JPH05310598A - 経皮投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 経皮吸収性が良く、且つ刺激性が低い経皮投
与製剤を得ようとするものである。 【構成】 メントール又はハツカ油０．１乃至４重量％
グリコール類２０乃至６０重量％、水３０乃至８０重量
％及び薬物からなる組成物を、分子鎖にカルボキシル基
を有する水溶性高分子とアルミニウム化合物によりシー
ト状にゲル化した、低刺激性で薬物の経皮吸収が良好な
経皮投与製剤であって、メントールの経皮吸収促進効果
を発揮させる溶媒として「グリコール−水混液」を用い
て、経皮吸収性が良く、且つ刺激性が低い経皮投与製剤
が得られるようにしたものである。図１はその１実施例
の実験データを示すものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮投与製剤に関し、更
に詳しくは、メントールまたはハツカ油、グリコール
類、水、薬物からなる組成物を、分子鎖にカルボキシル
基を有する水溶性高分子とアルミニウム化合物によりシ
ート状にゲル化した、低刺激性で薬物の経皮吸収が良好
な経皮投与製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】外用剤として薬物が投与された場合、治
療効果を発揮するためには、薬物が基剤中から放出さ
れ、経皮吸収される必要がある。しかし、皮膚は外部か
らの物質の進入を防ぐバリアーであり、殆どの薬物は容
易には皮膚を透過することが出来ない。このため、経皮
投与製剤においては、薬物の経皮吸収性を高めるために
さまざまな工夫がなされ、ジメチルスルホキシド、ＡＺ
ＯＮＥ、メントールなどの経皮吸収促進剤を配合する手
段も取られている。

【０００３】これら促進剤の中ではメントールが経皮吸
収促進効果が高く、製剤組成物にメントールを約４乃至
１０重量％添加すると薬物の経皮吸収性が強化されると
報告され（特開昭６０−１５２４１３号公報）、また、
エタノール、水混液にメントールやリモネンなどのテル
ペン類を５％程度配合すると、塩酸モルヒネなどの皮膚
透過性が促進されると報告されている（日本薬剤学会６
年会 講演要旨集）。

【０００４】しかし、特開昭６０−１５２４１３号公報
のように、製剤組成物中にメントールを多量に添加した
り、エタノール−水混液中にメントールを添加すると、
皮膚刺激性が高くなるため、実際に製剤化する場合には
問題がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経皮吸収性
が良く、且つ刺激性が低い経皮投与製剤を得ようとする
ものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、メントー
ルは、溶解している組成物と相乗効果をもって皮膚刺激
性を高めていることを見い出した。即ち、成分単独では
皮膚刺激が低くてもエタノール、水、メントールの３者
が共存する場合や、グリコール類にメントールを５％以
上溶解させた場合などにおいては、皮膚刺激性が極端に
強くなった。

【０００７】そこで、低刺激性で経皮吸収性が良好な経
皮投与製剤を開発するべく鋭意研究の結果、グリコール
類−水混液にメントールまたはハツカ油を添加し、分子
鎖にカルボキシル基を有する水溶性高分子とアルミニウ
ム化合物によりシート状にゲル化すると、低刺激性で薬
物の経皮吸収性を高めることを見い出し、本発明を完成
したもので、その構成は下記の通りである。

【０００８】メントール又はハツカ油０．１乃至４重量
％グリコール類２０乃至６０重量％、水３０乃至８０重
量％及び薬物からなる組成物を、分子鎖にカルボキシル
基を有する水溶性高分子とアルミニウム化合物によりシ
ート状にゲル化した、低刺激性で薬物の経皮吸収が良好
な経皮投与製剤。

【０００９】さらに説明すると、本発明に用いられる経
皮吸収促進作用は、グリコール類−水混液にメントール
またはハッカ油を添加すると得られるものであつて、特
開昭６０−１５２４１３号公報におけるように、製剤組
成物中にメントールを多量に添加する方法、エタノール
−水混液中にメントールを添加する方法とは、経皮吸収
促進機構が異なると思われる新しいタイプの経皮投与製
剤である。

