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml_). Com agitação, nitrato de amônio cérico (1,27 g, 2,32 mmol) e água destilada (5 mL) foram adicionados, nesta ordem. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato etílico, lavada com água, secada com sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:4)) para produzir 351 mg (26% para três etapas) de um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ

I,11(3H, d, J=6,4Hz), 1,22(3H, d, J=6,4Hz), 2,20(1 H, m), 2,46(3H, s), 4,51- 4,82(3H, m), 4,93(1 H1 d, J=13,8Hz), 6,58-6,62(2H, m), 6,79-6,84(3H, m), 7,04(2H, m), 7,74(1 H, s), 7,84(2H, s), 9,00(1 H, s).

N-{3-[6-(3-Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-1-il-metil]-5-flúor-fenil}-2,2,2-triflúor-acetamida (153): N-{3-[6-(3- Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il-metil]- 5-flúor-fenil}-2,2,2-triflúor-N-(4-metóxi-benzii)-acetamida (389 mg, 0,61 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (6 mL). Com agitação, nitrato de amônio cérico (669 mg, 1,2 mmol) e água destilada (3 mL) foram adicionados, nesta ordem. Após 24 horas, a mistura foi diluída com acetato etílico, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:2)) para produzir 240 mg (76%) de um sólido branco. RMN 1H (200MHz, DMSO-d6), δ 1,03(3H, d, J=6,8Hz), 1,18(3H, d, J=6,8Hz), 2,09(1 H, m), 2,32(3H, s), 4,42(1 H, d, J=16,8Hz), 4,97(1 Hm d, J=16,8Hz), 6,80(1 H, m), 7,08(1 H, s), 7,31(1H, m), 7,91(1H, s), 7,96(1H, s), 8,16(1H, s), 11,28(1H, s),

II,69(1 H, S).

Exemplo CE: N-{3-[6-(3-Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-2,4- dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il-metil]-5-flúor-fenil}-2,2,2-triflúor-acetamida (180 mg, 0,35 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (5 mL) e etanol (5 mL). Monoidrato de hidrazina (174 mg, 3,5 mmols) foi então adicionado e a mistu- ra foi refluxada por 3 horas. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:1)) para produzir 100 mg (68%) de um sólido amarelo, p.f. 263-264°C; RMN 1H (200MHz, DMSOd6), δ 1,02(3H, d, J=6,8 Hz), 1,09(3H, d, J=6,8Hz), 2,08(1 H, m), 2,38(3H, s), 4,32(1 H, d, J=16,6 Hz), 4,72(1 H, d, J=16,6Hz), 5,31 (2H, s), 5,91-6,01 (3H, m), 7,95(2H, s), 7,96(1 H, s), 8,21 (1H, s), 11,63(1 H, s). Esquema 66

Amino-4-metilpiridina (21,6 g, 0,2 mol) e anidrido itálico (29,6 g, 0,2 mol) em tolueno (160 mL), foi adicionada trietilamina (2,8 mL, 0,02 mol). A mistura foi refluxada por 5 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi suspenso em anidrido acético (250 mL). A mistura foi então aquecida para refluxar por 4 horas até o sólido se dissolver completamente. Após resfriar até a temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado por filtração e lavado com anidrido acético e hexano, e secado em alto vácuo para render 26,6 g (56%) de 2-(4-metil- piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,45(3H, s), 7,18(1 H, d, J=5,0Hz), 7,25(1 H, s), 7,76-7,99(4H, m), 8,53(1 H, d, J=5,0Hz). m/z(EI) 238(M+). 2-(4-Cloro-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona: Uma mistura de

2-(4-metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona (952 mg, 4 mrnols), N-cloro succini- mida (640 mg, 4,8 mmols) e peróxido de benzoíla (484 g, 2 mmols) em tetra- cloreto de carbono (20 mL) foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, diclorome- tano:EA (95:5)) para produzir 300 mg (28%) de 2-(4-cloro-metil-piridin-2-il)- isoindol-1,3-diona como um sólido marrom pálido, p.f. 152-153°C RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 4,64(2H, s), 7,42(1 H, d, J=5,0 Hz), 7,49(1 H, s), 7,80-

2-(4-Metil-piridin-2-il)-isoindol-1,3-diona: A uma mistura de 2- 7,99(4H, m), 8,68(1 Η, d, J=5,0 Hz). Esquema 67

QH3 ÇB3 CH2OAc ÇH2OH

MH2 T^HAc £ NlHAe V^NHAc ^^NHAc

N-(4-Metil-piridina-2-il)-acetamida

N-(4-Metil-piridina-2-il)-acetamida foi preparada de acordo com os procedimentos descritos em JACS, 1957, 79, 3565.

N-(4-Metil-1 -oxi-piridin-2-il)-acetamida: 2-Acetamino-4-

metilpiridina (30 g, 0,2 mol) foi agitada com m-CPBA a 57-80% (90 g, -0,3 mol) em diclorometano (300 mL) em banho de água por 24 horas. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, 1) éter 2) metanohclorofórmio (5:95)) para produzir 26 g (78%) de N-(4-metiM-oxi-piridin-2-il)-acetamida. RMN 1H (200MHz, CD- Cl3), δ 2,31 (3H, s), 2,37(3H, s), 6,80(1 H, dd, J=2,4Hz, 6,6Hz), 8,11(1H, d, J=6,6Hz), 8,23(1 H, d, J=5,6Hz).

Éster 2-acetilamino-piridin-4-il-metílico do ácido acético: N-(4- Metil-1-oxi-piridin-2-il)-acetamida (17,6 g, 0,1 mol) foi refluxada com acetato de sódio (8,69 g, 0,1 mol) em anidrido acético (150 mL. Após 1,5 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, E- A.hexano (1:1)) para produzir 4,2 g (20%) de éster 2-acetilamino-piridin-4-il- metílico do ácido acético. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,16(3H, s), 2,21(3H, s), 5,13(2H, s), 6,99(1 H, d, J=5,6Hz), 8,11(1H, br. s), 8,17(1H, d, J=5,0Hz).

N-(4-Hidroximetil-piridin-2-il)-acetamida: Éster 2-acetilamino- piridin-4-ilmetílico do ácido acético (4,2 g, 20 mmols) foi agitado com hidróxi- do de amônio (10 mL) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA) para produzir 3,36 g (quantita- tivos) de N-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-acetamida como um sólido amarelo pálido, p.f. 145°C RMN 1H (200MHz, CDCi3ZCD3OD), δ 2,19(3H, s), 4,67(2H, s), 7,08(1 Η, d, J=5,0Hz), 8,10(1 Η, s), 8,17(1 Η, d, J=5,0Hz). Esquema 68

CH2OAc CH2OH

1-Óxido de 2,4-dimetil-piridina: 2,4-Dimetilpiridina (40 g, 0,37 mol) foi agitada com peróxido de hidrogênio a 30% (170 mL) em ácido acéti- co glacial (400 mL) em um banho de óleo (80~90°C) por 24 horas. Após res- friamento até a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, 1)éter 2)metanol:clorofórmio (8:92)) para produzir 45 g (98%) de 1-óxido de 2,4-dimetil-piridina como um óleo. RMN 1H (200MHz, DMSOd6), δ 2,02(3H, s), 2,18(3H, s), 6,69(1 H, d, J=6,5Hz), 6,82(1 H, s), 7,84(3H, d, J=6,5Hz).

Éster 2-metil-piridin-4-il-metílico do ácido acético: 1-Óxido de 2,4-dimetil-piridina (24,6 g, 0,2 mol) foi agitado com anidrido acético (200 mL) em banho de óleo (140~150°C) por 4 horas. Após resfriar para a tempe- ratura ambiente, a mistura evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (2:1)) para pro- duzir 5,1 g (15%) de éster 2-metil-piridin-4-il-metílico do ácido acético. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,15(3H, s), 2,56(3H, s), 5,08(2H, s), 67,05(1 H, d, J=5,0Hz), 7,05(1 H, d, J=5,0Hz), 7,11(1 H, br. s), 8,48(1 H, d, J=5,0Hz).

(2-Metil-piridina-4-il)-metanol: Éster 2-metil-piridin-4-ilmetílico do ácido acético (5,1 g, 31 mmols) foi agitado com hidróxido de amônio (10 mL) em metanol (25 mL) à temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA) para produzir 3,56 g (94%) de (2-metil-piridin-4-il)- metanol como um sólido amarelo pálido, p.f. 58-59°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,45(3H, s), 4,66(2H, s), 7,06(1 H, d, J=5,2Hz), 7,14(1 H, s), 8,25(1 H, d, J=5,2Hz). Esquema 69 (2-Cloro-piridin-4-il)-metanol: A uma solução agitada de ácido 2- cloroisonicotínico (3,15 g, 20 mmols) em THF anidro (40 mL) resfriada em um banho de gelo, um complexo de borano-sulfeto de metila (6 mL, 60 mmols). Após 1 hora, a mistura foi agitada por 48 horas à temperatura ambi- ente. A mistura foi resfriada em banho de gelo e HCI (30 mL) foi adicionado e agitada por 30 minutos. A mistura foi então basificada pela adição de Na- OH a 50% (30 mL). O produto foi extraído com diclorometano, secado com carbonato de potássio anidro, filtrado e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (5:1)) para produzir 172 g (60%) de (2-cloro-piridinametanol como um sólido branco, p.f. 77-79°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,97(1 Η, br. s), 4,74(2H, s), 7,20(1 H, d, J=5,7Hz), 7,36(1 H, s), 8,28(1 H, d, J=5,7Hz). Esquema 70

(2-Metóxi-piridin-4-il)-metanol: (2-Cloro-piridin-4-il)-metanol (2,82 g, 19,67 mmols) foi refluxado com uma solução de metóxido de sódio a 25% em peso (25 mL) por 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambi- ente, a mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (eluente, EA.hexano (1:1)) para produzir 1,8 g (60%) de (2-Metóxi-piridin-4-il)-metanol como um óleo marrom pálido. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,16(3H, s), 2,21(3H, s), 5,13(2H, s), 6,99(1H, d, J=5,6 Hz), 8,11 (1H, br. s), 8,12(1 H, s), 8,23(1 H, d, J=5,6Hz). Esquema 71 10

4-Clorometil-2-flúor-6-metil-piridina: 2-Flúor-4,6-dimetil-piridina

(4,25 g, 34 mmols) foi refluxado com N-clorosucinimida (4,99 g, 37,4 mmols)

e peróxido de benzoíla (822 mg, 3,4 mmols) em tetracloreto de carbono (70

mL). Após 3,5 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e

filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por croma-

tografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter.hexano (1:30)) para produzir

740 mg (13%) de 4-cloro-metil-2-flúor-6-metil-Pindina como um óleo amarelo.

RMN 1H (200MHz, CDC3), δ 2,51(3H, s), 4,51(2H, s), 6,77(1H, s), 7,05(1* s).

Esquema72

OtaDMS

H3C'

H3CT N

OTBDMS

15

20

4-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-piridina: 2-metilpiridina

metanol (3,39 g, 27,56 mmols) foi agitado com imidazol (6,12 g, 90 mmols) e ter-butildimetilclorossilano (6,78 g, 45 mmols) em DMF (60 mL) à temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter, lavada bicarbona- to de sódio saturado aquoso, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na de sílica-gel (eluente, éter.hexano (1:2)) para produzir 5,9 g (90%) de 4- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-piridina como um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 0,11(6H, s), 0,94(6H, s), (3H, s), 2,52(3H, s), 4,67(2H. s), 6.97(1 H. d, J=6,7Hz), 7,08(1* s), 8,10(1* d, J=6,7Hz).

1-Óxido de 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-piridina: 4- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-piridina (11,47 g, 0,284 mmol) foi agi- tada com m-CBPA 57-80% (25,8 g) em diclorometano (100 mL) em banho em água por 24 horas. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (3:1)) para produzir 11,3 g (93%) de 1-oxido de 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2- metil-piridina como um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 0,11(6H, s), 0,94(6H, s), (3H, s), 2,52(3H, s), 4,67(2H, s), 6,97(1 H, d, J=6,7Hz), 7,08(1 H, s), 8,10(1 H, d, J=6,7Hz).

4-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-piridina-2-carbonitrila: A uma solução agitada de 1-óxido de 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil- piridina (11,2 g, 44 mmol) em diclorometano (100 mL) à temperatura ambien- te, cianeto de trimetilsilila (7,1 mL, 53,2 mmols) foi adicionado. Após 15 mi- nutos, cloreto de dimetilcarbamila (4,8 mL, 53,2 mmols) foi adicionado e a agitação continuou por 24 horas. A mistura foi então resfriada em um banho de gelo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) foi adicionada. Após 1 hora, a camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:1)) para produzir 8,8 g (76%) de 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil- piridina-2-carbonitrila como um sólido branco. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 0,11 (6H, s), 0,94(6H, s), (3H, s), 2,52(3H, s), 4,67(2H, s), 6,97(1 H, d, J=6,7Hz), 7,08(1 H, s), 8,10(1 H, d, J=6,7Hz).

