CH647225A5

CH647225A5 - Aminoaryl trifluoro ethanols et ethanethiols, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Info

Publication number: CH647225A5
Application number: CH9870/79A
Authority: CH
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jacques Bure
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1978-11-03
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1985-01-15
Also published as: US4404215A; NZ192020A; GR68015B; JPS5566510A; AU5241679A; AR223989A1; IT7950715A0; GB2038802A; SE7909106L; AU527630B2; ES485656A0; DK461679A; MA18629A1; GB2034587A; OA06373A; FR2440353A1; US4285943A; FI793444A7; DE2944293A1; GR69726B

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux aryléthanols et aryléthanethiols dont le radical aryle est substitué par un groupe aminé, et à leurs procédés d'obtention.

Les composés selon l'invention sont des a,a,a-trifluoro(amino-aryl)éthanols et éthanethiols de formule générale:

7''

-Ar-CH-CF,

(I)

Z"R

dans laquelle Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle en Q-C6, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-aralcoylpipéri-dyle, N-alcoylpipéridyle, un reste acyle dérivé d'un acide Q-C5-alcoylecarboxylique ou d'un acide arylcarboxylique de formule partielle VIII:

:ooh

(VIII)

dans laquelle E représente un alcoyle en CrC5, un alcoxy inférieur, un cyano, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifluoromé-thylthio, un alcoylsulfonyle ou un halogène, et n varie de 0 à 3, ou d'un acide hétéroarylcarboxylique de formule partielle IX:

cooh

(IX)

dans laquelle A représente —CH = , S, O ou NH, et B représente S, O, NH ou — CH=N—,

Z' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle en C,-C5, Z" représente de l'oxygène ou du soufre,

Ar représente un radical monocyclique aromatique homocyclique, ayant de 5 à 7 atomes de carbone, et

R représente de l'hydrogène, un alcoyle en C,-C5 ou un acyle inférieur.

La molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique et peut, de ce fait, exister sous forme racémique ou sous forme dédoublée. Les formes optiquement actives des composés de formule I font aussi partie de l'invention.

L'invention comprend également les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compatible. Toutefois, les sels d'acides incompatibles avec un emploi thérapeutique peuvent servir de moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement.

On pourra citer notamment, comme sels d'addition avec un 5 acide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, le Perchlorate, les hexamétaphosphates ou les silicates. On pourra citer, comme sels d'addition avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate, le dipropylacétate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-méthyl-10 thiazolidinyl-4 carboxylate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le naphtylsulfonate, le p-toluènesulfonate, le méthanesulfonate, le glucose 1-phosphate ou le glucose 1,6-diphosphate.

Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent is en particulier des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire est mise notamment en évidence par le test à la carraghénine chez le rat. L'activité analgésique est mise en évidence par le test à la phénylbenzoquinone chez la souris. 20 L'activité antipyrétique est mise en évidence par le test décrit par J.J. Loux, «Toxicology and Applied Pharm.», (1972), 22, 672.

Les composés selon l'invention ne manifestent qu'une toxicité très faible et les premières manifestations de mortalité apparaissent chez la souris à des doses très élevées, en général supérieures à 25 1,5 g/kg. La toxicité hépatique et la toxicité rénale sont très atténuées en comparaison de celles du paracétamol.

Les composés selon l'invention trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique humaine ou animale en tant que médicament analgésique, antipyrétique ou anti-inflammatoire.

30 En tant qu'analgésique, ils peuvent être utilisés pour le traitement des douleurs d'origine chirurgicale comme par exemple en traumatologie, ou dans les épisodes opératoires, seuls ou associés à d'autres médicaments, ou pour le traitement des douleurs d'origine médicale, par exemple les douleurs viscérales, osseuses, articulaires 35 ou cutanéomuqueuses. Us trouvent aussi un emploi en ORL, en stomatologie, en gynécologie ou en pédiatrie.

En tant qu'antipyrétique, ils peuvent être utilisés pour le traitement de tout syndrome fébrile d'origine infectieuse, notamment viral, parasitaire ou lié à une réaction immunitaire. En particulier 40 chez l'enfant, les composés selon l'invention conviennent pour le traitement des convulsions hyperpyrétiques.

En tant qu'anti-inflammatoire, ils peuvent être utilisés pour le traitement des maladies rhumatismales, arthritiques et arthrosiques, par exemple la pelvispondylite, la périarthrite scapulo-humérale ou 45 la polyarthrite rhumatoïde.

