BRPI1012108B1 - composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octa no- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico - Google Patents

composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octa no- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico Download PDF

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Abstract

composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octano- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico. a presente invenção refere-se aos inibidores de janus cinase (jak) 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7h-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]heptanonitrila, bem como suas composições e métodos de uso, que é útil no tratamento de doenças associadas a jak incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e autoimunes, distúrbios da pele, câncer, e outras doenças.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. No. 61/180.582, depositado em 22 de maio de 2009, o qual está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere aos inibidores de Janus ci-nase (JAK) 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octa-nonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hepta-nonitrila, bem como suas composições e métodos de uso, que é útil no tratamento de doenças associadas a JAK incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e autoimunes, distúrbios da pele, câncer, e outras doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Proteínas cinases (PKs) regulam diversos processos biológicos incluindo crescimento celular, sobrevivência, diferenciação, formação de órgão, morfogênese, neovascularização, reparo de tecido, e regeneração, entre outros. As proteínas cinases também desempenham funções especializadas em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. As citocinas, glicoproteínas ou polipeptídeos de peso molecular baixo, regulam muitas séries de reação envolvidas na resposta inflamatória à sepse. As citocinas influenciam a diferenciação, proliferação e ativação de célula, e podem modular ambas as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permitir reaja apropriadamente aos patógenos. A sinalização de uma ampla faixa de citocinas envolve a família de Janus cinase (JAKs) de proteínas tirosina cinases e Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs). Há quatro JAKs de mamífero conhecidas: JAKl (Janus cinase- 1), JAK2, JAK3 (também conhecida como Janus cinase, leucócito; JAKL; e L-JAK), e TYK2 (proteína-tirosina cinase 2).
[0004] As respostas inflamatórias e imunes estimuladas por citoci-na contribuem com a patogênese de doenças: patologias tais como imunodeficiência combinada grave (SCID) que surge de supressão do sistema imune, ao mesmo tempo em que uma resposta imu-ne/inflamatória hiperativa ou inapropriada contribui para a patologia de doenças imunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, ti-reoidite, miocardite), e enfermidades tais como escleroderma e osteo-artrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, e outros (2000) Arthritis Res 2(1): 1632).
[0005] Deficiências na expressão de JAKs estão associadas com muitos estados de doença. Por exemplo, camundongos Jakl-/- são raquíticos ao nascer, não mamam, e morrem no período perinatal (Ro-dig, S. J., M. A. Meraz, e outros (1998) Cell 93(3): 373-83). Os embriões de camundongo Jak2-/- são anêmicos e morrem por volta do dia 12,5 pós-coito devido à ausência de eritropoiese definitiva.
[0006] Acredita-se que a série de reação JAK/STAT, e em particular todas as quatro JAKs, desempenham um papel na patogênese de resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Múltiplas citocinas que sinalizam através de JAKs foram ligadas às condições/doenças inflamatórias do trato respiratório superior, tais como aquelas afetando o nariz e seio (por exemplo, rinite e sinusite) quer sejam reações classicamente alérgicas ou não. A série de reação JAK/STAT também esteve envolvida em condições/doenças inflamatórias dos olhos e respostas alérgicas crônicas.
[0007] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estimulação de citocina (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução nos supressores endógenos de sinalização de tal como SOCS (sinalização de citocina ou supressor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativado) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação de sinalização de, bem como outras séries de reação a jusante de JAKs (por exemplo, Akt), foi correlacionada com mau prognóstico em muitos tipos de cânceres (Bowman, T., e outros Oncogene 19:2474-2488, 2000). Os níveis elevados de citocinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT desempenham um papel causal em caquexia e/ou fadiga crônica.
[0008] Como tal, a inibição de JAK pode ser benéfica para pacientes de câncer por razões que vão além da atividade antitumor potencial.
[0009] A tirosina cinase JAK2 pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, e outros, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). A inibição da JAK2V617F cinase diminui a proliferação de células hematopoiéti-cas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para a inibição farmacológica em pacientes com PV, ET, e MMM.
[00010] A inibição das JAKs pode beneficiar pacientes que sofrem de distúrbios imunes a pele tais como psoríase, e sensibilização da pele. Acredita-se que a manutenção de psoríase dependa de várias citocinas inflamatórias além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113:1664- 1675), muitas das quais sinalizam através de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:l 13-74).
[00011] Consequentemente, os inibidores de Janus cinases ou ci-nases relacionadas são amplamente procurados. Por exemplo, certos inibidores de JAK, incluindo pirrolopiridina e pirrolopirimidinas, são reportados em U.S. Ser. No. 11/637.545, depositado em 12 de dezembro de 2006.
[00012] Desse modo, agentes novos ou melhorados que inibem ci-nases tais como JAKs são continuamente necessárias para desenvolver farmacêuticos novos e mais eficazes farmacêuticos que visam o aumento ou supressão das séries de reação imunes e inflamatórias (tais como, agentes imunossupressores para transplantes de órgãos), bem como agentes para a prevenção e tratamentos de doenças au-toimunes, doenças que envolvem uma resposta inflamatória hiperativa (por exemplo, eczema), alergias, câncer (por exemplo, próstata, leucemia, mieloma múltiplo), e algumas reações imunes (por exemplo, erupção da pele dermatite de contato ou diarreia) causadas por outros terapêuticos. Os compostos da invenção, bem como suas composições e métodos para uso descrito aqui estão voltados para essas necessidades e outros fins.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00013] A presente invenção fornece, entre outras coisas, o inibidor JAK 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00014] A presente invenção também fornece 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
[00015] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00016] A presente invenção também fornece métodos para tratar quaisquer dos vários distúrbios e doenças associadas a JAK designados aqui administrando-se a um paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00017] A presente invenção também fornece 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
[00018] A presente invenção também fornece uso de 3-[4-(7H-pir-rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para uso em terapia.
[00019] A presente invenção também fornece composições para administração tópica ou transdérmica onde as composições compreendem 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00020] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de doenças autoimunes, cânceres, distúrbios mieloproliferativos, doenças inflamatórias, doenças virais, e distúrbios da pele em um paciente topicamente administrando-se uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00021] A presente invenção também fornece processos para a preparação de sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila.
[00022] A presente invenção também fornece intermediários, processos para a preparação dos mesmos, e composições contendo os mesmos, os quais são úteis na preparação de 3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila ou 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] heptanonitrila, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00023] A presente invenção fornece, entre outras coisas, o inibidor de JAK 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila (Formula I) :
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00024] A presente invenção fornece, entre outras coisas, o inibidor de JAK 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptano-nitrila (Fórmula II):
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00025] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Ambos enantiômeros R/S são pretendidos a menos que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção podem ser isolados nas formas racêmicas ou opticamente ativa. Os métodos sobre como preparar formas optica-mente ativas de materiais de partida opticamente inativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou II é o enantiômero R, opcionalmente substancialmente isolados do enantiômeros S. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou II é o enantiômero S, opcionalmente substancialmente isolado do enantiômero R.
[00026] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser realizada por quaisquer de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui recristalização fracional utilizando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Os agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos tal como ácido β-canforsulfônico.
[00027] A resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição em uma coluna embalada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versado na técnica.
[00028] O termo, "composto", como utilizado aqui é pretendido incluir, a menos que de outro modo especificado, todos os estereoisô-meros e isótopos das estruturas descritas.
[00029] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados juntos com outras substâncias tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[00030] Em algumas modalidades, o composto da invenção, ou um sal do mesmo, é substancialmente isolado. Por "substancialmente isolado" é entendido que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente no qual foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida em um composto da invenção. Separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso de um composto da invenção, ou sal do mesmo. Os métodos para isolar os compostos e seus sais são rotineiros na técnica.
[00031] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, no escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação de benefí-cio/risco razoável.
[00032] As expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura ambiente", como utilizado aqui, são entendidas na técnica, e se referem geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura do ambiente no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30oC.
