CA1140132A

CA1140132A - Procede de preparation de nouveaux benzamides

Info

Publication number: CA1140132A
Application number: CA000260488A
Authority: CA
Inventors: Jacques Guillaume; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-09-05
Filing date: 1976-09-03
Publication date: 1983-01-25
Also published as: LU75724A1; DK142236C; CH614440A5; DK398176A; ATA659076A; NL7609821A; GB1556502A; IE44293L; BE845817A; FR2322599A1; ES451197A1; JPS5233680A; DE2638705A1; FR2322599B1; DK142236B; AT352725B; IE44293B1

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux benzamides de formule générale I : <IMG> (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Lesdits composés sont doués notamment dé propriétés antiémétiques.

Description

3~

La pr~ente inven-tion a pour ob~t un proc~d~ de pr~psration de nouve~ux benzamlde~ répondant ~ la formule générale I :

;~ C O (I) R

dans laquelle R représen-te un atome d'hydrogene, n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et X représente un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome, ainsi que de ~.
leurs`sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

Le~ ~el~ d'addition av~c le~ acide~ minér~u~ ou organique~ peuvent être, psr exemple, le~ ~el~ form~ avec les aoide~ chlorhydri~ue, bromhydri~ue, iodhydrique~ nitrique, ~ulfurique, pho~phorique 9 aoétique, formique 9 benzo~ue, malei~ue, fumarique 9 ~uccinique, tartr~que, citrique, oxalique~ glyoxylique, aspartique, al¢ano~ulfoniquea, tel~ que l'acide mbthane sulfonique et aryl~ulfonique~, tels que l'acide benzane ~ulfonique, Parmi le~ produita, obtenu~ par le procedé de l'-invention, on peut ci-ter notamment ceux r~pondant a la ~:
formule gén~rale I, ainai ~ue leur~ ~el~ d'addition avec le~

acide~ minéraux ou organiques t formul~ I dana laquelle R
repréaente un atom~ dihydrog~ne, n ~ la ~ignification d~

_ _ _ _ ___ _ _~

~3' ' V~32 indiqué et X repré~ente un ~tome de ~luor.
Parmi cea dernier~ produits, on retient plu9 particulièrement le ~-~2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidszolyl) 1-pip~ridinyl) éthyl] 4-fluorob~nzamide, ainsi que se~ ~el~ d'addition avec les acidea minéraux ou organique~
pharmaceutiquement acceptable 8 et notamment le chlorhydrate.
~ e procéd~ dc pr~paration de~ nouveaux benzamides répondant ~ la formule g~nérale I ci-de~uY, ain~i que de leurs ~el~ d'addition avec le~ aolde~ minéraux ou org~nique3 pharmaceuti~uement acc~pta~le~, eat caract~risé en ce que l'on fait ré~gir un produit de form~le II :

/~
/~- (CH2) -NH'2 .~

dan~ laquell~ R et n ont ls signi~loation d~ ind~qu~e, ~vec un ~roduit de formule III~

A-C0 ~ ~ X (III) dan~ l~quelle A repr~ente un atome d9halog~ne et X ~ la ~igni~ication déj~ indiquée, pour obtenir un prodult de formule I aouc forme de baae et, le ca~ ~ch~ant, ~ait r~agir c~ dernier 8VeC un acide minéral ou org~n~ue pour en former le ael.
~e produit de formule II~ d~na laquelle R e-t n ont la signification d~j~ indiquéeD peut ~tre préparé par un proc~dé caract~ri~é en ce que l'on fait réagir un produit de .
:., ' .

13~

formule IV:

/V-H

C = o ( IV ) ~' 7/
R

dsna laquelle R a la ~ignification d~j~ indiquée, avec un halog~nure de formul~ V:

Hal-(CH) -h/~ 3 (v Ii o dan~ la~uelle ~Ial r~pr~sente un atome de chlore ou de brome et n a 12 ~gnification d~3~ indiqu~eg pour obterlir un produit de f ormule VI :
Il ~

~~, ~ (VI) 11 C = o O
N/
I
R
dan~ laquelle R et n ont la ~ignific~tlon d~ nd$qué~, ~oumet ~e dernier ~ l'aotion de l'acide broDihydrique en milieu ac~tique~
pour obtenir, aou3 ~orme de brollihydrate, un produit de formule II, dans l~quelle R ~t n ont la aigni~i~ation d~ indiqu~e, 25 pulEI alcalini~e pour obtenir ledit produit de formule II.

