BRPI1008745A2

BRPI1008745A2 - pró-fármacos de inibidores esteroidais de cyp17/antiandrogênios

Info

Publication number: BRPI1008745A2
Application number: BRPI1008745A
Authority: BR
Inventors: Scott Casebier David
Original assignee: Tokai Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-02-05
Filing date: 2010-02-05
Publication date: 2019-09-17
Also published as: CA2761389A1; WO2010091306A1; US20140371181A1; CN102686600A; JP2016034946A; ES2552087T3; US9359395B2; US20110312916A1; EP2393827A1; AU2010210422A1; JP2012516900A; AU2010210422A8; EP3023433A1; EP2393827B1

Abstract

pró-fármacos de antiandrogênios/inibidores de cyp17 esteroidal pró-fármacos de esteróides c-17-heterocíclicos fornecendo biodisponibilidade oral melhorada e farmacocinética são descri tos. os fármacos são inibidores da enzima humana cyp 17, assim como antagonistas potentes de ambos os receptores do tipo selvagem e mutante de andrógeno (ar) , e são úteis para o tratamento de câncer urogenital e/ ou relacionadas a andrógeno, as doenças e/ ou condições, tais como câncer de próstata humana, câncer de mama, e hiperplasia de próstata. a divulgação descreve métodos de síntese e usando a pró- fármacos na terapia do câncer.

Description

PRÓ-FÁRMACOS DE INIBIDORES ENTEROIDAIS DE

CYP 17 /ANTIANDROGÊNIOE

REFERÊNCIA CRUZADA

Este pedido reivindica o beneficia do Pedido C.S.

Provisório N 61/150.031, depositado em 5 de fevereiro de 2009, e que 0 aqui ina.orpo.rado por referência em sua totalidade

CAMPO DA INVENÇÃO

Flat a invenção fornece novos px-ó-fãrmacos de inibidores 10 esteroidais de CYP17 para o tratamento de cânceres, doenças e/ou condições urogenitaís e/ou relacionados aos androgênios, incluindo câncer de próstata resistente à castração, à sintase dessas novas entidades químicas e aos métodos de utilização das mesmas no tratamento de cânceres, 15 doenças e/ou. condições urogeni.tais e/ou relacionados aos andregênios,

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O câncer de próstata (PCA; é a malignidade e causa relacionada à idade mais comum de morte por câncer em todo 20 o mundo. Com exceção do câncer do pulmão, o PCA. é a forma •de câncer mais comum, nos homens., e a segunda causa principal de marte nos homens dos Estados Unidos. Nos Estados Unidos em 2008, foi estimada que 186,320 novos casos de câncer de próstata, seriam dia.gnosticados e cerca 25 de 28.66 0 .homens morreríam dessa, doença, com homens ar.roamericanos e homens jamaicanos com ascendência africana tendo as maiores taxas de incidência deste no mundo {American Cancer Society* Cancer Facts and Figures' 2008;.

C>s androgênios tcâm um papel importante no desenvolvimento < cresc?lmento e progressão de PCA (McConnell, J.D., Urol, Clin. A-orth Am. , 1991, 18χ 1-W, com os dole androgênios mars importantes nessa questão sendo a testosterona, das quais .90% são sintetizados nos 5 testículos, e o restante (10%) sendo sintetizado pelas glândulas adrenals, e o androgênio mais potente, diidrotestosterona (DHT) ,. no qual a testosterona s convertida pela enzima estareide, So-redutase, que está localizada primarlamente na próstata (Eruchovsky, N, e 10 cols., J. Βίοι. Chem., 1.968, 243. 2,012-2,021}.

Huggins e coda, introduziram a privação de androgênio como uma terapia para o PCA avançado e metastátioc em 1941 (Huggins, C. e cols., Arch. Curq. , 1941, 43, 209-212), e, desde então, foi demonstrado que a terapia de ablação de 15 androgênic produz as respostas mais beneficias em vários quadros em pacientes com PCA (Denmeade, S.R. e cola,, fature Rev, Cancer, 200.2, 2; 339-3 56) . A orquidectomia (cirúrgica ou médica com um agonists de GnRH) permanece ii opção da tratamento-padrão para a maioria dos pacientes com 20 câncer de próstata, reduzindo ou eliminando a produção de androgenic· pelos testículos, mas não afetando a sintase de androgenic nas glândulas adrenals. Vários estudos relataram que uma terapia combinada de orquidectomia com antiandrogênios para inibir a ação de androgênios adrs.ua.is 25 prolonga significativamente a sobrevida de pacientas com rCA (Crawford, E,D. e cola., Nw ã'ng.1 > <7. IfecL, 1989, 321, 4 33-424 ,· Crawford, E.D. e cols, , J. Cro.7.. , 1932, 147; 41.7A;

e Denis, L·,, Próstata, 19.94, 5 (Supl<), 17s-22s).

Em um artigo recente por Mohler e colaboradores 30 (Mohler, J.L, e cols. , Clin. Cancer Res.,- 2004, 10, 44044 8}, foi demonstrado claramente que testosterona e diidrotestosterona ocorrera em tecidos de PC?A recorrente em níveia suficientes para ativar receptores de androgenic. Além disso, ceando definição de perfil baseado em 5 microarranjo de modelos isogânicos de xenoenxerto de PCA, Sawyer e colaboradores (Chen, C.D.. e cds., &^Tat. Med.,. 2004, 10, 33-39) verificaram que ® aumente modesto no mRNA de receptor de androgânio era a única alteração associada consistentemente ac desenvolvimento de resistência à terapia com antiandrogênio. Compos tos potentes e específicos que inibem a síntese de androgênio nos testículos, adrenais e em outros tecidos podem, portanto, ser mais eficazes para o tratamento de PCA. (N;jar, V.C.O, e Brodie, A.M.R., Current Pharm. Design, 1999, 5: 163-180 .

IS Nos testículos e glândulas adrenals, a última etapa na biossíntese de testosterone envolve duas reações cruciais que ocorrem seqüencialmente, ambas as reações sendo catalisadas por uma única enzima, a citocromo P450 monooxigenase 17a-hidroxilase/ry. ₂₀ -liass (CYP17) (Hall, 20 P.F,, J, Steroid Bíochenn Zíolec. BioL, 1991, 40, 527-532).

Cetoconasol, um agente antifúngico que também inibe enzimas

P450, também é urn inibidor de CVP17 modesto, e foi usado clinicamente para o tratamento de PCA (Trachtenberg, J. e cole., <Z. Tirol. 1993, 130, 152-153}. Foi relatado que a 25 posologia cuidadosa do tratamento pode produzir respostas prolongadas am padentes com câncer de próstata de outro modo resistente à castração (Moscato, >3. J. e uds. , Proc.

Am. Assoo. Cancer Pas. ,· 1994, 13: 22 (Resumo)) , Além disso, verificou-se que o cetoconasol retém atividade em pacientes 30 com PCA avançado com progressão, apesar da retirada da flutamida (Small, E.J, s t'ols. , J, rtrol., 1997, 157, 1.204··

1.207}, e embora o fârmacc agora tenha sido retirado do uso por causa de toxicidade hepâtica e de outros efeitos colatera is, os resu.ltados do cetoccnazol sugerem que inibidores de CYP17 mais potentes e seletivos poderíam foxmecer agentes úteis para o tratamento dessa doença, até mesmo em estágios avançados, s em alguns pacientes que podem parecer ser refratârios aos hormônios.

Foram relatados diversos inibidores esteroidais e não esteroldais de CYP17 potentes, alguns dos quais demonstraram ser inibidores potentes da nroduçâo de testostarena am modelos em roedores (Njar e Brodie, op. cít,}. Racentemente, Jarman e colaboradores descreveram o impacto hormonal de seu Inibidos.·' de CYP17 mais potente, abiraterona, em pacientes com câncer de próstata (O'Donnell, A, e cais.. Br. J. Câncer, 2 904, 9ü: 2.3172.325}. Alguns inibidores de CFP17 potentes também demonstraram inibir So-redutase e/ou ser antiandrogênios potentes com atividade antitumoral potente em modelos animais (N'jar a Brodie, op. cit,, e Long, B.J, e

Cancer Res, , 2000, 00,. s.s3Q - §. 640) .

Além da ahir*aterona e das publicações relacionadas de Barrie e Jarman, Njar e ools. revelaram uma séria de inibidores de CYP17/antiandrogêxiics potentes, os 17benzoaaóis, 17-pirimidinoasôis e 17-diatinas, no Pedido de Patente internacional Publicado WO 2006/0$>3$93 (''‘University of Mari land} . Esses compostos são inibidores potentes da snsi.ma. CYPl humana, além de antagonistas potentes de receptores de androgênio (AP.) tanto do tipo selvagem quanto mutante. Inibidores de CYP17 particularmente potentes incluíam 3-β-hidròxi -17 - (IH-benziraidazol -1 -11)andrcsua 5,16-dieno (Composto 5) , 17- (IH-henzimidazol · 1 -11) androsta 4,16 -dleno- 3 -ona (Composto 6) e 3 -β- hidtôxi-17 -(5'pirimidil)andxosta-5,16~diena (Composto 15), com valores de IGj₃ de 300, 915 e 500 rdí, respectivamente.

Composto 5 Composto 0 Composto 15

Os Compostos 5, 6 e 15 foram eficazes na competição com a ligação de H-RlSSl ímetiltrienolona, um androgênio sintético estável) tanto ao LNOaP AR mutante quanto ac AR 15 do tipo selvagem,, com uma eficiência de ligação 2,2 a 5 vazes maior para o ultimo. Os Compostos 5 e 5 também demonstraram ser antagonistas puros de AR potentes, com estudos de crescimento celular demonstrando que os Compostos 5 e 5 inibem o crescimento de células de câncer <í\í de próstaua i.Di,.a(·' e LaLCã estxmuladas por CHT com valores de IC_5:J na faixa micromolar baixa (ou seja, < 10 μΜ) , Suas potências inibidoras eram comparáveis com aquela de casodex, mas acentuadamente superiores à da flutamida.

