BRPI0720472A2 - Dispersão sólida contendo revaprazan e processo para a preparação da mesma - Google Patents
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Description
"DISPERSÃO SÓLIDA CONTENDO REVAPRAZAN E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a uma dispersão sólida em que partículas de reva- prazan são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidros- solúvel, um tensoativo o uma mistura destes e a um processo para preparação da mesma. A presente invenção refere-se ainda, a uma composição farmacêutica contendo a dispersão sólida e a um processo para preparar a composição farmacêutica.
TÉCNICA PRECEDENTE
Revaprazan cuja nomenclatura química é 5,6-dimetil-2-(4-fluorfenilamino)-4-(1- metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il)pirimidina, é representado pela seguinte Fórmula 1. Revaprazan pode ser usado na forma de um sal de adição de ácido, incluindo por exemplo, sal de HCI (ver a Publicação Internacional n° WO 1996/05177).
Fórmula I
Revaprazan ou seu sal é ligado reversivelmente a um sítio de troca de H+/K+ de uma bomba de próton (H+/K+ATPase) existente em um célula parietal gástrica, de modo que a secreção de H+ para o lúmen gástrico seja competitivamente inibida. Revaprazan ou seu sal também é ligado a um sítio específico de H7K+ ATPase, inibindo por esse meio, o trans- porte de H+ e suprimindo uma secreção de ácido para o lúmen gástrico, resultando no au- mento do pH intragástrico. Diferentemente de inibidores de bomba de próton irreversíveis, por exemplo, omeprazol, revaprazan ou seu sal não é dependente da ativação acida de um fármaco no estomago ou estado de secreção de uma bomba de próton. Portando, com base no mecanismo diferente dos inibidores de bomba de próton irreversíveis, tais como omepra- zol, revaprazan ou seu sal é classificado em um antagonista de bomba de ácido (ΑΡΑ).
Entrementes, revaprazan possui muito pouca solubilidade em água, ou seja, menos do que 0,2 mg/mL, e, devido a uma tal baixa solubilidade, sua dissolução no trato gastrintes- tinal é baixa. Portanto, quando se administra revaprazan por via oral, sua velocidade de a sorção é relativamente lenta. Revaprazan também possui fortes propriedades de aderência e aglutinação, e assim, quanto revaprazan é formulado em uma cápsula ou um comprimido, ele pode ficar aderido a um vazador ou um molde, demonstrando assim, baixa processabili- dade de formulação.
APRESENTAÇÃO
Problema Técnico
Os atuais inventores analisaram a melhora das propriedades físico-químicas de re-
vaprazan, ou seja, baixa velocidade de dissolução e baixa processabilidade de formulação. Como um resultado, foi visto que, quando as partículas de revaprazan são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel e/ou um tensoativo para preparar em uma forma de dispersão sólida, a solubilidade e dissolução de revaprazan são acentuadamente melhoradas, demonstrando assim, uma biodisponibilidade acentuada- mente melhorada. Além disso, descobriu-se que, as propriedades de aderência e aglutina- ção de revaprazan podem ser melhoradas resultando no aumento de sua processabilidade de formulação.
Consequentemente, constitui um objeto da presente invenção obter uma dispersão sólida contendo revaprazan.
Constitui um outro objeto da presente invenção proporcionar uma composição far- macêutica que inclui a dispersão sólida contendo revaprazan e um veículo farmaceutica- mente aceitável.
Constitui um objeto adicional da presente invenção proporcionar um processo para prepara a dispersão sólida contendo revaprazan.
Constitui um outro objeto da presente invenção proporcionar um processo para preparar a composição farmacêutica.
Solução Técnica.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionada uma dispersão sólida em que as partículas de revaprazan são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo ou uma mistura dos citados.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma com- posição farmacêutica compreendendo a dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto ainda da presente invenção, é proporcionado um
processo para preparar a dispersão sólida, compreendendo o processo suspender revapra- zan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel um tensoativo, e uma mistura dos citados, em água para obter-se uma suspensão, e secagem da suspensão.
De acordo com ainda com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para preparar um granulo, compreendendo o processo a suspensão de reva- prazan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, e uma mistura dos citados em água para obter-se uma suspensão e secagem por pulveriza- ção da suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto ainda da presente invenção, é proporcionado um processo para preparar um grânulo, compreendendo o processo granulação por adição de uma solução aglutinante a uma mistura da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto ainda da presente invenção, é proporcionado um processo para preparar um comprimido, compreendendo o processo comprimir uma mistura da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável, ou comprimir uma mistura de um granulo obtido da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com um outro aspecto ainda da presente invenção, é proporcionado um
processo para preparar uma cápsula, compreendendo o processo encher uma cápsula com uma mistura da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável, ou enchimento da cápsula com uma mistura de um granulo obtido da dispersão sólida e um veículo farma- ceuticamente aceitável. EFEITOS VANTAJOSOS
De acordo com a presente invenção, as partículas de revaprazan são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel e/ou um tensoati- vo para preparação em uma forma de dispersão sólida, aumentando assim as propriedades de penetração e solubilidade do fármaco (ou seja, revaprazan) resultando no aumento da velocidade de solubilidade e/ou dissolução de revaprazan de modo acentuado, melhorando por esse meio, sua biodisponibilidade, assim como a capacidade de aderência e aglutinação podem ser diminuídas, aumento assim, sua processabilidade de formulação. Além disso, a dispersão sólida pode ser preparada usando água como um meio, sendo que, podem ser evitados os problemas potenciais ocasionados pelo uso de solventes orgânicos, por exem- pio, problemas de segurança ocasionados pelo solvente residual.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 mostra os resultados do teste de dissolução comparativo de formulações preparadas de acordo com a presente invenção e uma formulação convencional (uma cáp- sula contendo a dispersão sólida preparada de acordo com o Exemplo 3 (Δ), um comprimido
preparado de acordo com o Exemplo 3 (□) e uma cápsula enchida com revaprazan em pó (·)]■
A Figura 2 mostra os resultados de testes farmacocinéticos, em que se empregou um cão beagle, de uma formulação preparada de acordo com a presente invenção e uma formulação convencional [um comprimido preparado de acordo com o Exemplo 36 (·) e uma cápsula enchida com revaprazan em pó (A)].