: --3--. ,i. . . . ~.

3~

Ie~ produi~, objet de ls pr~sente invention, pos~aent de tr~ intére~santes propri~tés ph~rmacologique~ ; ila aont doué~ nota~ment de remarquable~ propri~té~ anti~métique~ et prstiquement dénu~s de propriét~s psychotropes d~ns l~a principau~ te~t~ d'activit~ ~dative et antipsychotique.
aes propriété~ ~ont illu~trées plu~ loin dans la partie exp6rimRntale.
Ce~ propriétés ju~tifient l'util~aation, ~ titre de médica~ent3, de~ nouveaux bsnzamide~, tel~ que d~finia p~r la formuls I, ainsi que de 9 ~el~ d'addition avec le~ acide~ -pharmaceutio~uement acceptable~ dR3dit~ d~ri~b~.
Parmi cea ~di~ame~t~7 on retient plu~ particuli~rement le~ nouveaux benzamides, tel~ que d~fini~ par 18 formule I
ci-de~u~, dan~ laquelle R repr~ente un atome d'hydrogene, n a la ~i&nification dé~ indiquée et X repr~ente un atome de fluor, ainsi que leur~ ~el3 d'addition avec le~ scide~
pharmaceutiquement accept~ble 3-Parmi ee~ dernier~ m~dicament~, on retient de pr~f~rencele N_[2_(4_(193_dihydrQ 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl) 1-pipéri-dinyl) ~thyl] 4-fluorob~nzamlde et ~e~ sel~ d'addition avec le acidee pharmaceutiquement ~coeptable~ et notamment le chlorhydrate. . -Ce~ médicaments trouv~ntS psr exemple, leur emploi dans le traitement de~ vom~ ment~ et n~us~ de toute~ origine~, dan~ les vomi~sement~ ~t n~u~e~ provoqu~ par de~ intolérance~
médicamenteuse~, par des affection~ h~patodige~tive~, ain~i que dan~ la prévention den n~u~es et voml~oments.
L~ dose u~uelle, variable ~elon le produit utili~é, le ~ujet trait~ et l'~ffection en c~u~e, peut ~tre, par esemple, 30 de 5 mg- ~ 100 mg par ~our, par voie orale chez l~homme .
I~e9 nouveaux ben~mide~ de formule g~érale I, ainsi que leurs ~el~ d'~ddition avec le~ acide~ pharmsceutiquement acceptables, peuvent être employ~ pour pr~parer des compo~ition~-pharmaceutique~ renfermant, ~ titre de principe actif, 17un au moina desdits benzamides ou l'un au moin~ de~dits ~els.
~ Ain~ titre de médicament~, le~ nouveau~ benzamide~
r~pondant ~ la formule I ci-dessus et leurs sels d'additlon avec le~ acide~ pharmaceutiquement acceptable~ peuvent être in¢orpor~ dan~ des compo~itions pharmaceutique~ de~tinée~
la voie dige~tlve ou parent~rale.
Ce~ composition~ ph~rmaceutique~ peuvent etre9 par exempl~, ~olide~ ou liquide~ et ~e pr~enter sou~ le~ forme~
pharmaceutiques couramment utili8~e9 en m~decine humai~e, comme, par exemple, les comprimés, ~imple~ ou drag~ifiés, le3 g~lule~, le~ ~ranulés, le~ ~uppositoires, le~ préparation~
injectable~ ; elle~ ~ont pr~parée3 ~elon le~ méthode~ usuelle~.
~e ou le~ principe~ actifs peuvent y 8tre incorpor~ à de~
excipients habituellement employ~ dans ces ¢omposition~
pharmaceutique~, tels que le talc, la gomme arabique, le lacto~e, l'amidon, le sté~rate de mug~ium, le beurre de cacaol les v~hicules aqueux ou ~on/ les corp~ gra~ d'origlne animale ou v~gétale, le~ d~riv~ paraffinique~, le~ glycols, le~ divers ag~nt~ mouillant3, disper~ant~ ou émulQi~iants, le~ con-~ervateur~, Ia proc~d~ de l'invention permet d'obtenir~ ~ titre de produit~ industriel~ nouveau~, utiles notamment pour la pr~paration de3 d~riv~ r~pondant ~ la formule I, le~ produits de formule II:
, ~

~N - ( CH2 )n-\ (II~

R

. . . .