A farmacocinética dos Compostos 5 e 6 em camundongos 15 ueraonstrou que, após a administração s< c. da 50 mg/kq de Compostos 5 s δ, ocorreram níveis plasmáticos de pico de 16,82 e 5.15 ng/ml_t respectivamente, apôs 30 a 60 minutos, ambos os compostos foram depurados rapidamente do plasma isie.i.as-vidas· terminais de 44,17 e 39,93 minutos.

respectívamentS;, e nenhum era detestável era 8 horas. 0

S / 49

Composto 5 sra rapidamente convertido em um metabolite, temporariamente .identificada cama 17 ~(lH-benzimidazol-1i 1) andras t a ·· 3 - ona .

Quando testado in vivo, o Composto 5 provou ser muito eficaz na inibição do crescimento de xenoenxerto de tumor de próstata humano a.ndrogênia-dependent.s LA.PC4, enquanto o Composto é provou ser ineficaz. A administração do Composto (50 mg/kg, duas vezes a.o dia) resultou em uma redução de $3,8% (P ~ 0,00055} no volume tumoral final médio, comparado com controles, e ele também foi sign!ficativamente mais eficaz do que a castração. Este foi o primeiro exemplo de um agents anti hormonal (um inibidor da síntese de androgênio (inibidor de CYPI7)/antiandrogênio? que ê significativamente mais eficaz do que a castração na supressão de crescimento de tumor de próstata androgênio-dependente. À. Xus dessas propriedades anticâncer impressionantes, o Composto 5 e análogos podem ser usados para o tratamento de câncer de próstata hunvano, bem como de câncer de mama, câncer ovariano e outras câneerss urogenitais ou outras condições ou doenças relacionadas aos androgênios.

Além. da. eficácia de um composto, a biodisponibilidade oral também é frequentemente uma consideração importante para o desenvolvimento de moléculas como agentes 25 terapêuticos. As propriedades físicas calculadas do Composto 5, par exemplo, satisfazem tanto a regra de eina-o de Lipinski (Lipinski, C.A., d. Aharmaool. Toxicol, rtóthads 2000. 44. (1), 235-49) quanto ã regra proposta recentemente por xfeber e cols. (Veber, D.F. s cods., d.

0 Afed. Che.m. 200 2, 45, (12; , 2,615-23) para previsão de uma probabi1idade aumentada de biodisponibilidade oral elevada ou f árwaco- .2i k& para novos candidatos a iárinacos, como apresentado para o Composto 5 na Tabela 1. Esses dados sugerem que o composto deve ser oralmente biodisponivel e, dessa forma, usi forte candidato a fármaco.

Tabela 1; Propriedades moleculares do Composto 5 (VN/124~1 com base aos critérios de Lipinski e de Verber

£.^KKK~^.SS.^SHSS-~._W.SSS_WSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS-.W»W»W.W»V»V»V.W^ .........................................._W---W-^_WW?SNNN^SSSSSSSSSSSSSSV.VrtVrtSS^^.„„,^.....^...........................^.._w

A. Critério de Lipinski i Limita i W/124-1 | Resultados

Doadores	de. ligação de i i L ú s i 1 i Aprovado
hic	teagènio i I j
A C tç ** ti. í Τ'ν? &	de ligação de 1 1 i

| íl 10 i 2 i Aprovado hidrogênio j j.|

χί¥·\<ί

molecular [ < 500 i 385,2515 | Aprovado

CLogP ί <5 | 5,822 I Reprovad<

B, Critério da Verber li

.......................................................................................ί............................................j ......... i......................................

Número de ligações ; ;i l s 10 i 1 i Aprovado grraveis s ,í

Área de superfície I il

I 5 .14.0« A² i 38,05° A² ί Aprovado polar j ij

	doao.o.ir^^ & s j í
aceptares	de ligação de i <12 1 3 j Aprovado

hidrogênio | ||

No entanto, alguns estudos iniciais indicaram que o Composto 5 possui biodisponibilida.de oral baixa {aproximadamente 10%) em ratos. Com base na regra de

Lipinski,	o Composto 5 possui um valor de cLogP maior (ou
se. j a, > 5)	, o que podería ser a principal razão para o
achado de	baixa õiodisponibilidade oral, como é típico de

muitos -esterdides. Como as administrações orais da íãrmacos sâo geralmente preferidas, é importante encontrar formas de aumentar a biodisponihilidade oral de esteróides exemplificados pelo Composto S_f bem cornu de out res compostos apresentados em WO 2006/093992¾.

Adicionalmente, modificações da estrutura de um composto, de tal modo que a meia-vida sêrica seja estendida e C«_x seja retardada, são desejadas, em função dos melhox'es regimes de dosagem e da liberação consistente do fármaco ao alvo em uma única dosagem.

Fundamentes adicionais da invenção estão contidos nas Patentes U.S. 5.604<213 (Barrie e cais.); 5.994,335 (Brodie e cois.H 6.200.5)65 (Brodie e ools.); a 6.444.683 (Brodie e cole,}.

Todas as referências aqui citadas são incorporadas por referência em sua totalidade.

SWÃRIG DA INVENÇÃO

Em algumas modalidades_f a invenção contempla um composto de Fórmula I:

Formula X $s que;

a estrutura do anel .ABC ê opcionalmente substituída independeu temente em cada posição e em que substituirxtes de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes da estrutura do anel ABC são opcionalmante removidos e substituídos por uma ligação-· pi entre os átomos de carbono adjacentes;

Y é S~L-C(~O)Q-; e

X é um heterociclo opcionalmsnte substituído que ê um grupo piridina, pirasína, pirimidiua, piridaeina, bensimídasol,. benzotria^ol, pírimidinoimidazol dl; pirimidinotriazol, em que o grupo benzimidazol, bensotriaso.!, pirimidinoimidaKOl ou pirimidinotriawl está 5 ligado à posição C17 por meio de um átomo de nitrogênio etn um anel de 5 membros do heterociolo, e o grupo piridina, pir&zina, pirimidina ou piridazina está ligado à posição C17 por meio de um átomo de carbono do heterociclo;

L é Cj~Cj2~alquíX, flúor-^q-Q-alcfuil, aril.

arílalquil, alquílaril, alcoxialquil, políalcoxialquil ou heteroaril , qualquer um deles sendo opcíonalmente cíclico, ou, junto oom 3, forma um anel, em que L é opcíonalmente substituído com um ou mais de alquíl, arílalquil, a 1 qu 1 lari I, al.qui 1 hs t eroar 11, halogênio, hidróxi .1, aIcóxi e

IS mere apt ano,· o

2. é um grupo can carga que está carregado sob condições fisiológicas normais, em que o grupo com carga é um ácido sulfõnico; um ácido fosfônico,- um tluoralcanol; ou um grupo hidróxi1 ácido,

OU........... ......

X e um grupo piridina opcíonalmente substituído;

L é Cj. C_i?-alquil, f lúor-C^ ··€$·· alquíl, aril, arílalquil, alquíl aril., alcoxíalquil, polialcoxialqu.il ou heteroaril, qualquer um deles sendo opcíonalmente cíclico, 25 ©u, junto com 2, forma um anel, em que L ê opcional meu te substituído com um ou mais de alquil, arílalquil, al qu 1.1 ar i 1, al qu i 1 he t eroar 11, ha logênio, hi drox 11, a 1 cõx 1, aIquilamino e mercaptano; e

Z e um grupo com carga que está carregado sob íondiçces fisiológicas normais, em que o grupo com carga é

10/49 um grupo do amônio quaternária da formulai (R^N*)', em que cada grupo R é independentemente Ct-CÇ-alquíl ramificada, Cs.-£·,·-alquil de cadeia linear, aril, alquilaríl, aralquil, hetercar.il, au dois ou mais grupes R em conjunto formam, um anel; um ácido sulfônico; um ácido fosf.ôni.uo,- um f luoralcano.1; ou um grupo hidróxi.1 ácido, ou um sal f armaceuti.uamente aceitável das cea .

Em algumas modalidades, a invenção contempla uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção e um ou mais exclpie-ites, agentes de volume, aglutinastes, agentes de fluxo, agentes de liberação, veículos ou díluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, a invenção contempla um método de tratamento de um câncer ou usaa doença urogenital em um indivíduo que o necessita ou deseja, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

Em algumas modalidades, a invenção contempla, um método de tratamento da um câncer ou uma doença urogenital em um indivíduo que o necessita ou deseja, o método compreendendo a administração ao indivíduo d.e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em combinação com uma terapia hormonal, uma. quimioterapia, uma radioterapia, uma imunoterapia ou cirurgia,

DESCRIÇÃO DBTALHADA DA INVENÇÃO

Como aqui usados, os seguintes termos possuem as seguintes definições, a menos que especificado de forma di ferente,

Alquíl é um grupo C=-C\₃-linear, C_X~C_Í2~ ramificado ou

C.s C-_:·· οI c 11 co, ope lona 1 ment e subs t i tuí da independeutemence em cada posição con> um ou mais da hidroxil, raetóxi, etdxi, sulfidrila, sistilmercapto, e ti 1 me rca.pt. o,. flúor, cloro, bromo, í ode., a r ί 1 ê he teroa r 1.1..

Aril é um sistema aromático mono- ou policfclico. Exemplos não limitantes de aril incluem fenil, naftil, indeni 1, fluorenil, fenantrenil e azulenil. Aril ê opcionalmente substituído Índependentemente em cada posição com um ou mais de hidroxil, metóxi, etõxí, sulfidrila, metilmercapto, etilmercapto, flúor, cloro, bromo, iodo, cxo e heteroar.il. Em algumas modalidades, grupos aril contêm de cinca a dez átomos no anel,

Heteroaril é um sistema aromático mano- ou polí cíclica que compreende pelo menos um anel aromático com pelo manos um heteroátcmo no anel, em que o heteraátomo é nitrogênio, oxigênio au enxofre. Heteroar.il ê opcionalmente substituído índependentemente em cada posição com hidrox.il, metóxi, etóxi, sulf idrila, metilmercapto, et lime rear-to. flúor,, cloro, bromo, iodo, oxo e aril. Exemplos não limitantes de grupas heteroaril incluem fura.no, tiafeno, pirrol, pirrazol, imida&ol, oxasal, isoxazol, tiazol, isatiasol, triazol, tiadíazol, oxadiasol, pir.id.ina, pirimidina, pirsuna, pir idazina, tries ina, indol, oarbazol, bensofurano, benzotíofeno, benzotiasol, indasol, quinolina, isoquinoiina, ciuolina e ftalasina. Em algumas modalidades, grupos heteroaril contêm de cinco a dose átomos .no anel.

