BRPI0719093A2 - Sistema transdérmico terapêutico com micro reservatórios de pares de ions - Google Patents

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BRPI0719093A2
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transdermal therapeutic
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additive
forming
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BRPI0719093-0A
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Hille Thomas
Horstmann Michael
Müller Walter
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TRANSDÉRMICO TERAPÊUTICO COM MICRO RESERVATÓRIOS DE PARES DE IONS".
A presente invenção refere-se a sistemas transdérmicos tera- 5 pêuticos (TTS) já conhecidos há alguns anos. Tais sistemas são introduzidos na terapia, por exemplo, para substâncias ativas como Estradiol, Acetato de Noretisterona, Nicotina, Fentanila, Tolubuterol, Ácido acetilsalicílico, Bupre- norfina e uma série de substâncias ativas adicionais. Sendo que nisso pode- se subdividir as substâncias ativas farmaceuticamente apropriadas no grupo 10 das substâncias neutras (Acetato de Noretisterona, Estradiol, Nitroglicerina etc.), das substâncias ativas ácidas (Ácido acetilsalicílico, Cetoprofeno, Ibu- profeno etc.) e especialmente as substâncias ativas básicas (Nicotina, Fen- tanila, Tolubuterol, Buprenorfina, Moxonidina, Selegilina, Salbutanol e muitas outras).
Neste caso, como substâncias ativas "ácidas" ou compostos,
deve-se entender os que são eletrofílicos e com isso podem reagir como aceptores de pares de elétrons (formadores de anions), como substâncias ativas "básicas", ou compostos das mesmas, os que são nucleofílicos e com isso podem reagir como doadores de pares de elétrons (formadores de cá- 20 tions). Exemplos dos primeiramente mencionados são ácidos neutros (por exemplo, HCL), ácidos catiônicos (por exemplo, NH4+) ou ácidos aniônicos (por exemplo, HCO3). Exemplos de substâncias básicas são bases neutras (por exemplo, NH3 e aminas orgânicas), bases catiônicas (por exemplo, NH2-NH31") e bases aniônicas (por exemplo, CLO4).
Geralmente, a formação de sistemas transdérmicos terapêuticos
é fina e em camadas, de modo que com a ajuda do lado diretamente adja- cente à pele (lado adesivo) resulta, pelo menos, um composto temporaria- mente adesivo à pele através do qual a substância ativa é liberada. Para melhorar a permeação da substância ativa através da pele, além de políme- 30 ros, também são aplicados outros componentes líquidos, resinas e outras substâncias farmaceuticamente auxiliares, que no contexto mais estrito são conhecidos como intensificadores de permeação. O seu objetivo é a melhora do transporte da substância ativa através da pele. Sendo que com isso os intensificadores de permeação podem exercer o seu efeito puramente físico pelo fato de que melhoram a difusão da substância ativa dentro do sistema farmacêutico, ou então pelo fato de simultaneamente atuarem como agentes 5 de dissolução e após a difusão na pele provocar uma ativação termodinâmi- ca (EP 1 191 927 B) ou então (intensificadores, no contexto mais estrito) a- través da influência direta sobre a difusibilidade na pele possibilitar um au- mento da entrada de substância no corpo. Dentre estes intensificadores, no aspecto químico, pode ser delimitado um subgrupo, que pode ser descrito 10 como "formadores de pares de íons". Neste caso, são aquelas anteriormente mencionadas substâncias ativas ácidas, aditivos básicos nucleofílicos fisio- Iogicamente inofensivos como, por exemplo, amoníaco, propilamina, trome- tamol, trietanolamina e muitas outras substâncias conhecidas a partir da bi- bliografia. No caso das substâncias ativas básicas mais frequentemente utili- 15 zadas, isto é, aditivos eletrofílicos como, por exemplo, ácido oléico, ácido láurico, ácido levulínico e outros ácidos graxos, mas também ácidos aromá- ticos como ácido benzóico ou também ácidos sulfônicos como, por exemplo,
o ácido hexanossulfônico utilizado para a formação de pares de íons. Os pares de íons são associados moleculares físico-químicos que consistem de 20 duas moléculas carregadas, as quais através de uma neutralização eficaz das condições iônicas formam um associado com aparência externa quase neutra e com isso mais lipofílico. Com isso, a substância ativa, que cada vez é uma parte deste associado, transporta uma forma mais lipofílica, difusível e assim mais apropriada para a permeação da pele. Por esta razão, tais as- 25 sociados também podem apresentar a combinação de duas substâncias ati- vas como, por exemplo, Morfina e Diclofenaco. Inúmeras bibliografias de patentes e também alguns produtos de mercado fazem uso deste princípio. Por exemplo, pode-se fazer referência aos EP 305 726 B e EP 792 145 B.