3~

et leur~ sels, dans laquelle R et n ont la signification déj~ -i~d~qu~e et notamment le dibromhydrate de la 4-[1,3-dihydro

2-oxo 1-(2H) benzimida~slyl] l-plpéridine éthanamine.
Il va être donn~ mainten~nt, ~ titre non limit~tif 7 de~ exemple~ de mi~e en oeuvre de l'in~ention.
Exem~le 1 : N-r2-(4-(1 3-dih~dro 2-oxo 1-(2H) benzimida~olyl ~1-pi~éridin~l ? ~thYl] 4-fluorobenzamide On met en euspension 20 g de dibromhydrate de la 4-[1~3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl~ l-pip~ridine ~thanamine d~ns 450 om3 de t~trahydrofuranne~anhydre et ajoute 10 g de carbonate de ~odium.
On refroidit p~r un bain d'eau glac~ et a~oute en 10 minute 3 7,7 cm3 de chlorure de l'acide p-fluoro ben~o~que.
On a~oute 5 g de carbonate de sodium par petites portion~ en gardant une temp~rature int~rieure entr~ 5 et 10C.
On sgite la ~uspen~ion 2 heure~ ~ temp~r~ture ambiante, ver~e ~ur 800 cm3 d'eau gl~cée~ extr~it 3 fois par 1 litre de ohlorure de m~thylane et 1 ~ois par 500 cm3. On lave 1~ ph~se orgsnique ~ l'eau ~alée, ~ohe ~ur ~ulfate d~ magn~ium et év~pore ~ ~ec~ On obtient 11 g de produit brut que l'on dissout dans 350 cm3 d~ chloroforme au refluxO On filtre, con¢entre et lalsae cri~talli~er. Apr~ une nouYelle ~ristallisation dsn~
le dio~ane, on recueille ~.4 g de N-[2-(4-(1,3-dihydro 2~oxo 1-(2H) ben~imidaxolyl)-l-pip~r~dinyl~ éthyl] 4~fluorobenzamide sou~ form~ d'un ~olide 1n¢olor~ fond~nt ~ 242~Go A~ C21H23FN402 ~ 382~446 Calculé: C% 65.95 H~ 6.06 ~`~ 4.97 N~ 14.65 Trouv~ : 65.7 6,0 4~8 14.3 Iæ dibromhydr~te de la 4- ~1,3-d~hydro 2-oxo l~(~H) benzimid~zolyl~ 1 pip~ridine ~thanamine e~t pr~par~ eomme ~uit:
Stad A . 2~ 1 3-dih~dro_2_oxo~ H~ benz_m_da~ol~
pi~ridinyl)_é_hyll ~H1 i~oindole 1,~ L2~ _dione~

~14~3~

On di~out 20 g de 4-[lp3-dihydro 2oxo 1-(2H) benzimidazolyl~ pip~ridine et 2306 g de bromoéthylphtalimlde dan~ 400 cm3 de diméthylformamide, On oh~uffe ~ 120C et a~oute 8.4 g de carbonate de aodium.
On agite 1~ su~pen~ion 45 minutea ~ 120C et verse sur 500 cm3 d'eau et de glace, extrait ~u chlorure de méthyl~ne, lave la phase orgs~ique ~ l'eau, ~che ~ur aulfate de msgn~sium et ~vapore ~ sec. On obtient 50 g de produit brut que l'on dis~out ~ chaud d~na 4 litre~ de m~thyl~thyl c~tone. On filtre~ :
10 concentre et lai~se cri~talli~er. Apre`s s~chage, on recueille 20.5 ~ de 2-[2-~4 ~1,3~dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazoIyl) 1plp~ridinyl) ~thyl~ ~H~ i~oindole 1,3 ~2H~ dione ~ous ~orme d'un ~ollde ~aun~ p~le fondant ~ 220C.
An~ly8e a22H22N43 = 390,448 O~loul~ : C% 67.67 H% 5~68 ~% 14~35 TrouY~ : 67.4 5.7 14.1 StadQ B : Dibr_mhy_rate de_la 4-L113_d~h~dro_2-oxo~ H) bcnzimidaæol~ ridine ~thanamine:
_ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ On di~out 20 g de 2- ~2~(4-(193-dihydro 2-oxo 1-(2H) 20 benzi~idszolyl) l-pip~ridinyl) ~thyl~ rlH~ i~oindole 1,3 L2H] ~ -dione dan~ 40 cm3 d'scide bromhydrique ~ 48% et 40 cm3 d~acide ac~tique. On porte ls ~olutio~ ~ 100C et ~aintient cette `-~
temperature pendant 16 heure~. On la e refroidir ~ environ 50C9 ~apore ~oua vide l'acide bromhydrique et l'a~ide ~c~tiqu~.
On refroidit par un b~ de glace ~t a~oute9 goutte ~ goutte, 35 cm3 de méthanol. On lai~e cri~talli9er9 filtre~ rinoe au m~thanol, pui~ t~er ~ulfurique, Apr~ ch~ge ~ou~ vid~ ~ temp~rsture ambiante~ on recueille 20 g de dibromhydrate de la 4 ~1,3-dihydro 2-oxo 1- (2H) benzimldazolyl¦ l-pip~ridine ~thsnamine ~ou~ forme de cri~t~u~ beige~ fondant ~ Z39C.