Alquilaril é um grupo alquil que está distalmsnte anexado por mero oe um grupo aril, por exemplo, tolil.

Ararquil. é um grupo aril que estã distalmente anexado por meio de um grupo alquil, por exemplo, benzil.

Polialcoxil ê poli (propileno glicol) ου poli (etileno glicol) , em que cs monômeros estão repetidos 2-100 vezes, em que esses grupos políalcoxí podem ser definidos pela gema precisa de unidades de repetição (por exemplo,. 35··40) , pelo pico visado de distribuição de envelope nas unidades de repetição (por exemplo, '114 de PEG5000) .. ou por uma seleção cruento ã soluhilídade ou propriedades físicas, e em que esses grupos são opcionalmente cobertos·'·' por um grupo slqui.l (MPEGSOOO para metóxi~PE(350G0) ou um grupo ar.il, por IO exemplo, fenll (polialcoxilar.il) A nuraeraçao do núcleo de esterõide aqui usada ê:

Numeração do núcleo de esterci.de

A presente invenção contempla o uso de pró-fármacos (versões modificadas ou precursores de ura composto parente, projetados para aprimorar as propriedades de liberação e serem convertidos no composto parente no corpo de uma forma consistente, previsível), para aumentar a hiod.ispon.ibil idade oral e f ax'macocinét.i.ca. de agentes terapêuticos eficates. A invenção fornece pró-fármacos de C ··· 17 he t er o c í c 1 os este r o i dai is, e mé t odo s de síntese e utilização dos mesmos para tratar cânceres, doenças e condições urogen.itais e/ou relacionados aos androgenioe,

Em algumas modalidades, um prõ-fármaco da invenção compreende um grupo de pro-fárraaco no carbono 3 na anel A* do composto. Era alqumas modalidades, o cfmoo de oró-fármaco compreende uma ligação éster. Em algumas modal id & de s, o grupo do pró-fármaco está anexado ao anel A pela ligação éster. Em algumas modalidades, o grupe de pró-fármaco compreende um grupo com carga. Um grupo com carga é um.

grupo que esta carregado sob condições fisiológica© normais. Exemplos não limitantes de um grupo com carga incluem grupos de trialquilamónio, grupos da amônio quaternário, ácidos sulfónicos, ácidos fosfônicos, fluoralcanóis; ou grupes hidróxi1 ácidos. Em alguma© 10 modalidades, um grupo hidroxil ácido é tornado ácido pelo efeito de ressonância e/ou indutivo de um grupo· removedor

de elétrons	próximo, En		mod a .1 i da d e s	um grupo
h idroxi1 ac i	do é tornado	ácido pel	o efeito da	res aonância
e / o u i ri d u b i v<	·.> de um grupo	removeder	de elétrons próximo, em

que o grupo hidróxiI ácido é mais ácido do que um grupo hidróxi1 análogo desprovido do grupo removedor de elétrons próximo, ?Em algumas modalidades, o grupo hidróxi 1 ácido é mais ácido d© que água. Em algumas modalidades, o grupo hidróxi1 ácido é fenólico. Em algumas modalidades, o grupo hidróxi1 ácido possui uma carga negativa substancial em água. Em algumas modalidades, o grupo hidrox.il. ácido existe suh.s tanc ialmente como um alcóxíd© em água. Em algumas modalidades,, o grupo hidroxil ácido possui uma carga negativa substancial em fluidos fisiológicos. Em algumas .xdauu no grupo hld-roxxl áumu* possua uma carga negativa substancial sob condições fisiológicas normais. Em algumas modalidades, o grupo hidroxil ácido existe substancialmente como um alcóxido sob condições fisiológicas normais. Em algumas modalidades, condições fisiológicas normais são condições inerentes em um organi s me : vivo_:.

Em algumas modalidades, o grupo com carga. está conectado â ligação éster por um grupo de ligação.

algumas modalidades, o grupo de ligação ê C:.-C_x2-alquil, f lúor-Cl-Cs-alquil., aril,, ari.lalquil, alquilar.il, a1coxiaIqui1, polialcoxialquil cu heteroar.il. Em algumas modal idades, o grupo de ligação é cio lice. Em algumas modalidades, o grupo de ligação, junto com o grupo com carga, forma um anel. Em algumas modalidades, o grupo de 10 ligação é opcionalmente substituído com nm ou ’.meia de alquil, aril, heteroaril , aralquil, alquilaril, ha.logdn.io, hidroxil, alcôxi, alquilamino e mercaptano.

.Em algumas modalidades, o grupo de pro-farmsco é uma espécie de amônio quaternário.. por exemplo, bstaina, 15 carnítina e. oocamídoprapilbetalna (CAPB) . Em algumas modalidades, o grupo de prd·· fârmaao é um ox 1. carbon i .1 alqu 11 f os £ onat o; um ox icarbon 11 alqu 1 Isulfonato _;ou um carboxilato fenõlico, por exemplo, ácido siríngico ou .ácido gá.lico, ou um sal farmaceuticamente aceitável de 20 qualquer composta desse tipo. A invenção também contempla análogos sintéticos desses compostos. Em algumas modalidades, o análogo sintética possuí biodisponibilidade aumentada. Em algumas modalidades, o análogo sintético possui farmacocinética aprimorada. Em algumas modalidades, 25 o grupo de pró~fá.rmaco se fragmenta in vivo para fornecer um f ármaco:.

Em algumas modalidades, um pró-fármaco se fragmenta sob um canjunto de condições fisiológicas. Em algumas modalidades, o conjunto de condições fisiológicas que 30 fragmenta um prô~£ámaco é geral. Em algumas modalidades, o conjunto de condições fisiolôgicas que fragmenta um. prófârmaco ê específico para a identidade do prõ-fármaco. Em algumas modalidades, o conjunto de condições fisiológicas

compreende	pH, Em algumas	moda1i da de s, o	conjunto de
condições f	isiológicas compre	sende temperatura.	Em algumas
moda 1 .idades	, o conjunto	de condições	t ÍS.l 01 Òg LCàS
compreende i	uetabolismo, Em al	gumas modalidades	, o conjunto
de condiçõe.·	» tisaológícas ooms	preende hidrõlise	, Em algumas
moda1 idades	, o conjunto	de condições	f i sio16gi cas

compreende catâlise, Em algumas modalidades, o conjunto de condições fisiológicas compreende atividade ensimática. Em algumas modalidades, o conjunto de condições fisiológicas compreende oxidação ou redução.

Em algumas modalidades, a substituição opcional para a estrutura do a.nel ABC inclui um ou mais de: Ci-Q-alquil; C;-C_s~alquil halogenado, C_}.-C\;-alquenil; CU C^-alqueni?·. halogenado; halogênio; amino; amínoalquíleno; hidróxiimino; e hidróxi.. Em algumas modalidades, um grupo alqueníl está ligado à estrutura, do anel ABC por um carbono sp^::‘ do grupo alqueníl. Em algumas modalidades, um grupo alqueníl está ligado à estrutura do anel ABC por um carbono ap^s do grupo alqueníl. Em algumas modalidades, substituintes de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes da estrutura do anel ABC são removidos e substituídos por uma ligação-pi entre os átomos de carbono adjacentes.

Em. algumas modalidades, as funcionalidades píridina, pírazina, pirimidína, pirldazina > benzimídazol. benzotriazol, pirimídinoímidazol ou. pirimidinotxiazol anexadas ao anel D são opcionalmente substituídas oom um ou mais de halogênio, amino, aminoalquileno, hidróxi,· -SH, -s15/4 9

CL-alquil, C; -0$-alquiI e C;.-C^-alquil halogenado.

Em algumas modal idades., os grupos piridina, pirazina, pirimidina, pirIdas ina, benz inti dazoI, Benzo triazol, pii'imidinoimidasol e pirimidinotriazol são,

Prõ-fãrmauos Pró-fármacos do Composto 5 de abiraterona

A habilidade do Composto 5 a da abiraterona para inibir CYP17 e esterõíde 5o-redutases, a ligação e transativagão de receptores de andxogênio, a os efeitos antiproliferatives contra duas linhagens de cé.lnlas de câncer de próstata humano, LNCai? e LAFC-4, foxam estudados e relatados em WO 2006/093.993 e em Potter e cole?. (Potter, G.A. e col a. , J. Med. Cham,, 1995,. 38,. 2.463--2.47,1}. WO 30 2006/093993 também relatou a avaliaçao da farmacocinêtica dos Compost os 5 e β do Esquema 1 em camundongos e as atividades anti tumorais in vivo contra carcinoma de próstata humano LAPC-4 em camundongos. Essas referências são incorporadas por referência es sua totalidade..

Em uma modalidade, o prô-fármaco desta invenção inclui um grupo de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, c grupo de pró-fármaco está anexado ao fármaco por meio de isaa ou mais ligações que são lábeis sob condições fisiológicas normais.. Em algumas modalidades, o 1.0 grupo de pro-fármaco fornece biodisponibi lidada oral e f amacocinêtica aprimoradas am relação ac- fármaco. Em algumas modalidades, o grupo de pró-fármaco ê incorporado na posição Y de um composto d.s Fórmula I.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é;

em que R^!' ê H, alquil, aIquilar11, mercaptoalquil, hidróxiaIqui1, arilaIqui1, alquilamino, aminoaiqui1, alquiIcarboxí1, carboxialquil, alquilamido, amidoalguíl, ou. outro grupo derivado de aminoácidos naturais ou não naturais; R ê independantemente, em nada ocorrência, Ct-Clalquil, hidroxialquii, fenil, piridil, benzil ou alcoxialquil, em que cada grupo R pode ou não estar imide a outro grupo R para formar um anel; e n ê da 1-SQ, ou um estereoisomero ou sal farmaceuticamente aceitável destes. Em algumas modalidades, um valor para n é selecionado quanta as propriedades farmacocinéticas aprimoradas.