En outre, les composés selon l'invention peuvent être associés à d'autres thérapeutiques complémentaires ou synergiques, par exemple des stéroïdes anti-inflammatoires du type cortisonique, des anti-inflammatoires du type acide arylacétique ou arylpropionique; 50 des sédatifs comme les barbituriques, notamment en pédiatrie; des spasmolytiques comme l'iodure de tiémonium; des anti-infectieux comme la chloroquine, l'amodiaquine, ou des bactéricides comme la pénicilline.

L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques 55 renfermant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide minéral ou organique, sous forme racémique ou optiquement active, avec un excipient ou un véhicule inerte, thérapeutiquement compatible.

60 A cet effet, ils seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant au moins un composé de formule générale I sous forme racémique ou optiquement active, un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharma-«5 ceutiquement acceptables. On utilise de préférence les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, orale ou rectale. Néanmoins, la voie percutanée, permuqueuse ou sublinguale peut également être utilisée.

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4

La posologie utile des composés de formule générale I peut dans laquelle Z, Z' et Ar ont les significations fournies ci-dessus, et varier largement en fonction de l'âge et du poids du sujet et de la Z" est de l'oxygène,

sévérité de l'indication thérapeutique. D'une manière générale, la soit à l'action d'un agent de sulfuration pour former la thiocétone de posologie sera de 0,050 à 0,600 g par prise unitaire par voie orale et formule générale VI :

de 0,100 à 0,5 g par prise unitaire par voie parentérale ou rectale. La 5 posologie journalière s'échelonne entre 0,100 et 3 g chez l'adulte.

De préférence, les formes pharmaceutiques pour l'administration ^x—

par voie orale renferment de 150 à 300 mg de principe actif et les ^ g formes pharmaceutiques pour l'administration par voie parentérale ou rectale renferment de 100 à 200 mg de principe actif. io dans laquelle la définition de Z, Z' et Ar demeure inchangée,

Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention, on pourra que l'on réduit en éthanethiol de formule générale VII:

citer les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les cap- Z.

suies,ûeçsirops ou les suspensions buvables ; les comprimés ou les —Ar—CH—CF3 (VII)

poudres effervescentes, les solutés ou les suspensions injectables en Z' I

ampoules, les flacons multidoses ou en seringues auto-injectables, ou 15 Z H

les suppositoires. Les excipients ou véhicules qui conviennent pour dans laquelle Z" est du soufre, et ces formes d'administration sont notamment les amidons, les cellu- Z, Z' et Ar sont définis comme ci-dessus,

loses modifiées chimiquement, le carbonate de calcium, le phosphate au moyen d'un agent d'hydrogénation.

tricalcique, le phosphate de magnésium, la silice, le silicate de ma- Le procédé selon l'invention comprend aussi l'étape supplémen-

gnésium, le silicate de titane, le talc ou la caséine formolée pour les 20 taire de salification à l'aide d'un acide minéral ou organique, ou formes solides, l'eau, lès sirops de sucre ou les solutions salines iso- l'étape supplémentaire de dédoublement à l'aide d'un réactif chiral toniques pour les formes liquides, le beurre de cacao ou les stéarates chimique ou biochimique.

de polyéthylèneglycol pour les suppositoires. Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire d'acylation à

La production de ces formes pharmaceutiques s'effectue selon les l'azote lorsque Z est de l'hydrogène pour former un dérivé corres-

méthodes usuelles de la pharmacotechnie. 25 pondant, dans lequel Z représente le reste acyle d'un acide alcoyle

A titre de composés préférés répondant à la formule générale I, inférieur carboxylique, d'un acide arylcarboxylique de formule VIII

on pourra citer: ou d'un acide hétéroarylcarboxylique de formule IX, à l'aide d'un

— le dl 4-(nicotinoyl-4) 1-phényl 2,2,2-trifluoroéthanol, acide carboxylique tel que mentionné ci-dessus ou d'un de ses

— le dl l-(4-acétamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, dérivés fonctionnels, tels qu'halogénure, anhydride ou anhydride

— le dl l-(4-propionamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, 30 mixte.

— le dl l-(4-isobutyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire d'alcoylation

— la dl 4-[(2,2,2-trifluoro l-hydroxyéthyl)aminophényl] l-(phényl- des composés de formule générale I pour laquelle R est de l'hydro-2-éthyl)pipéridine et son chlorhydrate, gène au moyen d'un agent alcoylant, par exemple un halogénure

— le dl l-(4-chlorobenzoylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, d'alcoyle.