A Figura 3 é uma imagem de varredura microscópica eletrônica de uma dispersão sólida (Exemplo 6) preparada de acordo com a presente invenção. A figura 4 é uma imagem de varredura microscópica eletrônica de uma dispersão sólida (Exemplo 11) preparada de acordo com a presente invenção.
A figura 5 é uma imagem microscopia de polarização de partículas de revaprazan.
MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO Por meio do presente relatório, a terminologia "modificado(a) na superfície" refere-
se a revestir ou aderir um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo ou similar, sobre s partículas de revaprazan.
A terminologia "revaprazan" refere-se a 5,6-dimetil-2-(4-fluorfenilamino)-4-(1-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il)pirimidina, inclusive seu sal farmaceuticamente aceitável, cloridrato de revaprazan, sulfato de revaprazan, nitrato de revaprazan, sulfonato canforado de revaprazan (ou seja, camsilato de revaprazan), tiocianato de revaprazan, fosfato de re- vaprazan, carbonato de revaprazan e similar. De preferência, a terminologia "revaprazan" inclui cloridrato de revaprazan.
De acordo com a presente invenção, as partículas de revaprazan, são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, e/ou um tensoati- vo para preparação em uma forma de dispersão sólida, aumentando assim, as propriedades de penetração e de solubilidade do fármaco (ou seja, revaprazan) resultando no aumento da velocidade de solubilidade e/ou dissolução de revaprazan, de modo notável, melhorando assim, sua biodisponibilidade. Ainda, a aderência e aglutinação, podem ser diminuídas au- mentando assim, sua processabilidade de formulação. Além disso, a dispersão sólida pode ser preparada usando água como o meio, sendo que, os problemas potenciais ocasionados pelo uso de solventes orgânicos, ou seja, problemas de segurança ocasionados pelo solven- te residual, podem ser evitados.
A presente invenção propicia uma dispersão sólida em que as partículas de reva- prazan são modificadas na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidros- solúvel, um tensoativo ou uma mistura deste.
O polímero hidrossolúvel pode ser selecionado do grupo consistindo de polivinilpir- rolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, polietileno glicol, um copolímero de ácido poliacrílico hidrossolúvel (por exemplo, Eudragit E ou carbômero) álcool polivinílico e uma mistura dos acima, e, preferivelmente selecionados dentre o grupo consistindo de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, polietileno glicol e uma mistura destes. Com maior preferência, o polímero hidrossolúvel pode ser polivinilpirrolidona.
O sacarídeo hidrossolúvel pode ser selecionado do grupo consistindo de lactose, açúcar branco, sacarose, manitol, sorbitol, xilitol, trehalose, maltitol, dulcitol, encetou, desti- na, ciclodextrina (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, ou hidroxipro- pil β-ciclodextrina, e de modo específico, hidroxipropil (-ciclodextrina,( e uma mistura dos acima. Preferivelmente, o sacarídeo hidrossolúvel pode ser selecionado do grupo consistin- do de lactose, manitol, ciclodextrina e uma mistura dos citados.
Ol tensoativo pode ser selecionado do grupo consistindo de éster de sorbitan ou és- ter de ácido graxo de polioxietileno sorbitan (por exemplo, polisorbato 80™), éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester L1695™), hidroxiestearato de polietileno glicol-15 (por exem- pio, Solutol HS 15™), polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado (por e- xemplo, Cremophor RH 40™, Cremophor RH 60™, copolímero de polioxietileno- polioxipropileno (por exemplo, Poloxamer 407™, poloxamer 118™, derivado de vitamina E sintético (por exemplo, vitamina E TPGS™), éster alquílico de polioxietileno (por exemplo, Brij 52™), glicerídeo microgol de ácido graxo (por exemplo, Gelucire 44/14™), éster de áci- do graxo de poliglicerila (por exemplo, Plurol oleique™, ácido da bile (por exemplo, ácido taurocólico), Iauril sulfato de sódio, lecitina, éster de ácido gliceril graxo (por exemplo, mo- noestearato de glicerila), estearato de polioxietileno e uma mistura dos acima. De preferên- cia, o tensoativo pode ser selecionado do grupo consistindo de éster de sorbitan ou éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, éster de ácido graxo e sacarose, hidroxiestearato de polietileno glicol 156, polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado, copolí- mero de polioxietileno- polioxipropileno, derivado de vitamina E sintética, glicerídeo microgol de ácido graxo, e uma mistura dos acima, Mais preferivelmente, o tensoativo pode ser éster de ácido graxo e sacarose, polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado, hidroxiestearato de polietileno glicol 15, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno ou uma mistura dos acima.
A dispersão sólida, de acordo com a presente invenção pode ser preparada usando um ou uma combinação de um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, e um tensoativo. Por exemplo, uma dispersão sólida pode ser preparada por partículas de reva- prazan modificada na superfície com polivinilpirrolidona, Ester de ácido graxo e sacarose e polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado.