Em algumas modalidades, o composto de fórmula X ΰ;

Em algumas modalidades, a substituição do grupo de pró-fármaco é modificada para ajustar a p.Ka do pró-fârmaco.

Em. algumas modalidades, a substituição do grupo de pró fármaco é modificada para ajustar a pK.a do prô-fármaco de tal forma que o pró-.fármaco exista em um estado carregado no ponto de adscrção, distribuição, metabolismo e/ou excreção desejado.

Sm. algumas modalidades, o composto de Formula I e:

Em algomas snodalidades> a substituição do grupo da pró-fármaco ê modificada para ajustar a pKa do prõ~fármaco. Em algumas modal idades, a. substituição do grupo de pró fármaco é modificada para ajustar a pKa dc- prá-fármacc- de tal forma que o prô-fármaco exista em um estado- carregado no porto da adsorçao, distribuição., metabolismo e/ou excreção dese jado

Em algumas modalidades,, o composto de Fórmula I é:

em que n é de 0 a tO. Em algumas modalidades, um valor de n é escolhido de tal forma que a pKa do fluoralcanol esteja destro da faixa fisiológica.

Em algumas modalidades,, o composto de Form's la X é:

em que n ê de Q a so. Em algumas modalidades, um valor da n ê escolhido de tal. forma que a pKa do fluoralcanol esteja dentro da faixa fisiológica.

.Algumas modalidades contemplam sais farmaceuticamente aceitáveis d.a invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são gerados. por exemplo,· por tratamento dos compostos da invenção com um ácido, um hemiácido ou um sal para gerar' a forma de sal correspondente. Exemplos não limitastes de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cloretos, brometos, i ode tos. f os f st t os, sul fatos .< carbona tos, bi ca rbonatos , formates, acetates, propionates, benzoatos, picolinatos, tumaratos, malsatos, malatos, succinatos, metanossulfonatos, toluenessulfonates, mesicilencssulfonatos, trifluarmetanossulf.ona.tos_; tetrafluorboratos, cetrafenilboratos e hexafluorfosfatos.

Preparação de camposto exemplar

A p.repat“a.ção de IV-benzoasõis e 17-diazinas ê aqui, descrita, com esses métodos sendo aplicáveis, de forma análoga, a outros análogos aqui descritos.

O intermediário crucial na síntese do 17-benzazol, .space tõxi 17 - c 1 oro-16“ form! 1 -androsta - 5, .16 » d 1 ano (2) , foi obtido pelo procedimento da rotina como descrito prevίamente CNjar , V.C.O. e cols. , Hioorq, ATed. Chem,

Lett., 199$, 6, 2.777-2.782, e Nfjar, V.C.O. e cols., J.

Med. Ch&n;. , 1998, 41, 903-.4:12j . O tratamento do Composto 2 com benzimidazol na presença da K^CCh em DMF a aproximadamente 8C°C gerou o sp-acetóxi-17-IH-benzimidazol 5 {3) desejado em rendimento quase quantitativo. O Composto 3 foi gentílmente deformilado oom paládio sobre carvão ativado 10% em N-metilpírzulidinona. para gerar o Composto 4 em 9 3%· de rendimento, do qual a hidrôlise gerou o hidróxi-17 -benzimidazol (.5) necessário:

A oxidaçâc de Cppenauer modificada do Composto 5 gerou o análogo άΜ-οχο correspondente {$) ,

A reação do Composto 2 com benzotriasol na presença de Κ;.;Ο'.Χ em DMF a aproximadamente 8 0*C gerou o 3p-açetóxi-17benzo-líí-1,2,3-triazol (7b) desejada cm excelente, rendimento, junto com a regioisômero 2H«l,2,S-triazol (7a) aproximadamente 1% de rendimento. Essas dois regioisômeros foram facilmente separados por cromatografia

em coluna	instantânea	ΐ <' C;	em silica gel,	e foram
facilmente	ident ifi cados	por set	, i. X. 't Λ-.Α'¹ C, Λ.Ϊ· 4-	jsetros	RÍ4M
de prõt.on.	Destes, os	quatro	prótons aromá tic	OS O.O:	2H··

1,2,3-triazol (7a) simétrico apareceram como dois pazes de dupletos em Õ 7,43, 7,45. 7,88 e 7,90, enquanto os quatro protons aromáticos do 11Γ-1,2, .l-trlazol (7b) assimétrico apareceram como multiple to em δ 7,46 (2H) e duple tos em δ 7,57 (IH) e 8/15 (IH) , respectivamente, .Além disso, o 1.0 próton 16-CHQ no Composto 7a foi eignificativamente mudado doarofield para Ò 10,66 comparado com aquele no Composta 7 b em Ô 9,59. A des form ilação do Composto 7b com geração ,in a X tu de Rh (1,3 - bis (di feni 1 f osf i no} propane) /Cl ’ cata 1 i nadar [Rh(dppp)/ClΊ em xilanos em refluxo gerou o Composto 8_; e 15 a hidróliss do grupo 3p~acetôxi gerou o 3p~hidróxi-17 (benzo- 1H~ 1, 2,3-triazol -l-il) androsta-5,16dieno ·: 9; -alvo em 90% de rendimento.

Ά sintese das 17-diadnas, 17-diarina (14; a 17pxrimidxna {15} ,. começou a partir da dehidroepiandrosterona {Composto 11} facilmente disponível, que foi convertida na

17-hidrazana (12) correspondente per tratamento com hidrato de hidraaina e sulfato de hidraxina, corso descrito previamente per? Potter e cols. (Potter, G.A. a cols.., Org. Prep. Proc. Tor., 1957, 29, 123-1280}. 0 tratamento do

Composts 12 com iodo na presença. de 1,1,.3,3tetrametilguan Idina, gerou o vin.il 17~iodeto (.13) em excelente rendimento. As reações de acoplamento crurado cut.ax2 sadaS’ pox .palauiu (uhosux,. x... e coxs. , u. Orq·.., ú.nem._w , 1995, 60, 5.89.9--5.904) do Composto 13 com (2txibut lies ta.nil) pi ra Kina ou (5-tributiiestanil} pirimidina procederam para gerar 3p-hidróxi- 17 ~ {2~piraK.il) -androsta15 5, lO-dieno (14, 15%} e 3p-hidrôx.i-i7-(5-pirimidil)a.ndrosta-5,16-dieno (15, 10%), respectivamente.

χ$; J.·?.

Ά identidade dos Compostos 14 e 15-alvo fox facilmente confirmada por seus espectros RNM de próton; os três prótons não equivalentes da porção de 17-pxrazina no Composto 14 que? aparecem como três singletos em δ 8,35, 8,4 8 e 8,7ô, enquanto os três prótons da porção de 17 pirimidina no Composto 15 que aparecem como dole singleton em δ 8,73 (2K) e δ 9,ô7 (IK). Além disso, os grupos de 17diasina dos Compostos 14 e 15 exibem diferentes influências sobre as mudanças químicas dos prótons 16 olefínieos correspondentes com relação àqueles do ά*’·· 17 iode to 13 precursor: o 16 ~H no Composto 14 que aparece como um síngleto em δ 6,7?, sendo significatívamente desprotegido, comparado com o 16-14 no Composto 13 (δ 6,14); e o 16-H no Composto 15 que aparece em δ 6,11, similar ao Composto 13. O Composto 15 foi. relatado previamente por Haidar e caís. (Haidar, S. e cols., Ara,*?. Pharm. Medi Chem. . 2001, 3 34, 373-374) e suas atividades biológicas a farmacológicas também furam descritas (Haidar, S. e coisu, J. steroid Bíochem. Molec. BioK, 2003, 84, S5S-562}.

A abiraterona pode ser preparada como descrito na literatura (Fetter, U.A. e cols,, o. Med, £hem. , op. cífc.).

A síntese dos pró-fãrmacos revelados ê aqui ilustrada, com a compreensão de que os exemplos foxuiecidos podem ser aplicados a todos os compostos contemplados pela presente revelação.

A presente invenção também fornece composições farmacêuticas qua compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos compostos aqui revelados, veículos farmaceutioamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipíentes e diluentes,

A presente invenção também fornece métodos de tratamento de câxxceres, doenças e/ou condições urogenitais e/ou relacionados aos androgênios que incluem, sem limitação, câncer de mama, câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma prostãtíco), outros cânoeres urogenitaís, niperpsasxa oa próstata ÍHPH; e/ou outras ooenças e/ou condições relacionadas aos androgênios, por administração a um indivíduo que os necessita ou deseja de uma. quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Q tratamento pode se.r profílático íque se refere a qualquer grau de inibição do surgimento de um distúrbio celular,, incluindo a inibição completa, por exemplo, em um indivíduo que supostamente exibirá um breve o distúrbio celular} ou terapêutico (que se refere a qualquer grau de inibição ou qualquer grau da efeitos .benéficos sobre o distúrbio ou condição no indivíduo, por exemplo, um ser humano) (por exemplo., inibição do crescimento ou metâstase de um tumor ou células tumorais circulantes). A terapia de manutenção, na qual a. supressão continuada de sintomas ou da progressão de doença e obtida por administração continuada dc composto, também e contemplada ροχ- estas invenção. Exemplos de doenças da próstata que podem ser u.ratadas incluem, por exemplo, hiperplasia prostática (BPH) e câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma pros tático) ,.

Exemplos não limitantes de sintomas de câncer incluem; tumores, tosse persistente, saliva sanguinelenta, alterações nos hábitos intestinais, tezes ssngui.nolentas, anemia, caroços, incluindo caroços da mama ou do testículo, secreções corpóreas, alterações nos hábitos urinários, dor ou queimaçao na micção, aumento da próstata, urina sanguinolenta, glândulas edemacíadas, vai rugas , manchas, sangramento genital, ganho ou perda de peso involuntária, ooce.t.ra persistente, descoloração cutânea persistente, úlceras que não cicatrizam, dores de cabeça, dor ou

25/49 desconforto, por exemplo, nas costas ou pelve, cólicas, por exemplo, cólicas abdominais, fraqueza e perda de apetite.

