ES2340971T3 - Sistema terapeutico transdermico com microrreservorios a base de pares de iones. - Google Patents

Sistema terapeutico transdermico com microrreservorios a base de pares de iones. Download PDF

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Abstract

Sistema terapéutico transdérmico, que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios, así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de cationes.

Description

Sistema terapéutico transdérmico con microrreservorios a base de pares de iones.
Se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS, acrónimo de Transdermale Therapeutische Systeme) desde una serie de años. Tales sistemas se han introducido en la terapia p.ej. para sustancias activas tales como estradiol, acetato de noretisterona, nicotina, fentanil, tolubuterol, ácido acetil-salicílico, buprenorfina y una serie de otras sustancias activas. En este contexto, las sustancias activas apropiadas farmacéuticamente se pueden subdividir en el conjunto de las sustancias neutras (acetato de noretisterona, estradiol, nitroglicerina, etc.), en el de las sustancias activas de carácter ácido (ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, ibuprofeno, etc.) y en particular en el de las sustancias activas de carácter básico (nicotina, fentanil, tolubuterol, buprenorfina, moxonidina, selegilina, salbutamol y muchas
otras).
Como sustancias activas o respectivamente compuestos "de carácter ácido" se deben de entender aquí las(los) que son electrófilas(os) y por consiguiente pueden reaccionar como aceptores de pares de electrones (formadores de aniones); como sustancias activas o respectivamente compuestos "de carácter básico" se han de entender las(los) que son nucleófilas(los) y por consiguiente pueden reaccionar como donantes de pares de electrones (formadores de cationes). Ejemplos de las(los) mencionadas(os) en primer lugar son sales neutras (p.ej. HCl), ácidos catiónicos (p.ej. NH_{4}^{+}) o ácidos aniónicos (p.ej. HCO_{3}^{-}). Ejemplos de las sustancias de carácter básico son bases neutras (p.ej. NH_{3} y aminas orgánicas), bases catiónicas (p.ej. NH_{2}-NH_{3}^{+}) y bases aniónicas (p.ej. ClO_{4}^{-}).
La estructuración de los sistemas terapéuticos transdérmicos es por regla general delgada y estratificada, de manera tal con ayuda de la cara orientada directamente hacia la piel (capa adhesiva) se establece una unión por lo menos transitoriamente pegajosa para la piel, a través de la cual se entrega la sustancia activa. Para el mejoramiento de la permeación de la sustancia activa a través de la piel, junto a polímeros, resinas y otras sustancias auxiliares farmacéuticas, se emplean también unos componentes líquidos del sistema, que son conocidos en su sentido más estrecho como agentes reforzadores de la permeación. Su meta es el mejoramiento del transporte de la sustancia activa a través de la piel. En tal caso los agentes reforzadores de la permeación pueden ejercer su efecto de una manera puramente física, mediante el recurso de que ellos mejoran la difusión de la sustancia activa dentro del sistema farmacéutico, o sino mediante el recurso de que ellos son al mismo tiempo agentes mejoradores de la disolución y después de una difusión en la piel provocan allí una activación termodinámica (documento de patente europea EP 1 191 927 B) o sino (agentes intensificadores (en inglés "enhancer") en el sentido más estrecho) mediante influencia directa sobre la difusibilidad en la piel hacen posible una elevación de la aportación de sustancias al cuerpo. Dentro de estos agentes intensificadores hay que delimitar en el aspecto químico un conjunto secundario, que se puede describir como "formadores de pares de iones". Éstos son, en el caso de las sustancias activas de carácter ácido, previamente mencionadas, unas sustancias aditivas nucleófilas de carácter básico, fisiológicamente inocuas, tales como p.ej. amoníaco, propilamina, trometamol, trietanolamina y muchas otras sustancias conocidas a partir de la bibliografía. En el caso de las sustancias activas de carácter básico empleadas con mayor frecuencia, se emplean unas sustancias aditivas de carácter ácido, es decir electrófilas, tales como p.ej. ácido oleico, ácido láurico, ácido levulínico y otros ácidos grasos, pero también ácidos aromáticos tales como ácido benzoico o también ácidos sulfónicos, tales como p.ej. el ácido hexanosulfónico para la formación de un par de iones. Los pares de iones son unas asociaciones moleculares fisicoquímicas, que se componen de dos moléculas cargadas eléctricamente, las cuales, mediante una neutralización eficaz de las condiciones iónicas, forman una asociación que aparece como casi neutra hacia el exterior y por consiguiente es más lipófila. Por lo tanto, la sustancia activa, que cada vez es una parte de esta asociación, es transformada en una forma más lipófila, más difusible y por consiguiente mejor apropiada para la permeación a través de la piel. Tales asociaciones pueden constituir por este motivo también la combinación de dos sustancias activas, tales como p.ej. morfina y diclofenaco. Numerosas bibliografías de patentes y también algunos productos comerciales hacen uso de este principio. A modo de ejemplo, se han de mencionar los documentos EP 305 726 B y EP 792.145 B.