A proporção de revaprazan incorporado como um ingrediente ativo na dispersão só- lida, de acordo com a presente invenção, é dependendo de uma forma de dosagem unitária, administrada para obter um objetivo de cura, por exemplo, para tratamento de uma úlcera. Por exemplo, a foram de dosagem unitária pode incluir revaprazan na faixa de 10 a 600 mg, de modo específico, de 50 a 400 mg. Embora um tamanho de partícula médio de revapra- zan não esteja limitado, o tamanho médio de partícula do mesmo pode ficar em torno de 50 μΐη ou menos.
A proporção do polímero hidrossolúvel, sacarídeo hidrossolúvel, ou um tensoativo, encerrado na dispersão sólida, de acordo com a presente invenção, pode ser ajustada, con- siderando-se as propriedades de preparação da dispersão sólida. De preferência, as partí- culas de revaprazan podem ser modificadas na superfície com um dentre um polímero hi- drossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, e uma mistura dos mesmos, em uma proporção de 5 a 900 partes por peso, preferivelmente de 20 a 200 partes por peso, com base em 100 partes por peso de revaprazan. Mais preferivelmente, as partículas de revaprazan, são modificada na superfície com 5 a 30 partes por peso de polivinilpirrolidona, a 100 partes por peso de éster de ácido graxo e sacarose e 10a 100 partes por peso de polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado com base em 100 partes por peso de revaprazan.
A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O veículo farmaceuticamente aceitável da composição de acordo com a presente invenção inclui quaisquer diluentes desintegrantes, lubrificantes convencionais. Exemplo de diluentes incluem, lactose, xilitol, maltitol, celulose, celulose microcristalina açúcar branco, dióxido de silício, dextrina, dextrato, diidrogenofosfato de cálcio, goma xantana, polivinilpirro- lidona, carboximetil celulose, celulose, glicose, polidextrose, amido, amido pregelatinizado, amido de milho, Prosolv™, MicroceLac™, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, uma mistura dos citados, e similares. Incluem-se como exemplos de desintegrantes, cros- carmelose de sódio, crospovidona, hidroxipropilmetil celulose de baixa substituição e simila- res. Exemplos de lubrificantes incluem estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico de zinco, trissilicato de magnésio, talco, e similares. A composição de acordo com a presente invenção inclui ainda, aditivos, tais como hidrogeno- carbonato de sódio, glicolato amido de sódio, éster de ácido graxo e sacarose e similar. A classe de veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser adequadamente selecionada pelo versado na técnica, de acordo com a formulação que se deseja obter.
A composição farmacêutica pode ser formulada em varias formas, tais como um granulo, um comprimido, uma cápsula, um xarope seco, ou um pó, de preferência, um gra- nulo, um comprimido, ou uma cápsula. As formulações podem ser preparadas usando mé- todos convencionais conhecidos no campo farmacêutico. Por exemplo, a composição far- macêutica pode ser formulada em um comprimido misturando-se a dispersão sólida modifi- cada na superfície com um diluente, um desintegrante, um lubrificante e similar, comprimin- do -se a mistura. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada em um comprimido por granulação de uma dispersão sólida modificada na superfície com um dilu- ente e similar, misturando-se o granulo obtido com um diluente, um desintegrante, um lubri- ficante e similar, e comprimindo-se a mistura obtida. A composição farmacêutica pode tam- bém ser formulada em uma cápsula enchendo-se uma cápsula com a mistura. E também, por revestimento com filme ou revestimento entérico são outras realizações para melhorar a estabilidade, a tolerância ao fármaco e aparência.
A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, um processo para preparar a dispersão sólida. O processo inclui: suspensão de revaprazan e um dentre um polímero hi- drossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo e uma mistura destes em água ob- tendo-se uma suspensão, posterior secagem da suspensão.
Conforme aqui empregado, o uso da água como um meio torna possível evitar-se problemas potenciais ocasionados pelo uso de solventes orgânicos, por exemplo, problemas de segurança ocasionados pelo solvente residual.
No processo para preparação da dispersão sólida, a suspensão pode ser obtida por adição de revaprazan a uma solução aquosa contendo um polímero hidrossolúvel, um saca- rídeo hidrossolúvel, um tensoativo, ou uma mistura destes, sob forte agitação com a solução aquosa. Alternativamente, a suspensão também pode ser obtida por adição de revaprazan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, ou uma mistura destes em água, agitando-se fortemente, em seguida a mistura resultante. A agita- ção (ou seja, dispersão) pode ser realizada mediante uso de quaisquer métodos convencio- nais conhecidos no campo farmacêutico. Por exemplo, a agitação pode ser realizada usan- do-se um agitador equipado com uma pá de agitação, um oscilador ultrassônico, um micro- fluidizador, um homogeneizador de alta pressão, um misturador contendo pás, ou um ho- mogenizador. A suspensão homogênea também pode ser obtida pelo uso de um agitador equipado com uma pá de agitação e ainda uma suspensão mais homogênea pode ser obti- da usando-se um homogenizador ou um microfluidizador.
No processo para preparar a dispersão sólida, a secagem pode ser feita usando-se quaisquer métodos de secagem convencionais no campo farmacêutico, tais como secagem por pulverização, liofilização ou secagem a vácuo. De preferência, a secagem pode ser rea- lizada por secagem com pulverização. A secagem com pulverização, pode ser feita usando- se quaisquer métodos convencionais com um granulador de leito fluido ou uma secadora de pulverização.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo, um processo para preparar uma
composição farmacêutica incluindo a dispersão sólida.
