CH623236A5 - Dispersion of lipid spherules - Google Patents
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Description
La présente invention, qui vise à remédier aux inconvénients précités, a pour objet: a) la dispersion de sphérules lipidiques définie dans la revendication 1 et b) le procédé défini dans la revendication 9, pour l'obtention d'une telle dispersion.
Les sphérules de la dispersion selon l'invention peuvent encapsuler des substances actives avec un fort rendement d'encapsulation. Au sens de la présente description, le mot encapsuler est utilisé pour indiquer que l'on dispose une phase aqueuse à l'intérieur d'une capsule constituée par les sphérules lipidiques.
Dans un mode préféré de réalisation, la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de substance active; les substances actives de la phase aqueuse à encapsuler sont des produits à action cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire ; la phase continue de la dispersion est une phase aqueuse; la proportion du poids des sphérules par rapport au poids de la phase continue de la dispersion est comprise entre 0,01 et 0,5 environ ; la phase continue de la dispersion est avantageusement iso-osmotique par rapport à la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules.
Les substances actives, qui peuvent être encapsulées dans les sphérules ci-dessus définies, sont extrêmement variées et correspondent à celles qui seront indiquées plus loin pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention. Il en résulte que les compositions peuvent être utilisées dans des domaines variés et, en particulier, dans le domaine de l'industrie alimentaire, de l'industrie pharmaceutique ou de l'industrie cosmétique.
Les dispersions aqueuses définies ci-dessus ont un intérêt tout particulier en cosmétique, en raison du fait que l'utilisation de sphérules de grandes dimensions permet de réduire les risques de passage de ces préparations à travers la peau.
Il convient de noter que l'utilisation des dispersions aqueuses selon l'invention en cosmétique présente un avantage considérable
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par rapport à l'utilisation bien connue des émulsions. En effet, lorsque l'on désire utiliser des préparations contenant à la fois des corps gras et de l'eau, il est nécessaire, pour assurer la stabilité de l'émulsion, d'utiliser des composés amphiphiles émulsionnants pour assurer la stabilité des dispersions. Il est connu que certains émulsionnants peuvent être relativement irritants lorsqu'ils sont appliqués sur la peau. On a découvert, au cours des travaux relatifs à la présente invention, que cet effet des émulsionnants, pour une structure chimique donnée, dépend considérablement de la forme sous laquelle ils sont appliqués. Ainsi, on a pu mettre en évidence le fait qu'une émulsion eau/huile composée de 42% de perhydrosqualène, de 8% d'émulsionnant et de 50% d'eau est fortement irritante, alors qu'une dispersion aqueuse à 8% du même émulsionnant a un indice d'irritation pratiquement insignifiant et que le perhydrosqualène est absolument inoffensif. Il en résulte qu'il y a une synergie d'irritation, lorsqu'on a en présence un émulsionnant et une phase huile. Les dispersions aqueuses selon l'invention permettent d'éviter l'utilisation simultanée d'un émulsionnant et d'une huile, ce qui constitue un progrès important dans le domaine de la cosmétique.
Il convient de noter que l'on peut ajouter aux dispersions de sphérules selon l'invention différents produits auxiliaires ayant pour but d'en modifier la présentation ou les caractères organoleptiques, tels que des opacifiants, des gélifiants, des arômes, des parfums ou des colorants.
De façon générale, l'intérêt des dispersions selon l'invention réside dans le fait qu'elles permettent d'introduire des substances hydrophiles dans un milieu essentiellement lipophile. Il en résulte que, dans ces conditions, celles-ci se trouvent masquées, d'où un effet de protection vis-à-vis des différents agents d'altération possibles: oxydants, sucs digestifs et, plus généralement, composés réactifs vis-à-vis des substances encapsulées. La pénétration et/ou la fixation des substances actives peuvent être modulées par variation de la taille des globules et de leur charge électrique. Leur action peut également être différée (effet retard). En outre, le fait qu'elles soient masquées permet de supprimer ou d'altérer sensiblement leurs caractères organoleptiques, en particulier le goût. Enfin, les lipides utilisés dans ces préparations possèdent, par eux-mêmes, une action bénéfique, par exemple émollience, lubrification, lustrage.