La publicación de solicitud de patente internacional WO 02/41878 describe un sistema transdérmico y terapéutico del tipo de matriz. Éste comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, una matriz que contiene la sustancia activa, constituida sobre la base de copolímeros de polisiloxano y polimetacrilato, y una capa adhesiva opcional. La sustancia activa se puede seleccionar entre fentanil, salbutamol o memantina así como diclofenaco. Como material de soporte y vehículo o también como agente intensificador de la permeación pasan a emplearse ácidos
grasos.
La problemática de la utilización de tales pares de iones dentro de sistemas transdérmicos, se encuentra en particular en el hecho de que tanto las sustancias activas farmacéuticas como también los agentes formadores de pares de iones, que sirven como sustancias aditivas, disminuyen la cohesión de los polímeros de base y por consiguiente pueden empeorar la fuerza adhesiva. Un remedio es posible ciertamente mediante el recurso de que se disminuyen tanto la concentración del agente formador de pares de iones (sustancia aditiva) como también la de la sustancia activa farmacéutica. Entonces disminuye sin embargo la actividad termodinámica, que condiciona el flujo de sustancia activa, pero no pasa a ser totalmente provechosa, y el flujo de sustancia activa permanece bajo.
Un planteamiento del problema del presente invento, que se deduce de este estado de la técnica, se encuentra, por lo tanto, en la puesta a disposición de una matriz para sistemas transdérmicos, que contenga pares de iones a base de sustancias activas capaces de cargarse eléctricamente y de sustancias aditivas formadoras de pares de iones cargadas eléctricamente con signo opuesto, aceptables fisiológicamente, no presentando esta matriz las desventajas de una insuficiente saturación de la sustancia activa o respectivamente de una desventajosa plastificación del substrato polimérico.
Independientemente de este planteamiento del problema, se conocen desde hace algún tiempo siliconas y masas adhesivas de siliconas como componentes fundamentales de matrices transdérmicas, y se emplean en particular a causa de su buena compatibilidad. Sin embargo, éstas presentan usualmente unas pequeñas solubilidades para las sustancias activas junto con una alta difusibilidad. A causa de su desfavorable comportamiento de disolución, ellas se emplearon como medio dispersante para los denominados microrreservorios, en los cuales están contenidos unos disolventes "ambífilos" para la sustancia activa (documento EP 1 191 927 B). De acuerdo con esta publicación, estos disolventes ambífilos disuelven a la sustancia activa durante el almacenamiento, de manera tal que ésta no se separa por cristalización, abandonan, después del pegamiento del sistema terapéutico transdérmico, la matriz por migración dentro de la piel y dejan tras de sí a continuación una sobresaturación con una actividad termodinámica seguidamente elevada de la sustancia activa. Los pares de iones y los agentes formadores de pares de iones no son objeto de esta publicación.
Una publicación comparable (documento de solicitud de patente alemana DE 101 41 651 A1) se refiere a unos sistemas para la entrega por vía transdérmica de fentanil y de derivados de fentanil, que comprenden unas matrices del tipo de siliconas con unos microrreservorios que se encuentran dentro de ellas, en los que están contenidos unos disolventes como sustancias neutras fácilmente difusibles, tales como p.ej. di(propilenglicol) o 1,3-butanodiol. En la descripción general de sistemas terapéuticos transdérmicos, que se producen con estas matrices, se encuentran unas menciones al hecho de que se pueden usar unos agentes reforzadores de la permeación como otras sustancias ingredientes. En esta enumeración, junto a los ésteres de glicerol, los alcoholes grasos y los ésteres de ácidos grasos, se encuentran también unos ácidos grasos, sin ninguna mención de dónde y en qué forma de estado deben de ser colocados éstos dentro de los sistemas terapéuticos transdérmicos.
La utilización de agentes formadores de pares de iones activos catiónicamente y de agentes formadores de pares de iones activos aniónicamente, siendo una de estas sustancias mencionadas una sustancia activa farmacéutica y siendo la otra una sustancia aditiva, en microemulsiones acuosas para una aplicación por vía nasal, rectal y/o transdérmica, se describe en el documento de patente alemana DE 39 08 047 C2.
El estado de la técnica precedentemente mencionado no resuelve, sin embargo, el problema planteado por la misión conforme al invento, de poner a disposición unos pares de iones que se compongan de sustancias activas y de sustancias aditivas cargadas eléctricamente de una manera complementaria, con una alta actividad termodinámica y una influencia lo más pequeña que sea posible sobre la textura polimérica en sistemas transdérmicos, que contengan por lo menos una matriz polimérica.