~ .

1~0~3~

E~e~ Oxalate neutre du N-[2-(4-(19 3-dihydro 2-oxo 1-( ?H ) A une ~olution de 5.04 g de N-~2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl) l-pip~ridinyl) ~thyl~ 4-fluoro-benzamide d~n~ 500 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 1.65 g d'aoide oxalique dihydraté dan~ 15 cm~ de méthanolO On concentre 90U~ Viae ~ 40C et filtre le produit brut obtenu. On di~aout le produit brut obtenu (4.8 g) dans l'éthanol au reflux, concentre, glace, filtre et r~.~ce ~ thanol glscé.
On recueille 4 g d'o~late neutre du N- ~2-(4-(1,3-di-hydro 2-oxo 1~(2H~ ben~imida~olyl l-pip~ridinyl~ éthyl~ -4-fluorobenzamide ~ou~ forme d'un produit incolore fondan-t 260C.
Analy~e: C44H48~2N88 Calcul~s C% 61,71 H~ 5.66N% 13.1 ~ 4.40 Trouv~ s 61~5 5.812.9 4.7 ExemPle 3 :
benzimidazol~
On met en su3pen~ion d~n~ 20 om3 d'eau, 15 g de N- ~2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimida~olyl) l-pip~ridinyl) ~thyl~ 4-fluorobenz~mide (obtenu ~ l'exemple 1) et ajoute ~Ou9 agitation 25 cm3 d~acide chlorhydrique 2No On lai3~e en contact 30 mi-nute~ et recueille ~pra~ filtration 13.4 g de chlorhydrate brut ~ue l'on di~sout dsn~ 200 cm3 d'isopropanol ~ 10% d'eau.
On concentre ~ 70 cm3 e-t lai~e cri~talli~er au r~frig~rsteur.
On filtre, rinoe ~ l'i30propanol et ~ ther.
On reou~ille llg de chlorhydrat~ du N-[2-(4-(1,~-di-hydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl) l-pip~ridinyl) ethyl~
4-fluorobenzamide ~ouu forme de cri~aux incolore~.
= 245 - 247a.