— le dl l-(4-acétamidophényl) 1-éthoxy 2,2,2-trifluoroéthane. 35 L'invention peut encore être définie par les modes opératoires L'invention comprend encore un procédé d'obtention des com- préférés suivants :

posés de formule générale I: 1) la condensation de l'amine II avec la 4-fluoroacétophé-

Z^ none III est effectuée dans un solvant polaire aprotique comme le

—Ar—CH—CF3 (I) diméthylformamide, le diméthylacétamide, le sulfolane, le diméthyl-

Z I 40 sulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide,

Z" R 2) la condensation de l'amine II avec la 4-fiuoroacétophé-

dans laquelle la valeur des substituants Z, Z', Z", Ar et R demeure none III a lieu en présence d'un accepteur de protons,

inchangée, 3) la réduction de la 4-aminoacétophénone de formule géné-

caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule géné- raie IV est effectuée par un hydrure mixte de métal alcalin tel qu'un raie II : ^ 45 aluminohydrure ou un borohydrure de métal alcalin, par hydrogé-

H nation catalytique ou par échange de fonctions selon la réaction de

Meerwein-Pondorff,

4) le réactif de sulfuration est le pentasulfure de phosphore, un dans laquelle Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à sulfure de métal alcalin ou le complexe [P4S10-4 pyridines],

16 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical 50 5) la réduction de la thiocétone de formule générale VI en thiol

N-alcoylpipéridino ou N-aralcoylpipéridino et Z' a la signification de formule VII est effectuée par un borohydrure de métal alcalin ou donnée ci-dessus, par hydrogénation catalytique en présence de palladium, de avec une p-fluoroarylcétone de formule générale III : rhodium ou de rhénium,

p _ _ £q _ çp 6) l'alcoylation des composés de formule générale I pour la-

55 quelle R est de l'hydrogène est effectuée par un chlorure ou un dans laquelle Ar possède les définitions fournies ci-dessus, bromure d'alcoyle inférieur en présence d'un agent basique,

pour former une p-aminoarylcétone de formule générale IV : 7) Facylation des composés de formule générale I ou IV pour la-

q quelle Z est de l'hydrogène est effectuée à l'aide d'un acide alcoylcar-

Z. Il boxylique, d'un acide arylcarboxylique de formule VIII ou d'un

Ar—C—CF3 (IV) 60 acide hétéroarylcarboxylique de formule IX ou d'un de leurs dérivés

Z fonctionnels, par exemple l'anhydride mixte formé in situ avec le di-

cyclohexylcarbodiimide ou le chlorure d'acide en présence de que l'on soumet soit à l'action d'un agent réducteur pour obtenir triéthylamine

1 aryléthanol de formule générale V. 8) le dédoublement des composés de formule générale I est effec-

Z. 65 tué par estérification à l'aide d'un acide organique optiquement

^^N—Ar—CH—CF3 (V) actif, par exemple l'acide d-dibenzoyl d-tartrique, l'acide ditoluyltar-

ZI trique, l'acide d-camphanique ou l'acide 1-menthoxyacétique, puis

Z" H saponification des esters énantiomères résultants.

5

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Pour autant que l'invention est concernée, on peut indiquer qu'un radical alcoyle inférieur a de 1 à 5 atomes de carbone et peut être notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, sec.-butyle, terbutyle, néopentyle, et N-pentyle.

Un groupe alcoxy inférieur représente un radical alcoyloxy dont le groupe alcoyle est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. On pourra citer, à titre d'exemple, un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butyloxy, sec.-butyloxy, teramyloxy ou n-hexyloxy.

Un radical arylalcoyle représente de préférence un radical phényle ou phényl substitué dont la chaîne alcoyle a de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants du noyau phényle sont notamment un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou l'iode, un radical alcoxy inférieur comme un radical méthoxy, éthoxy ou butoxy, un radical amino, un radical alcoyle en Q-C5, un radical acylamino, un radical di(alcoyle en Q-C^-amino, un radical (alcoyle en C1-Cs)-amino ou un radical alcoylènedioxy.

Des exemples de radicaux arylalcoyle en Q-C4 selon l'invention sont le radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, p-méthyl-phényléthyle, diméthoxybenzyle, 2,6-(dichlorobenzyle), diméthyl-benzyle, triméthoxybenzyle, méthylènedioxybenzyle, syringyle, p-acétylaminobenzyle, 3-trifluorométhylbenzyle.

Lorsque Z représente un radical cycloalcoyle inférieur, il peut être un radical cyclopropyle, diméthyl 2,2-cyclopropyle, terbutylcy-clopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, ou 2,6-diméthylcyclohexyle.