[00033] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos abaixo na seção do Exemplo. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um sal de ácido fosfórico de um composto da Fórmula III:
Figure img0003
em que R1 é H ou metila, compreendendo combinar um composto da Fórmula III com ácido fosfórico. Em algumas modalidades, a combinação é realizada na presença de um solvente orgânico (tal como um álcool) em uma temperatura maior do que cerca de 20°C (por exemplo, maior do que cerca de 40oC, maior do que cerca de 60oC, maior do que cerca de 80oC, ou maior do que cerca de 100oC). Em algumas modalidades, a combinação pode ser realizada em cerca de 60oC. Em algumas modalidades, o álcool pode ser metanol, etanol, isopropanol, ou butanol. Em algumas modalidades, o álcool é isopropanol.
[00034] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para preparar sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila que inclui combinar 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila com ácido fosfórico, opcionalmente na presença de um solvente orgânico (tal como um álcool) em uma temperatura maior do que cerca de 20°C (por exemplo, maior do que cerca de 40oC, maior do que cerca de 60oC, maior do que cerca de 80oC, ou maior do que cerca de 100oC). Em algumas modalidades, a combinação pode ser realizada em cerca de 60oC. Em algumas modalidades, o álcool pode ser metanol, etanol, isopropanol, ou butanol.
[00035] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para preparar sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila que inclui combinar 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila com ácido fosfórico, opcionalmente na presença de um solvente orgânico (tal como um álcool) em uma temperatura maior do que cerca de 20°C (por exemplo, maior do que cerca de 40oC, maior do que cerca de 60oC, maior do que cerca de 80oC, ou maior do que cerca de 100oC). Em algumas modalidades, a combinação pode ser realizada em cerca de 60oC. Em algumas modalidades, o álcool pode ser metanol, etanol, isopropanol, ou butanol.
[00036] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Como utilizado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem aos derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado convertendo-se um ácido existente ou fração de base para sua forma de sal. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, mineral ou sais de ácido orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto de origem que contém uma fração ácida ou básica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres desses compostos com uma quantidade do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferidos. As listas de sais adequados é encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada dos quais está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Métodos
[00037] Os compostos da invenção podem modular a atividade de uma ou mais Janus cinases (JAKs). O termo "modulado" é pretendido referir-se a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família de JAK de cinases. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos de modulação de uma JAK contatando-se a JAK com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem agir como inibidores de uma ou mais JAKs. Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados para modular a atividade de uma JAK em um indivíduo em necessidade de modulação do receptor administrando-se uma quantidade de modulação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00038] Outro aspecto da presente invenção pertence a métodos de tratamento de um distúrbio ou doença associada a JAK em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Uma doença associada à JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que seja diretamente ou indiretamente ligado a expressão ou atividade da JAK, incluindo superex-pressão e/ou níveis de atividade anormais. Uma doença associada à JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser prevenidos melhorado, ou curado modulando-se a atividade de JAK.
[00039] Os exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição a aloenxerto e doença de enxerto versus hospedeiro).
[00040] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças autoimunes tais como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática, diabete tipo I, lúpus, psoríase, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, distúrbios de tiroide autoimune, e similares. Em algumas modalidades, a doença autoimune é um distúrbio de pele bolhosa autoimune tal como pênfigo vulgar (PV) ou pen-figoide bolhoso (BP).
[00041] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem condições alérgicas tais como asma, alergias à comida, dermatite ató-pica, e rinite. Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças virais tais como Vírus Epstein-Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Vírus Varicella-Zoster (VZV) e Vírus do Papiloma Humano (HPV).
[00042] Outros exemplos de condições ou doenças associadas a JAK incluem distúrbios da pele tais como psoríase (por exemplo, pso-ríase vulgar), dermatite atópica, erupção da pele, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato, ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns farmacêuticos quando topicamente aplicados podem causar sensibilização da pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção junto com o agente causando a sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento de tal dermatite ou sensibilização indesejada. Em algumas modalidades, o distúrbio da pele é tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[00043] Em outras modalidades, a doença associada a JAK é câncer incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pulmonar, cânceres da cabeça e pescoço, câncer da tiroide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma etc.), cânceres hematológicos, (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda (AML) ou mielomas múltiplos), e câncer de pele tal como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Os exemplos de CTCLs incluem síndrome de Sezary e micoses fungoides.
[00044] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos aqui, bem como outros inibidores de JAK, tais como aqueles reportados em U.S. Ser. No. 11/637.545, podem ser utilizados para tratar cânceres associados à inflamação. Em algumas modalidades, o câncer está associado com a doença inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é colite ulcerati-va. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer associado à colite. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer de cólon ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor gastrointestinal-estromal (GIST), adenocarcinoma, câncer do intestino delgado, ou câncer retal.
[00045] As doenças associadas a JAK também podem incluir aquelas caracterizadas pela expressão de um JAK2 mutante tal como aqueles tendo pelo menos uma mutação no domínio pseudo-cinase (por exemplo, JAK2V617F).
[00046] As doenças associadas a JAK também podem incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs) tais como policetemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereo-sinofílica (HES), doença de mastócito sistêmica (SMCD), e similares. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose primária (PMF) ou pós-policetemia vera/mielofibrose de trombocitemia essencial (Pós-PV/ET MF).
[00047] A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de psoríase ou outros distúrbios da pele por administração de uma formulação tópica contendo um composto da invenção.
[00048] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de efeitos colaterais dermatológicos de outros farmacêuticos por administração de um composto da invenção. Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas in-desejadas que podem se manifestar como erupção acneiforme ou dermatite relacionada. Os exemplos de agentes farmacêuticos que têm tais efeitos colaterais indesejáveis incluem fármacos anticâncer tais como gefitinib, cetuximab, erlotinib, e similares. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizados nas imediações da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico tendo o efeito colateral dermatológico indesejável. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado topicamente junto com um ou mais outros farmacêuticos, onde os outros farmacêuticos quando topicamente aplicados na ausência de um composto da invenção causam dermatite de contato, sensibilização de contato alérgica, ou distúrbio similar da pele. Consequentemente, as composições da invenção incluem formulações tópicas contendo um composto da invenção e um outro agente farmacêutico que possa causar dermatite, distúrbios da pele, ou efeitos colaterais relacionados. Outras doenças associadas a JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias.
[00049] Os exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias dos olhos (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivi-te, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e os sinos tais como rinite ou sinosite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e similares), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outras doenças inflamatórias. Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar lesões de reperfusão por isquemia ou uma doença ou condição relacionada com um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca. Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar anorexia, caquexia, ou fadiga tal como aquela resultante de ou associada com câncer. Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar condições associadas com hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração. Vide, por exemplo, Dudley, A.C. e outros Biochem. J. 2005, 390(Pt 2): 427-36 e Sriram, K. e outros J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2 de março de 2004. Os inibidores de JAK descritos aqui podem ser utilizados para tratar doença de Alzheimer. Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar outras doenças inflamatórias tais como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
[00050] Os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar gota e tamanho de próstata aumentado devido a, por exemplo, hipertrofia prostática benigna ou hiperplasia prostática benigna.
[00051] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos aqui também podem ser utilizados para tratar um distúrbio do olho seco. Como utilizado aqui, "distúrbio do olho seco" é pretendido abranger os estados de doença resumidos em um relatório oficial recente do Seminário de Olho Seco (DEWS), que definiu olho seco como "uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, transtorno visual, e instabilidade da película lacrimal com dano potencial à superfície ocular. É acompanhado pela osmolaridade aumentada da película lacrimal e inflamação da superfície ocular. "Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abril de 2007. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é selecionado de olho seco deficiente de lágrima aquosa (ADDE) ou distúrbio do olho seco evaporativo, ou combinações apropriadas dos mesmos.