Os métodos de administração de um composto da presente

invenção a	ura indivíduo	, por exemplo, um	mamífero,	por
exemplo, um	rato, coelho,	cão ou ser humano,	sao connect	dos-
na técnica.	Embora mais	de uma via possa s	- e r u u a da ρ	ar a
administrar	uma compos.i	ç ao em part1cuIar,	uma via	em

particular pode fornecer um resultado mais imediato e mais eficaz do que outra via.

Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica e formulada para administração oral, Era algumas modalidades, a composição compreende uma. suspensão de um composto era um veículo adequado. Exemplos não 1iraitantas de veículos para administração oral incluem solução salina tamponada com fosfato (PBS) , dextrose era água (DSW) , carboximet.i.1 celulose 1% (CMC) e ura xarope. Em -algumas modalidades, urna composição é formulada para estabilizar a consistência de uma dose ao longo de um período de armazenamento e administração. Em algumas modalidades, a composição compreende uma solução. Em algumas modalidades, uma solução compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos dissolvida era um diluante. Exemplos não limitantes de diluentes incluem água, solução salina s tampões. Em algumas modalidades, a composição compreende uma forma de dosagem sólida. Era algumas modalidades, a forma de dosagem sólida compreende uma cápsula, uraa drágea, ura losango, um sachê ou um comprimido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uma forma, de dosagem preenchida com um liquida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uraa forma de dosages¹, preenchida com um solido. Era algumas modalidades, a forma de dosagem solida é um comprimido, cápsula ou drâgea preenchida com um solido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem preenchida com um solido é

	uma forma	de dosag»	tm preen<	:’hida com um pó. E	ím algumas
5	mod a 11. da.de s	, a fcjn	ta de d	osagem. sólida oomp	reende um
	composto n	& forma	de part	levies, sólidos ou	grânulos
	mi cronica do	s. jsm	algemas	modalidades, a.	c omposxçao
	compreende	uma emuls	:áo. Sm a	Igumas moda1idades,	a emursao

compreende um. composto da invenção caracterizada par à 0 px'opxaeda-Q.ee censoaLivas.

Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida compreende um ou mais de lactose, sorbitol, maltitol,

	manitol,	amido	de milho,.	amido de	batata, <	cjelulos:
	microeri	stalina,	h idroxiprop	i 1 c e 1 u 1 o s e,	acacia, g<	ilat ina
15	dióxido	de silíc	:ia coloidal	, croscarmel	ose sódioa,	talco

estearato de magnésio, esteãrico ácido, excipientes corantes,· diluent es, agentes de tamponament o, agentes umidif icantes , conservantes, agentes f lavorizantes, veículos e aglntinantes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida compreende um ou mais materiel is gue facilitam a fabricação., processamento ou estabilidade dst forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, um losango compreende um agente flavor leant e. Exemplos não límitantes de excipientes úteis na presente invenção incluem sacaxose, goma acácia, goma tragacanto, uma pastilha, uma base inerte, uma gelatina, glicerina, uma emulsão da sacarose, uma emulsão de acácia e um gel. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem sólida é .revestida. Em algumas modalidades, o revestimento aumenta a absorção do composto no trato gastrintestinal. Exemplos âa/O não límitantas de revestimentos incluem acetato ftaiato de celulose {CAP), acetato ftaiato de polívinil (CVAP). e revestimentos modificados destes.

Em algumas modalidades, a composição é formulada como um aerossol. Em algumas modalidades, o aerossol ê administrado por meio de inalação. Em algumas modalidades., o aerossol compreende um ou mais propelentes.. Exemplos não limitantes de propelentss incluem diclorodifluormetano, hi.drof.luoxcarbo.no (por exemplo, hfc 134a e/ou 22?) e nitrogênio.

Em algumas modalidades, um composto ê administrado por uma via que é oral, parenteral, enteral, intraperitoneal,. topical, transdérmica, oftâIraica, nasal, local, não oral, aerossol, spray, inalação, subcutânea,. intravenosa, intramuscular, hucal, sublingual, ratal, vaginal, intraarterial ou incratecal. Em algumas modalidades, uma dose e administrada por uma via que é oral, parenteral, enteral, intraperitoneal, topical, transdéxniica., oftâlmica, nasal > local, não oral, aerossol, spray, inalação, subcutânea., intravenosa, intramuscular,. bucal, sublingual, ratal, vaginal, intra-arterial ou intratecal, Em algumas modalidades, o composto é administrado como uma suspensão em PBS, D5W ou um xarope ã base de carboidrato.

Em algumas modalidades, a dose ê administrada como uma suspensão em PEE, P5W ou um xarope â base de carboídrato.

Em algumas modalidades,, uma dose administrada a um indivíduo ê uma dose eficaz, Era algumas modalidades, a dose eficaz fornece uma resposta terapêutica no indivíduo dentro de um intervalo de tempo terapeuticamente útil. Era algumas modalidades, a dose e ficas compreende uma quaint idade terapeut icamente of leas de um composta. Etn algumas modal idades, a quantidade terapeuti earner, te eficaz fornece uma resposta terapêutica no indivíduo dentro de um intervalo de tempo terapeuticements útil. O nível de dose e a frequência de dosagem específicos são influenclados por diversos fatores·,. incluindo a atividade, estabilidade metabolica> biodisponib.il idade, taxa de excreção, meia-vida biológica. e modo e tempo d.e administração do composto; a idade, peso corporal, condição de saúde, sexo, dieta e caracteristícas físicas e de saude do xndavíduo; e a gravidade do câncer ou de outra doença ou condição.

Qualquer quantidade eficaz do composto pode ser administrada. Em algumas modalidades, uma dose compreende uma quantidade eficaz de um composto. Em algumas modalidades, uma dose ê administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, uma dose é administrada mais de uma vez ao dia. Em algumas modalidades, uma dose é maior do que cerca de 1 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose é maior do que cerca de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose é maior do que cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose é maior do que cerca de 25 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose é maior do que cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dosa ã maior do que cerca de 100 mg/día. Em algumas modalIdades, uma dose ê menor do que. cerca de 5,000 mg/día. Em algumas modalidades, uma dose é menor do que cerca de 4.000 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose ã menor do que cerca de 3,000 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose é menor do que cerca de 2.500 mg/dia. Em algumas modalidades,, uma dosa ê menor do que cerca de 2.000 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dosa é menor do que cerca de 1.500 mg/dia, Em algumas modalidades, uma dose ã menor do que cerca de 1.000 mg/dia, Em algumas modalidades, uma dose è menor do que cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose ê de cerca de 500 mg a cerca de 1.200 mg por dia. Em algumas modalidades, uma dase é de. cerca de 500 mg a cerca de l.SOO mg par dia. Em algumas modalidades, uma dose e de cerca de 1 mg a cerca de 5.000 mg por dia. Em algumas modal idades, uma dose é de cerca de 5 mg a cerca de 4.000 mg por dia. Em algumas modal idades, uma. dosa s de cerca de 10 mg a cerca de 3,000 mg por dia. Em algumas modalidades< uma dose é de cerca de 25 mg a cerca de 2,000 mg por dia. Em algumas modalidades, uma dose é de cerca da 50 mg a cerca da 2.500 mg per dia. Em algumas modalidades, uma dose s da cerca, de 10G mg a cerca de 2,000 mg por dia. Em algumas modalidades, uma dose é de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg por dia. Em. algumas modalidades, uma dose ê de cerca, de 100 mg a cerca de 555 mg .por dia,.

Em uma modalidade, uma dose é de cerca de 0,01 a cerca da 100 mg/kg da massa corporal do indivíduo per dia. Em algumas medalidades, uma dose é de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia. Em algumas modalidades, uma dose ê de cerca de 0,1 a cerca de 40 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia. Em algumas modalidades, uma dosa é de cerca de 0,25 a cerca de 30 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia. Em algumas modalidades, uma dose ê de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg de massa corporal da indivíduo por dia. Em algumas modalidades, uma dose é de cerca de 0,75 a cerca de 15 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia. Em algumas modalidades, wa dose ê de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg de massas corporal do indivíduo por dia. Em algumas modalidades, uma dose é de cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg de massa corporal dc indivíduo por dia..

Em algumas modalidades. uma composição possuí uma concentração de mais do que cerca de 0,01% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração de mais do que cerca de 0,025% do composto por massa.. Em algumas modalidades, uma composição possui uma 10 concentração de mais do que cerca de 0,05% do composto post massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração de mais do que cerca de 0,075% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração de mais do que cerca de 0,1¾ do composto por 15 massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração menor do que cerca de 25% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração menor do que cerca de 20% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma 20 concentração menor do que cerca de 15% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui, uma concentração menor do que cerca de 10% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possuí, uma concentração menor do que cerca, de 7,5% do composto per 25 massa. Em algumas modalidades, uma composição possuí, uma concentração menor do que cerca de S% do composto per massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma concentração menor do que cerca de 3% do composto por massa. Em algumas modalidades, uma composição possui uma 3G concentração de cerca de 0,01% a cerca de 25% dc- composto por massa, Em algumas modalidades< uma composição possui uma concentração de cerca de 0,025% a cerca de 20% do composto por massa. Era algumas modalidades, uma composição possui uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 15% do

compos	to	por massa. Em	algumas moda1idades,	uma	composição
possui.	rm	ia coneent.rsçao	de cerca de 0,03% a	cerc	:a da 5% do
compos	to	por massa. Em	a 1 gumas moda 1 ida.de s,	uma	campos1ção
possui	uu	'>& C OI) C £1 l X'& ç <á.o	da cerca de ü, w a	cerc	a de 3% do
campos	to	pOX'· 2»·ςΙ <. ·&£))	arguraas mooali.danes,	uma	composição

possui uma concentração de cerca, de 10% a cerca de 80% do composta per massa.

Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado isoladamente. Em algumas modalidades, um compostu é administrado com um ou mais outros ingredientes, por exemplo,. ura excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Era. algumas modalidades, um composto é usado em combinação com outros tratamentos contra o câncer. Em algumas modalidades, os compostas desta invenção são usados como urna parta -da ou era combinação com tratamentos contra u câncer conhecidos, per exemplo, terapia hormonal, quimioterapia_t radioterapia, imunoterapia e/ou cirurgia. Em uma modalidade, um ou mala compostos são usados em combinação com um ou mais agentes adicionais. Em algumas modalidades, o agente adicional é um tãrmaca. Em algumas modalidades, o agente adicional ã um hormônio. Exemplos não limitantes de fãrmaccs e/ou hormônios para uso em combinação com os prô-fãrmacos desta invenção incluem antiandrogênios como, por exemplo, flutamida e nilutamida; outro inibidor de CYP17, por exemplo, abiraterona; agouistas do hormônio de liberação de hormônio lutein!zante, pur exemplo, leuprolida, goserelina e buserelina; e fãrmaoos que evitam que as glândulas adrenals produzam androgânios, por exemplo, cetocouasol e aminoglutetimida; e estrogênios. Exemplos não limitantes de fãrmacos contra o câncer incluem ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoruracil (5-FU) , dox.orrubioina, carboplatina, carmustína, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbasína, ifosfamida, mecloretamina, me 1 fa lan, procarba zi na, bleomic ina, doxor rubi e ina, Idarruni c 1 na mi toxa n t rona , c 1 crude sox iadenos Ina., oitarabina, fludarahina, 6-marcaptopuxina, metotrexato, 6-ticguanina, psutostatina, etoposide, gemcitabina, cremes de esteróides, corticosteróides, prednisona e dexametasona.

Os compostos desta invenção podem ser administrados a um indivíduo em qualquer momento, como determinado pelo médico responsável pelo tratamento. Em algumas moda1idades, c composto ê administrado durante um ou mais de Estagio II, Estágio III e Estágio IV do câncer. Em algumas modalidades, c composto ê administrado durante um estágio avançado de uma doença ou condição urogenital e/ou relacionada aos androgênius.

As modalidades da revelação são fornecidas com o objetivo áe ilustração, e não de limitação.

Em algumas modalidades, a invenção fornece composto de Fórmula: I::

Formula, em qua:

a estretura do anel ABC é opcionaimente substituída independentsmsnte era cada posição e era que substituintes de 5 hidrogênio era átomos da carbono adjacentes da estrutura do anel ABC são opcionaimente removidos e substituídos por uma Ügação-pi entre os átomos de carbono adjacentes;

í* & '·£ ** C- à ^::i0) O··*· j <5

X é um heterociclo opcionaimente substituído que ê ura grupo pxridina, pirasína, pirimidina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, pirimidínoimidazol ou pirimidinotriazo.1., era que o grupo beuzimidazol, benzotriazol , pirimídinoimidasol ou pirimidinotriazol está ligado ã posição Cl7 por meio de um átomo de nitrogênio em 15 um anel de 5 membros do heterociclo, e o grupo piridina, pirazina, pirimidina ou piridazina está ligado ã posição Cl7 por meio de um átomo da carbono do hetercciclo;

L é Q-alqu.il > flúor-C?-Cg-alquil, aril., arilalquil, alquilaril, alcoxialqui1, pdiaIcoxialquil ou 20 heteroaril, qualquer ura deles sendo opcionaimente cíclico, ou, junto com 2, forma um anal., em que L é opcionaimente substituído com um ou mais de alquil, arílalqull, alquí la.ril, alquilhetercaril, halogênio,. hidroxil, alcõxi e meroapta.no; e

0 1 e um grupo com carga que está, car .regado sob condições fisiológicas normais, em que o grupo com carga é um grupo de amônio quaternário da fórmula (R.Wj, em que cada grupo R é independentemente Cj·· C?~alquil ramificado, C.-C-;-alquil de cadeia linear,, aril, alquilaril, aralquil, hôteroanl, gu dois ou. mais gruoos R era conjunto formam um anel; um ácido sulfônico; uui ácido tos fônico; ® fluoralcanol; ou um grupo hidróxi1 ácido, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

: £>/ À-í.

X é um grupo piridina opcionalmente substituído;

L é Ci«Cs3»alquil, fllôor^Ca-Cç-alquil, aril, a ri lal qu 11, al gu i lar i 1, al coxia Iqui 1, po 1 ia looxi a Iqui 1 ou heteroaríl, qualquer um deles sendo opcionalmente cíclico, ou, junto com 1, forma um anel, nm que L é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, arilalquil, aIquilari1, alquilhe teroar i1, halogênio, hidr oxi 1, a1côxi, alquilamíno s mercaptano; e.

z é um grupo com carga que está carregado sob condições fisiológicas normais, em que o grupo com carga é um grupo de amônia quaternário da fórmula , em que cada grupo R é independentemente. Ci~C?-alquil ramificado, C; Cvalquil de cadeia linear, aril, alquilar11, aralqu.il, heteroaril, ou dois ou mais grupos R em conjunto formam um anel; um ácido sulfônico; nm ácido fosfônico; um fluoralcanol; ou um grupo hidróxi1 ácido, ou um sal farmaceuticamente aceitável dastes.

Hm algumas modalidades, X é opcionalmente substituída cam um ou mais de halogênio, amina, aminoalquileno, hidróxi, -SH, ~S-Cj.-C_s~alquil, C-.-Cç-alquil e Ct-Q -alquil halogenaòc

Em algumas modalidades, os grupos piridina, pirarina, pirimidina, piridazina, bensimidazol, benzotriazol, pir imidinoimidazol. e pirimidinotriazol são, resoe cti vamente;

metilpiperidínio, N-etilpiperidínio ou tribensil amônio.

Em algumas modalidades, E é um ácido sulfônico, e L é Cί · S_í; -alquil...

Em algumas modalidades, E é um ácido fosfônico, e L é C_;.--0,:--alquil *

Em algumas modalidades, o compos to é ·;

Επ'_: algumas modalidades, o composto é:

em que R õ Q-C^-alquíl, aril, heteroaril, arilalquil u alquilaril; R? é C₅-C^-alquil, aril, aralquil, alquilaril u alquilheteroari1; e n ê de 1 a 4$.

Em algumas modalidades, a invenção fornece uma omposição farmacêutica que compreende uma quantidade erapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção um ou mais excipientes, agentes de volume, aglutina.nt.es, gentes de fluxo, agentes de liberação, veicules ou di1uentes farnceuticamente aceítáveis.

Em algumas modalidades, a composição é uma forma de dosagem oral.

Em algumas modalidades, a. forma de dosagem oral é um comprimido,. uma drágea, uma cápsula au uma suspensão líquida.

Em algumas; modalidades, a quantidade do composto é menor do que cerca de ι.ΰΰΟ mg, Em algumas modalidades, a quantidade do composto ê menor do que cerca de 2.000 mg.

Em algumas modalidades, a quantidade do composto é de cerca de 100 mg a cerca de SOO mg. Em algumas modalidades, a quant idade do composto é de cerca de 500 mg a. cerca de 1.600 mg.

Em algumas modalidades, o composto é:

em que R ê -Q-aIquil, aril, heteroari 1, arílalquil ou alquilaril; e R?' é CR -Cl -alquíl, ar.il, aralquil, alquilaril ou alquilheteroaril; n n é de I. a 45.

Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um câncer ou uma doença urogenital em um indivíduo que o necessita ou deseja, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

Em algumas modalidades, o câncer ê um câncer urogenital e/ou relacionado aos androgénios.

Em algumas modalidades, o câncer ou doença urogenital 0 câncer da próstata., câncer^- de mama., câncer ovariano, outro câncer urogenital ou hiperplasía da próstata.

Em algumas modal idades., o método ainda compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da um ou mais de um antiandrogênio, um inibidor de CY?17, um agonista de hormônio de liberação de hormônio luteinizante, um. fármaco para prevenção da produção de androgen xo., um estrogânio e um fármaco qu imlote r ãpíco,

Em algumas modalidades, a quantidade e menor do que cerca de 1,000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade é menor do que cerca de 1.000 mg.

Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 100 a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca, de 500 a cerca, de 1.500 mg.

Em algumas modalidades, o composto é-.

em que R á C\-C«~alquil, aril, heteroaril, arilalqu.il ou alquilar.il; e R^: é d-CValqull, aril, ara Iqui 1, aIquilaril ou alquilheteroaril; e n ê de 1 a 49,

Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um câncer ou uma doença urogenital em um indivíduo que o necessita ou deseja, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamante eficaz de um composto da invenção, em combinação com uma terapia hormonal, uma quimioterapia, uma radioterapia, uma imunoterapis. ou cirurgia.

Em algumas modalidades, o câncer compreende um câncer urogenital e/ou relacionado aos androgênios.

Em algumas modalidades, o câ.ncer ou doença urogenital é câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, outro câncer urogenital ou hiperplasia da próstata.

Em algumas modalidades, a quantidade é menor do que cerca de 1,003 mg. Em algumas modalidades, a quantidade ê menor do que cerca de 2,000 mg.

41/4 9

Em algumas moda1idades, a quantidade é de cerca de 1 a cex'ca de 500 mg. Em algumas modali a quantidade de cerca de 500 a cerca de 1.500 mg.

Em algumas modalidades, c composto é;

ou alquilaril; e R' é C<~C_s~alquil., aril. aralqui alquilaril ou alquiihetercaril; e n é de 1 a 4 9..

EXEMRLOE

Exempla 1

Ester de betaina de ahirat arena

Uma solução de ácido bromoacética (3,0 mmol, 417 mg) em diclorametanc (10 ml 5 é agitada enquanto diciclohexilcarbadiimida (3,0 mmol, 519 mg), dimetilaminopiridina (0,5 mmol, 51 mg), seguidos por uma solução da ahiraterona (2,9 mmol, 1,08 g) em diclorometano (3 ml), são adicionados. A mistura resultante é agitada em temperatura ambienta por quatro horas.. A mistura é filtrada para remover dic.iclohax.il uréia precipitada, e derramada em acetato de etila. As camadas orgânicas são lavadas (HC1 .1

NaHCCu saturado 3%)_f secas (salmoura, MgSCg) e concentradas, com purificação por aromatografia em coluna gerando o alfa-halo éster puro.