Por exemplo, de acordo com uma modalidade da presente invenção, pode ser pre- parado um granulo por um método compreendendo a suspensão de revaprazan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, ou uma mistura des- tes, em água para obter-se uma suspensão/ e secagem por pulverização da suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável. A suspensão pode ser obtida do mesmo modo como no método de preparação a dispersão sólida.
A secagem por pulverização pode ser realizada de acordo com quaisquer métodos convencionais usando um granulador de leito fluido um granulador cilíndrico, um granulador de alta velocidade e similar. O veículo farmaceuticamente aceitável usado na etapa de se- cagem por pulverização pode incluir um diluente, tal como uma celulose microcristalina, Iac- tose, amido de milho, manitol, amido de batata, amido pregelatinizado, celulose, Microce- LacTMi Prosolv™, dextrato, dextrina, diidrogenofosfato de cálcio, ácido cítrico, ácido succini- co, e similar, um desintegrante, tal como crospovidona, glicolato amido de sódio, croscarme- Iose de sódio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidroxipropil celulose de baixa substituição, e similar; um lubrificante, tal como estearato de magnésio, dióxido de silício e similar, e um tensoativo sólido, tal como éster de ácido graxo de sacarose (Ryoto Ester ™, Mitsubishi Co), Iauril sulfato de sódio e similar.
Ainda, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção pode ser prepa- rado um granulo, por um método compreendendo, a granulação por adição de uma solução aglutinante a uma mistura da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A solução aglutinante pode ser água, álcool C1^ (por exemplo, etanol); uma mistura de água e álcool C1-4 (por exemplo, solução etanólica), ou uma solução preparada por adi- ção de qualquer aglutinante convencional usado no campo farmacêutico a um dentre água. álcool Cv4 (por exemplo, etanol) e uma mistura de água e álcool C1^ por exemplo, solução etanólica). O aglutinante inclui pelo menos um dentre o grupo consistindo de álcool poliviníli- co, goma xantana, goma arábica, ácido algínico ou seu sal, polivinilpirrolidona, gelatina, hi- droxipropilmetil celulose, carbômero, hidroxipropil celulose, etil celulose e uma mistura dos acima. A proporção do aglutinante não está limitada, podendo ser de cerca de 10% em peso do peso total da composição farmacêutica granulada. Quando a proporção do aglutinante excede 10% em peso do peso total da composição farmacêutica granulada, o granulo pode ser endurecido, e assim, a desintegração do mesmo pode se prolongar. Quando necessário, a solução aglutinante pode incluir ainda polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hi- drogenado (por exemplo, Cremophor RH 40™).
Também, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, pode ser preparado um comprimido por um método compreendendo a compressão da mistura da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável, ou comprimir uma mistura de um grânulo obtido da dispersão sólida e um veículo farmaceuticamente aceitável (por exem- plo, um lubrificante tal como estearato de magnésio).
Ainda de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, pode ser prepa- rada uma cápsula por um método compreendendo encher uma cápsula com uma mistura da dispersão sólida e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir. Esses exemplos destinam-se a fins ilustrativos apenas, não pretendendo limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo 1: Preparação da Dispersão Sólida
g de polivinilpirrolidona e 80 g de éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester L1695™, Mitsubishi Co., Japão) foram dissolvidos em 2,0 mL de água purificada. Enquanto se agitava a solução resultante com um agitador mecânico, adicionou-se 100 g de revapra- zan à solução obtendo-se uma suspensão. A suspensão obtida por seca por pulverização com secadora de pulverização Mini (Buchi 190) sob condições de: 120° a 130°C de uma temperatura inicial e 80 a 90°C de uma temperatura final, obtendo-se uma dispersão sólida.
Exemplo 2 a 19: Preparação da Dispersão Sólida Dispersões sólidas foram preparadas de modo igual ao do Exemplo 1, de acordo
com os componentes e quantidades mostradas na Tabela 1. A quantidade de água purifica- da usada foi 10 ml_ por 1 g da quantidade total dos componentes usados.
Tabela 1
Ex. Revapra- Polivinilpirro- Ester de Gelucire Solutol Polysor- Cremophor Poloxamer zan Iidona ácido graxo e sacarose 44/14™ HS 15™ bate 80™ RH 40™ 407™ 2 100 g 150 g 3 100 g 100 g 4 100 g 50 g 100 g 5g 6 100 g 100 g 7 100 g 50 g 8 10g 50 g 9 100 g 10g 30 g 10g 90 g 11 100 g 10g 70 g 15g 12 100 g 20 g 60 g 20 g 13 100 g 20 g 15g 40 g 14 100 g 15g 120 g 20 g 100 g 15g 11.25 g 26.25 g 16 100 g 20 g 10g 10g 50 g 17 100 g 20 g 15g 60 g 18 100 g 10g 60 g 20 g 20 g 19 10g 50 g 10g 10g
Exemplo 20: Preparação da Dispersão Sólida 20 g de (- ciclodextrina e 80 g de Iactose foram dissolvidos em 2,0 mL de água puri-
ficada. Enquanto se agitava a solução resultante com um agitador mecânico, adicionou-se 100 g de revaprazan para a solução obtendo-se uma suspensão. A suspensão obtida foi homogeneizada passando-a tres vezes por um microfluidizador a um apressao de (10.000 - 15.000 psi) = 703,06 kg/cm2 - 1054 kg/cm2. A suspensão obtida por seca por pulverização com secadora de pulverização Mini (Buchi 190) sob as seguintes condições: 120 a 130°C de uma temperatura incial e 80 a 90°C de uma temperatura final obtendo-se uma dispersão sólida.