A problemática na utilização de tais pares de íons dentro de sis- temas transdérmicos deve-se principalmente ao fato de que, tanto a subs- tância farmaceuticamente ativa, bem como os formadores de pares de íons que servem de aditivos, reduz a coesão dos polímeros básicos e com isso prejudicam a força de adesão. Sem dúvida, é possível uma correção pelo fato de que tanto a concentração dos formadores de pares de íons (aditivo) bem como a concentração da substância farmaceuticamente ativa é reduzi- da. Mas então, diminui a atividade termodinâmica que condiciona o fluxo de 5 substância ativa, não chega a absorver totalmente e o fluxo de substância ativa permanece baixo.
Portanto, a definição do objetivo da presente invenção derivada a partir deste nível da técnica tem por base a preparação de uma matriz para os sistemas transdérmicos, os quais contêm pares de íons a partir de subs- tâncias ativas com capacidade de carga e aditivos formadores de pares de íons em direção oposta fisiologicamente aceitável, sendo que esta matriz não apresenta as desvantagens de saturação insuficiente de substância ati- va ou emoliência desvantajosa da base de polímero. Independente desta definição de objetivo, já faz algum tempo que estão estabelecidos os silico- nes e as massas adesivas de silicone como componentes de base de matri- zes transdérmicas e são especialmente utilizadas em razão de sua boa tole- rabilidade. No entanto, normalmente estas apresentam uma diminuta solubi- Iidade para substâncias ativas em alta difusibilidade. Em razão de seu de- sempenho desfavorável de solução as mesmas eram utilizadas como meios de dispersão para os assim denominados, micro reservatórios, nos quais estão contidos agentes de solução "ambifílicos" para a substância ativa (EP
1 191 927 B). De acordo com esta publicação estes agentes de solução am- bifílicos dissolvem a substância ativa durante a armazenagem de modo que a mesma não cristaliza, abandonam a matriz após a adesão do sistema 25 transdérmico terapêutico através da migração na pele e deixando a seguir uma super-saturação com subsequente atividade termodinâmica aumentada da substância ativa. Os pares de íons e os formadores de pares de íons não são objeto desta publicação.
Uma publicação comparável (DE 101 41 651 A1) refere-se a sis- temas para liberação de fentanila e derivados de fentanila, os quais abran- gem matrizes de silicone com micro reservatórios contidos nos mesmos, nos quais o agente de dissolução está contido como substâncias neutras facil- mente difusíveis como, por exemplo, dipropilenoglicol ou 1,3-butandiol. Na descrição geral dos sistemas transdérmicos terapêuticos, que são produzi- dos com estas matrizes, encontram-se referências de que os intensificado- res de permeação podem ser utilizados como ingredientes adicionais. Nesta 5 listagem encontram-se, além de ésteres de glicerina, alcoóis graxos e éste- res de ácido graxo, também ácidos graxos sem referência de onde estes devem ser colocados.
A utilização de formadores de pares de íons ativos catiônicos e formadores de pares de íons ativos aniônicos, na qual uma destas substân- 10 cias mencionadas é uma substância farmacêutica ativa e a outra é um agen- te aditivo, em micro- emulsões aquosas, para uma aplicação transdérmica nasal e/ou retal estão descritas na DE 39 08 047 C2. No entanto, o nível da técnica anteriormente mencionado não soluciona o objetivo de acordo com a invenção, que é o de colocar à disposição pares de íons que consistem de 15 substâncias ativas e agentes aditivos complementarmente carregados com alta atividade termodinâmica e a menor influência possível da estrutura de polímero nos sistemas transdérmicos que contém, pelo menos, uma matriz de polímero. A solução do objetivo de acordo com a invenção consiste da preparação de um sistema transdérmico terapêutico que compreendido de, 20 pelo menos, uma matriz como componente de sistema, que consiste de um material básico de polímero de polisiloxano, o qual contém um micro reser- vatório, caracterizado pelo fato de que no mencionado micro reservatório está contida uma substância ativa na forma de um par iônico composto de uma substância ativa com capacidade de carga e um agente aditivo fisiologi- 25 camente inofensivo com capacidade de carga em sentido contrário sem a presença de agentes de dissolução, sendo que este agente aditivo com ca- pacidade de formação de pares de íons está presente, pelo menos, em quantidade equimolar.