La solución del problema planteado por esta misión conforme al invento consiste en la puesta a disposición de un sistema terapéutico transdérmico, que comprende, como por lo menos un componente del sistema, una matriz, que se compone de un material de base polimérico, constituido por un polisiloxano, que contiene unos microrreservorios, caracterizado porque en los mencionados microrreservorios la sustancia activa está presente en la forma de un par de iones, que se compone de una sustancia activa capaz de cargarse eléctricamente y de una sustancia aditiva fisiológicamente inocua, capaz de cargarse eléctricamente con signo opuesto, sin la presencia de disolventes, estando presente esta sustancia aditiva, capacitada para la formación de pares de iones, en una cantidad por lo menos equimolar.
El invento se describe a continuación con mayor detalle. Unos apropiados pares de iones con una sustancia activa pueden consistir fundamentalmente en el emparejamiento de una parte de sustancia activa que en primer lugar está presente con carácter básico, es decir que reacciona nucleófilamente, con una sustancia aditiva que reacciona de un modo más ácido, es decir electrófilamente, añadida por lo menos en una cantidad equimolar.
Unas sustancias activas apropiadas para esto son p.ej. nicotina, moxonidina, clonidina, escopolamina, atropina, buprenorfina, fentanil, salbutamol, memantina y muchas otras sustancias altivas altamente eficaces, en particular amínicas. Se prefieren especialmente unas sustancias activas, cuya dosis diaria no sobrepasa los 30 mg, puesto que en este caso se establecen unas ventajas especiales a causa de la limitada permeación a través de la piel. Unas apropiadas sustancias aditivas electrófilas para la formación de un par de iones, son ácidos grasos saturados e insaturados, que están ramificados o sin ramificar, no modificados o hidroxilados (ácido ricinoleico, ácido levulínico) o también están derivatizados de otra manera distinta. Son absolutamente apropiados sin embargo también unos compuestos aromáticos, siempre y cuando que ellos presenten también la capacidad de constituir unos compuestos complejos de pares de iones catiónicos con sustancias activas. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí todavía ácido benzoico, ácido heptanosulfónico, pero también ácido cítrico, ácido tartárico e incluso ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico o ácido clorhídrico. Puesto que la eficiencia de la formación de pares de iones para el favorecimiento de la resorción transdérmica se ha de conseguir de manera especial mediante ácidos liófilos (¿lipófilos?) se prefieren unas sustancias aditivas de carácter ácido que contienen una mezcla de octanol y un tampón (con un coeficiente de reparto de más que 1 a un pH de 5,5).
De una manera análoga, es objeto de este invento un sistema terapéutico transdérmico, el cual está caracterizado por el hecho de que en los microrreservorios están presentes unos pares de iones a base de unas sustancias activas de carácter ácido, es decir electrófilas, con la capacitación para cargarse eléctricamente de manera aniónica, y unas sustancias aditivas de carácter básico, es decir que reaccionan nucleófilamente, con la capacitación para cargarse eléctricamente de manera catiónica, las cuales están presentes en una cantidad por lo menos equimolar. Ejemplos de sustancias activas de carácter ácido, es decir que reaccionan electrófilamente, son diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y muchas otras sustancias activas, con preferencia para las que tienen una dosis sistémica diaria de menos que 30 mg. Unas sustancias aditivas apropiadas para tales pares de iones son todas las aminas, de manera preferida dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, trometamol y cualquier otra sustancia fisiológicamente compatible que, como base, esté en situación de formar pares de iones con sustancias activas aniónicas.
Los pares de iones conformes al invento se empotran o embeben dentro de la matriz en una fase física discreta como fase interna semisólida/sólida o líquida, que se compone esencialmente de polisiloxanos. La matriz y también la fase interna con el par de iones, pueden contener otras sustancias adicionales, tales como p.ej. agentes intensificadores, plastificantes, polímeros hidrófilos o lipófilos, etc. Se prefieren especialmente, sin embargo, unas matrices conformes al invento, cuya fase interna se componga exclusivamente del par de iones ("mezcla física/química" de la sustancia activa y de por lo menos un agente formador de pares de iones, añadido en una cantidad equimolar).
De esta manera, se puede conseguir el efecto conforme al invento, a saber la disminución de la repercusión sobre la cohesión de la matriz de silicona circundante y, por el otro lado, la máxima elevación de la saturación (actividad termodinámica) de la sustancia activa (par de iones con una sustancia activa).
La matriz conforme al invento puede estar provista, en el caso más sencillo, de una capa trasera, impermeable por regla general para la sustancia activa, que evita el pegamiento con materiales textiles, para la cual son apropiados en particular unos materiales del tipo de poliésteres. La matriz, cuando los polímeros de siliconas que se utilizan son unas masas adhesivas de siliconas, puede estar constituida como sistema de pegamiento directo sobre la piel. Otras soluciones del problema consisten en una combinación con membranas controladoras, otras capas adhesivas adicionales u otras capas con reservorios, tal como son conocidas para un experto en la especialidad.