Exemplos 21 - 32 - Preparação da Dispersão Sólida Prepararam-se dispersões sólidas do mesmo modo como no Exemplo 20, de acor-
do com os componentes e quantidades mostrada na Tabela 2. A quantidade de água purifi- cada usada foi de 10 ml_ por 1 g da quantidade total dos componentes empregados.
Ex. Reva- Hidroxipro- Lactose Manitol Hidroxipro- Vitamina Polivinil- Polietile- Polo- prazan pil (- pilmetilcelu- E TPGS pirrolido- noglicol xamer ciclodextri- Iose TM na 6000 407T na M 21 100 g 100 g 20 g 22 100 g 60 g 23 100 g 100 g 24 10g 60 g 20 g 20 g 100 g 20 g 60 g 26 100 g 50 g 27 100 g 100 g 28 100 g 50 g 50 g 29 100 g 150 g 50 g 100 g 10g 10 g 31 100g 60g 50g 32 100g 60g 50g 50g
Exemplo 33 : Preparação da Dispersão Sólida
g de polivinilpirrolidona, 15 g de Cremophor RH 40™ (produzido por BASF Co), e 70 g de éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester ™, Mitsubishi Co), foram adiciona- dos a 110 mL de água purificada. Enquanto se agitava a solução resultante com um agita- dor mecânico, adicionou-se lentamente a esta, 100 g de revaprazan obtendo-se uma sus- pensão. A suspensão obtida foi hoogenizada usando um homogeneizador a uma velocidade de rotação de 10.000 a 15.000 rpm por dez minutos. A suspensão resultante foi seca por pulverização usando um granulador de leito fluico (produzido por Glatt Co), com as seguin- tes condicpesL 110 a 130°C de uma temperatura inicial e (1,0 a 2,0 bar) = 1,0 χ 105 Pa. ma- nométrico a 2,0 χ 105 Pa. manométrico de uma pressão de injeção obtendo-se uma disper- são sólida modificada na superfície.
Exemplo 34 : Preparação de Grânulos Contendo a Dispersão Sólida 10 g de polivinilpirrolidona, 15 g de Cremophor RH 40™ (produzido pela BASF Co)., e 50 g de éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester Mitsubishi Co), foram adiciona- dos para 110 ml_ de água purificada. Enquanto se agitava a solução resultante com um agi- tador mecânico, adicionou-se, lentamente, 100 g de revaprazan à solução obtendo-se uma suspensão. A suspensão resultante foi homogeneizada com agitação a uma velocidade de rotação de 300 rpm ou mais durante 2 horas obtendo-se uma suspensão homogeneizada.
67,5 g de celulose microcristalina, 20 g de crospovidona, 10 g de hidrogenocarbo- nato de sódio, 10 g de amido glicolato de sódio, 20 g de éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester ™, Mitsubishi Co) foram peneirados com uma peneira de malha 20 sendo a seguir misturados juntos para preparação de um veículo na produção de um granulo.
Enquanto o veículo para produção do granulo estava sendo fluidizado em um gra-
nulador de leito fluido (produzido por Glatt Co.) a suspensão homogeneizada acima foi seca por pulverização sob as seguintes condições: 50-60° de temperatura inicial, 35-45° de tem- peratura final e (1,5 bar) = 1,5 X 105 Pa. manométrico de uma pressão de injeção obtendo- se uma dispersão sólida na forma granulada.
Exemplos 35 - 40: Preparação de Grânulos contendo a Dispersão Sólida
Dispersões sólidas em uma forma granulada foram preparadas do mesmo modo como no Exemplo 34, de acordo com os componentes e quantidades mostrados na Tabela 3. A quantidade de água purificada usada por de 1,5 mL por 1 g da quantidade total dos componentes usados.
Tabela 3
Ex. Dispersão Sólida Veículo para Preparação dos Grânulos Reva- Polivi- Cre- Polo- Ester Vita- Celu- Lactose Ami- Cros Hidro- Glico- Ester prazan nilpir- mo- xamer de mina lose do povi- geno- lato de roli- phor 407™ ácido E micro- de dona carbo- amido ácido dona RH graxo TPGS crista- milho nato de gra- 40™ e sa- lina de sódio xo e carose sódio saca rose 100 g 10g 15g 70 g 30 g 37.5 g 20 g 10g 10g 36 100 g 10g 20 g 30 g 70 g 20 g 10g 10 g 40 g 37 480 g 48 g 72 g 336 g 324 g 48 g 48 g 38 100 g 20 g 10g 70 g 20 g 5g 39 460 g 57.5 g 10.4g 225 g 188 g 25 g 25 g 40 100 g 10g 15g 70 g 150 g
Exemplo 41: Preparação de Grânulos Contendo a Dispersão Sólida Uma mistura de 481,5 g de celulose microcristalina, 360 g de éster de ácido graxo e sacarose (Ryoto Ester ™, Mitsubishi Co., ( 90 g de crospovidona e 90 g de hidrogenocarbo- nato de sódio, foram peneirados com uma peneira de malha 20 e a seguir 1.260 g da dis- persão sólida preparada de acordo com o Exemplo 9 foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi misturada em um granulador de alta velocidade por 1 minuto. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se 135 g de Cremophor RH 40™ em 90 mL de Solu- ção de etanol a 50% (v/v). Enquanto se agitava a mistura no granulador de alta velocidade a uma velocidade de 300 rpm por 3 minutos, a solução aglutinante foi adicionada, obtendo-se os grânulos contendo a dispersão sólida.