~ 3 Analy~e : C21H2~Cl~N402 418~911 Calcul~ : ~% 60,21 H~ 5.77 Cl~ 8.46 F% 4,54 N% 13,37 Trouv~ : 59~9 5~ 8.2 4.2 1~.2 Exemple 4 :
On a ré~lisé de~ comprimé~ répondant à la formule :
_ Chlorhydrate du N-~2-(4-1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimi-d~zolyl) l-pip~ridinyl) ~thyl34-fluorobenzamide..,... 10 mg ;
Excipient q. ~. pour un comprimé termin~ ~0,....,..~. 100 mg.
(Détail de l'e~cipient : lacto~e~ amidon, talc, ~téarate de m~gn~ium), E3~ Q_~ :
On a preparé un ~olut~ in~ectable de formule :
-Chlorhydrate du N_~2-(4~ 3-dihydro 2-oxo 1-(2H) ben~imi-d~zolyl) l-pip~ridinyl) ~thyl~4-fluorobenzamide.............. , 10 mg _Excipient ~queux qO 3 . p ... , .. o .. o .. ~ ................. .....2 cm3. ~:
E ~
~'activité du chlorhydrate du N-[2-(4-(lf~-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidszolyl) l pip~ridinyl) ~thy~ 4-fluoro-benzamide a été étudi~e dan~ le~ te~t~ ~uiv~nt~ :
~) An_ ~oni~me ~ ard -es vomi~em_nt3~rovo~u~s_ ~ar l'~pomor~hine :
L~nt~goni~me ~ gard de~ vomi~ements provoqu~s par l'apomorphine ~ ~t~ ~tudi~ sche~ le chien 3elon 18 technique -~ de CHEN et E~SOR (J~ Pharmac. ~p. Ther~p, 1950, ~, 245 - 250).
Ie compo~é ~tudi~ e~t injecté psr voie ~ou~ cutan~e trente minute~ avant l'lnjeotion p~r 1~ m~me voie de 0.1 mg/~
de chlorhydrate d'~pomorphine ; le nombre de vomi~ement~
ob~erv~ ~u cours de la demi heure qui ~it l'1njection de :; l'apomorph~ne e~t noté. Pour cha~ue do~e ~tudi~e~ de~ ~ssai~
crol~és ~ huit jour~ d~intervalle Yont réalisé~ sur de~ lot~ de deux chiens. On d~termine la do~e effioac~ 50 (~E 50), c'e~t-~-.

1~ 3Z
" , dire la do~e qui réduit de 50~ le nombre de vomi9~ement9 provoqu~s par l'injection de 0.1 mg/Kg de chlorhydrate d'apomorphine, La dose efficace 50 du produit étudi~ a ét~ trouvée gale ~ 0.03 mg/~g par ~oie sou~-cutan0e.
b) Te~t de la traction _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~
Ce te~t con~iste ~ ~uspe~dre une souri~ par les patte~ antérieure~ en la pré~entant ~ un fil métallique tendu horizontalement~ En un temps inférieur ~ cinq ~econde3, l'animal normal effectue un r~tabli~sement9 l~menant ~ mettre au moins une de~ pattea postérieure~ sur le fil. Le test est pr~tiqu~
trente minutes apr~ l'aaministration, par voie intrap~ritone~ale, du produit ~ étudier~ On détermine la do~e efficsce 50 (DE 50), c'est-~-dire la do~e qui empêche 50% des animaux d'effectuer ce rétabli~ement en moin~ de cin~i~econdea.
La dose efficace 50 du produit étudié a ~té trouvée ~upérieure ~ 200 ~g/Kg~
c) ~e~-t_de la_ch~eminée Ce te~t consist~ ~ plac0r une souri~ à ltextrémité
d'un tube de verre de 30 cm de longueur dont le di~mètre 8~t adapt~ ~ 18 taille de l'animal~ Ce tube ~tant dre~s~ :
verticalement d1un ge~te raplde~ l'a~imal, la t~te en bas9 remonte normalement toute la longueur du tube en moins de trente ~econdes~ ~e te~t e~t pratiqué trente minutes apre~
l'admini~tration par voie intrapériton~ale du produit ~ ~tudier, On dtermine la do~e efficace 50 (DE 50), c'est-~-dire la do~e qui emp~che 50% de~ anim~ux d'effectuer la remont~e en moinY de trente ~econdes.
La dose effic~ce 50 du produit ~tudi~ a ~té trouvée ~o sup~rieure ~ 200 mg/Kg, d) Anta~oni~me ~ gard de st~reo~y~ie~_provoquees ; ~ar l'am~h~étsmine :
_ _ _ _ _ _ -lU-~ 'ant~goniame, ~ l'égard de~ stéréotypiea provoquées par l'amphétamine 9 a ~té étudié sur de~ lota de cinq r~t~, chaque animal étant placé individuellement dans une cage grillag~e.
Une dose de 8 mg/Kg de sulfate de dexamphétamine est injectée par vo-le intrapéritonéale trente minutea apras l'~dmini~tration du produit étudié par la m~me voie. Chaque easai comporte un lot d'animaux traités et un lot d'animau~
témoins.
L'échelle de cotation adopt~e est celle préconisée par Halliwell et Coll (~rit. J Pharmacol~ 1964, 23, 330 - 350).
On détermine la do~e efficaee 50 (~E 50), dose qui provoque une diminution du scQre de~ animaux traités au moins ~gale ~ 50% de celui des animaux témoins.
La DE 50 du produit étudié a été trouvée supérieure 200 mg/Kg par vole intrapéritonéale.
e) ~nta~oni~me ~ 'egard de6 st~reo_y~iea_provoquee~
~ar l'~pomor~hine :
~'antagoni~me ~ l'égard de~ stér~otypie 3 provoquée~ par l'apomorphine a été étudié sur de~ lot3 de cinq rat~ m~lea aelon un protoGole in~pir~ ds JANSSEN et Coll (Arzn. ~orsch. 1965~ 15, 104 - 117 ; 1967, 17, 841 - 854).
Chaq~e animal eat plac~ individuellement dsn~ une cage. .-Une do~b de 1.5 mg de chlorhydrate d'apomorphine e~t inaectée par voie intrsveineu~e, dans 1~ veine du p~ni3, trente minute~ apr~a l'admini~tration du produit ~tudié par voie intr~p~riton~le~ Chaque e~sai comporte un lot d'animaux traités et un lot d'animaux témoin~.
~ e 9 animaux 90nt ob~ervé~ penda~t une minute 30 respectivement cinq, dix et guinze minutes apr~3 l'injection de 1'apomorphine le~ mouvement~ at~r~otypé~ de 19 ~ph~re buccale sont ~valuéa ~uivant le degr~ de leur inten~ité avec une échelle - ~ , ' -~ ~ 1 4~ 3 ~