Parmi les structures hétéroaromatiques de l'acide hétéroarylcarboxylique, on pourra citer le furan, le thiophène, la pyrole, le pyra-zole, le thiazole, le thiadiazole, la pyridine, l'oxazole ou la pyrimi-dine.

Lorsque Ar est un radical monocyclique, il peut être un radical phényle ou phényl substitué défini par la formule générale:

dans laquelle D est un halogène, un alcoyle en Q-C5, un alcényl inférieur, un alcényloxy inférieur, un alcynyloxy inférieur, un alcoyl-thio en Ci-C5, un carboxyle, un alcoxy inférieur, un nitro, un sulf-amido, un (alcoyl en C1-C5)-aminosulfonyl, un di(alcoyl en C^-Cs amino)sulfonyl, un alcoylsulfonyl en Q-C5, un cyano, un trifluoro-méthyl ou un alcoylènedioxy inférieur, et m est un nombre entier variant de 1 à 4.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter:

Exemple 1:

l-(4-Acétamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol Stade A

4-Aminophényl ( trifluoromèthyl) cêtone

On introduit dans un autoclave 50 g de 4-fluorotrifluoroacéto-phénone et 500 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol à température ordinaire et on porte le mélange à 140°C sous agitation pendant 30 h environ.

Après refroidissement, on sort le mélange réactionnel qu'on dégaze puis évapore à sec. Le résidu est repris par 150 ml d'éther et on filtre l'insoluble. La phase éthérée est alors épuisée 3 ou 4 fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare les phases aqueuses que l'on réunit puis neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient ainsi 15,4 g de produit sec constitué essentiellement par la 4-amino a,a,a-trifluoroacéto-phénone.

La reprise des solutions éthérées fournit un deuxième jet semi-cristallin pesant 1,8 g.

Les liqueurs mères sont évaporées à sec et l'huile obtenue est recyclée à l'autoclave à 140°C pendant 20 h. On peut ainsi obtenir une nouvelle fraction de produit 4-aminé pesant 4,7 g.

Le rendement de la réaction est d'environ 52%. Le produit de départ, la 4-fluoro a,a,a-trifluoroacétophénone, est obtenu selon le procédé décrit dans la demande de certificat d'addition en France N° 78.12452 déposée le 27 avril 1978 sous le titre «Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoïques et leurs procédés d'obtention».

Stade B

4-Acêtamido a,a,a-trifluoroacétophénone

On introduit dans un ballon tricol 10 g de 4-aminophényl(tri-fluorométhyl)cétone obtenue au stade A, 5,86 g de triéthylamine et 60 ml de benzène. On ajoute ensuite sous agitation, et en maintenant la température en dessous de 10° C à l'aide d'un bain d'eau glacée, 4,5 g de chlorure d'acétyle en 20 min. En fin d'addition, le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 3 h à température ordinaire. On détruit l'excès de réactif par addition de quelques gouttes de soude à 40% puis de 10 ml d'eau. On sépare la phase ben-zénique qu'on lave à l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche ensuite la phase benzénique et l'évaporé à sec sous pression réduite.

On recueille ainsi 8,7 g de 4-acétamido a,a,a-trifluoroacéto-phénone. Pour l'analyse, on le recristallise de l'éther isopropylique. Le produit pur fond à 82° C.

On l'utilise intégralement pour l'étape suivante de la synthèse.

Stade C

1- (4-Acëtamidophènyl) 2,2,2-trifluoroéthanol On dissout 8,2 g de 4-acétamido a,a,a-trifluoroacétophénone obtenue au stade B dans 120 ml de méthanol et on ajoute par petites portions 2,85 g de borohydrure de sodium, tout en maintenant la température du milieu réactionnel en dessous de 10° C à l'aide d'un bain d'eau froide. Après addition de la totalité du réactif, on maintient sous agitation à 10°C pendant 1 h. On détruit l'excès de réactif par addition de quelques millilitres d'acide acétique à 50%. On dilue ensuite le mélange avec un volume égal d'eau, puis on épuise à trois reprises avec 25 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchés sur sulfate de sodium et évaporés 1 à sec.

On recueille ainsi un résidu sec pesant 9,46 g que l'on purifie par recristallisation du cyclohexane. On obtient ainsi 6,84 g de l-(4-acé-tamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans le méthanol et dans l'éthanol.

Le produit pur fond à 157-158° C.