Dans un mode préféré de mise en œuvre du procédé selon l'invention, le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire est compris entre 0,1 environ et 3 environ ; la phase aqueuse à encapsuler peut être de l'eau ou une solution aqueuse de produit actif ; le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, est compris entre 2 environ et 100 environ; la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler sont, de préférence, iso-osmotiques; la phase de dispersion peut avantageusement être une solution aqueuse; l'agitation réalisée comme dernière phase du procédé est obtenue au moyen d'un agitateur à secousses; le procédé est mis en œuvre à température ambiante ou à une température plus élevée si le lipide est solide à température ambiante; dans le cas où l'on désire que les sphérules obtenues aient un diamètre moyen inférieur à 1000 Â, on peut soumettre la dispersion de sphérules à un traitement aux ultra-sons.
Pour former la phase lamellaire, on peut utiliser un seul lipide ou un mélange de lipides. Le (ou les) lipide(s), que l'on utilise, comporte(nt) une chaîne lipophile longue comportant de 12 à 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire; on peut, en particulier, choisir des chaînes oléique, lanolique, tétra-décylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényl. Comme lipide formant la phase lamellaire, on peut avantageusement choisir un composé amphotère comportant deux chaînes lipo-philes ou une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposés.
On peut utiliser une phase aqueuse à encapsuler comportant des substances actives de toutes sortes et, en particulier, des substances ayant un intérêt pharmaceutique, ou alimentaire, ou des substances
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ayant une activité cosmétique. Les substances actives peuvent être, par exemple, en ce qui concerne la cosmétique; les produits destinés aux soins de la peau et du cheveu, par exemple des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidonecarboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, la glycéral-déhyde, les y-dialdéhydes tels que l'aldéhyde tartrique (ces produits pouvant être éventuellement associés à des colorants); des agents antisolaires hydrosolubles; des antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des eaux parfumées; des extraits de tissus animaux ou végétaux, tels que protéines, Polysaccharides, liquide amniotique; des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants (agents de décoloration) comme l'eau oxygénée, des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels. Comme substances actives pharmaceutiques, on peut citer les vitamines, les hormones, les enzymes, (par exemple, le superoxyde-dismutase), les vaccins, les antiinflammatoires (hydrocortisone, par exemple), les antibiotiques, les bactéricides.
Il est clair que l'on choisira, en fonction de la substance active contenue dans la phase aqueuse à encapsuler, des lipides susceptibles d'encapsuler de façon stable la phase aqueuse considérée. Pour que les lipides constituant la phase lamellaire donnent des sphérules stables, il est nécessaire qu'il y ait une interaction latérale suffisante entre les chaînes de lipides qui, placées côte à côte, constituent les couches ou feuillets des sphérules, c'est-à-dire que les forces de Van der Waals entre les chaînes assurent une cohésion suffisante des feuillets. Cette condition est satisfaite pour les lipides ayant les caractéristiques indiquées dans la définition générale du procédé ci-dessus donné. Les lipides pouvant être utilisés dans le procédé selon l'invention appartiennent à la classe des émulsionnants du type eau dans l'huile.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
Exemple 1
Dans un ballon rond de 50 ml, on met en contact 300 mg de sphingomyéline avec 0,350 ml d'une solution 0,3M de glucose, et on homogénéise le mélange. L'expérience est faite à la température ambiante.
On ajoute ensuite 5 ml d'une solution 0,145M de NaCl. Le ballon, placé sur une secoueuse, est agité énergiquement pendant 2 h.
La dispersion obtenue est laiteuse; le diamètre des sphérules est d'environ 2 ji.
La dispersion peut être soumise aux ultra-sons durant 1 h afin de diminuer le diamètre des sphérules.
Exemple 2
Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 300mg du produit obtenu par distillation moléculaire, de formule générale:
r-/och2-ch voh
I
\ ch2oh.
R étant le radical alkyle de l'alcool oléique et n étant égal à 2; 150 mg de cholestérol; 50 mg d'une amine de formule générale:
c2h5
rc00(ch2ch20)n-ch2ch2n^
C2H5
RCOO étant le reste du coprah et n étant un nombre compris entre 2 et 5, et on met en contact le mélange obtenu avec 0,5 ml d'une solution 0,3M de sorbitol; on homogénéise le mélange. L'expérience est faite à la température ambiante.