【００１０】つまり本発明は、これら３成分を以下に示
す割合で混合することによって優れた薬物経皮吸収促進
効果を奏する経皮投与製剤を得ようとするものである。

【００１１】メントールまたはハツカ油の含有量は、
０．１乃至４重量％が好ましい。最大の経皮吸収促進効
果を示すメントール量は、水とグリコール類の配合割合
によって変化するので、皮膚刺激性、経皮吸収促進効果
から適した量を設定する必要がある。例えば薬物に塩酸
モルヒネを用いた場合、水と１，３−ブチレングリコー
ルを１：１に配合すると、メントールが３重量％の時に
最大の透過量を示す。

【００１２】グリコール類としては、プロピレングリコ
ール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の２
級又は３級の低級グリコールが好ましく、含有量は２０
乃至６０重量％になるように混合するのが好ましい。薬
物の薬物の経皮吸収性促進効果は、グリコールの種類に
特異性があり、例えば塩酸モルヒネは１，３−ブチレン
グリコールだけが経皮吸収を促進し、ジクロフェナック
ナトリウムはプロピレングリコールと１，３−ブチレン
グリコールが経皮吸収を促進する。このように薬物とグ
リコール類には組み合わせにより経皮吸収促進効果が異
なっているので、薬物に適したグリコール類を選択する
必要がある。

【００１３】水としては３０乃至８０重量％が好ましい
が、水の量が多くなると薬物の経皮吸収性が低下する。
また、この傾向を利用して、適した薬効が発現するよう
な薬物量が皮膚を透過するように設定できる。

【００１４】このような割合の薬物の経皮吸収性の良い
組成物を貼付剤にするには、分子鎖にカルボキシル基を
有する水溶性高分子をアルミニウム化合物によりシート
状にゲル化する方法が適している。分子鎖にカルボキシ
ル基を有する水溶性高分子としては、ポリアクリル酸、
ポリメタアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムや、水中で加水分解
してカルボキシル基を生成するメトキシエチレン・無水
マレイン酸共重合体などをあげることができる。配合は
これらを単独、または２種以上混合して３乃至１５重量
％配合するのが好ましい。また、ポリアクリル酸など酸
性の水溶性高分子を中和するのにトリエタノールアミ
ン、ジイソプロパノールアミンなどの有機アミンを１乃
至１５重量％配合することもある。

【００１５】さらに必要とあれば、ゲルの強度を補強す
るために、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子を１
乃至５重量％配合することもある。

【００１６】アルミニウム化合物とは、水溶性の塩化ア
ルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム明ば
んのような塩や難溶性の水酸化アルミニウム、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、アルミニウムグリシネート、合成ヒドロタルサイト
を上げることができ、配合量はアルミニウムとして０．
０１乃至５重量％配合するのが好ましい。

【００１７】本発明により経皮吸収を促進できる薬物と
しては、全身麻酔剤、催眠鎮痛剤、抗てんかん剤、解熱
鎮痛消炎剤、筋弛緩剤、精神神経用剤、抗ヒスタミン
剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管拡張剤、副
腎ホルモン剤、抗悪性腫瘍剤、麻薬、合成麻薬及びその
他薬理的に活性な薬物である。これらの薬物添加量は、
経皮吸収組成物中からの放出持続時間、経皮吸収速度、
代謝速度及び有効血中濃度によって決められるものであ
って、薬物毎に設定される。