Analyse pour C10H10F3NO2 = 233,20 Calculé: C 51,51 H 4,32 N6,00%

Trouvé: C 51,33 H 4,50 N6,18%

Exemple 2:

l-(4-Isobutyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol

En utilisant le même mode opératoire qu'à l'exemple 1, on obtient successivement:

— la 4-isobutyramido a,a,a-trifluoroacétophénone,

— le l-(4-isobutyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, sous forme de cristaux incolores insolubles dans l'eau, fondant à 150°C.

Analyse pour C12H14F3N02 = 261,25 Calculé: C 55,17 H 5,40 N 5,36%

Trouvé: C 55,17 H 5,46 N 5,40%

Exemple 3:

l-(4-Butyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ de la 4-amino a,a,a-trifluoroacétophénone, on obtient successivement:

— la 4-butyramido 2,2,2-trifluoroacétophénone,

— le l-(4-butyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, fondant à 120CC (méthanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647225

6

Analyse pour C12H14F3N02 = 261,25 Calculé: C 55,17 H 5,40 N 5,36%

Trouvé: C 55,52 H 5,41 N 5,37%

Exemple 4:

l-(4-Propionamidophênyl) 2,2,2-trifluoroéthanol

— la 4-propionamido a,a,a-trifluoroacétophénone,

— le l-(4-propionamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol, sous forme de cristaux incolores fondant à 166-167° C (eau).

Analyse pour C^Hj^NO;, = 247,22 Calculé: C 53,44 H 4,89 N 5,67%

Trouvé: C 53,35 H 4,89 N 5,67%

Exemple 5:

l-[(p-Chlorobenzoylamino)phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient, au départ de la 4-amino a,a,a-trifluoroacétophénone:

— la (4-chlorobenzoylamino) a,a,a-trifluoroacétophénone,

•— le l[(p-chlorobenzoylamino)phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol, fondant à 175-176°C (recristallisé dans l'eau).

Analyse pour CuHjjCl F3N02 = 329,71 Calculé: C 54,64 H 3,36 N4,25 Cl 10,75%

Trouvé: C 54,39 H 3,54 N4,49 Cl 11,14%

Exemple 6:

1- (4-Nicotinoylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, stade B, au départ de 18,9 g de 4-amino a,a,a-trifluoroacétophénone et de 17,8 g de chlorure de nicotinoyle, on obtient 13,5 g de (4-nicotinoylamino) a,a,a-trifluoroacétophénone.

Par réduction au borohydrure de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, stade C, on obtient le l-(4-nicotinoylamino-phényl) 2,2,2-trifluoroéthanol avec un rendement de 88%. Le produit pur fond à 214-215°C (eau).

Analyse pour Ci4H11F3N202 = 300,75 Calculé: C 55,91 H 3,82 N9,31%

Trouvé: C 55,97 H 3,79 N 9,36%

Exemple comparatif

1- (4-n-Hexadêcylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol Stade A

4-n-Hexadécylamino 2,2,2-trifluoroacétophénone

Dans un ballon tricol, on introduit 30 g de p-fluoro a,a,a-trifluo-roacétophénone, 44,5 g de n-hexadécylamine fraîchement redistillée, puis 21,55 g de carbonate de sodium et 75 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On porte le mélange à 100°C sous agitation et on maintient à cette température pendant 6 à 7 h. On laisse ensuite la suspension revenir à la température ordinaire et on verse la totalité de celle-ci sur 400 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 1 h, puis on épuise le mélange 3 fois avec 30 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, lavées à l'eau, séchées, puis évaporées à sec. On obtient ainsi 58,5 g d'un produit huileux constitué essentiellement par la 4-(n-hexadécylamino) 2,2,2-trifluoroacétophénone que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse.

Stade B

(4-n-Hexadècylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol

On dissout 54 g de 4-(n-hexadécylamino) 2,2,2-trifluoroacéto-phénone dans 260 ml de méthanol et on ajoute, par petites fractions, 9,97 g de borohydrure de sodium en maintenant la température du milieu en dessous de 10°C par une réfrigération externe; on laisse sous agitation pendant 4 h, puis l'excès de réactif est détruit par addition d'acide acétique. On dilue ensuite le milieu par addition d'un volume égal d'eau puis, après 1 h d'agitation, on filtre le précipité formé. On le lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis on le sèche à 60° C sous pression réduite. On obtient ainsi 50,7 g de (4-n-hexadécylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol que l'on recristallise à des fins analytiques de l'éther isopropylique. Le produit pur fond à 63-64° C.