On ajoute ensuite 4 ml d'une solution 0,145M de KCl. Le ballon, placé sur une secoueuse, est agité énergiquement pendant 4 h.
La dispersion obtenue est opalescente; le diamètre des sphérules est d'environ 2 |i.
Exemple 3
5 Dans un ballon rond de 50 ml, on met en contact 425 mg du produit, de formule générale:
r-/och2- ch-
oh ch,oh.
R étant le radical alkyle de l'alcool oléique et n étant un nombre égal à 2, et 75 mg d'une amine de formule suivante:
R-/OCH2-CH 15 V CH2OH/n
£
-OCH,CHOH-CH,N
R étant le radical oléyle et n ayant une valeur statistique moyenne de 1, avec 0,5 ml d'une solution 0,3M de glucose, et on homogénéise le mélange. L'expérience est faite à température ambiante. 20 On ajoute ensuite 4 ml d'une solution 0,145M (NaCl, KCl). Le ballon, placé sur une secoueuse, est agité énergiquement pendant 4 h.
La dispersion obtenue est opaque; le diamètre des sphérules est supérieur à 2 |i.
25 La dispersion peut être soumise aux ultra-sons, la taille des sphérules devenant alors inférieure au micron.
Exemple 4
Dans un ballon rond de 50 ml, 300 mg de sphingomyéline sont 30 mis en contact avec 0,350 ml d'une solution 0,3M d'acide ascorbique, et on homogénéise le mélange. L'expérience est faite à température ambiante.
On ajoute ensuite 2,650 ml d'une solution 0,145M de KCl. Le ballon, placé sur une secoueuse, est agité énergiquement pendant 4 h. 35 La dispersion obtenue est laiteuse; le diamètre des sphérules est d'environ 2 |i.
Si on le désire, la dispersion peut être filtrée sur colonne de gel Sephadex G 50 coarse gonflé dans une solution 0,145M de KCl.
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Exemple 5
Dans un ballon rond de 50 ml, 142 mg du sel de Na de la N2-(alcoylsuif)-N dodécyl-N-(N',N'-diéthylaminoéthyl)asparagine sont dissous dans 2 ml d'un mélange chloroforme/méthanol dans le rapport 2/1. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur
45 rotatif, puis on élimine les dernières traces de solvant en soumettant le produit pendant 1 h à la pression réduite donnée par une pompe à palettes.
On met en contact 10 ml d'une solution 0,3M de glucose avec le lipide.
5o Le ballon, mis sur une secoueuse, est fortement agité durant 4 h. L'expérience est faite à la température ambiante. La taille des sphérules est d'environ 1 |i. La dispersion est alors filtrée sur colonne de gel Sephadex G 50 coarse gonflé dans une solution 0,145M de NaCl.
55 Exemple 6
Dans un ballon de 50 ml, on dissout 80 mg du produit de formule générale:
R-/OCH2-CH VOH
60 x CH2OH/n
R étant le radical hexadécyle et n étant égal à 2,10 mg de cholestérol et 10 mg de dicétylphosphate dans 2 ml d'un mélange chloroforme/méthanol dans le rapport 2/1.
On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on 65 élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 h.
On met en contact 10 ml d'une solution 0,15M du sel de sodium de l'acide pyroglutamique avec les lipides. Le ballon, mis sur une
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secoueuse, est agité fortement durant 2 h au bain-marie à 55° C, puis en refroidissant progressivement jusqu'à revenir à la température ambiante.
La dispersion est soumise aux ultra-sons pendant 1 h à une température maintenue près de la température ambiante. On filtre 5 alors la dispersion sur une colonne de gel Sephadex G 50 coarse gonflé dans l'eau distillée.
La dispersion obtenue est fluide et claire après passage aux ultra-sons; le diamètre des sphérules est inférieur à 1 |i.
Exemple 7
Dans un ballon rond de 50 ml, on mélange intimement 200 mg du produit de formule générale:
och2-ch v-oh
I ) 15
ch2oh/„
R étant le radical hexadécyle et n étant égal à 2,25 mg de cholestérol et 25 mg de dicétylphosphate; on met en contact le mélange obtenu avec 0,3 ml d'une solution d'aldéhyde tartrique à 10% et on homogénéise le mélange. L'expérience est faite à 55° C. On ajoute ensuite 4,7 ml d'une solution 0,145M de KCl.