4-Hidroximetil-6-metil-piridina-2-carbonitrila: 4-(ter-Butil-dimetil- silaniloximetil)-2-metil-piridina-2-carbonitrila (8 g, 30,53 mmols) foi agitada com fluoreto de tetrabutilamônio 1M (32 LI, 32 mmols) em THF (30 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi evaporada a vácuo e o re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexano (4:1)) para produzir 4,07 g (90%) de 1-Óxido de 4-hidróxi-metil-6- metil-piridina-2-carbonitrila como um sólido branco, p.f. 136-138°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3), δ 2,59(3H, s), 4,78(2H, s), 7,39(1 H, s), 7,53(1 H, s). Esquema 73 4-(ter-Butil-difenil-silaniloximetil)-2,6-diflúor-piridina: A uma solu- ção agitada de 2,6-difluorpiridina-4-metanol (2,9 g, 20 mmols), e imidazol (2,72 g, 40 mmols) em DMF (40 mL) à temperatura ambiente, ter- butil(cloro)difenilsilano foi adicionado (6,14 mL, 24 mmols). Após agitação durante a noite, a mistura foi diluída com éter, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:19)) para produzir 7,98 g (100%) de 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-2,6- difluorpiridina como um sólido branco, p.f. 83-84°C. RMN 1H (200MHz, CD- Cl3) δ 1,11(9H, s), 4,76(2H, s), 6,79(2H, s), 7,34-7,68(10H, m).

(2-Benzilóxi-6-flúor-piridin-4-il)-metanol: A uma solução agitada de 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-2,6-diflúor-piridina (1,917 g, 5 mmols) e álcool benzílico (543 pL, 5,25 mmols) em THF (20 mL) resfriada em um banho de gelo seco de acetona (-50°C) sob nitrogênio, hidreto de sódio (240 mg, 6 mmols) foi adicionado. A mistura foi então vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com éter, lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi então dissolvido em THF (5,5 mL, 5,5 mmols) à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:3)) para produzir 856 mg (73% para duas etapas) de (2-benzilóxi-6-flúor-piridin-4-il)- metanol como um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,99(1 Η, br. s), 4,68(2H, s), 5,32(2H, s), 6,48(1 H, s), 6,64(1 H, s), 730-7,45(5H, m).

(2-Flúor-6-metóxi-piridin-4-il)-metanol): Preparado de forma simi- lar ao (2-Benzilóxi-6-flúor-piridin-4-il)-metanol; 384 g de um sólido branco, p.f. 46-49°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,98(1 Η, t, J=6,0Hz), 3,90(3H, s), 4,69(2H,d, J=6,0Hz), 6,46(1 H, s), 6,59(1 H, s). Exemplo CF ψ 185

Esquema 74

α ό α

^JL — JUL — αT

ΟΤ'Ή'Γ ""Cl

CN

N' γ N

,Br Xl

•V

10

15

NHPfuS

Reagentes e condições: i. NaOMe, MeOH1 O0C -> t. amb.; ii. Br2l NaHCO3, Me0H/H20; iii. Ácido ciclopropilborônico, Pd(dppf)CI2, DME, Na2CO3 2M; iv. NaH1 DMF1 O0C t. amb.; v. NaH1 DMF1 O2; vi. AcBr1 60°C; vii. K2CO3, DMF1 Lil; viii. TFA1 O0C t. amb.

^Cloro-Z.e-dimetóxi-pirimidina: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, 2,4,6-tricloro-pirimidina (11,41 g, 62,2 mmols) foi dissolvida em 140 mL de MeOH. O frasco foi resfriado até O0C. NaOMe (25% em MeOH, 28,44 mL, 124,4 mmols) foi adicionado ao balão gota-a-gota (em 30 minu- tos). A reação foi agitada a O0C por 2 horas e então foi aquecida até a tem- peratura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi diluída. Acetato de etila foi adicionado, seguido por lavagem com água. A camada orgânica foi con- centrada após secagem sobre sulfato de sódio anidro para produzir um sóli- do branco (10,68 g, 98,4%). LC-MS mostra 175,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 6,52(s, 1H), 4,0(s, 6H); RMN 13C (300MHz, CDCI3) δ 172,55; 164,96; 161,03; 99,94; 54,42; 53;76.

5-Bromo-4-cloro-2,6-dimetóxi-pirimidina: Em um balão de fundo redondo de 250 ml_, 4-cloro-2,6-dimetóxi-pirimidina (3,25 g, 18,65 mmols) e NaHCO3 (3,6 g, 42,9 mmols) foram carregados com MeOH e água (razão 1:1, 160 mL). Bromo (1,44 mL, 27,97 mmols) foi adicionado, gota-a-gota, à mistura (por 1 hora). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída. Acetato de etila foi adicionado, seguido por lava- gem com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-50% EtOAC/hexano) para produzir um sólido branco (4,06 g, 86%). LC-MS mostra 255,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 4,07(s, 3H), 3,98(s, 3H); RMN 13C (300MHz, CDCI3) δ 168,27; 162,79; 160,38; 97,08; 55,78; 55,70. 4-Cloro-5-ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina: Em um tubo de rea-

ção por microondas de 5 mL, 5-bromo-4-cloro-2,6-dimetóxi-pirimidina (116 g, 0,457 mmol), ácido ciclopropilborônico (47 mg, 0,549 mmol, 1,2 eq.) e Pd(dppf)CI2 (38 mg, 0,1 eq.) foram carregados com DME (2,5 mL) e uma solução aquosa 2M de Na2CO3 (0,91 mL, 4 eq.). A reação foi aquecida a 130°C no reator de microondas por 30 minutos. Acetato de etila foi adiciona- do, seguido por salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-50% de EtOAC/hexano) para produzir um sólido branco (64 mg, 65%). LC-MS mostra 215,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 3,98(dd, 6H), 1,62(m, 1 H), 0,99(m, 2H), 0,78(m, 2H). (5-Ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-(3,5-dimetil-fenil)-

acetonitrila: 3-Cianometil-5-metil-benzonitrila (97 mg, 0,621 mmol) e 4-cloro-5- ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina (140 mg, 0,652 mmol, 1,05 eq.) foram dis- solvidos em 2 mL de DMF. Resfria-se o frasco de reação para O0C. A reação é agitada a O0C e aquecida para a temperatura ambiente por 2 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmou- ra. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-50% EtO- AC/hexano) para render um sólido branco (67 mg, 33%). LC-MS mostra 335,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 7,58(s, 1H), 7,50(s, 1H), 7,43(s, 1H), 5,82(s, 1H), 4,0(d, 6H), 2,4(s, 3H), 1,43(m, 1H), 1,09(m, 2H), 0,64(m, 2H). 3-(5-Ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-

benzonitrila: A O0C, NaH (60%, 9 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) foi adicionado a (5- ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-(3,5-dimetil-fenil)-acetonitrila (67 mg, 0,2 mmols) em 2 mL de uma solução de DMF. Um balão de oxigênio foi apli- cado. A reação foi agitada a O0C e aquecida até a temperatura ambiente du- rante a noite. LC-MS mostra a reação completa. Acetato de etila foi adicio- nado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-50% de EtOAC/hexano) para render um sólido branco (31 mg, 48%). LC-MS mostra 324,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 7,98(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,63(s, 1H), 4,05(s, 3H), 3,93(s, 3H), 2,43(s, 3H), 1,53(m, 1H), 0,77(m, 2H), 0,42(m, 2H).

3-(5-Ciclopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4-carbonil)- 5-metil-benzonitrila (154): Brometo de acetila (1 mL, excesso) foi adicionado a 3-(5-ciclopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (31 mg, 0,096 mmol). A reação foi aquecida para 60°C por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada (sílica-gel, 20-80% EtOAC/hexano) para render um sólido branco (22 mg, 77%). LC-MS mostra 294,0 (M-1). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 8,04(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,75(S,1H), 2,50(s, 3H), 1,17(m, 1H), 0,56(m, 2H), 0,49(m, 2H).

3-[5-Ciclopropil-3-(2,6-diflúor-piridin-4-il-metil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidropirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila: 3-(5-Ciclo-propil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetraidropirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (10 mg, 0,034 mmol) foi dissolvida em 0,5 mL de DMF. Carbonato de potássio (4,7 mg, 1 eq.) e 4-bromometil-2,6-diflúor-piridina (7 mg, 1 eq.) foram adicionados à reação, seguidos por iodeto de lítio (4,5 mg, 1 eq.). A reação foi agitada du- rante a noite à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistu- ra reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi di- luída e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (1,2 mg, 9%). LC-MS mostra 420,9 (M-1). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,40(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,76(s, 1H), 6,58(s, 2H), 4,85(s, 2H), 2,44(s, 3H), 1,01(m, 1H), 0,72(m, 3H), 0,43(m, 1H).

3-{5-Ciclopropil-3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il- metil]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (156): 3-[5-Ciclopropil-3-(2,6-diflúor-piridin-4-il-metil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidropirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila (16 mg, 0,054 mmol) foi dis- solvida em 0,5 mL de DMF. Carbonato de potássio (7,5 mg, 1 eq.) e éster 2- flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il-metílico do ácido metassulfônico (1 eq.) foram adicionados à reação, seguidos por iodeto de lítio (7,2 mg, 1 eq.). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi diluída e purificada (sílica-gel, 20-80% EtOAC/hexano) para render um óleo amarelo-claro (10 mg, 34%). LC-MS mostra 540,0 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,63(s, 1H), 7,59(s, 1H), 7,23(s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,88(s, 1H), 5,80(s, 1H), 5,78(s, 1H), 4,26(d, 2H), 3,80(d, 2H), 2,39(s, 3H), 0,9(m, 1H), 0,62(m, 3H), 0,41 (m, 1H).

propil-3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il-metil]-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidropirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (10 mg, 0,018 mmol) a O0C. A reação foi agitada a O0C e aquecida até a temperatura ambiente por 5

horas. O produto bruto da reação foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (4,0 mg, 52%). LC-MS mostra 420,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,07(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,79(s, 1H), 6,0(s, 1H), 5,82(s, 2H), 5,20(d, 1H), 4,41 (d, 1H), 2,40(s, 3H), 1,02(m, 1H), 0,70(m, 1H), 0,60(m, 2H), 0,39(m, 1H).

Exemplos CG, CH e Cl Esquema 75

Exemplo CF: TFA (1 mL, excesso) foi adicionado a 3-{5-ciclo-

Br

CGeCH

Ci

OH Reagentes e condições: i. EtOHm refluxo; ii: K2CO3, DMF, Ul; iii. TFA, O0C t. amb.; iv. NH2OH.HCI, EtOH, refluxo.

3-[(5-lsopropil-2,6-dioxo-1)2)3,6-tetraidropirimidina-4-il)-(4- metóxi-benziloxiimino)-metil]-5-metil-benzonitrila (157): Etanol (5 mL) e clori- drato de o-(4-metóxi-benzil)-hidroxilamina (427 mg, 2,25 mmols, 10 eq.) fo- ram adicionados a 3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4- carbonil)-5-metil-benzonitrila (67 mg, 0,225 mmol). A reação foi aquecida para refluxar por 4 dias. O precipitado do produto bruto da reação foi filtrado e retirado e o filtrado foi concentrado e purificado (sílica-gel, 20-80% EtO- AC/hexano) para render um sólido branco (75 mg, 77%). LC-MS mostra 433,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,90(br, 1H), 9,60(br, 1H), 7,77(s, 1H), 7,50(m, 2H), 7,25(m, 2H), 6,93(m, 2H), 5,20(s, 2H), 3,80(s, 3H), 2,40(s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,00(d, 6H).

3-[[3-(2-Flúor-piridin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidropirimidina-4-il]-(4-metóxi-benziloxiimino)-metil]-5-metil-benzonitrila (158): 3-[(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidin-4-il)-(4-metóxi- benziloxiimino)-metil]-5-metil-benzonitrila (71 mg, 0,164 mmols, 1,2 eq.) foi dissolvida em 2 mL de DMF. Carbonato de potássio (19 mg, 0,137 mmol, 1 eq.) e 4-bromometil-2-flúor-piridina (26 mg, 1 eq.) foram adicionados à rea- ção, seguidos por iodeto de lítio (18 mg, 1 eq.). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura re- acional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi concen- trada e purificada (sílica-gel, 20-80% de EtOAC/hexano) para render um pó branco (32 mg, 36%). LC-MS mostra 542,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CD- Cl3): δ 8,80(br, 1H), 7,93(d, 1H), 7,62(s, 1H), 7,42(s, 1H), 7,32(d, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,92(d, 2H), 6,72(d, 1H), 6,40(s, 1H), 5,08(dd, 2H), 4,90(d , 1H), 4,22(d, 1H), 3,80(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,20(m, 1H), 1,16(d, 3H), 1,12(d, 3H).

Exemplos CG e CH: TFA (1,5 mL, excesso) foi adicionado a 3-

[[3-(2-flúor-piridin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidin-4- il]-(4-metóxi-benziloxiimino)-metil]-5-metil-benzonitrila (30 mg, 0,055 mmol). A reação foi agitada a 50°C durante a noite. O produto bruto da reação foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para ren- der 2 produtos como um pó branco (8,2 mg, trans (CG) e 0,9 mg, eis (CH) baseado em RMN NOE) LC-MS mostra 522,2 (M+1). RMN 1H do produto trans (CG) (300MHz, CDCI3): δ 10,68(br, 1H), 9,36(br, 1H), 7,98(d, 1H), 7,73(s, 1H), 7,52(s, 2H), 6,98(d, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,00(dd, 1H), 4,63(d, 1H), 2,42(s, 3H), 2,37(m, 1H), 1,36(d, 3H), 1,17(d, 3H).

Exemplo Cl: Cloridrato de hidroxilamina (262 mg, 3,77 mmols, eq.) foi adicionado à 3-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4- carbonil)-5-metil-benzonitrila (56 mg, 0,188 mmols) em 15 mL de etanol. A reação foi aquecida para refluxo por 3 dias. O precipitado do produto bruto da reação foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para dar um sólido branco (19 mg, 32%). LC-MS mostra 313,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,81 (s, 1H), 7,70(s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,44(s, 3H), 2,38(m, 1H), 1,71 (d, 6H). Exemplo CJ Esquema 76

Reagentes e condições: i. NaH, DMF: ii. BnOH, NaH1 DMF: iii. EtOH/EtOAc, H2CO3, DMF, Lil; v. TFA, t. amb.