Exemplos 42 - 44: Preparação de Grânulos contendo a Dispersão Sólida
Grânulos contendo a dispersão sólida foram preparados do mesmo modo como no Exemplo 41, de acordo com os componentes e quantidades mostrados na Tabela 4 Tabela 4
Exemplo 42 Exemplo 43 Exemplo 44 Dispersão sólida do Exemplo 1 1.200 g Dispersão sólida do Exemplo 5 1.260 g Dispersão sólida do Exemplo 11 1.170 g Celulose microcristalina 700 g 700 g Lactose 200 g Crospovidona 100 g 100 g Hidrogenocarbonato de sódio 100 g 100 g Ester de ácido graxo e sacarose 300 g Cremophor RH 40 IM 300 g 300 g 100 g
Exemplos 45-48: Granulo contendo a Dispersão Sólida Modificada na Superfície De acordo com os componentes e quantidades mostrados na Tabela 5, os grânulos
contendo a dispersão sólida foram preparados do mesmo modo como no Exemplo 41, exce- to que, não se usou Cremophor RH 40™, empregando-se 90 mL de solução etanólica a 50% (v/v) como uma solução aglutinante. Tabela 5
Exemplo 45 Exemplo 46 Exemplo 47 Exemplo 48 Dispersão sólida do Exemplo 3 1.200g Dispersão sólida do Exemplo 6 1.200g Dispersão sólida do Exemplo 14 1.530g Dispersão sólida do Exemplo 17 1.170g Celulose Microcristalina 500g 500g 700g 700g Lactose 300g Amido de milho 300g 200g Crospovidona 90g 100g 100g 100g Hidrogenocarbonato de sódio 90g 100g Glicolato amido de sódio 100g 100g Ester de ácido graxo e sacarose 200g
Exemplo 49: Preparação do Grânulo Contendo a dispersão Sólida
Uma mistura de 500 g de celulose microcristalina, 360 g de éster de ácido graxo- sacarose (Ryot Ester ™, Mitsubishi Co., ( 90 g de crospovidona, e 90 g de hidrogenocarbo- nato de sódio foram peneirados com uma peneira de malha 20, e a seguir 1.300 g da dis- persão sólida preparada de acordo com o Exemplo 9 foram adicionados a ela. A mistura resultante foi misturada em um granulador de alta velocidade por 1 minuto. Uma solução aglutinante foi preparada, dissolvendo-se 20 g de hidroxipropilmetil celulose em 100 mL de solução etanólica a 80% (v/v). Enquanto se agitada a mistura em uma granulador de alta velocidade a uma velocidade de 300 rpm por 3 minutos, a solução aglutinante foi adicionada obtendo-se os grânulos contendo a dispersão sólida.
Exemplo 50: Preparação de Comprimido
200 g da dispersão sólida preparada de acordo com o Exemplo 1, 150 g de celulose microcristalina, 20 g de glicolato amido de sódio, 20 g de crospovidona e 10 g d estearato de magnésio foram misturados sendo a seguir comprimidos usando uma prensa de único com- primido obtendo-se comprimidos (peso por comprimido: 800 mg e Quantidade de revapra- zan pro comprimido: 200 mg).
Exemplo Experimental 1: Teste de Dissolução
A solubilidade de uma dispersão sólida contendo revaprazan foi medida em água purificada. Uma dispersão sólida contendo 1 g de revaprazan foi adicionada a um béquer contendo 50 mL de água purificada, que foi a seguir fortemente agitada, usando um agitador magnético a 25 (□) em um banho de água por 6 horas. Após 1, 2 e 6 horas, cada amostra foi coletada e filtrada usando-se um filtro de 0,45 μΐη. O filtrado foi diluído com metanol com uma quantidade tal que a absorbância do filtrado fique na faixa de 0,2 a 1,0. A seguir, a ab- sorbância do filtrado diluído foi medida a 270nm usando um espectrofotômetro a UV (Agilent 8453, Agilent Technologies USA). A partir do valor da absorbância obtido, as concentrações de revaprazan foram obtidas usando-se uma curva padrão.
Cerca de 20 mg de revaprazan padrão, foram dissolvidos em metanol até que o vo- lume total da solução atingisse 10 mL. 1 mL da solução resultante foi adicionado para um frasco de 100 mL sendo a seguir adicionado água purificada ao frasco, obtendo-se uma so- lução de estoque padrão. A solução estoque padrão foi diluída com água purificada obten- do-se 2 μρ/ηπΙ, 8 μ9/ιηΙ, e 10 μς/ιηί de solução padrão. Foi medida cada absorbância das soluções padrão a um comprimento de onda máximo de absorção de 270 nm obtendo-se uma curva padrão. A curva padrão era moderadamente linear passando através de quase (0,0) coeficiente de correlação r2 > 0,98). Os resultados demonstram-se na Tabela 6.
Solubilidade (ug/mL) Revaprazan em pó 173 Exemplo 2 905 Exemplo 3 505 Exemplo 4 237 Exemplo 6 303 Exemplo 7 240 Exemplo 18 803
Referindo-se à Tabela 6, pode-se ver que, a solubilidade da dispersão sólida modi-
ficada na superfície de acordo com a presente invenção, foi notavelmente melhorada.