Analyse pour C24H40F3NO = 415,59 Calculé: C 69,36 H 9,70 N3,37%

Trouvé: C 69,40 H 9,39 N 3,45%

Le produit est soluble dans les solutions diluées d'acides comme l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique.

Exemple 7:

4-[4-(2,2,2-Trifluoro l-hydroxyëthyl)phënylamino]-l-(2-phényl-éthyl)pipéridine

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple comparatif au départ de la 4-fluoro a,a,a-trifluoroacétophénone et de l-(2-phényl-éthyl) 4-aminopipéridine, on obtient successivement:

— la 4-[4-(2,2,2-trifluoroacétyl)phénylamino]-l-(2-phényléthyl)-pipéridine,

— la 4-[4-(2,2,2-trifluoro l-hydroxyéthyl)phénylamino]-l-(2-phényl-éthyl)pipéridine, fondant à 120-122°C (éther/pentane).

Ce composé est soluble dans la quantité juste calculée d'acide chlorhydrique N/10. Par évaporation du solvant, on isole le chlorhydrate.

Analyse pour C2]H25F3N20 = 378,44 Calculé: C 66,65 H 6,66 N7,40%

Trouvé: C 66,68 H 6,85 N7,27%

Exemple 8:

l-(4-Acétamidophényl) 1-éthoxy 2,2,2-trifluoroéthane On dissout 6,6 g de 4-p-acétamidophényl 2,2,2-trifluoroéthanol obtenu à l'exemple 1 dans 75 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une solution obtenue par action de 0,5 g de sodium fraîchement coupé sur 25 ml d'éthanol. On laisse le mélange en contact pendant 1 h, puis on amène à sec par évaporation sous vide.

Le sel sodique ainsi obtenu est repris par 30 ml de diméthylfor-mamide à température ambiante puis, après complète dissolution, on refroidit la solution à 10°C, on ajoute à cette solution refroidie 4,2 ml de bromure d'éthyle préalablement refroidi à 0°C. On évite toute remontée de température pendant la durée de l'adjonction par immersion dans un bain d'eau et de glace. On laisse ensuite remonter la température et on maintient sous agitation pendant 4 h.

Le mélange est ensuite dilué avec un volume égal d'eau et épuisé au chlorure de méthylène à trois reprises. On sépare les phases organiques, on les lave avec une solution de carbonate de sodium à 5%, puis à l'eau, on les sèche et on évapore à sec le solvant.

Le produit huileux résiduel cristallise progressivement. On obtient ainsi 6,35 g de produit brut que l'on reprend dans le benzène, puis on ajoute du cyclohexane. Le 1-(4-p-acétamidophényl) 1-éthoxy 2,2,2-trifluoroéthane précipite. On effectue une nouvelle purification par Chromatographie sur colonne de silice et élution par un mélange âa c'e cyclohexane/acétate d'éthyle. On recueille 2,9 g de produit pur fondant à 132-134° C.

Analyse pour C12H14F3N02 = 261,25 Calculé: C 55,17 H 5,40 N 5,36%

Trouvé: C 55,33 H 5,48 N 5,43%

Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans les solvants organiques usuels.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

647225

Exemple 9:

dl l-[(4-Cyclobuty lamino)phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple comparatif au départ de la 4-fluoro a,a,a-trifluoroacétophénone et de la cyclobutylamine, on obtient le [(4-cyclobutylamino)phényl] 2,2,2-tri-fiuoroéthanol, fondant à 90-92° C.

Analyse pour QjHj ^NO = 245,75 Calculé: C 57,71 H 5,82 N5,62%

Trouvé: C 57,60 H 5,79 N5,31%

Exemple 10:

di l-[(4-Cyclopentylamino)phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol En opérant selon le mode opératoire de l'exemple comparatif au départ de la 4-fluoro a,a,a-trifluoroacétophénone et de cyclopentyla-mine, on obtient le l-[(4-cyclopentyl)phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol, fondant à 100-101°C.

Analyse pour C13H16F3NO = 259,27 Calculé: C 60,22 H 6,22 N5,40%

Trouvé: C 59,96 H 6,47 N5,40%

Exemple 11:

dl l-(4-Terbutylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple comparatif au départ de la 4-fluoro a,a,a-trifluoroacétophénone et de terbutyl-amine, on obtient successivement:

— la l-(4-terbutylaminophényl) 2-trifluoroacétophénone, Eb0.os = 120°C,

— le 1-4-terbutylaminophényl 2-trifluoroéthanol, fondant à 87-89° C.