2,4-Dicloro-5-isopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenóxi)-pirimidina: Hidreto de sódio (60%, 59 mg, 1,44 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado a 2,3,5-trimetil- fenol (179 mg, 1,31 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 15 minutos e adicionada a 2,4,6-tricloro—5-iopropil- pirimidina (296 mg, 1,31 mmols) em 1 mL de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Acetato de etila foi adicionado e lavado com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-

Ni 50% EtOAC/hexano) para render um sólido branco (400 mg, 94%). LC-MS mostra 325,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 6,94(s, 1H), 6,63(s, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,32(s, 6H), 2,02(s, 3H), 1,42(d, 6H).

2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenóxi)-pirimidina: Hidreto de sódio (60%, 81 mg, 1,98 mmols, 3 eq.) foi adicionado a álcool benzílico (205 μΙ_, 1,98 mmols, 3 eq.) em 10 ml_ de DMF. A mistura foi agita- da à temperatura ambiente por 15 minutos e então adicionada a 2,4-dicloro- 5-isopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenóxi)-pirimidina (320 mg, 0,66 mmols, 1 eq.). A reação foi aquecida para 70°C por 1 hora. A reação foi resfriada até a tem- peratura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e lavado com salmoura. A camada orgânica foi diluída e purificada (sílica-gel, 0-50% EtOAC/hexano) para produzir um sólido branco (260 mg, 84%). LC-MS mostra 469,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,3-7,5(m, 10H), 6,91(s, 1H), 6,72(s, 1H), 5,41 (m, 4H), 3,48(m, 1H), 2,38(s, 6H), 2,0(s, 3 H), 1,36(d, 6H). 5-lsopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenóxi)-1 H-pirimidina-2,4-diona (159):

2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenóxi)-pirimidina foi dissolvida em uma mistura de 6 mL de acetato de etila e 6 mL de etanol. Pd/C a 10% (52 mg) foi adicionado à mistura. Um balão de hidrogênio foi então aplicado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. O produto bruto da reação foi filtrado através de um chumaço Celite. O filtrado foi concentra- do e purificado (sílica-gel, 0-50% EtOAC/hexano), seguido por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um sólido branco (94 mg, 59%). LC-MS mostra 289,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,6(br, 1H), 8,9(br, 1H), 6,88(s, 1H), 6,58(s, 1H), 3,12(m, 1H), 2,18(s, 6H), 2,12(s, 3H), 1,22(d, 6H). 1 -[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridina-4-il-metil]-5-

isopropil-6-(2,3,5-trimetil-fenoxi)-1 H-pirimidina-2,4-diona (160): 5-lsopropil-6- (2,3,5-trimetil-fenóxi)-1H-pirimidina-2,4-diona (39 mg, 0,135 mmol) foi dissol- vida em 1,5 mL de DMF. Carbonato de potássio (31 mg, 2 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Éster 2-flúor- 6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-il-metílico do ácido metanossulfônico (0,135 mmols) e iodeto de lítio (15 mg, 1 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adi- cionado, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi diluída e purificada (sílica-gel, 0-80% EtOAC/hexano) para render um pó branco (25 mg, 42%). LC-MS mostra 533,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,68(b, 1H), 7,22(d, 2H), 6,86(d, 2H), 6,75(s, 1H), 6,18(s, 1H), 5,95(d, 2H), 4,94(d, 1H), 4,45(d, 1H), 4,37(s, 2H), 3,80(s, 3H), 2,68(m, 1H), 2,23(s, 1H), 2,19(s, 3H), 2,06(s, 3H), 1,15(dd, 6H).

Exemplo CJ: TFA (1,5 mL, excesso) foi adicionado a 3-[[3-(2- Flúor-piridin-4-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4-il]- (4-metóxi-benziloxiamina)-metil]-5-metil-benzonitrila (30 mg, 0,055 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O produto bruto da reação foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para produzir um pó branco (4,4 mg, 23%) LC-MS mostra 413,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,9(br, 1H), 6,73(s, 1H), 6,22(s, H), 6,17(s, 1H), 5,00(d, 1H), 4,50(d, 1H), 2,70(m, 1H), 2,13(s, 3H), 2,10(s, 3H), 2,07(s, 3H), 1,16(dd, 6H). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ-70,83. Exemplo CK Esquema 77

Reagentes e condições: i. MsCI, TEA, THF O0C; ii. K2CO3, Me-

OH/THF.

N-{4-[6-(3-Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-3-metanossulfonil-

2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il-metil]-6-flúor-piridin-2-il}- metanossulfonamida (161): 3-[3-(2-Amino-6-flúor-piridin-4-il-metil)-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila (86 mg, 0,204 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF. TEA (0,31 jL, 12 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada a O0C por 10 minutos. MsCI (158 pL, 10 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada a O0C por 40 minutos. O produto bru- to da reação foi concentrado e purificado (sílica-gel, 0-80% EtOAC/hexano) 10

15

para render um pó branco (89 mg, 75%). LC-MS mostra 578,0 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,6(s, 1 H), 7,98(s, 1 H), 7,83(s, 1H), 7,76(s, 1H), 6,83(s, 1H), 4,82(dd, 1H), 3,63(s, 1H), 3,56(s, 3 H), 2,43(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,22(dd, 6H).

Exemplo CK: N-{4-[6-(3-Ciano-5-metil-benzoil)-5-isopropil-3- metano-sulfonil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirim^

il}-metanossulfonamida (107 mg, 0,186 mmol) foi dissolvida em uma mistura de THF (2 mL) e MeOH (2 mL). Carbonato de potássio (34 mg, 1,5 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 50 minutos. O produto bruto da reação foi concentrado e purificado por HPLC de fase re- versa (MeCN/água) para render um pó marrom-claro (59 mg, 64%) LC-MS mostra 500,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,3(s, 1H), 8,03(b, 1H), 7,98(s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,73(s, 1H), 6,77(s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,72(dd, 1H), 3,52(s, 3H), 2,43(s,3H), 2,22(m, 1H), 1,22(dd, 6H). Exemplos CL, CM, CN e CO Esquema 78

COOH

CTl

N

CL R=flúor CM R=metila CN R=Cl

O2N

Reagentes e condições: i. LAH, THF, O0C; ii. MsCI, TEA, DCM, O0C; iii. K2CO3, Lil1 DMF; iv. NBS, DCM; v. Fe, HOAc

(3-Flúor-piridin-4-il)-metanol: A O0C, LAH (200 mg, 4 eq.) foi adicio- nado a uma suspensão de ácido 3-flúor-isonicotínico (186 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) em 25 mL de THF. A reação foi agitada a O0C por 1 hora. A reação foi fina- lizada pela adição de 0,2 mLde água, seguida por uma solução aquosa a 10% de NaOH e 0,6 mL de água a O0C. Acetato etílico foi adicionado ao produto bruto da reação e lavado com salmoura. N-Butanol foi usado para se extrair a salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e purifica- das (sílica-gel, 0-15% MeOH/DCM) para render um óleo incolor (78 mg, 46%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,39(m, 2H), 7,61 (m, 1H), 4,86(s, 2H).

Éster 3-fluor-piridin-4-il-metílico do ácido metassulfônico: A O0C TEA (44 μΙ_, 0,314 mmol, 2 eq.) foi adicionado a (3-flúor-piridin-4-il)-metanol (0,157 mmol, 1 eq.) em 1 mL de DCM1 seguido por MsCI (15 μί, 0,188 mmol, 1,2 eq.). A reação foi agitada a O0C por 30 minutos. HPLC e LC-MS mostraram a reação completa. O produto bruto da reação foi diluído. Acetato etílico foi adicionado e lavado com uma solução aquosa saturada de NaH- CO3. A camada de acetato de etila foi concentrada após secagem com Na2SO4 para render um óleo colorido que foi diretamente utilizado na próxi- ma etapa. LC-MS mostra 206,1 (M+1).

Exemplo CL: 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina- 4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (56 mg, 0,188 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvida em 2 mL de DMF. Carbonato de potássio (22 mg, 1 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Éster 3-flúor- piridin-4-il-metílico do ácido metassulfônico (0,157 mmol, 1 eq.) e iodeto de lítio (21 mg, 1 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado e lavado com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-80% de EtO- Ac/hexano) seguido por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (8,0 mg, 13%) LC-MS mostra 407,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,98(s, 1H), 8,35(d, 1H), 8,20(s, 1H), 7,88(s, 1H), 7,68(m, 2H), 7,12(m, 1H), 4,88(s, 2H), 2,42(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,22(dd, 6H). Exemplo CM: Foi seguido um procedimento similar ao do com-

posto 89 utilizando ácido 3-metil-isonicotínico como material de partida. LC- MS mostra 403,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,08(s, 1H), 8,38(dd, » 195

1 Η), 8,10(s, 1 Η), 7,82(s, 1Η), 7,60(d, 2H), 6,95(m, 1H), 5,0(s, 2H), 4,62(d, 1H), 2,40(s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,03(s, 3H), 1,20(dd, 6H).

Exemplo CN: Foi seguido o procedimento similar aos dos Exem- plos 21 a 23 utilizando-se ácido 3-cloro-isonicotínico com material de partida.

LC-MS 423,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,42(s, 1H), 8,37(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,0(s, 1H), 7,82(s, 1H), 4,90(s, 2H), 2,41(s, 3H), 2,28(m, 1H), 1,20(dd, 6H).

3-Bromometil-2-flúor-5-nitro-piridina: 2-Flúor-3-metil-5-nitro- piridina: 2-Flúor-3-metil-5-nitro-piridina (445 mg, 2,85 mmols) foi dissolvida em 20 mL de DCM. NBS (1,01 g, 5,7 mmols, 2 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. HPLC mostrou que a conver- são foi de 20%. A reação foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-80% de EtOAC/hexano) para render um óleo amarelo-claro (100 mg, 15%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,39(m, 2H), 7,61 (m, 1H), 4,86(s, 2H). 3-[3-(2-Flúor-5-nitro-piridin-3-il-metil)-5-isopropil-2,6-dioxo-

1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil]-5-metil-benzonitrila (162): 3-(5-lsopropil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (37 mg, 0,124 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvida em 1,5 mLde DMF. Carbonato de potás- sio (14 mg, 1 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 10 minutos. 3-Bromo-metil-2-flúor-5-nitro-piridina (27 mg, 0,103 mmol, 1 eq.) e iodeto de lítio (14 mg, 1 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-80% de EtOAC/hexano) para ren- der um pó branco (16,0 mg, 34%) LC-MS mostra 449,9 (M-1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,98(d, 2H), 8,48(m, 1H), 7,98(s, 1H), 7,93(s, 1H), 7,78(m, 2H), 5,08(d, 1H), 4,56(d, 1H), 2,50(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,22(dd, 6H).

Exemplo CO: 3-[3-(2-Flúor-5-nitro-piridin-3-il-metil)-5-isopropil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-carbonil]-5-metil-benzonitrila (16 mg, 0,035 mmol) foi dissolvida em 1,5 mL de ácido acético. Pó de ferro (80 mg, 40 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O produto bruto da reação foi filtrado por através de chumaço Celite após ser diluído com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (4,8 mg, 33%). LC- MS mostra 422,2 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,0(br, 1H), 7,83(s, 1H), 7,68(m, 2H), 7,37(s, 1H), 7,00(m, 1H), 5,08(d, 1H), 4,56(d, 1H), 2,42(s, 3H), 2,16(m, 1H), 1,20(dd, 6H). Exemplo CP Esquema 79

Exemplo CP: 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5- metil-benzonitrila (43 mg, 0,144 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvida em 1 mLde DMF. Carbonato de potássio (17 mg, 1 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 3-Bromometil-5-metil-isoxazol (21 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) e iodeto de lítio (16 mg, 1 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Acetato de etila foi adicio- nado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada or- gânica foi concentrada e purificada (sílica-gel, 0-80% de EtOAC/hexano) se- guido por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (11,20 mg, 24%) LC-MS mostra 393,1 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,06(s, 1H), 7,92(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,94(s, 1H), 5,10(m, 1H), 4,56(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,20(dd, 6H). Exemplo CQ Esquema 80

Λ

N^N

Λ

N^N

CN Reagentes e condições: i. K2CO3, Lil, DMF; ii. NBS, DCM.

5-Bromometil-pirimidina: 5-Metil-pirimidina (340 mg, 3,61 mmols) foi dissolvida em 20 mL de DCM. NBS (707 g, 1,1 eq.) foi adicionado. A rea- ção foi aquecida até 45°C por 2 dias. O produto bruto da reação foi filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado (sílica-gel, 0-80% de EtOAC/hexano) para render um óleo amarelo-claro (220 mg, 35%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 9,11 (s, 1H), 8,83(s, 2H), 4,61 (s, 2H).

Exemplo CQ: 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina- 4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (55 mg, 0,204 mmol, 1,1 eq.) foi dissolvida em 2 mL de DMF. Carbonato de potássio (26 mg, 1 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 5-Bromometil- pirimidina (43 mg, 0,186 mmol, 1 eq.) e iodeto de lítio (25 mg, 1 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Ace- tato de etila foi adicionado à mistura reacional, seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi diluída e purificada (sílica-gel, 0-80% de EtOAC/hexano) seguido por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para ren- der um pó branco (6,8 mg, 9,4%). LC-MS mostra 390,1 (M+1). RMN 1R (300MHz, CDCI3): δ 9,23(s, 1H), 9,17(s, 1H), 8,59(s, 2H), 7,96(s, 1H), 7,78(m, 2H), 4,80(s, 2H), 2,48(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,20(dd, 6H). Exemplo CR Esquema 81

Reagentes e condições: i. K2CO3, Lil, DMF; ii. NBS, DCM;iii. EtOH, Cat. HCI, Refluxo; iv. LAH1 THF1 O0C v. SOCI2, DCM, O0C.