O bromoéster preparado acima (1,5 mmol, 743 mg) é dissolvido em acetona (10 ml), a trie ti lamina (2,5 mmol, 153 mg, 350 p.l) é adicionada. A mistura é agitada ate que seja demonstrado que o material, esterôide de partida foi exaurido por TLC. A mistura de reação é concentrada in vacuo,, e o resíduo é purificada par HPLC de fase reversa para gerar trietilamõnio acetato de abiraterana ouro.

3 /4 9

Altemativamente, o bromoéster preparado acima (1,8

mmol,	'-’43 mg) é dissolvido em acetona (10 ml) , a
trimeti'	Lamina {2,5 mmol, 14 8 mg, 232 ui) ê adicionada. A
mistura	é agitada até que seja demonstrado que o material.
de esta	rói de de partida foi exaurido por TLC, e depois
concent?	rado in vacuo, e o resíduo é purificado por HPLC de

fase reversa para gerar trimstilamonio acetato ab i raterena pure.

Exemplo 2

	Ester de caxnifciua de ahlrafcs.rona ô <»< o &w ,A_{X x}z.q W* 1; \| » ''^5?si g i \| X^ X^ X^ ^z^x^x^
	s solução de R~dimetiImalato (10 mmol, 1,62 g) em
THF (40	ml) ã resfriada a ~7S°C e agitada enquanto complexo
	no-dimetilsulfeto (9,5 mmol, 4,75 m.l de uma solução
de 2,0	ã) em TWF é adicionado. Permite-se que a mistura se
aqueça	até a temperatura ambiente e ela ê agitada durante

aquecimento no refluxo ate que a exaustão do diester de

par ti da	seja indicada por TbC. A misturai de reação é
extinta	por adição lenta de THF-ãgua (itl, 10 ml), e a.
mistura	resultante é cuidadosamente derramada em uma.
solução	de hidróxido de sódio (5 M, 10 ml), e agitada, de um
dia par	a o outro. A mistura de reação é concentrada in
vácuo, í	s o resíduo ê recolhido em acetato de atila (50 ml).

A camada orgânica é lavada (1 N, KC1, NaHCO. aquoso saturado 5%) , seca (salmoura, MgSOU e concentrada .in

vaouo,

com c· resíduo sendo destilado in vacuo para gerar

netil R-3 , 4-diidroxibntirato purificado, c-u o resíduo pode tr usado díratamente na etapa seguinte.

Uma solução de metil R-3,4~diídroxibutiraco (6 mmol, 804 mg) em DMF seca. (12 ml) s agitada sc temperatura ambiente enquanto terc-foutildimetilsilil cloreto (13,2 mmol, 996 mg) e imidazol (16 mmol, 545 mg) são adicionados alternativamente em porções. A. mistura resultante ê agitada em temperatura ambiente por três horas, e ê derramada em uma mistura de acetato de etila <100 ml) e água. A fase aguosa é separada e extraída com acetato de etila (50 ml), e os orgânicos combinados são secos (salmoura, MgSCa) .· filtrados e concentrados in vacuo para gerar o bis-sililoxi éster bruto. A. destilação in vacuo iscando um forno de

Kugelrohr gera metil

R3,4cis(terebut iIdimet11s i1iox1) but irato puro.

Q és ter protegido preparado acima (5 mmol..

1,81 g) n iissolvido em THF;água (4·. 1, 20 ml).

hidróxido de lí tio (3.0 mmol, 239 mg) e uma solução de em água í.4 mr.; 1 adicionada. A mistura de reação é. agitada até que o estar esteja exaurido, como indicado por TLC, e derramada em água, antes de o pH ser ajustado até <5 com HC1. A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os orgânicos combinadas são secos (salmoura, MgSCb) e concentrados in vacuo para gerar o ácido bruto, que é purificado por HPLC de fase reversa ou eromatografia em coluna para gerar o ácido R -.3,4 -bis (terc-butíIdimetiisililoxi} butirico ca se j.au,o,.

O ácido protegido é usado na preparação de um pró fãrmaco de abiraterona.

GTs &a solução de ácido R-3,4-bis (terobutildimetiisililoxi)butirico (1,0 mmol, 340 mmol) .. abiraterona. {1..0 mmol, 374 mg; em diclorometano (10 ml} é tratada com EDC-HC.I {1,0 mmol, 192 mg) a I3MAP (0,1 mmol, 12 mg). A mistura resultante e agitada em temperatura ambiente por três horas, e depois derramada em HC1 1. K. A fase aquosa ê separada, lavada com diclorometano (3 x 20 ml), e cs orgânicos combinados são lavados (3 x SO ml de HCI 1 N,

1 x 50 ml de NaHCO;, 5% aquoso) , secos {salmoura, EgSO^S e concentrados, com o resíduo sendo purificado por

crema	tografia	em coluna ir	istantânea (s	, 111ca, e1u1ção	xlA^5,
EtÜAc	/hexanos)	para gerar o	bis-dst ar prt	;tegido dosej ado.
	2 .bis-si	ill éster pr<	o usqxd.o t u, 5	mmol, 3 58 mgj	é
25 disso	Lvido em	THE (5 ml) e		de TEAR (1,Q M	em
	1,1 ml)	é adicionada.	A solução	á agitada por 2
horas	e é d.	erramada em ã	.gua (10 ml) .	A fase aguosa

extraída cosí EtOAc (3 x 20 ml) e os orgânicos combinados são secos {salmoura, MgSO<.) e concentrados in vacuo, com ο resíduo sendo purificado por cromatografia em coluna

5 / 4 9 instantânea (silica, eluição de EtOAc/hexanes) para gerar o diidrôxi éster desejada,

Uma solução do R-3, á-diídroxibutiril éster de abiratnrcna (0,5 mmol, 238 mg) em píridina ê tratada com 5 toltienossulfonzl cloreto (0,5 mmol, '22 mg,! e agitada por 24 horas a. 4*0, A mistura é derramada em água gelada (20 ml) e extraída cot diclorometano (3 x 50 ml). Os orgânicos combinados são lavados (3 x KC1. 1 N, 1 x NaHCCt 5%) , secos (salmoura,. MgSO^) e concentrados .in vácuo (<20*O, com o 10 resídua saudo usado dlretamente na etapa seguinte,

O éster de toluenossulfonato bruto da etapa precedente é dissolvido em toluene (50 mlj e agitado, enquanto trimetilamina (0,8 ramal, 4 7 mg, 74 pl) e adicionada, A mistura resultante, é aquecida por três horas, ou até que a 15 exaustão do éster de tol.ue.n,ossulf onato seja indicada par análise por HPLC ou TLC. .5 mistura resultante, ê filtrada e os sólidos lavados cora tolseno, O A--3hid.r6xi4·' trimetilamô.nicbutirato éster de abi rater ona e purificado por maio de HPLC de fase reversa,

2:0. Exemplo 3

Éster d® ácido gálico de sbiraterona.

Uma solução de abíraterona (2 mraal, 747 mg) , ácido

3,4,5- tris [ (terc-butil-dimetilsilil) oxij hensõico (2 mmol,

1,026’ g) e 4-dimetilarainopiridina (1,0 mmol, 122 mg) era diclorometano (10 ml'> é. acitada encuanto dicialemexilcuarbcxiiimida. (2..0 mmol, 412 mg) ê. adicionada. A suspensão resultante é agitada por três horas., o depois filtrada para remover diciclohexiluréia precipitada. O filtrado ê lavado com KC1 1 K (2 x 50 ml) , e as camadas de 5 ácido são extraídas com diclorometano (1 x 100 ml? . Os orgânicos combinados são secos (salmoura, I4g$O.j e concentrados in vacuo para geras um sólido. O sólido é purificado per cromatografia em coluna instantânea (silica gel , CHCl₃~MeOK) para gerar o tris-silil és ter protegido lü puro.

O éster preparado acima é dissolvido em THF (8 ml) e TB.eP é adicionado como uma solução em THE (1 M, 8 ml, 6 mmol) .. e a solução resultante é agitada por duas horas em temperatura ambiente. A mistura e derramada ao cloreto de 15 ?sódio aquoso saturado pala. metade e extraída com diclorometano (2 x 100 ml; . Os orgânicos combinados são lavados (1 x HC1 1 Η, 1 x água) , secos (salmoura, MgSO.;} e concentrados in vacuo para, gerar o éster gãlico bruto,, que é purificado por cromatografia em coluna instantânea 20 (silica gel, CHCl^MeOH) para gerar o material puro desejado.

Exemplo 4 tster de ácido fosfonoacético de abiraterona.

Uma mistura de ácido fosfonoacético (2 mmol, 200 mg}.

abiraterona (^46 mg, 2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (2,5 eq, 305 mg} em diclorometano (15 ml’} ê agitada enquanto EDC-HC1 (384 mg, 2,0 mmol) e adicionado. A mistura resultante ê agitada por oito horas em temperatura ambiente. A mistura é derramada em HC1 1 N (100 ml) e e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). As camadas orgânicas são combinadas, secas (salmoura, ?4gSCq) e concentradas. Q residua é purificado por HPLC de fase reversa para gerar o. éster de ácido fosfonoacético de abiraterona desejado.