~llant de O ~ 3 (BOISSIER et SIMON, Thérapie~ 1970, 25 9 939 - 949), On détermine, ~ l'acmé de l'effet, la dose e~ficace 50 (DE 50), dose qui provoque une diminution du ~core de~ animaux tra~tés au moln~ égale ~ 50% de celui de3 animaux témoins.
~ a DE 50 du produit étudié a été trouvée sup~rieure 200 mg/Kg par voie intrap~riton~ale.
~ e~ résultDts obtenus dan~ le~ 5 te8t9 ci-de~9ug mon~rent que le produit ~tudié possède de très intéres~ante~
propriét~ anti~m~tiques et qu'il e~t pratiquement dénu~ de propri~tés psychotropes dan~ le~ te~ts d'activité ~dative et antip~ychotique aux doee~ antiémétiquea et m~me ~ des dosea bien ~upérieures.
f) Etude de_la toxicité aîgu~ :
On a évalué la dose létale 50 (DL 50) du produit test~ apre~ administration p~r vole intr~péritonéale chez la ~ouris. ~ mortalit~ a été relev~e quarante huit heure~ apr~
l~admini~tration du produitO
Dan~ le~ condition~ de l'es~ai, la D~ 50 du produit ~tudié a ~t~ trouvle ~gale ~ environ 700 mg/Kg~

:

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux benzamides répondant à la formule générale I :
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:

(II) dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule III:

(III) dans laquelle A représente un atome d'halogène et X a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I
sous forme de base et, le cas échéant, fait réagir ce dernier avec un acide minéral ou organique pour en former le sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le produit de formule II, en faisant réagir un produit de formule IV:
(IV) dans laquelle R a la signification déjà indiquée avec un halogénure de formule V :

(V) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et n a la signifaction déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule VI:

(VI) dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, sou-met ce dernier à l'action de l'acide bromhydrique en milieu acétique, pour obtenir, sous forme de bromhydrate, un produit de formule II, dans laquelle R et n ont la signification déjà
indiquée, puis alcalinise pour obtenir ledit produit de for-mule II.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la prépa-ration de benzamides répondant à la formule I de la revendi-cation 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, n a la signification précitée et X repré-sente un atome de fluor.

4. Procédé de préparation du chlorhydrate du N-[2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl) 1-pipéridi-nyl) éthyl] 4-fluorobenzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir le dibromhydrate de la 4-[1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl]1-pipéridine éthanamine avec le chlorure de l'acide p-fluoro benzoïque pour obtenir le N-[2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl)-1-pipéridinyl) éthyl]
4-fluorobenzamide puis fait réagir ce dernier avec de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.

5. Les nouveaux benzamides répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

6. Les nouveaux benzamides, tels que définis à la revendication 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Le chlorhydrate du N-[2-(4-(1,3-dihydro 2-oxo 1-(2H) benzimidazolyl) 1-pipéridinyl) éthyl] 4-fluorobenzamide chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.