Éster etílico de ácido piridazina-4-carboxílico: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, 1 mL de HCI concentrado e 70 mL de etanol fo- ram adicionados ao ácido piridazina-4-carboxílico (3,78 g, 30,4 mmols). A mistura foi refluxada durante a noite. Segundo HPLC1 a reação foi completa- da em 80%. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado (sí- lica-gel, 2-10% de MeOH/DCM) para render um óleo amarelo-claro (1,8 g, 49%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 9,62(s, 1H), 9,43(d, 1H), 8,08(0, 1H), 4,52(dd, 2H), 1,43(t, 3H).

Piridazin-4-il-metanol: A O0C1 hidreto de lítio alumínio (277 mg, 1,5 eq.) foi adicionado a éster etílico do ácido piridazina-4-carboxílico (740 mg, 4,86 mmols) em 30 mL de THF. A reação foi agitada a O0C por 30 minu- tos. A conculusão de RXN foi monitorada por HPLC. 4 mL de uma solução aquosa 1N de NaOH foram adicionados à reação à O0C1 gota-a-gota. A mis- tura reacional foi filtrada através de um chumaço Celite, e o filtrado foi con- centrado. O produto bruto foi purificado (sílica-gel, 2-10% de MeOH/DCM) para render um óleo amarelo-claro (110 mg, 20%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 9,19(s, 1H), 9,17(d, 1H), 7,72(d, 1H), 4,76(s, 2H).

4-Cloro-metil-piridazina: A O0C, piridazina-4-il-metanol (49,5 mg, 0,45 mmol) em 2 mL de uma suspensão de DCM foi adicionado a cloreto de tionila (164 pL, 2,25 mmols, 5 eq.) em 2 mL de uma solução de DCM. A rea- ção foi agitada a O0C por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada para render o produto bruto utilizado diretamente na próxima etapa de rea- ção.

Exemplo CR: Em um balão de fundo redondo de 10 mL, carbo- nato de potássio (62 mg, 0,45 mmol, 1 eq.) foi adicionado a 3-(5-isopropil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (174 mg, 0,58 mmol, 1,3 eq.) em 2 mL de DMF. Em outro balão de fundo redondo de mL, carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado à 4- clorometil-piridazina bruta (0,45 mmol, 1,0 eq.) em 2 ml de DMF. A mistura de 4-cloro-metil-piridazina foi adicionada à mistura de 3-(5-isopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila à temperatu- ra ambiente, seguido pela adição de iodeto de lítio (60 mg, 1 eq.). A reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi extraída utilizando-se ace- t 199

tato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A ca- mada orgânica foi concentrada e purificada por sílica-gel (EtOAC/hexano e depois MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase reversa (MeCN/água) para render um pó branco (19 mg, 11%). LC-MS mostra 390,4 (M+1). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,17(d, 1H), 9,03(d, 1H), 8,02(s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,76(s, 1H), 7,46(s, 1H), 4,80(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,22(m, 1H), 1,20(dd, 6H). Exemplo CS Esquema 82

^XnAci NC^^/s^ rr -N' γ ^ -CH

1 1 CN 103

iv HN CN O^H

106

H3N

Reagentes e Condições: i. NaH1 DMF1 98%; ii. A. Pd/C, decabo- rano; b. HCHO, 25%; iii. NaH, O2, DMF, 99%; iv. AcBr; v. éster 2-flúor-6-(4- metóxi-benzalmino)-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, K2CO3, Lil, DMF, 41%. vi. TFA

3-[Cíano-(2,6-dimetóxi-5-nitro-pirimidin-4-il)-metil]-5-metil- benzonitrila (163): 4-Cloro-2,6-dimetóxi-5-nitro-pirimidina (0,45 g, 2,05 mmols, 1,05 eq., preparado de acrod com Cushman et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 601-612) e 3-cianometil-5-metil-benzonitrila (0,305 g, 1,95 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em DMF (3,36 mL) e resfriado para O0C. Hidreto de sódio a 60% (0,157 g, 3,92 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado em porções e a reação foi agitada a O0C por 1 hora, então à temperatura ambiente por 1 ho- ra. A reação foi resfriada para O0C e finalizada com solução saturada de clo- reto de amônio. O pH foi ajustado para -6,0 com HCI 1N e a mistura foi ex- traída com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com água (2x), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 20 a 50% de acetato de etila/hexano) para dar uma espuma amarela (0,6514 g, 98%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,56(s, 1H), 7,54(s, 1H), 7,40(s, 1H), 5,64(s, 1H), 4,05(s, 6H), 2,34 (s, 3H), Espectro de massa: 338,0 (M - H)".

3-[Ciano-(5-dimetilamino-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metil]-5- metil-benzonitrila (164): Uma mistura de 3-[ciano-(2,6-dimetóxi-5-nitro- pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitrila (0,3796 g, 1,12 mmol), paládio a 10% em carbono (0,065 g), ácido acético (9 gotas) e decaborano (0,041 g, 0,0336 mmol) em metanol (20 mL) foi aquecida para 70°C por 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e formaldeído aquoso a 37% (272 μΙ_, 3,36 mmols) e decaborano (0,027 g) foram adicionados e agi- tados durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de chumaço Celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 20 a 50% de acetato de etila/hexano) para dar um óleo amarelo (0,0872 g, 23%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,51 (s, 2H), 7,33(s, 1H), 5,76(s, 1H), 3,93(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,48(s, 6H), 2,32 (s, 3H), Espectro de massa: 338,2 (M + H)+.

3-(5-Dimetilamino-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila (165): A uma solução de 3-[ciano-(5-dimetilamino-2,6-dimetóxi- pirimidin-4-il)-metil]-5-metil-benzonitrila (0,0872 g, 0,259 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,0114 g, 0,284 mmol) e agitada por 30 minutos. Oxigênio foi borbulhado na mistura reacional durante a noite. A reação foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio. O pH foi ajustado para -6,0 com HCI 1N e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2x0, secada (MgSO4) e concentra- da para dar um sólido amarelo (0,0834 g, 99%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,85(s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,93(s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,44(s, 3H), Espectro de massa: 327,2 (M + H)+. 3-(5-Dimetilamino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraiclro-pinmidina-4- carbonil)-5-metil-benzonitrila (166): Uma solução de 3-(5-dimetilamino-2,6- dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (0,0834 g, 0,255 mmol) em brometo de acetila (3,0 mL) foi aquecida a 70°C, por 12 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar um sólido laranja depois da liofilização (0,030 g, 39%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,55(br s, 1H), 9,32(br s, 1H), 7,85(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,64(s, 1H), 2,45(s, 9H), Espectro de massa: 299,1 (M + H)+. 3-{5-Dimetilamino-3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-

ilmetil]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (167): Uma solução de 3-(5-dimetilamino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (0,0087 g, 0,0292 mmol), éster 2- flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (0,0095 g, 0,0292 mmol), iodeto de lítio (0,002 g, 0,0146 mmol) e carbonato de potássio (0,004 g, 0,0292 mmol) em DMF (3,0 mL) foi agitada a O0C por 7 horas. A mistura reacional foi diluída com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitri- la/H20) para dar um pó amarelo depois da liofilização (0,0063 g, 40%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,55(br s, 1H), 7,62(s, 1H), 7,52(s, 1H), 7,49(s, 1H), 7,22(s, 1H), 7,19(d,J= 8,4Hz, 2H), 6,85(d, J= 8,4Hz, 2H), 5,77 (d, J =8,4Hz, 1H), 4,22(s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,39(s, 6H), Espectro de massa: 543,1 (M + H)+.

Exemplo CS: Uma solução de 3-{5-dimetilamino-3-[2-flúor-6-(4- metóxi^enzilamino)-piridin-4-ilmetil]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4- carbonil}-5-metilbenzonitrila (0,0087 g, 0,016 mmol) em TFA (1,0 mL) foi agi- tado a O0C por 1 hora, em então à temperatura ambiente por 3 horas. A mis- tura reacional foi concentrada, coevaporada com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetoni- trila/H20) para dar um sólido em pó amarelo após liofilização (0,0032 g, 47%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,90(s, H), 7,74(s, 1H), 7,69(s, 1 H), 5,98(s, 1H), 5,82(s, 1H), 4,9 (2H + CD3OH) 2,41 (s, 6H), 2,36(s, 3H), Espec- tro de massa: 423,1 (Μ + H)" Exemplo CT Esquema 83

OMa

MeO N Cl

Mei

OMe

cAfAci

RWBHN

CN

Reagentes e Condições: i. NaHCO3, Br2; ii. A. 3-cianometil-5- metil-benzonitrila, NaH, DMF; b. NaH1 O2, DMF; iii. AcBr; iv. Éster 2-flúor-6- (4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, K2CO3, Lil1 DMF; v. TFA.

5-Bromo-4-cloro-2,6-dimetóxi-pirimidina: 4-Cloro-2,6-dimetóxi- pirimidina (2,2 g, 12,6 mmols) e bicarbonato de sódio (2,39 g, 28,4 mmols) foram agitados em metanol aquoso (50%, 40 mL) à temperatura ambiente. Bromo (3,52 g, 22,0 mmols) foi adicionado, gota-a-gota, por um período de 60 minutos. Depois de completar a adição, continuou-se com agitação por 60 minutos adicionais. O sólido foi coletado e foi lavada com água para ren- der 6,2 g de material bruto. 3,1 g do material bruto foram dissolvidos em me- tanol quente (40 mL) e água (10 mL) foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado e secado a vácuo para render o produto (1,0 g, 3,95 mmols). RMN 1H (CDCI3): δ = 4,05(s, 3H), 3,99(s, 3H)ppm.

3-(5-Bromo-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-5-metil- benzonitrila: 5-Bromo-2-cloro-2,4-dimetóxi-pirimidina (980 mg, 3,87 mmols) e 3-cianometil-5-metil-benzonitrila (666,4 mg, 4,26 mmols) foram dissolvidos em dimetil formamida (10 mL) à temperatura ambiente. A solução foi resfria- da para O0C. Hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 170 mg, 4,26 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitação continuou. Depois de 18 horas, uma segunda batelada de suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 170 mg, 4,26 mmols) foi adicionada e continuou-se com a agitação por 30 minutos. A rea- ção foi colocada sob atmosfera de oxigênio e continuou-se com agitação à temperatura ambiente. Depois de 72 horas, a reação foi finalizada com solu- ção aquosa de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas forma secadas sobre sulfato de sódio. Filtração e e- vaporação dos solventes produziram o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em "flash" em sílica-gel (eluente: acetato de eti- Ia em hexanos) para dar o produto (445 mg, 1,23 mmol). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ = 7,93(s, 1H), 7,87(s, 1H), 7,70(s, 1H), 4,13(s, 3H), 3,98(s, 3H), 2,46(s, 3H) ppm.

3-(5-Bromo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5- metil-benzonitrila (168): A uma solução de 3-(5-bromo-2,6-dimetóxi- pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (0,158 g, 0,436 mmol) em brometo de acetila (2,0 mL) foi aquecida a 65°C, por 24 horas. A mistura reacional foi concentrada e submetida à cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 0 a 80% de acetato de etila/hexano) para dar um filme amarelo (0,0802 g, 55%. RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,18(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,90(s, 1H), 2,46(s, 3H). Espectro de massa: 335,3 (M + H)+. 3-{5-Bromo-3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-

2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (169): Uma solução de 3-{5-dimetilamino-3-[2-flúoro-6-(4-metóxi-benzilamino)- piridin-4-ilmetil]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil- benzonitrila (0,048 g, 0,144 mmol), éster 2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)- piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (0,0245 g, 0,072 mmol), iodeto de lítio (0,010 g, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (0,010 g, 0,072 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 30 a 80% de acetato de etila) para dar um sólido amarelo (0,0174 g, 42%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,96 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,25(d, J=8,4Hz, 2H), 6,89(d, J=8,7Hz, 2H), 5,89(s, 1H), 5,79(s, 1H), 5,26(d, J=18,3Hz, 1H), 4,35(d, J =16,2Hz, 1H), 4,23(s, 2H), 3,79(s, 3H), 2,33(s, 3H), Espectro de massa: 578,0 (M + H)+.

ilmetil)-5-dimetilamino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil]-5- metil-benzonitrila (0,0222 g, 0,0384 mmol) em TFA (2,0 ml_) foi agitada a O0C por 1 hora, então à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, coevaporada com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar um pó amarelo depois da liofilização (0,0076 g). RMN 1H (300MHz, d6- acetona): δ 8,22(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88(s, 1H), 6,13(s, 1H), 5,96(s, 1H), 5,61 (br s, 1H), 5,00 (d, J=19,2Hz, 1H), 4,57(d, J=17,1Hz, 1H), 2,42(s, 3H), Espectro de massa: 458,2, 460, (M + H)+. Exemplo CU Esquema 84

Exemplo CT: Uma solução de 3-[3-(2-Amino-6-flúor-piridin-4-

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Reagentes e Condições: i. a. NaH, DMF; b. O2, 58%; ii. TFA, CH2CI2, 82%; iii. éster 2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-nico do ácido metanossul- fônico, K2CO3, Lil1 DMF1 49%; iv. DDq1 CH2CI2ZH2O, 60%.