Exemplo 5

Ester de ácido gálioo do Composto 5

Uma solução do Composto 5 (2 mmol, 77'? mo) ,	ácido
3,4,5-tris((terc-butil-dimet ilsilí1}oxi]benzóico (2	mmol,

1,025 g) . 4 dime t i 1 aminopir ídina (1,0 mmol, 122 mg ) em diclorometano (10 ml) ê agitada enquanto diciclahexilcarbodiimida (2,0 mmol, 412 mg) é adicionada> A suspensão resultante é agitada por três .horas, e depois filtrada, para remover diciclohexiluréia precipitada. O filtrado é lavado oom HC1 1 N (2 x SO ml) , e as camadas de ácido são extraídas com diclorometano (1 x 100 ml) . Os orgânicos combinados são secos (salmoura, MgSOJ e concentrados in vacuo para gerar um sólido. 0 sólido é purificado por crornatografia em coluna instantânea (silica gel, CHC1_S-MeOM) para gerar o tris-silil êster protegido puro, o éster preparado acima e dissolvido em ΤΗΈ* (8 ml} e TBAF é adicionado como uma solução em THE ί 1 M, 6 ml, 6 mmol), e a solução resultante ê agitada por duas horas em temperatura ambiexxte. A mistura é derramada em cloreto de sódio aquosa saturado pela metade e extraída com d.iclorcmetano (2 x 100 ml) . Os orgânicos combinados são lavados (1 x. HC1 1 N, 1 x ãgua) , secos (salmoura, MgSO*) e concentradas in vacuo para obter o éster gâlico bruto, que s purificado por cromatografia em coluna instantânea {silica gel, CHdj-MeOH) para gerar o material pu.ro üesej ado.

Exemplo 6

Ester de ácido fosfonoacético do Composto 5

Uma mistura de ácida fosfonaacético (2 mmol, 2 80 mg) , Composto 5 {76 mg,. 2 mmol) e 4-dimatilamínupirídi.na (2,S eq, 305 mg) e.m d.iclorametana (15 ml} é agitada enquanto EDC-HCl {384 mg_, .2,0 mmol) é adicionado, A mistura resultante é agitada por oito horas e® temperatura ambiente. A mistura e derramada em HC1 I N (100 ml) e é extraída cam diclorometana (2 x 100 ml), As camadas orgânicas são combinadas, secas (salmoura, MgSOJ e concentradas. O resíduo â purificado por HPLC de fase reversa, para gerar o éster de ácida fosfanoacética do

Composto 5 deseiado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.500 mg.

15 . Composi ção farmacêutica.

acordo com reivindicação 10, caracterisada pelo fato de que o composto e: ...................

ou alquílaril; e R* é h, C₅.-Cs alquil, aril, aralquil, aigu3.axi 1 ou aiquxliietexoarxi; e n e de 1 a 49.

16 < Método de tratamento de um câncex ou uma doença urogenital em usi indivíduo que o necessita ou deseja, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto, da reivindicação 1.

17, Método, de acordo com a xe.lv indicação 1.6, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer urogenital e/ou x'elacionado aos androgênios >

18, Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer ou doença

urogenital é cânc er de próstata, câncer de mama, câncer ovar iano, out ro câncer urogenital ou hiperplasia da próstata. 19 . Método, de acordo com a rs i iv indic ação 16,

caracterizado ainda por compreender a administração ao indivíduo de. uma quantidade, terapeuticamente eficaz de um ou mais de um antiandrogênio, um inibidor de CYP17, um r

agonists do hormônio de liberação de hormônio luteinisante, um filrmauo para prevenção da produção de androgenic, um estrogênío e um fármaco quimioterâpico,

20. Método, acordo com a reivindicação

16, fate de que a quantidade e manor do qua cerca de 2.000 mg.

Fé todo, da acordo com a reivindicação

16, oaracterizadc pelo fa to de que a quantidade é de cerca da

EGO a eerca da 1,500 me;.

12. Fãtodo, de acordo com reivindicação 16, caracterizadc pelo fa to de que o composto e:

em que R é C_?.-C^-alquil, aril , heteroaril, ou alquílaril; e M é H₍ Cj-Cs-alquil, aril, era iquil.

alquil.aril ou alquilheteroaril; e n é de 1 a 49.

20. Método da tratamento de um câncer ou uma doença.

urogenital em um indivíduo que o necessita era deseja, método caracterizado por compreender a administração so indivíduo de uma quantidade terapeuticamente of loas de uni r

Composto, da reivindicação 1, em combinação com uma terapia hormonal, uma quimioterapia, uma radioterapia, uma imunaterapia ou cirurgia.

24. Método, de acordo oom a reivindicação 23,

5 caracterizado pelo fato de que o câncer compreende um câncer urogenital e/ou relacionado aos androgénios.

25. Método, de acorda com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o câncer au doença, urogenital ê câncer de próstata, câncer de mama, câncer

10 ovariano, outra câncer urogenital, ou hiperplasia da próstata..

26. Método, de acorda com a reivindicação 23, c ara o t e r i z ado pelo fato de que a quantidade é menor do que cerca de 2.000 mg.

15 27. Método, de acordo com. a reivindicação 23, paio fato de que a quant idade é de cerca de 300 a osrca de I..500 mg.

1 é um grupo com carga que está carregado sob condições fisiológicas normais, em que o grupo com carga a um grupo de amônio quaternário da fórmula {R^;N^:5'₍ em que ô cada grupo R é independentemente Ci-Ο?-alquil ramificado, Ci~C>-alqull de cadela linear, aril, alquilaril, aralquíl, heteroaríl, ou dois ou mais grupos R em conjunto formam um anel; um ácido sulfônico; um ácido fosfônico; um flucraicanal; ou um grupa hidrcxil ácido, < ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

2. Composta, de acordo oom a reivindicação 1, caractari zado pelo fato de que X ê opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, amino, ami noa Iqui 1 ano, h idrôxi, EK, S - C_; ·· Ce - al qu i 1, C_;i - C,_; - alqui 1 0 e C_:i Ce-alquil ha lege nado.

3 fã

3. Composto, de acordo coo a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os grupos pis'idi na, pirazína, pirimidina. piridazína, benzimidazol, benzotriazol, pirimidinoímidazol e pirimidínotriazol são., respectivamente:

em que cada * indica ura ponto de adesão à posição C17,

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a estrutura do anel ABC e opcionalmente substituída cora ura ou mais de Cj-Cg-alquil, Ct - Ug ~ axgnxl harog enado, cc C§ ··· alquem.1, Cx ·· Cg a Áqueta r ha logenado, ha 1 ogãnio. arai no, arainoal qui leno, h idrox i irai no e hidrox.il.

5. Composto., de acordo com a reivindicação 4. cara c te rí z ado pelo fato de que 2 ê um grupo de amônio quaternário,- em que o grupo de amônío quaternário ê tríraeti.l amdnio, tríetil araônio, trifeníl amônio, benziidimetil araônio, benzildietil amônio, smetilpiperidínio, ?í~etilpiperidí.nio ou tribenzil amônío>

6, Composto, de acordo cora a reivindicação4, caracterizado pelo fato de que 2 é utn ácido sul fônico eI, é

Ci-Q-alquil,

7, Composto, de acordo com a. reivindicaçãoí,

ou

R^:· é H, Cj.-C_s -alquil, aril, aralquil, alquilaxil au alquilheteroaril; e n é de I a 4Sb

10, Composição farmacêutica ££baoterirada compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostas da reivindicação 1 e um on raai s axe ip .1 a n t e s , agentes de volume, aglutinant.es, agentes de liberação. veiculas ou diluent.es aceitáveis.

11. Composição farmacêutica, de reivindicação 10, caracterizada de fluxo, agentes

f. a rma c e u t i c a m s n t e a eordo fato de qua composição ê uma forma de dosagem oral.

12. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 11 caracterizada pelo fato de que a .forma de dosagem oral é um comprimido, uma drágea ou uma cápsula.

13. Composição farmacêutica,. de acordo com

10, caracterizada pelo fato de que quantidade do composto ê menor do que cerca de 2.000 mg .1.4. Composição farmacêutica.. de. acorda com reivindi cação

10.. ££Y.^.Çf£ti.saâa pelo fato de que quant idade da composto é de cerca de 500 mg a cerca de

1. Composto caracterizado pode ter a Fórmula

em que:

a estrutura do anel ABC é opcionalmente substituída independentemente em cada posição e em que substítuintes de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes da estrutura do anel ABC são opcionalmente removidos e substituídos por uma ligação-pi entre .os átomos de carbono adjacentes;

¥ ê 2-L-C(»O)O-; e além disso,

X ã um heterociclo opcionalmente substituído que é um grupo piridina., pirazina, pirimidina, piridazina, bentimidazol, benzotriazol_s pirim.idin.oimidazcl ou pirimidinotriasol, em que o grupo benzimidazol, benzotriazol, pírimidínoimídazol ou pirimidinotriazol está ligado à posição Cl'? por meio de um átomo de nitrogênio em um anel de 5 membros do heterociclo, e o grupo piridina. pirazina, pirimidina ou piridazina esta ligado à posição Cl7 por meio de um átomo de carbono do heterociclo;

L é C.\~C;:_S-alquil, flúorCg-a.1 quil, aril, aril&Iqull, alquilaril, alcoxialquil, po.l.ialccxia.lquil ou heteroaríl. qualquer um deles sendo opcionalmente cíclico, ou, junto com Z, forma um anel, em que L é opcionalmente substituído can um ou mais da alquil, arilalqui .1, a Iquil ar .11 , alquí lhe teroari .1, ha logênio, hi dr ox il, a loóxi a mercapt-ano,* e

2 é um grupo com carga que está, carregado sob

5 condições fisiológicas normals, em que o grupo com carga é um ácido sulfônloo.; um ácido fosfônlco; um fluoraloanol; on um grupo hidróxi1 ácido, ou

X é um qruoo oiridina opcionalmente substituído;

0 L t C_:.-Cis-alguil, f lúo r-C₂-Ce-al quil, axil, arilalquil, alquilaríl, alcoxialquil, polialcoxialqui1 ou heteroaril, qualquer um deles sendo opcionalmente cíclico, ou, junto com 2, forma um anel, em que L é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, arilalquil,

5 alquilaril, alquilheteroarí1, halogênio, hidróxi 1, aleóxi, alquilamino e mercaptans·; e

2$. Método, de acordo com a reivindicação 23, car ac ter i z.ado pelo fata de que o composto é;

em que R é Cj-CR.~al.qu.il, aril, heteroaril, ou alquíl.ari.1; e R? é H, C_:·.-Cg-alqu.i.1, aril, al cru i lari 1 ou alauilheteroarilr e n é de 1 a 4.9.