La producción del sistema conforme al invento puede efectuarse de una manera diferente, basándose también en numerosos procedimientos, conocidos para un experto en la especialidad, de la producción de fases internas en sistemas de matrices. A modo de ejemplo y de manera preferida, se aplican, para las recetas conformes al invento previamente presentadas, los siguientes procesos.
El polisiloxano o el derivado de polisiloxano, que está previsto para la fase externa de la matriz, es mezclado, para la consecución de la capacidad para fluir, con un disolvente volátil a la temperatura ambiente, que por regla general no es miscible con agua, y se puede obtener de esta manera una masa extendible. Se añaden "agentes formadores de aniones" y "agentes formadores de cationes", y mediando cizalladura y agitación intensas se consigue una fusión de las partículas individuales que siempre están dispersadas de manera más fina, para formar gotitas individuales, la cual se ha de atribuir a una reacción de ambos aditivos. La masa es a continuación aplicada como revestimiento en un espesor de capa conveniente para el sistema terapéutico transdérmico sobre una apropiada lámina aprestada de manera antiadhesiva, y es secada mediando aplicación de calor, de manera tal que se elimine totalmente, exceptuando unas trazas, el disolvente escogido en la mayor parte de los casos con carácter lipófilo.
Una variante de esta técnica se basa en mezclar el polisiloxano o derivado de polisiloxano, que ya se encuentra en la forma de una solución, con una solución preliminar a base de otro disolvente adicional, la sustancia activa y una cierta cantidad del agente formador de iones de signo contrario, que se ha añadido en una cantidad por lo menos equimolar, después de una precedente disolución completa. A continuación, se agita intensamente, de manera tal que la fase interna posteriormente añadida está distribuida de una manera homogénea.
La producción de los sistemas terapéuticos transdérmicos conformes al invento es explicada con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1
2 g de moxonidina y 10 g de ácido láurico se disuelven totalmente en 50 g de etanol absoluto mediando ligero calentamiento. Esta solución es añadida a una solución previamente preparada de 200 g de un polisiloxano sólido en 200 g de n-heptano, y es agitada intensamente durante 10 min. con un agitador de paletas de agitación. La solución bifásica es aplicada, mediando agitación, como revestimiento con un espesor de capa de aproximadamente 50 \mum sobre una capa de PET tratada superficialmente con un polímero fluorado, y es secada durante tres minutos a la temperatura ambiente. El producto constituye una matriz conforme al invento, que es apropiada para la elaboración ulterior para dar sistemas terapéuticos transdérmicos.
Ejemplo 2
La masa producida de acuerdo con el Ejemplo 1 es mezclada con 50 g de una poli(vinil-pirrolidona) reducida a tamaño de micrómetros y reticulada, y es agitada adicionalmente todavía durante aproximadamente cinco minutos. En estas circunstancias se forma un tamaño de los microrreservorios de la fase interna, determinado desde el punto de vista del tamaño de granos por las partículas hinchables añadidas de la poli(vinil-pirrolidona), el cual se conserva también después de los procesos de revestimiento y desecación, que se efectúan de una manera análoga a la del Ejemplo 1.

Claims (11)

1. Sistema terapéutico transdérmico, que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios, así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de cationes.
2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el par de iones se presenta en forma de una asociación molecular fisicoquímica.
3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la fase interna constituye por lo menos un 0,2% en peso de la matriz.
4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene por lo menos una capa de membrana.
5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene una capa adhesiva adicional.
6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque como sustancias activas formadoras de cationes se utilizan nicotina, moxonidina, clonidina, escopolamina, atropina, buprenorfina, fentanil así como sus derivados, salbutamol o memantina.
7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque como sustancias formadoras de aniones se utilizan diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico o ácido salicílico.
8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque como sustancias aditivas que forman aniones se utilizan ácidos grasos saturados o insaturados o sus derivados.
9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque como sustancias aditivas que forman cationes se utilizan aminas.
10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se utilizan dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol y/o trometamol.
11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la capa de matriz contiene agentes intensificadores de la permeación, plastificantes y/o polímeros hidrófilos o lipófilos.
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