3-[5-lsopropenil-2,6-bis(2-trimetilsilanil-etóxi)-pirimidina-4- carbonil]-5-metil-benzonitrila (170): 4-Cloro-5-isopropenil-2,6-bis-(2- trimetilsilanil-etóxi)-pirimidina (2,12 g, 5,49 mmols, preparada de acordo com Pews et al., J. Fluorine. Chem. 1989, 42, 179-186) e 3-cianometil-5-metil- benzonitrila (0,08166 g, 5,23 mois) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e res- friados para O0C. Hidreto de sódio a 60% (0,157 g, 3,92 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado, em porções, e a reação foi agitada a O0C, então à temperatura ambiente por 1 hora. Oxigênio foi borbulhado na mistura reacional durante a noite. A reação foi finalizada com HCI 1N e solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 0 a 5% de acetato de etila/hexano) para da um sóli- do amarelo (1,568 g, 58%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,87(s, 1H), 7,84(s, 1H), 7,60(s, 1H), 4,96(s, 1H), 4,96(s, 1H), 4,66(s, 1H), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,4- 4,3(m, 1H) 2,39(s, 3H), 1,91(s, 1H), 1,20-1,00(m, 4H), 0,03(br s, 9H), 0,027(br s, 9H), Espectro de massa: 495,9 (M + H)+.

3-(5-lsopropenil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)- 5-metil-benzonitrila (171): A uma solução de 3-[5-isopropenil-2,6-bis-(2- trimetilsilanil-etóxi)-pirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila (0,636 g, 1,28 mmol) em diclorometano (10 mL) a O0C foi adicionado TFA (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos, concentrada e purificad por cro- matografia em coluna "flash" (sílica-gel, 0 a 10% de metanol/diclorometano) para dar um sólido amarelo (0,311 g, 82%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1H), 8,03(s, 1H), 7,88(s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,75(s, 1H), 2,49(s, 3H), 1,82(s, 3H), Espectro de massa: 296,1 (M + H)+.

3-{3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropenil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil}-5-metil- benzonitrila (172): Uma solução de 3-(5-isopropenil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidina-4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (0,0375 g, 0,127 mmol), éster 2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ílmetílico do ácido metanos- sulfônico (0,024 g, 0,072 mmol), iodeto de lítio (0,0048 g, 0,0036mmol) e carbonato de potássio (0,010 g, 0,072 mmol) em DMF (1,0 mL) foi agitada a O0C por 2 horas, então aquecida para a temperatura ambiente, depois de 6 horas, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água (2x), secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 10 a 50% de acetato de etila/hexano) para dar um sólido amarelo (0,019 g, 49%). RMN 1H (300MHz, CDCN3): δ 7,87(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,65(s, 1H), 7,19(0, J=8,7Hz, 2H), 6,85(d, J= 8,7Hz, 2 H), 5,89 (s, 1H), 5,84(s, 1H), 5,66(br s, 1H), 5,2-4,95(br s, 1H), 4,92(s, 1H), 4,70(s, 1H), 4,5- 4,2(br s, 1H), 4,20(d, J=5,7Hz, 2H), 3,75(s, 3H), 2,30(s, 3 H), 1,67(s, 3H), Espectro de massa 538,1 (M + H)+

Exemplo CU: A uma mistura de 3-{3-[2-flúor-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropenil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil}-5-metil-benzonitrila (0,0118 g, 0,022 mmol) em diclo- rometano (1,4 mL) e água (0,7 mL) a O0C foi adicionada 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (0,006 g, 0,026 mmol). Depois de 1 hora, a mistu- ra reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água (3x), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fa- se reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20), então por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 30 a 70% de acetato de etila/hexano) para dar um sólido branco pálido depois da liofilização (0,019 g, 60%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,90(s, 1H), 7,73(s, 1H), 7,72(s, 1H), 5,99(s, 1H), 5,82(s, 1H), 4,93(s, 1H) 4,74(s, 1H), 2,35(s, 3H), 1,69(s, 3H), Espectro de massa: 420,2 (M + H)+. Exemplo CV Esquema 85 N

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CN

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Iv . H

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O ι CN

ΡΜ8ΗΝ,

Reagentes e Condições: i. Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, DMF, 72%; ii. 4-

cloro-5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina, NaH, DMF, 43%; iii. NaH, O2, DMF, 8%; iv. AcBr, 97%, v. éster 2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4- ilmetílico do ácido metanossulfônico, K2CO3, Lil, DMF, 31%; vi. TFA, CH2CI2,

acetonitrila, comercialmente disponível (0,65 g, 2,36 mmols) e cianeto de zinco(0,832 g, 7,09 mmols) em DMF (10 mL) foi aquecida a 90°C, evacuada e preenchida com argônio ( 3x). Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,236 mmol) foi adicio- nado e a mistura reacional foi agitada a 90°C, durante a noite. A mistura rea- cional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água (3 x), sal- moura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, acetato de etila/hexano) para dar um sólido branco pálido (0,285 g, 72%), RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,91 (s, 1H), 7,86(s, 1H), 3,85(s, 2H).

isoftalonitrila: 5-Cianometil-isoftalonitrila (0,285 g, 1,70 mmol) e 4-cloro-5- isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina (0,360 g, 1,66 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,0 mL) e resfriados para O0C. Hidreto de sódio a 60% (0,136 g, 3,40

62%.

5-Cianometil-isoftalonitrila: Uma mistura de (3,5-dibromo-fenil)-

5-[Ciano-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metil]- mmols) foi adicionado em porções e a reação foi agitada a O0C por 2 hora, então à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio e o pH foi ajustado para -6,0 com HCI 1N. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em coluna "flash" (sílica-gel, 10 a 50% de acetato de eti- la/hexano) para dar um sólido branco (0,2457 g, 53%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,90(s, 3H), 5,46(s, 1H), 3,96(s, 3H), 3,89(s, 3H), 3,05-2,9(m, 1H), 1,16(d, J=6,9Hz, 3H), 1,15(d, J=7,2Hz, 3H). 5-(5-lsopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carbonil)-isoftalonitrila

(173): A uma solução de 5-[ciano-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)- metil]-isoftalonitrila (0,2457 g, 0,707 mmol) em DMF (2,4 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,031 g, 0,778 mmol) a agitada por 30 minutos. Oxi- gênio foi borbulhado na mistura reacional por 4 horas. A reação foi finalizada com solução saturada de cloreto de amônio e o pH foi ajustado para -6,0 com HC11 Ν. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água (2 x), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 10 a 50% de acetato de etila/hexano) para dar uma espuma branca (0,018 g, 8%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 8,32(s, 2H), 8,08(s, 1H), 4,05(s, 3H), 3,89(s, 3H), 3,0-2,8(m, 1H), 1,19(s, 3H), 1,42(s, 3H), Espectro de massa: 337,2 (M + H)+.

5-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil)- isoftalonitrila (174): Uma solução de 5-(5-isopropil-2,6-dimetóxi-pirimidina-4- carbonil)-isoftalonitrila (0,018 g, 0,0535 mol) em brometo de acetila (0,7 mL) foi aquecida a 60°C por 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e purifi- cada em cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 0 a 5% de meta- nol/diclorometano) para dar um filme amarelo (0,017 g, 97%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,65(s, 2H0, 8,52(s, 1H), 2,5-2,3(m, 1H), 1,14(s, 3H0, 1,10(s, 3H). Espectro de massa: 307,1 (M + H)+.

5-{3-[2-Flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil]-isoftalonitrila (175): Uma solução de 5-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4- carbonil)-isoftalonitrila (0,016 g, 0,0535 mmol), éster 2-flúor-6-(4-metóxi- benzilamino)-piridin-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico (0,017 g, 0,0535 mmol), iodeto de Iftio (0,0036 g, 0,0268 mmol) e carbonato de potássio (0,0074 g, 0,0535 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a O0C por 4 horas, então aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea- cional foi diluída com acetato de etila, lavada com água (2x), secada (Mg- SO4) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 10 a 50% de acetato de etila/hexano), então por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetoni- trila/H20) para dar um sólido amarelo (0,0091 g, 31%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,31(s, 2H), 8,13(s, 1H), 7,25(d, J=8,7 Hz1 2H), 6,86(d, J=8,4Hz, 2H), 5,79(s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,17(d, J=16,8Hz, 1H), 4,20(s, 2H), 4,13(d, J=16,8 Hz, 1H), 3,75(s, 3H), 2,2-2,0(m, 1H), 1,12(d, J=6,6 Hz, 3H), 1,07(d, J=6,6Hz, 3H), Espectro de massa: 553,1 (M + H)+.

benzilamino)-piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro- pirimidina-4-carbonil]-isoftalonitrila (0,00917 g, 0,0165 mmol) em TFA (1,0ml_) foi agitada a O0C por 5 minutos, então na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, coevaporada com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar um pó amarelo após liofilização (0,0044 g, 62%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,47(s, 2H), 8,40(s, 1H), 5,92(s, 1H), 5,82(s, 1H), 5,05(d, J=16,8 Hz, 1H), 4,29(d, J=17,7Hz, 1H), 2,3-2,1(m, 1H),

1,12(0, J=6,6Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,3Hz, 3H), Espectro de massa: 433,2 (M + H)+.

Exemplo CW

Exemplo CV: Uma solução de 5-{3-[2-flúor-6-(4-metóxi-

Esquema 86 Reagentes e condições: i. mCPBA, CH2CI2, 99%.

Exemplo CW: Uma solução de 3-(5-isopropil-2,6-dioxo=3=piridin- 4-ilmetil-1 ^,S.e-tetraidro-pirimidina^-carboniO-S-metil-benzonitrila (0,0089 g, 0,0229 mmol) e ácido m-clorobenzóico (0,0077 g, 0,0344 mmol) em dicloro- metano (0,5 mL) foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A mis- tura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna "fla- sh" (sílica-gel, 1 a 5% de metanol/diclorometano) para dar um sólido branco após liofilização (0,011, 99%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 8,12(s, 1H), 8,08(d, J=6,9Hz, 2H), 7,95(s, 1H), 7,86(s, 1H), 7,24(d, J=6,9Hz, 2H), 4,78(s, 2H), 2,40(s, 3H), 2,3-2,1(m, 1H), 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H), 1,08(d, J=6,0 Hz, 3H), Espectro de massa: 405,2 (M + H)+. Exemplo CX Esquema 87

Reagentes e condições: i. NaBH4, etanol, 51%. Exemplo CX: Uma solução de 3-[3-(2-Flúor-piridin-4-ilmetil)-5-

isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-carbonil]-5-metil-benzonitrila (0,0226 g, 0,0556 mmol) e boroidreto de sódio (0,0021 g, 0,0556 mmol) em etanol (1,0 mL) foi agitada a O0C por 2 horas, então agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi finalizada com solução satura- da de cloreto de amônio e o pH foi ajustado para -6,0 com HCI 1N. A mistu- ra foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resultante foi purificad por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar um po branco após liofilização (0,0116 g, 51%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,88(d, J=5,4 Hz, 1H), 7,43(s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,72(d, J=5,4Hz, 1H), 6,39(s, 1H), 6,27(s, 1H), 5,24(d. J=18,3Hz. 1H), 5,01(d. J=18.0Hz, 1H), 3,3-3,2(m, 1H), 2,23(s, 3H), 1,40(d, J 6,9Hz, 3H), 1,30(d, J=6,9Hz, 3H), Es- pectro de massa: 409,2 (Μ + H)+. Exemplo CY Esquema 88

Reagentes e Condições: i. nBuLi, acetona, THF, 55%; ii.3-Cianometil-5- metil-benzonitria, NaH1 DMF1 18%; iii. AcBr1 25%; iv. 4-Bromometil-3-flúor- piridina, K2CO3, Lil1 DMF1 13%.

2-(4-Cloro-2,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)-propano-2-ol: A uma solu- ção de 5-Bromo-4-cloro-2,6-dimetóxi-pirimidina (0,546 g, 2,16 mmols) em THF (22 mL) a -78°C foi adicionado n-butii lítio (1,6M em hexanos, 1,48 mL,

2,37 mmols) durante 2 minutos. A mistura reacional foi agitada por 45 minu- tos a -78°C, então acetona (0,31 mL, 4,32 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a -78°C, então finalizada com solução satu- rada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio, secada (MgSO4),

concentrada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (sílica-gel, 10 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir um óleo incolor (0,275 g, 55%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 3,97 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), Espectro de massa: 233,0, 235,0 (M + H)+.

3-(7-Hidróxi-2,4-dimetóxi-5,5-dimetil-5,7-diidro-furo[3,4-

d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (176): 3-Cianometil-5-metil-benzonitrila (0,067 g, 0,43 mmol) e 2-(4-Cloro-2,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)-propan-2-ol (0,1 OOg, 0,432 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e resfriados para O0C. Hidreto de sódio a 60% (0,035 g, 0,64 mmol) foi adicionado, em por- ções, e a reação foi agitada a O0C por 1 hora, então à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi finalizada com HCI 1N, extraída com acetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgâni- ca foi secada (MgSO4) e concentrada e purificada por cromatografia em co- Iuna "flash" (sílica-gel, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir um sólido branco (0,027 g, 18%). RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 7,80 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),2,37 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), Es- pectro de massa: 342,3 (M + H)+.