[00052] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar conjuntivite, uveíte (incluindo, uveíte crônica), coriodi-te, retinite, ciclite, esclierite, episclerite, ou irite; tratar inflamação ou dor relacionada com transplante de córnea, LASIK (ceratomileuse in situ auxiliada por laser), ceratectomia fororefrativa, ou LASEK (ceratomileuse sub-epitelial auxiliada por laser); inibição da perda de acuidade visual relacionada com o transplante córneo, LASIK, ceratectomia fotorefrativo, ou LASEK; ou inibição da rejeição ao transplante em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00053] Adicionalmente, um composto da invenção, bem como outros inibidores de JAK tais como aqueles reportados em U.S. Ser. No. 11/637.545, podem ser utilizados para tratar disfunção respiratória ou insuficiência associada com infecção viral, tal como influenza e SARS.
[00054] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto ou sal da invenção para uso em um dos métodos de tratamento como descrito aqui. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uso de um composto ou sal da invenção para a preparação de um medicamento para uso em um dos métodos de tratamento como descrito aqui.
[00055] Como utilizado aqui, o termo "contatar" se refere à junção das frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo uma JAK, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a JAK.
[00056] Como utilizado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", utilizado alternadamente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado vacum, ovelha, cavalos, ou primatas, e mais preferivelmente humanos.
[00057] Como utilizada aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta medicinal ou biológica que está sendo procurada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico clínico ou outro médico.
[00058] Como utilizado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a um ou mais dentre (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo o qual pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio porém ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo o qual está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo o qual esteja experimentando ou exibindo uma patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuindo a gravidade da doença.
Terapias de Combinação
[00059] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroi-des, imunossupressores, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser utilizados em combinação com o composto da presente invenção para o tratamento de doenças associadas a JAK, distúrbios ou condições. O um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[00060] Os exemplos de quimioterapêuticos incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes de danificação de DNA tais como melfalan, doxorrubicina, ciclofos-famida, vincristina, etoposídeo, carmustina, e similares. Os exemplos de esteroides incluem coriticosteroides tais como dexametasona ou prednisona.
[00061] Os exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos gêneros e espécies descritas nas Patentes U.S. No. 5.521.184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408, e U.S. Ser. No. 60/578.491.
[00062] Os exemplos adequados de inibidores de Flt-3 incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
[00063] Os exemplos adequados de inibidores de RAF incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 00/09495 e WO 05/028444.
[00064] Os exemplos adequados de inibidores de FAK incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.
[00065] Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser utilizado em combinação com um ou mais outros inibidores de ci-nase incluindo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib ou outros inibidores de cinase.
[00066] Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser utilizado em combinação com um quimioterapêutico no tratamento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e pode melhorar a resposta do tratamento quando comparada com a resposta ao agente quimiotera-pêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Os exemplos de agentes farmacêuticos adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, e Vel-cade (bortezomib). Outros agentes adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase. Os efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis da combinação de um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência de células de mieloma múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível por tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com o composto presente em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[00067] Em algumas modalidades, um corticosteroide tal como de-xametasona é administrado a um paciente em combinação com um composto da invenção onde a dexametasona é administrada intermitentemente quando oposta a continuamente.
[00068] Em algumas outras modalidades, as combinações de um composto da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes, durante e/ou após um transplante da medula óssea ou transplante de célula tronco.
Formas de Dosagem e Formulações Farmacêuticas
[00069] Quando empregados como farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de rotinas, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica, e a membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueano ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intra-arteriana, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou infusão; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode estar na forma de uma dose única de bolo, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Os veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espes-santes e similares podem ser necessários ou desejáveis. Conservantes revestidos, luvas e similares também podem ser úteis.
[00070] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou fechado dentro de tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pó, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pó embalado estéril.
[00071] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, o mesmo pode ser moído para um tamanho de partícula menor do que malha 200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.
[00072] Um composto da invenção pode ser moído utilizando procedimentos de moagem conhecidos tais como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de comprimido e para outros tipos de formulação. As preparações finamente divididas (nanoparticulado) do composto da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, vide, International App. No. WO 2002/000196.
[00073] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e celulose de metila. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação tais como metil- e propilidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas para fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
[00074] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem de unidade, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1g), mais geralmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem de unidade" se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00075] O composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmente administrado geralmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina escolhida de administração, o composto atual administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares. Para preparar as composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir à essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperse uniformemente através da composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem de unidade igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00076] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para dentro do duodeno ou que seja atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais o composto e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[00077] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solvente orgânicos ou aquosos farmaceutica-mente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas e sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rotina respiratória oral ou nasal para efeito sistêmico ou local. As composições podem ser nebulizadas por usos de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser preso a uma câmara de máscaras de rosto, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão, ou pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente de dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
[00078] As formulações tópicas podem conter um ou mais veículos convencionais. Em algumas modalidades, unguentos podem conter água e um ou mais veículos hidrofóbicos selecionados de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquila de polioxietileno, propileno glicol, Vaselina branca, e similares. As composições de veículo de cremes podem ser com base em água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glicerinamonoestearato, PEG-glicerinamonoestearato e álcool de cetilestearila. Os géis podem ser formulados utilizando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose, e similares. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso de um composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que são opcionalmente associados com instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase e outra condição da pele.
[00079] A invenção também fornece uma formulação farmacêutica para aplicação tópica na pele, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
[00080] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende: uma emulsão de óleo em água; e
uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00081] Em algumas modalidades, a emulsão compreende água, um componente de óleo, e um componente emulsificante.
[00082] Como utilizado aqui, o termo "componente emulsificante" se refere, em um aspecto, a uma substância, ou misturas de substâncias que mantêm um elemento ou partícula em suspensão em um meio fluido.
[00083] Em algumas modalidades, o componente emulsificante permite que uma fase de óleo forme uma emulsão quando combinada com água. Em algumas modalidades, o componente emulsificante se refere a um ou mais tensoativos não iônicos.
[00084] Em algumas modalidades, o componente de óleo está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da formulação.
[00085] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato, alcoóis graxos, óleos minerais, triglicerídeo, e óleos de silicone.
[00086] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato branco, álcool cetílico, álcool estearílico, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona.
[00087] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de agente oclusivo.
[00088] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15% em peso da formulação.
[00089] Como utilizado aqui, o termo "componente de agente oclusivo" se refere a um agente hidrofóbico ou misturas de agentes hidro-fóbicos que formam uma película oclusiva sobre a pele que reduz a perda de água transepidérmica (TEWL) prevenindo-se a evaporação da água do estrato córneo.
[00090] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias selecionadas de ácidos gra-xos (por exemplo, ácido de lanolina), alcoóis graxos (por exemplo, álcool de lanolina), óleos de hidrocarboneto e ceras (por exemplo, petro-lato), alcoóis poli-ídricos (por exemplo, propileno glicol), silicones (por exemplo, dimeticona), esteróis (por exemplo, colesterol), gordura vegetal ou animal (por exemplo, manteiga de cacau), cera vegetal (por exemplo, cera de Carnaúba), e éster de cera (por exemplo, cera de abelha).
[00091] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias selecionadas de alcoóis graxos de ácido de lanolina, álcool de lanolina, petrolato, propileno glicol, dimeticona, colesterol, manteiga de cacau, cera de carnaúba, e cera de abelha.
[00092] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende petrolato.
[00093] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende petrolato branco.
[00094] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de agente de endurecimento.
[00095] Em algumas modalidades, o componente de agente de endurecimento está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em peso da formulação.
[00096] Como utilizado aqui, o termo "componente de agente de endurecimento" se refere a uma substância ou mistura de substâncias que aumenta a viscosidade e/ou consistência da formulação ou melhora a reologia da formulação.
[00097] Em algumas modalidades, o componente de agente de endurecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alcoóis graxos.
[00098] Em algumas modalidades, o componente de agente de endurecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de C12-20 alcoóis graxos.
[00099] Em algumas modalidades, o componente de agente de endurecimento uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de C16-18 alcoóis graxos.
[000100] Em algumas modalidades, o componente de agente de endurecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcool cetílico e álcool esterílico.
[000101] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente emoliente.
[000102] Em algumas modalidades, o componente emoliente está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da formulação.
[000103] Como utilizado aqui, o termo "componente emoliente" se refere a um agente que amacia ou amolece a pele ou suaviza uma superfície interna irritada.