【００１８】

【作用】本発明によれば、経皮投与製剤からの薬物の経
皮吸収性は著しく高められ、持続的に皮膚を透過し、さ
らに低刺激性である。

【００１９】

【実施例】以下、実施例に従って本発明を更に説明する
が、本発明の技術的範囲を以下の実施例に限定するもの
でない。

【００２０】実施例 1 (塩酸モルヒネ） 塩酸モルヒネ１部、１−メントール３部、ジイソプロパ
ノールアミン５部、酒石酸０．５部を１，３−ブチレン
グリコール４３部、水４０部の混液に溶解し、乾燥水酸
化アルミニウムゲル０．５部を分散させる。さらにポリ
アクリル酸７部を撹拌しながら加え均一になるまで撹拌
する。不透湿性のフィルムに展延して剥離性プラスチッ
クフィルムを貼合わせた後、所定の面積に切断してシー
ト状の経皮投与製剤を得た。

【００２１】実施例 ２ （ジクロフェナックナトリウ
ム） ジクロフェナックナトリウム１部、ハッカ油２部、ポリ
アクリル酸ナトリウム５部、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム３部、アルミニウムグリシネート０．３部
をグリセリン４０部に分散させ、グリセリン分散液を調
製する。別にゼラチン３部、酒石酸０．５部を６０℃の
温水４５．２部に溶解し、グリセリン分散液に加え均一
になるまで撹拌する。不織布に展延して剥離性プラスチ
ツクフィルムを貼合わせた後、所定の面積に切断してシ
ート状の経皮投与製剤を得た。

【００２２】実施例 ３ （ダントロレンナトリウム） ダントロレンナトリウム０．３部、ハツカ油３部、ジイ
ソプロパノールアミン４部、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム２部、合成ヒドロタルサイト１部をプロピ
レングリコール４０部に分散させた後、ゼラチン３部、
ポリビニルアルコール２部を溶解した温水３９．７部を
加え均一になるまで撹拌する。さらにポリアクリル酸５
部を撹拌しながら加え、均一になるまで撹拌する。不透
湿性のフィルムに展延して剥離性プラスチツクフィルム
を貼合わせた後、所定の面積に切断してシート状の経皮
投与製剤を得た。

【００２３】実施例 ４ （ジアゼパム） ジアゼパム１部、１−メントール２部、ジイソプロパノ
ールアミン５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
０．３部を１，３−ブチレングリコール４２．４部に分
散させた後、ゼラチン２部、酒石酸０．３部を溶解した
温水４０部を加え、均一になるまで撹拌する。さらにポ
リアクリル酸５部を撹拌しながら加え均一になるまで撹
拌する。綿ネルに展延して剥離性プラスチツクフイルム
を貼合わせた後、所定の面積に切断してシート状の経皮
投与製剤を得た。

【００２４】（皮膚透過試験方法）ヘアレスラツトの背
部摘出皮膚を３５℃に保ったフランツセル（接触面積
３．１４cm² ）に挾み、角質層側に直径２cmの円形に切
断した経皮投与製剤を貼付し、真皮側にｐＨ７．４の等
張リン酸緩衝液を入れ、経時的に真皮側の溶液をサンプ
リングし、高速液体クロマトグラフにより透過した薬物
量を測定した。対照には実施例と同濃度の水溶液を用い
た。

【００２５】実施例１、２、３、及び、４の試験結果
を、それぞれ図１、２、３、及び、４に示した。水溶液
では各薬物の透過性は認められないか或いは低いものだ
ったが、本発明による経皮投与製剤からの透過性は顕著
に促進された。各薬物の６時間後の透過量を対照と比較
すると、実施例の１のモルヒネは約１４０μｇ／cm² 透
過して水溶液の約２０倍、実施例２のジクロフェナック
ナトリウムは約２５０μｇ／cm² 透過して水溶液の約２
５０倍、実施例４のジアゼパムは約４０μｇ／cm² 透過
して水溶液の約１０倍透過した。実施例３のダントロレ
ンナトリウムは水溶液では透過しなかつたが、本発明に
よる経皮投与製剤を用いれば約１７μｇ／cm² 透過し
た。