3-(7-Hidróxi-5,5,-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,7-tetraidro-fur[3,4- d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (177): Uma solução de 3-(7-Hidróxi-2,4- dimetóxi-5,5-dimetil-5,7-hidro-furo[3,4-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (0,027 g, 0,080 mmol) em brometo de acetila (2,0 mL) foi aquecida a 60°C, por 3 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar o produto desejado (0,0063 g, 25%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), Es- pectro de massa: 314,0 (M + H)+.

Exemplo CY: Uma solução de 3-(7-Hidróxi-5,5-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4,5,7-hexaidro-furo[3,4-d]pirimidin-7-il)-5-metil-benzonitrila (0,0063 g, 0,020 mmol), 4-bromometil-2-flúor-piridina (0,0038 g, 0,020 mmol) e carbo- nato de potássio (0,0028 g, 0,020 mmol) em DMF (0,4 mL) foi agitada a O0C por 4 horas, então aquecida para a temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, neutralizada com HCI 1N, lavada com solução saturada de cloreto de amônio, secada (MgSO4) e con- centrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (co- luna Phenomenex Synergi®, 5 a 100% de acetonitrila/H20) para dar um pó branco depois da liofilização (0,0011 g, 13%). RMN 1H (300MHz, CD3OD): δ 7,86(d, J =5,4Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,40(s, 1H), 7,17(s, 1H), 6,71 (d, J=5,4Hz, 1H), 6,36(s, 1H), 5,01 (d, J=18,0Hz, 1H), 4,82(d, J=18,0Hz, 1H), 2,18(s, 3H), 1,62(s, 3H), 1,71 (s, 3H), Espectro de massa: 423,2 (M + H)+. Exemplos CZ e DA Esquema 89 Exemplo CZ: 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidina- 4-carbonil)-5-metil-benzonitrila (25,1 mg, 0,0845 mmols), iodeto de lítio (12,0 mg, 0,0845 mmol), carbonato de potássio (12,0 mg, 0,0845 mmol), e brome- to de 2,4,6-triflúor benzila (19,0 mg, 0,0845 mmol) foram agitados em dimetil formamida (2,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o material bruto foi purificado por croma- tografia "flash" em coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila-hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram re- movidos a vácuo para render o produto (15,3 mg, 0,0346 mmol). 1H (DMSO- d6): δ = 11,62(s, 1H), 8,17(s, 1H), 8,02(s, 1H), 7,91(s, 1H), 6,59(m, 2H), 4,90(d, J=16,5 Hz, 1H), 4,68(d, J=16,5Hz, 1H), 2,36(s, 3H), 2,06 (m, 1H),

I,05(d, J=6,6Hz, 3H), 0,98(d, J=6,6Hz, 3H) ppm.

Exemplo DA: 3-(5-lsopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-piridina-4- carbonil)-5-metil-benzonitrila (52,3 mg, 0,176 mmol), iodeto de lítio (23,5 mg, 0,176 mmol), carbonato de potássio (24,3 mg, 0,176 mmol), e brometo de 2,4-diflúor-5-cloro-benzila (42,6 mg, 0,176 mmol) foram agitados em dimetil formamida (3,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, todos os voláteis foram removidos a vácuo e o material bruto foi purificado por croma- tografia "flash" em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram removidos a vácuo para render o produto (40,0 mg, 0,087 mmol). 1H (DMSOd6): δ =

II,65(s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,02(s, 1H), 7,95(s, 1H), 7,54(m, 1H), 7,18(m, 1H), 4,95(d, J=16,8Hz, 1H), 4,45(d, J=16,8 Hz, 1H), 2,34(s, 3H), 2,06(m, 1H), 1,09(d, J=6,9Hz, 3H), 1,02(0, J=6,9 Hz1 3H) ppm.

Exemplo DB Esquema 90 ϊ

. HK

<Ar γ

CN

178

Éster ter-butílico do ácido (3-ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dicloro-5- isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico: 3-Nitrilo-5-metil-N-Boc-anilina (530 mg, 2,28 mmols) foram dissolvidos em dimetil formamida (5 mL) à temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 109 mg, 2,73 mmols) foi adicionado sob agitação e agitação à temperatura ambiente foi continuada. Depois de 10 minutos, 2,4,6-tricloro-5-isopropil pirimidina (514 mg, 2,28 mmols) foi adicionada. Depois de 6 horas, a reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos foram lavados com água e secados sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes rende- ram um material bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica- gel (eluente: acetato de etila em hexanos) para produzir Éster ter-butílico do ácido (3 -ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico (469,2 g, 1,114 mmol). 1H (CDCI3): δ = 7,31 (s, 2H), 7,24(s, 1H), 3,34(m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,46(s, 9H), 1,29-1,24(m, 6H) ppm. Éster ter-butílico do ácido (3-ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dimetóxi-5-

isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico: Éster ter-butílico do ácido (3-Ciano-5- metil-fenil)-(2,6-dicloro-5-isopropil-pirimidin-4-il)-carbãmico (469,2 mg, 1,113 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) à temperatura ambiente. Solução de metóxido de sódio (25% em metanol, 1,18 g, 5,56 mmols) foi adicionada e a reação foi aquecida a 75°C. Depois de 4 horas, a reação foi interrompida pela evaporação dos solventes. O material bruto foi purificado por cromato- grafia "flash" em sílica-gel (eluente: acetato de etila em hexanos) para pro- duzir Éster ter-butílico do ácido (3-ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dimetóxi-5- isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico (336,8 mg, 0,816 mmmol). 1H (CDCI3): δ = 7,36(s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20(s, 1H), 4,02(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,32(s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20-1,10 (m, 6H) ppm.

Éster ter-butílico do ácido (3-ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dimetóxi-5- isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico (178): Éster ter-butílico do ácido (3-ciano- 5-metil-fenil)-(2,6-dimetóxi-5-isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico (168,0 mg, 0,407 mmol)foi dissolvido em brometo de acetila (1,5 mL) à temperatura am- biente e consecutivamente aquecido a 65°C. Depois de 4 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e todos os voláteis foram removidos a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente: acetato de etila em hexanos) para produzir Éster ter-butílico do áci- do (3 -ciano-5-metil-fenil)-(2,6-dimetóxi-5-isopropil-pirimidin-4-il)-carbâmico (29,7 mg, 0,091 mmol). 1H (CDCI3): δ = 7,57(s, 1H), 7,42(s, 2H), 2,79(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,18(s, 3H), 1,26-1,15(m, 6H) ppm.

N-(3-Ciano-5-metil-fenil)-N-{3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)- piridin-4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il}- acetamida (179): Carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmol) e cloreto de lítio (24 mg, 0,18 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(3-ciano-5-metil- fenil)-N-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il)-acetamida (60 mg, 0,18 mmol) e (4-bromometil-6-flúor-piridin-2-il)-(4-metóxi-benzil)-amina (59 mg, 0,18 mmol) em dimetilformamida (1 mL). Depois de 17 horas, o sol- vente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia "flash" (eluente: 0-5% de metanol/diclorometano). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido a vácuo para render o produto (58 mg, 0,10 mmol). C3iH3i FN6O4 calculado 570,2, observado [M + 1]+ 571,1; tempe- ratura ambiente = 3,82 minutos.

N-[3-Amino-6-flúor-piridin-4-ilmetil)-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetraidro-pirimidin-4-il]-N-(3-ciano-5-metil-fenil)-acetamida (180): Uma solu- ção de N-(3-ciano-5-metil-fenil)-N-[3-[2-flúor-6-(4-metóxi-benzilamino)-piridin- 4-ilmetil]-5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-il}-acetamida (58 mg, 0,10 mmol) em acetonitrila (0,7 mL) foi tratada com ácido acético glacial (0,275 mL), nitrato de amônio cérico(IV) (111 mg, 0,20 mmol) e água (10 gotas). Depois de 30 minutos, a mistura foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (10 mL). O solvente foi removido da fase orgânica a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia "flash" (eluente: 0-70% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e o sol- vente foi removido a vácuo para produzir o produto (23 mg, 0,051 mmol). C23H23FN6O3 calculado 450,2, observado [M + 1]+ 451,1; temperatura ambi- ente = 3,08 minutos.

a uma solução de 3-[3-(2-amino-6-flúor-piridin-4-ilmmetil)-5-isopropil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilamino]-5-metil-benzonitrila (23 mg, 0,051 mmol) em etanol (0,5 mL). Depois de 1,25 h, uma solução saturada de clore- to de amônio (0,2 mL) foi adicionada e todos os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia "flash" (eluente: 20-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto (11 mg, 0,027 mmol). 1H (MEOH-d4): δ = 6,96(s, 1H), 6,74(s, 1H), 6,67(s, 1H), 6,06(s, 1H), 5,48(s, 1H), 5,49(s, 1H), 2,77(p, J=7,2Hz, 1H), 2,27(s, 3H), 1,18(d, J=6,9Hz, 6H), 19F (MEOH-d4): δ = -74,85 (s, IF); C2IH2IFN6O2 calculado 408,2, obser- vado [M + 1]+409,1; temperatura ambiente = 3,21 minutos. Exemplo DC Esquema 91

Exemplo DB: Metóxido de sódio (8 mg, 0,15 mol) foi adicionado

PMBHN

'CN Composto 182

O Composto 181 (5,24 g, 20 mmols) foi dissolvido em clorofór- mio (180 mL) e resfriado em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. Com agitação, trietilamina (4,2 mL, 30 mmols) foi adicionado e cloreto de metanossulfonila (1,8 mL, 24 mmols) foi adicionado gota-a-gota. Depois de agitação por 1,1 h, a mistura reacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evapo- rada a vácuo para render o composto bruto 44 como um xarope marrom- claro. O composto bruto 44 foi ainda secado a vácuo por cerca de 20 minu- tos e misturado com o composto 32 (5,94 g, 20 mmols), carbonato de potás- sio anidro em pó (2,76 g, 20 mmols), e iodeto de Iftio (2,68 g, 20 mmols). DMF (100 mL) foi então adicionado à mistura à temperatura ambiente e se- cada por cerca de 4 horas. Depois da evaporação do DMF, o resíduo foi dis- solvido em 100 mL de metanol-clorofórmio (1:9) e filtrado através de chuma- ço Celite. O chumaço Celite foi laçada com 50 mL de metanol-clorofórmio (1:9). O filtrado foi então evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:2)) para render 6 g (55%) do Composto 82 como um sólido amarelo, p.f. 200-2010C. RMN 1H (300MHz, CDCI3): δ 1,11(3H, d, J=6,9Hz), 1,22(3H, d, J=6,9Hz), 2,19(1 H, m), 2,38(3H, s), 3,80(3H, s), 4,19(1 H, d, J=16,2Hz), 4,27(2H, d, J=5,4Hz), 5,05-5,17(2H, m), 5,69(1 H, s), 5,83(1 H1 s), 6,86-6,91 (2H, m), 7,23-7,26(2H, m), 7,60(1 H, s), 7,63(1 H, s), 7,78(1 H, s), 9,35(1 H, s), HRMS(EI) Calculado 541,212533; Encontrado 541,212860. Exemplo DC

O Composto 182 (4 g, 7,39 mmols) foi dissolvido em acetonitrila

(50 mL) e ácido acético glacial (20 mL) por aquecimento com pistola de a- quecimento. A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente. Com agitação vigorosa, Nitrato de Amônio Cérico (CAN) (8,1 g, 14,78 mmols) e água destilada foram adicionados nesta ordem. Depois de 30 minutos, EA e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar o produto bruto como um resíduo marrom-claro. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano, de 1:1 a 2:1)) para produzir 2,55 g (82%) do Exemplo DC como um sólido amarelo, p.f. 258-260°C. Amax(KBr) : 2238(CN)cm"1, RMN1H (300MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,12(31-1, d, J=6,9Hz), 1,20(3H, d, J=6,9Hz), 2,24(1 H, m), 2,43(3H, s), 4,29(1 H, d, J=16,5Hz), 4,80(2H, s), 5,04(1H, d, J=16,5Hz), 5,76(1H, s), 5,97(1 H, s), 7,71 (2H, s), 7,94(1 H, s), RMN C3 (125MHz, CD3OD/CDCI3) @ 18,70, 19,67, 20,26, 28,72, 46,38, 93,80(d, J=36,2Hz), 103,04, 103,07, 112,87, 116,83, 117,39, 134,92, 138,28, 140,88, 144,52, 150,60(d, J=8,7Hz), 150,90, 158,02, 158,15, 162,17, 162,84(d, J=237,5), 180,32, m/z(EI) 421 (M+), HRMS(EI) Calculado,421,155018; Encontrado 421,155823.

75 g, 0,44M) foi adicionado a oxicloreto de fósforo (250 mL). Ν,Ν-dietilanilina (72 mL, 0,44M) foi então adicionada e a mistura reacional foi refluxada em banho de óleo (cerca de 140°C), durante a noite. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, oxicloreto de fósforo em excesso foi evapora- do a vácuo e o resíduo foi vertido em gelo picado (reação exotérmica). Um

O Exemplo DC pode ser ainda purificado por dissolução em ace-

tona, adição de metanol, e recristalização. Preparação do Composto 32 Esquema 92

2,4,6-Tricloro-5-isopropilpirimidina

Com agitação vigorosa, Ácido 5-isopropil barbitúrico (Lancaster, precipitado como terra se formou imediatamente.

Depois de agitação à temperatura ambiente por cerca de 4 ho- ras, o precipitado foi filtrado e lavado com água várias vezes. O precipitado foi então dissolvido em hexano (ou éter), lavado com solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- do e evaporado a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido ama- relo.