[000104] Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais e triglicerídeos.
[000105] Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve e triglicerídeos de cadeia média.
[000106] Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona.
[000107] Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 35% a cerca de 65% em peso da formulação.
[000108] Em algumas modalidades, o componente emulsificante está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9% em peso da formulação.
[000109] Em algumas modalidades, o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de glicerila e ésteres graxos de sorbitano.
[000110] Em algumas modalidades, o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila, e polissorbato 20.
[000111] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente de agente estabilizante.
[000112] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da formulação.
[000113] Como utilizado aqui, o termo "componente de agente estabilizante" se refere a uma substância ou mistura de substâncias que melhore a estabilidade da formulação farmacêutica e/ou a compatibilidade dos componentes na formulação. Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante previne a aglomeração da emulsão e estabiliza as gotículas na emulsão de óleo em água.
[000114] Em algumas modalidades, o componente de agente estabi-lizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos.
[000115] Em algumas modalidades, o componente de agente estabi-lizante compreende goma xantana.
[000116] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente solvente.
[000117] Em algumas modalidades, o componente solvente está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% em peso da formulação.
[000118] Como utilizado aqui, o termo "componente solvente" é uma substância líquida ou mistura de substâncias líquidas capazes de dissolver um composto da invenção ou outras substâncias na formulação. Em algumas modalidades, o componente solvente é uma substância líquida ou mistura de substâncias líquidas nas quais um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem solubilidade razoável.
[000119] Em algumas modalidades, o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicóis e polialquileno glicóis.
[000120] Em algumas modalidades, o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol.
[000121] Em algumas modalidades, o composto da invenção está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% em peso da formulação em uma base de base livre.
[000122] Em algumas modalidades, o composto da invenção está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso da formulação em uma base de base livre.
[000123] Em algumas modalidades, o composto da invenção está presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso da formulação em uma base de base livre.
[000124] Em algumas modalidades, o composto da invenção está presente em uma quantidade de cerca de 1,5% em peso da formulação em uma base de base livre.
[000125] Em algumas modalidades, o composto da invenção está presente em uma quantidade selecionada de cerca de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 09, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, e 2,0% em peso da formulação em uma base de base livre.
[000126] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende: água; um componente de óleo; um componente emulsifican-te; um componente solvente; um componente de agente estabilizante; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
[000127] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende: de cerca de 35% a cerca de 65% de água em peso da formulação; de cerca de 10% a cerca de 40% de um componente de óleo em peso da formulação; de cerca de 1% a cerca de 9% de um componente emulsificante em peso da formulação; de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente solvente em peso da formulação; de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
[000128] Em algumas modalidades:
o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolatos, alcoóis graxos, óleos minerais, triglicerídeos, e dimeticonas;
o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de glicerila e ésteres graxos de sorbitano;
o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicóis e polialqui-leno glicóis; e
o componente de agente estabilizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarí-deos.
[000129] Em algumas modalidades:
o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato branco, álcool cetí-lico, álcool esterílico, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona;
o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;
o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol; e
o componente de agente estabilizante compreende goma xantana.
[000130] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende: de cerca de 35% a cerca de 65% de água em peso da formulação; de cerca de 2% a cerca de 15% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação; de cerca de 2% a cerca de 8% de um componente de agente de endurecimento em peso da formulação; de cerca de 5% a cerca de 15% de um componente emoliente em peso da formulação; de cerca de 1% a cerca de 9% de um componente emulsificante em peso da formulação; de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente solvente em peso da formulação; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
[000131] Em algumas modalidades:
o componente de agente oclusivo compreende um petrola-
to;
o componente de agente de endurecimento uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de um ou mais alcoóis graxos;
o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais e triglice-rídeos;
o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de glicerila e ésteres graxos de sorbitano;
o componente de agente estabilizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarí-deos; e
o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicóis e polialqui-leno glicóis.
[000132] Em algumas modalidades:
o componente de agente oclusivo compreende petrolato branco;
o componente de agente de endurecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcool cetílico e álcool esterílico;
o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve, triglice-rídeos de cadeia média, e dimeticona;
o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;
o componente de agente estabilizante compreende goma xantana; e
o componente solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol.
[000133] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente conservante antimicrobiano.
[000134] Em algumas modalidades, o componente conservante an-timicrobiano está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso da formulação. Como utilizado aqui, a frase "componente conservante antimicrobiano" é uma substância ou misturas de substâncias no crescimento microbiano na formulação.
[000135] Em algumas modalidades, o componente conservante an-timicrobiano compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de parabenos de alquila e fenoxietanol.
[000136] Em algumas modalidades, o componente conservante an-timicrobiano compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de metil parabeno, propil parabeno, e fenoxietanol.
[000137] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente de agente de quelação.
[000138] Como utilizado aqui, a frase "componente de agente de quelação" se refere a um composto ou misturas de compostos que tem a capacidade de ligar fortemente com íons de metal. Em algumas modalidades, o componente de agente de quelação compreende dissódio de edetato.
[000139] Como utilizado aqui, "% em peso da formulação" significa o percentual de concentração do componente na formulação está em base de peso/peso. Por exemplo, 1% em peso/peso de componente A
= [(massa de componente A) / (massa total da formulação)] x 100.
[000140] Como utilizado aqui, "% em peso da formulação em uma base de base livre" de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo significa que o % em peso/peso é calculado com base no peso da base livre do composto da invenção na formulação total.
[000141] Em algumas modalidades, os componentes estão presentes exatamente nos limites especificados (por exemplo, o termo "cerca de" não está presente). Em algumas modalidades, "cerca de" significa mais ou menos 10% do valor.
[000142] Como será apreciado, alguns componentes das formulações farmacêuticas descritas aqui podem possuir múltiplas funções. Por exemplo, uma determinada substância pode agir tanto com um componente de agente emulsificante quanto um agente estabilizante. Em alguns tais casos, a função de um determinado componente pode ser considerado singular, embora suas propriedades possam permitir múltiplas funcionalidades. Em algumas modalidades, cada componente da formulação compreende uma substância diferente ou misturas de substâncias.
[000143] Como utilizado aqui, o termo "componente" pode significar uma substância ou uma mistura de substâncias.
[000144] Como utilizado aqui, o termo "ácido graxo" se refere a um ácido alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o ácido graxo é uma mistura de diferentes ácidos graxos. Em algumas modalidades, o ácido graxo tem entre cerca de oito a cerca de trinta carbonos em média. Em algumas modalidades, o ácido graxo tem cerca de 12 a 20, 14-20, ou 16-18 carbonos em média. Os ácidos graxos adequados incluem, porém não estão limitados a, ácido cetíli-co, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido olei-co, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetoesteárico, ácido isoesteárico, ácido sesqui-oleico, ácido sesqui-9-octadecanóico, ácido sesquiisooctadecanóico, ácido beênico, ácido isobeênico, e ácido araquidônico, ou misturas dos mesmos.
[000145] Como utilizado aqui, o termo "álcool graxo" se refere a um álcool alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o álcool graxo em uma mistura de diferentes alcoóis graxos. Em algumas modalidades, o álcool graxo tem entre cerca de 12 a cerca de 20, cerca de 14 a cerca de 20, ou cerca de 16 a cerca de 18 carbonos em média. Os alcoóis graxos adequados incluem, porém não estão limitados a, álcool esterílico, álcool laurílico, álcool palmitílico, álcool cetílico, álcool caprílico, álcool caprilílico, álcool oleílico, álcool linolení-lico, álcool araquidônico, álcool beenílico, álcool isobeenílico, álcool selaquílico, álcool quimílico, e álcool linoleílico, ou misturas dos mesmos.
[000146] Como utilizado aqui, o termo "polialquileno glicol", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um polímero contendo unidade de monômero de oxialquileno, ou copolí-mero de diferentes unidades de monômero de oxialquileno, em que o grupo alquileno tem 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Como utilizado aqui, o termo "oxialquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquileno-. Em algumas modalidades, o polialquileno glicol é polietileno glicol.