【００２６】また、どの薬物も約２時間後から薬物が透
過し始め、６時間以上にわたって直線的に増加している
ので、一定速度で皮膚を透過していることが示された。

【００２７】（ドレイズ法による皮膚刺激性試験）体重
２kg前後のニュージーランドホワイトウサギを用い、実
験前日に背部を電気バリカン及びカミソリで剪毛し、ア
イランドスキンの無いものを選んで実験を行なった。被
験物質は試験液１（メントール：水：１、３−ブレチン
グリコール＝３：５７）、試験液２（メントール：水：
エタノール＝３：５７：４０）、５％ＳＤＳ（５％ラウ
リル硫酸Ｎａ水溶液）を用いた。直径１．６cmのリント
布に２５０μｌ塗布して用い、各々皮膚に貼付しアルミ
片で被い、粘着シート及び伸縮性ネット包帯で固定して
２４時間閉鎖貼付した。尚、２４時間適用中、ウサギは
首枷式固定器に固定した。適用２４時間後に被験物質を
除去し、直後（１時間）、２４時間、４８時間及び７２
時間後に皮膚の紅斑、痂皮及び浮腫について肉眼で観察
し、Draizeらの基準（下記評点表）に従って判定した。
一次刺激性インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）は被験物質除
去直後及び４８時間後における紅斑及び浮腫の平均評価
点を求め、その合計を２で割って算出した。

【００２８】評点表（Draize法、１９５９年ＦＤＡ） 紅斑及び痂皮形成 ０：紅斑なし １：ごく軽度の紅斑（やっと認められる程度） ２：明かな紅斑 ３：中等度から強い紅斑 ４：深紅色の強い紅斑に軽い痂皮形成（障害は深部に） 浮腫形成 ０：浮腫なし １：ごく軽度の浮腫（やっと認められる程度） ２：明かな浮腫（周囲と明らかに区分可能） ３：中等度の浮腫（１mm程盛り上がっている） ４：強い浮腫（１mm以上盛り上がり、周囲にも広がる）

【００２９】各試験液のＰ．Ｉ．Ｉ．は、本発明の基本
構成である試験液１が２．１、エタノールを配合した試
験液２が３．８、５％ＳＤＳが４．５であった。この結
果より判断すると、エタノールを含まない試験液１は、
多少刺激はあるものの、配合しない時よりも低刺激性で
あった。

【００３０】

【発明の効果】今までは、メントールの経皮吸収促進効
果を補助する溶媒としてエタノールを必要としていた
が、本発明によれば、メントールの経皮吸収促進効果を
発揮させる溶媒として「グリコール−水混液」を用いる
ようにしたので、エタノールの製剤中に存在することに
よる皮膚刺激性、製剤困難性の問題を解決することがで
きた。また、数々の薬物を薬効を発現するのに充分と思
われる量を長時間一定速度で皮膚を透過させることがで
き、なおかつ低刺激性であるので、数々の薬物の経皮吸
収製剤を開発することが可能になった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による経皮投与製剤の実施例１（塩酸モ
ルヒネ）の試験データを示す図である。

【図２】本発明による経皮投与製剤の実施例２（ジクロ
フェナックナトリウム）の試験データを示す図である。

【図３】本発明による経皮投与製剤の実施例３（ダント
ロレンナトリウム）の試験データを示す図である。

【図４】本発明による経皮投与製剤の実施例４（ジアゼ
パム）の試験データを示す図である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年５月２８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｚ 7433−4Ｃ 47/10 Ｅ 7433−4Ｃ 47/32 Ｆ 7433−4Ｃ 47/38 Ｆ 7433−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メントール又はハツカ油０．１乃至４重
   量％、グリコール類２０乃至６０重量％、水３０乃至８
   ０重量％、薬物を添加することを特徴とする経皮投与製
   剤。
2. 【請求項２】 分子鎖にカルボキシル基を有する水溶性
   高分子とアルミニウム化合物によりシート状にゲル化し
   てなる請求項１記載の経皮投与製剤。