O sólido amarelo foi dissolvido em éter (100 mL) e metanol (100 ml_) foi adicionado. A mistura foi então concentrada e recristalizada para dar um precipitado branco. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol, e se- cado a vácuo para produzir 87 g (88%) de 2,4,6-tricloro-5-isopropilpirimidina como um sólido branco, depois repetir o procedimento 3 vezes. p.f. 70-710C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,44(6H, d, J=7,2Hz), 3,76(1 H, m), RMN 13C (50MHz, CDCI3) δ 18,69, 29,49, 135,19, 155,99, 162,20, m/z(EI) 225(M+). 2,4-Bis(benzilóxi)-6-cloro-5-isopropilpirimidina

A uma solução agitada de álcool benzílico (600 mL) em banho de água, foi adicionado sódio metálico (12,24 g, 0,532M) sob atmosfera de nitrogênio.

Depois de completada a reação do sódio metálico, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e 2,4,6-tricloro-5-isopropilpirimidina (63 g, 0,28M) foi adicionada em porções. Depois da agitação por cerca de 1 hora, em banho de gelo, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Álcool benzílico em excesso foi evaporado a vácuo (banho de água, temperatura de cerca de 80°C) e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evapo- rado a vácuo para dar um óleo amarelo-claro. O óleo amarelo-claro foi então recristalizado de éter/hexano para produzir 41 g de 2,4-bis(benzilóxi)-6-cloro- 5-isopropilpirimidina como um sólido branco. O licor mãe foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (3:97) para dar 37 g de 2,4-bis(benzilóxi)-6-cloro-5- isopropilpirimidina como um sólido branco. O rendimento combinado foi 78 g (80%). p.f. 77-78°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,26(6H, d, J=7,0Hz), 3,45(1 H1 m), 5,37(2Η, s), 5,42(2Η, s), 7,30-7,40(10Η, m), RMN 13C (50ΜΗζ, CDCI3) δ 19,80, 27,54, 69,11,69,41, 117,69, 127,86, 128,07, 128,50, 135,86, 136,10, 159,19, 161,18, 169,59, m/z(EI) 368(Μ+). 3,5-Dimetilbenzamida

Ácido 3,5-dimetilbenzóico (50 g, 0,33M, Aldrich) foi suspenso em cloreto de tionila (150 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi então refluxada por 2,5 horas. Cloreto de tionila em excesso foi evaporado a vácuo e o resíduo foi adicionado, gota-a-gota, à solução de hidróxido de amônio (ACS, 250 mL) resfriada em banho de gelo. A mistura foi agitada por mais 30 minutos. O precipitado branco foi então filtrado, lavado com água várias ve- zes, e secado ficando ao ar. O produto bruto foi dissolvido em MC, lavado com água, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para produzir 42 g (85%) de 3,5-dimetilbenzamida como um sólido branco, p.f. 148-149°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,35(6H, s), 6,01 (2H, br. S), 7,15(11-1, s), 7,42(2H,s). 3,5-Dimetilbenzonitrila

3,5-Dimetilbenzamida (50 g, 0,3356M) foi suspensa em benzeno (400 mL). Cloreto de tionila (49 mL, 0,671 M) e DMF (2 mL) foram adiciona- dos e a mistura foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura foi vertida em gelo picado. Após 1 hora, a solução foi neutralizada pela adição de solução 6N de hidróxido de sódio. O produto foi então extraído com éter, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um sólido amarelo. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA: hexano (1:4)) para produzir 42 g (95%) de 3,5-dimetilbenzonitrila, como um sóliodo amarelo. P.f. 51-52°C. RMN 1H (300MHZ, CDCI3) δ 2,34(6H, s), 7,21 (1H, s), 7,26(2H, s).

3-(Bromometil)-5-metilbenzonitrila

A uma solução agitada de tetracloreto de carbono (270 mL), foi adicionado 3,5-dimetilbenzonitrila (37 g, 0,282M), N-bromo succinimida (NBS) (50 g, 0,282M), e peróxido de benzoíla (3,4 g, 14 mmols). A mistura, foi então refluxada por 3 h, sob luz de lâmpada de tungstênio de 500W. De- pois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, eva- porada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:10)) para dar 48 g (81%) de 3-(bromometil)-5- metilbenzonitrila como um sólido branco, p.f. 80-810C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,39(3H, s), 4,43(2H, s), 7,39(1 H, s), 7,43(1 H, s), 7,48(1 Hf s). 3-(Cianometil)-5-metilbenzonitrila

A etanol agitado (150 mL), foram adicionados 3-(bromometil)-5- metilbenzonitrila (48 g, 0,228M), cianeo de potássio (27 g, 0.42M), e água destilada (77 mL). A mistura foi então refluxada por 3 horas. Após resfria- mento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada a vácuo e o resíduo foi particionado entre éter e água. A camada de éter foi retirada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, evaporada a vácuo e o re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexano (1:1)) para produzir 18,3 g (51%) de 3-cianometil)-5- metilbenzonitrila como um sólido amarelo pálico. p.f. 63-64°C. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 2,42(3H, s), 3,77(2H, s), 7,42(2H, s), 7,45(1 H, s).

3-((2,6-Bis(benzilóxi)-5-isopropilpirimidin-4-il)(ciano)metil)-5-metilbenzonitrila 2,4-Bis(benzilóxi)-6-cloro-5-isopropilpirimidina (45,4 g, 0,123M) e 3-(cianometil)-5-metilbenzonitríla (18,3 g, 0.117M0, foram dissolvidas em DMF anidro (200 mL). Depois de resfriamento da mistura em banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de sódio a 60% (9,38 g, 0,235M) foi adi- cionado cuidadosamente. O produto bruto foi extraído com éter, lavado com água duas vezes, secado com sulfato de magnésio, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um xarope branco claro, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, EA:hexano (1:9)) para produzir 53,46 g (94%) de 3-((2,6-bis(benzilóxi)-5-isopropilpirimidin-4-il)(ciano)metil)-5- metilbenzonitrila como um xarope marrom-claro. Àmax(filme) 2236(nitrila)cm"1, RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 1,10(3H, d, J=6,9Hz), 1,12(3H, d, J=6,9Hz), 2,36(3H, s), 2,96(1 H, m), 5,37(1 Hi s), 5,44(4H, s), 7,32-7,55(13H, m). 3-(2,6-Bis(benzilóxi)-5-isopropilpirimidina-4-carbonil)-5-metilbenzonitrila

A uma solução agitada de 3-((2,6-bis(benzilóxi)-5- isopropilpirimidin-4-il)(ciano)metil)-5-metilbenzonitrila (53,46 g, 0,0195M) em DMF anidro (400 mL) em banho de água sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (4,87 g, 0.1205M) em porções. Depois de minutos, oxigênio gasoso foi borbulhado na mistura reacional usando ba- lão de oxigênio. Depois de 3 horas, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e o produto foi extraído com éter. A camada de éter foi lavada com água duas vezes, secada com sulfato de magnésio anidro, filtra- da, e evaporada a vácuo para dar um produto bruto como um sólido amare- lo-claro (eluente, EA:hexano (1:9)) para produzir 45,7 g (88%) de 3-(2,6- bis(benzilóxi)-5-isopropilpirimidina-4-carbonil)-5-metilbenzonitrila. p.f. 129- 130°C. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,20(3H, d, J=7,0Hz), 1,22(3H, d, J=7,0Hz), 2,43(3H, s), 2,84(1 H, m), 5,34(2H, s), 5,51 (2H, s), 7,29-7,46(10H, m), 7,66(1 H, s), 7,83(IH,s), 7,90(1 H, s). Composto 32

3-(2,6-Bis(benzilóxi)-5-isopropilpiridina-4-carbonil)-5- metilbenzonitrila (22 g, 46 mmols), etanol anidro (150 mL), 10 gotas de ácido acético glacial, e paládio a 10% em carbono (3 g) foram colocados em uma garrafa de 500 mL. A mistura foi então hidrogenado usando um Hidrogena- dor Parr sob atmosfera de hidrogênio (137,90 kPa; (20 psi)) por cerca de 1 hora. A mistura foi então filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com clorofórmio e etanol. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo para dar um produto bruto como um sólido amarelo.

O produto bruto foi filtrado através de coluna curta de sílica-gel (eluente, metanol:clorofórmio (1:5)) para dar um produto contaminado com produto secundário (mais polar que o produto). Para remover o produto se- cundário, a mistura foi dissolvida em metanol (225 mL) e etanol (200 mL). A solução foi então concentrada o máximo possível e o precipitado foi filtrado, lavado com etanol, e secado em alto vácuo para produzir um produto puro. Depois de repetir esse processo por três vezes, 10,5 g (76,6%) do composto foram obtidos como um sólido branco, p.f. 262-263°C, Xmax (filme) 2236 (nitri- Ia, fraco)cm"1, RMN 1H (200MHz, CD3OD/CDCI3) δ 1,16(6H, d, J=6,9Hz), 2,41 (1H, m), 2,52(3H, s), 7,79(1 H, s), 7,94(1 H, s), 8,04(1 H, s). RMN 13C (50MHz, DMSOd6) δ 20,11, 20,28, 27,35, 112,50, 114,11, 117,78, 130,92, 133,87, 135,13, 138,65, 140,95, 144,00, 150,44, 163,61, 189,47, m/z(EI) 308(M+).

Preparação do Composto 181 Esquema 93

2-(3,5-Dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)acetato de benzila

3,5-Dicioro-2,4,6-trifluorpiridina (25 g, 15 mL, 123,7 mmols) e malonato de dibenzila (35,8 g, 31,5 mL, 126 mmols, Aldrich) foram dissolvi- dos em DMF anidro (240 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi en- tão resfriada em um banho de gelo. A uma mistura agitada, foi adicionado hidreto de sódio a 60% (10 g, 250 mmols), em porções (2 g), por 2 horas. A mistura foi então agitada em banho de água por cerca de 17 horas. Ácido acético glacial foi adicionado e a mistura foi particionada entre éter e água. A camada de éter foi retirada, lavada com água duas vezes, secada com sulfa- to de magnésio anidro, filtrada, e secada a vácuo para dar 62 g de 2-(3,5- dicloro-2,6-dilfluorpiridin-4-il)malonato de dibenzila como um óleo amarelo. 2- (3,5-Dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)malonato de dibenzila (62 g) foi então dis- solvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) (120 mL) e agitado com água (10 mL) em banho de óleo (130~140°C), por 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura e o produto foi extraído com ater (algumas vezes adição de EA é necessária para dissolver por completo o produto). A camada de éter foi lavada com água duas vezes,

(61%)

(80%) secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada a vácuo para dar um sólido amarelo-claro. O produto bruto foi recristalizado de MC/Hexano para produzir 30,9 g (75% em duas etapas) de 2-(3,5-dicloro- 2,6-difluorpiridin-4-il)acetato de benzila como um sólido branco, p.f. 98- 101°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 4.11(2H, s), 5,19(1 H, s), 7,30-7,38(5H, m).

Ácido 2-(3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)acético

2-(3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)acetato de benzila (30,9 g, 93 mmols), etanol anidro, e paládio a 10% em carbono foram colocados em uma garrafa de 500 mL. A mistura foi então hidrogenada usando-se Hidro- genador Parr sob atmosfera de hidrogênio (137,90 kPa; 20 psi) por 30 minu- tos. A mistura reacional foi entrada filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com etanol. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi recristalizado de MC para produzir 21 g (89%) de Ácido 2-(3,5-dicloro-2,6- difluorpiridin-4-il)acético como um sólido branco, p.f. 157-159°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 4,13(2H, s). 4-(Bromometil)-3,5-dicloro-2,6-difluorpiridina

A um frasco de 3 gargalos de 1 L equipado com funil de adição, foi colocado clorobenzeno (150 mL). Ácido 2,(3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4- acético (21 g, 86,77 mmols) e óxido de mercúrio (20 g, 92,34 mmols) foram adicionados nesta ordem. A mistura foi aquecida para 140~150°C em banho de óleo. Bromo (5,4 mL, 105 mmols) em clorobenzeno (90 mL) foi então adi- cionado, gota-a-gota, através do funil de adição por 2-2,5 horas. Após a adi- ção de solução de bromo, a mistura reacional foi refluxada por mais 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de chu- maço Celite e o chumaço foi lavado com clorobenzeno. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:10)) para dar 20 g (80%) de 4- (bromometil)-3,5-dicloro-5,6-difluorpiridina como um óleo incolor. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 4,66(2H, s). m/z(EI)277(M+).

Benzoato de (3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)metila

A DMF (90 mL) agitado em banho de gelo, 4-(bromometil)-3,5- dicloro-2,6-difluorpirifina (20 g, 72 mmols) e benzoato de sódio (15 g, 104 mmols) foram adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi agitada em banho de água por cerca de 20 h. O produto foi então extraído com éter, lavado com água duas vezes, secado com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado a vácuo para dar um óleo marrom-claro. O óleo marrom-claro foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:15)) para dar 18,6 g (81%) de benzoato de (3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4- il)metila como um óleo incolor. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 5,61 (2H, s), 7,40- 7,64(3H, m), 8,00-8,05(2H, m). Benzoato de (2,6-difluorpiridin-4-il)metila

Benzoato de (3,5-dicloro-2,6-difluorpiridin-4-il)metila (19,6 g, 61,6 mmols), etanol anidro (150 mL), e paládio a 10% em carbono (3 g) foram colocados em uma garrafa de 500 mL). A mistura foi hidrogenada sob at- mosfera de hidrogênio (344,74 KPa; (50 psi)) por 1,5 h. A mistura reacional foi filtrada através de chumaço Celite e o chumaço foi lavado com etanol. O filtrado combinado foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (1:4)) para dar 9,15 g (61%) de benzoato de (2,6-difluorpiridin-4-il)metila. p.f. 83-84°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 5,42(2H, s), 6,87(2H, s), 7,45-7,67(3H, m), 8,08-8,13(2H, m).