[000147] Como utilizado aqui, o termo, "éster graxo de sorbitano" inclui produtos derivados de sorbitano ou sorbitol e ácidos graxos e, opcionalmente, unidades de poli(etileno) glicol, incluindo ésteres de sorbitano e ésteres de sorbitano polietoxilada. Em algumas modalidades, o éster graxo de sorbitano é um éster de sorbitano polietoxilado.
[000148] Como utilizado aqui, o termo "éster de sorbitano" se refere a um composto, ou mistura de compostos, derivados da esterificação de sorbitol e pelo menos um ácido graxo. Os ácidos graxos úteis para derivar os ésteres de sorbitano incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui. Os ésteres de sorbitano adequados incluem, porém não estão limitados à série de Span™ (disponibilizado por Uni-qema), que inclui Span 20 (monolaurato desorbitano), 40 (monopalmi-tato de sorbitano), 60 (monoestearato desorbitano), 65 (triestearato de sorbitano), 80 (monooleato de sorbitano), e 85 (trioleato de sorbitano). Outros ésteres de sorbitano adequados incluem aqueles listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5a ed., que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000149] Como utilizado aqui, o termo "éster de sorbitano polietoxila-do" se refere a um composto, ou misturas dos mesmos, derivados da etoxilação de um éster de sorbitano. A porção de polioxietileno do composto pode ser entre o éster graxo e a porção de sorbitano. Como utilizado aqui, o termo "éster de sorbitano" se refere a um composto, ou mistura de compostos, derivados da esterificação de sorbitol e pelo menos um ácido graxo. Os ácidos graxos úteis para derivação dos ésteres de sorbitano polietoxilados incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, a porção de polioxi-etileno do composto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 200 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 100 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 80 unidades de oxieti-leno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 40 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 20 unidades de oxietileno. Os ésteres de sorbitano polietoxilados adequados incluem, porém não estão limitados à série Tween™ (disponibilizado por Uniqema), que inclui Tween 20 (POE(20) monolaurato de sorbitano), 21 (POE(4) monolaurato de sorbitano), 40 (POE(20) monopalmitato de sorbitano), 60 (POE(20) monoestearato de sorbitano), 60K (POE(20) monoestearato de sorbi-tano), 61 (POE(4) monoestearato de sorbitano), 65 (POE(20) triestea-rato de sorbitano), 80 (POE(20) monooleato de sorbitano), 80K (POE(20) monooleato de sorbitano), 81 (POE(5) monooleato de sorbi-tano), e 85 (POE(20) trioleato de sorbitano). Como utilizado aqui, a abreviação "POE" se refere a polioxietileno. O número que segue a abreviação POE se refere ao número de unidades de repetição de oxi-etileno no composto. Outros ésteres de sorbitano polietoxilados adequados incluem os ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietile-no listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5a ed., o qual está incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o éster de sorbitano polietoxilado é um polissorbato. Em algumas modalidades, o éster de sorbitano polietoxilado é polissorbato 20.
[000150] Como utilizado aqui, o termo "ésteres graxos de glicerila" se refere a mono-, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos. Os ésteres graxos de glicerila podem ser opcionalmente substituídos com grupos de ácido sulfônico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os ácidos graxos adequados para derivação de glicerídeos de ácidos graxos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, o éster graxo de glicerila é um monoglicerídeo de um ácido graxo tendo 12 a 18 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o éster graxo de glicerila é estearato de glicerila.
[000151] Como utilizado aqui, o termo "triglicerídeos" se refere a um triglicerídeo de um ácido graxo. Em algumas modalidades, o triglicerí-deo é triglicerídeos de cadeia média.
[000152] Como utilizado aqui, o termo "alquileno glicol" se refere a um grupo da fórmula -O-alquileno-, em que o grupo alquileno tem 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o al-quileno glicol é propileno glicol (1,2-propanodiol).
[000153] Como utilizado aqui, o termo "polietileno glicol" se refere a um polímero contendo unidades de monômero de etileno glicol da fórmula -O-CH2-CH2-. Os polietileno glicóis adequados podem ter um grupo hidroxila livre em cada extremidade da molécula de polímero, ou pode ter um ou mais grupos hidroxila eterificados com uma alquila inferior, por exemplo, um grupo metila. Também adequados são os derivados de polietileno glicóis tendo grupos carbóxi esterificáveis. Os polietileno glicóis úteis na presente invenção podem ser polímeros de qualquer comprimento de cadeia ou peso molecular, e podem incluir ramificação. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 9000. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 5000. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 900. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é cerca de 400. Os polietileno glicóis adequados incluem, porém não estão limitados a polietileno glicol-200, polietileno glicol-300, polietileno glicol-400, polietileno glicol-600, e polietileno glicol-900. O número que segue a linha no nome se refere ao peso molecular médio do polímero.
[000154] As formulações de creme de óleo em água podem ser sintetizadas de acordo com o uso de um misturador suspenso com lâminas de mistura por cisalhamento elevadas e baixas. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento.
  • 1. Uma fase preservativa antimicrobiana pode ser preparada misturando-se pelo menos uma porção do componente conservante antimicrobiano com uma porção de um componente solvente.
  • 2. Em seguida, uma fase de agente estabilizante é preparada misturando-se um componente de agente estabilizante com uma porção do componente solvente.
  • 3. Uma fase de óleo é em seguida preparada misturando-se um componente emoliente, um componente emulsificante, um componente de agente oclusivo, e um componente de agente de endurecimento. A fase de óleo é aquecida a 70-80°C para fundir e formar uma mistura uniforme.
  • 4. Uma fase aquosa é em seguida preparada misturando-se a água purificada, o restante do componente solvente, e um componente de agente de quelação. A fase é aquecida a 70-80oC.
  • 5. A fase aquosa da etapa 4, fase preservativa antimicrobi-ana da etapa 1, e o composto da invenção, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, são combinados para formar uma mistura.
  • 6. A fase de agente estabilizante da etapa 2 foi em seguida adicionada à mistura da etapa 5.
  • 7. A fase de óleo da etapa 3 é em seguida combinada em mistura de cisalhamento elevado com a mistura da etapa 6 para formar uma emulsão.
  • 8. Finalmente, o componente conservante antimicrobiano adicional pode ser em seguida adicionado à emulsão da etapa 7. A mistura é continuada, e em seguida o produto é resfriado em mistura de baixo cisalhamento.
[000155] A quantidade do composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. A dose eficaz dependerá da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do clínico assistente dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, da idade, peso e condição geral do paciente, e similares.
[000156] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Essas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas de forma estéril. A solução aquosa pode ser embalada para uso no estado em que se encontra, ou liofili-zada, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipien-tes, veículos ou estabilizantes anteriores resulta na formação de sais farmacêuticos.
[000157] A dosagem terapêutica do composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o diagnóstico do médico atendente. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de vários fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicida-de), e da rotina de administração. Por exemplo, um composto da invenção pode ser fornecido em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso/volume do composto para administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corpóreo por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo de extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente, e sua rotina de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-response derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
[000158] As composições da invenção podem também incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como um quimioterapêuti-co, esteroide, composto anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais estão listados aqui acima.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
[000159] Outro aspecto da presente invenção se refere aos compos tos da invenção rotulados (radiorrotulados, rotulados por fluorescência, etc.) que seriam úteis não somente nas técnicas de imageamento, porém, também nos ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligantes de JAK por inibição da ligação de um composto rotulado. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contêm tais compostos rotulados. A presente invenção também inclui os compostos da invenção isotopicamente rotulados. Um composto "isotopicamente rotulado" ou "radiorrotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, porém, não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 1231, 124I, 125I e 131I. O radionu-clídeo que está incorporado nos presentes compostos radiorrotulados dependerá da aplicação específica daquele composto radiorrotulado. Por exemplo, para rotulação de JAK in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 1251 , 1311, 35S ou geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radio-imageamento 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br geralmente serão mais úteis .
[000160] É entendido que um "composto radiorrotulado" ou "composto rotulado" é um composto que tenha incorporado pelo menos um ra-dionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 1251 , 35S e 82Br.