Exemplo Experimental 2: Teste de Aderência e Aglutinação
A densidade de massa e densidade extraída de revaprazan em pó e as dispersões sólidas modificada na superfície preparadas de acordo com os Exemplos 3 e 6 foram medi- das e seus índices de Carr obtidos, de modo a medir a capacidade de escoamento das mesmas. Cerca de 3 g de uma dispersão sólida foi cuidadosamente adicionada a um cilindro de medição plástico e mediu-se o volume do mesmo obtendo-se a densidade de massa. E a seguir, esta foi submetida a 3.000 pequenos golpes usando um medidor de densidade extra- ída para medir o volume obtendo-se a densidade de extração. Da densidade de massa e densidade de extração obtidas, calculou-se o índice de Carr de modo a se avaliar a capaci- dade de escoamento. Os resultados encontram-se na Tabela 7.
Tabela 7
índice de Carr Revaprazan em pó 41.2 Exemplo 3 21.9 Exemplo 6 17.6
po: densidade de massa pt: densidade extraída índice de Carr = (po - pt)/ pt X 100
Referindo-se agora à Tabela 7, revaprazan em pó com propriedades de aderência e aglutinação muito elevadas, mostra 40% ou mais do índice de Carr e sua capacidade de escoamento foi bastante baixa. Por outro lado, a dispersão sólida modificada na superfície teve alta capacidade de escoamento e suas propriedades de compressão foram melhoradas.
Exemplo Experimental 3: Observação da Superfície da Partícula usando Microsco- pia Eletrônica de Varredura
A superfície das partículas de uma dispersão sólida contendo revaprazan foi medi- da usando-se um microscópio eletrônico de varredura (SEM). As amostras preparadas de acordo com os Exemplos 6 e 11 foram montadas em um tubo de metal ao qual se prendeu uma fita de dois lados e a seguir revestido com platina usando um dispositivo de borrifação de íons (JFC-1100E, Jeol Co., Japão) em uma atmosfera de gás argônio. Cada uma das amostras revestidas foi introduzida ao SEM (JSM 541OLV1 JEOL Co. Japão). A amplitude foi ajustada a uma voltagem de 15 kV a fim de se observar a superfície das partículas. Como uma referência, o formato das partículas de revaprazan também foi observado usando um microscópio de polarização para se comparar com o das dispersões sólidas modificadas na superfície descritas supra. Revaprazan foi colocado em uma lâmina de vidro e a seguir u- mas poucas gotas de óleo mineral foi gotejado na lâmina para dispersão. A amostra foi co- berta com uma cobertura vítrea e a seguir introduzida em uma placa móvel de um microscó- pio de polarização (Nikon eklipse E600 POL, Nlkon Co., Japão) observando-se o formato dos cristais enquanto se ajustava um ângulo de polarização.
Referindo-se às Figuras 3 e 4, revaprazan não demonstra qualquer imagem cristali- na. Contudo, as dispersões sólidas contendo revaprazan mostram formas cristalinas cober- tas com materiais modificadores de superfície.
Exemplo Experimental 4: Teste de Dissolução Comparativo
Realizou-se o teste de dissolução comparativo a fim de se avaliar o perfil de disso- lução de uma dispersão sólida modificada na superfície de acordo com a presente invenção. Uma cápsula contendo revaprazan foi preparada como uma amostra para comparação. De modo específico, 50 mg de revaprazan em pó foi misturado com 10 % (peso/peso) de glico- Iato amido de sódio como um d es integrante. A mistura foi enchida em uma cápsula de gela- tina dura. A dispersão sólida preparada de acordo com o Exemplo 3 foi misturada com 10% em peso de glicolato amido de sódio e a seguir a mistura resultante foi enchida em uma cápsula de gelatina dura. Realizou-se um teste de dissolução no comprimido preparado de acordo com o Exemplo 36 e as amostras supra em 900 mL de solução de HCI 0,1 N a 37 + 0,5 □ de temperatura , sendo a velocidade de agitação, 50 rpm. 3 mL da amostra foram co- letados a cada 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos e 90 minutos e a mesma quantidade do meio foi imediatamente compensado. Da amostra de dissolução coletada, a velocidade de dissolução foi medida quantificando-se a concentração de revaprazan a 270 nm usando-se espectrômetro de UV. Os resultados demonstram-se na Figura 1.
Referindo-se à Figura 1, a formulação de revaprazan em pó teve 30% ou menos de velocidade de dissolução, porém as formulações de acordo com a presente invenção tive- ram velocidades de dissolução tão altas quanto 95% ou mais em 30 minutos.