(2,6-Difluorpiridin-4-il)metanol

A uma solução agitada de benzoato de (2,6-diluorpiridin-4- il)metila (10,29 g, 41,325 mmols) em metanol anidro (80 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado metóxido de sódio (2,23 g, 41,325 mmols). Depois de agitação por 20 minutos, cloreto de amônio em excesso foi adicionado à mistura reacional e a agitação continuou por 30 minutos. A mistura foi então evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol-MC (1:(9), filtrado, r o filtrado foi evaporado a vácuo para render um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, é- ter:hexano (1:2 a 2:1)) para produzir 5,9 g (98%) de (2,6-difluorpiridin-4- il)metanol como um sólido branco, p.f. 66-67°C. RMN 1H (200MHz, CDCI3) δ 2,19(1 Η, t, J=5,8Hz), 4,81 (2H,d, J=5,8Hz), 6,84(2H, s). Composto 181

A uma frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocado (2,6- difluorpiridin-4-il)metnol (4,08 g, 28 mmols) e p-metoxibenzil amina (7,35 mL, 56 mmols). Balão de nitrogênio foi ligado ao frasco e a mistura foi agitada em um banho de óleo (117~130°C) por 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de coluna de sílica-gel (eluente, MC:metanol (5:95)) para dar um produto bruto, que foi então purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente, éter:hexano (3:2 a 3:1)) para dar 6,66 g (90%) do composto 181 como um sólido branco, p.f. 98-99°C. RMN 1H (30MHz, CDCI3) δ 1,78(1 Η, t, J=5,7Hz), 3,80(3H, s), 4,40(2H, d, J=5,7Hz), 4,61 (2H, d, J=5,7Hz), 4,85(1 H, br, s), 6,14(1 H, s), 6,21 (1H, s), 6,84-6,89(2H, m), 7,23-7,27(2H, m). RMN 13C (50MHz, DMSO- d6) δ 43,67, 55,01, 61,67(d, J=3,4Hz), 90,85(d, 37,5Hz), 101,17, 113,69, 128,46, 131,84, 157,80(4 J=8,3Hz), 158,17, 158,18(d, J=17,8Hz), 163,09(d, J=229,5Hz), m/z(EI) 262(M+).

Exemplos DD, DE, DF, DG, DH1 e Dl

F

Ct F Jk^

H3C O X^NH2 C o X^NH2 H3C Q f^^

■W. PX* „

Exemplos DD, DE, DF, DG, DH, e Dl podem ser preparados u- sando procedimentos similares àqueles usados para preparar o Exemplo DC. Por exemplo, o composto DD pode ser preparado reagindo-se o com- posto 32 com um (2-amino-6-cloropiridin-4-il)metanol protegido, em vez do que com o composto 44 o composto DE pode ser preparado reagindo-se o composto 44 com 3-cloro-5-(5-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina- 4-carbonil)benzonitrila (por exemplo, preparada conforme no Esquema 2 usando 3-cloro-5-(cianometil)benzonitrila em vez de o composto 12) em vez de o composto 32. Os Exemplos

DF e DH podem ser preparados por reação do composto 32 com 2-amino-6- flúor-4-(hidroximetil)piridin-3-ol ou 6-amino-2-flúor-4-(hidroximetil)piridin-3-ol protegido, respectivamente, em vez de com o composto 44; O Exemplo DG pode ser preparado por reação do composto 44 com 3-(3-cloro-5-(5- isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetraidropirimidina-4-carbonil)fenil)acrilonitrila (por exemplo, preparado como no Esquema 2 usando 3-(3-cloro-5- (cianometil)fenil)acrilonitrila em vez de 3-(cianometil)-5-metilbenzonitrila) em vez de o composto 32; e o Composto Dl pode ser preparado por oxidação do Exemplo DC, incluindo mas sem limitação, por incubação do Exemplo DC com fração cromossômica humana S9. Ensaio Biológico

Os compostos da presente invenção são testados quanto à ati- vidade antiviral utilizando-se células MT-2, 50 μΙ_ de 2 X concentração de teste do composto diluído serialmente 5 vezes em meio de cultura com FBS a 10% foram adicionados a cada poço da placa de 96 poços (9 concentra- ções) em triplicata. As células MT-2 foram infectadas com HIV-IIIb em um multiplicidade de infecção (m.o.i) de 0,01 por 3 horas. Cinqüenta microlitros de suspensão de células infectadas em meio de cultura com FBS a 10% (- 1,5 χ 104 células) foi então adicionada a cada poço contendo 50 μΙ_ do com- posto diluído. As placas foram então incubadas a 37°C por 5 dias. Para o ensaio antiviral utilizando células MT-4, 20 μΙ_ de 2X de concentração de tes- te do composto diluído serialmente 5 vezes em meio de cultura com FBS a 10% foram adicionados a cada poço de uma placa de 384 poços (7 concen- trações) em triplicata. Células MT-4 foram a seguir misturadas com HIV-IIIB em uma m.o.i de 0,1 e 20 μΙ_ de mistura de vírus/células (-2.000 células) foram imediatamente adicionados a cada poço contendo 20 μΙ_ do composto diluído. As placas foram então incubadas a 37°C por 5 dias. Depois de 5 di- as de incubação, 100 μΙ_ do Reagente CelITiter-GIo® (catálogo # G7571, Promega Biosciences, Inc., Madison, Wl) foram adicionados a cada poço contendo células MT-2 e 40 μΙ_ a cada poço contendo células MT-4. Lise celular foi efetuada por incubação à temperatura ambiente por 10 minutos e quimioluminescência foi lida.

A avaliação da citotoxicidade do composto em células MT-2, o protocolo foi idêntica ao do ensaio antiviral em células MT-2, exceto que cé- lulas não infectadas e uma diluição de três vezes em série foram usadas. Para a avaliação da citotoxicidade em células MT-4, o protocolo é idêntico ao do ensaio antiviral em células MT-2, exceto que nenhum vírus foi adicio- nado.

Os compostos da presente invenção mostraram valores (nM) EC5O antiviral de cerca de 0,1 a cerca de 1.000, ou cerca de 0,1 a cerca de 500, ou cerca de 0,1 a cerca de 300, ou cerca de 0,1 a cerca de 200, ou cer- ca de 0,1 a cerca de 100, ou cerca de 0,1 a cerca de 50, ou menos que cer- ca de 500, ou menos que cerca de 400, ou menos que cerca de 300, ou me- nos que cerca de 200, ou menos que cerca de 100, ou menos que cerca de 50, ou menos que cerca de 20, ou menos que cerca de 10.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (l)ou (II): <formula>formula see original document page 230</formula>ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que XeY são independentemente O ou S; A é -O-, -S-, NR5 ou -C(R6)2-; D é alquileno ou alquileno substituído; L é uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, al- quenileno ou alquenileno substituído; R1 é carbociclila ou heterociclila; R2 é H, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquila substituída, hidro- xialquila, alcoxialquila, alquenila, alquenila substituída, alquinila, ou alquinila substituída, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarba- moíla, dialquilcarbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilaquila, ou arilalquila substituída; R3 é uma carbociclila ou heterociclila; R4 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila subs- tituída, arilalquila, arilalquila substituída; R8 é H, -C(0)-0-alquila, -C(0)-0-(alquila substituída), - C(0)alquil-, -C(0)-(alquila substituída); R5 é H, alquila, alquila substituída, arilalquila, arilalquila substitu- ída, acila, ou acila substituída; cada R6 é independentemente H, alquila, hidroxila, alcóxi, ciano, ou halo; ou cada R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são mostra- dos ligados, formam -C(O)-, -C(S)-, -C(NR7)-, ou cicloalquila; ou um R61 junto com R21 forma um anel heterociclila ou heterociclila substituída; R7 é H, alquila, alquila substituída, hidroxila, ou alcóxi; cada W e Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxila, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, ciano, formila, carbamoíla, alquila, alquila substituída, alquilcarbamoíla, dia- laquilcarbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substitu- ída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, oxido; e nem são, independentemente, números inteiros de O a 4; com a seguinte condição:

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é O ou -C(R6)2-.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3-(Z)n ou R3(L-CN)-(Z)n têm as seguintes estruturas: quando -D-R1-(W)m ou -D-R1(NHR8)-(W)m for: <formula>formula see original document page 231</formula> em que cada Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl, e Br.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é metileno.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1-(W)m é selecionado do grupo que consiste em:

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X e Y1 ambos, são O; A é -C(O)-; D é -CH2-; R1 é fenila, piridila, pirimidila, piridazila, ou isoxazolila; R2 é 2-propila; e R3 é fenila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 233</formula> <formula>formula see original document page 234</formula> <formula>formula see original document page 235</formula> <formula>formula see original document page 236</formula> <formula>formula see original document page 237</formula> <formula>formula see original document page 238</formula> <formula>formula see original document page 239</formula> <formula>formula see original document page 240</formula> <formula>formula see original document page 241</formula> <formula>formula see original document page 242</formula> <formula>formula see original document page 243</formula>

9. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (III): <formula>formula see original document page 244</formula> ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que XeY são independentemente O ou S; A é O-, -S-, NR5 ou -C(R6)2-; D é alquileno ou alquileno substituído; Q é halo ou alcóxi; R1 é carbociclila ou heterociclila; R2 é H, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquila substituída, hidroxialquila, al- coxialquila, alquenila, alquenila substituída, alquinila ou alquinila substituída, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbamoíla, dialquil- carbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilalquila, ou arilalquila substituída; R3 é carbociclila ou heterociclila; R4 é H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilal- quila, arilalquila substituída; R8 é H, -C(0)-0-alquila, -C(0)-0-(alquila substituída), -C(0)-alquil-, C(O)- (alquila substituída); R5 é H, alquila, alquila substituída, arilalquila, ou arilalquila substituída; cada R6 é independentemente alquila, arilalquila, ou arilalquila substituída; ou cada R6 é independentemente H, alquila, hidroxila, alcóxi, ou halo; ou cada R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são mostra- dos ligados formam -C(O)- ou -C(NR7)-; ou um R6, junto com R2, forma um anel heterociclila ou heterociclila substituído; R7 é H1 alquila, alquila substituída, hidroxila, ou alcóxi; cada WeZ são independentemente, selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxila, amino, acetamido, trifluoracetamido, azido, ciano, formila, carbamoíla, alquila, alquila substituída, alquilcarbamoíla, dial- quilcarbamoíla, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituí- da, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, cicloalquila, cicloalquila substi- tuída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, óxido; e nem são independentemente números inteiros de 0 a 4; com as seguintes condições: (c) quando D for -CH2-, R3 for carbociclila, e η for 2, então R1 será heterociclila; e (d) quando D for -CH2-, R1 for heterociclila, Q for halo, R3 for carbo- ciclila, e η for 2, então Z não será alquila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é 4-piridila, m é 0, R3 é fenila, η é 2 e cada Z é indepen- dentemente halo ou alquila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 245</formula> <formula>formula see original document page 246</formula>

12. Composto ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 246</formula>

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes ativos adicionais selecionados do grupo que consiste em: 0 (1) os ditos inibidores de HIV protease são selecionados do gru- po que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopina- vir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG1859; (2) os ditos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efazvirenz, nevirapina, (+) calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os ditos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvuci- tabina, alovudina, MIV-210, racivir, (©-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); (4) os ditos inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) os ditos inibidores de HIV integrase são selecionados do gru- po que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, de- rivados de ácido chicórico, ácido 3,5-decafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricar- boxílico, éster fenetílico do ácido caféico, derivados do éster fenetílico do ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (ral- tegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os ditos inibidores de gp41 são selecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o dito inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o dito inibidor de entrada é SP01 A; (9) o dito inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BlockAide/CR; (10) o dito inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os ditos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), CCR5mAb004 e; (12) os ditos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimate), Ampligen, HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ0026, CYT 99007A-221 HIV1 DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumabe), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).

15. Método para inibir a replicação de um retrovírus, caracteriza- do pelo fato de que compreende: contatar o dito retrovírus com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal, solvato, e/ou éster farma- ceuticamente aceitável deste.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: contatar o retrovírus com pelo menos um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protea- se, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV, inibidores nucleotídeos HIV da transcriptase reversa do HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gp120, inibi- dores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratamento do HIV, e misturas destes.

17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para inibir a transcriptase reversa do HIV em um paciente.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir infecção por HIV em um paciente.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento ainda compreende pelo menos um ou mais agentes ativos adicionais selecionados do grupo que consiste em: (1) os ditos inibidores do HIV protease são selecionados do gru- po que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopina- vir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG1859; (2) os ditos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os ditos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvuci- tabina, alovudina, MIV-210, racivir, (©-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003); (4) os ditos inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV são selecionados do grupo que consiste em tenofovir e adefovir; (5) os ditos inibidores de HIV integrase são selecionados do gru- po que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, de- rivados de ácido chicórico, ácido 3,5-decafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquímico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricar- boxílico, éster fenetílico do ácido caféico, derivados do éster fenetílico do ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (ral- tegravir), BMS-538158. GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os ditos inibidores de gp41 são selecionados do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o dito inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o dito inibidor de entrada é SP01A; (9) o dito inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BlockAide/CR; (10) o dito inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os ditos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), CCR5mAb004 e; (12) os ditos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimate), Ampligen1 HRG214, Citolina, VGX-410, KD-247, AMZ0026, CYT 99007A-221 HIV1 DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumabe), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).