[000161] A presente invenção pode também incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos da invenção. Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e alguém de versatilidade ordinária na técnica facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[000162] Um composto da invenção rotulado pode ser utilizado em um ensaio de avaliação para identificar/avaliar os compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é rotulado pode ser avaliado quanto a sua capacidade de ligar uma JAK monitorando-se sua variação de concentração ao contatar com a JAK, através de rastreamento da rotulação. Por exemplo, um composto de teste (rotulado) pode ser avaliado quanto a sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por ser ligar a uma JAK (isto é, composto padrão). Consequentemente, a capacidade de um composto de teste de competir com o composto padrão para se ligar à JAK diretamente se correlaciona com sua afinidade de ligação. Inversamente, em alguns outros ensaios de avaliação, o composto padrão é rotulado e os compostos de teste são não rotulados. Consequentemente, a concentração do composto padrão rotulado é monitorada para avaliar a competição entre o composto padrão e o composto teste, e a afinidade de ligação relativa do composto teste é desse modo verificada.
Kits
[000163] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas a JAK ou distúrbios, tais como câncer, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem também incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes de kits farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será facilmente evidente para aqueles versados na técnica. As instruções, ou como inserções ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, normas para administração, e/ou normas para a mistura dos componentes, podem também ser incluídas no kit.
[000164] A invenção será descrita em maiores detalhes por modo de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são pretendidos limitar a invenção de modo algum. Aqueles de experiência na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.
Figure img0004
Etapa 1: Oct-2-enenitrila
[000165] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (165 mL, 0,165 mol) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de cianometilfosfonato de dietila (27 mL, 0,17 mol) em tetrai-drofurano (100 mL). A reação foi aquecida em temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C novamente após agitação durante 30 min. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hexanal (18 mL, 0,15 mol) em tetraidrofurano (150 mL). A reação foi agitada durante a noite, permitida aquecer até temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, concentradas, e purificadas em sílica gel (eluindo com 0 a 15% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (~17 g, 92%) como uma mistura de isômeros cis e trans. MS calculado para CbH14N(M+H)+: m/z = 124.113; Encontrado: 124.3.
Etapa 2: 3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxi1metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il] octanonitrila
Figure img0005
[0001661] A mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-([2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada substancialmente como descrito no Exemplo 65 da Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2007/0135461 ou Pedido Internacional No. PCT/US2006/047369 (publicado como WO 2007/070514); 12 g, 0,038 mol), oct-2-enenitrila (6,0 g, 0,049 mol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 4,6 mL, 0,030 mol) em acetonitrila (120 mL, 2,3 mol) foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após ser concentrado em vácuo, o resíduo resultante foi purificado em sílica gel (eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (15 g, 89,89%). Os enantiômeros (primeiro tempo de retenção máximo 11,02 min, Segundo tempo de retenção máximo 14,10 min) foram separados em uma coluna ChiralCel OD-H (30x250 mm, 5μΜ), eluindo com a fase móvel de 15% de etanol e 85% de hexano em 25 mL/min. MS calculado para C23H35N6OSi(IVHH)+: m/z = 439,264; Encontrado: 439,4. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,73 (2H, s), 4,59 (1H, m), 3,60 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,06 (2H, td, J = 16,8 and 7,5 Hz), 2,21 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,40-1,21 (6H, m), 0,98 (2H, t, J = 8,3 Hz), 0,91 (3H, t, J = 6,3 Hz), 0,00 (9H, s) ppm.
Etapa 3: 3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illoctanonitrila
Figure img0006
[000167] A uma solução de 3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila (13 g, 0,030 mol) (pico 2 de separação quiral na Etapa 2) em acetonitrila (200,0 mL, 3,829 mol) e água (16,0 mL, 0,888 mol, ~8% acetonitrila/água) foi adicionado tetrafluoroborato de lítio (28,4 g, 0,297 mol). A reação foi re-fluxada em 100°C durante a noite. A mistura foi resfriada e 7,2 M de hidróxido de amônio em água (17 mL, 0,12 mol) foi adicionada em porções durante um período de 5 minutos em temperatura ambiente, ajustando o pH para 9-10 com agitação durante 2 h. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com acetonitrila, água e MeOH para purificação por LCMS preparativo (Coluna XBridge Cl 8, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para produzir o produto desejado (5,9 g, 64%). MS calculado para C17H21N6(M+H)+: m/z = 309,183; Encontrado: 309,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 12,10 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,58 (1H, m), 6,97 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,16 (1H, brs), 1,93 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,19 (5H, m), 0,97 (1H, m), 0,78 (3H, t, J = 6,3 Hz) ppm.
Etapa 4. Sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il1octanonitrila
[000168] A uma solução de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila (da etapa 3, 4,50 g, 0,0146 mol) em álcool iso-propílico (80 mL, 1 mol) foi adicionada uma mistura de ácido fosfórico (1,43 g, 0,0146 mol) em isopropanol (5,0 mL) ao mesmo tempo em que a solução foi mantida a 60oC. O sal de ácido fosfórico precipitou. O aquecimento foi continuado, porém, não afetou a dissolução. Após ser resfriado em temperatura ambiente, os sais de ácido fosfórico foram filtrados, secados em ar, em seguida enxaguados com um pouco de dietil éter, e secados em ar. MS calculado para a base, C17H21N6(IVHH)+: m/z = 309,183; Encontrado: 309,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 ( IH, s), 8,79 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,71 (1H, m), 3,17 (2H, m), 1,94 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,18 (5H, m), 0,97 (1H, m), 0,78 (3H, t, J = 6.8 Hz). O produto foi confirmado ser 99,9% puro por três execuções diferentes em coluna de HPLC de fase reversa, e tendo 99,7% de excesso enantiomérico por seis execuções diferentes em coluna de HPLC quiral.
Exemplo 2. Sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il1heptanonitrila
Figure img0007
Etapa 1. Hept-2-enenitrila
[000169] A uma solução de 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (49,3 mL, 49,3 mmols) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de cianometilfosfonato de dietila (8,37 mL, 51,7 mmols) em tetraidrofurano (63 mL). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C novamente. À mistura de reação foi adicionada a uma solução de pentanal (5,0 mL, 47 mmols) em tetraidrofurano (12,6 mL). A reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após saciada com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas para secagem. A mistura bruta foi utilizada diretamente na etapa seguinte. LCMS calculado para C7H12N(IVH-H)+: m/z = 110,1; Encontrado: 110,3.
Etapa 2. 3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxi1metil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila
Figure img0008
[000170] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-([2-(trimetilsilil) etóxi] metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,1 g, 19 mmols) em acetonitrila (58 mL) foi adicionada hept-2-enenitrila bruta (2,6 g, 23 mmols), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,49 mL, 23,4 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante o final de semana e em seguida evaporada para secagem. O resíduo foi purificado em sílica gel, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexa-no, para produzir o produto desejado (6,90 g, 84%). LCMS calculado para C22H33N6OSi(M-HH)+: m/z = 425.2; Encontrado: 425.4. A mistura racêmica foi aplicada emu ma coluna OD-H (3x25cm, 5 μΜ), eluindo com mistura de 15% de etanol e 85% de hexano em uma taxa de fluxo de 28 mL/min para produzir os dois enantiômeros desejados. O primeiro tempo de retenção máximo de 9,46 min; Segundo tempo de retenção máximo (3,45 g) de 12,35 min.
Etapa 3. 3-[4-(7H-pirrolo [2, 3-dl pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illheptanonitrila
Figure img0009
[000171] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com barra de agitação, condensador e entrada de nitrogênio foi carregado com acetonitrila (58 mL), água (5,0 mL), 3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila (2o pico de separação quiral na etapa 2, 3,50 g, 8,24 mmols), e tetrafluoroborato de lítio (7,88 g, 82,4 mmols). A mistura foi aquecida para refluxo durante a noite. À mistura de reação foi carregado 7,2 M de hidróxido de amônio em água (4,3 mL, 31 mmols) em porções durante um período de 5 minutos em temperatura ambiente ajustando o pH para 9-10. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi purificado em RP-HPLC (coluna XBridge C18, 30 x 100 mm 5 μΜ; com volume de injeção de 5 mL e taxa de fluxo de 60 mL/min; em um gradiente de água e acetonitrila e 0,15% de NH4OH) para produzir o produto desejado (1,79 g, 74%). LCMS calculado para C16H1gN6(M+H)+: m/z = 295,2; Encontrado: 295,2.