Analyse pour C12H16F3ON = 247,26

Calculé: C 58,53 H 6,14 N 5,69 F 23,14%

Trouvé: C 58,39 H 6,21 N 5,74 F 23,09%

Spectre IR

Absence de bande carbonyle.

Exemple 12:

Comprimés renfermant 300 mg de l-(4-acétamidophényl) 2,2,2-

trifluoroéthanol

I-(4-acétamidophényI) 2,2,2-trifluoroéthanol 3 kg amidon de blé 0,950 kg lactose 0,250 kg alginate de sodium 0,100 kg caséine formolée 0,100 kg polyvinylpyrrolidone 0,065 kg silicate de titane 0,065 kg silicate de magnésium 0,100 kg talc 0,285 kg pour 10 000 comprimés d'un poids moyen de 0,500 g.

Exemple 13:

Suppositoires renfermant 250 mg de (4-n-hexadêcylamino-

phényl) 2,2,2-trifluoroéthanol

(4-n-hexadécylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol 5 kg laque jaune orangé S 0,006 kg silice colloïdale 0,280 kg glycérides semi-synthétiques 26,114 kg

Le poids moyen unitaire est de l'ordre de 1,4 g.

Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Toxicité aiguë

La toxicité aiguë des composés selon l'invention a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche Swiss auxquels les composés à tester sont administrés par voie buccale à doses croissantes. Les souris sont gardées en observation pendant 8 d et les mortes, quand il y en a, sont dénombrées.

Les doses administrées s'échelonnent entre 800 mg/kg et 4 g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalité qu'à partir de 1,5 g/kg. La dose létale moyenne se situe en général aux environs de 2 g/kg.

b) Détermination de l'effet anti-inflammatoire

L'effet anti-inflammatoire des composés selon l'invention a été déterminé par le test à la carraghénine selon la méthode décrite par Winter. Des lots de 10 rats de souche Wistar préalablement mis à jeun reçoivent par voie sous-cutanée le produit à essayer, en suspension ou en solution dans un solvant aqueux. lA h après, on injecte dans l'aponévrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carraghénine à 1%. Le volume de la patte du rat est mesuré 3 h après l'injection en comparaison de celui de la patte non traitée. Les produits selon l'invention ont été administrés à des doses comprises entre 20 et 320 mg/kg. D'une manière générale, la dose qui amène une régression de 50% du volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150 mg/kg environ.

c) Détermination de l'effet analgésique

L'effet analgésique des composés selon l'invention a été déterminé par la méthode des convulsions après injection péritonéale de phénylbenzoquinone selon la méthode décrite par Hendershot («J. Expt. Pharm. Therap.», 125 (1959) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie IP une dose de 1 mg/kg de phénylbenzoquinone. Préalablement à cette injection, les souris reçoivent par administration orale, en solution ou en suspension dans un véhicule aqueux, le composé à tester à une dose s'échelonnant entre 25 et 400 mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50% le nombre de torsions par rapport aux témoins qui ne reçoivent que la phénylbenzoquinone est, selon les composés, compris entre 50 et 100 mg/kg.

Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acétylsalicylique est d'environ 150 mg/kg, celle de la phénylbutazone est de 140 mg/kg et celle de la diphénpyramide est d'environ 100 mg/kg.

d) Détermination de l'effet antipyrétique

L'effet antipyrétique des composés de formule générale I a été étudié selon le test décrit par J.J. Loux et coll., «Toxicology and appi. Pharm.», 22, 672 (1972). Dans ce test, on déclenche chez le rat une crise hyperthermique par injection sous-cutanée de levure de bière.

Les composés à tester sont administrés par voie buccale en suspension dans l'eau gommée 19 h après l'administration de levure de bière. Les températures seront relevées 1 à 5 h après l'ingestion à l'aide d'une sonde thermique. Les doses administrées vont de 25 à 200 mg/kg. Les variations de température sont de l'ordre de 2°C chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de bière. Les animaux traités ne manifestent qu'une augmentation limitée de la température, notamment 3 et 4 h après l'ingestion du composé étudié. Les doses les plus élevées entraînent un retour à la température initiale des animaux.