A seguir a invenção continua a ser descrita. Os pares de íons apropriados de substância ativa podem consistir basicamente da combina- ção de parte básica inicialmente existente de substância ativa, portanto de reação nucleofílica com, pelo menos, aditivo ácido equimolar, portanto parte de substância de agente aditivo de reação eletrofílica. Neste caso, as subs- tâncias ativas apropriadas são, por exemplo, Nicotina, Monoxidina, Clonidi- na, Scopolamina, Atropina, Buprenorfina, Fentanila, Salbutamol, Memantina, e muitas outras substâncias ativas especialmente amínicas altamente efica- zes. Especialmente vantajosas são as substâncias ativas, cuja dose diária não ultrapassa 30 mg, visto que neste caso manifestam-se vantagens espe- ciais em razão da permeação limitada da pele. Os agentes aditivos eletrofíli- cos apropriados para a formação de um par iônico são ácidos graxos satu- rados ou não-saturados que são não modificados ou hidroxilados ramifica- dos ou não-ramificados (ácido ricinoleico ou ácido levulínico) ou então deri- vatizados de outro modo. Inteiramente apropriados também são os compos- tos aromáticos, contanto que apresentem também a capacidade de formar complexos de pares de íons catiônicos com substâncias ativas. Sejam aqui, por exemplo, ainda mencionados o ácido benzóico, ácido heptanossulfônico, mas também o ácido cítrico, ácido tartárico e até ácidos inorgânicos como ácido fosfórico ou ácido clorídrico. Visto que é possível obter a eficiência da formação de pares de íons para favorecer a reabsorção transdérmica de um modo especial por meio de ácidos liofílicos, são preferenciais os aditivos á- cidos que apresentam um Octanol/Tampão (pH 5,5, coeficiente de distribui- ção de mais de 1).
De modo análogo o objeto da presente invenção é um sistema transdérmico terapêutico caracterizado pelo fato de que nos micro reservató- rios apresentam-se pares de íons de substâncias ativas ácidas, isto é, eletro- fílicas, com capacidade de carga aniônica e agentes aditivos básicos, isto é, 25 com reação nucleofílica com capacidade de carga catiônica que são adicio- nados em, pelo menos, uma quantidade equimolar. Exemplos de substân- cias ativas ácidas, isto é, de reação eletrofílica, são Diclofenaco, Cetoprofe- no, Ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, ácido salicílico e muitas outras substân- cias ativas com preferência para aquelas que apresentam um dose diária 30 sistêmica inferior a 30 mg. Os agentes aditivos apropriados para tais pares de íons são todas as aminas, preferencialmente Dietanolamina, Trietanola- mina, Dimetilaminoetanol, Trometamol e qualquer outra substância fisiologi- camente tolerável, a qual esteja na condição de base para a formação de pares de íons com substâncias ativas.
Os pares de íons de acordo com a invenção são incorporados em uma fase fisicamente discreta como fase interna semissólida/sólida ou 5 líquida dentro da matriz que consiste principalmente de polisiloxanos. A ma- triz e também a fase interna com o par de íons podem conter substâncias adicionais como, por exemplo, intensificadores, emolientes, polímeros hidró- filos ou lipofílicos etc. No entanto, de especial preferência são as matrizes de acordo com a invenção cuja fase interna consiste exclusivamente do par de 10 íons ("mistura químico-física" da substância ativa e, pelo menos, um par formador de íons adicionado em quantidade equimolar).
Deste modo é possível alcançar o efeito de acordo com a inven- ção, isto é, a diminuição do efeito sobre a coesão da matriz de silicone cir- cundante e, por outro lado, o máximo aumento de saturação (atividade ter- modinâmica) da substância ativa (substância ativa do par de íons).