Etapa 4. Fosfato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illheptanonitrila
[000172] A uma solução de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila (0,363 g, 1,23 mmol) em álcool de Isopropila (8,0 mL) foi adicionado ácido fosfórico (0,133 g, 1,36 mmol) em 1,0 mL de álcool de Isopropila a 60oC. A mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e secado em ar, enxaguado com éter de etila, e em seguida secado também para fornecer o sal de ácido fosfórico desejado (418 mg, 86,5%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,10 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,58 (1H, m), 6,97 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,21 (3H, m), 0,95 (1H, m), 0,78 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
Exemplo A: Ensaio de JAK Cinase In vitro
[000173] Os compostos da invenção foram testados quanto a atividade inibidora de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park e outros, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94104. Os domínios catalíticos de JAK humana (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) e JAK3 (a.a. 781-1124) com um rótulo de His de terminal de N foram expressos utilizando baculovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi ensaiada medindo-se a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptí-deo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF). IC50 foi medido para cada cinase nas reações de 40 μL que contêm a enzima, ATP e peptídeo a 500 nM em tampão de Tris a 50 mM (pH 7,8) com NaCl a 100 mM, DTT a 5 mM, e 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. A concentração de ATP nas reações foi 90 μM para Jakl, 30 μM para Jak2 e 3 μM para Jak3. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora e paradas com 20 μL de EDTA a 45 mM, SA-APC a 300 nM, Eu-Py20 a 6 nM em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo rotulado por európio ocorreu durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi medido em um leitor de placa de Fusão (Perkin Elmer, Boston, MA).
[000174] Descobriu-seque os compostos da invenção são potentes inibidores de JAK. Para o exemplo 1, descobriu-se que o enantiômero que deriva do pico 2 da etapa de separação quiral tem um valor IC50 menor do que 10 nM para JAK2. A forma de sal fosfórico do mesmo enantiômero foi similarmente ativa. Também para o Exemplo 1, o enantiômero que deriva do pico 1 da etapa de separação quiral foi também constatado ter um valor de IC50 menor do que 10 nM para JAK2, embora não tenha sido tão potente quanto o outro enantiôme-ros.
Figure img0010
Exemplo B: Ensaios Celulares
[000175] As linhagens de célula de câncer dependentes de citocinas e, portanto, transdução de sinal de JAK/STAT, para crescimento (por exemplo, INA-6), são semeadas em 6000 células por cavidade (formato de placa de 96 cavidades) em RPMI 1640, 10% de FBS, e 1 ng/mL de citocina apropriada. Os compostos são adicionados às células em DMSO/meios (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37oC, 5% de CO2. O efeito do composto em viabilidade de célula é avaliado utilizando o Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CellTiter-Glo (Promega) seguido por quantificação To-pCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Os efeitos fora do alvo potenciais de compostos são medidos em paralelo utilizando uma linhagem de célula regulada por não JAK com o mesmo estágio de leitura do ensaio. Todos os experimentos são tipicamente realizados em duplicata.
[000176] As linhagens de célula acima são utilizadas para examinar os efeitos de compostos em fosforilação de JAK cinases ou substratos a jusante potenciais tais como proteínas STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Esses experimentos são realizados seguindo uma privação de alimento de citocina durante a noite, seguido por uma breve incubação com o composto (2 horas ou menos) e o estímulo de citocina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são em seguida extraídas de células e analisadas por técnicas familiares àquelas ensinadas na técnica incluindo manchamento do oeste ou ELISAs utilizando anticorpos que podem se diferenciar entre proteína fosforilada e total. Esses experimentos utilizam células normais e de câncer para investigar a atividade de compostos em biologia de sobrevivência de célula de tumor ou em mediadores de doença inflamatória. Por exemplo, com respeito ao último, as citocinas tais como IL-6, IL- 12, IL-23, ou IFN são utilizadas para estimular a ativação de JAK resultando em fosforilação de proteína(s) STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliado por disposição ou tecnologia de qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL- 17. A capacidade de compostos inibirem esses efeitos mediados por citocina é medida utilizando técnicas comuns àquelas ensinadas na técnica.
[000177] Os compostos da invenção podem ser testados em modelos celulares designados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação de JAK2V617F encontrada em distúrbios proliferativos mieloide. Esses experimentos geralmente utilizam células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo, BaF/3) na qual as JAK cinases do tipo selvagem ou mu-tantes são ectopicamente expressas (James, C, e outros Nature 434:1144-1148; Staerk, J., e outros JBC 280:41893-41899). As metas incluem os efeitos de compostos na sobrevivência, proliferação de célula, e proteínas JAK, STAT, Akt, ou Erk fosforiladas.
[000178] Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à sua atividade de inibição de proliferação de célula T. Tal ensaio pode ser considerado um segundo ensaio de proliferação regulado por cito-cina (isto é JAK) e também um ensaio simples de supressão imune ou inibição de ativação imune. O que vem a seguir é uma breve descrição de como tais experimentos são realizados. As células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue total humano utilizando método de separação Ficoll Hypaque e células T (fração 2000) são obtidas de PBMCs por elutriação. As célula T humanas recentemente isoladas são mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina) em uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37°C durante até 2 dias. Para análise de proliferação de célula estimulada por IL-2, as células T são primeiro tratadas com Fi-toemaglutinina (PHA) em uma concentração final de 10 μg/mL durante 72h. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/cavidade são semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com compostos em diferentes concentrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37°C durante 72h e o índice de proliferação é avaliado utilizando reagentes CellTiter-Glo Luminescent seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante (Promega; Madison, WI).
Exemplo C: Eficácia antitumor in vivo
[000179] Os compostos da invenção podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos imunocom-prometidos. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linhagem de célula de plasmacitoma INA-6 pode ser utilizada para inocular os camundongos SCID subcutaneamente (Burger, R., e outros HematolJ. 2:42-53, 2001). Os animais que portam o tumor foram em seguida randomizados em grupos de tratamento de fármaco e veículo e doses diferentes de compostos podem ser administradas por qualquer número das rotinas usuais incluindo oral, i.p., ou infusão contínua utilizando bombas implantáveis. O crescimento do tumor pode ser seguido com o passar do tempo utilizando calibradores. Além disso, as amostras de tumor podem ser colhidas em qualquer momento após o início do tratamento para análise (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto na atividade de JAK e séries de reação de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade do composto pode ser avaliada utilizando modelos de tumor de xenoenxerto que são avaliados por outras cinases conhecidas (por exemplo, Bcr-AbI) tal como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade Retardada de Contato com a Pele de Murino
[000180] Os compostos da invenção também podem ser testados quanto à eficácia (de inibição de alvos de JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade retardado de murino regulada por célula T. A resposta de hipersensibilidade do tipo retardada de contato de pele de murino (DTH) é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínica, e outros distúrbios imunes mediados por linfócito T da pele, tais como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(l):37-44). DTH de murino compartilha as características com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de ceratinócito. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase na clínica são também inibidores eficazes da resposta de DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(l-2): 116-21).
[000181] No Dia 0 e 1, os camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, para seu abdômen barbeado com o antíge-no 2,4,dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas quanto à espessura utilizando um micrômetro engenheiro. Este medição é registrada e utilizada como um valor de referência. Ambas as orelhas dos animais são então desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 μL (10 μL no pavilhão do ouvido interno e 10 μL no pavilhão do ouvido externo) em uma concentração de 0,2%. Vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, as orelhas são medidas novamente. O tratamento com o composto de teste foi dado no decorrer das fases de sensibilização e desafio (dia -1 ao dia 7) ou antes e no decorrer da fase de desafio (geralmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento do composto de teste (em diferentes concentrações) foi administrado ou sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento às orelhas). A eficácia do composto de teste é indicada por uma redução no inchaço das orelhas comparando com a situação sem o tratamento. Se o composto causa uma redução de 20% ou mais, então é considerado eficaz. Em alguns experimentos, os camundongos são desafiados, porém não sensibilizados (controle negativo).