Un lot d'animaux reçoit dans les mêmes conditions une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 à 500 mg/kg. La dose utile est sensiblement double de celle des composés de formule I.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

647225

2

REVENDICATIONS

1. Les a,a,a-trifluoro(aminoaryl)éthanols et éthanethiols de formule générale I:

F-Ar-CO-CF,

(III)

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour former une p-aminoarylcétone de formule générale:

Z'

*N-Ar-CH-CF3

z"r

(I)

dans laquelle Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-alcoylpipéridyle, N-aralcoylpipéridyle, un reste acyle dérivé d'un acide Cj-Cs-alcoylcarboxylique, d'un acide arylcarb-oxylique de formule viii:

COOH

(viii)

(E)n dans laquelle E représente un alcoyle en Cj-Cs, un alcoxy inférieur, un cyano, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifluoromé-thylthio, un alcoylsulfonyle ou un halogène, et n varie de 0 à 3, ou d'un acide hétéroarylcarboxylique de formule IX

\B/

;n—Ar—CH—CF3

OH

dans laquelle les substituants Z, Z' et Ar sont définis comme précédemment, et de leurs sels avec les acides,

caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule générale:

>JH

dans laquelle Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-alcoylpipéridino ou N-aralcoylpipéridino, et Z' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle en C,-Cs,

avec une 4-fluoroarylcétone de formule générale:

Ar-COCF,

(iv)

que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur pour former l'arylé-io thanol de formule générale V, puis, si désiré, on salifie les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique.
9. Procédé de préparation des composés de formule générale:

-Ar—CH—CF3 I

SH

(vu)

dans laquelle Z, Z' et Ar ont les significations données précédemment, et de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on con-20 dense une amine de formule générale:

:nh

(il)

(IX)

25 dans laquelle Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-alcoylpipêridino ou N-aralcoylpipéridino, et Z' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle en Q-C5,

avec une 4-fluoroarylcétone de formule générale:

30

dans laquelle A représente — CH = , S, O ou NH, et B représente S, O, NH ou — CH=N—,

Z' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C5, Z" représente de l'oxygène ou du soufre,

Ar représente un radical aromatique homocyclique, monocyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, et

R est de l'hydrogène, un radical alcoyle en C,-Cs ou un radical acyle inférieur.
2. Les formes optiquement actives des composés selon la revendication 1.
3. Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon la revendication 1 et la revendication 2.
4. Un composé selon la revendication 1, à savoir le dl l-(4-pro-pionamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
5. Un composé selon la revendication 1, à savoir le dl l-(4-acét-amidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
6. Un composé selon la revendication 1, à savoir le dl l-(4-iso-butyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
7. Un composé selon la revendication 1, à savoir le dl l-(4-chlo-robenzoylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
8. Procédé de préparation des composés de formule générale:

F—Ar—CO—CF3

dans laquelle Ar est défini comme précédemment,

pour former une p-aminoarylcétone de formule générale:

Ar-COCF,

(III)

(iv)

que l'on soumet à l'action d'un agent de sulfuration pour former une thiocétone de formule générale:

40

>—Ar—C—CF3

II

(vi)

(v)

(II)

45 dans laquelle la définition des substituants Z, Z' et Ar demeure inchangée,

que l'on réduit en l'éthanethiol de formule générale VII au moyen • d'un agent d'hydrogénation, puis, si désiré, on salifie les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. 50 10. Procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle les substituants Z, Z', Z" et Ar sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 8, un composé de formule générale I 55 dans laquelle R représente de l'hydrogène, on effectue sur ce composé une étape supplémentaire d'alcoylation au moyen d'un halogénure d'alcoyle, puis, si désiré, on salifie le composé obtenu par addition d'un acide minéral ou organique.
11. Procédé de préparation des composés de formule générale I 60 dans laquelle les substituants R, Z', Z" et Ar sont définis comme précédemment et Z représente un reste acyle dérivé d'un acide alcoyle inférieur carboxylique, d'un acide arylcarboxylique de formule VIII ou d'un acide hétéroarylcarboxylique de formule IX, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendica-65 tion 8, un composé de formule générale I dans laquelle Z représente de l'hydrogène, l'on effectue sur ce composé une étape supplémentaire d'acylation au moyen d'un acide alcane inférieur carboxylique, d'un acide arylcarboxylique de formule VIII ou d'un acide hétéro-

3

647225

arylcarboxylique de formule IX, ou d'un dérivé fonctionnel d'un de ces acides, puis, si désiré, on salifie le composé obtenu par addition d'un acide minéral ou organique.
12. Procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'on dédouble les composés obtenus, de formule générale I, en leurs antipodes optiques par action d'un réactif chiral chimique ou biochimique.
13. Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutique-ment acceptable.
14. Une composition sèlon la revendication 13, dans laquelle le principe actif de formule générale I est additionné d'un autre principe actif d'action similaire ou synergique.
15. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 13 ou 14, dans lesquelles la teneur en principe actif varie de 50 à 600 mg par unité de prise.