Exemplo Experimental 5: Análise Farmacocinética
Cães beagle machos com cerca de 10 kg foram escolhidos, seus pesos medidos, sendo verificados a olho nu se tinham ou não qualquer ferimento. Antes da administração dos materiais de teste, não se proporcionou qualquer alimento aos cães beagle, exceto por administração de água durante 15 horas. A seguir um comprimido de revaprazan (formula- ção comparativa) preparado de uma mistura de revaprazan, lactose, glicolato amido de só- dio, e estearato de magnésio; e o comprimido preparado de acordo com o Exemplo 36 fo- ram administrados oralmente com 20 a 40 mL de água. Após 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 e 8 horas da administração, coletou-se cerca de 1,0 mL de sangue usando um injetor tratado com heparina. O sangue coleado foi centrifugado a uma velocidade de rotação de 3.000 rpm por 5 minutos, e o soro separado foi introduzido em um tubo effendorf, deixando-se assentar a -20 □. A seguir, sangue congelado foi descongelado sendo medida a quantidade de reva- prazan sérico mediante uso de HPLC. A concentração sérica máxima (Cmax) e o tempo necessário para atingir a concen-
tração sérica máxima (Tmax) foram medidos usando valores obtidos da curva concentração- tempo no soro, sendo a área sob a curva concentração-tempo sérico de 0 hora a 8 horas (AUC0-Shr) medida usando um regulamento trapezoidal. AUC0-o=, a área sob a curva concen- tração-tempo sérico de 0 horas a oofoi medido usando-se uma extrapolação do regulamento trapezoidal. A área sob a curva concentração-tempo sérico dos dados finais até o oofoi obti- da dividindo-se a concentração sérica final pela constante de eliminação. A concentração do fármaco no sangue e os parâmetros farmacocinéticos foram representados por valores de média+SEM e uma significância estatística dos resultados do experimento in vivo foi calibra- da usando-se o teste de faixa múltipla de Duncun de acordo com a análise da variância. AUC0-Shr (ng.hr/mL) do comprimido preparado de acordo com o Exemplo 36 foi de
1401+332, cinco vezes maior do que AUC0-Shr (ng.hr/mL) ou seja, 261+52 de um comprimido de revaprazan convencional (p<0,05). Quanto ao Cmax obtido da curva concentração-tempo sangüíneo o Exemplo 36 teve 652 ng/mL e um comprimido de revaprazan convencional teve 165 ng/mL.
Claims (18)
1. Dispersão sólida, CARACTERIZADA pelo fato das partículas de revaprazan se- rem modificada na superfície com um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo ou uma mistura dos citados.
2. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo po- límero hidrossolúvel, ser selecionado dentre o grupo consistindo de polivinilpirrolidona, hi- droxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, polietileno glicol, um copolímero de ácido poliacrílico hidrossolúvel, álcool polivinílico e uma mistura dos citados.
3. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo sa- carídeo hidrossolúvel, ser selecionado do grupo consistindo de lactose, açúcar branco, sa- carose, manitol, sorbitol, xilitol, trehalose, maltitol, dulcitol, inositol, dextrina, ciclodextrina e uma mistura dos citados.
4. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo ten- soativo ser selecionado do grupo consistindo de éster de sorbitan ou éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitan , éster de ácido graxo de sacarose, hidroxiestearato de polietileno glicol 15, polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado, copolímero de polio- xietileno-polioxipropileno, derivado de vitamina E sintética, éster alquílico de polioxietileno, glicerídeo microgol de ácido graxo, éster de ácido poligliceril graxo, ácido da bile, Iauril sulfa- to de soído, lecitina, éster de ácido glicerol graxo, estearato de polioxietileno e uma mistura dos citados.
5. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADA pelas par- tículas de revaprazan serem modificadas na superfície com polivinilpirrolidona, éster de áci- do graxo de sacarose, polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado.
6. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADA pelas par- tículas de revaprazan serem modificadas na superfície com um dentre um polímero hidros- solúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, e uma mistura destes, em uma propor- ção de 5 a 900 partes por peso, com base em 100 partes em peso de revaprazan.
7. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelas partículas de revaprazan serem modificada na superfície com um de um polímero hidrosso- lúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo, e uma mistura destes, em uma proporção de 20 a 200 partes por peso, com base em 100 partes por peso de revaprazan.
8. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelas par- tículas de revaprazan serem modificada na superfície com 5 a 30 partes por peso de polivi- nilpirrolidona, 20 a 100 partes por peso de éster de ácido graxo de sacarose, e 10 a 100 partes por peso de polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado, com base em 100 partes por peso de revaprazan.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender a dispersão só- lida de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pela composição farmacêutica estar na forma de um granulo, um com- primido, uma cápsula, um xarope seco ou um pó.
11. Processo para preparar a dispersão sólida, de acordo com quaisquer reivindica- ções 1 a 8, CARACTERIZADO por compreender fazer a suspensão de revaprazan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolúvel, um tensoativo e uma mistura destes em água, para se obter uma suspensão; e secagem da suspensão.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pela secagem ser realizada por meio de secagem por pulverização.
13. Processo para preparar um granulo, CARACTERIZADO por compreender a suspensão de revaprazan e um dentre um polímero hidrossolúvel, um sacarídeo hidrossolú- vel, um tensoativo e uma mistura destes em água para se obter uma suspensão, e secagem por pulverização da suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Processo para preparar um granulo, CARACTERIZADO por compreender a granulação por adição de uma solução aglutinante a uma mistura da dispersão sólida de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pela solução aglutinante tratar-se de água, álcool C1^ uma mistura de água e álcool Cm, ou uma solução preparada por adição de pelo menos um aglutinante selecionado do grupo consistindo de álcool polivinílico, goma xantana, goma arábica, ácido algínico ou seu sal, polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose, carbômero, hidroxipropil celulose, etil celulose e uma mistura dos citados a água, álcool C1^ ou uma mistura de água e álcool C1-4.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pela solução aglutinante compreender ainda polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado.
17. Processo, para preparar um comprimido, CARACTERIZADO por compreender uma mistura da dispersão sólida de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável, ou ainda comprimir uma mistura de um granulo obtido da dis- persão sólida de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
18. Processo para preparar uma cápsula, CARACTERIZADO por compreender en- cher uma cápsula com uma mistura da dispersão sólida de acordo com quaisquer reivindi- cações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável ou encher uma cápsula com uma mistura de um granulo obtido da dispersão sólida de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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