[000182] O efeito inibidor (ativação da inibição das séries de reação de JAK-STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado por análise imunoistoquímica. A ativação da série de reação de JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Além disso, o influxo de células imunes e a proliferação aumentada de ceratinócitos também deveriam fornecer mudanças únicas no perfil de expressão na orelha que pode ser investigada e quantificada. As seções da orelha encharcadas de parafina e fixadas com formalina (colhidas após a fase de desafio no modelo DTH) são submetidas à análise imunoistoquímica utilizando um anticorpo que especificamente interage com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Tecnologia de Sinalização de Célula). As orelhas do camundongo são tratadas com o composto de teste, veículo, ou dexametasona (um tratamento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo de DTH para comparações. O composto de teste e a dexametasona pode produzir alterações transcricionais similares tanto qualitativamente quanto quantitativamente, e tanto o composto de teste quanto a dexametaso-na podem reduzir o número de células de infiltração. Tanto a administração sistêmica quanto tópica do composto de teste podem produzir efeitos inibidores, isto é, redução no número de células de infiltração e inibição das alterações transcricionais.
Exemplo E: Atividade Anti-inflamatória In vivo
[000183] Os compostos da invenção podem ser avaliados em modelos de roedores e não roedores designados para replicar uma resposta de inflamação única ou complexa. Por exemplo, os modelos de roedores de artrite podem ser utilizados para avaliar o potencial terapêutico de compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente. Esses modelos incluem, porém não estão limitados a uma artrite induzida por anticorpo de colágeno de camundongo ou rato, artrite induzida por adjuvante de rato, e artrite induzida por anticorpo de colágeno. As doenças autoimunes incluindo, porém não limitadas a, esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, uveoretinite, tireoidite, miastenia grave, nefropa-tias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias aéreas (asma), lúpus, ou colite também podem ser utilizadas para avaliar o potencial terapêutico de compostos nesse aspecto. Esses modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares àqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, VoI 3., Coligan, J.E. e outros, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P. G. e Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Exemplo F: Modelos de Animal para o Tratamento de Olho Seco, Uveíte, e Conjuntivite
[000184] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de olho seco conhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém não limitado a modelo de glândulas lacrimal de conca-navalina A de coelho (ConA), o modelo de camundongo de escopola-mina (subcutâneo ou transdérmico), o modelo de glândula lacrimal de Botulinumn, ou qualquer de vários modelos auto-imunes de roedores espontâneos que resultam em disfunção da glândula ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/lpr, ou NZB/NZW) (Barabino e outros, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 e Schrader e outros, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312). As metas nesses modelos podem incluir histopatologia das glândulas oculares e olhos (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schirmer clássico ou versões modificadas dos mesmos (Barabino e outros) que mede a produção de lágrima. A atividade pode ser avaliada por dosagem através de múltiplas rotinas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode ser antes ou após a existência da doença mensurável.
[000185] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de uveítes conhecidos por aqueles ensinados na técnica. Esses incluem, porém não estão limitados a, modelos de uveíte autoi-mune experimental (EAU) e uveíte induzida por endotoxina (EIU). Os experimentos de EAU podem ser realizados no coelho, rato, ou camundongos e podem envolver a imunização passiva ou ativa. Por exemplo, quaisquer dos vários antígenos retinais pode ser utilizado para sensibilizar os animais a um imunógeno relevante após o que os animais podem ser desafiados de modo ocular com o mesmo antíge-no. O modelo de EIU é mais agudo e envolve administração local ou sistêmica de lipopolissacarídeo em doses sub-letais. As metas para ambos os modelos EIU e EAU podem incluir exame de fundoscopia, histopatologia entre outros. Esses modelos são revistos por Smith e outros (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512). A atividade é avaliada por dosagem através de múltiplas rotinas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que podem começa antes ou após da existência de doença mensurável. Alguns modelos listados acima também podem desenvolver esclerite/episclerite, coriodite, ciclites, ou irite e são, portanto, úteis na investigação da atividade potencial de compostos para o tratamento terapêutico dessas doenças.
[000186] Os agentes também podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos por aqueles ensinados na técnica. Esses incluem, porém não estão limitados a, modelos de roedores utilizando cobaias, ratos, ou camundongos. Os modelos de cobaias incluem aqueles utilizando imunização ativa ou passiva e/ou protocolos de desafio imune com antígenos tais como ovalbumina ou erva de Santiago (revisto em Groneberg, D.A., e outros, Allergy 2003, 58, 1101-1113). Os modelos de rato e camundongo são similares em planejamento geral àqueles na cobaia (também revisto por Grone-berg). A atividade pode ser avaliada por dosagem através de múltiplas rotinas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que podem começar antes ou depois da existência de doença mensurável. As metas para tais estudos podem incluir, por exemplo, análise histológica, imunológica, bioquímica, ou análise molecular de tecidos oculares tal como a conjuntiva.
[000187] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações são também pretendidas incluírem-se no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente, e publicações, citados no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (15)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila; e
    3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    • (a) 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (b) (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (c) (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (d) sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila;
    • (e) sal de ácido fosfórico de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila;
    • (f) sal de ácido fosfórico (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila;
    • (g) 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (h) (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (i)(3S)-3-[4-(7H-pirTolo[2,3-d]pir1midin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    • (j) sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila;
    • (k) sal de ácido fosfórico de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila; ou
    • (l) sal de ácido fosfórico de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanonitrila.
  3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é adequada para:
    • (a) administração tópica; ou
    • (b) administração transdérmica.
  5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é adequada para a administração transdérmica, e está na forma de um emplastro transdérmico, unguento, loção, creme ou gel.
  6. Uso de um composto ou sal, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença autoimune, câncer, um distúrbio mieloproliferativo, uma doença inflamatória, uma doença viral, rejeição de transplante de órgão, reperfusão por isquemia ou uma doença relacionada com um evento isquêmico, anorexia ou caquexia, fadiga, rejeição a aloenxerto ou doença do enxerto versus hospedeiro em um paciente, artrite reumatoide, psoríase, dermatite, irite, uveíte, esclerite, ou conjuntivite em um paciente.
  7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato deque a dita doença autoimune é:
    • (a) um distúrbio da pele, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, diabete tipo I, lúpus, psoríase, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, distúrbios de tiroide autoimune;
    • (b) distúrbio de pele bolhosa;
    • (c) artrite reumatoide; ou
    • (d) um distúrbio da pele.
  8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio de pele bolhosa é pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
  9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio da pele é:
    • (a) dermatite atópica ou psoríase; ou
    • (b) sensibilização da pele, irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contato ou sensibilização de contato alérgico.
  10. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é:
    • (a) um tumor sólido;
    • (b) câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de tiroide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, ou câncer pancreático;
    • (c) linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo; ou,
    • (d) linfoma de célula T cutâneo ou linfoma de célula B cutâneo.
  11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo é policetemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose primária (PMF), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), mielofibrose idiopática (IMF), ou doença de mastócito sistêmica (SMCD).
  12. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que a dita doença inflamatória é irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, doença inflamatória do trato respiratório, miopatia inflamatória ou miocardite.
  13. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita doença viral, Vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Vírus de Varicell-Zoster (VZV), ou Vírus do Papiloma Humano (HPV).
  14. Processo para preparar um sal de ácido fosfórico de um composto da Fórmula III:
    Figure img0011
    em que R1 é H ou metila, caracterizado pelo fato de que compreende combinar um composto da Fórmula III com ácido fosfórico.
  15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o referido processo é um processo de preparação de:
    (a) sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]octanonitrila; ou b) sal de ácido fosfórico de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]heptanonitrila.
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