Le ballon, placé dans un bain-marie, est agité énergiquement à l'aide d'une secoueuse pendant 2 h à 55° C, puis en refroidissant progressivement jusqu'à revenir à la température ambiante.
La dispersion obtenue est gélifiée et d'aspect légèrement bleuté.
L'application simultanée sur la peau de cette dispersion de niosomes et d'une solution aqueuse à même concentration finale en aldéhyde tartrique permet d'apprécier deux effets des niosomes lesquels, renforçant considérablement la coloration développée, améliorent nettement la tenue de cette coloration aux lavages à l'eau et aux détergents.
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Claims (19)
- 623 236REVENDICATIONS1. Dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse à encapsuler, ces couches étant constituées d'au moins un composé lipidique de formule X—Y, X désignant un groupe hydrophile ionique et Y un groupe lipophile, caractérisée par le fait que les sphérules ont un diamètre compris entre 1000 et 50000 Â.
- 2. Dispersion selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la phase continue de la dispersion est une phase aqueuse.
- 3. Dispersion selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que la proportion du poids des sphérules par rapport au poids de la phase continue de la dispersion est comprise entre 0,01 et 0,5.
- 4. Dispersion selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que la phase continue de la dispersion est iso-osmotique par rapport à la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules.
- 5. Dispersion selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de substance active à action cosmétique.
- 6. Dispersion selon la revendication 5, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le penta-érythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidonecarboxylique et ses sels, des agents de brunissage artificiel tels que la dihydroxyacétone, l'éry-thrulose, le glycéraldéhyde, les y-dialdéhydes tels que l'aldéhyde tartrique, ces produits pouvant être éventuellement associés à des colorants; des agents antisolaires hydrosolubles; des anti-perspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des eaux parfumées ; des extraits de tissus animaux ou végétaux, tels que protéines, Polysaccharides, liquide amniotique; des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants tels que l'eau oxygénée, des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.
- 7. Dispersion selon l'une des revendications 1 à 5, utilisable en pharmacie ou en industrie alimentaire, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les sphérules contient au moins un agent pharmaceutiquement actif ou un adjuvant alimentaire.
- 8. Dispersion selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un produit choisi parmi les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums et les colorants.
- 9. Procédé d'obtention d'une dispersion de sphérules selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on met en contact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:X-Yformule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique et Y représente un groupe lipophile et, d'autre part, la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/ hydrophile du lipide étant tel que ce dernier goufle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergi-quement pendant un temps variant de 15 mn à 3 h.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le rapport pondéral entre la quantité de phase aqueuse à encapsuler mise en contact avec les lipides et la quantité de lipides formant la phase lamellaire est compris entre 0,1 et 3.
- 11. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est de l'eau.
- 12. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé par le fait que la phase aqueuse à encapsuler est une solution aqueuse de produit actif.
- 13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé par le fait que le rapport pondéral de la quantité de phase de dispersion, que l'on ajoute, à la quantité de phase lamellaire, que l'on disperse, est compris entre 2 et 100.
- 14. Procédé selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisé par le fait que la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler sont iso-osmotiques.
- 15. Procédé selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisé par le fait que la phase de dispersion est une solution aqueuse.
- 16. Procédé selon l'une des revendications 9 à 15, caractérisé par le fait qu'il est mis en œuvre à une température au moins égale à la température de fusion du lipide.
- 17. Procédé selon l'une des revendications 9 à 16, caractérisé par le fait que le ou les lipide(s) utilisé(s) comporte(nt) une chaîne lipophile comportant de 12 à 30 atomes de carbone.
- 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que le ou les lipide(s) utilisées) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par les lipides comportant une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényl.