A matriz de acordo com a invenção, no caso mais simples, pode estar provida, geralmente, com uma camada posterior que evita a adesão com materiais têxteis, para os quais são especialmente adequados os mate- riais de poliéster. A matriz pode, quando os polímeros de silicone utilizados 20 são massas adesivas de silicone, ser fornecida como material de adesão direta sobre a pele. As demais soluções consistem de uma combinação com membranas controladoras, outras camadas adesivas ou camadas de reser- vatórios, conforme conhecidas ao especializado no assunto.
A fabricação do sistema de acordo com a invenção pode ser efe- 25 tuada por diversas maneiras diferentes e também por estruturação por meio de diversos processos de produção em sistemas de matrizes conhecidos pelas pessoas especializadas. Por exemplo, e de preferência são utilizados os seguintes processos para as fórmulas apresentadas de acordo com a invenção.
O polisiloxano ou derivado de polisiloxano previsto para a fase
externa é misturado com um agente de dissolução, geralmente não solúvel na água, volátil na temperatura ambiente, para atingir a capacidade de flui- dez e assim é obtida uma massa que pode ser espalhada. Os "formadores de anions" ou "formadores de cátions" são adicionados e sob intenso cisa- Ihamento e mistura é obtida uma agregação das partículas individuais dis- persas cada vez mais fina até obter gotículas individuais, o que pode ser 5 atribuído a uma reação dos dois aditivos. A seguir a massa é aplicada em camadas em um dos sistemas transdérmicos terapêuticos em uma espessu- ra apropriada de camada sobre uma película apropriadamente provida anti- adesiva e mediante a aplicação de calor é seca de modo que o agente de dissolução geralmente selecionado lipofílico é totalmente removido até não 10 deixar vestígios.
Uma modificação desta técnica consiste em misturar o polisilo- xano ou derivado de polisiloxano já existente na solução com uma pré- solução de uma agente de dissolução adicional, a substância ativa e uma quantidade adicionada, pelo menos, equimolar do formador de contra-íon 15 após uma dissolução prévia completa. Subsequentemente é efetuada uma mistura intensiva de modo que a fase interna posteriormente adicionada fi- que homogeneamente distribuída. A fabricação dos sistemas transdérmicos terapêuticos de acordo com a invenção é explicada em maiores pormenores nos exemplos que se seguem:
Exemplo 1:
Dissolver completamente 2 g de Moxonidina e 10 g de ácido láu- rico em 50 g de etanol absoluto sob leve aquecimento. Esta solução é adi- cionada a uma solução previamente preparada composta de 200 g de polisi- loxano sólido em 200 g de n-Heptano e intensivamente misturado por 10 25 minutos com um agitador de pás misturadoras. Esta solução de duas fases é aplicada em camadas com uma espessura de camada de aproximadamente 50 μιτι sobre uma película-PET com superfície tratada com fluoropolímero e seca por três minutos a temperatura ambiente. O produto produz uma matriz de acordo com a invenção, que é adequada para um processamento poste- 30 rior para sistemas transdérmicos terapêuticos.
Exemplo 2:
A massa preparada de acordo com o exemplo 1 é misturada com 50 g de polivinilpirrolidona micronizada e transversalmente reticulada e continuar a mistura por aproximadamente 5 minutos. Sob estas condições forma-se um tamanho de partícula através das partículas expansíveis de polivinilpirrolidona adicionadas que também persistem após o revestimento e a secagem que ocorre análoga ao exemplo 1.

Claims (11)

1. Sistema terapêutico transdérmico que compreende uma ca- mada posterior impermeável à substância ativa e, pelo menos, uma camada matriz que consiste de polisiloxanos e/ou derivados de polisiloxano que con- tém microreservatórios, bem como uma camada protetora, que pode ser reti- rada, impermeável à substância ativa, caracterizado pelo fato de que os mi- croreservatórios no interior da matriz formam uma fase interna líquida ou semisólida, a qual consiste de, pelo menos, um par de íons de respectiva- mente uma substância farmacologicamente ativa e um agente aditivo, sendo que o agente aditivo apresenta-se em, pelo menos, uma quantidade equimo- lar e que a substância ativa é formadora de cátions e o agente aditivo é for- mador de anions ou a substância ativa é um formador de anions e o agente aditivo é um formador de cátions.