- 19. Procédé selon l'une des revendications 17 ou 18, caractérisé par le fait que le lipide formant la phase lamellaire est un composé amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou est une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposés.On sait que certains lipides possèdent la propriété de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent naissance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées par des couches multimoléculaires et de préférence par des couches bimoléculaires ayant une épaisseur approximative de 30 à 100 Â (voir, en particulier, l'article de Bangham, Standish et Watkins, «J. Mol. Biol.», 13,238 (1965).Jusqu'à présent, il n'a été possible d'obtenir des sphérules lipidiques constituées de feuillets concentriques qu'en utilisant des lipides comportant un groupe hydrophile ionique et un groupe lipophile et les procédés de préparation, qui ont été décrits, entraînent l'obtention de sphérules ayant un diamètre moyen inférieur à 1000 Â. Le procédé d'obtention de ces sphérules consiste à réaliser une dispersion, dont la phase dispersée contient la substance lipidique susceptible de former les sphérules, et à soumettre cette dispersion à un traitement par ultra-sons ; pour réaliser la dispersion que l'on soumet aux ultra-sons, on peut, en premier lieu, réaliser sur une paroi, par évaporation, un film mince de la substance lipidique à disperser puis, en second lieu, mettre en contact avec la paroi ainsi revêtue la phase continue de la dispersion à réaliser et enfin, en troisième lieu, agiter pour obtenir la dispersion à soumettre aux ultrasons. Dans un autre procédé décrit dans la demande de brevet français N° 2221122, on peut également, pour obtenir la dispersion à soumettre aux ultra-sons, ajouter le lipide destiné à former les parois de sphérules à une phase aqueuse, puis chauffer légèrement et agiter énergiquement par secousses. Les sphérules, constituées de feuillets concentriques que l'on obtient ainsi et qui ont un diamètre maximal de 1000Â environ, sont en général appelées des liposomes.On a déjà proposé d'utiliser les liposomes pour enfermer des solutés aqueux comportant des substances actives dans les compartiments aqueux compris entre les doubles couches lipidiques et pour protéger ainsi les substances encapsulées contre les conditions extérieures (voir, en particulier, l'article Sessa et Weismann, «J. Lipid Res.», 9,310 (1968) et l'article Magee et Miller, «Nature», vol. 235 (1972). Les liposomes pouvant avoir des tailles variables dans la gamme inférieure à 1000 Â, on peut faire varier leur pouvoir de pénétration dans le corps humain, ce qui a permis d'envisager de nombreuses utilisations sur le plan pharmaceutique, d'autant25101520253035404550556065plus que leur charge électrique extérieure peut permettre de choisir leur site de fixation («Biochem. J.» (1971), 124 p. 58 P). Cependant, sur le plan cosmétique, l'utilisation de sphérules de diamètre inférieur à 1000 Â est susceptible d'engendrer quelques inconvénients en raison du risque de pénétration des produits à travers la peau. Il est donc clair qu'au moins pour ce type d'application, il serait souhaitable de pouvoir réaliser des sphérules à feuillets lipidiques concentriques ayant un diamètre supérieur à 1000 Â.De plus, les procédés actuellement connus pour l'obtention des liposomes renfermant des substances actives entre leurs feuillets lipidiques concentriques ont des inconvénients considérables: en premier lieu, la substance active, placée dans la phase continue de la dispersion que l'on soumet aux ultra-sons, n'est encapsulée entre les feuillets lipidiques des liposomes que pour une très faible partie, car une très faible partie de la phase continue de la dispersion se trouve emprisonnée entre lesdits feuillets. Lorsque l'on désire isoler les liposomes d'encapsulation, il est nécessaire de faire passer la dispersion, que l'on a soumise aux ultra-sons, sur une colonne de séparation du type Sephadex, auquel cas les liposomes se retrouvent sous la forme d'une dispersion extrêmement diluée. Il en résulte que, d'une part, il n'est pratiquement pas possible, avec les procédés connus, d'obtenir une forte concentration de liposomes et que, d'autre part, la substance active n'est encapsulée que dans une faible proportion et se trouve perdue dans l'élution de la colonne de séparation sans qu'il soit pratiquement possible de la récupérer de façon simple, ce qui entraîne une augmentation importante du prix de revient des substances actives encapsulées dans les liposomes. Il est donc souhaitable de disposer d'un procédé de fabrication de sphérules à feuillets concentriques qui permette l'obtention d'une dispersion à forte concentration de sphérules avec une perte réduite du produit encapsulé entre les feuillets des sphérules.Enfin, les procédés de fabrication de liposomes qui ont été décrits jusqu'à ce jour mentionnent que l'on ne peut utiliser que certaines catégories bien déterminées de lipides: dans l'état de la technique précédemment citée, on a mentionné l'utilisation de phospholi-pides, de lipides comportant un groupe hydrophile ionique et un groupe lipophile, et d'acides gras insaturés.
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