2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o par de íons apresenta-se na forma de um associado molecular físico-químico.
3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que a fase interna representa, pelo menos, 0,2% por peso da matriz.
4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o mesmo, pelo menos, contém uma camada de membrana.
5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o mesmo contém uma camada adesiva adicional.
6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-5, caracterizado pelo fato de que as substân- cias ativas utilizadas como formadoras de cátions são Nicotina, Monoxidina, Clonidina, Scopolamina, Atropina, Buprenorfina, Fantanila bem como os seus derivados, Salbutamol ou Memantina.
7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um das reivindicações de 1-5, caracterizado pelo fato de que as substâncias ativas utilizadas como formadoras de anions são Diclofenaco, Cetoprofeno, Ibuprofeno, Ácido acetilsalicílico ou Ácido salicílico.
8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer, uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os a- gentes aditivos utilizados como formadores de anions são ácidos graxos sa- turados ou não-saturados ou deus derivados.
9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer, uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os a- gentes aditivos utilizados como formadores de cátions são aminas.
10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 9, caracterizado pelo fato de que são utilizados Dietanolamina, Trieta- nolamina, Dimetilamino-etanol e/ou Trometamol.
11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com, qualquer, uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a ca- mada matriz contém intensificadores de permeação, emolientes e/ou políme- ros hidrófilos ou lipofílicos.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201491164A1 (ru) 2011-12-12 2014-10-30 ЭлТиЭс ЛОМАНН ТЕРАПИ-ЗЮСТЕМ АГ Трансдермальная система доставки
DE102011090178A1 (de) * 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
DE102012213321A1 (de) 2012-07-30 2014-01-30 Robert Bosch Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Betreiben eines Fahrzeugs
AP2015008920A0 (en) 2013-06-04 2015-12-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
US9901545B1 (en) 2017-04-13 2018-02-27 Richard C. Fuisz Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
US10238600B2 (en) 2017-04-13 2019-03-26 Richard C. Fuisz Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
US12383509B2 (en) * 2017-09-04 2025-08-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an emulsifier
CN112206222A (zh) * 2018-11-09 2021-01-12 北京德默高科医药技术有限公司 含有布洛芬结构类似物的多层经皮给药系统
EP4294368A4 (en) 2021-02-19 2024-11-06 Nova Thin Film Pharmaceuticals LLC METHOD AND SYSTEM FOR PRODUCING ORAL SOLUBLE FILMS, ORAL SOLUBLE FILMS COMPOSITIONS, ORAL SOLUBLE FILMS PRODUCED THEREWITH AND METHODS OF USE THEREOF
CN121731255A (zh) * 2026-02-27 2026-03-27 国药瑞福莱药业有限公司 一种缓控释透皮贴剂及其制备工艺

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3908047A1 (de) * 1989-03-13 1990-09-20 Desitin Arzneimittel Gmbh Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung
DE4446600A1 (de) 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
JPH09169635A (ja) * 1995-12-20 1997-06-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19738643C2 (de) * 1997-09-04 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19834005A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Lohmann Therapie Syst Lts Säureadditionssalze von Morphin-Alkaloiden und deren Verwendung
SK4322000A3 (en) 1997-09-25 2000-10-09 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal or transmucosal composition for administering morphine alkaloids, the application thereof, appropriate compounds and method for their producing
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
JP4271869B2 (ja) * 1999-02-09 2009-06-03 サムヤン コーポレイション 経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤
DE19918105C1 (de) 1999-04-22 2000-09-21 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum
CN1195505C (zh) 1999-07-02 2005-04-06 Lts勒曼治疗系统股份公司 以聚硅氧烷及亲两性溶剂为基础的微贮存系统
KR100686527B1 (ko) * 1999-07-15 2007-02-27 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수제제
DE10012908B4 (de) 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10019311A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
DE10141651B4 (de) 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US20050244485A1 (en) * 2003-10-14 2005-11-03 Tsung-Min Hsu Transdermal administration of hydrophilic drugs using a basic permeation enhancer composition
US20080038328A1 (en) * 2004-05-28 2008-02-14 Naruhito Higo Pasting Preparation
JP4914826B2 (ja) * 2005-02-28 2012-04-11 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
DE102005010255A1 (de) 2005-03-07 2006-09-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung

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